KR20220158876A - (3-(1-(1h-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐)메탄올을 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
(3-(1-(1h-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐)메탄올을 포함하는 약제학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20220158876A KR20220158876A KR1020227040513A KR20227040513A KR20220158876A KR 20220158876 A KR20220158876 A KR 20220158876A KR 1020227040513 A KR1020227040513 A KR 1020227040513A KR 20227040513 A KR20227040513 A KR 20227040513A KR 20220158876 A KR20220158876 A KR 20220158876A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ethyl
- imidazol
- methylphenyl
- methanol
- weight
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 37
- HTQCEFAVROSRIW-UHFFFAOYSA-N [3-[1-(1h-imidazol-5-yl)ethyl]-2-methylphenyl]methanol Chemical compound C=1C=CC(CO)=C(C)C=1C(C)C1=CNC=N1 HTQCEFAVROSRIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- HTQCEFAVROSRIW-JTQLQIEISA-N [3-[(1s)-1-(1h-imidazol-5-yl)ethyl]-2-methylphenyl]methanol Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(CO)C=CC=2)C)=CNC=N1 HTQCEFAVROSRIW-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 206010061323 Optic neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 208000020911 optic nerve disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 4
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 claims 3
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 abstract description 44
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- -1 (S) [3-(1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl] Chemical class 0.000 description 6
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HTQCEFAVROSRIW-SNVBAGLBSA-N [3-[(1r)-1-(1h-imidazol-5-yl)ethyl]-2-methylphenyl]methanol Chemical compound C1([C@H](C)C=2C(=C(CO)C=CC=2)C)=CNC=N1 HTQCEFAVROSRIW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 6
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 6
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 6
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 description 6
- CUHVIMMYOGQXCV-UHFFFAOYSA-N medetomidine Chemical compound C=1C=CC(C)=C(C)C=1C(C)C1=CNC=N1 CUHVIMMYOGQXCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229940003677 alphagan Drugs 0.000 description 3
- IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N apraclonidine Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- CUHVIMMYOGQXCV-NSHDSACASA-N dexmedetomidine Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CNC=N1 CUHVIMMYOGQXCV-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 229960002140 medetomidine Drugs 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- QOMNQGZXFYNBNG-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2-[2-[2-[5-[3-(acetyloxymethoxy)-2,7-difluoro-6-oxoxanthen-9-yl]-2-[bis[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]amino]phenoxy]ethoxy]-n-[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]-4-methylanilino]acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC1=CC(C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(OCOC(C)=O)=C(F)C=C32)=CC=C1N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O QOMNQGZXFYNBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000384 adrenergic alpha-2 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N dioxidochlorine(.) Chemical compound O=Cl=O OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 2
- 229940095437 iopidine Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 125000005430 oxychloro group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 2,2-diphenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241001120493 Arene Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004155 Chlorine dioxide Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 240000001238 Gaultheria procumbens Species 0.000 description 1
- 235000007297 Gaultheria procumbens Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000033463 Ischaemic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 240000005125 Myrtus communis Species 0.000 description 1
- 235000013418 Myrtus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N Proparacaine Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1N KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229960002610 apraclonidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N benzilic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 235000019398 chlorine dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940099041 chlorine dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- JXMXDKHEZLKQPB-UHFFFAOYSA-N detomidine Chemical compound CC1=CC=CC(CC=2[N]C=NC=2)=C1C JXMXDKHEZLKQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001894 detomidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004253 dexmedetomidine Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- CDMADVZSLOHIFP-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane;decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 CDMADVZSLOHIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960003981 proparacaine Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명은 [3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올 또는 이것의 거울상체, 이것의 호변체, 이들을 함유하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 이러한 치료가 필요한 대상체에서 안압을 강하시키는 방법 및 및 약제로서 이들의 용도에 관한 것이다.
Description
관련출원
이 출원은 2010년 11월 16일 출원된 미국 가특허 출원 제61/414,180호의 우선권을 주장하며, 이 기초출원은 그의 전문이 본 명세서에 참조로서 병합된다.
본 발명의 기술분야
본 발명은 (3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐)메탄올, 이것의 거울상체, 이것의 호변체 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 함유하는 약제학적 조성물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이러한 치료가 필요한 대상체에서 안압을 강하시키는 방법에 관한 것이다.
화합물인 [3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올은 알파 2 아드레날린 수용체의 선택적 조절자로서 알려져 있다. 3개의 알파-1 및 3개의 알파-2 아드레날린 수용체는 분자적 및 약학적 방법에 의해 특성규명되었다(characterize). 이들 알파 수용체의 활성화는 유용한 치료적 작용과 함께 생리학적 반응을 불러일으킨다.
일반적으로 메데토미딘으로서 알려진 화합물, 4-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-3H-이미다졸은 동물의 진정 작용에서 사용을 위한 알파 2 아드레날린 작용물질(agonist)이다. 일반적으로 덱스메데토미딘으로서 알려진 메데토미딘의 (S) 거울상체인 (S) 4-[1-(2,3-다이메틸페닐)에틸]-3H-이미다졸의 염산염은 또한 고양이 및 개에서 진정제 또는 진통제로서 용도를 나타내었다.
덱스메데토미딘의 대사물질은 (S) [3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올이다. Hui, Y.-H 등에 의한 문헌[Journal of Chromatography, (1997), 762, 281-291]은 화합물 (S) [3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올을 그것의 라세미 혼합물과 함께 기재하고 있다.
[3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐]메탄올은 Stoilov 등에 의한 문헌["Synthesis of detomidine and medetomidine metabolites: 1,2,3-trisubstituted arenes with 4'(5')-imidazolylmethyl groups", Journal of Heterocyclic Chemistry (1993), 30(6), (1645-1651)]에 기재되어 있다.
Kavanagh 등은 문헌["Synthesis of Possible Metabolites of Medetomidine {1-(2,3-dimethylphenyl)-1-[imidazol-4(5)-yl]ethane", Journal of Chemical Research, Synopses (1993), (4), 152-3]에서 [3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐]메탄올을 기재하고 있다
[3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐)메탄올]은 Salonen 등에 의한 문헌["Biotransformation of Medetomidine in the Rat", Xenobiotica (1990), 20(5), 471-80]에 기재되어 있다.
국제특허출원 WO 2010093930 A1은 [3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐]메탄올 및 그것의 (S) 및 (R) 거울상체를 개시하고 있다.
아드레날린 알파-2 작용물질은 수양액(aqueous humor) 형성을 조절하고, 방수유출(aqueous outflow)을 용이하게 하는데 중요한 역할을 하며; 그 결과 이들 화합물은 녹내장 환자에서 안압(intraocular pressure, IOP)을 강하시킨다. 두 약물, 아프라클로니딘(Iopidine(등록상표)) 및 브리모니딘(Allergan, Inc.로부터 입수가능한 Alphagan P(등록상표))은 현재 녹내장 환자용으로 처방된다. 이들 약물은 상승된 안압을 강하시키지만, Alphagan P(등록상표)는 1일 투약 섭생 당 단지 3회동안만 승인된 유일한 알파-2 아드레날린인 한편, Iopidine(등록상표)은 단지 짧은 기간의 IOP 제어용으로 승인되었다. 노인 녹내장 집단을 고려하면, 1일 당 3회의 투약 빈도는 결코 최적이 아니며, 불량한 환자 순응도를 야기할 수 있다.
본 발명은 (3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐)메탄올, 이것의 거울상체, 이것의 호변체 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이러한 치료가 필요한 대상체에서 안압을 강하시키는 방법에 관한 것이다.
도 1은 화합물 (S)-[3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올(화합물 1)이 브리모니딘(Alphagan P(등록상표))과 비슷한 효능을 지니며, 브리모니딘보다 더 긴 안압 지속기간을 지닌다는 것을 도시한 도면.
추가 양태에서, 본 발명은 (S) [3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올, 이것의 거울상체, 이것의 호변체 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이러한 치료가 필요한 대상체에서 안압을 강하시키는 방법에 관한 것이다.
추가 양태에서, 본 발명은 (S) (3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐)메탄올, 이것의 염을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 환자의 병에 걸린 눈에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 안압을 강하시키는 방법에 관한 것이다.
추가 양태에서, 본 발명은 (R) [3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올, 이것의 호변체 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이러한 치료가 필요한 대상체에서 안압을 강하시키는 방법에 관한 것이다.
추가 양태에서, 본 발명은 알파 2 아드레날린 수용체을 조절하기 위한 활성 성분 또는 이것의 약제학적 조성물로서 (3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐)메탄올을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 알파 2 아드레날린 수용체를 조절하기 위한 활성 성분으로서 (S) (3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐)메탄올을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 알파 2 아드레날린 수용체를 조절하기 위한 활성 성분으로서 (R) (3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐)메탄올을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
[3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐]메탄올 및 그것의 (S) 및 (R) 거울상체의 약제학적 조성물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 녹내장, 상승된 안압, 허헐성 신경병증, 시신경병증, 통증, 내장 통증, 각막 통증, 두통, 편두통, 암 통증, 요통, 과민성 장 증후군 통증, 근육통 및 당뇨성 신경병증과 관련된 통증, 당뇨병성 망막증의 치료, 다른 망막 퇴행성 질환, 뇌졸중, 인지기능저하, 신경 정신병학적 질환, 약물 의존도 및 중독, 금단 증상, 강박장애, 비만, 인슐린 저항성, 스트레스 관련 질환, 설사, 이뇨, 비충혈, 강직, 주의력 결핍 장애, 정신병, 불안, 우울증, 자가면역질병, 크론병, 위염, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측색 경화증(ALS), 및 다른 신경변성질환, 피부과질환, 피부홍반(붉은 기) 및 염증, 주사비, 여드름을 치료하기 위한 알파 2A, 2B, 2C 활성화에 의해 완화되는 질환 및 질병의 범위를 지니는 인간을 포함하는 포유류의 치료에 유용하다.
본 발명은 알파 아드레날린 수용체의 작용물질에 의한 치료에 반응성인 질병의 치료 및 또는 질환의 완화를 위해 활성 성분 [3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올을 함유하거나 또는 활성 성분 (S) [3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올을 함유하거나 또는 활성 성분 (R) [3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이들 약제학적 조성물은 녹내장 및 다른 안과 질병에서 IOP를 강하시키기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 양태에서, (S)-[3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올 또는 이것의 염의 치료적 유효량을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 환자의 병에 걸린 눈에 1회 용량으로서 투여하는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 치료가 필요한 환자의 안압을 강하시키는 방법이 제공되되, 병에 걸린 눈은 투여시간으로부터 적어도 여덟(8) 시간 및 바람직하게는 적어도 열(10) 시간 및 더 바람직하게는 적어도 열두(12)시간 동안 기저 안압 미만의 안압을 유지한다.
본 발명의 추가 양태에서, (S)-[3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올 또는 이것의 염의 치료적 유효량을 환자의 병에 걸린 눈에 1회 용량으로서 투여하는 단계를 포함하는 치료가 필요한 환자의 안압을 강하시키는 방법이 제공되되, 병에 걸린 눈은 적어도 여덟(8) 시간 동안 기저 안압 미만의 안압을 유지한다.
본 발명의 추가 양태에서, (S)-[3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올 또는 이것의 염의 치료적 유효량을 환자의 병에 걸린 눈에 1회 용량으로서 투여하는 단계를 포함하는 치료가 필요한 환자의 안압을 강하시키는 방법이 제공되되, 병에 걸린 눈은 적어도 열(10) 시간 동안 기저 안압 미만의 안압을 유지한다.
본 발명의 추가 양태에서, (S)-[3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올 또는 이것의 염의 치료적 유효량을 환자의 병에 걸린 눈에 1회 용량으로서 투여하는 단계를 포함하는 치료가 필요한 환자의 안압을 강하시키는 방법이 제공되되, 병에 걸린 눈은 적어도 열두(12) 시간 동안 기저 안압 미만의 안압을 유지한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "기저"는 치료하지 않은 눈에 대해 취해진 안압 측정을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "피험체"는 인간 환자를 지칭한다.
본 발명의 추가 양태에서, [3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올 또는 이것의 거울상체, 이것의 호변체 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 치료가 필요한 환자에서 안압을 강하시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 양태에서, (S) [3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올 또는 이것의 호변체 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 치료가 필요한 환자에서 안압을 강하시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 양태에서, (R) [3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올 또는 이것의 호변체 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 치료가 필요한 환자에서 안압을 강하시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 양태에서, 안압을 강하시키기 위해 (S)-[3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올의 유효량으로 상승된 안압을 갖는 환자를 치료하는 방법이 제공되되, 개선은 (S)-[3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올의 치료적 유효량을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진 1회 용량을 상기 환자의 병에 걸린 눈에 투여함으로써 적어도 여덟(8) 시간 및 바람직하게는 적어도 열(10) 시간 및 더 바람직하게는 적어도 열두(12)시간의 연장된 기간 동안 상승된 안압을 강하시키는 것을 포함하거나, 본질적으로 이루어지거나 또는 이루어진다.
본 발명의 추가 양태에서, 안압을 강하시키기 위해 (S)-[3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올의 유효량으로 상승된 안압을 갖는 환자를 치료하는 방법이 제공되되, 개선은 여덟(8) 시간의 연장된 기간 동안 상승된 안압을 강하시키는 것으로 이루어진다.
본 발명의 추가 양태에서, 안압을 강하시키기 위해 (S)-[3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올의 유효량으로 상승된 안압을 갖는 환자를 치료하는 방법이 제공되되, 개선은 열(10) 시간의 연장된 기간 동안 상승된 안압을 강하시키는 것으로 이루어진다.
본 발명의 추가 양태에서, 안압을 강하시키기 위해 (S)-[3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올의 유효량으로 상승된 안압을 갖는 환자를 치료하는 방법이 제공되되, 개선은 열두(12) 시간의 연장된 기간 동안 상승된 안압을 강하시키는 것으로 이루어진다.
본 발명의 추가 양태에서, (S)-[3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 환자의 병에 걸린 눈에 1일 1회 또는 2회, 바람직하게는 1일 1회로 투여하는 단계를 포함하는 치료가 필요한 환자의 안압을 강하시키는 방법이 제공되되, 병에 걸린 눈은 하루 동안 기저 안압 미만의 안압을 유지한다.
본 발명의 추가 방법에서, 상기 안압은 투여 이후에 적어도 여덟(8) 시간 동안 강하된다.
본 발명의 추가 방법에서, 상기 안압은 투여 이후에 적어도 열(10) 시간 동안 강하된다.
본 발명의 추가 방법에서, 상기 안압은 투여 이후에 적어도 열두(12) 시간 동안 강하된다.
본 발명의 추가 방법에서, 적어도 여덟(8) 시간 및 바람직하게는 적어도 열(10) 시간 및 더 바람직하게는 적어도 열두(12) 시간 동안 안압을 강하시키기 위해 1회 용량으로서 사용된 조성물은 약제학적으로 허용가능한 비히클 내 (S)-[3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올을 약 0.01 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 2중량%, 더 바람직하게는 약 0.05 내지 약 1 중량%로 포함할 수 있다. 상기 조성물은 국소 투여에 적합한 점안액으로서 바람직하게 제형화된다.
국소 투여용 조성물의 형성에서, 약제학적 조성물은 약 5.5 내지 약 8.0, 예를 들어 약 6.9의 pH에서 수중 용액으로서 바람직하게 제형화된다. 정확한 섭생은 임상의의 재량으로 남아있지만, 해당 용액은 각 눈에 1 또는 2회, 바람직하게는 1일 1회 한 방울을 넣음으로써 국소적으로 적용되는 것이 추천된다. 본 발명의 방법에 사용되는 안과 제제에서 사용에 바람직할 수 있는 다른 성분은 보존제, 공용매 및 점성 구성제(viscosity building agent); 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 2수화물, 염화마그네슘 6수화물, 붕산 및 붕산나트륨 10수화물(완충제로서) 및 정제수를 포함한다(Clinical Ocular Pharmacology, Jimmy D. Bartlett, Siret D. Jaanus, 2008, p 266). 따라서 사용동안 미생물 오염을 방지하기 위하여 보존제가 필요하다. 적합한 보존제는 안정화된 옥시클로로 복합체(상표 Purite(상표명) 하에 판매됨), 안정화된 이산화염소, 염화벤즈알코늄, 티메로살, 클로로뷰탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알코올, 에데테이트 2나트륨, 솔브산, 오나머 M(Onamer M) 또는 당업자에게 공지된 다른 작용제(agent)를 포함한다(Review of Ophthalmology, June 2001, Robert Noecker, MD). 이들 보존제의 흔한 부작용은 화끈거림이다.
본 발명의 추가 방법은 환자를 보존제에 덜 노출시키는 개선을 제공하는 것인데, 이는 상승된 안압을 제어하기 위하여 1일 3회 투약을 필요로하는 선행 기술의 알파-2 아드레날린 작용물질과 달리 (S)-[3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올 함유 조성물은 많아야 단지 1회, 1일 2회로 투여되기 때문이다. 전형적으로, 본 발명의 방법에서 이용되는 조성물에 대해, 유효한 농도의 보존제는 약 0.001중량% 내지 약 1중량%, 바람직하게는 약 0.01중량% 내지 약 0.5중량%의 범위에 있을 것이다. 특히 안정된 옥시클로로 복합체(Purite(등록상표))는 약 0.001중량% 내지 약 0.01중량%의 범위에 있을 것이다.
본 조성물의 성분의 용해도는 계면활성제 또는 조성물 내 다른 적합한 공용매에 의해 향상될 수 있다. 이러한 공용매는 폴리솔베이트 20, 60, 및 80, 플루로닉(Pluronic)(등록상표) F-68, F-84 및 P-103, 사이클로덱스트린, 솔류톨(Solutol) 또는 당업자에게 공지된 다른 작용제를 포함한다. 전형적으로 이러한 공용매는 약 0.01중량% 내지 약 2중량%의 수준으로 사용된다.
수용액의 점성 증가는 활성 화합물의 눈 흡수를 증가시키고, 제형 조제에서 가변성을 감소시키며, 제형의 현탁액 또는 에멀전 성분의 물리적 분리를 감소시키고/시키거나 안약 제형을 다르게 개선시키는데 바람직할 수 있다. 이러한 점성 구성제는, 예로서 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 또는 당업자에게 공지된 다른 작용제를 포함한다. 이러한 작용제는 전형적으로 약 0.01중량% 내지 약 2중량%의 수준으로 사용된다.
다음의 제형은 녹내장과 관련된 상승된 안압을 치료하기 위해 표시될 때 국소 용도를 위한 본 발명의 대표적인 안약 조성물이다. 한 예에서, (S)-[3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올의 유리 염기는 멸균 증류수에서 증류되고, 염산이 첨가되었으며, 화합물의 염산염이 인시츄로 형성되었다. 용액의 pH가 약 8.0에 도달될 때까지 용액을 수산화나트륨으로 적정시켰다. (S)-[3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올의 최종 농도는 약 1중량%이다. 다른 예에서, (S)-[3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올의 유리 염기는 붕산, 염화벤즈알코늄 및 글라이세린과 함께 멸균 증류수 중에 용해시켰다.
본 발명의 화합물은 약제학적 조성물로서 제형화된다. 본 명세서에 사용되는 "약제학적 조성물"은 질병 치료를 위해 인간 환자에게 투여되기에 적합한 조성물을 의미한다. 추가 실시형태에서, 따라서 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제형화되며, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 유리염기의 생물학적 효능 및 특성을 보유하며, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 반응에 의해 얻어지는 염을 지칭한다. 염기로서 유리 형태로 생기는 (S)-[3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올의 산 부가염 형태는 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 등; 유기산, 예를 들어 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 파이루브산, 말론산, 푸마르산, 말레산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코브산, 벤조산, 탄산, 파모산, 시트르산, 메틸설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 포름산과 같은 적절한 산으로 유리 염기를 처리함으로써 얻어질 수 있다(Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal& Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta- Zurich, 2002, 329-345).
화합물은 또한 당업자에게 공지된 약제학적으로 허용가능한 4차 염으로서 투여될 수 있는데, 이는 구체적으로는, 이에 제한되는 것은 아니지만 식 -NY+Z-의 4차 암모늄 염을 포함하며, Y는 수소, 알킬 또는 벤질이고, Z는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, -O-알킬, 톨루엔설포네이트, 메틸설포네이트, 설포네이트, 포스페이트 또는 카복실레이트(예컨대, 푸마레이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글라이콜레이트, 말리에이트, 말레이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코베이트, 벤조에이트, 신나모에이트, 만델로에이트, 벤질로에이트 및 다이페닐아세테이트)를 포함하는 반대이온이다.
본 발명의 추가 실시형태에서, 본 발명 중 적어도 하나를 그것의 약제학적으로 허용가능한 담체 내에 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 어구 "약제학적으로 허용가능한"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 양립가능하며, 그것의 수용인에게 해롭지 않아야 한다는 것을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 고체, 용액, 에멀전, 분산물, 패치, 미셀, 리포좀 등의 형태로 사용될 수 있되, 얻어진 조성물은 활성 성분으로서 본 발명의 하나 이상의 화합물을 장용 또는 비경구 용도에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합하여 함유한다. 본 발명의 화합물은 정제, 펠렛, 캡슐, 좌약, 용액, 에멀전, 현탁액 및 임의의 다른 적합한 용도로, 예를 들어 보통의 비-독성의 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합될 수 있다. 사용될 수 있는 담체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 글루코스, 락토스, 아카시아검, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 마그네슘 트라이실리케이트, 탈크, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 감자 전분, 유레아, 중간쇄 길이 트라이글라이세라이드, 덱스트란, 및 제제를 제조에서 사용에 적합한 다른 담체를 고체, 반고체 또는 액체 형태로 포함할 수 있다.추가로, 보조제, 안정제, 증점제 및 착색제 및 방향제가 사용될 수 있다. 본 화합물은 처리 또는 질병 상태에서 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 약제학적 조성물 중에 포함된다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 경구용, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀전, 경질 또는 연질 캡슐 또는 시럽 또는 엘릭시르에 적합한 형태로 있을 수 있다. 경구용으로 의도되는 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위한 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 수크로스, 락토스 또는 사카린과 같은 감미제, 페퍼민트, 윈터그린 또는 체리와 같은 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유하여 약제학적으로 훌륭하고, 맛좋은 제제를 제공할 수 있다. 비독성의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물을 함유하는 정제가 또한 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 사용된 부형제는, 예를 들어 (1) 탄산칼슘, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 비활성 희석제; (2) 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산과 같은 과립제 및 붕해제; (3) 트래거캔스 검, 옥수수 전분, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제, 및 (4) 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 비코팅일 수도 있고, 또는 위장관 내 분해 및 흡수를 지연시키기 위해 공지된 기법에 의해 코팅시킴으로써 장기간에 걸쳐 지속방출을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글라이세릴 모노스테아레이트 또는 글라이세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 재료가 사용될 수 있다. 일부 경우에, 경구용 제형은 경질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있되, 본 발명의 화합물은 비활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된다. 그것들은 또한 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 있을 수 있되, 본 발명의 화합물은 물 또는 유성 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 오일리브 오일과 혼합된다.
약제학적 조성물은 멸균 주사용 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성의 비경구로-허용가능한 희석제 또는 용매, 예를 들어 1,3-뷰탄다이올의 용액으로서 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 멸균의 고정 오일은 통상적으로 용액 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 다이글라이세라이드, 지방산(올레산을 포함), 참깨 오일, 코코넛 오일, 땅콩 오일, 면실 오일 등과 같은 자연적으로 발생하는 식물성 오일 또는 에틸 올레이트 등과 같은 합성 지방 비히클을 포함하는 임의의 배합된 고정 오일이 사용될 수 있다. 필요하다면 완충제, 보존제, 항산화제 등이 포함될 수 있다.
본 발명은 또한 치료적 용도를 위한 의약의 제조를 위한 3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올 또는 이것의 거울상체 또는 이것의 호변체 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염의 사용에 관한 것이다. 본 발명은 치료적 용도를 위해 의도된 의약의 제조를 위한 방법에 관한 것이되, 화합물은 3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올 또는 이것의 거울상체 또는 이것의 호변체 또는 이것의 약제학적으로 활성인 유도체 또는 이것의 염이 사용된다.
본 발명은 치료적 용도를 위한 의약의 제조를 위한 (S)-[3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료적 용도를 위해 의도된 의약의 제조를 위한 방법에 관한 것이되, 화합물은 (S)-[3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올 또는 이것의 약제학적으로 활성인 유도체 또는 염이 사용된다.
본 발명은 치료적 용도를 위한 의약의 제조를 위한 (R)-[3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료적 용도를 위해 의도된 의약의 제조를 위한 방법에 관한 것이되, 화합물은 (R)-[3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올 또는 이것의 약제학적으로 활성인 유도체 또는 염이 사용된다.
개개의 피험체는 중증의 증상에서 큰 폭의 변화로 존재할 수 있고, 각각의 약물은 그것의 독특한 치료적 특징을 지닐 수 있기 때문에, 각 피험체에 대해 사용되는 투여 및 제형의 정확한 방식은 담당의사의 재량으로 남겨진다. 환자는 경구로 임의의 허용가능한 형태, 예컨대 정제, 액체, 캡슐, 분말 등으로 투여될 것이고, 또는 특히 환자가 메스꺼움이 있다면, 다른 경로가 바람직하거나 또는 필요할 수 있다. 이러한 다른 경로는, 제한 없이, 경피, 비경구, 피하, 비강내, 임플란트 스텐트를 통해, 척추강내, 유리체내, 눈에 대해 국소로, 눈의 뒤쪽에, 근육내, 정맥내 및 직장내 전달 방식을 포함할 수 있다. 임의의 주어진 경우에 투여되는 화합물의 실제 양은 질환의 중증도, 환자의 연령 및 중량, 환자의 신체 상태, 질환의 원인 및 투여 경로와 같은 적절한 상황을 고려하여 의사에 의해 결정될 것이다. 따라서, 제형은 주어진 시간 기간에 걸쳐 활성 화합물의 방출을 지연시키거나 또는 치료 과정 동안 주어진 시간에 방출된 약물의 양을 신중하게 제어하기 위하여 설계될 수 있다.
(S)-[3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 안압을 강하시키는 것에서 연장된 알파-2 아드레날린 수용체 작용물질 활성을 지니며, 이에 제한되는 것은 아니지만, 국소 점안액, 직접 주사, 눈의 뒤쪽에 적용 또는 서방출 펠렛과 같은 작용의 장기 지속을 더욱 향상시킬 수 있는 제형, 현탁액, 겔 또는 당업계에 공지된 임의의 적합한 약물 전달 시스템(drug delivery system, DDS)과 같은 지속 전달 장치를 포함하는 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다.
국소 투여가 바람직하지만, 이 화합물은 또한 미국특허 공개 제20050244463호에 기재된 것과 같은 안내 이식물로서 사용될 수 있다. 이러한 생체에 적합한 안내 이식물은 (S)-[3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올 및 (S)-[3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올과 관련된 폴리머를 포함하여 장기간의 시간 동안 눈에 그것의 방출을 용이하게 한다.
본 발명은 예시된 실시형태에 의한 범주로 제한되지 않으며, 이는 단지 본 발명의 구체적 양태의 예시로서 의도된다. 본 명세서에 개시된 것에 더하여 본 발명의 다양한 변형은 본래 출원된 특허청구범위를 포함하는 본 명세서를 주의 깊에 읽음으로써 당업자에게 명백하게 될 것이다. 모든 이러한 변형은 첨부되는 특허청구범위에 속하는 것으로 의도된다.
다음의 분석 및 동물 모델은 본 발명에 따른 화합물의 효능 및 선택성을 증명하기 위하여 사용된다.
실시예 1
생체내 IOP 화합물 스크리닝
사용한 실험 동물은 6개월령 이상의 정상혈압의 수컷 더치-벨티드종(Dutch-Belted) 토끼(미틀스 래비트리(Myrtle's Rabbitry))였다(n=4/화합물/스크리닝한 용량). 약물 제형의 1방울(50㎕)을 대략 0700시간에 오른쪽 눈(처리한 눈)에 피펫에 의해 국소적으로 투여하였다. 토끼의 IOP(처리 및 미처리 눈)를 투여 전 0시간에 및 국소 점안액 투여 후 0.5시간, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간 및 8시간에 측정하였다. 점안액 투여 시간에(0시간) IOP를 기저값으로 사용하였다. 토노메트리(tonometric) 측정 전, 0.05% 프로파라카인(50㎕)을 각 눈에 투여하였다. 멘토르 뉴몬톤미터(Mentor Pneumontonmeter)에 의해 토노메트릭 IOP 측정을 얻었다. 추가적으로, 모든 연구를 표지하였다(marked). 각 토끼에 대해 투약 사이에 적어도 1주일 세척시켰다. 모든 동물은, 실험 과정 전체에 걸쳐서 동공 직경의 변화, 진정 작용 및 안자극(ocular irritation)에 대해 시험하였다.
0.15% 농도에서 (S)-[3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올(화합물 1)은 DB 토끼의 처리한 눈에서 적어도 6시간 동안 IOP를 강하시킨 반면, 브리모니딘(0.15%)의 효과는 6시간에 최소였다. (S)-[3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐]메탄올은 반대쪽 눈에서 매우 적은 효과를 나타내었지만. 브리모니딘은 강한 대측성 효과를 나타내었다. 데이터를 도 1에 나타낸다.
실시예 2
FLIPR Ca
+2
유입 분석
소 α1A 수용체, 인간 알파 2A 수용체 및 키메라 G 단백질 Gqi5를 안정하게 발현시키는 HEK 293 세포를 웰 당 20,000 내지 40,000개 세포에서 폴리-D-리신 코팅된 384-웰 플레이트에 두고, 10% 소태아 혈청으로 보충한 DMEM 중에서 밤새 성장시켰다. FLIPR(형광검출 이미지 플레이트 판독기, fluorometric image plate reader)에 대해, Fluo-4-AM(4 uM Fluo-4-AM, HBSS/HEPES 완충제 중의 0.04% 플루론산), 칼슘-민감 염료의 첨가 전 세포를 HBSS/HEPES 완충제(1X Hanks Buffered Salt Solution, 20 mM HEPES, pH 7.4)로 세척하였다. 37℃에서 40분 동안 염료와 함께 세포를 로딩시킨 다음, HBSS/HEPES 완충제로 4회 세척하였다. 작용물질과 길항물질 둘 다의 분석을 위해, 시험 화합물을 0.64 nM 내지 10,000 nM로 시험하였다.
작용물질 분석을 위해, 화합물의 적절한 희석물의 첨가에 의해 반응을 개시하고, 일시적인 칼슘 신호를 포획한다. ActivityBase를 사용하여 EC50 및 효율의 계산을 위해 칼슘 곡선의 피크 높이를 결정하고, 이용한다. 놀에피네프린은 알파-1 및 알파-2 수용체 활성을 평가하기 위하여 사용되는 표준 전체 작용물질이다.
| (S)-[3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올의 시험관내 약동학 | |||
| 유입 | 화합물 | FLIPR 분석 | |
| a1A | a2A | ||
| 1 | 브리모니딘 | 600-2400 (0.3) | 5 (0.95) |
| 2 | (S)-[3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올 (화합물 1) | 340-2400(0.7) | 25 (0.9) |
| EC50 단위 nM(효능) | |||
Claims (12)
- 시신경병증을 치료하는 방법에 유용한, (S) (3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐)메탄올 또는 이것의 염을 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 상기 방법은 치료적 유효량의 상기 조성물을 상기 병이 걸린 눈에 투여하는 단계를 포함하는 것인 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 0.01중량% 내지 5중량%의 (S) (3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐)메탄올 또는 이것의 염을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 0.01중량% 내지 2중량%의 (S) (3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐)메탄올 또는 이것의 염을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 0.05중량% 내지 1중량%의 (S) (3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐)메탄올 또는 이것의 염을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 0.001중량% 내지 1중량%의 보존제를 더 포함하는 것인 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 0.01중량% 내지 0.5중량%의 보존제를 더 포함하는 것인 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 0.001중량% 내지 0.01중량%의 보존제를 더 포함하는 것인 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 0.01중량% 내지 2중량%의 공용매를 더 포함하는 것인 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 0.01중량% 내지 2중량%의 점성 구성제(viscosity building agent)를 더 포함하는 것인 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 1일 1회 투여되는 것인 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 눈에 국소적으로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
- 포장 재료 및 상기 포장 재료 내에 수용된 약제학적 작용제(agent)를 포함하는 제조물품으로서, 상기 약제학적 작용제는 시신경병증의 치료를 위한 치료적 유효량이고, 상기 포장 재료는 상기 약제학적 작용제가 시신경병증의 치료를 위해 사용될 수 있다는 것을 표시하는 표지를 포함하며, 상기 약제학적 작용제는 유효량의 (S) (3-(1-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐)메탄올을 포함하는 것인 제조물품.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41418010P | 2010-11-16 | 2010-11-16 | |
| US61/414,180 | 2010-11-16 | ||
| PCT/US2011/060236 WO2012067941A1 (en) | 2010-11-16 | 2011-11-10 | Pharmaceutical compositions comprising (3-(1-(1h-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl)methanol |
| KR1020217019125A KR20210080591A (ko) | 2010-11-16 | 2011-11-10 | (3-(1-(1h-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐)메탄올을 포함하는 약제학적 조성물 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020217019125A Division KR20210080591A (ko) | 2010-11-16 | 2011-11-10 | (3-(1-(1h-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐)메탄올을 포함하는 약제학적 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220158876A true KR20220158876A (ko) | 2022-12-01 |
Family
ID=44999965
Family Applications (7)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020207019691A KR20200085936A (ko) | 2010-11-16 | 2011-11-10 | (3-(1-(1h-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐)메탄올을 포함하는 약제학적 조성물 |
| KR1020227040513A KR20220158876A (ko) | 2010-11-16 | 2011-11-10 | (3-(1-(1h-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐)메탄올을 포함하는 약제학적 조성물 |
| KR1020137015295A KR101891846B1 (ko) | 2010-11-16 | 2011-11-10 | (3-(1-(1h-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐)메탄올을 포함하는 약제학적 조성물 |
| KR1020207007148A KR102134117B1 (ko) | 2010-11-16 | 2011-11-10 | (3-(1-(1h-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐)메탄올을 포함하는 약제학적 조성물 |
| KR1020187023705A KR102050187B1 (ko) | 2010-11-16 | 2011-11-10 | (3-(1-(1h-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐)메탄올을 포함하는 약제학적 조성물 |
| KR1020197034456A KR102090441B1 (ko) | 2010-11-16 | 2011-11-10 | (3-(1-(1h-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐)메탄올을 포함하는 약제학적 조성물 |
| KR1020217019125A KR20210080591A (ko) | 2010-11-16 | 2011-11-10 | (3-(1-(1h-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐)메탄올을 포함하는 약제학적 조성물 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020207019691A KR20200085936A (ko) | 2010-11-16 | 2011-11-10 | (3-(1-(1h-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐)메탄올을 포함하는 약제학적 조성물 |
Family Applications After (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020137015295A KR101891846B1 (ko) | 2010-11-16 | 2011-11-10 | (3-(1-(1h-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐)메탄올을 포함하는 약제학적 조성물 |
| KR1020207007148A KR102134117B1 (ko) | 2010-11-16 | 2011-11-10 | (3-(1-(1h-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐)메탄올을 포함하는 약제학적 조성물 |
| KR1020187023705A KR102050187B1 (ko) | 2010-11-16 | 2011-11-10 | (3-(1-(1h-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐)메탄올을 포함하는 약제학적 조성물 |
| KR1020197034456A KR102090441B1 (ko) | 2010-11-16 | 2011-11-10 | (3-(1-(1h-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐)메탄올을 포함하는 약제학적 조성물 |
| KR1020217019125A KR20210080591A (ko) | 2010-11-16 | 2011-11-10 | (3-(1-(1h-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐)메탄올을 포함하는 약제학적 조성물 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US20120149747A1 (ko) |
| EP (3) | EP2640382B1 (ko) |
| JP (1) | JP2013542991A (ko) |
| KR (7) | KR20200085936A (ko) |
| CN (1) | CN103298467A (ko) |
| AR (1) | AR083893A1 (ko) |
| AU (1) | AU2011329209B8 (ko) |
| BR (1) | BR112013012112A2 (ko) |
| CA (2) | CA3067290A1 (ko) |
| DK (1) | DK3093017T3 (ko) |
| ES (1) | ES2865118T3 (ko) |
| IL (1) | IL226384A (ko) |
| MX (1) | MX340859B (ko) |
| RU (1) | RU2013124526A (ko) |
| SG (3) | SG190322A1 (ko) |
| TW (1) | TW201304774A (ko) |
| WO (1) | WO2012067941A1 (ko) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3566703B1 (en) | 2009-02-13 | 2021-04-07 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising (3-(1-(1h-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl)methanol |
| AU2012340806B2 (en) | 2011-11-21 | 2017-10-19 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising 4-[1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-3H-imidazole derivatives for treating retinal diseases |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ504667A (en) * | 1997-12-04 | 2003-03-28 | Allergan Sales Inc | Substituted imidazole derivatives having agonist-like activity at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors |
| US20020198210A1 (en) * | 2001-05-03 | 2002-12-26 | Allergan Sales Inc. | Alpha-2-adrenergic agonist/fatty acid compositions |
| US7642258B2 (en) * | 2002-04-19 | 2010-01-05 | Allergan, Inc. | Combination of brimonidine and timolol for topical ophthalmic use |
| US7091232B2 (en) * | 2002-05-21 | 2006-08-15 | Allergan, Inc. | 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds |
| US7439241B2 (en) * | 2003-05-27 | 2008-10-21 | Galderma Laboratories, Inc. | Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea |
| CN1878569A (zh) * | 2003-09-12 | 2006-12-13 | 阿勒根公司 | 用于治疗疼痛和其它α2肾上腺素能介导疾病的方法及组合物 |
| US20050059744A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions |
| US20050244463A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies |
| EP2481412B1 (en) * | 2004-05-25 | 2017-09-27 | Galderma Pharma S.A. | Compounds, formulations, and methods for treating or preventing inflammatory skin disorders |
| GB0611241D0 (en) * | 2006-06-07 | 2006-07-19 | Daniolabs Ltd | The treatment of increased sebum production |
| GB0715790D0 (en) | 2007-08-13 | 2007-09-26 | Summit Corp Plc | Drug combination for the treatment of sialorrhoea |
| EP2320911B1 (en) * | 2008-08-01 | 2014-10-08 | Eye Therapies LLC | Vasoconstriction compositions and methods of use |
| EP3566703B1 (en) * | 2009-02-13 | 2021-04-07 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising (3-(1-(1h-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl)methanol |
-
2011
- 2011-11-10 BR BR112013012112A patent/BR112013012112A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-11-10 DK DK16176846.0T patent/DK3093017T3/da active
- 2011-11-10 EP EP11785262.4A patent/EP2640382B1/en active Active
- 2011-11-10 KR KR1020207019691A patent/KR20200085936A/ko active Application Filing
- 2011-11-10 EP EP20200021.2A patent/EP3795154A1/en active Pending
- 2011-11-10 KR KR1020227040513A patent/KR20220158876A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-11-10 RU RU2013124526/15A patent/RU2013124526A/ru not_active Application Discontinuation
- 2011-11-10 CN CN2011800647548A patent/CN103298467A/zh active Pending
- 2011-11-10 AU AU2011329209A patent/AU2011329209B8/en active Active
- 2011-11-10 KR KR1020137015295A patent/KR101891846B1/ko active IP Right Grant
- 2011-11-10 EP EP16176846.0A patent/EP3093017B1/en active Active
- 2011-11-10 CA CA3067290A patent/CA3067290A1/en active Pending
- 2011-11-10 KR KR1020207007148A patent/KR102134117B1/ko active IP Right Grant
- 2011-11-10 SG SG2013038153A patent/SG190322A1/en unknown
- 2011-11-10 CA CA2818144A patent/CA2818144C/en active Active
- 2011-11-10 JP JP2013539910A patent/JP2013542991A/ja active Pending
- 2011-11-10 WO PCT/US2011/060236 patent/WO2012067941A1/en active Application Filing
- 2011-11-10 KR KR1020187023705A patent/KR102050187B1/ko active IP Right Grant
- 2011-11-10 SG SG10201910521YA patent/SG10201910521YA/en unknown
- 2011-11-10 KR KR1020197034456A patent/KR102090441B1/ko active IP Right Grant
- 2011-11-10 SG SG10201509423XA patent/SG10201509423XA/en unknown
- 2011-11-10 KR KR1020217019125A patent/KR20210080591A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-11-10 ES ES16176846T patent/ES2865118T3/es active Active
- 2011-11-10 MX MX2013005439A patent/MX340859B/es active IP Right Grant
- 2011-11-15 US US13/297,212 patent/US20120149747A1/en not_active Abandoned
- 2011-11-16 TW TW100141941A patent/TW201304774A/zh unknown
- 2011-11-16 AR ARP110104278A patent/AR083893A1/es not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-05-16 IL IL226384A patent/IL226384A/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-11-19 US US14/945,874 patent/US20160067222A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-01-05 US US15/399,460 patent/US20170172983A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-08-07 US US16/534,712 patent/US20200206193A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-02-18 US US17/179,271 patent/US20220008393A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220233505A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising 4-[1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-3h-imidazole derivatives for treating retinal diseases | |
| US20220008393A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising (3-(1-(1h-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl)methanol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |