KR20230025006A - 약학적으로 순수한 결정의 밀폐 제조 - Google Patents
약학적으로 순수한 결정의 밀폐 제조 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 밀폐된 용기에서 결정 또는 결정질 물질을 제조하기 위한 수단 및 방법에 관한 것이다. 특히, 약학적 구성성분으로서 유용한 결정 또는 결정질 물질이 제조될 수 있다.
Description
본 발명은 밀폐된(contained) 용기에서 결정 또는 결정질 물질을 제조하기 위한 수단 및 방법에 관한 것이다. 특히, 약학적 구성성분으로서 유용한 결정 또는 결정질 물질이 제조될 수 있다.
결정화는 종래에, 용액 또는 용융물로부터 침전되거나 또는 거의 가스로부터 직접 침착되지 않는 고체 결정의 형성 공정으로서 지칭된다. 종래에, 결정화 공정은 두 주요 사건, 즉 핵생성(nucleation) 및 결정 성장으로 이루어진다. 핵생성은, 고체 분자가 용매 중에 분산되어 나노미터 규모로 클러스터(cluster)를 형성하기 시작하는 단계이다. 안정한 클러스터는 "핵응집(nucleate)"으로 명명된다. 클러스터가 안정하지 않을 때마다, 이들은 재용해된다. 클러스터가 안정하게 되기 위해, 이들은 임계 크기에 도달해야 한다. 임계 크기는 온도, 과포화 등과 같은 작동 조건에 따라 달라진다. 핵생성의 단계에서, 결정화될 물질 중 원자는 결정 구조를 정의하는 한정된 방식으로 배열된다.
용어 "결정 구조"는 결정의 거시적 성질보다는 원자의 상대적인 배열을 지칭하며, 이는 결과적으로 크기 및 형상과 같은 파라미터에 의해 정의된다. 결정의 성질은 전형적으로 (내부) 결정 구조의 결과이다.
핵생성에 후속으로, 결정 성장이 일어나며, 이는 임계 클러스터 크기를 달성하는 것에서 성공하는 핵응집의 성장이다. 핵생성 및 결정 성장을 포함하는 결정화 공정의 추진력은 과포화이다. 결정의 크기는 핵생성 또는 핵 성장 중 어느 하나를 선호하는 조건에 따라 달라진다. 과포화가 소진되면, 고체 액체 시스템은 평형에 도달하고, 결정화 공정은 완료된다. 작동 조건은 다시 과포화시키기 위해 평형으로부터 수정될 수 있다.
다수의 화합물은, 다형성으로 지칭되는 현상인, 상이한 결정 구조로 결정화되는 능력을 갖는다. 각각의 다형체는 상이한 열역학적 고체 상태를 나타내며, 동일한 화합물의 결정 다형체는 상이한 물리적 성질, 예를 들어 용해 속도, 형상, 융점 등을 나타낸다. 다형성은 결정질 생성물의 산업적 제조에서 매우 중요하다.
결정화는 염 또는 다른 결정질 최종 생성물을 얻기 위해 고도로 정제된 생성물을 제공하도록 산업에서 사용될 수 있다.
용액으로부터 결정화 또는 재결정화가 일어나기 위해, 용액은 과포화되어야 한다. 이는, 용액이 평형, 즉 포화 용액 하에 함유하는 것보다, 더 많은 용질 엔티티(entities) (분자 또는 이온)를 함유해야 하는 것을 의미한다. 과포화 조건은 용액 냉각, 용질의 용해도를 감소시키기 위한 2차 용매의 첨가 (반용매(anti-solvent) 또는 드로운 아웃(drown out) 기술), 화학 반응 또는 pH 변화와 같은 다양한 방법에 의해 달성될 수 있다. 이러한 방법 모두가 산업적 실시에 이용된다. 또한, 용매 증발이 사용될 수 있다.
도 1은, 불포화 용액 및 과포화 용액 사이의 경계를 나타내는 포화 곡선, 즉 그래프를 나타낸다. 실제, 포화 곡선 및 과포화 곡선 사이에, 소위 준안정 영역(meta-stable region)이 발생한다. 포화 곡선 및 과포화 곡선 사이에서, 이 준안정 영역에서 고체의 자발적인 결정화가 일어난다. 좌측의 영역, 즉 과포화 용액에 들어가기 위해, 용액의 부피당 물질의 양을 변화시키지 않으면서 온도가 급속히 감소될 수 있고 (소위 냉각 결정화), 용매의 부피당 물질의 양은 일정한 온도에서, 예를 들어 증발에 의해 급속히 증가될 수 있거나 (소위 증발 결정화), 또는 온도 및 용매의 부피당 물질의 양 둘 모두가 동시에 급속히 변화되며, 즉 온도는 감소되면서 부피당 물질의 양은 증가된다 (소위 진공 결정화). 단순한 포화 용액이 얻어지면, 결정화 공정을 유도하기 위해 시드 결정(seed crystal)이 도입된다.
결정화를 위한 종래 산업 장비는 냉각 결정화, 증발 결정화 및 진공 결정화를 이용한다.
증발 결정화 장비에 대한 하나의 예는 소위 순환액 증발 결정기(circulating liquid evaporator crystallizer)이다. 스크류 펌프(screw pump)가 순환액을 응축 스트림 가열기(condensing stream heater)의 튜브 측 내로 끌어 내린다. 이어서, 가열된 액체는, 플래시 증발(flash evaporation)이 일어나 과포화를 낳는 증기 공간(vapour space) 내로 유동한다. 나가는 증기는 응축된다. 과포화 액체는 다운플로우 튜브(downflow tube)로 하향으로 유동한 다음, 유동화 및 교반된 결정의 층(bed)을 통해 상향으로 유동한다. 결정은 크기가 커진다. 이어서, 나가는 포화 액체는 가열기에 재순환 스트림으로서 되돌아가며, 여기서 이는 들어오는 유체에 합쳐진다. 더 큰 결정은 침강되고, 결정 및 모액(mother liquid)의 슬러리가 생성물로서 회수된다.
냉각 결정화에 대한 예는 고전적인 탱크 결정기(tank crystallizer)에서 실현된다. 포화 용액은 개방된 탱크에서 냉각되게 한다. 소정 기간 후, 모액은 배수되고, 결정은 회수된다(removed).
진공 결정기에 대한 하나의 탱크 결정기 예는 소위 순환 마그마 진공 결정기(circulating magma vacuum crystallizer)이다. 결정의 현탁액 (마그마)은 장치의 주(main) 본체로부터 스크류 펌프에 의해 순환 파이프를 통하여, 고체로부터 액체를 분리시키지 않으면서 순환된다. 마그마는 가열기를 통해 유동하며, 여기서 온도는 상승된다. 이어서, 가열된 액체는 본체 슬러리와 혼합되고, 비등(boiling)이 액체 표면에서 일어난다. 이는 표면 근처 와류 액체(swirling liquid)에서 과포화를 유발하며, 이는 이들이 순환 파이프를 통해 다시 떠날 때까지 와류 현탁된 결정에 침착된다. 결정은 주 본체 (용기)의 하단 근처에서 회수된다. 증기는 상단을 통하여 나간다.
이러한 고전적인 결정화 방법은 결정화 공정을 개시하기 위한 시드 결정을 이용하지만, 핵생성 및 결정 성장이 시드 결정에 대한 필요성 없이 개시되는 다른 방법이 기술되었다. DE 60310923은 고출력 초음파(high power ultra sound)를 사용한 결정의 제조를 기술한다. 상기 방법은 특히 무균 상태 하의 고순도 결정의 제조에 유용하다. 무균 상태 하의 고순도 생성물의 제조 시, 시드 결정을 사용하는 것은 일반적으로 불가능한데, 이것이 오염원일 수 있기 때문이다. 또한, 제조 장치 내의 용액은 고순도이며, 시드 결정으로서 작용할 수 있는 입자를 함유하지 않는다.
수화물은 결정 결합수(bound water)를 함유하는 무기 또는 유기 물질이다. 물 분자는 결정의 필수적 부분으로서 일정한 비(ratio)로 분자와 결합된다. 수화물 화합물의 표기법은 "nH2O"이며, 여기서 n은 염의 분자당 물 분자의 수이다. "n"은 통상적으로 작은 정수이지만, 분수값(fractioned value)이 존재하는 것이 가능하다. 예를 들어, 일수화물에서 n은 1이고; 6수화물에서 n은 6이다.
수화물의 안정성은 이들이 개방된 주위에 노출되는 경우, 일반적으로 화합물의 성질, 이들의 온도 및 상대 습도에 의해 결정된다. 무기 및 유기 화합물은 다양한 수화물로 존재한다.
하나의 예는, 특히 비경구 제제에서 활성 약학적 구성성분 (active pharmaceutical ingredient; API)으로서 사용될 수 있는 염화망간 4수화물 (MnCl2 . 4H2O)이다. API의 제조를 위한 GMP 가이드라인을 충족하는 고순도 종(species)의 결정화는, 특히 고순도 기준이 충족되어야 하는 경우 종래 결정화 공정을 사용할 수 없다.
다양한 수화물의 불안정성(lability)을 고려할 때, 정확하게 정의된 결정수(crystal water) 함량의 균질 조성물을 얻기 위해 정밀한 조건 하에 작업하는 것이 특히 필요하다. 생성물은, 너무 많은 결정수뿐만 아니라 결정수의 손실로 인하여 얻어진 표면도 함유하지 않아야 한다. API 기준 결정을 제조하기 위해, 높은 순도 또는 균질도가 충족되어야 할 뿐만 아니라 다양한 유형의 오염을 피하는 조건이 충족될 필요가 있다.
가능한 오염의 유형은 무기 불순물, 예를 들어 중금속 및/또는 유기 불순물, 예를 들어 박테리아 내독소를 함유한다. 이는 미생물 노출의 방지를 포함한다.
전형적인 API 결정질 물질은, 단일 미량 원소 또는 다중 미량 원소 조합을 갖는 주사액과 같은 비경구 제제에 사용될 수 있는 금속 염; 비경구 영양제; 멸균 경구 용액; 예를 들어 로션, 젤 또는 크림으로서 제형화된 무균 제제(aseptic topic preparation)이다.
높은 균질도 및 순도를 요구하는 결정질 물질은 아셀렌산나트륨 5수화물; 아셀렌산나트륨 무수물; 염화구리 2수화물; 염화크롬 6수화물; 염화망간 4수화물; 염화철(II) 4수화물; 몰리브덴산나트륨 2수화물; 염화아연 2수화물 및 다른 금속 염으로부터 선택될 수 있다.
불행하게도, 약전의 기준을 충족하는 고도로 정제된 금속 염의 제조는 선행기술에 불완전하게 기술되어 있어, 재현성이 거의 없고, 활성 약학적 구성성분 (API)의 제조를 위한 GMP 가이드라인을 충족하지 않는다. 따라서, 약전 기준을 충족하는 다수의 결정질 물질이 이용불가능하며, 합성될 수 없다.
금속 염화물 수화물은, 바람직하게는 약학적 분야에서 유용한 잘 정의된 고순도 결정을 제조하기 위한 신규한 수단 및 신규한 제조 방법에 대한 필요성이 당해 분야에 있다는 것의 우수한 예이다. 또한, 약전 기준을 충족하는 이러한 금속 염을 제공할 필요성이 있다.
특히 비경구 제제에서의 적용을 위한, 약전의 기준을 충족하는 하기와 같은 금속 염 수화물의 제공의 문제점을 직면하고 있는 본 발명자들은, 약학적 순도로의 이러한 모든 (및 심지어 더 많은) 염의 제조에 적합한 이러한 신규한 제조 방법을 제공하였다:
-
MnCl2·4H2O
염화망간(II) 4수화물
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Na2MoO4·2H2O
몰리브덴산나트륨 2수화물
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CuCl2·2H2O
염화구리(II) 2수화물
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FeCl2·4H2O
염화철(II) 4수화물
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CrCl3·6H2O
염화크롬(III) 6수화물
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NiCl2·6H2O
염화니켈(II) 6수화물
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CoCl2·6H2O
염화코발트(II) 6수화물
-
FeCl3·6H2O
염화철(III) 6수화물
-
ZnCl2·2/4H2O
염화아연(II) 2수화물/4수화물, 및
-
C12H22O14Zn
글루콘산아연.
결과적으로, API (활성 약학적 구성성분)에 대한 GMP 기준을 충족하는 이들 금속 염 수화물은 당해 분야에 이용가능하게 된다.
또한, 상응하는 장치가 제공된다.
제조 방법 및 장치는, 예상치 못한 여러 실험적 어려움을 극복해야 했던 정교한 연구 프로그램 및 매우 힘든 공정의 결과다. 극복될 필요성이 있었던 연구 프로그램 및 장애물의 상세사항은 실시예 섹션에 나타냈다.
놀랍게도, 신규한 방법 및 상응하는 신규한 장치는, 초청정(ultra clean) 및 무균 상태 하에 하나의 폐쇄된 용기에서 결정질 생성물의 제조를 가능하게 한다. 따라서, 상기 신규한 제조 방법뿐만 아니라 상기 신규한 장치는 금속 염화물 수화물의 제조에 제한되지 않고, 약학적 등급의 고순도 ("일등급(first class)") 결정의 신뢰할 만한 제조에 대한 새로운 가능성을 연다.
도 1은 불포화 용액 및 과포화 용액 사이의 경계선을 나타내는 포화 곡선, 즉 그래프를 나타낸다.
도 2 및 3은 본 발명의 장치를 나타내고, 예시한다.
도 4는 본 발명의 교반기를 나타낸다.
도 5는 준안정 구역을 강조 표시함으로써 냉각 결정화의 시각화를 나타낸다.
도 6은 Particle Track 센서로 기록된 2개의 그래프를 나타낸다.
도 7은 준안정 구역의 개략도이다.
도 8은 2종의 조합된 가공 단계인 진공 증류 및 결정화의 개략도이다.
도 9는 본 발명의 증류 실험을 나타낸다.
도 10은 본 발명의 냉각 실험을 나타낸다.
도 2 및 3은 본 발명의 장치를 나타내고, 예시한다.
도 4는 본 발명의 교반기를 나타낸다.
도 5는 준안정 구역을 강조 표시함으로써 냉각 결정화의 시각화를 나타낸다.
도 6은 Particle Track 센서로 기록된 2개의 그래프를 나타낸다.
도 7은 준안정 구역의 개략도이다.
도 8은 2종의 조합된 가공 단계인 진공 증류 및 결정화의 개략도이다.
도 9는 본 발명의 증류 실험을 나타낸다.
도 10은 본 발명의 냉각 실험을 나타낸다.
본 발명의 방법
본 발명에 따르면, 바람직하게는 응축기 트랩(condenser trap), 보다 바람직하게는 얼음 응축기(ice condenser)를 사용함으로써, 얻어진 결정 케이크(cake)로부터 용매를 제거하기 위한 냉각이 이용되는 건조 공정과 조합하여 진공 결정화를 이용하는 제조 방법이 제공된다. 결정 케이크로부터의 용매는 응축기 트랩에서 동결되어, 결정 케이크로부터 제거된다.
"진공 결정화"는, 폐쇄된 용기로 공급되는 포화 용액에 진공이 적용되고, 용액이 증발하여 단열적으로 냉각되어 결정화를 낳는 공정이다.
"응축기 트랩" (동의어: 응축 트랩, 응축하는 트랩, 응축물(condensate) 트랩)은, 이를 통해 가솔린 형태의 용매가 안내되고 내부에서 용매가 응축 또는 동결될 수 있는 챔버이다. 결정 케이크로부터 건조 동안 용매를 제거하기 위해, 결정 케이크로부터의 용매는 응축기 트랩에서 동결된다 (그리고 이와 함께 포획된다). 결정 케이크로부터 건조 동안 용매를 제거하기 위해, 응축기 트랩은 특히 물이 용매인 경우, 바람직하게는 -10℃ 내지 -50℃, 보다 바람직하게는 -15℃ 내지 -40℃, 가장 바람직하게는 -20℃ 내지 -30℃에서 유지된다. 바람직하게는, 응축기 트랩은 얼음 응축기이고, 용매는 물이다. 물과 별도로, 결정화될 물질은 산성 또는 알칼리 수성 매질 중에 용해될 수 있다. 또한 여기서, 물은 산성 또는 알칼리 수성 매질의 용매이며, 물은 응축 트랩에 포획되고 동결된다.
"응축기 트랩에서" 용매의 "동결"은, 결정 케이크로부터 증발된 용매가 응축기 트랩에서 동결되어 포획되는 것을 의미한다.
응축기 트랩에서 용매의 동결 시, 건조 공정에서 결정 케이크의 재용해가 방지된다. 응축기 트랩에서 용매가 동결되는 경우, 놀랍게도, 건조 동안 결정 케이크의 재용해가 방지되는 것으로 밝혀졌다. 용매가 결정 케이크로부터 동결되어 결정 케이크로부터 제거되는 응축기 트랩 없이 건조시키는 것은 효과가 있지 않은 것으로 판명되었고, 결정 케이크의 부분적 또는 완전한 재용해 및 결정의 손상(spoiling)을 낳았다. 상기 응축기 트랩을 사용하지 않고 최종 생성물을 얻는 것은 사실상 불가능하였다. 이 발견에 대한 하나의 가능한 설명은 하기와 같다: 응축기 트랩에서 용매가 동결되는 경우, 용기 내 용매의 분압이 감소되고, 및/또는 반응 용기로의 용매의 환류가 방지되며; 따라서, 건조 동안 결정 케이크의 재용해가 방지된다.
일 구현예에서, 응축기 트랩, 바람직하게는 얼음 응축기의 용량은 매우 높아서, 결정 용매 (바람직하게는, 물)의 양을 초과하는 적어도 5배의 반응 용기에 남아있는 용매의 양이 동결되어 포획될 수 있으며, 보다 바람직하게는 결정 용매 (바람직하게는, 물)의 양을 초과하는 적어도 2배의 반응 용기에 남아있는 용매의 양이 동결되어 트랩될 수 있고, 가장 바람직하게는 결정 용매 (바람직하게는, 물)의 양을 초과하는 적어도 반응 용기에 남아있는 용매의 양이 동결되어 포획될 수 있다.
전형적으로, 건조는 진공을 적용하는 상태 하에 일어난다. 진공 하에, 결정 케이크로부터의 용매는 증발 및 포획되어, 응축기 트랩에서 동결된다. 진공은, 용매는 증발하지만 결정 케이크는 용해되지 않도록 선택된다. 일 구현예에서, 건조 동안, 반응 용기는 0 내지 500 mbar, 바람직하게는 0.5 내지 100 mbar, 보다 바람직하게는 1 내지 50 mbar, 가장 바람직하게는 1 내지 10 mbar의 압력에서 유지된다.
필요한 경우, 건조 동안 용기 내의 온도는 제어된다. 이 구현예에서, 온도는, 한편으로는 용매의 증발을 위해 충분히 높지만 다른 한편으로는 결정 케이크가 너무 많은 가열에 의해 용해되지 않도록 충분히 낮게 제어된다. 일 구현예에서, 건조 동안, 반응 용기는 0 내지 50℃; 바람직하게는 0 내지 40℃, 보다 바람직하게는 10 내지 30℃, 보다 바람직하게는 20℃ 내지 40℃, 보다 더 바람직하게는 25℃ 내지 30℃의 온도에서 유지된다. 가장 바람직하게는, 반응 용기는 0.5 mbar 내지 10 mbar의 압력에서 0℃ 내지 40℃에서 유지된다.
어구 "온도가 ~에서 유지됨"은 용기 외부의 가열기가 상기 언급된 온도 범위 내의 온도 값으로 설정됨을 의미한다. 용기 외부의 가열기는, 온도조절 유닛(thermo unit) (예를 들어, 온도조절 유닛(5)), 예를 들어 이중 재킷(double jacket)과 같은 용기의 외부 가열기이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 방법은 밀폐된 반응 용기에서 수행된다. "밀폐된 반응 용기" ("또는 단일 포트(single pot)")는 폐쇄된 시스템이다. 이는 다른 용기와 폐쇄적으로 연결될 수 있지만, 환경에 대해 차폐된다. 본 발명의 방법 및 장치는 "단일 포트" 반응으로 결정의 생성을 허용하기 때문에, 반응은 처음부터 끝까지 외부로부터의 오염에 대해 차폐된다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 결정질 물질의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 결정화될 물질의 용액의 진공 결정화를 이용한다:
(i) 결정화될 물질의 용액을 함유하는 용기에 진공을 적용하여 결정화를 시작하는 단계, 및
(ii) 얻어진 결정 케이크를 상기 용기에서 건조시키는 단계로서, 상기 건조 동안
상기 결정 케이크로부터 용매를 제거하기 위해 상기 용기에 연결된 응축기 트랩이 사용되며, 상기 결정 케이크로부터의 용매는 상기 응축기 트랩에서 동결되어 상기 결정 케이크로부터 제거되고,
바람직하게는, 상기 건조는 진공 적용을 포함하며, 보다 바람직하게는 상기 건조는 진공 적용 및 온도 제어를 포함하는, 단계.
추가 측면에서, 하기 단계를 포함하는 방법이 제공된다:
a)
진공을 적용하여 결정 핵을 형성하는 단계,
b)
핵 형성 후의 냉각 단계,
c)
선택적으로(optionally), 얻어진 성장된 결정으로부터 남아있는 액체 ("모액"으로 명명됨)를 제거하여, 바람직하게는 상기 모액과 함께 불순물 및 오염을 동시에 제거함으로써 결정 케이크를 얻는 단계,
d)
단계 c)를 수행한 후에 얻어진 상기 결정 케이크 (즉, 결정 덩어리(mush))의 건조 단계로서, 상기 건조 동안, 상기 결정 케이크로부터 용매를 제거하기 위해 용기에 연결된 응축기 트랩이 사용되며, 상기 결정 케이크로부터의 용매는 상기 응축기 트랩에서 동결되어 상기 결정 케이크로부터 제거되는, 단계, 및
e)
선택적으로, 결정의 화학량론을 설정하는 단계.
이 측면의 추가 구현예에서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a)
진공을 적용하여 결정 핵을 형성하는 단계로서,
바람직하게는, 결정화될 물질의 과포화 용액을 함유하는 용기에 진공을 적용함으로써, 결정화될 상기 물질의 상기 과포화 용액을 핵응집하는(nucleate) 하나 이상의 기포가 생성되고,
보다 바람직하게는, 온도 조절 하에, 결정화될 물질의 과포화 용액을 함유하는 용기에 진공을 적용함으로써, 선택적으로 교반 하에, 결정화될 상기 물질의 상기 과포화 용액을 핵응집하는 하나 이상의 기포가 생성되고,
보다 더 바람직하게는, 온도 조절 하에, 결정화될 물질의 과포화 용액을 함유하는 용기에 진공을 적용함으로써, 상기 과포화 용액은 증류되고, 선택적으로 교반 하에, 결정화될 상기 물질의 상기 과포화 용액을 핵응집하는 하나 이상의 기포가 생성되는, 단계,
b)
핵 형성 후의 냉각 단계로서,
상기 냉각 동안, 결정이 성장하고,
일 구현예에서, 바람직하게는 분당 1 내지 5℃, 보다 바람직하게는 분당 2 내지 4℃, 가장 바람직하게는 분당 2.5 내지 3.5℃ 범위의 온도 감소로 온도의 연속적인 감소를 적용함으로써 결정 성장을 유리하게 하고;
또 다른 구현예에서, 상기 냉각은 단계적으로 수행되고: 시작 시, 온도는 빠르게, 예를 들어 분당 1 내지 5℃, 보다 바람직하게는 분당 2 내지 4℃, 가장 바람직하게는 분당 2.5 내지 3.5℃의 범위에서 감소되고; 25℃의 실온에 도달한 후, 결정의 추가 성장을 유도하기 위해 천천히, 예를 들어 분당 0.1 내지 0.5℃로 감소되고;
또한, 상기 용액에서의 상기 냉각 단계의 목표 온도는 바람직하게는 0 내지 10℃이고; 상기 냉각은 바람직하게는 정상 압력 하에 일어나거나 또는 정상 압력 하의 냉각의 기간을 함유하는, 단계;
c)
선택적으로, 얻어진 성장된 결정으로부터 남아있는 액체 ("모액"으로 명명됨)를 제거하여, 바람직하게는 상기 모액과 함께 불순물 및 오염을 동시에 제거함으로써, 결정 케이크를 얻는 단계로서,
상기 남아있는 액체를 제거한 후, 추가 및/또는 남아있는 불순물을 제거하기 위해 선택적으로 세척 단계가 수행될 수 있고, 결정 케이크가 세척되는 경우, 예를 들어 물이 많은 환경에서 수화물을 사용하여 수행되는 경우 결정의 용매를 사용하여 세척하는 것은 결정의 높은 손실이 동반되고, 손실을 피하기 위해 비극성 유기 용매가 사용될 수 있고,
수율이 중요하지 않은 경우, 용매, 예를 들어 물이 여전히 사용될 수 있고, 유기 용매를 사용하지 않는 이점은 이들이 이후에 최종 생성물에서 검출될 수 없다는 것이고, 전형적으로 최종 생성물에 유기 용매가 존재하지 않아야 하는, 단계.
d)
단계 c)를 수행한 후에 얻어진 결정 케이크 (즉, 결정 덩어리)의 건조 단계로서, 상기 건조 동안, 상기 결정 케이크로부터 용매를 제거하기 위해 상기 용기에 연결된 응축기 트랩이 사용되며, 상기 결정 케이크로부터의 용매는 상기 응축기 트랩에서 동결되어, 상기 결정 케이크로부터 제거되고,
바람직하게는, 상기 건조는 진공 적용을 포함하며,
보다 바람직하게는, 상기 건조는 진공 적용 및 온도 조절을 포함하는, 단계;
e)
선택적으로, 상기 결정의 화학량론을 설정하는 단계로서,
(i)
습윤 용매를 제거하여 결정 용매 (바람직하게는, 물)의 최적화된 화학량론을 얻기 위한 최종 건조 단계, 또는
(ii)
용매가 가스 형태로 주입되어 (바람직하게는, 수증기가 주입되어) 용매의 정도를 증가시킴으로써 최적화된 결정 용매 화학량론을 얻는 용매 주입 단계에 의한, 단계.
본 발명의 방법에서, 바람직하게는 건조 단계 d)는 기계적 에너지의 도입 없이, 보다 바람직하게는 연속 교반 없이 수행되는 건조 기간을 포함하며, 여기서 결정 케이크 (즉, 결정 덩어리) 상에 내피 층(incrusted layer)이 형성될 때만, 바람직하게는 시간당 10, 5 또는 3 회전 이하, 시간당 3 회전 미만, 시간당 2 회전 미만 또는 2시간당 1 회전 미만의 느린 교반을 수반하는 느린 교반 기간에 의해 내피 층이 파괴된다. 이러한 유형의 건조는 "정적 건조"로 지칭된다.
정적 건조는 바람직하게는, 용매의 양이 너무 적어 결정 덩어리 또는 결정 케이크의 국부적인 (즉, 부분적인) (재)용해가 더 이상 가능하지 않을 정도까지 용매, 바람직하게는 물이 제거될 때까지 계속된다.
바람직하게는, 정적 건조 동안, 선택적으로 전체 건조 단계 동안, 결정 케이크의 재용해가 방지되도록 진공 및/또는 온도가 제어된다.
진공 펌프의 용량이 제한되고, 진공을 적용함으로써 모든 용매가 제거될 수는 없기 때문에, 증발된 용매의 냉각은, 정적 건조 단계 동안, 바람직하게는 전체 건조 단계 동안 반응 용기에 연결된 응축기 트랩을 사용함으로써, 보다 바람직하게는 얼음 응축기를 사용함으로써 수행된다. 이에 의해, 용매는 응축기 트랩에서 동결되어 포획된다.
전형적으로, 정적 건조는 진공 적용 하에 일어난다. 진공 하에, 결정 케이크로부터의 용매가 증발 및 포획되어, 응축기 트랩에서 동결된다. 진공은, 용매는 증발하지만 결정 케이크는 용해되지 않도록 선택된다. 일 구현예에서, 건조 동안, 반응 용기는 0 내지 500 mbar, 바람직하게는 0.5 내지 100 mbar, 보다 바람직하게는 1 내지 50 mbar, 가장 바람직하게는 1 내지 10 mbar의 압력에서 유지된다.
필요한 경우, 정적 건조 동안 용기 내의 온도는 제어된다. 온도는, 한편으로는 용매의 증발을 위해 충분히 높지만 다른 한편으로는 너무 많은 가열에 의해 결정 케이크가 용해되지 않도록 충분히 낮게 제어된다. 일 구현예에서, 건조 동안, 반응 용기는 0 내지 50℃; 바람직하게는 0 내지 40℃, 보다 바람직하게는 10 내지 30℃, 보다 바람직하게는 20℃ 내지 40℃, 보다 더 바람직하게는 25℃ 내지 30℃의 온도에서 유지된다. 가장 바람직하게는, 반응 용기는 0.5 mbar 내지 10 mbar의 압력에서 0℃ 내지 40℃에서 유지된다.
본 발명의 방법은 하기 단계를 포함할 수 있다:
a)
선택적으로, 진공 하의 증류,
b)
선택적으로, 침전물의 재용해,
c)
선택적으로, 오염물의 제거,
d)
진공 하의 과포화 용액의 핵생성,
e)
바람직하게는, 냉각에 의한 결정화,
f)
선택적으로, 모액의 분리,
g)
건조,
h)
선택적으로, 화학량론의 설정, 및
i)
선택적으로, 생성물 회수.
이들 단계는 본원 하기에서 추가로 설명된다.
본 발명은 또한, 원료로부터 결정을 합성하는 단계를 포함할 수 있다.
원료로부터의 합성 단계, 용액을 제조하는 단계, 하나 이상의 여과 단계를 수행하는 단계, 과포화 용액을 제조하는 단계, 결정화 단계, 모액의 제거 단계, 건조 단계 및 최종 생성물을 얻는 단계를 수행함으로써, 결정화의 모든 제조 단계가 내부에서(in-house), 바람직하게는 밀폐된 용기에서 수행될 수 있다. 이는 API (활성 약학적 구성성분)에 대한 GMP 기준을 충족하기 위한 요구사항일 수 있다. 실시예 2는 MnCl2에 대한 합성으로부터 시작하는 이러한 절차의 상세사항을 나타낸다.
진공 하의 증류
결정을 얻는 하나의 방법은 과포화 용액으로부터의 진공 결정화에 의한 것이다. 본 발명에 따르면, 결정 케이크는 건조되며, 여기서 응축기 트랩이 이용된다.
결정화될 물질의 과포화 용액은 다양한 방식으로 얻어질 수 있다. 바람직하게는, 결정화될 물질의 용액은 진공 증류에 의해 농축되어 과포화 용액을 얻는다.
"증류"는 선택적 비등 및 응축을 사용함으로써 혼합물을 함유하는 액체로부터 물질, 예를 들어 용매를 분리하는 공정이다. 본 발명에서 "진공 증류"는, 바람직하게는 냉각 헤드(cooling head)에 연결될 수 있는 수집 용기에서 용매를 증발시키고, 증발된 용매를 응축시키기 위한 감압 하의 증류이다. 따라서, 본 발명에서 "진공 증류"는, 진공을 적용하는 단계 및 바람직하게는 냉각 헤드에 연결될 수 있는 수집 용기에서 증발된 용매를 응축시키는 단계를 포함한다.
과포화 용액은 실험실 규모의 실험에서 확인된 바와 같이 준안정 구역에서 농축물을 가질 것이다 (실시예 2 참조).
결정화될 원료 물질은 흡입 호스 세트(suction hose set)를 사용하여 반응 용기 (예를 들어, 유리 반응기) 내로 삽입될 수 있다. 진공 증류를 제어하기 위해 증류물 양이 계산된다. 이어서, 물질이 용매 중에 용해된다. 불순물을 제거하기 위해 용액은 울트라 필터(ultra-filter)를 사용하여 여과될 수 있다. 이는 본원 하기에서 추가로 기술된다.
증류는 정상 압력 하에 수행될 수 있지만, 전형적으로 진공 하에, 바람직하게는 1 내지 100 mbar, 보다 바람직하게는 5 내지 50 mbar, 가장 바람직하게는 40 내지 50 mbar에서 수행된다.
용기 내의 용액을 가열하기 위한 반응 용기 외부의 가열기의 온도는 용액의 비점 초과의 값으로 설정된다. 예를 들어, 135 내지 145℃의 온도를 갖는 반응 용기를 둘러싸는 이중 재킷이 사용될 수 있다. 용액의 온도는 20 내지 70℃, 보다 바람직하게는 40 내지 50℃일 수 있다.
전체 결정화 공정 동안, 용기로부터 액체, 결정 덩어리 (즉, 결정 케이크) 또는 결정질 샘플을 샘플링하기 위해 멸균 흡입 장치를 사용하여 용기의 샘플링 플랜지(sampling flange)를 통해 샘플이 채취될 수 있다. 액체 샘플링의 경우, 주사기가 또한 사용될 수 있다. 비포화, 포화 또는 과포화 용액으로부터의 증류 동안 및/또는 얻어진 과포화 용액으로부터의 증류 후에 제1 샘플이 채취될 수 있다.
계산된 증류물 양에 도달한 후 진공을 해제함으로써 증류가 중단된다.
침전물의 재용해
증류 동안 고체 재료가 침전되는 경우, 균질 과포화 용액을 얻기 위해 이 재료는 재용해될 필요가 있다.
이를 위해, 증류 후, 용액은 증류 온도보다 더 높은 온도, 예를 들어 70 내지 80℃, 바람직하게는 정상 압력 하에 가열된다. 용기 내의 용액을 가열하기 위한 반응 용기 외부의 가열기 (예를 들어, 이중 자켓)의 온도는 용액의 비점 초과의 값으로 설정된다. 예를 들어, 135 내지 145℃의 온도를 갖는 반응 용기를 둘러싸는 이중 재킷이 사용될 수 있다.
이러한 방식으로, 용기에서 발생할 수 있는 침전물, 특히 반응 용기의 벽에서의 침전물이 재용해된다.
대안적으로 또는 추가적으로, 증기를 주입하여 임의의 침전물을 용해시킬 수 있다. 증기는 바람직하게는 수증기이다.
잠재적인 양의 침전물을 재용해시킨 후, 얻어진 과포화 용액에서 핵생성에 의해 결정화가 개시된다.
오염물의 제거
결정화 단계 전, 침전물의 재용해 후 또는 전에, 본 발명의 방법은 오염물을 제거하는 단계를 포함할 수 있다.
오염물은 전여과(prefiltration) 또는 여과에 의해 제거될 수 있는 유기 오염물일 수 있다. 오염물은 또한 박테리아 또는 박테리아 내독소일 수 있으며, 이들 모두는 특정한 막 필터에 의해 또는 한외여과에 의해 제거될 수 있다.
정제는 또한, 결정화를 통한 무기 오염물의 제거에 의한 것일 수 있다. 이는 염 또는 무기 오염물을 함유하는 모액의 제거 동안 수행될 수 있다. 대안적으로, 의도된 물질을 결정화하고 상청액으로부터 오염물을 제거함으로써 무기 오염물을 제거하기 위해, 청구범위의 제1항의 방법 전에 재결정화 단계가 수행될 수 있다.
결정화될 물질로부터 입자 및 유기 오염물을 제거하기 위해, 상이한 미세다공성 막 필터 캡슐 및 한외여과 모듈이 여과 시험 동안 이용될 수 있다. 전여과는 입자 및 다양한 거시적 불순물을 보유할 것이다. 한외여과 (10000 달톤의 컷오프(cut off)) 및 박테리아 여과는 박테리아 내독소 및 미생물 오염물을 제거할 것이다.
일반적으로, 필터 재료는 산성 및 할로겐 용액에 대한 저항성을 나타내야 한다. 적합한 재료, 예를 들어 PTFE (폴리테트라플루오로에틸렌), ECTFE (에틸렌 클로로트리플루오로에틸렌), PP (폴리프로필렌) 및 PES (폴리에테르술폰)이 확인되었다. 사전 시험에서, PES 필터 막 재료는, 특히 가혹한 조건 (매우 산성인 환경) 하에 탁월한 성능을 나타냈으며, 모든 필터, 즉 입자 및 박테리아 여과뿐만 아니라 한외여과에 사용하도록 선택되었다. 따라서, 전이 금속 염 용액의 가혹한 조건 (매우 산성인 환경 및 할로겐 용액)에 대한 가장 바람직하고 저항성이 있는 것은 여과 공정에 적합한 필터 재료로서 선택된 PES (폴리에테르술폰)이다.
전이 금속 할로겐화물 용액은 고농도에서 상대적으로 높은 이온 강도를 특징으로 하며, 여과 성능은 사용된 농도에 따라 달라진다. 합리적인 여과 시간 및 경제적인 여과 면적을 달성하기 위해, 약 25 내지 30% (m/m)의 용액 농도가 사용되었다.
사전 필터(Pre-filter) 캡슐 (0.6 μm) 및 막 필터 캡슐 (0.2 μm)은, 각각 성공적으로 수행된 합성 후 뿐만 아니라 한외여과 전후에 후속 가공 단계로서 입자 및 막 여과에 사용될 수 있다.
중간체, 예를 들어 합성으로부터의 염 (예를 들어, MnCl2) 용액 및 염 (예를 들어, MnCl2) 한외여과물은 멸균 단일 층 0.6 (필터 면적: 예를 들어, 180 cm2; 막: 폴리에테르술폰) 및 0.2 μm 막 필터 캡슐 (필터 면적: 예를 들어, 480 cm2; 막: 폴리에테르술폰) 상에서 여과될 수 있다. 동시에, AP뿐만 아니라 다양한 생성물 용액을 위한 적용된 유량을 사용한 사전 헹굼 및 플러싱 조건이 정의된다.
유기 불순물, 예를 들어 박테리아 내독소를 제거하기 위해, 합성 후 한외여과 (10000 달톤의 컷오프)가 수행될 수 있다. 한외여과는 합성 및 막 여과 (0.2 μm) 후에 일어나야 한다.
실험실 규모의 여과 실험은 "직교류(cross flow)" 한외여과를 이용하여 수행될 수 있다. 약 0.5 l의 MnCl2 용액을 Cadence Omega UF 모듈 (200 cm2의 폴리에테르술폰 막; 10000 달톤의 분자량 컷오프) 상에서 여과하였다. 공급 유량은 약 50 ml/분으로 조정되었고, 잔류물 배출 유동은 제어되었다 (p ≤ 2 bar). 얻어진 투과물 유량은 약 30 ml/분이었다. 결과적으로, "직교류" 한외여과는 계획된 적용에 적합하다.
생성된 결과를 기반으로, 필터 면적을 1000 cm2로 증가시킴으로써 이론적인 확장(scale-up)을 수행하였다. 계산은, 예를 들어 제조 규모로부터 예상되는 약 25 l의 MnCl2 4수화물 용액의 양이 약 3시간의 허용가능한 시간 프레임 내에 여과될 수 있음을 나타냈다.
MnCl2 4수화물의 제조-규모 한외여과를 위해 하기 시스템 구성 및 취급 파라미터가 설정되었다.
여과 시스템은 UF 모듈, 1000 cm2의 폴리에테르술폰 막 및 10000 달톤의 분자량 컷오프로 조립될 수 있다. Cadence Omega UF 모듈은 일회용으로 의도되었으며, 각각의 제조 실행 후 폐기될 것이다. MnCl2 4수화물 용액의 한외여과를 위한 공급 유량 및 상응하는 잔류물 압력뿐만 아니라 투과물 압력이 정의되었다.
한외여과 공정의 완료를 위해, 정제수로 한외여과 시스템을 헹구는 동안 유량 및 압력 한계가 확립되었다.
MnCl2 4수화물 용액 중에 존재하는 잠재적인 무기 오염물의 제거는 진공-냉각-결정화 및 결정 케이크로부터의 모액의 후속 분리에 의해 달성되었다. 이 개념의 기본 아이디어는 정제이다. 일반적으로, 결정은, 이들의 고도로 정렬되고 잘 정의된 배열로 인하여 매우 순수하며, 이론상, 불순물의 대부분은 용액 중에 남아 있다.
결정화 기술은 정의된, 상대적으로 높은 농도의 MnCl2 4수화물 용액을 요구한다. 이 농도 범위 내에, MnCl2 용액의 소위 준안정 구역이 위치하며, 실시예 2를 참조한다. 이 구역은 과포화된 정의된 온도를 갖는 모액의 상(phase)을 설명하지만, 아직 특정 유한 시간으로 자발적인 핵생성으로 반응하지 않았다.
핵생성
결정화는 과포화 용액 중 핵생성에 의해 개시된다. "핵생성"은 결정 핵의 형성이다.
이를 위해, 온도가 조절되거나 또는 제어될 수 있으며, 예를 들어 용액이 외부로부터 냉각될 수 있으며, 예를 들어 이중 재킷 온도가 1℃로 설정된다. 과포화 용액 내의 목표 온도는 가열기의 외부 온도 (예를 들어, 이중 재킷)보다 더 높으며, 특정하게 명시되지 않고, 결정화될 물질에 따라 달라진다.
압력은 진공, 바람직하게는 10 내지 500 mbar, 보다 바람직하게는 40 내지 100 mbar로 설정될 수 있다. 진공으로 인하여, 제제는 비등하기 시작하며, 추가로 냉각된다.
용액이 교반되며, 예를 들어 교반 속도는 10 내지 100 RPM, 바람직하게는 40 내지 60 RPM, 보다 바람직하게는 45 내지 55 RPM으로 설정된다.
이러한 조건 하에, 비등 용매의 기포가 생성되며, 이는 결정 시드로서 작용한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 예를 들어 불활성 가스를 도입함으로써 공동현상(cavitation)에 의해 다른 유형의 결정 시드가 생성될 수 있다.
예를 들어, 진공 적용으로 인한 기포 파열(bursts) 또는 폭발의 도입이 "공동현상"으로 지칭된다. 기포는 종종 "공동현상 기포"로 명명된다. 기포의 파열 또는 폭발은 과포화 용액에 기계적 영향을 미치며, 개선되고 보다 균질한 결정 핵생성을 낳는다.
결정 시드의 형성 후, 진공이 해제되고, 교반 속도가, 예를 들어 25 RPM 이하로 감소된다. 이어서, 온도는 전형적으로 실온 초과이다.
결정화 단계
결정화 단계는, 바람직하게는 정상 압력 하에 또는 정상 압력 하에 냉각 기간을 포함하여 실행될 수 있다. "결정화" 또는 "결정화 단계"는 결정이 성장하는 단계이다.
결정화 단계 동안, 예를 들어 결정 성장이 정량적이지 않거나, 용매가 결정을 재용해시키거나, 또는 결정 성장이 너무 느린 경우, 진공이 인가될(drawn) (즉, 적용될) 수 있다. 실시예 4는, 결정화 단계 (FeCl2 · 4 H2O 및 Na2MoO4 · 4 H2O에 대한 "단계 2 증류") 동안 진공이 인가된 2종의 염을 나타낸다. 실시예 3 및 4에 추가로 예시된 바와 같은 다른 결정은 진공을 인가하지 않으면서 정상 압력 하에 우수하게 성장하거나 또는 심지어 최상으로 성장한다.
결정화 단계는, 용액을 예를 들어 10℃로 냉각함으로써 수행된다.
용액은 장기간, 바람직하게는 적어도 1시간, 보다 바람직하게는 적어도 5시간, 또는 가장 바람직하게는 적어도 10시간 동안 계속 결정화되도록 허용된다.
용액은, 예를 들어 50, 35 또는 25 RPM 이하로 교반하면서 계속 결정화되도록 허용된다.
용액은, 일정한 냉각 속도로 온도를 계속 감소시키거나 또는 단계적으로 온도를 감소시키면서 계속 결정화되도록 허용된다.
일정한 냉각 속도는 바람직하게는 분당 1 내지 5℃, 보다 바람직하게는 분당 2 내지 4℃, 가장 바람직하게는 분당 2.5 내지 3.5℃의 범위에서 온도 감소를 사용할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 냉각은 단계적으로 수행된다: 시작 시, 온도는 빠르게, 예를 들어 분당 1 내지 5℃, 보다 바람직하게는 분당 2 내지 4℃, 가장 바람직하게는 분당 2.5 내지 3.5℃의 범위에서 감소되며; 25℃의 실온에 도달한 후, 결정의 추가 성장을 유도하기 위해 천천히, 예를 들어 분당 0.1 내지 0.5℃로 감소된다.
냉각 단계의 목표 온도는 바람직하게는 0 내지 10℃이고, 상기 온도는 용액 내의 온도이다. 목표 온도는 외부 가열 유닛 내의 온도를 설정함으로써 제어될 수 있다. 외부 가열 유닛의 온도는 단계적으로, 계속적으로 감소될 수 있거나 또는 오직 1회 설정될 수 있다.
결정화 단계 동안 진공이 인가되는 경우, 냉각 동안 진공 증류에 의해 용매가 제거될 수 있으며, 이는, 예를 들어 실시예 4에 나타낸 바와 같은 일부 결정의 경우, 결정 성장을 개선할 수 있다. 이 구현예에서, 진공은 냉각 효과를 가져서, 외부 온도가 정상 압력 하에서처럼 낮은 온도로 설정될 필요가 없다. 정상 압력 하에, 외부 가열 유닛의 온도는 80 내지 1℃, 바람직하게는 30 내지 1℃, 보다 바람직하게는 15 내지 5℃로 설정될 수 있다. 10 내지 50 mbar, 바람직하게는 20 내지 30 mbar의 압력에서 진공 하에, 외부 가열 유닛의 온도는 100℃ 내지 30℃, 바람직하게는 90℃ 내지 60℃로 설정될 수 있다.
모액의 분리
결정화가 종결된 후, 액체, 즉 모액이 여전히 존재하는 경우, 이를 성장된 결정 (즉, 남아있는 액체 중에 존재하는 결정 덩어리 또는 남아있는 액체 중에 존재하는 결정 케이크)으로부터 분리하여, 예를 들어 불활성 가스 과압을 사용하여 반응 용기의 하단 밸브를 통해 결정 케이크를 얻을 수 있다.
압력은 1500 mbar 이하이다. 불활성 가스는 바람직하게는 질소 또는 아르곤이다.
배수 공정의 속도를 높이기 위해, 필요한 경우, 교반기를 짧게(briefly) 회전시킬 수 있다 (예를 들어, 25 RPM에서).
모든 모액은 불활성 가스, 예를 들어 질소 또는 아르곤을 사용하여 폭기 하에 제거된다. 결정 케이크의 불활성 탈기는 건조 전에 결정의 목표 농도 범위 (m/m)에 도달하도록 계속된다.
선택적으로, 추가 및/또는 남아있는 불순물을 제거하기 위해 세척 단계가 수행될 수 있다.
건조
결정 케이크는 최종 생성물 ("결정질 분말")이 되기 위해 건조될 필요가 있다.
건조 단계 후, 결정질 물질은 종래 측정 기술에 의해 이의 화학량론에 대해 시험될 수 있다. 이들은 용기 내부에서, 또는 외부에서 측정을 수행하는 용기로부터 소량의 샘플을 얻음으로써 수행될 수 있다.
얻어진 결정 케이크를 진공을 적용함으로써 건조시키기 위한 제1 시도에서 예상치 못한 문제점이 발생하였다. 반응 용기 내의 대기는 본래 계획된 바와 같은 (상기 실시예 2 참조) 건조 동안 결정의 반복적이고 제어되지 않는 재용해를 초래하여, 결정 케이크를 손상시켰다.
따라서, 건조 공정을 수정하는 것이 필요한 것으로 판명되었다. 수회 실패한 시도 끝에, 예를 들어 얼음 응축기에 의해 응축기 트랩이 구현되었다. 결정 케이크로부터 증발된 용매는 응축 트랩에서 동결되어 포획된다. 이에 의해, 결정 케이크가 건조되고, 건조 동안 유해한 (부분적인) 재용해가 방지된다.
여전히, 결정 케이크의 (부분적인) 재용해는 위험성이 있다. 본 발명자들은, 적어도 건조의 제1 단계 동안 기계적 에너지의 도입을 피할 필요가 있음을 확인하였다. 교반은 가능한 한 최소화될 필요가 있으며, 결정 케이크를 필요한 만큼 균질화하기 위해서만 실행된다. 이 단계는 "정적 건조"로 지칭된다. "정적 건조"는, 결정 케이크 내로의 기계적 에너지의 도입이 없는 건조이다.
정적 건조
정적 건조 단계 동안, 온도는 바람직하게는 변조 없이 낮은 범위에서 유지된다. 정적 건조 단계에서의 온도는 바람직하게는 동적 건조 단계에서보다 더 낮다.
보다 바람직한 구현예에서, 온도는 동적 건조 단계의 시작 시 증가될 수 있다. 선택적으로, 전체 건조 단계의 종결 전에, 온도는 저하될 수 있다.
본 발명의 보다 더 바람직한 구현예에서, 정적 건조 단계는 2 내지 24시간, 보다 바람직하게는 6 내지 18시간, 가장 바람직하게는 11 내지 13시간, 대안적으로 가장 바람직하게는 6 내지 8시간이 걸린다.
바람직하게는, 정적 건조 단계의 처음 적어도 4시간, 적어도 3시간, 적어도 2시간 또는 적어도 1시간 동안 교반이 적용되지 않는다.
건조는 선택적으로 반응 용기 내로의 불활성 가스의 도입에 의해 중단될 수 있다. 질소 또는 아르곤이 바람직한 불활성 가스이다.
바람직한 구현예에서, 정적 건조 단계는 각각 1회 미만, 2회 미만, 3회 미만의 회전의 교반기의 매우 짧은 움직임의 짧은 간격을 포함한다. 이러한 움직임은 적어도 1시간, 적어도 1시간 30분, 적어도 2시간, 적어도 2시간 30분 또는 적어도 3시간의 휴지 간격 후에 일어날 수 있다. 휴지 및 움직임의 수회의 순차적 간격이 있을 수 있다.
정적 건조 단계의 목표는, 결정의 용해가 더 이상 일어나지 않을 수 있도록 잔류 용매 함량의 상당한 감소를 얻는 것이다.
정적 건조 단계를 시작하기 위해, 응축기 트랩, 예를 들어 얼음 응축기는 용매의 나머지를 동결시키기에 적합한 온도, 특히 물이 용매인 경우 -10℃ 내지 -50℃, 보다 바람직하게는 -15℃ 내지 -40℃, 가장 바람직하게는 -20℃ 내지 -30℃로 설정된다. 결정 케이크를 짧게 교반하여 표면을 파괴한다. 압력은 진공으로 설정된다.
전형적으로, 정적 건조는 진공 적용 하에 일어난다. 진공 하에, 결정 케이크로부터의 용매가 증발 및 포획되어, 응축기 트랩에서 동결된다. 진공은, 용매는 증발하지만 결정 케이크는 용해되지 않도록 선택된다. 일 구현예에서, 정적 건조 동안, 반응 용기는 0 내지 500 mbar, 바람직하게는 0.5 내지 100 mbar, 보다 바람직하게는 1 내지 50 mbar, 가장 바람직하게는 1 및 10 mbar의 압력에서 유지된다.
필요한 경우, 건조 동안 용기 내의 온도는 제어된다. 온도는, 한편으로는 용매의 증발을 위해 충분히 높지만 다른 한편으로는 너무 많은 가열에 의해 결정 케이크가 용해되지 않도록 충분히 낮게 제어된다. 일 구현예에서, 정적 건조 동안, 반응 용기는 0 내지 50℃; 바람직하게는 0 내지 40℃, 보다 바람직하게는 10 내지 30℃, 보다 바람직하게는 20℃ 내지 40℃, 보다 바람직하게는 25℃ 내지 30℃의 온도에서 유지된다. 가장 바람직하게는, 반응 용기는 0.5 mbar 내지 10 mbar의 압력에서 0℃ 내지 40℃에서 유지된다.
이러한 공정 파라미터 하에, 결정 케이크가 건조되며, 여기서 결정 표면은, 예를 들어 25 RPM에서 짧게 교반함으로써 바람직하게는 약 2시간 간격 (1 내지 3시간)으로 파괴된다. 교반 지속 시간은 교반 기간당 10초를 초과하지 않아야 한다.
동적 건조
정적 건조 단계 이후의 건조 단계가 수행될 수 있다. 이 추가 건조는 "동적 건조 단계"로 명명된다. 여기서, 교반이 수행된다.
동적 건조 단계는, 물의 양이 너무 적어 결정 덩어리 내부에서 결정 덩어리의 부분적안 용해조차 더 이상 가능하지 않은 후에 수행된다. 이는, 예를 들어 결정 용매, 바람직하게는 결정수가 완벽한 결정 화학량론에서의 결정수와 비교하여 결정수의 백분율 (w/w)보다 5% 미만 더 높은 경우이다.
이러한 (부분적인) 재용해가 더 이상 가능하지 않으면, 동적 건조를 실행하여 건조 단계를 완료할 수 있다.
"동적 건조"의 경우, 교반기는 바람직하게는 계속 스위치(switch)가 켜진다.
다른 공정 파라미터는 변경되지 않은 상태로 유지될 수 있거나 또는 정적 건조에 대해 명시된 파라미터 범위 내에서 수정될 수 있다.
바람직하게는, 제어된 압력 및 온도 하에 연속 교반이 수행된다. 보다 바람직하게는, 교반 속도는 시간에 따라 또는 건조의 진행에 따라 증가될 수 있다. 동적 건조 단계 동안 온도가 조절될 수 있다.
동적 건조 단계 동안, 하기 파라미터 범위가 바람직하다:
동적 건조 단계 지속기간은 6 내지 36시간, 보다 바람직하게는 8 내지 24시간, 가장 바람직하게는 12 내지 18시간이다. 교반의 속도는 5 내지 50 RPM, 바람직하게는 25 내지 50 RPM이고; 진공의 압력 조건은 1 내지 10 mbar, 바람직하게는 1 내지 5 mbar이고; 온도는 10 내지 40℃, 바람직하게는 20 내지 40℃, 보다 바람직하게는 20 내지 30℃이다.
동적 건조 단계의 목표는 과량 수분의 제거, 결정수의 정밀한 조정, 결정의 균질한 배치(batch)의 획득이다.
동적 건조 공정의 종료는 용기 외부의 가열기 온도에 가깝게 상승되는 용기 온도에 의해 표시될 수 있다.
목표 용기 온도에 도달한 후, 압력은 증가되며, 예를 들어 700 mbar로 설정된다. 얻어진 결정 분말은 50 RPM에서 적어도 15분 동안 잘 혼합된다.
이어서, 진공이 해제된다. 분석 목적 (예를 들어, 건조 손실량이 결정됨)을 위해 결정 분말의 샘플을 채취한다.
화학량론의 설정
샘플이 너무 건조한 (즉, 요구되는 것보다 더 적은 용매를 함유하는) 경우, 공정은 증기 주입 및 후속 후건조로 계속된다.
"과도하게 건조되는" 경우에 가솔린 형태의 용매의 선택적인(optional) 주입에 의해, 바람직하게는 물이 첨가되는 증기 처리에 의해 추가 용매가 삽입될 수 있다.
용매의 양이 여전히 너무 많은 경우, "후건조" 단계가 수행될 수 있다.
여기서, 바람직하게는 정적 및/또는 동적 건조 단계가 순차적으로 계속되지만, 제1 정적 및/또는 동적 건조 단계 동안보다 더 짧은 시간 간격으로 계속된다. 보다 바람직한 구현예에서, "후건조" 동안 정적 건조 단계 없이 동적 건조 단계만 수행된다. 결정된 건조 손실량에 따라 결정 분말의 잔류 수분을 조정하기 위해 후건조가 수행된다.
다르게는, 샘플이 너무 건조하지도 않고 너무 습윤이지도 않은 경우, 건조가 중단되고, 생성물이 배출될 준비가 된다.
증기 주입
용기는 증기 주입을 위해 준비될 수 있다.
이를 위해, 예를 들어 0.8의 bar 과압을 갖는 순수한 증기가 용기 내로 주입된다. 용기 내부에서, 조건은 하기와 같다:
- 정상 압력
- 용기 외부의 가열기의 온도는 실온 초과임
- 교반이 진행됨.
증기 주입 후, 결정 분말은 적어도 10분 동안 (예를 들어, 50 RPM에서) 계속 교반된다. 증기 주입을 수행한 후, 적어도 1회의 후건조 사이클이 수행될 필요가 있다.
분석 목적 (예를 들어, 건조 손실량이 결정됨)을 위해 결정 분말의 샘플을 채취할 수 있다.
후건조
후건조는 정적 및/또는 동적 건조 단계를 계속함으로써 수행될 수 있다.
바람직하게는, 후건조는 하기 조건 및 파라미터에 따라 30 내지 60분 사이클로 수행된다:
- 정적 건조 단계에서와 같이 선택된 응축기 트랩 온도
- 압력: 진공, 예를 들어 5 mbar
- 용기 외부의 가열기의 온도는 실온 초과임
- 교반 속도: 적어도 25 RPM.
각각의 후건조 사이클 후, 건조 손실량이 결정될 수 있다. 이를 위해, 교반기의 스위치를 끄고, 진공이 해제된다.
분석 목적 (예를 들어, 건조 손실량이 결정됨)을 위해 결정 분말의 샘플을 채취할 수 있다.
생성물 회수
공칭 목표 값 범위에 도달한 후, 반응 용기로부터 최종 생성물 ("분말 상")을 제거함으로써 제조 방법이 계속될 수 있다.
흡입 장치를 사용하여, 용기의 연결 플랜지를 통해 생성물의 분말 상을 배출할 수 있다.
흡입 장치는 반응 용기 내로 삽입되는 흡입 호스를 갖는 진공 청소기와 같이 설계될 수 있다. 흡입 호스를 통해, 최종 생성물은 반응 용기 외부의 생성물 백(bag) 내로 옮겨진다. 생성물 백은 불활성 가스 하에 유지될 수 있는 추가 용기로 구현된다.
생성물 백은 바람직하게는 통기성이다.
보다 바람직하게는, 생성물 백은 멸균성이거나 또는 멸균되었다. 생성물 백은 감마선 조사에 의해 멸균될 수 있다.
생성물 ("분말 상")의 순 중량(net weight)이 결정된다.
본 발명의 장치
본 발명의 또 다른 측면에서, 하기를 포함하는 장치가 제공된다:
a)
바람직하게는 외부로부터 가열 및/또는 냉각될 수 있는 반응기(2)로서, 연결 라인(3c)을 통해 응축기 트랩(3)에 연결된 반응기(2);
b)
응축기 트랩(3)으로서, 여기서 상기 반응기(2)는 연결 라인(1a)을 통해 진공 유닛(1)에 추가로 연결된, 응축기 트랩(3);
c)
상기 반응기(2) 및 상기 응축기 트랩(3) 내의 압력 및 진공 조건을 조절하는 데 적합한 진공 유닛(1).
본 발명의 방법에서 지칭된 "용기"는 본 발명의 장치의 "반응기(2)"일 수 있다. "진공 유닛(1)"은 0.1 내지 1013 mbar의 압력에 도달하기에 적합한 종래의 진공 펌프이거나 또는 이를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 진공 유닛은, 진공을 유도하고 반응기(2) 및/또는 응축기 트랩(3)에 과압을 생성하기에 적합하다. 보다 바람직하게는, 진공 펌프는 산 및/또는 염기에 대해 저항성을 갖고, 보다 바람직하게는 진공 펌프는 격막(diaphragm) 펌프이다. "응축기 트랩"(3)은, 가솔린 형태의 용매가 안내되고 용매가 응축 및 동결될 수 있는 챔버이다. "연결 라인"은 물질, 예를 들어 가스, 유체 및 고체의 이송을 허용한다. 이들은, 연결된 유닛 (예를 들어, 반응기, 응축 유닛 및 진공 유닛)을 폐쇄 시스템, 즉 이러한 유닛 외부로부터 내부로 또는 그 반대로의 물질의 의도되지 않은 도입을 허용하지 않는 시스템에서 유지하도록 적합화된다. 필요한 경우, 연결 라인은 폐쇄될 수 있다. 연결 라인(1a)은 진공 유닛(1) 및 응축기 트랩(3)을 직접 연결하도록 배열되거나 또는 진공 유닛(1) 및 반응기(2)를 직접 연결하도록 배열될 수 있다. 선택적으로, 본 발명의 장치에 존재하는 두 대안 모두를 갖도록 2개의 연결 라인(1a)이 있을 수 있다.
본 발명의 이 측면의 추가 구현예에서, 하기를 포함하는 장치가 제공된다:
a)
외부로부터 가열 및/또는 냉각될 수 있는 반응기(2)로서, 온도조절 유닛(5)과 열 접촉하는 반응기(2);
b)
온도조절 유닛(5)으로서, 여기서 상기 반응기(2)는 연결 라인(3c)을 통해 응축기 트랩(3)에 추가로 연결된, 온도조절 유닛(5);
c)
응축기 트랩(3)으로서, 여기서 상기 반응기(2)는 연결 라인(1a)을 통해 진공 유닛(1)에 추가로 연결된, 응축기 트랩(3);
d)
반응기(2) 및 응축기 트랩(3) 내의 압력 및 진공 조건을 조절하는 데 적합한 진공 유닛(1).
"온도조절 장치"(5)는 반응기 및 반응기 내의 물질의 가열 및 냉각에 적합하다. 바람직하게는, 반응기는, 바람직하게는 이중 재킷인 "온도조절 유닛" 내로 매립된다. 바람직하게는, 온도조절 유닛(5)은 가열기이다. 보다 바람직하게는, 온도조절 유닛(5)은 가열기 및 냉각기이다. 가장 바람직하게는, 온도조절 유닛(5)은 이중 재킷, 예를 들어 상업적으로 입수가능한 이중 재킷이다.
선택적으로, 본 발명의 장치는 필터 베이스 영역(filter base area; 4)을 추가로 포함한다.
"필터 베이스 영역"(4)은 반응기(2)에서 액체-고체 혼합물의 여과 및 반응기(2)의 하단으로부터 액체, 예를 들어 모액의 후속 제거를 허용한다. "필터 베이스 영역(4)"은 바람직하게는 반응기(2)의 하단에 있다.
바람직하게는, 본 발명의 장치는 반응기 입구(2a) 및 반응기 출구(2b)를 포함한다. 필터 베이스 영역(4)이 존재하는 경우, 반응기 출구(2b)는 반응기(2)의 하단에 필터 베이스 영역 아래에 있다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 장치는, 선택적으로 교반기 엔진(6a)에 의해 구동되는 교반기(6)를 포함한다.
증류가 수행되어야 하는 경우, 응축기 트랩(3)은 냉각 헤드로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 반응기(2)에 연결된 별도의 냉각 헤드(7)가 본 발명의 장치에 존재한다. 가솔린 용매는 증류 동안 냉각 헤드(7) 또는 응축기 트랩(3)에서 (부분적으로) 응축된다. 증류물은, 부피를 제어하고 최종적으로 모액의 농도를 결정하기 위해 냉각 헤드(7) 내부에 있거나 또는 냉각 헤드에 부착된 하나 이상의 유리 용기에 수집될 수 있다.
반응기(2)는, 결정화될 물질 또는 결정화될 물질의 용액, 선택적으로 첨가될 다른 물질을 도입하기 위해 개폐될 수 있는 개구부, 구멍 또는 오리피스(orifice)를 포함할 수 있다. 개구부, 구멍 또는 오리피스는 반응기 입구(2a)일 수 있지만, 반드시 그럴 필요는 없다. 챔버는 또한, 용매의 증류 및/또는 진공 적용을 허용하기 위한 적어도 하나의 입구 및 적어도 하나의 출구를 포함한다. 바람직하게는, 반응 용기는 얼음 응축기를 위한 입구/출구를 포함한다. 이 입구/출구는 연결 라인(3c)일 수 있다.
본 발명의 추가 측면에서, 장치는 도 2에 도시된 바와 같은 장치이다. 이 장치는, 진공 유닛(1), 진공 유닛으로의 연결 라인(1a), 반응기(2), 반응기 입구(2a), 반응기 출구(2b), 응축기 트랩(3)으로서, 열유체 입구(3a), 열유체 출구(3b) 및 반응기로부터 응축기 트랩으로의 연결 라인(3c)을 갖는 응축기 트랩(3), 필터 베이스 영역(4), 온도조절 유닛(5), 교반기 엔진(6a)을 갖는 교반기(6), 냉각 헤드(7)로서, 열유체 입구(7a) 및 열유체 출구(7b) 및 반응기로부터 냉각 헤드(7)로의 연결 라인(7c)을 갖는 냉각 헤드(7)를 포함한다.
본 발명의 모든 장치는, 자동화 및/또는 장치 제어를 위한 하나 이상의 제어 요소, 예를 들어 컴퓨터와 같은 처리 유닛 및 그에 의해 수행되는 방법을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가 측면에서, 본 발명의 장치는 흡입 요소(10)를 추가로 포함한다.
"흡입 요소"(10)는, 반응기로부터 물질, 특히 최종 생성물을 제거하기에 적합한 요소이다. 흡입 요소는, 개구부, 예를 들어 반응기 입구(2a) 또는 반응기의 추가 개구부를 통해 반응기 내로 삽입되는 흡입 파이프(18)를 포함한다. 흡입 파이프(18)는 가요성 튜브(17)에 연결될 수 있다. 흡입 파이프(18) 및 가요성 튜브(17)를 통해, 물질, 예를 들어 최종 생성물이 반응기(2) 외부로 흡입될 수 있다. 흡입은 바람직하게는 불활성 가스 하에 수행된다.
바람직한 구현예에서, 흡입 요소(10)는 가요성 튜브(17)에 연결된 유리 용기(15)를 추가로 포함한다. 보다 바람직하게는, 유리 용기(15) 내부에는, 가요성 튜브(17)에 연결된 필터 백(13), 바람직하게는 멸균성 또는 멸균된 필터 백(13)이 있다. 물질, 예를 들어 최종 생성물은 반응기(2)를 둘러싸는 대기에 물질을 노출시키지 않으면서 백(13) 내로 이송될 수 있다. 보다 더 바람직하게는, 백(13) 및 반응기(2)는 연결되어 폐쇄 시스템을 형성할 수 있다.
추가의 바람직한 구현예에서, 흡입 요소(10)는, 백을 유리 용기(15)에 고정하기 위한 백 홀더(bag holder; 16) 및 필터 백(16)의 하단에 있는 천공 플레이트(14)를 추가로 포함한다.
보다 더 바람직한 구현예에서, 흡입 요소(10)는 도 3에 도시된 바와 같으며, 이는 배기구(11), 흡입 팬(suction fan; 12), 백(13), 천공 플레이트(14), 유리 용기(15), 백 홀더(16), 가요성 튜브(17) 및 흡입 파이프(18)를 포함한다.
물질, 예를 들어 최종 생성물은 멸균 상태 하에, 바람직하게는 무균 상태 하에 반응기로부터 흡입 요소(10)로 이송될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명에 의해 제공되는 바와 같은 장치는, 결정, 바람직하게는 균질한 형태의 결정, 보다 바람직하게는 결정 용매를 함유하는 결정, 가장 바람직하게는 결정수를 제조하는 데 사용된다. 상기 장치는 본 발명의 방법 중 임의의 것에 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 장치는 내부식성인 교반기(6)를 포함한다. 바람직하게는, 교반기는 유리 또는 세라믹, 또는 합성 재료 또는 플라스틱으로 제조된다. 보다 바람직하게는, 교반기는, 약산 및 강염산에 대해 저항성을 갖는 재료로 제조되거나 또는 상기 재료를 적어도 이의 표면 상에 포함한다. 예는, PFA (퍼플루오르알콕시 중합체)로 코팅되거나 또는 임의의 다른 Teflon 기반 중합체 또는 에나멜(enamel) 코팅된 강철로 코팅된 하스텔로이(Hasteloy)이다.
바람직하게는, 교반기(6)의 기하구조는 반응 용기에 적합화된다. 보다 바람직하게는, 교반기 축은 반응 용기의 중심에 있다 (여기서, 반응 용기는 원통형 또는 거의 원통형이며, 중심은, 원 기초(basis)의 중앙에 있고 이에 수직인 축임). 보다 바람직하게는, 교반기(6)는 반응기(2)의 내부 경계에 결정이 부착될 수 없도록 반응기(2)의 측벽의 내주 경계에 적은 틈(gap)을 남겨둔다. "내부 경계"는 내부 벽에 대한 또 다른 용어이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 교반기의 블레이드(blade)는 z-방향으로, 즉 교반기 축에 평행한 방향으로 연신된다(elongated). 교반기(6)는 단일 또는 이중 앵커(anchor) 교반기일 수 있다.
단일 앵커 교반기에 대한 "연신된"은, 교반기가 교반기 축, 즉 z-방향에 대해 40° 내지 50°, 바람직하게는 45°의 각도에 있는 2개의 경사진(pitched) 블레이드 쌍 (대향 방향)을 포함함을 의미하며, 상기 블레이드는 반응기의 반경을 따라 연신된다. 단일 앵커 교반기인 이러한 교반기(6)의 예가 도 4a (도 4의 상단 절반)에 도시되어 있다. 도 4a의 좌측 상은 반응기(2)의 상단으로부터 하단으로 교반기 축을 따라 본 도면이고; 도 4a의 우측 상은 각각의 교반기 블레이드 및 z-교반기 축 사이의 45° 각도를 나타내는 교반기의 측면도이다. 바람직한 교반 방향은 또한 도 4a에 도시되어 있다: 교반 방향은, 교반기 축에 대해 2개의 경사진 블레이드에 의해 형성된 각도인 40°내지 50°, 바람직하게는 45°로 항상 대향이다. 도 4a에서, 이는 시계 방향이다. 이 블레이드 배열 및 교반 방향의 효과는 가장 균질한 결정 덩어리를 얻는 것이다.
이중 앵커 교반기에 대한 "연신된"은, 교반기가 2개의 레벨(level)의 블레이드 배열을 포함함을 의미한다. 하단 상에서, 교반기는 교반기 축, 즉 z-방향에 대해 40° 내지 50°, 바람직하게는 45°의 각도에 있는 2개의 경사진 블레이드 쌍 (대향 방향)을 포함하며, 상기 블레이드는 반응기의 반경을 따라 연신된다. 하단 위의 제2 레벨 상에서, 교반기는 z축에 대해 40° 내지 50°, 바람직하게는 45°의 각도로 기울어진 2개의 추가 블레이드의 쌍을 포함하며, 상기 블레이드는 반응기의 반경을 따라 연신된다. 하단 레벨의 블레이드의 쌍은 제2 레벨 상의 2개의 블레이드에 대한 거울 이미지로서 거동한다. 제2 레벨 상의 2개의 추가의 블레이드를 연결하는 지지체 및 하단 상의 2개의 블레이드를 연결하는 지지체는 교반 축 방향, 즉 z-방향에서 볼 때 90°의 오프셋(offset)을 나타낸다. z-방향에 수직인 각각의 평면 (즉, xy 평면)에서 볼 때, 2개의 블레이드를 연결하는 지지체가 있는 xy 평면으로부터 상향으로, 하단 상의 블레이드가 돌출되고, 2개의 추가의 블레이드를 연결하는 지지체가 있는 xy 평면으로부터, 제2 레벨로부터의 블레이드가 돌출된다. 블레이드 쌍의 2개의 레벨은, 마치 이들이 반응기의 반경을 따라 연장된 하나의 블레이드로 이루어지는 것처럼 z-방향으로 중첩될 수 있다. 이러한 교반기(6)의 예는 도 4b (하단 절반)에 도시되어 있다. 도 4b는, 2개의 블레이드 쌍을 연결하며, 서로 수직이고, 종이 평면에서 하나는 수직이고 하나는 수평인 2개의 지지체를 갖는 반응기(2)의 상단으로부터 하단으로 z축을 따라 본 도면이다. 다이아몬드는 종이 평면으로부터 상향으로 돌출되는 블레이드를 상징하고, 별표는 종이 평면으로부터 하향으로 돌출되는 블레이드를 상징한다. "연신된 이중 앵커 교반기"의 이러한 구성은 반응기(2)의 하단뿐만 아니라 측벽에 크러스트(crust)가 형성되지 않는 효과를 가져, 결정 케이크를 가능한 한 균질하게 유지할 수 있다. 바람직한 교반 방향은 도 4a에 도시된 방향과 유사하다: 교반 방향은 항상, 교반기 축에 대해 각각의 2개의 경사진 블레이드에 의해 형성된 각도인 40°내지 50°, 바람직하게는 45°로 대향이다. 도 4b에서, 이는 2개 레벨 모두에 대해 시계 방향이다. 이 블레이드 배열 및 교반 방향의 효과는 가장 균질한 결정 덩어리를 얻는 것이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 반응기(2)는 유리로 제조되거나 또는 적어도 유리 벽을 포함한다. 유리는 바람직하게는 무알칼리(alkali-free), 보다 바람직하게는 보로실리케이트(orosilicate), 가장 바람직하게는 보로실리케이트 3.3이다.
바람직하게는, 반응기(2)의 재료는 가열가능하고, 진공에 저항성이다.
하단 또는 상단 또는 측벽은, 바람직하게는 무알칼리, 보다 바람직하게는 보로실리케이트, 가장 바람직하게는 보로실리케이트 3.3인 유리로 제조될 수 있으며; 하단 플레이트는 에나멜 코팅된 강철, PFA 코팅 하스텔로이로 제조될 수 있고; 밀봉 개스킷은 PTFE로 제조될 수 있다.
본 발명의 장치는 또한, 장치를 환경에 개방할 필요 없이 증류액 및/또는 모액을 분리하기 위해 반응기(2) 후에 하나 이상의 추가의 수집 용기를, 예를 들어 폐쇄된 연결로 포함할 수 있다. 이러한 방식으로, 장치는 환경으로부터 한정될 수 있다. 수집 용기에 하나 이상의 센서, 예를 들어 액체 레벨의 연속 측정을 위한 레이더 센서(radar sensor)가 장착될 수 있다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 장치는 무진(dust free) 및/또는 무세균(germ free) 및/또는 무균(aseptic) 및/또는 멸균 환경에서 사용된다. 예를 들어, 장치는 멸균 환경에 도달하기 위해 과압 하에, 사용 전에 수증기로 처리될 수 있다.
보다 바람직한 구현예에서, 장치는 산화에 대해, 보다 바람직하게는 산으로의 처리에 대해, 가장 바람직하게는 강산으로의 처리에 대해 안정하다. 또 다른 구현예에서, 장치는 염기, 바람직하게는 강염기로의 처리에 대해 안정하다.
"장치" 및 "장비"는 본 명세서에서 동의어이다.
결정 및 결정화될 물질
본 발명의 방법에 의해 및/또는 본 발명의 장치를 사용함으로써 제조될 수 있는 결정은 바람직하게는 무기 결정, 보다 바람직하게는 무기 염이다. 전형적인 무기 염은 금속 염화물, 금속 산화물, 금속 할로겐화물 또는 금속 유사-할로겐화물(pseudo-halogenide)이다. 할로겐화물은 플루오린, 브로민, 아이오딘 또는 클로린으로부터의 염이다. 또한, 로다민(rhodamine), 시안화물 등과 같은 유사-할로겐화물 염이 예상된다. 바람직한 금속은 망간, 크롬, 구리, 아연 및 철이다.
가장 바람직한 염은 하기이다:
-
MnCl2·4H2O
염화망간(II) 4수화물
-
Na2MoO4·2H2O
몰리브덴산나트륨 2수화물
-
CuCl2·2H2O
염화구리(II) 2수화물
-
FeCl2·4H2O
염화철(II) 4수화물
-
CrCl3·6H2O
염화크롬(III) 6수화물.
고려되는 다른 결정은 하기이다:
-
NiCl2·6H2O
염화니켈(II) 6수화물
-
CoCl2·6H2O
염화코발트(II) 6수화물
-
FeCl3·6H2O
염화철(III) 6수화물
-
ZnCl2·2/4H2O
염화아연(II) 2수화물/4수화물
-
C12H22O14Zn
글루콘산아연.
또 다른 측면에서, 결정은 셀레늄, 예컨대 셀레늄 결정을 함유하는 셀레나이트 또는 단백질을 함유한다. 예는 아셀렌산나트륨 또는 아셀렌산나트륨 5수화물이다.
추가 측면에서, 결정은 반도체 결정, 예컨대 Ge, Si, α-Sn, C (풀러렌(Fullerene), B, Se, Te, Bi, Ca, Sr, Ba, Yb, P, S, I, GaP, GaAs, InP, InSb, InAs, GaSb, GaN, AlN, InN, AlxGa1-xAs, InxGa1-xN, ZnO, ZnS, ZnSe, ZnTe, CdS, CdSe, CdTe, Hg(1-x)Cd(x)Te, BeSe, BeTe, HgS, GaS, GaSe, GaTe, InS, InSe, InTe 등으로 제조된 결정이다.
또 다른 측면에서, 결정은 약학적으로 순수하고, 보다 바람직하게는 약전의 기준, 보다 더 바람직하게는 API 기준을 충족하는 결정, 가장 바람직하게는 GMP 기준을 충족하는 결정이다. GMP 기준은 국제의약품규제조화위원회 (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use; ICH)로부터, 예를 들어 https://www.ich.org/page/quality-guidelines or from the EC, e.g. under https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4_en 하에 찾을 수 있다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 장치를 사용함으로써 및/또는 본 발명의 방법을 적용함으로써 얻어진 결정 물질은, 바람직하게는 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.9%, 99.99%, 99.999% 또는 99.9999% 순도 (% = 중량% = m/m)의 고순도를 갖는다.
보다 바람직하게는, 결정질 물질은 의약품, 바람직하게는 약전의 요구사항을 충족하는 의약품이다.
구현예의 목록
본 발명의 구현예는 하기이다:
1.
결정질 물질의 제조 방법으로서,
(i) 결정화될 물질의 용액을 함유하는 용기에 진공을 적용하여 결정화를 시작하는 단계, 및
(ii) 얻어진 결정 케이크를 상기 용기에서 건조시키는 단계로서, 상기 건조 동안, 상기 결정 케이크로부터 용매를 제거하기 위해 상기 용기에 연결된 응축기 트랩, 바람직하게는 얼음 응축기가 사용되며, 상기 결정 케이크로부터의 용매는 상기 응축기 트랩에서 동결되어 상기 결정 케이크로부터 제거되는, 단계를 포함하며,
바람직하게는, 상기 제조 방법은 결정화될 상기 물질의 용액의 진공 결정화를 이용하고, 상기 결정 케이크를 건조시킴으로써, 상기 결정질 물질 ("최종 생성물")이 얻어지는, 제조 방법.
2.
구현예 1에 있어서, 상기 건조 단계 (ii) 동안 진공이 상기 용기에 적용되는, 제조 방법.
3.
구현예 1 또는 2에 있어서, 상기 얻어진 결정질 물질이 무기 염인, 제조 방법.
4.
구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 얻어진 결정질 물질이 약학적으로 활성 화합물인, 제조 방법.
5.
구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 얻어진 결정질 물질이 용매 함유 결정, 바람직하게는 수화물, 보다 바람직하게는 금속 염 수화물, 가장 바람직하게는 금속 염화물 염 수화물인, 제조 방법.
6.
구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 얻어진 결정질 물질이 MnCl2 4H2O, FeCl2·.4H2O, CuCl2·2H2O, Na2MoO4·4H2O 또는 CrCl3·6H2O로부터 선택된 금속 염 수화물인, 제조 방법.
7.
구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 얻어진 결정질 물질이 고순도이고, 약학적으로 순수하며, 바람직하게는 약전 기준 또는 API 기준 또는 GMP 기준을 충족하는, 제조 방법.
8.
구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 얻어진 결정질 물질이 활성 약학적 구성성분 (API)에 요구되는 순도를 갖는, 제조 방법.
9.
구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
a) 핵생성에 의해 상기 결정화를 개시하여 결정 핵을 얻는 단계로서, 상기 단계는
바람직하게는, 결정화될 상기 물질의 과포화 용액에 결정화 시드를 첨가하거나 또는 유도함으로써,
보다 바람직하게는, 불활성 가스를 첨가하거나 또는 증기를 첨가함으로써 공동현상에 의해, 예를 들어 용액에서 상기 용매의 기포를 생성함으로써,
가장 바람직하게는, 온도 조절 하에 상기 과포화 용액을 함유하는 챔버에 진공을 적용함으로써 수행되며, 상기 용매의 하나 이상의 기포가 상기 과포화 용액을 핵응집하는, 단계,
10.
구현예 9에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
b) 결정 핵의 형성 후, 결정 성장에 유리하도록 온도의 감소를 적용함으로써 결정을 성장시키는 단계로서, 상기 단계는
바람직하게는, 정상 압력 하에 온도를 감소시키고,
보다 바람직하게는, 일정한 냉각 속도로 온도를 연속적으로 감소시키거나 또는 온도를 단계적으로 감소시키고,
가장 바람직하게는, 정상 압력 하에, 그리고 일정한 냉각 속도로 온도를 연속적으로 감소시키거나 또는 온도를 단계적으로 감소시키는 것 하에 수행되는, 단계.
11.
구현예 10에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
c) 상기 성장된 결정으로부터 액체를 제거하여 상기 결정 케이크를 얻는 단계로서, 상기 단계는
바람직하게는, 압력 하에,
보다 바람직하게는, 압력 및 불활성 가스 하에,
가장 바람직하게는, 상기 용기의 하단 밸브를 통해 압력 및 불활성 가스 하에 수행되는, 단계.
12.
구현예 11에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
d) 단계 c)를 수행한 후에 얻어진 상기 결정 케이크를 건조시키는 단계로서, 상기 건조 동안
상기 결정 케이크로부터 용매를 제거하기 위해 상기 용기에 연결된 응축기 트랩, 바람직하게는 얼음 응축기가 사용되며, 상기 결정 케이크로부터의 용매는 상기 응축기 트랩에서 동결되어 상기 결정 케이크로부터 제거되고,
바람직하게는, 이 건조 단계는 진공 하에 수행되며, 보다 바람직하게는, 진공 및 온도 제어 하에 정적 건조가 수행되는, 단계.
13.
구현예 12에 있어서, 상기 건조 단계가 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
d1) 정적 건조 단계로서,
바람직하게는, 기계적 에너지의 도입 없이 건조 기간이 수행되고,
보다 바람직하게는, 연속 교반 없이 건조 기간이 수행되거나, 또는 상기 결정 케이크 상에 내피 층의 형성 시에만, 상기 내피 층이 느린 교반에 의해 파괴되고,
보다 더 바람직하게는, 상기 내피 층은, 바람직하게는 시간당 10, 5 또는 3 회전 이하, 시간당 3 회전 미만, 시간당 2 회전 미만, 2시간당 1 회전 미만의 느린 교반을 수반하는 느린 교반 기간에 의해 파괴되고,
가장 바람직하게는, 30분 초과, 1시간 초과 또는 2시간 초과의 적어도 하나 이상의 간격 동안 교반이 수행되지 않고,
바람직하게는, 상기 정적 건조는 진공 하에 수행되고, 보다 바람직하게는, 상기 정적 건조는 진공 및 온도 제어 하에 수행되고,
보다 바람직하게는, 상기 느린 교반은, 상기 용매의 양이 너무 적어 상기 결정 케이크의 부분적인 용해가 더 이상 가능하지 않을 정도로 상기 용매, 바람직하게는 물이 제거될 때까지 계속되는, 정적 건조 단계.
14.
구현예 12 또는 13에 있어서, 상기 건조 단계가 하기 단계를 포함하는, 제조 방법.
d2) 동적 건조 단계로서,
바람직하게는, 제어된 압력 및 온도 하에 연속 교반이 수행되고,
바람직하게는, 상기 동적 건조는 진공 하에 수행되는, 단계.
15.
구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
e) 상기 결정의 화학량론을 설정하는 단계로서,
e1) 습윤 용매를 제거하기 위한 최종 건조 단계,
e2) 용매 주입 단계로서, 상기 용매는 용매의 정도를 증가시키기 위해 가스 형태로 주입되는, 용매 주입 단계, 또는
e3) e2) 및 e1)의 조합
에 의한, 단계.
16.
구현예 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 용매가 물을 포함하거나 또는 물인, 제조 방법.
17.
구현예 12 내지 16 중 어느 하나에 있어서,
d1) 느린 교반 동안, 또는
d2) 전체 건조 단계 동안,
상기 결정 케이크의 재용해가 방지되도록 진공 및 온도가 제어되는, 제조 방법.
18.
구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 응축기 트랩은, 가솔린 형태의 상기 용매가 안내되고 상기 용매가 동결되는 챔버이고,
바람직하게는, 상기 응축기는, 특히 물이 상기 용매인 경우 -20 내지 -50℃, 보다 바람직하게는 -20 내지 -40℃의 온도에서 유지되고,
보다 바람직하게는, 상기 응축기는 얼음 응축기이고, 상기 용매는 물이고, 물과는 별도로, 특히 산성 알칼리 수용액이 또한 고려되는, 제조 방법.
19.
구현예 12 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 정적 건조 동안, 상기 용기 벽의 온도가 0 내지 50℃, 바람직하게는 20 내지 40℃, 보다 바람직하게는 25 내지 35℃의 온도에서 유지되는, 제조 방법.
20.
구현예 9 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
핵생성에 의해 상기 결정화를 개시하기 전에 증류, 바람직하게는 진공 증류에 의해 과포화 용액을 얻는 단계.
21.
구현예 20에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
상기 증류 동안 형성된 침전물의 재용해 단계.
22.
하기를 포함하는, 결정질 물질의 제조를 위한 장치.
(i)
가열 및/또는 냉각될 수 있는 반응기(2)로서, 연결 라인(3c)을 통해 응축기 트랩(3)에 연결된 반응기(2),
(ii)
응축기 트랩(3)으로서, 바람직하게는 얼음 응축기이고, 연결 라인(1a)을 통해 진공 유닛(1)에 연결된 응축기 트랩(3),
(iii)
상기 반응기(2) 및 상기 응축기 트랩(3) 내의 압력 조건을 조절하는 데 적합한 진공 유닛(1).
23.
구현예 22에 있어서, 상기 장치는 상기 반응기(2)와 열 접촉하는 온도조절 유닛(5)을 추가로 포함하며,
상기 온도조절 장치(5)는, 예를 들어 외부로부터 상기 장치를 가열하기 위해 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는, 장치.
24.
구현예 22 또는 23에 있어서, 상기 반응기(2) 내에 "필터 베이스 영역"(4)을 추가로 포함하는 장치.
25.
구현예 22 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 교반기(6)를 추가로 포함하며,
상기 교반기(6)는 단일 또는 이중 앵커 교반기일 수 있는, 장치.
26.
구현예 22 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 반응기(2)에 연결된 냉각 헤드(7)를 추가로 포함하는 장치.
27.
구현예 22 내지 구현예 26 중 어느 하나에 있어서, 흡입 요소(10)를 추가로 포함하는 장치.
28.
구현예 1 내지 21 중 어느 하나의 제조 방법을 수행하기 위한, 구현예 22 내지 27 중 어느 하나의 장치의 용도.
29.
구현예 1 내지 20 중 어느 하나의 제조 방법에 의해 제조된 화합물.
30.
구현예 1 내지 20 중 어느 하나의 제조 방법에 의해 제조된 화합물로서, 상기 화합물은, 고순도이고, 약학적으로 순수하며, 바람직하게는 약전 기준 또는 API 기준 또는 GMP 기준을 충족하고, 보다 바람직하게는 API (활성 약학적 구성성분)에 대한 GMP 기준을 충족하는 결정질 물질인, 화합물.
31.
구현예 29 또는 30에 있어서, 금속 염, 바람직하게는 금속 염 수화물인, 화합물.
32.
구현예 29 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 염화망간(II) 4수화물, 몰리브덴산나트륨 2수화물, 염화구리(II) 2수화물, 염화철(II) 4수화물, 염화철(II) 4수화물, 염화철(II) 4수화물, 염화철(II) 4수화물, 염화철(II) 4수화물, 염화크롬(III) 6수화물, 염화니켈(II) 6수화물, 염화코발트(II) 6수화물, 염화철(III) 6수화물, 염화아연(II) 2수화물/4수화물 또는 글루콘산아연으로부터 선택된 화합물.
33.
금속 염으로서, 상기 금속 염은 고순도이고, 약학적으로 순수하며, 바람직하게는 약전 기준, API 기준 또는 GMP 기준을 충족하고,
바람직하게는, 상기 금속 염은 이들 기준 중 적어도 2개, 보다 바람직하게는 3개 모두를 충족하고, 가장 바람직하게는, 상기 금속 염은 API (활성 약학적 구성성분)에 대한 GMP 기준을 충족하는, 금속 염.
34.
구현예 33에 있어서, 염화망간(II) 4수화물, 몰리브덴산나트륨 2수화물, 염화구리(II) 2수화물, 염화철(II) 4수화물, 염화철(II) 4수화물, 염화철(II) 4수화물, 염화철(II) 4수화물, 염화철(II) 4수화물, 염화크롬(III) 6수화물, 염화니켈(II) 6수화물, 염화코발트(II) 6수화물, 염화철(III) 6수화물, 염화아연(II) 2수화물/4수화물 또는 글루콘산아연으로부터 선택된 금속 염.
35.
구현예 33의 금속 염 또는 구현예 31의 화합물로서, MnCl2 4H2O, FeCl2·.4H2O, CuCl2·2H2O, Na2MoO4·4H2O, CrCl3·6H2O, NiCl2·6H2O, CoCl2·6H2O, FeCl3·6H2O, ZnCl2·4H2O, ZnCl2·2H2O 및 C12H22O14Zn로부터 선택된 금속 염 또는 화합물.
36.
하기 단계를 포함하는, 결정질 물질의 정제 방법:
(i) 정제될 결정질 물질을 용해시키는 단계,
(ii) 상기 물질의 용액을 함유하는 용기에 진공을 적용하여 결정화를 시작하는 단계, 및
(iii) 얻어진 결정 케이크를 상기 용기에서 건조시키는 단계로서, 상기 건조 동안
상기 결정 케이크로부터 용매를 제거하기 위해 상기 용기에 연결된 응축기 트랩, 바람직하게는 얼음 응축기가 사용되며, 상기 결정 케이크로부터의 용매는 상기 응축기 트랩에서 동결되어 상기 결정 케이크로부터 제거되는, 단계.
37.
제36항에 있어서, 구현예 1 내지 21 중 어느 하나의 임의의 단계를 포함할 수 있는 정제 방법.
실시예
실시예 1: MnCl
2
·4H
2
O 결정의 제조의 개념
1.1 결정화를 통한 무기 오염물의 정제
염 (여기서, MnCl2) 용액 중에 존재하는 잠재적인 무기 오염물의 제거는 진공-냉각-결정화 및 결정 케이크로부터의 모액의 후속 분리에 의해 달성되었다. 이 개념 배후의 기본 아이디어는 정제이다. 결정은 일반적으로, 이들의 고도로 정렬되고 잘 정의된 배열로 인하여 매우 순수하며, 이론상, 불순물의 대부분은 용액 중에 남아 있다.
결정화 기술은 정의된, 상대적으로 높은 농도의 MnCl2 용액을 요구한다. 이 농도 범위에서, MnCl2 용액의 소위 준안정 구역이 위치한다. 이 구역은, 과포화된 상태이지만 아직 특정 유한 시간으로 자발적인 핵생성으로 반응하지 않은, 정의된 온도를 갖는 모액의 상을 기술한다.
도 5는 준안정 영역을 강조 표시함으로써 냉각 결정화의 시각화를 나타낸다. 삽입된 작은 사진은 핵생성 공정에 대한 정보를 제공한다. 화살표 선 (큰 사진)에 의해 표시된 경로를 따라 냉각 결정화의 경우에 대한 준안정 구역의 폭 (두껍고 넓은 선)의 개략도가 도시되어 있다. 시스템은 포화 선인 점선을 가로질러, 과포화 상태가 된다. 핵생성 속도는 0보다 더 커진다. 지수 성질은 임계 과포화 미만에서 거의 무시할 만한 핵생성 속도 및 임계 과포화 초과에서 급격한 증가를 낳는다. 과포화가, 핵생성 속도가 관찰가능하게 되는 이의 임계 값에 도달할 때, 임의의 추가의 냉각이 핵생성 속도를 극적으로 증가시켜, 거시적으로 가시적인 핵생성 사건이 발생한다 (작은 사진). c (농도), θ (온도), J (핵의 밀도) 및 σ (표면 장력) - 임의 단위 (W. Beckmann, "crystallization - Basic Concepts and Industrial Applications" WILEY-VCH, 2013).
초기에, 실험실 규모에서, 입자 크기, 입자 계수 및 분포를 계내에서(in-situ) 측정하는 센서를 사용하여 결정화 공정이 개발되었다. 메틀러-톨레도(Mettler-Toledo)와 협력하여 집속 빔 반사율 측정을 통해 이러한 파라미터를 모니터링하는 실현가능성이 성공적으로 입증되었다.
도 6은 ParticleTrack 센서를 사용하여 기록된 2개의 그래프를 나타낸다. MnCl2·4H2O 결정의 첨가 및 용해는 실시간으로 모니터링될 수 있다. 좌측 상에서, MnCl2·4H2O 결정의 첨가는 약 120초 후 0에서 > 1200로의 입자 계수 증가와 상관관계를 갖는다. 이어서, 120초에서 4분 사이에 MnCl2의 용해가 일어나고, 입자 계수가 감소하였다 (< 800). 4분의 시간 동안 동일한 절차를 반복한 후, MnCl2·4H2O를 첨가하였고, 입자 계수는 증가하였고, 용해가 일어났으며, 입자 계수는 다시 감소한다. 물 중 MnCl2의 결정화를 근본적으로 이해하는 데 특정한 센서가 매우 중요하였다. 제조 규모에서, 이 센서를 사용하는 것은 필요하지 않았다.
1.2 준안정 구역
20℃에서 MnCl2·4H2O의 준안정 구역을 조사하기 위해 사전 시험을 수행하였다. 하기 절차를 수행하였다:
소정량의 MnCl2·4H2O 결정을 물 중에 재용해시켜, 20 내지 55% (m/m) 범위의 상이한 농도를 달성하였다. 다음 단계는, 20℃에서의 교반 하에 고체 재료가 용해되었는지 확인하는 것이었다. 여전히 용해되지 않은 고체 MnCl2·4H2O가 있는 경우, 해당 용액을 60℃까지 가열한 다음, 용해시켰다. 이어서, 용액을 천천히 20℃로 냉각시키고, 결정에 대해 확인하였으며, 결과에 대해서는 하기 표 1을 참조한다.
<표 1>
농도에 따른 20℃에서의 MnCl2 용액의 안정, 준안정 및 불안정 구역의 개요
MnCl2의 농도는 왼쪽 열에 재현되어 있다. 중앙 열은 20℃에서의 농도에 대한 용해도를 나타낸다. 우측 상에, 시스템의 안정성이 표시되어 있다 (안정, 준안정, 불안정). 20 및 34% (m/m) 사이에서 안정한 영역이 얻어지며, 이는, 20℃에서 용해되지 않은 재료가 관찰되지 않았음을 의미한다. 34에서 36% (m/m)까지 한계에 도달하였으며, 이는 준안정 영역으로의 전이를 나타낸다. 약 36에서 48% (m/m)까지의 상기 준안정 구역은, MnCl2 모액 상이 과포화되어 있지만 특정 유한 시간 내에 자발적인 핵생성으로 아직 반응하지 않는 영역 (중앙에서의 열)을 기술한다. 여기서, 20℃에서 핵생성이 구체적으로 유도될 수 있다. 48% (m/m)로부터 위쪽으로, 자발적인 결정화가 일어나는 불안정 구역이 우세하다.
도 7은 준안정 구역의 개략도이다. 2개의 구별된 온도 θ1 및 θ2가 강조 표시되어 있다. 도 7을 자세히 살펴보면, 준안정 구역은 2종의 주요 반응 파라미터인 농도 (c) 및 온도(θ)에 따라 달라진다. θ1로부터 θ2로 온도를 상승시킴으로써, 준안정 구역의 전체 농도 범위가 더 높은 농도로 위쪽으로 이동한다. 실험실 규모의 실험은 20℃의 제어된 온도 및 36 내지 48% (m/m) 결과의 농도 범위에서 수행하였다. 수율을 최대화하기 위해 제조 규모에서 온도가 증가함에 따라, 준안정 농도는 더 높은 농도로 위쪽으로 아날로그(analogue) 이동한다. 사전 시험은 결정화 공정에 대해 50% (m/m)의 제조 규모에 대한 실행가능한 농도 범위를 나타낸다. 지정된 농도에 도달하기 위해, 30의 초기 농도를 50% (m/m)로 증가시키기 위해 증류를 통한 농축이 필요하다.
1.3 진공 증류를 통한 농축
증류에 관한 다양한 실험실 규모의 실험을 수행하였다. 이들 시험은 약 40 내지 50℃ (용액 온도) 및 50 내지 60 mbar의 진공에서 합리적인 증류 성능이 달성될 수 있음을 나타냈다. 증류 속도는 0.5 내지 2.4 ml/분이었다.
제조 규모로의 진공 증류 공정의 규모 확대 및 전달(transfer)을 수행하였다. 공정 제어 파라미터는 실험실 규모의 파라미터, 예를 들어 열 교환기 매체의 온도, 진공, 및 모액의 온도 및 농도에 따라 최종적으로 정의되었다. 결정화 반응기는 열 전달을 제한하는 상대적으로 두꺼운 유리 재료로 이루어지며, 따라서 이중 벽 반응기에 대한 외부 열 공급은 용액 내로의 필요한 기화 에너지를 얻기 위해 증가되어야 한다.
증류 후 MnCl2 용액의 건조 물질은 49 내지 52% (m/m)의 농도 (평균: 51% (m/m))를 나타낸다. 공정 동안 소량의 염산 (pH 0.4 및 579 μS/cm)이 증류물 내로 전달되었다. 요구되는 농도는 증류물 부피의 연속적인 측정에 의해 제어되었다.
초기에, 20 l의 MnCl2 용액 부피를 사용하였다. 그러나, 열 교환 표면 및 결정화기의 교반기 기하구조로 인하여, 부피가 26 l로 증가하였다. 내부 결정화 반응기의 상대적으로 높은 온도로 인하여, 증류 공정의 종료 시 표면 외피형성(incrustation)이 일어난다. 최종적으로, 크러스트를 내부 반응기 표면으로부터 제거하고 반응기 내용물 중에의 용해를 위해, 농축된 MnCl2 용액을 대기압 하에 70 내지 80℃로 가열하였다.
1.4 결정화
핵생성 공정에 관한 초기 수행된 실험실 규모의 결정화 실험을 기반으로, 시스템에 외부 자극을 적용하기 위해 상이한 방법을 실험실 규모로 시험하였다. 예를 들어, 초음파, 진동 및 기포의 유도. 광범위하고 작은 기포를 생성하기 위해, 교반 동안, 가열된 용액에 진공을 적용하는 것이 합리적인 기술이었다. 국부적 공동현상은 핵이 이들의 운동 장벽(kinetic barrier)을 극복하도록 하였다. 짧은 시간 동안 진공 (50 내지 60 mbar)을 생성함으로써, 핵생성 공정이 시작되었고, 그 후에 (1 내지 5분) 결정 성장이 일어났다. 용액의 온도는 70 내지 80℃로부터 45 내지 50℃로 감소하였다. 진공 하에 압력을 낮추는 것은 동시에 용액/결정 현탁액 온도를 냉각시키는 부작용을 갖는다는 것이 주목되어야 한다.
성공적인 핵생성 후 결정 성장을 최적화하기 위해, 냉각 단계에 관한 실험실 규모의 실험을 수행하였다. 결정 현탁액을 진공 및 교반 하에 5℃로 점진적으로 냉각시켰다 (교반기 속도: ~25 RPM, 진공: 300 mbar, 냉각 속도: 약 0.1℃/분). 냉각 단계 동안, 결정 형성 및 결정 성장은 각각 직접적으로 계속된다. 이 공정 단계는 제어된 냉각 공정으로 이루어진다. MnCl2 용액의 용해도를 가능한 한 낮게 감소시켜 결정 질량의 회수를 최대화하기 위해 용액의 냉각이 개시될 것이다.
실시예 2: MnCl
2
4 H
2
O의 실험실 규모의 제조
2.1 생성물 합성
MnCl2·4H2O의 합성을 위한 출발 재료는 금속 망간 및 진한 염산이다. 성공적인 준비는 결정된 농도를 갖는 MnCl2 용액을 낳는다. 일반적으로, API 미량 원소의 전체 제조 동안 모든 반응 용액은 멸균 공정 백에 채워지고 보관될 것이다.
이 합성 용액은 수회 여과된다. 용액으로부터 입자 및 부유 고형물을 분리하기 위한 사전여과 (0.6/0.2 μm 필터)에 이어서, 내독소 및 유기 불순물을 여과하기 위해 한외여과 (필터 사양: 10 kDa)가 후속된다. 최종 여과 단계는 무세균 용액을 얻기 위한 박테리아 여과 (기공 크기: 0.2 μm)이다.
후속 가공 단계는 망간 이외의 다른 금속 이온을 제거하기 위한, 결정화에 의한 정제이다. 필요한 경우, 그 후에 결정이 헹궈진다.
건조는 전체 공정 체인(chain)을 완료한다. MnCl2당 4개의 물 분자의 정확한 수화물 쉘(shell)이 설정될 필요가 있다. 이는 공정내 제어 (IR 수분 균형)에 의해 달성될 것이다. 이어서, 최종 생성물은 1차 및 2차 포장으로 폐기된다.
합성은 30 중량% (m/m)의 농도를 갖는 MnCl2의 반응 용액을 낳는다.
MnCl2·4H2O 합성의 화학 반응식:
American Elements의 Mn은 금속 기준으로 99.98%의 순도를 갖는다. 망간은 ≤ 13 mm의 크기를 갖는 조각 형태이다. 분석 증명서가 이용가능하다. 진한 염산은 유럽 약전을 준수한다 ("Salzsaeure 37 % EMPROVE® exp Ph. Eur., BP, JP, NF geeignet fuer die Verwendung als Exzipient").
현장에서(in-situ) 농도를 추적하고 결정화 공정으로 바로 들어가도록 하는 중요한 파라미터는 전도도이다. 전도도 및 농도는 서로에 의존성이기 때문에, 예를 들어 결정화 공정을 개시하기 위해 전도도를 통해 특정 반응 농도가 설정될 수 있다.
2.2 반응 용기, 교반기, 및 생성물 용액과 접촉하는 재료를 위한 안정한 재료의 발견
전이 금속 염 용액은 매우 산성이고, 부식성이기 때문에, 용액 (반응 용기, 연결부를 갖는 백, 교반기, 여과지, 전극 및 모든 밀봉부) 또는 이의 가스 상 (반응 용기, 덮개판(cover plate) 및 증류 장비)과 직접 접촉하는 재료는 내화학성을 제공해야 한다. 잠재적인 재료가 시험되었으며, 하기 합금이 적합하다.
하스텔로이는, 주로 Ni, Cr 및 Mo의 잘 알려져 있는 합금이다. "하스텔로이 C-22"를 내화학성에 대해 확인하였다. 상기 합금의 연마된 조각을 농축된 MnCl2 용액 (농도: 30 중량%) 상에서 시험하였다. 실험 조건: 하나의 용액은 20℃ (72시간)에서 유지하고, 나머지는 60℃까지 가열하였다 (1시간 동안). 표면의 시각적 변화가 검출되지 않았다.
하스텔로이의 모든 주 금속 (Mn 제외)을 ICP-MS 기술을 통해 분석하였다 (상세사항에 대해서는 하기 표 2 참조). 분석을 위한 매질은 고도로 농축된 MnCl2 용액이기 때문에, 이는 이 시점에서 Mn 분석을 측정하는 데 적용불가능하다.
하기 표 2는 네 부분으로 나뉠 수 있다. 좌측 상의 열은 모든 분석된 금속을 나타낸다. 이어서, 좌측으로부터 우측으로 하기 농도가 ppm으로 주어진다: 블랭크(blank) (오직 MnCl2 용액), 상이한 온도에서의 "하스텔로이" (30 중량%의 MnCl2 용액 중 하스텔로이), 및 블랭크 및 "하스텔로이"의 차이.
<표 2>
"하스텔로이 C-22" 조각을 30 중량%의 MnCl2 용액에 넣고, ICP-MS를 통해 다양한 금속에 대해 시험하였다. 블랭크는 합금이 없는 MnCl2 용액이다.
블랭크는 < 10 ppm을 갖는 매우 낮은 전체 농도를 나타낸다. 합금을 갖는 용액의 경우, 값은 최대 22 ppm과 필적할 만하게 낮다. ICP-MS 분석은 "하스텔로이 C-22"로부터의 금속의 매우 낮은 용해를 낳는다. 하스텔로이를 갖는 샘플 및 블랭크 사이의 차이는 겨우 -6 및 +19 ppm 사이이다. 당시, 본 발명자들은 이 합금이 MnCl2 용액과 직접 접촉하기 위한 재료로서 적합하다고 결론을 내렸다.
멸균 공정 백은 금속 염 용액을 전달하는 데 유용한 것으로 확인되었다.
사용된 멸균 공정 백 공급업체는 ACF (Applied Critical Fluids GmbH, 제조사: Sartorius Stedim Biotech)였다. 소위 "Flexboy" 백은 상이한 층들로 이루어진다 (S71 필름 구조체). 외층: EVA, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체. 가스 차단 층: EVOH, 에틸 비닐 알콜. 유체 접촉 층: EVA, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체. EVA는 금속 염 용액의 내화학성의 요구사항을 충족한다.
합성 용액의 안정성을 입증하기 위해, MnCl2의 30 중량%의 용액을 상이한 용기, 즉 유리 용기, PP 튜브 및 공정 백에 넣었다. 2개월 후, 생성물 및 재료 표면 사이에 어떠한 상호작용의 징후도 없었고, 염화망간(II) 또는 임의의 다른 고체의 침전도 일어나지 않았다. 연한 분홍색이 동일하게 유지되었다.
2.3 정제
결정화에 의한 정제 및 준안정 구역의 조사는 실시예 1에 기술된 바와 같았다.
2.4 증류
제조 규모에서 결정화하기 위해, 본 발명자들은 먼저 초기 용액 (농도: 30 중량%, m/m)을, 20℃에서 준안정 구역인 36 내지 48 중량%의 농도에 상응하는 부피로 증류시켜야 한다. 증류하는 동안, MnCl2 용액의 준안정 구역은 더 높은 온도의 영역으로 이동한다.
초기에, 본 발명자들은 증류, 핵생성 및 결정화의 정의된 가공 단계를 갖는 많은 실험을 수행하였다. 그러나, 이 명확한 분리의 주요 결점은 결정의 불량한 수율이다. 배경은 하기이다: 초기 30 중량%의 MnCl2 용액의 증류에 의해, 증류하는 동안 농도가 점진적으로 증가한다. 증류 동안 염화망간(II)이 결정화되는 특정 농도 범위에 결국 도달하게 될 것이다 (용액의 온도: 45 내지 50℃, 50 내지 60 mbar의 절대 압력). 이어서, 분리된 가공 단계로 인하여 증류가 완료될 것이다. 주요 문제점은, 물의 남은 부피가 너무 크다는 것이다. MnCl2의 용해도는 0℃에서도 63.4 g/100 g-물 (39 중량%)로 여전히 현저하게 높기 때문에, 남은 부피가 클수록, 여전히 용액 중에 존재하며 결정화되지 않은 MnCl2의 양이 더 크다. 결과적으로, 본 발명자들은 전략을 유동 가공 단계로 변경하였다: 증류, 제어된 결정화 및 추가 증류 ("진공 결정화")는 도 8에 도시되어 있다.
도 8은 진공 증류 및 결정화의 2종의 조합된 가공 단계의 개략도이다. 증류하는 동안, 결정의 양은 연속적으로 증가한다. 소정 양의 시간 후, 증류는 중단되고, MnCl2·4H2O 결정의 수율을 최대화하기 위해 그 후에 용액을 냉각시키는 것이 적용될 것이다. 30% (m/m)의 농도를 갖는 초기 반응 용액은 농축되고, 결정화가 시작된다 (더 진한 회색 영역). 시간의 경과에 따라 결정의 양이 증가함에 따라, 진공 증류는 약 49 내지 52 중량%의 최종 농도로 지속된다. 이어서, 반응 온도를 5℃로 냉각시키는 것을 통해 정상 압력에서 결정화가 진행된다.
실험실 규모의 실험은, 합리적인 증류 성능이 약 60℃ (이중 재킷의 온도), 약 40 내지 45℃ (용액-온도) 및 50 내지 60 mbar의 절대 압력에서 달성될 수 있음을 나타냈다. 증류 속도는 0.5 및 2.4 ml/분 (평균: 1.3 ml/분) 사이이다. 실험실 규모의 실험은 52 내지 129분 (평균: 83분)이 소요되었다. 이 시점에서, 장비는 선형 확장가능하지 않기 때문에, 제조 규모의 공정의 지속기간을 추정하는 것은 어렵다. 증류 후 MnCl2의 건조 물질은 49 내지 52 중량% (평균: 51 중량%)의 농도를 나타낸다. 도 9는 전형적인 증류 실험을 나타낸다.
Ti는 용액 온도를 나타내고, Ta는 이중 재킷 온도를 나타내고, Tk는 증류 장비에서 가장 높은 지점의 온도를 나타내고, p는 절대 압력을 나타낸다.
제조 규모에서의 증류를 위한 공정 제어 파라미터는 교반기 속도, 압력, 용액의 온도, 환류 응축기의 온도, 이중 재킷의 온도 및 농도 (전도도를 통해 측정됨)이다.
2.5 결정화
핵생성 (상세사항에 대해서는 실시예 1 참조)을 성공적으로 수행한 후, 결정화가 후속 가공 단계이다. 이 단계는 두 부분으로 이루어진다. 부분 1은 지속되는 진공 증류이고, 부분 2는 제어된 냉각 공정이며, 개략도에 대해서는 도 8을 참조한다.
실시예 1에서 이미 언급된 바와 같이, 성공적으로 수행된 증류 및 핵생성 후, 결정의 수율을 최적화하고 잔류 용액의 부피를 가능한 한 적게 하기 위해, 증류는 지속되어야 한다. 그 후, MnCl2의 농도를 가능한 한 감소시키기 위해 샘플의 냉각이 개시될 것이다. 부피를 감소시키고 온도를 낮춤으로써, 용해된 MnCl2의 용해도가 감소하기 때문에, 두 부분 모두에서 결정이 성장한다.
결정화의 이 제2 부분에서, 반응 용액을 진공 (p = 300 mbar, 냉각 속도: 약 0.1℃/분) 하에 5℃로 점진적으로 냉각시키고, 이를 적어도 2시간 동안 이 특정한 온도에서 방치되도록 하였다. 이 시점에서 추가의 증류는 일어나지 않는다. 도 10은 전형적인 냉각 실험을 나타낸다.
도 10에서, Ti는 용액 온도를 나타내고, Ta는 이중 재킷 온도를 나타내고, p는 절대 압력을 나타낸다.
그래프에 내부 온도 (Ti), 이중 재킷 온도 (Ta) 및 절대 압력의 상이한 값이 주어진다. 이 특정 결정화 실험에서 환경 조건은 300 mbar였다. 본 발명자들은 41분 내지 190분 범위의 공정 지속기간을 가지며 여러 실험을 수행하였다. 내부 온도는 29.8℃ (진공 결정화의 종료)로부터 13.9℃ (5℃의 이중 재킷의 온도)로 점진적으로 낮아졌다. 제조 규모에서, 45 내지 50℃의 증류 온도를 5℃로 냉각시키는 것이 예비적으로 적용될 것이다.
제조 규모에서 결정화를 위한 공정 제어 파라미터는 결정 현탁액의 온도, 교반기 속도, 지속기간 및 이중 재킷의 온도이다.
결정화의 종료는 약 11.6 내지 14.6 중량%의 나머지 수분 함량 (36.4 중량%의 결정수 외에)으로 예비적으로 설정되며, 이는 결국 총 49 내지 52 중량%의 물이 된다. IR 균형 기술에 의해, 물의 백분율이 결정될 수 있다 (목표 건조 물질 범위: 48 내지 51 %S).
실험실 규모에서의 후속 단계는, Nutsche 필터를 통해 진공 하에 잔류 모액을 배수시키고, 모액으로부터 결정을 분리하기 위한 것이었으며, 이는 주요 정제 단계이다. 이어서, 잔류 용액을 분석하였다.
제조 규모에서의 결정화를 위한 공정 제어 파라미터는 전도도, 용액의 온도, 교반기 속도 및 이중 재킷의 온도이다. IR 균형 기술은 공정의 종료를 결정한다 (목표: 36.0 내지 37.5 중량%의 물).
제조 규모에서의 성공적인 결정화 후, 잔류 용액은 약 1 bar의 과압 (N2) 하에 배수될 것이다.
2.6 입자 크기
제조 규모에서 결정화 공정을 제어하기 위해, 입자 크기, 형상 및 분포가 실시간으로 모니터링되어야 한다. 본 발명자들은 메틀러-톨레도와 협력하여 집속 빔 반사율 측정에 의해 이러한 파라미터를 모니터링하는 실현가능성을 성공적으로 나타냈다. 각각의 전극은 ParticleTrack 센서로서 지칭된다. 상세사항에 대해서는, 상기 실시예 1을 참조한다.
2.7 잔류 용액의 제거
습윤 결정의 정제에 관한 여러 실험실 규모의 실험을 기반으로, 잔류 용액의 제거가 적용가능하다. >54% (m/m)의 MnCl2 중량 손실로 인하여, 희석된 염산으로 헹구는 것은 실용적이지 않다. 잔류 용액의 제거의 평균 손실량은 6.2%이다.
제조 규모에서, 잔류 용액은 Nutsche 필터 (기공 크기: 60 μm, 재료: PTFE)를 통해 진공 하에 배수될 것이다.
2.8 건조
이중 재킷 (40 내지 50℃)을 가열하고, 진공 건조 (약 30 내지 100 mbar)를 수행함으로써, 실험실 규모에서 습윤 결정의 건조를 달성하였다.
중요한 점은, 축 혼합을 적용함으로써 고체 재료의 균질성을 보장하는 교반기의 기하구조이다. 4개의 경사진 블레이드 (각도: 45°)를 갖는 임펠러(impeller)의 배열은 이 요구사항을 충족하며, 따라서 제조 규모에 적용될 것이다. 교반기 속도는 30 내지 140 rpm이었고, 전체 실험실 규모의 공정의 지속기간은 75 내지 282분이었다.
후속으로, IR 균형 기술을 사용하여 건조 정도를 입증하였다.
2.9 최종 생성물 및 1차 포장
본 발명자들은 여러 실험에서 망간에 대해 68 내지 93% (평균: 82.6%)의 수율로 건조된 결정을 얻었다 (하기 표 3 참조). 각각의 실험에서, 전체 공정 체인이 적용되었으며, 이는 American Elements의 출발 재료를 기반으로 한 연구 및 모든 단계가 주어진 순서 (합성, 여과 및 결정화)로 수행되었음을 의미한다. Mn의 정체(identity)는 AAS 및 ICP-MS로 간접적으로 입증되었다. Cl-의 존재는 질산은을 첨가한 후 백색 침전물 (NH3 중에 재용해됨)로서 결정되었다. IR 균형 기술로 측정한 수분 함량은 36.5 내지 38.0%의 H2O (이론적 값: 36.4 중량%의 물)를 낳았다.
<표 3>
실험실 규모의 실험의 주요 가공 단계에 관한 손실량 및 수율의 개요.
<표 4>
MnCl2에 대한 정체의 증명
제조 규모에 대한 계획된 배치(batch) 크기는 11.6 kg이다. 예비 총 수율은 약 82.6%로 추정될 수 있다.
2.10 1차 포장의 안정성
성공적인 공정 체인 후, 1차 및 2차 포장으로 생성물을 배출하는 것은 제조 규모에서의 최종 가공 단계이다. 1차 포장 재료는 LDPE (저밀도 폴리에틸렌) 및 지퍼 잠금장치(zip lock)를 갖는 2차 알루미늄 포일이다. 1차 포장의 공급업체 (Lorafol, Losch Folien) 및 2차 포장의 공급업체 (DaklaPack)는 이미 확인되었다.
1차 및 2차 포장의 안정성을 입증하기 위해, 사전 시험을 수행하였다. 따라서, 구입한 MnCl2·4H2O를 25℃ 및 60% 습도 조건 하에 4개월 동안 보관하였다. 포장 재료는 상술한 바와 같이 사용하였다. 블랭크와 비교하여, 최종 생성물의 시각적 변화는 포장 재료 중 어떠한 것에서도 검출되지 않았다.
실시예 3: MnCl
2
4 H
2
O의 산업적 규모의 제조
3.1 증류
MnCl2 · 4 H2O 용액이 생성되었다. 상기 용액을 진공 증류에 의해 농축시켜 과포화 용액을 얻었다. 과포화 용액은 실험실 규모의 실험에서 확인된 준안정 구역 내의 농도를 가질 것이다 (실시예 2 참조).
흡입 호스 세트를 사용하여 MnCl2 용액을 반응 용기 (유리 반응기) 내로 삽입하였다. 진공 증류를 제어하기 위해 증류물 양을 계산하였다. 준안정 모액 50% (m/m)의 공칭 농도가 기준으로서 사용되었다. MnCl2 · 4 H2O를 염산 중에 용해시켰다. 용액을 울트라 필터를 사용하여 여과하여 불순물을 제거하였다.
증류는 50 mbar의 압력 ("50 mbar에서의 진공") 및 135 내지 145℃의 반응 용기를 둘러싸는 이중 재킷의 온도에서 수행하였다. 용액의 온도는 40 내지 50℃이다.
전체 결정화 공정 동안, 샘플은 유리 반응기로부터 액체, 결정 덩어리 (즉, 결정 케이크) 또는 결정질 샘플을 샘플링하기 위한 멸균 흡입 장치를 사용하여 유리 반응기의 샘플링 플랜지를 통해 채취될 수 있다. 액체 샘플링의 경우, 주사기가 또한 사용될 수 있다. 제1 샘플은 불포화, 포화 또는 과포화 용액으로부터 증류 동안 및/또는 얻어진 과포화 용액으로부터 증류 후에 채취될 수 있다.
3.2 침전물의 재용해
계산된 증류물 양에 도달한 후 진공을 해제함으로써 증류를 중단하였다. 증류물 양의 계산된 값으로부터의 편차는 ± 1%를 초과하지 않도록 선택된다.
증류 동안 고체 재료가 침전되는 경우, 균질한 과포화 용액을 얻기 위해 이 재료는 재용해될 필요가 있다.
이를 위해, 증류 후, 제제를 70 내지 80℃로 가열하여 (135 내지 145℃의 재킷 온도, 진공 없음), 반응기에서 발생할 수 있는 임의의 침전물, 특히 반응 용기의 벽에서의 침전물을 용해시켰다.
대안적으로 또는 추가적으로, 증기를 주입하여 임의의 침전물을 용해시킬 수 있다. 여기서는 증기 주입이 필요하지 않았다.
3.3 핵생성
잠재적인 양의 침전물을 용해시킨 후, 과포화 용액에서 핵생성에 의해 결정화가 개시된다.
이를 위해, 이중 재킷 온도를 1℃로 감소시켰다. 압력은 50 mbar로 설정하였다. 진공으로 인하여, 제제는 비등하기 시작하고, 냉각되었다. 교반 속도는 50 RPM으로 설정하였다. 비등 용매의 기포는 결정 시드로서 작용한다.
제제를 약 40℃로 냉각시킨 (자켓 온도를 1℃로 감소시킴으로써) 후, 진공을 해제하고, 교반 속도를 25 RPM으로 감소시켰다.
3.4 결정화 단계
핵생성 후, 결정화 단계를 정상 압력 하에 실행하였다.
결정화 단계는 용액을 10℃로 냉각시킴으로써 (이중 재킷 온도: 1℃, 냉각 속도: -0.3 내지 -2.5℃/분) 수행하였다.
용액은 10℃ (±1℃)에서 25 RPM으로 교반하면서 적어도 12시간 동안 결정화를 계속하도록 허용되었다.
3.5 모액의 분리
결정화가 종결된 후, 질소 과압 (1500 mbar 이하)을 사용하여 반응 용기의 하단 밸브를 통해 모액을 분리하였다.
배수 공정의 속도를 높이기 위해, 필요한 경우, 교반기는 짧게 회전될 수 있다 (25 RPM).
모액을 질소로의 통기 하에 제거하였다.
짙은 분홍색으로부터 연한 분홍색으로의 결정 케이크의 색상 변화를 제습 정도의 지표로서 모니터링하였다.
잔류 수분을 결정하기 위해, 건조 시의 손실량의 결정을 위해 결정 케이크의 샘플을 채취할 수 있다. 결정 케이크 내 액체의 목표 범위 (여기서, 41 내지 44 중량%)에 도달하지 않는 한, 상기 목표 범위에 도달하기 위해 결정 케이크의 질소 탈기를 계속하였다.
3.6 정적 건조
얻어진 결정 케이크를 건조시키기 위한 제1 시도에서 예상치 못한 문제점이 발생하였다. 반응 용기 내 대기 중에 존재하는 용매는, 본래 계획된 바와 같은 (상기 실시예 2 참조) 건조 동안 결정의 반복적이고 제어되지 않은 재용해를 낳아, 결정 케이크를 손상시켰다. 실제로, 건조 공정의 시작 시 결정 케이크의 교반 및 가열은 불가능한 것으로 판명되었다. 기계적 교반과 함께 적용된 열 에너지와 관련된 잔류 용매는 종종 완전한 용해를 낳는다.
따라서, 건조 공정을 수정하는 것이 필요한 것으로 판명되었다. 수 회의 실패한 시도 끝에, 응축기 트랩이 구현되었으며, 여기서는 얼음 응축기에 의해 구현되었다.
여전히 결정 케이크의 (부분적인) 재용해는 위험하다. 본 발명자들은, 건조의 제1 단계 동안 기계적 에너지의 도입을 피할 필요가 있음을 확인하였다. 교반은 가능한 한 최소화될 필요가 있으며, 결정 케이크를 필요한 만큼 균질화하기 위해서만 실행하였다. 따라서, 제1 단계는 "정적 건조"로 지칭된다.
정적 건조 단계를 시작하기 위해, 얼음 응축기를 -20℃로 설정하였다. 결정 케이크를 짧게 교반하여 표면을 파괴하였다 (최대 1회). 이중 재킷 (DP)의 온도는 1℃로 설정하였다. 압력은 정상 압력으로부터 5 mbar로 설정하였고, 진공을 인가하였다. 이중 재킷 (DP)의 온도는 30 내지 40℃로 설정하였다.
이러한 공정 파라미터 하에, 결정 케이크를 6시간 동안 건조시켰으며, 이때 결정 표면은 25 RPM에서 짧게 교반함으로써 약 2시간 간격 (1 내지 4시간)으로 파괴되었다. 교반 지속 시간은 간격당 10초보다 더 길지 않아야 한다.
이어서, 교반 간격을 유지하면서 정적 건조를 약 6시간 (±1시간) 동안 계속하였다. 이를 위해, 이중 재킷의 온도를 30℃로 설정하였다.
3.7 동적 건조
(부분적인) 재용해가 더 이상 가능하지 않으면, 정적 건조 동안 결정 케이크 내 액체 함량의 저하를 고려할 때, 건조 단계를 완료하기 위해 동적 건조가 실행될 수 있다.
동적 건조의 경우, 교반기의 스위치는 계속 켜져 있다. 다른 공정 파라미터는 변경되지 않은 채로 유지된다: 얼음 응축기 온도 TEK: -20℃, 압력: 5 mbar, 이중 재킷 (DP)의 온도: 30℃, 25 RPM에서 교반.
결정 케이크를 적어도 3시간 동안 이러한 공정 파라미터 하에 건조시켰다. 동적 건조 공정의 종료는 이중 재킷 온도에 가깝게 상승하는 반응기 온도에 의해 표시된다.
- 목표 반응기 온도: 24 내지 28℃
목표 반응기 온도에 도달한 후, 압력을 700 mbar로 설정하였다. 결정 분말을 50 RPM에서 적어도 15분 동안 잘 혼합하였다.
이어서, 샘플링을 위해 진공을 해제하였다. 얼음 응축기를 해동시키고, 액체를 시스템으로부터 완전히 배수시켰다. 분석 목적 (예를 들어, 건조 손실량이 결정됨)을 위해 결정 분말의 샘플을 채취하였다.
3.8 화학량론의 설정
채취한 샘플이 여전히 너무 습한 경우 (37.6 중량% 초과의 목표 값), 결정된 건조 손실량에 따라 결정 분말의 잔류 수분을 조정하기 위해 후건조를 수행하였다.
샘플이 너무 건조한 경우 (목표 값 ≥ 36.0 및 ≤ 37.0%), 공정은 증기 주입 및 후속 후건조가 계속되었다.
샘플이 37.1 내지 37.5%인 경우, 건조를 중단하였고, 생성물은 배출될 준비가 되었다.
3.8.1 증기 주입 (선택적임)
유리 반응기를 증기 주입을 위해 준비하였다. 이를 위해, 증기 공급장치로부터 응축물을 배수시키고, 0.8 bar의 과압을 갖는 순수 증기를 하기 조건 및 파라미터 하에 생성물 라인을 통해 반응기 내로 주입하였다.
- 얼음 응축기 온도: 50℃
- 정상 압력
- 이중 재킷의 온도: 30℃
- 교반 속도: 적어도 50 RPM
- 0.1%의 수분 함량당 증기 양은 20초의 도입 시간에 상응함
- 목표 값 상한 (예를 들어, 37.5 중량%) + 0.5% - 실제 목표 값 (예를 들어, 36 중량%)의 차이를 사용한 증기 양의 계산.
이는 t = (38.0% - 실제 목표 값)/0.1% x 20s의 증기 주입을 위한 총 시간을 구성한다.
증기 주입 후, 결정 분말을 적어도 10분 동안 계속해서 교반하였다 (50 RPM). 증기 주입을 수행한 후, 적어도 1회의 후건조 사이클이 수행될 필요가 있다.
분석 목적 (예를 들어, 건조 손실량이 결정됨)을 위해 결정 분말의 샘플을 채취할 수 있다.
3.8.2 후건조 (선택적임)
후건조는 하기 조건 및 파라미터에 따라 30 내지 60분 사이클로 수행하였다.
- 얼음 응축기 온도 TEK = -20℃
- 압력: 5 mbar
- 이중 재킷 (DP)의 온도: 30℃
- 교반 속도: 적어도 50 RPM
각각의 후건조 사이클 후, 건조 손실량을 결정하였다. 이를 위해, 교반기의 스위치를 끄고, 진공을 해제하였다.
분석 목적 (예를 들어, 건조 손실이 결정됨)을 위해 결정 분말의 샘플을 채취할 수 있다.
3.9 생성물 회수
공칭 목표 값 범위에 도달한 후, 반응 용기로부터 최종 생성물 ("분말 상")을 제거함으로써 제조 공정을 계속하였다.
흡입 장치를 사용하여, 유리 반응기의 연결 플랜지를 통해 생성물의 분말 상을 배출하였다.
흡입 장치 (실시예 5 참조)는, 반응 용기 내로 삽입되는 흡입 호스를 갖는 진공 청소기와 같이 설계되었다. 흡입 호스를 통해, 최종 생성물을 반응 용기 외부의 생성물 백 내로 옮겼다. 생성물 백은 불활성 가스 하에 유지된 추가의 유리 용기로 구현된다.
염화망간(II) 4수화물의 순 중량을 결정하였다. 최종 생성물은 API의 고순도 기준을 충족하였다.
실시예 4: 추가 염의 산업적 규모의 제조
추가 염의 성공적인 제조가 실행되었다. 예는 하기 표 5에 나타냈다.
진공 결정화의 원리, 및 용매를 동결하고 포획하기 위한 응축기 트랩을 사용한 추가 건조가 이러한 염 모두를 API 등급의 순도로 제조할 수 있었다는 것이 판명되었다.
하기 표 5는 다양한 API 등급의 결정질 염을 제조하기 위한 제조 파라미터를 나타낸다. 염화망간(II) 4수화물에 대한 조건 (실시예 4에 상세히 나타내어져 있음)은 비교 목적을 위해 하기와 같이 요약될 수 있다: CuCl2·2H2O의 경우 하기 표 5에 나타낸 바와 같이 증류를 수행하였다. 가열/증기 주입 조건은 하기였다: 증기 없음, T(DJ) = 145℃, T(I) = 70 내지 80℃. 핵생성 조건은 CrCl3·6H2O와 대한 것과 같았다. 요구되는 냉각: 정상 압력, 25 RPM, T(I) ≥ 10℃, t ≥ 12 h, 냉각 속도: -0.3 내지 -2.5℃/분. 건조를 시작하기 위한 조건은 하기였다: 5 mbar, T(시작) = 1℃, T(정적 건조) = 30 내지 40℃
<표 5>
다양한 API 등급의 결정질 염을 제조하기 위한 제조 파라미터
Claims (15)
- 결정질 물질의 제조 방법으로서, 상기 제조 방법은 결정화될 상기 물질의 용액의 진공 결정화를 이용하며, 하기 단계를 포함하는, 제조 방법:
(i) 결정화될 상기 물질의 상기 용액을 함유하는 용기에 진공을 적용하여 결정화를 시작하는 단계, 및
(ii) 얻어진 결정 케이크(cake)를 상기 용기에서 건조시키는 단계로서, 상기 건조 동안, 상기 결정 케이크로부터 용매를 제거하기 위해 상기 용기에 연결된 응축기 트랩(condenser trap)이 사용되며, 상기 결정 케이크로부터의 상기 용매는 상기 응축기 트랩에서 동결되어 상기 결정 케이크로부터 제거되는, 단계. - 제1항에 있어서, 상기 건조 단계 (ii) 동안 상기 용기에 진공이 적용되는, 제조 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 얻어진 결정질 물질이
a) 활성 약학적 구성성분 (active pharmaceutical ingredient; API)에 대해 요구되는 바와 같은 순도를 갖고,
b) MnCl2 4H2O, FeCl2·.4H2O, CuCl2·2H2O, Na2MoO4·4H2O, CrCl3·6H2O, NiCl2·6H2O, CoCl2·6H2O, FeCl3·6H2O, ZnCl2·4H2O, ZnCl2·2H2O 및 C12H22O14Zn으로부터 선택된 금속 염 수화물인, 제조 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
a) 핵생성(nucleation)에 의해 상기 결정화를 개시하여 결정 핵을 얻는 단계. - 제4항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
b) 결정 핵의 형성 후, 결정 성장을 유리하게 하도록 온도의 감소를 적용함으로써 결정을 성장시키는 단계. - 제5항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
c) 상기 성장된 결정으로부터 액체를 제거하여 상기 결정 케이크를 얻는 단계. - 제6항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 제조 방법:
d) 단계 c)를 수행한 후에 얻어진 상기 결정 케이크를 건조시키는 단계로서, 상기 건조 동안, 상기 결정 케이크로부터 용매를 제거하기 위해 상기 용기에 연결된 상기 응축기 트랩이 사용되는, 단계. - 제7항에 있어서, 상기 건조 단계가 하기를 포함하는, 제조 방법:
d1) 기계적 에너지의 도입이 없는 건조 기간. - 하기를 포함하는, 결정질 물질을 제조하기 위한 장치:
(i) 외부로부터 가열 및/또는 냉각될 수 있는 반응기(2)로서, 연결 라인(3c)을 통해 응축기 트랩(3)에 연결된 반응기(2),
(ii) 응축기 트랩(3)으로서, 연결 라인(1a)을 통해 진공 유닛(1)에 연결된 응축기 트랩(3),
(iii) 상기 반응기(2) 및 상기 응축기 트랩(3) 내의 압력 조건을 조절하는 데 적합한 진공 유닛(1). - 제9항에 있어서, 상기 반응기(2)와 열 접촉하는 온도조절 유닛(thermo unit; 5)을 추가로 포함하는 장치.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 반응기(2) 내에 "필터 베이스 영역(filter base area)"(4)을 추가로 포함하는 장치.
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 교반기(6)를 추가로 포함하는 장치.
- 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 흡입 요소(10)를 추가로 포함하는 장치.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 제조 방법에 의해 제조된 화합물.
- 제14항에 있어서, API (활성 약학적 구성성분)에 대한 GMP 기준을 충족하고, MnCl2 4H2O, FeCl2·.4H2O, CuCl2·2H2O, Na2MoO4·4H2O, CrCl3·6H2O, NiCl2·6H2O, CoCl2·6H2O, FeCl3·6H2O, ZnCl2·4H2O, ZnCl2·2H2O 및 C12H22O14Zn으로부터 선택된 화합물.
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|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal |