KR20230001000A - Empagliflozin and Metformin Combination Formulation with Improved Drug-Release Properties - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 개선된 약물방출 특성을 갖는 엠파글리플로진 및 메트포르민 약제학적 복합제제에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical combination formulation of empagliflozin and metformin having improved drug release properties.
전 세계적으로 당뇨병은 성인 사망의 중요한 원인의 하나가 되고 있고, 비만 인구의 증가에 따라 당뇨환자의 수도 급격하게 늘어나고 있으며, 이는 과도한 글루코스 생성 및 말초 인슐린 저항성으로 인한 과혈당증을 특징으로 한다. 혈장 글루코스는 통상적으로 신장 사구체에서 여과되고, 근위 세관에서 능동적으로 재흡수된다. SGLT-2는 이 부위에서 글루코스의 재흡수에 관여하는 주요 수송자로 판단된다.Diabetes is one of the major causes of adult death worldwide, and the number of diabetic patients is rapidly increasing with the increase in the obese population, which is characterized by hyperglycemia due to excessive glucose production and peripheral insulin resistance. Plasma glucose is normally filtered in the renal glomerulus and actively reabsorbed in the proximal tubule. SGLT-2 is considered to be the major transporter involved in glucose reuptake at this site.
따라서 당뇨병 환자에서 SGLT-2(Sodium-Glucose linked transporter-2)의 선택적 억제는 유의한 위장 부작용 없이 소변 중의 글루코스 배출을 증대시켜서 인슐린 민감성을 개선시키고 당뇨병 합병증의 발병을 지연시킴으로써 혈장 글루코스를 정상화시킬 수 있다. 이에, SGLT-2 억제제는 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 및 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료제로 주목받고 있다.Therefore, selective inhibition of SGLT-2 (Sodium-Glucose linked transporter-2) in diabetic patients can normalize plasma glucose by improving insulin sensitivity and delaying the onset of diabetic complications by increasing glucose excretion in urine without significant gastrointestinal side effects. there is. Accordingly, SGLT-2 inhibitors are attracting attention as preventive or therapeutic agents for diabetes, diabetes-related diseases, and diabetic complications.
SGLT-2 억제제 중 하나인 엠파글리플로진(Empagliflozin)은 자디앙정(Jardiance™)이라는 상품명으로 시판 중이며, 화학명은 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠으로 국제특허공개 WO 2005/092877호에 개시되어 있다.Empagliflozin, one of the SGLT-2 inhibitors, is commercially available under the brand name Jardiance™, and its chemical name is 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)- 2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene is disclosed in WO 2005/092877.
한편, 인슐린 비의존성 진성 당뇨병(non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM)의 치료제로 사용되는 메트포르민(Metformin)은 그 혈당조절 기전이 인슐린 분비와는 무관하게 작용하며, 간에서 포도당 수송체를 활성화시킨다고 알려져 있다. 메트포르민은 당뇨병 환자의 체중 감소를 유도하고, 혈중 중성지방과 저밀도 지단백의 감소 및 고밀도 지단백의 증가 효과를 나타낸다. 따라서, 메트포르민은 인슐린 저항성을 보이는 인슐린-비의존성 당뇨병 환자의 1차 약제로서 사용할 수 있다.On the other hand, Metformin, which is used as a treatment for non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM), is known to act independently of insulin secretion and activate glucose transporters in the liver. there is. Metformin induces weight loss in diabetic patients, and shows effects of reducing blood triglyceride and low-density lipoprotein and increasing high-density lipoprotein. Therefore, metformin can be used as a first-line drug for non-insulin-dependent diabetic patients with insulin resistance.
대한민국 특허출원 제10-2015-7031843호는 엠파글리플로진과 메트포르민 병용에 따른 성인 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절 향상 효과 등을 개시하고 있다. 그러나, 상기 문헌은 엠파글리플로진과 메트포르민의 병용 요법에 따른 약리 효과를 기재하고 있을 뿐이며, 본 발명과 같은 복합제제의 구성을 구체적으로 개시하고 있지 않다.Korean Patent Application No. 10-2015-7031843 discloses the effect of improving blood sugar control in adult type 2 diabetic patients according to the combination of empagliflozin and metformin. However, the above document only describes the pharmacological effect of the combination therapy of empagliflozin and metformin, and does not specifically disclose the composition of the combination preparation as in the present invention.
대한민국 특허출원 제10-2013-7023750호는 메트포르민이 내부 코어에 자리잡고, 엠파글리플로진이 외부에 코팅된 형태의 복합제제를 개시한다. 그러나, 상기 문헌에 기재된 복합제제는 메트포르민서방정에 엠파글리플로진을 녹인 코팅액을 분사하는 코팅 공정에서 코팅액의 손실분을 고려하여 코팅액에 주성분을 과량 투입하여야 하고, 긴 코팅공정시간으로 인한 원가상승을 유발한다. 또한 고르지 못한 코팅액 분사로 인하여 주성분의 함량균일성의 문제를 야기하게 된다.Korean Patent Application No. 10-2013-7023750 discloses a combination preparation in which metformin is located in the inner core and empagliflozin is coated on the outside. However, in the combination preparation described in the above literature, an excessive amount of the main ingredient must be added to the coating solution in consideration of the loss of the coating solution in the coating process of spraying the coating solution in which empagliflozin is dissolved in the metformin sustained-release tablet, and the cost increase due to the long coating process time cause. In addition, due to the uneven spraying of the coating liquid, a problem of content uniformity of the main component is caused.
대한민국 특허 제10-1463724호는 안정성과 같은 제제적 특성을 개선하기 위한 엠파글리플로진 및 메트포르민 복합제를 개시한다. 상기 문헌에 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 메트포르민의 압축성 향상을 위해 사용될 수 있다는 기재가 있으나, 엠파글리플로진의 용출률에 미치는 영향에 대해서는 언급되어 있지 않다.Korean Patent No. 10-1463724 discloses a combination of empagliflozin and metformin for improving pharmaceutical properties such as stability. Although it is described in the above document that hydroxypropylmethylcellulose can be used to improve the compressibility of metformin, there is no mention of its effect on the dissolution rate of empagliflozin.
본 발명의 목적은 용출 특성을 개선한 엠파글리플로진 속방부 및 메트포르민 서방부를 포함하는 신규 약제학적 복합제제를 제공하는 것이다. 구체적으로, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 메트포르민 서방부에 포함되는 서방형 방출제제에 의해 속방부 내 엠파글리플로진의 용출률이 저하되는 현상을 해결한 신규 약제학적 복합제제를 제공하는 것이다.An object of the present invention is to provide a novel pharmaceutical combination preparation comprising an immediate-release part of empagliflozin and a sustained-release part of metformin with improved dissolution properties. Specifically, the problem to be solved by the present invention is to provide a novel pharmaceutical combination preparation that solves the phenomenon in which the dissolution rate of empagliflozin in the immediate release part is lowered by the sustained release preparation included in the metformin sustained release part.
본 발명은 (a) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 서방형 방출제제를 포함하는 서방부 및 (b) 엠파글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 붕해제를 포함하는 속방부를 포함하는 약제학적 복합제제를 제공한다. (a) metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and sustained release including a sustained release formulation and (b) empagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And it provides a pharmaceutical combination preparation comprising a sokbang part containing a disintegrant.
상기 약제학적 복합제제는 하기 (1), (2), (3), (4) 및 (5)의 기술적 특징을 모두 만족한다:The pharmaceutical combination formulation satisfies all of the technical characteristics of the following (1), (2), (3), (4) and (5):
(1) 상기 (a) 서방부는 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 서방형 방출제제를 포함하고, 상기 (b) 속방부는 엠파글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 붕해제를 포함한다.(1) The sustained-release portion of (a) is metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a sustained-release preparation, wherein (b) the immediate-release part is empagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and disintegrants.
(2) 상기 (a) 서방부에 포함되는 서방형 방출제제는 (b) 속방부에 포함되는 엠파글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용출을 지연시키는 것을 특징으로 한다.(2) The sustained-release formulation included in the (a) sustained-release portion is characterized by delaying the dissolution of empagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the immediate-release portion (b).
(3) 상기 (b) 속방부에 포함되는 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 엠파글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용출을 가속시키는 것을 특징으로 한다.(3) Metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the immediate release part (b) is characterized by accelerating the dissolution of empagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(4) 상기 (b) 속방부에 포함되는 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 복합제제에 포함되는 전체 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 100 중량부 대비 2 내지 10 중량부로 포함되어, 상기 복합제제의 엠파글리플로진 및 메트포르민의 약물 방출 특성을 개선하는 것을 특징으로 한다.(4) 2 to 10 parts by weight of metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the immediate release part (b) relative to 100 parts by weight of all metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the combination preparation, It is characterized in that the drug release characteristics of empagliflozin and metformin of the combination preparation are improved.
(5) 상기 (b) 속방부에 포함되는 붕해제는 속방부 100 중량부 대비 4 내지 18 중량부인 것을 특징으로 한다.(5) The disintegrant contained in the immediate release part (b) is characterized in that 4 to 18 parts by weight compared to 100 parts by weight of the immediate release part.
이하, 상기 (1), (2), (3), (4) 및 (5)의 기술적 특징들을 구체적으로 살펴본다.Hereinafter, the technical features of (1), (2), (3), (4) and (5) are examined in detail.
(1) 메트포르민 서방부 및 엠파글리플로진 및 메트포르민 속방부로 구성된 약제학적 복합제제(1) Pharmaceutical combination preparation consisting of metformin extended-release part and empagliflozin and metformin immediate-release part
본 발명의 약제학적 복합제제는 (a) 서방부 및 (b) 속방부로 이루어지며, 상기 (a) 서방부는 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 서방형 방출제제를 포함하고, 상기 (b) 속방부는 엠파글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 붕해제를 포함하는 것을 특징으로 한다. The pharmaceutical combination preparation of the present invention consists of (a) a slow-release part and (b) an immediate-release part, wherein (a) the slow-release part contains metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a sustained-release preparation, wherein (b) the immediate-release part is empagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a disintegrant.
상기 약제학적 복합제제에서, 상기 엠파글리플로진 또는 메트포르민의 약학적으로 허용 가능한 염은 산 부가염을 포함하며, 예를 들어 염산염, 숙시네이트 또는 푸마레이트 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 메트포르민의 약학적으로 허용 가능한 염은 메트포르민 염산염일 수 있다.In the pharmaceutical combination formulation, the pharmaceutically acceptable salt of empagliflozin or metformin includes an acid addition salt, such as hydrochloride, succinate or fumarate, but is not limited thereto. In one embodiment, the pharmaceutically acceptable salt of metformin may be metformin hydrochloride.
상기 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제학적 복합제제 단위 제형당 250mg 내지 1500mg으로 포함될 수 있고, 예컨대 500mg 또는 1000mg으로 포함될 수 있다.The metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included in an amount of 250 mg to 1500 mg per unit dosage form of a pharmaceutical combination preparation, for example, 500 mg or 1000 mg.
상기 엠파글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제학적 복합제제 단위 제형당 5mg 내지 50mg으로 포함될 수 있고, 예컨대 5 mg, 10 mg, 12.5 mg 또는 25 mg으로 포함될 수 있다.Empagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included in an amount of 5 mg to 50 mg per unit dosage form of a pharmaceutical combination preparation, for example, 5 mg, 10 mg, 12.5 mg or 25 mg.
상기 약제학적 복합제제에서 엠파글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 서방부 100 중량부 대비 0.1 내지 5 중량부인 것을 특징으로 한다. In the pharmaceutical combination formulation, empagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is characterized in that 0.1 to 5 parts by weight compared to 100 parts by weight of the western release part.
(2) 서방형 방출제제로 인한 엠파글리플로진 용출의 지연(2) Delay in dissolution of empagliflozin due to sustained release formulation
본 발명의 약제학적 복합제제에서, 상기 (a) 서방부에 포함되는 서방형 방출제제는 (b) 속방부에 포함되는 엠파글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용출을 지연시키는 것을 특징으로 한다.In the pharmaceutical combination preparation of the present invention, the sustained-release formulation included in the (a) sustained-release portion delays the dissolution of empagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the (b) immediate-release portion. to be
본 발명에서, 서방형 방출제제는 약제학적 복합제제의 서방부에 포함되어 메트포르민의 방출 속도를 조절하는 기능을 발휘한다. 그러나 본 발명자는 서방형 메트포르민 및 속방형 엠파글리플로진 복합제제를 제조할 경우, 서방부에 포함된 서방형 방출제제가 속방부 내 엠파글리플로진의 방출 프로파일에 바람직하지 않은 영향을 미치게 되어, 속방형 엠파글리플로진 단일제제 만큼 엠파글리플로진의 방출이 온전히 이루어지지 않고 지연된다는 점을 확인하였다.In the present invention, the sustained-release preparation is included in the sustained-release portion of the pharmaceutical combination preparation to exert a function of controlling the release rate of metformin. However, when the present inventors prepared a combined formulation of extended-release metformin and immediate-release empagliflozin, the sustained-release formulation contained in the sustained-release portion had an undesirable effect on the release profile of empagliflozin in the immediate-release portion. , it was confirmed that the release of empagliflozin was not fully achieved and delayed as much as the immediate-release type of empagliflozin single formulation.
대표적으로, 히프로멜로오스(히드록시프로필메틸셀룰로오스)를 서방부 내 서방형 방출제제로 사용한 이중층 복합제제(본 발명의 비교예 1)의 경우, 엠파글리플로진 단일제제 대조약인 자디앙정 25 mg 보다 방출이 상당히 지연되어(도 1) 바람직한 체내 엠파글리플로진 용출 특성이 왜곡되는 기술적 문제가 발생한다는 점을 확인하였다.Typically, in the case of a double-layer combination formulation (Comparative Example 1 of the present invention) using hypromellose (hydroxypropylmethylcellulose) as a sustained-release formulation in the sustained-release region, Empagliflozin single formulation control drug, Jardian Tab. It was confirmed that the release was significantly delayed from 25 mg (FIG. 1), causing a technical problem of distorting the desirable dissolution characteristics of empagliflozin in the body.
엠파글리플로진의 용출을 지연시키는 본 발명의 서방형 방출제제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 카보머, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 구아검, 로커스트빈검 또는 이의 혼합물에서 선택된 어느 하나 이상 등을 들 수 있다. 그 외에도, 본 명세서를 참조할 경우 통상의 기술자는 메트포르민의 서방출을 달성하기 위해 사용되는 서방형 방출 제제 중 인접한 속방부의 엠파글리플로진 용출을 지연시키는 특성을 갖춘 서방형 방출제제의 구체적인 성분을 용이하게 인식할 수 있을 것이다. 따라서, 약제학적 복합제제의 서방부에 포함되어 속방부의 엠파글리플로진 용출을 지연시키는 기능을 발휘하는 서방형 방출제제는 모두 본 발명의 약제학적 복합제제의 구성에 포함된다. 상기 서방형 방출제제는 (a) 서방부 100 중량부 대비 10 내지 30 중량부로 포함될 수 있다. 구체적으로, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 1000mg 함유하는 약제학적 복합제제를 기준으로, 서방부에 포함되는 서방형 방출제제는 100~300mg일 수 있다.Examples of the sustained-release preparation of the present invention that delay the dissolution of empagliflozin include hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), carbomer, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, polyethylene oxide, guar gum, locust bean gum, or and any one or more selected from mixtures thereof. In addition, when referring to the present specification, those of ordinary skill in the art will be able to determine the specific properties of sustained-release preparations having the property of delaying the dissolution of empagliflozin in the adjacent immediate release part among the sustained-release preparations used to achieve the sustained-release of metformin. Ingredients will be readily recognizable. Therefore, all sustained-release preparations included in the sustained-release part of the pharmaceutical combination preparation and exhibiting a function of delaying the dissolution of empagliflozin in the immediate-release part are included in the composition of the pharmaceutical combination preparation of the present invention. The sustained-release preparation may be included in 10 to 30 parts by weight compared to 100 parts by weight of (a) the sustained-release part. Specifically, based on a pharmaceutical combination formulation containing 1000 mg of metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the sustained release formulation included in the sustained-release portion may be 100 to 300 mg.
(3) 속방부 내 메트포르민으로 인한 엠파글리플로진 용출의 가속(3) Acceleration of empagliflozin dissolution due to metformin in the immediate release unit
본 발명의 약제학적 복합제제에서, 상기 (b) 속방부에 포함되는 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 엠파글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용출을 가속시키는 것을 특징으로 한다.In the pharmaceutical combination preparation of the present invention, metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof included in the immediate release part (b) is characterized by accelerating the dissolution of empagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
본 발명자는 히프로멜로오스와 같은 서방형 방출제제의 엠파글리플로진 용출률을 저하 문제를 해소하기 위해서는 엠파글리플로진 속방부의 두께를 증가시킴으로써 서방형 방출제제의 영향을 최소화하여야 한다는 점에 착안하였다.The present inventors found that in order to solve the problem of lowering the dissolution rate of empagliflozin in sustained-release preparations such as hypromellose, the effect of the sustained-release preparations should be minimized by increasing the thickness of the immediate release part of empagliflozin. focused on.
이에, 본 발명자는 약제학적 복합제제의 속방부에 엠파글리플로진 외에도 메트포르민 일부를 더 첨가시켜 엠파글리플로진 함유 속방부의 전체 두께를 증가시킴으로써 과제를 해결하였다. 그 결과, 서방형 방출제제의 엠파글리플로진 용출률 저하 효과를 상쇄시키고 대조약으로 사용된 엠파글리플로진 단일제제와 동등한 수준으로 엠파글리플로진 용출률이 개선되었음을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 약제학적 복합제제 속방부 내에 포함되는 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 서방형 방출제제로 인한 엠파글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용출률 저하라는 기술적 과제 해결을 위해 도입된 본 발명의 특징적 구성에 해당한다(실험예 1).Accordingly, the present inventors solved the problem by adding a portion of metformin in addition to empagliflozin to the immediate release portion of the pharmaceutical combination preparation to increase the total thickness of the empagliflozin-containing immediate release portion. As a result, it was confirmed that the effect of reducing the dissolution rate of empagliflozin of the sustained-release formulation was offset and the dissolution rate of empagliflozin was improved to the same level as the single formulation of empagliflozin used as a control drug. Therefore, metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof included in the immediate release part of the pharmaceutical combination preparation of the present invention solves the technical problem of lowering the dissolution rate of empagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof due to a sustained-release preparation. It corresponds to the characteristic configuration of the present invention introduced for (Experimental Example 1).
(4) 약제학적 복합제제의 엠파글리플로진 및 메트포르민 용출 특성을 개선하기 위한 속방부 내 메트포르민의 함량(4) The content of metformin in the immediate release part to improve the dissolution characteristics of empagliflozin and metformin in pharmaceutical combination preparations
본 발명의 약제학적 복합제제에는, 상기 (b) 속방부에 포함되는 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 상기 복합제제에 포함되는 전체 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 100 중량부 대비 2 내지 10 중량부로 포함되어, 상기 복합제제의 엠파글리플로진 및 메트포르민 용출 특성을 개선하는 것을 특징으로 한다.In the pharmaceutical combination preparation of the present invention, the amount of metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof included in the (b) immediate release part is 2 to 100 parts by weight relative to 100 parts by weight of all metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof included in the combination preparation. It is included in 10 parts by weight, characterized in that it improves the dissolution characteristics of empagliflozin and metformin of the combination preparation.
본 발명자는 엠파글리플로진 속방부에 첨가되어야 하는 최적의 메트포르민 함량을 결정하기 위해 속방부 내 포함되는 메트포르민 함량을 달리한 다양한 실시예를 제조하고 그에 따른 엠파글리플로진 및 메트포르민의 용출 특성을 확인하여, 속방부에 포함되어야 할 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 최적 함량을 결정하였다. 구체적으로 총 메트포르민염산염 1000mg을 포함하는 정제 중 속방부 내 메트포르민염산염을 각각 0, 50mg, 100mg 및 200mg 포함하는 비교예 1 및 실시예 1 내지 3의 정제를 제조하였고, 용출시험을 수행하였다. 그 결과 메트포르민염산염이 전체 포함량 100 중량부 대비 각각 5 중량부, 10 중량부 포함하는 실시예 1 및 2는 용출 60분 후 각각 23%, 32.6%로 대조약 대비 동등한 수준의 용출률을 나타낸 반면, 메트포르민염산염이 전체 포함량 100 중량부 대비 20 중량부를 포함하는 실시예 3은 용출 60분 후 41.1%로 대조약 대비 비동등한 용출률을 나타내었다. 이를 통해 메트포르민염산염이 속방부에 200mg 이상 포함될 경우 1시간 이내에 방출되는 메트포르민의 양이 대조약 메트포르민 서방정보다 많아지게 되어 메트포르민의 용출률에 바람직하지 않은 영향을 미친다는 점을 확인하였다(실험예 2). 다만 속방부 내 메트포르민의 함량은, 엠파글리플로진의 함량에 따라 엠파글리플로진의 적합한 용출률 구현을 위해 적절한 비율로 조절될 수 있다.In order to determine the optimal metformin content to be added to the immediate release part of empagliflozin, the present inventors prepared various examples in which the metformin content contained in the immediate release part was varied, and the dissolution characteristics of empagliflozin and metformin accordingly was confirmed to determine the optimum content of metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof to be included in the sokbang part. Specifically, tablets of Comparative Example 1 and Examples 1 to 3 containing 0, 50 mg, 100 mg, and 200 mg of metformin hydrochloride in the immediate release portion of the tablets containing 1000 mg of total metformin hydrochloride were prepared, and a dissolution test was performed. As a result, Examples 1 and 2 containing 5 parts by weight and 10 parts by weight of metformin hydrochloride, respectively, based on 100 parts by weight of the total content, showed dissolution rates equivalent to those of the reference drug at 23% and 32.6% after 60 minutes of dissolution, respectively. Example 3 containing 20 parts by weight of metformin hydrochloride based on 100 parts by weight of the total content showed a dissolution rate not equal to that of the reference drug at 41.1% after 60 minutes of dissolution. Through this, it was confirmed that when 200 mg or more of metformin hydrochloride was included in the immediate-release part, the amount of metformin released within 1 hour was greater than that of the control drug metformin extended-release tablet, thereby unfavorably affecting the dissolution rate of metformin (Experimental Example 2). However, the content of metformin in the immediate release part may be adjusted in an appropriate ratio to realize a suitable dissolution rate of empagliflozin according to the content of empagliflozin.
(5) 엠파글리플로진 방출 특성 개선을 위한 속방부 내 붕해제의 종류와 함량(5) Type and content of disintegrant in immediate release part for improvement of release characteristics of empagliflozin
본 발명의 복합제제에서, 상기 (b) 속방부에 포함되는 붕해제는 엠파글리플로진의 방출 특성 개선을 위해 상기 속방부 100 중량부 대비 4 내지 18 중량부로 포함되는 것을 특징으로 한다. 또한 바람직하게, 상기 붕해제는 속방부 100 중량부 대비 10 내지 16 중량부로 포함되는 것을 특징으로 한다. In the combination preparation of the present invention, the disintegrant contained in the immediate-release part (b) is characterized in that it is included in 4 to 18 parts by weight compared to 100 parts by weight of the immediate-release part to improve the release characteristics of empagliflozin. Also preferably, the disintegrant is characterized in that it is included in 10 to 16 parts by weight compared to 100 parts by weight of the sokbang part.
구체적으로 속방부 100 중량부 대비 붕해제를 4 내지 18 중량부 범위 내로 포함하는 실시예 2, 7 내지 10의 제제는 모두 용출 개시 15분 후 85% 이상, 60분 후 92% 이상의 용출률을 나타내었으며, 특히 속방부 100 중량부 대비 붕해제는 10 내지 16 중량부 범위 내로 포함하는 실시예 9 및 10의 제제는 용출 개시 15분 후 87% 이상, 60분 후 98% 이상의 매우 우수한 용출률을 나타내는 것을 확인하였다.Specifically, the formulations of Examples 2 and 7 to 10 containing 4 to 18 parts by weight of the disintegrant relative to 100 parts by weight of the sok-release part showed a dissolution rate of 85% or more after 15 minutes from the start of dissolution and 92% or more after 60 minutes. In particular, it was confirmed that the formulations of Examples 9 and 10 containing 10 to 16 parts by weight of the disintegrant in the range of 10 to 16 parts by weight of the sok-release part showed a very good dissolution rate of 87% or more after 15 minutes from the start of dissolution and 98% or more after 60 minutes did
반면, 속방부에 포함되는 붕해제가 속방부 100 중량부 대비 4 중량부 미만인 경우, 용출률이 크게 떨어져 대조약 대비 용출 동등성을 확보할 수 없고, 붕해제가 속방부 100 중량부 대비 18 중량부를 초과하는 경우, 과량의 붕해제로 인해 제제 형태 유지가 어려워지는 단점을 가진다. On the other hand, if the disintegrant contained in the immediate-release part is less than 4 parts by weight compared to 100 parts by weight of the immediate-release part, the dissolution rate is greatly reduced and it is not possible to secure the equivalence of dissolution compared to the reference drug, and the disintegrant exceeds 18 parts by weight compared to 100 parts by weight of the immediate-release part In the case of doing, it has a disadvantage that it is difficult to maintain the formulation shape due to the excessive amount of disintegrant.
구체적으로 붕해제를 속방부 100 중량부 대비 4 중량부 미만으로 포함하는 실시예 11의 제제는 용출 개시 15분 후 70% 미만, 60분 후 약 81%의 용출률을 나타내어 대조약 대비 현저히 용출률이 떨어지는 것을 확인하였다. Specifically, the formulation of Example 11 containing a disintegrant in an amount of less than 4 parts by weight relative to 100 parts by weight of the immediate release part exhibited a dissolution rate of less than 70% after 15 minutes from the start of dissolution and about 81% after 60 minutes, and the dissolution rate was significantly lower than that of the reference drug. confirmed that
또한 구체적으로, 붕해제를 속방부 100 중량부 대비 18 중량부를 초과하여 포함하는 실시예 12 내지 14의 제제를 장기조건에 1일 노출하였을 때 속방부와 서방부가 분리되어 정제 형태 유지가 어려운 것을 확인하였다(도 5).Also, specifically, when the formulations of Examples 12 to 14 containing disintegrants in excess of 18 parts by weight relative to 100 parts by weight of the immediate-release part were exposed to long-term conditions for 1 day, the immediate-release part and the western-release part were separated, confirming that it is difficult to maintain the tablet form. (FIG. 5).
상기 붕해제의 예로는 크로스카멜로오스 나트륨(Croscarmellose sodium), 전분 글리콜산 나트륨(Sodium starch glycolate), 크로스포비돈(Crospovidon), 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 전호화전분 및 이들의 혼합물에서 선택된 어느 하나 이상을 들 수 있으나, 본 발명의 복합제제 내 엠파글리플로진의 방출 특성을 개선할 수 있는 붕해제라면 제한 없이 사용될 수 있다. Examples of the disintegrant include croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, crospovidon, alginic acid, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, pregelatinized starch and these Any one or more selected from the mixture may be mentioned, but any disintegrant capable of improving the release characteristics of empagliflozin in the combination preparation of the present invention may be used without limitation.
바람직하게, 상기 붕해제는 크로스포비돈일 수 있다. Preferably, the disintegrant may be crospovidone.
또한 바람직하게, 상기 붕해제는 크로스포비돈; 및 크로스카멜로오스 나트륨(Croscarmellose sodium), 전분 글리콜산 나트륨(Sodium starch glycolate), 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 알긴산, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 및 전호화전분 중에서 선택된 어느 하나와의 조합일 수 있다. Also preferably, the disintegrant is crospovidone; And it may be a combination with any one selected from croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, carboxymethyl cellulose calcium, alginic acid, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and pregelatinized starch.
또한 가장 바람직하게 붕해제는 크로스포비돈 및 크로스카멜로오스 나트륨의 조합일 수 있다. Also most preferably the disintegrant may be a combination of crospovidone and croscarmellose sodium.
구체적으로 엠파글리플로진 속방부에 붕해제로서 각각 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분 글리콜산 나트륨 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 사용한 실시예 2, 4 내지 6의 제제 모두 용출 개시 15분 후 85% 이상, 60분 후 88% 이상의 용출률을 나타내었으며, 특히 크로스카르멜로오스나트륨 및 크로스포비돈을 각각 사용한 실시예 2 및 4의 경우, 전분 글리콜산 나트륨 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 각각 사용한 실시예 5 및 6 보다 용출 개시 15분 후 및 60분 후 더욱 대조약과 동등, 유사한 수준의 용출률을 나타내었다. Specifically, all of the formulations of Examples 2 and 4 to 6 using croscarmellose sodium, crospovidone, sodium starch glycolate and calcium carboxymethylcellulose as disintegrants in the immediate release part of empagliflozin, respectively 85 minutes after the start of dissolution % or more and showed a dissolution rate of 88% or more after 60 minutes, especially in the case of Examples 2 and 4 using croscarmellose sodium and crospovidone, respectively, Example 5 and 6, the dissolution rate was equal to or similar to that of the reference drug at 15 minutes and 60 minutes after the start of dissolution.
구체적인 일 실시양태에서 본 발명의 약제학적 복합제제는 미국약전 용출시험의 제1법(basket, pH 6.8, 1000 mL, 100 rpm, 37±0.5℃)에 따라 용출시험시 15분에 엠파글리플로진의 용출률이 80% 이상인 것을 특징으로 한다. In a specific embodiment, the pharmaceutical combination preparation of the present invention is empaglifloro in 15 minutes in the dissolution test according to the first method (basket, pH 6.8, 1000 mL, 100 rpm, 37 ± 0.5 ° C) of the dissolution test of the US Pharmacopoeia. It is characterized in that the dissolution rate of gin is 80% or more.
또한, 바람직하게 본 발명의 약제학적 복합제제는 미국약전 용출시험의 제1법(basket, pH 6.8, 1000 mL, 100 rpm, 37±0.5℃)에 따라 용출시험시 15분에 엠파글리플로진의 용출률이 85% 이상인 것을 특징으로 한다.In addition, preferably, the pharmaceutical combination preparation of the present invention has a dissolution test of empagliflozin in 15 minutes according to the first method (basket, pH 6.8, 1000 mL, 100 rpm, 37 ± 0.5 ° C) of the dissolution test of the US Pharmacopoeia. It is characterized in that the dissolution rate is 85% or more.
또한, 바람직하게 본 발명의 약제학적 복합제제는 미국약전 용출시험의 제1법(basket, pH 6.8, 1000 mL, 100 rpm, 37±0.5℃)에 따라 용출시험시 15분에 엠파글리플로진의 용출률이 87% 이상인 것을 특징으로 한다. In addition, preferably, the pharmaceutical combination preparation of the present invention has a dissolution test of empagliflozin in 15 minutes according to the first method (basket, pH 6.8, 1000 mL, 100 rpm, 37 ± 0.5 ° C) of the dissolution test of the US Pharmacopoeia. It is characterized in that the dissolution rate is 87% or more.
또한, 바람직하게 본 발명의 약제학적 복합제제는 미국약전 용출시험의 제1법(basket, pH 6.8, 1000 mL, 100 rpm, 37±0.5℃)에 따라 용출시험시 60분에 엠파글리플로진의 용출률이 85% 이상인 것을 특징으로 한다.In addition, preferably, the pharmaceutical combination preparation of the present invention shows empagliflozin at 60 minutes in the dissolution test according to Method 1 (basket, pH 6.8, 1000 mL, 100 rpm, 37 ± 0.5 ° C) of the dissolution test of the US Pharmacopoeia. It is characterized in that the dissolution rate is 85% or more.
또한, 바람직하게 본 발명의 약제학적 복합제제는 미국약전 용출시험의 제1법(basket, pH 6.8, 1000 mL, 100 rpm, 37±0.5℃)에 따라 용출시험시 60분에 엠파글리플로진의 용출률이 90% 이상인 것을 특징으로 한다. In addition, preferably, the pharmaceutical combination preparation of the present invention shows empagliflozin at 60 minutes in the dissolution test according to Method 1 (basket, pH 6.8, 1000 mL, 100 rpm, 37 ± 0.5 ° C) of the dissolution test of the US Pharmacopoeia. It is characterized in that the dissolution rate is 90% or more.
또한, 바람직하게 본 발명의 약제학적 복합제제는 미국약전 용출시험의 제1법(basket, pH 6.8, 1000 mL, 100 rpm, 37±0.5℃)에 따라 용출시험시 60분에 엠파글리플로진의 용출률이 95% 이상인 것을 특징으로 한다.In addition, preferably, the pharmaceutical combination preparation of the present invention shows empagliflozin at 60 minutes in the dissolution test according to Method 1 (basket, pH 6.8, 1000 mL, 100 rpm, 37 ± 0.5 ° C) of the dissolution test of the US Pharmacopoeia. It is characterized in that the dissolution rate is 95% or more.
또한, 바람직하게 본 발명의 약제학적 복합제제는 미국약전 용출시험의 제1법(basket, pH 6.8, 1000 mL, 100 rpm, 37±0.5℃)에 따라 용출시험시 60분에 엠파글리플로진의 용출률이 98% 이상인 것을 특징으로 한다.In addition, preferably, the pharmaceutical combination preparation of the present invention shows empagliflozin at 60 minutes in the dissolution test according to Method 1 (basket, pH 6.8, 1000 mL, 100 rpm, 37 ± 0.5 ° C) of the dissolution test of the US Pharmacopoeia. It is characterized in that the dissolution rate is 98% or more.
구체적인 일 실시양태에서 본 발명의 약제학적 복합제제는 미국약전 용출시험의 제1법(basket, pH 6.8, 1000 mL, 100 rpm, 37±0.5℃)에 따라 용출시험시 60분에 메트포르민의 용출률이 40% 미만인 것을 특징으로 한다. In a specific embodiment, the pharmaceutical combination preparation of the present invention has a dissolution rate of metformin at 60 minutes in the dissolution test according to Method 1 (basket, pH 6.8, 1000 mL, 100 rpm, 37 ± 0.5 ° C) of the dissolution test of the US Pharmacopoeia. It is characterized by less than 40%.
또한, 바람직하게 본 발명의 약제학적 복합제제는 미국약전 용출시험의 제1법(basket, pH 6.8, 1000 mL, 100 rpm, 37±0.5℃)에 따라 용출시험시 60분에 메트포르민의 용출률이 10% 초과 40% 미만인 것을 특징으로 한다. In addition, preferably, the pharmaceutical combination preparation of the present invention has a dissolution rate of 10 metformin at 60 minutes in the dissolution test according to the first method (basket, pH 6.8, 1000 mL, 100 rpm, 37 ± 0.5 ° C) of the dissolution test of the US Pharmacopoeia. % more than 40%.
또한, 바람직하게 본 발명의 약제학적 복합제제는 미국약전 용출시험의 제1법(basket, pH 6.8, 1000 mL, 100 rpm, 37±0.5℃)에 따라 용출시험시 60분에 메트포르민의 용출률이 20% 초과 30% 미만인 것을 특징으로 한다. In addition, preferably, the pharmaceutical combination preparation of the present invention has a dissolution rate of 20 metformin at 60 minutes in the dissolution test according to the first method (basket, pH 6.8, 1000 mL, 100 rpm, 37 ± 0.5 ° C) of the dissolution test of the US Pharmacopoeia. It is characterized in that % more than 30%.
구체적인 일 실시양태에서 본 발명의 약제학적 복합제제의 엠파글리플로진의 용출률은 같은 용량의 대조약인 자디앙정TM의 엠파글리플로진의 용출률과 동등한 수준이다. In a specific embodiment, the dissolution rate of empagliflozin in the pharmaceutical combination preparation of the present invention is equivalent to the dissolution rate of empagliflozin in Jardiang tablet TM , a control drug of the same dose.
또한, 구체적일 일 실시양태에서 본 발명의 약제학적 복합제제의 메트포르민의 용출률은 같은 용량의 대조약인 글루코파지엑스알서방정TM의 메트포르민 용출률과 동등한 수준이다. In addition, in a specific embodiment, the dissolution rate of metformin in the pharmaceutical combination formulation of the present invention is equivalent to the dissolution rate of metformin in Glucophage XR sustained-release tablet TM , which is a control drug of the same dose.
바람직하게, 본 발명의 약제학적 복합제제의 엠파글리플로진의 용출률은 같은 용량의 대조약인 자디앙정TM의 엠파글리플로진의 용출률과 동등한 수준이고, 메트포르민의 용출률은 같은 용량의 대조약인 글루코파지엑스알서방정TM의 메트포르민 용출률과 동등한 수준이다. Preferably, the dissolution rate of empagliflozin in the pharmaceutical combination preparation of the present invention is equivalent to the dissolution rate of empagliflozin of Jardiang tablet TM , a control drug of the same dose, and the dissolution rate of metformin is that of gluco, a control drug of the same dose. It is equivalent to the metformin dissolution rate of PhageXR sustained-release tablet TM .
본 발명의 약제학적 복합제제는 서방부와 속방부가 제제 중 일부를 구성하는 형태로, 서방부 코팅을 갖는 속방부나, 속방부 코팅을 갖는 서방부, 매트릭스형 제제, 서방부와 속방부가 혼합되어 형성된 정제, 캡슐제 또는 서방부와 속방부가 분리되어 있는 내핵제, 압착코팅정제, 이층정, 다층정, 다과립제제 등의 형태일 수 있으며, 본 발명의 목적하는 구성과 효과를 보유하는 한 통상적으로 사용되는 임의의 제제 형태일 수 있다. The pharmaceutical combination preparation of the present invention is in the form of a slow-release part and an immediate-release part constituting a part of the preparation, an immediate-release part having a slow-release part coating, a western-release part having an immediate-release part coating, a matrix-type formulation, and a mixture of the slow-release part and the immediate-release part. It may be in the form of a tablet, capsule, or a core-inner agent in which the sustained-release portion and the immediate-release portion are separated, a compression-coated tablet, a double-layer tablet, a multi-layer tablet, and a multi-granular preparation, etc. It may be in any formulation form used.
구체적일 일 실시양태에서, 본 발명의 약제학적 복합제제의 상기 서방부는 서방층이고, 상기 속방부는 속방층일 수 있다. In one specific embodiment, the sustained-release portion of the pharmaceutical combination formulation of the present invention may be a sustained-release layer, and the immediate-release portion may be an immediate-release layer.
또한 구체적일 일 실시양태에서, 본 발명의 약제학적 복합제제는 이층정일 수 있다. Also, in a specific embodiment, the pharmaceutical combination preparation of the present invention may be a bilayer tablet.
따라서 바람직하게 본 발명의 약제학적 복합제제는 상기 서방부가 서방층이고 상기 속방부가 속방층인 이층정 복합제제일 수 있다. Therefore, preferably, the pharmaceutical combination preparation of the present invention may be a two-layer tablet combination preparation in which the sustained-release portion is the sustained-release layer and the immediate-release portion is the immediate-release layer.
일 측면에서 본 발명은, (a) 메트포르민 서방부 및 (b) 엠파글리플로진 및 메트포르민 속방부를 포함하는 약제학적 복합제제의 제조방법을 제공하며, 여기서 상기 약제학적 복합제제는 상술한 (1), (2), (3), (4) 및 (5)의 기술적 특징을 모두 만족한다.In one aspect, the present invention provides a method for preparing a pharmaceutical combination preparation comprising (a) metformin sustained-release part and (b) empagliflozin and metformin immediate-release part, wherein the pharmaceutical combination preparation contains the above-mentioned ( All of the technical characteristics of 1), (2), (3), (4) and (5) are satisfied.
일 실시양태에서, 상기 제조방법은 상기 (a) 서방부 과립을 제조하는 단계; 상기 (b) 속방부 과립을 제조하는 단계; 및 상기 (a) 서방부 과립을 제1층으로 하고 상기 (b) 속방부 과립을 제2층으로 하는 이중층 정제를 제조하는 단계를 포함한다.In one embodiment, the preparation method comprises the steps of (a) preparing the sustained-release granules; (b) preparing sokbang part granules; and preparing a double-layer tablet comprising (a) the granules for the sustained-release portion as a first layer and the granules for the (b) immediate-release portion as a second layer.
상기 제조방법에서, 상기 서방부는 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 서방형 방출제제를 기타 약학적으로 허용가능한 부형제 등을 혼합하여 과립화한 다음 타정함으로써 정제 형태로 제조할 수 있다. 이렇게 제조된 서방부는 본 발명의 복합제제에서 제1 층을 구성한다.In the preparation method, the sustained-release unit may be prepared in tablet form by mixing metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a sustained-release preparation with other pharmaceutically acceptable excipients, granulating the mixture, and then tableting. The sustained-release portion thus prepared constitutes the first layer in the combination preparation of the present invention.
상기 제조방법에서, 상기 속방부는 엠파글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 붕해제 및 기타 약학적으로 허용가능한 첨가제 등을 혼합하여 과립화한 다음 타정함으로써 정제 형태의 속방부를 제조할 수 있다. 이렇게 제조된 속방부는 본 발명의 복합 제제에서 제2 층을 구성한다.In the above manufacturing method, the sokbang part is granulated by mixing empagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a disintegrant and other pharmaceutically acceptable additives, and the like By tableting, an immediate release portion in the form of a tablet can be prepared. The sokbang part thus prepared constitutes the second layer in the complex preparation of the present invention.
구체적으로, 본 발명은 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 서방형 방출제제를 함유하는 서방부 과립을 제조하는 단계 (단계 a); 엠파글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 붕해제를 함유하는 속방부 과립을 제조하는 단계 (단계 b); 및 상기 서방부 과립을 제1 층으로 하고, 속방부 과립을 제2 층으로 하여 이층정을 제조하는 단계 (단계 c)를 포함하는, 엠파글리플로진 및 메트포르민을 포함하는 약제학적 복합제제의 제조방법을 제공한다.Specifically, the present invention comprises the steps of preparing sustained-release granules containing metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a sustained-release preparation (step a); preparing immediate release granules containing empagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a disintegrant (step b); And a pharmaceutical combination preparation comprising empagliflozin and metformin, comprising the step (step c) of preparing a two-layer tablet using the sustained-release granules as a first layer and the immediate-release granules as a second layer A manufacturing method is provided.
보다 구체적으로, 본 발명의 이층정 복합제제의 제조방법은, a) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 서방형 방출제제를 이용하여 통상적인 제조 방법에 따라 서방부 과립을 제조하고, b) 엠파글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 붕해제를 첨가하여 통상적인 제조 방법에 따라 속방부 과립을 제조한 후, c) 상기 서방부 과립을 제1층으로 하고, 속방부 과립을 제2층으로 하여 분리 타정하여 이층정을 제조할 수 있다. 이렇게 제조된 본 발명의 복합제제는 통상의 제제화 방법에 따라 코팅된 이층정의 형태로 제제화한 후 경구투여에 이용할 수 있다.More specifically, the method for preparing the two-layer tablet combination preparation of the present invention includes a) preparing sustained-release granules using metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a sustained-release preparation according to a conventional manufacturing method, and b) Empagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a disintegrant are added to prepare immediate-release granules according to a conventional manufacturing method, c) the sustained-release granules A two-layer tablet can be prepared by separating and tableting with the first layer and the sok-release granules as the second layer. The combination preparation of the present invention thus prepared can be formulated in the form of a coated double-layer tablet according to a conventional formulation method and then used for oral administration.
본 발명에 따른 복합제제의 제조에 수반되는 각종 공정은 통상적인 공정에 따라 수행될 수 있다.Various processes involved in the preparation of the combination preparation according to the present invention may be performed according to conventional processes.
본 발명에 따른 실시예에 따르면, 먼저, 각 층을 구성하는 각각의 성분들을 블렌딩하여 혼합물을 제조한다.According to an embodiment according to the present invention, first, a mixture is prepared by blending each component constituting each layer.
이어 필요에 따라 상기에서 얻어진 혼합물에 정제수, 에탄올, 이소프로판올 또는 이의 배합물과 같은 과립화 용매를 첨가하여 연합한다. 이때 당해 기술 분야에서 공지된 바와 같은 그 밖의 다른 성분들(예를 들면, 부형제, 결합제, 습윤제, 완충제, 윤활제, 윤활 촉진제 등)을 상기 과립화 용매에 첨가할 수도 있다. 상기에서 얻어진 과립물은 활택제를 첨가하여 일정시간 활택한 후, 이층정 타정기를 이용하여 서방부 과립을 제1층으로 하고, 속방부 과립을 제2층으로 하여 분리 타정함으로써 본 발명에 따른 약제학적 복합제제를 제조할 수 있다.Then, if necessary, a granulation solvent such as purified water, ethanol, isopropanol or a combination thereof is added to the mixture obtained above and kneaded. At this time, other components (eg, excipients, binders, wetting agents, buffers, lubricants, lubrication accelerators, etc.) as known in the art may be added to the granulation solvent. The granules obtained above are lubricated for a certain period of time by adding a lubricant, and then separated and tableted using a two-layer tableting machine with the slow-release granules as the first layer and the immediate-release granules as the second layer, thereby obtaining the drug according to the present invention It is possible to prepare a scientific combination preparation.
상기 부형제는 상술한 약제학적 복합제제의 방출 특성을 달성하는 임의의 부형제가 사용될 수 있으며, 구체적으로 유당, 유당 수화물, 인산수소칼슘, 전분, 만니톨, 옥수수전분, 전호화전분, 미결정셀룰로오스, 아이소말트, 자일리톨 또는 이들의 조합을 들 수 있으며, 본 발명의 과제해결원리가 변경되지 않는 이상 이와 동등한 임의의 종류의 부형제를 더 포함할 수 있다.The excipient may be any excipient that achieves the release characteristics of the above-described pharmaceutical combination preparation, and specifically, lactose, lactose hydrate, calcium hydrogen phosphate, starch, mannitol, corn starch, pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, isomalt , xylitol, or a combination thereof, and may further include any kind of excipients equivalent thereto unless the principles for solving the problems of the present invention are changed.
상기 결합제는 상술한 약제학적 복합제제의 방출 특성을 달성하는 임의의 결합제가 사용될 수 있으며, 코포비돈, 포비돈, 카보머, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있고, 본 발명의 과제해결원리가 변경되지 않는 이상 이와 동등한 임의의 종류의 결합제를 더 포함할 수 있다.The binder may be any binder that achieves the release characteristics of the above-described pharmaceutical combination preparation, and is selected from the group consisting of copovidone, povidone, carbomer, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, and carboxymethylcellulose sodium It may include one or more, and may further include any kind of binder equivalent to this unless the problem solving principle of the present invention is changed.
상기 윤활제는 스테아르산마그네슘, 또는 스테아릴푸마르산나트륨 둘 중 하나 이상을 포함할 수 있으며, 본 발명의 과제해결원리가 변경되지 않는 이상 이와 동등한 임의의 종류의 윤활제를 더 포함할 수 있다.The lubricant may include at least one of magnesium stearate and sodium stearyl fumarate, and may further include any kind of lubricant equivalent thereto unless the principles for solving the problems of the present invention are changed.
상기 유동촉진제는 콜로이드성 이산화규소를 포함할 수 있으며, 본 발명의 과제해결원리가 변경되지 않는 이상 이와 동등한 임의의 종류의 유동촉진제를 더 포함할 수 있다.The flow accelerator may include colloidal silicon dioxide, and may further include any kind of flow accelerator equivalent thereto unless the problem solving principle of the present invention is changed.
본 발명의 약제학적 복합제제는 하나의 제제에 메트포르민 및 엠파글리플로진이라는 2가지의 약리활성 성분을 모두 포함하여 당뇨병 치료 또는 예방에 유용할 수 있으며, 2가지 제제를 따로 복용해야 하는 불편을 개선하고 환자의 복약편의성을 상당히 개선하였다.The pharmaceutical combination preparation of the present invention contains both pharmacologically active ingredients of metformin and empagliflozin in one preparation, which can be useful for treating or preventing diabetes, and avoids the inconvenience of having to take the two preparations separately. and significantly improved the patient's medication convenience.
또한 본 발명의 약제학적 복합제제는 1일 1회 투여됨으로써, 종래 엠파글리플로진 및 메트포르민 단일제제의 투여 횟수를 감소시켜 복약 순응도를 개선하면서, 동등 또는 그 이상의 치료적 효과를 달성할 수 있다.In addition, the pharmaceutical combination preparation of the present invention is administered once a day, thereby reducing the number of administrations of conventional single preparations of empagliflozin and metformin, thereby improving medication compliance, and achieving equivalent or higher therapeutic effects. .
본 발명에 따른 신규 복합제제는 메트포르민 서방부에 포함되는 서방형 방출제제에 의해 속방부 내 엠파글로플로진의 용출률이 저하되는 기술적 과제를 해결함으로써, 엠파글리플로진 속방부 및 메트포르민 서방부 복합제제의 용출 특성을 개선한 장점이 있다. 또한 장기조건에서 제제의 형태 변화 없이 성상을 안정적으로 유지하는 장점이 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 복합제제는 당뇨병 등의 치료 또는 예방에 유용하게 활용될 수 있다.The novel combination preparation according to the present invention solves the technical problem of lowering the dissolution rate of empagloflozin in the immediate-release part by the sustained-release preparation included in the sustained-release part of metformin, thereby providing a combination of the immediate-release part of empagliflozin and the sustained-release part of metformin. It has the advantage of improving the dissolution properties of the formulation. In addition, there is an advantage of stably maintaining the properties without changing the shape of the formulation under long-term conditions. Therefore, the pharmaceutical combination preparation of the present invention can be usefully used for the treatment or prevention of diabetes.
도 1은 pH 6.8에서 복합제제의 엠파글리플로진 약물 방출 패턴을 측정한 결과를 나타내고,
도 2는 pH 6.8에서 복합제제의 메트포르민염산염 약물 방출 패턴을 측정한 결과를 나타내고,
도 3은 pH 6.8에서 복합제제의 엠파글리플로진 약물 방출 패턴을 측정한 결과를 나타내며,
도 4는 pH 6.8에서 복합제제의 엠파글리플로진 약물 방출 패턴을 측정한 결과를 나타내며,
도 5는 장기조건에서 정제를 1일 노출하여 붕해제 함량에 따른 정제 성상 변화를 관찰한 결과를 나타내며(좌측부터 순서대로, 실시예 9, 13, 14 및 15의 정제),
도 6은 pH 6.8에서 복합제제의 엠파글리플로진 약물 방출 패턴을 측정한 결과를 나타낸다. Figure 1 shows the results of measuring the empagliflozin drug release pattern of the combination formulation at pH 6.8,
Figure 2 shows the results of measuring the metformin hydrochloride drug release pattern of the combination formulation at pH 6.8,
Figure 3 shows the results of measuring the empagliflozin drug release pattern of the combination formulation at pH 6.8,
Figure 4 shows the results of measuring the empagliflozin drug release pattern of the combination formulation at pH 6.8,
Figure 5 shows the results of observing the change in tablet properties according to the disintegrant content by exposing the tablets for 1 day under long-term conditions (tablets of Examples 9, 13, 14 and 15, in order from the left),
Figure 6 shows the results of measuring the empagliflozin drug release pattern of the combination formulation at pH 6.8.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.Hereinafter, the configuration and effects of the present invention will be described in more detail through examples. These examples are only for illustrating the present invention, but the scope of the present invention is not limited by these examples.
<실시예> 메트포르민 서방층 및 엠파글리플로진 및 메트포르민 속방층으로 구성되는 이층정의 제조<Example> Preparation of a double-layer tablet composed of a sustained-release layer of metformin and an immediate-release layer of empagliflozin and metformin
단계 1 : 메트포르민을 포함하는 서방층 과립의 제조Step 1: Preparation of sustained-release layer granules containing metformin
메포르민염산염과 히드록시프로필셀룰로오스 및 카보머 일부를 High speed mixer에서 5분간 혼합한 후, 에탄올에 히드록시프로필셀룰로오스 일부를 녹인 결합액을 넣고 2분간 연합하여 과립물을 형성하였다. 만들어진 과립물을 체과한 후 40℃에서 약 4~6시간동안 건조한 후 정립하였다. 정립된 반제품과 히프로멜로오스 K100M과 카보머 일부를 넣은 후 혼합한 후 스테아르산마그네슘을 넣어 혼합하여 메트포르민 서방층 과립을 제조하였다. Meformin hydrochloride, hydroxypropyl cellulose, and some of the carbomer were mixed in a high speed mixer for 5 minutes, and then a binder solution in which a part of hydroxypropyl cellulose was dissolved in ethanol was added and mixed for 2 minutes to form granules. The resulting granules were sieved and dried at 40° C. for about 4 to 6 hours, and then established. The semi-finished semi-finished product, hypromellose K100M, and some of the carbomer were added and mixed, and then magnesium stearate was added and mixed to prepare metformin sustained-release layer granules.
단계 2: 엠파글리플로진을 포함하는 속방층 과립의 제조Step 2: Preparation of immediate-release layer granules containing empagliflozin
엠파글리플로진, 메트포르민염산염, D-만니톨 일부, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨 및 크로스포비돈 일부를 High speed mixer에서 5분간 혼합한 후 정제수와 에탄올에 히드록시프로필셀룰로오스를 녹인 결합액을 넣고 2분간 연합하여 과립물을 형성하였다. 형성된 과립물을 약 50℃에서 약 4~6시간 동안 건조한 후 정립하였다. 정립된 반제품과 D-만니톨, 크로스카르멜로오스나트륨 및 크로스포비돈 일부를 혼합한 후 콜로이드성이산화규소와 스테아르산마그네슘을 5분간 활택하여 엠파글리플로진 속방층과립을 제조하였다.Empagliflozin, metformin hydrochloride, a portion of D-mannitol, lactose hydrate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, and a portion of crospovidone were mixed in a high speed mixer for 5 minutes, and then mixed with purified water and ethanol. A binder solution in which propyl cellulose was dissolved was added and kneaded for 2 minutes to form granules. The formed granules were dried at about 50° C. for about 4 to 6 hours and then sized. After mixing the semi-finished product with D- mannitol, croscarmellose sodium, and some of crospovidone, colloidal silicon dioxide and magnesium stearate were lubricated for 5 minutes to prepare empagliflozin immediate-release layer granules.
단계 3: 이층정(bilayered tablet) 타정Step 3: Tableting of the bilayered tablet
이층정 타정기를 이용하여, 단계 1에서 제조한 메트포르민염산염을 포함하는 과립을 제1층으로 하고, 단계 2에서 제조한 엠파글리플로진, 메트포르민염산염과 붕해제(크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈)를 포함하는 과립을 제2층으로 하여 5-15톤의 타정압을 가하여 20-30kp의 경도를 가지는 이층정을 제조하였다.Using a two-layer tablet tableting machine, the granules containing metformin hydrochloride prepared in step 1 are used as the first layer, empagliflozin prepared in step 2, metformin hydrochloride and disintegrants (croscarmellose sodium, crospovidone) ) was used as a second layer and a tableting pressure of 5-15 tons was applied to prepare a two-layer tablet having a hardness of 20-30 kp.
이에 따라, 세부 조성을 달리한 실시예 1 내지 17 및 비교예 1의 이층정 복합제제를 아래 표 1 내지 표 6에 따라 제조하였다.Accordingly, the two-layer tablet combination preparations of Examples 1 to 17 and Comparative Example 1 having different detailed compositions were prepared according to Tables 1 to 6 below.
[표 1][Table 1]
[표 2][Table 2]
[표 3][Table 3]
[표 4][Table 4]
[표 5][Table 5]
[표 6][Table 6]
한편, 엠파글리플로진 속방층에 메트포르민 성분이 포함되지 않은 정제를 하기 표 7과 같은 조성으로 제조하여 이를 비교예 1 제제로 설정하였다. On the other hand, a tablet containing no metformin component in the empagliflozin sok-release layer was prepared with the composition shown in Table 7 below and set as Comparative Example 1 formulation.
[표 7][Table 7]
<실험예 1> 복합제제의 엠파글리플로진 속방층에 추가된 메트포르민 함량에 따른 엠파글리플로진 약물 방출 특성 측정<Experimental Example 1> Measurement of empagliflozin drug release characteristics according to the metformin content added to the empagliflozin immediate release layer of the combination preparation
본 발명에 따른 복합 제제의 용출 특성을 평가하기 위해, 미국약전 용출시험의 제1법(basket, pH 6.8 (용출액: 0.02 mol/L 인산이수소칼륨시액 250 mL에 0.2 mol/L 수산화나트륨시액 118 mL 및 정제수를 넣어 1,000 mL로 하였다), 1000 mL, 100 rpm, 37±0.5℃)을 실시하여 비교예 1 및 실시예 1 내지 3의 복합 제제에서 방출된 엠파글리플로진의 용출률을 측정하였다. 대조약으로 엠파글리플로진 단일성분 정제(자디앙정 25밀리그램)를 사용하였으며, 이를 본 발명의 복합제제에서 달성할 용출률 기준으로 설정하였다.In order to evaluate the dissolution characteristics of the complex formulation according to the present invention, the first method of the dissolution test of the US Pharmacopoeia (basket, pH 6.8 (eluent: 0.2 mol/L sodium hydroxide TS in 250 mL of 0.02 mol/L potassium dihydrogen phosphate TS 118) mL and purified water was added to make 1,000 mL), 1000 mL, 100 rpm, 37 ± 0.5 ° C), and the dissolution rate of empagliflozin released from the composite formulations of Comparative Example 1 and Examples 1 to 3 was measured. Empagliflozin single-component tablets (
용출 시험 결과, 도 1 및 표 8 (가로축 단위: 분, 데이터값 단위: %)에서 확인할 수 있는 바와 같이 비교예 1의 제제는 용출 개시 15분 후 엠파글리플로진의 약물 방출이 대조약인 자디앙정 25밀리그램보다 무려 20%나 지연되는 현상을 확인하였다(도 1). 이에 비해, 엠파글리플로진 속방층에 메트포르민 성분을 포함한 제제인 실시예 1 내지 3에서는 용출 개시 15분 및 60분 후 대조약인 자디앙정 25밀리그램과 동등한 수준 내로 개선된 엠파글리플로진 용출률을 나타내었다. 이를 통해 상기 속방층에 메트포르민 성분이 포함됨으로써 엠파글리플로진 약물 방출 특성이 개선됨을 확인하였다.As can be seen from the dissolution test results, FIG. 1 and Table 8 (horizontal axis unit: minutes, data value unit: %), the formulation of Comparative Example 1 exhibited drug release of
[표 8][Table 8]
<실험예 2> 복합제제의 엠파글리플로진 속방층에 추가된 메트포르민 함량에 따른 메트포르민 약물 방출 특성 측정<Experimental Example 2> Measurement of metformin drug release characteristics according to metformin content added to empagliflozin immediate release layer of combination formulation
본 발명에 따른 복합제제의 용출 특성을 평가하기 위해, 미국약전 용출시험의 제1법(basket, pH 6.8 pH 6.8 (용출액: 0.02 mol/L 인산이수소칼륨시액 250 mL에 0.2 mol/L 수산화나트륨시액 118 mL 및 정제수를 넣어 1,000 mL로 하였다), 1000 mL, 100 rpm, 37±0.5℃)을 실시하여 비교예 1 및 실시예 1 내지 3의 복합 제제에서 방출된 메트포르민의 용출률을 측정하였다. 대조약으로 메트포르민염산염 단일성분 서방정(글루코파지엑스알1000밀리그램서방정)을 사용하였으며, 이를 본 발명의 복합제제에서 달성할 용출률 기준으로 설정하였다.In order to evaluate the dissolution characteristics of the combination preparation according to the present invention, Method 1 of the dissolution test of the US Pharmacopoeia (basket, pH 6.8 pH 6.8 (eluent: 0.2 mol/L sodium hydroxide in 250 mL of 0.02 mol/L potassium dihydrogenphosphate TS) 118 mL of the solution and purified water were added to make 1,000 mL), 1000 mL, 100 rpm, 37 ± 0.5 ° C), and the dissolution rate of metformin released from the complex preparations of Comparative Example 1 and Examples 1 to 3 was measured. As a reference drug, metformin hydrochloride monocomponent sustained-release tablet (Glucophage XR 1000 mg sustained-release tablet) was used, and this was set as the standard for the dissolution rate to be achieved in the combination preparation of the present invention.
용출 시험 결과, 도 2 및 표 9 (가로축 단위: 분, 데이터값 단위: %)에서 확인할 수 있는 바와 같이 비교예 1 및 실시예 1 내지 2의 제제는 용출 개시 60분, 180분 및 480분 후 메트포르민염산염 약물 방출이 대조약인 글루코파지엑스알1000밀리그램서방정과 동등한 수준으로 나타낸다는 점을 확인하였다. 이에 비해, 엠파글리플로진 속방층에 메트포르민염산염을 전체 메트포르민염산염의 20 중량%로 포함시킨 실시예 3의 제제에서는 용출 개시 60분 후 약 40% 이상의 용출률로 메트포르민의 약물 방출이 너무 빠르게 이루어져, 대조약과 동등하지 않은 메트포르민 약물 방출 특성을 나타냄을 확인하였다(도 2).As can be seen from the dissolution test results, FIG. 2 and Table 9 (horizontal axis unit: minutes, data value unit: %), the formulations of Comparative Example 1 and Examples 1 and 2 were 60 minutes, 180 minutes, and 480 minutes after the start of dissolution. It was confirmed that the release of metformin hydrochloride was equivalent to that of the control drug, Glucophage XR 1000 mg sustained-release tablet. In contrast, in the formulation of Example 3, in which the empagliflozin immediate-release layer contained metformin hydrochloride at 20% by weight of the total metformin hydrochloride, the drug release of metformin was too rapid with a dissolution rate of about 40% or more after 60 minutes from the start of dissolution, It was confirmed that metformin drug release characteristics were not equivalent to those of the control drug (FIG. 2).
[표 9][Table 9]
<실험예 3> 복합제제의 엠파글리플로진 속방층 내 붕해제 종류에 따른 엠파글리플로진 약물 방출 특성 측정<Experimental Example 3> Measurement of empagliflozin drug release characteristics according to the type of disintegrant in the empagliflozin immediate release layer of the combination preparation
엠파글리플로진 약물 방출 특성을 추가로 개선하기 위해, 미국약전 용출시험의 제1법(basket, pH 6.8 pH 6.8 (용출액: 0.02 mol/L 인산이수소칼륨시액 250 mL에 0.2 mol/L 수산화나트륨시액 118 mL 및 정제수를 넣어 1,000 mL로 하였다), 1000 mL, 100 rpm, 37±0.5℃)을 실시하여 붕해제의 종류에 따른 실시예 2 및 4 내지 6에서 엠파글리플로진 약물 방출 특성을 측정하였다. 대조약으로 엠파글리플로진 단일성분 정제(자디앙정 25밀리그램)를 사용하였으며, 이를 본 발명의 복합제제에서 달성할 용출률 기준으로 설정하였다.In order to further improve the drug release characteristics of empagliflozin, Method 1 of the US Pharmacopoeia dissolution test (basket, pH 6.8 pH 6.8 (eluent: 0.2 mol/L hydroxide in 250 mL of 0.02 mol/L potassium dihydrogen phosphate TS) 118 mL of sodium TS and purified water were added to make 1,000 mL), 1000 mL, 100 rpm, 37 ± 0.5 ° C) Empagliflozin drug release characteristics in Examples 2 and 4 to 6 according to the type of disintegrant was measured. Empagliflozin single-component tablets (
용출 시험 결과, 도 3 및 표 10 (가로축 단위: 분, 데이터값 단위: %)에서 확인할 수 있는 바와 같이 엠파글리플로진 속방층에 붕해제로서 각각 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분 글리콜산 나트륨 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 사용한 실시예 2, 4 내지 6의 제제 모두 용출 개시 15분 후 85% 이상, 60분 후 88% 이상의 용출률을 나타내었으며, 특히 크로스카르멜로오스나트륨 및 크로스포비돈을 각각 사용한 실시예 2 및 4의 경우, 전분 글리콜산 나트륨 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 각각 사용한 실시예 5 및 6 보다 용출 개시 15분 후 및 60분 후 더욱 대조약과 동등, 유사한 수준의 용출률을 나타내었다. As can be seen from the dissolution test results, FIG. 3 and Table 10 (horizontal axis unit: minutes, data value unit: %), croscarmellose sodium, crospovidone, and starch glycol were used as disintegrants in the empagliflozin immediate release layer, respectively. All of the formulations of Examples 2 and 4 to 6 using sodium acid and carboxymethylcellulose calcium showed a dissolution rate of 85% or more after 15 minutes and 88% or more after 60 minutes, especially croscarmellose sodium and crospovidone, respectively. In the case of Examples 2 and 4 using sodium starch glycolate and carboxymethyl cellulose calcium, respectively, the dissolution rates of the reference drug were equal to or similar to those of the reference drug at 15 minutes and 60 minutes after the start of dissolution than Examples 5 and 6, respectively.
[표 10][Table 10]
<실험예 4> 복합제제의 엠파글리플로진 속방층 내 붕해제 함량에 따른 엠파글리플로진 약물 방출 특성 측정<Experimental Example 4> Measurement of empagliflozin drug release characteristics according to the disintegrant content in the empagliflozin immediate-release layer of the combination preparation
엠파글리플로진 약물 방출 특성을 추가로 개선하기 위해, 미국약전 용출시험의 제1법(basket, pH 6.8 pH 6.8 (용출액: 0.02 mol/L 인산이수소칼륨시액 250 mL에 0.2 mol/L 수산화나트륨시액 118 mL 및 정제수를 넣어 1,000 mL로 하였다), 1000 mL, 100 rpm, 37±0.5℃)을 실시하여 붕해제의 함량에 따른 실시예 2 및 7 내지 11에서 엠파글리플로진 약물 방출 특성을 측정하였다. 대조약으로 엠파글리플로진 단일성분 정제(자디앙정 25밀리그램)를 사용하였으며, 이를 본 발명의 복합제제에서 달성할 용출률 기준으로 설정하였다.In order to further improve the drug release characteristics of empagliflozin, Method 1 of the US Pharmacopoeia dissolution test (basket, pH 6.8 pH 6.8 (eluent: 0.2 mol/L hydroxide in 250 mL of 0.02 mol/L potassium dihydrogen phosphate TS) 118 mL of sodium TS and purified water were added to make 1,000 mL), 1000 mL, 100 rpm, 37 ± 0.5 ° C) Empagliflozin drug release characteristics in Examples 2 and 7 to 11 according to the content of the disintegrant was measured. Empagliflozin single-component tablets (
용출 시험 결과, 도 4 및 표 11 (가로축 단위: 분, 데이터값 단위: %)에서 확인할 수 있는 바와 같이 속방층 100 중량부 대비 붕해제를 4 내지 18 중량부 범위 내로 포함하는 실시예 2, 7 내지 10의 제제는 모두 용출 개시 15분 후 85% 이상, 60분 후 92% 이상의 용출률을 나타내었으며, 특히 속방층 100 중량부 대비 붕해제는 10 내지 16 중량부 범위 내로 포함하는 실시예 9 및 10의 제제는 용출 개시 15분 후 87% 이상, 60분 후 98% 이상의 용출률로 대조약과 더욱 동등, 유사한 수준의 용출률을 나타냄을 확인하였다. 반면, 붕해제를 속방층 100 중량부 대비 4 중량부 미만으로 포함하는 실시예 11의 제제는 용출 개시 15분 후 70% 미만, 60분 후 약 81%의 용출률을 나타내어 대조약 대비 현저히 용출률이 떨어지는 것을 확인하였다. As can be seen from the dissolution test results, FIG. 4 and Table 11 (horizontal axis unit: minutes, data value unit: %) Examples 2 and 7 containing a disintegrant in the range of 4 to 18 parts by weight relative to 100 parts by weight of the immediate release layer All of the formulations to 10 showed a dissolution rate of 85% or more after 15 minutes from the start of dissolution and 92% or more after 60 minutes. It was confirmed that the formulation of showed a dissolution rate of 87% or more after 15 minutes from the start of dissolution and 98% or more after 60 minutes, which was more equal to or similar to that of the reference drug. On the other hand, the formulation of Example 11 containing a disintegrant in an amount of less than 4 parts by weight relative to 100 parts by weight of the immediate-release layer exhibited a dissolution rate of less than 70% after 15 minutes from the start of dissolution and about 81% after 60 minutes, significantly lower than the reference drug. confirmed that
[표 11][Table 11]
<실험예 5> 복합제제의 엠파글리플로진 속방층 내 붕해제 함량에 따른 정제 성상 변화 측정<Experimental Example 5> Measurement of change in tablet properties according to disintegrant content in empagliflozin sok-release layer of combination preparation
실시예 9 및 12 내지 14에서 제조한 이층정 복합제제를 대상으로 장기조건(온도: 25±5℃, 상대습도: 60±5%)에 1일간 노출한 후, 이들 복합제제의 성상 변화를 관찰하였다.After exposing the two-layer tablet composite preparations prepared in Examples 9 and 12 to 14 to long-term conditions (temperature: 25 ± 5 ° C, relative humidity: 60 ± 5%) for 1 day, changes in the properties of these composite preparations were observed. did
그 결과, 도 5에서 확인할 수 있는 바와 같이 속방층 100 중량부 대비 붕해제를 약 15 중량부로 포함하는 실시예 9의 정제는 성상에 변화가 없어 형태를 안정적으로 유지함을 확인하였으나, 속방층 100 중량부 대비 붕해제를 18 중량부 초과하여 포함하는 실시예 13 내지 15의 정제(각각 속방층 100 중량부 대비 붕해제를 20 중량부, 25 중량부 및 30 중량부 포함)들은 모두 속방층과 서방층이 분리되어 정제 형태 유지가 불가능하였다(도 5에서 좌측부터 순서대로 실시예 9, 12, 13 및 14의 정제).As a result, as can be seen in FIG. 5, it was confirmed that the tablet of Example 9 containing about 15 parts by weight of the disintegrant relative to 100 parts by weight of the immediate-release layer maintained its shape stably with no change in properties, but 100 parts by weight of the immediate-release layer The tablets of Examples 13 to 15 containing more than 18 parts by weight of disintegrant per part (including 20 parts by weight, 25 parts by weight and 30 parts by weight of disintegrant relative to 100 parts by weight of each fast-release layer) are all fast-release layers and sustained-release layers This separation made it impossible to maintain the tablet form (purifications of Examples 9, 12, 13, and 14 in order from the left in FIG. 5).
<실험예 6> 복합제제의 엠파글리플로진 함량에 따른 엠파글리플로진 약물 방출 특성 측정<Experimental Example 6> Measurement of empagliflozin drug release characteristics according to empagliflozin content of combined preparation
저함량의 엠파글리플로진을 포함하는 복합제제에서도 엠파글리플로진의 방출이 개선되는지 확인하기 위해, 미국약전 용출시험의 제1법(basket, pH 6.8 pH 6.8 (용출액: 0.02 mol/L 인산이수소칼륨시액 250 mL에 0.2 mol/L 수산화나트륨시액 118 mL 및 정제수를 넣어 1,000 mL로 하였다), 1000 mL, 100 rpm, 37±0.5℃)을 실시하여 실시예 9와 엠파글리플로진을 저함량으로 포함하는 실시예 15 내지 17의 제제의 엠파글리플로진 약물 방출 특성을 측정하였다. 대조약으로 엠파글리플로진 단일성분 정제(자디앙정 25밀리그램)를 사용하였으며, 이를 본 발명의 복합제제에서 달성할 용출률 기준으로 설정하였다.In order to confirm that the release of empagliflozin is improved even in combination preparations containing low content of empagliflozin, Method 1 of the US Pharmacopoeia dissolution test (basket, pH 6.8 pH 6.8 (eluent: 0.02 mol/L phosphoric acid) 118 mL of 0.2 mol/L sodium hydroxide TS and purified water were added to 250 mL of potassium hydrogen TS to make 1,000 mL), 1000 mL, 100 rpm, 37 ± 0.5 ° C), and Example 9 and empagliflozin in low content Empagliflozin drug release characteristics of the formulations of Examples 15 to 17 including Empagliflozin single-component tablets (
용출 시험 결과, 도 6 및 표 12 (가로축 단위: 분, 데이터값 단위: %)에서 확인할 수 있는 바와 같이 엠파글리플로진을 저함량으로 포함하는 실시예 15 내지 17의 제제도 실시예 9의 제제와 유사하게 용출 개시 15분 후 및 60분 후 대조약인 자디앙정 25밀리그램과 동등한 수준의 엠파글리플로진 용출률을 나타내어, 엠파글리플로진 약물 방출 특성이 개선되었음을 확인하였다.As can be seen from the dissolution test results, FIG. 6 and Table 12 (horizontal axis unit: minutes, data value unit: %), the formulations of Examples 15 to 17 containing empagliflozin in a low content are also the formulations of Example 9 Similarly, empagliflozin showed the same level of dissolution rate as the control
[표 12][Table 12]
이상의 설명과, 그 내용 전체가 본 발명의 일부로 포함되는 선행기술문헌의 내용으로부터 본 발명의 속하는 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 범위는 상술한 발명의 설명 및 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 포함되는 것으로 해석되어야 한다.From the above description and the contents of the prior art documents, the contents of which are entirely included as part of the present invention, those skilled in the art to which the present invention belongs will find that the present invention can be implemented in other specific forms without changing its technical spirit or essential features. You will understand that you can. In this regard, it should be understood that the embodiments described above are illustrative in all respects and not limiting. The scope of the present invention should be construed as including all changes or modified forms derived from the above description of the invention and equivalent concepts thereof.
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2022
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