KR20220159282A - Modified herbal compositions for neuromodulation - Google Patents

Modified herbal compositions for neuromodulation Download PDF

Info

Publication number
KR20220159282A
KR20220159282A KR1020220062978A KR20220062978A KR20220159282A KR 20220159282 A KR20220159282 A KR 20220159282A KR 1020220062978 A KR1020220062978 A KR 1020220062978A KR 20220062978 A KR20220062978 A KR 20220062978A KR 20220159282 A KR20220159282 A KR 20220159282A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
extract
dhm
composition
melatonin
ashwagandha
Prior art date
Application number
KR1020220062978A
Other languages
Korean (ko)
Inventor
징 리앙
Original Assignee
유니버시티 오브 써던 캘리포니아
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 유니버시티 오브 써던 캘리포니아 filed Critical 유니버시티 오브 써던 캘리포니아
Publication of KR20220159282A publication Critical patent/KR20220159282A/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/57—Magnoliaceae (Magnolia family)
    • A61K36/575—Magnolia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/72—Rhamnaceae (Buckthorn family), e.g. buckthorn, chewstick or umbrella-tree
    • A61K36/725—Ziziphus, e.g. jujube
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/81—Solanaceae (Potato family), e.g. tobacco, nightshade, tomato, belladonna, capsicum or jimsonweed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/84—Valerianaceae (Valerian family), e.g. valerian
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2200/00—Function of food ingredients
    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
    • A23V2200/31—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on comfort perception and well-being
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2200/00—Function of food ingredients
    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
    • A23V2200/322—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the health of the nervous system or on mental function
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The present invention relates to a herbal medicine composition comprising dihydromyricetin (DHM), and a method for using the same. The herbal medicine composition includes DHM in combination with other ingredients to significantly improve sleep quality and duration, shortens the time onset of improved sleep quality and duration, and forms compositions capable of treating or alleviating the symptoms of sleep-related disorders and neurological conditions. The composition is a therapeutic alternative to drugs for alleviating sleep disorders and related symptoms and diseases.

Description

신경 조절을 위한 변형된 생약 조성물{MODIFIED HERBAL COMPOSITIONS FOR NEUROMODULATION}Modified herbal composition for nerve regulation {MODIFIED HERBAL COMPOSITIONS FOR NEUROMODULATION}

우선권preference

본 출원은 2021년 5월 24일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 제63/192,391호에 대하여 우선권을 주장하며, 상기 우선권 출원은 모두 본 출원에 참고로 인용된다.This application claims priority to U.S. Provisional Patent Application Serial No. 63/192,391, filed on May 24, 2021, all of which priority applications are incorporated herein by reference.

정부 지원government support

본 발명은 미국 국립 보건원에 의하여 지원된 인가 번호. AA017991에 의하여 지원된 정부 지원에 의하여 만들어졌다. 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 가진다.Grant number for this invention supported by the National Institutes of Health. Made with government support supported by AA017991. The government has certain rights in this invention.

수면 장애는 많은 사람들을 괴롭히는 문제이다. 숙면은 사치가 되었다. 통계적으로 10명 중 4명은 불면증이 있다. 많은 사람들이 숙면을 위해 수면제를 선택한다. 불행히도 수면제는 몸에 해로우며 내성과 중독이 쉽게 발달한다. 이러한 부정적인 결과를 피하기 위해 많은 사람들이 허브 요법을 선호한다. 미국 인구의 약 50%가 수면 문제 및 정신 건강 문제에 대해 홍보하는 제품을 포함하여 건강 및 웰빙을 위해 허브 요법을 소비한다. Sleep disturbance is a problem that plagues many people. A good night's sleep has become a luxury. Statistically, 4 out of 10 people have insomnia. Many people choose sleeping pills for a good night's sleep. Unfortunately, sleeping pills are harmful to the body and tolerance and addiction easily develop. To avoid these negative consequences, many people prefer herbal remedies. About 50% of the US population consumes herbal remedies for health and wellness, including products promoted for sleep problems and mental health problems.

그러나 현재로서는 수면에 대한 효능이 높고 인체에 안전하며 부작용이 최소화된 제품은 현재 시판되고 있지 않다.However, at present, products with high sleep efficacy, safety to the human body, and minimal side effects are not currently on the market.

요약summary

본 발명은 수면을 개선하고 수면 장애를 안전하게 치료하기 위한 조성물(예: 식이 보충제) 및 방법을 제공한다. 이 조성물에는 Hovenia 또는 등나무(Rattan) 차(덩굴)에서 추출한 바이오플라보노이드인 디히드로미리세틴(DHM)이 포함되어 있으며, 이는 발열 및 기생충 감염을 치료하기 위해 전통 의학에서 사용되었다. 그러나 DHM은 낮은 용해도, 공기, 빛 및 고온에 노출된 후 분해 및 산화를 비롯한 여러 가지 바람직하지 않은 특성을 가지고 있다. 따라서 본 발명은 또한 이러한 문제를 해결하는 DHM의 새로운 형태와 제형을 제공한다.The present invention provides compositions (eg, dietary supplements) and methods for improving sleep and safely treating sleep disorders. The composition contains dihydromyricetin (DHM), a bioflavonoid derived from Hovenia or Rattan tea (vine), which has been used in traditional medicine to treat fever and parasitic infections. However, DHM has several undesirable properties, including low solubility, degradation and oxidation after exposure to air, light and high temperatures. Accordingly, the present invention also provides new forms and formulations of DHM that address this problem.

따라서, 본 발명은 DHM 또는 그의 염 또는 복합체, 및 아슈와간다(ashwagandha) 추출물, 쥐오줌풀(valerian) 추출물, 목련(magnolia) 추출물, 대추(jujube) 추출물, 레몬 밤(lemon balm) 및 L-테아닌(theanine) 중 하나 이상을 포함하는 생약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 생약 조성물은 멜라토닌을 포함한다.Accordingly, the present invention relates to DHM or a salt or complex thereof, and ashwagandha extract, valerian extract, magnolia extract, jujube extract, lemon balm and L-theanine. (Theanine) It provides a herbal composition containing one or more. In some embodiments, the galenic composition comprises melatonin.

본 발명은 또한 합성 DHM 및/또는 호베니아 추출물 또는 덩굴(vine) 차 추출물을 포함하는 하나 이상의 생약 추출물을 포함하는 조성물을 제공한다. 조성물은 멜라토닌 및 하나 이상의 형태의 비타민 B 및 엽산을 포함할 수 있다.The present invention also provides a composition comprising synthetic DHM and/or one or more herbal extracts comprising Hovenia extract or vine tea extract. The composition may include melatonin and one or more forms of B vitamins and folic acid.

DHM 또는 Hovenia 추출물은 화학적 분해에 대해 안정화될 수 있으며 제형화되지 않은 DHM, 덩굴차 추출물 또는 Hovenia 추출물에 비해 수용성이 향상될 수 있다. 추가로, 본 발명은 본 명세서에 개시된 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 신경조절이 필요한 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.DHM or Hovenia extract can be stabilized against chemical degradation and water solubility can be improved compared to unformulated DHM, vine tea extract or Hovenia extract. Additionally, the present invention provides a method of treating a subject in need of neuromodulation comprising administering to the subject an effective amount of a composition disclosed herein.

본 발명의 조성물은 보충제, 건강기능식품 또는 의료 요법에 사용될 수 있다. 의학적 치료는 불면증, 수면 장애, 불안, 인지 감소, 기억력 장애 및 신경 퇴행성 질환을 치료할 수 있다. 본 발명은 또한 포유동물의 상태 또는 질병, 예를 들어 인간의 불면증, 불안 또는 신경변성을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 용도를 제공한다. 약제는 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다.Compositions of the present invention can be used in supplements, dietary supplements or medical therapies. Medical treatment can treat insomnia, sleep disorders, anxiety, cognitive decline, memory impairment and neurodegenerative diseases. The present invention also provides the use of a composition as described herein for the manufacture of a medicament for the treatment of a condition or disease in a mammal, such as insomnia, anxiety or neurodegeneration in humans. The medicament may include a pharmaceutically acceptable diluent, excipient or carrier.

발명의 상세한 설명DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

본 발명은 덩굴차(vine tea) 추출물과 같은 DHM 공급원(합성 DHM, DHM을 함유하는 추출물 또는 이의 염) 및, 아슈와간다 추출물, 쥐오줌풀 추출물, 목련 추출물, 대추 추출물, 레몬 밤 및 L-테아닌 중 하나 이상을 포함하는 생약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, DHM은 DHM 염 또는 복합체의 형태일 수 있다. DHM에 대한 체계적인 연구를 기반으로 천연 아미노산과의 염 형성 또는 아미노 화합물, 비타민 및 기타 천연 화합물의 조성을 통해 DHM의 효능, 용해도, 흡습성 및 안정성과 같은 물리화학적 특성을 변형했다. 생성된 DHM 조성물은 향상된 수면 개시, 총 수면 시간 및 수면 품질에 대한 향상된 효능, 용해도 및 효능을 나타낸다. 따라서 본 발명은 향상된 특성을 갖는 DHM 조성물의 개발을 위한 일반적인 접근 방식을 제공한다.The present invention relates to DHM sources (synthetic DHM, DHM-containing extracts or salts thereof) such as vine tea extract, ashwagandha extract, valerian extract, magnolia extract, jujube extract, lemon balm and L-theanine. It provides a galenic composition comprising at least one of. In some embodiments, DHM may be in the form of a DHM salt or complex. Based on the systematic study of DHM, the physicochemical properties of DHM, such as potency, solubility, hygroscopicity and stability, have been modified through salt formation with natural amino acids or composition of amino compounds, vitamins and other natural compounds. The resulting DHM composition exhibits improved potency, solubility and potency for improved sleep onset, total sleep time and sleep quality. The present invention therefore provides a general approach for the development of DHM compositions with improved properties.

Figure pat00001
Figure pat00001

정의Justice

다음의 정의는 명세서 및 청구 범위의 명확하고 일관된 이해를 제공하기 위해 포함된다. 본원에서 사용된, 인용된 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다. 이 명세서에서 사용된 다른 모든 용어 및 문구는 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이 그들의 통상적인 의미를 갖는다. 이러한 통상적인 의미는 Hawley 's Condensed Chemical Dictionary 제 14 판, R.J. Lewis, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 2001와 같은 기술 사전을 참고하여 얻을 수 있다.The following definitions are included to provide a clear and consistent understanding of the specification and claims. As used herein, the recited terms have the following meanings. All other terms and phrases used in this specification have their ordinary meanings as will be understood by one skilled in the art. This conventional meaning is derived from Hawley's Condensed Chemical Dictionary 14th Edition, R.J. It can be obtained by consulting technical dictionaries such as Lewis, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 2001.

명세서에서 "일 실시예", "실시 예" 등은 기술된 실시 예가 특정 양상, 특징, 구조, 부분 또는 특성을 포함할 수 있음을 나타내지만, 모든 실시 예는 반드시 그 양태, 특징, 구조, 모이어티 또는 특성을 포함하는 것은 아니다. 또한, 이러한 문구는 본 명세서의 다른 부분에서 언급된 동일한 실시 예를 의미할 수 있는 것은 아니다. 또한, 특정한 양상, 특징, 구조, 모이어티 또는 특성이 일 실시 예와 관련하여 설명될 때, 당업자의 지식 범위 내에서 명시적 또는 비 명시적으로 기재되던지 다른 실시예와 이러한 양상, 특징, 구조, 모이어티 또는 특성과 영향을 미치거나 연결시킬 수 있다. References in the specification to “one embodiment,” “an embodiment,” or the like indicate that the described embodiment may include a particular aspect, feature, structure, moiety, or characteristic, but all examples necessarily refer to that aspect, feature, structure, or moiety. It does not contain tees or properties. Also, these phrases are not meant to refer to the same embodiments mentioned elsewhere in this specification. In addition, when a particular aspect, feature, structure, moiety or characteristic is described in connection with one embodiment, such aspect, feature, structure and other embodiments, whether explicitly or non-explicitly described, are within the knowledge of those skilled in the art. , can affect or link with moieties or properties.

단수 형태인 "일", "그(the)"는 문맥상 명확하게 다르게 지시하지 않는 한 복수 기준을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 다수의 이러한 화합물을 포함하므로, 화합물 X는 다수의 화합물 X를 포함한다. 또한 청구 범위는 임의의 선택적인 요소를 배제하도록 작성될 수 있음에 주목한다. 이와 같이,이 기재는 본 명세서에 기술된 요소 및/또는 본원에 기술된 모든 요소와 관련하여 "단독으로", "유일한", 및 이 명세서에 기재된 일부 요소 및/또는 청구항 요소의 인용 또는 "부정적인" 제한의 사용 등과 같은 배타적인 용어의 사용을 위한 선행 기준으로 제공하기 위한 것이다.The singular forms "a" and "the" include plural references unless the context clearly dictates otherwise. Thus, for example, reference to “a compound” includes multiple such compounds, and thus compound X includes multiple compounds X. It is also noted that the claims may be written to exclude any optional element. As such, this statement is intended to be "solely," "solely," and any citation or "negative" of some element and/or claim element described herein with respect to an element and/or all elements described herein. It is intended to serve as an antecedent criterion for the use of exclusive terms, such as the use of restrictions.

"및/또는"이라는 용어는 항목들의 어느 하나, 항목들의 어느 조합, 또는 이 용어가 관련된 항목들의 모두를 의미한다. "하나 이상의" 및 "적어도 하나"라는 표현은 통상의 기술자에게 손쉽게 이해되는데, 특히 이 표현의 맥락에서 읽혀질 때 그러하다. 예를 들어, 이 표현은 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯, 여섯, 열, 100, 또는 기재된 하한치보다 대략 10, 100 또는 1000배가 더 큰 어떠한 상한치를 의미할 수 있다.The term "and/or" means any one of the items, any combination of items, or all of the items to which the term relates. The expressions “one or more” and “at least one” are readily understood by those skilled in the art, especially when read in the context of these expressions. For example, this expression can mean one, two, three, four, five, six, ten, 100, or any upper limit that is approximately 10, 100, or 1000 times greater than the stated lower limit.

통상의 기술자에게 이해될 것처럼, 성분의 양, 분자량과 같은 성질, 반응 조건 및 이와 같은 것을 표현하는 것들을 포함한 모든 숫자는 근사값이며, 모든 경우에서 용어 "약"에 의하여 선택적으로 변경될 수 있는 것으로 이해된다. 이들 수치는 본 명세서의 기재를 활용하는 통상의 기술자가 얻고자 하는 바람직한 성질에 따라 달라질 수 있다. 또한, 이러한 수치는 이들 각각의 시험 측정에서 확인되는 표준 편차에 기인하는 필연적인 변동성을 본질적으로 포함하는 것으로 이해된다.As will be understood by those skilled in the art, it is to be understood that all numbers, including those expressing quantities of ingredients, properties such as molecular weight, reaction conditions, and the like, are approximate and in all cases may optionally be modified by the term "about". do. These numbers may vary depending on the desired properties desired to be obtained by one skilled in the art utilizing the disclosure herein. It is also understood that these numbers inherently include the unavoidable variability resulting from the standard deviation found in their respective testing measurements.

"약" 및 "대략"이라는 용어는 호환적으로 사용된다. 두 단어 모두 특정된 값의 ± 5 %, ± 10 %, ± 20 % 또는 ± 25 %의 변동을 나타낸다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서 "약 50"퍼센트는 45 내지 55 퍼센트의 변형을 가질 수 있거나, 또는 특정 범위에 의해 달리 정의될 수 있다. 정수 범위의 경우, 용어 "약"은 범위의 각 끝에서 인용된 정수보다 하나 또는 두 정수 크거나 및/또는 작은 정수를 포함할 수 있다. 본원에서 달리 지시되지 않는 한, 용어 "약" 및 "대략"은 개별 성분, 조성물 또는 실시 양태의 기능성 측면에서 동등한 언급된 범위에 근접한 값, 예를 들어 중량 백분율을 포함하는 것으로 의도된다. "약" 및 "대략"이라는 용어는 또한 이 단락에서 상술한 바와 같이 인용된 범위의 끝-점을 수정할 수 있다. 인용된 값이 ± 변동과 연관될 때, 상위(+) 및 하위(-) 변동은 각각 본 명세서에서 참조된 모든 다른 실시예와 조합하여 특정 요소의 특정 변동으로서 명시적으로 개별적으로 구상된다.The terms "about" and "approximately" are used interchangeably. Both words indicate a variation of ± 5 %, ± 10 %, ± 20 % or ± 25 % of the specified value. For example, in some embodiments “about 50” percent may have a variation between 45 and 55 percent, or may otherwise be defined by a specific range. For ranges of integers, the term "about" may include one or two integers greater than and/or less than the recited integer at each end of the range. Unless otherwise indicated herein, the terms “about” and “approximately” are intended to include values approximating the stated ranges of equivalent in terms of functionality of an individual component, composition, or embodiment, eg, weight percentages. The terms "about" and "approximately" may also modify the end-points of recited ranges as detailed in this paragraph. When the recited values are associated with ± variance, the upper (+) and lower (-) variances are each expressly and individually envisioned as the specific variance of a specific component in combination with all other embodiments referenced herein.

당업자가 이해할 수있는 바와 같이, 임의의 및 모든 목적, 특히 기재된 설명을 제공하는 관점에서, 본원에 언급된 모든 범위는 또한 임의의 및 모든 가능한 하위 범위 및 그것의 하위 범위의 조합뿐만 아니라 범위를 구성하는 개별 값, 특히 정수 값 따라서, 2 개의 특정 유닛 사이의 각각의 유닛이 또한 개시되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 10 내지 15가 개시되면, 11, 12, 13 및 14도 개별적으로 그리고 범위의 일부로서 개시된다. 기재된 범위 (예 : 중량 백분율 또는 탄소 그룹수)에는 범위 내의 각 특정 값, 정수, 소수 또는 동일성이 포함된다. 열거된 범위는 동일한 범위가 적어도 동일한 반쪽, 3 분의 1, 4 분의 1, 5 분의 1 또는 10 분의 1로 세분화되도록 충분히 설명하고 가능하게 하는 것으로 쉽게 인식될 수 있다. 비 한정적인 예로서, 본 명세서에서 논의된 각각의 범위는 더 낮은 3번째 , 중간 3번째, 더 높은 3번째 등으로 쉽게 분해될 수 있다. 또한 당업자는 "최대"와 같은 모든 언어, "적어도", "보다 큼", "보다 큼", "보다 낮은", "이상"등은 언급된 수를 포함하며, 이러한 용어는 상기에서 언급된 것과 같은 하위 범위로 세분될 수 있는 범위를 지칭한다. 동일한 방식으로, 본원에 인용된 모든 비율은 또한 더 넓은 비율 내에 속하는 모든 하위 비율을 포함한다. 따라서, 라디칼, 치환기 및 범위에 대해 언급된 특정 값은 단지 예시를 위한 것이며; 이들은 라디칼 및 치환기에 대해 정의된 범위 내의 다른 정의된 값 또는 다른 값을 배제하지 않는다. 각각의 범위의 종말점은 다른 종말점과 관련하여 그리고 다른 종말점과 무관하게 중요하다는 것이 추가로 이해될 것이다.As will be appreciated by those skilled in the art, for any and all purposes, particularly in view of providing a written description, all ranges recited herein also constitute ranges, as well as any and all possible subranges and combinations of subranges thereof. It is understood that a discrete value, in particular an integer value, whereby each unit between two specific units is also disclosed. For example, if 10 to 15 are disclosed, 11, 12, 13 and 14 are also disclosed individually and as part of a range. A stated range (eg weight percentage or number of carbon groups) includes each particular value, integer, decimal or identity within the range. The recited ranges are readily recognizable as sufficiently descriptive and enabling the same range to be subdivided into at least equal halves, thirds, quarters, fifths or tenths. As a non-limiting example, each of the ranges discussed herein can be readily decomposed into lower third, middle third, higher third, etc. It will also be appreciated by those skilled in the art that all terms such as "at most", "at least", "greater than", "greater than", "less than", "greater than", etc., include the referenced numbers, such terms Refers to a range that can be subdivided into the same subrange. In the same way, any ratio recited herein also includes any sub-ratio that falls within the broader ratio. Accordingly, specific values recited for radicals, substituents, and ranges are illustrative only; They do not exclude other defined values or other values within the defined ranges for radicals and substituents. It will be further understood that the endpoints of each range are significant relative to and independent of the other endpoints.

본 발명은 부피, 질량, 백분율, 비율 등과 같은 변수에 대한 범위, 한계 및 편차를 제공한다. "숫자1" 내지 "숫자2"와 같은 범위가 정수와 분수를 포함하는 숫자의 연속 범위. 예를 들어, 1에서 10은 1, 2, 3, 4, 5, … 9, 10을 의미한다. 또한 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, …, 9.8, 9.9, 10.0을 의미하고 1.01, 1.02, 1.03 등도 의미한다. 공개된 변수가 "숫자 10"보다 작은 숫자인 경우 위에서 논의한 바와 같이 숫자 10 미만의 정수 및 소수를 포함하는 연속 범위를 의미한다. 마찬가지로 공개된 변수가 "숫자 10"보다 큰 숫자인 경우 숫자 10보다 큰 정수 및 분수를 포함하는 연속 범위를 의미한다. 이러한 범위는 "약"이라는 용어에 의해 수정될 수 있으며, 그 의미는 위에 설명되어 있다.The present invention provides ranges, limits, and deviations for variables such as volume, mass, percentage, ratio, and the like. A contiguous range of numbers, such as "Number1" through "Number2", including integers and fractions. For example, 1 to 10 is 1, 2, 3, 4, 5, ... I mean 9, 10. Also 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, ... , means 9.8, 9.9, 10.0, and also means 1.01, 1.02, 1.03, etc. When a disclosed variable is a number less than "the number 10", as discussed above, it means a contiguous range including integers and decimals less than the number 10. Similarly, if a public variable is a number greater than "the number 10", it means a contiguous range containing integers and fractions greater than the number 10. This range may be modified by the term "about", the meaning of which is set forth above.

당업자는 또한 Markush 그룹에서와 같이 공통의 방식으로 멤버들이 함께 그룹화되는 경우, 본 발명은 전체 그룹으로 나열될 뿐만 아니라 그룹의 각 구성원을 개별적이고 모든 가능한 것으로 포함한다는 것을 쉽게 인식할 것이다. 메인 그룹의 하위 그룹. 또한, 모든 목적을 위해, 본 발명은 주 그룹뿐만 아니라 하나 이상의 그룹 구성원이 없는 주 그룹을 포함한다. 따라서, 본 발명은 언급된 그룹의 구성원 중 임의의 하나 이상을 명시적으로 배제하는 것을 고려한다. 따라서, 단서는 언급 된 요소, 종 또는 실시 예 중 어느 하나 이상이 예를 들어 명백한 부정적 제한에 사용하기 위해 이러한 카테고리 또는 실시 예에서 제외될 수 있는 개시된 카테고리 또는 실시 예 중 어느 것에 적용될 수 있다.One skilled in the art will also readily recognize that where members are grouped together in a common fashion, as in the Markush group, the invention includes each member of the group individually and possibly as well as being listed as the entire group. A subgroup of the main group. Also, for all purposes, the present invention includes primary groups as well as primary groups without one or more group members. Accordingly, the present invention contemplates the express exclusion of any one or more of the members of a recited group. Accordingly, a proviso may apply to any of the disclosed categories or embodiments where any one or more of the recited elements, species or embodiments may be excluded from such category or embodiment for use in, for example, an explicit negative limitation.

"접촉"이란 용어는 터치, 접촉하기, 또는 바로 옆의 또는 가까운 근접지로 다가가는 행위를 의미하는데, 예를 들어, 용액에서, 반응 혼합물에서, 시험관 내에서(in vitro) 또는 생체 내에서(in vivo), 생리학적 반응, 화학적 반응, 또는 물리적 변화를 일으키는 세포 또는 분자적 수준에서의 것을 포함한다.The term "contact" means the act of touching, making contact, or coming into immediate or close proximity, e.g., in solution, in a reaction mixture, in vitro or in vivo. in vivo ), physiological reactions, chemical reactions, or those at the cellular or molecular level that cause physical changes.

치료적 응용에 있어서, "유효량"은 질병, 장애 및/또는 질환을 치료하거나 또는 기재된 효과를 달성하기에 효과적인 양을 의미한다. 예를 들어, 유효량은 치료될 장애 또는 증상의 진행 또는 심각도를 감소시키기에 효과적인 양일 수 있다. 치료적으로 유효한 양의 결정은 통상의 기술자의 능력 내에 있다. "유효량"이란 용어는 여기에 기재된 화합물의 양, 또는 여기서 기재된 화합물들의 조합의 양을 포함하는 것으로 의도되며, 예를 들어, 개체에서, 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하기에 효과적인 양, 또는 질병 또는 장애의 증상을 치료하기에 효과적인 양을 포함한다. 따라서, "유효량"은 목적으로 하는 효과를 제공하는 양을 일반적으로 의미한다.For therapeutic applications, "effective amount" means an amount effective to treat a disease, disorder, and/or condition or to achieve a described effect. For example, an effective amount can be an amount effective to reduce the progression or severity of the disorder or symptom being treated. Determination of a therapeutically effective amount is well within the ability of one skilled in the art. The term “effective amount” is intended to include an amount of a compound described herein, or an amount of a combination of compounds described herein, such as an amount effective to treat or prevent a disease or disorder in a subject, or a disease or and in an amount effective to treat the symptoms of the disorder. Thus, "an effective amount" generally refers to an amount that provides the desired effect.

대안적으로, 본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 투여되는 제제 또는 조성물 또는 조성물의 조합의 충분한 양을 지칭하며, 이는 하나 이상의 치료 중인 질병이나 상태, 증상을 어느 정도 완화시킬 것이다. 그 결과 질병의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 다른 원하는 변경이 있을 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질병 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는 데 필요한 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 개별 경우에 적절한 "유효"량은 용량 증량 연구와 같은 기술을 사용하여 결정할 수 있다. 용량은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다. 그러나 유효 용량으로 간주되는 정확한 결정은 환자의 연령, 질병의 크기, 유형 또는 정도, 질병의 단계, 조성물의 투여 경로, 사용된 보충 요법의 유형 또는 정도, 진행 중인 질병 과정 및 원하는 치료 유형(예: 공격적 치료 대 기존 치료)를 포함하되 이에 국한되지 않는 각 환자의 개별 요인을 기반으로 할 수 있다. .Alternatively, as used herein, the term "effective amount" or "therapeutically effective amount" refers to a sufficient amount of an administered agent or composition or combination of compositions, which will relieve to some extent the one or more diseases, conditions, or symptoms being treated. will be. The result may be reduction and/or alleviation of the signs, symptoms, or causes of a disease, or other desired alteration of a biological system. For example, an “effective amount” for therapeutic use is that amount of a composition comprising a compound as disclosed herein necessary to provide a clinically significant reduction in disease symptoms. An "effective" amount appropriate for an individual case can be determined using techniques such as dose escalation studies. A dose can be administered in one or more administrations. However, the exact determination of what is considered an effective dose depends on the age of the patient, the size, type or severity of the disease, the stage of the disease, the route of administration of the composition, the type or extent of supplemental therapy used, the ongoing disease process, and the type of treatment desired (e.g., may be based on each patient's individual factors, including but not limited to aggressive treatment versus conventional treatment). .

용어 "치료하는", "치료하다" 및 "치료"는 (i) 질병, 병리학적 또는 의학적 상태가 발생하는 것을 방지하는 것(예를 들어, 예방); (ii) 질병, 병리학적 또는 의학적 상태를 억제하거나 그 진행을 정지시키는 것; (iii) 질병, 병리학적 또는 의학적 상태를 완화시키는 것; 및/또는 (iv) 질병, 병리학적 또는 의학적 상태와 관련된 증상 감소를 포함한다. 따라서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 예방으로 확장될 수 있고, 치료되는 상태 또는 증상의 진행 또는 중증도의 '예방', '예방하다', '예방하는', 낮추는, 중지하는 또는 역전하는 것을 포함할 수 있다. 이와 같이, 용어 "치료"는 적절하게 의료, 치료 및/또는 예방 투여를 포함할 수 있다.The terms "treating", "treat" and "treatment" refer to (i) preventing a disease, pathological or medical condition from occurring (eg, prophylaxis); (ii) inhibiting or halting the progression of a disease, pathological or medical condition; (iii) alleviating a disease, pathological or medical condition; and/or (iv) a reduction in symptoms associated with a disease, pathological or medical condition. Thus, the terms "treat," "treatment," and "treating" may be extended to prevent, and may include 'preventing', 'preventing', 'preventing', reducing, May include stopping or reversing. As such, the term "treatment" may include medical, therapeutic and/or prophylactic administration, as appropriate.

본원에 사용된 "대상체"또는 "환자"는 질환 또는 다른 악성의 증상을 갖거나 또는 위험에 처한 개체를 의미한다. 환자는 인간 또는 비인간일 수 있으며, 예를 들어 본원에 기술된 마우스 모델과 같은 연구 목적으로 "모델 시스템"으로 사용되는 동물 균주 또는 종을 포함할 수 있다. 마찬가지로, 환자는 성인 또는 청소년(예를 들어, 어린이)을 포함할 수 있다. 더욱이, 환자는 본원에서 고려되는 조성물의 투여로부터 이익을 얻을 수 있는 임의의 살아있는 유기체, 바람직하게는 포유 동물 (예를 들어, 인간 또는 비인간)을 의미할 수 있다. 포유 동물의 예는 포유 동물 부류의 임의의 구성원 : 인간, 침팬지와 같은 비인간 영장류 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 소, 말, 양, 염소, 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 쥐, 생쥐 및 기니피그 등과 같은 설치류를 포함하는 실험실 동물을 포함하나 이에 한정되지 아니한다. 비 포유류의 예는 조류, 어류 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본원에 제공된 방법의 한 실시 양태에서, 포유 동물은 인간이다.As used herein, "subject" or "patient" refers to an individual suffering from or at risk of a disease or other malignancy. A patient may be human or non-human, and may include, for example, an animal strain or species used as a "model system" for research purposes, such as the mouse models described herein. Likewise, patients may include adults or adolescents (eg, children). Moreover, a patient can refer to any living organism, preferably a mammal (eg, human or non-human) that can benefit from administration of a composition contemplated herein. Examples of mammals include any member of the mammalian class: humans, non-human primates such as chimpanzees and other apes and monkey species; farm animals such as cattle, horses, sheep, goats, and pigs; livestock such as rabbits, dogs and cats; laboratory animals including, but not limited to, rodents such as rats, mice and guinea pigs. Examples of non-mammals include, but are not limited to, birds, fish, and the like. In one embodiment of the methods provided herein, the mammal is a human.

본원에 사용된 용어 "제공하는", "투여하는", "도입하는"은 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 원하는 부위에 본 발명의 조성물을 적어도 부분적으로 국소화시키는 방법 또는 경로에 의해 대상체에 본 발명의 조성물을 배치하는 것을 지칭한다. 그. 조성물은 대상체에서 원하는 위치로 전달되는 임의의 적절한 경로로 투여 될 수 있다.As used herein, the terms "providing," "administering," and "introducing" are used interchangeably herein, and are used interchangeably herein to treat a subject by a method or route that at least partially localizes a composition of the present invention to a desired site. Refers to disposing the composition of the invention. that. The composition can be administered by any suitable route for delivery to a desired location in a subject.

본원에 기재된 조성물은 조성물의 안정성 및 활성을 연장시키기 위해, 또는 다른 치료 약물과 조합하여 추가의 조성물과 함께 투여될 수 있다The compositions described herein may be administered with additional compositions to prolong the stability and activity of the compositions, or in combination with other therapeutic drugs.

"억제하다", "억제하는" 및 "억제"라는 용어는 질병, 감염, 상태 또는 세포 그룹의 성장 또는 진행의 둔화, 정지 또는 역전을 지칭한다. 그 억제는 예를 들어 치료 또는 접촉이 없을 때 발생하는 성장 또는 진행과 비교하여 약 20 %, 40 %, 60 %, 80 %, 90 %, 95 % 또는 99 %보다 클 수 있다. The terms "inhibit", "inhibiting" and "inhibition" refer to slowing, arresting or reversing the growth or progression of a disease, infection, condition or group of cells. The inhibition can be, for example, greater than about 20%, 40%, 60%, 80%, 90%, 95% or 99% compared to growth or progression that occurs in the absence of treatment or contact.

본 명세서에 사용된 "실질적으로"라는 용어는 광범위한 용어이며, 제한 없이 주로 명시된 것을 포함하지만 반드시 전체적으로는 그렇지 않은 것을 포함하는 일반적인 의미로 사용된다. 예를 들어, 이 용어는 100% 전체 숫자 값이 아닐 수 있는 숫자 값을 나타낼 수 있다. 전체 수치는 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 15%, 또는 약 20% 미만일 수 있다. As used herein, the term “substantially” is a broad term and is used in its general sense, including without limitation principally the specified but not necessarily entirely. For example, the term can refer to a numeric value that may not be 100% full numeric value. The total figure is about 1%, about 2%, about 3%, about 4%, about 5%, about 6%, about 7%, about 8%, about 9%, about 10%, about 15%, or about 20%. % may be less.

"포함하는"이라는 용어가 본 명세서에서 사용될 때마다, "~로 구성된" 또는 "본질적으로 구성되는"이라는 용어가 대신 사용되는 옵션이 고려된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "포함하는"은 "including", "containing" 또는 "~에 의해 특성화되는"과 동의어이며 포괄적이거나 개방형이며 추가의 인용되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "구성되는"은 측면 요소에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "본질적으로 구성되는"은 측면의 기본적이고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 재료 또는 단계를 배제하지 않는다. 본 명세서의 각 경우에 "포함하는", "본질적으로 구성되는" 및 "~로 구성된"이라는 용어는 다른 두 용어 중 하나로 대체될 수 있다. 본 명세서에 예시적으로 기술된 개시 내용은 본 명세서에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한 없이 적합하게 실시될 수 있다.Whenever the term “comprising” is used herein, the option of using the term “consisting of” or “consisting essentially of” is contemplated. As used herein, "comprising" is synonymous with "including", "containing" or "characterized by" and is inclusive or open-ended and does not exclude additional unrecited elements or method steps. As used herein, “consisting of” excludes any element, step or ingredient not specified in the aspect element. As used herein, “consisting essentially of” does not exclude materials or steps that do not materially affect the basic and novel properties of the aspect. In each instance herein, the terms “comprising,” “consisting essentially of,” and “consisting of” may be replaced with either of the other two terms. The disclosure illustratively described herein may be suitably practiced without any element or elements, limitation or limitation, not specifically disclosed herein.

본 발명의 조성물은 보충제, 건강기능식품 또는 의료 요법에 사용될 수 있다. 의학적 치료는 불면증, 수면 장애, 불안, 인지 감소, 기억력 장애 및 신경 퇴행성 질환을 치료할 수 있다.Compositions of the present invention can be used in supplements, dietary supplements or medical therapies. Medical treatment can treat insomnia, sleep disorders, anxiety, cognitive decline, memory impairment and neurodegenerative diseases.

하기 도면은 본 명세서의 일부를 형성하며 본 발명의 특정 실시 양태 또는 다양한 측면을 추가로 설명하기 위해 포함된다. 일부 예에서, 본 발명의 실시예는 본 명세서에 제시된 상세한 설명과 함께 첨부된 도면을 참조함으로써 가장 잘 이해 될 수 있다. 설명 및 첨부 도면은 어떤 특정 예 또는 본 발명의 특정 측면을 강조 할 수 있다. 그러나, 당업자는 예 또는 측면의 일부가 본 발명의 다른 예 또는 측면과 조합하여 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
도 1. OHM은 GABAARS의 포지티브 조절자이다. 기록은 -70mV에서 전체 셀 전압 고정되었다. A, C, 슬라이스의 해마 DGC에서 기록(왼쪽 패널)하고 평균 mlPSC를 중첩했다(오른쪽 패널). B, D 0.1에서 30μM(n = 6 뉴런/3 쥐)의 DHM 및 DHM-피페리딘 복합체(D-P)에 의해 강화된 ltonic 및 mlPSC 영역 요약.
도 2. DHM-피페리딘 복합체(D-P)는 AD에서 감소된 게피린 수치를 역전시킨다는 것을 나타낸 그림.
도 3. D-P는 트랜스제닉(TG) 마우스에서 새로운 개체 인지 및 새로운 컨텍스트 인지를 개선하는 것을 나타낸 그림. A. 메모리 테스트 프로토콜. B. 새로운 대상 인식. C. 새로운 상황 인지 테스트. TG 마우스에 대한 D-P 치료는 연령 일치, 자당 처리 TG 마우스(n = 6/그룹)와 비교하여 인지/기억을 개선했다. **p<0.001, 일원 분산 분석 후 사후 다중 비교 Tukey 방법.
도 4. D-P 치료는 운동 활동을 개선하고 TG 마우스의 불안을 줄인다는 것을 나타낸 그림. 운동 활동을 측정하기 위해 개방 필드가 사용되었다. A. 이동 거리. B. 리어링(rearing)의 빈도. C. 센터에 머문 기간. TG-마우스는 야생형(wt) 대조군(n = 8 마우스)과 비교하여 추론된 성능을 보였다. D-P 처리는 TG 마우스에서 회복된 성능을 개선했다. D. wt 대조군, TG 및 TG+D-P 마우스의 불안을 EPM으로 측정했다(그룹당 n = 7).
도 5. 쥐의 D-P 평가에 대한 장기(6개월) 독성 연구를 나타낸 그림. 6개월간의 장기 평가 연구에서 1, 10, 500mg/kg의 용량으로 매일 D-P를 경구 투여했지만 D-P는 대사율을 변경하지 않았다.
도 6. EPM(Elevated Plus Maze)에 의해 평가된 조합형(comb)의 불안 완화 효과. EPM 테스트에서 비히클, comb 또는 디아제팜이 쥐의 행동에 미치는 영향을 나타낸 그림. 데이터는 이 약을 경구 투여한 후 45분에 5분 테스트가 제공된 마우스에서 closed arm 항목 수 및 open arm 팔 항목 또는 open arm에 소요된 시간의 평균(±SEM, n=7/그룹) 백분율로 표시됨.
도 7. comb 형태는 수면의 질을 향상시킬 수 있다는 것을 나타낸 그림.comb그룹은 1인분 크기의 comb를 받았다. 매일 경구로 DHM 그룹은 250mg의 DHM을, 멜라토닌 그룹은 10mg의 멜라토닌을 받았다. The following drawings form part of this specification and are included to further illustrate certain embodiments or various aspects of the present invention. In some instances, embodiments of the invention may best be understood by referring to the accompanying drawings in conjunction with the detailed description presented herein. The description and accompanying drawings may highlight certain specific examples or specific aspects of the invention. However, one of ordinary skill in the art will understand that some of the examples or aspects may be used in combination with other examples or aspects of the present invention.
Figure 1. OHM is a positive regulator of GABA AR S. Recordings were whole-cell voltage-locked at -70 mV. A , C , Recorded from hippocampal DGC of slices (left panel) and averaged mlPSC overlaid (right panel). B , Summary of l tonic and mlPSC areas enriched by DHM and DHM-piperidine complex (DP) at 30 μM (n = 6 neurons/3 mice) at D 0.1.
Figure 2. Figure showing that DHM-piperidine complex (DP) reverses the reduced levels of gephyrin in AD.
Figure 3. Figure showing that DP improves novel object recognition and novel context recognition in transgenic (TG) mice. A. Memory test protocol. B. new object recognition. C. New situational awareness test. DP treatment to TG mice improved cognition/memory compared to age-matched, sucrose-treated TG mice (n = 6/group). **p<0.001, one-way ANOVA followed by post hoc multiple comparison Tukey method.
Figure 4. DP treatment improves motor activity and reduces anxiety in TG mice. An open field was used to measure locomotor activity. A. distance traveled. B. Frequency of rearing. C. length of stay at the center. TG-mice showed inferred performance compared to wild-type (wt) controls (n = 8 mice). DP treatment improved the recovered performance in TG mice. D. Anxiety in wt control, TG and TG+DP mice was measured by EPM (n = 7 per group).
Figure 5. A picture showing a long-term (6 months) toxicity study for DP evaluation in rats. In a 6-month long-term evaluation study, daily oral administration of DP at doses of 1, 10, and 500 mg/kg did not alter metabolic rate.
Fig. 6. Anxiolytic effects of combs evaluated by Elevated Plus Maze (EPM). Figure showing the effect of vehicle, comb or diazepam on the behavior of rats in the EPM test. Data are presented as the mean (±SEM, n=7/group) percentage of the number of closed arm items and the time spent in open arm items or open arm in mice given the 5-minute test at 45 minutes after oral administration of THIS DRUG. .
Figure 7. A figure showing that the comb shape can improve the quality of sleep. The comb group received a comb the size of one serving. Orally daily, the DHM group received 250 mg of DHM and the melatonin group received 10 mg of melatonin.

본 발명의 구체예Specific examples of the present invention

본 발명은 호베니아 추출물, 덩굴 차 추출물 및/또는 등나무 차 추출물과 같은 DHM 공급원(예: 합성 DHM 또는 DHM을 함유하는 추출물), 및 아슈와간다 추출물, 쥐오줌풀 추출물, 목련 추출물, 대추 추출물, 레몬 밤, 또는 L-테아닌을 포함하는 조성물을 제공한다.The present invention relates to a DHM source (e.g., synthetic DHM or an extract containing DHM) such as Hovenia extract, Cinnamon tea extract and/or Wisteria tea extract, and ashwagandha extract, valerian extract, magnolia extract, jujube extract, lemon balm, or a composition comprising L-theanine.

한 실시양태에서, 조성물은 디히드로미리세틴(DHM), 아슈와간다 추출물, 및 쥐오줌풀 추출물, 목련 추출물, 대추 추출물, 레몬 밤, 및 L-테아닌 중 하나 이상을 포함하고, 여기서 DHM 대 아슈와간다 추출물의 중량비는 약 3: 2이다.In one embodiment, the composition comprises dihydromyricetin (DHM), ashwagandha extract, and one or more of valerian extract, magnolia extract, jujube extract, lemon balm, and L-theanine, wherein DHM to ashwagandha The weight ratio of the Ganda extract is about 3:2.

또 다른 실시양태에서, 조성물은 디히드로미리세틴(DHM), 쥐오줌풀 추출물, 및 아슈와간다 추출물, 목련 추출물, 대추 추출물, 레몬 밤, 및 L-테아닌 중 하나 이상을 포함하며, 여기서 DHM 대 쥐오줌풀 추출물의 중량비는 약 3: 1.5이다.In another embodiment, the composition comprises dihydromyricetin (DHM), valerian extract, and one or more of ashwagandha extract, magnolia extract, jujube extract, lemon balm, and L-theanine, wherein DHM to valerian The weight ratio of the grass extract is about 3:1.5.

다른 실시양태에서, 조성물은 DHM 또는 그의 염 또는 복합체, 및 아슈와간다 추출물, 쥐오줌풀 추출물, 목련 추출물, 대추 추출물, 레몬 밤, 및 L-테아닌 중 하나 이상을 포함하며, 여기서 DHM의 공급원은 합성 또는 천연 허브이다. 일부 실시양태에서 DHM의 공급원은 천연 허브 공급원이고 공급원은 호베니아 추출물, 덩굴 차 추출물, 및/또는 등나무 차 추출물을 포함한다.In another embodiment, the composition comprises DHM or a salt or complex thereof, and one or more of ashwagandha extract, valerian extract, magnolia extract, jujube extract, lemon balm, and L-theanine, wherein the source of DHM is synthetic. or natural herbs. In some embodiments the source of DHM is a natural herbal source and the source comprises hobenia extract, vine tea extract, and/or wisteria tea extract.

합성 DHM, 천연 또는 허브 DHM, 호베니아 추출물, 덩굴 차 추출물 및 등나무 차 추출물(즉, DHM의 공급원)이라는 용어는 다양한 실시양태에서 상호교환 가능하다. 다양한 실시양태에서 DHM의 공급원은 DHM의 임의의 둘 이상의 공급원의 조합이다.The terms synthetic DHM, natural or herbal DHM, hobenia extract, vine tea extract and wisteria tea extract (i.e., source of DHM) are interchangeable in various embodiments. In various embodiments the source of DHM is a combination of any two or more sources of DHM.

일부 실시양태에서, 조성물은 합성 DHM을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 DHM을 함유하는 추출물을 포함한다. DHM은 DHM 염 또는 복합체의 형태일 수 있다. DHM 염 또는 복합체는 알킬 아민 또는 아미노산을 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 알킬 아민은 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 및 시클릭 아민을 포함한다. 적합한 알킬 아민 및 아미노산의 예는 피페리딘, 디에틸아민, 트리에틸아민, 아르기닌 및 라이신을 포함한다.In some embodiments, the composition includes synthetic DHM. In some embodiments, the composition comprises an extract containing DHM. DHM may be in the form of a DHM salt or complex. DHM salts or complexes may include alkyl amines or amino acids. As used herein, alkyl amines include dialkyl amines, trialkyl amines, and cyclic amines. Examples of suitable alkyl amines and amino acids include piperidine, diethylamine, triethylamine, arginine and lysine.

다양한 실시양태에서, 덩굴차 추출물과 같은 추출물은 약 80중량% 또는 약 90중량% 내지 약 100중량% DHM, 또는 100중량% 미만의 DHM을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 덩굴차 추출물은 약 90 중량% DHM 또는 98 중량% DHM을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 조성물은 약 5-40 중량% DHM, 약 5-30 중량% DHM, 약 5-27.5 중량% DHM, 약 5-25 중량% DHM, 약 10-20 중량% DHM, 약 20-30wt.% DHM, 약 30-40wt.% DHM, 또는 약 15wt.% DHM를 포함한다. In various embodiments, an extract, such as a vine tea extract, comprises about 80% or about 90% to about 100% DHM, or less than 100% DHM by weight. In various embodiments, the vine tea extract comprises about 90% DHM or 98% DHM by weight. In various embodiments, the composition comprises about 5-40% DHM, about 5-30% DHM, about 5-27.5% DHM, about 5-25% DHM, about 10-20% DHM, about 20-20% DHM. 30wt.% DHM, about 30-40wt.% DHM, or about 15wt.% DHM.

다양한 실시양태에서, 조성물은 DHM 또는 덩굴차 추출물, 및 아슈와간다 추출물을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 아슈와간다 추출물은 약 1 중량% 내지 약 10 중량% 비타놀리드(withanolides), 또는 약 10 중량% 내지 약 20 중량% 비타놀리드를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 아슈와간다 추출물은 약 5 중량%의 비타놀리드를 포함한다.In various embodiments, a composition comprises DHM or vine tea extract, and an ashwagandha extract. In various embodiments, the ashwagandha extract comprises about 1% to about 10% by weight withanolides, or about 10% to about 20% by weight withanolides. In various embodiments, the ashwagandha extract comprises about 5% by weight of withanolides.

다양한 구체예에서, 조성물은 DHM 또는 덩굴 차 추출물, 및 쥐오줌풀 추출물을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 조성물은 DHM 또는 덩굴 차 추출물, 및 목련 추출물을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 조성물은 DHM 또는 덩굴 차 추출물, 및 대추 추출물을 포함한다. 다양한 구체예에서, 조성물은 DHM 또는 덩굴 차 추출물, 및 레몬 밤을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 조성물은 DHM 또는 덩굴 차 추출물, 및 L-테아닌을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 조성물은 DHM 또는 덩굴 차 추출물, 아슈와간다 추출물 및 쥐오줌풀 추출물을 포함한다.In various embodiments, a composition includes DHM or vine tea extract, and valerian extract. In various embodiments, a composition includes DHM or vine tea extract, and a magnolia extract. In various embodiments, a composition includes DHM or vine tea extract, and a jujube extract. In various embodiments, a composition includes DHM or vine tea extract, and lemon balm. In various embodiments, the composition comprises DHM or vine tea extract, and L-theanine. In various embodiments, the composition comprises DHM or vine tea extract, ashwagandha extract and valerian extract.

다양한 실시양태에서, DHM 또는 덩굴차 추출물 대 아슈와간다 추출물의 중량비는 약 3:2이다. 다양한 실시양태에서, DHM 또는 덩굴 차 추출물 대 쥐오줌풀 추출물의 중량비는 약 3:1.5이다. 다양한 실시양태에서, DHM 또는 덩굴 차 추출물 대 아슈와간다 추출물 대 쥐오줌풀 추출물의 중량비는 약 3:2:1.5이다.In various embodiments, the weight ratio of DHM or vine tea extract to ashwagandha extract is about 3:2. In various embodiments, the weight ratio of DHM or vine tea extract to valerian extract is about 3:1.5. In various embodiments, the weight ratio of DHM or vine tea extract to ashwagandha extract to valerian extract is about 3:2:1.5.

다양한 구체예에서, 조성물은 DHM 또는 덩굴 차 추출물, 및 아슈와간다 추출물, 쥐오줌풀 추출물, 목련 추출물, 대추 추출물, 레몬 밤, 및 L-테아닌을 포함한다. 다양한 구체예에서, 덩굴 차 추출물 대 아슈와간다 추출물 대 쥐오줌풀 추출물 대 목련 추출물 대 대추 추출물 대 레몬 밤 대 L-테아닌의 중량비는 약 3:2:1.5:1:1:1:2이다.In various embodiments, a composition comprises DHM or vine tea extract, and ashwagandha extract, valerian extract, magnolia extract, jujube extract, lemon balm, and L-theanine. In various embodiments, the weight ratio of vine tea extract to ashwagandha extract to valerian extract to magnolia extract to jujube extract to lemon balm to L-theanine is about 3:2:1.5:1:1:1:2.

다양한 실시양태에서, 상기 조성물은 멜라토닌의 연장된 시간-방출 제제를 추가로 포함한다. 다양한 실시양태에서, 조성물은 멜라토닌을 추가로 포함하며, 여기서 멜라토닌은 멜라토닌의 연장된 시간-방출 제제가 아니다. 다양한 구체예에서, 덩굴 차 추출물 대 멜라토닌의 중량비는 약 100:1 또는 약 100:2이고, 여기서 멜라토닌은 멜라토닌의 연장된 시간-방출 제형이다. 다양한 구체예에서, 덩굴 차 추출물 대 멜라토닌의 중량비는 약 150:1 또는 약 150:2이고, 여기서 멜라토닌은 멜라토닌의 연장된 시간-방출 제형이 아니다.In various embodiments, the composition further comprises an extended time-release formulation of melatonin. In various embodiments, the composition further comprises melatonin, wherein the melatonin is not an extended time-release formulation of melatonin. In various embodiments, the weight ratio of vine tea extract to melatonin is about 100:1 or about 100:2, wherein the melatonin is an extended time-release formulation of melatonin. In various embodiments, the weight ratio of vine tea extract to melatonin is about 150:1 or about 150:2, wherein the melatonin is not an extended time-release formulation of melatonin.

다양한 실시양태에서, 생약 조성물의 1회분은 약 300 mg 또는 그 초과의 DHM, 또는 적어도 300 mg DHM을 갖는다. 다양한 실시양태에서, 생약 조성물의 1회분은 덩굴차 추출물 약 300 mg 이상, 아슈와간다 추출물 약 200 mg, 쥐오줌풀 추출물 약 150 mg, 목련 추출물 약 100 mg, 대추 추출물 약 100 mg, 레몬 밤 약 100 mg및 약 200mg의 L-테아닌을 포함한다. 다양한 구현예에서, 생약 조성물의 1회분은 연장된 시간-방출 제형으로 약 3mg의 멜라토닌을 추가로 포함한다. 다양한 실시양태에서, 생약 조성물의 1회분은 연장된 시간-방출 제형이 아닌 약 2 mg의 멜라토닌을 추가로 포함한다.In various embodiments, a serving of the galenic composition has about 300 mg or more DHM, or at least 300 mg DHM. In various embodiments, one serving of the galenical composition comprises at least about 300 mg of vine tea extract, about 200 mg of ashwagandha extract, about 150 mg of valerian extract, about 100 mg of magnolia extract, about 100 mg of jujube extract, and about 100 lemon balm. mg and about 200 mg of L-theanine. In various embodiments, one serving of the galenical composition further comprises about 3 mg of melatonin in an extended time-release formulation. In various embodiments, a serving of the galenic composition further comprises about 2 mg of melatonin that is not an extended time-release formulation.

다양한 실시양태에서, 생약 조성물의 1회분은 300 mg ± 15% DHM을 갖는다. 다양한 실시양태에서, 생약 조성물의 1회분은 300 mg ± 15% 덩굴 차 추출물, 200 mg ± 15% 아슈와간다 추출물, 150 mg ± 15% 쥐오줌풀 추출물, 100 mg ± 15% 목련 추출물, 100 mg ± 15% 대추 추출물, 100 mg ± 15% 레몬 밤 및 200 mg ± 15% L-테아닌를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 생약 조성물의 1회분은 연장된 시간-방출 제제에 3 mg ± 15% 멜라토닌 또는 1 ± 15% 내지 5 mg ± 15% 멜라토닌을 추가로 포함한다. 다양한 실시양태에서, 생약 조성물의 1회분은 연장된 시간-방출 제형이 아닌 2 mg ± 15% 멜라토닌 또는 1 ± 15% 내지 5 mg ± 15% 멜라토닌을 추가로 포함한다.In various embodiments, a serving of the galenic composition has 300 mg ± 15% DHM. In various embodiments, one serving of the galenical composition is 300 mg ± 15% vine tea extract, 200 mg ± 15% ashwagandha extract, 150 mg ± 15% valerian extract, 100 mg ± 15% magnolia extract, 100 mg ± Contains 15% Jujube Extract, 100 mg ± 15% Lemon Balm and 200 mg ± 15% L-Theanine. In various embodiments, a serving of the galenical composition further comprises 3 mg ± 15% melatonin or 1 ± 15% to 5 mg ± 15% melatonin in the extended time-release formulation. In various embodiments, a serving of the galenical composition further comprises 2 mg ± 15% melatonin or 1 ± 15% to 5 mg ± 15% melatonin but not in an extended time-release formulation.

다양한 실시양태에서, 생약 조성물은 1회 제공량에서 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 총 중량을 갖는다. 다양한 실시양태에서, 생약 조성물은 캡슐 또는 정제에서 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 총 중량을 갖는다. 다양한 실시양태에서, 생약 조성물의 1회분은 1-6개의 개별 캡슐 또는 정제로 제공된다. 다양한 실시양태에서, 생약 조성물의 1회 제공량은 1-6개의 개별 캡슐 또는 정제와 동등하다.In various embodiments, the galenic composition has a total weight of about 500 mg to about 2000 mg per serving. In various embodiments, the galenic composition has a total weight of about 500 mg to about 2000 mg in a capsule or tablet. In various embodiments, one serving of the galenic composition is provided as 1-6 individual capsules or tablets. In various embodiments, one serving of the galenic composition is equivalent to 1-6 individual capsules or tablets.

본 발명은 또한 하기를 포함하는 생약 조성물을 제공한다:The present invention also provides a galenic composition comprising:

(a) DHM 또는 Hovenia 추출물, 덩굴 차 추출물, 또는 등나무 차 추출물을 포함하는 하나 이상의 생약 추출물;(a) one or more herbal extracts comprising DHM or Hovenia extract, vine tea extract, or Wisteria tea extract;

(b) 하나 이상의 형태의 비타민 B; 및(b) one or more forms of vitamin B; and

(c) 엽산.(c) folic acid.

일부 실시양태에서, DHM, 호베니아 추출물, 또는 등나무 차 추출물은 화학적 분해 또는 광화학적 분해(예를 들어, 공기, 산소, 빛)에 대해 안정화되고/거나 그것의 수용해도가 미제제화된 DHM, 호베니아 추출물, 또는 미제제화된 등나무차 추출물과 비교하여 향상된다. In some embodiments, DHM, Hovenia extract, or Wisteria tea extract is stabilized against chemical degradation or photochemical degradation (eg, air, oxygen, light) and/or its aqueous solubility is unformulated DHM, Improved compared to benia extract, or unformulated wisteria tea extract.

일부 실시양태에서, 그 조성물은 호베니아 추출물, 덩굴 차 추출물, 또는 등나무 차 추출물, 및 목련 덩굴 추출물, 대추 커널 추출물, 및 전칠삼(panax notoginseng) 추출물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 그 조성물은 아슈와간다 추출물 및/또는 쥐오줌풀 추출물 및/또는 L-테아닌을 추가로 포함한다.In some embodiments, the composition comprises Hovenia extract, vine tea extract, or wisteria tea extract, and magnolia vine extract, jujube kernel extract, and panax notoginseng extract. In some embodiments, the composition further comprises ashwagandha extract and/or valerian extract and/or L-theanine.

다양한 실시양태에서, 조성물은 약 5-30 중량%의 DHM(또는 DHM이 본원에 인용되는 곳마다 호베니아 추출물, 덩굴 차 추출물 또는 등나무 차 추출물, 또는 등가량의 활성 DHM), 약 5-25 중량% DHM, 약 10-20 wt.% DHM, 또는 약 15 wt.% DHM를 포함한다. 일부 실시양태에서, 등나무 차 추출물의 중량 퍼센트는 약 8% 내지 약 15%이다. 일부 실시양태에서, 목련 덩굴 추출물, 대추 커널 추출물 및 전칠삼(panax notoginseng) 추출물의 중량 퍼센트는 각각 독립적으로 약 3% 내지 약 7%이다. 일부 실시양태에서, DHM(천연 또는 합성), 호베니아 추출물, 덩굴 차 추출물, 또는 등나무 차 추출물의 중량%는 약 1% 내지 약 4%이다.In various embodiments, the composition comprises about 5-30% by weight of DHM (or Hovenia extract, vine tea extract or Wisteria tea extract, or equivalent active DHM wherever DHM is cited herein), about 5-25% by weight % DHM, about 10-20 wt.% DHM, or about 15 wt.% DHM. In some embodiments, the weight percent of Wisteria tea extract is from about 8% to about 15%. In some embodiments, the weight percentages of the magnolia vine extract, date kernel extract, and panax notoginseng extract are each independently from about 3% to about 7%. In some embodiments, the weight percent of DHM (natural or synthetic), Hobenia extract, vine tea extract, or Wisteria tea extract is from about 1% to about 4%.

일부 실시양태에서, 그 조성물은 비타민 B1, 비타민 B3, 비타민 B6, 및 비타민 B12를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각 비타민 B의 중량 퍼센트는 독립적으로 약 0.005% 내지 약 1%이다. 일부 실시양태에서, 각각의 비타민 B의 중량%는 독립적으로 약 0.05% 내지 약 0.5%이다.In some embodiments, the composition comprises vitamin B1, vitamin B3, vitamin B6, and vitamin B12. In some embodiments, the weight percent of each B vitamin independently is from about 0.005% to about 1%. In some embodiments, the weight percent of each B vitamin independently is from about 0.05% to about 0.5%.

일부 실시양태에서, 엽산은 비타민 B9의 형태이다. 일부 실시양태에서, 엽산의 중량%는 약 0.005% 내지 약 0.05%이다.In some embodiments, folic acid is in the form of vitamin B9. In some embodiments, the weight percent of folic acid is between about 0.005% and about 0.05%.

또한, 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 생약 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 신경조절이 필요한 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.The present disclosure also provides a method of treating a subject in need of neuromodulation comprising administering to the subject an effective amount of a galenic composition described herein.

일부 실시양태에서, 신경조절은 불면증, 수면, 불안, 인지, 기억, 통증 또는 수면 장애로 인한 통증, 또는 이들의 둘 이상의 조합을 효과적으로 보조한다. 일부 실시양태에서, 신경조절은 미처리 대조군과 비교하여 수면을 효과적으로 보조한다. 일부 실시양태에서, 신경조절은 미처리 대조군과 비교하여 수면 개시를 효과적으로 단축시킨다. 일부 실시양태에서, 신경조절은 미처리 대조군과 비교하여 총 수면 시간을 효과적으로 보조한다. 일부 실시양태에서, 신경조절은 미처리 대조군과 비교하여 수면의 질을 효과적으로 보조한다. 일부 실시양태에서, 신경조절은 미처리 대조군과 비교하여 수면 잠복기를 효과적으로 보조한다. 일부 실시양태에서, 신경조절은 미처리 대조군과 비교하여 수면 개시 후 각성을 효과적으로 보조한다. 일부 실시양태에서, 신경조절은 미처리 대조군과 비교하여 수면 효율을 효과적으로 보조한다. 일부 실시양태에서, 신경조절은 미처리 대조군과 비교하여 불안을 효과적으로 보조한다.In some embodiments, neuromodulation effectively aids insomnia, sleep, anxiety, cognition, memory, pain or pain due to sleep disorders, or a combination of two or more thereof. In some embodiments, neuromodulation effectively aids sleep compared to an untreated control. In some embodiments, neuromodulation effectively shortens sleep onset compared to an untreated control. In some embodiments, neuromodulation effectively assists total sleep time compared to an untreated control. In some embodiments, neuromodulation effectively aids sleep quality compared to an untreated control. In some embodiments, neuromodulation effectively aids sleep latency compared to an untreated control. In some embodiments, neuromodulation effectively aids wakefulness after onset of sleep compared to an untreated control. In some embodiments, neuromodulation effectively aids sleep efficiency compared to an untreated control. In some embodiments, neuromodulation effectively aids anxiety compared to an untreated control.

다양한 실시양태에서 DHM의 치료 효과는 아슈와간다 추출물, 발레리안 추출물, 목련 추출물, 대추 추출물, 레몬 밤 또는 L-테아닌 중 하나 이상과 상승작용적(또는 첨가제 이상)이다. 다양한 실시양태에서 DHM의 치료 효과는 아슈와간다 추출물과 상승적이다. 다양한 구체예에서 DHM의 치료 효과는 쥐오줌풀 추출물과 상승적이다.In various embodiments the therapeutic effect of DHM is synergistic (or more than additive) with one or more of ashwagandha extract, valerian extract, magnolia extract, jujube extract, lemon balm, or L-theanine. In various embodiments the therapeutic effect of DHM is synergistic with ashwagandha extract. In various embodiments, the therapeutic effect of DHM is synergistic with valerian extract.

일부 실시양태에서, 생약 조성물의 1회분은 약 300 mg 이상의 DHM, 호베니아 추출물, 등나무 차 추출물, 또는 덩굴 차 추출물, 약 200 mg 아슈와간다 추출물, 약 150 mg 쥐오줌풀 추출물, 약 100 mg 목련 추출물, 약 100 mg 이상의 목련 추출물, 대추 추출물 약 100mg, 레몬 밤 약 200mg, L-테아닌 약 200mg, 선택적으로 서방성 제제에 포함된 멜라토닌 약 3mg, 및 선택적으로 서방성 제제에 포함되지 않은 멜라토닌 약 2mg을 함유한다. In some embodiments, one serving of the galenical composition comprises at least about 300 mg of DHM, hobenia extract, rattan tea extract, or vine tea extract, about 200 mg ashwagandha extract, about 150 mg valerian extract, about 100 mg magnolia extract , about 100 mg or more of magnolia extract, about 100 mg of jujube extract, about 200 mg of lemon balm, about 200 mg of L-theanine, about 3 mg of melatonin optionally included in a sustained-release formulation, and about 2 mg of melatonin optionally not included in a sustained-release formulation. contain

일부 실시양태에서, 생약 조성물의 1회분은 300 mg ± 15% DHM 또는 덩굴 차 추출물, 200 mg ± 15% 아슈와간다 추출물, 150 mg ± 15% 쥐오줌풀 추출물, 100 mg ± 15% 목련 추출물, 100 mg ± 15% 대추 추출물, 100 mg ± 15% 레몬 밤, 200 mg ± 15% L-테아닌, 선택적으로 연장된 시간-방출 제제에서 3 mg ± 15% 멜라토닌, 및 선택적으로 연장된 시간-방출 제제에 포함되지 않은 2 mg ± 15% 멜라토닌를 갖는다. In some embodiments, one serving of the galenical composition is 300 mg ± 15% DHM or vine tea extract, 200 mg ± 15% ashwagandha extract, 150 mg ± 15% valerian extract, 100 mg ± 15% magnolia extract, 100 mg ± 15% jujube extract, 100 mg ± 15% lemon balm, 200 mg ± 15% L-theanine, 3 mg ± 15% melatonin, optionally in an extended time-release formulation, and optionally in an extended time-release formulation It has 2 mg ± 15% melatonin not included.

일부 실시양태에서, 유효량은 1-6개의 개별 캡슐 또는 정제로서 투여되는 생약 조성물의 1회분이며, 여기서 각각의 캡슐 또는 정제는 그 조성물의 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 총 중량을 갖는다.In some embodiments, an effective amount is one serving of a galenic composition administered as 1-6 individual capsules or tablets, wherein each capsule or tablet has a total weight of about 500 mg to about 2000 mg of the composition.

일부 실시양태에서, 그 조성물은 약 2.5 중량%의 DHM 또는 호베니아 추출물, 약 10 중량% 또는 약 12.5%의 등나무 차 추출물, 약 5 중량%의 목련 덩굴 추출물, 약 5 중량%의 대추 커널 추출물, 및 약 5 wt.% 전칠삼(panax notoginseng) 추출물을 포함한다. 일부 실시양태에서, DHM 또는 호베니아 추출물, 등나무 차 추출물, 목련 덩굴 추출물, 대추 커널 추출물, 및 전칠삼 추출물은 그 조성물의 약 25 중량% 내지 약 35 중량%이다. 다양한 실시양태에서, 그 조성물은 약 5-30 중량% DHM, 약 5-25 중량% DHM, 약 10-20 중량% DHM, 또는 약 15 중량% DHM을 포함한다.In some embodiments, the composition comprises about 2.5% DHM or Hovenia extract, about 10% or about 12.5% Wisteria tea extract, about 5% Magnolia vine extract, about 5% date kernel extract, and about 5 wt.% panax notoginseng extract. In some embodiments, DHM or Hovenia extract, Wisteria tea extract, Magnolia vine extract, Jujube kernel extract, and Jellyfish extract are about 25% to about 35% by weight of the composition. In various embodiments, the composition comprises about 5-30% DHM, about 5-25% DHM, about 10-20% DHM, or about 15% DHM, by weight.

일부 실시양태에서, 조성물은 약 0.05 중량%의 비타민 B1, 약 0.5 중량%의 비타민 B3, 약 0.05 중량%의 비타민 B6, 약 0.01 중량%의 엽산, 및 약 0.1 중량%의 비타민 B12를 포함한다. 일부 실시양태에서, 비타민 B1, 비타민 B3, 비타민 B6, 엽산, 및 비타민 B12는 그 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 1 중량%이다.In some embodiments, the composition comprises about 0.05% vitamin B1, about 0.5% vitamin B3, about 0.05% vitamin B6, about 0.01% folic acid, and about 0.1% vitamin B12, by weight. In some embodiments, vitamin B1, vitamin B3, vitamin B6, folic acid, and vitamin B12 are about 0.5% to about 1% by weight of the composition.

다양한 실시양태에서, 투여되는 유효량은 그 조성물의 약 0.5g 내지 약 3g의 경구 투여량이다. 일부 실시양태에서, 투여되는 유효량은 약 0.1g, 약 0.5g, 약 1g, 약 1.5g, 약 2g, 약 2.5g, 약 3.0g, 약 3.5g, 약 4g, 또는 상기 언급된 양들 사이의 임의의 양이다. In various embodiments, the effective amount administered is an oral dose of about 0.5 g to about 3 g of the composition. In some embodiments, the effective amount administered is about 0.1 g, about 0.5 g, about 1 g, about 1.5 g, about 2 g, about 2.5 g, about 3.0 g, about 3.5 g, about 4 g, or any between the aforementioned amounts. is the amount of

일부 실시양태에서, 그 조성물 중 DHM, 호베니아 추출물, 등나무 차 추출물, 또는 덩굴 차 추출물은 미제제화된 DHM, 호베니아 추출물, 등나무 차 추출물, 또는 덩굴 차 추출물과 비교하여 공기 또는 산소에 의한 분해에 대해 안정화된다.In some embodiments, DHM, Hovenia extract, Wisteria tea extract, or Vine tea extract in the composition is less susceptible to degradation by air or oxygen compared to unformulated DHM, Hovenia extract, Wisteria tea extract, or Vine tea extract. stabilized for

다양한 구체예에서, 그 조성물은 젤라틴, 이산화티타늄, 및 식용 색소 중 하나 이상을 포함하지 않는다.In various embodiments, the composition is free of one or more of gelatin, titanium dioxide, and food coloring.

건강 보조 식품 및 기능 식품 제제Dietary Supplements and Nutraceutical Formulations

본원에 기재된 화합물, 추출물 및 조성물은 예를 들어 화합물, 추출물 또는 조성물을 식품 또는 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체와 조합함으로써 보충제, 기능식품 및 치료 조성물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 그 화합물 또는 추출물은 염 또는 용매화물의 형태로 담체에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 화합물이 안정한 무독성 산 또는 염기 염을 형성하기에 충분히 염기성 또는 산성인 경우, 염으로서 화합물의 투여가 적절할 수 있다. 허용되는 염의 예는 생리학적으로 허용되는 음이온을 형성하는 산으로 형성된 유기산 부가염, 예를 들어 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르브산염, α-케토글루타레이트 및 β-글리세로포스페이트이다. 염산염, 할로겐화물, 황산염, 질산염, 중탄산염 및 탄산염을 비롯한 적합한 무기염이 또한 형성될 수 있다.The compounds, extracts and compositions described herein can be used to prepare supplements, nutraceuticals and therapeutic compositions, for example by combining the compounds, extracts or compositions with food or acceptable diluents, excipients or carriers. The compound or extract may be added to the carrier in the form of a salt or solvate. For example, administration of a compound as a salt may be appropriate if the compound is sufficiently basic or acidic to form a stable, non-toxic acid or base salt. Examples of acceptable salts are organic acid addition salts formed with acids which form physiologically acceptable anions, such as tosylate, methanesulfonate, acetate, citrate, malonate, tartrate, succinate, benzoate, ascorbate. , α-ketoglutarate and β-glycerophosphate. Suitable inorganic salts may also be formed including hydrochlorides, halides, sulfates, nitrates, bicarbonates and carbonates.

염 및 복합체는 당업계에 널리 공지된 표준 절차를 사용하여, 예를 들어 아민과 같은 충분히 염기성인 화합물을 적절한 산과 반응시켜 생리학적으로 허용되는 이온성 화합물을 제공함으로써 얻을 수 있다. 카르복실산 또는 아미노산의 알칼리 금속(예: 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속(예: 칼슘) 염도 유사한 방법으로 제조할 수 있다.Salts and complexes can be obtained using standard procedures well known in the art, for example by reacting a sufficiently basic compound such as an amine with an appropriate acid to give a physiologically acceptable ionic compound. Alkali metal (eg sodium, potassium or lithium) or alkaline earth metal (eg calcium) salts of carboxylic acids or amino acids can be prepared in a similar manner.

본원에 기재된 조성물은 보충제 또는 기능식품 조성물로서 제제화될 수 있고 다양한 형태로 인간 환자와 같은 포유동물 숙주에 투여될 수 있다. 그 조성물은 경구 투여에 특히 적합할 수 있다.The compositions described herein can be formulated as supplements or nutraceutical compositions and administered to mammalian hosts, such as human patients, in a variety of forms. The composition may be particularly suitable for oral administration.

본원에 기재된 조성물은 불활성 희석제 또는 동화가능한 식용 담체와 같은 제약상 허용되는 비히클과 조합하여 투여될 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 봉입되거나, 정제로 압축되거나, 환자의 식이 식품에 직접 혼입될 수 있다. 그 조성물은 또한 하나 이상의 부형제와 조합될 수 있고 섭취 가능한 정제, 구강 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 전형적으로 활성 화합물을 0.1% 이상 함유한다. 그 조성물 및 제제의 백분율은 다양할 수 있고 편리하게는 주어진 단위 투여 형태의 중량의 약 0.5% 내지 약 60%, 약 1% 내지 약 25%, 또는 약 2% 내지 약 10%일 수 있다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 효과적인 투여 수준이 얻어질 수 있는 양일 수 있다.Compositions described herein may be administered in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle such as an inert diluent or an assimilable edible carrier. For oral administration, the composition may be enclosed in a hard or soft shell gelatin capsule, compressed into tablets, or incorporated directly into the patient's diet. The composition may also be combined with one or more excipients and used in the form of ingestible tablets, buccal tablets, troches, capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers, and the like. Such compositions and preparations typically contain at least 0.1% of the active compound. The percentages of the compositions and preparations may vary and may conveniently be from about 0.5% to about 60%, from about 1% to about 25%, or from about 2% to about 10% by weight of a given unit dosage form. The amount of active compound in such therapeutically useful compositions can be such that an effective dosage level will be obtained.

정제, 트로키, 환제, 캡슐 등은 또한 하기 중 하나 이상을 함유할 수 있다: 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등의 붕해제; 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함한다. 자당, 과당, 유당 또는 아스파탐과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리 향료와 같은 향미제가 첨가될 수 있다. 단위 제형이 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질 이외에 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 기타 물질이 코팅으로 존재하거나 그렇지 않으면 고체 단위 투여 형태의 물리적 형태를 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐제는 젤라틴, 왁스, 셸락 또는 설탕 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서는 활성 화합물, 감미료로 자당 또는 과당, 방부제로 메틸 및 프로필 파라벤, 체리 또는 오렌지 향과 같은 염료 및 향료를 포함할 수 있다. 단위 투여 형태를 제조하는 데 사용되는 모든 물질은 사용되는 양에서 약학적으로 허용 가능하고 실질적으로 무독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 서방성 제제 및 장치에 포함될 수 있다.The tablets, troches, pills, capsules, and the like may also contain one or more of the following: a binder such as gum tragacanth, acacia, corn starch, or gelatin; excipients such as dicalcium phosphate; disintegrants such as corn starch, potato starch, and alginic acid; and lubricants such as magnesium stearate. sweeteners such as sucrose, fructose, lactose or aspartame; Alternatively, flavoring agents such as peppermint, oil of wintergreen or cherry flavoring may be added. When the unit dosage form is a capsule, it may contain, in addition to the above types of materials, a liquid carrier such as vegetable oil or polyethylene glycol. Various other materials may be present as coatings or otherwise alter the physical form of the solid unit dosage form. For example, tablets, pills or capsules may be coated with gelatin, wax, shellac or sugar or the like. Syrups or elixirs may contain active compounds, sucrose or fructose as sweeteners, methyl and propyl parabens as preservatives, dyes such as cherry or orange flavor, and flavorings. All materials used in preparing the unit dosage form must be pharmaceutically acceptable and substantially non-toxic in the amounts employed. In addition, the active compounds may be included in sustained release preparations and devices.

활성 화합물 또는 이의 염 용액은 선택적으로 무독성 계면활성제와 혼합하여 물에서 제조할 수 있다. 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 또는 이들의 혼합물, 또는 약학적으로 허용되는 오일에서 제조될 수 있다. 일반적인 보관 및 사용 조건에서 제제에는 미생물의 성장을 방지하기 위한 방부제가 포함될 수 있다.Solutions of the active compound or its salts can be prepared in water, optionally mixed with a non-toxic surfactant. Dispersions can be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, triacetin, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable oils. Under normal conditions of storage and use, preparations may contain preservatives to prevent the growth of microorganisms.

최종 투여 형태는 제조 및 보관 조건에서 멸균되고 안정해야 한다. 액체 담체 또는 비히클은 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 무독성 글리세릴 에스테르, 및 이들의 적합한 혼합물일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 리포솜의 형성, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및/또는 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 야기될 수 있다. 많은 경우에 등장화제, 예를 들어 설탕, 완충액 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다.The final dosage form must be sterile and stable under the conditions of manufacture and storage. The liquid carrier or vehicle can be, for example, water, ethanol, polyols (eg, glycerol, propylene glycol, liquid polyethylene glycol, etc.), vegetable oils, non-toxic glyceryl esters, and suitable mixtures thereof. Proper fluidity can be maintained, for example, by formation of liposomes, maintenance of the required particle size in the case of dispersions, or use of surfactants. Prevention of microbial action can be brought about by various antibacterial and/or antifungal agents, such as parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, thimerosal, and the like. In many cases it will be desirable to include a tonicity agent such as sugar, buffer or sodium chloride.

유용한 고체 담체는 활석, 점토, 미세결정질 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등과 같은 미분된 고체를 포함한다. 유용한 액체 담체에는 물, 디메틸 설폭사이드, 알코올, 글리콜, 또는 물-알코올/글리콜 혼합물이 포함되며, 여기서 화합물은 선택적으로 무독성 계면활성제의 도움으로 효과적인 수준으로 용해 또는 분산될 수 있다. 향료 및 추가 항균제와 같은 보조제를 첨가하여 주어진 용도에 대한 특성을 최적화할 수 있다. 생성된 액체 조성물은 경구로 또는 다른 효과적인 수단으로 섭취할 수 있다.Useful solid carriers include finely divided solids such as talc, clay, microcrystalline cellulose, silica, alumina, and the like. Useful liquid carriers include water, dimethyl sulfoxide, alcohols, glycols, or water-alcohol/glycol mixtures, wherein the compound can be dissolved or dispersed at an effective level, optionally with the aid of non-toxic surfactants. Auxiliaries such as flavorings and additional antimicrobial agents may be added to optimize properties for a given application. The resulting liquid composition can be ingested orally or by other effective means.

합성 중합체, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 지방 알코올, 변형 셀룰로오스 또는 변형 미네랄 물질과 같은 증점제가 제형에 포함될 수 있다.Thickeners such as synthetic polymers, fatty acids, fatty acid salts and esters, fatty alcohols, modified cellulose or modified mineral materials may be included in the formulation.

본원에 기재된 조성물의 유용한 투여량은 시험관내 활성 및 동물 모델에서의 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 마우스 및 기타 동물에서 인간에 대한 유효 용량을 외삽하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 4,938,949(Borch et al.) 참조. 치료에 사용하기 위해 필요한 화합물, 또는 그의 활성 염 또는 유도체의 양은 선택된 특정 화합물 또는 염뿐만 아니라 투여 경로, 치료되는 상태의 성질, 연령 및 환자의 상태에 따라 결정되며 궁극적으로 담당 의사 또는 임상의의 재량에 따른다.Useful dosages of the compositions described herein can be determined by comparing in vitro activity and in vivo activity in animal models. Methods for extrapolating effective doses to humans from mice and other animals are known in the art. See, eg, U.S. Patent No. 4,938,949 (Borch et al.). The amount of a compound, or active salt or derivative thereof, required for use in treatment is determined by the route of administration, the nature of the condition being treated, the age and condition of the patient, as well as the particular compound or salt selected, and is ultimately at the discretion of the attending physician or clinician. according to

그 화합물은 단위 투여 형태로 편리하게 제형화되며; 예를 들어, 단위 투여 형태당 5 내지 1000 mg, 편리하게는 10 내지 750 mg, 가장 통상적으로는 50 내지 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 투여 형태당 100 mg 이상의 DHM을 포함하는 조성물을 제공한다. 원하는 총 1일 용량은 단일 용량으로 또는 적절한 간격으로, 예를 들어 1일 2, 3, 또는 4개의 하위 용량으로 투여되는 분할 용량으로 편리하게 제공될 수 있다. 하위 용량 자체는 예를 들어, 여러 개의 개별 느슨한 간격의 투여로 추가로 분할될 수 있다.The compound is conveniently formulated in unit dosage form; For example, they contain from 5 to 1000 mg, conveniently from 10 to 750 mg, most usually from 50 to 500 mg of active ingredient per unit dosage form. In one embodiment, the present invention provides a composition comprising at least 100 mg of DHM per dosage form. The desired total daily dose may conveniently be presented in a single dose or in divided doses administered at appropriate intervals, eg, as 2, 3, or 4 sub-doses per day. The sub-dose itself may be further divided, for example, into several separate loosely spaced administrations.

본 명세서에 기재된 조성물은 불면증, 불안 및 인지에 대한 효과적인 제제일 수 있고, 제형화되지 않은 DHM 또는 호베니아 추출물과 비교하여 더 높은 효능 및/또는 감소된 독성을 갖는다. 불면증, 불안 및 인지를 치료하는 조성물의 능력은 당업계에 잘 알려진 검정을 사용하여 결정될 수 있다.The compositions described herein can be effective agents for insomnia, anxiety and cognition, and have higher potency and/or reduced toxicity compared to unformulated DHM or Hobenia extract. The ability of a composition to treat insomnia, anxiety and cognition can be determined using assays well known in the art.

하기 실시예는 상기 발명을 예시하기 위한 것이며 그 범위를 좁히는 것으로 해석되어서는 안 된다. 당업자는 실시예가 본 발명이 실시될 수 있는 많은 다른 방식을 제안한다는 것을 쉽게 인식할 것이다. 본 발명의 범위 내에서 많은 변형 및 수정이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.The following examples are intended to illustrate the invention and should not be construed as narrowing its scope. One skilled in the art will readily recognize that the examples suggest many other ways in which the invention may be practiced. It should be understood that many variations and modifications may be made within the scope of the invention.

실시예 1. DHM을 사용한 염 제제의 대표적인 과정.Example 1. Representative procedure for salt preparation using DHM.

DHM(1.6g, 5.0mmol, HPLC 등급, 99%. Master Herbs LLC. Los Angeles, USA)을 실온에서 30분 동안 MeOH(20mL)에 용해시킨 다음 얼음욕에서 냉각시켰다. 이 혼합물을 제조하기 위해, 천연 아미노산(아르기닌 또는 라이신)(10mmol) 또는 아미노 화합물(디에틸아민, 피페리딘 또는 트리에틸아민)의 MeOH 용액을 아르곤 하에서 -10℃에서 적가한 다음 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 종료 후 감압 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 여과하고 MeOH로 3회 세척하여 원하는 생성물을 제공하였다(반응식 1).DHM (1.6 g, 5.0 mmol, HPLC grade, 99%. Master Herbs LLC. Los Angeles, USA) was dissolved in MeOH (20 mL) at room temperature for 30 minutes and then cooled in an ice bath. To prepare this mixture, a MeOH solution of a natural amino acid (arginine or lysine) (10 mmol) or an amino compound (diethylamine, piperidine or triethylamine) is added dropwise under argon at -10°C and then allowed to warm to room temperature. did After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was filtered and washed with MeOH three times to give the desired product (Scheme 1).

DHM-피페리딘 복합체: 피페리딘-1-ium(2R,3R)-2-(3,4-디히드록시-5-옥시도페닐)-3,5-디히드록시-4-옥소크로만-7-올레이트(MW: 405.40).DHM-piperidine complex: piperidine-1-ium( 2R,3R )-2-(3,4-dihydroxy-5-oxidophenyl)-3,5-dihydroxy-4-oxochloro Mann-7-oleate (MW: 405.40).

DHM-디에틸아민 복합체: 디에틸암모늄 (2R,3R)-2-(3,4-디히드록시-5-옥시도페닐)-3,5-디히드록시-4-옥소크로만-7-올레이트 (MW: 393.39).DHM-diethylamine complex: diethylammonium ( 2R,3R )-2-(3,4-dihydroxy-5-oxidophenyl)-3,5-dihydroxy-4-oxochroman-7- Oleate (MW: 393.39).

DHM-트리에틸아민 복합체: 트리에틸암모늄(2R,3R)-2-(3,4-디히드록시-5-옥시도페닐)-3,5-디히드록시-4-옥소크로만-7-올레이트(MW: 623.83).DHM-triethylamine complex: triethylammonium ( 2R,3R )-2-(3,4-dihydroxy-5-oxidophenyl)-3,5-dihydroxy-4-oxochroman-7- Oleate (MW: 623.83).

DHM-Arg 복합체: (S)-아미노((4-아미노-4-카르복시부틸)아미노)메탄이미늄 (2R,3R)-2-(3,4-디히드록시-5-옥시도페닐)-3,5-디히드록시-4 -옥소크로만-7-올레이트(MW: 1017.07).DHM-Arg complex: ( S )-amino((4-amino-4-carboxybutyl)amino)methaniminium ( 2R,3R )-2-(3,4-dihydroxy-5-oxidophenyl)- 3,5-dihydroxy-4-oxochroman-7-oleate (MW: 1017.07).

DHM-Lys 복합체: (S)-5-아미노-5-카르복시펜탄-1-아미노(2R,3R)-2-(3,4-디히드록시-5-옥시도페닐)-3,5-디히드록시-4-옥소크로만- 7-올레이트(MW: 466.44).DHM-Lys complex: ( S )-5-amino-5-carboxypentane-1-amino( 2R,3R )-2-(3,4-dihydroxy-5-oxidophenyl)-3,5-di Hydroxy-4-oxochroman-7-oleate (MW: 466.44).

반응식 1. DHM의 염 형태. Scheme 1. Salt form of DHM.

Figure pat00002
Figure pat00002

실시예 2. 방법.Example 2. Method.

1) 염 제제의 대표적인 과정. DHM(1.6g, 5.0mmol, HPLC 등급, 99%. Master Herbs LLC. Los Angeles, USA)을 실온에서 30분 동안 MeOH(20mL)에 용해시킨 다음 얼음욕에서 냉각시켰다. 이 제조된 혼합물에 천연 아미노산(Arginine 또는 Lysine)(10mmol) 또는 아미노 화합물(diethylamine, piperidine 또는 triethylamine)을 MeOH에 녹인 용액을 -10℃에서 아르곤 하에서 적가한 후 실온으로 가온하였다. 반응 종료 후 감압 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 여과하고 MeOH로 3회 세척하여 원하는 생성물을 제공하였다. 1) Representative process of salt preparation. DHM (1.6 g, 5.0 mmol, HPLC grade, 99%. Master Herbs LLC. Los Angeles, USA) was dissolved in MeOH (20 mL) at room temperature for 30 minutes and then cooled in an ice bath. A solution of a natural amino acid (Arginine or Lysine) (10 mmol) or an amino compound (diethylamine, piperidine or triethylamine) in MeOH was added dropwise to the prepared mixture under argon at -10°C and then warmed to room temperature. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was filtered and washed with MeOH three times to give the desired product.

2) 뇌 슬라이스에서 전체 세포 패치 클램프 리코딩. vibratome(VT 100; Technical Products International)을 사용하여 wt 및 TG-SwDI 마우스(수컷, 20개월)로부터 배측 해마(dorsal hippocampus)의 가로 슬라이스(400lm)을 얻었다. 슬라이스는 125mM NaCl, 2.5mM KCl, 2mM CaCl2, 2mM MgCl2, 26mM NaHCO3 및 10mM D-포도당으로 구성된 인공 CSF(ACSF)로 연속적으로 관류되었다. 그 ACSF는 95% O2/5% CO2로 연속적으로 버블링되어 절편의 적절한 산소화 및 pH 7.4를 보장하고 관류를 위해 34 ± 0.5℃에서 유지되었다. TTX(0.5μM), APV(40μM), CNQX(10μM) 및 CGP54626(1μM, GABABR 길항제)을 ACSF에 추가하여 GABAAR 매개 mIPSC를 약리학적으로 분리했다. 패치 전극은 137mM CsCl, 2mM MgCl2, 1mM CaCl2, 11mM EGTA, 10 mM HEPES 및 3mM ATP를 함유하는 내부 용액으로 채웠다. pH는 CsOH로 7.30으로 조정되었다. 기록은 해마 슬라이스의 치아이랑 과립 세포(dentate gyrus granule cells;DGC)를 표적으로 했다[36]. 전압 클램프 전체 세포 기록은 패치 클램프 증폭기를 사용하여 수행되었다. 3) EPM: 모든 동물은 EPM에 대한 불안 수준을 테스트했다. 동물을 미로의 중앙 영역에 놓고 5분 동안 테스트한 후 비디오를 녹화했다. open arm, closed arm 또는 중앙 플랫폼에 입장한 횟수와 각 영역에서 보낸 시간 등의 측정값이 채점되었다. 데이터는 arm 항목 수의 %, 여러 항목에 소요된 시간의 % 및 총 항목 수로 보고되었다. 2) Whole-cell patch-clamp recording in brain slices. Transverse slices (400 lm) of the dorsal hippocampus were obtained from wt and TG-SwDI mice (male, 20 months old) using a vibratome (VT 100; Technical Products International). Slices were continuously perfused with artificial CSF (ACSF) consisting of 125 mM NaCl, 2.5 mM KCl, 2 mM CaCl 2 , 2 mM MgCl 2 , 26 mM NaHCO 3 and 10 mM D-glucose. The ACSF was continuously bubbled with 95% O2/5% CO2 to ensure proper oxygenation of the sections and a pH of 7.4 and maintained at 34 ± 0.5 °C for perfusion. GABA AR-mediated mIPSCs were isolated pharmacologically by adding TTX (0.5 μM), APV (40 μM), CNQX (10 μM) and CGP54626 (1 μM, GABABR antagonist) to ACSF. The patch electrode was filled with an internal solution containing 137 mM CsCl, 2 mM MgCl 2 , 1 mM CaCl 2 , 11 mM EGTA, 10 mM HEPES and 3 mM ATP. The pH was adjusted to 7.30 with CsOH. Recordings were targeted to dentate gyrus granule cells (DGC) in hippocampal slices [36]. Voltage-clamp whole-cell recordings were performed using a patch-clamp amplifier. 3) EPM: All animals were tested for anxiety levels on EPM. The animal was placed in the central area of the maze and tested for 5 min before video recording. Measures such as number of open arm, closed arm or central platform entries and time spent in each area were scored. Data were reported as % of number of arm items, % of time spent on multiple items, and total number of items.

3) Gephyrin 수치 측정: 대조군(그룹 하우징), AD 및 AD+D-P 그룹의 게피린 양을 측정하였다. 모든 마우스 뇌를 채취하여 분석을 위해 준비했다. SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯 분석. Bio-Rad Mini-Protean 3 세포 시스템을 사용하여 SDS-폴리아크릴아미드 겔(Sigma)에서 단백질을 분리했다. 단백질을 폴리비닐리덴 디플루오라이드(PDVF) 멤브레인(Sigma)으로 옮기고 4% 무지방 분유로 차단했다. 블롯을 토끼 항-게피린(Santa Cruz, 1:200) 및 마우스 항-β-액틴(Sigma, 1:1000)과 함께 4°C에서 밤새 인큐베이션한 후 HRP-접합 이차 항체(1:5000)로 실온에서 2 시간 처리하였다. ECL 검출 키트(Sigma)를 사용하여 밴드를 검출하고 X선 필름에 노출시켰다. ImageQuant5.2(Molecular Dynamics)를 사용하여 농도계로 밴드를 분석하고 해당 β-액틴 신호로 정규화하고 비교했다. 3) Measurement of Gephyrin level: The amount of Gephyrin in the control (group housing), AD and AD+DP groups was measured . All mouse brains were harvested and prepared for analysis. SDS-PAGE and Western blot analysis. Proteins were separated on SDS-polyacrylamide gels (Sigma) using a Bio-Rad Mini-Protean 3 cell system. Proteins were transferred to polyvinylidene difluoride (PDVF) membranes (Sigma) and blocked with 4% non-fat dry milk. Blots were incubated overnight at 4 °C with rabbit anti-gephyrin (Santa Cruz, 1:200) and mouse anti-β-actin (Sigma, 1:1000) followed by HRP-conjugated secondary antibody (1:5000). It was treated for 2 hours at room temperature. Bands were detected using an ECL detection kit (Sigma) and exposed to X-ray film. Bands were analyzed densitometry using ImageQuant5.2 (Molecular Dynamics), normalized to the corresponding β-actin signal and compared.

4) 메모리 테스트 프로토콜. NOR(Novel Object Recognition): 1-3일차: 습관화(하루에 한 번). 동물의 행동을 기록하기 위해 비디오 카메라와 함께 상부 개방형 용기(오픈 필드)를 사용했다. 동물을 5분 동안 물건이 없는 용기에 넣었다. 컨텍스트는 각 동물에 대해 동일하게 유지되었다. 4) Memory test protocol . Novel Object Recognition (NOR): Days 1-3: Habituation (once a day). An open top container (open field) was used with a video camera to record animal behavior. The animal was placed in an object-free container for 5 minutes. Context remained the same for each animal.

4일차, 친숙화: 두 개의 동일한 물건(장난감-FO: 친숙한 물건)을 특정 위치에 컨테이너에 넣었다. 그런 다음 동물을 컨테이너에 넣어 5분 동안 그 개체를 탐색했다. 유지 시험 1.5시간: 각 동물을 친숙한 후 1.5시간 동안 홈 케이지에 넣었다. 장난감 중 하나가 새 장난감으로 교체되었다(NO, 새로운 개체 및 FO와 매우 다름). 그런 다음 동물을 그 개체와 함께 컨테이너에 3분 동안 넣고 오프라인 채점을 위해 비디오로 녹화했다. 점수는 동물이 각 장난감을 탐색하는 데 보낸 시간을 기반으로 한다. 한 세트의 개체 쌍은 모양이나 빛 반사에 대한 마우스의 자연스러운 선호를 피하기 위해 이전에 테스트되었다. 이 테스트를 위해 총 4세트의 개체를 사용했다.Day 4, Familiarization: Two identical objects (Toys-FO: Familiar Object) were placed in a container in a specific location. The animal was then placed in a container and explored for 5 minutes. Retention test 1.5 hours: Each animal was placed in its home cage for 1.5 hours after familiarization. One of the toys was replaced with a new toy (NO, new object and very different from FO). The animal was then placed in a container with the subject for 3 min and video recorded for off-line scoring. Scoring is based on the amount of time the animal spends exploring each toy. A set of object pairs has been previously tested to avoid the mouse's natural preference for shape or light reflection. A total of 4 sets of objects were used for this test.

5일차, Retention Trial 24h: 컨테이너에 원래 물건(FO)과 함께 다른 새 장난감(NO)을 넣었다. 그런 다음 동물을 용기에 넣고 3분 동안 테스트했다. 동물이 각 개체를 탐색하는 데 보낸 시간에 따라 오프라인에서 동물의 행동을 평가했다. ORI(Object Recognition Index)는 ORI = (tn - tf)/(tn + tf)가 되도록 계산되었으며, 여기서 tf와 tn은 각각 친숙한 물건과 새로운 물건을 탐색한 시간을 나타낸다.Day 5, Retention Trial 24h: Put another new toy (NO) in the container with the original object (FO). The animal was then placed in the container and tested for 3 minutes. Animals' behavior was assessed offline according to the amount of time the animal spent exploring each object. ORI (Object Recognition Index) was calculated so that ORI = (tn - tf)/(tn + tf), where tf and tn represent the time spent exploring familiar objects and novel objects, respectively.

새로운 컨텍스트 인식(NCR): 1~3일차는 습관화(하루에 한 번)였다. 비슷한 필드 영역을 가진 두 컨텍스트(컨테이너) A와 B는 모양이 매우 다르다. 컨텍스트 A는 직사각형이고 컨텍스트 B는 원형 컨테이너였다. 컨테이너는 스트레스를 최소화하기 위해 침구로 상단이 열리고 동물 행동을 기록하기 위해 상단에 비디오 카메라가 있다. 각 동물을 장난감이 없는 상황 A에 5분 동안 두었다가 다시 30분 동안 우리에 가두었다. 그런 다음 동물을 장난감이 없는 상황 B에 5분 동안 배치했다.Novel Context Recognition (NCR): Days 1–3 were habituation (once per day). Two contexts (containers) A and B with similar field areas look very different. Context A was a rectangle and context B was a circular container. The container is topped with bedding to minimize stress and has a video camera on top to record animal behavior. Each animal was placed in situation A without toys for 5 min and then caged again for 30 min. Animals were then placed in situation B without toys for 5 min.

4일차는 친숙함을 위한 것이었다. 두 개의 다른 장난감 세트가 각각 FO1 및 FO2라고 하는 친숙한 물건으로 사용되었다. 각 세트는 두 개의 동일한 장난감으로 구성되어 있지만 FO1과 FO2는 모양이 매우 다르다. FO1의 두 장난감은 각각 컨텍스트 A의 특정 위치에 배치되었다. 각 동물은 컨텍스트 A에 배치되었고 5분 동안 FO1을 탐색할 수 있었다. 그런 다음 동물을 30분 동안 홈 케이지로 다시 보냈다. FO2의 장난감 두 개는 각각 컨텍스트 B의 특정 위치에 배치되었다. 각 동물은 컨텍스트 B에 배치하고 5분 동안 FO2를 탐색하도록 허용했다.Day 4 was for familiarity. Two different toy sets were used as familiar objects, called FO1 and FO2, respectively. Each set consists of two identical toys, but FO1 and FO2 look very different. Each of the two toys in FO1 was placed in a specific location in context A. Each animal was placed in context A and allowed to explore FO1 for 5 min. Animals were then sent back to their home cages for 30 min. Each of the two toys in FO2 is placed in a specific location in Context B. Each animal was placed in context B and allowed to explore FO2 for 5 min.

5일차(친숙한 후 24시간): 친숙한 개체에 대한 각 동물의 기억력 보유를 결정하기 위해 보유 시험을 수행했다. 컨텍스트 A에 있는 FO1의 장난감 하나가 FO2의 장난감 하나와 교환되었다. 그런 다음 각 동물은 3분 동안 컨텍스트 A의 개체를 탐색할 수 있다. 테스트는 비디오로 녹화되어 오프라인에서 분석되었다. 친숙한 물체(FO1)와 교환된 물체(FO2)를 탐색하는 데 소요된 시간은 탐색이 물체를 코나 발로 만지거나 물체로부터 1.5cm 이내의 냄새를 맡는 것과 같을 때 계산되었다. 인식 지수(RI)는 공식으로 계산되었다. 인덱스 = (tn - tf/(tn + tf), 여기서 tf는 이전에 동일한 컨텍스트에서 만난 친숙한 대상을 탐색한 시간을 나타내고 tn은 다른 컨텍스트에서 대상을 탐색한 시간을 나타낸다. 동일한 컨텍스트에서 이전에 만난 대상에 대한 다른 컨텍스트는 컨텍스트적 기억의 형성이 증가된 것으로 해석된다.Day 5 (24 hours after familiarization): A retention test was performed to determine each animal's retention of memory for the familiar object. A toy from FO1 in context A is exchanged for a toy from FO2. Each animal then has 3 minutes to explore objects in Context A. The test was video recorded and analyzed offline. The time spent exploring the familiar object (FO1) and the exchanged object (FO2) was calculated when the exploration equated to touching the object with the nose or foot or smelling it within 1.5 cm of the object. Recognition index (RI) was calculated with a formula. Index = (tn - tf/(tn + tf), where tf denotes the time spent exploring a familiar object previously encountered in the same context and tn denotes the time spent exploring an object in a different context. A previously encountered object in the same context Other contexts for are interpreted as increased formation of contextual memories.

5) Locomotor assay : 운동활성을 측정하기 위해 동물별 총 항목의 수를 측정하였다. 통계적 차이는 ANOVA를 사용하여 결정되었다. 이 실험은 D-P가 불안 수준에 미치는 영향을 결정할 것이다. 5) Locomotor assay : To measure locomotor activity, the total number of items for each animal was measured. Statistical differences were determined using ANOVA. This experiment will determine the effect of DP on anxiety levels.

6) 증가된 플러스 미로 분석(EPM)은 저전력 적색광만 있는 조용하고 어두운 방에서 수행되었다. 쥐를 미로 중앙에 배치하고 5분 동안 행동 비디오를 기록했다. open arm, closed arm 또는 중앙 플랫폼에 대한 항목 수와 이러한 각 영역에서 보낸 시간은 오프라인 분석 동안 점수가 매겨졌다. 데이터는 arm에서 항목 수의 %, 다른 arm에 소요된 시간의 %, 총 항목 수로 보고되었다.6) The augmented plus maze analysis (EPM) was performed in a quiet, dark room with only low-power red light . The rat was placed in the center of the maze and video of its behavior was recorded for 5 minutes. The number of items on the open arm, closed arm, or central platform and time spent in each of these areas were scored during offline analysis. Data were reported as % of number of items in arm, % of time spent in other arm, and total number of items.

대안적으로, 마우스를 위한 증가된 플러스 미로는 더하기 기호 모양을 형성하는 중앙 플랫폼으로 연결된 2개의 반대 개방(24×8 cm)과 2개의 밀폐된 팔(24×8×25 cm)로 구성될 수 있다. 열린 팔과 닫힌 팔을 연결하는 중앙 필드의 크기는 8×8 cm이다. 플러스 미로는 50cm 높이로 높아졌다. 각 마우스는 닫힌 팔 중 하나를 향한 머리를 가지는 장치의 중앙 사각형에 즉시 배치되었다. 5분 동안 마우스 행동을 관찰하고 비디오 카메라(Canon Digital, Japan)를 사용하여 기록했으며, 이 카메라는 높은 미로 위의 벽에 고정되어 있다. 이 테스트에서는 항목 수(open arm 항목 및 closed arm 항목), open arm 항목의 %, open arm 상태에서 보낸 시간의 %와 같은 매개변수가 감지 및 계산되었다.Alternatively, an augmented plus maze for mice could consist of two opposite open (24 × 8 cm) and two closed arms (24 × 8 × 25 cm) connected by a central platform forming the shape of a plus sign. have. The size of the central field connecting the open and closed arms is 8×8 cm. The plus maze was raised to a height of 50 cm. Each mouse was immediately placed in the central square of the device with its head facing one of the closed arms. Mouse behavior was observed for 5 min and recorded using a video camera (Canon Digital, Japan), which is fixed to the wall above the elevated maze. In this test, parameters such as number of items (open arm items and closed arm items), % of open arm items, % of time spent in open arm state were detected and calculated.

실시예 3. 디히드로미리세틴 제제의 평가Example 3. Evaluation of dihydromyricetin preparations

DHM-피페리딘 복합체(D-P)는 천연 DHM과 비교하여 0.1μM 더 낮은 농도에서 GABA A R S 를 강화할 수 있고 물에 용해될 수 있다. DHM-피페리딘 복합체(D-P)가 여전히 GABAARS를 강화할 수 있는지 여부를 평가하기 위해 슬라이스의 해마 DGC에서 전체 세포 전압 고정 기록을 수행하여 D-P를 테스트하고 DHM이 GABAergic tonic current(Itonic) 및 미니어처 억제 시냅스 후 전류(mIPSCs)에 대한 DHM 영향을 비교했다. 도 1에서 볼 수 있듯이 D-P 및 DHM의 용량을 각각 0.1, 0.3, 1.0 및 10μM의 농도로 적용했다. DHM 강화 GABAergic Itonic 20pA(기본 Itonic)부터 → 28pA → 31pA → 52pA →55pA과 비교하여, D-P 강화 GABAergic Itonic 20pA(basal Itonic)부터 →35pA → 42pA → 65pA →70pA(표 1)이었다. 그 결과는 염 형태의 DHM인 DHM-피페리딘 복합체가 DHM 생체이용률을 유지하고 그 효능을 증가시키며 수용성을 향상시킬 수 있음을 나타낸다. DHM-piperidine complex (DP) can enhance GABA AR S at a lower concentration of 0.1 μM compared to native DHM and is water soluble . To evaluate whether DHM-piperidine complexes (DP) can still potentiate GABAergic tonic current (I tonic) by performing whole-cell voltage-clamped recordings from hippocampal DGCs in slices to test DP and to determine whether DHM can enhance GABAergic tonic current (I tonic ). and DHM effects on miniature inhibitory postsynaptic currents (mIPSCs). As shown in Figure 1, doses of DP and DHM were applied at concentrations of 0.1, 0.3, 1.0 and 10 μM, respectively. Compared to DHM-enhanced GABAergic Itonic 20pA (basal I tonic ) → 28pA → 31pA → 52pA → 55pA, DP-enhanced GABAergic Itonic 20pA (basal Itonic ) → 35pA → 42pA → 65pA → 70pA (Table 1). The results indicate that the DHM-piperidine complex, which is a salt form of DHM, can maintain DHM bioavailability, increase its efficacy, and improve water solubility.

Figure pat00003
Figure pat00003

표 1은 DHM과 비교한 D-P 효과의 평가.Table 1 is an evaluation of the D-P effect compared to DHM.

DHM-피페리딘 복합체(D-P)는 DHM 효과를 복제하여 TG 동물에서 게피린의 발현을 복원할 수 있다. 우리는 이전에 DHM이 TG 마우스에서 GABA성 시냅스의 형성과 가소성을 조절하는 시냅스 후 GABAAR 앵커 단백질인 복원 게피린(gephyrin)을 통해 TG 마우스 모델에서 손상된 GABA 성 억제 전달을 복원한다고 보고했다(Liang et al., 2014, Neurochemical Research. 39( 6):1171-81). 이 평가 연구에서 우리는 DHM-피페리딘 복합 효과를 테스트하기 위해 이전 방법을 반복했다. The DHM-piperidine complex (DP) can restore the expression of gephyrin in TG animals by replicating the effect of DHM . We previously reported that DHM restores impaired GABAergic inhibitory transmission in a TG mouse model via restoring gephyrin, a post-synaptic GABA AR anchor protein that regulates the formation and plasticity of GABAergic synapses in TG mice ( Liang et al., 2014, Neurochemical Research. 39( 6):1171-81). In this evaluation study, we repeated the previous method to test the effect of the DHM-piperidine complex.

게피린은 시냅스 후 부위에서 GABAAR 클러스터링을 포함하는 억제 시냅스 후 수용체 밀도를 구성하는 핵심 스캐폴딩 단백질이다. 게피린은 GABA성 시냅스 부위에서 구조적 기능을 할 뿐만 아니라 시냅스 역학에서 중요한 역할을 한다. 따라서 우리는 wt 대조군과 비교하여 TG 마우스와 D-P 처리된 TG 마우스에서 해마(왼쪽)와 피질(오른쪽)에서 게피린의 단백질 수준을 조사했다. 웨스턴 블롯 분석은 TG-마우스의 게피린 수준이 wt-대조군에 비해 감소되었음을 보여주었다(도 2). 1개월 D-P(1 mg/kg, 경구 매일) 치료 후, 게피린 수치가 부분적으로 회복된 반면, D-P 치료 3개월 후에는 게피린 수치가 대조군 수준으로 회복되었다. TG 마우스에서 감소된 게피린 수치는 손상된 GABA 성 억제 신경 전달에서 역할을 할 수 있는 GABAARS의 시냅스 클러스터링을 감소시킬 수 있다. 결과적으로 TG 마우스 모델은 인지 및 기억 상실, 탐색/운동 활동 부족, 불안 증가 및 발작 감수성을 나타낸다.Gephyrin is a key scaffolding protein that constitutes the density of inhibitory postsynaptic receptors, including GABA AR clustering at the postsynaptic site. Gephyrin not only plays a structural role at GABAergic synaptic sites, but also plays an important role in synaptic dynamics. Therefore, we investigated the protein levels of gephyrin in the hippocampus (left) and cortex (right) in TG mice and DP-treated TG mice compared to wt controls. Western blot analysis showed that gephyrin levels in TG-mice were reduced compared to wt-control (Fig. 2). After 1 month of DP (1 mg/kg, oral daily) treatment, gephyrin levels partially recovered, whereas after 3 months of DP treatment, gephyrin levels returned to control levels. Reduced gephyrin levels in TG mice may reduce synaptic clustering of GABAergic inhibitory neurotransmission, which may play a role in impaired GABAergic inhibitory neurotransmission . As a result, the TG mouse model exhibits cognitive and memory loss, lack of exploratory/motor activity, increased anxiety and seizure susceptibility.

그 결과는 D-P 치료가 게피린 수준을 회복할 수 있음을 나타낸다. 이는 AD의 TG 동물 모델에서 행동 변화 및 학습 및 인지 기능 개선에 대한 D-P의 치료 효과의 근간이 되는 메커니즘이다.The results indicate that D-P treatment can restore gephyrin levels. This is the mechanism underlying the therapeutic effects of D-P on behavioral changes and improvement of learning and cognitive function in TG animal models of AD.

DHM-피페리딘 복합체(D-P)는 DHM 효과를 복제하여 TG 마우스의 인지/기억 손상을 개선할 수 있다. 우리는 TG 마우스가 인지 기억 감소의 징후를 보인다는 것을 입증했다. 이러한 비정상적인 행동 변화는 인간 연구와 일치하며 알츠하이머병 환자에서 흔히 볼 수 있다. 이 평가 연구에서는 D-P 효과를 테스트하기 위해 이전 방법을 반복했다. DHM-piperidine complex (DP) can ameliorate cognitive/memory impairment in TG mice by replicating the effects of DHM . We demonstrated that TG mice show signs of cognitive memory decline. These abnormal behavioral changes are consistent with human studies and are common in people with Alzheimer's disease. In this evaluation study, the previous method was repeated to test the effect of DP.

마우스를 4개의 그룹으로 나누었다: (1)2% 자당(sucrose)의 경구 투여로 처리한 C57BL/6 wt 수컷 마우스; (2) 2% 수크로스 중 1 mg/kg D-P를 경구 투여한 C57Bl/6 wt 수컷 마우스; (3) 2% 자당을 경구 투여한 TG-마우스; 및 (4) 2% 수크로스 중 1 mg/kg D-P를 포함하는 TG-마우스. 처리 3개월 후, 마우스의 인지 기억은 NOR 테스트로 평가되었다(도 3B). wt 컨트롤은 새로운 개체를 탐색하는 데 더 많은 시간을 보냈다(ORI = 68.9 ± 6.8 %). ORI는 TG 마우스에서 51.2 ± 3.6%로 감소했다. D-P로 처리된 wt 마우스는 wt 대조군과 유사한 인식을 나타냈다. D-P는 TG 마우스에서 NOR(ORI = 70.1 ± 6.8%)를 크게 개선했다. 다음으로 NCR을 평가했다(도 3C). RI가 계산되었다. wt 대조군과 비교하여, TG 마우스는 감소된 RI(49.2 ± 2.6%)를 나타냈다. D-P 처리는 TG 마우스에서 RI를 역전시켰고 상당한 컨텍스트적 기억 개선을 보여주었다. 이러한 결과는 D-P의 매일 경구 적용이 DHM 효과를 복제하고 AD의 TG 마우스에서 인지 기억을 향상시킬 수 있음을 나타낸다.Mice were divided into 4 groups: (1) C57BL/6 wt male mice treated with oral administration of 2% sucrose; (2) C57Bl/6 wt male mice orally administered 1 mg/kg D-P in 2% sucrose; (3) TG-mice orally administered with 2% sucrose; and (4) TG-mouse with 1 mg/kg D-P in 2% sucrose. After 3 months of treatment, the cognitive memory of the mice was assessed with the NOR test (Fig. 3B). wt controls spent more time exploring novel objects (ORI = 68.9 ± 6.8%). ORI was reduced to 51.2 ± 3.6% in TG mice. wt mice treated with D-P showed similar recognition to wt controls. D-P significantly improved NOR (ORI = 70.1 ± 6.8%) in TG mice. Next, NCR was evaluated (Fig. 3C). RI was calculated. Compared to wt controls, TG mice showed a reduced RI (49.2 ± 2.6%). D-P treatment reversed RI in TG mice and showed significant contextual memory improvement. These results indicate that daily oral application of D-P can replicate the effects of DHM and improve cognitive memory in TG mice with AD.

DHM-피페리딘 복합체(D-P)는 DHM 효과를 복제하여 TG 마우스의 행동 장애를 개선할 수 있다. 우리는 나이가 일치하는 wt 마우스와 비교하여 나이가 많은 TG2576 마우스에서 AD 증상 유사 행동에 대한 D-P의 효과를 조사했다. 마우스를 각각 (1) C57BL/6 wt 수컷 마우스(2% 자당, 경구 투여), (2) TG-마우스(2% 자당, 경구 투여), (3) D-P( 각각 2% 자당 중 2mg/kg) 세 군으로 나누었다. 처리 3개월 후, 마우스를 행동 분석으로 검사했다. DHM-piperidine complex (DP) can ameliorate behavioral disorders in TG mice by replicating the effects of DHM . We investigated the effect of DP on AD symptom-like behavior in older TG2576 mice compared to age-matched wt mice. Mice were (1) C57BL/6 wt male mice (2% sucrose, orally administered), (2) TG-mice (2% sucrose, orally administered), (3) DP (2 mg/kg in 2% sucrose, respectively). divided into three groups. After 3 months of treatment, mice were examined in behavioral assays.

운동 활성은 개방 필드 테스트로 분석되었다. 실행 거리는 운동 활동을 정량화하는 매개변수 중 하나이다(도 4A). Wt 대조군 마우스는 10분 동안 882 ± 55cm를 달렸다. TG 마우스는 훨씬 짧은 거리(255 ± 12 cm)를 달리는 반면 D-P를 처리한 TG 마우스의 실행 거리는 611 ± 99 cm로 증가했다. 대조군 마우스는 빈번한 rearing(22.4 ± 3.4번)을 보였고, 열린 필드의 중심을 2.0 ± 0.6번 탐색하고, 0.14 ± 0.1분 동안 중앙에 머물렀다(도 4B-C). TG-마우스는 12.5±2.1번의 rearing을 보였고, 열린 필드의 중심을 탐색(0.2±0.1번)하고, 단지 0.02±0.01분 동안 중앙에 머물렀다. TG 마우스의 D-P 처리는 양육(19.3 ± 2.0번), 중심 탐색 시간(1.3 ± 2.0번), 중심에 머무는 시간(0.13 ± 0.03분)을 증가시켰다. 결과는 AD의 TG 마우스가 탐색/운동 활동을 감소시킨다는 것을 시사한다. TG 마우스에 대한 매일 경구 D-P 치료는 운동 활동을 개선하고 동물의 본능인 탐색 활동을 증가시킨다. 불안은 EPM으로 분석되었다(도 4D). wt 대조군은 open arm 상태에서 총 시간의 48.5 ± 7.5 %를, closed arm에서 33.5 ± 3.2 %를 보냈다. TG-마우스는 wt 대조군(통계적 유의성 vs. wt 대조군)보다 open arm에서 훨씬 더 짧은 시간을, closed arm에서 더 긴 시간을 보낸 반면, TG+D-P 마우스는 각 arm에서 비슷한 시간을 보냈다.Locomotor activity was analyzed with an open field test. Running distance is one of the parameters quantifying locomotor activity (Fig. 4A). Wt control mice ran 882 ± 55 cm in 10 minutes. TG mice ran a much shorter distance (255 ± 12 cm), whereas the running distance of TG mice treated with D-P increased to 611 ± 99 cm. Control mice showed frequent rearing (22.4 ± 3.4 times), explored the center of the open field 2.0 ± 0.6 times, and stayed in the center for 0.14 ± 0.1 min (Figure 4B-C). TG-mice reared 12.5±2.1 times, explored the center of the open field (0.2±0.1 times), and stayed in the center for only 0.02±0.01 min. D-P treatment of TG mice increased rearing (19.3 ± 2.0 times), center search time (1.3 ± 2.0 times), and center dwell time (0.13 ± 0.03 minutes). Results suggest that TG mice in AD have reduced exploratory/locomotor activity. Daily oral D-P treatment of TG mice improves locomotor activity and increases exploratory activity, an animal instinct. Anxiety was analyzed with EPM (Fig. 4D). The wt control group spent 48.5 ± 7.5% of the total time in the open arm condition and 33.5 ± 3.2% in the closed arm condition. TG-mice spent significantly less time in the open arm and longer time in the closed arm than wt controls (statistically significant vs. wt controls), whereas TG+D-P mice spent similar amounts of time in each arm.

이러한 결과는 TG 마우스가 무관심과 유사한 행동 결핍 및 불안을 나타낸다는 것을 나타낸다.These results indicate that TG mice exhibit apathy-like behavioral deficits and anxiety.

D-P 처리는 매일 이러한 증상을 개선하고 예방한다. 이러한 결과는 행동 D-P 행동이 GABAARS과 관련이 있고 GABAergic 시스템이 AD의 행동 변화에 기여한다는 개념과 일치한다.DP treatment improves and prevents these symptoms on a daily basis. These results are consistent with the notion that behavioral DP behavior is related to GABA AR S and that the GABAergic system contributes to behavioral changes in AD.

쥐를 대상으로 한 FOB(Functional Observational Battery)에 대한 2주간의 연구에서 1, 10, 100mg/kg의 용량으로 매일 경구 D-P를 투여한 결과 눈에 띄는 부정적인 변화가 발견되지 않았다. 표 2에 나타난 결과는 D-P가 안전한 화합물임을 나타낸다. 2주 동안 우리는 동물의 털, 취급에 대한 반응 등을 확인했다. 모든 쥐는 털의 손실이나 취급에 대한 부정적인 반응을 보이지 않았다. 실험 중 사망이나 부상은 관찰되지 않았다. 또한 각 처리 후 4시간 동안 지속적으로 동물을 관찰하도록 했다. 우리는 주로 동물의 정신 행동, 자율 활동, 모발, 선 분비, 대변, 사망 등의 부정적인 변화에 중점을 두었다. 체온, 심장 박동 및 쥐의 호흡 비율을 포함한 FOB 매개 변수는 표 2에 나와 있다. 이 평가에서 눈에 띄는 변화를 발견하지 못했다. In a 2-week study of the Functional Observational Battery (FOB) in rats, daily oral DP administration at doses of 1, 10, and 100 mg/kg did not reveal any noticeable negative changes. The results shown in Table 2 indicate that DP is a safe compound. Over the course of two weeks, we checked the animals' coats, reactions to handling, and more. All mice showed no loss of fur or negative responses to handling. No deaths or injuries were observed during testing. In addition, the animals were observed continuously for 4 hours after each treatment. We mainly focused on negative changes in animal mental behavior, autonomic activity, hair, glandular secretion, feces, and death. FOB parameters including body temperature, heart rate and respiratory rate of the rats are shown in Table 2. No noticeable changes were found in this evaluation.

Figure pat00004
Figure pat00004

표 2는 D-P 후 수컷 및 암컷 쥐의 FOB 매개변수.Table 2 shows the FOB parameters of male and female mice after D-P.

온도(T, ℃). 맥박(P, 비트/분). 호흡(B, 분당).Temperature (T, °C). Pulse (P, beats/minute). Breathing (B, per minute).

6개월간의 장기 평가 연구에서 1, 10 및 500mg/kg의 용량으로 매일 경구 D-P를 투여한 경우 D-P는 대사율을 변경하지 않았다. D-P의 안전성을 평가하기 위해 쥐를 대상으로 D-P 1, 10, 500 mg/kg(500배 고농도)의 용량을 테스트했다. 체중이 175±5g에서 시작하는 수컷 Sprague Dawley 쥐가 이 연구에 사용되었다. 대조군 쥐에게는 SUC 20ml/kg을 위관영양하였고 D-P 군 쥐에게는 6개월 동안 매일 1, 10, 500 mg/kg D-P를 위관영양(gavage)하였다. 대조군 쥐와 비교하여 D-P는 대사율에 영향을 미치지 않았다(도 5). 이 결과는 D-P가 고농도 광부에서 독성 없이 경구용 일상적 사용에 안전함을 나타낸다.In a 6-month long-term evaluation study, oral D-P administered daily at doses of 1, 10, and 500 mg/kg did not alter metabolic rate. To evaluate the safety of D-P, doses of 1, 10, and 500 mg/kg (500 times higher concentration) of D-P were tested on rats. Male Sprague Dawley rats starting at 175 ± 5 g body weight were used in this study. Control rats were gavaged with 20 ml/kg of SUC, and D-P group rats were gavaged with 1, 10, or 500 mg/kg D-P daily for 6 months. Compared to control rats, D-P did not affect the metabolic rate (Fig. 5). These results indicate that D-P is safe for oral daily use without toxicity in high concentration miners.

요약하면: 1) 염 형태 DHM, DHM-피페리딘 복합체(D-P)는 DHM 생체이용률을 유지하고 그 효능을 증가시키며 수용해도를 개선할 수 있다. 2) 염 형태 DHM, DHM-피페리딘 복합체(D-P)는 DHM 효과를 복제하여 TG 동물에서 게피린의 발현을 회복시킬 수 있다. 3) 염 형태 DHM, DHM-피페리딘 복합체(D-P)는 DHM 효과를 복제하여 TG 마우스의 인지/기억 손상을 개선할 수 있다. 4) 염 형태 DHM, DHM-피페리딘 복합체(D-P)는 DHM 효과를 복제하여 TG 마우스의 행동 장애를 개선할 수 있다. 5) 염형 DHM, DHM-피페리딘 복합체(D-P)는 안전한 화합물이다. 쥐의 FOB에 대한 2주간의 연구에서 1, 10 및 100mg/kg의 용량으로 매일 경구 D-P를 투여한 결과 눈에 띄는 부정적인 변화가 발견되지 않았다. 6) 염형 DHM, DHM-피페리딘 복합체(D-P)는 고농도에서 독성 없이 경구용 일상적 사용에 안전하다. 6개월간의 장기 평가 연구에서 1, 10 및 500mg/kg의 용량으로 매일 경구 D-P를 투여한 경우 D-P는 대사율을 변경하지 않았다.In summary: 1) DHM in salt form, DHM-piperidine complex (D-P) can maintain DHM bioavailability, increase its potency and improve water solubility. 2) Salt form DHM, DHM-piperidine complex (D-P) can replicate the effect of DHM and restore the expression of gephyrin in TG animals. 3) DHM in its salt form, DHM-piperidine complex (D-P) can ameliorate cognitive/memory impairment in TG mice by replicating the effects of DHM. 4) DHM in its salt form, DHM-piperidine complex (D-P) can ameliorate behavioral disorders in TG mice by replicating the effects of DHM. 5) Salt type DHM and DHM-piperidine complex (D-P) are safe compounds. In a 2-week study of FOB in rats, daily administration of oral D-P at doses of 1, 10 and 100 mg/kg did not reveal any appreciable negative changes. 6) Salt type DHM and DHM-piperidine complex (D-P) are safe for daily oral use without toxicity at high concentrations. In a 6-month long-term evaluation study, oral D-P administered daily at doses of 1, 10, and 500 mg/kg did not alter metabolic rate.

복합형(comb)의 항불안 효과 평가. comb(0.5, 1, 2회 제공량)의 항불안 효과 특성은 EPM(Elevated Plus Maze) 테스트로 평가되었다(표 3, 도 6). EPM은 설치류의 불안 완화/불안에 대한 병인학적으로 유효한 평가로 간주된다. 그 이유는 동물의 불안 유사 행동을 결정하기 위해 자연 자극(새롭고 밝게 조명된 열린 공간에 대한 두려움, 상대적으로 좁고 높아진 플랫폼에서의 균형에 대한 두려움)을 사용하기 때문이다. 항불안제는 뇌에서 GABA성 신경전달을 증가시켜 약리학적 작용을 발휘하는 것으로 알려져 있다. Evaluation of the antianxiety effect of the comb . The anti-anxiety effect characteristics of comb (0.5, 1, 2 servings) were evaluated by EPM (Elevated Plus Maze) test (Table 3, Figure 6). EPM is considered an etiologically valid assessment of anxiolysis/anxiety in rodents. This is because they use natural stimuli (fear of new, brightly lit open spaces, fear of balancing on relatively narrow and elevated platforms) to determine anxiety-like behavior in animals. Anxiolytics are known to exert their pharmacological action by increasing GABAergic neurotransmission in the brain.

HoveniaHovenia 0.625g0.625g 2.5% (50 mg DHM)- 추출률은 8%.2.5% (50 mg DHM) - 8% extraction rate. Rattan teaRattan tea 1.333g1.333g 10% (200 mg DHM) - 추출률은 15%.10% (200 mg DHM) - Extraction rate is 15%. Magnolia-vineMagnolia-vine 1.0g1.0g 5% (100 mg)- 추출률은 10%.5% (100 mg) - Extraction rate is 10%. Jujube kernelsJujube kernels 1.0g1.0g 5% (100 mg) - 추출률은 10%.5% (100 mg) - Extraction rate is 10%. 전칠삼 (잎)Jeonchisam (leaf) 1.0g1.0g 5% (100 mg) - 추출률은 10%.5% (100 mg) - Extraction rate is 10%. 비타민 B1vitamin B1 1 mg1mg ---- 비타민 B3vitamin B3 10 mg10mg ---- 비타민 B6vitamin B6 1 mg1mg ---- 엽산 (비타민 B9)Folic acid (vitamin B9) 0.2 mg0.2mg ---- 비타민 B12vitamin B12 2 mg2 mg ----

표 3은 2g의 1회 제공량에 대한 활성 성분의 comb 성분의 예.Table 3 is an example of the comb composition of active ingredients for a serving of 2 g.

위의 모든 것은 분말 형태이며 5% 한천과 함께 5% 자당에 용해되어 젤로 또는 젤라틴을 만들었다.All of the above is in powder form and dissolved in 5% sucrose with 5% agar to make jello or gelatin.

EPM은 설치류 모델에서 물질의 불안 완화 활성 평가에 일상적으로 사용된다. GABAARS은 BZ의 불안 완화 효과에 관여한다. 이 연구에서 comb는 EPM 테스트에서 0.5, 1, 2인분 크기에서 유의한 불안 완화 효과를 나타낸다. 더욱이, comb는 항목 수와 open arm에서 보낸 시간의 선택적 증가에서 관찰된 바와 같이 불안 완화를 유발했다. comb를 경구 투여한 후 open arm 항목의 수와 open arm에서의 시간 모두에서 용량 의존적 증가가 감지되었으며 반응은 대략 디아제팜(2 mg/kg, 일반적인 불안 완화 용량)과 동등했다. open arm 항목의 증가로 인한 총 arm 항목의 증가는 이전 결과와 잘 연관된다. 종합적으로, 이러한 요인은 0.5, 1, 2인분 크기에서 comb의 스트레스 완화 효과를 나타낸다.EPM is routinely used to evaluate the anxiolytic activity of substances in rodent models. GABA AR S is involved in the anxiolytic effect of BZ. In this study, the comb showed a significant anxiolytic effect in the 0.5, 1, and 2 serving sizes in the EPM test. Moreover, the comb induced anxiety relief as observed in selective increases in the number of items and time spent in the open arm. After oral administration of comb, a dose-dependent increase was detected in both the number of open arm items and time in the open arm, and the response was approximately equivalent to diazepam (2 mg/kg, the usual anxiolytic dose). The increase in total arm items due to the increase in open arm items correlates well with the previous results. Collectively, these factors indicate the stress relieving effect of the comb at the 0.5, 1, and 2 serving sizes.

통계 분석: 일원 ANOVA에 이어 Holm-Sidak 사후 비교. 대조군 대 처리군(comb 또는 디아제팜), *: p < 0.01. 데이터는 평균 ± SEM, (n = 7/그룹) comb(0.5, 1, 2 서빙 크기) 또는 비히클의 경구 투여 후 45분에 5분 테스트가 주어진 마우스에서 open arm 항목 또는 open arm 상태에서 보낸 시간의 백분율로 표현되었다. Statistical analysis: One-way ANOVA followed by Holm-Sidak post hoc comparisons. control versus treatment (comb or diazepam), *: p < 0.01. Data are mean ± SEM, (n = 7/group) of time spent in open arm item or open arm condition in mice given 5 min test at 45 min after oral administration of comb (0.5, 1, 2 serving sizes) or vehicle. expressed as a percentage.

EPM 테스트에서 comb와 디아제팜은 모두 closed arm 항목 수에 거의 영향을 미치지 않고 총 arm 항목 수를 크게 변경했다(도 6). 분석에 따르면 디아제팜(2 mg/kg)과 comb(0.5, 1, 2인분 크기)는 총 arm 항목 수를 유의하게 증가시켰고 arm 항목의 비율(p < 0.01)을 용량 의존적으로 유의하게 증가시켰다. 데이터는 DHM의 조합 형태가 불안 완화 효과를 유도하기 위한 디아제팜의 투여량과 유사한 상당한 불안 완화 효과를 갖는다는 것을 나타낸다.In the EPM test, both comb and diazepam significantly changed the total number of arm items with little effect on the number of closed arm items (FIG. 6). According to the analysis, diazepam (2 mg/kg) and comb (0.5, 1, 2 serving sizes) significantly increased the total number of arm items and significantly increased the proportion of arm items (p < 0.01) in a dose-dependent manner. The data indicate that the combined form of DHM has a significant anxiolytic effect similar to the dose of diazepam to induce an anxiolytic effect.

조합 형태는 중독 없이 수면의 질을 향상시킨다(도 7). The combined form improves sleep quality without addiction ( FIG. 7 ).

우리는 DHM이 수면에 미치는 영향에 대한 일화적(Anecdotal) 테스트를 수행했다. 참석자의 60% 이상이 경험이 풍부한 멜라토닌 사용자였다. 참석자들은 심각한 수면 문제를 겪었다. 그들의 평균 수면 시간은 약 2.5시간/밤이었다. 그들은 조합 제형(Comb-D, 1인분 크기), DHM(250mg) 또는 멜라토닌(10mg)을 받았다. 일주일 후, 보고된 수면 시간을 수집하기 시작했다. Comb-D 그룹은 Comb-D를 복용한 후 수면 시간이 평균 2.4±0.65시간에서 평균 6.5±0.75시간으로 개선되었다. DHM 그룹은 1-7일 사이에 시작하여 평균 5.5 ± 0.65의 수면 증상에 대해 수면 지속 시간이 개선되었다. 멜라토닌은 40% 참석자의 수면 시간을 평균 4.3 ± 0.9시간으로 개선했지만 이러한 수면 개선을 보여주는 데 한 달이 걸렸다. 멜라토닌 군만이 둘째 날 현기증, 기력 상실, 기타 불편감을 호소하였다.이 3개월간의 테스트를 마친 후 comb 그룹과 DHM 그룹은 의존 없이 매일 좋은 수면의 질을 유지했다. 그러나 멜라토닌 그룹은 테스트에서 탈락했고 대부분의 참가자는 멜라토닌이 중독 경향이나 멜라토닌 의존성을 나타내는 좋은 수면의 질을 유지하기 위해 멜라토닌을 요구했다.We conducted an anecdotal test of the effects of DHM on sleep. More than 60% of attendees were experienced melatonin users. Participants suffered from severe sleep problems. Their average sleep time was about 2.5 hours/night. They received a combination formulation (Comb-D, serving size), DHM (250 mg) or melatonin (10 mg). After one week, we started collecting reported sleep times. In the Comb-D group, sleep time improved from an average of 2.4±0.65 hours to an average of 6.5±0.75 hours after taking Comb-D. The DHM group showed improvements in sleep duration for an average of 5.5 ± 0.65 sleep symptoms starting between days 1-7. Melatonin improved sleep duration for 40% of attendees by an average of 4.3 ± 0.9 hours, but it took one month to show these sleep improvements. Only the melatonin group complained of dizziness, loss of energy, and other discomforts on the second day. After completing this 3-month test, the comb group and the DHM group maintained good sleep quality every day without dependency. However, the melatonin group dropped out of the test and most participants required melatonin to maintain good sleep quality, indicating a tendency toward addiction or melatonin dependence.

데이터는 많은 사용자가 조합 형태의 수면 촉진 및 수면의 질 향상 효과에 동의했음을 나타낸다. 우리가 개발한 조합 형태는 과학적 데이터를 지원하는 효과적인 조합 제형이다.The data indicate that many users agreed on the sleep promoting and sleep quality improving effects of the combination form. The combination form we have developed is an effective combination formulation that supports scientific data.

요약하면: 1) 조합(combination) 형태는 DHM 효능을 증가시키고 자연 수면의 질을 향상시킬 수 있다. 2) 조합 형은 디아제팜의 복용량과 유사하게 상당한 불안 완화 효과를 나타낸다. 3) 벤조디아제핀계(BZs)와 달리 조합 형으로 의존이나 중독을 유발하지 않는다. 이것은 수면 보조제를 개발하는 데 매우 중요하다. 4) 조합제는 안전성이나 독성에 대한 부정적인 기록이 없다. 5) 조합형은 좋은 수면과 이완을 촉진하는 효과가 있을 뿐만 아니라 기억력, 인지력 향상, 불안 감소와 같은 다른 건강상의 이점도 있다. 6) 조합 제형은 여러 생약 추출물을 혼합하여 과학적으로 선별한 제형이다. 그들은 연구에서 테스트한 GABAAR 기능을 강화하는 효과를 보여준다.In summary: 1) Combination forms may increase DHM efficacy and improve natural sleep quality. 2) The combination form shows a significant anxiolytic effect similar to the dosage of diazepam. 3) Unlike benzodiazepines (BZs), it is a combination type and does not cause dependence or addiction. This is very important for developing sleep aids. 4) The preparation has no negative record of safety or toxicity. 5) The combination is not only effective in promoting good sleep and relaxation, but also has other health benefits such as improved memory and cognition, and reduced anxiety. 6) The combination formulation is a scientifically selected formulation by mixing several herbal extracts. They show the effect of enhancing GABA AR function tested in the study.

실시예 4. 2그램 서빙을 위한 DHM 수면 지원 제형. Example 4. DHM sleep support formulation for a 2 gram serving.

활성 성분active ingredient

호베니아 추출물 50 mg -- 2.5 %Hovenia Extract 50mg -- 2.5%

등나무 추출물 250 mg -- 12.5 % (10 %로 변형 가능)rattan extract 250 mg -- 12.5 % (can be modified to 10 %)

목련 덩굴 추출물 100 mg -- 5.0 %Magnolia Vine Extract 100mg -- 5.0%

대추 커널 추출물 100 mg -- 5.0 %Jujube Kernel Extract 100mg -- 5.0%

Panax Notoginseng (잎) 추출물 100 mg -- 5.0 %Panax Notoginseng (leaf) extract 100 mg -- 5.0%

합계: -- 30.0 % Total: -- 30.0 %

비타민vitamin

비타민 B1 1mg -- 0.05%vitamin B1 1 mg -- 0.05%

비타민 B3 10mg -- 0.50%Vitamin B3 10mg -- 0.50%

비타민 B6 1mg -- 0.05%Vitamin B6 1mg -- 0.05%

엽산 0.2mg -- 0.01%Folic acid 0.2mg -- 0.01%

비타민 B12 2mg -- 0.10%Vitamin B12 2mg -- 0.10%

합계: -- 0.71%Total: -- 0.71%

요약summary

유효 성분 30.00 %Active ingredient 30.00%

비타민 0.71 %Vitamin 0.71%

액세서리 조성 69.29 %Composition of accessories 69.29%

총 조성물 합계:100.00 %Total Composition: 100.00 %

악세서리 조성 (2g 인분량)Composition of accessories (2g serving)

자일리톨 75.00%Xylitol 75.00%

셀룰로오스 15.00%Cellulose 15.00%

스테아르산 4.00%Stearic acid 4.00%

천연 색소 및 향 2.00 %2.00% natural color and fragrance

이산화규소 2.00%Silicon Dioxide 2.00%

코르스카멜로스 Na 1.00%Corscarmellose Na 1.00%

마그네슘 스테아레이트 1.00%Magnesium Stearate 1.00%

총계:100.00 %Total:100.00%

우리는 Hovenia 또는 등나무 차(덩굴)에서 추출한 바이오플라보노이드인 DHM이 GABAA 수용체(GABAAR) 활동을 통해 불안과 우울증을 상쇄할 수 있음을 보여주었다. 목련 덩굴;GABA 및 세로토닌을 포함한 신경 전달 물질의 변화를 유발하는 두 가지 유형의 식물성 화학 물질, 사포닌 및 플라보노이드를 포함하는 대추 커널; 주보사이드 A 및 스피노신을 포함하는 것; Panax Notoginseng (잎); 비타민 B1; 나이아신 또는 나이아신아마이드라고도 하는 비타민 B3; 비타민 B6; 엽산(비타민 B9); 및 비타민 B12 중 하나 이상을 포함하면 더욱 향상된 효과를 얻을 수 있다. We showed that DHM, a bioflavonoid derived from Hovenia or wisteria tea (vine), could counteract anxiety and depression through GABAA receptor (GABA AR ) activity. Magnolia vine; jujube kernels containing saponins and flavonoids, two types of phytochemicals that trigger changes in neurotransmitters including GABA and serotonin; including juboside A and spinosyn; Panax Notoginseng (leaf); vitamin B1; Vitamin B3, also called niacin or niacinamide; vitamin B6; folic acid (vitamin B9); and vitamin B12, further improved effects can be obtained.

실시예 5. DHM을 포함하는 다른 제형. Example 5 . Other formulations containing DHM.

Figure pat00005
Figure pat00005

기타 성분: 젤라틴(선택사항), 마그네슘 스테아레이트, 이산화규소, 백미가루, 이산화티타늄(선택사항), FD&C Red No.3(선택사항), FD&C Red No. l(선택사항).Other Ingredients: Gelatin (optional), Magnesium Stearate, Silicon Dioxide, White Rice Flour, Titanium Dioxide (optional), FD&C Red No.3 (optional), FD&C Red No. l (optional).

표 4는 제형 실시예의 분석 인증서: 수면 제형 캡슐Table 4 Certificate of Analysis of Formulation Examples: Sleep Formulation Capsules

서빙 크기: 2; 베이지 분말; 평균 단일 캡슐 중량: 698 mgServing Size: 2; beige powder; Average single capsule weight: 698 mg

실시예 6. 임상 시험 결과. Example 6 . Clinical Trial Results.

실험실 연구에 따르면 DHM은 GABAA 수용체의 양성 조절제이다. GABA는 수면의 첫 단계인 이완을 유도하고, 수면을 시작하고, 흥분성 뉴런을 차단한다. 본 발명자들은 GABAAR에 대한 DHM의 효과가 일부 수면제가 하는 것처럼 강제 수면보다 자연스러운 수면 주기를 개선할 수 있다고 가정했다.Laboratory studies have shown that DHM is a positive modulator of GABA A receptors. GABA induces relaxation, the first phase of sleep, initiates sleep, and shuts off excitatory neurons. We hypothesized that DHM's effect on GABA AR might improve natural sleep cycles over forced sleep, as some hypnotics do.

다른 약제와 조합된 DHM이 수면 부족으로 분류된 개인의 수면 질을 향상시킬 수 있는지 여부를 조사하기 위한 임상 시험이 수행되었다. 1차 목적은 "불면한 수면자"(PSQI >5)로 분류된 환자의 수면 패턴에 대한 DHM 조합 공식의 효과를 평가하는 것이었다. 2차 목표는 수면이 좋지 않은 사람들 사이에서 DHM으로 인한 수면의 질 개선을 평가하고 DHM 조합 제형의 안전성과 내약성을 평가하는 것이었다. 이 시험에 사용된 위약 제품은 사이즈 00 젤라틴 캡슐(16.27중량%)에 들어 있는 말토덱스트린 M100(607mg, 83.73중량%)이었다.A clinical trial was conducted to investigate whether DHM in combination with other medications could improve sleep quality in individuals classified as sleep deprived. The primary objective was to evaluate the effect of the DHM combination formula on the sleep patterns of patients classified as "sleepless sleepers" (PSQI >5). Secondary objectives were to evaluate the improvement of sleep quality with DHM among people with poor sleep and to evaluate the safety and tolerability of DHM combination formulations. The placebo product used in this trial was maltodextrin M100 (607 mg, 83.73% by weight) in size 00 gelatin capsules (16.27% by weight).

1차 및 2차 결과는 수면다원검사(PSG) 테스트, 자가 보고 설문지 및 환자 일기를 사용하여 측정되었다. 하기 종료점을 평가했다.Primary and secondary outcomes were measured using the polysomnography (PSG) test, self-report questionnaires, and patient diaries. The following endpoints were evaluated.

1. 총 수면 시간: 수면 시작부터 수면 오프셋까지 기록 시간 동안 기록된 총 수면 시간.1. Total Sleep Time: Total sleep time recorded during the recording time from sleep onset to sleep offset.

2. 피츠버그 수면의 질 지수: 피츠버그 수면의 질 지수(PSQI)는 주관적인 수면의 질을 평가하기 위한 자가 관리 설문지이다. 19개의 자체 평가 질문과 침대 파트너 또는 룸메이트(가능한 경우)가 평가한 5개의 질문으로 구성되어 있다. 이 연구에서는 자체 평가된 질문만 관리했다.2. Pittsburgh Sleep Quality Index: The Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) is a self-administered questionnaire to assess subjective sleep quality. It consists of 19 self-assessment questions and five questions rated by a bed partner or roommate (if available). Only self-assessed questions were administered in this study.

3. 수면 대기 시간: PSG 기록 시작부터 연속 수면의 첫 20분 시작까지 경과된 시간(분)을 나타낸다.3. Sleep Latency: Indicates the elapsed time (minutes) from the start of PSG recording to the start of the first 20 minutes of continuous sleep.

4. Wake After Sleep Onset(WASO): 정의된 수면 개시 이후에 일어나는 각성 기간을 나타낸다.4. Wake After Sleep Onset (WASO): Represents the wake period that occurs after the defined sleep onset.

5. 수면 효율: 전체 침대에서 잠을 자는 시간의 비율을 나타낸다.5. Sleep Efficiency: Shows the percentage of time spent sleeping in the total bed.

처리 arm(활성 또는 위약)에 대한 효능 변수의 피험자 내 변화에 대한 모든 분석은 짝지음 표본 t-검정 및 Wilcoxon 부호 순위 검정을 사용하여 수행되었다. 5% 유의 수준에서 양측 통계 검정을 수행했다.All analyzes of within-subject change in efficacy variables for the treatment arm (active or placebo) were performed using paired-sample t-tests and Wilcoxon signed-rank tests. Two-tailed statistical tests were performed at the 5% significance level.

또한 효과 크기 측정(Cohen's d) 및 해당 95% 신뢰 구간은 통계 테스트에서 수집한 정보를 보완했다. Cohen의 d는 효과의 크기(효과 크기)를 측정하고;.2, .5 및 >.8의 값은 각각 작은, 중간 및 큰 효과를 반영한다.In addition, effect size measures (Cohen's d) and corresponding 95% confidence intervals complemented information gathered from statistical tests. Cohen's d measures the size of an effect (effect size); values of .2, .5, and >.8 reflect small, medium, and large effects, respectively.

P 값은 효과가 있는지 여부를 알려줄 수 있다. P-값은 효과의 크기를 나타내지 않는다. 보고 및 해석 연구에서 실질적인 유의성(효과 크기 - Cohen D 검정)과 통계적 유의성(P-값)이 모두 보고되었다.The P-value can tell you whether there is an effect or not. P-values do not represent the size of the effect. Both practical significance (effect size - Cohen D test) and statistical significance (P-value) were reported in both reporting and interpretation studies.

결과를 편향시킬 수 있는 두 그룹의 기준선 특성의 의미 있는 차이(표 5)로 인해 기준선에서 연구의 마지막 방문까지 활성 대조군의 내부 차이만 분석 및 보고되었다(표 6).Due to significant differences in the baseline characteristics of the two groups (Table 5), which could bias the results, only intra-differences in the active control group from baseline to the last visit of the study were analyzed and reported (Table 6).

연구 종료와 비교하여 기준선에서 사전 정의된 모든 수면 측정에서 통계적으로 유의한 개선이 있었다. 또한 사전 정의된 모든 수면 측정은 큰 효과 크기를 보여주었다.There were statistically significant improvements in all predefined sleep measures from baseline compared to study end. Additionally, all predefined sleep measures showed large effect sizes.

2명의 AE가 2명의 참가자(샘플의 6.7%)에 의해 보고되었으며 모두 위약 그룹에 속했다. AE 발생률은 DHM 대 위약 그룹에서 각각 0%와 13.3%였다. 보고된 모든 사건은 경증으로 분류되었다.Two AEs were reported by two participants (6.7% of the sample), all in the placebo group. AE rates were 0% and 13.3% in the DHM versus placebo groups, respectively. All reported events were classified as mild.

DHMDHM 위약placebo 전체all 연령 (yrs)Age (yrs) NN 1515 1515 3030 Mean (SD)Mean (SD) 45.99 (10.04)45.99 (10.04) 40.65 (11.13)40.65 (11.13) MedianMedian 42.4042.40 39.4039.40 Min-MaxMin-Max 31.12 - 65.7131.12 - 65.71 25.31 - 63.4025.31 - 63.40 성별gender N (%)N (%) 남other 3 (20)3 (20) 11 (73.3)11 (73.3) 14 (46.7)14 (46.7) 여female 12 (80)12 (80) 4 (26.7)4 (26.7) 16 (53.3)16 (53.3) 인종race N (%)N (%) WhiteWhite 3 (20%)3 (20%) 3 (20%)3 (20%) 6 (20%)6 (20%) Black (African/ African American)Black (African/ African American) 12 (80%)12 (80%) 11 (73%)11 (73%) 23 (76.7%)23 (76.7%) AsianAsian 0 (%)0 (%) 1(6.7%)1 (6.7%) 1 (3.3%)1 (3.3%) Native Hawaiian/ Pacific IslanderNative Hawaiian/ Pacific Islander 0 (0%)0 (0%) 0 (0%)0 (0%) 0(0%)0 (0%) OtherOther 0 (%)0 (%) 0(%)0(%) 0 (0%)0 (0%)

표 5는 임상 시험 개체의 특성Table 5: Characteristics of clinical trial subjects

기준선base line 마지막 방문last visit MM SDSD MM SDSD Mean Diff
(V2-V1)Mean Diff
(V2-V1) t-criticalt-critical Cohen's D
(V2-V1)Cohen's D
(V2-V1) CI95 CI 95 Paired samples t-testPaired samples t-test Total sleeptotal sleep 336.29336.29 66.5466.54 399399 34.8134.81 62.7162.71 3.27**3.27** .89.89 -.06, 1.47-.06, 1.47 PSQIPSQI 12.3612.36 2.952.95 8.578.57 3.083.08 -3.79-3.79 -3.78**-3.78** -1.0-1.0 -1.82, -.25*-1.82, -.25* Wilcoxon signed rank testWilcoxon signed rank test Z-valueZ-value LatencyLatency 61.3961.39 22.6322.63 24.6424.64 13.8913.89 -36.75-36.75 -2.70**-2.70** -1.18-1.18 -1.76, -.19*-1.76, -.19* WASOWASO 91.4691.46 50.3150.31 56.3956.39 30.4530.45 -35.07-35.07 -2.76**-2.76** -.78-.78 -1.41, .11-1.41, .11 효율efficiency 68.1068.10 10.9210.92 83.1183.11 7.247.24 15.0115.01 3.11**3.11** 1.341.34 .34, 1.94*.34, 1.94*

표 6은 임상 시험 결과Table 6 shows clinical trial results

실시예 7. 약제학적 투여 형태. Example 7. Pharmaceutical Dosage Forms.

하기 제형은 본 명세서에 일반적으로 또는 구체적으로 개시된 생약 조성물(이하 '조성물 X'로 지칭함)의 투여에 사용될 수 있는 대표적인 투여 형태를 예시한다. 당업자에 의해 용이하게 이해되는 바와 같이, 하기 조성물의 양은 더 높거나 더 낮은 총량을 갖는 조성물을 제공하기 위해 조정될 수 있으며, 예를 들어 각각의 인용된 성분의 양을 비례적으로 조정함으로써 적어도 100 mg의 DHM 또는 약 300 mg의 DHM을 갖는 투여 형태를 수득할 수 있다. The following formulations exemplify representative dosage forms that can be used for administration of the galenic composition generally or specifically disclosed herein (hereinafter referred to as 'composition X'). As will be readily appreciated by those skilled in the art, the amounts of the compositions below can be adjusted to provide compositions having higher or lower total amounts, for example by adjusting the amounts of each recited component proportionally to at least 100 mg of DHM or about 300 mg of DHM.

(i) 정제 1 (i) Tablet 1 mg / 정mg/tablet

'조성물 X' 100.0'Composition X' 100.0

유당 77.5lactose 77.5

포비돈 15.0povidone 15.0

크로스카르멜로스 나트륨 12.0Croscarmellose Sodium 12.0

미정질 셀룰로오스 92.5microcrystalline cellulose 92.5

스테아르산 마그네슘 3.0 magnesium stearate 3.0

300.0 300.0

(ii) 정제 2 (ii) tablet 2 mg/정mg/tablet

'조성물 X' 20.0'Composition X' 20.0

미정질 셀룰로오스 410.0microcrystalline cellulose 410.0

전분 50.0starch 50.0

나트륨 전분 글리콜레이트 15.0sodium starch glycolate 15.0

스테아르산 마그네슘 5.0 Magnesium Stearate 5.0

500.0 500.0

(iii) 캡슐 mg/캡슐 (iii) capsule mg/capsule

'조성물 X' 10.0'Composition X' 10.0

콜로이드 이산화 규소 1.5colloidal silicon dioxide 1.5

유당 465.5lactose 465.5

전호화된 전분 120.0pregelatinized starch 120.0

스테아르산 마그네슘 3.0 Magnesium Stearate 3.0

600.0 600.0

(iv) 주사제 1(1 mg/mL) (iv) Injection 1 (1 mg/mL) mg/mLmg/mL

'조성물 X'(유리 산 형태) 1.0'Composition X' (free acid form) 1.0

이염기성 인산 나트륨 12.0dibasic sodium phosphate 12.0

일 염기성 인산 나트륨 0.7sodium phosphate monobasic 0.7

염화나트륨 4.5sodium chloride 4.5

1.0 N 수산화 나트륨 용액 q.s.1.0 N sodium hydroxide solution q.s.

(7.0-7.5로 pH 조정)(adjust pH to 7.0-7.5)

주사제용 물 1 mL로 맞추는 양water for injection Amount to fit in 1 mL

(v) 주사제 2(10 mg/mL) (v) Injection 2 (10 mg/mL) mg/mLmg/mL

'조성물 X'(유리 산 형태) 10.0'Composition X' (free acid form) 10.0

일 염기성 인산 나트륨 0.3sodium phosphate monobasic 0.3

이염기성 인산 나트륨 1.1dibasic sodium phosphate 1.1

폴리에틸렌 글리콜 400 200.0Polyethylene glycol 400 200.0

0.1N 수산화 나트륨 용액 q.s.0.1N sodium hydroxide solution q.s.

(7.0-7.5로 pH 조정)(adjust pH to 7.0-7.5)

주사제용 물 1 mL로 맞추는 양water for injection Amount to fit in 1 mL

(vi) 에어로졸 (vi) aerosol; mg/캔mg/can

'조성물 X' 20'Composition X' 20

올레산 10oleic acid 10

트리클로로모노플루오로메탄 5,000trichloromonofluoromethane 5,000

디클로로디플루오로메탄 10,000dichlorodifluoromethane 10,000

디클로로테트라플루오로에탄 5,000dichlorotetrafluoroethane 5,000

(vii) 국소용 겔 1 (vii) Topical Gel 1 중량 %weight %

'조성물 X' 5 %'Composition X' 5%

카보머 934 1.25 %Carbomer 934 1.25%

트리에탄올아민 q.s.triethanolamine q.s.

(5-7 로의 pH 조정)(adjust pH to 5-7)

메틸 파라벤 0.2 %methyl paraben 0.2%

정제수 100g까지Purified water up to 100g

(viii) 국소용 겔 2 (viii) topical gel 2 중량 %weight %

'조성물 X' 5 %'Composition X' 5%

메틸셀룰로오스 2 %methylcellulose 2 %

메틸 파라벤 0.2 %methyl paraben 0.2%

프로필 파라벤 0.02 %propyl paraben 0.02%

정제수 100g까지Purified water up to 100g

(ix) 국소용 연고(ix) topical ointments; 중량 %weight %

'조성물 X' 5 %'Composition X' 5%

프로필렌 글리콜 1 %propylene glycol One %

무수 연고베이스 40 %anhydrous ointment base 40%

폴리소르베이트 80 2 %Polysorbate 80 2 %

메틸 파라벤 0.2 %methyl paraben 0.2%

정제수 100g까지Purified water up to 100g

(x) 국소용 크림 1(x) topical cream 1 중량 %weight %

'조성물 X' 5 %'Composition X' 5%

흰 꿀벌 왁스 10 %white bee wax 10%

액체 파라핀 30 %liquid paraffin 30%

벤질 알코올 5 %benzyl alcohol 5%

정제수 100g까지Purified water up to 100g

(xi) 국소용 크림 2(xi) topical cream 2 중량 %weight %

'조성물 X' 5 %'Composition X' 5%

스테아르 산 10 %stearic acid 10%

글리세릴 모노스테아레이트 3 %Glyceryl Monostearate 3%

폴리옥시에틸렌 스테아릴 에테르 3 %polyoxyethylene stearyl ether 3%

소르비톨 5 %sorbitol 5%

이소프로필 팔미테이트 2 %isopropyl palmitate 2 %

메틸 파라벤 0.2 %methyl paraben 0.2%

정제수 100g까지Purified water up to 100g

이들 제형은 약학 분야에 잘 알려진 통상적인 절차에 의해 제조될 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 활성 성분 '조성물 X'의 상이한 양 및 유형을 수용하기 위해 잘 알려진 약제학적 기술에 따라 변할 수 있음이 이해될 것이다. 에어로졸 제형(vi)은 표준 정량 에어로졸 디스펜서와 함께 사용할 수 있다. 또한, 구체적인 성분 및 비율은 예시를 위한 것이다. 성분은 적절한 등가물로 교환될 수 있고 비율은 관심 투여 형태의 원하는 특성에 따라 다양할 수 있다.These formulations can be prepared by conventional procedures well known in the pharmaceutical arts. It will be appreciated that the above pharmaceutical composition may be varied according to well-known pharmaceutical techniques to accommodate different amounts and types of active ingredient 'Composition X'. Aerosol formulation (vi) can be used with standard metered dose aerosol dispensers. In addition, specific components and ratios are for illustrative purposes only. Ingredients may be exchanged for appropriate equivalents and the proportions may vary depending on the desired properties of the dosage form of interest.

특정 실시 예가 개시된 실시 예 및 예를 참조하여 위에서 설명되었지만, 이러한 실시 예는 단지 예시적인 것이며 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 다음의 청구 범위에 정의된 바와 같이 보다 넓은 측면에서 본 발명을 벗어나지 않고 당업자에 따라 변경 및 수정이 이루어질 수 있다.Although specific embodiments have been described above with reference to disclosed embodiments and examples, these embodiments are merely illustrative and do not limit the scope of the present invention. Changes and modifications may be made to those skilled in the art without departing from the invention in its broader aspects as defined in the claims that follow.

모든 간행물, 특허 및 특허 문헌은 개별적으로 참조로 포함된 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 본 개시 내용과 일치하지 않는 제한은 이로부터 이해되지 않아야한다. 본 발명은 다양한 구체적이고 바람직한 실시 예 및 기술을 참조하여 설명되었다. 그러나, 본 발명의 사상 및 범위 내에서 많은 변형 및 수정이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.All publications, patents and patent documents are incorporated herein by reference as if individually incorporated by reference. No restrictions inconsistent with this disclosure should be construed therefrom. The present invention has been described with reference to various specific and preferred embodiments and techniques. However, it should be understood that many variations and modifications may be made while remaining within the spirit and scope of the invention.

Claims (27)

디히드로미리세틴(DHM) 또는 이의 염 또는 복합체, 및
아슈와간다(ashwagandha) 추출물, 쥐오줌풀(valerian) 추출물, 목련(magnolia) 추출물, 대추(jujube) 추출물, 레몬 밤(lemon balm) 및 L-테아닌 중 하나 이상을 포함하는 조성물로서, 여기서 DHM의 공급원은 합성 또는 천연 허브 인 것을 특징으로 하는 조성물.Dihydromyricetin (DHM) or a salt or complex thereof, and
A composition comprising at least one of ashwagandha extract, valerian extract, magnolia extract, jujube extract, lemon balm and L-theanine, wherein the source of DHM A composition characterized in that it is a synthetic or natural herb. 제1항에 있어서, 상기 DHM의 공급원은 호베니아 추출물, 덩굴 차 추출물, 및/또는 등나무 차 추출물을 포함하는 천연 허브 공급원이고, 여기서 DHM은 선택적으로(optionally) 알킬 아민 또는 아미노산을 포함하는 염 또는 복합체인 조성물. 2. The method of claim 1, wherein the source of DHM is a natural herbal source comprising Hovenia extract, Vine tea extract, and/or Wisteria tea extract, wherein DHM is optionally a salt comprising an alkyl amine or an amino acid, or A composite composition. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 약 5 중량% DHM 내지 약 40 중량% DHM을 포함하는 조성물.The composition of claim 1 , wherein the composition comprises from about 5% DHM to about 40% DHM by weight. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 아슈와간다 추출물을 포함하는 조성물.The composition of claim 1, wherein the composition comprises an extract of ashwagandha. 제4항에 있어서, 상기 아슈와간다 추출물은 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 비타놀리드(withanolide)를 포함하는 조성물.5. The composition of claim 4, wherein the ashwagandha extract comprises from about 1% to about 10% by weight of a withanolide. 제5항에 있어서, DHM 대 아슈와간다 추출물의 중량비는 약 3:2인 조성물.6. The composition of claim 5, wherein the weight ratio of DHM to ashwagandha extract is about 3:2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 쥐오줌풀 추출물을 포함하는 조성물.2. The composition of claim 1, wherein the composition comprises valerian extract. 제7항에 있어서, DHM 대 쥐오줌풀 추출물의 중량비가 약 3:1.5인 조성물.8. The composition of claim 7 wherein the weight ratio of DHM to valerian extract is about 3:1.5. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 아슈와간다 추출물 및 쥐오줌풀 추출물을 포함하고, DHM 대 아슈와간다 추출물 대 쥐오줌풀 추출물의 중량비는 약 3:2:1.5인 조성물.2. The composition of claim 1, wherein the composition comprises ashwagandha extract and valerian extract, wherein the weight ratio of DHM to ashwagandha extract to valerian extract is about 3:2:1.5. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 아슈와간다 추출물, 쥐오줌풀 추출물, 목련 추출물, 대추 추출물, 레몬 밤, 및 L-테아닌을 포함하는 조성물.The composition according to claim 1, wherein the composition comprises ashwagandha extract, valerian extract, magnolia extract, jujube extract, lemon balm, and L-theanine. 제10항에 있어서, DHM 대 아슈와간다 추출물 대 쥐오줌풀 추출물 대 목련 추출물 대 대추 추출물 대 레몬 밤 대 L-테아닌의 중량비가 약 3:2:1.5:1:1:1:2인 조성물.11. The composition of claim 10 wherein the weight ratio of DHM to ashwagandha extract to valerian extract to magnolia extract to jujube extract to lemon balm to L-theanine is about 3:2:1.5:1:1:1:2. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 1회분은 300 mg ± 15% DHM, 200 mg ± 15% 아슈와간다 추출물, 150 mg ± 15% 쥐오줌풀 추출물, 100 mg ± 15% 목련 추출물, 100 mg ± 15% 대추 추출물, 100 mg ± 15% 레몬 밤 및 200 mg ± 15% L-테아닌를 갖는 조성물. The method of claim 1, wherein one serving of the composition is 300 mg ± 15% DHM, 200 mg ± 15% ashwagandha extract, 150 mg ± 15% valerian extract, 100 mg ± 15% magnolia extract, 100 mg ± 15 % Jujube Extract, 100 mg ± 15% Lemon Balm and 200 mg ± 15% L-Theanine. .제1항에 있어서, 상기 조성물은 멜라토닌을 포함하고, 여기서 멜라토닌은 선택적으로 멜라토닌의 연장된 시간-방출 제형인 조성물.. The composition of claim 1 , wherein the composition comprises melatonin, wherein the melatonin is optionally an extended time-release formulation of melatonin. 제13항에 있어서, DHM 대 멜라토닌의 중량비는 약 100:1이고, 여기서 멜라토닌은 멜라토닌의 연장된 시간-방출 제형이고; 또는 DHM 대 멜라토닌의 중량비는 약 150:1이고, 여기서 멜라토닌은 멜라토닌의 연장된 시간-방출 제형이 아닌 조성물.14. The method of claim 13, wherein the weight ratio of DHM to melatonin is about 100:1, wherein melatonin is an extended time-release formulation of melatonin; or a weight ratio of DHM to melatonin of about 150:1, wherein the melatonin is not an extended time-release formulation of melatonin. 제13항에 있어서, 상기 조성물의 1회분은 연장된 시간-방출 제형에 3 mg ± 15% 멜라토닌, 연장된 시간-방출이 아닌 제형에 2 mg ± 15% 멜라토닌, 또는 이들의 조합을 포함하는, 조성물.14. The method of claim 13, wherein the dose of the composition comprises 3 mg ± 15% melatonin in an extended time-release formulation, 2 mg ± 15% melatonin in a non-extended time-release formulation, or a combination thereof. composition. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 1회 제공량에서 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 총 중량을 갖는 조성물.The composition of claim 1 , wherein the composition has a total weight of about 500 mg to about 2000 mg per serving. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 엽산 및 하나 이상의 다른 형태의 비타민 B를 포함하고, 여기서 DHM은 미제제화된 DHM과 비교하여 화학적 분해에 대해 안정화되고 그의 수용해도가 향상되는 조성물.2. The composition of claim 1, wherein the composition comprises folic acid and one or more other forms of vitamin B, wherein DHM is stabilized against chemical degradation and its aqueous solubility is improved compared to unformulated DHM. 제1항에 따른 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하여 신경조절을 제공하는 것을 포함하는, 신경조절을 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법.A method of treating a subject in need of neuromodulation comprising administering to the subject an effective amount of a composition according to claim 1 to provide neuromodulation. 제18항에 있어서, 상기 신경조절이 불면증, 수면, 불안, 인지, 기억, 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 효과적으로 보조하는 방법.19. The method of claim 18, wherein said neuromodulation effectively aids insomnia, sleep, anxiety, cognition, memory, or a combination of two or more thereof. 제19항에 있어서, 신경조절이 미처리 대조군에 비해 수면을 효과적으로 보조하는 방법.20. The method of claim 19, wherein the neuromodulation effectively aids sleep relative to an untreated control. 제20항에 있어서, 신경조절은 치료되지 않은 대조군 또는 멜라토닌만으로 치료된 그룹과 비교하여 수면 개시를 효과적으로 단축시키는 것인 방법.21. The method of claim 20, wherein the neuromodulation effectively shortens sleep onset compared to an untreated control group or a group treated with melatonin alone. 제19항에 있어서, 신경조절이 미처리 대조군에 비해 불안을 효과적으로 보조하는 방법.20. The method of claim 19, wherein the neuromodulation effectively assists anxiety compared to an untreated control. 제18항에 있어서, 투여되는 유효량이 조성물의 약 0.5g 내지 약 3g의 경구 투여량인 방법.19. The method of claim 18, wherein the effective amount administered is an oral dosage of about 0.5 g to about 3 g of the composition. 제18항에 있어서, 상기 조성물의 1회분은 300 mg ± 15% DHM, 200 mg ± 15% 아슈와간다 추출물, 150 mg ± 15% 쥐오줌풀 추출물, 100 mg ± 15% 목련 추출물, 100 mg ± 15% 대추 추출물, 100 mg ± 15% 레몬 밤, 200 mg ± 15% L-테아닌, 선택적으로 연장된 시간 방출 제형의 3 mg ± 15% 멜라토닌, 및 선택적으로 연장된 시간 방출 제형이 아닌 2 mg ± 15% 멜라토닌을 갖는 것인 방법.19. The method of claim 18, wherein one serving of the composition is 300 mg ± 15% DHM, 200 mg ± 15% ashwagandha extract, 150 mg ± 15% valerian extract, 100 mg ± 15% magnolia extract, 100 mg ± 15 % Jujube extract, 100 mg ± 15% lemon balm, 200 mg ± 15% L-theanine, 3 mg ± 15% melatonin, optionally in an extended time release formulation, and 2 mg ± 15% not optionally in an extended time release formulation % melatonin. 제18항에 있어서, 그 유효량이 1 내지 6개의 개별 캡슐 또는 정제로서 투여되는 조성물의 1회분이고, 여기서 각각의 캡슐 또는 정제는 그 조성물의 약 500 mg 내지 약 2000 mg의 총 중량을 갖는 것인 방법. 19. The method of claim 18, wherein the effective amount is one dose of the composition administered as 1 to 6 individual capsules or tablets, wherein each capsule or tablet has a total weight of about 500 mg to about 2000 mg of the composition. Way. 디히드로미리세틴(DHM), 아슈와간다 추출물, 및
쥐오줌풀 추출물, 목련 추출물, 대추 추출물, 레몬 밤, 및 L-테아닌 중 하나 이상을 포함하고, 여기서 상기 DHM 대 아슈와간다 추출물의 중량비는 약 3:2인 조성물.dihydromyricetin (DHM), ashwagandha extract, and
A composition comprising at least one of valerian extract, magnolia extract, jujube extract, lemon balm, and L-theanine, wherein the weight ratio of DHM to ashwagandha extract is about 3:2. 디히드로미리세틴(DHM), 쥐오줌풀 추출물, 및
아슈와간다 추출물, 목련 추출물, 대추 추출물, 레몬 밤, 및 L-테아닌 중 하나 이상을 포함하고, 여기서 상기 DHM 대 쥐오줌풀 추출물의 중량비는 약 3:1.5인 조성물.dihydromyricetin (DHM), valerian extract, and
A composition comprising at least one of ashwagandha extract, magnolia extract, jujube extract, lemon balm, and L-theanine, wherein the weight ratio of DHM to valerian extract is about 3:1.5.
KR1020220062978A 2021-05-24 2022-05-23 Modified herbal compositions for neuromodulation KR20220159282A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163192391P 2021-05-24 2021-05-24
US63/192,391 2021-05-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220159282A true KR20220159282A (en) 2022-12-02

Family

ID=84417834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020220062978A KR20220159282A (en) 2021-05-24 2022-05-23 Modified herbal compositions for neuromodulation

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20220159282A (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2702848T3 (en) Flumazenil complexes, compositions comprising them and uses thereof
ES2824552T3 (en) Tradipitant treatment method
JP6872805B2 (en) Lipids with an odd number of carbon atoms and their use as a pharmaceutical composition or dietary supplement
JP6438013B2 (en) Swallowable N-acetylcysteine tablets
JP6676062B2 (en) Methods for treating cognitive decline
CN104173332B (en) Application of ginkgolide compound
US20220387379A1 (en) Modified herbal compositions for neuromodulation
US20210275556A1 (en) Cannabidiol Combination Compositions
RU2464023C2 (en) Therapeutic agent for treating fibromyalgia
US10675269B2 (en) Compositions comprising melatonin
TWI659017B (en) Use of indolyl and indolinyl hydroxamates for treating neurodegenerative disorders or cognitive deficits
KR102037944B1 (en) Compositions for preventing or treating cognitive impairment-related disease comprising mumefural
RU2701720C1 (en) Combinations of palmitoylethanolamide for treating chronic pain
KR20220159282A (en) Modified herbal compositions for neuromodulation
KR20210047414A (en) A composition for the prevention, improvement or treatment of sleep disorders containing Curcuma longa extract
RU2741577C2 (en) Sublingual or buccal introduction of dim for treating skin diseases
KR102120376B1 (en) Composition for preventing and/or treating a degenerative brain disease comprising as an active ingredient an extract of Cimicifuga dahurica, a fraction thereof, or a compound derived from Cimicifuga dahurica
JP6864964B2 (en) Oral sleep improver
CN112691102A (en) Application of baicalein in preventing and treating Parkinson&#39;s disease/Parkinson&#39;s syndrome depression symptoms
MXPA06006685A (en) Use of gaboxadol for treating insomnia.
RU2654713C1 (en) Pharmaceutical composition containing the combination of memantine and melatonin
WO2014005721A1 (en) Use of (r)-phenylpiracetam for the treatment of parkinson&#39;s disease
CN115607545B (en) Application of edaravone in treatment of autism spectrum disorder
US11219659B2 (en) Methods and compositions for treating schizophrenia and schizoaffective disorders
KR20130124349A (en) [((1r,2s,5r)-2-isopropyl-5-methyl-cyclohexanecarbonyl)-amino]-acetic acid isopropyl ester and related compounds and their use in therapy