KR20230026415A - Oral Formulations and Uses Thereof - Google Patents

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KR20230026415A
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싱 다이
샤오메이 왕
얀친 리우
웨헝 지앙
야오린 왕
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인벤티스바이오 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본원은 선택적 에스트로겐 수용체 분해제와 관련된 화합물, 염, 결정형, 약학적 조성물, 및 이의 제조 방법을 제공한다. 본원은 또한 화합물, 염, 결정형 및 약학적 조성물을 사용하여 유방암과 같은 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. Provided herein are compounds, salts, crystalline forms, pharmaceutical compositions related to selective estrogen receptor degraders, and methods for their preparation. Also provided herein are methods of treating diseases or disorders such as breast cancer using the compounds, salts, crystalline forms and pharmaceutical compositions.

Figure P1020237001652
Figure P1020237001652

Description

경구 제제 및 이의 용도Oral Formulations and Uses Thereof

다양한 구현예에서, 본 개시는 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(selective estrogen receptor degrader: SERD)의 신규 염, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. In various embodiments, the present disclosure relates to novel salts of selective estrogen receptor degraders (SERDs), pharmaceutical compositions comprising them, and methods for their preparation and uses.

유방암은 전 세계적으로 여성의 가장 흔한 사망 원인이다. 대부분의 유방암(약 80%)의 성장은 에스트로겐 수용체(estrogen receptor: ER)에 의해 매개되는 신호 전달 경로에 달려 있다. 따라서, ER 또는 이의 신호 전달 경로의 표적화는 여전히 유방암을 치료하기 위한 약물의 개발에 핵심이 된다. 에스트로겐 수용체(ERα 및 ERβ를 포함)는 호르몬인 에스트로겐(17β-에스트라디올)에 의해 활성화되는 수용체 군이다. ER 양성(ER+) 유방암에 대한 현재의 요법에 포함되는 제제는 수용체의 리간드 결합 도메인에 직접 결합하여 ER의 활성을 억제하는 제제(예를 들어 타목시펜(tamoxifen)); 에스트로겐의 합성을 차단하는 제제(예를 들어 아나스트로졸(anastrozole) 및 레트로졸(letrozole)과 같은 아로마타제(aromatase) 억제제); 또는 ER의 분해를 유도하는 제제(예를 들어 풀베스트란트(fulvestrant))가 있다. Breast cancer is the most common cause of death in women worldwide. The growth of most breast cancers (about 80%) depends on signaling pathways mediated by the estrogen receptor (ER). Thus, targeting the ER or its signaling pathway remains key to the development of drugs to treat breast cancer. Estrogen receptors (including ERα and ERβ) are a group of receptors that are activated by the hormone estrogen (17β-estradiol). Agents included in current therapies for ER positive (ER+) breast cancer include agents that inhibit the activity of the ER by directly binding to the ligand binding domain of the receptor (eg tamoxifen); agents that block the synthesis of estrogens (eg aromatase inhibitors such as anastrozole and letrozole); or agents that induce degradation of the ER (eg fulvestrant).

에스트로겐 수용체를 억제하거나 에스트로겐의 생성을 차단하는 약물은 일반적으로 ER+ 유방암 및 기타 호르몬 의존성 암의 치료 및 관리에 사용되고 있다. 하지만, 약물 내성은 유방암 치료, 특히 진행 단계의 암 치료에 있어서 여전히 어려운 과제로 남아 있다.Drugs that inhibit the estrogen receptor or block the production of estrogen are commonly used in the treatment and management of ER+ breast cancer and other hormone-dependent cancers. However, drug resistance remains a challenge in breast cancer treatment, especially in the treatment of advanced stage cancer.

선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERD)는 에스트로겐 수용체에 결합하여 에스트로겐 수용체의 분해를 초래하는 소분자(small molecule) 부류이다. 연구에 의하면, SERD는 기타 약물(예를 들어 타목시펜 및/또는 아로마타제 억제제)에 대해 약물 내성이 있는 암을 치료함에 있어서 특히 유용하다(McDonnell et al., J. Med. Chem. 2015, 58, 4883-4887). 풀베스트란트는 ER+ 유방암의 치료용으로 승인된 SERD이다. 하지만, 풀베스트란트는 빠르게 대사되고, 매월 근육 내 주사에 의해 투여되며, 이는 시험관내(in vitro) 연구에서 관측된 ER의 완전 분해와 비교하여 ER의 효과적인 분해를 제한한다(임상 샘플에서 ~50%의 ER 분해). 최근, 아로마타제 억제제의 치료에 대해 약물 내성을 나타냈던 유방암 환자들의 생검 샘플에서 ER 돌연변이가 검출되었다. 이들 돌연변이는 주로 ER의 리간드 결합 도메인 내의 537번 및 538번 아미노산에서 가장 빈번하게 발생하고 있다. 흥미롭게도, 이들 돌연변이된 ER은 여전히 타목시펜 및 풀베스트란트 둘 모두에 결합하여 이들에 의해 어느 정도 억제된다(Li et al., 2013 Cell Reports 4, 1116-1130; Toy et al., 2013, 45, 1439-1445; Robinson et al., Nature Genetics 2013, 45, 1446-1451). 또한, 풀베스트란트는 여전히 돌연변이된 Try537Ser ER 단백질을 효과적으로 분해할 수 있는 것으로 나타나 있다. 풀베스트란트와 유사한 ER 분해를 표적화하는 화합물도 돌연변이된 ER 단백질을 효과적으로 분해할 수 있으며, 아로마타제 억제제에 대해 약물 내성을 나타냈던 유방암 환자들을 치료하는데 유용하다. Selective estrogen receptor degraders (SERDs) are a class of small molecules that bind to and result in degradation of the estrogen receptor. Studies have shown that SERDs are particularly useful in treating cancers that are drug-resistant to other drugs (e.g., tamoxifen and/or aromatase inhibitors) (McDonnell et al., J. Med. Chem. 2015, 58, 4883-4887). Fulvestrant is a SERD approved for the treatment of ER+ breast cancer. However, fulvestrant is rapidly metabolized and administered by monthly intramuscular injection, which limits effective degradation of ER compared to complete degradation of ER observed in in vitro studies (~50% in clinical samples). % ER degradation). Recently, ER mutations have been detected in biopsy samples from breast cancer patients who have developed drug resistance to aromatase inhibitor treatment. These mutations occur most frequently at amino acids 537 and 538 in the ligand binding domain of ER. Interestingly, these mutated ERs still bind to and are inhibited to some extent by both tamoxifen and fulvestrant (Li et al., 2013 Cell Reports 4, 1116-1130; Toy et al., 2013, 45 , 1439-1445; Robinson et al., Nature Genetics 2013, 45, 1446-1451). In addition, it has been shown that fulvestrant can still effectively degrade the mutated Try537Ser ER protein. Compounds targeting ER degradation similar to fulvestrant can also effectively degrade mutated ER proteins and are useful for treating breast cancer patients who have developed drug resistance to aromatase inhibitors.

WO2017/136688에는 유방암, 특히 ER+ 유방암 및/또는 기타 ER 관련 질환과 같은 다양한 질환 또는 장애의 치료에 유용한 다양한 SERD가 기재되어 있다. 다양한 구현예에서, 본 개시는, 예를 들어, 결정형 및/또는 실질적으로 순수한 분리된 염으로서 SERD의 특정 염, 이를 포함하는 약학적 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.WO2017/136688 describes a variety of SERDs useful for the treatment of various diseases or disorders such as breast cancer, particularly ER+ breast cancer and/or other ER-related diseases. In various embodiments, the present disclosure relates to certain salts of SERD, pharmaceutical compositions comprising them, methods of making and methods of using them, eg, as crystalline and/or substantially pure isolated salts.

본 개시의 특정한 구체적인 구현예는 (E)-3-(3,5-디클로로-4-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)아크릴산("화합물 FA")의 아민염에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 아민염은 메글루민염, 트리알킬아민염, 라이신염, 아르기닌염, 트로메타민염, 콜린염 또는 암모늄염이다. 일부 구현예에서, 본 개시는 화합물 FA의 메글루민염을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 FA의 메글루민염은 본원에 정의된 바와 같은 결정형 I, II 또는 III일 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시는 화합물 FA의 라이신염을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 FA의 라이신염은 L-라이신염(1:1 몰비)이다. 일부 구현예에서, L-라이신염은 본원에 정의된 바와 같은 결정형 A의 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시는 화합물 FA의 트리알킬아민염, 예를 들어 디이소프로필에틸아민염을 제공한다. 일부 구현예에서, 트리알킬아민염은 결정형이다. 일부 구현예에서, 본 개시는 또한 화합물 FA의 아민염을 제조하는 방법을 제공한다. 전형적으로, 방법은 화합물 FA를 적합한 용매에 용해시켜 화합물 FA의 용액을 형성한 다음, 적절한 아민을 용액에 첨가하는 단계를 포함한다.Certain specific embodiments of the present disclosure include ( E )-3-(3,5-dichloro-4-(( 1R,3R )-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-2, amine salts of 3,4,9-tetrahydro-1 H -pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)acrylic acid (“Compound FA”). In some embodiments, the amine salt is a meglumine salt, a trialkylamine salt, a lysine salt, an arginine salt, a tromethamine salt, a choline salt, or an ammonium salt. In some embodiments, the present disclosure provides a meglumine salt of Compound FA. In some embodiments, the meglumine salt of Compound FA may be in Form I, II or III as defined herein. In some embodiments, the present disclosure provides a lysine salt of Compound FA. In some embodiments, the lysine salt of compound FA is L-lysine salt (1:1 molar ratio). In some embodiments, the L-lysine salt may be in the form of crystalline Form A as defined herein. In some embodiments, the present disclosure provides trialkylamine salts of Compound FA, such as diisopropylethylamine salts. In some embodiments, the trialkylamine salt is in crystalline form. In some embodiments, the present disclosure also provides a method of preparing the amine salt of Compound FA. Typically, the method involves dissolving Compound FA in a suitable solvent to form a solution of Compound FA, then adding an appropriate amine to the solution.

본 개시의 염, 예를 들어 본원의 아민염(예를 들어 본원에 기재된 임의의 결정형)은 약학적 조성물, 예를 들어 증식성 질환 또는 장애, 예를 들어 유방암, 특히 ER+ 유방암, 및/또는 ER과 관련된 질환 또는 장애을 치료하기 위한 약학적 조성물에 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 치료적 유효량의 본 개시의 염 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구체적인 구현예에서, 약학적 조성물 중의 활성 성분은 결정형 I인 화합물 FA의 메글루민염을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 또는 구성될 수 있다. 일부 구체적인 구현예에서, 약학적 조성물 중의 활성 성분은 결정형 II인 화합물 FA의 메글루민염을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 또는 구성될 수 있다. 일부 구체적인 구현예에서, 약학적 조성물 중의 활성 성분은 결정형 III인 화합물 FA의 메글루민염을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 또는 구성될 수 있다. 일부 구체적인 구현예에서, 약학적 조성물 중의 활성 성분은 결정형 I, 무정형 형태, 또는 이들의 혼합물인 화합물 FA의 메글루민염을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 또는 구성될 수 있다. 본원의 염, 예를 들어 본원의 아민염(예를 들어 본원에 기재된 임의의 결정형)은 단독으로, 서로 조합하여, 또는 예를 들어 본원에 기재된 추가의 약제와 함께 사용할 수 있다.A salt of the disclosure, e.g., an amine salt herein (e.g., any crystalline form described herein), may be used in a pharmaceutical composition, e.g., a proliferative disease or disorder, e.g., breast cancer, particularly ER+ breast cancer, and/or ER. It can be included in a pharmaceutical composition for treating a disease or disorder associated with. In some embodiments, a pharmaceutical composition can include a therapeutically effective amount of any one or more of the salts of the present disclosure. For example, in some specific embodiments, the active ingredient in the pharmaceutical composition comprises, consists essentially of, or may consist of the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form I. In some specific embodiments, the active ingredient in the pharmaceutical composition may comprise, consist essentially of, or consist of the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form II. In some specific embodiments, the active ingredient in the pharmaceutical composition may comprise, consist essentially of, or consist of the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form III. In some specific embodiments, the active ingredient in the pharmaceutical composition may comprise, consist essentially of, or consist of the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form I, amorphous form, or mixtures thereof. The salts herein, eg, the amine salts herein (eg, any of the crystalline forms described herein), can be used alone, in combination with each other, or with additional agents, eg, described herein.

화합물 FA는 실질적으로 물에 녹지 않는다. 이는 수성 매질(위장관액을 포함)에서 화합물 FA의 낮은 용해율을 발생시켜, 경구 섭취 후 부적절한 생체이용률을 가져온다. 일부 구현예에서, 본원의 아민 염은 화합물 FA보다 더 양호한 수용해도를 가질 수 있다. 추가로, 일부 구현예에서, 본원의 약학적 조성물은 화합물 FA의 미분화된 아민 염뿐만 아니라 계면활성제를 포함하며, 이는 더 빠른 용해 및 더 양호한 전체 경구 약동학적 프로파일을 발생시킨다. Compound FA is substantially insoluble in water. This results in a low dissolution rate of Compound FA in aqueous media (including gastrointestinal fluids), resulting in inadequate bioavailability after oral ingestion. In some embodiments, an amine salt of the present disclosure may have better water solubility than Compound FA. Additionally, in some embodiments, the pharmaceutical compositions herein include a micronized amine salt of Compound FA as well as a surfactant, which results in faster dissolution and a better overall oral pharmacokinetic profile.

본원에 기재된 약학적 조성물은 임의의 적합한 투여 경로에 맞춰 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 정제 또는 캡슐일 수 있다. The pharmaceutical compositions described herein may be formulated for any suitable route of administration. In some embodiments, pharmaceutical compositions may be formulated for oral administration. For example, in some embodiments, a pharmaceutical composition can be a tablet or capsule.

본 개시의 일부 구체적인 구현예는 화합물 FA의 메글루민염을 화합물 FA의 약 5 mg 내지 약 1.2 그램, 예를 들어 약 10 mg 내지 약 800 mg에 등가인 양으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 결정형 I의 화합물 FA의 메글루민염을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 무정형 형태의 화합물 FA의 메글루민염을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 라우릴 황산 나트륨과 같은 계면활성제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 희석제, 예를 들어 미정질 셀룰로오스 및/또는 만니톨을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 결합제, 예를 들어 포비돈, 예를 들어 포비돈 K30을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 붕해제, 예를 들어 크로스포비돈, 예를 들어 크로스포비돈 XL-10을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 윤활제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 단위 제형으로 되어 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 속방형 제제이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 정제 또는 캡슐, 예를 들어 코팅된 정제이다.Some specific embodiments of the present disclosure relate to a pharmaceutical composition comprising the meglumine salt of Compound FA in an amount equivalent to from about 5 mg to about 1.2 grams of Compound FA, for example from about 10 mg to about 800 mg. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises the meglumine salt of crystalline Form I of Compound FA. In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises a meglumine salt of Compound FA in amorphous form. In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises a surfactant such as sodium lauryl sulfate. In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises a diluent such as microcrystalline cellulose and/or mannitol. In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises a binder, eg povidone, eg povidone K30. In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises a disintegrant, eg crospovidone, eg crospovidone XL-10. In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises a lubricant. In some embodiments, the pharmaceutical composition is in unit dosage form. In some embodiments, the pharmaceutical composition is an immediate release formulation. In some embodiments, the pharmaceutical composition is a tablet or capsule, for example a coated tablet.

본 개시의 일부 구체적인 구현예는 화합물 FA의 메글루민염을 포함하는 정제에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 정제는: a) 약 10 중량% 내지 약 80 중량%의 화합물 FA의 메글루민염; b) 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 계면활성제; c) 약 15 중량% 내지 약 70 중량%의 희석제; d) 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 결합제; e) 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제 및 f) 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 윤활제를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 결정형 I의 화합물 FA의 메글루민염을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 무정형 형태의 화합물 FA의 메글루민염을 추가로 포함한다. 본원의 정제에 대한 화합물 FA의 메글루민염의 적합한 양, 계면활성제, 희석제, 결합제, 붕해제 및 윤활제의 유형 및 양은 임의의 조합으로 본원에 기재된 임의의 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 단위 제형으로 되어 있다. 일부 구현예에서, 정제는 속방형 제제이다. 일부 구현예에서, 정제는, 예를 들어, 약 1% 내지 약 5%의 코팅 중량이 증가된 코팅을 추가로 포함한다.Some specific embodiments of the present disclosure relate to tablets comprising the meglumine salt of Compound FA. In some embodiments, the tablet comprises: a) about 10% to about 80% by weight of the meglumine salt of Compound FA; b) from about 0.1% to about 10% by weight of a surfactant; c) from about 15% to about 70% by weight of a diluent; d) about 0.1% to about 10% by weight of a binder; e) from about 0.1% to about 10% by weight of a disintegrant and f) from about 0.1% to about 5% by weight of a lubricant. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises the meglumine salt of crystalline Form I of Compound FA. In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises a meglumine salt of Compound FA in amorphous form. Suitable amounts of meglumine salt of Compound FA for the tablets herein, types and amounts of surfactants, diluents, binders, disintegrants and lubricants include any of those described herein in any combination. In some embodiments, tablets are in unit dosage form. In some embodiments, the tablet is an immediate release formulation. In some embodiments, the tablet further comprises a coating with an increased coating weight of, for example, from about 1% to about 5%.

본 개시의 일부 구체적인 구현예는 화합물 FA의 메글루민염을 포함하는 과립에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 과립은: a) 약 10 중량% 내지 약 80 중량%의 화합물 FA의 메글루민염; b) 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 계면활성제; c) 약 15 중량% 내지 약 70 중량%의 희석제; d) 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 결합제; 및 e) 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제를 포함한다. 일부 구현예에서, 과립은 결정형 I의 화합물 FA의 메글루민염을 포함한다. 일부 구현예에서, 과립은 무정형 형태의 화합물 FA의 메글루민염을 추가로 포함한다. 본원의 과립에 대한 화합물 FA의 메글루민염의 적합한 양, 계면활성제, 희석제, 결합제 및 붕해제의 유형 및 양은 임의의 조합으로 본원에 기재된 임의의 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 과립은 본원에서 정제를 제조하기 위해 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 과립은 캡슐 제제를 제조하기 위해 사용할 수 있다. Some specific embodiments of the present disclosure relate to granules comprising the meglumine salt of compound FA. In some embodiments, the granules comprise: a) about 10% to about 80% by weight of the meglumine salt of compound FA; b) from about 0.1% to about 10% by weight of a surfactant; c) from about 15% to about 70% by weight of a diluent; d) about 0.1% to about 10% by weight of a binder; and e) from about 0.1% to about 10% by weight of a disintegrant. In some embodiments, the granules comprise the meglumine salt of Compound FA in Form I. In some embodiments, the granules further comprise the meglumine salt of Compound FA in amorphous form. Suitable amounts of the meglumine salt of Compound FA for the granules herein, types and amounts of surfactants, diluents, binders and disintegrants include any of those described herein in any combination. In some embodiments, granules may be used herein to prepare tablets. In some embodiments, granules may be used to prepare capsule formulations.

일부 구체적인 구현예는 또한 본원의 약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 방법은 화합물 FA의 메글루민염, 계면활성제, 희석제, 결합제 및 붕해제의 혼합물을 습식 과립화하여 습식 과립을 형성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 또한 캡슐화 또는 압축 전에 화합물 FA의 메글루민염을 하나 이상의 부형제와 직접 블렌딩하거나 건식 과립화함으로써 제조할 수 있다. 일부 구현예에서, 방법은 습식 과립을 건조하여, 예를 들어, 유동층을 수분 함량이 3% 이하가 되도록 건조한 건조 과립을 형성하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 건조 과립을 건식 밀링(milling)하여 건식 밀링된 과립을 형성하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 건식 밀링된 과립을 과립외 결합제 및 윤활제와 블렌딩하여 윤활된 과립을 형성하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 윤활된 과립을 정제 코어(core) 내로 압축하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 정제 코어를 필름 코팅하여 코팅된 정제를 형성하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 습식 과립화에 사용되는 혼합물은 결정형 I의 화합물 FA의 메글루민염을 포함한다. 일부 구현예에서, 습식 과립화에 사용되는 혼합물은 무정형 형태의 화합물 FA의 메글루민염을 추가로 포함한다. 본원의 방법에 대한 화합물 FA의 메글루민염의 적합한 양, 계면활성제, 희석제, 결합제, 붕해제 및 윤활제의 유형 및 양은 임의의 조합으로 본원에 기재된 임의의 것을 포함한다. Some specific embodiments also relate to methods of making the pharmaceutical compositions herein. In some embodiments, the method comprises wet granulating a mixture of a meglumine salt of Compound FA, a surfactant, a diluent, a binder, and a disintegrant to form wet granules. In some embodiments, the pharmaceutical composition may also be prepared by directly blending or dry granulating the meglumine salt of Compound FA with one or more excipients prior to encapsulation or compression. In some embodiments, the method further comprises drying the wet granules to form dry granules, eg, drying the fluidized bed to a moisture content of 3% or less. In some embodiments, the method further comprises dry milling the dry granules to form dry milled granules. In some embodiments, the method further comprises blending the dry milled granules with an extragranular binder and a lubricant to form lubricated granules. In some embodiments, the method further comprises compressing the lubricated granules into tablet cores. In some embodiments, the method further comprises film coating the tablet core to form a coated tablet. In some embodiments, the mixture used for wet granulation comprises the meglumine salt of Compound FA of Form I. In some embodiments, the mixture used for wet granulation further comprises meglumine salt of Compound FA in amorphous form. Suitable amounts of the meglumine salt of Compound FA for the methods herein, types and amounts of surfactants, diluents, binders, disintegrants and lubricants include any of those described herein in any combination.

일부 구현예에서, 본 개시는, 예를 들어, 500 ㎛미만의 D90을 가질 수 있는 화합물 FA(예를 들어 본원에 기재된 것)의 미분화된 메글루민염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 다른 적합한 성분은 임의의 조합으로 적합한 것으로 본원에 기재된 임의의 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시는 화합물 FA의 메글루민염(예를 들어 본원에 기재됨) 및 계면활성제(예를 들어 본원에 기재됨), 예를 들어, 라우릴 황산 나트륨을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 화합물 FA의 미분화된 메글루민염(예를 들어 본원에 기재됨) 및 계면활성제(예를 들어 본원에 기재됨), 예를 들어, 라우릴 황산 나트륨을 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물 FA의 미분화된 메글루민염은 500 ㎛ 미만의 D90을 가질 수 있다. 다른 적합한 성분은 임의의 조합으로 적합한 것으로 본원에 기재된 임의의 것을 포함한다. In some embodiments, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising a micronized meglumine salt of compound FA (eg, described herein), which may have, for example, a D 90 of less than 500 μm. Other suitable ingredients include any of those described herein as suitable in any combination. In some embodiments, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising a meglumine salt of Compound FA (eg, described herein) and a surfactant (eg, described herein), eg, sodium lauryl sulfate. provides In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a micronized meglumine salt of Compound FA (eg, described herein) and a surfactant (eg, described herein), eg, sodium lauryl sulfate. . In some embodiments, the micronized meglumine salt of Compound FA can have a D 90 of less than 500 μm. Other suitable ingredients include any of those described herein as suitable in any combination.

본 개시의 특정 구현예는 본 개시의 염, 예를 들어 본원의 아민염(예를 들어 본원에 기재된 임의의 결정형) 및/또는 본원의 약학적 조성물(예를 들어 본원에 기재된 임의의 정제 또는 과립)을 사용하여 ER과 관련된 질환 또는 장애, 예를 들어 ER 양성 유방암 또는 ER과 관련된 부인과 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 방법은 임의의 구체적인 투여 경로에 제한되지 않는다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 투여는 경구 투여일 수 있다. 일부 구현예에서, 본원의 방법은 필요한 대상체에게 추가의 약제(예를 들어 본원에 기재됨)를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 추가의 약제는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여할 수 있다.Certain embodiments of the present disclosure include salts of the present disclosure, e.g., amine salts of the present disclosure (e.g., any crystalline form described herein) and/or pharmaceutical compositions of the present disclosure (e.g., any tablet or granule described herein). ) to treat a disease or disorder associated with the ER, such as ER-positive breast cancer or a gynecological disease associated with the ER. The methods described herein are not limited to any particular route of administration. For example, in some embodiments, administration can be oral administration. In some embodiments, the methods herein may further comprise administering an additional medicament (eg, described herein) to a subject in need thereof. In some embodiments, additional agents may be administered simultaneously or sequentially in any order.

도 1a는 화합물 FA의 메글루민염의 결정형 I에 대한 대표적 X선 분말 회절(X-ray powder diffraction: XRPD) 스펙트럼을 도시한다. 도 1b는 화합물 FA의 메글루민염의 결정형 I에 대한 대표적 열중량 분석(thermogravimetric analysis: TGA) 및 시차 주사 열량측정법(differential scanning calorimetry: DSC) 분석을 도시한다. 도 1c는 XRPD 스펙트럼을 보여주며, 이에 의하면 25℃/92.5%RH의 조건하에서 10일 동안 보관 후, 결정형 I은 변화가 없었다.
도 2a는 화합물 FA의 메글루민염의 결정형 II에 대한 대표적 XRPD 스펙트럼을 도시한다. 도 2b는 화합물 FA의 메글루민염의 결정형 II에 대한 대표적 TGA 및 DSC 분석을 도시한다.
도 3a는 화합물 FA의 메글루민염의 결정형 III(이수화물)에 대한 대표적 XRPD 스펙트럼을 도시한다. 도 3b는 화합물 FA의 메글루민염의 결정형 III에 대한 대표적 TGA 및 DSC 분석을 도시한다.
도 4a는 화합물 FA의 L-라이신염(1:1 몰비)의 결정형A에 대한 대표적 XRPD 스펙트럼을 도시한다. 도 4b는 결정형 A에 대한 대표적 DSC 분석을 도시한다.
도 5a는 동적 수분 흡착(dynamic moisture sorption: DVS) 분석 연구 이전(하부 추적선) 및 이후(상부 추적선)의 유리산 화합물 FA의 고체 형태에 대한 대표적 XRPD 스펙트럼을 도시한다. 도 5a는 DVS 연구 이전 및 이후 유리산의 고체 형태는 이들의 XRPD 스펙트럼에 의해 입증된 바와 같이 변하지 않았음을 도시한다. 도 5b는 유리산 화합물 FA의 고체 형태에 대한 대표적 DSC 스펙트럼을 도시한다.
도 6a는 실시예 2에서 제조된 화합물 FA의 디이소프로필에틸아민염의 결정형(1:1 몰비)에 대한 대표적 XRPD 스펙트럼을 도시한다. 도 6b는 결정형에 대한 대표적 DSC 분석을 도시한다.1A shows a representative X-ray powder diffraction (XRPD) spectrum for crystalline Form I of meglumine salt of Compound FA. FIG. 1B depicts representative thermogravimetric analysis (TGA) and differential scanning calorimetry (DSC) analyzes for crystalline Form I of the meglumine salt of compound FA. Figure 1c shows the XRPD spectrum, according to which, after storage for 10 days under the condition of 25 ℃ / 92.5% RH, there was no change in Form I.
2A shows a representative XRPD spectrum for Form II of meglumine salt of compound FA. FIG. 2B depicts representative TGA and DSC analyzes for Form II of meglumine salt of Compound FA.
3A shows a representative XRPD spectrum for Form III (dihydrate) of meglumine salt of Compound FA. FIG. 3B depicts representative TGA and DSC analyzes for Form III of the meglumine salt of Compound FA.
4A shows a representative XRPD spectrum for Form A of the L-lysine salt of compound FA (1:1 molar ratio). 4B shows a representative DSC analysis for Form A.
5A shows representative XRPD spectra of the solid form of the free acid compound FA before (lower trace line) and after (upper trace line) a dynamic moisture sorption (DVS) analytical study. Figure 5a shows that the solid forms of the free acids before and after the DVS study did not change as evidenced by their XRPD spectra. 5B shows a representative DSC spectrum for the solid form of the free acid compound FA.
Figure 6a shows a representative XRPD spectrum of the crystalline form (1:1 molar ratio) of the diisopropylethylamine salt of Compound FA prepared in Example 2. 6B shows a representative DSC analysis for the crystalline form.

다양한 구현예에서, 본 개시는 SERD의 신규한 염 및 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 그 전체가 본원에 참조로서 포함되는 2018년 12월 24일에 출원한 PCT/CN2018/123031 및 2020년 2월 20일에 출원한 미국 출원 제16/796,448호는 화합물 FA, (E)-3-(3,5-디클로로-4-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)아크릴산은 시험된 다양한 산, 예를 들어 HCl가 아닌 일부 염기, 예를 들면 알칼리/알칼리성 염기 및 아민 염기와 염을 형성할 수 있음을 기재한다. 염의 일부, 예를 들면 아민염은 또한 고체 형태로 존재할 수 있으며, 이는 결정형, 용매화물, 수화물 또는 무정형 형태일 수 있다. 이러한 염은 화합물 FA를 제조, 제형화 및 사용하는 대안적인 방법을 제공한다. 실시예 부분에서 예시된 바와 같이, 화합물 FA의 L-라이신 및 메글루민을 갖는 일부 대표적 염 형태는 다양한 결정형으로 존재할 수 있으며, 이는 화합물 FA(즉, 유리산 형태) 자체와 비교하여 pH 1.2 및 6.8 둘 모두에서 물에서의 용해도 및 안정성이 향상되었다. 일부 구현예에서, 유리산 형태와 비교하여 본원의 염 형태는 다양한 약물의 용도에 더 적합하다. In various embodiments, the present disclosure relates to novel salts of SERDs and pharmaceutical compositions comprising the salts. PCT/CN2018/123031, filed on December 24, 2018, and US Application Serial No. 16/796,448, filed on February 20, 2020, which are hereby incorporated by reference in their entirety, disclose compounds FA, ( E )-3- (3,5-dichloro-4-(( 1R,3R )-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[ Describes that 3,4-b]indol-1-yl)phenyl)acrylic acid can form salts with some bases other than various acids tested, such as HCl, such as alkali/alkaline bases and amine bases . Some of the salts, for example amine salts, may also exist in solid form, which may be in crystalline, solvate, hydrate or amorphous form. These salts provide an alternative method of preparing, formulating and using Compound FA. As illustrated in the Examples section, some representative salt forms with L-lysine and meglumine of Compound FA may exist in various crystalline forms, which, compared to Compound FA (i.e., free acid form) itself, have a pH of 1.2 and Solubility and stability in water were improved in both 6.8. In some embodiments, compared to the free acid form, the salt form of the present disclosure is more suitable for use with various drugs.

본 개시는 화합물 FA 및 이의 염, 예를 들어 본원에 기재된 아민염을 포함하는 다양한 약학적 조성물, 특히 경구 제제(예를 들어 정제 또는 캡슐)를 추가로 제공한다. 일부 구체적인 구현예에서, 본 개시는 화합물 FA의 메글루민염을 포함하는 약학적 조성물, 더 구체적으로 화합물 FA의 메글루민염을 포함하는 정제, 화합물 FA의 메글루민염을 포함하는 과립뿐만 아니라 이의 제조 방법 및 사용 방법을 제공한다. The present disclosure further provides various pharmaceutical compositions, particularly oral formulations (eg tablets or capsules), comprising Compound FA and salts thereof, such as the amine salts described herein. In some specific embodiments, the present disclosure relates to pharmaceutical compositions comprising the meglumine salt of Compound FA, more specifically tablets comprising the meglumine salt of Compound FA, granules comprising the meglumine salt of Compound FA, as well as preparation thereof. Methods and methods of use are provided.

아민염 amine salt

다양한 구현예에서, 본 개시는 (E)-3-(3,5-디클로로-4-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)아크릴산("화합물 FA")의 아민염(예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 아민염)에 관한 것이다.In various embodiments, the present disclosure provides ( E )-3-(3,5-dichloro-4-(( 1R,3R )-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-2, Amine salts (e.g., pharmaceutically acceptable amine salts of 3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)acrylic acid (“Compound FA”) ) is about.

Figure pct00001
Figure pct00001

화합물 FA는, 이론적으로는 화합물 FA 중의 카르복실산 작용기의 내부 이온화가 가능하더라도, 외부 산 또는 염기와 함께 형성된 염과 구별하기 위해, 본원에서는 이의 유리산의 형태로 언급될 수 있다. Compound FA may be referred to herein in its free acid form to distinguish it from a salt formed with an extrinsic acid or base, even though internal ionization of the carboxylic acid functional groups in compound FA is theoretically possible.

다양한 아민염이 본 개시에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 아민염은 메글루민염, 트리알킬아민염, 라이신염, 아르기닌염, 트로메타민염, 콜린염 또는 암모늄염일 수 있다. 전형적으로, 본원의 아민염은 고체 형태, 예를 들어 결정형 또는 무정형 형태, 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. A variety of amine salts may be used in the present disclosure. In some embodiments, the amine salt can be a meglumine salt, a trialkylamine salt, a lysine salt, an arginine salt, a tromethamine salt, a choline salt, or an ammonium salt. Typically, the amine salts herein may exist in solid form, eg crystalline or amorphous form, or mixtures thereof.

일부 구현예에서, 아민염은 실질적으로 순수할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 화합물 FA의 아민염(예를 들어 L-라이신염 또는 메글루민염)은 중량 및/또는 HPLC 면적에 의한 순도가 적어도 70%(예를 들어 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97% 또는 적어도 99%)인 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물 FA의 아민염(예를 들어 L-라이신염 또는 메글루민염)은 중량 및/또는 HPLC 면적에 의한 순도가 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 99%, 또는 지정된 값 사이의 임의의 범위인 것을 특징으로 한다. 문맥상 달리 명백하지 않는 한, 실질적으로 순수한 염 중의 염의 중량백분율을 계산하기 위한 목적으로, 염 또는 이의 용매화물 또는 수화물 형태 이외의 임의의 물질은 불순물(예를 들어, 잔류 용매, 수분 물질 등을 포함)로 간주한다. 의심의 여지가 없도록, 본원의 실질적으로 순수한 염 및 하나 이상의 기타 성분을 포함하는 조성물은 본원의 실질적으로 순수한 염 및 하나 이상의 기타 성분의 혼합물로 이해해야 한다. 예를 들어, 이러한 조성물은 본원의 실질적으로 순수한 염을 하나 이상의 기타 성분, 예를 들어 물, 약학적으로 허용 가능한 부형제 등과 혼합하는 것을 통해 직접 또는 간접적으로 수득할 수 있다. In some embodiments, the amine salt can be substantially pure. For example, in some embodiments, the amine salt (eg L-lysine salt or meglumine salt) of Compound FA has a purity by weight and/or HPLC area of at least 70% (eg at least 75%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 97% or at least 99%). In some embodiments, the amine salt (eg L-lysine salt or meglumine salt) of Compound FA has a purity by weight and/or HPLC area of about 70%, about 75%, about 80%, about 85%, about 90%, about 95%, about 97%, about 99%, or any range between the indicated values. Unless the context clearly dictates otherwise, for purposes of calculating weight percent of salt in substantially pure salts, any material other than the salt or its solvate or hydrate form shall be free from impurities (e.g., residual solvents, watery substances, etc.). included). For avoidance of doubt, a composition comprising a substantially pure salt of the present disclosure and one or more other ingredients is to be understood as a mixture of the substantially pure salt of the present disclosure and one or more other ingredients. For example, such compositions may be obtained directly or indirectly through mixing a substantially pure salt of the present disclosure with one or more other ingredients, such as water, pharmaceutically acceptable excipients, and the like.

일부 구현예에서, 본 개시는 화합물 FA의 메글루민염을 제공한다. 달리 명시되지 않는 한, 본원의 메글루민염은 화합물 FA 및 메글루민의 1:1 몰비의 염을 의미한다. 본원의 임의의 구현예에서, 화합물 FA의 메글루민염은 하기의 식으로 나타낼 수 있다:In some embodiments, the present disclosure provides a meglumine salt of Compound FA. Unless otherwise specified, the salt of meglumine herein means a salt of compound FA and meglumine in a 1:1 molar ratio. In any embodiment herein, the meglumine salt of Compound FA can be represented by the formula:

Figure pct00002
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화합물 FA의 메글루민염은 다양한 결정형으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 메글루민염은 결정형 I로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 메글루민염은 결정형 II로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 메글루민염은 결정형 III으로 존재할 수 있으며, 이는 이수화물 형태로 결정된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 염이 특정한 결정형으로 존재하거나 그러한 상태인 것으로 설명되는 경우, 일부 구현예에서, 염은 실질적으로 그러한 특정 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해해야 한다. 하지만, 일부 구현예에서, 염은 또한 무정형 형태를 포함하여 하나 이상의 기타 고체 형태와의 혼합물에서 특정 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 메글루민염은 실질적으로, 예를 들어, 80 중량% 초과, 90 중량% 초과 또는 95 중량% 초과인 결정형 I로 존재할 수 있으며, 일부 구현예에서, 예를 들어, XRPD에 의해 다른 고체 형태가 확인될 수 없다. 일부 구현예에서, 메글루민염은 결정형 II, III 및 무정형 형태로부터 선택된 1종 이상의 고체 형태와의 혼합물에서 결정형 I로 존재할 수 있다. The meglumine salt of Compound FA may exist in various crystalline forms. In some embodiments, meglumine salt can exist in crystalline Form I. In some embodiments, meglumine salt can exist in crystalline Form II. In some embodiments, meglumine salt may exist in crystalline Form III, which is in the dihydrate form. As used herein, where a salt is described as existing or being in a particular crystalline form, it is to be understood that, in some embodiments, the salt may substantially exist in that particular form. However, in some embodiments, salts may also exist in certain forms in admixture with one or more other solid forms, including amorphous forms. For example, in some embodiments, the meglumine salt can be present substantially in crystalline Form I, eg, greater than 80%, greater than 90%, or greater than 95% by weight, and in some embodiments, for example, , no other solid form could be identified by XRPD. In some embodiments, the salt of meglumine can exist as crystalline Form I in a mixture with one or more solid forms selected from crystalline Forms II, III and amorphous forms.

본 개시의 일부 구현예는 화합물 FA의 메글루민염의 결정형 I에 관한 것이다. 실시예 부분에서 상세하게 설명된 바와 같이, 화합물 FA는 고체 형태로 존재할 수 있고, 이러한 고체 형태는 낮은 결정도를 갖는 것을 특징으로 한다. 화합물 FA 자체와 비교하여, 메글루민염의 결정형 I은 더 바람직한 안정성, 용해도 및 기타 이화학적 프로파일을 나타내며, 그 중 일부는 실시예 부분에서 예시된다. 예를 들어, 화합물 FA와 비교하여, 메글루민염의 결정형 I은 pH 1.2 및 6.8 둘 모두에서 더 높은 수용해도를 가진다. 추가로, 결정형 I은 양호한 보관 안정성을 가지는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 25℃/92.5%RH의 조건하에서 10일 동안 보관된 후, 결정형 I은 변화가 없었다. 또한, 실시예 부분에서 상세하게 나타낸 바와 같이, 결정형 I은 성공적으로 확장되므로, 대규모로 제조될 수 있다. 예를 들어, 실시예 2를 참조한다. 따라서, 메글루민염의 결정형 I은 다양한 약학적 응용에 더 적합하다. Some embodiments of the present disclosure relate to crystalline Form I of the meglumine salt of Compound FA. As described in detail in the Examples section, compound FA may exist in solid form, which solid form is characterized by having low crystallinity. Compared to compound FA itself, crystalline form I of meglumine salt exhibits more favorable stability, solubility and other physicochemical profiles, some of which are exemplified in the Examples section. For example, compared to compound FA, crystalline form I of meglumine salt has higher water solubility at both pH 1.2 and 6.8. Additionally, Form I was found to have good storage stability. For example, after storage for 10 days under conditions of 25° C./92.5% RH, there was no change in Form I. In addition, as detailed in the Examples section, Form I is successfully scaled up and therefore can be manufactured on a large scale. See Example 2, for example. Therefore, crystalline form I of meglumine salt is more suitable for various pharmaceutical applications.

본원에서 사용된 바와 같이, 결정형 I은 화합물 FA의 메글루민염의 한 가지 결정형을 의미하며, 이는 (1) 도 1a와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (2) 도 1a의 주피크(예를 들어 상대적 강도가 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상인 피크), 각도 2θ, ±0.2°를 갖는 XRPD 스펙트럼; (3) 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7개, 또는 전부)의 4.7, 9.1, 10.0, 17.6, 18.2, 19.0, 21.5 및 23.7도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 XRPD 패턴; (4) 1개 이상(예를 들어 8개 이상, 12개 이상, 16개 이상, 또는 20개 이상)의 4.7, 9.1, 10.0, 11.3, 13.0, 13.3, 13.5, 15.1, 16.4, 17.6, 18.2, 18.8, 19.0, 20.0, 20.4, 21.5, 22.4, 23.7, 23.9, 24.9 및 25.3도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (5) 개시 온도가 약 224.8℃, 및/또는 피크 온도가 약 226.5℃인 흡열 피크를 갖는 DSC 패턴; (6) 도 1b에 도시된 바와 실질적으로 동일한 DSC 프로파일; 또는 이들의 임의의 조합(예를 들어 (1)과 (5), (1)과 (6), (2)와 (5), (2)와 (6), (3)과 (5), (3)과 (6), (4)와 (5), 또는 (4)와 (6))을 통해 특성화할 수 있다. 본원에서 사용되는 XRPD 스펙트럼의 주피크는 4~30도(2θ)의 회절 각도 및 10% 이상의 상대적 강도를 갖는 피크를 의미한다. 일부 구현예에서, XRPD 스펙트럼의 주피크는 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상의 상대적 강도를 갖는 피크를 의미할 수 있다. 일부 구현예에서, 결정형 I은 4개 이상(예를 들어 4, 5, 6, 7개 또는 전부)의 4.7, 9.1, 10.0, 17.6, 18.2, 19.0, 21.5 및 23.7도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특성화할 수 있다. 일부 구현예에서, 결정형 I은 4.7, 9.1, 10.0, 17.6, 18.2, 19.0, 21.5 및 23.7도 2θ, ±0.2°의 모든 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특성화할 수 있다. As used herein, Form I refers to one crystalline form of the meglumine salt of Compound FA, which has (1) an XRPD pattern substantially identical to that of FIG. 1A; (2) the main peak of FIG. 1A (e.g., a peak having a relative intensity of 20% or more, 30% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more, or 90% or more), XRPD spectrum with angle 2θ, ±0.2°; (3) 4.7, 9.1, 10.0, 17.6, 18.2, 19.0, 21.5, and 23.7 degrees 2θ, ±0.2°, of one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or all) XRPD pattern with a peak of (4) 4.7, 9.1, 10.0, 11.3, 13.0, 13.3, 13.5, 15.1, 16.4, 17.6, 18.2; an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 18.8, 19.0, 20.0, 20.4, 21.5, 22.4, 23.7, 23.9, 24.9 and 25.3 degrees 2θ, ±0.2°; (5) a DSC pattern having an endothermic peak with an onset temperature of about 224.8° C. and/or a peak temperature of about 226.5° C.; (6) a DSC profile substantially the same as shown in FIG. 1B; or any combination thereof (e.g., (1) and (5), (1) and (6), (2) and (5), (2) and (6), (3) and (5), (3) and (6), (4) and (5), or (4) and (6)). The main peak of the XRPD spectrum as used herein refers to a peak having a diffraction angle of 4 to 30 degrees (2θ) and a relative intensity of 10% or more. In some embodiments, the main peak of an XRPD spectrum refers to a peak having a relative intensity of greater than 20%, greater than 30%, greater than 40%, greater than 50%, greater than 60%, greater than 70%, greater than 80%, or greater than 90%. can do. In some embodiments, Form I has four or more (eg, 4, 5, 6, 7 or all) peaks at 4.7, 9.1, 10.0, 17.6, 18.2, 19.0, 21.5 and 23.7 degrees 2θ, ±0.2°. It can be characterized by an XRPD pattern with In some embodiments, Form I can be characterized by an XRPD pattern having all peaks at 4.7, 9.1, 10.0, 17.6, 18.2, 19.0, 21.5 and 23.7 degrees 2θ, ±0.2°.

본원은 결정형 I의 메글루민염을 제조하는 예시적 방법을 설명하였다. 전형적으로, 방법은 화합물 FA를 용매(예를 들어, 메탄올 또는 이소프로판올)에 용해시켜 용액을 형성하는 단계; 용액에 약 1당량의 메글루민염(예를 들어, 메탄올 용액에서)을 첨가하여 메글루민염을 형성하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 메글루민염은 침전될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 FA를 용매(예를 들어, 메탄올 또는 이소프로판올)에 현탁 또는 부분 용해시켜 현탁액 또는 부분 용액을 형성할 수 있고; 방법은 현탁액 또는 부분 용액에 약 1당량의 메글루민염(예를 들어, 메탄올 용액에서)를 첨가하여 메글루민염을 형성할 수 있으며, 여기서 메글루민염은 침전될 수 있다. 본원은 결정형 I의 제조예를 제공하였다. 일부 구현예에서, 결정형 I은 또한 메글루민염의 기타 결정형으로부터 제조할 수 있다. 실시예 3D에 나타낸 바와 같이, 실온에서 이소프로판올에서 교반할 경우, 결정형 I, II 및 이수화물(결정형 III)의 고체 혼합물은 최종 주요 고체 형태로서 결정형 I로 전환될 수 있다. 유사하게, 물 속에서 60℃에서 가열할 경우, 결정형 I 및 이수화물 결정형 III의 혼합물은 또한 최종 주요 고체 형태로서 결정형 I로 전환될 수 있다. An exemplary method for preparing the meglumine salt of Form I is described herein. Typically, the method comprises dissolving compound FA in a solvent (eg, methanol or isopropanol) to form a solution; adding about 1 equivalent of a salt of meglumine (eg, in a methanol solution) to the solution to form a salt of meglumine, wherein the salt of meglumine may precipitate out. In some embodiments, compound FA may be suspended or partially dissolved in a solvent (eg, methanol or isopropanol) to form a suspension or partial solution; The method may form the meglumine salt by adding about 1 equivalent of the meglumine salt (eg, in a methanol solution) to a suspension or partial solution, where the meglumine salt may precipitate out. Provided herein are examples of preparation of Form I. In some embodiments, crystalline Form I can also be prepared from other crystalline forms of meglumine salt. As shown in Example 3D, upon stirring in isopropanol at room temperature, a solid mixture of Forms I, II and dihydrate (Form III) can be converted to Form I as the final major solid form. Similarly, when heated at 60° C. in water, a mixture of Form I and dihydrate Form III can also convert to Form I as the final predominant solid form.

일부 구현예에서, 결정형 I은 적합한 조건하에서 다양한 용매를 사용하거나 또는 조합하여 재결정시킬 수 있다. 재결정에 사용되는 적합한 용매는 테트라하이드로퓨란(THF), 톨루엔, 메탄올(MeOH), 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 이소부탄올, 메틸 tert-부틸 에테르, 에테르, 이소아밀올, 부틸아세테이트, 에틸포메이트, 1,4-디옥산, n-부탄올, tert-부탄올, n-헵탄, 시클로헥산, 메틸이소부틸케톤, 디메틸벤젠, 이소부틸아세테이트, 2-부타논, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트 및 물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 용매는 단독으로 사용하거나 또는 여러 가지를 조합하여 사용할 수 있다. 재결정 기술은 당해 분야에 일반적으로 공지되어 있다. 예를 들어, 실온 또는 가열 조건하에서 하나 이상의 용매에서 화합물 FA의 메글루민염을 슬러리화할 수 있으며; 하나 이상의 용매에서 화합물 FA의 메글루민염을 가열한 후, 냉각시킬 수 있으며; 화합물 FA의 메글루민염을 용매에 용해시킨 후, 반용매을 첨가할 수 있으며; 기타 기술, 예를 들어 고체/액체 확산 또는 액체/액체 확산을 이용할 수도 있다. In some embodiments, Form I can be recrystallized using or in combination with various solvents under suitable conditions. Suitable solvents used for recrystallization are tetrahydrofuran (THF), toluene, methanol (MeOH), ethanol, n-propanol, isopropanol, isobutanol, methyl tert-butyl ether, ether, isoamylol, butyl acetate, ethyl formate , 1,4-dioxane, n-butanol, tert-butanol, n-heptane, cyclohexane, methyl isobutyl ketone, dimethylbenzene, isobutyl acetate, 2-butanone, acetonitrile, acetone, ethyl acetate, isopropyl but is not limited to acetate and water. The solvent may be used alone or in combination of several solvents. Recrystallization techniques are generally known in the art. For example, the meglumine salt of compound FA can be slurried in one or more solvents at room temperature or under heated conditions; After heating the meglumine salt of compound FA in one or more solvents, it may be cooled; After dissolving the meglumine salt of Compound FA in a solvent, an anti-solvent may be added; Other techniques may also be used, such as solid/liquid diffusion or liquid/liquid diffusion.

본 개시의 일부 구현예는 화합물 FA의 메글루민염의 결정형 II에 관한 것이다. 결정형 II는, 예를 들어 화합물 FA의 메글루민염의 이수화물 형태(결정형 III)를 건조시켜 제조할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 결정형 II는 화합물 FA의 메글루민염의 한 가지 결정형을 의미하며, 이는 (1) 도 2a와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (2) 도 2a의 주피크(예를 들어, 상대적 강도가 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상인 피크), 각도 2θ, ±0.2°를 갖는 XRPD 스펙트럼; (3) 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개)의 8.0, 12.0, 12.4, 16.1, 17.2, 19.7, 22.1, 22.5 및 23.9도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (4) 1개 이상(예를 들어 8개 이상, 12개 이상 또는 16개 이상)의 4.0, 8.0, 10.3, 12.0, 12.4, 14.7, 14.9, 15.5, 16.1, 17.2, 19.7, 20.8, 22.1, 22.5, 23.9, 24.5, 24.8 및 26.3도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (5) 개시 온도가 약 174.1℃ 및/또는 피크 온도가 약 178.0℃인 흡열 피크를 갖는 DSC 패턴; (6) 도 2b에 도시된 바와 실질적으로 동일한 DSC 프로파일; 또는 이들의 조합(예를 들어 (1)과 (5), (1)과 (6), (2)와 (5), (2)와 (6), (3)과 (5), (3)과 (6), (4)와 (5) 또는 (4)와 (6))을 통해 특성화할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 결정형 II는 4개 이상의 8.0, 12.0, 12.4, 16.1, 17.2, 19.7, 22.1, 22.5 및 23.9도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 XRPD 스펙트럼에 의해 특성화된다. 일부 구현예에서, 결정형 II는 8.0, 12.0, 12.4, 16.1, 17.2, 19.7, 22.1, 22.5 및 23.9도 2θ, ±0.2°의 모든 피크를 갖는 XRPD 스펙트럼에 의해 특성화된다. Some embodiments of the present disclosure relate to Form II of the meglumine salt of Compound FA. Form II can be prepared, for example, by drying the dihydrate form of the meglumine salt of Compound FA (Form III). As used herein, Form II refers to one crystalline form of the meglumine salt of Compound FA, which has (1) an XRPD pattern substantially identical to that of FIG. 2A; (2) the main peak of FIG. 2A (eg, a peak having a relative intensity of 20% or more, 30% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more, or 90% or more) , XRPD spectrum with angle 2θ, ±0.2°; (3) one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9) 8.0, 12.0, 12.4, 16.1, 17.2, 19.7, 22.1, 22.5 and 23.9 degrees 2θ; X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with a peak of ±0.2°; (4) 4.0, 8.0, 10.3, 12.0, 12.4, 14.7, 14.9, 15.5, 16.1, 17.2, 19.7, 20.8, 22.1, 22.5 of one or more (for example, 8 or more, 12 or more, or 16 or more). , X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 23.9, 24.5, 24.8 and 26.3 degrees 2θ, ±0.2°; (5) a DSC pattern having an endothermic peak with an onset temperature of about 174.1° C. and/or a peak temperature of about 178.0° C.; (6) a DSC profile substantially the same as shown in FIG. 2B; or combinations thereof (e.g., (1) and (5), (1) and (6), (2) and (5), (2) and (6), (3) and (5), (3) ) and (6), (4) and (5) or (4) and (6)). For example, in some embodiments, Form II is characterized by an XRPD spectrum having four or more peaks at 8.0, 12.0, 12.4, 16.1, 17.2, 19.7, 22.1, 22.5 and 23.9 degrees 2θ, ±0.2°. In some embodiments, Form II is characterized by an XRPD spectrum having all peaks at 8.0, 12.0, 12.4, 16.1, 17.2, 19.7, 22.1, 22.5 and 23.9 degrees 2θ, ±0.2°.

메글루민염의 결정형 III은 수화물 형태로 결정되고, 더 상세하게는 이수화물 형태로 결정된다. 이수화물 결정형 III은 안정적인 고체 형태일 수 있다. 예를 들어, 상호 전환 실험에서 나타낸 바와 같이, 결정형 I, II 및 III의 혼합물을 실온에서 물에서 교반하면 최종 주요 고체 형태로서 이수화물 결정형 III가 생성될 수 있다. 실시예 부분에서 이수화물 형태를 제조하는 예시적 방법을 설명하였다. 본원에서 사용된 바와 같이, 결정형 III은 화합물 FA의 메글루민염의 한 가지 결정형을 의미하며, 이는 (1) 도 3a와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (2) 도 3a의 주피크(예를 들어, 상대적 강도가 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상인 피크), 각도 2θ, ±0.2°를 갖는 XRPD 스펙트럼; (3) 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 17개)의 7.5, 10.2, 12.0, 14.5, 15.6, 17.0, 17.4, 19.2, 19.7, 20.6, 21.5, 22.0, 22.5, 23.8, 24.6, 24.9 및 28.1도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (4) 1개 이상(예를 들어 8개 이상, 12개 이상, 16개 이상, 20개 이상 또는 24개 이상)의 3.7, 6.4, 7.5, 10.2, 11.2, 12.0, 14.5, 15.6, 17.0, 17.4, 17.8, 19.2, 19.7, 20.3, 20.6, 21.5, 22.0, 22.5, 22.8, 23.8, 24.6, 24.9, 25.5, 25.9, 26.5, 28.1, 30.9 및 31.4도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (5) 개시 온도가 각각 약 63.4℃ 및 176.4℃이고/이거나 피크 온도가 각각 약 92.5℃ 및 178.7℃인 2개의 흡열 피크를 갖는 DSC 패턴; (6) 도 3b에 도시된 바와 실질적으로 동일한 DSC 프로파일; 또는 이들의 조합(예를 들어 (1)과 (5), (1)과 (6), (2)와 (5), (2)와 (6), (3)과 (5), (3)과 (6), (4)와 (5) 또는 (4)와 (6))를 통해 특성화할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 결정형 III은 4개 이상의 7.5, 10.2, 12.0, 14.5, 15.6, 17.0, 17.4, 19.2, 19.7, 20.6, 21.5, 22.0, 22.5, 23.8, 24.6, 24.9 및 28.1도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 XRPD 스펙트럼에 의해 특성화된다. 일부 구현예에서, 결정형 III은 8개 이상의 7.5, 10.2, 12.0, 15.6, 17.0, 17.4, 19.2, 19.7, 20.6, 21.5, 22.0, 22.5, 23.8, 24.9, 및 28.1도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 XRPD 스펙트럼에 의해 특성화된다. 일부 구현예에서, 결정형 III은 12개 이상의 7.5, 10.2, 12.0, 14.5, 15.6, 17.0, 17.4, 19.2, 19.7, 20.6, 21.5, 22.0, 22.5, 23.8, 24.6, 24.9 및 28.1도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 XRPD 스펙트럼에 의해 특성화된다. 일부 구현예에서, 결정형 III은 7.5, 10.2, 12.0, 14.5, 15.6, 17.0, 17.4, 19.2, 19.7, 20.6, 21.5, 22.0, 22.5, 23.8, 24.6, 24.9 및 28.1도 2θ, ±0.2°의 모든 피크를 갖는 XRPD 스펙트럼에 의해 특성화된다. Crystalline Form III of meglumine salt is determined as a hydrate form, more specifically as a dihydrate form. Dihydrate Form III may be a stable solid form. For example, as shown in interconversion experiments, stirring a mixture of Forms I, II and III in water at room temperature can produce the dihydrate Form III as the final predominant solid form. In the Examples section, exemplary methods for preparing the dihydrate form are described. As used herein, Form III refers to one crystalline form of the meglumine salt of Compound FA, which has (1) an XRPD pattern substantially identical to that of FIG. 3A; (2) the main peak of FIG. 3A (eg, a peak having a relative intensity of 20% or more, 30% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more, or 90% or more) , XRPD spectrum with angle 2θ, ±0.2°; (3) 7.5, 10.2 of one or more (for example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 or 17); an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 12.0, 14.5, 15.6, 17.0, 17.4, 19.2, 19.7, 20.6, 21.5, 22.0, 22.5, 23.8, 24.6, 24.9 and 28.1 degrees 2θ, ±0.2°; (4) 3.7, 6.4, 7.5, 10.2, 11.2, 12.0, 14.5, 15.6, 17.0, 17.4 of one or more (for example, 8 or more, 12 or more, 16 or more, 20 or more, or 24 or more). , 17.8, 19.2, 19.7, 20.3, 20.6, 21.5, 22.0, 22.5, 22.8, 23.8, 24.6, 24.9, 25.5, 25.9, 26.5, 28.1, 30.9 and 31.4 degree X-ray powder diffraction with peaks of 2θ, ±0.2° (XRPD) patterns; (5) a DSC pattern with two endothermic peaks with onset temperatures of about 63.4° C. and 176.4° C. and/or peak temperatures of about 92.5° C. and 178.7° C., respectively; (6) a DSC profile substantially the same as shown in FIG. 3B; or combinations thereof (e.g., (1) and (5), (1) and (6), (2) and (5), (2) and (6), (3) and (5), (3) ) and (6), (4) and (5) or (4) and (6)). For example, in some embodiments, Form III has four or more 7.5, 10.2, 12.0, 14.5, 15.6, 17.0, 17.4, 19.2, 19.7, 20.6, 21.5, 22.0, 22.5, 23.8, 24.6, 24.9 and 28.1 degrees 2θ. , characterized by an XRPD spectrum with a peak of ±0.2°. In some embodiments, Form III has eight or more peaks at 7.5, 10.2, 12.0, 15.6, 17.0, 17.4, 19.2, 19.7, 20.6, 21.5, 22.0, 22.5, 23.8, 24.9, and 28.1 degrees 2θ, ±0.2 degrees. characterized by an XRPD spectrum with In some embodiments, Form III has 12 or more 7.5, 10.2, 12.0, 14.5, 15.6, 17.0, 17.4, 19.2, 19.7, 20.6, 21.5, 22.0, 22.5, 23.8, 24.6, 24.9 and 28.1 degrees 2θ, ±0.2°. characterized by an XRPD spectrum with a peak of In some embodiments, Form III has all peaks at 7.5, 10.2, 12.0, 14.5, 15.6, 17.0, 17.4, 19.2, 19.7, 20.6, 21.5, 22.0, 22.5, 23.8, 24.6, 24.9 and 28.1 degrees 2θ, ±0.2°. It is characterized by an XRPD spectrum with

일부 구현예에서, 본 개시는 또한 하기의 공정 1~4 중 어느 하나에 의해 생성되는 메글루민염을 제공한다.In some embodiments, the present disclosure also provides a meglumine salt produced by any one of Processes 1-4 below.

공정 1: 23.45 mg의 화합물 FA를 500 μL의 0.1 M 메글루민/(메탄올-물) 용액에 용해시킨다. 맑은 용액을 1시간 동안 교반한다. 침전이 나타날 때가지 농축시킨다. 200 μL의 이소프로필아세테이트를 첨가하면, 용액이 맑아진다. 약 10분 동안 교반하면, 고체가 나타난다. 600 μL의 이소프로필아세테이트를 더 첨가하고, 20분 동안 계속 교반한다. 여과하여 고체 샘플을 수집한다. 샘플을 진공에서 40℃에서 밤새 건조시킨다.Step 1: 23.45 mg of compound FA is dissolved in 500 μL of 0.1 M meglumine/(methanol-water) solution. The clear solution is stirred for 1 hour. Concentrate until a precipitate appears. Upon addition of 200 μL of isopropylacetate, the solution becomes clear. After stirring for about 10 minutes, a solid appeared. Add another 600 μL of isopropylacetate and continue stirring for 20 minutes. Collect a solid sample by filtration. The sample is dried in vacuo at 40° C. overnight.

공정 2: 24.02 mg의 화합물 FA를 1 mL의 0.05 M 메글루민/물 용액에 용해시킨다. 맑은 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 약 50 μL로 농축시키고, 400 μL의 이소프로필아세테이트를 첨가한다. 약 10분 동안 교반하면, 고체가 나타난다. 200 μL의 이소프로필아세테이트를 더 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반한다. 여과하여 고체 샘플을 수집한다.Step 2: 24.02 mg of compound FA is dissolved in 1 mL of 0.05 M meglumine/water solution. The clear solution is stirred at room temperature for 1 hour. Concentrate to about 50 μL and add 400 μL of isopropylacetate. After stirring for about 10 minutes, a solid appeared. Add another 200 μL of isopropylacetate and continue stirring for 1 hour. Collect a solid sample by filtration.

공정 3: 24.01 mg의 화합물 FA를 500 μL의 0.1 M 메글루민/(메탄올-물) 용액에 용해시킨다. 맑은 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 고체 샘플이 나타날 때까지 농축시키고, 400 μL의 물을 첨가한다. 30분 동안 교반하고, 여과하여 생성물을 수득한다. 40℃에서 밤새 진공 건조시켜, 샘플을 특성화한다.Step 3: 24.01 mg of compound FA is dissolved in 500 μL of 0.1 M meglumine/(methanol-water) solution. The clear solution is stirred at room temperature for 1 hour. Concentrate until a solid sample appears and add 400 μL of water. Stir for 30 minutes and filter to give the product. The samples are characterized by vacuum drying at 40° C. overnight.

공정 4: 실온에서 교반하면서, 23.13 mg의 화합물 FA를 500 μL의 이소프로판올(IPA)에 용해시킨다. 1 mL의 0.05 M 메글루민/메탄올 용액을 첨가한다. 맑은 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 고체 샘플이 나타날 때까지 농축시키고, 200 μL의 IPA를 첨가한다. 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과하여 생성물을 수득한다.Step 4: While stirring at room temperature, 23.13 mg of compound FA was dissolved in 500 µL of isopropanol (IPA). Add 1 mL of 0.05 M meglumine/methanol solution. The clear solution is stirred at room temperature for 1 hour. Concentrate until a solid sample appears and add 200 μL of IPA. Stir at room temperature for 30 minutes and filter to give the product.

일부 구현예에서, 본 개시는 또한 화합물 FA의 라이신염을 제공한다. 일부 구현예에서, 라이신염은 라이신과 화합물 FA의 몰비가 약 1:1인 L-라이신염이다. 일부 구현예에서, 화합물 FA의 L-라이신염은 결정형 또는 무정형 형태, 또는 이들의 혼합물이다. 일부 구현예에서, L-라이신염은 결정형 A이다. 본원에서 사용되는 결정형 A는 화합물 FA의 L-라이신염의 한 가지 결정형(1:1 몰비)을 의미하며, 이는 (1) 도 4a와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (2) 도 4a의 주피크(예를 들어, 상대적 강도가 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상인 피크), 각도 2θ, ±0.2°를 갖는 XRPD 스펙트럼; (3) 1개 이상(예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개)의 10.2, 13.0, 19.4, 20.9, 22.2, 22.4 및 22.9도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (4) 1개 이상(예를 들어 4개 이상, 8개 이상, 10개 이상, 또는 전부)의 4.2, 10.2, 11.1, 13.0, 13.3, 19.4, 20.9, 22.2, 22.4, 22.9, 24.6 및 31.7도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (5) 개시 온도가 약 244.1℃ 및/또는 피크 온도가 약 249.1℃인 흡열 피크를 갖는 DSC 패턴; (6) 도 4b에 도시된 바와 실질적으로 동일한 DSC 프로파일; 또는 이들의 조합(예를 들어 (1)과 (5), (1)과 (6), (2)와 (5), (2)와 (6), (3)과 (5), (3)과 (6), (4)와 (5), 또는 (4)와 (6))을 통해 특성화할 수 있다. 일부 구현예에서, 결정형 A는 4개 이상의 10.2, 13.0, 19.4, 20.9, 22.2, 22.4 및 22.9도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 XRPD 스펙트럼에 의해 특성화된다. 일부 구현예에서, 결정형 A는 10.2, 13.0, 19.4, 20.9, 22.2, 22.4 및 22.9도 2θ, ±0.2°의 모든 피크를 갖는 XRPD 스펙트럼에 의해 특성화된다. In some embodiments, the present disclosure also provides a lysine salt of Compound FA. In some embodiments, the lysine salt is an L-lysine salt wherein the molar ratio of lysine to compound FA is about 1:1. In some embodiments, the L-lysine salt of Compound FA is in crystalline or amorphous form, or mixtures thereof. In some embodiments, the L-lysine salt is crystalline Form A. As used herein, crystalline Form A refers to one crystalline form (1:1 molar ratio) of the L-lysine salt of compound FA, which has (1) an XRPD pattern substantially identical to that of FIG. 4A; (2) the main peak of FIG. 4A (eg, a peak having a relative intensity of 20% or more, 30% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more, or 90% or more) , XRPD spectrum with angle 2θ, ±0.2°; (3) X with one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7) peaks at 10.2, 13.0, 19.4, 20.9, 22.2, 22.4, and 22.9 degrees 2θ, ±0.2°. line powder diffraction (XRPD) pattern; (4) 4.2, 10.2, 11.1, 13.0, 13.3, 19.4, 20.9, 22.2, 22.4, 22.9, 24.6, and 31.7 degrees of one or more (eg, four or more, eight or more, ten or more, or all). X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 2θ, ±0.2°; (5) a DSC pattern having an endothermic peak with an onset temperature of about 244.1° C. and/or a peak temperature of about 249.1° C.; (6) a DSC profile substantially the same as shown in FIG. 4B; or combinations thereof (e.g., (1) and (5), (1) and (6), (2) and (5), (2) and (6), (3) and (5), (3) ) and (6), (4) and (5), or (4) and (6)). In some embodiments, Form A is characterized by an XRPD spectrum having four or more peaks at 10.2, 13.0, 19.4, 20.9, 22.2, 22.4 and 22.9 degrees 2θ, ±0.2°. In some embodiments, Form A is characterized by an XRPD spectrum having all peaks at 10.2, 13.0, 19.4, 20.9, 22.2, 22.4 and 22.9 degrees 2θ, ±0.2°.

일부 구현예에서, 본 개시는 또한 하기의 공정 A~C 중 어느 하나에 의해 생성되는 라이신염을 제공한다.In some embodiments, the present disclosure also provides a lysine salt produced by any one of Processes A-C below.

공정 A: 50℃에서 교반하면서, 23.93 mg의 화합물 FA를 400 μL의 이소부탄올에 용해시킨다. 25 μL의 1 M L-라이신/수용액(0.5 당량)을 첨가하고, 50℃에서 반응시킨다. 대략 5분이면 침전이 나타난다. 다시 20분 동안 반응시키고, 반응 용액을 천천히 실온으로 냉각시킨다. 여과하여 샘플을 수집한다.Step A: 23.93 mg of compound FA is dissolved in 400 μL of isobutanol while stirring at 50°C. Add 25 µL of 1 M L-lysine/aqueous solution (0.5 eq.) and react at 50°C. Precipitation appears in about 5 minutes. The reaction was continued for another 20 minutes, and the reaction solution was slowly cooled to room temperature. Samples are collected by filtration.

공정 B: 50℃에서 교반하면서, 24.00 mg의 화합물 FA를 400 μL의 이소부탄올에 용해시킨다. 50 μL의 1 M L-라이신/수용액(1 당량)을 첨가하고, 50℃에서 반응시킨다. 대략 13분 후 침전이 나타난다. 다시 15분 동안 반응시키고, 반응 용액을 천천히 실온으로 냉각시킨다. 여과하여 샘플을 수집한다.Step B: While stirring at 50° C., 24.00 mg of compound FA is dissolved in 400 μL of isobutanol. Add 50 μL of 1 M L-lysine/aqueous solution (1 equivalent) and react at 50°C. Precipitation appears after approximately 13 minutes. The reaction was continued for another 15 minutes, and the reaction solution was slowly cooled to room temperature. Samples are collected by filtration.

공정 C: 478 μL의 메탄올에 14.82 mg의 라이신을 첨가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 고체 샘플은 용해되지 않는다. 43.88 mg의 화합물 FA를 첨가하여도, 용액은 여전히 혼탁하다. 실온에서 밤새 교반하고, 여과하여 고체 샘플을 수득한다.Step C: Add 14.82 mg of lysine to 478 μL of methanol. After stirring for 30 minutes at room temperature, the solid sample does not dissolve. Even after adding 43.88 mg of compound FA, the solution is still cloudy. Stir overnight at room temperature and filter to obtain a solid sample.

본 개시의 일부 구현예는 또한 기타 아민염에 관한 것이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 화합물 FA의 트리알킬아민염을 제공한다. 이러한 트리알킬아민염은 약학적 조성물에 직접 사용되거나, 화합물 FA 또는 이의 염의 제조를 촉진할 수 있다. 예를 들어, 실시예 2를 참조한다. 일부 구현예에서, 트리알킬아민염은 디이소프로필에틸아민염이다. 일부 구현예에서, 트리알킬아민염은 하기의 구조로 표시되는 화합물 FA의 디이소프로필에틸아민염이다:Some embodiments of this disclosure also relate to other amine salts. For example, in some embodiments, trialkylamine salts of Compound FA are provided. These trialkylamine salts can be directly used in pharmaceutical compositions or can facilitate the preparation of Compound FA or a salt thereof. See Example 2, for example. In some embodiments, the trialkylamine salt is a diisopropylethylamine salt. In some embodiments, the trialkylamine salt is a diisopropylethylamine salt of Compound FA represented by the structure:

Figure pct00003
Figure pct00003

일부 구현예에서, 디이소프로필에틸아민염은 결정형이다. 일부 구현예에서, 디이소프로필에틸아민염은 (1) 도 6a와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (2) 도 6a의 주피크(예를 들어, 상대적 강도가 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상인 피크), 각도 2θ, ±0.2°를 갖는 XRPD 스펙트럼; (3) 도 6b에 도시된 바와 실질적으로 동일한 DSC 프로파일; 또는 이들의 조합에 의해 특성화되는 고체 형태일 수 있다. In some embodiments, the diisopropylethylamine salt is in crystalline form. In some embodiments, the diisopropylethylamine salt has (1) an XRPD pattern substantially the same as FIG. 6A; (2) the main peak of FIG. 6A (eg, a peak having a relative intensity of 20% or more, 30% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more, or 90% or more) , XRPD spectrum with angle 2θ, ±0.2°; (3) a DSC profile substantially the same as shown in FIG. 6B; or a combination thereof.

약학적 조성물pharmaceutical composition

다양한 구현예에서, 본 개시는 또한 본 개시의 염, 예를 들어 본원에 기재된 아민염, 및 임의적으로 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 약학적 조성물은 본 개시의 염, 예를 들어 본원에 기재된 아민염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 본원에 기재된 약학적 조성물은 증식성 질환(예를 들어 ER+ 유방암) 또는 ER과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다. In various embodiments, the present disclosure also provides pharmaceutical compositions comprising a salt of the present disclosure, such as an amine salt described herein, and optionally a pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments, a pharmaceutical composition described herein comprises a salt of the present disclosure, eg, an amine salt described herein, and a pharmaceutically acceptable excipient. The pharmaceutical compositions described herein can be used for the treatment and/or prevention of proliferative diseases (eg ER+ breast cancer) or diseases associated with ER.

일부 구현예에서, 본 개시는 하나 이상의 본 개시의 염(예를 들어 화합물 FA의 아민염, 예를 들어 결정형 I, II 또는 III인 화합물 FA의 메글루민염, 또는 결정형A인 화합물 FA의 라이신염)을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 전형적으로, 약학적 조성물은 치료적 유효량의 하나 이상의 본 개시의 염(예를 들어 결정형 I, II 또는 III인 화합물 FA의 메글루민염 또는 결정형 A인 화합물 FA의 라이신염) 및 임의적으로 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 1 mg 내지 약 2,000 mg(예를 들어 약 10 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 500 mg, 약 800 mg, 약 1000 mg, 약 1500 mg, 약 2000 mg, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위, 예를 들어 약 10~1000 mg, 약 50~500 mg 등)의 하나 이상의 본 개시의 염(예를 들어 결정형 I, II 또는 III인 화합물 FA의 메글루민염 또는 결정형 A인 화합물 FA의 라이신염) 및 임의적으로 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 본원에 기재된 실질적으로 순수한 아민염을, 예를 들어, 본원에 기재된 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 결정형 I, II, III인 화합물 FA의 메글루민염 또는 결정형A인 화합물 FA의 라이신염으로부터 선택되는 하나 이상의 결정형을 포함한다. In some embodiments, the present disclosure provides one or more salts of the present disclosure (e.g., an amine salt of Compound FA, e.g., a meglumine salt of Compound FA in Form I, II, or III, or a lysine salt of Compound FA in Form A). ) It provides a pharmaceutical composition comprising. Typically, the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of one or more salts of the present disclosure (e.g. meglumine salt of Compound FA in Form I, II or III or lysine salt of Compound FA in Form A) and optionally pharmaceutically Include an acceptable excipient or carrier. In some embodiments, the pharmaceutical composition is about 1 mg to about 2,000 mg (e.g., about 10 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg, about 300 mg, about 500 mg, about 800 mg, about 1000 mg, about 1500 mg, about 2000 mg, or any range between the recited values, eg about 10-1000 mg, about 50-500 mg, etc., of one or more salts of the present disclosure (e.g. Form I, meglumine salt of compound FA in II or III or lysine salt of compound FA in crystalline form A) and optionally a pharmaceutically acceptable excipient or carrier. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises one or more substantially pure amine salts described herein, eg, in an amount described herein. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises one or more crystalline forms selected from the meglumine salt of Compound FA in Form I, II, III or the lysine salt of Compound FA in Form A.

일부 구체적인 구현예에서, 약학적 조성물은 결정형 I인 화합물 FA의 메글루민염을 포함한다. 일부 구체적인 구현예에서, 약학적 조성물 중의 활성 성분은 결정형 I로 화합물 FA의 메글루민염을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 또는 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 FA는 필수적으로 결정형 I로 약학적 조성물에 존재하며, 예를 들어 적어도 80%(예를 들어, 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%)의 화합물 FA가 결정형 I로 약학적 조성물에 존재한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 실질적으로 임의의 다른 고체 형태의 화합물 FA, 예를 들어 다른 염 또는 다른 결정형도 포함하지 않는다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 이의 유리산 형태의 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않으며, 예를 들어, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 또는 검출 불가능한 양의 유리산 형태의 화합물 FA를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 화합물 FA의 메글루민염(1:1 몰비) 이외의 염 형태인 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않으며, 예를 들어, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만 또는 검출 불가능한 양의 화합물 FA의 메글루민염(1:1 몰비) 이외의 염 형태의 화합물 FA을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 결정형 I인 화합물 FA의 메글루민염(1:1 몰비) 이외의 결정형의 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않으며, 예를 들어, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만 또는 검출 불가능한 양의 결정형 I 이외의 결정형의 화합물 FA를 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 약학적 조성물에서 전체 화합물 FA의 중량은 모든 형태의 화합물 FA을 종합한 중량을 의미하며, 예를 들어 유리산 형태, 염, 결정형, 무정형 형태, 수화물, 용매화물 등을 포함하여, 유리산의 화합물 FA의 당량 중량으로 나타낸다. 주어진 약학적 조성물 중 각종 서로 다른 형태의 중량백분율을 계산하기 위하여, 본 분야의 기술자는 각종 서로 다른 형태의 중량은 먼저 각자의 유리산 화합물 FA의 당량 중량으로 전환되고, 이후 본원에서 정의한 전체 화합물 FA의 중량으로 나눈다는 것을 알아야 한다. In some specific embodiments, the pharmaceutical composition comprises the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form I. In some specific embodiments, the active ingredient in the pharmaceutical composition may comprise, consist essentially of, or consist of the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form I. In some embodiments, Compound FA is present in the pharmaceutical composition essentially in crystalline Form I, for example at least 80% (e.g., at least 85%, at least 90%, at least 95% by weight of total Compound FA). ) Compound FA is present in the pharmaceutical composition in crystalline Form I. In some embodiments, the pharmaceutical composition is substantially free of any other solid form of Compound FA, such as other salts or other crystalline forms. For example, in some embodiments, the pharmaceutical composition is free or substantially free of Compound FA in its free acid form, for example, in some embodiments, the pharmaceutical composition is based on the weight of total Compound FA. may contain less than 10%, less than 5%, less than 2%, less than 1%, or an undetectable amount of compound FA in free acid form. In some embodiments, the pharmaceutical composition is free or substantially free of Compound FA in the form of a salt other than the meglumine salt of Compound FA (1:1 molar ratio), for example, in some embodiments, the pharmaceutical composition comprises less than 10%, less than 5%, less than 2%, less than 1% or undetectable amounts of Compound FA in salt form other than meglumine salt (1: 1 molar ratio) of Compound FA, based on the weight of total Compound FA. can do. In some embodiments, the pharmaceutical composition does not contain or is substantially free of crystalline forms of Compound FA other than the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form I (1:1 molar ratio), for example, in some embodiments, as a pharmaceutical composition. The composition may comprise less than 10%, less than 5%, less than 2%, less than 1% or undetectable amounts of Compound FA in a crystalline form other than Form I, based on the weight of total Compound FA. As used herein, the weight of total Compound FA in a pharmaceutical composition means the combined weight of all forms of Compound FA, for example free acid form, salt, crystalline form, amorphous form, hydrate, solvate, etc. Including, the equivalent weight of the compound FA of the free acid. To calculate the weight percentages of the different forms in a given pharmaceutical composition, one skilled in the art first converts the weight of the different forms to the equivalent weight of the respective free acid compound FA, then total compound FA as defined herein. It should be noted that it is divided by the weight of

일부 구체적인 구현예에서, 약학적 조성물 중의 활성 성분은 결정형 I, 무정형 형태인 화합물 FA의 메글루민염 또는 이들의 혼합물을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 또는 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 FA는 결정형 I 및 무정형 형태인 화합물 FA의 메글루민염의 혼합물로서 약학적 조성물에 존재할 수 있으며, 예를 들어 적어도 80%(예를 들어, 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%)의 화합물 FA가 결정형 I 또는 무정형 형태로서 약학적 조성물에 존재할 수 있다. In some specific embodiments, the active ingredient in the pharmaceutical composition may comprise, consist essentially of, or consist of the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form I, amorphous form, or mixtures thereof. In some embodiments, Compound FA may be present in the pharmaceutical composition as a mixture of crystalline Form I and the meglumine salt of Compound FA in amorphous form, for example at least 80% (e.g., by weight of total Compound FA). At least 85%, at least 90%, at least 95%) of Compound FA may be present in the pharmaceutical composition as crystalline Form I or amorphous form.

일부 구체적인 구현예에서, 약학적 조성물은 결정형 II인 화합물 FA의 메글루민염을 포함한다. 일부 구체적인 구현예에서, 약학적 조성물 중의 활성 성분은 결정형 II인 화합물 FA의 메글루민염을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 또는 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 FA는 필수적으로 결정형 II으로 약학적 조성물에 존재하며, 예를 들어 적어도 80%(예를 들어, 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%)의 화합물 FA가 결정형 II으로 약학적 조성물에 존재한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 실질적으로 임의의 다른 고체 형태, 예를 들어 다른 염 또는 다른 결정형의 화합물 FA를 포함하지 않는다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 이의 유리산 형태의 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않으며, 예를 들어, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 또는 검출 불가능한 양의 유리산 형태의 화합물 FA를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 화합물 FA의 메글루민염(1:1 몰비) 이외의 염 형태인 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않으며, 예를 들어, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만 또는 검출 불가능한 양의 화합물 FA의 메글루민염(1:1 몰비) 이외의 염 형태의 화합물 FA을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 결정형 II인 화합물 FA의 메글루민염(1:1 몰비) 이외의 결정형의 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않으며, 예를 들어, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만 또는 검출 불가능한 양의 결정형 II 이외의 결정형의 화합물 FA를 포함할 수 있다. 일부 구체적인 구현예에서, 약학적 조성물 중의 활성 성분은 결정형 II, 무정형 형태, 또는 이들의 혼합물인 화합물 FA의 메글루민염을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 또는 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 FA는 결정형 II 및 무정형 형태인 화합물 FA의 메글루민염의 혼합물로서 약학적 조성물에 존재할 수 있으며, 예를 들어 적어도 80%(예를 들어, 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%)의 화합물 FA가 결정형 II 또는 무정형 형태로 약학적 조성물에 존재할 수 있다.In some specific embodiments, the pharmaceutical composition comprises the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form II. In some specific embodiments, the active ingredient in the pharmaceutical composition may comprise, consist essentially of, or consist of the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form II. In some embodiments, Compound FA is present in the pharmaceutical composition essentially in crystalline Form II, for example at least 80% (e.g., at least 85%, at least 90%, at least 95% by weight of total Compound FA). ) is present in the pharmaceutical composition as crystalline form II. In some embodiments, the pharmaceutical composition is substantially free of Compound FA in any other solid form, such as other salts or other crystalline forms. For example, in some embodiments, the pharmaceutical composition is free or substantially free of Compound FA in its free acid form, for example, in some embodiments, the pharmaceutical composition is based on the weight of total Compound FA. may contain less than 10%, less than 5%, less than 2%, less than 1%, or an undetectable amount of compound FA in free acid form. In some embodiments, the pharmaceutical composition is free or substantially free of Compound FA in the form of a salt other than the meglumine salt of Compound FA (1:1 molar ratio), for example, in some embodiments, the pharmaceutical composition comprises less than 10%, less than 5%, less than 2%, less than 1% or undetectable amounts of Compound FA in salt form other than meglumine salt (1: 1 molar ratio) of Compound FA, based on the weight of total Compound FA. can do. In some embodiments, the pharmaceutical composition does not contain or is substantially free of crystalline forms of Compound FA other than the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form II (1:1 molar ratio), e.g., in some embodiments, as a pharmaceutical composition. The composition may comprise less than 10%, less than 5%, less than 2%, less than 1% or undetectable amounts of Compound FA in a crystalline form other than Form II, by weight of total Compound FA. In some specific embodiments, the active ingredient in the pharmaceutical composition may comprise, consist essentially of, or consist of the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form II, amorphous form, or mixtures thereof. In some embodiments, Compound FA can be present in the pharmaceutical composition as a mixture of crystalline Form II and the meglumine salt of Compound FA in amorphous form, for example at least 80% (e.g., by weight of total Compound FA). At least 85%, at least 90%, at least 95%) of Compound FA may be present in the pharmaceutical composition in crystalline Form II or amorphous form.

일부 구체적인 구현예에서, 약학적 조성물은 결정형 III인 화합물 FA의 메글루민염을 포함한다. 일부 구체적인 구현예에서, 약학적 조성물 중의 활성 성분은 결정형 III인 화합물 FA의 메글루민염을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 또는 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 FA는 필수적으로 결정형 III으로 약학적 조성물에 존재하며, 예를 들어 적어도 80%(예를 들어, 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%)의 화합물 FA가 결정형 III으로 약학적 조성물에 존재한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 실질적으로 임의의 다른 고체 형태, 예를 들어 다른 염 또는 다른 결정형의 화합물 FA를 포함하지 않는다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 이의 유리산 형태의 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않으며, 예를 들어, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 또는 검출 불가능한 양의 유리산 형태의 화합물 FA를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 화합물 FA의 메글루민염(1:1 몰비) 이외의 염 형태인 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않으며, 예를 들어, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만 또는 검출 불가능한 양의 화합물 FA의 메글루민염(1:1 몰비) 이외의 염 형태의 화합물 FA을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 결정형 III인 화합물 FA의 메글루민염(1:1 몰비) 이외의 결정형의 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않으며, 예를 들어, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만 또는 검출 불가능한 양의 결정형 III 이외의 결정형의 화합물 FA를 포함할 수 있다. 일부 구체적인 구현예에서, 약학적 조성물 중의 활성 성분은 결정형 III, 무정형 형태, 또는 이들의 혼합물인 화합물 FA의 메글루민염을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 또는 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 FA는 결정형 III 및 무정형 형태인 화합물 FA의 메글루민염의 혼합물로서 약학적 조성물에 존재할 수 있으며, 예를 들어 적어도 80%(예를 들어, 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%)의 화합물 FA가 결정형 III 또는 무정형 형태로 약학적 조성물에 존재할 수 있다.In some specific embodiments, the pharmaceutical composition comprises the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form III. In some specific embodiments, the active ingredient in the pharmaceutical composition may comprise, consist essentially of, or consist of the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form III. In some embodiments, Compound FA is present in the pharmaceutical composition essentially in crystalline Form III, for example at least 80% (e.g., at least 85%, at least 90%, at least 95% by weight of total Compound FA). ) is present in the pharmaceutical composition as crystalline form III. In some embodiments, the pharmaceutical composition is substantially free of Compound FA in any other solid form, such as other salts or other crystalline forms. For example, in some embodiments, the pharmaceutical composition is free or substantially free of Compound FA in its free acid form, for example, in some embodiments, the pharmaceutical composition is based on the weight of total Compound FA. may contain less than 10%, less than 5%, less than 2%, less than 1%, or an undetectable amount of compound FA in free acid form. In some embodiments, the pharmaceutical composition is free or substantially free of Compound FA in the form of a salt other than the meglumine salt of Compound FA (1:1 molar ratio), for example, in some embodiments, the pharmaceutical composition comprises less than 10%, less than 5%, less than 2%, less than 1% or undetectable amounts of Compound FA in salt form other than meglumine salt (1: 1 molar ratio) of Compound FA, based on the weight of total Compound FA. can do. In some embodiments, the pharmaceutical composition is free or substantially free of crystalline forms of Compound FA other than the meglumine salt of Compound FA (1:1 molar ratio) in crystalline Form III, e.g., in some embodiments, as a pharmaceutical composition. The composition may comprise less than 10%, less than 5%, less than 2%, less than 1% or undetectable amounts of Compound FA in a crystalline form other than Form III, based on the weight of total Compound FA. In some specific embodiments, the active ingredient in the pharmaceutical composition may comprise, consist essentially of, or consist of the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form III, amorphous form, or mixtures thereof. In some embodiments, Compound FA may be present in the pharmaceutical composition as a mixture of crystalline Form III and the meglumine salt of Compound FA in amorphous form, for example at least 80% (e.g., by weight of total Compound FA). At least 85%, at least 90%, at least 95%) of Compound FA may be present in the pharmaceutical composition in crystalline Form III or amorphous form.

전형적으로, 화합물 FA의 메글루민염(예를 들어 결정형 I, II, III 및/또는 무정형 형태)을 포함하는 약학적 조성물은 유리산으로서 유의적 양의 화합물 FA를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 약학적 조성물은 또한 메글루민염 및 유리산 형태의 혼합물(평형을 통해 존재할 수 있는 임의의 양 이외에 및 이에 더하여)을 포함할 수 있다.Typically, a pharmaceutical composition comprising a meglumine salt of Compound FA (eg crystalline Forms I, II, III and/or amorphous form) does not contain significant amounts of Compound FA as a free acid. In some embodiments, the pharmaceutical compositions described herein may also include a mixture of the meglumine salt and free acid form (in addition to and in any amount that may exist through equilibrium).

기타 염, 예를 들어, 본원에 기재된 화합물 FA의 임의의 하나 이상의 기타 아민염, 예를 들어 화합물 FA의 L-라이신염(1:1 몰비)은 화합물 FA의 메글루민염, 예를 들어 결정형 I에 대하여 본원에 기재된 바와 유사하게 제조할 수 있다. Other salts, e.g., any one or more other amine salts of Compound FA described herein, e.g., the L-lysine salt of Compound FA (1:1 molar ratio), are meglumine salts of Compound FA, e.g., Form I It can be prepared similarly as described herein for.

예를 들어, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 결정형 A인 화합물 FA의 L-라이신염을 포함할 수 있다. 일부 구체적인 구현예에서, 약학적 조성물 중의 활성 성분은 결정형 A인 화합물 FA의 L-라이신염을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 또는 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 FA는 필수적으로 결정형 A로 약학적 조성물에 존재하며, 예를 들어 적어도 80%(예를 들어, 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%)의 화합물 FA가 결정형 A로 약학적 조성물에 존재한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 실질적으로 임의의 다른 고체 형태, 예를 들어 다른 염 또는 다른 결정형의 화합물 FA를 포함하지 않는다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 이의 유리산 형태의 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않으며, 예를 들어, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 또는 검출 불가능한 양의 유리산 형태의 화합물 FA를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 화합물 FA의 L-라이신염(1:1 몰비) 이외의 염 형태인 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않으며, 예를 들어, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 또는 검출 불가능한 양의 화합물 FA의 L-라이신염(1:1 몰비) 이외의 염 형태인 화합물 FA를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 결정형 A인 화합물 FA의 L-라이신염(1:1 몰비) 이외의 결정형인 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않으며, 예를 들어, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 전체 화합물 FA의 중량을 기준으로 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 또는 검출 불가능한 양의 결정형 A 이외의 결정형인 화합물 FA를 포함할 수 있다. 하지만, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 또한 무정형 형태인 화합물 FA의 L-라이신염(1:1 몰비)을 포함할 수 있다. For example, in some embodiments, the pharmaceutical composition may include an L-lysine salt of Compound FA in crystalline Form A. In some specific embodiments, the active ingredient in the pharmaceutical composition may comprise, consist essentially of, or consist of the L-lysine salt of Compound FA in crystalline Form A. In some embodiments, Compound FA is present in the pharmaceutical composition essentially in crystalline Form A, for example at least 80% (e.g., at least 85%, at least 90%, at least 95% by weight of total Compound FA). ) is present in the pharmaceutical composition as crystalline form A. In some embodiments, the pharmaceutical composition is substantially free of Compound FA in any other solid form, such as other salts or other crystalline forms. For example, in some embodiments, the pharmaceutical composition is free or substantially free of Compound FA in its free acid form, for example, in some embodiments, the pharmaceutical composition is based on the weight of total Compound FA. may contain less than 10%, less than 5%, less than 2%, less than 1%, or an undetectable amount of compound FA in free acid form. In some embodiments, the pharmaceutical composition does not include or is substantially free of Compound FA in the form of a salt other than the L-lysine salt of Compound FA (1:1 molar ratio), for example, in some embodiments, the pharmaceutical composition The composition comprises less than 10%, less than 5%, less than 2%, less than 1%, or an undetectable amount of a compound in salt form other than L-lysine salt (1:1 molar ratio) of Compound FA, based on the weight of total Compound FA. FA may be included. In some embodiments, the pharmaceutical composition is free or substantially free of Compound FA in a crystalline form other than the L-lysine salt of Compound FA in crystalline Form A (1:1 molar ratio), for example, in some embodiments, The pharmaceutical composition may include less than 10%, less than 5%, less than 2%, less than 1%, or undetectable amounts of Compound FA in a crystalline form other than Form A, by weight of total Compound FA. However, in some embodiments, the pharmaceutical composition may also include the L-lysine salt of Compound FA (1:1 molar ratio) in amorphous form.

기타 염, 예를 들어 트로메타민염, 콜린염 등을 유사하게 제조할 수 있다. Other salts such as tromethamine salts, choline salts, and the like can be similarly prepared.

전형적으로, 약학적 조성물에는 본 개시의 염(예를 들어, 화합물 FA의 아민염, 예를 들어 결정형 I, II 또는 III인 화합물 FA의 메글루민염 또는 결정형 A인 화합물 FA의 라이신염)이 유효량으로 제공된다. 특정 구현예에서, 유효량은 치료적 유효량(예를 들어, 치료가 필요한 대상체의 증식성 질환을 치료하는데 효과적인 양)이다. 특정 구현예에서, 증식성 질환은 암, 예를 들어 ER+ 유방암이다. 특정 구현예에서, 유효량은 예방적 유효량(예를 들어, 예방이 필요한 대상체에서 증식성 질환을 예방하고/거나 예방이 필요한 대상체에서 증식성 질환을 완화하는데 효과적인 양)이다. Typically, the pharmaceutical composition contains an effective amount of a salt of the present disclosure (e.g., an amine salt of Compound FA, e.g., a meglumine salt of Compound FA in Form I, II or III, or a lysine salt of Compound FA in Form A). provided as In certain embodiments, an effective amount is a therapeutically effective amount (eg, an amount effective to treat a proliferative disease of a subject in need thereof). In certain embodiments, the proliferative disease is cancer, eg ER+ breast cancer. In certain embodiments, an effective amount is a prophylactically effective amount (eg, an amount effective to prevent a proliferative disease in a subject in need thereof and/or alleviate a proliferative disease in a subject in need thereof).

약리학 분야에서 공지된 임의의 방법을 통해 본원에 기재된 약학적 조성물을 제조할 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 활성 성분, 예를 들어, 본 개시의 염을 담체 또는 부형제 및/또는 하나 이상의 기타 보조 성분과 조합하는 단계, 이후에 필요 및/또는 희망하면, 바람직한 단일 용량 또는 다중 용량 단위로 제품을 성형 및/또는 포장하는 단계를 포함한다.The pharmaceutical compositions described herein may be prepared by any method known in the art of pharmacology. Generally, such methods of preparation include combining an active ingredient, e.g., a salt of the present disclosure, with a carrier or excipient and/or one or more other auxiliary ingredients, followed by a single dose or multiple doses, as needed and/or desired, as desired. Forming and/or packaging the product into units.

약학적 조성물은 단일 단위 용량 및/또는 복수의 단일 단위 용량으로 제조, 포장 및/또는 대량 판매할 수 있다. "단위 용량"은 소정 양의 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물의 분리량이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에게 투여되는 활성 성분의 투여량 및/또는 해당 투여량의 편리한 분량과 같으며, 예를 들면, 해당 투여량의 1/2 또는 1/3이다. A pharmaceutical composition may be prepared, packaged, and/or sold in bulk in a single unit dose and/or a plurality of single unit doses. A "unit dose" is a discrete amount of a pharmaceutical composition comprising a predetermined amount of an active ingredient. The amount of active ingredient is generally equal to the dosage of active ingredient administered to the subject and/or a convenient portion of that dosage, for example, 1/2 or 1/3 of that dosage.

본원에 기재된 약학적 조성물 중의 활성 성분, 약학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 임의의 추가적인 성분의 상대적 양은 치료 대상체의 정체성, 크기 및/또는 병태에 따라 가변되며, 추가적으로 조성물이 투여되는 경로에 따라 가변된다. 조성물은 0.1% 내지 100%(w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.The relative amounts of the active ingredient, pharmaceutically acceptable excipients and/or any additional ingredients in the pharmaceutical compositions described herein vary depending on the identity, size and/or condition of the subject being treated, and additionally vary depending on the route by which the composition is administered. do. The composition may contain from 0.1% to 100% (w/w) of the active ingredient.

본원의 약학적 조성물의 제조에 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 표면활성제, 예를 들어 계면활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 방부제, 완충제, 윤활제 및/또는 오일을 포함한다. 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은 부형제, 착색제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제가 또한 조성물 내에 존재할 수 있다. Pharmaceutically acceptable excipients that may be used in the preparation of the pharmaceutical compositions herein include, for example, inert diluents, dispersing and/or granulating agents, surface active agents such as surfactants and/or emulsifying agents, disintegrants, binders, Contains preservatives, buffers, lubricants and/or oils. Excipients such as cocoa butter and suppository wax, coloring agents, coating agents, sweetening, flavoring and perfuming agents may also be present in the composition.

약학적 조성물을 임의의 투여 경로, 예를 들어 경구 투여를 위해 제형화할 수 있다. 전형적으로, 약학적 조성물은 고체 제형이다. 하지만, 일부 구현예에서, 기타 제형, 예를 들어 액체, 현탁액, 시럽 또는 반고체 제형을 또한 사용할 수 있다. The pharmaceutical composition may be formulated for any route of administration, eg oral administration. Typically, the pharmaceutical composition is a solid dosage form. However, in some embodiments, other formulations may also be used, such as liquid, suspension, syrup or semi-solid formulations.

경구 투여용 고체 제형은, 예를 들어 캡슐, 정제, 분산가능한 정제, 펠렛, 구슬, 알약, 분말 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 성분은 적어도 하나의 불활성, 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 혼합된다: (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정질 셀룰로오스, 규화 미세결정질 셀룰로오스, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 소르비톨, 전호화 전분 또는 이의 혼합물; (b) 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 전호화 전분, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 아카시아 및 이의 조합; (c) 글리세롤과 같은 습윤제; (d) 붕해제, 예를 들어 가교 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 나트륨, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 감자 또는 타피오카 전분, 및 이의 조합; (f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (g) 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및 (i) 윤활제, 예를 들어 탈크, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 경화 피마자유, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 황산 나트륨, 및 이의 혼합물. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 제형은 완충제를 포함할 수 있다.Solid dosage forms for oral administration include, for example, capsules, tablets, dispersible tablets, pellets, beads, pills, powders and granules. In such solid dosage forms, the active ingredient is mixed with at least one inert, pharmaceutically acceptable excipient or carrier: (a) fillers or bulking agents such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol, calcium carbonate, dibasic salts. ready-made calcium phosphate, tribasic calcium phosphate, calcium sulfate, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, dextrates, dextrins, dextrose, sorbitol, pregelatinized starch or mixtures thereof; (b) binders such as carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidinone, sucrose, pregelatinized starch, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxy propyl cellulose, acacia, and combinations thereof; (c) humectants such as glycerol; (d) disintegrants such as cross-linked polyvinylpyrrolidone, sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, potato or tapioca starch, and combinations thereof; (f) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds; (g) humectants such as cetyl alcohol and glycerol monostearate; (h) absorbents such as kaolin and bentonite clay, and (i) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, stearic acid, hydrogenated castor oil, sodium stearyl fumarate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate , and mixtures thereof. In the case of capsules, tablets and pills, the dosage form may include a buffering agent.

락토오스 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등을 이용하여 유사한 유형의 고체 조성물을 경질 충전 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 제형은 장용 코팅 및 약학 분야에서 일반적으로 공지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 외피로 제조할 수 있다. 이들은 임의적으로 불투명화제를 포함할 수 있고 활성 성분(들)만을 방출하거나 바람직하게는 장관의 특정 부분에서 임의적으로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 캡슐화 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 락토오스 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등을 이용하여 유사한 유형의 고체 조성물을 경질 충전 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용할 수 있다.Solid compositions of a similar type may also be employed as fillers in hard-filled gelatin capsules using such excipients as lactose or milk sugar and high molecular weight polyethylene glycols and the like. Solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills and granules may be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other coatings generally known in the pharmaceutical arts. They may optionally contain opacifying agents and may be of a composition that they release the active ingredient(s) only or, preferably, optionally in a delayed manner in certain parts of the intestinal tract. Examples of encapsulating compositions that can be used include polymeric materials and waxes. Solid compositions of a similar type may also be employed as fillers in hard-filled gelatin capsules using such excipients as lactose or milk sugar and high molecular weight polyethylene glycols and the like.

활성 성분(예를 들어, 본 개시의 염)은 상술한 바와 같은 하나 이상의 부형제로 마이크로 캡술화한 형태일 수 있다. 코팅제 및 쉘, 예를 들어 장용 코팅제, 방출 제어 코팅제 및 약학적 제형 분야에서 일반적으로 공지된 기타 코팅제를 이용하여 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립제의 고체 제형를 제조할 수 있다. 이러한 고체 제형에서, 활성 성분은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들어 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 제형은 일반적인 관례에 따라 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어 타정 윤활제 및 기타 타정 보조제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘 및 미정질 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 제형은 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의적으로 불투명화제를 포함할 수 있고 활성 성분(들)만을 방출하거나 바람직하게는 장관의 특정 부분에서 임의적으로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용 가능한 캡슐화제의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.An active ingredient (eg, a salt of the present disclosure) may be in microencapsulated form with one or more excipients as described above. Solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills and granules can be prepared using coatings and shells such as enteric coatings, release controlling coatings and other coatings generally known in the pharmaceutical formulation art. In such solid dosage forms, the active ingredient may be mixed with at least one inert diluent such as sucrose, lactose or starch. Such formulations may contain, in accordance with common practice, additional substances other than inert diluents, such as tabletting lubricants and other tabletting aids, such as magnesium stearate and microcrystalline cellulose. In the case of capsules, tablets and pills, the dosage form may include a buffering agent. They may optionally contain opacifying agents and may be of a composition that they release the active ingredient(s) only or, preferably, optionally in a delayed manner in certain parts of the intestinal tract. Examples of usable encapsulants include polymeric materials and waxes.

본원에서 제공된 약학적 조성물에 대한 설명이 주로 인간에 투여하기에 적합한 약학적 조성물에 관한 것일지라도, 이 같은 조성물은 일반적으로 각종 동물에 투여하기에 적합하다. 조성물을 다양한 동물에 투여하기에 적합하게 만들기 위한, 인간에 투여하기에 적합한 약학적 조성물의 개질은 일반적으로 공지되어 있으며, 통상의 지식을 가진 수의학 약리학자라면 통상의 실험에 의해 이 같은 개질을 설계 및/또는 실시할 수 있다. Although descriptions of pharmaceutical compositions provided herein primarily relate to pharmaceutical compositions suitable for administration to humans, such compositions are generally suitable for administration to a variety of animals. Modifications of pharmaceutical compositions suitable for administration to humans in order to make the compositions suitable for administration to various animals are generally known, and veterinary pharmacologists with ordinary knowledge design such modifications by routine experiments. and/or may be performed.

본 개시의 염은 투여가 용이하고 투여량이 균일하도록 전형적으로 투여량 단위 형태로 제형화된다. 하지만, 본원에 기재된 조성물의 매일 총사용량은 합리적인 의학적 판단 범위 내에서 의사에 의해 결정됨을 이해해야 한다. 임의의 특정 대상체 또는 생물체에 대한 특정한 치료적 유효량의 수준은 치료하고자 하는 질환 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 활성 성분의 활성; 사용되는 구체적 조성; 대상체의 연령, 체중, 전체적인 건강 상태, 성별 및 음식; 사용되는 특정 활성 성분의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도; 치료 지속 시간; 사용되는 특정 활성 성분과 병용 또는 동시 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 일반적으로 공지된 인자를 포함하는 다양한 인자에 의해 결정된다.The salts of the present disclosure are typically formulated in dosage unit form for ease of administration and uniform dosage. However, it should be understood that the total daily amount of use of the compositions described herein is determined by a physician within the scope of reasonable medical judgment. The level of a particular therapeutically effective amount for any particular subject or organism depends on the severity of the disease or disorder being treated; the activity of the specific active ingredient employed; the specific composition used; the subject's age, weight, general health, sex, and diet; the time of administration, the route of administration and the rate of excretion of the specific active ingredient used; duration of treatment; drugs used in combination or coincidental with the specific active ingredient employed; and factors generally known in the medical arts.

본 개시는 또한 키트(예를 들어 약물 팩)를 포함한다. 제공된 키트는 본원에 기재된 약학적 조성물 또는 염 및 용기(예를 들어 바이알(vial), 앰풀(ampule), 병, 주사기 및/또는 디스펜서 패키지(dispenser package), 또는 기타 적합한 용기)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제공된 키트는 임의적으로 본원의 약학적 조성물 또는 본 개시의 염의 희석 또는 현탁을 위한 약학적 부형제를 포함하는 제2 용기를 더 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 용기 및 제2 용기에 제공되는 본 개시의 약학적 조성물 또는 염이 조합되어 하나의 단위 제형을 형성한다. The present disclosure also includes kits (eg drug packs). A provided kit may include a pharmaceutical composition or salt described herein and a container (eg, a vial, ampule, bottle, syringe and/or dispenser package, or other suitable container). . In some embodiments, provided kits may optionally further include a second container comprising a pharmaceutical excipient for dilution or suspension of a pharmaceutical composition herein or a salt of the present disclosure. In some embodiments, the pharmaceutical composition or salt of the present disclosure provided in the first container and the second container is combined to form one unit dosage form.

특정 구현예에서, 본원에 기재된 키트는 본 개시의 염 또는 본원에 기재된 약학적 조성물을 포함하는 제1 용기를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 키트는 필요한 대상체의 증식성 질환(예를 들어 ER+ 유방암)을 치료하고/하거나 필요한 대상체의 증식성 질환을 예방하는데 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 SERD는 스테로이드 호르몬, 예를 들어 에스트로겐과 관련된 질환 및/또는 장애를 치료하는데 사용할 수 있다.In certain embodiments, a kit described herein comprises a first container comprising a salt of the present disclosure or a pharmaceutical composition described herein. In certain embodiments, the kits described herein can be used to treat a proliferative disease (eg, ER+ breast cancer) in a subject in need thereof and/or prevent a proliferative disease in a subject in need thereof. In some embodiments, the SERDs described herein can be used to treat diseases and/or disorders associated with steroid hormones, such as estrogen.

특정 구현예에서, 본원에 기재된 키트는 키트 내에 포함된 화합물 또는 약학적 조성물을 사용하기 위한 설명서를 더 포함한다. 본원에 기재된 키트는 또한 미국 식품의약국(FDA)과 같은 규제 기관이 요구하는 바와 같은 정보를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 키트에 포함된 정보는 처방 정보이다. 특정 구현예에서, 키트 및 설명서는 필요한 대상체의 증식성 질환을 치료하고/하거나 필요한 대상체의 증식성 질환을 예방하기 위해 제공된다. 본원에 기재된 키트는 하나 이상의 본원에 기재된 추가의 약제를 별개의 조성물로서 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가의 약제는 하나 이상의 추가의 항증식제일 수 있으며, 본원의 염과 함께 동일하거나 또는 별개의 조성물에 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 항증식제는 CDK4/CDK6 억제제, 예를 들어 셀리시클립(seliciclib), UCN-01, P1446A-05, 팔보시클립(palbociclib, PD-0332991), 아베마시클립(abemaciclib), 디나시클립(dinaciclib), P27-00, AT-7519, RGB286638, 및 SCH727965 등일 수 있다. 일부 구현예에서, 항증식제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항호르몬, 혈관신생 억제제 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학요법제일 수 있다. 일부 구현예에서, 항증식제는 EGFR 억제제, MEK 억제제, PI3K 억제제, AKT 억제제, TOR 억제제, Mcl-1 억제제, BCL-2 억제제, SHP2 억제제, 프로테아좀 억제제, 및 면역 요법, 예를 들어 단일클론 항체, 면역조절 이미드(IMiD), 항 PD-1, 항 PDL-1, 항 CTLA4, 항 LAG1 및 항 OX40 제제, GITR 작용제, CAR-T 세포 및 BiTE로부터 선택되는 하나 이상의 제제일 수 있다. 바람직한 경우, 본원의 염 및 약학적 조성물은 또한 일반적으로 처방되는 항암제, 예를 들어 허셉틴(Herceptin)®, 아바스틴(Avastin)®, 얼비툭스(Erbitux)®, 리툭산(Rituxan)®, 탁솔(Taxol)®, 아리미덱스(Arimidex)®, 탁소테레(Taxotere)®, ABVD, AVICINE, 아바고보맙(Abagovomab), 아크리딘(Acridine) 카르복스아미드, 아데카투무맙(Adecatumumab), 17-N-알릴아미노-17-데메톡시젤다나마이신, 알파라딘(Alpharadin), 알보시딥(Alvocidib), 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존, 아모나피드(Amonafide), 안트라센디온(Anthracenedione), 항 CD22 면역독소, 항종양제, 항종양 약초, 아파지쿠온(Apaziquone), 아티프리모드(Atiprimod), 아자티오프린(Azathioprine), 벨로테칸(Belotecan), 벤다무스틴(Bendamustine), BIBW 2992, 비리코다(Biricodar), 브로스탈리신(Brostallicin), 브리오스타틴(Bryostatin), 부티오닌 설폭시민, CBV(화학요법), 칼리쿨린(Calyculin), 세포주기 비특이적 항종양제, 디클로로아세트산, 디스코더몰라이드(Discodermolide), 엘사미트루신(Elsamitrucin), 에노시타빈(Enocitabine), 에포틸론(Epothilone), 에리불린(Eribulin), 에베로리무스(Everolimus), 엑사테칸(Exatecan), 엑시술린드(Exisulind), 페루지놀(Ferruginol), 포로데신(Forodesine), 포스페스트롤(Fosfestrol), ICE 화학 요법, IT-101, 이멕슨(Imexon), 이미퀴모드(Imiquimod), 인돌로카르바졸(Indolocarbazole), 이로풀벤(Irofulven), 라니퀴다르(Laniquidar), 라로탁셀(Larotaxel), 레날리도마이드(Lenalidomide), 루칸톤(Lucanthone), 루토테칸(Lurtotecan), 마포스파마이드(Mafosfamide), 미토졸로마이드(Mitozolomide), 나폭시딘(Nafoxidine), 네다플라틴(Nedaplatin), 올라파립(Olaparib), 오르타탁셀(Ortataxel), PAC-1, 포포(Pawpaw), 픽산트론(Pixantrone), 프로테아좀 억제제, 레베카마이신(Rebeccamycin), 레시퀴모드(Resiquimod), 루비테칸(Rubitecan), SN-38, 살리노스포라미드(Salinosporamide) A, 사파시타빈(Sapacitabine), 스탠포드 V, 스웨인소닌(Swainsonine), 탈라포르핀(Talaporfin), 타리퀴다르(Tariquidar), 테가푸르 우라실(Tegafur- uracil), 테모다르(Temodar), 테세탁셀(Tesetaxel), 트리플라틴 테트라니트레이트(Triplatin tetranitrate), 트리스(2-클로로에틸)아민, 트록사시타빈(Troxacitabine), 우라무스틴(Uramustine), 바디메잔(Vadimezan), 빈플루닌(Vinflunine), ZD6126 또는 조수퀴다르(Zosuquidar)와 병용으로 사용할 수 있다.In certain embodiments, kits described herein further include instructions for using the compounds or pharmaceutical compositions included in the kit. Kits described herein may also include information as required by regulatory agencies such as the US Food and Drug Administration (FDA). In certain embodiments, the information included in the kit is prescribing information. In certain embodiments, kits and instructions are provided for treating a proliferative disease in a subject in need thereof and/or preventing a proliferative disease in a subject in need thereof. Kits described herein may include one or more of the additional agents described herein as separate compositions. In some embodiments, the one or more additional agents may be one or more additional antiproliferative agents and may be included in the same or separate compositions with the salts herein. In some embodiments, the antiproliferative agent is a CDK4/CDK6 inhibitor such as seliciclib, UCN-01, P1446A-05, palbociclib (PD-0332991), abemaciclib, dinaciclib, P27-00, AT-7519, RGB286638, and SCH727965. In some embodiments, the antiproliferative agent is a mitotic inhibitor, an alkylating agent, an antimetabolite, an intercalating antibiotic, a growth factor inhibitor, a cell cycle inhibitor, an enzyme, a topoisomerase inhibitor, a biological response modifier, an antihormonal agent, an angiogenesis inhibitor, and an antiproliferative agent. It may be a chemotherapeutic agent selected from the group consisting of androgens. In some embodiments, the antiproliferative agent is an EGFR inhibitor, a MEK inhibitor, a PI3K inhibitor, an AKT inhibitor, a TOR inhibitor, a Mcl-1 inhibitor, a BCL-2 inhibitor, a SHP2 inhibitor, a proteasome inhibitor, and immunotherapy, e.g., a single clonal antibodies, immunomodulatory imides (IMiDs), anti-PD-1, anti-PDL-1, anti-CTLA4, anti-LAG1 and anti-OX40 agents, GITR agonists, CAR-T cells, and BiTE. If desired, the salts and pharmaceutical compositions herein are also commonly prescribed anti-cancer agents such as Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol® , Arimidex®, Taxotere®, ABVD, AVICINE, Abagovomab, Acridine carboxamide, Adecatumumab, 17-N-allylamino-17- Demethoxygeldanamycin, Alpharadin, Alvocidib, 3-aminopyridine-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone, Amonafide, Anthracenedione, anti-CD22 immunity Toxins, Anti-tumor drugs, Anti-tumor herbs, Apaziquone, Atiprimod, Azathioprine, Belotecan, Bendamustine, BIBW 2992, Biricoda ( Biricodar), Brostallicin, Bryostatin, Butionine Sulfoximine, CBV (Chemotherapy), Caliculin, Cell Cycle Non-Specific Antitumor, Dichloroacetic Acid, Discodermolide , Elsamitrucin, Enocitabine, Epothilone, Eribulin, Everolimus, Exatecan, Exisulind, Peruginol (Ferruginol), Forodesine, Fosfestrol, ICE Chemotherapy, IT-101, Imexon, Imiquimod, Indolocarbazole, Irofulven ), Laniquidar, Larotaxel, Lenalidomide, Lucanthone, Lurtotecan, Mafosfamide, Mitozolomide, Nafoxidine, Nedaplatin, Olaparib, Ortataxel ), PAC-1, Pawpaw, Pixantrone, proteasome inhibitors, Rebeccamycin, Resiquimod, Rubitecan, SN-38, salinosporamide ( Salinosporamide A, Sapacitabine, Stanford V, Swainsonine, Talaporfin, Tariquidar, Tegafururacil, Temodar, Tecetaxel, Triplatin tetranitrate, Tris(2-chloroethyl)amine, Troxacitabine, Uramustine, Vadimezan, Binflunine ( Vinflunine), ZD6126 or Zosuquidar.

예시적인 약학적 조성물 및 제조 방법Exemplary Pharmaceutical Compositions and Methods of Preparation

일부 구현예에서, 본 개시는 화합물 FA 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어 본원에 기재된 것)을 포함하는 특정 약학적 조성물을 제공한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 화합물 FA 또는 화합물 FA의 아민염(예를 들어 본원에 기재됨)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 유리산 화합물 FA의 당량으로 표시되는 약학적 조성물 중 총 화합물 FA는 화합물 FA의 약 5 mg 내지 약 1.2 그램(예를 들어 약 10 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 500 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 1000 mg, 약 1200 mg, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위, 예를 들어 약 10~1000 mg, 약 10~800 mg, 약 10~500 mg, 약 10~300 mg, 약 50~800 mg, 약 50~500 mg 등)의 범위일 수 있다. 약학적 조성물은 전형적으로 정제, 알약, 캡슐, 과립 등과 같은 경구 제형이다. In some embodiments, the present disclosure provides certain pharmaceutical compositions comprising Compound FA or a pharmaceutically acceptable salt thereof (eg, as described herein). For example, in some embodiments, the pharmaceutical composition can include Compound FA or an amine salt of Compound FA (eg, as described herein). In some embodiments, the total Compound FA in the pharmaceutical composition, expressed as equivalents of free acid Compound FA, is about 5 mg to about 1.2 grams (e.g., about 10 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg Compound FA). mg, about 300 mg, about 500 mg, about 750 mg, about 800 mg, about 1000 mg, about 1200 mg, or any range between the recited values, such as about 10-1000 mg, about 10-800 mg , about 10-500 mg, about 10-300 mg, about 50-800 mg, about 50-500 mg, etc.). Pharmaceutical compositions are typically oral dosage forms such as tablets, pills, capsules, granules, and the like.

일부 구체적인 구현예에서, 본 개시는 화합물 FA의 메글루민염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 약학적 조성물은 전형적으로 정제, 알약, 캡슐, 과립 등과 같은 경구 제형이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 정제 또는 캡슐이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 코팅된 정제, 예를 들어 비장용성 코팅된 정제이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 단위 제형으로 되어 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 단일 정제 또는 캡슐은 화합물 FA 또는 화합물 FA의 아민 염(예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 메글루민염)을 본원에 기재된 양, 예를 들어 화합물 FA의 약 5 mg 내지 약 1.2 g에 등가인 양으로 포함할 수 있다. In some specific embodiments, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising the meglumine salt of Compound FA. Pharmaceutical compositions are typically oral dosage forms such as tablets, pills, capsules, granules, and the like. In some embodiments, the pharmaceutical composition is a tablet or capsule. In some embodiments, the pharmaceutical composition is a coated tablet, eg, a non-enteric coated tablet. In some embodiments, the pharmaceutical composition is in unit dosage form. For example, in some embodiments, a single tablet or capsule contains Compound FA or an amine salt of Compound FA (eg meglumine salt as described herein) in an amount described herein, eg about 5 mg of Compound FA. to about 1.2 g.

약학적 조성물은 전형적으로 화합물 FA의 메글루민염을 화합물 FA의 약 5 mg 내지 약 1.2 그램(예를 들어 약 10 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 500 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 1000 mg, 약 1200 mg, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위, 예를 들어 약 10~1000 mg, 약 10~800 mg, 약 10~500 mg, 약 10~300 mg, 약 50~800 mg, 약 50~500 mg 등)에 등가인 양으로 포함한다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 화합물 FA의 메글루민염 대 화합물 FA의 중량 전환비는 약 1.4107:1이고, 따라서 100 mg 유리산(화합물 FA)은 메글루민염 약 141.07 mg과 동일하다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 화합물 FA의 메글루민염을 화합물 FA의 약 10 mg 내지 약 800 mg(예를 들어 약 10 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위)에 등가인 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 화합물 FA의 메글루민염을 화합물 FA의 약 10 mg 내지 약 500 mg(예를 들어 약 10 mg, 약 20 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위)에 등가인 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 화합물 FA의 메글루민염을 화합물 FA의 약 10 mg 내지 약 300 mg(예를 들어 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 180 mg, 약 200 mg, 약 220 mg, 약 240 mg, 약 260 mg, 약 280 mg, 약 300 mg, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위)에 등가인 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 화합물 FA의 메글루민염을 화합물 FA의 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 또는 약 500 mg, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위에 등가인 양으로 포함한다. A pharmaceutical composition typically contains about 5 mg to about 1.2 grams (e.g. about 10 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg, about 300 mg, about 500 mg of the meglumine salt of Compound FA) of Compound FA. , about 750 mg, about 800 mg, about 1000 mg, about 1200 mg, or any range between the recited values, such as about 10-1000 mg, about 10-800 mg, about 10-500 mg, about 10 -300 mg, about 50-800 mg, about 50-500 mg, etc.) As will be appreciated by those skilled in the art, the weight conversion ratio of meglumine salt of Compound FA to Compound FA is about 1.4107:1, so 100 mg free acid (Compound FA) equals about 141.07 mg meglumine salt. For example, in some embodiments, the pharmaceutical composition comprises about 10 mg to about 800 mg (e.g., about 10 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 150 mg, about 200 mg, about 300 mg, about 400 mg, about 500 mg, about 600 mg, about 700 mg, about 800 mg, or any range between the recited values). In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises about 10 mg to about 500 mg (e.g., about 10 mg, about 20 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 150 mg, about 200 mg, about 300 mg, about 400 mg, about 500 mg, or any range between the recited values). In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises about 10 mg to about 300 mg (e.g., about 10 mg, about 20 mg, about 30 mg, about 40 mg, about 50 mg, About 60 mg, about 70 mg, about 80 mg, about 90 mg, about 100 mg, about 120 mg, about 140 mg, about 160 mg, about 180 mg, about 200 mg, about 220 mg, about 240 mg, about 260 mg, about 280 mg, about 300 mg, or any range between the recited values). In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises about 10 mg, about 20 mg, about 30 mg, about 40 mg, about 50 mg, about 75 mg, about 100 mg, about 150 mg of the meglumine salt of Compound FA. , about 200 mg, about 250 mg, about 300 mg, about 400 mg, or about 500 mg, or an equivalent amount in any range between the recited values.

약학적 조성물은 결정형 I인 화합물 FA의 메글루민염을 전형적으로 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 유리산 형태의 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는다. 하지만, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 또한 유리산 형태의(평형을 통해 존재할 수 있는 임의의 양 이외에 및 이에 더하여) 화합물 FA를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 메글루민염 이외의 염 형태인 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 결정형 I가 아닌 결정형인 화합물 FA의 메글루민염을 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 무정형 형태인 화합물 FA의 메글루민염을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 결정형 I, 무정형 형태 또는 이의 조합인 화합물 FA의 메글루민염을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 또한 결정형 I, II, III, 무정형 형태 또는 이의 임의의 조합인 화합물 FA의 메글루민염을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 임의의 구현예에서, 문맥상 반대되지 않는 한, 약학적 조성물은, 예를 들어 500 ㎛미만, 예를 들어 200 ㎛미만 또는 20 ㎛미만의 D90을 가질 수 있는 화합물 FA(예를 들어 본원에 기재됨)의 미분화된 메글루민염을 포함하거나 이로부터 제조될 수 있다. Pharmaceutical compositions typically include the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form I. In some embodiments, the pharmaceutical composition is free or substantially free of Compound FA in free acid form. However, in some embodiments, the pharmaceutical composition may also include Compound FA in free acid form (in addition to and in any amount that may exist via equilibrium). In some embodiments, the pharmaceutical composition is free or substantially free of Compound FA in the form of a salt other than meglumine salt. In some embodiments, the pharmaceutical composition is free or substantially free of meglumine salt of Compound FA in a crystalline form other than Form I. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises the meglumine salt of Compound FA in amorphous form. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form I, amorphous form, or a combination thereof. In some embodiments, the pharmaceutical composition may also include the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form I, II, III, amorphous form, or any combination thereof. In any of the embodiments described herein, unless the context contradicts the pharmaceutical composition, the compound FA (e.g., which may have a D 90 of less than 500 μm, for example less than 200 μm or less than 20 μm). e.g., described herein).

약학적 조성물은 또한 전형적으로 계면활성제, 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제 등과 같은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 라우릴 황산 나트륨과 같은 계면활성제를 포함한다. 본원에 기재된 임의의 구현예에서, 문맥상 반대되지 않는 한, 약학적 조성물은 화합물 FA의 메글루민염(예를 들어 본원에 기재됨) 및 계면활성제(예를 들어 본원에 기재됨), 예를 들어 라우릴 황산 나트륨을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 화합물 FA의 미분화된 메글루민염(예를 들어 본원에 기재됨) 및 계면활성제(예를 들어 본원에 기재됨), 예를 들어 라우릴 황산 나트륨을 포함한다(또는 이로부터 제조된다). 일부 구현예에서, 화합물 FA의 미분화된 메글루민염은 500 ㎛미만, 예를 들어 200 ㎛미만 또는 20 ㎛미만의 D90을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 미정질 셀룰로오스 및/또는 만니톨과 같은 희석제를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 미정질 셀룰로오스 및 만니톨을, 예를 들어, 약 1:5 내지 약 5:1의 미정질 셀룰로오스 대 만니톨의 중량비로 포함하고, 바람직하게는 만니톨이 더 많은 양이며, 예를 들어 미정질 셀룰로오스 대 만니톨의 중량비는 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 붕해제, 예를 들어 크로스포비돈, 예를 들어 크로스포비돈 XL-10 또는 크로스카멜로스 나트륨 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 결합제, 예를 들어 포비돈, 예를 들어 포비돈 K30을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 윤활제, 예를 들어 푸마르산 스테아릴 나트륨 또는 스테아르산 마그네슘을 포함한다. 부형제의 적합한 양은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은: a) 약 10 중량% 내지 약 80 중량%(예를 들어 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위, 예를 들어 약 10~70%, 약 10~60%, 약 20~50% 등)의 화합물 FA의 메글루민염; b) 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%(예를 들어 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 10%, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위, 예를 들어 약 1~8%, 약 2~7% 등)의 계면활성제(예를 들어 본원에 기재됨); c) 약 15 중량% 내지 약 70 중량%(예를 들어 약 15%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위, 예를 들어 약 20~50%, 약 30~70% 등)의 희석제(예를 들어 본원에 기재됨); d) 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%(예를 들어 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 10%, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위, 예를 들어 약 1~8%, 약 2~6% 등)의 결합제(예를 들어 본원에 기재됨); e) 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%(예를 들어 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 10%, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위, 예를 들어 약 1~8%, 약 3~8% 등)의 붕해제(예를 들어 본원에 기재됨); 및 f) 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%(예를 들어 약 0.1%, 약 0.3%, 약 0.5%, 약 0.7%, 약 1%, 약 1.5%, 약 2%, 약 2.5%, 약 3%, 약 3.5%, 약 4%, 약 4.5%, 약 5%, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위, 예를 들어 약 0.5~1.5%, 약 0.5~2.5% 등)의 윤활제(예를 들어 본원에 기재됨)를 포함할 수 있다. Pharmaceutical compositions also typically include one or more pharmaceutically acceptable excipients such as surfactants, binders, diluents, disintegrants, lubricants, and the like. For example, in some embodiments, the pharmaceutical composition includes a surfactant such as sodium lauryl sulfate. In any of the embodiments described herein, unless the context contradicts the pharmaceutical composition, the meglumine salt of Compound FA (eg as described herein) and a surfactant (eg as described herein), such as For example, it may contain sodium lauryl sulfate. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a micronized meglumine salt of Compound FA (eg, described herein) and a surfactant (eg, described herein), eg, sodium lauryl sulfate ( or prepared therefrom). In some embodiments, the micronized meglumine salt of Compound FA can have a D 90 of less than 500 μm, such as less than 200 μm or less than 20 μm. In some embodiments, the pharmaceutical composition includes a diluent such as microcrystalline cellulose and/or mannitol. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises microcrystalline cellulose and mannitol in a weight ratio of microcrystalline cellulose to mannitol, e.g., from about 1:5 to about 5:1, with mannitol being the greater amount. , for example, the weight ratio of microcrystalline cellulose to mannitol is about 1:1, about 1:2, about 1:3, about 1:4, about 1:5, or any range between the recited values. In some embodiments, the pharmaceutical composition includes a disintegrant such as crospovidone, eg crospovidone XL-10 or croscarmellose sodium, and the like. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a binding agent, eg povidone, eg povidone K30. In some embodiments, the pharmaceutical composition includes a lubricant, such as sodium stearyl fumarate or magnesium stearate. A suitable amount of the excipient is not particularly limited. For example, in some embodiments, the pharmaceutical composition comprises: a) about 10% to about 80% by weight (eg about 10%, about 20%, about 30%, about 40%, about 50%, about 60%, about 70%, about 80%, or any range between the recited values, eg about 10-70%, about 10-60%, about 20-50%, etc.) of the meglumine salt of Compound FA. ; b) from about 0.1% to about 10% by weight (e.g. about 0.5%, about 1%, about 2%, about 3%, about 4%, about 5%, about 6%, about 7%, about 8% , about 10%, or any range between the recited values, eg about 1-8%, about 2-7%, etc.) of a surfactant (eg, as described herein); c) from about 15% to about 70% by weight (e.g. about 15%, about 20%, about 30%, about 40%, about 50%, about 60%, about 70%, or any between the recited values diluents (eg, as described herein) in the range of about 20-50%, about 30-70%, etc.; d) from about 0.1% to about 10% by weight (e.g. about 0.5%, about 1%, about 2%, about 3%, about 4%, about 5%, about 6%, about 7%, about 8% , about 10%, or any range between the recited values, eg about 1-8%, about 2-6%, etc.) of a binder (eg as described herein); e) from about 0.1% to about 10% by weight (e.g. about 0.5%, about 1%, about 2%, about 3%, about 4%, about 5%, about 6%, about 7%, about 8% , about 10%, or any range between the recited values, eg about 1-8%, about 3-8%, etc.) of a disintegrant (eg, as described herein); and f) from about 0.1% to about 5% by weight (e.g., about 0.1%, about 0.3%, about 0.5%, about 0.7%, about 1%, about 1.5%, about 2%, about 2.5%, about 3%). %, about 3.5%, about 4%, about 4.5%, about 5%, or any range between the recited values, such as about 0.5-1.5%, about 0.5-2.5%, etc. described herein).

약학적 조성물은 전형적으로 속방형 제제로서 제형화된다. 예를 들어, 전형적인 구현예에서, 약학적 조성물은 패들(paddle) 방법(중국 약전 <0931>, 방법 2, 패들)을 50 rpm, 900 ml 배지(물 중의 0.5% 도데실 황산 나트륨(또는 라우릴 황산 나트륨, SDS))를 사용한 용해 시험에서 검사할 때 약 60분 내에 화합물 FA의 메글루민염을 실질적으로 전부 방출할 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 패들 방법(중국 약전 <0931>, 방법 2, 패들)을 50 rpm, 900 ml 배지(물 중의 0.5% SDS)를 사용한 용해 시험에서 검사할 때 약 45분 내에 화합물 FA의 메글루민염을 80% 이상 방출할 수 있다. Pharmaceutical compositions are typically formulated as immediate release preparations. For example, in a typical embodiment, the pharmaceutical composition is prepared by the paddle method (Chinese Pharmacopoeia <0931>, method 2, paddle) at 50 rpm, 900 ml medium (0.5% sodium dodecyl sulfate (or lauryl sulfate) in water). When tested in a dissolution test using sodium sulfate, SDS)), substantially all of the meglumine salt of compound FA can be released within about 60 minutes. In some embodiments, the pharmaceutical composition is compounded within about 45 minutes when tested in a dissolution test using the paddle method (Chinese Pharmacopoeia <0931>, method 2, paddle) at 50 rpm, 900 ml medium (0.5% SDS in water). More than 80% of the meglumine salt of FA can be released.

정제refine

본 개시의 일부 구현예는 화합물 FA 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 정제에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 정제는 화합물 FA의 아민염을 포함한다. Some embodiments of the present disclosure relate to a tablet comprising Compound FA or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the tablet comprises an amine salt of Compound FA.

일부 구체적인 구현예에서, 정제는 화합물 FA의 메글루민염을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 코팅될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 정제는 폴리비닐 알코올을 포함하는 코팅으로 코팅될 수 있다. 일부 구현예에서, 코팅은 산화철(황색)과 같은 안료를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 코팅은 폴리비닐 알코올, 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜, 활석 분말 및 황색 산화철을 포함한다. 코팅 중량 증가는 전형적으로 정제(코어)의 약 1% 내지 약 5%, 예를 들어 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 3.5%, 약 4%, 또는 약 5%이다. 코팅이 정제의 용해 프로파일에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 일반적으로 코팅 중량의 증가가 5%를 초과하는 경우 코팅을 포함하지 않는 것이 바람직하지만, 일부 구현예에서, 코팅 중량 증가는 또한 5% 초과일 수 있다. In some specific embodiments, the tablet comprises the meglumine salt of Compound FA. In some embodiments, tablets may be coated. For example, in some embodiments, tablets may be coated with a coating comprising polyvinyl alcohol. In some embodiments, the coating may further include a pigment such as iron oxide (yellow). In some embodiments, the coating includes polyvinyl alcohol, titanium dioxide, polyethylene glycol, talc powder, and yellow iron oxide. The coating weight gain is typically from about 1% to about 5% of the tablet (core), for example about 1%, about 2%, about 3%, about 3.5%, about 4%, or about 5%. Because the coating can affect the dissolution profile of the tablet, it is generally preferred not to include a coating when the increase in coating weight exceeds 5%, but in some embodiments, the increase in coating weight may also exceed 5%. can

전형적으로, 본원의 정제는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 예를들어 계면활성제, 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는: a) 약 10 중량% 내지 약 80 중량%(예를 들어 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위, 예를 들어 약 10~70%, 약 10~60%, 약 20~50% 등)의 화합물 FA의 메글루민염; b) 약 0.1 중량% 내지 약 10중량%(예를들어 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 10%, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위, 예를 들어 약 1~8%, 약 2~7% 등)의 계면활성제(예를 들어 본원에 기재됨); c) 약 15 중량% 내지 약 70 중량%(예를 들어 약 15%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위, 예를 들어 약 20~50%, 약 30~70% 등)의 희석제(예를 들어 본원에 기재됨); d) 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%(예를 들어 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 10%, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위, 예를 들어 약 1~8%, 약 2~6% 등)의 결합제(예를 들어 본원에 기재됨); e) 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%(예를 들어 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 10%, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위, 예를 들어 약 1~8%, 약 3~8% 등)의 붕해제(예를 들어 본원에 기재됨); 및 f) 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%(예를 들어 약 0.1%, 약 0.3%, 약 0.5%, 약 0.7%, 약 1%, 약 1.5%, 약 2%, 약 2.5%, 약 3%, 약 3.5%, 약 4%, 약 4.5%, 약 5%, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위, 예를 들어 약 0.5~1.5%, 약 0.5~2.5% 등)의 윤활제(예를 들어 본원에 기재됨)를 포함할 수 있다. Typically, the tablets herein contain one or more pharmaceutically acceptable excipients such as surfactants, binders, diluents, disintegrants, lubricants, and the like. In some embodiments, the tablet comprises: a) about 10% to about 80% by weight (eg about 10%, about 20%, about 30%, about 40%, about 50%, about 60%, about 70% , about 80%, or any range between the recited values, eg about 10-70%, about 10-60%, about 20-50%, etc.) of the meglumine salt of Compound FA; b) from about 0.1% to about 10% by weight (e.g. about 0.5%, about 1%, about 2%, about 3%, about 4%, about 5%, about 6%, about 7%, about 8% , about 10%, or any range between the recited values, eg about 1-8%, about 2-7%, etc.) of a surfactant (eg, as described herein); c) from about 15% to about 70% by weight (e.g., about 15%, about 20%, about 30%, about 40%, about 50%, about 60%, about 70%, or any value in between) diluents (eg, as described herein) in the range of about 20-50%, about 30-70%, etc.; d) from about 0.1% to about 10% by weight (e.g. about 0.5%, about 1%, about 2%, about 3%, about 4%, about 5%, about 6%, about 7%, about 8% , about 10%, or any range between the recited values, eg about 1-8%, about 2-6%, etc.) of a binder (eg as described herein); e) from about 0.1% to about 10% by weight (e.g. about 0.5%, about 1%, about 2%, about 3%, about 4%, about 5%, about 6%, about 7%, about 8% , about 10%, or any range between the recited values, eg about 1-8%, about 3-8%, etc.) of a disintegrant (eg, as described herein); and f) from about 0.1% to about 5% by weight (e.g., about 0.1%, about 0.3%, about 0.5%, about 0.7%, about 1%, about 1.5%, about 2%, about 2.5%, about 3%). %, about 3.5%, about 4%, about 4.5%, about 5%, or any range between the recited values, such as about 0.5-1.5%, about 0.5-2.5%, etc. described herein).

정제는 결정형 I인 화합물 FA의 메글루민염을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 유리산 형태의 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는다. 하지만, 일부 구현예에서, 정제는 또한 유리산 형태의(평형을 통해 존재할 수 있는 임의의 양 이외에 및 이에 더하여) 화합물 FA를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 정제는 메글루민염 이외의 염 형태인 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 정제는 결정형 I가 아닌 결정형인 화합물 FA의 메글루민염을 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 정제는 무정형 형태인 화합물 FA의 메글루민염을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 결정형 I, 무정형 형태 또는 이의 조합인 화합물 FA의 메글루민 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 또한 결정형 I, II, III, 무정형 형태 또는 이의 임의의 조합인 화합물 FA의 메글루민염을 포함할 수 있다. The tablet contains the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form I. In some embodiments, the tablet is free or substantially free of Compound FA in free acid form. However, in some embodiments, the tablet may also include Compound FA in free acid form (in addition to and in any amount that may exist through equilibrium). In some embodiments, the tablet is free or substantially free of Compound FA in the form of a salt other than meglumine salt. In some embodiments, the tablet is free or substantially free of meglumine salt of Compound FA in a crystalline form other than Form I. In some embodiments, the tablet comprises the meglumine salt of Compound FA in amorphous form. In some embodiments, the tablet comprises the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form I, amorphous form, or a combination thereof. In some embodiments, the tablet may also include the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form I, II, III, amorphous form, or any combination thereof.

정제는 전형적으로 화합물 FA의 메글루민염을 화합물 A의 약 5 mg 내지 약 1.2 그램(예를 들어 약 10 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 500 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 1000 mg, 약 1200 mg, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위, 예를 들어 약 10~1000 mg, 약 10~800 mg, 약 10~500 mg, 약 10~300 mg, 약 50~800 mg, 약 50~500 mg 등)과 등가인 양으로 포함한다. 정제는 전형적으로 단위 제형으로 제조된다. 각 정제는 전형적으로 특정 투약 강도를 갖도록, 즉 특정 양의 활성 성분을 함유하도록 제형화된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 단일 정제는 화합물 FA의 메글루민염을, 예를 들어 본원에 예시된 화합물 FA의 약 5 mg 내지 약 1.2 그램, 예를 들어 약 10 mg 내지 약 500 mg과 등가인 양으로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 단일 정제는 화합물 FA의 메글루민염을 화합물 FA의 약 10 mg 내지 약 800 mg(예를 들어 약 10 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위)에 등가인 양으로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 단일 정제는 화합물 FA의 메글루민염을 화합물 FA의 약 10 mg 내지 약 500 mg(예를 들어 약 10 mg, 약 20 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위)에 등가인 양으로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 단일 정제는 화합물 FA의 메글루민염을 화합물 FA의 약 10 mg 내지 약 300 mg(예를 들어 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 180 mg, 약 200 mg, 약 220 mg, 약 240 mg, 약 260 mg, 약 280 mg, 약 300 mg, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위)에 등가인 양으로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 단일 정제는 화합물 FA의 메글루민염을 화합물 FA의 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 또는 약 500 mg, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위에 등가인 양으로 포함할 수 있다. 전형적으로, 바람직한 치료적 유효량을 달성하기 위해, 하나 이상의 정제를 사용할 수 있다. Tablets typically contain about 5 mg to about 1.2 grams of Compound A (e.g., about 10 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg, about 300 mg, about 500 mg, about 750 mg, about 800 mg, about 1000 mg, about 1200 mg, or any range between the recited values, such as about 10-1000 mg, about 10-800 mg, about 10-500 mg, about 10-300 mg, about 50-800 mg, about 50-500 mg, etc.) Tablets are typically prepared in unit dosage form. Each tablet is typically formulated to have a specific dosage strength, ie to contain a specific amount of active ingredient. For example, in some embodiments, a single tablet is equivalent to about 5 mg to about 1.2 grams, e.g., about 10 mg to about 500 mg of the meglumine salt of Compound FA, e.g., of Compound FA exemplified herein. It can be included in the amount of phosphorus. In some embodiments, a single tablet comprises about 10 mg to about 800 mg (eg about 10 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 150 mg, about 200 mg, about 300 mg, about 400 mg, about 500 mg, about 600 mg, about 700 mg, about 800 mg, or any range between the recited values). In some embodiments, a single tablet comprises about 10 mg to about 500 mg (e.g., about 10 mg, about 20 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 150 mg, about 200 mg, about 300 mg, about 400 mg, about 500 mg, or any range between the recited values). In some embodiments, a single tablet comprises about 10 mg to about 300 mg (eg about 10 mg, about 20 mg, about 30 mg, about 40 mg, about 50 mg, about 60 mg, about 70 mg, about 80 mg, about 90 mg, about 100 mg, about 120 mg, about 140 mg, about 160 mg, about 180 mg, about 200 mg, about 220 mg, about 240 mg, about 260 mg , about 280 mg, about 300 mg, or any range between the recited values). In some embodiments, a single tablet comprises about 10 mg, about 20 mg, about 30 mg, about 40 mg, about 50 mg, about 75 mg, about 100 mg, about 150 mg, equivalent to about 200 mg, about 250 mg, about 300 mg, about 400 mg, or about 500 mg, or any range between the recited values. Typically, one or more tablets may be used to achieve the desired therapeutically effective amount.

다양한 계면활성제가 본원의 정제에 포함되기에 적합하다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 비이온성 계면활성제, 예를 들어 에틸렌옥사이드/프로필렌옥사이드 공중합체 또는 폴록사머, 예를 들어 폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338 또는 폴록사머 407, 폴리에톡실화된 피마자유, 예를 들어 상표명 크레모포어(Cremophor)®RH40으로 판매되는 것, 에톡실화된 폴리소르베이트, 예를 들어 각각 상표명 트윈(Tween)®20, 트윈® 40, 트윈® 60 및 트윈® 80으로 판매되는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 및 폴리소르베이트 80, 또는 대안적으로 폴리에틸렌 하이드록시스테아레이트, 예를 들어 상표명 솔루톨(Solutol)®H515로 판매되는 폴리에틸렌 하이드록시스테아레이트 660을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 이온성 계면활성제, 예를 들어 양이온성 계면활성제 또는 음이온성 계면활성제, 예를 들어 라우릴 황산 나트륨을 포함할 수 있다. 다른 적합한 계면활성제는 본원에 기재된 것 중 임의의 것을 포함한다. 본원에 기재된 임의의 구현예에서, 달리 명시되거나 문맥상 반대되지 않는 한, 계면활성제는 라우릴 황산 나트륨을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 또는 구성될 수 있다. A variety of surfactants are suitable for inclusion in the tablets herein. In some embodiments, the surfactant is a nonionic surfactant such as an ethylene oxide/propylene oxide copolymer or a poloxamer such as poloxamer 124, poloxamer 188, poloxamer 237, poloxamer 338 or poloxamer 407, Polyethoxylated castor oil, e.g., sold under the tradenames Cremophor® RH40, ethoxylated polysorbates, e.g., Tween® 20, Tween® 40, Tween®, respectively Polysorbate 20, Polysorbate 40, Polysorbate 60 and Polysorbate 80 sold as 60 and Tween® 80, or alternatively polyethylene hydroxystearate, for example under the trade name Solutol® H515 may include commercially available polyethylene hydroxystearate 660. In some embodiments, the surfactant can include an ionic surfactant, such as a cationic surfactant or an anionic surfactant, such as sodium lauryl sulfate. Other suitable surfactants include any of those described herein. In any of the embodiments described herein, unless otherwise specified or contextually contradictory, the surfactant may comprise, consist essentially of, or consist of sodium lauryl sulfate.

다양한 희석제가 본원의 정제에 포함되기에 적합하다. 비제한적인 유용한 희석제는, 예를 들어, 다양한 당류, 예를 들어 수크로스, 락토오스, 전분과 같은 다당류, 예를 들어 전호화 전분, 셀룰로오스(예를 들어 미정질 셀룰로오스), 셀룰로오스 에테르, 당 알코올, 예를 들어 자일리톨, 소르비톨 또는 만니톨, 단백질, 예를 들어 젤라틴, 탈크 등을 포함한다. 일부 구체적인 구현예에서, 정제는 미정질 셀룰로오스 및/또는 만니톨을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 미정질 셀룰로오스 및 만니톨을, 예를 들어, 약 1:5 내지 약 5:1의 미정질 셀룰로오스 대 만니톨의 중량비로 포함하고, 바람직하게는 만니톨이 더 많은 양이며, 예를 들어, 미정질 셀룰로오스 대 만니톨의 중량비는 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위이다. 다른 적합한 희석제는 본원에 기재된 것 중 임의의 것을 포함한다. 본원에 기재된 임의의 구현예에서, 달리 명시되거나 문맥상 반대되지 않는 한, 희석제는 미정질 셀룰로오스 및/또는 만니톨을, 예를 들어, 본원에 기재된 비율로 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 또는 구성될 수 있다.A variety of diluents are suitable for inclusion in the tablets herein. Useful non-limiting diluents include, for example, various sugars such as sucrose, lactose, polysaccharides such as starch, such as pregelatinized starch, cellulose (eg microcrystalline cellulose), cellulose ethers, sugar alcohols, eg xylitol, sorbitol or mannitol, proteins such as gelatin, talc and the like. In some specific embodiments, the tablet comprises microcrystalline cellulose and/or mannitol. In some embodiments, the tablet comprises microcrystalline cellulose and mannitol in a weight ratio of microcrystalline cellulose to mannitol, e.g., from about 1:5 to about 5:1, preferably with greater mannitol, e.g. For example, the weight ratio of microcrystalline cellulose to mannitol is about 1:1, about 1:2, about 1:3, about 1:4, about 1:5, or any range between the recited values. Other suitable diluents include any of those described herein. In any of the embodiments described herein, unless otherwise specified or contextually opposed, the diluent comprises, consists essentially of, or consists of microcrystalline cellulose and/or mannitol, e.g., in the proportions described herein. It can be.

본원에서 정제에 적합한 결합제는 특별히 제한되지 않는다. 비제한적인 유용한 결합제는 다양한 당류, 예를 들어 수크로오스, 락토오스, 다당류, 예를 들어 알긴산/알긴산염, 왁스, 전분, 예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분 등, 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 당 알코올, 예를 들어 자일리톨, 소르비톨 또는 만니톨, 단백질, 예를 들어 젤라틴 및 기타 중합체, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 코포비돈, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 결합제는 포비돈, 예를 들어 포비돈 K30을 포함할 수 있다. 다른 적합한 결합제는 본원에 기재된 것 중 임의의 것을 포함한다. 본원에 기재된 임의의 구현예에서, 달리 명시되거나 문맥상 반대되지 않는 한, 결합제는 포비돈, 예를 들어 포비돈 K30을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 또는 구성될 수 있다.Binders suitable for purification herein are not particularly limited. Useful non-limiting binders include various sugars such as sucrose, lactose, polysaccharides such as alginic acid/alginates, waxes, starches such as corn starch, potato starch and the like, cellulose, cellulose ethers, sugar alcohols such as eg xylitol, sorbitol or mannitol, proteins such as gelatin and other polymers such as polyvinylpyrrolidone (povidone), copovidone, polyethylene glycol and the like. For example, in some embodiments, the binder can include povidone, such as povidone K30. Other suitable binders include any of those described herein. In any of the embodiments described herein, unless otherwise specified or contextually contradictory, the binder may comprise, consist essentially of, or consist of povidone, such as povidone K30.

본원에서 정제에 적합한 붕해제 또한 특별히 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 정제는 크로스포비돈, 예를 들어 크로스포비돈 XL-10을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다. 다른 적합한 붕해제(붕해 제제)는 본원에 기재된 것 중 임의의 것을 포함한다. 본원에 기재된 임의의 구현예에서, 달리 명시되거나 문맥상 반대되지 않는 한, 붕해제는 크로스포비돈, 예를 들어 크로스포비돈 XL-10 또는 크로스카멜로스 나트륨을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 또는 구성될 수 있다.Disintegrants suitable for tablets herein are also not particularly limited. In some embodiments, the tablet comprises crospovidone, eg crospovidone XL-10. In some embodiments, the tablet comprises croscarmellose sodium. Other suitable disintegrants (disintegration agents) include any of those described herein. In any of the embodiments described herein, the disintegrant comprises, consists essentially of, or consists of crospovidone, such as crospovidone XL-10 or croscarmellose sodium, unless otherwise specified or contextually contradictory. It can be.

다양한 윤활제가 또한 본원의 정제에 사용하기에 적합하다. 일부 구현예에서, 윤활제는 스테아르산 또는 이의 염일 수 있다. 일부 구현예에서, 정제는 스테아르산 마그네슘을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 푸마르산 스테아릴 나트륨을 포함한다. 다른 적합한 윤활제는 본원에 기재된 것 중 임의의 것을 포함한다. 본원에 기재된 임의의 구현예에서, 달리 명시되거나 문맥상 반대되지 않는 한, 윤활제는 스테아르산 마그네슘 또는 푸마르산 스테아릴 나트륨을 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나, 또는 구성될 수 있다.A variety of lubricants are also suitable for use in the tablets herein. In some embodiments, the lubricant can be stearic acid or a salt thereof. In some embodiments, the tablet includes magnesium stearate. In some embodiments, the tablet comprises sodium stearyl fumarate. Other suitable lubricants include any of those described herein. In any of the embodiments described herein, unless otherwise specified or contextually contradictory, the lubricant may comprise, consist essentially of, or consist of magnesium stearate or sodium stearyl fumarate.

명확히 하기 위해, 일부 부형제는 하나 초과의 기능을 가질 수 있다. 중량 백분율의 계산을 명확하게 하기 위해, 본원에서 사용되는 바와 같이, 이중(또는 다중) 작용제가 본원의 정제 또는 과립과 같은 약학적 조성물에 포함될 때, 이러한 작용제의 양은, 문맥상 달리 명백하지 않은 한, 이의 기능 중 하나에 따라 지정된 중량 제한 중 하나에 맞을 수 있으면 적절하다. For clarity, some excipients may have more than one function. For clarity in calculation of weight percentages, as used herein, when a dual (or multiple) agent is included in a pharmaceutical composition, such as a tablet or granule herein, the amount of such agent is, unless the context clearly dictates otherwise. However, it is appropriate if it can fit within one of the specified weight limits according to one of its functions.

정제는 또한 착향료, 착색제, 방부제, 감미료, 항산화제 등과 같은 일반적으로 사용되는 다른 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 당업자의 지식 범위 내에 있으며, 예를 들어, 약학적 부형제 안내서(Handbook of Pharmaceutical Excipients, 제7판, 2012)에서 찾을 수 있다.Tablets may also contain other commonly used excipients such as flavoring agents, coloring agents, preservatives, sweeteners, antioxidants and the like. Such excipients are within the knowledge of one skilled in the art and can be found, for example, in the Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th edition, 2012.

본원에 기재된 임의의 구현예에서, 달리 명시되거나 문맥상 반대되지 않는 한, 약학적 조성물/정제는 본원의 표 8A, 표 8C 또는 표 8D에 제시된 성분을 실질적으로 동일한 양 또는 실질적으로 동일한 백분율, 예를 들어, 이에 제시된 각각의 값의 20% 이내 또는 10% 이내로 갖는 임의의 것, 또는 실시예 부분에 기재된 방법에 의해 생성된 임의의 것일 수 있다. In any of the embodiments described herein, unless otherwise specified or contextually contradictory, the pharmaceutical composition/tablet contains substantially equal amounts or substantially equal percentages of the ingredients set forth in Table 8A, Table 8C or Table 8D herein, e.g. For example, it can be anything that has within 20% or within 10% of each value set forth herein, or anything produced by the methods described in the Examples section.

본원의 정제는 임의의 적합한 방법, 예를 들어 직접 압축, 건식 과립화 또는 습식 과립화에 의해 제조될 수 있으며, 이러한 방법은 전형적으로 계량, 밀링, 혼합, 과립화, 건조, 압축, 임의적으로 코팅 및 포장을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 정제는 습식 과립화를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 일부 구현예에서, 정제는 과립을 압축하여 정제를 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 과립은 전형적으로, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 화합물 FA의 메글루민염, 계면활성제, 희석제, 결합제 및 붕해제를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 정제는 정제 형성을 위해 과립을 압축하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되며, 여기서 과립은 이의 양이 본원에 기재된 임의의 것일 수 있는 화합물 FA의 메글루민염, 라우릴 황산 나트륨, 미정질 셀룰로오스, 만니톨, 포비돈 및/또는 크로스포비돈을 임의의 조합으로 포함한다. 일부 구현예에서, 과립은 정제로 압축되기 전에 윤활제와 추가로 혼합될 수 있다. The tablets herein may be prepared by any suitable method, for example direct compression, dry granulation or wet granulation, which methods typically include metering, milling, mixing, granulation, drying, compression, optionally coating. and packaging. In some embodiments, tablets are made by a method comprising wet granulation. In some embodiments, tablets are prepared by a method comprising compressing granules to form tablets. Granules typically include a meglumine salt of Compound FA, eg, as described herein, a surfactant, a diluent, a binder and a disintegrant. For example, in some embodiments, a tablet is prepared by a method comprising compressing granules to form a tablet, wherein the granule comprises a meglumine salt of Compound FA, the amount of which can be any described herein; sodium lauryl sulfate, microcrystalline cellulose, mannitol, povidone and/or crospovidone in any combination. In some embodiments, the granules may be further mixed with a lubricant before being compressed into tablets.

본원에서 정제는 허용 가능한 물리적 특성 및 용해 프로파일로 전형적으로 제조된다. 예를 들어, 본원의 정제는 전형적으로 약 30~200 N, 예를 들어 약 80 N 내지 약 140 N의 경도를 가진다. 본원의 정제는 또한 전형적으로 1% 미만, 예를 들어 0.5% 미만(4분, 100 회전)의 파쇄도를 가진다. 정제의 두께는, 예를 들어, 약 3~10 mm, 예를 들어 약 5~6 mm로 조정할 수 있다. Tablets herein are typically manufactured with acceptable physical properties and dissolution profiles. For example, tablets herein typically have a hardness of about 30-200 N, such as about 80 N to about 140 N. The tablets herein also typically have a friability of less than 1%, eg less than 0.5% (4 minutes, 100 revolutions). The thickness of the tablet can be adjusted to, for example, about 3 to 10 mm, for example about 5 to 6 mm.

본원의 정제는 전형적으로 속방형 프로파일을 가진다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 정제는 패들 방법(중국 약전 <0931>, 방법 2, 패들)을 50 rpm, 900 ml 배지(물 중의 0.5% 도데실 황산 나트륨(또는 라우릴 황산 나트륨, SDS))를 사용한 용해 시험에서 검사할 때 약 60분 내에 화합물 FA의 메글루민염을 실질적으로 전부 방출할 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 패들 방법(중국 약전 <0931>, 방법 2, 패들)을 50 rpm, 900 ml 배지(물 중의 0.5% SDS)를 사용한 용해 시험에서 검사할 때 약 45분 내에 화합물 FA의 메글루민염을 80% 이상 방출할 수 있다.Tablets herein typically have an immediate release profile. For example, in some embodiments, purification is performed by the paddle method (Chinese Pharmacopoeia <0931>, method 2, paddle) at 50 rpm, 900 ml medium (0.5% sodium dodecyl sulfate (or sodium lauryl sulfate, SDS) in water). ), substantially all of the meglumine salt of Compound FA can be released within about 60 minutes. In some embodiments, the pharmaceutical composition is compounded within about 45 minutes when tested in a dissolution test using the paddle method (Chinese Pharmacopoeia <0931>, method 2, paddle) at 50 rpm, 900 ml medium (0.5% SDS in water). More than 80% of the meglumine salt of FA can be released.

본원에서 정제는 전형적으로 적어도 1개월, 예를 들어 1, 3, 6, 12개월 또는 그 이상 동안 저장에 안정적이다. 예를 들어, (1) 60℃; (2) 25℃/92.5% RH; (3) 40℃/75% RH; 또는 (4) 조명(1.2×106 Lux·hr/200 w·hr/m2)의 조건하에서 보관할 때, 본원의 정제(직접 노출되거나 본원에 기재된 바와 같은 PP 캡이 있는 HDPE 병과 같은 포장 용기 내에 있음)는 초기와 비교할 때, 예를 들어 외관, 약물 함량 및 관련 물질의 유의적인 변화 없이 적어도 1개월 동안 안정적일 수 있다.The tablets herein are typically stable on storage for at least 1 month, eg 1, 3, 6, 12 months or longer. For example, (1) 60°C; (2) 25° C./92.5% RH; (3) 40° C./75% RH; or (4) when stored under conditions of illumination (1.2×10 6 Lux hr/200 w hr/m 2 ), a tablet of the disclosure (directly exposed or in a packaging container such as a HDPE bottle with a PP cap as described herein) ) can be stable for at least 1 month, compared to the initial period, for example, without significant changes in appearance, drug content and related substances.

과립granules

일부 구현예에서, 본 개시는 또한, 예를 들어, 본원의 정제 또는 캡슐 제제를 제조하는 데 유용할 수 있는 과립을 제공한다. 과립은 습식 또는 건조식일 수 있다(예를 들어 수분 함량이 5 중량% 미만, 예를 들어 3% 미만임). 과립은 전형적으로 화합물 FA 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 과립은 화합물 FA의 아민염을 포함한다.In some embodiments, the present disclosure also provides granules that may be useful, for example, in preparing tablet or capsule formulations herein. Granules may be wet or dry (eg with a moisture content of less than 5% by weight, for example less than 3%). Granules typically include Compound FA or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the granules include an amine salt of Compound FA.

일부 구체적인 구현예에서, 과립은 화합물 FA의 메글루민염을 포함한다. 전형적으로, 과립은 또한 계면활성제, 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제 등과 같은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 과립은: a) 약 10 중량% 내지 약 80 중량%(예를 들어 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위, 예를 들어 약 10~70%, 약 10~60%, 약 20~50% 등)의 화합물 FA의 메글루민염; b) 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%(예를 들어 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 10%, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위, 예를 들어 약 1~8%, 약 2~7% 등)의 계면활성제(예를 들어 본원에 기재됨); c) 약 15 중량% 내지 약 70 중량%(예를 들어 약 15%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위, 예를 들어 약 20~50%, 약 30~70% 등)의 희석제(예를 들어 본원에 기재됨); d) 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%(예를 들어 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 10%, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위, 예를 들어 약 1~8%, 약 2~6% 등)의 결합제(예를 들어 본원에 기재됨); 및 e) 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%(예를 들어 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 10%, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위, 예를 들어 약 1~8%, 약 3~8% 등)의 붕해제(예를 들어 본원에 기재됨)를 포함할 수 있다. In some specific embodiments, the granule comprises the meglumine salt of Compound FA. Typically, the granules also contain one or more pharmaceutically acceptable excipients such as surfactants, binders, diluents, disintegrants, lubricants and the like. In some embodiments, the granules comprise: a) about 10% to about 80% by weight (eg about 10%, about 20%, about 30%, about 40%, about 50%, about 60%, about 70% , about 80%, or any range between the recited values, eg about 10-70%, about 10-60%, about 20-50%, etc.) of the meglumine salt of Compound FA; b) from about 0.1% to about 10% by weight (e.g. about 0.5%, about 1%, about 2%, about 3%, about 4%, about 5%, about 6%, about 7%, about 8% , about 10%, or any range between the recited values, eg about 1-8%, about 2-7%, etc.) of a surfactant (eg, as described herein); c) from about 15% to about 70% by weight (e.g., about 15%, about 20%, about 30%, about 40%, about 50%, about 60%, about 70%, or any value in between) diluents (eg, as described herein) in the range of about 20-50%, about 30-70%, etc.; d) from about 0.1% to about 10% by weight (e.g. about 0.5%, about 1%, about 2%, about 3%, about 4%, about 5%, about 6%, about 7%, about 8% , about 10%, or any range between the recited values, eg about 1-8%, about 2-6%, etc.) of a binder (eg as described herein); and e) from about 0.1% to about 10% (e.g. about 0.5%, about 1%, about 2%, about 3%, about 4%, about 5%, about 6%, about 7%, about 8%). %, about 10%, or any range between the recited values, eg about 1-8%, about 3-8%, etc.) of disintegrant (eg, as described herein).

과립은 결정형 I인 화합물 FA의 메글루민염을 포함한다. 일부 구현예에서, 과립은 유리산 형태의 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 과립은 메글루민염 이외의 염 형태인 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 과립은 결정형 I가 아닌 결정형인 화합물 FA의 메글루민염을 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 과립은 무정형 형태인 화합물 FA의 메글루민염을 포함한다. 일부 구현예에서, 과립은 결정형 I, 무정형 형태 또는 이의 조합인 화합물 FA의 메글루민 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 과립은 또한 결정형 I, II, III, 무정형 형태 또는 이의 임의의 조합인 화합물 FA의 메글루민염을 포함할 수 있다. The granule contains the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form I. In some embodiments, the granules are free or substantially free of Compound FA in free acid form. In some embodiments, the granules are free or substantially free of Compound FA in the form of a salt other than meglumine salt. In some embodiments, the granules are free or substantially free of meglumine salt of Compound FA in a crystalline form other than Form I. In some embodiments, the granules comprise the meglumine salt of Compound FA in amorphous form. In some embodiments, the granule comprises the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form I, amorphous form, or a combination thereof. In some embodiments, the granules may also include the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form I, II, III, amorphous form, or any combination thereof.

다양한 계면활성제가 본원의 과립에 포함되기에 적합하다. 일부 구현예에서, 과립은 라우릴 황산 나트륨을 포함할 수 있다. A variety of surfactants are suitable for inclusion in the granules herein. In some embodiments, the granules may include sodium lauryl sulfate.

다양한 희석제가 본원의 과립에 포함되기에 적합하다. 일부 구체적인 구현예에서, 과립은 미정질 셀룰로오스 및/또는 만니톨을 포함한다. 일부 구현예에서, 과립은 미정질 셀룰로오스 및 만니톨을, 예를 들어, 약 1:5 내지 약 5:1의 미정질 셀룰로오스 대 만니톨의 중량비로 포함하고, 바람직하게는 만니톨이 더 많은 양이며, 예를 들어, 미정질 셀룰로오스 대 만니톨의 중량비는 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 또는 인용된 값 사이의 임의의 범위이다. A variety of diluents are suitable for inclusion in the granules herein. In some specific embodiments, the granules include microcrystalline cellulose and/or mannitol. In some embodiments, the granules comprise microcrystalline cellulose and mannitol in a weight ratio of microcrystalline cellulose to mannitol, e.g., from about 1:5 to about 5:1, preferably with greater mannitol, e.g. For example, the weight ratio of microcrystalline cellulose to mannitol is about 1:1, about 1:2, about 1:3, about 1:4, about 1:5, or any range between the recited values.

본원에서 과립에 적합한 결합제는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 결합제는 포비돈 K30과 같은 포비돈을 포함할 수 있다.Binders suitable for granules herein are not particularly limited. For example, in some embodiments, the binder can include povidone, such as povidone K30.

본원에서 과립에 적합한 붕해제 또한 특별히 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 과립은 크로스포비돈, 예를 들어 크로스포비돈 XL-10을 포함한다. 일부 구현예에서, 과립은 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다. 본원의 과립은 전형적으로 붕해제를 포함하지만, 일부 구현예에서, 과립은 또한 붕해제를 포함하지 않을 수 있다. 예를 들어, 과립은 과립내 붕해제 없이 제조될 수 있지만, 또한 크로스포비돈, 예를 들어 크로스포비돈 XL-10 또는 크로스카멜로스 나트륨을 포함할 수 있는 과립외 붕해제와 혼합된다. Disintegrants suitable for the granules herein are also not particularly limited. In some embodiments, the granules include crospovidone, eg crospovidone XL-10. In some embodiments, the granules include croscarmellose sodium. The granules herein typically include a disintegrant, but in some embodiments, the granules may also not include a disintegrant. For example, granules can be prepared without intragranular disintegrant, but mixed with an extragranular disintegrant, which can also include crospovidone, eg crospovidone XL-10 or croscarmellose sodium.

일부 구현예에서, 본원의 과립은 또한 스테아르산 마그네슘 또는 푸마르산 스테아릴 나트륨과 같은 윤활제와 혼합될 수 있다. In some embodiments, the granules herein may also be mixed with a lubricant such as magnesium stearate or sodium stearyl fumarate.

과립은 다양한 크기를 가질 수 있으며, 이는 이러한 과립으로 제조된 정제의 용해에 유의적 영향을 미치지 않는 것으로 보인다. 전형적으로, 과립은 1 mm 미만의 크기를 가질 수 있다. Granules can be of various sizes, which does not appear to significantly affect the dissolution of tablets made from these granules. Typically, granules may have a size of less than 1 mm.

제조 방법manufacturing method

일부 구현예에서, 본 개시는 또한 본원의 정제를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 직접 압축, 건식 과립화 또는 습식 과립화를 포함할 수 있다. 일부 구체적인 구현예에서, 정제는 습식 과립화를 포함하는 방법에 의해 제조된다.In some embodiments, the present disclosure also provides methods of making the tablets of the present disclosure. In some embodiments, the method may include direct compression, dry granulation, or wet granulation. In some specific embodiments, tablets are prepared by a method comprising wet granulation.

일부 구현예에서, 방법은 화합물 FA의 메글루민염, 계면활성제, 희석제, 결합제 및 붕해제의 혼합물을 습식 과립화하여 습식 과립을 형성하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 습식 과립을 건조시켜 건식 과립을 형성하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 건조는 유동층 건조로 실시된다. 건조된 과립의 수분 함량은, 예를 들어, 5% 이하 또는 3% 이하의 수분 함량(LOD 기준)으로 제어할 수 있다. 일부 구현예에서, 방법은 건조 과립을 건식 밀링하여 건식 밀링된 과립을 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 습식 밀링 단계를 포함하지 않는다. In some embodiments, the method comprises wet granulating a mixture of a meglumine salt of Compound FA, a surfactant, a diluent, a binder, and a disintegrant to form wet granules. In some embodiments, the method further comprises drying the wet granules to form dry granules. In some embodiments, drying is effected by fluidized bed drying. The moisture content of the dried granules can be controlled, for example, to a moisture content of 5% or less or 3% or less (based on LOD). In some embodiments, the method may further comprise dry milling the dry granules to form dry milled granules. In some embodiments, the method does not include a wet milling step.

건식 밀링된 과립은 전형적으로 과립외 붕해제(예를 들어 크로스포비돈 XL-10과 같은 크로스포비돈) 및 윤활제(예를 들어 본원에 기술됨)와 혼합되어 윤활된 과립을 형성한다. 일부 구현예에서, 윤활된 과립은 정제 코어로 압축된다. 일부 구현예에서, 방법은 정제 코어를 필름 코팅하여 코팅된 정제를 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 코팅 중량 증가는 정제(코어)의 약 1% 내지 약 5%, 예를 들어 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 3.5%, 약 4%, 또는 약 5%이다. 일부 구현예에서, 코팅은 폴리비닐 알코올을 포함한다. 일부 구현예에서, 코팅은 산화철(황색)과 같은 안료를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 코팅은 폴리비닐 알코올, 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜, 활석 분말 및 황색 산화철을 포함한다. Dry milled granules are typically mixed with an extragranular disintegrant (eg crospovidone such as crospovidone XL-10) and a lubricant (eg as described herein) to form lubricated granules. In some embodiments, the lubricated granules are compressed into tablet cores. In some embodiments, the method may further include film coating the tablet core to form a coated tablet. In some embodiments, the coating weight gain is from about 1% to about 5% of the tablet (core), for example about 1%, about 2%, about 3%, about 3.5%, about 4%, or about 5%. . In some embodiments, the coating includes polyvinyl alcohol. In some embodiments, the coating may further include a pigment such as iron oxide (yellow). In some embodiments, the coating includes polyvinyl alcohol, titanium dioxide, polyethylene glycol, talc powder, and yellow iron oxide.

화합물 FA의 메글루민염의 양, 계면활성제, 희석제, 결합제 및 붕해제의 유형 및 양은 임의의 조합으로 본원에 기재된 임의의 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 습식 과립화에 사용된 혼합물은: 약 10 중량% 내지 약 80 중량%의 화합물 FA의 메글루민염; 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 계면활성제; 약 15 중량% 내지 약 70 중량%의 희석제; 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 결합제; 및 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제를 포함한다.The amount of meglumine salt of compound FA, the types and amounts of surfactants, diluents, binders and disintegrants may include any of those described herein in any combination. For example, in some embodiments, the mixture used for wet granulation comprises: from about 10% to about 80% by weight of the meglumine salt of compound FA; about 0.1% to about 10% by weight of a surfactant; about 15% to about 70% by weight of a diluent; about 0.1% to about 10% by weight of a binder; and from about 0.1% to about 10% by weight of a disintegrant.

습식 과립화에 사용된 혼합물은 결정형 I인 화합물 FA의 메글루민염을 포함한다. 일부 구현예에서, 혼합물은 유리산 형태의 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 혼합물은 메글루민염 이외의 염 형태인 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 혼합물은 결정형 I가 아닌 결정형인 화합물 FA의 메글루민염을 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 혼합물은 무정형 형태인 화합물 FA의 메글루민염을 포함한다. 일부 구현예에서, 혼합물은 결정형 I, 무정형 형태 또는 이의 조합인 화합물 FA의 메글루민염을 포함한다. 일부 구현예에서, 혼합물은 또한 결정형 I, II, III, 무정형 형태 또는 이의 임의의 조합인 화합물 FA의 메글루민염을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 혼합물은 미분화되고 500 ㎛미만, 예를 들어 200 ㎛미만 또는 20 ㎛미만의 D90을 가지는 화합물 FA의 메글루민염을 포함한다. 일부 구현예에서, 혼합물은 미분화되지 않은 화합물 FA의 메글루민염을 포함한다. 일부 구현예에서, 혼합물은 라우릴 황산 나트륨을 포함한다. 일부 구현예에서, 혼합물은 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 일부 구현예에서, 혼합물은 포비돈 K30과 같은 포비돈을 포함한다. 일부 구현예에서, 혼합물은 크로스포비돈, 예를 들어 크로스포비돈 XL-10을 포함한다. The mixture used for wet granulation contains the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form I. In some embodiments, the mixture is free or substantially free of Compound FA in free acid form. In some embodiments, the mixture is free or substantially free of Compound FA in the form of a salt other than meglumine salt. In some embodiments, the mixture is free or substantially free of meglumine salt of Compound FA in a crystalline form other than Form I. In some embodiments, the mixture comprises the meglumine salt of Compound FA in amorphous form. In some embodiments, the mixture comprises the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form I, amorphous form, or a combination thereof. In some embodiments, the mixture may also include the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form I, II, III, amorphous form, or any combination thereof. In some embodiments, the mixture comprises a meglumine salt of Compound FA that is micronized and has a D90 of less than 500 μm, eg less than 200 μm or less than 20 μm. In some embodiments, the mixture comprises an unmicronized meglumine salt of Compound FA. In some embodiments, the mixture includes sodium lauryl sulfate. In some embodiments, the mixture includes microcrystalline cellulose. In some embodiments, the mixture includes povidone, such as povidone K30. In some embodiments, the admixture comprises crospovidone, eg crospovidone XL-10.

본원에 기재된 임의의 방법(실시예 부분에 제시된 것을 포함)에 의해 제조된 과립, 건조 과립, 건식 밀링된 과립, 윤활된 과립, 정제 코어 및 코팅된 정제는 또한 본 개시의 신규 조성물이다. Granules, dry granules, dry milled granules, lubricated granules, tablet cores and coated tablets prepared by any of the methods described herein (including those set forth in the Examples section) are also novel compositions of the present disclosure.

치료 방법treatment method

본 개시의 염 및 본원에 기재된 약학적 조성물은 증식성 질환 및/또는 스테로이드 호르몬, 예를 들어 에스트로겐과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다. WO2017/136688에서 논의된 바와 같이, 그 내용은 그 전체가 본원에 참조로서 포함되며, SERD, 예를 들어 화합물 FA가 ER의 분해를 유도하여 ER+ 유방암 세포의 성장을 억제하고, 동일한 부류의 약물, 예를 들어 풀베스트란트 및 임상시험 중의 약물, 예를 들어 GDC-0810 및 AZD9496보다 더 양호한 인간 간세포 제거율을 나타내었다. The salts of this disclosure and the pharmaceutical compositions described herein may be useful for the treatment and/or prevention of proliferative diseases and/or diseases associated with steroid hormones, such as estrogen. As discussed in WO2017/136688, the content of which is incorporated herein by reference in its entirety, a SERD, e.g., compound FA, inhibits the growth of ER+ breast cancer cells by inducing degradation of ER, and drugs of the same class, For example, it showed better human hepatocyte clearance than fulvestrant and drugs in clinical trials, such as GDC-0810 and AZD9496.

이에 따라, 일부 구현예에서, 본 개시는 또한 치료가 필요한 대상체의 증식성 질환 및/또는 스테로이드 호르몬, 예를 들어 에스트로겐과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 대상체에게 유효량(예를 들어 치료적 유효량)의 본 개시의 염(예를 들어 화합물 FA의 아민염, 예를 들어 결정형 I, II 또는 III인 화합물 FA의 메글루민염 또는 결정형A인 화합물 FA의 라이신염), 또는 본원에 기재된 약학적 조성물(예를 들어 본원에 기재된 정제)을 투여하는 단계를 포함한다. Accordingly, in some embodiments, the present disclosure also provides a method of treating a proliferative disease and/or a disease associated with a steroid hormone, e.g., estrogen, in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject an effective amount (e.g., a salt of the present disclosure (e.g., an amine salt of Compound FA, e.g., a meglumine salt of Compound FA in Form I, II, or III, or a lysine salt of Compound FA in Form A), or a salt of the present disclosure (e.g., in a therapeutically effective amount); administering a pharmaceutical composition described (eg, a tablet described herein).

일부 구현예에서, 본 개시는 또한 예방이 필요한 대상체에게 증식성 질환 및/또는 스테로이드 호르몬, 예를 들어 에스트로겐과 관련된 질환을 예방하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 대상체에게 유효량(예를 들어 예방적 유효량)의 본 개시의 염(예를 들어 화합물 FA의 아민염, 예를 들어 결정형 I, II 또는 III인 화합물 FA의 메글루민염 또는 결정형A인 화합물 FA의 라이신염), 또는 본원에 기재된 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. In some embodiments, the present disclosure also provides a method of preventing a proliferative disease and/or a disease associated with a steroid hormone, eg, estrogen, to a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject an effective amount (eg, prophylactic an effective amount) of a salt of the present disclosure (e.g., an amine salt of Compound FA, e.g., a meglumine salt of Compound FA in Form I, II, or III, or a lysine salt of Compound FA in Form A), or a pharmaceutical formulation described herein. and administering the composition.

특정 구현예에서, 방법은 암의 치료 및/또는 예방을 위한 것이다. 특정 구현예에서, 암은 유방암이다. 특정 구현예에서, 방법은 부인과 질환 또는 ER과 관련된 암, 예를 들어 난소암, 자궁경부암 또는 자궁내막암 및 유방암, 특히 ER+ 유방암의 치료 및/또는 예방을 위한 것이다. 일부 구현예에서, 암(예를 들어 ER+ 유방암과 같은 유방암)은 에스트로겐 조절제, 예를 들어 타목시펜 및/또는 아로마타제 억제제에 대해 약물 내성이 있다.In certain embodiments, the method is for treatment and/or prevention of cancer. In certain embodiments, the cancer is breast cancer. In certain embodiments, the method is for treatment and/or prevention of gynecological disease or cancer associated with ER, such as ovarian, cervical or endometrial cancer and breast cancer, particularly ER+ breast cancer. In some embodiments, the cancer (eg breast cancer, such as ER+ breast cancer) is drug resistant to an estrogen modulator, eg tamoxifen and/or an aromatase inhibitor.

특정 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 대상체에게 추가의 약제, 예를 들어 추가의 항증식제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 구현예에서, 항증식제는 CDK4/CDK6억제제, 예를 들어 팔보시클립일 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 생체 샘플을 추가의 약제와 접촉시키는 단계를 더 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 조직을 추가의 약제와 접촉시키는 단계를 더 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 세포를 추가의 약제와 접촉시키는 단계를 더 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 방사선 요법, 면역 요법 및/또는 이식(예를 들어 골수 이식)을 더 포함한다.In certain embodiments, the methods described herein further comprise administering to the subject an additional medicament, eg, an additional antiproliferative agent. In some embodiments, the antiproliferative agent can be a CDK4/CDK6 inhibitor, such as palbociclib. In certain embodiments, the methods described herein further include contacting the biological sample with an additional agent. In certain embodiments, the methods described herein further include contacting the tissue with an additional agent. In certain embodiments, the methods described herein further include contacting the cells with an additional agent. In certain embodiments, the methods described herein further include radiation therapy, immunotherapy, and/or transplantation (eg, bone marrow transplantation).

본 개시의 염 및/또는 조성물은 장내(예를 들어 경구), 비경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수강내, 경막내, 피하, 심실내, 경피, 진피내, 직장, 질내, 복강내, 국소(분말, 연고, 크림 및/또는 적제에 의한) 경로를 포함한 임의의 경로로 투여될 수 있다. 구체적으로 고려되는 경로로는 경구 투여, 정맥내 투여(예를 들어 전신성 정맥내 주사), 혈액 및/또는 림프 공급을 통한 국부 투여, 및/또는 변병 부위로의 직접 투여 경로가 있다. 일반적으로, 가장 적합한 투여 경로는 제제의 성질(예를 들어 위장관 환경에서의 이의 안정성) 및/또는 대상체의 병태(예를 들어 대상체가 경구 투여를 견딜 수 있는지 여부)를 포함한 다양한 인자들에 의해 결정된다.The salts and/or compositions of the present disclosure may be administered enterically (eg, oral), parenterally, intravenously, intramuscularly, intraarterially, intramedullarily, intrathecally, subcutaneously, intraventricularly, transdermal, intradermal, rectal, intravaginal, intraperitoneally. It may be administered by any route including internal, topical (by powder, ointment, cream and/or drops) route. Routes specifically contemplated include oral administration, intravenous administration (eg systemic intravenous injection), local administration via blood and/or lymphatic supply, and/or route of administration directly to the site of the lesion. Generally, the most suitable route of administration is determined by a variety of factors, including the nature of the formulation (eg its stability in the gastrointestinal tract environment) and/or the condition of the subject (eg whether the subject can tolerate oral administration). do.

본 개시의 염 또는 본원의 약학적 조성물의 치료적 유효량과 같은 유효량은 전형적으로 본원에서 하나 이상의 단위 제형, 예를 들어 상이한 강도의 하나 이상의 정제를 투여함으로써(예를 들어, 각각 화합물 FA의 10~500 mg 또는 10~300 mg 당량과 같은 10~800 mg을 함유함) 치료가 필요한 대상체에게 전형적으로 전달될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량은 바람직한 양의 활성 성분을 갖는 정제와 같은 단일 단위 제형을 대상체에게 투여함으로써 전달될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량은 각각 바람직한 양의 활성 성분, 예를 들어 화합물 FA의 10~800 mg, 예를 들어 10~500 mg 또는 10~300 mg 당량을 갖는 1, 2, 3 또는 4개의 정제와 같이 1개 초과의 제형을 대상체에게 투여함으로써 전달될 수 있다. 본원의 방법에 대한 투여량 및 투여 요법은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 화합물 FA 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에게 매일 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 FA 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 1일 용량은 단일 용량 또는 2회 또는 3회의 동일하게 더 적은 용량으로 1일 내에 대상체에게 전달될 수 있고, 여기서 각 용량은 본원의 하나 이상의 단위 제형(예를 들어 본원의 하나 이상의 정제)에 의해 충족될 수 있다. An effective amount, such as a therapeutically effective amount of a salt of the present disclosure or a pharmaceutical composition of the present disclosure, is typically obtained herein by administering one or more unit dosage forms, for example, one or more tablets of different strengths (eg, 10 to 10 mg of each Compound FA). containing 10-800 mg, such as 500 mg or 10-300 mg equivalents) can typically be delivered to a subject in need of treatment. In some embodiments, an effective amount can be delivered by administering to a subject a single unit dosage form, such as a tablet, having a desired amount of the active ingredient. In some embodiments, an effective amount is 1, 2, 3 or 4 tablets each having a preferred amount of the active ingredient, eg, 10-800 mg, eg 10-500 mg or 10-300 mg equivalent, of the active ingredient, eg Compound FA, and As such, it can be delivered by administering more than one formulation to a subject. Dosages and dosing regimens for the methods herein are not particularly limited. For example, in some embodiments, Compound FA or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered daily to the subject. In some embodiments, the daily dose of Compound FA or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be delivered to a subject within a day as a single dose or two or three equally smaller doses, wherein each dose is one of the doses herein. may be satisfied by one or more unit dosage forms (eg one or more tablets herein).

본 개시의 염 및/또는 조성물은 증식성 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용한 하나 이상의 추가 약제(예를 들어 치료적 및/또는 예방적 활성제)와 병용으로 투여될 수 있다. 상기 염 또는 조성물은 추가의 약제와 병용으로 투여될 수 있으며, 이러한 추가의 약제는 이의 활성(예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체에서 증식성 질환을 치료하고/하거나 이를 필요로 하는 대상체에서 증식성 질환을 예방하는 활성(예를 들어 효능 및/또는 유효성))을 개선하고, 생체 이용률을 개선하고, 안전성을 향상시키고, 약물 내성을 줄이고, 물질대사를 감소 및/또는 변경하고, 배설을 억제하고/하거나 대상체, 생체 샘플, 조직 또는 세포 내 분포를 변경한다. 또한, 사용된 요법은 동일한 장애에 대해 바람직한 효과 및/또는 상이한 효과를 달성할 수 있음을 이해해야 한다. 특정 구현예에서, 본 개시의 염 및 추가의 약제를 포함하는 본원에 기재된 약학적 조성물은 화합물 및 추가의 약제 중 하나를 포함하지만 둘 모두를 포함하지는 않는 약학적 조성물에서는 나타나지 않는 상승효과(synergistic effect)를 나타낸다.The salts and/or compositions of the present disclosure may be administered in combination with one or more additional agents (eg, therapeutically and/or prophylactically active agents) useful for treating and/or preventing a proliferative disease. The salt or composition may be administered in combination with an additional agent that is active in its activity (e.g., to treat a proliferative disease in a subject in need thereof and/or to increase a proliferative effect in a subject in need thereof). improve disease-preventing activity (e.g. potency and/or effectiveness)), improve bioavailability, improve safety, reduce drug resistance, reduce and/or alter metabolism, inhibit excretion, /or alters distribution within a subject, biological sample, tissue or cell. It is also to be understood that the therapies used may achieve the desired and/or different effects for the same disorder. In certain embodiments, a pharmaceutical composition described herein comprising a salt of the present disclosure and an additional agent has a synergistic effect that is not exhibited in a pharmaceutical composition comprising one but not both of the compound and the additional agent. ).

본 개시의 염 또는 조성물은 하나 이상의 추가의 약제와 동시에, 그 이전 또는 그 이후에 투여될 수 있으며, 이는, 예를 들어 증식성 질환을 치료 및/또는 예방하는 병용 요법으로서 유용할 수 있다. 약제는 치료학적 활성제를 포함한다. 약제는 또한 예방적 활성제를 포함한다. 약제는 약물 화합물(예를 들어 미국 연방 규정집(CFR)에 규정된 미국 식품의약국에 의해 인간 또는 수의용으로 승인된 화합물), 펩티드, 단백질, 탄수화물, 단당류, 올리고당, 다당류, 핵단백질, 점액 단백질, 지질 단백질, 합성 폴리펩티드 또는 단백질, 항체, 항체와 같은 단백질에 연결된 소분자, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 지질, 호르몬, 비타민 및 세포와 같은 유기 소분자를 포함한다. 특정 구현예에서, 추가의 약제는 증식성 질환의 치료에 유용한 약제이다. 특정 구현예에서, 추가의 약제는 증식성 질환의 예방에 유용한 약제이다. 특정 구현예에서, 추가의 약제는 규제 기관(예를 들어 미국 FDA)에 의해 승인된 증식성 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제이다. 각각의 추가의 약제는 이러한 약제에 대해 결정된 용량 및/또는 시간표에 따라 투여할 수 있다. 추가의 약제는 또한 단일 용량으로 서로 함께 및/또는 본 개시의 염 또는 조성물과 함께 투여되거나 상이한 용량으로 투여될 수 있다. 요법에서 특정 조합을 사용함에 있어서 본 개시의 염의 추가 약제(들)과의 적합성 및/또는 달성하고자 하는 바람직한 치료 및/또는 예방 효과를 고려한다. 일반적으로, 병용되는 추가의 약제(들)는 이들이 개별적으로 사용되는 수준을 초과하지 않는 수준으로 사용되는 것으로 기대된다. 일부 구현예에서, 병용으로 사용되는 수준은 개별적으로 사용되는 수준보다 낮게 된다.A salt or composition of the present disclosure may be administered simultaneously with, before, or after one or more additional agents, which may be useful, for example, as a combination therapy to treat and/or prevent a proliferative disease. Agents include therapeutically active agents. Medications also include prophylactic active agents. Drugs include drug compounds (e.g. compounds approved for human or veterinary use by the US Food and Drug Administration as defined in the US Code of Federal Regulations (CFR)), peptides, proteins, carbohydrates, monosaccharides, oligosaccharides, polysaccharides, nucleoproteins, mucoproteins. , lipoproteins, synthetic polypeptides or proteins, antibodies, small molecules linked to proteins such as antibodies, glycoproteins, steroids, nucleic acids, DNA, RNA, nucleotides, nucleosides, oligonucleotides, antisense oligonucleotides, lipids, hormones, vitamins and cells It includes organic small molecules such as In certain embodiments, the additional agent is an agent useful in the treatment of a proliferative disease. In certain embodiments, the additional agent is an agent useful for prophylaxis of a proliferative disease. In certain embodiments, the additional medicament is an medicament approved by a regulatory agency (eg, US FDA) for treating and/or preventing a proliferative disease. Each additional agent may be administered according to the dosage and/or time schedule determined for that agent. Additional agents may also be administered in a single dose together with each other and/or with a salt or composition of the present disclosure or in different doses. In using a particular combination in therapy, consideration is given to the compatibility of the salts of the present disclosure with the additional agent(s) and/or the desired therapeutic and/or prophylactic effect to be achieved. Generally, it is expected that the additional agent(s) used in combination are used at levels that do not exceed those at which they are used individually. In some embodiments, the level used in combination is lower than the level used individually.

특정 구현예에서, 추가의 약제는 항증식제(예를 들어 항암제, 예를 들어 면역 종양제(예를 들어 항 PD-1항체) 또는 세포(예를 들어 CAR-T세포))이다. 특정 구현예에서, 추가의 약제는 항혈관신생제(anti-angiogenesis agent), 항염증성제, 면역 억제제, 항세균제, 항바이러스제, 심혈관제, 콜레스테롤 저하제, 항당뇨제, 항알레르기제, 통증 완화제 또는 이들의 조합이다. 특정 구현예에서, 본 개시의 염 또는 약학적 조성물은 표적화 요법(예를 들어 mTOR 신호 전달 경로 억제제), 세포 요법, 수술, 방사선 요법, 면역요법 및 화학요법(예를 들어 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin))을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 항암 요법과 병용으로 투여될 수 있다.In certain embodiments, the additional agent is an anti-proliferative agent (eg an anti-cancer agent, eg an immuno-oncology agent (eg an anti-PD-1 antibody) or a cell (eg CAR-T cell)). In certain embodiments, the additional agent is an anti-angiogenesis agent, an anti-inflammatory agent, an immunosuppressive agent, an antibacterial agent, an antiviral agent, a cardiovascular agent, a cholesterol lowering agent, an antidiabetic agent, an antiallergic agent, a pain reliever, or is a combination of these In certain embodiments, salts or pharmaceutical compositions of the present disclosure are targeted therapies (eg mTOR signaling pathway inhibitors), cell therapy, surgery, radiation therapy, immunotherapy and chemotherapy (eg docetaxel, doxorubicin). (doxorubicin)), but may be administered in combination with anti-cancer therapy including, but not limited to.

정의Justice

문맥상 달리 명백하지 않은 한, 본원에 기재된 임의의 구현예에서, 본원의 화합물/염은 주로(예를 들면 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 등) 도시된 바와 같은 입체 이성질체(적용 가능한 경우)로 존재할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본원의 화합물 FA는 거울상 이성질체가 과량으로 85%를 초과(예를 들어 90% ee 초과, 95% ee 초과 또는 99% ee 초과)하는 거울상 이성질체 순도를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 본원의 화합물 FA는 또한 비거울상 이성질체가 과량으로 85%를 초과(예를 들어 90% de 초과, 95% de 초과 또는 99% de 초과)하는 비거울상 이성질체 순도를 가질 수 있으며; 일부 구현예에서, 본원의 화합물 FA는 아크릴산 이중 결합에 대해서도 실질적으로 E 구성을 가질 수 있으며, 예를 들어, 1% 미만 또는 검출 불가능한 Z 구성을 가진다. Unless the context clearly dictates otherwise, in any embodiment described herein, the compounds/salts herein are predominantly (e.g., at least 85%, at least 90%, at least 95%, at least 99%, etc.) three-dimensional as depicted. May exist as isomers (where applicable). For example, in some embodiments, a compound FA of the present disclosure may have an enantiomeric purity greater than 85% (e.g., greater than 90% ee, greater than 95% ee, or greater than 99% ee) with an excess of enantiomers. . In some embodiments, Compound FA of the present disclosure may also have an enantiomeric purity greater than 85% (e.g., greater than 90% de, greater than 95% de, or greater than 99% de) with an excess of enantiomers; In some embodiments, the compounds FA of the present disclosure may have a substantially E configuration for the acrylic acid double bond as well, eg, less than 1% or no detectable Z configuration.

본원에서 사용되는 "본 개시의 염(들)"은 본원에 기재된 화합물 FA의 임의의 염, 바람직하게는 본원에 기재된 화합물 FA의 아민염은 고체 형태, 예를 들어 하나 이상의 본원에 기재된 결정형(예를 들어 결정형 I, II 또는 III인 화합물 FA의 메글루민염 또는 결정형A인 화합물 FA의 라이신염), 무정형 형태 또는 이의 임의의 혼합물이고, 이는 무수물, 수화물 또는 용매화물일 수 있다. As used herein, "salt(s) of the present disclosure" refers to any salt of Compound FA described herein, preferably an amine salt of Compound FA described herein, in solid form, e.g., one or more crystalline forms described herein (e.g. eg, the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form I, II or III or the lysine salt of Compound FA in crystalline Form A), amorphous form or any mixture thereof, which may be an anhydride, hydrate or solvate.

본원에 사용된 바와 같이, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 명시적으로 언급되지 않는 한 또는 문맥상 그러한 의도가 없다는 것이 명확하지 않은 한 복수 참조를 포함한다.As used herein, the singular forms "a", "an" and "the" include plural references unless explicitly stated or the context clearly indicates that such is not the case.

본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 구에서 사용되는 용어 "및/또는"은 A 및 B를 모두; A 또는 B; A(단독); 및 B(단독)을 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"와 같은 구에서 사용되는 용어 "및/또는"은 다음의 각각의 구현예를 포함하는 것으로 의도된다: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독). As used herein in phrases such as “A and/or B,” the term “and/or” refers to both A and B; A or B; A (alone); and B (alone). Likewise, the term “and/or” used in phrases such as “A, B, and/or C” is intended to include embodiments of each of the following: A, B, and C; A, B or C; A or C; A or B; B or C; A and C; A and B; B and C; A (alone); B (alone); and C (alone).

제목 및 부제목은 편의 및/또는 공식 준수를 위해서만 사용되며, 대상 기술을 제한하지 않으며, 대상 기술 설명의 해석과 관련하여 언급되지 않는다. 본 개시의 하나의 제목 또는 하나의 부제목 하에 설명된 특징은 다양한 구현예에서 다른 제목 또는 부제목 하에 설명된 특징과 결합될 수 있다. 또한 구현예에서 단일 제목 또는 단일 부제목 하의 모든 특징이 반드시 함께 사용되는 것은 아니다. Headings and subheadings are used only for convenience and/or formal compliance, do not limit the subject technology, and are not referred to in connection with the interpretation of the subject technology description. Features described under one heading or subheading of this disclosure may, in various implementations, be combined with features described under other headings or subheadings. Also, in an embodiment, not all features under a single heading or single subheading are necessarily used together.

본원에서 사용된 바와 같이, 본 개시와 관련된 양을 수식하는 용어 "약"은 통상의 시험 및 처리; 이러한 시험 및 처리에서의 부주의한 오류; 본 개시에서 사용되는 성분의 제조, 공급원 또는 순도 상의 차이 등을 통해 발생할 수 있는 수치 변화를 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "약" 특정 값은 특정 값을 포함한다. 예를 들어, 약 10%는 10%를 포함한다. 용어 "약"에 의해 변경되든 아니든 간에 상관없이, 청구 범위는 언급된 양의 등가물을 포함한다. 일 구현예에서, 용어 "약"은 보고된 수치의 20% 이내를 의미한다. As used herein, the term "about" modifying an amount in connection with this disclosure refers to routine testing and treatment; inadvertent errors in such testing and processing; It refers to numerical changes that may occur through differences in manufacturing, source, or purity of the components used in the present disclosure. As used herein, “about” a particular value includes a particular value. For example, about 10% includes 10%. Regardless of whether or not modified by the term “about,” the scope of the claims includes equivalents of the stated amounts. In one embodiment, the term "about" means within 20% of the reported value.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는", "치료” 등은 질환 또는 병태 및/또는 이와 관련된 증상을 제거, 완화 또는 개선하는 것을 의미한다. 배제되지는 않지만, 질환 또는 병태를 치료하는 것은 이와 관련된 질환, 상태 또는 증상이 완전히 제거되는 것을 요구하지는 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는", "치료” 등은 "예방적 치료"를 포함할 수 있으며, 이는 질환 또는 병태의 재발달 또는 질환 또는 병태의 재발을 갖지는 않지만 그러한 위험이 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체에서 질환 또는 병태가 재발달할 확률 또는 이전에 제어되었던 질환 또는 병태가 재발할 확률을 낮추는 것을 의미한다. 용어 "치료하다" 및 동의어는 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 본 개시의 염을 투여하는 것을 포함한다. As used herein, the terms "treat", "treating", "treatment" and the like mean to eliminate, alleviate or ameliorate a disease or condition and/or symptoms associated therewith. Although not excluded, a disease or condition Treating a condition does not require complete elimination of the disease, condition or symptom associated with it As used herein, the terms "treat", "treating", "treatment", etc. refer to "prophylactic treatment". recurrence of the disease or condition or the probability that the disease or condition will recur or that a previously controlled disease or condition will recur in a subject who does not have, but is at risk of or susceptible to, a recurrence of the disease or condition means lowering The term “treat” and synonyms includes administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a salt of the present disclosure.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 질환 또는 병태(예를 들어 유방암, 예를 들어 ER+ 유방암)의 하나 이상의 증상을 개선하거나, 질환 또는 병태의 출현 또는 발전을 예방하거나, 질환 또는 병태의 소실 또는 치유를 유도하기에 충분한 치료제(예를 들어 본 개시의 염 중의 어느 하나 이상)의 양을 의미한다. As used herein, the term “therapeutically effective amount” means ameliorating one or more symptoms of a disease or condition (eg, breast cancer, eg, ER+ breast cancer), preventing the appearance or development of a disease or condition, or preventing a disease or condition An amount of a therapeutic agent (eg, any one or more of the salts of the present disclosure) sufficient to induce resolution or cure of a condition.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"(또는 본원에서 "환자"로 지칭됨)는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었던 동물, 바람직하게는 포유 동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다. 본원에 기재된 임의의 구현예에서, 대상체는 인간일 수 있다.As used herein, the term “subject” (or referred to herein as “patient”) refers to an animal, preferably a mammal, and most preferably a human that has been the subject of treatment, observation or experimentation. In any of the embodiments described herein, the subject can be a human.

실시예Example

실시예 1. 일반적인 방법Example 1. General method

재료: 시작 재료, 시약, 용매 등은 일반적으로 상업적 경로를 통해 입수 가능하다. Materials: Starting materials, reagents, solvents, etc. are generally available through commercial routes.

1 H NMR은 자동화 샘플(B-ACS 120)이 장착된 Bruker Advance 300을 사용하여 실시하였다. 1 H NMR was performed using a Bruker Advance 300 equipped with an automated sample (B-ACS 120).

분말 X선 회절(XRPD): X선 회절계(Bruker D8 Advance)를 사용하여 고체 샘플을 검사하였다. 시스템은 LynxEye 감지기가 장착되어 있다. X선의 파장은 1.5406Å이다. 3~40°2θ에서 샘플을 스캔하고, 단계별 크기는 0.02° 2θ이었다. 관 전압 및 전류는 각각 40 KV 및 40 mA이었다. Powder X-ray diffraction (XRPD): Solid samples were examined using an X-ray diffractometer (Bruker D8 Advance). The system is equipped with a LynxEye detector. The wavelength of X-rays is 1.5406 Å. Samples were scanned from 3 to 40° 2θ, and the step size was 0.02° 2θ. The tube voltage and current were 40 KV and 40 mA, respectively.

편광 현미경 분석(PLM): PLM 분석은 Nikon Instruments Eclipse 80i에서 실시하였다. 이미지는 DS 카메라로 캡처되어 컴퓨터로 전송된다. 사진은 NIS-Elements D3.0 소프트웨어를 사용하여 처리하였다. Polarization Microscopy Analysis (PLM): PLM analysis was performed on a Nikon Instruments Eclipse 80i. Images are captured by the DS camera and transferred to the computer. Photographs were processed using NIS-Elements D3.0 software.

TGA 분석: TGA 분석은 TA Instruments TGA Q500에서 실시하였다. 샘플을 개방되어 있는 타르 처리된 알루미늄 팬에 놓고, 자동으로 무게를 측정한 다음, TGA로에 삽입하였다. 샘플을 10℃/분의 속도로 최종 온도까지 가열하였다. TGA analysis: TGA analysis was performed on a TA Instruments TGA Q500. The sample was placed in an open tarred aluminum pan, weighed automatically, and inserted into the TGA furnace. The sample was heated to the final temperature at a rate of 10 °C/min.

DSC 분석: DSC 분석은 TA Instruments Q200에서 실시하였다. 보정 표준은 인듐이었다. 중량 샘플을 TA DSC팬에 넣고, 중량을 정확하게 기록하였다. 질소(50 ml/분) 분위기에서 샘플을 10℃/분의 속도로 최종 온도까지 가열하였다. DSC analysis: DSC analysis was performed on a TA Instruments Q200. The calibration standard was indium. The weight sample was placed in a TA DSC pan and the weight was accurately recorded. In a nitrogen (50 ml/min) atmosphere, the sample was heated to the final temperature at a rate of 10°C/min.

동적 수분 흡수 분석(DVS): DVS는 IGAsorp(Hiden Isochema, 영국 소재)를 사용하여 결정하였다. 스텝 모드에서, 10~90%의 목표 RH(상대 습도) 전체 주기로 샘플을 시험하였다. 10%RH의 증가량으로 분석을 실시하였다. Dynamic Water Uptake Analysis (DVS): DVS was determined using IGAsorp (Hiden Isochema, UK). In step mode, samples were tested with a target RH (relative humidity) full cycle of 10-90%. Analysis was performed in increments of 10%RH.

HPLC 분석: 이하 대표적인 HPLC방법을 나타냈으며, 이 방법은, 예를 들어, 본원의 염의 순도, 용해도 및 안정성을 분석하는데 사용할 수 있다. HPLC analysis: A representative HPLC method is shown below, which can be used, for example, to analyze the purity, solubility and stability of the salts herein.

Figure pct00004
Figure pct00004

실시예 2. 메글루민 (E)-3-(3,5-디클로로-4-((1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)페닐)아크릴산의 제조Example 2. Meglumine (E)-3-(3,5-dichloro-4-((1R,3R)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-2,3 Preparation of ,4,9-tetrahydro-1H-pyrido [3,4-b] indol-1-yl) phenyl) acrylic acid

Figure pct00005
Figure pct00005

DMF(500 mL) 중의 3,5-디클로로벤즈알데히드(250.0 g, 1.43 mol), 말론산(223.0 g, 2.14 mol) 및 피리딘(250 mL)의 혼합물을 30℃ 내지 75℃ 범위의 온도에서 반응이 완료될 때까지 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 10 내지 20℃로 냉각시키고, 염산 용액(0.6 N, 5 L)을 첨가하였다. 혼합물은 10 내지 20℃에서 6시간 동안 교반하여 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고, 40 내지 60℃에서 진공에서 건조시켜 1(281 g, 90% 수율)을 생성하였다.A mixture of 3,5-dichlorobenzaldehyde (250.0 g, 1.43 mol), malonic acid (223.0 g, 2.14 mol) and pyridine (250 mL) in DMF (500 mL) reacted to completion at a temperature ranging from 30 °C to 75 °C heated until The mixture was then cooled to 10-20 °C and hydrochloric acid solution (0.6 N, 5 L) was added. The mixture was stirred at 10-20° C. for 6 hours and filtered. The filter cake was washed with water and dried in vacuo at 40-60° C. to give 1 (281 g, 90% yield).

THF(1 L) 중의 1(50.0 g, 0.23 mol)의 용액에 LDA(THF 중의 2.0 M, 290 mL)를 N2에서 -80 내지 -60℃에서 적가하였다. 혼합물을 이러한 온도 범위에서 0.5시간 동안 교반하고, 이후 DMF(42.0 g, 0.58 mol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -70 내지 -50℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물(10 mL) 및 염산(2.0 M, 900 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 분리하고, NaCl 수용액(5%, 250 mL)으로 세척하며, 200 mL로 농축시켰다. 잔류물에 DCM(50 mL)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 20 내지 30℃에서 6시간 동안 교반하여 여과하였다. 진공에서 필터 케이크를 30 내지 40℃에서 건조시켜 2(36.1 g, 64% 수율)를 생성하였다.To a solution of 1 (50.0 g, 0.23 mol) in THF (1 L) was added LDA (2.0 M in THF, 290 mL) dropwise in N 2 at -80 to -60 °C. The mixture was stirred at this temperature range for 0.5 h, then DMF (42.0 g, 0.58 mol) was added slowly. The resulting mixture was stirred at -70 to -50 °C until the reaction was complete. Water (10 mL) and hydrochloric acid (2.0 M, 900 mL) were added sequentially. The organic layer was separated, washed with aqueous NaCl solution (5%, 250 mL), and concentrated to 200 mL. DCM (50 mL) was added to the residue and the resulting slurry was stirred at 20-30° C. for 6 hours before filtering. The filter cake was dried in vacuo at 30-40° C. to give 2 (36.1 g, 64% yield).

THF(120 mL) 중의 NaBH4(16.5 g, 0.44 mol)의 현탁액에 3(40.0 g, 0.33 mol)을 여러 부분으로 나누어 첨가하고, N2에서 반응 온도를 35 내지 45℃로 유지하였다. 혼합물을 35 내지 45℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. KHCO3 수용액(20%, 80 L) 및 DCM(400 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과하였다. 유기층을 분리하고, NaCl 수용액(20%, 200 mL)으로 세척하며, 4Å분자체(24 g) 상에서 건조 및 여과하여 DCM 중의 조물질 4의 용액을 생성하였다. DCM 중의 4의 용액에 피리딘(52.7 g, 0.67 mol)을 첨가한 후, 반응 온도를 -10 내지 0℃로 유지하면서 Tf2O(98.7 g, 0.35 mol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 10℃에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 물(400 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하며, NaHCO3 수용액(6.5%, 400 mL) 및 NaCl 수용액(20%, 200 mL)으로 순차적으로 세척하고, 농축시켜 5(57.7 g, 78% 수율)를 생성하였다.To a suspension of NaBH 4 (16.5 g, 0.44 mol) in THF (120 mL) was added 3 (40.0 g, 0.33 mol) in portions, maintaining the reaction temperature at 35-45° C. in N 2 . The mixture was stirred at 35-45 °C until the reaction was complete. Aqueous KHCO 3 solution (20%, 80 L) and DCM (400 mL) were added and the resulting mixture was filtered. The organic layer was separated, washed with aqueous NaCl solution (20%, 200 mL), dried over 4 Å molecular sieves (24 g) and filtered to give a solution of crude 4 in DCM. After adding pyridine (52.7 g, 0.67 mol) to a solution of 4 in DCM, Tf 2 O (98.7 g, 0.35 mol) was added slowly while maintaining the reaction temperature at -10 to 0 °C. The mixture was stirred at 0-10 °C until the reaction was complete. Water (400 mL) was added, the organic layer was separated, washed sequentially with aqueous NaHCO 3 (6.5%, 400 mL) and aqueous NaCl (20%, 200 mL), and concentrated to give 5 (57.7 g, 78% yield). ) was created.

MeCN(200 mL) 중의 6(20.0 g, 0.115 mol) 및 DIPEA(19.3 g, 0.149 mol)의 용액에 5(40.0 g, 0.178 mol)를 첨가하고, N2에서 혼합물을 65 내지 75℃에서 반응이 완료될 때까지 가열하였다. 진공에서 반응 혼합물을 20 내지 30℃에서 농축시킨 다음, EtOAc(300 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 NaHCO3 수용액(6.5%, 200 L), 물(2 x 100 L)로 세척하고, 농축시켰다. 조 잔류물에 MeCN(40 mL) 및 EtOAc(20 mL)를 첨가한 다음, 염화수소 용액(EtOAc 중의 4.0 M 용액, 40 mL)을 -5 내지 5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -5 내지 5℃에서 8시간 동안 교반하여 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(65 L)로 세척하고, 진공에서 50 내지 65℃에서 건조시켜 7(23.9 g, 73% 수율)을 생성하였다.To a solution of 6 (20.0 g, 0.115 mol) and DIPEA (19.3 g, 0.149 mol) in MeCN (200 mL) was added 5 (40.0 g, 0.178 mol) and the mixture reacted in N 2 at 65-75 °C. Heat until complete. The reaction mixture was concentrated in vacuo at 20-30° C. then EtOAc (300 mL) was added. The resulting mixture was washed with aqueous NaHCO 3 solution (6.5%, 200 L), water (2 x 100 L), and concentrated. To the crude residue was added MeCN (40 mL) and EtOAc (20 mL) followed by hydrogen chloride solution (4.0 M solution in EtOAc, 40 mL) at -5 to 5 °C. The mixture was stirred at -5 to 5 °C for 8 hours and filtered. The filter cake was washed with EtOAc (65 L) and dried in vacuo at 50-65° C. to give 7 (23.9 g, 73% yield).

톨루엔(250 mL) 중의 7(12.8 g, 0.045 mol)의 현탁액에 Na2CO3 수용액(13%, 208 g)을 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하였다. 유기층에 DIPEA(3.64 g) 및 2(10 g, 0.041 mol)를 첨가하고, N2에서 혼합물을 100 내지 120℃에서 반응이 완료될 때까지 가열하였다. 혼합물을 45~55℃로 냉각시킨 다음, 8의 시드 결정 및 EtOAc(200 mL)를 첨가하였다. 추가적인 양의 EtOAc(2 Х 250 mL)를 첨가하여 증류시키는 것을 통해 용매를 톨루엔에서 EtOAc로 전환시켜 슬러리를 제조한 다음, DIPEA(5.2 g)를 첨가하였다. 슬러리를 15 내지 25℃에서 12시간 동안 교반하여 여과하였다. 여과된 케이크를 EtOAc(28 mL) 및 톨루엔(12 mL)의 혼합 용매로 세척하고, 진공에서 35 내지 45℃에서 건조시켜 8(18.0 g, 73% 수율)을 생성하였다.To a suspension of 7 (12.8 g, 0.045 mol) in toluene (250 mL) was added an aqueous solution of Na 2 CO 3 (13%, 208 g) and the mixture was stirred for 0.5 h. The organic layer was separated. To the organic layer was added DIPEA (3.64 g) and 2 (10 g, 0.041 mol) and the mixture was heated in N 2 at 100-120 °C until the reaction was complete. The mixture was cooled to 45-55 °C, then seed crystals of 8 and EtOAc (200 mL) were added. A slurry was prepared by converting the solvent from toluene to EtOAc via distillation by adding an additional amount of EtOAc (2 Х 250 mL), then DIPEA (5.2 g) was added. The slurry was stirred at 15-25° C. for 12 hours and filtered. The filtered cake was washed with a mixed solvent of EtOAc (28 mL) and toluene (12 mL) and dried in vacuo at 35-45 °C to give 8 (18.0 g, 73% yield).

EtOAc(315 mL) 중의 8(17.5 g, 0.029 mol)의 현탁액에 구연산 수용액(1.5%, 226 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 각 층을 분리하였다. 유기층을 구연산 수용액(0.1%, 262 mL), 물(2 x 175 mL)로 세척하고, 35 mL의 저부피로 농축시켰다. 농축액에 메탄올(210 mL)을 첨가한 다음, 메글루민 수용액(20%, 26.2 g) 및 9의 시드 결정을 첨가하였다. 혼합물을 15 내지 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 추가적인 양의 메글루민 수용액(20%, 8.8 g)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 15 내지 25℃에서 16시간 동안 교반하여 여과하였다. 여과된 케이크를 MeOH 및 물의 혼합 용액(6:1, 70 mL)으로 세척하고, 진공에서 46 내지 65℃에서 건조시켜 결정형 I인 9(15.2 g, 78% 수율)를 수득하였다. HRMS시스템은 [M + H]+의 이온 피크: m/z 475.1348를 나타내었다.To a suspension of 8 (17.5 g, 0.029 mol) in EtOAc (315 mL) was added an aqueous solution of citric acid (1.5%, 226 mL). The mixture was stirred for 1 hour and each layer was separated. The organic layer was washed with aqueous citric acid solution (0.1%, 262 mL), water (2 x 175 mL), and concentrated to a low volume of 35 mL. To the concentrate was added methanol (210 mL), followed by the addition of an aqueous solution of meglumine (20%, 26.2 g) and seed crystals of 9 . The mixture was stirred at 15-25° C. for 2 hours, then an additional amount of aqueous meglumine solution (20%, 8.8 g) was added. The mixture was then stirred at 15-25° C. for 16 hours and filtered. The filtered cake was washed with a mixed solution of MeOH and water (6:1, 70 mL) and dried in vacuo at 46-65° C. to give Form I, 9 (15.2 g, 78% yield). The HRMS system showed an ion peak of [M + H] + : m/z 475.1348.

하기의 표는 9의 양성자 NMR 및 이의 할당을 나타낸다.The table below shows the proton NMR of 9 and its assignment.

Figure pct00006
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Figure pct00007
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8의 시드 결정을 제조하는 절차: 톨루엔(2.5 L) 중의 7(128 g, 0.45 mol)의 현탁액에 Na2CO3 수용액(13%, 2080 g)을 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하였다. 유기층에 DIPEA(36.4 g) 및 2(100 g, 0.41 mol)를 첨가하고, N2에서 혼합물을 100 내지 120℃에서 반응이 완료될 때까지 가열하였다. 상기 혼합물을 45~55℃로 냉각시켰다. 추가적인 양의 EtOAc(2Х2.5 L)로 톨루엔 증류를 실시하여 슬러리를 제조한 다음, DIPEA(52 g)를 첨가하였다. 슬러리를 15 내지 25℃에서 12시간 이상 교반하여 여과하였다. 여과된 케이크를 EtOAc(280 mL) 및 톨루엔(120 mL)의 혼합물로 세척하고, 진공에서 35 내지 45℃에서 건조시켜 8(180.5 g, 73% 수율)을 생성하여 시드 결정으로 사용하였다. 결정형 8의 대표적 XRPD 및 DSC 스펙트럼은 도 6a 및 도 6b에 나타내었다.Procedure for preparing seed crystals of 8 : To a suspension of 7 (128 g, 0.45 mol) in toluene (2.5 L) was added aqueous Na 2 CO 3 solution (13%, 2080 g) and the mixture was stirred for 0.5 h. The organic layer was separated. To the organic layer was added DIPEA (36.4 g) and 2 (100 g, 0.41 mol) and the mixture was heated in N 2 at 100-120 °C until the reaction was complete. The mixture was cooled to 45-55 °C. Toluene was distilled with an additional amount of EtOAc (2Х2.5 L) to make a slurry, then DIPEA (52 g) was added. The slurry was stirred at 15-25 °C for at least 12 hours and filtered. The filtered cake was washed with a mixture of EtOAc (280 mL) and toluene (120 mL) and dried in vacuo at 35-45° C. to give 8 (180.5 g, 73% yield) which was used as seed crystals. Representative XRPD and DSC spectra of Form 8 are shown in FIGS. 6A and 6B.

9의 시드 결정을 제조하는 절차: EtOAc(157 mL) 중의 8(8.7 g, 0.014 mol)의 현탁액에 구연산 수용액(1.5%, 112 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 각 층을 분리하였다. 유기층을 구연산 수용액(0.1%, 130 mL), 물(2 x 87 mL)로 세척하고, 약 17 mL의 저부피로 농축시켰다. 농축물에 메탄올(104 mL)을 첨가한 다음, 메글루민 수용액(20%, 13.0 g)을 첨가하였다. 혼합물을 15 내지 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 추가적인 양의 메글루민 수용액(20%, 4.4 g)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 15 내지 25℃에서 16시간 이상 교반하여 여과하였다. 여과된 케이크를 MeOH 및 물(6:1, 35 mL)의 혼합물로 세척하고, 46 내지 65℃에서 진공 건조시켜 9(7.6 g, 78% 수율)을 생성하여, 시드 결정(결정형 I)으로 사용하였다.Procedure for preparing seed crystals of 9 : To a suspension of 8 (8.7 g, 0.014 mol) in EtOAc (157 mL) was added aqueous citric acid solution (1.5%, 112 mL). The mixture was stirred for 1 hour and each layer was separated. The organic layer was washed with aqueous citric acid solution (0.1%, 130 mL), water (2 x 87 mL), and concentrated to a low volume of about 17 mL. To the concentrate was added methanol (104 mL) followed by aqueous meglumine (20%, 13.0 g). The mixture was stirred at 15-25° C. for 2 hours, then an additional amount of aqueous meglumine solution (20%, 4.4 g) was added. Then, the mixture was stirred at 15 to 25° C. for at least 16 hours and filtered. The filtered cake was washed with a mixture of MeOH and water (6:1, 35 mL) and vacuum dried at 46-65 °C to give 9 (7.6 g, 78% yield), which was used as seed crystals (Form I). did

실시예 3. 화합물 FA의 메글루민염의 다형체 및 상호 전환Example 3. Polymorphs and Interconversion of Meglumine Salt of Compound FA

화합물 FA의 메글루민염을 제조하여 다형체 선별을 위한 초기 물질(결정형 I)로 사용하였다. 용매 결정, 침전, 슬러리, 증발 및 확산 방법과 같은 다양한 결정화 방법을 통해 단일 및 이원 용매 혼합물을 사용하여 선별을 실시하였다. 추가적인 결정형을 탐구하기 위하여 열 처리 및 기계적 처리를 또한 실시하였다.A meglumine salt of compound FA was prepared and used as an initial material (crystalline form I) for polymorph screening. Screening was carried out using single and binary solvent mixtures through various crystallization methods such as solvent crystallization, precipitation, slurry, evaporation and diffusion methods. Thermal treatment and mechanical treatment were also performed to explore additional crystalline forms.

수득된 고체 샘플을 X선 분말 회절계(XRPD), 시차 주사 열량계(DSC), 열중량 분석계(TGA) 및 편광 현미경(PLM)을 사용하여 특성화하였다.The obtained solid samples were characterized using X-ray powder diffractometer (XRPD), differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetry (TGA) and polarization microscopy (PLM).

선별에서 두 가지 결정형(결정형 I, II) 및 이수화물을 감정 및 제조하였다. 상이한 형태 및 이수화물의 상호 전환을 실온 및 60℃에서 물 및 IPA에서 연구하였다. 그 결과, 이수화물은 실온의 물에서 가장 안정되고, 결정형 I은 IPA(실온 및 60℃) 및 60℃의 물에서 가장 안정된 결정형인 것으로 나타났다. 또한, 결정형 I의 결정형은 92.5%RH에서 10일 보관 후에도 여전히 변하지 않았다.In screening, two crystalline forms (crystalline forms I and II) and dihydrate were identified and prepared. The interconversion of the different forms and dihydrates was studied in water and IPA at room temperature and 60°C. As a result, it was found that the dihydrate was the most stable in water at room temperature, and the crystalline form I was the most stable crystalline form in IPA (room temperature and 60°C) and water at 60°C. In addition, the crystalline form of Form I was still unchanged even after storage for 10 days at 92.5% RH.

실시예 3A. 메글루민염의 결정형 I Example 3A. Meglumine salt crystalline form I

결정형 I의 제조: 실온에서 교반하면서, 1.08536 g의 메글루민을 50 mL의 메탄올에 첨가하였다. 추가적인 30 mL의 메탄올을 첨가하여 20분 동안 교반하면서 고체 샘플은 거의 용해시켰다. 2.6 g의 화합물 FA를 첨가하면, 용액이 맑아졌다. 25분 후 침전이 나타났다. 1시간 후 현탁액을 농축하여 건조시켰다. 20 mL의 IPA를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 30 mL의 IPA를 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 샘플을 여과하여 수집하였다. 특성화한 후, 샘플을 다형체 선별의 시작 재료로 사용하였다. Preparation of Form I: While stirring at room temperature, 1.08536 g of meglumine was added to 50 mL of methanol. An additional 30 mL of methanol was added and stirred for 20 minutes to almost dissolve the solid sample. Upon addition of 2.6 g of compound FA, the solution became clear. A precipitate appeared after 25 minutes. After 1 hour the suspension was concentrated to dryness. 20 mL of IPA was added and stirred overnight at room temperature. Then, 30 mL of IPA was added and stirred for 2 hours. Samples were collected by filtration. After characterization, the samples were used as starting material for polymorph screening.

결정형 I의 물리적 처리: 결정형 I의 메글루민염을 2분 및 5분 동안 연마하였다. 연마 후, 결정도가 낮아졌으나, 결정형은 여전히 결정형 I이었다. Physical Treatment of Form I: The meglumine salt of Form I was ground for 2 and 5 minutes. After polishing, the crystallinity was lowered, but the crystal form was still crystal form I.

결정형 I의 특성화: 샘플은 봉상의 결정이었다. TGA 및 DSC 프로파일에 의하면, 분해 전 중량 손실은 약 0.2%이었고, 흡열 피크의 개시 온도는 224.83℃이었다. 샘플은 결정형 I로 명명하였다. 대표적인 XRPD 및 DSC 스펙트럼은 도 1a-도 1b에 도시하였다. XRPD 피크의 표는 하기의 표 1에 나타내었다. Characterization of Form I: Samples were rod-shaped crystals. According to the TGA and DSC profiles, the weight loss before decomposition was about 0.2%, and the onset temperature of the endothermic peak was 224.83 °C. The sample was designated Form I. Representative XRPD and DSC spectra are shown in FIGS. 1A-1B. A table of XRPD peaks is shown in Table 1 below.

Figure pct00008
Figure pct00008

실시예 3B. 메글루민염 형태의 결정형 IIIExample 3B. Form III of the megluminate form

이수화물의 제조: 60℃에서 교반하면서, 약 60 mg의 메글루민염(결정형I)을 3 mL의 메탄올에 용해시켰다. 6 mL의 물을 첨가하고, 60℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 맑은 용액을 천처히 실온으로 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전이 발생하지 않았다. 1 mL의 물을 첨가하고 다시 밤새 교반하면, 고체 샘플이 나타나고 여과하여 수집하였다. 40℃에서 4시간 건조시킨 후, XRPD에 의하면 대부분 샘플은 무수(결정형 II)로 변하였다. 물에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 건조시켜, 이수화물을 제조하였다. Preparation of dihydrate: About 60 mg of meglumine salt (crystalline Form I) was dissolved in 3 mL of methanol at 60° C. with stirring. 6 mL of water was added and stirring was continued at 60° C. for 30 min. The clear solution was slowly cooled to room temperature and stirred at room temperature overnight. No precipitation occurred. After adding 1 mL of water and stirring again overnight, a solid sample appeared and was collected by filtration. After drying at 40° C. for 4 hours, most of the samples turned anhydrous (crystalline form II) by XRPD. Stirring in water for 30 min and drying at room temperature gave the dihydrate.

대안적으로, 용매/반용매 침전법을 사용하여 이수화물 형태를 제조할 수 있다. 예를 들어, 60℃에서 교반하면서, 약 20 mg의 메글루민염을 1 mL의 메탄올에 용해시켰다. 2 mL의 물을 첨가하고, 60℃에서 20분 동안 교반하였다. 천천히 실온으로 냉각시켰다. 먼저 용액이 맑아진다. 실온에서 밤새 교반한 후 침전이 발생하였다. 해당 침전으로부터 수득한 결정형은 이수화물이다.Alternatively, the dihydrate form can be prepared using solvent/anti-solvent precipitation methods. For example, about 20 mg of meglumine salt was dissolved in 1 mL of methanol at 60° C. while stirring. 2 mL of water was added and stirred at 60° C. for 20 minutes. Cool slowly to room temperature. First, the solution becomes clear. After stirring overnight at room temperature, precipitation occurred. The crystalline form obtained from this precipitation is the dihydrate.

샘플을 XRPD, TGA 및 DSC를 통해 시험하였다. 분해 전 중량 손실은 약 6.824%이었다. DSC 프로파일에서, 2개 흡열 피크가 있으며, 개시 온도는 각각 63.4℃ 및 176.4℃이었다. Samples were tested via XRPD, TGA and DSC. The weight loss before disassembly was about 6.824%. In the DSC profile, there are two endothermic peaks, with onset temperatures of 63.4 °C and 176.4 °C, respectively.

이수화물의 특성화: 대표적인 XRPD 및 DSC 스펙트럼은 도 3a-도 3b에 나타내었다. XRPD 피크의 표는 하기의 표 2에 나타내었다. Characterization of Dihydrate: Representative XRPD and DSC spectra are shown in FIGS. 3A-3B. A table of XRPD peaks is shown in Table 2 below.

Figure pct00009
Figure pct00009

실시예 3C. 메글루민염의 결정형 IIExample 3C. Form II of meglumine salt

결정형 II의 제조: 이상 제조된 이수화물을 60℃에서 5시간 건조시킨 후, 40℃에서 밤새 건조시켰다. 샘플을 즉시 XRPD, TGA 및 DSC를 통해 시험하였다. 건조 샘플의 XRPD 패턴은 결정형 I 및 이수화물(도 2a)과 상이하였다. TGA 및 DSC에 의하면, 분해 전에 중량 손실이 없었고, DSC 프로파일에는 2개의 흡열 피크(도 2b)가 있었다. 샘플의 용융점은 174.13℃이었다. 개시 온도는 43.41℃이고, 엔탈피가 3.999 J/g인 작은 흡열 피크가 탈용매화 피크이어야 한다. DSC 시험 동안 물을 거의 흡수하지 말아야 한다. 용융점이 174.13℃인 샘플은 결정형 II로 명명하였다. 샘플은 상호 전환 연구에 사용하였다. Preparation of Form II: The prepared dihydrate was dried at 60°C for 5 hours and then at 40°C overnight. Samples were immediately tested via XRPD, TGA and DSC. The XRPD pattern of the dried sample was different from Form I and dihydrate (Fig. 2a). According to TGA and DSC, there was no weight loss before decomposition, and there were two endothermic peaks in the DSC profile (Fig. 2b). The melting point of the sample was 174.13 °C. The onset temperature is 43.41 °C, and the small endothermic peak with an enthalpy of 3.999 J/g should be the desolvation peak. Little or no water should be absorbed during the DSC test. The sample with a melting point of 174.13 °C was named Form II. Samples were used for interconversion studies.

결정형 II의 특성화: 대표적인 XRPD 및 DSC 스펙트럼은 도 2a-도 2b에 나타내었다. XRPD 피크의 표는 하기의 표 3에 나타내었다. Characterization of Form II: Representative XRPD and DSC spectra are shown in FIGS. 2A-2B. A table of XRPD peaks is shown in Table 3 below.

Figure pct00010
Figure pct00010

실시예 3D. 메글루민염의 결정형 상호 전환 연구 Example 3D. Crystal form interconversion study of meglumine salt

상호 전환 연구: IPA 또는 물에서 동일한 양의 서로 다른 형태의 고체를 혼합하는 것을 통해 상호 전환 연구를 각각 실시하였다. 현탁액을 실온 및 60℃에서 몇일 교반하고, 그 동안 현탁액을 여과하여 XRPD를 통해 분석하였다. Interconversion studies: Interconversion studies were conducted by mixing equal amounts of different types of solids in IPA or water, respectively. The suspension was stirred at room temperature and 60° C. for several days, during which time the suspension was filtered and analyzed via XRPD.

상이한 물질을 사용하여, 온도 및 용매의 8가지 조건에서 상호 전환 연구를 실시하였다. 그 결과, 이수화물은 실온의 물에서 가장 안정적인 결정형이고, 결정형 I는 60℃의 물 및 IPA에서 가장 안정적인 결정형인 것으로 나타났다.Interconversion studies were conducted using different materials under eight conditions of temperature and solvent. As a result, it was found that the dihydrate was the most stable crystalline form in water at room temperature, and the crystalline form I was the most stable crystalline form in water and IPA at 60 °C.

표 4는 모든 조건 및 결과를 열거한다. Table 4 lists all conditions and results.

Figure pct00011
Figure pct00011

실시예 3E. 메글루민염의 결정형 안정성 연구Example 3E. Crystal form stability study of meglumine salt

결정형 I의 92.5%RH에서 10일 동안의 고체 안정성 시험: 약 20 mg의 메글루민염의 결정형 I을 25℃/92.5%RH의 조건에서 10일 동안 방치하였다. 10일째, 샘플을 XRPD를 통해 분석하였다. Solid stability test for 10 days at 92.5% RH of crystalline form I: About 20 mg of crystalline form I of meglumine salt was left at 25° C./92.5% RH for 10 days. On day 10, samples were analyzed via XRPD.

그 결과, 메글루민염의 결정형 I은 10일 후 변하지 않는 것으로 나타났다. 대표적인 XRPD 패턴은 도 1c에 나타내었다.As a result, it was shown that crystalline form I of meglumine salt did not change after 10 days. A representative XRPD pattern is shown in Figure 1c.

결론. 화합물 FA의 고체 상태의 메글루민염을 제조하여, 다형체 선별의 초기 재료(결정형 I)로 사용하였다. 선별에서 두 가지 결정형(결정형 I, II) 및 이수화물을 감정 및 제조하였다. 실온 또는 60℃에서 물 및 IPA에서 상이한 형태 및 이수화물의 상호 전환 연구를 실시하였다. 그 결과, 이수화물은 실온의 물에서 가장 안정적이고, 결정형 I은 IPA(실온 및 60℃) 및 60℃의 물에서 가장 안정적인 것으로 나타났다. 또한, 메글루민염의 결정형 I은 92.5%RH에서 10일 보관 후 변하지 않았다. conclusion . A solid meglumine salt of compound FA was prepared and used as an initial material (crystalline form I) for polymorph screening. In screening, two crystalline forms (crystalline forms I and II) and dihydrate were identified and prepared. Interconversion studies of different forms and dihydrates in water and IPA at room temperature or 60° C. were conducted. As a result, the dihydrate was found to be most stable in water at room temperature, and crystalline form I was found to be most stable in IPA (room temperature and 60 ° C.) and water at 60 ° C. In addition, crystalline form I of meglumine salt did not change after storage for 10 days at 92.5% RH.

실시예 4. 용해도 및 안정성 시험을 위한 L-라이신염 및 메글루민염의 제조Example 4. Preparation of L-lysine salt and meglumine salt for solubility and stability test

라이신염: 교반하면서 50℃에서 239.8 mg의 화합물 FA를 4.5 mL의 이소부탄올에 용해시켰다. 0.52 mL의 1 M L-라이신/수용액을 첨가하였다. 대략 15분 후 침전이 나타났다. 50℃에서 약 1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고, 여과 및 진공에서 60℃에서 밤새 건조시켜 고체 샘플을 수집하였다. 수득한 라이신염은 결정형A이다. 대표적인 XRPD 및 DSC 스펙트럼은 도 4a-도 4b에 나타내었다. XRPD 피크의 표는 하기의 표 5에 나타내었다. Lysine salt: 239.8 mg of Compound FA was dissolved in 4.5 mL of isobutanol at 50° C. with stirring. 0.52 mL of 1 M L-lysine/aqueous solution was added. Precipitation appeared after approximately 15 minutes. The mixture was stirred and reacted at 50° C. for about 1 hour. A solid sample was collected by cooling to room temperature, filtering and drying in vacuo at 60° C. overnight. The obtained lysine salt is crystalline form A. Representative XRPD and DSC spectra are shown in FIGS. 4A-4B. A table of XRPD peaks is shown in Table 5 below.

Figure pct00012
Figure pct00012

메글루민염: 실온에서 교반하면서 237.92 mg의 화합물 FA를 5 mL의 IPA에 용해시켰다. 그런 다음, 10 mL의 0.05 M 메글루민/메탄올 용액을 첨가하였다. 약 25분 후 침전이 발생하였다. 실온에서 3시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 여과하여 고체 샘플을 수득하고, 60℃에서 밤새 진공하에 건조시켰다. 분석에 의하면 수득한 메글루민염은 결정형 I이다. Megluminate: 237.92 mg of Compound FA was dissolved in 5 mL of IPA while stirring at room temperature. Then, 10 mL of 0.05 M meglumine/methanol solution was added. Precipitation occurred after about 25 minutes. The reaction was stirred at room temperature for 3 hours. A solid sample was obtained by filtration and dried under vacuum at 60° C. overnight. Analysis showed that the meglumine salt obtained was crystalline form I.

용해도 시험: 약 20 mg의 화합물 FA, L-라이신염 및 메글루민염(결정형 I)의 무게를 달아 작은 병에 넣고, 3 mL의 pH 1.2 또는 pH 6.8 완충액을 첨가하여 포화 용액을 제조하였다. 모든 현탁액은 실온에서 200 rpm의 속도로 최대 24시간 동안 진탕하였다. 30분 및 24시간 후, 샘플 용액을 여과하고 HPLC를 통해 분석하여 용해도를 결정하였다. 24시간 후, 잔류 고체를 수집하고 XRPD를 통해 결정하였다. Solubility test: About 20 mg of compound FA, L-lysine salt and meglumine salt (crystalline form I) were weighed and placed in a small bottle, and 3 mL of pH 1.2 or pH 6.8 buffer was added to prepare a saturated solution. All suspensions were shaken at room temperature at 200 rpm for up to 24 hours. After 30 minutes and 24 hours, the sample solution was filtered and analyzed via HPLC to determine solubility. After 24 hours, the residual solid was collected and determined via XRPD.

안정성 시험: 약 20 mg의 화합물 FA, L-라이신염 및 메글루민염(결정형 I)의 무게를 달아 작은 병에 넣고, 40℃/75%RH의 조건에서 8일 동안 방치하였다. 0일째 및 8일째에, 아세토니트릴/물(1/1)을 사용하여 고체 샘플을 용해시켜, 농도가 0.2 mg/mL인 용액을 제조하였다. HPLC를 통해 샘플 용액을 분석하고, XRPD를 통해 고체 샘플을 검사하였다. Stability test: About 20 mg of compound FA, L-lysine salt and meglumine salt (crystalline form I) were weighed and placed in a small bottle, and left for 8 days at 40°C/75% RH. On days 0 and 8, solid samples were dissolved using acetonitrile/water (1/1) to prepare solutions with a concentration of 0.2 mg/mL. Sample solutions were analyzed via HPLC, and solid samples were examined via XRPD.

용해도 시험 결과Solubility test results

30분 및 24시간 후, pH 1.2 및 pH 6.8의 완충 용액에서 화합물 FA, L-라이신염 및 메글루민염의 용해도를 시험하였다. 잔류 고체 샘플을 24시간 후 XRPD를 통해 분석하였다. HPLC 결과, 시험한 3개 샘플은 pH 1.2 완충 용액에서 불안정한 것으로 나타났다. After 30 minutes and 24 hours, the solubility of compound FA, L-lysine salt and meglumine salt in buffer solutions of pH 1.2 and pH 6.8 was tested. Residual solid samples were analyzed via XRPD after 24 hours. HPLC results showed that the three samples tested were unstable in the pH 1.2 buffer solution.

불순물 및 주피크 면적의 총합을 통해 용해도를 계산하였다. 모든 용해도 결과는 표 6에 열거하였다. 30분 및 24시간 후, 시험한 두 가지 염의 용해도는 모두 화합물 FA보다 훨씬 높았다. XRPD 분석 결과, L-라이신염은 무정형으로 변하고, 화합물 FA 및 메글루민염의 결정도는 낮아지는 것으로 나타났다. 1H NMR 분석에 의하면, pH 1.2 완충액에서 분해가 발생하였고, pH 6.8 완충액에서 해리가 나타났다.Solubility was calculated through the sum of impurities and main peak areas. All solubility results are listed in Table 6 . After 30 minutes and 24 hours, the solubility of both salts tested was much higher than compound FA. As a result of XRPD analysis, L-lysine salt was changed to an amorphous form, and the crystallinity of compound FA and meglumine salt was found to be lowered. 1 H NMR analysis showed that degradation occurred in pH 1.2 buffer and dissociation in pH 6.8 buffer.

Figure pct00013
Figure pct00013

고체 안정성 시험 결과Solid stability test results

40℃/75%RH에서 8일 보관 후, HPLC 및 XRPD를 통해 화합물 FA, L-라이신염 및 메글루민염의 고체 안정성을 결정하였다. HPLC의 결과(표 7), 뚜렷한 분해가 발생하지 않고 두 가지 시험된 염의 순도가 더 높은 것으로 나타났다. 40℃/75%RH에서 8일 보관 후, XRPD 패턴은 변하지 않았다. 화합물 FA, L-라이신염 및 메글루민염은 40℃/75%RH에서 물리적 및 화학적으로 모두 8일 동안 안정하였다.After 8 days of storage at 40° C./75% RH, the solid stability of compound FA, L-lysine salt and meglumine salt was determined by HPLC and XRPD. The results of HPLC (Table 7) showed that no significant degradation occurred and the purity of the two tested salts was higher. After 8 days of storage at 40°C/75%RH, the XRPD pattern did not change. Compound FA, L-lysine salt and meglumine salt were both physically and chemically stable at 40° C./75% RH for 8 days.

Figure pct00014
Figure pct00014

결론conclusion

결정 L-라이신염 및 메글루민염(이수화물 및 무수물)을 성공적으로 제조하고, 1H NMR, XRPD, DSC, TGA 및 DVS를 통해 특성화하였다. 각종 염의 고체 상태의 특성을 비교함으로써, 용해도/고체 안정성 시험을 통해 L-라이신염(결정형A) 및 무수 메글루민염(결정형 I)을 선택하여 유리산과 함께 추가적으로 평가하였다. Crystalline L-lysine salts and meglumine salts (dihydrate and anhydride) were successfully prepared and characterized by 1 H NMR, XRPD, DSC, TGA and DVS. By comparing the solid state properties of various salts, L-lysine salt (crystalline form A) and anhydrous meglumine salt (crystalline form I) were selected and further evaluated together with the free acid through a solubility/solid stability test.

용해도 시험에서, 30분 및 24시간 후, 두 가지 염은 화합물 FA보다 훨씬 높은 용해도를 나타내었다. 화합물 FA 및 염은 pH 1.2의 완충액에서 전부 분해되었다. 고체 안정성 평가에서, L-라이신염 및 메글루민염은 40℃/75%RH의 조건에서 물리적 및 화학적으로 모두 8일 동안 안정하였다. 이들의 순도는 화합물 FA보다 높았다.In the solubility test, after 30 minutes and 24 hours, both salts showed much higher solubility than compound FA. Compound FA and salt were fully digested in a pH 1.2 buffer. In the solid stability evaluation, the L-lysine salt and the meglumine salt were both physically and chemically stable for 8 days under the conditions of 40° C./75% RH. Their purity was higher than compound FA.

실시예 5A. 10 및 50 mg 강도 정제의 제조Example 5A. Preparation of 10 and 50 mg strength tablets

본 실시예는 두 가지 상이한 강도 정제(10 mg 및 50 mg)의 제조를 보여준다. 본 실시예를 따라 유사하게 다른 강도의 정제를 제조할 수 있다. 두 정제 모두 속방형을 위해 제형화되었으며 폴리프로필렌(PP) 캡이 있는 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병과 같은 일반적인 용기 마개 시스템에 포함될 수 있다.This example shows the preparation of two different strength tablets (10 mg and 50 mg). Tablets of other strengths can similarly be prepared according to this example. Both tablets are formulated for immediate release and can be incorporated into common container closure systems such as high-density polyethylene (HDPE) bottles with polypropylene (PP) caps.

화합물 FA의 메글루민염: 활성 성분(실시예 2, 결정형 I에 따라 제조됨)을 미분화하였다. 활성 성분은 약 0.238 g/ml의 벌크 밀도 및 약 0.359 g/ml의 탭 밀도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 메글루민염의 입도 분포는 말번(Malvern) 레이저 입도 분석기로 분석하였다. 검출 방법: SDC(주입, 투과, 제어) 샘플링 시스템이 장착된 마이크로트랙(Microtrac)의 S3500 레이저 입도 분석기를 사용하여 입도 분포를 검출하였다. 습식 시험을 사용하여, 샘플을 이소파(Isopar) G 이소파라핀계 용매에 분산시켰다. 잠재적인 응집을 줄이기 위해 30초 동안 초음파 처리하였다. 시험한 하나의 배치에서, 본 재료의 D90은 20 m 미만인 것으로 밝혀졌다. 하기를 참조한다: Meglumine salt of Compound FA: The active ingredient (prepared according to Example 2, Form I) was micronized. The active ingredient was found to have a bulk density of about 0.238 g/ml and a tap density of about 0.359 g/ml. The particle size distribution of meglumine salt was analyzed with a Malvern laser particle size analyzer. Detection method: The particle size distribution was detected using a Microtrac S3500 laser particle size analyzer equipped with an SDC (injection, transmission, control) sampling system. Using the wet test, samples were dispersed in Isopar G isoparaffinic solvent. Sonication was performed for 30 seconds to reduce potential aggregation. In one batch tested, the D90 of this material was found to be less than 20 m. See below:

Figure pct00015
Figure pct00015

제제 세부사항: 표 8A는 50 mg 정제의 대표적인 성분을 나타낸다. 10 mg 강도의 정제는 10 mg의 활성 성분을 기준으로 한다는 점을 제외하면 성분과 중량 비율이 동일하다. Formulation Details: Table 8A shows representative components of a 50 mg tablet. The 10 mg strength tablets have the same ingredients and weight percentages except that they are based on 10 mg of active ingredient.

Figure pct00016
Figure pct00016

제제 방법: 습식 과립화를 사용하여 정제를 제조하여 과립을 제공한 다음, 10 mg 또는 50 mg 강도의 정제로 압축하였다. 원료의약품인 미정질 셀룰로오스 PH101, 만니톨 50C, 라우릴 황산 나트륨, 크로스카멜로스 나트륨(과립내 첨가), 포비돈 K30을 30 메쉬 체에 통과시켰다. 혼합물을 습식 과립기에서 적어도 3분 동안 사전 혼합하였다. 고효율 습식 과립기를 교반속도 450 rpm 및 재단 속도 1500 rpm으로 설정하고, 포비돈 용액의 이론량을 3분 내에 첨가하고, 입자의 상태에 따라 적당량의 물을 첨가하였다. 포비돈 용액을 첨가한 후, 약 1~3분간 과립화 과정을 실시하여 습식 과립을 수득하였다. 50 mg 정제의 용해에 대한 3가지 상이한 과립화 지속 기간(1분, 2분 및 3분)의 효과를 연구하였다. 30분에서의 용해 데이터는 과립화 지속기간이 시험된 50 mg 정제의 용해에 유의적인 영향을 미치지 않으며, 모든 시험된 정제는 30분에서 95% 초과의 약물 방출을 나타냄을 보여주었다. Formulation method: Tablets were prepared using wet granulation to give granules, which were then compressed into tablets of 10 mg or 50 mg strength. Microcrystalline cellulose PH101, mannitol 50C, sodium lauryl sulfate, croscarmellose sodium (intragranular addition), and povidone K30, which are raw materials, were passed through a 30 mesh sieve. The mixture was premixed for at least 3 minutes in a wet granulator. A high-efficiency wet granulator was set to a stirring speed of 450 rpm and a cutting speed of 1500 rpm, and a theoretical amount of povidone solution was added within 3 minutes, and an appropriate amount of water was added according to the state of the particles. After adding the povidone solution, a granulation process was performed for about 1 to 3 minutes to obtain wet granules. The effect of three different granulation durations (1 min, 2 min and 3 min) on the dissolution of 50 mg tablets was studied. The dissolution data at 30 minutes showed that the duration of granulation did not significantly affect the dissolution of the tested 50 mg tablets, and all tested tablets exhibited greater than 95% drug release at 30 minutes.

수분 함량(LOD)이 3% 이하가 될 때까지 약 40~50℃에서 유동층을 사용한 건조를 위해 습식 과립을 옮겼다. 건조된 과립을 30 메쉬 체에 통과시키고 30 메쉬 체 위의 과립을 분쇄하였다. 그런 다음, 크로스카멜로오스 나트륨을 30 메쉬 체를 통해 혼합기 배럴로 통과시키고 건조된 과립과 20 rpm에서 10분 동안 혼합하였다. 이후, 푸마르산 스테아릴 나트륨를 30 메쉬 체를 통해 혼합 탱크로 통과시키고 20 rpm에서 5분 동안 재료와 혼합하였다. 이렇게 형성된 혼합물은 균질한 것으로 밝혀졌다. The wet granulation was transferred for drying using a fluidized bed at about 40-50° C. until the moisture content (LOD) was below 3%. The dried granules were passed through a 30 mesh sieve and the granules on the 30 mesh sieve were ground. Croscarmellose sodium was then passed through a 30 mesh sieve into the mixer barrel and mixed with the dried granules at 20 rpm for 10 minutes. Sodium stearyl fumarate was then passed through a 30 mesh sieve into the mixing tank and mixed with the materials at 20 rpm for 5 minutes. The mixture thus formed was found to be homogeneous.

이러한 혼합물을 각각 중량 약 80 mg, 직경 약 6 mm 및 두께 약 2.6 mm를 갖는 10 mg 정제, 또는 각각 중량 약 400 mg, 직경 10 mm 및 두께 약 4.8 mm를 갖는 50 mg 정제로 압축하였다. 정제의 경도는 물 중의 0.5% SDS일 수 있는 900 ml 배지, 50 rpm에서 패들 방법을 사용한 용해에 거의 영향을 미치지 않는다. 10 mg 정제의 경우, 경도가 20~40 N 범위인 정제는 유사한 용해도를 가진다. 50 mg 정제의 경우, 경도가 35~80 N 범위인 정제는 유사한 용해도를 가진다.This mixture was compressed into 10 mg tablets each weighing about 80 mg, each about 6 mm in diameter and about 2.6 mm thick, or 50 mg tablets each weighing about 400 mg, each having a diameter of about 10 mm and a thickness of about 4.8 mm. The hardness of the tablets has little effect on dissolution using the paddle method at 50 rpm, 900 ml medium which may be 0.5% SDS in water. For 10 mg tablets, tablets with hardness ranging from 20 to 40 N have similar solubility. For 50 mg tablets, tablets with hardness ranging from 35 to 80 N have similar solubility.

위에서 제조된 10 mg 정제 또는 50 mg 정제를 오파드리 II 85G68918로 코팅하였다. 이들 정제의 경우, 상이한 코팅 중량 증가는 물 중의 0.5% SDS일 수 있는 900 ml 배지, 50 rpm에서 패들 방법을 사용한 용해(0 내지 3.5%)에 유의적인 영향을 미치지 않았다.The 10 mg tablets or 50 mg tablets prepared above were coated with Opadry II 85G68918. For these tablets, the different coating weight increases did not significantly affect the dissolution (0 to 3.5%) using the paddle method at 50 rpm, 900 ml medium, which may be 0.5% SDS in water.

코팅된 정제를 방습 마개가 있는 고밀도 폴리에틸렌 병에 포장한 다음, 알루미늄 호일 백을 2차 포장으로 사용하였다.The coated tablets were packaged in a high-density polyethylene bottle with a moisture-proof stopper, and then an aluminum foil bag was used as a secondary packaging.

용해 시험: 제조된 정제는 물 중의 0.5% SDS일 수 있는 900 ml 배지, 50 rpm에서 패들 방법을 사용한 용해(중국 약전 <0931>, 방법 2, 패들)에 대해 시험할 수 있다. 본 실시예에서 제조된 10 mg 및 50 mg 강도의 정제는 약 45분에 약 80% 이상의 약물이 방출되고 60분에 거의 100% 방출되는 것으로 밝혀졌다. Dissolution test: The prepared tablets can be tested for dissolution using the paddle method (Chinese Pharmacopoeia <0931>, Method 2, paddle) in 900 ml medium, which may be 0.5% SDS in water, 50 rpm. The 10 mg and 50 mg strength tablets prepared in this Example were found to release more than about 80% of the drug in about 45 minutes and nearly 100% in 60 minutes.

비글 개 PK 연구: 본 실시예에서 제조된 50 mg 강도 정제의 PK 프로파일을 화합물 FA 경구 현탁액의 PK 프로파일과 비교하기 위해 개 PK 연구를 실시하였다. 표 8B에 나타낸 바와 같이, PK 연구에서는 정제에 약 5% SDS를 첨가하면 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간에 경구 현탁액 제제로 화합물 FA의 유사한 혈장 수준을 달성하는 것으로 나타났다. 5% SDS를 갖는 정제는 또한 5% SDS가 없는 정제 제제보다 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간에서 더 높은 혈장 농도를 달성했으며, 이 제제는 5% SDS가 5% 만니톨로 대체된 것을 제외하고 표 8A에 나타낸 50 mg의 정제 제제와 동일하다. Beagle Dog PK Study: A dog PK study was conducted to compare the PK profile of the 50 mg strength tablet prepared in this Example with that of the compound FA oral suspension. As shown in Table 8B, the PK study showed that the addition of approximately 5% SDS to the tablets achieved similar plasma levels of Compound FA with oral suspension formulations at 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours and 24 hours. appeared to be Tablets with 5% SDS also achieved higher plasma concentrations at 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours and 24 hours than tablet formulations without 5% SDS, which 5% SDS Same as the 50 mg tablet formulation shown in Table 8A except that % mannitol was substituted.

Figure pct00017
Figure pct00017

실시예 5B. 100 mg 및 200 mg 강도 정제의 제조 Example 5B. Preparation of 100 mg and 200 mg strength tablets

본 실시예는 두 가지 상이한 강도의 정제(100 mg 및 200 mg)의 제조를 보여준다. 본 실시예를 따라 유사하게 다른 강도를 갖는 정제를 제조할 수 있다. 100 mg 정제는 코어 중량이 약 400 mg이며 황색 코팅층으로 코팅되어 있다. 200 mg 정제는 코어 중량이 약 600 mg이며, 또한 황색 코팅층으로 코팅되어 있다. 두 정제 모두 속방형을 위해 제형화되었으며 폴리프로필렌(PP) 캡이 있는 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병과 같은 일반적인 용기 마개 시스템에 포함될 수 있다.This example shows the preparation of two different strength tablets (100 mg and 200 mg). Tablets with different strengths can similarly be prepared according to this example. A 100 mg tablet has a core weight of approximately 400 mg and is coated with a yellow coating layer. A 200 mg tablet has a core weight of about 600 mg and is also coated with a yellow coating layer. Both tablets are formulated for immediate release and can be incorporated into common container closure systems such as high-density polyethylene (HDPE) bottles with polypropylene (PP) caps.

제제 세부사항: 표 8C 및 표 8D는 100 mg 및 200 mg 정제의 대표적인 성분을 나타낸다. Formulation Details: Table 8C and Table 8D show representative components of 100 mg and 200 mg tablets.

Figure pct00018
Figure pct00018

Figure pct00019
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방법 설명: 30 메쉬 스크린을 사용하여 하기의 물질을 순차적으로 과립 보울에 걸러낸다: 만니톨 50C, 크로스포비돈 XL-10(과립내), 포비돈 K30, 화합물 FA의 메글루민염(결정형 I, 미분화됨), 라우릴 황산 나트륨 및 미정질 셀룰로오스 PH-101. 혼합물을 고전단 과립화기(High Shear Granulator, TMG1/6, Glatt)로 습식 과립화하였으며, 이는 사전 혼합, 분무, 및 습식 과립을 제공하기 위한 과립화를 포함한다. 이어서, 습식 과립을 유동층 건조(GPCG 2, Glatt)를 사용하여 건조시키고, 여기서 전형적으로 건조 과립의 수분 함량이 3% 이하가 되도록 제어되었다. 그런 다음, 건조 과립을 991 m 체를 갖는 코밀(Comil) U5(쿼드로(Quadro))를 사용하여 건식 밀링하였다. 건식 밀링된 과립을 크로스포비돈 XL-10(과립외)과 블렌딩하고 30 메쉬 체를 사용하여 선별하고, 스테아르산 마그네슘 또한 30 메쉬 체를 사용하여 선별하였다. 이 혼합물을 회전식 타정 방법인 XL-100(코르쉬(Korsch))을 사용하여 정제로 압축함으로써 바람직한 정제를 수득하였다. 100 mg 및 200 mg 강도의 정제를 제조하기 위한 방법에 사용된 성분 및 양은 각각 표 8C 및 표 8D에 상세히 설명되어 있다. 설정에서 타정 매개변수를 조정하여 약 5.50(약 5.30~5.70) mm의 두께; 약 10.00(약 8.00~14.00) KP의 경도; 붕해 시간≤10분을 달성하였다. 100 mg 강도 정제의 경우, 총 정제 코어 중량은 약 400 mg이다. 200 mg 강도 정제의 경우, 총 정제 코어 중량은 약 600 mg이다. 생성된 정제 코어를 약 3%(예를 들어 약 2.5~3.5%)의 중량 증가를 목표로 오파드리 II 85F620077-CN 황색으로 코팅하였다. 코팅된 정제는 PP 캡이 있는 HDPE 병에 포장할 수 있다. Method Description: Using a 30 mesh screen, the following materials are sequentially screened into the granulation bowl: Mannitol 50C, Crospovidone XL-10 (intragranular), Povidone K30, Meglumine Salt of Compound FA (Crystal Form I, Micronized) , sodium lauryl sulfate and microcrystalline cellulose PH-101. The mixture was wet granulated in a High Shear Granulator (TMG1/6, Glatt), which included pre-mixing, spraying, and granulation to give wet granulation. The wet granulation is then dried using fluid bed drying (GPCG 2, Glatt) where the moisture content of the dry granulation is typically controlled to be less than 3%. The dry granules were then dry milled using a Comil U5 (Quadro) with a 991 m sieve. The dry milled granules were blended with crospovidone XL-10 (extragranular) and sieved using a 30 mesh sieve, and magnesium stearate was also sieved using a 30 mesh sieve. The desired tablets were obtained by compressing this mixture into tablets using the rotary tableting method XL-100 (Korsch). The ingredients and amounts used in the method for preparing the 100 mg and 200 mg strength tablets are detailed in Tables 8C and 8D, respectively. Thickness of about 5.50 (about 5.30 to 5.70) mm by adjusting the tableting parameter in Settings; hardness of about 10.00 (about 8.00 to 14.00) KP; A disintegration time ≤10 min was achieved. For a 100 mg strength tablet, the total tablet core weight is approximately 400 mg. For a 200 mg strength tablet, the total tablet core weight is approximately 600 mg. The resulting tablet cores were coated with Opadry II 85F620077-CN Yellow with a weight gain target of about 3% (eg about 2.5-3.5%). Coated tablets can be packaged in HDPE bottles with PP caps.

안정성: 100 mg 강도의 정제(노출정 및 병포장 정제)의 우수한 화학적, 물리적 안정성은 60℃, 25℃/92.5% RH, 40℃/75% RH 및 광(1.2×106 Lux·시간/200w·시간/m2)의 조건하에서 저장될 때 나타났다. 초기와 비교했을 때, 30일 동안 외관, 검정 및 관련 물질에 유의적 변화가 없었다. 수분 함량의 결과로부터 벌크 정제가 25℃/92.5% RH 및 40℃/75% RH 조건하에서 10일 및 30일 보관 후 병에 포장된 정제에 비해 더 많은 수분을 획득함을 관찰하였다. 유사하게, 200 mg 강도의 정제(노출정 및 병포장 정제)의 우수한 화학적, 물리적 안정성은 60℃, 25℃/92.5% RH, 40℃/75% RH 및 광(1.2×106 Lux·시간/200w·시간/m2)의 조건하에서 저장될 때 노출 및 포장 정제 둘 모두에 대해 나타났다. 수분 함량은 25℃/92.5%RH에서 보관 시 어느 정도 증가하였다. 초기와 비교했을 때, 30일 동안 외관, 검정 및 관련 물질에 유의적 변화가 없었다. Stability : Excellent chemical and physical stability of 100 mg strength tablets (exposed tablet and bottled tablet) are 60℃, 25℃/92.5% RH, 40℃/75% RH and light (1.2×10 6 Lux·time/200w). · Hour/m2) appeared when stored. Compared to the initial period, there were no significant changes in appearance, assay, and related substances for 30 days. From the results of the moisture content, it was observed that the bulk tablets acquired more moisture than the bottled tablets after storage for 10 days and 30 days under the conditions of 25° C./92.5% RH and 40° C./75% RH. Similarly, the excellent chemical and physical stability of the 200 mg strength tablets (exposed and bottled tablets) were observed at 60°C, 25°C/92.5% RH, 40°C/75% RH and light (1.2×10 6 Lux·hr/ 200 w·hr/m 2 ) for both exposed and packaged tablets. Moisture content increased somewhat when stored at 25°C/92.5%RH. Compared to the initial period, there were no significant changes in appearance, assay, and related substances for 30 days.

100 mg 강도 정제의 방법 개발 동안, 미정질 셀룰로오스와 만니톨의 비율이 용해에 영향을 미칠 수 있는 것으로 밝혀졌다(실시예 5A의 용해 시험 세부 사항을 참조). 구체적으로, 붕해제로 크로스카멜로스 나트륨을 사용하는 경우, 미결정 셀룰로오스 대 만니톨의 중량비가 약 1:2인 정제는 해당 비율이 약 2:1인 정제에서 관찰된 것과 비교하여 모든 시험 시점(5분, 15분, 30분, 45분, 60분 및 75분)에서 더 빠른 용해를 보였다. 또한, 100 mg 강도의 정제 제제에서 크로스포비돈의 사용이 유익한 것으로 밝혀졌다. 세 가지 상이한 붕해제인 크로스카멜로스 나트륨, 카르복시메틸 전분 나트륨 및 크로스포비돈을 사용한 정제의 용해율을 비교하였다. 크로스포비돈을 함유한 정제는 카르복시메틸 전분 나트륨(12분) 또는 크로스카멜로스 나트륨(10분)을 함유한 정제에서 관찰된 것과 비교하여 더 빠른 붕해(8분)를 갖는 것으로 밝혀졌다. During method development of 100 mg strength tablets, it was found that the ratio of microcrystalline cellulose to mannitol can affect dissolution (see dissolution test details in Example 5A). Specifically, when using croscarmellose sodium as the disintegrant, tablets with a weight ratio of microcrystalline cellulose to mannitol of about 1:2 were significantly reduced at all test time points (5 min. , 15 min, 30 min, 45 min, 60 min and 75 min) showed faster dissolution. It has also been found beneficial to use crospovidone in a 100 mg strength tablet formulation. The dissolution rates of tablets using three different disintegrants, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium and crospovidone, were compared. Tablets containing crospovidone were found to have faster disintegration (8 minutes) compared to those observed for tablets containing carboxymethyl starch sodium (12 minutes) or croscarmellose sodium (10 minutes).

방법 개발 중에 습식 과립화 과정 중 물의 양과 과립화 시간이 과립 미세 구조에 영향을 미칠 수 있으며 이의 용해와 같은 정제 특성에 추가로 영향을 미칠 수 있음이 발견되었다. 1 L 보울에서의 습식 과립화의 경우, 25% 물의 양과 1~3분의 과립화 시간이 적합한 공정 매개변수로 간주되었다. 상이한 제조 규모에 대한 물의 양 및 과립의 끝점에 대한 허용 값은 과립 형태 및 질감에 따라 조정될 수 있다.During method development, it was discovered that the amount of water and granulation time during wet granulation can affect the granule microstructure and further affect tablet properties such as its dissolution. For wet granulation in a 1 L bowl, an amount of 25% water and a granulation time of 1-3 min were considered suitable process parameters. Acceptable values for the amount of water and endpoints of the granules for different manufacturing scales can be adjusted according to the granule shape and texture.

습식 밀링 과정 중에 큰 크기의 과립이 관찰되었다. 따라서, 과도한 과립화의 잠재적 위험을 피하기 위해, 습식 밀링은 정제 제조 공정에 포함되지 않는 것이 바람직하다. 과립 입도 분포(PSD), 정제 특성 또는 고착 문제에 대한 건조 감량(LOD) 값의 유의적인 영향은 없었으며, 당시에 LOD는 3% 이하로 설정되었다. 건식 밀링의 경우, 밀링 스크린 크기 및 속도는 과립 PSD에 유의적인 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 본원에서 사용된 처리를 위해, 991 μm의 스크린 크기 및 더 빠른 밀링 속도 1750 rpm이 선택되었다. 목표 붕해 시간은 10분 이하로 설정되었다. 정제의 경도는 붕해 시간 및 용해와 상관관계가 없는 것으로 밝혀졌다. 마손도 요청 및 기타 사항에 기초하여, 100 mg 및 200 mg 강도의 정제에 대한 본 실시예에 기재된 경도 범위는 약 8~14 KP 또는 약 80 N 내지 약 140 N으로 설정되었다. Large size granules were observed during the wet milling process. Therefore, to avoid the potential risk of excessive granulation, wet milling is preferably not included in the tablet manufacturing process. There was no significant effect of loss on drying (LOD) values on granule particle size distribution (PSD), tablet properties or sticking problems, at which time the LOD was set at 3% or less. For dry milling, the milling screen size and speed did not appear to have a significant effect on the granule PSD. For the treatment used herein, a screen size of 991 μm and a faster milling speed of 1750 rpm were chosen. The target disintegration time was set to 10 minutes or less. The hardness of the tablets was found not to correlate with disintegration time and dissolution. Based on friability requests and others, the hardness range described in this example for 100 mg and 200 mg strength tablets was set at about 8-14 KP or about 80 N to about 140 N.

코팅은 정제 용해에 부정적인 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 광안정성 시험에서 관련 물질에 대한 3% 및 5% 코팅 중량 증가의 결과는 200 mg 강도의 코팅 정제가 광 조건(1.2×106 Lux·시간/200w·시간/m2)에서 안정함을 입증하였다. 코팅 증가 모두에 대해 불순물의 큰 증가는 없었다. 또한, 3% 및 5% 중량이 증가된 코팅정은 불순물의 큰 차이를 나타내지 않았다. 정제 용해 및 광안정성 시험 결과의 균형을 맞추며, 본 실시예에서는 3% 코팅 중량 증가를 선택하였다. Coating has been found to negatively affect tablet dissolution. The results of 3% and 5% coating weight increase for related substances in photostability test demonstrated that coated tablets of 200 mg strength were stable under light conditions (1.2×10 6 Lux·hr/200 w·hr/m 2 ). . There was no significant increase in impurities for either coating increase. In addition, the coated tablets with 3% and 5% weight increase did not show a significant difference in impurities. Balancing the tablet dissolution and photostability test results, a 3% coating weight increase was chosen in this example.

발명의 내용 및 요약이 아닌 발명의 상세한 설명은 청구범위를 해석하기 위해 사용되는 것으로 이해해야 한다. 발명의 내용 및 요약은 발명자(들)에 의해 고려된 바와 같이 본 발명의 모든 예시적인 구현예가 아닌 하나 이상의 구현예를 제시할 수 있으며, 따라서 본 발명 및 첨부된 청구범위를 어떤 식으로든 제한하려고 의도하지 않는다.It is to be understood that the detailed description of the invention, rather than the content and summary of the invention, is used to interpret the claims. The Summary and Summary of the Invention may present one, but not all, exemplary embodiments of the invention as contemplated by the inventor(s), and are therefore intended to limit the invention and the appended claims in any way. I never do that.

본 발명은 명시된 기능 및 이의 관계의 구현을 예시하는 기능적인 구성 요소와 함께 상기에서 설명하였다. 기능적인 구성 요소의 경계는 설명의 편의를 위해 본원에서 임의로 정의하였다. 명시된 기능과 이의 관계가 적절하게 수행되는 한 대체 가능한 경계를 정의할 수 있다.The invention has been described above with functional components illustrating the implementation of the specified functions and their relationships. The boundaries of the functional components are arbitrarily defined herein for convenience of explanation. Alternate boundaries can be defined as long as the specified functions and their relationships are performed appropriately.

생물의 속으로 기재된 본 발명의 양태와 관련하여, 모든 개별 종은 개별적으로 본 발명의 별개의 양태로서 간주된다. 본 발명의 양태가 특징을 "포함하는” 것으로서 설명되는 경우, 구현예는 해당 특징으로 “구성되거나” 또는 "필수적으로 구성되는”것으로서 예상할 수도 있다.With respect to aspects of the invention described as genera of organisms, all individual species are individually considered as distinct aspects of the invention. Where an aspect of the invention is described as "comprising" a feature, embodiments are also contemplated as "consisting of" or "consisting essentially of" the feature.

특정 구현예에 대한 전술한 설명은, 본 발명의 일반적인 본질을 충분히 드러냄으로써, 다른 당업자들은 본 기술 분야의 지식을 적용하여 본 발명의 일반적인 개념을 벗어나지 않고서도 과도한 실험 없이 그러한 특정 구현예와 같은 다양한 응용들에 대해 용이하게 변경 및/또는 조정할 수 있을 것이다. 따라서, 조정 및 변경은 본원에 제시된 교시 및 지침을 기반으로 개시된 구현예의 등가물의 의미 및 범위 내에서 이루어져야 한다. 본원의 어법 또는 용어는 설명을 위한 것이지 제한을 위한 것이 아니므로, 본 명세서의 용어 또는 어법은 교시 및 지침의 관점에서 당업자에 의해 해석되는 것으로 이해해야 한다.The foregoing description of specific embodiments sufficiently reveals the general nature of the present invention, so that others skilled in the art may apply their knowledge in the art to various such specific embodiments without undue experimentation without departing from the general concept of the present invention. It may be readily changed and/or adjusted for applications. Accordingly, adjustments and modifications are to be made within the meaning and range of equivalents of the disclosed embodiments, based on the teaching and guidance presented herein. It is to be understood that the phraseology or phraseology herein is for descriptive and not limiting purposes, and therefore, the terminology or phraseology herein is to be interpreted by those skilled in the art in light of teachings and guidelines.

본 발명의 넓이 및 범위는 전술한 예시적인 구현예 중 어느 것에 의해서도 제한되지 않아야 한다.The breadth and scope of this invention should not be limited by any of the foregoing exemplary embodiments.

본원에서 기재되는 다양한 양태, 구현예, 및 선택은 모두 임의의 및 모든 변형으로 결합될 수 있다.All of the various aspects, embodiments, and selections described herein may be combined in any and all variations.

본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원들은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로서 포함된 것으로 표시되는 것과 동일한 정도로 본원에서 참조로서 포함된다. 본 문서에서의 용어의 임의의 의미 또는 정의가 참조로서 포함된 문서에서의 동일한 용어의 임의의 의미 또는 정의와 상충하는 경우, 본 문서에서 해당 용어에 부여된 의미 또는 정의가 적용될 것이다.All publications, patents and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference. To the extent that any meaning or definition of a term in this document conflicts with any meaning or definition of the same term in a document incorporated by reference, the meaning or definition assigned to that term in this document shall apply.

Claims (75)

하기의 구조로 표시되는 화합물 FA의 메글루민염을 포함하는 약학적 조성물로서:
Figure pct00020

화합물 FA의 메글루민염은 화합물 FA의 약 5 mg 내지 약 1.2 그램, 예를 들어, 약 10 mg 내지 약 800 mg에 등가인 양인, 약학적 조성물.A pharmaceutical composition comprising the meglumine salt of compound FA represented by the following structure:
Figure pct00020

The pharmaceutical composition of claim 1 , wherein the meglumine salt of Compound FA is in an amount equivalent to about 5 mg to about 1.2 grams, eg, about 10 mg to about 800 mg of Compound FA. 제1항에 있어서,
화합물 FA의 메글루민염은 화합물 FA의 약 10 mg 내지 약 500 mg, 예를 들어, 약 10 mg 내지 약 300 mg에 등가인 양인, 약학적 조성물.According to claim 1,
The pharmaceutical composition of claim 1 , wherein the meglumine salt of Compound FA is in an amount equivalent to about 10 mg to about 500 mg, eg, about 10 mg to about 300 mg of Compound FA. 제1항에 있어서,
화합물 FA의 메글루민염은 화합물 FA의 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 또는 약 500 mg에 등가인 양인, 약학적 조성물.According to claim 1,
The meglumine salt of compound FA is about 10 mg, about 20 mg, about 30 mg, about 40 mg, about 50 mg, about 75 mg, about 100 mg, about 150 mg, about 200 mg, about 250 mg of compound FA, An amount equivalent to about 300 mg, about 400 mg, or about 500 mg, the pharmaceutical composition. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형 I인 화합물 FA의 메글루민염을 포함하며, (1) 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개)의 4.7, 9.1, 10.0, 17.6, 18.2, 19.0, 21.5 및 23.7도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (2) 1개 이상(예를 들어, 8개 이상, 12개 이상, 16개 이상 또는 20개 이상)의 4.7, 9.1, 10.0, 11.3, 13.0, 13.3, 13.5, 15.1, 16.4, 17.6, 18.2, 18.8, 19.0, 20.0, 20.4, 21.5, 22.4, 23.7, 23.9, 24.9 및 25.3도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (3) 도 1a에 도시된 바와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (4) 도 1b에 도시된 바와 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴; 또는 이들의 임의의 조합(예를 들어, (1)과 (4), (2)와 (4), 또는 (3)과 (4))을 특징으로 하는, 약학적 조성물.According to any one of claims 1 to 3, including the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form I, wherein (1) one or more (eg, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8) of 4.7, 9.1, 10.0, 17.6; X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 18.2, 19.0, 21.5 and 23.7 degrees 2θ, ±0.2°; (2) 4.7, 9.1, 10.0, 11.3, 13.0, 13.3, 13.5, 15.1, 16.4, 17.6, 18.2; an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 18.8, 19.0, 20.0, 20.4, 21.5, 22.4, 23.7, 23.9, 24.9 and 25.3 degrees 2θ, ±0.2°; (3) an XRPD pattern substantially the same as shown in FIG. 1A; (4) a differential scanning calorimetry (DSC) pattern substantially the same as shown in FIG. 1B; or any combination thereof (eg, (1) and (4), (2) and (4), or (3) and (4)). 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
유리산 형태의 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는, 약학적 조성물.According to any one of claims 1 to 4,
A pharmaceutical composition that is free or substantially free of Compound FA in free acid form. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
메글루민염 이외의 염 형태인 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는, 약학적 조성물.According to any one of claims 1 to 5,
A pharmaceutical composition that is free or substantially free of Compound FA in the form of a salt other than meglumine salt. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
결정형 I 이외의 결정형인 화합물 FA의 메글루민염을 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는, 약학적 조성물.According to any one of claims 1 to 6,
A pharmaceutical composition free or substantially free of a meglumine salt of Compound FA in a crystalline form other than Form I. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
결정형 I, 무정형 형태 또는 이의 조합인 화합물 FA의 메글루민염을 포함하는, 약학적 조성물.According to any one of claims 1 to 6,
A pharmaceutical composition comprising a meglumine salt of compound FA in crystalline form I, amorphous form, or a combination thereof. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
단위 제형으로 되어 있는, 약학적 조성물.According to any one of claims 1 to 8,
A pharmaceutical composition in unit dosage form. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
속방형 제제인, 약학적 조성물.According to any one of claims 1 to 9,
An immediate-release formulation, a pharmaceutical composition. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
계면활성제, 예를 들어, 라우릴 황산 나트륨을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.According to any one of claims 1 to 10,
The pharmaceutical composition further comprising a surfactant, such as sodium lauryl sulfate. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
희석제, 예를 들어, 미정질 셀룰로오스를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.According to any one of claims 1 to 11,
The pharmaceutical composition further comprising a diluent, eg microcrystalline cellulose. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
만니톨을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.According to any one of claims 1 to 12,
A pharmaceutical composition further comprising mannitol. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
결합제, 예를 들어, 포비돈, 예를 들어, 포비돈 K30을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.According to any one of claims 1 to 13,
The pharmaceutical composition further comprising a binder, eg povidone, eg povidone K30. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
붕해제, 예를 들어, 크로스포비돈, 예를 들어, 크로스포비돈 XL-10을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.According to any one of claims 1 to 14,
The pharmaceutical composition further comprising a disintegrant, eg, crospovidone, eg, crospovidone XL-10. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
윤활제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.According to any one of claims 1 to 15,
A pharmaceutical composition further comprising a lubricant. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
정제 또는 캡슐인, 약학적 조성물.According to any one of claims 1 to 16,
A pharmaceutical composition, which is a tablet or capsule. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
코팅된 정제인, 약학적 조성물.According to any one of claims 1 to 17,
A pharmaceutical composition, which is a coated tablet. 정제로서:
a) 약 10 중량% 내지 약 80 중량%의 화합물 FA의 메글루민염;
b) 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 계면활성제;
c) 약 15 중량% 내지 약 70 중량%의 희석제;
d) 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 결합제;
e) 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제; 및
f) 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 윤활제를 포함하고,
여기서 화합물 FA의 메글루민은 하기의 구조로 표시되는, 정제:
Figure pct00021
As a tablet:
a) from about 10% to about 80% by weight of the meglumine salt of Compound FA;
b) from about 0.1% to about 10% by weight of a surfactant;
c) from about 15% to about 70% by weight of a diluent;
d) about 0.1% to about 10% by weight of a binder;
e) from about 0.1% to about 10% by weight of a disintegrant; and
f) from about 0.1% to about 5% by weight of a lubricant;
Purified wherein meglumine of compound FA is represented by the following structure:
Figure pct00021
 제19항에 있어서,
결정형 I인 화합물 FA의 메글루민염을 포함하며, (1) 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개)의 4.7, 9.1, 10.0, 17.6, 18.2, 19.0, 21.5 및 23.7도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (2) 1개 이상(예를 들어, 8개 이상, 12개 이상, 16개 이상 또는 20개 이상)의 4.7, 9.1, 10.0, 11.3, 13.0, 13.3, 13.5, 15.1, 16.4, 17.6, 18.2, 18.8, 19.0, 20.0, 20.4, 21.5, 22.4, 23.7, 23.9, 24.9 및 25.3도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (3) 도 1a에 도시된 바와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (4) 도 1b에 도시된 바와 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴; 또는 이들의 임의의 조합(예를들어, (1)과 (4), (2)와 (4), 또는 (3)과 (4))을 특징으로 하는, 정제.According to claim 19,
including the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form I, wherein (1) one or more (eg, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8) of 4.7, 9.1, 10.0, 17.6; X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 18.2, 19.0, 21.5 and 23.7 degrees 2θ, ±0.2°; (2) 4.7, 9.1, 10.0, 11.3, 13.0, 13.3, 13.5, 15.1, 16.4, 17.6, 18.2; an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 18.8, 19.0, 20.0, 20.4, 21.5, 22.4, 23.7, 23.9, 24.9 and 25.3 degrees 2θ, ±0.2°; (3) an XRPD pattern substantially the same as shown in FIG. 1A; (4) a differential scanning calorimetry (DSC) pattern substantially the same as shown in FIG. 1B; or any combination thereof (eg, (1) and (4), (2) and (4), or (3) and (4). 제19항 또는 제20항에 있어서,
유리산 형태의 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는, 정제.The method of claim 19 or 20,
A tablet that is free or substantially free of Compound FA in free acid form. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
메글루민염 이외의 염 형태인 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는, 정제.According to any one of claims 19 to 21,
A tablet that is free or substantially free of Compound FA in the form of a salt other than meglumine salt. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
결정형 I 이외의 결정형인 화합물 FA의 메글루민염을 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는, 정제.The method of any one of claims 19 to 22,
A tablet that is free or substantially free of meglumine salt of Compound FA in a crystalline form other than Form I. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
결정형 I, 무정형 형태 또는 이의 조합인 화합물 FA의 메글루민염을 포함하는, 정제.The method of any one of claims 19 to 23,
A tablet comprising the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form I, amorphous form, or combinations thereof. 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
단위 제형으로 되어 있는, 정제.The method of any one of claims 19 to 24,
Tablets, in unit dosage form. 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
화합물 FA의 메글루민염을 화합물 FA의 5 mg 내지 약 1.2 그램, 예를 들면, 약 10 mg 내지 약 800 mg에 등가인 양으로 포함하는, 정제.The method of any one of claims 19 to 25,
A tablet comprising the meglumine salt of Compound FA in an amount equivalent to 5 mg to about 1.2 grams, eg, about 10 mg to about 800 mg of Compound FA. 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
화합물 FA의 메글루민염을 화합물 FA의 약 10 mg 내지 약 500 mg, 예를 들어, 약 10 mg 내지 약 300 mg에 등가인 양으로 포함하는, 정제.The method of any one of claims 19 to 26,
A tablet comprising the meglumine salt of Compound FA in an amount equivalent to about 10 mg to about 500 mg, eg, about 10 mg to about 300 mg of Compound FA. 제19항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
화합물 FA의 메글루민염을 화합물 FA의 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 또는 약 500 mg에 등가인 양으로 포함하는, 정제.The method of any one of claims 19 to 27,
About 10 mg, about 20 mg, about 30 mg, about 40 mg, about 50 mg, about 75 mg, about 100 mg, about 150 mg, about 200 mg, about 250 mg, A tablet comprising an amount equivalent to about 300 mg, about 400 mg, or about 500 mg. 제19항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
계면활성제는 라우릴 황산 나트륨을 포함하는, 정제.The method of any one of claims 19 to 28,
The tablet, wherein the surfactant comprises sodium lauryl sulfate. 제19항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
희석제는 미정질 셀룰로오스를 포함하는, 정제.According to any one of claims 19 to 29,
Tablets, wherein the diluent comprises microcrystalline cellulose. 제19항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
희석제는 만니톨을 포함하는, 정제.The method of any one of claims 19 to 30,
The diluent comprises mannitol. 제19항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
결합제는 포비돈, 예를 들어, 포비돈 K30을 포함하는, 정제.The method of any one of claims 19 to 31,
wherein the binder comprises povidone, eg povidone K30. 제19항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
붕해제는 크로스포비돈, 예를 들어, 크로스포비돈 XL-10을 포함하는, 정제.The method of any one of claims 19 to 32,
wherein the disintegrant comprises crospovidone, eg crospovidone XL-10. 제19항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
과립을 압축하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되며, 여기서 과립은 화합물 FA의 메글루민염, 계면활성제, 희석제, 결합제 및 붕해제를 포함하는, 정제.The method of any one of claims 19 to 33,
A tablet prepared by a method comprising compressing granules, wherein the granules contain a meglumine salt of Compound FA, a surfactant, a diluent, a binder and a disintegrant. 제19항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
과립을 압축하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되며, 여기서 과립은 화합물 FA의 메글루민염, 라우릴 황산 나트륨, 미정질 셀룰로오스, 만니톨, 포비돈 및/또는 크로스포비돈을 포함하는, 정제. The method of any one of claims 19 to 33,
A tablet prepared by a method comprising compressing granules, wherein the granules contain meglumine salt of Compound FA, sodium lauryl sulfate, microcrystalline cellulose, mannitol, povidone and/or crospovidone. 제19항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
코팅을 추가로 포함하는, 정제.The method of any one of claims 19 to 35,
A tablet, further comprising a coating. 제36항에 있어서,
코팅은 폴리비닐 알코올을 포함하는, 정제.37. The method of claim 36,
wherein the coating comprises polyvinyl alcohol. 제36항 또는 제37항에 있어서,
코팅은 안료를 포함하는, 정제.The method of claim 36 or 37,
A tablet, wherein the coating contains a pigment. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
코팅 중량 증가는 약 1% 내지 약 5%인, 정제.The method of any one of claims 36 to 38,
wherein the coating weight gain is from about 1% to about 5%. 과립으로서:
a) 약 10 중량% 내지 약 80 중량%의 화합물 FA의 메글루민염;
b) 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 계면활성제;
c) 약 15 중량% 내지 약 70 중량%의 희석제;
d) 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 결합제; 및
e) 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제를 포함하고,
여기서 화합물 FA의 메글루민은 하기의 구조로 표시되는, 과립:
Figure pct00022
As granules:
a) from about 10% to about 80% by weight of the meglumine salt of Compound FA;
b) from about 0.1% to about 10% by weight of a surfactant;
c) from about 15% to about 70% by weight of a diluent;
d) about 0.1% to about 10% by weight of a binder; and
e) from about 0.1% to about 10% by weight of a disintegrant;
wherein meglumine of compound FA is a granule, represented by the following structure:
Figure pct00022
 제40항에 있어서,
결정형 I인 화합물 FA의 메글루민염을 포함하며, (1) 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개)의 4.7, 9.1, 10.0, 17.6, 18.2, 19.0, 21.5 및 23.7도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (2) 1개 이상(예를 들어, 8개 이상, 12개 이상, 16개 이상 또는 20개 이상)의 4.7, 9.1, 10.0, 11.3, 13.0, 13.3, 13.5, 15.1, 16.4, 17.6, 18.2, 18.8, 19.0, 20.0, 20.4, 21.5, 22.4, 23.7, 23.9, 24.9 및 25.3도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (3) 도 1a에 도시된 바와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (4) 도 1b에 도시된 바와 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴; 또는 이들의 임의의 조합(예를 들어, (1)과 (4), (2)와 (4), 또는 (3)과 (4))을 특징으로 하는, 과립.41. The method of claim 40,
including the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form I, wherein (1) one or more (eg, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8) of 4.7, 9.1, 10.0, 17.6; X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 18.2, 19.0, 21.5 and 23.7 degrees 2θ, ±0.2°; (2) 4.7, 9.1, 10.0, 11.3, 13.0, 13.3, 13.5, 15.1, 16.4, 17.6, 18.2; an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 18.8, 19.0, 20.0, 20.4, 21.5, 22.4, 23.7, 23.9, 24.9 and 25.3 degrees 2θ, ±0.2°; (3) an XRPD pattern substantially the same as shown in FIG. 1A; (4) a differential scanning calorimetry (DSC) pattern substantially the same as shown in FIG. 1B; or any combination thereof (eg, (1) and (4), (2) and (4), or (3) and (4). 제40항 또는 제41항에 있어서,
유리산 형태의 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는, 과립.The method of claim 40 or 41,
Granules free or substantially free of compound FA in free acid form. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
메글루민염 이외의 염 형태인 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는, 과립.The method of any one of claims 40 to 42,
A granule free or substantially free of Compound FA in the form of a salt other than meglumine salt. 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
결정형 I 이외의 결정형인 화합물 FA의 메글루민염을 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는, 과립.The method of any one of claims 40 to 43,
A granule free or substantially free of meglumine salt of Compound FA in a crystalline form other than Form I. 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
결정형 I, 무정형 형태 또는 이의 조합인 화합물 FA의 메글루민염을 포함하는, 과립.The method of any one of claims 40 to 43,
A granule comprising meglumine salt of Compound FA in crystalline Form I, amorphous form, or combinations thereof. 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
계면활성제는 라우릴 황산 나트륨을 포함하는, 과립.46. The method of any one of claims 40 to 45,
wherein the surfactant comprises sodium lauryl sulfate. 제40항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
희석제는 미정질 셀룰로오스를 포함하는, 과립.The method of any one of claims 40 to 46,
A granule, wherein the diluent comprises microcrystalline cellulose. 제40항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
희석제는 만니톨을 포함하는, 과립.The method of any one of claims 40 to 47,
Granules, wherein the diluent comprises mannitol. 제40항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
결합제는 포비돈, 예를 들면, 포비돈 K30을 포함하는, 과립.49. The method of any one of claims 40 to 48,
wherein the binder comprises povidone, eg povidone K30. 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
붕해제는 크로스포비돈, 예를 들어, 크로스포비돈 XL-10을 포함하는, 과립.The method of any one of claims 40 to 49,
A granule, wherein the disintegrant comprises crospovidone, eg crospovidone XL-10. 방법으로서:
a) 화합물 FA의 메글루민염, 계면활성제, 희석제, 결합제 및 붕해제의 혼합물을 습식 과립화하여 습식 과립을 형성하는 단계;
b) 임의적으로 습식 과립을 건조하여, 예를 들면, 유동층을 수분 함량이 3% 이하가 되도록 건조한 건조 과립을 형성하는 단계; 및
c) 임의적으로 건조 과립을 건식 밀링하여 건식 밀링된 과립을 형성하는 단계를 포함하고,
여기서 화합물 FA의 메글루민은 하기의 구조로 표시되는, 방법:
Figure pct00023
As a method:
a) wet granulating a mixture of the meglumine salt of Compound FA, a surfactant, a diluent, a binder and a disintegrant to form wet granules;
b) optionally drying the wet granules to form dry granules, for example drying the fluidized bed to a moisture content of 3% or less; and
c) optionally dry milling the dry granules to form dry milled granules;
wherein meglumine of compound FA is represented by the structure:
Figure pct00023
 제51항에 있어서,
건식 밀링된 과립을 과립외 붕해제 및 윤활제와 블렌딩하여 윤활된 과립을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.The method of claim 51 ,
blending the dry milled granules with an extragranular disintegrant and a lubricant to form lubricated granules. 제52항에 있어서,
윤활된 과립을 정제 코어(core)로 압축하는 단계를 추가로 포함하는, 방법. 52. The method of claim 52,
The method further comprising compressing the lubricated granules into tablet cores. 제53항에 있어서,
정제 코어를 필름 코팅하여 코팅된 정제를 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법. The method of claim 53,
The method further comprising film coating the tablet cores to form coated tablets. 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
혼합물은 결정형 I인 화합물 FA의 메글루민염을 포함하며, (1) 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개)의 4.7, 9.1, 10.0, 17.6, 18.2, 19.0, 21.5 및 23.7도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (2) 1개 이상(예를 들어, 8개 이상, 12개 이상, 16개 이상 또는 20개 이상)의 4.7, 9.1, 10.0, 11.3, 13.0, 13.3, 13.5, 15.1, 16.4, 17.6, 18.2, 18.8, 19.0, 20.0, 20.4, 21.5, 22.4, 23.7, 23.9, 24.9 및 25.3도 2θ, ±0.2°의 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (3) 도 1a에 도시된 바와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; (4) 도 1b에 도시된 바와 실질적으로 동일한 시차 주사 열량계(DSC) 패턴; 또는 이들의 임의의 조합(예를 들어, (1)과 (4), (2)와 (4), 또는 (3)과 (4))을 특징으로 하는, 방법.The method of any one of claims 51 to 54,
The mixture comprises the meglumine salt of Compound FA in crystalline Form I, wherein (1) 4.7, 9.1, 10.0 of one or more (eg, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8); X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 17.6, 18.2, 19.0, 21.5 and 23.7 degrees 2θ, ±0.2°; (2) 4.7, 9.1, 10.0, 11.3, 13.0, 13.3, 13.5, 15.1, 16.4, 17.6, 18.2; an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern with peaks at 18.8, 19.0, 20.0, 20.4, 21.5, 22.4, 23.7, 23.9, 24.9 and 25.3 degrees 2θ, ±0.2°; (3) an XRPD pattern substantially the same as shown in FIG. 1A; (4) a differential scanning calorimetry (DSC) pattern substantially the same as shown in FIG. 1B; or any combination thereof (eg, (1) and (4), (2) and (4), or (3) and (4). 제55항에 있어서,
혼합물 내 화합물 FA의 메글루민은 미분화되고 500 ㎛미만, 예를 들면, 200 ㎛미만 또는 20 ㎛미만의 D90을 가지는, 방법.56. The method of claim 55,
wherein the meglumine of Compound FA in the mixture is micronized and has a D90 of less than 500 μm, eg less than 200 μm or less than 20 μm. 제51항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
혼합물은 유리산 형태의 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는, 방법.The method of any one of claims 51 to 56,
wherein the mixture is free or substantially free of Compound FA in free acid form. 제51항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
혼합물은 메글루민염 이외의 염 형태인 화합물 FA를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는, 방법.The method of any one of claims 51 to 57,
wherein the mixture is free or substantially free of Compound FA in the form of a salt other than meglumine salt. 제51항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
혼합물은 결정형 I 이외의 결정형인 화합물 FA의 메글루민염을 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는, 방법.The method of any one of claims 51 to 58,
wherein the mixture is free or substantially free of a meglumine salt of Compound FA in a crystalline form other than Form I. 제51항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
혼합물은 결정형 I, 무정형 형태 또는 이의 조합인 화합물 FA의 메글루민염을 포함하는, 방법.The method of any one of claims 51 to 58,
The method of claim 1 , wherein the mixture comprises meglumine salt of Compound FA in crystalline Form I, amorphous form, or a combination thereof. 제51항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
계면활성제는 라우릴 황산 나트륨을 포함하는, 방법.The method of any one of claims 51 to 60,
The method of claim 1, wherein the surfactant comprises sodium lauryl sulfate. 제51항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
희석제는 미정질 셀룰로오스를 포함하는, 방법.The method of any one of claims 51 to 61,
Wherein the diluent comprises microcrystalline cellulose. 제51항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
희석제는 만니톨을 포함하는, 방법.The method of any one of claims 51 to 62,
Wherein the diluent comprises mannitol. 제51항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
결합제는 포비돈, 예를 들어, 포비돈 K30을 포함하는, 방법.The method of any one of claims 51 to 63,
wherein the binder comprises povidone, eg, povidone K30. 제51항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
붕해제는 크로스포비돈, 예를 들어, 크로스포비돈 XL-10을 포함하는, 방법.The method of any one of claims 51 to 64,
wherein the disintegrant comprises crospovidone, eg, crospovidone XL-10. 제51항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서,
혼합물은: 약 10 중량% 내지 약 80 중량%의 화합물 FA의 메글루민염; 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 계면활성제; 약 15 중량% 내지 약 70 중량%의 희석제; 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 결합제; 및 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제를 포함하는, 방법.The method of any one of claims 51 to 65,
The mixture comprises: from about 10% to about 80% by weight of the meglumine salt of Compound FA; about 0.1% to about 10% by weight of a surfactant; about 15% to about 70% by weight of a diluent; about 0.1% to about 10% by weight of a binder; and from about 0.1% to about 10% by weight of a disintegrant. 제51항 내지 제66항 중 어느 한 항에 의해 제조되는, 제품.A product prepared by any one of claims 51-66. 제40항 내지 제50항 중 어느 한 항에 따른 과립을 캡슐화하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 제품.A product prepared by a method comprising encapsulating a granule according to any one of claims 40 to 50. 제40항 내지 제50항 중 어느 한 항에 따른 과립을 압축하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 제품.A product prepared by a method comprising compressing the granules according to any one of claims 40 to 50. 증식성 질환을 치료하는 방법으로서,
필요한 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물, 제19항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 정제, 제40항 내지 제50항 중 어느 한 항에 따른 과립, 또는 제67항 내지 제69항 중 어느 한 항에 따른 제품을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.As a method of treating a proliferative disease,
A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 18, a tablet according to any one of claims 19 to 39, or a pharmaceutical composition according to any one of claims 40 to 50 in an amount effective for a subject in need thereof. A method comprising administering a granule or a product according to any one of claims 67 to 69. 제70항에 있어서,
상기 증식성 질환은 암인, 방법.71. The method of claim 70,
wherein the proliferative disease is cancer. 유방암 및/또는 부인과 질환 또는 암을 치료하는 방법으로서,
필요한 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물, 제19항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 정제, 제40항 내지 제50항 중 어느 한 항에 따른 과립, 또는 제67항 내지 제69항 중 어느 한 항에 따른 제품을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.As a method of treating breast cancer and/or gynecological disease or cancer,
A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 18, a tablet according to any one of claims 19 to 39, or a pharmaceutical composition according to any one of claims 40 to 50 in an amount effective for a subject in need thereof. A method comprising administering a granule or a product according to any one of claims 67 to 69. ER+ 유방암 및/또는 ER과 관련된 부인과 질환 또는 암을 치료하는 방법으로서,
필요한 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물, 제19항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 정제, 제40항 내지 제50항 중 어느 한 항에 따른 과립, 또는 제67항 내지 제69항 중 어느 한 항에 따른 제품을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.A method of treating ER+ breast cancer and/or gynecological disease or cancer associated with ER, comprising:
A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 18, a tablet according to any one of claims 19 to 39, or a pharmaceutical composition according to any one of claims 40 to 50 in an amount effective for a subject in need thereof. A method comprising administering a granule or a product according to any one of claims 67 to 69. 제70항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서,
대상체에게 유효량의 추가적인 항증식제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.The method of any one of claims 70 to 73,
The method further comprising administering to the subject an effective amount of an additional anti-proliferative agent. 제73항 또는 제74항에 있어서, ER+ 유방암을 치료하기 위한 것인, 방법.The method of claim 73 or 74, The method is for treating ER+ breast cancer.
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