KR20220158237A - Compounds and methods for modulating splicing - Google Patents

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KR20220158237A
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heteroaryl
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도미닉 레이놀즈
마이클 워커 실러
아난트 에이. 아그라왈
프레데릭 베일란코트
피터 스미스
앨런 티. 호퍼
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레믹스 테라퓨틱스 인크.
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Abstract

본 발명은 특히 핵산 스플라이싱, 예를 들어 프리(pre)-mRNA의 스플라이싱을 조절하는 화합물 및 관련 조성물과, 이의 사용 방법을 특징으로 한다.The invention particularly features compounds and related compositions that modulate nucleic acid splicing, eg, splicing of pre-mRNA, and methods of use thereof.

Description

스플라이싱을 조절하기 위한 화합물 및 방법Compounds and methods for modulating splicing

우선권 주장priority claim

본 출원은 2020년 2월 28일자로 출원된 미국 특허 출원 제62/983,539호; 2020년 4월 8일자로 출원된 미국 특허 출원 제63/007,145호; 2020년 6월 17일자로 출원된 미국 특허 출원 제63/040,477호; 2020년 8월 31일자로 출원된 미국 특허 출원 제63/072,919호; 및 2020년 12월 16일자로 출원된 미국 특허 출원 제63/126,324호에 대한 우선권을 주장한다. 각각의 전술한 출원의 개시 내용은 본원에 그 전체가 참고로 포함된다. This application claims the benefit of U.S. Patent Application Serial No. 62/983,539, filed February 28, 2020; US Patent Application Serial No. 63/007,145, filed April 8, 2020; US Patent Application Serial No. 63/040,477, filed on June 17, 2020; US Patent Application Serial No. 63/072,919, filed on August 31, 2020; and U.S. Patent Application Serial No. 63/126,324, filed on December 16, 2020. The disclosures of each of the foregoing applications are incorporated herein by reference in their entirety.

배경기술background art

대체 스플라이싱은 고등 진핵생물에서 단백질 다양성의 주요 원천이며, 조직-특이적 또는 발달 단계-특이적 방식으로 빈번하게 조절된다. 프리(pre)-mRNA에서의 질환 관련 대체 스플라이싱 패턴은 종종 스플라이스 부위 신호 또는 서열 모티프 및 조절 스플라이싱 인자의 변화에 대해 매핑된다(문헌[Faustino and Cooper (2003), Genes Dev 17(4):419-37]). RNA 발현을 조절하기 위한 현재 치료법에는 올리고뉴클레오티드 표적화 및 유전자 치료법이 포함되지만; 이러한 양식 각각은 현재 제시된 바와 같은 고유한 난제를 나타낸다. 따라서 스플라이싱을 표적화하는 소분자 화합물의 개발을 포함하여 RNA 발현을 조절하는 새로운 기술이 필요하다.Alternative splicing is a major source of protein diversity in higher eukaryotes and is frequently regulated in a tissue-specific or developmental stage-specific manner. Disease-associated alternative splicing patterns in pre-mRNA are often mapped to splice site signals or changes in sequence motifs and regulatory splicing factors (Faustino and Cooper (2003), Genes Dev 17( 4):419-37]). Current therapies for modulating RNA expression include oligonucleotide targeting and gene therapy; Each of these modalities presents unique challenges as currently presented. Therefore, new techniques to modulate RNA expression are needed, including the development of small molecule compounds that target splicing.

본 발명은 특히 핵산 스플라이싱, 예를 들어 프리-mRNA의 스플라이싱을 조절하는 화합물 및 관련 조성물과, 이의 사용 방법을 특징으로 한다. 일 실시 형태에서, 본원에 개시된 화합물은 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, 또는 I-i)의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다. 본 발명은 추가로, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, 또는 I-i의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체) 및 이의 조성물의 사용 방법으로서, 예를 들어, 핵산(예를 들어, 프리-mRNA 또는 작은 핵 리보핵단백질(snRNP) 또는 스플라이세오솜의 핵산 성분), 단백질(예를 들어, snRNP 또는 스플라이세오솜의 단백질 성분, 예를 들어, 스플라이싱 기구의 구성원, 예를 들어, U1, U2, U4, U5, U6, U11, U12, U4atac, U6atac snRNP 중 하나 이상), 또는 이들의 조합을 표적화하고, 실시 형태들에서, 이에 결합하거나 이와 복합체를 형성하기 위한, 사용 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본원에 개시된 화합물은, 예를 들어 스플라이스 부위에서 스플라이싱을 증가시키거나 감소시킴으로써, 핵산(예를 들어, 프리-mRNA 또는 mRNA(예를 들어, 프리-mRNA 및 프리-mRNA로부터 생기는 mRNA)의 조성 또는 구조를 변경하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 스플라이싱의 증가 또는 감소는 생성된 유전자 생성물(예를 들어, RNA 또는 단백질)의 수준의 조절을 초래한다. The invention particularly features compounds and related compositions that modulate nucleic acid splicing, eg, splicing of pre-mRNA, and methods of use thereof. In one embodiment, a compound disclosed herein is a compound of Formula I (e.g., Formula I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, or I-i) and pharmaceutically acceptable salts, solvents thereof It is a cargo, hydrate, tautomer, or stereoisomer. The present invention further relates to a compound of the present invention (e.g., a compound of Formula I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, or I-i, and pharmaceutically acceptable salts, solvates thereof, hydrates, tautomers, stereoisomers) and compositions thereof, including, for example, nucleic acids (e.g., pre-mRNA or small nuclear ribonucleoprotein (snRNP) or nucleic acid components of spliceosomes), proteins ( e.g., an snRNP or protein component of a spliceosome, e.g., a member of the splicing machinery, e.g., one or more of the U1, U2, U4, U5, U6, U11, U12, U4atac, U6atac snRNPs. ), or combinations thereof, and, in embodiments, to bind to or form complexes with. In another aspect, the compounds disclosed herein can be used to synthesize nucleic acids (e.g., pre-mRNA or mRNA (e.g., pre-mRNA and pre-mRNA) by increasing or decreasing splicing, eg, at splice sites. can be used to alter the composition or structure of an mRNA resulting from mRNA) In some embodiments, increasing or decreasing splicing results in modulation of the level of the resulting gene product (e.g., RNA or protein) .

또 다른 양태에서, 본원에 기술된 화합물은 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어, 스플라이싱, 예를 들어 대체 스플라이싱과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 화합물(예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, 또는 I-i의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체) 및 이의 조성물은 대상체에서 증식성 질환, 장애 또는 병태(예를 들어, 원치 않는 세포 증식을 특징으로 하는 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어 암 또는 양성 신생물)을 예방 및/또는 치료하는 데 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 화합물(예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, 또는 I-i의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체) 및 이의 조성물은 비증식성 질환, 장애 또는 병태를 예방 및/또는 치료하는 데 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 화합물(예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, 또는 I-i의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체) 및 이의 조성물은 대상체에서 신경계 질환 또는 장애, 자가면역 질환 또는 장애, 면역결핍 질환 또는 장애, 리소좀 축적 질환 또는 장애, 심혈관 질환 또는 장애, 대사 질환 또는 장애, 호흡기 질환 또는 장애, 신장 질환 또는 장애, 또는 감염성 질환을 예방 및/또는 치료하는 데 사용된다. In another aspect, the compounds described herein can be used for the prevention and/or treatment of a disease, disorder or condition, eg, a disease, disorder or condition associated with splicing, eg, alternative splicing. In some embodiments, a compound described herein (e.g., a compound of Formula I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, or I-i, and pharmaceutically acceptable salts, solvates thereof, hydrates, tautomers, stereoisomers) and compositions thereof are used to treat a proliferative disease, disorder or condition (eg, a disease, disorder or condition characterized by unwanted cell proliferation, eg, cancer or benign neoplasm) in a subject. It is used for prevention and/or treatment. In some embodiments, a compound described herein (e.g., a compound of Formula I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, or I-i, and pharmaceutically acceptable salts, solvates thereof, hydrates, tautomers, stereoisomers) and compositions thereof are used to prevent and/or treat non-proliferative diseases, disorders or conditions. In some embodiments, a compound described herein (e.g., a compound of Formula I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, or I-i, and pharmaceutically acceptable salts, solvates thereof, hydrates, tautomers, stereoisomers) and compositions thereof may be used in a subject for a disease or disorder of the nervous system, an autoimmune disease or disorder, an immunodeficiency disease or disorder, a lysosomal storage disease or disorder, a cardiovascular disease or disorder, a metabolic disease or disorder, a respiratory disorder or It is used to prevent and/or treat a disorder, kidney disease or disorder, or infectious disease.

일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I:In one aspect, the present invention relates to Formula I:

[화학식 I][Formula I]

Figure pct00001
의 화합물,
Figure pct00001
a compound of

또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체를 제공하며, 여기서, A 및 B는 각각 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴(이들 각각은 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환됨)이며; L은 부재하거나, C1-C6-알킬렌, C1-C6-헤테로알킬렌, -O-, -S-, -C(O)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, 또는 -C(O)N(R4)-(여기서, 각각의 알킬렌 및 헤테로알킬렌은 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)이며; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, 및 Z6은 각각 독립적으로 C(R6) 또는 N이며; X 및 Y는 각각 독립적으로 O, C(R7a)(R7b), 또는 N(R7c)(여기서, X 및 Y 둘 다가 O인 것은 아님)이며; 각각의 R1은 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-아릴, C2-C6 알케닐렌-아릴, C1-C6 알킬렌-헤테로아릴, C2-C6 알케닐렌-헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -NO2, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, -SRE, 또는 -S(O)xRD(여기서, 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는 2개의 R1 기는 이들이 부착된 원자와 함께, 3~7원 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴(여기서, 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환됨)을 형성하며; 각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴(여기서 각각의 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴은 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환됨)이며; 각각의 R5는 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, 또는 -C(O)ORD이며; R6은 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, 또는 -C(O)ORD이며; R7a, R7b, 및 R7c는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 또는 할로이거나; 또는 R7a 및 R7b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 옥소 기를 형성하며; 각각의 R8은 독립적으로 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -NO2, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, -SRE, 또는 -S(O)xRD(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환됨)이며; 각각의 RA는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-시클로알킬, C1-C6 알킬렌-헤테로시클릴, C1-C6 알킬렌-아릴, C1-C6 알킬렌-헤테로아릴, -C(O)RD, 또는 -S(O)xRD이며; 각각의 RB 및 RC는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-시클로알킬, C1-C6 알킬렌-헤테로시클릴, C1-C6 알킬렌-아릴, C1-C6 알킬렌-헤테로아릴, 또는 -ORA이거나; 또는 RB 및 RC는 이들이 부착된 원자와 함께 3~7원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리(하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환됨)를 형성하며; 각각의 RD 및 RE는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-시클로알킬, C1-C6 알킬렌-헤테로시클릴, C1-C6 알킬렌-아릴, 또는 C1-C6 알킬렌-헤테로아릴이며; 각각의 R10은 C1-C6-알킬, 할로, 시아노, 옥소, 또는 -ORA1이며; 각각의 R11은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, 또는 -ORA이며; 각각의 R12는 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, 또는 -C(O)RD이며; 각각의 RA1은 수소 또는 C1-C6-알킬이며; 각각의 m 및 n은 독립적으로 1 또는 2이며; x는 0, 1, 또는 2이다.or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof, wherein A and B are each independently a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl (each of which is one or more optionally substituted with R 1 ; L is absent, or C 1 -C 6 -alkylene, C 1 -C 6 -heteroalkylene, -O-, -S-, -C(O)-, -N(R 4 )-, -N( R 4 )C(O)-, or -C(O)N(R 4 )-, wherein each alkylene and heteroalkylene is optionally substituted with one or more R 5 ; Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently C(R 6 ) or N; X and Y are each independently O, C(R 7a )(R 7b ), or N(R 7c ), wherein X and Y are not both O; each R 1 is independently hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 - haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, C 2 -C 6 alkenylene-aryl, C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl, C 2 -C 6 alkenylene-heteroaryl, halo, cyano, oxo, -OR A , -NR B R C , -NR B C(O) RD , -NO 2 , -C(O)NR B R C , -C (O)R D , -C(O)OR D , -SR E , or -S(O) x R D (where each alkyl, alkylene, alkenyl, alkenylene, alkynyl, heteroalkyl, halo alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more R 8 ; or two R 1 groups, together with the atoms to which they are attached, are 3-7 membered cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, wherein each cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is one or more optionally substituted with 8 ); each R 4 is independently hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl (where each alkyl, heteroalkyl , haloalkyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are optionally substituted with one or more R 12 ; each R 5 is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, halo, cyano, oxo, -OR A , -NR B R C , -C(O)R D , or -C(O)OR D ; R 6 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, cyclo alkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, halo, cyano, -OR A , -NR B R C , -C(O) RD , or -C(O)OR D ; R 7a , R 7b , and R 7c are each independently hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, or halo; or R 7a and R 7b together with the carbon atoms to which they are attached form an oxo group; each R 8 is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, halo, cyano, oxo, -OR A , -NR B R C , -NR B C(O) RD , -NO 2 , -C(O)NR B R C , -C(O) RD , -C(O)OR D , -SR E , or -S(O) x R D (where each alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, halo alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more R 11 ; each R A is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-cycloalkyl, C 1 - C 6 alkylene-heterocyclyl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl, -C(O) RD , or -S(O) x R D ; Each of R B and R C is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-cycloalkyl, C 1 -C 6 alkylene-heterocyclyl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl, or -OR A ; or R B and R C together with the atoms to which they are attached form a 3-7 membered heterocyclyl or heteroaryl ring optionally substituted with one or more R 10 ; Each R D and R E is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 1 -C 6 haloalkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-cycloalkyl, C 1 -C 6 alkylene-heterocyclyl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, or C 1 - C 6 alkylene-heteroaryl; each R 10 is C 1 -C 6 -alkyl, halo, cyano, oxo, or -OR A1 ; Each R 11 is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, halo, cyano, oxo, or -OR A ; each R 12 is independently deuterium, halo, cyano, -OR A , -NR B R C , -NR B C(O) RD , -C(O)NR B R C , -C(O)R D , -C(O)OR D , or -C(O)R D ; each R A1 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl; each m and n is independently 1 or 2; x is 0, 1, or 2;

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, 또는 I-i의 화합물), 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 및 선택적으로, 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일 실시 형태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 유효량(예를 들어, 치료적 유효량)의 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, 또는 I-i의 화합물), 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체를 포함한다.In another embodiment, the invention provides a compound of Formula I (e.g., a compound of Formula I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, or I-i), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate thereof , a hydrate, tautomer, or stereoisomer, and, optionally, a pharmaceutically acceptable excipient. In one embodiment, a pharmaceutical composition disclosed herein comprises an effective amount (e.g., a therapeutically effective amount) of a compound of Formula I (e.g., Formula I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, or a compound of I-i), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, 또는 I-i의 화합물) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체를 이용하여 스플라이싱, 예를 들어 핵산(예를 들어, DNA 또는 RNA, 예를 들어, 프리-mRNA)의 스플라이싱을 조절하는 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, 또는 I-i의 화합물) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체를 이용하여 스플라이싱, 예를 들어 핵산(예를 들어, DNA 또는 RNA, 예를 들어, 프리-mRNA)의 스플라이싱을 조절하는 데 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 스플라이싱의 조절은 스플라이싱에 관련된 임의의 단계에 영향을 미치는 것을 포함할 수 있고, 스플라이싱 이벤트의 상류 또는 하류 이벤트를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 표적, 예를 들어, 표적 핵산(예를 들어, DNA 또는 RNA, 예를 들어, 전구체 RNA, 예를 들어, 프리-mRNA), 표적 단백질, 또는 이들의 조합(예를 들어, snRNP 및 pre-mRNA)에 결합한다. 표적은 프리-mRNA의 스플라이스 부위 또는 스플라이싱 기구의 구성요소, 예컨대 U1 snRNP를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 표적 핵산(예를 들어, DNA 또는 RNA, 예를 들어, 전구체 RNA, 예를 들어, 프리-mRNA), 표적 단백질, 또는 이들의 조합을 변경한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 표적 핵산(예를 들어, RNA, 예를 들어, 전구체 RNA, 예를 들어, 프리-mRNA) 상의 스플라이스 부위에서의 스플라이싱을 기준(예를 들어, 화학식 I의 화합물의 부재(예를 들어, 건강하거나 질환에 걸린 세포 또는 조직에서))에 대해 약 0.5% 이상(예를 들어, 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 75%, 90%, 95% 이상) 증가시키거나 감소시킨다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물의 존재는 표적 핵산(예를 들어, RNA)의 전사를 기준(예를 들어, 화학식 I의 화합물의 부재(예를 들어, 건강하거나 질환에 걸린 세포 또는 조직에서))에 대해 약 0.5% 이상(예를 들어, 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 75%, 90%, 95% 이상) 증가시키거나 감소시킨다.In another embodiment, the invention provides a compound of Formula I (e.g., a compound of Formula I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, or I-i) or a pharmaceutically acceptable salt, solvent thereof Methods are provided for controlling splicing, eg, splicing of nucleic acids (eg, DNA or RNA, eg, pre-mRNA), using cargo, hydrate, tautomers, or stereoisomers. In another embodiment, the invention provides a compound of Formula I (e.g., a compound of Formula I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, or I-i) or a pharmaceutically acceptable salt, solvent thereof Compositions for use in controlling splicing, eg, splicing of nucleic acids (eg, DNA or RNA, eg, pre-mRNA), using cargo, hydrate, tautomers, or stereoisomers provides Modulation of splicing may include influencing any step involved in splicing, and may include events upstream or downstream of a splicing event. For example, in some embodiments, a compound of Formula I is a target, e.g., a target nucleic acid (e.g., DNA or RNA, e.g., a precursor RNA, e.g., pre-mRNA), a target protein, or a combination thereof (eg snRNP and pre-mRNA). The target may include a splice site of pre-mRNA or a component of the splicing machinery, such as the U1 snRNP. In some embodiments, the compound of Formula I alters a target nucleic acid (eg, DNA or RNA, eg, a precursor RNA, eg, pre-mRNA), a target protein, or a combination thereof. In some embodiments, the compound of formula I is based on splicing at a splice site on a target nucleic acid (e.g., RNA, e.g., precursor RNA, e.g., pre-mRNA) (e.g., at least about 0.5% (e.g., about 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10) relative to the absence of the compound of Formula I (e.g., in healthy or diseased cells or tissues). %, 20%, 30%, 40%, 50%, 75%, 90%, 95% or more) increase or decrease. In some embodiments, the presence of a compound of Formula I is based on transcription of a target nucleic acid (eg, RNA) (eg, in the absence of a compound of Formula I (eg, in a healthy or diseased cell or tissue). )) by at least about 0.5% (e.g., about 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 75%, 90%, 95% or more) increase or decrease.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, 또는 I-i의 화합물) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 관련 조성물을 투여함으로써 대상체에서 질환, 장애, 또는 병태를 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 원치 않거나 비정상적인 스플라이싱을 수반한다. 일부 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 증식성 질환, 장애, 또는 병태이다. 예시적인 증식성 질환은 암, 양성 신생물, 또는 혈관신생을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 발명은 비증식성 질환, 장애 또는 병태를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 신경계 질환 또는 장애, 자가면역 질환 또는 장애, 면역결핍 질환 또는 장애, 리소좀 축적 질환 또는 장애, 심혈관 질환 또는 장애, 대사 질환 또는 장애, 호흡기 질환 또는 장애, 신장 질환 또는 장애, 또는 감염성 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. In another embodiment, the invention provides a compound of Formula I (e.g., a compound of Formula I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, or I-i) or a pharmaceutically acceptable salt, solvent thereof A method for preventing and/or treating a disease, disorder, or condition in a subject by administering the cargo, hydrate, tautomer, or stereoisomer, or related composition is provided. In some embodiments, the disease or disorder involves unwanted or aberrant splicing. In some embodiments, the disease or disorder is a proliferative disease, disorder, or condition. Exemplary proliferative disorders include cancer, benign neoplasms, or angiogenesis. In another embodiment, the present invention provides a method for treating and/or preventing a non-proliferative disease, disorder or condition. In another embodiment, the present invention relates to a disease or disorder of the nervous system, an autoimmune disease or disorder, an immunodeficiency disease or disorder, a lysosomal storage disease or disorder, a cardiovascular disease or disorder, a metabolic disease or disorder, a respiratory disease or disorder, a kidney disease, or A method for treating and/or preventing a disorder or infectious disease is provided.

또 다른 양태에서, 본 발명은 생물학적 샘플 또는 대상체에서 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, 또는 I-i의 화합물) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체를 이용하여 표적 단백질의 발현(예를 들어, 표적 단백질의 수준 또는 생성 속도)을 하향-조절하는 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 생물학적 샘플 또는 대상체에서 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, 또는 I-i의 화합물) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체를 이용하여 표적 단백질의 발현(예를 들어, 표적 단백질의 수준 또는 생성 속도)을 상향-조절하는 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 생물학적 샘플 또는 대상체에서 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, 또는 I-i의 화합물)) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체를 이용하여 표적 단백질의 이소형을 변경하는 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 양태는 생물학적 샘플 또는 대상체에서 표적 단백질의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물을 생물학적 샘플, 세포, 또는 대상체에게 투여하는 것은 세포 성장의 억제 또는 세포 사멸의 유도를 포함한다. In another embodiment, the present invention relates to a compound of Formula I (e.g., a compound of Formula I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, or I-i) or a pharmaceutical form thereof in a biological sample or subject. Methods of down-regulating the expression (eg, the level or rate of production of the target protein) of a target protein using acceptable salts, solvates, hydrates, tautomers, or stereoisomers are provided. In another embodiment, the present invention relates to a compound of Formula I (e.g., a compound of Formula I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, or I-i) or a pharmaceutical form thereof in a biological sample or subject. Methods of up-regulating the expression (eg, the level or rate of production of the target protein) of a target protein using acceptable salts, solvates, hydrates, tautomers, or stereoisomers are provided. In another aspect, the invention relates to a compound of Formula I (e.g., a compound of Formula I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, or I-i) or a pharmaceutical thereof in a biological sample or subject. Methods are provided for altering the isotype of a target protein using phase acceptable salts, solvates, hydrates, tautomers, or stereoisomers. Another aspect of the invention relates to a method of inhibiting the activity of a target protein in a biological sample or subject. In some embodiments, administering a compound of Formula I to a biological sample, cell, or subject comprises inhibiting cell growth or inducing cell death.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, 또는 I-i의 화합물) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체, 또는 관련 조성물을 투여함으로써 대상체에서 질환, 장애, 또는 병태를 예방 및/또는 치료하는 데 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 원치 않거나 비정상적인 스플라이싱을 수반한다. 일부 실시 형태에서, 질환 또는 장애는 증식성 질환, 장애, 또는 병태이다. 예시적인 증식성 질환은 암, 양성 신생물, 또는 혈관신생을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 발명은 비증식성 질환, 장애 또는 병태를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 신경계 질환 또는 장애, 자가면역 질환 또는 장애, 면역결핍 질환 또는 장애, 리소좀 축적 질환 또는 장애, 심혈관 질환 또는 장애, 대사 질환 또는 장애, 호흡기 질환 또는 장애, 신장 질환 또는 장애, 또는 감염성 질환을 치료 및/또는 예방하는 데 사용하기 위한 조성물을 제공한다. In another embodiment, the invention provides a compound of Formula I (e.g., a compound of Formula I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, or I-i) or a pharmaceutically acceptable salt, solvent thereof Provided are compositions for use in preventing and/or treating a disease, disorder, or condition in a subject by administering the cargo, hydrate, tautomer, or stereoisomer, or related composition. In some embodiments, the disease or disorder involves unwanted or aberrant splicing. In some embodiments, the disease or disorder is a proliferative disease, disorder, or condition. Exemplary proliferative disorders include cancer, benign neoplasms, or angiogenesis. In another embodiment, the present invention provides a method for treating and/or preventing a non-proliferative disease, disorder or condition. In another embodiment, the present invention relates to a disease or disorder of the nervous system, an autoimmune disease or disorder, an immunodeficiency disease or disorder, a lysosomal storage disease or disorder, a cardiovascular disease or disorder, a metabolic disease or disorder, a respiratory disease or disorder, a kidney disease, or A composition for use in treating and/or preventing a disorder or infectious disease is provided.

또 다른 양태에서, 본 발명은 생물학적 샘플 또는 대상체에서 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, 또는 I-i의 화합물) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체를 이용하여 표적 단백질의 발현(예를 들어, 표적 단백질의 수준 또는 생성 속도)을 하향-조절하는 데 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 생물학적 샘플 또는 대상체에서 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, 또는 I-i의 화합물) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체를 이용하여 표적 단백질의 발현(예를 들어, 표적 단백질의 수준 또는 생성 속도)을 상향-조절하는 데 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 생물학적 샘플 또는 대상체에서 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, 또는 I-i의 화합물)) 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체를 이용하여 표적 단백질의 이소형을 변경하는 데 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 본 발명의 또 다른 양태는 생물학적 샘플 또는 대상체에서 표적 단백질의 활성을 억제하는 데 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물을 생물학적 샘플, 세포, 또는 대상체에게 투여하는 것은 세포 성장의 억제 또는 세포 사멸의 유도를 포함한다. In another embodiment, the present invention relates to a compound of Formula I (e.g., a compound of Formula I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, or I-i) or a pharmaceutical form thereof in a biological sample or subject. Provided are compositions for use in down-regulating the expression (eg, the level or rate of production of a target protein) of a target protein using acceptable salts, solvates, hydrates, tautomers, or stereoisomers. In another embodiment, the present invention relates to a compound of Formula I (e.g., a compound of Formula I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, or I-i) or a pharmaceutical form thereof in a biological sample or subject. Provided are compositions for use in up-regulating the expression (eg, the level or rate of production of a target protein) of a target protein using acceptable salts, solvates, hydrates, tautomers, or stereoisomers. In another aspect, the invention relates to a compound of Formula I (e.g., a compound of Formula I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, or I-i) or a pharmaceutical thereof in a biological sample or subject. Provided are compositions for use in altering the isotype of a target protein using phase acceptable salts, solvates, hydrates, tautomers, or stereoisomers. Another aspect of the invention relates to a composition for use in inhibiting the activity of a target protein in a biological sample or subject. In some embodiments, administering a compound of Formula I to a biological sample, cell, or subject comprises inhibiting cell growth or inducing cell death.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, 또는 I-i의 화합물), 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 이의 제약 조성물을 포함하는 용기를 포함하는 키트를 특징으로 한다. 특정 실시 형태에서, 본원에 개시된 키트는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 이의 제약 조성물을 투여하는 것에 대한 사용 설명서를 추가로 포함한다. In another aspect, the invention provides a compound of Formula I (e.g., a compound of Formula I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, or I-i), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, It features a kit comprising a container comprising a solvate, hydrate, tautomer, stereoisomer, or pharmaceutical composition thereof. In certain embodiments, the kits disclosed herein further include instructions for administering a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, stereoisomer, or pharmaceutical composition thereof thereof.

본 발명의 임의의 및 모든 양태에서, 일부 실시 형태에서, 본원에 개시된 화합물, 표적 핵산(예를 들어, DNA, RNA, 예를 들어, 프리-mRNA), 또는 표적 단백질은 미국 특허 제8,729,263호, 미국 특허 공개 공보 제2015/0005289호, WO 2014/028459, WO 2016/128343, WO 2016/196386, WO 2017/100726, WO 2018/232039, WO 2018/098446, WO 2019/028440, WO 2019/060917, 및 WO 2019/199972 중 하나에 기술된 화합물, 표적 핵산(예를 들어, DNA, RNA, 예를 들어, 프리-mRNA), 또는 표적 단백질 이외의 화합물, 표적 핵산(예를 들어, DNA, RNA, 예를 들어, 프리-mRNA), 또는 표적 단백질이다. 일부 실시 형태에서, 본원에 개시된 화합물, 표적 핵산(예를 들어, DNA, RNA, 예를 들어, 프리-mRNA), 또는 표적 단백질은 미국 특허 제8,729,263호, 미국 특허 공개 공보 제2015/0005289호, WO 2014/028459, WO 2016/128343, WO 2016/196386, WO 2017/100726, WO 2018/232039, WO 2018/098446, WO 2019/028440, WO 2019/060917, 및 WO 2019/199972(이들 각각은 본원에 그 전체가 참고로 포함됨) 중 하나에 기술된 화합물, 표적 핵산(예를 들어, DNA, RNA, 예를 들어, 프리-mRNA), 또는 표적 단백질이다.In any and all aspects of the invention, in some embodiments, a compound, target nucleic acid (eg, DNA, RNA, eg, pre-mRNA), or target protein disclosed herein is described in U.S. Patent Nos. 8,729,263; US Patent Publication No. 2015/0005289, WO 2014/028459, WO 2016/128343, WO 2016/196386, WO 2017/100726, WO 2018/232039, WO 2018/098446, WO 2019/028440, WO 20917/06 And compounds, target nucleic acids (eg, DNA, RNA, eg, pre-mRNA), or compounds other than target proteins, target nucleic acids (eg, DNA, RNA, eg, pre-mRNA), or a target protein. In some embodiments, a compound, target nucleic acid (e.g., DNA, RNA, e.g., pre-mRNA), or target protein disclosed herein is described in U.S. Patent No. 8,729,263, U.S. Patent Publication No. 2015/0005289; WO 2014/028459, WO 2016/128343, WO 2016/196386, WO 2017/100726, WO 2018/232039, WO 2018/098446, WO 2019/028440, WO 2019/060917, and WO 2019/199972 incorporated by reference in its entirety), a target nucleic acid (eg, DNA, RNA, eg, pre-mRNA), or a target protein.

본 발명의 하나 이상의 실시 형태의 세부사항이 본원에 기재되어 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 장점은 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용, 실시예 및 청구범위로부터 명백할 것이다.The details of one or more embodiments of the present invention are described herein. Other features, objects and advantages of the present invention will be apparent from the detailed description , examples and claims for carrying out the invention.

선택된 화학물질의 정의Definition of selected chemicals

특정 작용기의 정의 및 화학 용어는 아래에서 더 상세하게 설명된다. 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., 내부 표지에 따라 식별되며, 특정 작용기는 일반적으로 본원에 기술된 바와 같이 정의된다. 또한, 유기 화학의 일반 원리와, 특정 작용성 모이어티 및 반응성은 문헌[Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999]; 문헌[Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001]; 문헌[Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989]; 및 문헌[Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기술되어 있다. Definitions of specific functional groups and chemical terminology are described in more detail below. Chemical elements are identified according to the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics , 75 th Ed., internal labels, and specific functional groups are generally defined as described herein. In addition, the general principles of organic chemistry, and specific functional moieties and reactivity, are described in Thomas Sorrell, Organic Chemistry , University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry , 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis , 3 rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

본원에 사용된 약어는 화학 및 생물학 분야 내의 통상적인 의미를 갖는다. 본원에 기재된 화학 구조 및 화학식은 화학 분야에 공지된 화학 원자가의 표준 규칙에 따라 구축된다. Abbreviations used herein have their conventional meaning within the fields of chemistry and biology. The chemical structures and formulas described herein are built according to standard rules of chemical valency known in the chemical arts.

값 범위가 나열되는 경우, 이것은 범위 내의 각 값과 하위 범위를 포함하고자 한다. 예를 들어 "C1-C6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6 알킬을 포함하고자 한다.When a range of values is listed, it is intended to include each value and subrange within the range. For example, "C 1 -C 6 alkyl" means C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 1 -C 6 , C 1 -C 5 , C 1 -C 4 , C 1 -C 3 , C 1 -C 2 , C 2 -C 6 , C 2 -C 5 , C 2 -C 4 , C 2 -C 3 , C 3 -C 6 , C 3 -C 5 , C 3 -C 4 , C 4 -C 6 , C 4 -C 5 , and C 5 -C 6 alkyl.

하기 용어는 아래에 제시되는 의미를 갖는 것으로 의도되며, 본 발명의 설명 및 의도된 범주를 이해하는 데 유용하다. The following terms are intended to have the meanings set forth below and are useful in understanding the description and intended scope of the present invention.

본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬"은 1 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 기의 라디칼("C1-C24 알킬")을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 알킬 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다("C1-C12 알킬"). 일부 실시 형태에서, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C1-C8 알킬"). 일부 실시 형태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C1-C6 알킬"). 일부 실시 형태에서, 알킬 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C2-C6 알킬"). 일부 실시 형태에서, 알킬 기는 1개의 탄소 원자를 갖는다("C1 알킬"). C1-C6알킬 기의 예는 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 이소프로필(C3), n-부틸(C4), tert-부틸(C4), sec-부틸(C4), 이소-부틸(C4), n-펜틸(C5), 3-펜타닐(C5), 아밀(C5), 네오펜틸(C5), 3-메틸-2-부타닐(C5), 3차 아밀(C5), 및 n-헥실(C6)을 포함한다. 알킬 기의 추가의 예는 n-헵틸(C7), n-옥틸(C8) 등을 포함한다. 알킬 기의 각 경우는 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있고, 즉, 비치환될 수 있거나("비치환된 알킬") 또는 하나 이상의 치환체; 예를 들어, 1 내지 5개의 치환체, 1 내지 3개의 치환체, 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다("치환된 알킬"). 특정 실시 형태에서, 알킬 기는 비치환 C1-C10 알킬(예를 들어, -CH3)이다. 특정 실시 형태에서, 알킬 기는 치환 C1-C6 알킬이다. As used herein, “alkyl” refers to a radical of a straight-chain or branched saturated hydrocarbon group having from 1 to 24 carbon atoms (“C 1 -C 24 alkyl”). In some embodiments, an alkyl group has 1 to 12 carbon atoms (“C 1 -C 12 alkyl”). In some embodiments, an alkyl group has 1 to 8 carbon atoms (“C 1 -C 8 alkyl”). In some embodiments, an alkyl group has 1 to 6 carbon atoms (“C 1 -C 6 alkyl”). In some embodiments, an alkyl group has 2 to 6 carbon atoms (“C 2 -C 6 alkyl”). In some embodiments, an alkyl group has 1 carbon atom (“C 1 alkyl”). Examples of C 1 -C 6 alkyl groups include methyl (C 1 ), ethyl (C 2 ), n-propyl (C 3 ), isopropyl (C 3 ), n-butyl (C 4 ), tert-butyl (C 4 ), sec-butyl (C 4 ), iso-butyl (C 4 ), n-pentyl (C 5 ), 3-pentanyl (C 5 ), amyl (C 5 ), neopentyl (C 5 ), 3- methyl-2-butanyl (C 5 ), tertiary amyl (C 5 ), and n-hexyl (C 6 ). Further examples of alkyl groups include n-heptyl (C 7 ), n-octyl (C 8 ), and the like. Each instance of an alkyl group may be independently optionally substituted, ie, may be unsubstituted ("unsubstituted alkyl") or may be substituted with one or more substituents; For example, it may be substituted with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents, or 1 substituent (“substituted alkyl”). In certain embodiments, an alkyl group is an unsubstituted C 1 -C 10 alkyl (eg, -CH 3 ). In certain embodiments, an alkyl group is a substituted C 1 -C 6 alkyl.

본원에서 사용되는 바와 같이, "알케닐"은 2 내지 24개의 탄소 원자, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며, 삼중 결합이 없는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다("C2-C24 알케닐"). 일부 실시 형태에서, 알케닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다("C2-C10 알케닐"). 일부 실시 형태에서, 알케닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C2-C8 알케닐"). 일부 실시 형태에서, 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C2-C6 알케닐"). 일부 실시 형태에서, 알케닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다("C2 알케닐"). 상기 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부에 있을 수 있거나(예컨대 2-부테닐에서) 또는 말단에 있을 수 있다(예컨대 1-부테닐에서). C2-C4 알케닐 기의 예는 에테닐(C2), 1-프로페닐(C3), 2-프로페닐(C3), 1-부테닐(C4), 2-부테닐(C4), 부타디에닐(C4) 등을 포함한다. C2-C6 알케닐 기의 예는 전술한 C2-4 알케닐 기와, 펜테닐(C5), 펜타디에닐(C5), 헥세닐(C6) 등을 포함한다. 알케닐의 추가의 예는 헵테닐(C7), 옥테닐(C8), 옥타트리에닐 (C8) 등을 포함한다. 알케닐 기의 각 경우는 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있고, 즉, 비치환될 수 있거나("비치환된 알케닐") 또는 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환체, 1 내지 3개의 치환체, 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다("치환된 알케닐"). 특정 실시 형태에서, 알케닐 기는 비치환 C1-C10 알케닐이다. 특정 실시 형태에서, 알케닐 기는 치환 C2-C6 알케닐이다. As used herein, “alkenyl” refers to a radical of a straight-chain or branched hydrocarbon group having 2 to 24 carbon atoms, at least one carbon-carbon double bond, and no triple bonds (“C 2 -C 24 alkenyl"). In some embodiments, an alkenyl group has 2 to 10 carbon atoms (“C 2 -C 10 alkenyl”). In some embodiments, an alkenyl group has 2 to 8 carbon atoms (“C 2 -C 8 alkenyl”). In some embodiments, an alkenyl group has 2 to 6 carbon atoms (“C 2 -C 6 alkenyl”). In some embodiments, an alkenyl group has 2 carbon atoms (“C 2 alkenyl”). The one or more carbon-carbon double bonds can be internal (eg in 2-butenyl) or terminal (eg in 1-butenyl). Examples of C 2 -C 4 alkenyl groups include ethenyl (C 2 ), 1-propenyl (C 3 ), 2-propenyl (C 3 ), 1-butenyl (C 4 ), 2-butenyl ( C 4 ), butadienyl (C 4 ) and the like. Examples of the C 2 -C 6 alkenyl group include the aforementioned C 2-4 alkenyl group, pentenyl (C 5 ), pentadienyl (C 5 ), hexenyl (C 6 ), and the like. Further examples of alkenyl include heptenyl (C 7 ), octenyl (C 8 ), octatrienyl (C 8 ), and the like. Each occurrence of an alkenyl group may be independently optionally substituted, i.e., may be unsubstituted ("unsubstituted alkenyl") or may have one or more substituents, e.g., 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents. may be substituted with two substituents, or with one substituent ("substituted alkenyl"). In certain embodiments, an alkenyl group is an unsubstituted C 1 -C 10 alkenyl. In certain embodiments, an alkenyl group is a substituted C 2 -C 6 alkenyl.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알키닐"은 2 내지 24개의 탄소 원자, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다("C2-C24 알케닐"). 일부 실시 형태에서, 알키닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다("C2-C10 알키닐"). 일부 실시 형태에서, 알키닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C2-C8 알키닐"). 일부 실시 형태에서, 알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C2-C6 알키닐"). 일부 실시 형태에서, 알키닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다("C2 알키닐"). 상기 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부에 있을 수 있거나(예컨대 2-부티닐에서) 또는 말단에 있을 수 있다(예컨대 1-부티닐에서). C2-C4 알키닐 기의 예는 에티닐(C2), 1-프로피닐(C3), 2-프로피닐(C3), 1-부티닐(C4), 2-부티닐(C4) 등을 포함한다. 알키닐 기의 각 경우는 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있고, 즉, 비치환될 수 있거나("비치환된 알키닐") 또는 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환체, 1 내지 3개의 치환체, 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다("치환된 알키닐"). 특정 실시 형태에서, 알키닐 기는 비치환 C2-10 알키닐이다. 특정 실시 형태에서, 알키닐 기는 치환 C2-6 알키닐이다. As used herein, the term “alkynyl” refers to a radical of a straight-chain or branched hydrocarbon group having from 2 to 24 carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond (“C 2 -C 24 alkenyl”). ). In some embodiments, an alkynyl group has 2 to 10 carbon atoms (“C 2 -C 10 alkynyl”). In some embodiments, an alkynyl group has 2 to 8 carbon atoms (“C 2 -C 8 alkynyl”). In some embodiments, an alkynyl group has 2 to 6 carbon atoms (“C 2 -C 6 alkynyl”). In some embodiments, an alkynyl group has 2 carbon atoms (“C 2 alkynyl”). The one or more carbon-carbon triple bonds can be internal (eg in 2-butynyl) or terminal (eg in 1-butynyl). Examples of C 2 -C 4 alkynyl groups include ethynyl (C 2 ), 1-propynyl (C 3 ), 2-propynyl (C 3 ), 1-butynyl (C 4 ), 2-butynyl ( C 4 ) and the like. Each occurrence of an alkynyl group may be independently optionally substituted, i.e., may be unsubstituted ("unsubstituted alkynyl") or may have one or more substituents, e.g., 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents. may be substituted with two substituents, or with one substituent ("substituted alkynyl"). In certain embodiments, an alkynyl group is an unsubstituted C 2- io alkynyl. In certain embodiments, an alkynyl group is a substituted C 2-6 alkynyl.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자 및 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 할로겐을 포함하는 안정한 비환형 직쇄 또는 분지쇄, 또는 이들의 조합을 지칭한다. 할로겐(들) F, Cl, Br 및 I는 할로알킬 기의 임의의 위치에 위치할 수 있다. 예시적인 할로알킬 기는 다음을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: -CF3, -CCl3, -CH2-CF3, -CH2-CCl3 , -CH2-CBr3, -CH2-CI3, -CH2-CH2-CH(CF3)-CH3, -CH2-CH2-CH(Br)-CH3, 및 -CH2-CH=CH-CH2-CF3. 할로알킬 기의 각 경우는 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있고, 즉, 비치환될 수 있거나("비치환된 할로알킬") 또는 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환체, 1 내지 3개의 치환체, 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다("치환된 할로알킬").As used herein, the term “haloalkyl” refers to a stable acyclic straight or branched chain comprising one or more carbon atoms and one or more halogens selected from the group consisting of F, Cl, Br and I, or combinations thereof. refers to Halogen(s) F, Cl, Br and I may be located at any position of the haloalkyl group. Exemplary haloalkyl groups include, but are not limited to: -CF 3 , -CCl 3 , -CH 2 -CF 3 , -CH 2 -CCl 3 , -CH 2 -CBr 3, -CH 2 -CI 3 , -CH 2 -CH 2 -CH(CF 3 )-CH 3 , -CH 2 -CH 2 -CH(Br)-CH 3 , and -CH 2 -CH=CH-CH 2 -CF 3 . Each instance of a haloalkyl group may independently be optionally substituted, i.e., may be unsubstituted ("unsubstituted haloalkyl") or may have one or more substituents, e.g., 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents. may be substituted with two substituents, or with one substituent ("substituted haloalkyl").

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자 및 O, N, P, Si, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 안정한 비환형 직쇄 또는 분지쇄, 또는 이들의 조합을 지칭하며, 여기서, 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N, P, S, 및 Si는 헤테로알킬 기의 임의의 위치에 위치할 수 있다. 예시적인 헤테로알킬 기는 다음을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, 및 -O-CH2-CH3. 예를 들어 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3과 같이 최대 2개 또는 3개의 헤테로원자가 연속적일 수 있다. "헤테로알킬"이 언급된 후 -CH2O, -NRCRD 등과 같은 특정 헤테로알킬 기가 언급되는 경우, 헤테로알킬 및 -CH2O 또는 -NRCRD라는 용어는 중복되지 않거나 상호 배타적이지 않은 것으로 이해될 것이다. 오히려, 명확성을 추가하기 위해 특정 헤테로알킬 기가 언급된다. 따라서, 용어 "헤테로알킬"은 본원에서 -CH2O, -NRCRD 등과 같은 특정 헤테로알킬 기를 배제하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 헤테로알킬 기의 각 경우는 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있고, 즉, 비치환될 수 있거나("비치환된 헤테로알킬") 또는 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환체, 1 내지 3개의 치환체, 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다("치환된 헤테로알킬").As used herein, the term “heteroalkyl” refers to a stable non-cyclic straight or branched chain comprising one or more carbon atoms and one or more heteroatoms selected from the group consisting of O, N, P, Si, and S, or It refers to combinations thereof, wherein the nitrogen and sulfur atoms may be selectively oxidized and the nitrogen heteroatoms may be optionally quaternized. The heteroatom(s) O, N, P, S, and Si may be located at any position in the heteroalkyl group. Exemplary heteroalkyl groups include, but are not limited to: -CH 2 -CH 2 -O-CH 3 , -CH 2 -CH 2 -NH-CH 3 , -CH 2 -CH 2 -N(CH 3 )-CH 3 , -CH 2 -S-CH 2 -CH 3 , -CH 2 -CH 2 , -S(O)-CH 3 , -CH 2 -CH 2 -S(O) 2 -CH 3 , - CH=CH-O-CH 3 , -Si(CH 3 ) 3 , -CH 2 -CH=N-OCH 3 , -CH=CH-N(CH 3 )-CH 3 , -O-CH 3 , and - O-CH 2 -CH 3 . Up to two or three heteroatoms may be consecutive, for example -CH 2 -NH-OCH 3 and -CH 2 -O-Si(CH 3 ) 3 . When "heteroalkyl" is mentioned followed by a specific heteroalkyl group such as -CH 2 O, -NR C R D , etc., the terms heteroalkyl and -CH 2 O or -NR C R D are not overlapping or mutually exclusive. It will be understood that it is not. Rather, specific heteroalkyl groups are mentioned for added clarity. Accordingly, the term “heteroalkyl” herein should not be construed as excluding specific heteroalkyl groups such as —CH 2 O, —NR C R D and the like. Each occurrence of a heteroalkyl group may be independently optionally substituted, i.e., may be unsubstituted ("unsubstituted heteroalkyl") or may have one or more substituents, e.g., 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents. may be substituted with two substituents, or with one substituent ("substituted heteroalkyl").

본원에서 사용되는 바와 같이, "아릴"은 6~14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자가 방향족 고리 시스템에 제공된 단환식 또는 다환식(예를 들어, 이환식 또는 삼환식) 4n+2 방향족 고리 시스템(예를 들어, 6, 10, 또는 14개의 π 전자가 환형 어레이에서 공유됨)의 라디칼("C6-C14 아릴")을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 실시 형태에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C10 아릴"; 예를 들어, 나프틸, 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 실시 형태에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실). 아릴 기는 예를 들어 C6-C10-원 아릴로서 기술될 수 있으며, 여기서, 용어 "원"은 모이어티 내의 비-수소 고리 원자를 지칭한다. 아릴 기는 페닐, 나프틸, 인데닐, 및 테트라히드로나프틸을 포함한다. 아릴 기의 각 경우는 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있고, 즉, 비치환될 수 있거나("비치환된 아릴") 또는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다("치환된 아릴"). 특정 실시 형태에서, 아릴 기는 비치환 C6-C14 아릴이다. 특정 실시 형태에서, 아릴 기는 치환 C6-C14 아릴이다.As used herein, “aryl” refers to a monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic or tricyclic) 4n+2 aromatic ring system in which 6-14 ring carbon atoms and 0 heteroatoms are provided in the aromatic ring system ( eg, a radical of 6, 10, or 14 π electrons shared in a cyclic array (“C 6 -C 14 aryl”). In some embodiments, an aryl group has 6 ring carbon atoms (“C 6 aryl”; eg, phenyl). In some embodiments, an aryl group has 10 ring carbon atoms (“C 10 aryl”; eg, naphthyl, such as 1-naphthyl and 2-naphthyl). In some embodiments, an aryl group has 14 ring carbon atoms (“C 14 aryl”; eg, anthracyl). An aryl group can be described, for example, as a C 6 -C 10 -membered aryl, where the term “member” refers to a non-hydrogen ring atom within the moiety. Aryl groups include phenyl, naphthyl, indenyl, and tetrahydronaphthyl. Each instance of an aryl group may independently be optionally substituted, that is, it may be unsubstituted ("unsubstituted aryl") or substituted with one or more substituents ("substituted aryl"). In certain embodiments, an aryl group is an unsubstituted C 6 -C 14 aryl. In certain embodiments, an aryl group is a substituted C 6 -C 14 aryl.

본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 고리 탄소 원자들 및 1~4개의 고리 헤테로원자가 방향족 고리 시스템에 제공된 5~10원 단환식 또는 이환식 4n+2 방향족 고리 시스템(예를 들어, 6 또는 10개의 π 전자가 환형 어레이에서 공유됨)의 라디칼을 지칭하며, 여기서, 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5~10원 헤테로아릴"). 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴 기에서, 부착점은 원자가가 허용하는 한 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 이환식 고리 시스템은 하나의 고리 또는 둘 다의 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 아릴 기와 융합된 고리 시스템을 포함하며, 여기서, 부착점은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에 고리 구성원의 수는 융합 (아릴/헤테로아릴) 고리 시스템의 고리 구성원의 수를 나타낸다. 이환식 헤테로아릴 기는, 하나의 고리가 헤테로원자를 포함하지 않으며(예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카르바졸릴 등), 부착점은 두 고리 중 하나, 즉, 헤테로원자를 포함하는 고리(예를 들어, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 포함하지 않는 고리(예를 들어, 5-인돌릴)에 있을 수 있다. 헤테로아릴 기는 예를 들어 6~10원 헤테로아릴로서 기술될 수 있으며, 여기서, 용어 "원"은 모이어티 내의 비-수소 고리 원자를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 각 경우는 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있고, 즉, 비치환될 수 있거나("비치환된 헤테로아릴") 또는 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환체, 1 내지 3개의 치환체, 또는 1개의 치환체로 치환될 수 있다("치환된 헤테로아릴").As used herein, “heteroaryl” refers to a 5-10 membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring system (e.g., 6 or 6 10 π electrons are shared in a cyclic array, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur ("5-10 membered heteroaryl"). In heteroaryl groups containing one or more nitrogen atoms, the point of attachment may be a carbon or nitrogen atom, as valency permits. Heteroaryl bicyclic ring systems can contain one or more heteroatoms in one or both rings. "Heteroaryl" also includes ring systems in which a heteroaryl ring as defined above is fused with one or more aryl groups, wherein the point of attachment is on the aryl or heteroaryl ring, in which case the number of ring members is the number of fused (Aryl/Heteroaryl) Indicates the number of ring members of the ring system. Bicyclic heteroaryl groups are those in which one ring does not contain heteroatoms (e.g., indolyl, quinolinyl, carbazolyl, etc.) and the point of attachment is one of the two rings, i.e., the ring containing the heteroatom ( eg, 2-indolyl) or rings that do not contain heteroatoms (eg, 5-indolyl). A heteroaryl group may be described, for example, as a 6-10 membered heteroaryl, where the term "member" refers to a non-hydrogen ring atom within the moiety. Each instance of a heteroaryl group may independently be optionally substituted, i.e., may be unsubstituted ("unsubstituted heteroaryl") or may have one or more substituents, e.g., 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents. may be substituted with two substituents, or with one substituent ("substituted heteroaryl").

1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴 기는 제한 없이, 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴 기는 제한 없이, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴 기는 제한 없이, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴 기는 제한 없이, 테트라졸릴을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로아릴 기는 제한 없이, 피리디닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로아릴 기는 제한 없이, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다. 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로아릴 기는 제한 없이, 각각 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7원 헤테로아릴 기는 제한 없이, 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 포함한다. 예시적인 5,6-이환식 헤테로아릴 기는 제한 없이, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐, 및 퓨리닐을 포함한다. 예시적인 6,6-이환식 헤테로아릴 기는 제한 없이, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함한다. 다른 예시적인 헤테로아릴 기는 헴 및 헴 유도체를 포함한다.Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing 1 heteroatom include, without limitation, pyrrolyl, furanyl and thiophenyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing 2 heteroatoms include, without limitation, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl and isothiazolyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing 3 heteroatoms include, without limitation, triazolyl, oxadiazolyl and thiadiazolyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing 4 heteroatoms include, without limitation, tetrazolyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing 1 heteroatom include, without limitation, pyridinyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing 2 heteroatoms include, without limitation, pyridazinyl, pyrimidinyl and pyrazinyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing 3 or 4 heteroatoms include, without limitation, triazinyl and tetrazinyl, respectively. Exemplary 7-membered heteroaryl groups containing 1 heteroatom include, without limitation, azepinyl, oxepinyl and thiepinyl. Exemplary 5,6-bicyclic heteroaryl groups include, without limitation, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzothiophenyl, isobenzothiophenyl, benzofuranyl, benzoisofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzthiazolyl, benzisothiazolyl, benzthiadiazolyl, indolizinyl, and purinyl. Exemplary 6,6-bicyclic heteroaryl groups include, without limitation, naphthyridinyl, pteridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl and quinazolinyl. Other exemplary heteroaryl groups include heme and heme derivatives.

본원에서 사용되는 바와 같이, "시클로알킬"은 비-방향족 고리 시스템에서 3 내지 10개의 고리 탄소 원자("C3-C10 시클로알킬") 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 환형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C3-C8 시클로알킬"). 일부 실시 형태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C3-C6 시클로알킬"). 일부 실시 형태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C3-C6 시클로알킬"). 일부 실시 형태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C5-C10 시클로알킬"). 시클로알킬 기는 예를 들어 C4-C7-원 시클로알킬로서 기술될 수 있으며, 여기서, 용어 "원"은 모이어티 내의 비-수소 고리 원자를 지칭한다. 예시적인 C3-C6 시클로알킬 기는 제한 없이, 시클로프로필(C3), 시클로프로페닐(C3), 시클로부틸(C4), 시클로부테닐(C4), 시클로펜틸(C5), 시클로펜테닐(C5), 시클로헥실(C6), 시클로헥세닐(C6), 시클로헥사디에닐(C6) 등을 포함한다. 예시적인 C3-C8 시클로알킬 기는 제한 없이, 전술한 C3-C6 시클로알킬 기와, 시클로헵틸(C7), 시클로헵테닐(C7), 시클로헵타디에닐(C7), 시클로헵타트리에닐(C7), 시클로옥틸(C8), 시클로옥테닐(C8), 쿠바닐(C8), 바이시클로[1.1.1]펜타닐(C5), 바이시클로[2.2.2]옥타닐(C8), 바이시클로[2.1.1]헥사닐(C6), 바이시클로[3.1.1]헵타닐(C7) 등을 포함한다. 예시적인 C3-C10 시클로알킬 기는 제한 없이, 전술한 C3-C8 시클로알킬 기와, 시클로노닐(C9), 시클로노네닐(C9), 시클로데실(C10), 시클로데세닐(C10), 옥타히드로-1H-인데닐(C9), 데카히드로나프탈레닐(C10), 스피로[4.5]데카닐(C10) 등을 포함한다. 전술한 예가 예시하는 바와 같이, 특정 실시 형태에서, 시클로알킬 기는 단환식("단환식 시클로알킬")이거나 융합, 가교 또는 스피로 고리 시스템, 예컨대 이환식 시스템("이환식 시클로알킬")을 함유하고, 포화될 수 있거나 부분 불포화될 수 있다. "시클로알킬"은 또한 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 고리가 하나 이상의 아릴 기와 융합된 고리 시스템을 포함하며, 여기서,부착점은 시클로알킬 고리 상에 있고, 이러한 경우에 탄소의 수는 계속해서 시클로알킬 고리 시스템의 탄소의 수를 나타낸다. 시클로알킬 기의 각 경우는 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있고, 즉, 비치환될 수 있거나("비치환된 시클로알킬") 또는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다("치환된 시클로알킬"). 특정 실시 형태에서,시클로알킬 기는 비치환 C3-C10 시클로알킬이다. 특정 실시 형태에서, 시클로알킬 기는 치환 C3-C10 시클로알킬이다.As used herein, “cycloalkyl” refers to a non-aromatic cyclic hydrocarbon group having 3 to 10 ring carbon atoms (“C 3 -C 10 cycloalkyl”) and 0 heteroatoms in the non-aromatic ring system. refers to radicals. In some embodiments, a cycloalkyl group has 3 to 8 ring carbon atoms (“C 3 -C 8 cycloalkyl”). In some embodiments, a cycloalkyl group has 3 to 6 ring carbon atoms (“C 3 -C 6 cycloalkyl”). In some embodiments, a cycloalkyl group has 3 to 6 ring carbon atoms (“C 3 -C 6 cycloalkyl”). In some embodiments, a cycloalkyl group has 5 to 10 ring carbon atoms (“C 5 -C 10 cycloalkyl”). A cycloalkyl group can be described, for example, as a C 4 -C 7 -membered cycloalkyl, where the term “member” refers to a non-hydrogen ring atom within the moiety. Exemplary C 3 -C 6 cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl (C 3 ), cyclopropenyl (C 3 ), cyclobutyl (C 4 ), cyclobutenyl (C 4 ), cyclopentyl (C 5 ), cyclopentenyl (C 5 ), cyclohexyl (C 6 ), cyclohexenyl (C 6 ), cyclohexadienyl (C 6 ) and the like. Exemplary C 3 -C 8 cycloalkyl groups include, without limitation, the aforementioned C 3 -C 6 cycloalkyl groups, cycloheptyl (C 7 ), cycloheptenyl (C 7 ), cycloheptadienyl (C 7 ), cyclohep Tatrienyl (C 7 ), cyclooctyl (C 8 ), cyclooctenyl (C 8 ), cubanyl (C 8 ), bicyclo[1.1.1]pentanyl (C 5 ), bicyclo[2.2.2] octanyl (C 8 ), bicyclo[2.1.1]hexanyl (C 6 ), bicyclo[3.1.1]heptanyl (C 7 ), and the like. Exemplary C 3 -C 10 cycloalkyl groups include, but are not limited to, the aforementioned C 3 -C 8 cycloalkyl groups, cyclononyl (C 9 ), cyclononenyl (C 9 ), cyclodecyl (C 10 ), cyclodecenyl ( C 10 ), octahydro-1 H -indenyl (C 9 ), decahydronaphthalenyl (C 10 ), spiro[4.5]decanyl (C 10 ) and the like. As the foregoing examples illustrate, in certain embodiments, a cycloalkyl group is monocyclic ("monocyclic cycloalkyl") or contains a fused, bridged, or spiro ring system, such as a bicyclic system ("bicyclic cycloalkyl"), and is saturated. may be or may be partially unsaturated. "Cycloalkyl" also includes ring systems in which a cycloalkyl ring, as defined above, is fused with one or more aryl groups, wherein the point of attachment is on the cycloalkyl ring, in which case the number of carbons continues in the cycloalkyl Indicates the number of carbons in the ring system. Each instance of a cycloalkyl group may independently be optionally substituted, that is, it may be unsubstituted (“unsubstituted cycloalkyl”) or substituted with one or more substituents (“substituted cycloalkyl”). In certain embodiments, a cycloalkyl group is an unsubstituted C 3 -C 10 cycloalkyl. In certain embodiments, a cycloalkyl group is a substituted C 3 -C 10 cycloalkyl.

본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로시클릴"은 고리 탄소 원자들 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 3~10원 비-방향족 고리 시스템의 라디칼을 지칭하며, 여기서, 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 황, 붕소, 인, 및 규소로부터 독립적으로 선택된다("3~10원 헤테로시클릴"). 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릴 기에서, 부착점은 원자가가 허용하는 한 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로시클릴 기는 단환식("단환식 헤테로시클릴") 또는 융합, 가교 또는 스피로 고리 시스템, 예컨대 이환식 시스템("이환식 헤테로시클릴")일 수 있고, 포화될 수 있거나 부분 불포화될 수 있다. 헤테로시클릴 이환식 고리 시스템은 하나의 고리 또는 둘 다의 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로시클릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리가 하나 이상의 시클로알킬 기와 융합된 고리 시스템(여기서, 부착점은 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리 상에 있음), 또는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 고리 시스템(여기서, 부착점은 헤테로시클릴 고리 상에 있음)(그리고 이러한 경우에 고리 구성원의 수는 계속해서 헤테로시클릴 고리 시스템의 고리 구성원의 수를 표시함)을 포함한다. 헤테로시클릴 기는 예를 들어 3~7원 헤테로시클릴로서 기술될 수 있으며, 여기서, 용어 "원"은 모이어티 내의 비-수소 고리 원자, 즉 탄소, 질소, 산소, 황, 붕소, 인, 및 규소를 지칭한다. 헤테로시클릴의 각 경우는 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있고, 즉, 비치환될 수 있거나("비치환된 헤테로시클릴") 또는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다("치환된 헤테로시클릴"). 특정 실시 형태에서, 헤테로시클릴 기는 비치환 3~10원 헤테로시클릴이다. 특정 실시 형태에서, 헤테로시클릴 기는 치환 3~10원 헤테로시클릴이다.As used herein, "heterocyclyl" refers to a radical of a 3-10 membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 4 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is nitrogen , oxygen, sulfur, boron, phosphorus, and silicon ("3-10 membered heterocyclyl"). In heterocyclyl groups containing one or more nitrogen atoms, the point of attachment may be a carbon or nitrogen atom, as valency permits. Heterocyclyl groups can be monocyclic ("monocyclic heterocyclyl") or fused, bridged, or spiro ring systems, such as bicyclic systems ("bicyclic heterocyclyl"), and can be saturated or partially unsaturated. Heterocyclyl bicyclic ring systems can contain one or more heteroatoms in one or both rings. "Heterocyclyl" also refers to a ring system in which a heterocyclyl ring is fused with one or more cycloalkyl groups, as defined above, wherein the point of attachment is on the cycloalkyl or heterocyclyl ring, or as defined above. A ring system in which a heterocyclyl ring is fused with one or more aryl or heteroaryl groups, wherein the point of attachment is on the heterocyclyl ring (and in such cases the number of ring members continues with the ring members of the heterocyclyl ring system indicates the number of). A heterocyclyl group can be described, for example, as a 3-7 membered heterocyclyl, where the term "member" refers to a non-hydrogen ring atom within the moiety, i.e., carbon, nitrogen, oxygen, sulfur, boron, phosphorus, and refers to silicon. Each instance of heterocyclyl may be independently optionally substituted, that is, it may be unsubstituted ("unsubstituted heterocyclyl") or substituted with one or more substituents ("substituted heterocyclyl"). ). In certain embodiments, the heterocyclyl group is an unsubstituted 3-10 membered heterocyclyl. In certain embodiments, the heterocyclyl group is a substituted 3-10 membered heterocyclyl.

1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3원 헤테로시클릴 기는 제한 없이, 아지르디닐, 옥시라닐, 티오레닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4원 헤테로시클릴 기는 제한 없이, 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로시클릴 기는 제한 없이, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로티오페닐, 피롤리디닐, 디히드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로시클릴 기는 제한 없이, 디옥솔라닐, 옥사술푸라닐, 디술푸라닐, 및 옥사졸리딘-2-온을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로시클릴 기는 제한 없이, 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로시클릴 기는 제한 없이, 피페리디닐(예를 들어, 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐), 테트라히드로피라닐, 디히드로피리디닐, 피리디노닐(예를 들어, 1-메틸피리딘2-오닐), 및 티아닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로시클릴 기는 제한 없이, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피리다지노닐(2-메틸피리다진-3-오닐), 피리미디노닐(예를 들어, 1-메틸피리미딘-2-오닐, 3-메틸피리미딘-4-오닐), 디티아닐, 디옥사닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로시클릴 기는 제한 없이 트리아지나닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7원 헤테로시클릴 기는 제한 없이, 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8원 헤테로시클릴 기는 제한 없이, 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. C6 아릴 고리에 융합된 예시적인 5원 헤테로시클릴 기(본원에서 5,6-이환식 헤테로시클릴 고리로도 지칭됨)는 제한 없이, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티에닐, 벤족사졸리노닐 등을 포함한다. 헤테로시클릴 고리에 융합된 예시적인 5원 헤테로시클릴 기(본원에서 5,5-이환식 헤테로시클릴 고리로도 지칭됨)는 제한 없이, 옥타히드로피롤로피롤릴(예를 들어, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴) 등을 포함한다. 헤테로시클릴 고리에 융합된 예시적인 6원 헤테로시클릴 기(4,6-원 헤테로시클릴 고리로도 지칭됨)는 제한 없이, 디아자스피로노나닐(예를 들어, 2,7-디아자스피로[3.5]노나닐)을 포함한다. 아릴 고리에 융합된 예시적인 6원 헤테로시클릴 기(본원에서 6,6-이환식 헤테로시클릴 고리로도 지칭됨)은 제한 없이, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 포함한다. 시클로알킬 고리에 융합된 예시적인 6원 헤테로시클릴 기(본원에서 6,7-이환식 헤테로시클릴 고리로도 지칭됨)는 제한 없이, 아자바이시클로옥타닐(예를 들어, (1,5)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥타닐)을 포함한다. 시클로알킬 고리에 융합된 예시적인 6원 헤테로시클릴 기(본원에서 6,8-이환식 헤테로시클릴 고리로도 지칭됨)는 제한 없이, 아자바이시클로노나닐(예를 들어, 9-아자바이시클로[3.3.1]노나닐)을 포함한다.Exemplary 3-membered heterocyclyl groups containing 1 heteroatom include, without limitation, azirdinyl, oxiranyl, thiorenyl. Exemplary 4-membered heterocyclyl groups containing 1 heteroatom include, without limitation, azetidinyl, oxetanyl and thietanyl. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing 1 heteroatom include, without limitation, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dihydrothiophenyl, pyrrolidinyl, dihydropyrrolyl and pyrrolyl- 2,5-dione. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing 2 heteroatoms include, without limitation, dioxolanyl, oxasulfuranyl, disulfuranyl, and oxazolidin-2-one. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing 3 heteroatoms include, without limitation, triazolinyl, oxadiazolinyl and thiadiazolinyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing 1 heteroatom include, but are not limited to, piperidinyl (e.g., 2,2,6,6-tetramethylpiperidinyl), tetrahydropyranyl, dihydropyridinyl , pyridinonyl (eg, 1-methylpyridin2-oneyl), and thianyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing 2 heteroatoms include, without limitation, piperazinyl, morpholinyl, pyridazinonyl (2-methylpyridazin-3-oneyl), pyrimidinonyl (eg , 1-methylpyrimidin-2-oneyl, 3-methylpyrimidin-4-oneyl), dithianil, and dioxanil. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing 2 heteroatoms include, without limitation, triazinanyl. Exemplary 7-membered heterocyclyl groups containing 1 heteroatom include, without limitation, azepanyl, oxepanyl and thiepanyl. Exemplary 8-membered heterocyclyl groups containing 1 heteroatom include, without limitation, azocanyl, oxecanyl and thiocanyl. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups fused to a C 6 aryl ring (also referred to herein as a 5,6-bicyclic heterocyclyl ring) include, without limitation, indolinyl, isoindolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothienyl, benzoxazolinonyl, and the like. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups fused to a heterocyclyl ring (also referred to herein as a 5,5-bicyclic heterocyclyl ring) include, without limitation, octahydropyrrolopyrrolyl (eg, octahydrophy rollo[3,4-c]pyrrolyl); and the like. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups fused to a heterocyclyl ring (also referred to as a 4,6-membered heterocyclyl ring) include, without limitation, diazaspirononanyl (e.g., 2,7-diazas pyro[3.5]nonanyl). Exemplary 6-membered heterocyclyl groups fused to an aryl ring (also referred to herein as a 6,6-bicyclic heterocyclyl ring) include, without limitation, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, and the like. . An exemplary 6-membered heterocyclyl group fused to a cycloalkyl ring (also referred to herein as a 6,7-bicyclic heterocyclyl ring) is, without limitation, azabicyclooctanyl (eg, (1,5) -8-azabicyclo[3.2.1]octanyl). Exemplary 6-membered heterocyclyl groups fused to a cycloalkyl ring (also referred to herein as 6,8-bicyclic heterocyclyl rings) include, without limitation, azabicyclononanyl (eg, 9-azabicyclo [3.3.1] nonanyl).

단독의 또는 다른 치환체의 일부로서의 "알킬렌," "알케닐렌," "알키닐렌," "할로알킬렌," "헤테로알킬렌," "시클로알킬렌," 또는 "헤테로시클릴렌"이라는 용어는, 달리 언급되지 않는 한, 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬렌, 헤테로알킬렌, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 그 자체로서의 또는 또 다른 치환체의 일부로서의 "알케닐렌"이라는 용어는 , 달리 언급되지 않는 한, 알켄으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 할로알킬렌, 헤테로알킬렌, 시클로알킬렌, 또는 헤테로시클릴렌 기는 예를 들어, C1-C6-원 알킬렌, C2-C6-원 알케닐렌, C2-C6-원 알키닐렌, C1-C6-원 할로알킬렌, C1-C6-원 헤테로알킬렌, C3-C8-원 시클로알킬렌, 또는 C3-C8-원 헤테로시클릴렌으로 기술될 수 있으며, 여기서, "원"이라는 용어는 모이어티 내의 비-수소 원자를 지칭한다. 헤테로알킬렌 및 헤테로시클릴렌 기의 경우, 헤테로원자는 또한 사슬의 어느 한 한 말단 또는 양 말단을 차지할 수 있다(예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 또한, 연결기의 배향은 연결기의 화학식이 표기되는 방향에 의해 암시되지 않는다. 예를 들어, 화학식 -C(O)2R'-는 -C(O)2R'- 및 -R'C(O)2- 둘 다를 나타낼 수 있다. The terms "alkylene,""alkenylene,""alkynylene,""haloalkylene,""heteroalkylene,""cycloalkylene," or "heterocyclylene" either alone or as part of another substituent , unless otherwise stated, means a divalent radical derived from alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkylene, heteroalkylene, cycloalkyl or heterocyclyl, respectively. For example, the term "alkenylene" by itself or as part of another substituent, unless stated otherwise, means a divalent radical derived from an alkene. An alkylene, alkenylene, alkynylene, haloalkylene, heteroalkylene, cycloalkylene, or heterocyclylene group can be, for example, a C 1 -C 6 -membered alkylene, a C 2 -C 6 -membered alkenylene, C 2 -C 6 -membered alkynylene, C 1 -C 6 -membered haloalkylene, C 1 -C 6 -membered heteroalkylene, C 3 -C 8 -membered cycloalkylene, or C 3 -C 8 - may be described as a member heterocyclylene, where the term “member” refers to a non-hydrogen atom within the moiety. For heteroalkylene and heterocyclylene groups, heteroatoms may also occupy either or both ends of the chain (e.g., alkyleneoxy, alkylenedioxy, alkyleneamino, alkylenediamino, etc. ). Also, the orientation of the linker is not implied by the direction in which the formula of the linker is written. For example, the formula -C(O) 2 R'- can represent both -C(O) 2 R'- and -R'C(O) 2 -.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "시아노" 또는 "-CN"은 탄소 원자가 삼중 결합에 의해 질소 원자에 결합된 치환체, 예를 들어 C≡N을 지칭한다. As used herein, the term "cyano" or "-CN" refers to a substituent in which a carbon atom is bonded to a nitrogen atom by a triple bond, such as C≡N.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.As used herein, the term “halogen” or “halo” refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "히드록시"는 -OH를 지칭한다.As used herein, the term "hydroxy" refers to -OH.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "니트로"는 2개의 산소 원자가 질소 원자에 결합된 치환체, 예를 들어 -NO2를 지칭한다.As used herein, the term “nitro” refers to a substituent in which two oxygen atoms are bonded to a nitrogen atom, eg —NO 2 .

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "핵염기"는 데옥시리보핵산(DNA) 및 리보핵산(RNA)의 기본 빌딩 블록인 뉴클레오시드 내의 당에 연결된 것으로 확인되는 질소-함유 생물학적 화합물이다. 1차 또는 자연 발생 핵염기는 시토신(DNA 및 RNA), 구아닌(DNA 및 RNA), 아데닌(DNA 및 RNA), 티민(DNA) 및 우라실(RNA)이며, 약이는 각각 C, G, A, T, 및 U로 약칭된다. A, G, C 및 T가 DNA에서 나타나기 때문에 이러한 분자를 DNA 염기라고 하며; A, G, C 및 U를 RNA 염기라고 한다. 아데닌 및 구아닌은 퓨린(R로 약칭)으로 칭해지는 분자의 이중 고리 클래스에 속한다. 시토신, 티민 및 우라실은 모두 피리미딘이다. 유전자 코드의 정상적인 일부로서 기능하지 않는 다른 핵염기는 천연 비발생이라고 한다. 일 실시 형태에서, 핵염기는 예를 들어 알킬(예를 들어, 메틸), 할로, -O-알킬, 또는 다른 변형으로 화학적으로 변형될 수 있다.As used herein, the term "nucleobase" is a nitrogen-containing biological compound found linked to a sugar within a nucleoside, the basic building block of deoxyribonucleic acid (DNA) and ribonucleic acid (RNA). The primary or naturally occurring nucleobases are cytosine (DNA and RNA), guanine (DNA and RNA), adenine (DNA and RNA), thymine (DNA), and uracil (RNA), which are C, G, A, and RNA, respectively. Abbreviated as T, and U. Because A, G, C and T occur in DNA, these molecules are called DNA bases; A, G, C and U are called RNA bases. Adenine and guanine belong to a bicyclic class of molecules called purines (abbreviated as R). Cytosine, thymine and uracil are all pyrimidines. Other nucleobases that do not function as a normal part of the genetic code are said to be non-naturally occurring. In one embodiment, a nucleobase can be chemically modified, for example with an alkyl (eg, methyl), halo, -O-alkyl, or other modification.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "핵산"은 단일 가닥 또는 이중 가닥 형태의 데옥시리보핵산(DNA) 또는 리보핵산(RNA) 및 이들의 중합체를 지칭한다. 용어 "핵산"은 유전자, cDNA, 프리-mRNA, 또는 mRNA를 포함한다. 일 실시 형태에서, 핵산 분자는 합성(예를 들어, 화학적 합성) 분자 또는 재조합체이다. 특별히 제한되지 않는 한, 이 용어는 기준 핵산과 유사한 결합 특성을 갖고 자연 발생 뉴클레오티드와 유사한 방식으로 대사되는 천연 뉴클레오티드의 유사체 또는 유도체를 함유하는 핵산을 포함한다. 달리 지시되지 않는 한, 특정 핵산 서열은 또한 명시적으로 지시된 서열 뿐만 아니라 이의 보존적으로 변형된 변이체(예를 들어, 축퇴 코돈 치환), 대립유전자, 오르토로그, SNP, 및 상보성 서열을 함축적으로 포함한다. As used herein, the term “nucleic acid” refers to deoxyribonucleic acids (DNA) or ribonucleic acids (RNA) and polymers thereof in either single-stranded or double-stranded form. The term “nucleic acid” includes genes, cDNA, pre-mRNA, or mRNA. In one embodiment, the nucleic acid molecule is a synthetic (eg, chemically synthesized) molecule or a recombinant. Unless specifically limited, the term includes nucleic acids containing analogs or derivatives of natural nucleotides that have similar binding properties to the reference nucleic acid and are metabolized in a manner similar to naturally occurring nucleotides. Unless otherwise indicated, a particular nucleic acid sequence also implicitly includes the sequence explicitly indicated, as well as conservatively modified variants thereof (eg, degenerate codon substitutions), alleles, orthologs, SNPs, and complementary sequences. include

본원에서 사용되는 바와 같이, "옥소"는 카르보닐, 즉 -C(O)-를 지칭한다.As used herein, "oxo" refers to a carbonyl, i.e. -C(O)-.

화학식 I의 화합물과 관련하여 본원에서 사용된 기호 "

Figure pct00002
"는 화합물 내의 또 다른 모이어티 또는 작용기에 대한 부착점을 지칭한다. The symbol used herein in relation to the compounds of Formula I "
Figure pct00002
" refers to a point of attachment to another moiety or functional group in a compound.

본원에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 기는 선택적으로 치환된다. 일반적으로, "선택적으로"라는 용어가 앞에 있든 없든, 용어 "치환된"은 기(예를 들어 탄소 또는 질소 원자)에 존재하는 하나 이상의 수소가 허용가능한 치환체, 예를 들어, 치환 시 안정한 화합물, 예를 들어 재배열, 환화, 제거 또는 기타 반응에 의한 것과 같은 변환을 자발적으로는 겪지 않는 화합물을 초래하는 치환체로 대체됨을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, "치환된" 기는 기의 하나 이상의 치환가능한 위치에 치환체를 가지며, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 치환되는 경우, 치환체는 각 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환된"은 안정한 화합물의 형성을 초래하는 본원에 기술된 임의의 치환체와 같은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환체로의 치환을 포함하는 것으로 고려된다. 본 발명은 안정한 화합물에 도달하기 위해 임의의 및 모든 이러한 조합을 고려한다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환체 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족하고 안정한 모이어티의 형성을 초래하는 본원에 기술된 바와 같은 임의의 적합한 치환체를 가질 수 있다.Alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl groups as defined herein are optionally substituted. In general, the term "substituted", whether preceded by the term "optionally" or not, refers to one or more hydrogens present on a group (e.g., a carbon or nitrogen atom) being an acceptable substituent, e.g., a compound that is stable upon substitution; replacement by a substituent resulting in a compound that does not spontaneously undergo transformation, such as for example by rearrangement, cyclization, elimination or other reaction. Unless otherwise indicated, a “substituted” group has a substituent at one or more substitutable positions of the group, and where more than one position in any given structure is substituted, the substituent is the same or different at each position. The term “substituted” is intended to include substitution of all permissible substituents of an organic compound, such as any of the substituents described herein, which results in the formation of stable compounds. The present invention contemplates any and all such combinations to arrive at stable compounds. For purposes of this invention, heteroatoms such as nitrogen may have hydrogen substituents and/or any suitable substituents as described herein that satisfy the valencies of the heteroatoms and result in the formation of stable moieties.

2개 이상의 치환체는 선택적으로 연결되어 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴 기를 형성할 수 있다. 이러한 소위 고리-형성 치환체는 반드시는 아니지만 전형적으로 환형 베이스 구조에 부착되는 것으로 발견된다. 일 실시 형태에서, 고리-형성 치환체는 베이스 구조의 인접한 구성원에 부착된다. 예를 들어, 2개의 고리-형성 치환체가 환형 베이스 구조의 인접한 구성원들에 부착된 것은 융합 고리 구조를 생성한다. 또 다른 실시 형태에서, 상기 고리-형성 치환체들은 베이스 구조의 단일 구성원에 부착된다. 예를 들어, 2개의 고리-형성 치환체들이 환형 베이스 구조의 단일 구성원에 부착된 것은 스피로환형 구조를 생성한다. 또 다른 실시 형태에서, 상기 고리-형성 치환체들은 베이스 구조의 비-인접 구성원들에 부착된다. Two or more substituents may be optionally linked to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocyclyl group. These so-called ring-forming substituents are typically, but not necessarily, found attached to the cyclic base structure. In one embodiment, the ring-forming substituents are attached to adjacent members of the base structure. For example, attachment of two ring-forming substituents to adjacent members of a cyclic base structure creates a fused ring structure. In another embodiment, the ring-forming substituents are attached to a single member of the base structure. For example, attachment of two ring-forming substituents to a single member of a cyclic base structure creates a spirocyclic structure. In another embodiment, the ring-forming substituents are attached to non-adjacent members of the base structure.

본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 특정 기하학적 형태, 광학적 형태, 거울상 이성질체 형태, 부분입체 이성질체 형태, 에피머 형태, 입체이성질체 형태, 호변이성질체 형태, 배좌 형태 또는 아노머 형태로 존재할 수 있으며, 이는 시스- 및 트랜스-형태; E- 및 Z-형태; 엔도- 및 엑소-형태; R-, S- 및 메조-형태; D- 및 L-형태; d- 및 l-형태; (+) 및 (-) 형태; 케토-, 에놀- 및 에놀레이트-형태; 신(syn)- 및 안티(anti)-형태; 향사(synclinal)- 및 배사(anticlinal) 형태; α- 및 β-형태; 축 및 적도 형태; 보트-, 체어(chair)-, 트위스트-, 엔벨로프(envelope)- 및 하프 체어-형태; 및 이들의 조합(이하, "이성질체"(또는 "이성질체 형태")로 총칭됨)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.Compounds provided herein may exist in one or more specific geometric, optical, enantiomeric, diastereomeric, epimeric, stereoisomeric, tautomeric, conformational, or anomeric forms, which are cis- and trans-form; E- and Z-forms; endo- and exo-forms; R-, S- and meso-forms; D- and L-forms; d- and l-forms; (+) and (-) forms; keto-, enol- and enolate-forms; syn- and anti-forms; synclinal- and anticlinal forms; α- and β-forms; axial and equatorial forms; boat-, chair-, twist-, envelope- and half-chair-forms; and combinations thereof (hereinafter collectively referred to as “isomers” (or “isomeric forms”)).

본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 다양한 이성질체 형태, 예를 들어 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물은 개별 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하 이성질체의 형태일 수 있거나, 라세미 혼합물 및 하나 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물을 비롯한 입체이성질체들의 혼합물의 형태일 수 있다. 일 실시 형태에서, 화합물에 묘사된 입체화학은 절대적이라기보다는 상대적이다. 이성질체들은 당업자에게 공지된 방법(키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화 포함)에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있거나; 또는 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Jacques et al., Enantiomers , Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; 문헌[Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; 문헌[Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; 및 문헌[Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다. 본 발명은 다른 이성질체가 실질적으로 없는 개별 이성질체로서의, 및 대안적으로 다양한 이성질체들의 혼합물로서의 본원에 기술된 화합물을 추가로 포함한다.The compounds described herein may contain one or more asymmetric centers and thus may exist in various isomeric forms, eg enantiomers and/or diastereomers. For example, the compounds described herein may be in the form of individual enantiomers, diastereomers, or geometric isomers, or may be in the form of mixtures of stereoisomers, including racemic mixtures and mixtures enriched in one or more stereoisomers. In one embodiment, the stereochemistry depicted in a compound is relative rather than absolute. Isomers may be isolated from mixtures by methods known to those skilled in the art, including chiral high pressure liquid chromatography (HPLC) and formation and crystallization of chiral salts; Alternatively, the desired isomer can be prepared by asymmetric synthesis. See, eg, Jacques et al. , Enantiomers , Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; See Wilen et al. , Tetrahedron 33:2725 (1977)]; Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (EL Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). The present invention further includes the compounds described herein as individual isomers substantially free of other isomers, and alternatively as mixtures of various isomers.

본원에서 사용되는 바와 같이, 순수한 거울상 이성질체 화합물에는 화합물의 다른 거울상 이성질체 또는 입체이성질체(즉, 거울상 이성질체 과잉)가 실질적으로 없다. 다시 말해서, 화합물의 "S" 형태에는 화합물의 "R" 형태가 실질적으로 없고, 따라서 이는 "R" 형태의 거울상 이성질체 과잉이다. 용어 "거울상 이성질체적으로 순수한" 또는 "순수한 거울상 이성질체"는 화합물이 75 중량% 초과, 80 중량% 초과, 85 중량% 초과, 90 중량% 초과, 91 중량% 초과, 92 중량% 초과, 93 중량% 초과, 94 중량% 초과, 95 중량% 초과, 96 중량% 초과, 97 중량% 초과, 98 중량% 초과, 99 중량% 초과, 99.5 중량% 초과, 또는 99.9 중량% 초과의 그 거울상 이성질체를 포함함을 나타낸다. 특정 실시 형태에서, 중량은 화합물의 모든 거울상 이성질체 또는 입체이성질체의 총 중량을 기준으로 한다.As used herein, a pure enantiomeric compound is substantially free of other enantiomers or stereoisomers (ie, enantiomeric excess) of the compound. In other words, the "S" form of the compound is substantially free of the "R" form of the compound, and thus it is an enantiomeric excess of the "R" form. The term "enantiomerically pure" or "pure enantiomer" means that the compound is greater than 75%, greater than 80%, greater than 85%, greater than 90%, greater than 91%, greater than 92%, 93% by weight. greater than 94%, greater than 95%, greater than 96%, greater than 97%, greater than 98%, greater than 99%, greater than 99.5%, or greater than 99.9% by weight of that enantiomer. indicate In certain embodiments, weight is based on the total weight of all enantiomers or stereoisomers of a compound.

본원에 제공된 조성물에서, 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물은 다른 활성 또는 불활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 예를 들어, 거울상 이성질체적으로 순수한 R-화합물을 포함하는 제약 조성물은, 예를 들어 부형제 약 90% 및 거울상 이성질체적으로 순수한 R-화합물 약 10%를 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 이러한 조성물 중 거울상 이성질체적으로 순수한 R-화합물은, 예를 들어, 화합물의 총 중량을 기준으로 약 95 중량% 이상의 R-화합물 및 약 5 중량% 이하의 S-화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 거울상 이성질체적으로 순수한 S-화합물을 포함하는 제약 조성물은, 예를 들어 부형제 약 90% 및 거울상 이성질체적으로 순수한 S-화합물 약 10%를 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 이러한 조성물 중 거울상 이성질체적으로 순수한 S-화합물은, 예를 들어, 화합물의 총 중량을 기준으로 약 95 중량% 이상의 S-화합물 및 약 5 중량% 이하의 R-화합물을 포함할 수 있다. In the compositions provided herein, enantiomerically pure compounds may be present together with other active or inactive ingredients. For example, a pharmaceutical composition comprising an enantiomerically pure R-compound may comprise, for example, about 90% excipient and about 10% enantiomerically pure R-compound. In certain embodiments, the enantiomerically pure R-compound in such compositions will comprise, for example, at least about 95% by weight of the R-compound and about 5% by weight or less of the S-compound, based on the total weight of the compound. can For example, a pharmaceutical composition comprising an enantiomerically pure S-compound may comprise, for example, about 90% excipient and about 10% enantiomerically pure S-compound. In certain embodiments, the enantiomerically pure S-compound in such compositions will comprise, for example, at least about 95% by weight of the S-compound and up to about 5% by weight of the R-compound, based on the total weight of the compound. can

일부 실시 형태에서, 부분입체 이성질체적으로 순수한 화합물은 다른 활성 또는 불활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 예를 들어, 부분입체 이성질체적으로 순수한 엑소 화합물을 포함하는 제약 조성물은, 예를 들어 부형제 약 90% 및 부분입체 이성질체적으로 순수한 엑소 화합물 약 10%를 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 이러한 조성물 중 부분입체 이성질체적으로 순수한 엑소 화합물은, 예를 들어, 화합물의 총 중량을 기준으로 약 95 중량% 이상의 엑소 화합물 및 약 5 중량% 이하의 엔도 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 부분입체 이성질체적으로 순수한 엔도 화합물을 포함하는 제약 조성물은, 예를 들어 부형제 약 90% 및 부분입체 이성질체적으로 순수한 엔도 화합물 약 10%를 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 이러한 조성물 중 부분입체 이성질체적으로 순수한 엔도 화합물은, 예를 들어, 화합물의 총 중량을 기준으로 약 95 중량% 이상의 엔도 화합물 및 약 5 중량% 이하의 엑소 화합물을 포함할 수 있다.In some embodiments, diastereomerically pure compounds may exist together with other active or inactive ingredients. For example, a pharmaceutical composition comprising a diastereomerically pure exo compound may comprise, for example, about 90% of an excipient and about 10% of a diastereomerically pure exo compound. In certain embodiments, the diastereomerically pure exo compound in such a composition may comprise, for example, at least about 95% by weight of the exo compound and up to about 5% by weight of the endo compound, based on the total weight of the compound. . For example, a pharmaceutical composition comprising a diastereomerically pure endo compound may comprise, for example, about 90% of an excipient and about 10% of a diastereomerically pure endo compound. In certain embodiments, the diastereomerically pure endo compounds in such compositions may comprise, for example, at least about 95% by weight of endo compounds and up to about 5% by weight of exo compounds, based on the total weight of the compounds. .

일부 실시 형태에서, 이성질체적으로 순수한 화합물은 다른 활성 또는 불활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 예를 들어, 이성질체적으로 순수한 엑소 화합물을 포함하는 제약 조성물은, 예를 들어 부형제 약 90% 및 이성질체적으로 순수한 엑소 화합물 약 10%를 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 이러한 조성물 중 이성질체적으로 순수한 엑소 화합물은, 예를 들어, 화합물의 총 중량을 기준으로 약 95 중량% 이상의 엑소 화합물 및 약 5 중량% 이하의 엔도 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이성질체적으로 순수한 엔도 화합물을 포함하는 제약 조성물은, 예를 들어 부형제 약 90% 및 이성질체적으로 순수한 엔도 화합물 약 10%를 포함할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 이러한 조성물 중 이성질체적으로 순수한 엔도 화합물은, 예를 들어, 화합물의 총 중량을 기준으로 약 95 중량% 이상의 엔도 화합물 및 약 5 중량% 이하의 엑소 화합물을 포함할 수 있다.In some embodiments, an isomerically pure compound may be present with other active or inactive ingredients. For example, a pharmaceutical composition comprising an isomeric pure exo compound may comprise, for example, about 90% excipient and about 10% isomeric pure exo compound. In certain embodiments, the isomerically pure exo compound in such a composition may comprise, for example, at least about 95% by weight of the exo compound and up to about 5% by weight of the endo compound, based on the total weight of the compound. For example, a pharmaceutical composition comprising an isomeric pure endo compound may comprise, for example, about 90% of an excipient and about 10% of an isomeric pure endo compound. In certain embodiments, the isomerically pure endo compounds in such compositions may comprise, for example, at least about 95% by weight of endo compounds and up to about 5% by weight of exo compounds, based on the total weight of the compounds.

특정 실시 형태에서, 활성 성분은 부형제 또는 담체가 거의 없이 또는 전혀 없이 제형화될 수 있다.In certain embodiments, the active ingredient may be formulated with few or no excipients or carriers.

본원에 기술된 화합물은 또한 하나 이상의 동위원소 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, H는 1H, 2H(D 또는 중수소) 및 3H(T 또는 삼중수소)를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있으며; C는 12C, 13C, 및 14C를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있으며; O는 16O 및 18O를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있으며; N은 14N 및 15N을 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있으며; F는 18F, 19F 등을 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있다. The compounds described herein may also contain one or more isotopic substitutions. For example, H can be in any isotopic form, including 1 H, 2 H (D or deuterium) and 3 H (T or tritium); C may be in any isotopic form, including 12 C, 13 C, and 14 C; O may be in any isotopic form, including 16 O and 18 O; N may be in any isotopic form, including 14 N and 15 N; F may be in any isotopic form, including 18 F, 19 F, and the like.

용어 "제약상 허용가능한 염"은 본원에 기술된 화합물에서 발견되는 특정 치환체에 따라 상대적으로 비독성인 산 또는 염기를 이용하여 제조된 활성 화합물의 염을 포함함을 의미한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 작용체를 함유하는 경우, 염기 부가염은 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 염기(순 염기 또는 적합한 불활성 용매 중)와 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 제약상 허용가능한 염기 부가염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성인 작용체를 함유하는 경우, 산 부가염은 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 산(순 산 또는 적합한 불활성 용매 중)과 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 제약상 허용가능한 산 부가염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등으로부터 유도된 염과, 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투로닉산 등과 같은 유기 산의 염이 포함된다(예를 들어, 문헌[Berge et al, Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)] 참조). 본 발명의 특정한 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 작용체 둘 다를 함유한다. 이들 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 당업자에게 공지된 기타 제약상 허용가능한 담체가 본 발명에 적합하다.The term “pharmaceutically acceptable salt” is meant to include salts of the active compounds prepared with acids or bases that are relatively non-toxic depending on the specific substituents found on the compounds described herein. When compounds of the present invention contain relatively acidic functionalities, base addition salts can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of the desired base (either neat base or in a suitable inert solvent). Examples of pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic amino or magnesium salts, or similar salts. When compounds of the present invention contain relatively basic functionalities, acid addition salts can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of the desired acid (either pure acid or in a suitable inert solvent). Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts are derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, monohydrogencarbonate, phosphoric acid, monohydrogenphosphate, dihydrogenphosphate, sulfuric acid, monohydrosulfuric acid, hydroiodic acid, or phosphorous acid, and the like. salts with organic acids such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-tolylsulfonic acid, citric acid, tartaric acid, and salts derived from methanesulfonic acid and the like. Also included are salts of amino acids such as arginate and the like, and salts of organic acids such as glucuronic acid or galacturonic acid and the like (see, e.g., Berge et al, Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 ( 1977)]). Certain specific compounds of the present invention contain both basic and acidic functionalities that allow the compound to be converted into a base or acid addition salt. These salts can be prepared by methods known to those skilled in the art. Other pharmaceutically acceptable carriers known to those skilled in the art are suitable for the present invention.

염 형태에 더하여, 본 발명은 전구약물 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 기술된 화합물의 전구약물은 생리학적 조건 하에서 쉽게 화학적 변화를 거쳐 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 추가로, 전구약물은 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장부에 배치될 때 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.In addition to salt forms, the present invention provides compounds in prodrug forms. Prodrugs of the compounds described herein are compounds that readily undergo chemical changes under physiological conditions to provide the compounds of the present invention. Additionally, prodrugs can be converted to compounds of the present invention by chemical or biochemical methods in an ex vivo environment. For example, a prodrug may be slowly converted to a compound of the present invention when placed in a transdermal patch reservoir with a suitable enzyme or chemical reagent.

용어 "용매화물"은 일반적으로 가용매분해 반응에 의해 용매와 회합된 화합물의 형태를 지칭한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함할 수 있다. 통상적인 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, DMSO, THF, 디에틸 에테르 등을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 예를 들어 결정질 형태로 제조될 수 있고, 용매화될 수 있다. 적합한 용매화물은 제약상 허용가능한 용매화물을 포함하고, 추가로 화학량론적 용매화물 및 비-화학량론적 용매화물 둘 다를 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입될 때 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 및 메탄올레이트를 포함한다.The term “solvate” generally refers to a form of a compound associated with a solvent by a solvolysis reaction. This physical association may involve hydrogen bonding. Common solvents include water, methanol, ethanol, acetic acid, DMSO, THF, diethyl ether and the like. The compounds of formula I can be prepared, for example, in crystalline form and can be solvated. Suitable solvates include pharmaceutically acceptable solvates and further include both stoichiometric and non-stoichiometric solvates. In certain instances, solvates may be isolated, for example, when one or more solvent molecules are incorporated into the crystal lattice of a crystalline solid. “Solvate” includes both solution-phase and isolateable solvates. Representative solvates include hydrates, ethanolates, and methanolates.

용어 "수화물"은 물과 회합된 화합물을 지칭한다. 전형적으로, 화합물의 수화물에 포함된 물 분자의 수는 수화물 중 화합물 분자의 수에 대해 일정한 비로 존재한다. 따라서, 화합물의 수화물은 예를 들어 일반 화학식 R*x H2O로 표시될 수 있으며, 여기서, R은 화합물이고, x는 0보다 큰 수이다. 주어진 화합물은 예를 들어 일수화물(x는 1), 저급 수화물(x는 0보다 크고 1보다 작은 수, 예를 들어 반수화물(R*0.5 H2O)) 및 다수화물(x는 1보다 큰 수, 예를 들어 이수화물(R*2 H2O) 및 육수화물(R*6 H2O))을 비롯하여 하나 초과의 유형의 수화물을 형성할 수 있다. The term "hydrate" refers to a compound associated with water. Typically, the number of water molecules contained in a hydrate of a compound is in a constant ratio to the number of molecules of the compound in the hydrate. Thus, a hydrate of a compound can be represented, for example, by the general formula R*x H 2 O, where R is a compound and x is a number greater than zero. A given compound is, for example, a monohydrate (x is 1), a lower hydrate (x is a number greater than 0 and less than 1, for example hemihydrate (R*0.5 H 2 O)) and a polyhydrate (x is greater than 1). It can form more than one type of hydrate, including water, for example dihydrate (R*2 H 2 O) and hexahydrate (R*6 H 2 O)).

용어 "호변이성질체"는 특정 화합물 구조의 상호교환가능한 형태이고 수소 원자 및 전자의 변위가 다른 화합물을 지칭한다. 따라서 두 구조는 원자(보통 H) 및 π 전자의 이동을 통해 평형 상태에 있을 수 있다. 예를 들어, 에놀과 케톤은 산 또는 염기를 이용한 처리에 의해 빠르게 상호전환되기 때문에 호변이성질체이다. 호변이성의 또 다른 예로는 산 또는 염기를 이용한 처리에 의해 마찬가지로 형성되는 페닐니트로메탄의 산- 및 니트로-형태가 있다. 호변이성질체 형태는 관심 화합물의 최적의 화학 반응성 및 생물학적 활성의 달성과 관련될 수 있다.The term “tautomers” refers to compounds that are interchangeable forms of a particular compound structure and differ in the displacement of hydrogen atoms and electrons. Thus, the two structures can be in equilibrium through the movement of atoms (usually H) and π electrons. For example, enols and ketones are tautomers because they are rapidly interconverted by treatment with acids or bases. Another example of tautomerism is the acid- and nitro-forms of phenylnitromethane, which are likewise formed by treatment with acids or bases. Tautomeric forms can be associated with achieving optimal chemical reactivity and biological activity of a compound of interest.

기타 정의other definition

하기 정의는 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용되는 보다 일반적인 용어이다. The following definitions are more general terms used throughout this disclosure.

관사("a" 및 "an")는 관사의 문법적 대상 하나 이상(예를 들어, 적어도 하나)을 나타낸다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다. 용어 "및/또는"은 달리 지시되지 않는 한 "및" 또는 "또는"을 의미한다.The articles "a" and "an" refer to one or more (eg, at least one) of the grammatical objects of the article. By way of example, “element” means one element or more than one element. The term “and/or” means “and” or “or” unless indicated otherwise.

용어 "약"은 본원에서 당업계의 전형적인 허용 범위 내를 의미하도록 사용된다. 예를 들어, "약"은 평균으로부터의 약 2 표준 편차로서 이해될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 약은 ±10%를 의미한다. 특정 실시 형태에서, 약은 ±5%를 의미한다. 일련의 숫자 또는 범위 앞에 약이 존재하는 경우, "약"이 상기 시리즈 또는 범위의 각 숫자를 수식할 수 있음이 이해된다.The term "about" is used herein to mean within the typical acceptable range in the art. For example, “about” can be understood as about 2 standard deviations from the mean. In certain embodiments, about means ±10%. In certain embodiments, about means ±5%. When preceded by about in a series of numbers or ranges, it is understood that "about" can modify each number in the series or range.

본원에서 사용되는 바와 같이, "획득하다" 또는 "획득하는"은 값, 예를 들어 수치적 값, 또는 이미지 또는 물리적 엔티티(예를 들어, 샘플)의 소유를, 상기 값 또는 물리적 엔티티의 "직접적 획득" 또는 "간접적 획득"에 의해 얻는 것을 지칭한다. "직접적 획득"은 그 값 또는 물리적 엔티티를 얻기 위한 공정의 수행(예를 들어, 분석 방법 또는 프로토콜의 수행)을 의미한다. "간접적 획득"은 또 다른 당사자 또는 출처(예를 들어, 물리적 엔티티 또는 값을 직접 획득한 제3자 실험실)로부터 값 또는 물리적 엔티티를 받는 것을 지칭한다. 값 또는 물리적 엔티티를 직접 획득하는 것은 물리적 물질의 물리적 변화 또는 기계 또는 장치의 사용을 포함하는 공정을 수행하는 것을 포함한다. 값의 직접적 획득의 예는 인간 대상체로부터 샘플을 얻는 것을 포함한다. 값의 직접적 획득은 기계 또는 장치, 예를 들어, 질량 분석기를 사용하여 질량 분석 데이터를 획득하는 공정을 수행하는 것을 포함한다. As used herein, "obtain" or "obtaining" refers to the possession of a value, e.g., a numerical value, or image or physical entity (e.g., a sample), to the "direct" possession of the value or physical entity. acquisition” or “indirect acquisition”. “Direct acquisition” means performing a process (eg, performing an analytical method or protocol) to obtain the value or physical entity. "Indirect acquisition" refers to receiving a value or physical entity from another party or source (eg, a third party laboratory that directly obtained the physical entity or value). Directly obtaining a value or physical entity includes performing a process involving physical change of a physical substance or use of a machine or device. Examples of direct acquisition of values include obtaining samples from human subjects. Direct acquisition of values includes performing the process of obtaining mass spectrometry data using a machine or device, eg, a mass spectrometer.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 본 발명의 화합물 또는 이의 제약 조성물을 이식, 흡수, 섭취, 주사, 흡입 또는 달리 도입하는 것을 지칭한다.As used herein, the terms “administer”, “administering” or “administration” refer to implantation, absorption, ingestion, injection, inhalation or otherwise introducing a compound of the present invention or a pharmaceutical composition thereof.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "병태", "질환" 및 "장애"는 상호교환가능하게 사용된다.As used herein, the terms "condition", "disease" and "disorder" are used interchangeably.

화학식 I의 화합물의 "유효량"은 원하는 생물학적 반응을 유발하기에 충분한 양, 즉, 병태를 치료하기에 충분한 양을 지칭한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 유효량은 원하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료되는 병태, 치료 방식, 및 대상체의 연령 및 건강과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 치료적 및 예방적 치료를 포함한다. 예를 들어, 암 치료에 있어서, 본 발명의 화합물의 유효량은 종양 부담을 감소시키거나 종양의 성장 또는 확산을 중단시킬 수 있다.An “effective amount” of a compound of Formula I refers to an amount sufficient to elicit a desired biological response, ie, an amount sufficient to treat a condition. As will be appreciated by those skilled in the art, an effective amount of a compound of Formula I may vary depending on factors such as the desired biological endpoint, the pharmacokinetics of the compound, the condition being treated, the mode of treatment, and the age and health of the subject. An effective amount includes therapeutic and prophylactic treatment. For example, in the treatment of cancer, an effective amount of a compound of the present invention can reduce tumor burden or stop tumor growth or spread.

화학식 I의 화합물의 "치료적 유효량"은 병태의 치료에서 치료적 유익성을 제공하거나 병태와 관련된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화하기에 충분한 양이다. 일부 실시 형태에서, 치료적 유효량은 병태의 치료에서 치료적 유익성을 제공하거나 병태와 관련된 하나 이상의 증상을 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료적 유효량은 단독으로 또는 다른 치료법과 조합되어 병태의 치료에서 치료적 유익성을 제공하는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료적 유효량"은 전체 치료법을 개선하거나, 증상 또는 병태의 원인을 감소시키거나 회피하거나, 또는 또 다른 치료제의 치료적 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다. A “therapeutically effective amount” of a compound of Formula I is an amount sufficient to provide therapeutic benefit in the treatment of a condition or to delay or minimize one or more symptoms associated with the condition. In some embodiments, a therapeutically effective amount is an amount sufficient to provide therapeutic benefit in the treatment of a condition or minimize one or more symptoms associated with the condition. A therapeutically effective amount of a compound refers to that amount of a therapeutic agent that provides therapeutic benefit in the treatment of a condition, either alone or in combination with other therapies. The term "therapeutically effective amount" can include an amount that improves overall therapy, reduces or avoids the cause of a symptom or condition, or enhances the therapeutic efficacy of another therapeutic agent.

용어 "펩티드", "폴리펩티드" 및 "단백질"은 상호교환가능하게 사용되며, 펩티드 결합에 의해 공유 연결된 아미노산 잔기로 이루어진 화합물을 지칭한다. 단백질 또는 펩티드는 적어도 2개의 아미노산을 포함해야 하며, 이에 포함될 수 있는 아미노산의 최대 수에는 제한이 없다. 폴리펩티드는 펩티드 결합에 의해 서로 연결된 2개 이상의 아미노산을 포함하는 임의의 펩티드 또는 단백질을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 이 용어는 예를 들어 일반적으로 당업계에서 펩티드, 올리고펩티드 및 올리고머로도 지칭되는 짧은 사슬, 및 일반적으로 당업계에서 단백질로 지칭되는 보다 긴 사슬 둘 다를 지칭하는데, 이들 중에는 많은 유형이 있다. The terms "peptide", "polypeptide" and "protein" are used interchangeably and refer to a compound composed of amino acid residues covalently linked by peptide bonds. A protein or peptide must contain at least two amino acids, and there is no limit to the maximum number of amino acids that can be included therein. A polypeptide includes any peptide or protein comprising two or more amino acids linked together by peptide bonds. As used herein, the term refers to both short chains, also commonly referred to in the art as peptides, oligopeptides, and oligomers, and longer chains, commonly referred to in the art as proteins, for example, There are many types among them.

본원에서 사용되는 바와 같이, "예방", "예방하다" 및 "예방하는"은 요법제를 투여하는 것, 예를 들어 질환, 장애, 또는 병태의 발병 전에 본원에 기술된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물)을 투여하여 상기 질환, 장애 또는 병태의 신체적 증후를 배제하는 것을 포함하는 치료를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, "예방", "예방하다" 및 "예방하는"은 질환, 장애 또는 병태의 징후 또는 증상이 아직 발생하지 않았거나 아직 관찰되지 않았다는 것을 요구한다. 일부 실시 형태에서, 치료는 예방을 포함하고, 다른 실시 형태에서, 치료는 예방을 포함하지 않는다. As used herein, “prevention,” “prevent,” and “preventing” means administering a therapy, e.g., a compound described herein prior to onset of a disease, disorder, or condition (e.g., A compound of Formula I) to rule out the physical symptoms of said disease, disorder or condition. In some embodiments, “prevention,” “prevent,” and “preventing” require that a sign or symptom of a disease, disorder, or condition has not yet occurred or has not yet been observed. In some embodiments, treatment includes prophylaxis, and in other embodiments, treatment does not include prophylaxis.

투여가 고려되는 "대상체"는 인간(즉, 임의의 연령 군의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아 대상체(예를 들어, 유아, 어린이, 청소년) 또는 성인 대상체(예를 들어, 청장년, 중년 또는 노년층)) 및/또는 기타 비-인간 동물, 예를 들어 포유류(예를 들어, 영장류(예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 붉은털 원숭이); 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 및/또는 개와 같은 상업적으로 관련된 포유류) 및 조류(예를 들어, 닭, 오리, 거위 및/또는 칠면조와 같은 상업적으로 관련된 조류)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 특정 실시 형태에서, 동물은 포유류이다. 동물은 수컷 또는 암컷일 수 있으며 임의의 발달 단계에 있다. 비-인간 동물은 트랜스제닉 동물일 수 있다.A “subject” for whom administration is contemplated is a human (i.e., male or female of any age group, e.g., a pediatric subject (e.g., infant, child, adolescent) or an adult subject (e.g., young, middle-aged, or elderly). )) and/or other non-human animals such as mammals (eg, primates (eg, cynomolgus monkeys, rhesus monkeys); cows, pigs, horses, sheep, goats, cats, and/or commercially relevant mammals such as dogs) and birds (eg, commercially relevant birds such as chickens, ducks, geese and/or turkeys). In certain embodiments, the animal is a mammal. Animals may be male or female and are at any stage of development. A non-human animal may be a transgenic animal.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 질환, 장애, 또는 병태(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같음)의 증상, 증후 또는 근본 원인 중 하나 이상을, 예를 들어 요법제를 투여함으로써, 예를 들어 본원에 기술된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물)을 투여함으로써 역전시키거나, 완화시키거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이의 진행을 억제하는 것을 지칭한다. 일 실시 형태에서, 치료는 질환, 장애 또는 병태의 증상을 감소시키거나, 역전시키거나, 완화시키거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이의 진행을 억제하는 것을 포함한다. 일 실시 형태에서, 치료는 질환, 장애 또는 병태의 징후를 감소시키거나, 역전시키거나, 완화시키거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이의 진행을 억제하는 것을 포함한다. 일 실시 형태에서, 치료는 질환, 장애 또는 병태의 근본 원인을 감소시키거나, 역전시키거나, 완화시키거나, 이의 발생을 감소시키거나, 지연시키는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 질환, 장애 또는 병태의 징후 또는 증상이 발생하였거나 관찰되었다는 것을 요구한다. 다른 실시 형태에서, 치료제는 예를 들어 예방적 치료에서 질환 또는 병태의 징후 또는 증상의 부재 하에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료제는 증상의 발병 이전에 감수성 개체에게 투여될 수 있다(예를 들어, 증상의 이력을 고려하여 및/또는 유전적 요인 기타 감수성 요인을 고려하여). 예를 들어, 재발을 지연시키거나 예방하기 위해 증상이 해결된 후에도 치료를 계속할 수 있다. 예를 들어, 재발을 지연시키거나 예방하기 위해 증상이 해결된 후에도 치료를 계속할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 치료는 예방을 포함하고, 다른 실시 형태에서, 치료는 예방을 포함하지 않는다. As used herein, the terms “treatment,” “treat,” and “treating” refer to one or more of the symptoms, symptoms, or underlying causes of a disease, disorder, or condition (eg, as described herein). reverse, alleviate, delay the onset of, or delay the progression of, eg, by administering a therapy, eg, by administering a compound described herein (eg, a compound of Formula I) refers to inhibition. In one embodiment, treatment comprises reducing, reversing, ameliorating, delaying the onset of, or inhibiting the progression of the symptoms of a disease, disorder or condition. In one embodiment, treatment comprises reducing, reversing, ameliorating the symptoms of, delaying the onset of, or inhibiting the progression of a disease, disorder or condition. In one embodiment, treatment comprises reducing, reversing, ameliorating, or reducing or delaying the occurrence of an underlying cause of a disease, disorder or condition. In some embodiments, “treatment,” “treat,” and “treating” require that a sign or symptom of a disease, disorder, or condition has occurred or been observed. In other embodiments, the therapeutic agent can be administered in the absence of signs or symptoms of the disease or condition, for example in prophylactic treatment. For example, a therapeutic agent can be administered to a susceptible individual prior to the onset of symptoms (eg, taking into account a history of symptoms and/or taking into account genetic factors and other susceptibility factors). Treatment may be continued after symptoms have resolved, eg, to delay or prevent recurrence. Treatment may be continued after symptoms have resolved, eg, to delay or prevent recurrence. In some embodiments, treatment includes prophylaxis, and in other embodiments, treatment does not include prophylaxis.

"증식성 질환"은 세포의 증대에 의한 비정상적인 확장으로 인해 발생하는 질환을 지칭한다(문헌[Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990]). 증식성 질환은 다음과 관련될 수 있다: 1) 정상적 휴지기 세포의 병리학적 증식; 2) 정상 위치로부터의 세포의 병리학적 이동(예를 들어, 신생물 세포의 전이); 3) 매트릭스 메탈로프로테이나아제(예를 들어, 콜라게나아제, 젤라티나아제 및 엘라스타아제)와 같은 단백질 분해 효소의 병리학적 발현; 4) 증식성 망막병증 및 종양 전이에서와 같은 병리학적 혈관신생; 또는 5) 숙주 면역 감시 및 신생물 세포 제거의 회피. 예시적인 증식성 질환은 암(즉, "악성 신생물"), 양성 신생물, 및 혈관신생을 포함한다."Proliferative disease" refers to a disease that results from abnormal expansion by the growth of cells (Walker, Cambridge Dictionary of Biology ; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990). A proliferative disorder may involve: 1) pathological proliferation of normal quiescent cells; 2) pathological migration of cells from their normal location (eg metastasis of neoplastic cells); 3) pathological expression of proteolytic enzymes such as matrix metalloproteinases (eg collagenases, gelatinases and elastases); 4) pathological angiogenesis, such as in proliferative retinopathy and tumor metastasis; or 5) evasion of host immune surveillance and neoplastic cell clearance. Exemplary proliferative disorders include cancer (ie, “malignant neoplasms”), benign neoplasms, and angiogenesis.

"비증식성 질환"은, 일차적으로 세포의 비정상적인 증식을 통해 확장되는 것이 아닌 질환을 지칭한다. 비증식성 질환은 대상체에서 임의의 세포 유형 또는 조직 유형과 관련될 수 있다. 예시적인 비증식성 질환은 신경계 질환 또는 장애(예를 들어, 반복 확장 질환); 자가면역 질환 또는 장애; 면역결핍 질환 또는 장애; 리소좀 축적 질환 또는 장애; 염증성 질환 또는 장애; 심혈관 병태, 질환 또는 장애; 대사 질환 또는 장애; 호흡기 병태, 질환 또는 장애; 신장 질환 또는 장애; 및 감염성 질환을 포함한다."Non-proliferative disease" refers to a disease that does not expand primarily through the abnormal proliferation of cells. A non-proliferative disease can involve any cell type or tissue type in a subject. Exemplary nonproliferative diseases include neurological diseases or disorders (eg, repeat expansion diseases); autoimmune disease or disorder; immunodeficiency disease or disorder; a lysosomal storage disease or disorder; inflammatory diseases or disorders; cardiovascular conditions, diseases or disorders; metabolic disease or disorder; respiratory conditions, diseases or disorders; kidney disease or disorder; and infectious diseases.

화합물compound

본 발명은 하기 화학식 I:The present invention relates to Formula I:

[화학식 I][Formula I]

Figure pct00003
의 화합물,
Figure pct00003
a compound of

또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체를 특징으로 하며, 여기서, A 및 B는 각각 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴(이들 각각은 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환됨)이며; L은 부재하거나, C1-C6-알킬렌, C1-C6-헤테로알킬렌, -O-, -S-, -C(O)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, 또는 -C(O)N(R4)-(여기서, 각각의 알킬렌 및 헤테로알킬렌은 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)이며; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, 및 Z6은 각각 독립적으로 C(R6) 또는 N이며; X 및 Y는 각각 독립적으로 O, C(R7a)(R7b), 또는 N(R7c)(여기서, X 및 Y 둘 다가 O인 것은 아님)이며; 각각의 R1은 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-아릴, C2-C6 알케닐렌-아릴, C1-C6 알킬렌-헤테로아릴, C2-C6 알케닐렌-헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -NO2, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, -SRE, 또는 -S(O)xRD(여기서, 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는 2개의 R1 기는 이들이 부착된 원자와 함께, 3~7원 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴(여기서, 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환됨)을 형성하며; 각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴(여기서 각각의 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴은 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환됨)이며; 각각의 R5는 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, 또는 -C(O)ORD이며; R6은 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, 또는 -C(O)ORD이며; R7a, R7b, 및 R7c는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 또는 할로이거나; 또는 R7a 및 R7b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 옥소 기를 형성하며; 각각의 R8은 독립적으로 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -NO2, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, -SRE, 또는 -S(O)xRD(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환됨)이며; 각각의 RA는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-시클로알킬, C1-C6 알킬렌-헤테로시클릴, C1-C6 알킬렌-아릴, C1-C6 알킬렌-헤테로아릴, -C(O)RD, 또는 -S(O)xRD이며; 각각의 RB 및 RC는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-시클로알킬, C1-C6 알킬렌-헤테로시클릴, C1-C6 알킬렌-아릴, C1-C6 알킬렌-헤테로아릴, 또는 -ORA이거나; 또는 RB 및 RC는 이들이 부착된 원자와 함께 3~7원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리(하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환됨)를 형성하며; 각각의 RD 및 RE는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-시클로알킬, C1-C6 알킬렌-헤테로시클릴, C1-C6 알킬렌-아릴, 또는 C1-C6 알킬렌-헤테로아릴이며; 각각의 R10은 C1-C6-알킬, 할로, 시아노, 옥소, 또는 -ORA1이며; 각각의 R11은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, 또는 -ORA이며; 각각의 R12는 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, 또는 -C(O)RD이며; 각각의 RA1은 수소 또는 C1-C6-알킬이며; 각각의 m 및 n은 독립적으로 1 또는 2이며; x는 0, 1, 또는 2이다.or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof, wherein A and B are each independently a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl (each of which is one optionally substituted with the above R 1 ); L is absent, or C 1 -C 6 -alkylene, C 1 -C 6 -heteroalkylene, -O-, -S-, -C(O)-, -N(R 4 )-, -N( R 4 )C(O)-, or -C(O)N(R 4 )-, wherein each alkylene and heteroalkylene is optionally substituted with one or more R 5 ; Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently C(R 6 ) or N; X and Y are each independently O, C(R 7a )(R 7b ), or N(R 7c ), wherein X and Y are not both O; each R 1 is independently hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 - haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, C 2 -C 6 alkenylene-aryl, C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl, C 2 -C 6 alkenylene-heteroaryl, halo, cyano, oxo, -OR A , -NR B R C , -NR B C(O) RD , -NO 2 , -C(O)NR B R C , -C (O)R D , -C(O)OR D , -SR E , or -S(O) x R D (where each alkyl, alkylene, alkenyl, alkenylene, alkynyl, heteroalkyl, halo alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more R 8 ; or two R 1 groups, together with the atoms to which they are attached, are 3-7 membered cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, wherein each cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is one or more optionally substituted with 8 ); each R 4 is independently hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl (where each alkyl, heteroalkyl , haloalkyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are optionally substituted with one or more R 12 ; each R 5 is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, halo, cyano, oxo, -OR A , -NR B R C , -C(O)R D , or -C(O)OR D ; R 6 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, cyclo alkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, halo, cyano, -OR A , -NR B R C , -C(O) RD , or -C(O)OR D ; R 7a , R 7b , and R 7c are each independently hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, or halo; or R 7a and R 7b together with the carbon atoms to which they are attached form an oxo group; each R 8 is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, halo, cyano, oxo, -OR A , -NR B R C , -NR B C(O) RD , -NO 2 , -C(O)NR B R C , -C(O) RD , -C(O)OR D , -SR E , or -S(O) x R D (where each alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, halo alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more R 11 ; each R A is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-cycloalkyl, C 1 - C 6 alkylene-heterocyclyl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl, -C(O) RD , or -S(O) x R D ; Each R B and R C are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-cycloalkyl, C 1 -C 6 alkylene-heterocyclyl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl, or -OR A ; or R B and R C together with the atoms to which they are attached form a 3-7 membered heterocyclyl or heteroaryl ring optionally substituted with one or more R 10 ; Each R D and R E is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 1 -C 6 haloalkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-cycloalkyl, C 1 -C 6 alkylene-heterocyclyl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, or C 1 - C 6 alkylene-heteroaryl; each R 10 is C 1 -C 6 -alkyl, halo, cyano, oxo, or -OR A1 ; Each R 11 is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, halo, cyano, oxo, or -OR A ; each R 12 is independently deuterium, halo, cyano, -OR A , -NR B R C , -NR B C(O) RD , -C(O)NR B R C , -C(O)R D , -C(O)OR D , or -C(O)R D ; each R A1 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl; each m and n is independently 1 or 2; x is 0, 1, or 2;

본원에 일반적으로 기술된 바와 같이, 각각의 A 또는 B는 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환된다. As generally described herein, each A or B is independently cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each optionally substituted with one or more R 1 .

일부 실시 형태에서, 각각의 A 및 B는 독립적으로 단환식 고리, 예를 들어, 단환식 시클로알킬, 단환식 헤테로시클릴, 단환식 아릴, 또는 단환식 헤테로아릴이다. 단환식 고리는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 것(예를 들어, 방향족)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, A 또는 B는 독립적으로 3 내지 10개의 고리 원자(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 고리 원자)를 포함하는 단환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, A는 4원 단환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, B는 4원 단환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, A는 5원 단환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, B는 5원 단환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, A는 6원 단환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, B는 6원 단환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, A는 7원 단환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, B는 7원 단환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, A는 8원 단환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, B는 8원 단환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, A 또는 B는 독립적으로, 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환된 단환식 고리이다.In some embodiments, each A and B is independently a monocyclic ring, eg, monocyclic cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl, monocyclic aryl, or monocyclic heteroaryl. Monocyclic rings can be saturated, partially unsaturated or fully unsaturated (eg aromatic). In some embodiments, A or B is independently a monocyclic ring containing 3 to 10 ring atoms (eg, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 ring atoms). In some embodiments, A is a 4-membered monocyclic ring. In some embodiments, B is a 4-membered monocyclic ring. In some embodiments, A is a 5-membered monocyclic ring. In some embodiments, B is a 5-membered monocyclic ring. In some embodiments, A is a 6-membered monocyclic ring. In some embodiments, B is a 6-membered monocyclic ring. In some embodiments, A is a 7-membered monocyclic ring. In some embodiments, B is a 7-membered monocyclic ring. In some embodiments, A is an 8-membered monocyclic ring. In some embodiments, B is an 8-membered monocyclic ring. In some embodiments, A or B is independently a monocyclic ring optionally substituted with one or more R 1 .

일부 실시 형태에서, A 또는 B는 독립적으로 이환식 고리, 예를 들어, 이환식 시클로알킬, 이환식 헤테로시클릴, 이환식 아릴, 또는 이환식 헤테로아릴이다. 이환식 고리는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 것(예를 들어, 방향족)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, A 또는 B는 독립적으로 융합, 가교 또는 스피로 고리 시스템을 포함하는 이환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, A 또는 B는 독립적으로 4 내지 18개의 고리 원자(예를 들어, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18개의 고리 원자)를 포함하는 이환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, A는 6원 이환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, B는 6원 이환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, A는 7원 이환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, B는 7원 이환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, A는 8원 이환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, B는 8원 이환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, A는 9원 이환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, B는 9원 이환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, A는 10원 이환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, B는 10원 이환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, A는 11원 이환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, B는 11원 이환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, A는 12원 이환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, B는 12원 이환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, A 또는 B는 독립적으로, 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환된 이환식 고리이다.In some embodiments, A or B is independently a bicyclic ring, eg, bicyclic cycloalkyl, bicyclic heterocyclyl, bicyclic aryl, or bicyclic heteroaryl. Bicyclic rings can be saturated, partially unsaturated or fully unsaturated (eg aromatic). In some embodiments, A or B is independently a bicyclic ring comprising a fused, bridged or spiro ring system. In some embodiments, A or B is independently 4 to 18 ring atoms (eg, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 or It is a bicyclic ring containing 18 ring atoms). In some embodiments, A is a 6-membered bicyclic ring. In some embodiments, B is a 6-membered bicyclic ring. In some embodiments, A is a 7-membered bicyclic ring. In some embodiments, B is a 7-membered bicyclic ring. In some embodiments, A is an 8-membered bicyclic ring. In some embodiments, B is an 8-membered bicyclic ring. In some embodiments, A is a 9-membered bicyclic ring. In some embodiments, B is a 9-membered bicyclic ring. In some embodiments, A is a 10-membered bicyclic ring. In some embodiments, B is a 10-membered bicyclic ring. In some embodiments, A is an 11-membered bicyclic ring. In some embodiments, B is an 11-membered bicyclic ring. In some embodiments, A is a 12-membered bicyclic ring. In some embodiments, B is a 12-membered bicyclic ring. In some embodiments, A or B is independently a bicyclic ring optionally substituted with one or more R 1 .

일부 실시 형태에서, A 또는 B는 독립적으로 삼환식 고리, 예를 들어, 삼환식 시클로알킬, 삼환식 헤테로시클릴, 삼환식 아릴, 또는 삼환식 헤테로아릴이다. 삼환식 고리는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 것(예를 들어, 방향족)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, A 또는 B는 독립적으로 융합, 가교 또는 스피로 고리 시스템, 또는 이들의 조합을 포함하는 삼환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, A 또는 B는 독립적으로 6 내지 24개의 고리 원자(예를 들어, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24개의 고리 원자)를 포함하는 삼환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, A는 8원 삼환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, B는 8원 삼환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, A는 9원 삼환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, B는 9원 삼환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, A는 10원 삼환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, B는 10원 삼환식 고리이다. 일부 실시 형태에서, A 또는 B는 독립적으로, 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환된 삼환식 고리이다.In some embodiments, A or B is independently a tricyclic ring, eg, tricyclic cycloalkyl, tricyclic heterocyclyl, tricyclic aryl, or tricyclic heteroaryl. A tricyclic ring can be saturated, partially unsaturated or fully unsaturated (eg aromatic). In some embodiments, A or B is independently a tricyclic ring comprising a fused, bridged or spiro ring system, or a combination thereof. In some embodiments, A or B is independently 6 to 24 ring atoms (e.g., 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, or 24 ring atoms). In some embodiments, A is an 8-membered tricyclic ring. In some embodiments, B is an 8-membered tricyclic ring. In some embodiments, A is a 9-membered tricyclic ring. In some embodiments, B is a 9-membered tricyclic ring. In some embodiments, A is a 10-membered tricyclic ring. In some embodiments, B is a 10-membered tricyclic ring. In some embodiments, A or B is independently a tricyclic ring optionally substituted with one or more R 1 .

일부 실시 형태에서, A 또는 B는 독립적으로 단환식 시클로알킬, 단환식 헤테로시클릴, 단환식 아릴, 또는 단환식 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, A 또는 B는 독립적으로 이환식 시클로알킬, 이환식 헤테로시클릴, 이환식 아릴, 또는 이환식 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, A 또는 B는 독립적으로 삼환식 시클로알킬, 삼환식 헤테로시클릴, 삼환식 아릴, 또는 삼환식 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 단환식 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 단환식 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 이환식 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 이환식 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 단환식 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 단환식 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 이환식 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 이환식 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 단환식 헤테로시클릴이며, B는 단환식 헤테로아릴 또는 단환식 헤테로시클릴이다.In some embodiments, A or B is independently monocyclic cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl, monocyclic aryl, or monocyclic heteroaryl. In some embodiments, A or B is independently bicyclic cycloalkyl, bicyclic heterocyclyl, bicyclic aryl, or bicyclic heteroaryl. In some embodiments, A or B is independently tricyclic cycloalkyl, tricyclic heterocyclyl, tricyclic aryl, or tricyclic heteroaryl. In some embodiments, A is a monocyclic heterocyclyl. In some embodiments, B is a monocyclic heterocyclyl. In some embodiments, A is a bicyclic heterocyclyl. In some embodiments, B is a bicyclic heterocyclyl. In some embodiments, A is a monocyclic heteroaryl. In some embodiments, B is a monocyclic heteroaryl. In some embodiments, A is a bicyclic heteroaryl. In some embodiments, B is a bicyclic heteroaryl. In some embodiments, A is a monocyclic heterocyclyl and B is a monocyclic heteroaryl or monocyclic heterocyclyl.

일부 실시 형태에서, A 또는 B는 독립적으로 질소-함유 헤테로시클릴, 예를 들어, 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릴이다. 질소-함유 헤테로시클릴의 상기 하나 이상의 질소 원자는 고리의 임의의 위치에 있을 수 있다. 일부 실시 형태에서, 질소-함유 헤테로시클릴은 단환식, 이환식, 또는 삼환식이다. 일부 실시 형태에서, A 또는 B는 독립적으로, 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 적어도 6개의 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 1개의 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 1개의 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 2개의 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 2개의 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 3개의 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 3개의 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 4개의 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 4개의 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A 또는 B는 독립적으로, 하나 이상의 추가 헤테로원자, 예를 들어, 산소, 황, 붕소, 규소 또는 인 중 하나 이상을 포함하는 질소-함유 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, 질소-함유 헤테로시클릴의 상기 하나 이상의 질소는 예를 들어 R1로 치환된다. 일부 실시 형태에서, A는 1개의 질소 원자를 포함하는 질소-함유 헤테로시클릴이며, B는 1, 2, 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 질소-함유 헤테로아릴 또는 질소-함유 헤테로시클릴이다.In some embodiments, A or B is independently a nitrogen-containing heterocyclyl, eg, a heterocyclyl containing one or more nitrogen atoms. The one or more nitrogen atoms of a nitrogen-containing heterocyclyl may be at any position in the ring. In some embodiments, the nitrogen-containing heterocyclyl is monocyclic, bicyclic, or tricyclic. In some embodiments, A or B is independently a heterocyclyl comprising at least 1, at least 2, at least 3, at least 4, at least 5, or at least 6 nitrogen atoms. In some embodiments, A is a heterocyclyl containing 1 nitrogen atom. In some embodiments, B is a heterocyclyl containing 1 nitrogen atom. In some embodiments, A is a heterocyclyl containing 2 nitrogen atoms. In some embodiments, B is a heterocyclyl containing 2 nitrogen atoms. In some embodiments, A is a heterocyclyl containing 3 nitrogen atoms. In some embodiments, B is a heterocyclyl containing 3 nitrogen atoms. In some embodiments, A is a heterocyclyl containing 4 nitrogen atoms. In some embodiments, B is a heterocyclyl containing 4 nitrogen atoms. In some embodiments, A or B is independently a nitrogen-containing heterocyclyl comprising one or more additional heteroatoms such as one or more of oxygen, sulfur, boron, silicon or phosphorus. In some embodiments, said one or more nitrogens of the nitrogen-containing heterocyclyl are substituted with, for example, R 1 . In some embodiments, A is a nitrogen-containing heterocyclyl containing 1 nitrogen atom and B is a nitrogen-containing heteroaryl or nitrogen-containing heterocyclyl containing 1, 2, or 3 nitrogen atoms.

일부 실시 형태에서, A 또는 B는 독립적으로 질소-함유 헤테로아릴, 예를 들어, 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴이다. 질소-함유 헤테로아릴의 상기 하나 이상의 질소 원자는 고리의 임의의 위치에 있을 수 있다. 일부 실시 형태에서, 질소-함유 헤테로아릴은 단환식, 이환식, 또는 삼환식이다. 일부 실시 형태에서, A 또는 B는 독립적으로, 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 적어도 6개의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 1개의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 1개의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 2개의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 2개의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 3개의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 3개의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 4개의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 4개의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, A 또는 B는 독립적으로, 하나 이상의 추가 헤테로원자, 예를 들어, 산소, 황, 붕소, 규소 또는 인 중 하나 이상을 포함하는 질소-함유 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, 질소-함유 헤테로아릴의 상기 하나 이상의 질소는 예를 들어 R1로 치환된다.In some embodiments, A or B is independently a nitrogen-containing heteroaryl, eg, a heteroaryl containing one or more nitrogen atoms. The one or more nitrogen atoms of a nitrogen-containing heteroaryl can be at any position in the ring. In some embodiments, the nitrogen-containing heteroaryl is monocyclic, bicyclic, or tricyclic. In some embodiments, A or B is independently a heteroaryl comprising at least 1, at least 2, at least 3, at least 4, at least 5, or at least 6 nitrogen atoms. In some embodiments, A is a heteroaryl containing 1 nitrogen atom. In some embodiments, B is a heteroaryl containing 1 nitrogen atom. In some embodiments, A is a heteroaryl containing 2 nitrogen atoms. In some embodiments, B is a heteroaryl containing 2 nitrogen atoms. In some embodiments, A is a heteroaryl containing 3 nitrogen atoms. In some embodiments, B is a heteroaryl containing 3 nitrogen atoms. In some embodiments, A is a heteroaryl containing 4 nitrogen atoms. In some embodiments, B is a heteroaryl containing 4 nitrogen atoms. In some embodiments, A or B is independently a nitrogen-containing heteroaryl comprising one or more additional heteroatoms, such as one or more of oxygen, sulfur, boron, silicon, or phosphorus. In some embodiments, one or more nitrogens of the nitrogen-containing heteroaryl are substituted with, for example, R 1 .

일부 실시 형태에서, A는 6원 질소-함유 헤테로시클릴, 예를 들어, 하나 이상의 질소를 포함하는 6원 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 1개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 2개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 3개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 4개의 질소 원자를 포함하는 6원 헤테로시클릴이다. 6원 질소-함유 헤테로시클릴의 상기 하나 이상의 질소 원자는 고리의 임의의 위치에 있을 수 있다. 일부 실시 형태에서, A는 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환된 6원 질소-함유 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, 6원 질소-함유 헤테로시클릴의 상기 하나 이상의 질소는 예를 들어 R1로 치환된다. 일부 실시 형태에서, A는 하나 이상의 추가 헤테로원자, 예를 들어, 산소, 황, 붕소, 규소 또는 인 중 하나 이상을 포함하는 6원 질소-함유 헤테로시클릴이다.In some embodiments, A is a 6-membered nitrogen-containing heterocyclyl, eg, a 6-membered heterocyclyl containing at least one nitrogen. In some embodiments, A is a 6-membered heterocyclyl containing 1 nitrogen atom. In some embodiments, A is a 6-membered heterocyclyl containing 2 nitrogen atoms. In some embodiments, A is a 6-membered heterocyclyl containing 3 nitrogen atoms. In some embodiments, A is a 6-membered heterocyclyl containing 4 nitrogen atoms. The one or more nitrogen atoms of a 6-membered nitrogen-containing heterocyclyl may be at any position in the ring. In some embodiments, A is a 6-membered nitrogen-containing heterocyclyl optionally substituted with one or more R 1 . In some embodiments, said one or more nitrogens of the 6-membered nitrogen-containing heterocyclyl are substituted with, for example, R 1 . In some embodiments, A is a 6-membered nitrogen-containing heterocyclyl containing one or more additional heteroatoms, such as one or more of oxygen, sulfur, boron, silicon or phosphorus.

일부 실시 형태에서, A는 5원 질소-함유 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴, 예를 들어, 하나 이상의 질소를 포함하는 5원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 1개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 1개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 2개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 2개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로아릴이다. 5원 질소-함유 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴의 상기 하나 이상의 질소 원자는 고리의 임의의 위치에 있을 수 있다. 일부 실시 형태에서, B는 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환된 5원 질소-함유 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환된 5원 질소-함유 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, 5원 질소-함유 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴의 상기 하나 이상의 질소는 예를 들어 R1로 치환된다. 일부 실시 형태에서, B는 하나 이상의 추가 헤테로원자, 예를 들어, 산소, 황, 붕소, 규소 또는 인 중 하나 이상을 포함하는 5원 질소-함유 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이다.In some embodiments, A is a 5-membered nitrogen-containing heterocyclyl or heteroaryl, eg, a 5-membered heterocyclyl or heteroaryl containing at least one nitrogen. In some embodiments, B is a 5-membered heterocyclyl containing 1 nitrogen atom. In some embodiments, B is a 5-membered heteroaryl containing 1 nitrogen atom. In some embodiments, B is a 5-membered heterocyclyl containing 2 nitrogen atoms. In some embodiments, B is a 5-membered heteroaryl containing 2 nitrogen atoms. In some embodiments, B is a 5-membered heterocyclyl containing 3 nitrogen atoms. In some embodiments, B is a 5-membered heteroaryl containing 3 nitrogen atoms. The one or more nitrogen atoms of a five-membered nitrogen-containing heterocyclyl or heteroaryl may be at any position in the ring. In some embodiments, B is a 5-membered nitrogen-containing heterocyclyl optionally substituted with one or more R 1 . In some embodiments, B is a 5-membered nitrogen-containing heteroaryl optionally substituted with one or more R 1 . In some embodiments, one or more nitrogens of the 5-membered nitrogen-containing heterocyclyl or heteroaryl are substituted with, for example, R 1 . In some embodiments, B is a 5-membered nitrogen-containing heterocyclyl or heteroaryl containing one or more additional heteroatoms, such as one or more of oxygen, sulfur, boron, silicon or phosphorus.

일부 실시 형태에서, 각각의 A 및 B는 독립적으로 다음으로부터 선택된다: In some embodiments, each A and B is independently selected from:

Figure pct00004
Figure pct00004

Figure pct00005
Figure pct00005

Figure pct00006
Figure pct00006

Figure pct00007
Figure pct00007

Figure pct00008
Figure pct00008

Figure pct00009
Figure pct00009

Figure pct00010
Figure pct00010

Figure pct00011
Figure pct00011

Figure pct00012
Figure pct00012

Figure pct00013
Figure pct00013

Figure pct00014
(여기서, 각각의 R1은 본원에 정의된 바와 같음). 일 실시 형태에서, A 및 B는 각각 독립적으로, 상기에 기술된 고리 중 하나의 포화, 부분 포화, 또는 불포화(예를 들어, 방향족) 유도체이다. 일 실시 형태에서, A 및 B는 각각 독립적으로, 상기에 기술된 고리 중 하나의 입체이성질체이다.
Figure pct00014
(Where each R 1 is as defined herein). In one embodiment, A and B are each independently a saturated, partially saturated, or unsaturated (eg, aromatic) derivative of one of the rings described above. In one embodiment, A and B are each independently a stereoisomer of one of the rings described above.

일부 실시 형태에서, 각각의 A 및 B는 독립적으로 다음으로부터 선택된다: In some embodiments, each A and B is independently selected from:

Figure pct00015
Figure pct00015

Figure pct00016
Figure pct00016

Figure pct00017
Figure pct00017

Figure pct00018
Figure pct00018

(여기서, 각각의 R1은 본원에 정의된 바와 같음). 일 실시 형태에서, A 및 B는 각각 독립적으로, 상기에 기술된 고리 중 하나의 포화, 부분 포화, 또는 불포화(예를 들어, 방향족) 유도체이다. 일 실시 형태에서, A 및 B는 각각 독립적으로, 상기에 기술된 고리 중 하나의 입체이성질체이다.(Where each R 1 is as defined herein). In one embodiment, A and B are each independently a saturated, partially saturated, or unsaturated (eg, aromatic) derivative of one of the rings described above. In one embodiment, A and B are each independently a stereoisomer of one of the rings described above.

일부 실시 형태에서, A는 다음으로부터 선택된다: In some embodiments, A is selected from:

Figure pct00019
Figure pct00019

Figure pct00020
및
Figure pct00020
and

Figure pct00021
(여기서, R1은 본원에 정의된 바와 같음).
Figure pct00021
(Wherein R 1 is as defined herein).

일부 실시 형태에서, A는 다음으로부터 선택된다: In some embodiments, A is selected from:

Figure pct00022
Figure pct00022

Figure pct00023
Figure pct00023

Figure pct00024
및
Figure pct00024
and

Figure pct00025
(여기서, R1은 본원에 정의된 바와 같음).
Figure pct00025
(Wherein R 1 is as defined herein).

일부 실시 형태에서, A는 다음으로부터 선택된다: In some embodiments, A is selected from:

Figure pct00026
Figure pct00027
(여기서, R1은 본원에 정의된 바와 같음).
Figure pct00026
Figure pct00027
(Wherein R 1 is as defined herein).

일부 실시 형태에서, A는 다음으로부터 선택된다:In some embodiments, A is selected from:

Figure pct00028
Figure pct00028

Figure pct00029
Figure pct00029

Figure pct00030
Figure pct00030

및

Figure pct00031
.and
Figure pct00031
.

일부 실시 형태에서, A는 다음으로부터 선택된다: In some embodiments, A is selected from:

Figure pct00032
Figure pct00032

Figure pct00033
Figure pct00033

및

Figure pct00034
.and
Figure pct00034
.

일부 실시 형태에서, A는 다음으로부터 선택된다: In some embodiments, A is selected from:

Figure pct00035
Figure pct00035

Figure pct00036
.
Figure pct00036
.

일부 실시 형태에서, A는

Figure pct00037
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00038
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00039
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00040
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00041
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00042
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00043
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00044
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00045
이다.In some embodiments, A is
Figure pct00037
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00038
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00039
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00040
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00041
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00042
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00043
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00044
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00045
to be.

일부 실시 형태에서, B는 다음으로부터 선택된다: In some embodiments, B is selected from:

Figure pct00046
Figure pct00047
(여기서, R1은 본원에 정의된 바와 같음).
Figure pct00046
Figure pct00047
(Wherein R 1 is as defined herein).

일부 실시 형태에서, B는 다음으로부터 선택된다: In some embodiments, B is selected from:

Figure pct00048
Figure pct00048

Figure pct00049
Figure pct00049

Figure pct00050
(여기서, R1은 본원에 정의된 바와 같음).
Figure pct00050
(Wherein R 1 is as defined herein).

일부 실시 형태에서, B는 다음으로부터 선택된다: In some embodiments, B is selected from:

Figure pct00051
.
Figure pct00051
.

일부 실시 형태에서, B는 다음으로부터 선택된다:In some embodiments, B is selected from:

Figure pct00052
Figure pct00052

Figure pct00053
Figure pct00053

Figure pct00054
.
Figure pct00054
.

일부 실시 형태에서, B는

Figure pct00055
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00056
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00057
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00058
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00059
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00060
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00061
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00062
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00063
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00064
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00065
이다. In some embodiments, B is
Figure pct00055
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00056
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00057
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00058
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00059
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00060
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00061
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00062
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00063
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00064
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00065
to be.

본원에 일반적으로 기술된 바와 같이, L은 부재하거나 C1-C6-알킬렌, C1-C6-헤테로알킬렌, -O-, -S-, -C(O)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, 또는 -C(O)N(R4)- 기(여기서, 각각의 알킬렌 및 헤테로알킬렌은 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)를 나타낼 수 있다. 일부 실시 형태에서, L은 부재하거나 C1-C6-알킬렌, C1-C6-헤테로알킬렌, -O-, -C(O)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, 또는 -C(O)N(R4)- 기(여기서, 각각의 알킬렌 및 헤테로알킬렌은 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)이다.As generally described herein, L is absent or C 1 -C 6 -alkylene, C 1 -C 6 -heteroalkylene, -O-, -S-, -C(O)-, -N( R 4 )-, -N(R 4 )C(O)-, or -C(O)N(R 4 )- groups, wherein each alkylene and heteroalkylene is optionally substituted with one or more R 5 ) can be indicated. In some embodiments, L is absent or C 1 -C 6 -alkylene, C 1 -C 6 -heteroalkylene, -O-, -C(O)-, -N(R 4 )-, -N( R 4 )C(O)-, or -C(O)N(R 4 )- groups, wherein each alkylene and heteroalkylene is optionally substituted with one or more R 5 .

일부 실시 형태에서, L은 부재한다. 일부 실시 형태에서, L은 C1-C6-알킬렌(예를 들어, C1-알킬렌, C2-알킬렌, C3-알킬렌, C4-알킬렌, C5-알킬렌, 또는 C6-알킬렌)이다. 일부 실시 형태에서, L은 비치환 C1-C6 알킬렌이다. 일부 실시 형태에서, L은 하나 이상의 R5로 치환된 C1-C6-알킬렌이다. 일부 실시 형태에서, L은 하나의 R5로 치환된 C1-알킬렌이다. 일부 실시 형태에서, L은 -CH2-(또는 메틸렌)이다. 일부 실시 형태에서, L은 -C(O)-(또는 카르보닐)이다.In some embodiments, L is absent. In some embodiments, L is C 1 -C 6 -alkylene (eg, C 1 -alkylene, C 2 -alkylene, C 3 -alkylene, C 4 -alkylene, C 5 -alkylene, or C 6 -alkylene). In some embodiments, L is an unsubstituted C 1 -C 6 alkylene. In some embodiments, L is C 1 -C 6 -alkylene substituted with one or more R 5 . In some embodiments, L is C 1 -alkylene substituted with one R 5 . In some embodiments, L is -CH 2 - (or methylene). In some embodiments, L is -C(O)- (or carbonyl).

일부 실시 형태에서, L은 부재하거나, C1-C6-알킬렌, C1-C6-헤테로알킬렌, -N(R4)C(O)-, 또는 -C(O)N(R4)-(여기서, 각각의 알킬렌 및 헤테로알킬렌은 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)이다.In some embodiments, L is absent, C 1 -C 6 -alkylene, C 1 -C 6 -heteroalkylene, -N(R 4 )C(O)-, or -C(O)N(R 4 )-, wherein each alkylene and heteroalkylene is optionally substituted with one or more R 5 .

일부 실시 형태에서, L은 C1-C6-헤테로알킬렌(예를 들어, C1-헤테로알킬렌, C2-헤테로알킬렌, C3-헤테로알킬렌, C4-헤테로알킬렌, C5-헤테로알킬렌, 또는 C6-헤테로알킬렌)이다. 일부 실시 형태에서, L은 비치환 C1-C6 헤테로알킬렌이다. 일부 실시 형태에서, L은 하나 이상의 R5로 치환된 C1-C6 헤테로알킬렌이다. 일부 실시 형태에서, 상기 헤테로알킬렌은 1개 이상의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 헤테로알킬렌은 산소, 황, 질소, 붕소, 규소 또는 인 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시 형태에서, L은 -N(R4)C(O)-이다. 일부 실시 형태에서, L은 -C(O)N(R4)-이다.In some embodiments, L is a C 1 -C 6 -heteroalkylene (eg, C 1 -heteroalkylene, C 2 -heteroalkylene, C 3 -heteroalkylene, C 4 -heteroalkylene, C 5 -heteroalkylene, or C 6 -heteroalkylene). In some embodiments, L is an unsubstituted C 1 -C 6 heteroalkylene. In some embodiments, L is C 1 -C 6 heteroalkylene substituted with one or more R 5 . In some embodiments, the heteroalkylene includes one or more heteroatoms. In some embodiments, the heteroalkylene includes one or more of oxygen, sulfur, nitrogen, boron, silicon, or phosphorus. In some embodiments, L is -N(R 4 )C(O)-. In some embodiments, L is -C(O)N(R 4 )-.

일부 실시 형태에서, L은 산소이다. 일부 실시 형태에서, L은 R4로 치환될 수 있는 질소이다. 일부 실시 형태에서, L은 하나의 R4로 치환된 질소이다. 일부 실시 형태에서, L은 -N(R4)-이다. 일부 실시 형태에서, R4는 수소, C1-C6 알킬(예를 들어, CH3 또는 CD3), 또는 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필)이다. 일부 실시 형태에서, R4는 C1-C6 알킬(예를 들어, CH3), 또는 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필)(하나 이상의 R12(예를 들어, 중수소)로 치환됨)이다. 일부 실시 형태에서, L은 -N(CH3)-이다. 일부 실시 형태에서, L은 -NH-이다. 일부 실시 형태에서, L은 -O-이다. 일부 실시 형태에서, L은 -S-이다.In some embodiments, L is oxygen. In some embodiments, L is nitrogen which may be substituted with R 4 . In some embodiments, L is nitrogen substituted with one R 4 . In some embodiments, L is -N(R 4 )-. In some embodiments, R 4 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl (eg, CH 3 or CD 3 ), or cycloalkyl (eg, cyclopropyl). In some embodiments, R4 is C 1 -C 6 alkyl (eg, CH 3 ), or cycloalkyl (eg, cyclopropyl), substituted with one or more R 12 (eg, deuterium) . In some embodiments, L is -N(CH 3 )-. In some embodiments, L is -NH-. In some embodiments, L is -O-. In some embodiments, L is -S-.

본원에 일반적으로 기술된 바와 같이, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, 및 Z6은 각각 독립적으로 C(R6) 또는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, 및 Z6은 각각 독립적으로 C(R6)이다. 일부 실시 형태에서, R6은 수소이다. 일부 실시 형태에서, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, 및 Z6 중 하나는 독립적으로 N이며, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, 및 Z6 중 나머지는 독립적으로 C(R6)(예를 들어, CH)이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 독립적으로 C(R6)(예를 들어, CH) 또는 N을 나타낸다. As generally described herein, Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently C(R 6 ) or N. In some embodiments, Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently C(R 6 ). In some embodiments, R 6 is hydrogen. In some embodiments, one of Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , and Z 6 is independently N, and among Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , and Z 6 the remainder is independently C(R 6 ) (eg, CH). In some embodiments, each of Z 1 , Z 2 , Z 3 , and Z 4 independently represents C(R 6 ) (eg, CH) or N.

일부 실시 형태에서, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 C(R6), 예를 들어, CH이다. 일부 실시 형태에서, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 C(R6), 예를 들어, CH이다. 일부 실시 형태에서, Z1 및 Z2 중 하나는 C(R6)이며, Z1 및 Z2 중 다른 하나는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z3 및 Z4 중 하나는 C(R6)이며, Z3 및 Z4 중 다른 하나는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z1은 C(R6)이다. 일부 실시 형태에서, Z1은 N이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 C(R6)이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z3은 C(R6)이다. 일부 실시 형태에서, Z3은 N이다. 일부 실시 형태에서, Z4는 C(R6)이다. 일부 실시 형태에서, Z4는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z5는 C(R6)이다. 일부 실시 형태에서, Z5는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z6은 C(R6)이다. 일부 실시 형태에서, Z6은 N이다. In some embodiments, Z 1 and Z 2 are each independently C(R 6 ), eg, CH. In some embodiments, Z 3 and Z 4 are each independently C(R 6 ), eg, CH. In some embodiments, one of Z 1 and Z 2 is C(R 6 ) and the other of Z 1 and Z 2 is N. In some embodiments, one of Z 3 and Z 4 is C(R 6 ) and the other of Z 3 and Z 4 is N. In some embodiments, Z 1 is C(R 6 ). In some embodiments, Z 1 is N. In some embodiments, Z 2 is C(R 6 ). In some embodiments, Z 2 is N. In some embodiments, Z 3 is C(R 6 ). In some embodiments, Z 3 is N. In some embodiments, Z 4 is C(R 6 ). In some embodiments, Z 4 is N. In some embodiments, Z 5 is C(R 6 ). In some embodiments, Z 5 is N. In some embodiments, Z 6 is C(R 6 ). In some embodiments, Z 6 is N.

일부 실시 형태에서, Z2는 N이며, 각각의 Z1, Z3, Z4, Z5, 및 Z6은 독립적으로 C(R6)이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 Z2 및 Z5는 독립적으로 N이며, 각각의 Z1, Z3, Z4, 및 Z6은 독립적으로 C(R6)이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 Z2는 독립적으로 N이며, 각각의 Z1, Z3, Z4, Z5, 및 Z6은 독립적으로 C(R6)이다. 일부 실시 형태에서, Z1은 C(R6)(예를 들어, CH)이며, Z2는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z1은 N이며, Z2는 C(R6)(예를 들어, CH)이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 Z2 및 Z5는 독립적으로 N이다. In some embodiments, Z 2 is N, and each of Z 1 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , and Z 6 is independently C(R 6 ). In some embodiments, each Z 2 and Z 5 is independently N, and each Z 1 , Z 3 , Z 4 , and Z 6 is independently C(R 6 ). In some embodiments, each Z 2 is independently N, and each Z 1 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , and Z 6 is independently C(R 6 ). In some embodiments, Z 1 is C(R 6 ) (eg, CH) and Z 2 is N. In some embodiments, Z 1 is N and Z 2 is C(R 6 ) (eg, CH). In some embodiments, each of Z 2 and Z 5 is independently N.

일부 실시 형태에서,

Figure pct00066
은
Figure pct00067
In some embodiments,
Figure pct00066
silver
Figure pct00067

Figure pct00068
로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서,
Figure pct00069
는
Figure pct00070
로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서,
Figure pct00071
는
Figure pct00072
이다. 일부 실시 형태에서,
Figure pct00073
는
Figure pct00074
이다. 일부 실시 형태에서,
Figure pct00075
는
Figure pct00076
이다.
Figure pct00068
is selected from In some embodiments,
Figure pct00069
Is
Figure pct00070
is selected from In some embodiments,
Figure pct00071
Is
Figure pct00072
to be. In some embodiments,
Figure pct00073
Is
Figure pct00074
to be. In some embodiments,
Figure pct00075
Is
Figure pct00076
to be.

일부 실시 형태에서,

Figure pct00077
는
Figure pct00078
Figure pct00079
로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서,
Figure pct00080
는
Figure pct00081
이다.In some embodiments,
Figure pct00077
Is
Figure pct00078
Figure pct00079
is selected from In some embodiments,
Figure pct00080
Is
Figure pct00081
to be.

본원에 일반적으로 기술된 바와 같이, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 O, C(R7a)(R7b), 또는 N(R7c)를 나타낸다. 일부 실시 형태에서, X 및 Y 중 하나는 C(R7a)(R7b)이며, X 및 Y 중 다른 하나는 O이다. 일부 실시 형태에서, X 및 Y 중 하나는 C(R7a)(R7b)이며, X 및 Y 중 다른 하나는 N(R7c)이다. 일부 실시 형태에서, X는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, -CH2-)이다. 일부 실시 형태에서, X는 O이다. 일부 실시 형태에서, X는 N(R7c)이다. 일부 실시 형태에서, Y는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, -CH2-)이다. 일부 실시 형태에서, Y는 O이다. 일부 실시 형태에서, Y는 N(R7c)이다. 일부 실시 형태에서, X는 O이며, Y는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, -CH2-)이다. 일부 실시 형태에서, X는 O이며, Y는 -CH2-이다. 일부 실시 형태에서, X는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, -CH2-)이며, Y는 O이다. 일부 실시 형태에서, X는 -CH2-이며, Y는 O이다. 일부 실시 형태에서, X는 N(R7c)(예를 들어, N(CH3)이며, Y는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, -CH2-)이다. 일부 실시 형태에서, X는 N(CH3)이며, Y는 -CH2-이다. 일부 실시 형태에서, Y는 N(R7c)(예를 들어, N(CH3)이며, X는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, -CH2-)이다. 일부 실시 형태에서, Y는 N(CH3)이며, X는 -CH2-이다. As generally described herein, each X and Y independently represents O, C(R 7a )(R 7b ), or N(R 7c ). In some embodiments, one of X and Y is C(R 7a )(R 7b ) and the other of X and Y is O. In some embodiments, one of X and Y is C(R 7a )(R 7b ) and the other of X and Y is N(R 7c ). In some embodiments, X is C(R 7a )(R 7b ) (eg, -CH 2 -). In some embodiments, X is O. In some embodiments, X is N(R 7c ). In some embodiments, Y is C(R 7a )(R 7b ) (eg, -CH 2 -). In some embodiments, Y is O. In some embodiments, Y is N(R 7c ). In some embodiments, X is O and Y is C(R 7a )(R 7b ) (eg, -CH 2 -). In some embodiments, X is O and Y is -CH 2 -. In some embodiments, X is C(R 7a )(R 7b ) (eg, -CH 2 -) and Y is O. In some embodiments, X is -CH 2 - and Y is O. In some embodiments, X is N(R 7c ) (eg, N(CH 3 ), and Y is C(R 7a )(R 7b ) (eg, —CH 2 —). In some embodiments, , X is N(CH 3 ) and Y is —CH 2 —. In some embodiments, Y is N(R 7c ) (eg, N(CH 3 ) and X is C(R 7a ) (R 7b ) (eg, -CH 2 -) In some embodiments, Y is N(CH 3 ) and X is -CH 2 -.

일부 실시 형태에서,

Figure pct00082
는
Figure pct00083
In some embodiments,
Figure pct00082
Is
Figure pct00083

Figure pct00084
Figure pct00084

및

Figure pct00085
로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서,
Figure pct00086
는
Figure pct00087
and
Figure pct00085
is selected from In some embodiments,
Figure pct00086
Is
Figure pct00087

Figure pct00088
로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서,
Figure pct00089
는
Figure pct00090
Figure pct00088
is selected from In some embodiments,
Figure pct00089
Is
Figure pct00090

Figure pct00091
및
Figure pct00092
로부터 선택된다.
Figure pct00091
and
Figure pct00092
is selected from

일부 실시 형태에서, R1은 수소이다. 일부 실시 형태에서, R1은 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 C2-C6-알케닐이다. 일부 실시 형태에서, R1은 C2-C6-알키닐이다. 일부 실시 형태에서, R1은 C1-C6-헤테로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 C1-C6-할로알킬(예를 들어, -CF3)이다. 일부 실시 형태에서, R1은 C1-알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시 형태에서, R1은 비치환 C1-C6-알킬, 비치환 C2-C6-알케닐, 비치환 C2-C6-알키닐, 비치환 C1-C6-헤테로알킬, 또는 비치환 C1-C6-할로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 하나 이상의 R8로 치환된 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 하나 이상의 R8로 치환된 C2-C6-알케닐이다. 일부 실시 형태에서, R1은 하나 이상의 R8로 치환된 C2-C6-알키닐이다. 일부 실시 형태에서, R1은 하나 이상의 R8로 치환된 C1-C6-헤테로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 하나 이상의 R8로 치환된 C1-C6-할로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 메틸이다.In some embodiments, R 1 is hydrogen. In some embodiments, R 1 is C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, R 1 is C 2 -C 6 -alkenyl. In some embodiments, R 1 is C 2 -C 6 -alkynyl. In some embodiments, R 1 is C 1 -C 6 -heteroalkyl. In some embodiments, R 1 is C 1 -C 6 -haloalkyl (eg, -CF 3 ). In some embodiments, R 1 is C 1 -alkyl (eg methyl). In some embodiments, R 1 is unsubstituted C 1 -C 6 -alkyl, unsubstituted C 2 -C 6 -alkenyl, unsubstituted C 2 -C 6 -alkynyl, unsubstituted C 1 -C 6 -heteroalkyl , or unsubstituted C 1 -C 6 -haloalkyl. In some embodiments, R 1 is C 1 -C 6 -alkyl substituted with one or more R 8 . In some embodiments, R 1 is C 2 -C 6 -alkenyl substituted with one or more R 8 . In some embodiments, R 1 is C 2 -C 6 -alkynyl substituted with one or more R 8 . In some embodiments, R 1 is C 1 -C 6 -heteroalkyl substituted with one or more R 8 . In some embodiments, R 1 is C 1 -C 6 -haloalkyl substituted with one or more R 8 . In some embodiments, R 1 is methyl.

일부 실시 형태에서, R1은 시클로알킬(예를 들어, 3~7원 시클로알킬)이다. 일부 실시 형태에서, R1은 헤테로시클릴(예를 들어, 3~7원 헤테로시클릴)이다. 일부 실시 형태에서, R1은 아릴이다. 일부 실시 형태에서, R1은 C1-C6-알킬렌-아릴(예를 들어, 벤질)이다. 일부 실시 형태에서, R1은 C1-C6-알케닐렌-아릴이다. 일부 실시 형태에서, R1은 C1-C6-알킬렌-헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, R1은 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, R1은 비치환 시클로알킬, 비치환 헤테로시클릴, 비치환 아릴, 비치환 C1-C6-알킬렌-아릴(예를 들어, 벤질), 비치환 C1-C6-알케닐렌-아릴(예를 들어, 벤질), 비치환 C1-C6-알킬렌-헤테로아릴, 또는 비치환 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, R1은 하나 이상의 R8로 치환된 시클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 하나 이상의 R8로 치환된 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, R1은 하나 이상의 R8로 치환된 아릴이다. 일부 실시 형태에서, R1은 하나 이상의 R8로 치환된 C1-C6-알킬렌-아릴이다. 일부 실시 형태에서, R1은 하나 이상의 R8로 치환된 C1-C6-알케닐렌-아릴이다. 일부 실시 형태에서, R1은 하나 이상의 R8로 치환된 C1-C6-알킬렌-헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, R1은 하나 이상의 R8로 치환된 헤테로아릴이다. In some embodiments, R 1 is cycloalkyl (eg, 3-7 membered cycloalkyl). In some embodiments, R 1 is heterocyclyl (eg, 3-7 membered heterocyclyl). In some embodiments, R 1 is aryl. In some embodiments, R 1 is C 1 -C 6 -alkylene-aryl (eg benzyl). In some embodiments, R 1 is C 1 -C 6 -alkenylene-aryl. In some embodiments, R 1 is C 1 -C 6 -alkylene-heteroaryl. In some embodiments, R 1 is heteroaryl. In some embodiments, R 1 is unsubstituted cycloalkyl, unsubstituted heterocyclyl, unsubstituted aryl, unsubstituted C 1 -C 6 -alkylene-aryl (eg benzyl), unsubstituted C 1 -C 6 -alkenylene-aryl (eg benzyl), unsubstituted C 1 -C 6 -alkylene-heteroaryl, or unsubstituted heteroaryl. In some embodiments, R 1 is cycloalkyl substituted with one or more R 8 . In some embodiments, R 1 is heterocyclyl substituted with one or more R 8 . In some embodiments, R 1 is aryl substituted with one or more R 8 . In some embodiments, R 1 is C 1 -C 6 -alkylene-aryl substituted with one or more R 8 . In some embodiments, R 1 is C 1 -C 6 -alkenylene-aryl substituted with one or more R 8 . In some embodiments, R 1 is C 1 -C 6 -alkylene-heteroaryl substituted with one or more R 8 . In some embodiments, R 1 is heteroaryl substituted with one or more R 8 .

일부 실시 형태에서, R1은 -ORA이다. 일부 실시 형태에서, R1은 -NRBRC(예를 들어, NH2 또는 NMe2)이다. 일부 실시 형태에서, R1은 -NRBC(O)RD이다. 일부 실시 형태에서, R1은 -C(O)NRBRC이다. 일부 실시 형태에서, R1은 -C(O)RD이다. 일부 실시 형태에서, R1은 -C(O)ORD이다. 일부 실시 형태에서, R1은 -SRE이다. 일부 실시 형태에서, R1은 -S(O)xRD이다. 일부 실시 형태에서, R1은 할로, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도이다. 일부 실시 형태에서, R1은 시아노이다. 일부 실시 형태에서, R1은 니트로(-NO2)이다. 일부 실시 형태에서, R1은 옥소이다. In some embodiments, R 1 is -OR A. In some embodiments, R 1 is -NR B R C (eg, NH 2 or NMe 2 ). In some embodiments, R 1 is -NR B C(O)R D . In some embodiments, R 1 is -C(O)NR B R C . In some embodiments, R 1 is -C(O)R D . In some embodiments, R 1 is -C(O)OR D . In some embodiments, R 1 is -SR E . In some embodiments, R 1 is -S(O) x R D . In some embodiments, R 1 is halo, such as fluoro, chloro, bromo, or iodo. In some embodiments, R 1 is cyano. In some embodiments, R 1 is nitro (-NO 2 ). In some embodiments, R 1 is oxo.

일부 실시 형태에서, 2개의 R1 기는 이들이 부착된 원자와 함께, 3~7원 시클로알킬을 형성한다. 일부 실시 형태에서, 2개의 R1 기는 이들이 부착된 원자와 함께, 3~7원 헤테로시클릴을 형성한다. 일부 실시 형태에서, 2개의 R1 기는 이들이 부착된 원자와 함께, 5원 또는 6원 아릴을 형성한다. 일부 실시 형태에서, 2개의 R1 기는 이들이 부착된 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로아릴을 형성한다. 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 치환될 수 있다.In some embodiments, two R 1 groups, together with the atoms to which they are attached, form a 3-7 membered cycloalkyl. In some embodiments, two R 1 groups, together with the atoms to which they are attached, form a 3-7 membered heterocyclyl. In some embodiments, two R 1 groups, together with the atoms to which they are attached, form a 5- or 6-membered aryl. In some embodiments, two R 1 groups, together with the atoms to which they are attached, form a 5- or 6-membered heteroaryl. The cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl may be substituted with one or more R 8 .

일부 실시 형태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소이다. 일부 실시 형태에서, R2a는 수소이다. 일부 실시 형태에서, R2b는 수소이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 또는 C2-C6-알키닐이다. 일부 실시 형태에서, R2a는 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, R2b는 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, R2a는 C2-C6-알케닐이다. 일부 실시 형태에서, R2b는 C2-C6-알케닐이다. 일부 실시 형태에서, R2a는 C2-C6-알키닐이다. 일부 실시 형태에서, R2b는 C2-C6-알키닐이다. 일부 실시 형태에서, R2a는 할로(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도)이다. 일부 실시 형태에서, R2b는 할로(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도)이다. 일부 실시 형태에서, R2a는 시아노이다. 일부 실시 형태에서, R2b는 시아노이다. 일부 실시 형태에서, R2a는 -ORA(예를 들어, -OH)이다. 일부 실시 형태에서, R2b는 -ORA(예를 들어, -OH)이다.In some embodiments, each of R 2a and R 2b is independently hydrogen. In some embodiments, R 2a is hydrogen. In some embodiments, R 2b is hydrogen. In some embodiments, each of R 2a and R 2b is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, or C 2 -C 6 -alkynyl. In some embodiments, R 2a is C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, R 2b is C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, R 2a is C 2 -C 6 -alkenyl. In some embodiments, R 2b is C 2 -C 6 -alkenyl. In some embodiments, R 2a is C 2 -C 6 -alkynyl. In some embodiments, R 2b is C 2 -C 6 -alkynyl. In some embodiments, R 2a is halo (eg, fluoro, chloro, bromo, or iodo). In some embodiments, R 2b is halo (eg, fluoro, chloro, bromo, or iodo). In some embodiments, R 2a is cyano. In some embodiments, R 2b is cyano. In some embodiments, R 2a is -OR A (eg, -OH). In some embodiments, R 2b is -OR A (eg, -OH).

일부 실시 형태에서, R4는 수소이다. 일부 실시 형태에서, R4는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R4는 C1-알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시 형태에서, R4는 C1-C6-할로알킬(예를 들어, -CF3 또는 -CHF2)이다. 일부 실시 형태에서, R4는 메틸이다.In some embodiments, R 4 is hydrogen. In some embodiments, R 4 is C 1 -C 6 alkyl. In some embodiments, R 4 is C 1 -alkyl (eg methyl). In some embodiments, R 4 is C 1 -C 6 -haloalkyl (eg, -CF 3 or -CHF 2 ). In some embodiments, R 4 is methyl.

일부 실시 형태에서, R5는 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, R5는 C1-C6-헤테로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R5는 C1-C6-할로알킬(예를 들어, -CF3 또는 -CHF2)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 시클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R5는 할로(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 시아노이다. 일부 실시 형태에서, R5는 옥소이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -ORA(예를 들어, -OH 또는 -OMe)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -NRBRC (예를 들어, -NH2 또는 -NMe2)이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -C(O)RD이다. 일부 실시 형태에서, R5는 -C(O)ORD이다.In some embodiments, R 5 is C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, R 5 is C 1 -C 6 -heteroalkyl. In some embodiments, R 5 is C 1 -C 6 -haloalkyl (eg, -CF 3 or -CHF 2 ). In some embodiments, R 5 is cycloalkyl. In some embodiments, R 5 is halo (eg, fluoro, chloro, bromo, or iodo). In some embodiments, R 5 is cyano. In some embodiments, R 5 is oxo. In some embodiments, R 5 is -OR A (eg, -OH or -OMe). In some embodiments, R 5 is -NR B R C (eg, -NH 2 or -NMe 2 ). In some embodiments, R 5 is -C(O)R D . In some embodiments, R 5 is -C(O)OR D.

일부 실시 형태에서, R6은 수소이다. 일부 실시 형태에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, R6은 C2-C6-알케닐이다. 일부 실시 형태에서, R6은 C2-C6-알키닐이다. 일부 실시 형태에서, R6은 할로(예를 들어, 플루오로, 브로모, 클로로, 또는 요오도)이다. 일부 실시 형태에서, R6은 시아노이다. 일부 실시 형태에서, R6은 -ORA(예를 들어, -OH)이다. In some embodiments, R 6 is hydrogen. In some embodiments, R 6 is C 1 -C 6 alkyl. In some embodiments, R 6 is C 2 -C 6 -alkenyl. In some embodiments, R 6 is C 2 -C 6 -alkynyl. In some embodiments, R 6 is halo (eg fluoro, bromo, chloro, or iodo). In some embodiments, R 6 is cyano. In some embodiments, R 6 is -OR A (eg, -OH).

일부 실시 형태에서, R7a, R7b, 및 R7c는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, R7a는 수소이다. 일부 실시 형태에서, R7b는 수소이다. 일부 실시 형태에서, R7c는 수소이다. 일부 실시 형태에서, R7a는 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, R7b는 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, R7c는 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, R7c는 메틸이다. 일부 실시 형태에서, R7a 및 R7b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 옥소 기를 형성한다.In some embodiments, R 7a , R 7b , and R 7c are each independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, R 7a is hydrogen. In some embodiments, R 7b is hydrogen. In some embodiments, R 7c is hydrogen. In some embodiments, R 7a is C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, R 7b is C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, R 7c is C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, R 7c is methyl. In some embodiments, R 7a and R 7b together with the carbon atoms to which they are attached form an oxo group.

일부 실시 형태에서, R8은 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, R8은 C2-C6-알케닐이다. 일부 실시 형태에서, R8은 C2-C6-알키닐이다. 일부 실시 형태에서, R8은 C1-C6-헤테로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R8은 C1-C6-할로알킬(예를 들어, -CF3 또는 -CHF2)이다. 일부 실시 형태에서, R8은 비치환 C1-C6-알킬, 비치환 C2-C6-알케닐, 비치환 C2-C6-알키닐, 비치환 C1-C6-할로알킬, 또는 비치환 C1-C6-헤테로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R8은 하나 이상의 R11로 치환된 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, R8은 하나 이상의 R11로 치환된 C2-C6-알케닐이다. 일부 실시 형태에서, R8은 하나 이상의 R11로 치환된 C2-C6-알키닐이다. 일부 실시 형태에서, R8은 하나 이상의 R11로 치환된 C1-C6-할로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R8은 하나 이상의 R11로 치환된 C1-C6-헤테로알킬이다. In some embodiments, R 8 is C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, R 8 is C 2 -C 6 -alkenyl. In some embodiments, R 8 is C 2 -C 6 -alkynyl. In some embodiments, R 8 is C 1 -C 6 -heteroalkyl. In some embodiments, R 8 is C 1 -C 6 -haloalkyl (eg, -CF 3 or -CHF 2 ). In some embodiments, R 8 is unsubstituted C 1 -C 6 -alkyl, unsubstituted C 2 -C 6 -alkenyl, unsubstituted C 2 -C 6 -alkynyl, unsubstituted C 1 -C 6 -haloalkyl , or unsubstituted C 1 -C 6 -heteroalkyl. In some embodiments, R 8 is C 1 -C 6 -alkyl substituted with one or more R 11 . In some embodiments, R 8 is C 2 -C 6 -alkenyl substituted with one or more R 11 . In some embodiments, R 8 is C 2 -C 6 -alkynyl substituted with one or more R 11 . In some embodiments, R 8 is C 1 -C 6 -haloalkyl substituted with one or more R 11 . In some embodiments, R 8 is C 1 -C 6 -heteroalkyl substituted with one or more R 11 .

일부 실시 형태에서, R8은 시클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R8은 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, R8은 아릴이다. 일부 실시 형태에서, R8은 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, R8은 비치환 시클로알킬, 비치환 헤테로시클릴, 비치환 아릴, 또는 비치환 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, R8은 하나 이상의 R11로 치환된 시클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R8은 하나 이상의 R11로 치환된 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, R8은 하나 이상의 R11로 치환된 아릴이다. 일부 실시 형태에서, R8은 하나 이상의 R11로 치환된 헤테로아릴이다.In some embodiments, R 8 is cycloalkyl. In some embodiments, R 8 is heterocyclyl. In some embodiments, R 8 is aryl. In some embodiments, R 8 is heteroaryl. In some embodiments, R 8 is unsubstituted cycloalkyl, unsubstituted heterocyclyl, unsubstituted aryl, or unsubstituted heteroaryl. In some embodiments, R 8 is cycloalkyl substituted with one or more R 11 . In some embodiments, R 8 is heterocyclyl substituted with one or more R 11 . In some embodiments, R 8 is aryl substituted with one or more R 11 . In some embodiments, R 8 is heteroaryl substituted with one or more R 11 .

일부 실시 형태에서, R8은 할로(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도)이다. 일부 실시 형태에서, R8은 시아노이다. 일부 실시 형태에서, R8은 옥소이다. 일부 실시 형태에서, R8은 -ORA이다. 일부 실시 형태에서, R8은 -NRBRC이다. 일부 실시 형태에서, R8은 -NRBC(O)RD이다. 일부 실시 형태에서, R8은 -NO2이다. 일부 실시 형태에서, R8은 -C(O)NRBRC이다. 일부 실시 형태에서, R8은 -C(O)RD이다. 일부 실시 형태에서, R8은 -C(O)ORD이다. 일부 실시 형태에서, R8은 -SRE이다. 일부 실시 형태에서, R8은 -S(O)xRD이다. In some embodiments, R 8 is halo (eg fluoro, chloro, bromo, or iodo). In some embodiments, R 8 is cyano. In some embodiments, R 8 is oxo. In some embodiments, R 8 is -OR A. In some embodiments, R 8 is -NR B R C . In some embodiments, R 8 is -NR B C(O)R D . In some embodiments, R 8 is -NO 2 . In some embodiments, R 8 is -C(O)NR B R C . In some embodiments, R 8 is -C(O)R D . In some embodiments, R 8 is -C(O)OR D . In some embodiments, R 8 is -SR E . In some embodiments, R 8 is -S(O) x R D .

일부 실시 형태에서, R10은 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, R10은 할로(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도)이다.In some embodiments, R 10 is C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, R 10 is halo (eg fluoro, chloro, bromo, or iodo).

일부 실시 형태에서, R11은 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, R11은 C1-C6-헤테로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R11은 C1-C6-할로알킬(예를 들어, -CF3)이다. 일부 실시 형태에서, R11은 시클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R11은 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, R11은 아릴이다. 일부 실시 형태에서, R11은 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, R11은 할로이다. 일부 실시 형태에서, R11은 시아노이다. 일부 실시 형태에서, R11은 옥소이다. 일부 실시 형태에서, R11은 -ORA이다.In some embodiments, R 11 is C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, R 11 is C 1 -C 6 -heteroalkyl. In some embodiments, R 11 is C 1 -C 6 -haloalkyl (eg, -CF 3 ). In some embodiments, R 11 is cycloalkyl. In some embodiments, R 11 is heterocyclyl. In some embodiments, R 11 is aryl. In some embodiments, R 11 is heteroaryl. In some embodiments, R 11 is halo. In some embodiments, R 11 is cyano. In some embodiments, R 11 is oxo. In some embodiments, R 11 is -OR A.

일부 실시 형태에서, RA는 수소이다. 일부 실시 형태에서, RA는 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시 형태에서, RA는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 실시 형태에서, RA는 아릴이다. 일부 실시 형태에서, RA는 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, RA는 C1-C6 알킬렌-아릴(예를 들어, 벤질)이다. 일부 실시 형태에서, RA는 C1-C6 알킬렌-헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, RA는 C(O)RD이다. 일부 실시 형태에서, RA는 -S(O)xRD이다.In some embodiments, R A is hydrogen. In some embodiments, R A is C 1 -C 6 alkyl (eg methyl). In some embodiments, R A is C 1 -C 6 haloalkyl. In some embodiments, R A is aryl. In some embodiments, R A is heteroaryl. In some embodiments, R A is C 1 -C 6 alkylene-aryl (eg, benzyl). In some embodiments, R A is C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl. In some embodiments, R A is C(O)R D . In some embodiments, R A is -S(O) x R D .

일부 실시 형태에서, RB, RC, 또는 이들 둘 다는 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 -ORA이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 RB 및 RC는 독립적으로 수소이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 RB 및 RC는 독립적으로 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, RB 및 RC 중 하나는 수소이며, RB 및 RC 중 다른 하나는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, RB 및 RC는 이들이 부착된 원자와 함께 3~7원 헤테로시클릴 고리(1개 이상의 R10(예를 들어, 1, 2, 또는 3개의 R10)으로 선택적으로 치환됨)를 형성한다.In some embodiments, R B , R C , or both are independently hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, or -OR A . In some embodiments, each of R B and R C is independently hydrogen. In some embodiments, each of R B and R C is independently C 1 -C 6 alkyl. In some embodiments, one of R B and R C is hydrogen and the other of R B and R C is C 1 -C 6 alkyl. In some embodiments, R B and R C together with the atoms to which they are attached are 3-7 membered heterocyclyl rings optionally substituted with one or more R 10 (eg, 1, 2, or 3 R 10 ) to form).

일부 실시 형태에서, RD, RE, 또는 이들 둘 다는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-아릴(예를 들어, 벤질), 또는 C1-C6 알킬렌-헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 RD 및 RE는 독립적으로 수소이다. 일부 실시 형태에서, 각각의 RD 및 RE는 독립적으로 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, RD는 수소이다. 일부 실시 형태에서, RE는 수소이다. 일부 실시 형태에서, RD는 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시 형태에서, RE는 C1-C6 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시 형태에서, RD는 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 실시 형태에서, RE는 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 실시 형태에서, RD는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 실시 형태에서, RE는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 실시 형태에서, RD는 시클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, RE는 시클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, RD는 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, RE는 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, RD는 아릴이다. 일부 실시 형태에서, RE는 아릴이다. 일부 실시 형태에서, RD는 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, RE는 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, RD는 C1-C6 알킬렌-아릴(예를 들어, 벤질)이다. 일부 실시 형태에서, RE는 C1-C6 알킬렌-아릴(예를 들어, 벤질)이다. 일부 실시 형태에서, RD는 C1-C6 알킬렌-헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, RE는 C1-C6 알킬렌-헤테로아릴이다. In some embodiments, R D , R E , or both are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 heteroalkyl , C 1 -C 6 haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-aryl (eg benzyl), or C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl. . In some embodiments, each of R D and R E is independently hydrogen. In some embodiments, each of R D and R E is independently C 1 -C 6 alkyl. In some embodiments, R D is hydrogen. In some embodiments, R E is hydrogen. In some embodiments, R D is C 1 -C 6 alkyl (eg methyl). In some embodiments, R E is C 1 -C 6 alkyl (eg, methyl). In some embodiments, R D is C 1 -C 6 heteroalkyl. In some embodiments, R E is C 1 -C 6 heteroalkyl. In some embodiments, R D is C 1 -C 6 haloalkyl. In some embodiments, R E is C 1 -C 6 haloalkyl. In some embodiments, R D is cycloalkyl. In some embodiments, R E is cycloalkyl. In some embodiments, R D is heterocyclyl. In some embodiments, R E is heterocyclyl. In some embodiments, R D is aryl. In some embodiments, R E is aryl. In some embodiments, R D is heteroaryl. In some embodiments, R E is heteroaryl. In some embodiments, R D is C 1 -C 6 alkylene-aryl (eg, benzyl). In some embodiments, R E is C 1 -C 6 alkylene-aryl (eg benzyl). In some embodiments, R D is C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl. In some embodiments, R E is C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl.

일부 실시 형태에서, RA1은 수소이다. 일부 실시 형태에서, RA1은 C1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, RA1은 C1-알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시 형태에서, RA1은 메틸이다.In some embodiments, R A1 is hydrogen. In some embodiments, R A1 is C 1 -C 6 alkyl. In some embodiments, R A1 is C 1 -alkyl (eg methyl). In some embodiments, R A1 is methyl.

일부 실시 형태에서, m은 1 또는 2이다. 일부 실시 형태에서, m은 1이다. 일부 실시 형태에서, m은 2이다. 일부 실시 형태에서 n은 1 또는 2이다. 일부 실시 형태에서, n은 1이다. 일부 실시 형태에서, n은 2이다. 일부 실시 형태에서, m 및 n은 각각 1이다. 일부 실시 형태에서, n은 1이고 m은 2이다. 일부 실시 형태에서, n은 2이고 m은 1이다. 일부 실시 형태에서, X는 0, 1, 또는 2의 정수이다. In some embodiments, m is 1 or 2. In some embodiments, m is 1. In some embodiments, m is 2. In some embodiments n is 1 or 2. In some embodiments, n is 1. In some embodiments, n is 2. In some embodiments, m and n are each 1. In some embodiments, n is 1 and m is 2. In some embodiments, n is 2 and m is 1. In some embodiments, X is an integer of 0, 1, or 2.

본 발명은 하기 화학식 I-a:The present invention is of formula I-a:

[화학식 I-a][Formula I-a]

Figure pct00093
의 화합물,
Figure pct00093
a compound of

또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체를 특징으로 하며, 여기서, A 및 B는 각각 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴(이들 각각은 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환됨)이며; L은 부재하거나, C1-C6-알킬렌, C1-C6-헤테로알킬렌, -O-, -C(O)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, 또는 -C(O)N(R4)-(여기서, 각각의 알킬렌 및 헤테로알킬렌은 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)이며; Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 각각 독립적으로 C(R6) 또는 N이며; X 및 Y는 각각 독립적으로 O, C(R7a)(R7b), 또는 N(R7c)(여기서, n 및 m 둘 다가 1인 경우 X 및 Y는 둘 다가 O인 것은 아님)이며; R2b는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 또는 -ORA이며; 각각의 R1은 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, C1-C6 알킬렌-아릴, C1-C6 알케닐렌-아릴, C1-C6 알킬렌-헤테로아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -NO2, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, -SRE, 또는 -S(O)xRD(여기서, 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는 2개의 R1 기는 이들이 부착된 원자와 함께, 3~7원 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴(여기서, 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환됨)을 형성하며; 각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-할로알킬이며; 각각의 R5는 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, 또는 -C(O)ORD이며; R6은 수소 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 할로, 시아노, 또는 -ORA이며; R7a, R7b, 및 R7c는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이거나; 또는 R7a 및 R7b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 옥소 기를 형성하며; 각각의 R8은 독립적으로 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -NO2, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, -SRE, 또는 -S(O)xRD(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환됨)이며; 각각의 RA는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-아릴, C1-C6 알킬렌-헤테로아릴, -C(O)RD, 또는 -S(O)xRD이며; 각각의 RB 및 RC는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 -ORA이거나; 또는 RB 및 RC는 이들이 부착된 원자와 함께 3~7원 헤테로시클릴 고리(하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환됨)를 형성하며; 각각의 RD 및 RE는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-아릴, 또는 C1-C6 알킬렌-헤테로아릴이며; 각각의 R10은 C1-C6-알킬, 할로, 시아노, 옥소, 또는 -ORA1이며; 각각의 R11은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, 또는 -ORA이며; 각각의 RA1은 수소 또는 C1-C6-알킬이며; 각각의 m 및 n은 독립적으로 1 또는 2이며; x는 0, 1, 또는 2이다.or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof, wherein A and B are each independently a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl (each of which is one optionally substituted with the above R 1 ); L is absent, or C 1 -C 6 -alkylene, C 1 -C 6 -heteroalkylene, -O-, -C(O)-, -N(R 4 )-, -N(R 4 )C (O)-, or -C(O)N(R 4 )-, wherein each alkylene and heteroalkylene is optionally substituted with one or more R 5 ; Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , and Z 5 are each independently C(R 6 ) or N; X and Y are each independently O, C(R 7a )(R 7b ), or N(R 7c ), wherein X and Y are not both O when n and m are both 1; R 2b is independently hydrogen, halo, cyano, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 - C 6 -haloalkyl, or -OR A ; each R 1 is independently hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 - haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, C 1 -C 6 alkenylene-aryl, C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl, heteroaryl, halo, cyano , oxo, -OR A , -NR B R C , -NR B C(O) RD , -NO 2 , -C(O)NR B R C , -C(O) RD , -C(O) OR D , -SR E , or -S(O) x R D where each of alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is optionally substituted with one or more R 8 ; or two R 1 groups, together with the atoms to which they are attached, are 3-7 membered cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, wherein each cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is one or more optionally substituted with 8 ); each R 4 is independently hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, or C 1 -C 6 -haloalkyl; each R 5 is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, cycloalkyl, halo, cyano, oxo, -OR A , -NR B R C , -C(O)R D , or -C(O)OR D ; R 6 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, halo , cyano, or -OR A ; R 7a , R 7b , and R 7c are each independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl; or R 7a and R 7b together with the carbon atoms to which they are attached form an oxo group; each R 8 is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, halo, cyano, oxo, -OR A , -NR B R C , -NR B C(O) RD , -NO 2 , -C(O)NR B R C , -C(O) RD , -C(O)OR D , -SR E , or -S(O) x R D (where each alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, halo alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more R 11 ; each R A is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl, -C(O)R D , or -S(O) x R D ; each of R B and R C is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, or —OR A ; or R B and R C together with the atoms to which they are attached form a 3-7 membered heterocyclyl ring optionally substituted with one or more R 10 ; Each R D and R E is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 1 -C 6 haloalkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, or C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl; each R 10 is C 1 -C 6 -alkyl, halo, cyano, oxo, or -OR A1 ; Each R 11 is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, halo, cyano, oxo, or -OR A ; each R A1 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl; each m and n is independently 1 or 2; x is 0, 1, or 2;

일부 실시 형태에서, A는 다음으로부터 선택된다: In some embodiments, A is selected from:

Figure pct00094
Figure pct00094

Figure pct00095
Figure pct00095

Figure pct00096
(여기서, R1은 본원에 정의된 바와 같음). 일부 실시 형태에서, A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00096
(Wherein R 1 is as defined herein). In some embodiments, A is selected from:

Figure pct00097
Figure pct00097

Figure pct00098
.
Figure pct00098
.

일부 실시 형태에서, B는 다음으로부터 선택된다: In some embodiments, B is selected from:

Figure pct00099
Figure pct00099

Figure pct00100
Figure pct00100

Figure pct00101
(여기서, R1은 본원에 정의된 바와 같음). 일부 실시 형태에서, B는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00101
(Wherein R 1 is as defined herein). In some embodiments, B is selected from:

Figure pct00102
Figure pct00102

Figure pct00103
Figure pct00103

Figure pct00104
.
Figure pct00104
.

일부 실시 형태에서, L은 -O-, -S-, 또는 -N(R4)-이다. 일부 실시 형태에서, L은 -O-이다. 일부 실시 형태에서, L은 -N(R4)-이다. 일부 실시 형태에서, R4는 수소, C1-C6 알킬(예를 들어, CH3 또는 CD3), 또는 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필)이다. 일부 실시 형태에서, L은 -N(CH3)-이다. 일부 실시 형태에서, L은 -NH-이다.In some embodiments, L is -O-, -S-, or -N(R 4 )-. In some embodiments, L is -O-. In some embodiments, L is -N(R 4 )-. In some embodiments, R 4 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl (eg, CH 3 or CD 3 ), or cycloalkyl (eg, cyclopropyl). In some embodiments, L is -N(CH 3 )-. In some embodiments, L is -NH-.

일부 실시 형태에서, 각각의 Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 독립적으로 C(R6)(예를 들어, CH) 또는 N을 나타낸다. 일부 실시 형태에서, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 C(R6), 예를 들어, CH이다. 일부 실시 형태에서, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 C(R6), 예를 들어, CH이다. 일부 실시 형태에서, Z1 및 Z2 중 하나는 C(R6)이며, Z1 및 Z2 중 다른 하나는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z3 및 Z4 중 하나는 C(R6)이며, Z3 및 Z4 중 다른 하나는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z1은 C(R6)이다. 일부 실시 형태에서, Z1은 N이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 C(R6)이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z3은 C(R6)이다. 일부 실시 형태에서, Z3은 N이다. 일부 실시 형태에서, Z4는 C(R6)이다. 일부 실시 형태에서, Z4는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z5는 C(R6)이다. 일부 실시 형태에서, Z5는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z1은 C(R6)(예를 들어, CH)이며, Z2는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z1은 N이며, Z2는 C(R6)(예를 들어, CH)이다. 일부 실시 형태에서, Z2 및 Z5는 각각 독립적으로 N이다. In some embodiments, each of Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , and Z 5 independently represents C(R 6 ) (eg, CH) or N. In some embodiments, Z 1 and Z 2 are each independently C(R 6 ), eg, CH. In some embodiments, Z 3 and Z 4 are each independently C(R 6 ), eg, CH. In some embodiments, one of Z 1 and Z 2 is C(R 6 ) and the other of Z 1 and Z 2 is N. In some embodiments, one of Z 3 and Z 4 is C(R 6 ) and the other of Z 3 and Z 4 is N. In some embodiments, Z 1 is C(R 6 ). In some embodiments, Z 1 is N. In some embodiments, Z 2 is C(R 6 ). In some embodiments, Z 2 is N. In some embodiments, Z 3 is C(R 6 ). In some embodiments, Z 3 is N. In some embodiments, Z 4 is C(R 6 ). In some embodiments, Z 4 is N. In some embodiments, Z 5 is C(R 6 ). In some embodiments, Z 5 is N. In some embodiments, Z 1 is C(R 6 ) (eg, CH) and Z 2 is N. In some embodiments, Z 1 is N and Z 2 is C(R 6 ) (eg, CH). In some embodiments, Z 2 and Z 5 are each independently N.

일부 실시 형태에서, X 및 Y 중 하나는 C(R7a)(R7b)이며, X 및 Y 중 다른 하나는 O이다. 일부 실시 형태에서, X 및 Y 중 하나는 C(R7a)(R7b)이며, X 및 Y 중 다른 하나는 N(R7c)이다. 일부 실시 형태에서, X는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, -CH2-)이다. 일부 실시 형태에서, X는 O이다. 일부 실시 형태에서, X는 N(R7c)이다. 일부 실시 형태에서, Y는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, -CH2-)이다. 일부 실시 형태에서, Y는 O이다. 일부 실시 형태에서, Y는 N(R7c)이다. 일부 실시 형태에서, X는 O이며, Y는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, -CH2-)이다. 일부 실시 형태에서, X는 O이며, Y는 -CH2-이다. 일부 실시 형태에서, X는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, -CH2-)이며, Y는 O이다. 일부 실시 형태에서, X는 -CH2-이며, Y는 O이다. In some embodiments, one of X and Y is C(R 7a )(R 7b ) and the other of X and Y is O. In some embodiments, one of X and Y is C(R 7a )(R 7b ) and the other of X and Y is N(R 7c ). In some embodiments, X is C(R 7a )(R 7b ) (eg, -CH 2 -). In some embodiments, X is O. In some embodiments, X is N(R 7c ). In some embodiments, Y is C(R 7a )(R 7b ) (eg, -CH 2 -). In some embodiments, Y is O. In some embodiments, Y is N(R 7c ). In some embodiments, X is O and Y is C(R 7a )(R 7b ) (eg, -CH 2 -). In some embodiments, X is O and Y is -CH 2 -. In some embodiments, X is C(R 7a )(R 7b ) (eg, -CH 2 -) and Y is O. In some embodiments, X is -CH 2 - and Y is O.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-b:In some embodiments, the compound of Formula I is of Formula I-b:

[화학식 I-b][Formula I-b]

Figure pct00105
의 화합물,
Figure pct00105
a compound of

또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이며, 여기서, A 및 B는 각각 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴(이들 각각은 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환됨)이며; L은 부재하거나, C1-C6-알킬렌, C1-C6-헤테로알킬렌, -O-, -C(O)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, 또는 -C(O)N(R4)-(여기서, 각각의 알킬렌 및 헤테로알킬렌은 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)이며; Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 C(R6) 또는 N이며; X 및 Y는 각각 독립적으로 O, C(R7a)(R7b), 또는 N(R7c)(여기서, n 및 m 둘 다가 1인 경우 X 및 Y는 둘 다가 O인 것은 아님)이며; 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 또는 -ORA이며; 각각의 R1은 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, C1-C6 알킬렌-아릴, C1-C6 알케닐렌-아릴, C1-C6 알킬렌-헤테로아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -NO2, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, -SRE, 또는 -S(O)xRD(여기서, 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는 2개의 R1 기는 이들이 부착된 원자와 함께, 3~7원 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴(여기서, 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환됨)을 형성하며; 각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-할로알킬이며; 각각의 R5는 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, 또는 -C(O)ORD이며; R6은 수소 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 할로, 시아노, 또는 -ORA이며; R7a, R7b, 및 R7c는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이거나; 또는 R7a 및 R7b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 옥소 기를 형성하며; 각각의 R8은 독립적으로 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -NO2, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, -SRE, 또는 -S(O)xRD(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환됨)이며; 각각의 RA는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-아릴, C1-C6 알킬렌-헤테로아릴, -C(O)RD, 또는 -S(O)xRD이며; 각각의 RB 및 RC는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 -ORA이거나; 또는 RB 및 RC는 이들이 부착된 원자와 함께 3~10원 헤테로시클릴 고리(하나 이상의 R7로 선택적으로 치환됨)를 형성하며; 각각의 RD 및 RE는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-아릴, 또는 C1-C6 알킬렌-헤테로아릴이며; 각각의 R10은 C1-C6-알킬, 할로, 시아노, 옥소, 또는 -ORA1이며; 각각의 R11은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, 또는 -ORA이며; 각각의 RA1은 수소 또는 C1-C6-알킬이며; 각각의 m 및 n은 독립적으로 1 또는 2이며; x는 0, 1, 또는 2이다.or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof, wherein A and B are each independently a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of which is one or more R 1 optionally substituted with); L is absent, or C 1 -C 6 -alkylene, C 1 -C 6 -heteroalkylene, -O-, -C(O)-, -N(R 4 )-, -N(R 4 )C (O)-, or -C(O)N(R 4 )-, wherein each alkylene and heteroalkylene is optionally substituted with one or more R 5 ; Z 1 , Z 2 , Z 3 , and Z 4 are each independently C(R 6 ) or N; X and Y are each independently O, C(R 7a )(R 7b ), or N(R 7c ), wherein X and Y are not both O when n and m are both 1; Each R 2a and R 2b is independently hydrogen, halo, cyano, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -hetero alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, or -OR A ; each R 1 is independently hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 - haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, C 1 -C 6 alkenylene-aryl, C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl, heteroaryl, halo, cyano , oxo, -OR A , -NR B R C , -NR B C(O) RD , -NO 2 , -C(O)NR B R C , -C(O) RD , -C(O) OR D , -SR E , or -S(O) x R D where each of alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is optionally substituted with one or more R 8 ; or two R 1 groups, together with the atoms to which they are attached, are 3 to 7 membered cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, wherein each cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is one or more R optionally substituted with 8 ); each R 4 is independently hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, or C 1 -C 6 -haloalkyl; each R 5 is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, cycloalkyl, halo, cyano, oxo, -OR A , -NR B R C , -C(O)R D , or -C(O)OR D ; R 6 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, halo , cyano, or -OR A ; R 7a , R 7b , and R 7c are each independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl; or R 7a and R 7b together with the carbon atoms to which they are attached form an oxo group; each R 8 is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, halo, cyano, oxo, -OR A , -NR B R C , -NR B C(O) RD , -NO 2 , -C(O)NR B R C , -C(O) RD , -C(O)OR D , -SR E , or -S(O) x R D (where each alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, halo alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more R 11 ; each R A is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl, -C(O)R D , or -S(O) x R D ; each of R B and R C is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, or —OR A ; or R B and R C together with the atoms to which they are attached form a 3-10 membered heterocyclyl ring optionally substituted with one or more R 7 ; Each R D and R E is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 1 -C 6 haloalkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, or C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl; each R 10 is C 1 -C 6 -alkyl, halo, cyano, oxo, or -OR A1 ; Each R 11 is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, halo, cyano, oxo, or -OR A ; each R A1 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl; each m and n is independently 1 or 2; x is 0, 1, or 2;

일부 실시 형태에서, A는 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 이환식 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 단환식 질소-함유 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 이환식 질소-함유 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 선택적 치환 피페리디닐이다. 일부 실시 형태에서, A는 선택적 치환 아자바이시클로[3.2.1]옥타닐이다. 일부 실시 형태에서, A는

Figure pct00106
이며, 여기서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00107
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00108
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00109
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00110
이며, 여기서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00111
이며, 여기서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00112
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00113
이며, 여기서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00114
이다.In some embodiments, A is heterocyclyl optionally substituted with one or more R 1 . In some embodiments, A is a bicyclic heterocyclyl. In some embodiments, A is a monocyclic nitrogen-containing heterocyclyl. In some embodiments, A is a bicyclic nitrogen-containing heterocyclyl. In some embodiments, A is optionally substituted piperidinyl. In some embodiments, A is optionally substituted azabicyclo[3.2.1]octanyl. In some embodiments, A is
Figure pct00106
, wherein each R 1 is independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, A is
Figure pct00107
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00108
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00109
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00110
, wherein each R 1 is independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, A is
Figure pct00111
, wherein each R 1 is independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, A is
Figure pct00112
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00113
, wherein each R 1 is independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, A is
Figure pct00114
to be.

일부 실시 형태에서, L은 산소이다. 일부 실시 형태에서, L은 R4로 선택적으로 치환된 질소이다. 일부 실시 형태에서, L은 하나의 R4로 치환된 질소이다. 일부 실시 형태에서, L은 -N(CH3)-이다. 일부 실시 형태에서, L은 -NH-이다.In some embodiments, L is oxygen. In some embodiments, L is nitrogen optionally substituted with R 4 . In some embodiments, L is nitrogen substituted with one R 4 . In some embodiments, L is -N(CH 3 )-. In some embodiments, L is -NH-.

일부 실시 형태에서, 각각의 Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 독립적으로 C(R6)(예를 들어, CH) 또는 N을 나타낸다. 일부 실시 형태에서, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 C(R6), 예를 들어, CH이다. 일부 실시 형태에서, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 C(R6), 예를 들어, CH이다. 일부 실시 형태에서, Z1 및 Z2 중 하나는 C(R6)이며, Z1 및 Z2 중 다른 하나는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z3 및 Z4 중 하나는 C(R6)이며, Z3 및 Z4 중 다른 하나는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z1은 C(R6)이다. 일부 실시 형태에서, Z1은 N이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 C(R6)이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z3은 C(R6)이다. 일부 실시 형태에서, Z3은 N이다. 일부 실시 형태에서, Z4는 C(R6)이다. 일부 실시 형태에서, Z4는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z1은 C(R6)(예를 들어, CH)이며, Z2는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z1은 N이며, Z2는 C(R6)(예를 들어, CH)이다.In some embodiments, each of Z 1 , Z 2 , Z 3 , and Z 4 independently represents C(R 6 ) (eg, CH) or N. In some embodiments, Z 1 and Z 2 are each independently C(R 6 ), eg, CH. In some embodiments, Z 3 and Z 4 are each independently C(R 6 ), eg, CH. In some embodiments, one of Z 1 and Z 2 is C(R 6 ) and the other of Z 1 and Z 2 is N. In some embodiments, one of Z 3 and Z 4 is C(R 6 ) and the other of Z 3 and Z 4 is N. In some embodiments, Z 1 is C(R 6 ). In some embodiments, Z 1 is N. In some embodiments, Z 2 is C(R 6 ). In some embodiments, Z 2 is N. In some embodiments, Z 3 is C(R 6 ). In some embodiments, Z 3 is N. In some embodiments, Z 4 is C(R 6 ). In some embodiments, Z 4 is N. In some embodiments, Z 1 is C(R 6 ) (eg, CH) and Z 2 is N. In some embodiments, Z 1 is N and Z 2 is C(R 6 ) (eg, CH).

일부 실시 형태에서,

Figure pct00115
는
Figure pct00116
In some embodiments,
Figure pct00115
Is
Figure pct00116

Figure pct00117
로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서,
Figure pct00118
는
Figure pct00119
로부터 선택된다.
Figure pct00117
is selected from In some embodiments,
Figure pct00118
Is
Figure pct00119
is selected from

일부 실시 형태에서,

Figure pct00120
는
Figure pct00121
In some embodiments,
Figure pct00120
Is
Figure pct00121

Figure pct00122
로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서,
Figure pct00123
는
Figure pct00124
로부터 선택된다.
Figure pct00122
is selected from In some embodiments,
Figure pct00123
Is
Figure pct00124
is selected from

일부 실시 형태에서,

Figure pct00125
는
Figure pct00126
In some embodiments,
Figure pct00125
Is
Figure pct00126

Figure pct00127
Figure pct00127

및

Figure pct00128
로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서,
Figure pct00129
는 and
Figure pct00128
is selected from In some embodiments,
Figure pct00129
Is

Figure pct00130
Figure pct00130

Figure pct00131
로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서,
Figure pct00132
는
Figure pct00133
Figure pct00131
is selected from In some embodiments,
Figure pct00132
Is
Figure pct00133

Figure pct00134
로부터 선택된다.
Figure pct00134
is selected from

일부 실시 형태에서, X 및 Y 중 하나는 C(R7a)(R7b)이며, X 및 Y 중 다른 하나는 O이다. 일부 실시 형태에서, X 및 Y 중 하나는 C(R7a)(R7b)이며, X 및 Y 중 다른 하나는 N(R7c)이다. 일부 실시 형태에서, X는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, -CH2-)이다. 일부 실시 형태에서, X는 O이다. 일부 실시 형태에서, X는 N(R7c)이다. 일부 실시 형태에서, Y는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, -CH2-)이다. 일부 실시 형태에서, Y는 O이다. 일부 실시 형태에서, Y는 N(R7c)이다. 일부 실시 형태에서, X는 O이며, Y는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, -CH2-)이다. 일부 실시 형태에서, X는 O이며, Y는 -CH2-이다. 일부 실시 형태에서, X는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, -CH2-)이며, Y는 O이다. 일부 실시 형태에서, X는 -CH2-이며, Y는 O이다. 일부 실시 형태에서, X는 N(R7c)(예를 들어, N(CH3)이며, Y는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, -CH2-)이다. 일부 실시 형태에서, X는 N(CH3)이며, Y는 -CH2-이다. 일부 실시 형태에서, Y는 N(R7c)(예를 들어, N(CH3)이며, X는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, -CH2-)이다. 일부 실시 형태에서, Y는 N(CH3)이며, X는 -CH2-이다. In some embodiments, one of X and Y is C(R 7a )(R 7b ) and the other of X and Y is O. In some embodiments, one of X and Y is C(R 7a )(R 7b ) and the other of X and Y is N(R 7c ). In some embodiments, X is C(R 7a )(R 7b ) (eg, -CH 2 -). In some embodiments, X is O. In some embodiments, X is N(R 7c ). In some embodiments, Y is C(R 7a )(R 7b ) (eg, -CH 2 -). In some embodiments, Y is O. In some embodiments, Y is N(R 7c ). In some embodiments, X is O and Y is C(R 7a )(R 7b ) (eg, -CH 2 -). In some embodiments, X is O and Y is -CH 2 -. In some embodiments, X is C(R 7a )(R 7b ) (eg, -CH 2 -) and Y is O. In some embodiments, X is -CH 2 - and Y is O. In some embodiments, X is N(R 7c ) (eg, N(CH 3 ), and Y is C(R 7a )(R 7b ) (eg, —CH 2 —). In some embodiments, , X is N(CH 3 ) and Y is —CH 2 —. In some embodiments, Y is N(R 7c ) (eg, N(CH 3 ) and X is C(R 7a ) (R 7b ) (eg, -CH 2 -) In some embodiments, Y is N(CH 3 ) and X is -CH 2 -.

일부 실시 형태에서,

Figure pct00135
는
Figure pct00136
In some embodiments,
Figure pct00135
Is
Figure pct00136

Figure pct00137
Figure pct00137

및

Figure pct00138
로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서,
Figure pct00139
는
Figure pct00140
and
Figure pct00138
is selected from In some embodiments,
Figure pct00139
Is
Figure pct00140

Figure pct00141
로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서,
Figure pct00142
는
Figure pct00143
Figure pct00141
is selected from In some embodiments,
Figure pct00142
Is
Figure pct00143

Figure pct00144
로부터 선택된다.
Figure pct00144
is selected from

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-c: In some embodiments, the compound of Formula I is of Formula I-c:

[화학식 I-c] [Formula I-c]

Figure pct00145
의 화합물,
Figure pct00145
a compound of

또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이며, 여기서, A 및 B는 각각 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴(이들 각각은 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환됨)이며; L은 부재하거나, C1-C6-알킬렌, C1-C6-헤테로알킬렌, -O-, -C(O)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, 또는 -C(O)N(R4)-(여기서, 각각의 알킬렌 및 헤테로알킬렌은 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)이며; Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 C(R6) 또는 N이며; X는 O, C(R7a)(R7b), 또는 N(R7c)이며; 각각의 R1은 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, C1-C6 알킬렌-아릴, C1-C6 알케닐렌-아릴, C1-C6 알킬렌-헤테로아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -NO2, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, -SRE, 또는 -S(O)xRD(여기서, 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는 2개의 R1 기는 이들이 부착된 원자와 함께, 3~7원 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴(여기서, 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환됨)을 형성하며; 각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-할로알킬이며; 각각의 R5는 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, 또는 -C(O)ORD이며; R6은 수소 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 할로, 시아노, 또는 -ORA이며; R7a, R7b, 및 R7c는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이거나; 또는 R7a 및 R7b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 옥소 기를 형성하며; 각각의 R8은 독립적으로 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -NO2, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, -SRE, 또는 -S(O)xRD(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환됨)이며; 각각의 RA는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-아릴, C1-C6 알킬렌-헤테로아릴, -C(O)RD, 또는 -S(O)xRD이며; 각각의 RB 및 RC는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 -ORA이거나; 또는 RB 및 RC는 이들이 부착된 원자와 함께 3~10원 헤테로시클릴 고리(하나 이상의 R7로 선택적으로 치환됨)를 형성하며; 각각의 RD 및 RE는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-아릴, 또는 C1-C6 알킬렌-헤테로아릴이며; 각각의 R10은 C1-C6-알킬, 할로, 시아노, 옥소, 또는 -ORA1이며; 각각의 R11은 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, 또는 -ORA이며; 각각의 RA1은 수소 또는 C1-C6-알킬이며; m은 1 또는 2이며; x는 0, 1, 또는 2이다.or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof, wherein A and B are each independently a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of which is one or more R 1 optionally substituted with); L is absent, or C 1 -C 6 -alkylene, C 1 -C 6 -heteroalkylene, -O-, -C(O)-, -N(R 4 )-, -N(R 4 )C (O)-, or -C(O)N(R 4 )-, wherein each alkylene and heteroalkylene is optionally substituted with one or more R 5 ; Z 2 , Z 3 , and Z 4 are each independently C(R 6 ) or N; X is O, C(R 7a )(R 7b ), or N(R 7c ); each R 1 is independently hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 - haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, C 1 -C 6 alkenylene-aryl, C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl, heteroaryl, halo, cyano , oxo, -OR A , -NR B R C , -NR B C(O) RD , -NO 2 , -C(O)NR B R C , -C(O) RD , -C(O) OR D , -SR E , or -S(O) x R D where each of alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is optionally substituted with one or more R 8 ; or two R 1 groups, together with the atoms to which they are attached, are 3-7 membered cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, wherein each cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is one or more optionally substituted with 8 ); each R 4 is independently hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, or C 1 -C 6 -haloalkyl; each R 5 is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, cycloalkyl, halo, cyano, oxo, -OR A , -NR B R C , -C(O)R D , or -C(O)OR D ; R 6 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, halo , cyano, or -OR A ; R 7a , R 7b , and R 7c are each independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl; or R 7a and R 7b together with the carbon atoms to which they are attached form an oxo group; each R 8 is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, halo, cyano, oxo, -OR A , -NR B R C , -NR B C(O) RD , -NO 2 , -C(O)NR B R C , -C(O) RD , -C(O)OR D , -SR E , or -S(O) x R D (where each alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, halo alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more R 11 ; each R A is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl, -C(O)R D , or -S(O) x R D ; each of R B and R C is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, or —OR A ; or R B and R C together with the atoms to which they are attached form a 3-10 membered heterocyclyl ring optionally substituted with one or more R 7 ; Each R D and R E is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 1 -C 6 haloalkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, or C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl; each R 10 is C 1 -C 6 -alkyl, halo, cyano, oxo, or -OR A1 ; each R 11 is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, halo, cyano; oxo, or -OR A ; each R A1 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl; m is 1 or 2; x is 0, 1, or 2;

일부 실시 형태에서, A는 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 이환식 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 단환식 질소-함유 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 이환식 질소-함유 헤테로시클릴이다.In some embodiments, A is heterocyclyl optionally substituted with one or more R 1 . In some embodiments, A is a bicyclic heterocyclyl. In some embodiments, A is a monocyclic nitrogen-containing heterocyclyl. In some embodiments, A is a bicyclic nitrogen-containing heterocyclyl.

일부 실시 형태에서, A는 다음으로부터 선택된다: In some embodiments, A is selected from:

Figure pct00146
Figure pct00146

Figure pct00147
Figure pct00147

Figure pct00148
(여기서, R1은 본원에 정의된 바와 같음). 일부 실시 형태에서, A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00148
(Wherein R 1 is as defined herein). In some embodiments, A is selected from:

Figure pct00149
(여기서, R1은 본원에 정의된 바와 같음). 일부 실시 형태에서, A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00149
(Wherein R 1 is as defined herein). In some embodiments, A is selected from:

Figure pct00150
Figure pct00150

Figure pct00151
Figure pct00151

Figure pct00152
.
Figure pct00152
.

일부 실시 형태에서, A는 선택적 치환 피페리디닐이다. 일부 실시 형태에서, A는 선택적 치환 아자바이시클로[3.2.1]옥타닐이다. 일부 실시 형태에서, A는

Figure pct00153
이며, 여기서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00154
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00155
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00156
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00157
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00158
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00159
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00160
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00161
이다.In some embodiments, A is optionally substituted piperidinyl. In some embodiments, A is optionally substituted azabicyclo[3.2.1]octanyl. In some embodiments, A is
Figure pct00153
, wherein each R 1 is independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, A is
Figure pct00154
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00155
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00156
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00157
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00158
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00159
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00160
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00161
to be.

일부 실시 형태에서, B는 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 단환식 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 단환식 질소-함유 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 선택적 치환 피라졸릴이다. 일부 실시 형태에서, B는

Figure pct00162
이며, 여기서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00163
이며, 여기서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00164
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00165
이다.In some embodiments, B is a heteroaryl optionally substituted with one or more R 1 . In some embodiments, B is a monocyclic heteroaryl. In some embodiments, B is a monocyclic nitrogen-containing heteroaryl. In some embodiments, B is optionally substituted pyrazolyl. In some embodiments, B is
Figure pct00162
, wherein each R 1 is independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, B is
Figure pct00163
, wherein each R 1 is independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, B is
Figure pct00164
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00165
to be.

일부 실시 형태에서, B는 다음으로부터 선택된다: In some embodiments, B is selected from:

Figure pct00166
Figure pct00166

Figure pct00167
Figure pct00167

Figure pct00168
(여기서, R1은 본원에 정의된 바와 같음). 일부 실시 형태에서, B는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00168
(Wherein R 1 is as defined herein). In some embodiments, B is selected from:

Figure pct00169
Figure pct00169

Figure pct00170
Figure pct00170

Figure pct00171
. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00172
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00173
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00174
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00175
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00176
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00177
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00178
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00179
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00180
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00181
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00182
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00183
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00184
이다.
Figure pct00171
. In some embodiments, B is
Figure pct00172
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00173
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00174
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00175
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00176
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00177
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00178
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00179
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00180
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00181
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00182
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00183
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00184
to be.

일부 실시 형태에서, L은 산소이다. 일부 실시 형태에서, L은 R4로 선택적으로 치환된 질소이다. 일부 실시 형태에서, L은 하나의 R4로 치환된 질소이다. 일부 실시 형태에서, L은 -N(CH3)-이다. 일부 실시 형태에서, L은 -NH-이다.In some embodiments, L is oxygen. In some embodiments, L is nitrogen optionally substituted with R 4 . In some embodiments, L is nitrogen substituted with one R 4 . In some embodiments, L is -N(CH 3 )-. In some embodiments, L is -NH-.

일부 실시 형태에서, 각각의 Z2, Z3, 및 Z4는 독립적으로 C(R6)이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 C(R6) 또는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 C(R6)(예를 들어, CH)이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 CH이다. 일부 실시 형태에서, X는 O 또는 C(R7a)(R7b)이다. 일부 실시 형태에서, X는 O이다. 일부 실시 형태에서, X는 O이며, m은 1이다. 일부 실시 형태에서, X는 O이며, m은 2이다. 일부 실시 형태에서, X는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, CH2)이다. 일부 실시 형태에서, X는 CH2이다. 일부 실시 형태에서, X는 N(R7c)이다. 일부 실시 형태에서, X는 N(R7c)이며, m은 2이다. 일부 실시 형태에서, X는 N(CH3)이다. 일부 실시 형태에서, X는 N(CH3)이며, m은 2이다.In some embodiments, each of Z 2 , Z 3 , and Z 4 is independently C(R 6 ). In some embodiments, Z 2 is C(R 6 ) or N. In some embodiments, Z 2 is C(R 6 ) (eg, CH). In some embodiments, Z 2 is N. In some embodiments, Z 2 is CH. In some embodiments, X is O or C(R 7a )(R 7b ). In some embodiments, X is O. In some embodiments, X is O and m is 1. In some embodiments, X is O and m is 2. In some embodiments, X is C(R 7a )(R 7b ) (eg, CH 2 ). In some embodiments, X is CH 2 . In some embodiments, X is N(R 7c ). In some embodiments, X is N(R 7c ) and m is 2. In some embodiments, X is N(CH 3 ). In some embodiments, X is N(CH 3 ) and m is 2.

일부 실시 형태에서, R1은 수소이다. 일부 실시 형태에서, R1은 C1-C6-알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시 형태에서, R1은 메틸이다. 일부 실시 형태에서, R4는 메틸이다. 일부 실시 형태에서, R6은 수소이다. 일부 실시 형태에서, R7a 및 R7b는 각각 수소이다. 일부 실시 형태에서, m은 1이다. 일부 실시 형태에서, m은 2이다.In some embodiments, R 1 is hydrogen. In some embodiments, R 1 is C 1 -C 6 -alkyl (eg methyl). In some embodiments, R 1 is methyl. In some embodiments, R 4 is methyl. In some embodiments, R 6 is hydrogen. In some embodiments, R 7a and R 7b are each hydrogen. In some embodiments, m is 1. In some embodiments, m is 2.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-d:In some embodiments, the compound of Formula I is of Formula I-d:

[화학식 I-d][Formula I-d]

Figure pct00185
의 화합물,
Figure pct00185
a compound of

또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이며, 여기서, A 및 B는 각각 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴(이들 각각은 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환됨)이며; L은 부재하거나, C1-C6-알킬렌, C1-C6-헤테로알킬렌, -O-, -C(O)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, 또는 -C(O)N(R4)-(여기서, 각각의 알킬렌 및 헤테로알킬렌은 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)이며; Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 C(R6) 또는 N이며; Y는 O, C(R7a)(R7b), 또는 N(R7c)이며; 각각의 R1은 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, C1-C6 알킬렌-아릴, C1-C6 알케닐렌-아릴, C1-C6 알킬렌-헤테로아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -NO2, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, -SRE, 또는 -S(O)xRD(여기서, 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는 2개의 R1 기는 이들이 부착된 원자와 함께, 3~7원 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴(여기서, 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환됨)을 형성하며; 각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-할로알킬이며; 각각의 R5는 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, 또는 -C(O)ORD이며; R6은 수소 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 할로, 시아노, 또는 -ORA이며; R7a, R7b, 및 R7c는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이거나; 또는 R7a 및 R7b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 옥소 기를 형성하며; 각각의 R8은 독립적으로 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -NO2, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, -SRE, 또는 -S(O)xRD(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환됨)이며; 각각의 RA는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-아릴, C1-C6 알킬렌-헤테로아릴, -C(O)RD, 또는 -S(O)xRD이며; 각각의 RB 및 RC는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 -ORA이거나; 또는 RB 및 RC는 이들이 부착된 원자와 함께 3~10원 헤테로시클릴 고리(하나 이상의 R7로 선택적으로 치환됨)를 형성하며; 각각의 RD 및 RE는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-아릴, 또는 C1-C6 알킬렌-헤테로아릴이며; 각각의 R10은 C1-C6-알킬, 할로, 시아노, 옥소, 또는 -ORA1이며; 각각의 R11은 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, 또는 -ORA이며; 각각의 RA1은 수소 또는 C1-C6-알킬이며; n은 1 또는 2이며; x는 0, 1, 또는 2이다.or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof, wherein A and B are each independently a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of which is one or more R 1 optionally substituted with); L is absent, or C 1 -C 6 -alkylene, C 1 -C 6 -heteroalkylene, -O-, -C(O)-, -N(R 4 )-, -N(R 4 )C (O)-, or -C(O)N(R 4 )-, wherein each alkylene and heteroalkylene is optionally substituted with one or more R 5 ; Z 2 , Z 3 , and Z 4 are each independently C(R 6 ) or N; Y is O, C(R 7a )(R 7b ), or N(R 7c ); each R 1 is independently hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 - haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, C 1 -C 6 alkenylene-aryl, C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl, heteroaryl, halo, cyano , oxo, -OR A , -NR B R C , -NR B C(O) RD , -NO 2 , -C(O)NR B R C , -C(O) RD , -C(O) OR D , -SR E , or -S(O) x R D where each of alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is optionally substituted with one or more R 8 ; or two R 1 groups, together with the atoms to which they are attached, are 3-7 membered cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, wherein each cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is one or more optionally substituted with 8 ); each R 4 is independently hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, or C 1 -C 6 -haloalkyl; each R 5 is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, cycloalkyl, halo, cyano, oxo, -OR A , -NR B R C , -C(O)R D , or -C(O)OR D ; R 6 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, halo , cyano, or -OR A ; R 7a , R 7b , and R 7c are each independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl; or R 7a and R 7b together with the carbon atoms to which they are attached form an oxo group; each R 8 is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, halo, cyano, oxo, -OR A , -NR B R C , -NR B C(O) RD , -NO 2 , -C(O)NR B R C , -C(O) RD , -C(O)OR D , -SR E , or -S(O) x R D (where each alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, halo alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more R 11 ; each R A is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl, -C(O)R D , or -S(O) x R D ; each of R B and R C is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, or —OR A ; or R B and R C together with the atoms to which they are attached form a 3-10 membered heterocyclyl ring optionally substituted with one or more R 7 ; Each R D and R E is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 1 -C 6 haloalkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, or C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl; each R 10 is C 1 -C 6 -alkyl, halo, cyano, oxo, or -OR A1 ; each R 11 is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, halo, cyano; oxo, or -OR A ; each R A1 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl; n is 1 or 2; x is 0, 1, or 2;

일부 실시 형태에서, A는 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 이환식 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 단환식 질소-함유 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 이환식 질소-함유 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 선택적 치환 피페리디닐이다. 일부 실시 형태에서, A는 선택적 치환 아자바이시클로[3.2.1]옥타닐이다. 일부 실시 형태에서, A는

Figure pct00186
이며, 여기서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00187
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00188
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00189
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00190
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00191
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00192
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00193
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00194
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00195
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00196
이다. In some embodiments, A is heterocyclyl optionally substituted with one or more R 1 . In some embodiments, A is a bicyclic heterocyclyl. In some embodiments, A is a monocyclic nitrogen-containing heterocyclyl. In some embodiments, A is a bicyclic nitrogen-containing heterocyclyl. In some embodiments, A is optionally substituted piperidinyl. In some embodiments, A is optionally substituted azabicyclo[3.2.1]octanyl. In some embodiments, A is
Figure pct00186
, wherein each R 1 is independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, A is
Figure pct00187
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00188
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00189
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00190
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00191
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00192
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00193
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00194
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00195
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00196
to be.

일부 실시 형태에서, L은 산소이다. 일부 실시 형태에서, L은 R4로 선택적으로 치환된 질소이다. 일부 실시 형태에서, L은 하나의 R4로 치환된 질소이다. 일부 실시 형태에서, L은 -N(CH3)-이다. 일부 실시 형태에서, L은 -NH-이다.In some embodiments, L is oxygen. In some embodiments, L is nitrogen optionally substituted with R 4 . In some embodiments, L is nitrogen substituted with one R 4 . In some embodiments, L is -N(CH 3 )-. In some embodiments, L is -NH-.

일부 실시 형태에서, 각각의 Z2, Z3, 및 Z4는 독립적으로 C(R6)이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 C(R6) 또는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 C(R6)(예를 들어, CH)이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 CH이다. 일부 실시 형태에서, Y는 O 또는 C(R7a)(R7b)이다. 일부 실시 형태에서, Y는 O이다. 일부 실시 형태에서, Y는 O이며, n은 1이다. 일부 실시 형태에서, Y는 O이며, n은 2이다. 일부 실시 형태에서, Y는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, CH2)이다. 일부 실시 형태에서, Y는 CH2이다. 일부 실시 형태에서, Y는 N(R7c)이다. 일부 실시 형태에서, Y는 N(R7c) 및 n은 2이다. 일부 실시 형태에서, Y는 N(CH3)이다. 일부 실시 형태에서, Y는 N(CH3)이며, n은 2이다.In some embodiments, each of Z 2 , Z 3 , and Z 4 is independently C(R 6 ). In some embodiments, Z 2 is C(R 6 ) or N. In some embodiments, Z 2 is C(R 6 ) (eg, CH). In some embodiments, Z 2 is N. In some embodiments, Z 2 is CH. In some embodiments, Y is O or C(R 7a )(R 7b ). In some embodiments, Y is O. In some embodiments, Y is O and n is 1. In some embodiments, Y is O and n is 2. In some embodiments, Y is C(R 7a )(R 7b ) (eg, CH 2 ). In some embodiments, Y is CH 2 . In some embodiments, Y is N(R 7c ). In some embodiments, Y is N(R 7c ) and n is 2. In some embodiments, Y is N(CH 3 ). In some embodiments, Y is N(CH 3 ) and n is 2.

일부 실시 형태에서, B는 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 단환식 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 단환식 질소-함유 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 선택적 치환 피라졸릴이다. 일부 실시 형태에서, B는

Figure pct00197
이며, 여기서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00198
이며, 여기서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00199
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00200
이다. In some embodiments, B is a heteroaryl optionally substituted with one or more R 1 . In some embodiments, B is a monocyclic heteroaryl. In some embodiments, B is a monocyclic nitrogen-containing heteroaryl. In some embodiments, B is optionally substituted pyrazolyl. In some embodiments, B is
Figure pct00197
, wherein each R 1 is independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, B is
Figure pct00198
, wherein each R 1 is independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, B is
Figure pct00199
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00200
to be.

일부 실시 형태에서, R1은 수소이다. 일부 실시 형태에서, R1은 C1-C6-알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시 형태에서, R6은 수소이다. 일부 실시 형태에서, R7a 및 R7b는 각각 수소이다. 일부 실시 형태에서, n은 1이다. 일부 실시 형태에서, n은 2이다.In some embodiments, R 1 is hydrogen. In some embodiments, R 1 is C 1 -C 6 -alkyl (eg methyl). In some embodiments, R 6 is hydrogen. In some embodiments, R 7a and R 7b are each hydrogen. In some embodiments, n is 1. In some embodiments, n is 2.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-e:In some embodiments, the compound of Formula I is of Formula I-e:

[화학식 I-e][Formula I-e]

Figure pct00201
의 화합물,
Figure pct00201
a compound of

또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이며, 여기서, A 및 B는 각각 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴(이들 각각은 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환됨)이며; L은 부재하거나, C1-C6-알킬렌, C1-C6-헤테로알킬렌, -O-, -C(O)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, 또는 -C(O)N(R4)-(여기서, 각각의 알킬렌 및 헤테로알킬렌은 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)이며; Z2는 C(R6) 또는 N이며; X 및 Y는 각각 독립적으로 O, C(R7a)(R7b), 또는 N(R7c)(여기서, n 및 m 둘 다가 1인 경우 X 및 Y는 둘 다가 O인 것은 아님)이며; 각각의 R1은 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, C1-C6 알킬렌-아릴, C1-C6 알케닐렌-아릴, C1-C6 알킬렌-헤테로아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -NO2, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, -SRE, 또는 -S(O)xRD(여기서, 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는 2개의 R1 기는 이들이 부착된 원자와 함께, 3~7원 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴(여기서, 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환됨)을 형성하며; 각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-할로알킬이며; 각각의 R5는 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, 또는 -C(O)ORD이며; R6은 수소 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 할로, 시아노, 또는 -ORA이며; R7a, R7b, 및 R7c는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이거나; 또는 R7a 및 R7b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 옥소 기를 형성하며; 각각의 R8은 독립적으로 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -NO2, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, -SRE, 또는 -S(O)xRD(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환됨)이며; 각각의 RA는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-아릴, C1-C6 알킬렌-헤테로아릴, -C(O)RD, 또는 -S(O)xRD이며; 각각의 RB 및 RC는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 -ORA이거나; 또는 RB 및 RC는 이들이 부착된 원자와 함께 3~10원 헤테로시클릴 고리(하나 이상의 R7로 선택적으로 치환됨)를 형성하며; 각각의 RD 및 RE는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-아릴, 또는 C1-C6 알킬렌-헤테로아릴이며; 각각의 R10은 C1-C6-알킬, 할로, 시아노, 옥소, 또는 -ORA1이며; 각각의 R11은 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, 또는 -ORA이며; 각각의 RA1은 수소 또는 C1-C6-알킬이며; 각각의 m 및 n은 독립적으로 1 또는 2이며; x는 0, 1, 또는 2이다.or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof, wherein A and B are each independently a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of which is one or more R 1 optionally substituted with); L is absent, or C 1 -C 6 -alkylene, C 1 -C 6 -heteroalkylene, -O-, -C(O)-, -N(R 4 )-, -N(R 4 )C (O)-, or -C(O)N(R 4 )-, wherein each alkylene and heteroalkylene is optionally substituted with one or more R 5 ; Z 2 is C(R 6 ) or N; X and Y are each independently O, C(R 7a )(R 7b ), or N(R 7c ), wherein X and Y are not both O when n and m are both 1; each R 1 is independently hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 - haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, C 1 -C 6 alkenylene-aryl, C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl, heteroaryl, halo, cyano , oxo, -OR A , -NR B R C , -NR B C(O) RD , -NO 2 , -C(O)NR B R C , -C(O) RD , -C(O) OR D , -SR E , or -S(O) x R D where each of alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is optionally substituted with one or more R 8 ; or two R 1 groups, together with the atoms to which they are attached, are 3-7 membered cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, wherein each cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is one or more optionally substituted with 8 ); each R 4 is independently hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, or C 1 -C 6 -haloalkyl; each R 5 is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, cycloalkyl, halo, cyano, oxo, -OR A , -NR B R C , -C(O)R D , or -C(O)OR D ; R 6 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, halo , cyano, or -OR A ; R 7a , R 7b , and R 7c are each independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl; or R 7a and R 7b together with the carbon atoms to which they are attached form an oxo group; each R 8 is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, halo, cyano, oxo, -OR A , -NR B R C , -NR B C(O) RD , -NO 2 , -C(O)NR B R C , -C(O) RD , -C(O)OR D , -SR E , or -S(O) x R D (where each alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, halo alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more R 11 ; each R A is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl, -C(O)R D , or -S(O) x R D ; each of R B and R C is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, or —OR A ; or R B and R C together with the atoms to which they are attached form a 3-10 membered heterocyclyl ring optionally substituted with one or more R 7 ; Each R D and R E is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 1 -C 6 haloalkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, or C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl; each R 10 is C 1 -C 6 -alkyl, halo, cyano, oxo, or -OR A1 ; each R 11 is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, halo, cyano; oxo, or -OR A ; each R A1 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl; each m and n is independently 1 or 2; x is 0, 1, or 2;

일부 실시 형태에서, A는 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 이환식 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 단환식 질소-함유 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 이환식 질소-함유 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 선택적 치환 피페리디닐이다. 일부 실시 형태에서, A는 선택적 치환 아자바이시클로[3.2.1]옥타닐이다. 일부 실시 형태에서, A는

Figure pct00202
이며, 여기서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, A는 In some embodiments, A is heterocyclyl optionally substituted with one or more R 1 . In some embodiments, A is a bicyclic heterocyclyl. In some embodiments, A is a monocyclic nitrogen-containing heterocyclyl. In some embodiments, A is a bicyclic nitrogen-containing heterocyclyl. In some embodiments, A is optionally substituted piperidinyl. In some embodiments, A is optionally substituted azabicyclo[3.2.1]octanyl. In some embodiments, A is
Figure pct00202
, wherein each R 1 is independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, A is

Figure pct00203
Figure pct00203

Figure pct00204
Figure pct00204

Figure pct00205
로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00206
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00207
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00208
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00209
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00210
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00211
이다.
Figure pct00205
is selected from In some embodiments, A is
Figure pct00206
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00207
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00208
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00209
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00210
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00211
to be.

일부 실시 형태에서, L은 산소이다. 일부 실시 형태에서, L은 R4로 선택적으로 치환된 질소이다. 일부 실시 형태에서, L은 하나의 R4로 치환된 질소이다. 일부 실시 형태에서, L은 -N(CH3)-이다. 일부 실시 형태에서, L은 -NH-이다.In some embodiments, L is oxygen. In some embodiments, L is nitrogen optionally substituted with R 4 . In some embodiments, L is nitrogen substituted with one R 4 . In some embodiments, L is -N(CH 3 )-. In some embodiments, L is -NH-.

일부 실시 형태에서, Z2는 C(R6) 또는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 C(R6)(예를 들어, CH)이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 CH이다. 일부 실시 형태에서, X는 O 또는 C(R7a)(R7b)이다. 일부 실시 형태에서, X는 O이다. 일부 실시 형태에서, X는 O이며, m은 1이다. 일부 실시 형태에서, X는 O이며, m은 2이다. 일부 실시 형태에서, X는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, CH2)이다. 일부 실시 형태에서, X는 CH2이다. 일부 실시 형태에서, X는 N(R7c)이다. 일부 실시 형태에서, X는 N(R7c)이며, m은 2이다. 일부 실시 형태에서, X는 N(CH3)이다. 일부 실시 형태에서, X는 N(CH3)이며, m은 2이다. 일부 실시 형태에서, Y는 O 또는 C(R7a)(R7b)이다. 일부 실시 형태에서, Y는 O이다. 일부 실시 형태에서, Y는 O이며, n은 1이다. 일부 실시 형태에서, Y는 O이며, n은 2이다. 일부 실시 형태에서, Y는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, CH2)이다. 일부 실시 형태에서, Y는 CH2이다. 일부 실시 형태에서, Y는 N(R7c)이다. 일부 실시 형태에서, Y는 N(R7c) 및 n은 2이다. 일부 실시 형태에서, Y는 N(CH3)이다. 일부 실시 형태에서, Y는 N(CH3)이며, n은 2이다. 일부 실시 형태에서, X는 O이며, Y는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, CH2)이다. 일부 실시 형태에서, Y는 O이며, X는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, CH2)이다. 일부 실시 형태에서, X는 O이며, Y는 CH2이다. 일부 실시 형태에서, Y는 O이며, X는 CH2이다. 일부 실시 형태에서, X는 N(R7c)이며, Y는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, CH2)이다. 일부 실시 형태에서, Y는 N(R7c)이며, X는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, CH2)이다. 일부 실시 형태에서, X는 N(CH3)이며, Y는 CH2이다. 일부 실시 형태에서, Y는 N(CH3)이며, X는 CH2이다.In some embodiments, Z 2 is C(R 6 ) or N. In some embodiments, Z 2 is C(R 6 ) (eg, CH). In some embodiments, Z 2 is N. In some embodiments, Z 2 is CH. In some embodiments, X is O or C(R 7a )(R 7b ). In some embodiments, X is O. In some embodiments, X is O and m is 1. In some embodiments, X is O and m is 2. In some embodiments, X is C(R 7a )(R 7b ) (eg, CH 2 ). In some embodiments, X is CH 2 . In some embodiments, X is N(R 7c ). In some embodiments, X is N(R 7c ) and m is 2. In some embodiments, X is N(CH 3 ). In some embodiments, X is N(CH 3 ) and m is 2. In some embodiments, Y is O or C(R 7a )(R 7b ). In some embodiments, Y is O. In some embodiments, Y is O and n is 1. In some embodiments, Y is O and n is 2. In some embodiments, Y is C(R 7a )(R 7b ) (eg, CH 2 ). In some embodiments, Y is CH 2 . In some embodiments, Y is N(R 7c ). In some embodiments, Y is N(R 7c ) and n is 2. In some embodiments, Y is N(CH 3 ). In some embodiments, Y is N(CH 3 ) and n is 2. In some embodiments, X is O and Y is C(R 7a )(R 7b ) (eg, CH 2 ). In some embodiments, Y is O and X is C(R 7a )(R 7b ) (eg, CH 2 ). In some embodiments, X is O and Y is CH 2 . In some embodiments, Y is O and X is CH 2 . In some embodiments, X is N(R 7c ) and Y is C(R 7a )(R 7b ) (eg, CH 2 ). In some embodiments, Y is N(R 7c ) and X is C(R 7a )(R 7b ) (eg, CH 2 ). In some embodiments, X is N(CH 3 ) and Y is CH 2 . In some embodiments, Y is N(CH 3 ) and X is CH 2 .

일부 실시 형태에서, B는 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 단환식 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 단환식 질소-함유 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 선택적 치환 피라졸릴이다. 일부 실시 형태에서, B는

Figure pct00212
이며, 여기서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00213
이며, 여기서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00214
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00215
이다.In some embodiments, B is a heteroaryl optionally substituted with one or more R 1 . In some embodiments, B is a monocyclic heteroaryl. In some embodiments, B is a monocyclic nitrogen-containing heteroaryl. In some embodiments, B is optionally substituted pyrazolyl. In some embodiments, B is
Figure pct00212
, wherein each R 1 is independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, B is
Figure pct00213
, wherein each R 1 is independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, B is
Figure pct00214
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00215
to be.

일부 실시 형태에서, R1은 수소이다. 일부 실시 형태에서, R1은 C1-C6-알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시 형태에서, R6은 수소이다. 일부 실시 형태에서, R7a 및 R7b는 각각 수소이다. 일부 실시 형태에서, n은 1이다. 일부 실시 형태에서, n은 2이다.In some embodiments, R 1 is hydrogen. In some embodiments, R 1 is C 1 -C 6 -alkyl (eg methyl). In some embodiments, R 6 is hydrogen. In some embodiments, R 7a and R 7b are each hydrogen. In some embodiments, n is 1. In some embodiments, n is 2.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-f:In some embodiments, the compound of Formula I is of Formula I-f:

[화학식 I-f][Formula I-f]

Figure pct00216
의 화합물,
Figure pct00216
a compound of

또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이며, 여기서, A 및 B는 각각 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴(이들 각각은 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환됨)이며; L은 부재하거나, C1-C6-알킬렌, C1-C6-헤테로알킬렌, -O-, -C(O)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, 또는 -C(O)N(R4)-(여기서, 각각의 알킬렌 및 헤테로알킬렌은 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)이며; Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 C(R6) 또는 N이며; 각각의 R1은 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, C1-C6 알킬렌-아릴, C1-C6 알케닐렌-아릴, C1-C6 알킬렌-헤테로아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -NO2, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, -SRE, 또는 -S(O)xRD(여기서, 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는 2개의 R1 기는 이들이 부착된 원자와 함께, 3~7원 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴(여기서, 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환됨)을 형성하며; 각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-할로알킬이며; 각각의 R5는 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, 또는 -C(O)ORD이며; R6은 수소 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 할로, 시아노, 또는 -ORA이며; 각각의 R8은 독립적으로 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -NO2, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, -SRE, 또는 -S(O)xRD(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환됨)이며; 각각의 RA는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-아릴, C1-C6 알킬렌-헤테로아릴, -C(O)RD, 또는 -S(O)xRD이며; 각각의 RB 및 RC는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 -ORA이거나; 또는 RB 및 RC는 이들이 부착된 원자와 함께 3~10원 헤테로시클릴 고리(하나 이상의 R7로 선택적으로 치환됨)를 형성하며; 각각의 RD 및 RE는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-아릴, 또는 C1-C6 알킬렌-헤테로아릴이며; 각각의 R10은 C1-C6-알킬, 할로, 시아노, 옥소, 또는 -ORA1이며; 각각의 R11은 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, 또는 -ORA이며; 각각의 RA1은 수소 또는 C1-C6-알킬이며; m은 1 또는 2이며; x는 0, 1, 또는 2이다.or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof, wherein A and B are each independently a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of which is one or more R 1 optionally substituted with); L is absent, or C 1 -C 6 -alkylene, C 1 -C 6 -heteroalkylene, -O-, -C(O)-, -N(R 4 )-, -N(R 4 )C (O)-, or -C(O)N(R 4 )-, wherein each alkylene and heteroalkylene is optionally substituted with one or more R 5 ; Z 1 , Z 2 , Z 3 , and Z 4 are each independently C(R 6 ) or N; each R 1 is independently hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 - haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, C 1 -C 6 alkenylene-aryl, C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl, heteroaryl, halo, cyano , oxo, -OR A , -NR B R C , -NR B C(O) RD , -NO 2 , -C(O)NR B R C , -C(O) RD , -C(O) OR D , -SR E , or -S(O) x R D where each of alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is optionally substituted with one or more R 8 ; or two R 1 groups, together with the atoms to which they are attached, are 3-7 membered cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, wherein each cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is one or more optionally substituted with 8 ); each R 4 is independently hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, or C 1 -C 6 -haloalkyl; each R 5 is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, cycloalkyl, halo, cyano, oxo, -OR A , -NR B R C , -C(O)R D , or -C(O)OR D ; R 6 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, halo , cyano, or -OR A ; each R 8 is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, halo, cyano, oxo, -OR A , -NR B R C , -NR B C(O) RD , -NO 2 , -C(O)NR B R C , -C(O) RD , -C(O)OR D , -SR E , or -S(O) x R D (where each alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, halo alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more R 11 ; each R A is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl, -C(O)R D , or -S(O) x R D ; each of R B and R C is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, or —OR A ; or R B and R C together with the atoms to which they are attached form a 3-10 membered heterocyclyl ring optionally substituted with one or more R 7 ; Each R D and R E is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 1 -C 6 haloalkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, or C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl; each R 10 is C 1 -C 6 -alkyl, halo, cyano, oxo, or -OR A1 ; each R 11 is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, halo, cyano; oxo, or -OR A ; each R A1 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl; m is 1 or 2; x is 0, 1, or 2;

일부 실시 형태에서, A는 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 이환식 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 단환식 질소-함유 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 이환식 질소-함유 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 선택적 치환 피페리디닐이다. 일부 실시 형태에서, A는 선택적 치환 아자바이시클로[3.2.1]옥타닐이다. 일부 실시 형태에서, A는

Figure pct00217
이며, 여기서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다.In some embodiments, A is heterocyclyl optionally substituted with one or more R 1 . In some embodiments, A is a bicyclic heterocyclyl. In some embodiments, A is a monocyclic nitrogen-containing heterocyclyl. In some embodiments, A is a bicyclic nitrogen-containing heterocyclyl. In some embodiments, A is optionally substituted piperidinyl. In some embodiments, A is optionally substituted azabicyclo[3.2.1]octanyl. In some embodiments, A is
Figure pct00217
, wherein each R 1 is independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl.

일부 실시 형태에서, A는 다음으로부터 선택된다: In some embodiments, A is selected from:

Figure pct00218
Figure pct00218

Figure pct00219
Figure pct00219

Figure pct00220
Figure pct00220

Figure pct00221
. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00222
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00223
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00224
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00225
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00226
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00227
이다.
Figure pct00221
. In some embodiments, A is
Figure pct00222
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00223
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00224
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00225
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00226
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00227
to be.

일부 실시 형태에서, L은 산소이다. 일부 실시 형태에서, L은 R4로 선택적으로 치환된 질소이다. 일부 실시 형태에서, L은 하나의 R4로 치환된 질소이다. 일부 실시 형태에서, L은 -N(CH3)-이다. 일부 실시 형태에서, L은 -NH-이다.In some embodiments, L is oxygen. In some embodiments, L is nitrogen optionally substituted with R 4 . In some embodiments, L is nitrogen substituted with one R 4 . In some embodiments, L is -N(CH 3 )-. In some embodiments, L is -NH-.

일부 실시 형태에서, Z1은 C(R6)(예를 들어, CH)이다. 일부 실시 형태에서, Z1은 N이다. 일부 실시 형태에서, Z1은 CH이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 C(R6)(예를 들어, CH)이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 CH이다. 일부 실시 형태에서, Z3은 C(R6)(예를 들어, CH)이다. 일부 실시 형태에서, Z3은 N이다. 일부 실시 형태에서, Z3은 CH이다. 일부 실시 형태에서, Z4는 C(R6)(예를 들어, CH)이다. 일부 실시 형태에서, Z4는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z4는 CH이다. In some embodiments, Z 1 is C(R 6 ) (eg, CH). In some embodiments, Z 1 is N. In some embodiments, Z 1 is CH. In some embodiments, Z 2 is C(R 6 ) (eg, CH). In some embodiments, Z 2 is N. In some embodiments, Z 2 is CH. In some embodiments, Z 3 is C(R 6 ) (eg, CH). In some embodiments, Z 3 is N. In some embodiments, Z 3 is CH. In some embodiments, Z 4 is C(R 6 ) (eg, CH). In some embodiments, Z 4 is N. In some embodiments, Z 4 is CH.

일부 실시 형태에서, B는 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 단환식 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 단환식 질소-함유 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 선택적 치환 피라졸릴이다. 일부 실시 형태에서, B는

Figure pct00228
이며, 여기서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00229
이며, 여기서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00230
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00231
이다.In some embodiments, B is a heteroaryl optionally substituted with one or more R 1 . In some embodiments, B is a monocyclic heteroaryl. In some embodiments, B is a monocyclic nitrogen-containing heteroaryl. In some embodiments, B is optionally substituted pyrazolyl. In some embodiments, B is
Figure pct00228
, wherein each R 1 is independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, B is
Figure pct00229
, wherein each R 1 is independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, B is
Figure pct00230
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00231
to be.

일부 실시 형태에서, R1은 수소이다. 일부 실시 형태에서, R1은 C1-C6-알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시 형태에서, R6은 수소이다. 일부 실시 형태에서, m은 1이다. 일부 실시 형태에서, m은 2이다.In some embodiments, R 1 is hydrogen. In some embodiments, R 1 is C 1 -C 6 -alkyl (eg methyl). In some embodiments, R 6 is hydrogen. In some embodiments, m is 1. In some embodiments, m is 2.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-g:In some embodiments, the compound of formula I is of formula I-g:

[화학식 I-g][Formula I-g]

Figure pct00232
의 화합물,
Figure pct00232
a compound of

또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이며, 여기서, A 및 B는 각각 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴(이들 각각은 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환됨)이며; L은 부재하거나, C1-C6-알킬렌, C1-C6-헤테로알킬렌, -O-, -C(O)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, 또는 -C(O)N(R4)-(여기서, 각각의 알킬렌 및 헤테로알킬렌은 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)이며; Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 C(R6) 또는 N이며; 각각의 R1은 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, C1-C6 알킬렌-아릴, C1-C6 알케닐렌-아릴, C1-C6 알킬렌-헤테로아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -NO2, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, -SRE, 또는 -S(O)xRD(여기서, 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는 2개의 R1 기는 이들이 부착된 원자와 함께, 3~7원 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴(여기서, 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환됨)을 형성하며; 각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-할로알킬이며; 각각의 R5는 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, 또는 -C(O)ORD이며; R6은 수소 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 할로, 시아노, 또는 -ORA이며; 각각의 R8은 독립적으로 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -NO2, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, -SRE, 또는 -S(O)xRD(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환됨)이며; 각각의 RA는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-아릴, C1-C6 알킬렌-헤테로아릴, -C(O)RD, 또는 -S(O)xRD이며; 각각의 RB 및 RC는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, -ORA이거나; 또는 RB 및 RC는 이들이 부착된 원자와 함께 3~10원 헤테로시클릴 고리(하나 이상의 R7로 선택적으로 치환됨)를 형성하며; 각각의 RD 및 RE는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-아릴, 또는 C1-C6 알킬렌-헤테로아릴이며; 각각의 R10은 C1-C6-알킬, 할로, 시아노, 옥소, 또는 -ORA1이며; 각각의 R11은 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, 또는 -ORA이며; 각각의 RA1은 수소 또는 C1-C6-알킬이며; m은 1 또는 2이며; x는 0, 1, 또는 2이다.or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof, wherein A and B are each independently a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of which is one or more R 1 optionally substituted with); L is absent, or C 1 -C 6 -alkylene, C 1 -C 6 -heteroalkylene, -O-, -C(O)-, -N(R 4 )-, -N(R 4 )C (O)-, or -C(O)N(R 4 )-, wherein each alkylene and heteroalkylene is optionally substituted with one or more R 5 ; Z 1 , Z 2 , Z 3 , and Z 4 are each independently C(R 6 ) or N; each R 1 is independently hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 - haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, C 1 -C 6 alkenylene-aryl, C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl, heteroaryl, halo, cyano , oxo, -OR A , -NR B R C , -NR B C(O) RD , -NO 2 , -C(O)NR B R C , -C(O) RD , -C(O) OR D , -SR E , or -S(O) x R D where each of alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is optionally substituted with one or more R 8 ; or two R 1 groups, together with the atoms to which they are attached, are 3-7 membered cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, wherein each cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is one or more optionally substituted with 8 ); each R 4 is independently hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, or C 1 -C 6 -haloalkyl; each R 5 is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, cycloalkyl, halo, cyano, oxo, -OR A , -NR B R C , -C(O)R D , or -C(O)OR D ; R 6 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, halo , cyano, or -OR A ; each R 8 is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, halo, cyano, oxo, -OR A , -NR B R C , -NR B C(O) RD , -NO 2 , -C(O)NR B R C , -C(O) RD , -C(O)OR D , -SR E , or -S(O) x R D (where each alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, halo alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more R 11 ; each R A is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl, -C(O)R D , or -S(O) x R D ; each of R B and R C is independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, -OR A ; or R B and R C together with the atoms to which they are attached form a 3-10 membered heterocyclyl ring optionally substituted with one or more R 7 ; Each R D and R E is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 1 -C 6 haloalkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, or C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl; each R 10 is C 1 -C 6 -alkyl, halo, cyano, oxo, or -OR A1 ; each R 11 is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, halo, cyano; oxo, or -OR A ; each R A1 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl; m is 1 or 2; x is 0, 1, or 2;

일부 실시 형태에서, A는 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 이환식 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 단환식 질소-함유 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 이환식 질소-함유 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 선택적 치환 피페리디닐이다. 일부 실시 형태에서, A는 선택적 치환 아자바이시클로[3.2.1]옥타닐이다. 일부 실시 형태에서, A는

Figure pct00233
이며, 여기서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다. In some embodiments, A is heterocyclyl optionally substituted with one or more R 1 . In some embodiments, A is a bicyclic heterocyclyl. In some embodiments, A is a monocyclic nitrogen-containing heterocyclyl. In some embodiments, A is a bicyclic nitrogen-containing heterocyclyl. In some embodiments, A is optionally substituted piperidinyl. In some embodiments, A is optionally substituted azabicyclo[3.2.1]octanyl. In some embodiments, A is
Figure pct00233
, wherein each R 1 is independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl.

일부 실시 형태에서, A는 다음으로부터 선택된다:In some embodiments, A is selected from:

Figure pct00234
Figure pct00234

Figure pct00235
Figure pct00235

Figure pct00236
Figure pct00236

Figure pct00237
. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00238
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00239
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00240
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00241
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00242
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00243
이다.
Figure pct00237
. In some embodiments, A is
Figure pct00238
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00239
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00240
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00241
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00242
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00243
to be.

일부 실시 형태에서, L은 산소이다. 일부 실시 형태에서, L은 R4로 선택적으로 치환된 질소이다. 일부 실시 형태에서, L은 하나의 R4로 치환된 질소이다. 일부 실시 형태에서, L은 -N(CH3)-이다. 일부 실시 형태에서, L은 -NH-이다.In some embodiments, L is oxygen. In some embodiments, L is nitrogen optionally substituted with R 4 . In some embodiments, L is nitrogen substituted with one R 4 . In some embodiments, L is -N(CH 3 )-. In some embodiments, L is -NH-.

일부 실시 형태에서, Z1은 C(R6)(예를 들어, CH)이다. 일부 실시 형태에서, Z1은 N이다. 일부 실시 형태에서, Z1은 CH이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 C(R6)(예를 들어, CH)이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 CH이다. 일부 실시 형태에서, Z3은 C(R6)(예를 들어, CH)이다. 일부 실시 형태에서, Z3은 N이다. 일부 실시 형태에서, Z3은 CH이다. 일부 실시 형태에서, Z4는 C(R6)(예를 들어, CH)이다. 일부 실시 형태에서, Z4는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z4는 CH이다. In some embodiments, Z 1 is C(R 6 ) (eg, CH). In some embodiments, Z 1 is N. In some embodiments, Z 1 is CH. In some embodiments, Z 2 is C(R 6 ) (eg, CH). In some embodiments, Z 2 is N. In some embodiments, Z 2 is CH. In some embodiments, Z 3 is C(R 6 ) (eg, CH). In some embodiments, Z 3 is N. In some embodiments, Z 3 is CH. In some embodiments, Z 4 is C(R 6 ) (eg, CH). In some embodiments, Z 4 is N. In some embodiments, Z 4 is CH.

일부 실시 형태에서, B는 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 단환식 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 단환식 질소-함유 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 선택적 치환 피라졸릴이다. 일부 실시 형태에서, B는

Figure pct00244
이며, 여기서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00245
이며, 여기서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00246
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00247
이다.In some embodiments, B is a heteroaryl optionally substituted with one or more R 1 . In some embodiments, B is a monocyclic heteroaryl. In some embodiments, B is a monocyclic nitrogen-containing heteroaryl. In some embodiments, B is optionally substituted pyrazolyl. In some embodiments, B is
Figure pct00244
, wherein each R 1 is independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, B is
Figure pct00245
, wherein each R 1 is independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, B is
Figure pct00246
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00247
to be.

일부 실시 형태에서, R1은 수소이다. 일부 실시 형태에서, R1은 C1-C6-알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시 형태에서, R6은 수소이다. 일부 실시 형태에서, n은 1이다. 일부 실시 형태에서, n은 2이다.In some embodiments, R 1 is hydrogen. In some embodiments, R 1 is C 1 -C 6 -alkyl (eg methyl). In some embodiments, R 6 is hydrogen. In some embodiments, n is 1. In some embodiments, n is 2.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-h:In some embodiments, the compound of Formula I is of Formula I-h:

[화학식 I-h][Formula I-h]

Figure pct00248
의 화합물,
Figure pct00248
a compound of

또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이며, 여기서, A 및 B는 각각 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴(이들 각각은 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환됨)이며; L은 부재하거나, C1-C6-알킬렌, C1-C6-헤테로알킬렌, -O-, -C(O)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, 또는 -C(O)N(R4)-(여기서, 각각의 알킬렌 및 헤테로알킬렌은 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)이며; Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 C(R6) 또는 N이며; 각각의 R1은 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, C1-C6 알킬렌-아릴, C1-C6 알케닐렌-아릴, C1-C6 알킬렌-헤테로아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -NO2, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, -SRE, 또는 -S(O)xRD(여기서, 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는 2개의 R1 기는 이들이 부착된 원자와 함께, 3~7원 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴(여기서, 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환됨)을 형성하며; 각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 또는 C1-C6-할로알킬이며; 각각의 R5는 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, 또는 -C(O)ORD이며; R6은 수소 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 할로, 시아노, 또는 -ORA이며; R7c는 수소 또는 C1-C6-알킬이며; 각각의 R8은 독립적으로 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -NO2, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, -SRE, 또는 -S(O)xRD(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환됨)이며; 각각의 RA는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-아릴, C1-C6 알킬렌-헤테로아릴, -C(O)RD, 또는 -S(O)xRD이며; 각각의 RB 및 RC는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, -ORA이거나; 또는 RB 및 RC는 이들이 부착된 원자와 함께 3~10원 헤테로시클릴 고리(하나 이상의 R7로 선택적으로 치환됨)를 형성하며; 각각의 RD 및 RE는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-아릴, 또는 C1-C6 알킬렌-헤테로아릴이며; 각각의 R10은 C1-C6-알킬, 할로, 시아노, 옥소, 또는 -ORA1이며; 각각의 R11은 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, 또는 -ORA이며; 각각의 RA1은 수소 또는 C1-C6-알킬이며; m은 1 또는 2이며; x는 0, 1, 또는 2이다.or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof, wherein A and B are each independently a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of which is one or more R 1 optionally substituted with); L is absent, or C 1 -C 6 -alkylene, C 1 -C 6 -heteroalkylene, -O-, -C(O)-, -N(R 4 )-, -N(R 4 )C (O)-, or -C(O)N(R 4 )-, wherein each alkylene and heteroalkylene is optionally substituted with one or more R 5 ; Z 1 , Z 2 , Z 3 , and Z 4 are each independently C(R 6 ) or N; each R 1 is independently hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 - haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, C 1 -C 6 alkenylene-aryl, C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl, heteroaryl, halo, cyano , oxo, -OR A , -NR B R C , -NR B C(O) RD , -NO 2 , -C(O)NR B R C , -C(O) RD , -C(O) OR D , -SR E , or -S(O) x R D where each of alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is optionally substituted with one or more R 8 ; or two R 1 groups, together with the atoms to which they are attached, are 3-7 membered cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, wherein each cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is one or more optionally substituted with 8 ); each R 4 is independently hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, or C 1 -C 6 -haloalkyl; each R 5 is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, cycloalkyl, halo, cyano, oxo, -OR A , -NR B R C , -C(O)R D , or -C(O)OR D ; R 6 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, halo , cyano, or -OR A ; R 7c is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl; each R 8 is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, halo, cyano, oxo, -OR A , -NR B R C , -NR B C(O) RD , -NO 2 , -C(O)NR B R C , -C(O) RD , -C(O)OR D , -SR E , or -S(O) x R D (where each alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, halo alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more R 11 ; each R A is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl, -C(O)R D , or -S(O) x R D ; each of R B and R C is independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, -OR A ; or R B and R C together with the atoms to which they are attached form a 3-10 membered heterocyclyl ring optionally substituted with one or more R 7 ; Each R D and R E is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 1 -C 6 haloalkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, or C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl; each R 10 is C 1 -C 6 -alkyl, halo, cyano, oxo, or -OR A1 ; each R 11 is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, halo, cyano; oxo, or -OR A ; each R A1 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl; m is 1 or 2; x is 0, 1, or 2;

일부 실시 형태에서, A는 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 이환식 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 단환식 질소-함유 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 이환식 질소-함유 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 선택적 치환 피페리디닐이다. 일부 실시 형태에서, A는 선택적 치환 아자바이시클로[3.2.1]옥타닐이다. 일부 실시 형태에서, A는

Figure pct00249
이며, 여기서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다. In some embodiments, A is heterocyclyl optionally substituted with one or more R 1 . In some embodiments, A is a bicyclic heterocyclyl. In some embodiments, A is a monocyclic nitrogen-containing heterocyclyl. In some embodiments, A is a bicyclic nitrogen-containing heterocyclyl. In some embodiments, A is optionally substituted piperidinyl. In some embodiments, A is optionally substituted azabicyclo[3.2.1]octanyl. In some embodiments, A is
Figure pct00249
, wherein each R 1 is independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl.

일부 실시 형태에서, A는 다음으로부터 선택된다:In some embodiments, A is selected from:

Figure pct00250
Figure pct00250

Figure pct00251
Figure pct00251

Figure pct00252
Figure pct00252

Figure pct00253
. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00254
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00255
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00256
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00257
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00258
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00259
이다.
Figure pct00253
. In some embodiments, A is
Figure pct00254
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00255
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00256
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00257
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00258
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00259
to be.

일부 실시 형태에서, L은 산소이다. 일부 실시 형태에서, L은 R4로 선택적으로 치환된 질소이다. 일부 실시 형태에서, L은 하나의 R4로 치환된 질소이다. 일부 실시 형태에서, L은 -N(CH3)-이다. 일부 실시 형태에서, L은 -NH-이다.In some embodiments, L is oxygen. In some embodiments, L is nitrogen optionally substituted with R 4 . In some embodiments, L is nitrogen substituted with one R 4 . In some embodiments, L is -N(CH 3 )-. In some embodiments, L is -NH-.

일부 실시 형태에서, Z1은 C(R6)(예를 들어, CH)이다. 일부 실시 형태에서, Z1은 N이다. 일부 실시 형태에서, Z1은 CH이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 C(R6)(예를 들어, CH)이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 CH이다. 일부 실시 형태에서, Z3은 C(R6)(예를 들어, CH)이다. 일부 실시 형태에서, Z3은 N이다. 일부 실시 형태에서, Z3은 CH이다. 일부 실시 형태에서, Z4는 C(R6)(예를 들어, CH)이다. 일부 실시 형태에서, Z4는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z4는 CH이다. In some embodiments, Z 1 is C(R 6 ) (eg, CH). In some embodiments, Z 1 is N. In some embodiments, Z 1 is CH. In some embodiments, Z 2 is C(R 6 ) (eg, CH). In some embodiments, Z 2 is N. In some embodiments, Z 2 is CH. In some embodiments, Z 3 is C(R 6 ) (eg, CH). In some embodiments, Z 3 is N. In some embodiments, Z 3 is CH. In some embodiments, Z 4 is C(R 6 ) (eg, CH). In some embodiments, Z 4 is N. In some embodiments, Z 4 is CH.

일부 실시 형태에서, B는 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 단환식 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 단환식 질소-함유 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 선택적 치환 피라졸릴이다. 일부 실시 형태에서, B는

Figure pct00260
이며, 여기서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00261
이며, 여기서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00262
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00263
이다.In some embodiments, B is a heteroaryl optionally substituted with one or more R 1 . In some embodiments, B is a monocyclic heteroaryl. In some embodiments, B is a monocyclic nitrogen-containing heteroaryl. In some embodiments, B is optionally substituted pyrazolyl. In some embodiments, B is
Figure pct00260
, wherein each R 1 is independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, B is
Figure pct00261
, wherein each R 1 is independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, B is
Figure pct00262
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00263
to be.

일부 실시 형태에서, R1은 수소이다. 일부 실시 형태에서, R1은 C1-C6-알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시 형태에서, R6은 수소이다. 일부 실시 형태에서, R7c는 수소이다. 일부 실시 형태에서, R7c는 C1-C6-알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시 형태에서, R7c는 메틸이다. 일부 실시 형태에서, m은 1이다. 일부 실시 형태에서, m은 2이다.In some embodiments, R 1 is hydrogen. In some embodiments, R 1 is C 1 -C 6 -alkyl (eg methyl). In some embodiments, R 6 is hydrogen. In some embodiments, R 7c is hydrogen. In some embodiments, R 7c is C 1 -C 6 -alkyl (eg methyl). In some embodiments, R 7c is methyl. In some embodiments, m is 1. In some embodiments, m is 2.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-i:In some embodiments, the compound of Formula I is of Formula I-i:

[화학식 I-i] [Formula I-i]

Figure pct00264
의 화합물,
Figure pct00264
a compound of

또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이며, 여기서, A 및 B는 각각 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴(이들 각각은 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환됨)이며; L은 부재하거나, C1-C6-알킬렌, C1-C6-헤테로알킬렌, -O-, -S-, -C(O)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, 또는 -C(O)N(R4)-(여기서, 각각의 알킬렌 및 헤테로알킬렌은 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)이며; Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 C(R6) 또는 N이며; X는 O, C(R7a)(R7b), 또는 N(R7c)이며; 각각의 R1은 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-아릴, C1-C6 알케닐렌-아릴, C1-C6 알킬렌-헤테로아릴, C2-C6 알케닐렌-헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -NO2, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, -SRE, 또는 -S(O)xRD(여기서, 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는 2개의 R1 기는 이들이 부착된 원자와 함께, 3~7원 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴(여기서, 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환됨)을 형성하며; 각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴(여기서 각각의 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴은 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환됨)이며; 각각의 R5는 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, 또는 -C(O)ORD이며; R6은 수소 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 할로, 시아노, 또는 -ORA이며; R7a, R7b, 및 R7c는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이거나; 또는 R7a 및 R7b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 옥소 기를 형성하며; 각각의 R8은 독립적으로 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -NO2, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, -SRE, 또는 -S(O)xRD(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환됨)이며; 각각의 RA는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-아릴, C1-C6 알킬렌-헤테로아릴, -C(O)RD, 또는 -S(O)xRD이며; 각각의 RB 및 RC는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 -ORA이거나; 또는 RB 및 RC는 이들이 부착된 원자와 함께 3~10원 헤테로시클릴 고리(하나 이상의 R7로 선택적으로 치환됨)를 형성하며; 각각의 RD 및 RE는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-아릴, 또는 C1-C6 알킬렌-헤테로아릴이며; 각각의 R10은 C1-C6-알킬, 할로, 시아노, 옥소, 또는 -ORA1이며; 각각의 R11은 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, 또는 -ORA이며; 각각의 R12는 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, 또는 -C(O)RD이며; 각각의 RA1은 수소 또는 C1-C6-알킬이며; m은 1 또는 2이며; x는 0, 1, 또는 2이다.or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof, wherein A and B are each independently a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of which is one or more R 1 optionally substituted with); L is absent, or C 1 -C 6 -alkylene, C 1 -C 6 -heteroalkylene, -O-, -S-, -C(O)-, -N(R 4 )-, -N( R 4 )C(O)-, or -C(O)N(R 4 )-, wherein each alkylene and heteroalkylene is optionally substituted with one or more R 5 ; Z 2 , Z 3 , and Z 4 are each independently C(R 6 ) or N; X is O, C(R 7a )(R 7b ), or N(R 7c ); each R 1 is independently hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 - haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, C 1 -C 6 alkenylene-aryl, C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl, C 2 -C 6 alkenylene-heteroaryl, halo, cyano, oxo, -OR A , -NR B R C , -NR B C(O) RD , -NO 2 , -C(O)NR B R C , -C (O)R D , -C(O)OR D , -SR E , or -S(O) x R D (where each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, cyclo alkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more R 8 ; or two R 1 groups, together with the atoms to which they are attached, are 3-7 membered cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, wherein each cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is one or more optionally substituted with 8 ); each R 4 is independently hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl (where each alkyl, heteroalkyl , haloalkyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are optionally substituted with one or more R 12 ; each R 5 is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, cycloalkyl, halo, cyano, oxo, -OR A , -NR B R C , -C(O)R D , or -C(O)OR D ; R 6 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, halo , cyano, or -OR A ; R 7a , R 7b , and R 7c are each independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl; or R 7a and R 7b together with the carbon atoms to which they are attached form an oxo group; each R 8 is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, halo, cyano, oxo, -OR A , -NR B R C , -NR B C(O) RD , -NO 2 , -C(O)NR B R C , -C(O) RD , -C(O)OR D , -SR E , or -S(O) x R D (where each alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, halo alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more R 11 ; each R A is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl, -C(O)R D , or -S(O) x R D ; each of R B and R C is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, or —OR A ; or R B and R C together with the atoms to which they are attached form a 3-10 membered heterocyclyl ring optionally substituted with one or more R 7 ; Each R D and R E is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 1 -C 6 haloalkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, or C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl; each R 10 is C 1 -C 6 -alkyl, halo, cyano, oxo, or -OR A1 ; each R 11 is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, halo, cyano; oxo, or -OR A ; each R 12 is independently deuterium, halo, cyano, -OR A , -NR B R C , -NR B C(O) RD , -C(O)NR B R C , -C(O)R D , -C(O)OR D , or -C(O)R D ; each R A1 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl; m is 1 or 2; x is 0, 1, or 2;

일부 실시 형태에서, A는 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 이환식 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 단환식 질소-함유 헤테로시클릴이다. 일부 실시 형태에서, A는 이환식 질소-함유 헤테로시클릴이다.In some embodiments, A is heterocyclyl optionally substituted with one or more R 1 . In some embodiments, A is a bicyclic heterocyclyl. In some embodiments, A is a monocyclic nitrogen-containing heterocyclyl. In some embodiments, A is a bicyclic nitrogen-containing heterocyclyl.

일부 실시 형태에서, A는 다음으로부터 선택된다: In some embodiments, A is selected from:

Figure pct00265
Figure pct00265

Figure pct00266
Figure pct00266

Figure pct00267
및
Figure pct00267
and

Figure pct00268
(여기서, R1은 본원에 정의된 바와 같음). 일부 실시 형태에서, A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00268
(Wherein R 1 is as defined herein). In some embodiments, A is selected from:

Figure pct00269
(여기서, R1은 본원에 정의된 바와 같음). 일부 실시 형태에서, A는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00269
(Wherein R 1 is as defined herein). In some embodiments, A is selected from:

Figure pct00270
Figure pct00270

Figure pct00271
Figure pct00271

Figure pct00272
.
Figure pct00272
.

일부 실시 형태에서, A는 다음으로부터 선택된다: In some embodiments, A is selected from:

Figure pct00273
Figure pct00273

Figure pct00274
Figure pct00274

Figure pct00275
Figure pct00275

및

Figure pct00276
.and
Figure pct00276
.

일부 실시 형태에서, A는 다음으로부터 선택된다: In some embodiments, A is selected from:

Figure pct00277
Figure pct00277

Figure pct00278
.
Figure pct00278
.

일부 실시 형태에서, A는 선택적 치환 피페리디닐이다. 일부 실시 형태에서, A는 선택적 치환 아자바이시클로[3.2.1]옥타닐이다. 일부 실시 형태에서, A는

Figure pct00279
이며, 여기서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00280
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00281
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00282
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00283
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00284
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00285
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00286
이다. 일부 실시 형태에서, A는
Figure pct00287
이다.In some embodiments, A is optionally substituted piperidinyl. In some embodiments, A is optionally substituted azabicyclo[3.2.1]octanyl. In some embodiments, A is
Figure pct00279
, wherein each R 1 is independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, A is
Figure pct00280
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00281
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00282
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00283
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00284
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00285
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00286
to be. In some embodiments, A is
Figure pct00287
to be.

일부 실시 형태에서, B는 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 단환식 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 단환식 질소-함유 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, B는 선택적 치환 피라졸릴이다. 일부 실시 형태에서, B는

Figure pct00288
이며, 여기서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00289
이며, 여기서, 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00290
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00291
이다.In some embodiments, B is a heteroaryl optionally substituted with one or more R 1 . In some embodiments, B is a monocyclic heteroaryl. In some embodiments, B is a monocyclic nitrogen-containing heteroaryl. In some embodiments, B is optionally substituted pyrazolyl. In some embodiments, B is
Figure pct00288
, wherein each R 1 is independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, B is
Figure pct00289
, wherein each R 1 is independently hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl. In some embodiments, B is
Figure pct00290
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00291
to be.

일부 실시 형태에서, B는 다음으로부터 선택된다: In some embodiments, B is selected from:

Figure pct00292
Figure pct00292

Figure pct00293
Figure pct00293

Figure pct00294
(여기서, R1은 본원에 정의된 바와 같음). 일부 실시 형태에서, B는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00294
(Wherein R 1 is as defined herein). In some embodiments, B is selected from:

Figure pct00295
Figure pct00295

Figure pct00296
Figure pct00296

Figure pct00297
. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00298
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00299
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00300
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00301
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00302
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00303
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00304
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00305
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00306
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00307
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00308
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00309
이다. 일부 실시 형태에서, B는
Figure pct00310
이다.
Figure pct00297
. In some embodiments, B is
Figure pct00298
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00299
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00300
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00301
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00302
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00303
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00304
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00305
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00306
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00307
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00308
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00309
to be. In some embodiments, B is
Figure pct00310
to be.

일부 실시 형태에서, L은 산소이다. 일부 실시 형태에서, L은 R4로 선택적으로 치환된 질소이다. 일부 실시 형태에서, L은 하나의 R4로 치환된 질소이다. 일부 실시 형태에서, L은 -N(CH3)-이다. 일부 실시 형태에서, L은 -NH-이다.In some embodiments, L is oxygen. In some embodiments, L is nitrogen optionally substituted with R 4 . In some embodiments, L is nitrogen substituted with one R 4 . In some embodiments, L is -N(CH 3 )-. In some embodiments, L is -NH-.

일부 실시 형태에서, 각각의 Z2, Z3, 및 Z4는 독립적으로 C(R6)이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 C(R6) 또는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 C(R6)(예를 들어, CH)이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 N이다. 일부 실시 형태에서, Z2는 CH이다. 일부 실시 형태에서, X는 O 또는 C(R7a)(R7b)이다. 일부 실시 형태에서, X는 O이다. 일부 실시 형태에서, X는 O이며, m은 1이다. 일부 실시 형태에서, X는 O이며, m은 2이다. 일부 실시 형태에서, X는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, CH2)이다. 일부 실시 형태에서, X는 CH2이다. 일부 실시 형태에서, X는 N(R7c)이다. 일부 실시 형태에서, X는 N(R7c)이며, m은 2이다. 일부 실시 형태에서, X는 N(CH3)이다. 일부 실시 형태에서, X는 N(CH3)이며, m은 2이다.In some embodiments, each of Z 2 , Z 3 , and Z 4 is independently C(R 6 ). In some embodiments, Z 2 is C(R 6 ) or N. In some embodiments, Z 2 is C(R 6 ) (eg, CH). In some embodiments, Z 2 is N. In some embodiments, Z 2 is CH. In some embodiments, X is O or C(R 7a )(R 7b ). In some embodiments, X is O. In some embodiments, X is O and m is 1. In some embodiments, X is O and m is 2. In some embodiments, X is C(R 7a )(R 7b ) (eg, CH 2 ). In some embodiments, X is CH 2 . In some embodiments, X is N(R 7c ). In some embodiments, X is N(R 7c ) and m is 2. In some embodiments, X is N(CH 3 ). In some embodiments, X is N(CH 3 ) and m is 2.

일부 실시 형태에서, R1은 수소이다. 일부 실시 형태에서, R1은 C1-C6-알킬(예를 들어, 메틸)이다. 일부 실시 형태에서, R1은 메틸이다. 일부 실시 형태에서, R4는 메틸이다. 일부 실시 형태에서, R6은 수소이다. 일부 실시 형태에서, R7a 및 R7b는 각각 수소이다. 일부 실시 형태에서, m은 1이다. 일부 실시 형태에서, m은 2이다.In some embodiments, R 1 is hydrogen. In some embodiments, R 1 is C 1 -C 6 -alkyl (eg methyl). In some embodiments, R 1 is methyl. In some embodiments, R 4 is methyl. In some embodiments, R 6 is hydrogen. In some embodiments, R 7a and R 7b are each hydrogen. In some embodiments, m is 1. In some embodiments, m is 2.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 표 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체로부터 선택되는 화합물이다.In some embodiments, the compound of Formula I is a compound selected from a compound of Table 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof.

[표 1][Table 1]

Figure pct00311
Figure pct00311

Figure pct00312
Figure pct00312

Figure pct00313
Figure pct00313

Figure pct00314
Figure pct00314

Figure pct00315
Figure pct00315

Figure pct00316
Figure pct00316

Figure pct00317
Figure pct00317

Figure pct00318
Figure pct00318

Figure pct00319
Figure pct00319

Figure pct00320
Figure pct00320

Figure pct00321
Figure pct00321

Figure pct00322
Figure pct00322

Figure pct00323
Figure pct00323

Figure pct00324
Figure pct00324

Figure pct00325
Figure pct00325

Figure pct00326
Figure pct00326

일부 실시 형태에서, 화학식 I에 있어서, A는 단환식 헤테로시클릴(예를 들어, 2-메틸 피페리디닐)이며; B는 단환식 헤테로아릴(예를 들어, 피라졸릴)이며; L은 -N(R4)-(예를 들어, NMe)이며; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, 및 Z6은 각각 독립적으로 C(R6)(예를 들어, CH)이며; X는 O이며; Y는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, CH2)이며; n 및 m은 둘 모두 1이며; R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I, I-a, I-c, 및 I-d의 화합물은 화합물 100, 101, 또는 102, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다.In some embodiments, of Formula I, A is a monocyclic heterocyclyl (eg, 2-methyl piperidinyl); B is a monocyclic heteroaryl (eg pyrazolyl); L is -N(R 4 )- (eg, NMe); Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently C(R 6 ) (eg, CH); X is O; Y is C(R 7a )(R 7b ) (eg CH 2 ); n and m are both 1; R 2a and R 2b are each independently hydrogen. In some embodiments, the compound of Formulas I, Ia, Ic, and Id is Compound 100, 101, or 102, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof.

일부 실시 형태에서, 화학식 I에 있어서, A는 단환식 헤테로시클릴(예를 들어, 2-메틸 피페리디닐)이며; B는 단환식 헤테로아릴(예를 들어, 피라졸릴)이며; L은 -N(R4)-(예를 들어, NMe)이며; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, 및 Z6은 각각 독립적으로 C(R6)(예를 들어, CH)이며; X는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, CH2)이며; Y는 O이며; n 및 m은 둘 모두 1이며; R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I, I-b, I-c, 및 I-e의 화합물은 화합물 103, 117, 118, 119, 130, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다.In some embodiments, of Formula I, A is a monocyclic heterocyclyl (eg, 2-methyl piperidinyl); B is a monocyclic heteroaryl (eg pyrazolyl); L is -N(R 4 )- (eg, NMe); Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently C(R 6 ) (eg, CH); X is C(R 7a )(R 7b ) (eg CH 2 ); Y is O; n and m are both 1; R 2a and R 2b are each independently hydrogen. In some embodiments, the compound of Formulas I, Ib, Ic, and Ie is Compound 103, 117, 118, 119, 130, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof.

일부 실시 형태에서, 화학식 I에 있어서, A는 이환식 헤테로시클릴(예를 들어, 아자바이시클로[3.2.1]옥타닐)이며; B는 단환식 헤테로아릴(예를 들어, 피라졸릴)이며; L은 -N(R4)-(예를 들어, NMe)이며; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, 및 Z6은 각각 독립적으로 C(R6)(예를 들어, CH)이며; X는 O이며; Y는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, CH2)이며; n 및 m은 둘 모두 1이며; R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I, I-a, I-c, 및 I-d의 화합물은 화합물 104, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다.In some embodiments, of Formula I, A is a bicyclic heterocyclyl (eg, azabicyclo[3.2.1]octanyl); B is a monocyclic heteroaryl (eg pyrazolyl); L is -N(R 4 )- (eg, NMe); Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently C(R 6 ) (eg, CH); X is O; Y is C(R 7a )(R 7b ) (eg CH 2 ); n and m are both 1; R 2a and R 2b are each independently hydrogen. In some embodiments, the compound of Formulas I, Ia, Ic, and Id is Compound 104, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof.

일부 실시 형태에서, 화학식 I에 있어서, A는 이환식 헤테로시클릴(예를 들어, 아자바이시클로[3.2.1]옥타닐); B는 단환식 헤테로아릴(예를 들어, 피라졸릴); L은 -N(R4)-(예를 들어, NMe)이며; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, 및 Z6은 각각 독립적으로 C(R6)(예를 들어, CH)이며; X는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, CH2)이며; Y는 O이며; n 및 m은 둘 모두 1이며; R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I, I-b, I-c, 및 I-e의 화합물은 화합물 105, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다.In some embodiments, of Formula I, A is a bicyclic heterocyclyl (eg, azabicyclo[3.2.1]octanyl); B is a monocyclic heteroaryl (eg, pyrazolyl); L is -N(R 4 )- (eg, NMe); Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently C(R 6 ) (eg, CH); X is C(R 7a )(R 7b ) (eg CH 2 ); Y is O; n and m are both 1; R 2a and R 2b are each independently hydrogen. In some embodiments, the compound of Formulas I, Ib, Ic, and Ie is Compound 105, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof.

일부 실시 형태에서, 화학식 I에 있어서, A는 단환식 헤테로시클릴(예를 들어, 2-메틸피페리디닐)이며; B는 단환식 헤테로아릴(예를 들어, 피라졸릴)이며; L은 -N(R4)-(예를 들어, NMe)이며; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, 및 Z6은 각각 독립적으로 C(R6)(예를 들어, CH)이며; Z2는 N이며; X는 O이며; Y는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, CH2)이며; n 및 m은 둘 모두 1이며; R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I, I-a, I-c, 및 I-d의 화합물은 화합물 106, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다.In some embodiments, of Formula I, A is a monocyclic heterocyclyl (eg, 2-methylpiperidinyl); B is a monocyclic heteroaryl (eg pyrazolyl); L is -N(R 4 )- (eg, NMe); Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently C(R 6 ) (eg, CH); Z 2 is N; X is O; Y is C(R 7a )(R 7b ) (eg CH 2 ); n and m are both 1; R 2a and R 2b are each independently hydrogen. In some embodiments, the compound of Formulas I, Ia, Ic, and Id is Compound 106, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof.

일부 실시 형태에서, 화학식 I에 있어서, A는 단환식 헤테로시클릴(예를 들어, 2-메틸 피페리디닐)이며; B는 단환식 헤테로아릴(예를 들어, 피라졸릴)이며; L은 -N(R4)-(예를 들어, NMe)이며; Z1, Z3, Z4, Z5, 및 Z6은 각각 독립적으로 C(R6)(예를 들어, CH)이며; Z2는 N이며; X는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, CH2)이며; Y는 O이며; n 및 m은 둘 모두 1이며; R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I, I-b, I-c, 및 I-e의 화합물은 화합물 107, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다.In some embodiments, of Formula I, A is a monocyclic heterocyclyl (eg, 2-methyl piperidinyl); B is a monocyclic heteroaryl (eg pyrazolyl); L is -N(R 4 )- (eg, NMe); Z 1 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently C(R 6 ) (eg, CH); Z 2 is N; X is C(R 7a )(R 7b ) (eg CH 2 ); Y is O; n and m are both 1; R 2a and R 2b are each independently hydrogen. In some embodiments, the compound of Formulas I, Ib, Ic, and Ie is Compound 107, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof.

일부 실시 형태에서, 화학식 I에 있어서, A는 이환식 헤테로시클릴(예를 들어, 아자바이시클로[3.2.1]옥타닐)이며; B는 단환식 헤테로아릴(예를 들어, 피라졸릴)이며; L은 -N(R4)-(예를 들어, NMe)이며; Z1, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 C(R6)(예를 들어, CH)이며; Z2는 N이며; X는 O이며; Y는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, CH2)이며; n 및 m은 둘 모두 1이며; R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I, I-a, I-c, 및 I-d의 화합물은 화합물 108, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다.In some embodiments, of Formula I, A is a bicyclic heterocyclyl (eg, azabicyclo[3.2.1]octanyl); B is a monocyclic heteroaryl (eg pyrazolyl); L is -N(R 4 )- (eg, NMe); Z 1 , Z 3 , and Z 4 are each independently C(R 6 ) (eg, CH); Z 2 is N; X is O; Y is C(R 7a )(R 7b ) (eg CH 2 ); n and m are both 1; R 2a and R 2b are each independently hydrogen. In some embodiments, the compound of Formulas I, Ia, Ic, and Id is Compound 108, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof.

일부 실시 형태에서, 화학식 I에 있어서, A는 이환식 헤테로시클릴(예를 들어, 아자바이시클로[3.2.1]옥타닐)이며; B는 단환식 헤테로아릴(예를 들어, 피라졸릴)이며; L은 -N(R4)-(예를 들어, NMe)이며; Z1, Z3, Z4, Z5, 및 Z6 각각은 각각 독립적으로 C(R6)(예를 들어, CH)이며; Z2는 N이며; X는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, CH2)이며; Y는 O이며; n 및 m은 둘 모두 1이며; R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I, I-b, I-c, 및 I-e의 화합물은 화합물 109, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다.In some embodiments, of Formula I, A is a bicyclic heterocyclyl (eg, azabicyclo[3.2.1]octanyl); B is a monocyclic heteroaryl (eg pyrazolyl); L is -N(R 4 )- (eg, NMe); each of Z 1 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , and Z 6 is each independently C(R 6 ) (eg, CH); Z 2 is N; X is C(R 7a )(R 7b ) (eg CH 2 ); Y is O; n and m are both 1; R 2a and R 2b are each independently hydrogen. In some embodiments, the compound of Formulas I, Ib, Ic, and Ie is Compound 109, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof.

일부 실시 형태에서, 화학식 I에 있어서, A는 단환식 헤테로시클릴(예를 들어, 2-메틸 피페리디닐)이며; B는 단환식 헤테로아릴(예를 들어, 피라졸릴)이며; L은 -N(R4)-(예를 들어, NMe)이며; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, 및 Z6은 각각 독립적으로 C(R6)(예를 들어, CH)이며; X는 O이며; Y는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, CH2)이며; n은 1이며; m은 2이며; R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I, I-a, I-c, 및 I-d의 화합물은 화합물 110, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다.In some embodiments, of Formula I, A is a monocyclic heterocyclyl (eg, 2-methyl piperidinyl); B is a monocyclic heteroaryl (eg pyrazolyl); L is -N(R 4 )- (eg, NMe); Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently C(R 6 ) (eg, CH); X is O; Y is C(R 7a )(R 7b ) (eg CH 2 ); n is 1; m is 2; R 2a and R 2b are each independently hydrogen. In some embodiments, the compound of Formulas I, Ia, Ic, and Id is Compound 110, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof.

일부 실시 형태에서, 화학식 I에 있어서, A는 단환식 헤테로시클릴(예를 들어, 2-메틸 피페리디닐)이며; B는 단환식 헤테로아릴(예를 들어, 피라졸릴)이며; L은 -N(R4)-(예를 들어, NMe)이며; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, 및 Z6은 각각 독립적으로 C(R6)(예를 들어, CH)이며; X는 O이며; Y는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, CH2)이며; n은 1이며; m은 2이며; R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I, I-a, I-c, 및 I-d의 화합물은 화합물 111, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다.In some embodiments, of Formula I, A is a monocyclic heterocyclyl (eg, 2-methyl piperidinyl); B is a monocyclic heteroaryl (eg pyrazolyl); L is -N(R 4 )- (eg, NMe); Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently C(R 6 ) (eg, CH); X is O; Y is C(R 7a )(R 7b ) (eg CH 2 ); n is 1; m is 2; R 2a and R 2b are each independently hydrogen. In some embodiments, the compound of Formulas I, Ia, Ic, and Id is Compound 111, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof.

일부 실시 형태에서, 화학식 I에 있어서, A는 이환식 헤테로시클릴(예를 들어, 아자바이시클로[3.2.1]옥타닐)이며; B는 단환식 헤테로아릴(예를 들어, 피라졸릴)이며; L은 -N(R4)-(예를 들어, NMe)이며; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, 및 Z6은 각각 독립적으로 C(R6)(예를 들어, CH)이며; X는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, CH2)이며; Y는 O이며; n은 2이며; m은 1이며; R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I, I-b, I-c, 및 I-e의 화합물은 화합물 112, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다.In some embodiments, of Formula I, A is a bicyclic heterocyclyl (eg, azabicyclo[3.2.1]octanyl); B is a monocyclic heteroaryl (eg pyrazolyl); L is -N(R 4 )- (eg, NMe); Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently C(R 6 ) (eg, CH); X is C(R 7a )(R 7b ) (eg CH 2 ); Y is O; n is 2; m is 1; R 2a and R 2b are each independently hydrogen. In some embodiments, the compound of Formulas I, Ib, Ic, and Ie is Compound 112, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof.

일부 실시 형태에서, 화학식 I에 있어서, A는 이환식 헤테로시클릴(예를 들어, 아자바이시클로[3.2.1]옥타닐)이며; B는 단환식 헤테로아릴(예를 들어, 피라졸릴)이며; L은 -N(R4)-(예를 들어, NMe)이며; Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, 및 Z6 각각은 각각 독립적으로 C(R6)(예를 들어, CH)이며; X는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, CH2)이며; Y는 O이며; n은 2이며; m은 1이며; R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I, I-b, I-c, 및 I-e의 화합물은 화합물 113, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다.In some embodiments, of Formula I, A is a bicyclic heterocyclyl (eg, azabicyclo[3.2.1]octanyl); B is a monocyclic heteroaryl (eg pyrazolyl); L is -N(R 4 )- (eg, NMe); each of Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , and Z 6 is each independently C(R 6 ) (eg, CH); X is C(R 7a )(R 7b ) (eg, CH 2 ); Y is O; n is 2; m is 1; R 2a and R 2b are each independently hydrogen. In some embodiments, the compound of Formulas I, Ib, Ic, and Ie is Compound 113, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof.

일부 실시 형태에서, 화학식 I에 있어서, A는 단환식 헤테로시클릴(예를 들어, 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐)이며; B는 단환식 헤테로아릴(예를 들어, 피라졸릴)이며; L은 -N(R4)-(예를 들어, NMe)이며; Z1, Z3, Z4, Z5, 및 Z6은 각각 독립적으로 C(R6)(예를 들어, CH)이며; Z2는 N이며; X는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, CH2)이며; Y는 O이며; n은 2이며; m은 1이며; R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I, I-b, I-c, 및 I-e의 화합물은 화합물 114, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다.In some embodiments, of Formula I, A is a monocyclic heterocyclyl (eg, 2,2,6,6-tetramethylpiperidinyl); B is a monocyclic heteroaryl (eg pyrazolyl); L is -N(R 4 )- (eg, NMe); Z 1 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently C(R 6 ) (eg, CH); Z 2 is N; X is C(R 7a )(R 7b ) (eg CH 2 ); Y is O; n is 2; m is 1; R 2a and R 2b are each independently hydrogen. In some embodiments, the compound of Formulas I, Ib, Ic, and Ie is Compound 114, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof.

일부 실시 형태에서, 화학식 I에 있어서, A는 단환식 헤테로시클릴(예를 들어, 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐)이며; B는 단환식 헤테로아릴(예를 들어, 피라졸릴)이며; L은 -N(R4)-(예를 들어, NMe)이며; Z1, Z3, Z4, Z5, 및 Z6은 각각 독립적으로 C(R6)(예를 들어, CH)이며; Z2는 N이며; X는 N(R7c)(예를 들어, NMe)이며; Y는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, CH2)이며; n은 1이며; m은 2이며; R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I, I-a, I-c, 및 I-f의 화합물은 화합물 115, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다. In some embodiments, of Formula I, A is a monocyclic heterocyclyl (eg, 2,2,6,6-tetramethylpiperidinyl); B is a monocyclic heteroaryl (eg pyrazolyl); L is -N(R 4 )- (eg, NMe); Z 1 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently C(R 6 ) (eg, CH); Z 2 is N; X is N(R 7c ) (eg, NMe); Y is C(R 7a )(R 7b ) (eg CH 2 ); n is 1; m is 2; R 2a and R 2b are each independently hydrogen. In some embodiments, the compound of Formulas I, Ia, Ic, and If is Compound 115, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof.

일부 실시 형태에서, 화학식 I에 있어서, A는 단환식 헤테로시클릴(예를 들어, 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐 또는 피페리디닐) 또는 이환식 헤테로시클릴(예를 들어, 아자바이시클로[3.2.1]옥타닐)이며; B는 단환식 헤테로아릴(예를 들어, 피라졸릴)이며; L은 -N(R4)-(예를 들어, NMe 또는 NH) 또는 O이며; Z1, Z3, Z4, Z5, 및 Z6은 각각 독립적으로 C(R6)(예를 들어, CH)이며; Z2는 N 또는 C(R6)이며; X 및 Y 중 하나는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, CH2)이고, X 및 Y 중 다른 하나는 O이며; n은 1 또는 2이며; m은 1 또는 2이며; R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I, I-a, I-d, 및 I-e의 화합물은 화합물 116, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I, I-b, I-c, 및 I-e의 화합물은 화합물 117~119, 121~125, 또는 127~132 중 하나, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다. In some embodiments, in Formula I, A is a monocyclic heterocyclyl (eg, 2,2,6,6-tetramethylpiperidinyl or piperidinyl) or a bicyclic heterocyclyl (eg, azabicyclo[3.2.1]octanyl); B is a monocyclic heteroaryl (eg pyrazolyl); L is -N(R 4 )- (eg, NMe or NH) or O; Z 1 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently C(R 6 ) (eg, CH); Z 2 is N or C(R 6 ); one of X and Y is C(R 7a )(R 7b ) (eg, CH 2 ) and the other of X and Y is O; n is 1 or 2; m is 1 or 2; R 2a and R 2b are each independently hydrogen. In some embodiments, the compound of Formulas I, Ia, Id, and Ie is Compound 116, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof. In some embodiments, the compound of Formulas I, Ib, Ic, and Ie is one of Compounds 117-119, 121-125, or 127-132, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or It is a stereoisomer.

일부 실시 형태에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, 및 I-i 중 어느 하나에 있어서, A는 단환식 헤테로시클릴(예를 들어, 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐 또는 피페리디닐) 또는 이환식 헤테로시클릴(예를 들어, 아자바이시클로[3.2.1]옥타닐)이며; B는 단환식 헤테로아릴(예를 들어, 피라졸릴, 이미다졸릴, 또는 메틸이미다졸릴) 또는 단환식 헤테로시클릴이며; L은 L은 -N(R4)-(예를 들어, N(CH3) 또는 N(CD3))이며; X는 O이며; Y는 C(R7a)(R7b)(예를 들어, CH2)이며; Z1, Z3, Z4, Z5, 및 Z6은 각각 독립적으로 C(R6)(예를 들어, CH)이며; Z2는 N이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, 및 I-i 중 어느 하나의 화합물은 108, 116, 121, 143, 149, 150, 151, 153, 155, 158, 159, 160, 162, 163, 164, 169, 178, 180, 190, 200, 및 201로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, 및 I-i 중 어느 하나의 화합물은 화합물 108, 150, 151, 153, 155, 159, 160, 162, 163, 164, 178, 180, 190, 및 200으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 화합물 108 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 화합물 150 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 화합물 151 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 화합물 153 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 화합물 155 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 화합물 159 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 화합물 160 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 화합물 162 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 화합물 163 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 화합물 164 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 화합물 178 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 화합물 180 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 화합물 190 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 화합물 200 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체이다. In some embodiments, in any one of Formulas I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, and Ii, A is a monocyclic heterocyclyl (eg, 2,2,6, 6-tetramethylpiperidinyl or piperidinyl) or bicyclic heterocyclyl (eg azabicyclo[3.2.1]octanyl); B is monocyclic heteroaryl (eg, pyrazolyl, imidazolyl, or methylimidazolyl) or monocyclic heterocyclyl; L is -N(R 4 )- (eg, N(CH 3 ) or N(CD 3 )); X is O; Y is C(R 7a )(R 7b ) (eg CH 2 ); Z 1 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently C(R 6 ) (eg, CH); Z 2 is N. In some embodiments, the compound of any one of Formulas I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, and Ii is 108, 116, 121, 143, 149, 150, 151, 153, 155, 158, 159, 160, 162, 163, 164, 169, 178, 180, 190, 200, and 201, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof. In some embodiments, the compound of any one of Formulas I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, and Ii is Compound 108, 150, 151, 153, 155, 159, 160, 162, 163 , 164, 178, 180, 190, and 200, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof. In some embodiments, the compound is Compound 108 or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof. In some embodiments, the compound is Compound 150 or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof. In some embodiments, the compound is Compound 151 or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof. In some embodiments, the compound is Compound 153 or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof. In some embodiments, the compound is Compound 155 or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof. In some embodiments, the compound is Compound 159 or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof. In some embodiments, the compound is Compound 160 or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof. In some embodiments, the compound is Compound 162 or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof. In some embodiments, the compound is Compound 163 or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof. In some embodiments, the compound is Compound 164 or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof. In some embodiments, the compound is Compound 178 or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof. In some embodiments, the compound is Compound 180 or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof. In some embodiments, the compound is Compound 190 or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof. In some embodiments, the compound is Compound 200 or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof.

제약 조성물, pharmaceutical composition, 키트kit 및 투여 and dosing

본 발명은 화학식 I의 화합물, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체(본원에 기술된 바와 같음), 및 선택적으로, 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시 형태에서, 본원에 기술된 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 선택적으로, 제약상 허용가능한 부형제를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체는 제약 조성물 중 유효량으로 제공된다. 특정 실시 형태에서, 유효량은 치료적 유효량이다. 특정 실시 형태에서, 유효량은 예방적 유효량이다.The present invention relates to a compound of Formula I, e.g., a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof (as described herein), and optionally, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof. Pharmaceutical compositions comprising acceptable excipients are provided. In certain embodiments, a pharmaceutical composition described herein comprises a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and, optionally, a pharmaceutically acceptable excipient. In certain embodiments, the compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof is provided in an effective amount in a pharmaceutical composition. In certain embodiments, the effective amount is a therapeutically effective amount. In certain embodiments, the effective amount is a prophylactically effective amount.

본원에 기술된 제약 조성물은 약리학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 화학식 I의 화합물("활성 성분")을 담체 및/또는 하나 이상의 다른 보조 성분과 회합시키는 단계, 및 그 후 필요하고/하거나 바람직한 경우, 생성물을 원하는 단회- 또는 다회-용량 단위로 성형 및/또는 패키징하는 단계를 포함한다.The pharmaceutical compositions described herein may be prepared by any method known in the art of pharmacology. In general, such preparation methods involve the steps of bringing a compound of Formula I ("active ingredient") into association with a carrier and/or one or more other auxiliary ingredients, and then, if necessary and/or desired, the desired single- or multiple-pass product. shaping and/or packaging into dosage units.

제약 조성물은 단일 단위 용량 및/또는 복수의 단일 단위 용량으로서 벌크로 제조, 패키징, 및/또는 판매될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "단위 용량"은 활성 성분의 소정의 양을 포함하는 제약 조성물의 개별 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로, 대상체에게 투여될 활성 성분의 투여량 및/또는 이러한 투여량의 편리한 분획, 예를 들어 이러한 투여량의 1/2 또는 1/3과 동일하다.A pharmaceutical composition may be prepared, packaged, and/or sold in bulk as a single unit dose and/or a plurality of single unit doses. As used herein, a “unit dose” is a discrete amount of a pharmaceutical composition comprising a predetermined amount of an active ingredient. The amount of active ingredient is generally equal to the dosage of active ingredient to be administered to a subject and/or a convenient fraction of such dosage, for example 1/2 or 1/3 of such dosage.

본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분, 제약상 허용가능한 부형제, 및/또는 임의의 추가 성분의 상대적인 양은 치료받는 대상체의 아이덴티티, 크기 및/또는 상태에 따라, 그리고 추가로, 조성물이 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 예로서, 조성물은 0.1% 내지 100%(w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.The relative amounts of the active ingredient, pharmaceutically acceptable excipients, and/or any additional ingredients in the pharmaceutical composition of the present invention depend on the identity, size, and/or condition of the subject being treated, and further, on the route by which the composition is administered. It will be different. By way of example, the composition may contain from 0.1% to 100% (w/w) of the active ingredient.

용어 "제약상 허용가능한 부형제"는 이것을 이용하여 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 아쥬반트, 희석제 또는 비히클을 지칭한다. 본 발명의 제약 조성물의 제조에 유용한 제약상 허용가능한 부형제는 제약 제형 분야에 잘 알려진 임의의 것이며, 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 표면 활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제, 활택제 및/또는 오일을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물의 제조에 유용한 제약상 허용가능한 부형제는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 울 지방을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.The term "pharmaceutically acceptable excipient" refers to a non-toxic carrier, adjuvant, diluent or vehicle that does not destroy the pharmacological activity of the compound with which it is formulated. Pharmaceutically acceptable excipients useful in the preparation of the pharmaceutical compositions of this invention are any well known in the art of pharmaceutical formulation and include inert diluents, dispersing and/or granulating agents, surface active and/or emulsifying agents, disintegrants, binders, preservatives, buffers , lubricants and/or oils. Pharmaceutically acceptable excipients useful in the preparation of the pharmaceutical compositions of the present invention are ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins such as human serum albumin, buffer substances such as phosphate, glycine, sorbic acid, potassium sorbate, Partial glyceride mixtures of saturated vegetable fatty acids, water, salts or electrolytes such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salts, colloidal silica, magnesium trisilicate, polyvinyl pyrrolidone, cellulosic materials, polyethylene glycol, sodium carboxymethylcellulose, polyacrylates, waxes, polyethylene-polyoxypropylene-block polymers, polyethylene glycols, and wool fat.

본 발명의 조성물은 경구, 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피내 포함)투여되거나, 흡입 스프레이에 의해 투여되거나, 국소, 직장, 비강, 협측, 질 투여되거나 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 제공된 화합물 또는 조성물은 정맥내 및/또는 경구 투여가능하다. The compositions of the present invention may be administered orally, parenterally (including subcutaneous, intramuscular, intravenous and intradermal), by inhalation spray, topically, rectal, nasal, buccal, vaginal administration, or via an implanted reservoir. can In some embodiments, provided compounds or compositions are administrable intravenously and/or orally.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 안내, 유리체내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척추강내, 간내, 복강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 피하, 복강내 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 살균 주사가능 형태는 수성 또는 유지성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 살균 주사가능 제제는 또한 비독성 비경구적 허용가능 희석제 또는 용매 중의 살균 주사가능 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 살균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매체로 사용된다.As used herein, the term "parenteral" refers to subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraocular, intravitreal, intraarticular, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intrahepatic, intraperitoneal, intralesional and intracranial injection or Including injection techniques. Preferably, the composition is administered orally, subcutaneously, intraperitoneally or intravenously. Sterile injectable forms of the compositions of the present invention may be aqueous or oleaginous suspensions. Such suspensions may be formulated according to techniques known in the art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-butanediol. Among the acceptable vehicles and solvents that may be employed are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile fixed oils are commonly used as solvents or suspending media.

본 발명의 제약상 허용가능한 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 경구적 허용가능 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하는 데 있어서, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 원하는 경우, 특정 감미제, 착향제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 제공된 경구 제형은 즉시 방출 또는 지속/지연 방출용으로 제형화된다. 일부 실시 형태에서, A pharmaceutically acceptable composition of the present invention may be administered orally in any orally acceptable dosage form including, but not limited to, capsules, tablets, aqueous suspensions or solutions. For tablets for oral use, carriers commonly used include lactose and corn starch. Glidants such as magnesium stearate are also typically added. For oral administration in capsule form, useful diluents include lactose and dried corn starch. When aqueous suspensions are required for oral use, the active ingredient is combined with emulsifying and suspending agents. If desired, certain sweetening, flavoring or coloring agents may also be added. In some embodiments, provided oral dosage forms are formulated for immediate release or sustained/delayed release. In some embodiments,

정제, 로젠지 및 향정을 비롯하여, 조성물은 협측 또는 설하 투여에 적합하다. 제공된 화합물은 또한 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.Including tablets, lozenges and pastilles, the compositions are suitable for buccal or sublingual administration. A provided compound may also be in microencapsulated form.

대안적으로, 본 발명의 제약상 허용가능한 조성물은 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 제약상 허용가능한 조성물은 또한, 특히 치료 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 비롯하여 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이러한 부위 또는 기관 각각을 위한 것으로 쉽게 제조된다.Alternatively, pharmaceutically acceptable compositions of the present invention may be administered in the form of suppositories for rectal administration. A pharmaceutically acceptable composition of the present invention may also be administered topically, particularly when the target of treatment includes areas or organs readily accessible by topical application, including diseases of the eye, skin, or lower intestinal tract. Suitable topical formulations are readily prepared for each of these areas or organs.

안과 사용에 있어서, 제공된 제약상 허용가능한 조성물은 미분화된 현탁액으로서 또는 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.For ophthalmic use, provided pharmaceutically acceptable compositions can be formulated as micronized suspensions or in ointments such as petrolatum.

약물의 효과를 연장하기 위해, 종종 피하 또는 근육 주사로부터의 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 수용성이 불량한 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 달라지며, 상기 용해 속도는 다시 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클에 약물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.To prolong the effect of a drug, it is often desirable to slow the absorption of a drug from subcutaneous or intramuscular injection. This can be achieved by using a liquid suspension of a crystalline or amorphous material with poor water solubility. The rate of absorption of a drug depends on its rate of dissolution, which in turn may depend on crystal size and crystalline form. Alternatively, delayed absorption of a parenterally administered drug form is achieved by dissolving or suspending the drug in an oil vehicle.

본원에 제공된 제약 조성물의 설명은 주로 인간에게 투여하기에 적합한 제약 조성물에 관한 것이지만, 이러한 조성물이 일반적으로 모든 종류의 동물에게 투여하기에 적합하다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 조성물이 다양한 동물에 대한 투여에 적합하도록 만들기 위해 인간에 대한 투여에 적합한 제약 조성물을 변형시키는 것은 잘 이해되어 있으고, 통상의 숙련된 수의 약리학자는 통상적인 실험으로 이러한 변형을 설계 및/또는 수행할 수 있다. Although the description of pharmaceutical compositions provided herein primarily relates to pharmaceutical compositions suitable for administration to humans, it will be understood by those skilled in the art that such compositions are generally suitable for administration to animals of all kinds. It is well understood that modifications of pharmaceutical compositions suitable for administration to humans in order to render the compositions suitable for administration to a variety of animals are well understood, and ordinarily skilled veterinary pharmacologists design and/or perform such modifications by routine experimentation. can do.

본원에서 제공되는 화합물은 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 전형적으로 단위 투여 형태, 예를 들어 단일 단위 투여 형태로 제형화된다. 그러나, 본 발명의 조성물의 총 일일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정 대상체 또는 유기체에 대한 특정 치료적 유효 용량 수준은 치료되는 질환과, 장애의 중증도; 사용된 특정 활성 성분의 활성; 사용된 특정 조성물; 대상체의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식단; 사용된 특정 활성 성분의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도; 치료 지속 기간; 사용된 특정 활성 성분과 조합되어 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 요인을 포함하는 다양한 요인에 의존할 것이다.The compounds provided herein are typically formulated in unit dosage form, eg, a single unit dosage form, for ease of administration and uniformity of dosage. However, it will be appreciated that the total daily amount of the composition of the present invention will be determined by the attending physician within the scope of sound medical judgment. A particular therapeutically effective dosage level for any particular subject or organism will depend on the disease being treated and the severity of the disorder; the activity of the particular active ingredient employed; the specific composition used; the subject's age, weight, general health, sex, and diet; the time of administration, route of administration and rate of excretion of the specific active ingredient used; duration of treatment; drugs used in combination or coincidental with the specific active ingredient employed; and similar factors well known in the medical arts.

유효량을 달성하는 데 필요한 화합물의 정확한 양은 예를 들어 대상체의 종, 연령 및 일반적인 상태, 부작용 또는 장애의 중증도, 특정 화합물(들)의 아이덴티티, 투여 방식 등에 따라 대상체마다 다를 것이다. 원하는 투여량은 일일 3회, 일일 2회, 일일 1회, 격일로, 3일마다, 매주, 2주마다, 3주마다, 또는 4주마다 전달될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 원하는 투여량은 다회 투여(예를 들어, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 12회, 13회, 14회 또는 그 이상의 투여)를 사용하여 전달될 수 있다.The precise amount of compound required to achieve an effective amount will vary from subject to subject depending on, for example, the species, age and general condition of the subject, the severity of the side effect or disorder, the identity of the particular compound(s), the mode of administration, and the like. The desired dosage can be delivered three times daily, twice daily, once daily, every other day, every 3 days, every week, every 2 weeks, every 3 weeks, or every 4 weeks. In certain embodiments, the desired dosage is multiple administrations (e.g., 2 times, 3 times, 4 times, 5 times, 6 times, 7 times, 8 times, 9 times, 10 times, 11 times, 12 times, 13 times). 14 or more administrations).

특정 실시 형태에서, 70 kg 성인에게 일일 1회 이상 투여하기 위한 화합물의 유효량은 단위 투여 형태당 화합물 약 0.0001 mg 내지 약 3000 mg, 약 0.0001 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.0001 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg을 포함할 수 있다. In certain embodiments, the effective amount of the compound for administration to a 70 kg adult at least once daily is from about 0.0001 mg to about 3000 mg, about 0.0001 mg to about 2000 mg, about 0.0001 mg to about 1000 mg, about 0.0001 mg to about 1000 mg of the compound per unit dosage form. 0.001 mg to about 1000 mg, about 0.01 mg to about 1000 mg, about 0.1 mg to about 1000 mg, about 1 mg to about 1000 mg, about 1 mg to about 100 mg, about 10 mg to about 1000 mg, or about 100 mg to about 1000 mg.

특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 원하는 치료 효과를 얻기 위해, 일일 1회 이상, 대상체 체중 1 kg당 일일 약 0.001 mg 내지 약 100 mg, 약 0.01 mg 내지 약 50 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 40 mg, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 30 mg, 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 및 더 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 25 mg을 전달하기에 충분한 투여량 수준일 수 있다. In certain embodiments, the compound of Formula I is administered in an amount of from about 0.001 mg to about 100 mg, from about 0.01 mg to about 50 mg, preferably from about 0.1 mg per kg of body weight of the subject, at least once daily, to obtain the desired therapeutic effect. to about 40 mg, preferably about 0.5 mg to about 30 mg, about 0.01 mg to about 10 mg, about 0.1 mg to about 10 mg, and more preferably about 1 mg to about 25 mg. It can be at the volume level.

본원에 기술된 용량 범위는 제공된 제약 조성물을 성인에게 투여하기 위한 지침을 제공한다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 어린이 또는 청소년에게 투여되는 양은 의료 종사자 또는 당업자에 의해 결정될 수 있고 성인에게 투여되는 양 이하일 수 있다.It will be appreciated that the dosage ranges described herein provide guidance for administering the provided pharmaceutical compositions to adults. For example, the amount administered to a child or adolescent can be determined by a medical practitioner or one skilled in the art and may be less than the amount administered to an adult.

또한, 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 조성물은 하나 이상의 추가 약제와 조합되어 투여될 수 있음이 이해될 것이다. 화합물 또는 조성물은 그의 생체이용률을 개선하고/하거나, 대사를 감소시키고/시키거나 변경하고/하거나, 배설을 억제하고/하거나, 그의 체내 분포를 변경시키는 추가 약제와 조합되어 투여될 수 있다. 사용된 치료법이 상기 장애에 대해 원하는 효과를 달성할 수 있고/있거나 상이한 효과를 달성할 수 있음이 또한 이해될 것이다. It will also be appreciated that a compound or composition as described herein may be administered in combination with one or more additional agents. A compound or composition may be administered in combination with an additional agent that improves its bioavailability, reduces and/or alters its metabolism, inhibits excretion, and/or alters its distribution in the body. It will also be appreciated that the therapy employed may achieve the desired effect and/or may achieve a different effect on the disorder.

화합물 또는 조성물은 예를 들어 병용 요법으로서 유용할 수 있는 하나 이상의 추가 약제와 동시에, 그 이전에 또는 그 이후에 투여될 수 있다. 약제는 치료적 활성제를 포함한다. 약제는 또한 예방적 활성제를 포함한다. 각각의 추가 약제는 해당 약제에 대해 결정된 용량 및/또는 일정에 따라 투여될 수 있다. 추가 약제들은 또한 단회 용량으로 서로 함께 및/또는 본원에 기술된 화합물 또는 조성물과 함께 투여되거나 상이한 용량으로 개별적으로 투여될 수 있다. 섭생에 사용하기 위한 특정 조합은 본 발명의 화합물과 추가 약제의 상용성 및/또는 달성하고자 하는 원하는 치료 및/또는 예방 효과를 고려할 것이다. 일반적으로, 조합되어 사용되는 추가 약제들은 개별적으로 사용되는 수준을 초과하지 않는 수준에서 사용될 것으로 예상된다. 일부 실시 형태에서, 조합되어 사용되는 수준은 개별적으로 사용되는 수준보다 더 낮을 것이다.A compound or composition may be administered simultaneously with, before, or after one or more additional agents, which may be useful, for example, as a combination therapy. Agents include therapeutically active agents. Medications also include prophylactic active agents. Each additional agent may be administered according to the dose and/or schedule determined for that agent. The additional agents may also be administered together in single doses with each other and/or with the compounds or compositions described herein or separately in different doses. The particular combination for use in the regimen will take into account the compatibility of the compounds of the present invention with additional agents and/or the desired therapeutic and/or prophylactic effect to be achieved. Generally, additional agents used in combination are expected to be used at levels not exceeding those used individually. In some embodiments, levels used in combination will be lower than levels used individually.

예시적인 추가 약제는 항증식제, 항암제, 항당뇨병제, 항염증제, 면역억제제, 및 통증 완화제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 약제는 작은 유기 분자, 예컨대 약물 화합물(예를 들어, 미국 연방 규정 코드(CFR)에 제공된 바와 같이 미국 식품의약국에서 승인한 화합물), 펩티드, 단백질, 탄수화물, 단당류, 올리고당류, 다당류, 핵단백질, 점액단백질, 지단백질, 합성 폴리펩티드 또는 단백질, 소분자가 단백질에 연결된 것, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 지질, 호르몬, 비타민 및 세포를 포함한다.Exemplary additional agents include, but are not limited to, anti-proliferative agents, anti-cancer agents, anti-diabetic agents, anti-inflammatory agents, immunosuppressive agents, and pain relievers. Drugs are small organic molecules such as drug compounds (eg, compounds approved by the US Food and Drug Administration as provided for in the US Code of Federal Regulations (CFR)), peptides, proteins, carbohydrates, monosaccharides, oligosaccharides, polysaccharides, nucleoproteins. , mucoproteins, lipoproteins, synthetic polypeptides or proteins, small molecules linked to proteins, glycoproteins, steroids, nucleic acids, DNA, RNA, nucleotides, nucleosides, oligonucleotides, antisense oligonucleotides, lipids, hormones, vitamins and cells. include

또한 본 발명에 포함되는 것은 키트(예를 들어, 제약 팩)이다. 본 발명의 키트는, 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 증식성 질환 또는 비-증식성 질환의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있다. 제공된 키트는 본 발명의 제약 조성물 또는 화합물 및 용기(예를 들어, 바이알, 앰플, 병, 주사기, 및/또는 디스펜서 패키지, 또는 기타 적합한 용기)를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 제공된 키트는 본 발명의 제약 조성물 또는 화합물의 희석 또는 현탁을 위한 제약 부형제를 포함하는 제2 용기를 선택적으로 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 용기 및 제2 용기에 제공된 본 발명의 제약 조성물 또는 화합물은 조합되어 1-단위 투여 형태를 형성한다. Also included in the present invention are kits (eg, pharmaceutical packs). Kits of the present invention may be useful, for example, for the prevention and/or treatment of proliferative or non-proliferative diseases as described herein. A provided kit may include a pharmaceutical composition or compound of the invention and a container (eg, a vial, ampoule, bottle, syringe, and/or dispenser package, or other suitable container). In some embodiments, provided kits may optionally further include a second container comprising a pharmaceutical excipient for dilution or suspension of a pharmaceutical composition or compound of the present invention. In some embodiments, the pharmaceutical composition or compound of the present invention provided in the container and the second container are combined to form a one-unit dosage form.

따라서, 일 양태에서, 본원에 기술된 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 이의 제약 조성물을 포함하는 제1 용기를 포함하는 키트가 제공된다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 키트는 본원에 기술된 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 이의 제약 조성물을 포함하는 제1 용기를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 키트는 대상체에서 본원에 기술된 질환, 장애 또는 병태(예를 들어, 증식성 질환 또는 비-증식성 질환)를 예방 및/또는 치료하는 데 유용하다. 특정 실시 형태에서, 키트는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 이의 제약 조성물을 대상체에게 투여하여 증식성 질환 또는 비-증식성 질환을 예방 및/또는 치료하는 것에 대한 사용 설명서를 추가로 포함한다. Accordingly, in one aspect, a kit is provided that includes a first container comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof, or a pharmaceutical composition thereof. In certain embodiments, a kit of the present invention comprises a first container comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof. In certain embodiments, the kits are useful for preventing and/or treating a disease, disorder or condition described herein (eg, a proliferative disease or a non-proliferative disease) in a subject. In certain embodiments, the kit comprises administering a compound, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof, or a pharmaceutical composition thereof, to a subject to prevent and/or prevent a proliferative or non-proliferative disease. or instructions for use on treating.

사용 방법 How to use

스플라이싱을 조절하는 데 유용한 화합물이 본원에 기술되어 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 스플라이스 부위에서 스플라이싱을 증가 또는 감소시킴으로써 핵산(예를 들어, 전구체 RNA, 예를 들어, 프리-mRNA, 또는 생성된 mRNA)의 양, 구조 또는 조성을 변경하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 스플라이싱의 증가 또는 감소는 생성된 유전자 생성물(예를 들어, RNA 또는 단백질)의 수준 또는 구조의 조절을 초래한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 스플라이싱 기구의 구성요소와 또 다른 엔티티(예를 들어, 핵산, 단백질, 또는 이들의 조합)의 상호작용을 조절함으로써 스플라이싱 기구의 구성요소를 조절할 수 있다. 본원에 언급된 스플라이싱 기구는 하나 이상의 스플라이세오솜 구성요소를 포함한다. 스플라이세오솜 구성요소는 예를 들어 주요 스플라이세오솜 구성원들(U1, U2, U4, U5, U6 snRNP) 또는 부 스플라이세오솜 구성원들(U11, U12, U4atac, U6atac snRNP) 및 이들의 보조 스플라이싱 인자들 중 하나 이상을 포함할 수 있다. Compounds useful for modulating splicing are described herein. In some embodiments, the compound of Formula I alters the amount, structure, or composition of a nucleic acid (eg, a precursor RNA, eg, a pre-mRNA, or a resulting mRNA) by increasing or decreasing splicing at the splice site. can be used to change In some embodiments, increasing or decreasing splicing results in modulation of the level or structure of the resulting gene product (eg, RNA or protein). In some embodiments, the compound of Formula I is a component of the splicing machinery, for example, by modulating the interaction of a component of the splicing machinery with another entity (eg, a nucleic acid, protein, or combination thereof). Components can be adjusted. The splicing machinery referred to herein includes one or more spliceosome components. Spliceosome components include, for example, major spliceosome members (U1, U2, U4, U5, U6 snRNP) or minor spliceosome members (U11, U12, U4atac, U6atac snRNP) and their One or more of the auxiliary splicing factors may be included.

또 다른 양태에서, 본 발명은 표적(예를 들어, 전구체 RNA, 예를 들어, 프리-mRNA)에 스플라이스 부위를 포함시키는 것을 통해 상기 표적을 변형시키는 방법을 특징으로 하며, 여기서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 표적(예를 들어, 전구체 RNA, 예를 들어, 프리-mRNA, 또는 생성된 mRNA)에 스플라이스 부위를 포함시키는 것은 표적에 대한 하나 이상의 핵산의 부가 또는 결실을 초래한다(예를 들어, 새로운 엑손, 예를 들어 스킵(skipped) 엑손). 표적에 대한 하나 이상의 핵산의 부가 또는 결실은 유전자 생성물(예를 들어, RNA, 예를 들어, mRNA 또는 단백질)의 수준 증가를 초래할 수 있다.In another aspect, the invention features a method of modifying a target (e.g., a precursor RNA, e.g., pre-mRNA) through incorporation of a splice site into the target, wherein the method comprises: providing a compound of Formula I. In some embodiments, inclusion of a splice site in a target (e.g., a precursor RNA, e.g., pre-mRNA, or the resulting mRNA) results in the addition or deletion of one or more nucleic acids to the target (e.g., eg, new exons, eg skipped exons). Addition or deletion of one or more nucleic acids to a target can result in increased levels of a gene product (eg RNA, eg mRNA or protein).

또 다른 양태에서, 본 발명은 표적(예를 들어, 전구체 RNA, 예를 들어, 프리-mRNA, 또는 생성된 mRNA)에서의 스플라이스 부위의 배제를 통해 상기 표적을 변형시키는 방법을 특징으로 하며, 여기서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 표적(예를 들어, 전구체 RNA, 예를 들어, 프리-mRNA)에서의 스플라이스 부위의 배제는 표적으로부터의 하나 이상의 핵산의 결실 또는 부가를 초래한다(예를 들어, 스킵 엑손, 예를 들어, 새로운 엑손). 표적으로부터의 하나 이상의 핵산의 결실 또는 부가는 유전자 생성물(예를 들어, RNA, 예를 들어, mRNA 또는 단백질)의 수준 감소를 초래할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 표적(예를 들어, 전구체 RNA, 예를 들어, 프리-mRNA, 또는 생성된 mRNA)을 변형시키는 방법은, 예를 들어, 기준(예를 들어, 화학식 I의 화합물의 부재, 또는 건강한 또는 병든 세포 또는 조직에서)과 비교하여, 스플라이스 부위에서의 스플라이싱의 억제 또는 스플라이스 부위에서의 스플라이싱의 향상(예를 들어, 약 0.5% 초과, 예를 들어, 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70 %, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 그 이상만큼)을 포함한다.In another aspect, the invention features a method of modifying a target (e.g., a precursor RNA, e.g., pre-mRNA, or resulting mRNA) through exclusion of a splice site, Here, the method comprises providing a compound of Formula I. In some embodiments, exclusion of a splice site in a target (e.g., a precursor RNA, e.g., pre-mRNA) results in deletion or addition of one or more nucleic acids from the target (e.g., a skip exon , e.g., new exons). Deletion or addition of one or more nucleic acids from a target can result in a decrease in the level of a gene product (eg RNA, eg mRNA or protein). In another embodiment, the method of modifying a target (e.g., a precursor RNA, e.g., pre-mRNA, or the resulting mRNA) comprises, for example, a reference (e.g., the absence of a compound of Formula I, or in a healthy or diseased cell or tissue), inhibition of splicing at a splice site or enhancement of splicing at a splice site (e.g., greater than about 0.5%, e.g., 1%). , 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85 %, 90%, 95%, 99%, or more).

본원에 기술된 방법은 예를 들어, 특정 서열(예를 들어, 표적 서열)을 포함하는 핵산의 스플라이싱을 조절하는 데 사용될 수 있다. 표적 서열(예를 들어, DNA 또는 RNA, 예를 들어, 프리-mRNA를 포함하는 표적 서열)을 코딩하는 예시적인 유전자는 특히 ABCA4, ABCA9, ABCB1, ABCB5, ABCC9, ABCD1, ACADL, ACADM, ACADSB, ACSS2, ACTB, ACTG2, ADA, ADAL, ADAM10, ADAM15, ADAM22, ADAM32, ADAMTS12, ADAMTS13, ADAMTS20, ADAMTS6, ADAMTS9, ADAR, ADCY3, ADCY10, ADCY8, ADNP, ADRBK2, AFP, AGL, AGT, AHCTF1, AHR, AKAP10, AKAP3, AKNA, ALAS1, ALS2CL, ALB, ALDH3A2, ALG6, AMBRA1, ANK3, ANTXR2, ANXA10, ANXA11, ANGPTL3, AP2A2, AP4E1, APC, APOA1, APOB, APOC3, APOH, AR, ARID2, ARID3A, ARID3B, ARFGEF1 , ARFGEF2, ARHGAP1, ARHGAP8, ARHGAP18, ARHGAP26, ARHGEF18, ARHGEF2, ARPC3, ARS2, ASH1L, ASH1L-IT1, ASNSD1, ASPM, ATAD5, ATF1, ATG4A, ATG16L2, ATM, ATN1, ATP11C, ATP6V1G3, ATP13A5, ATP7A, ATP7B, ATR, ATXN2, ATXN3, ATXN7, ATXN10, AXIN1, B2M, B4GALNT3, BBS4, BCL2, BCL2L1, BCL2-유사 11 (BIM), BCL11B, BBOX1, BCS1L, BEAN1, BHLHE40, BMPR2, BMP2K, BPTF, BRAF, BRCA1, BRCA2, BRCC3, BRSK1, BRSK2, BTAF1, BTK, C2orf55, C4orf29, C6orf118, C9orf43, C9orf72, C10orf137, C11orf30, C11orf65, C11orf70, C11orf87, C12orf51, C13orf1, C13orf15, C14orf10l, C14orf118, C15orf29, C15orf42, C15orf60, C16orf33, C16orf38, C16orf48, C18orf8, C19orf42, C1orf107, C1orf114, C1orf130, C1orf149, C1orf27, C1orf71, C1orf94, C1R, C20orf74, C21orf70, C3orf23, C4orf18, C5orf34, C8B, C8orf33, C9orf114, C9orf86, C9orf98, C3, CA11, CAB39, CACHD1, CACNA1A, CACNA1B, CACNA1C, CACNA2D1, CACNA1G, CACNA1H, CALCA, CALCOCO2, CAMK1D, CAMKK1, CAPN3, CAPN9, CAPSL, CARD11, CARKD, CASZ1, CAT, CBLB, CBX1, CBX3, CCDC102B, CCDC11, CCDC15, CCDC18, CCDC5, CCDC81, CCDC131, CCDC146, CD4, CD274, CD1B, CDC14A, CDC16, CDC2L5, CDC42BPB, CDCA8, CDH10, CDH11, CDH24, CDH8, CDH9, CDK5RAP2, CDK6, CDK8, CDK11B, CD33, CD46, CDH1, CDH23, CDK6, CDK11B, CDK13, CEBPZ, CEL, CELSR3, CENPA, CENPI, CENPT, CENTB2, CENTG2, CEP110, CEP170, CEP192, CETP, CFB, CFTR, CFH, CGN, CGNL1, CHAF1A, CHD9, CHIC2, CHL1, CHN1, CHM, CLEC16A, CL1C2, CLCN1, CLINT1, CLK1, CLPB, CLPTM1, CMIP, CMYA5, CNGA3, CNOT1, CNOT7, CNTN6, COG3, COL11A1, COL11A2, COL12A1, COL14A1, COL15A1, COL17A1, COL19A1, COL1A1, COL1A2, COL2A1, COL3A1, COL4A1, COL4A2, COL4A5, COL4A6, COL5A2, COL6A1, COL7A1, COL9A1, COL9A2, COL22A1, COL24A1, COL25A1, COL29A1, COLQ, COMTD1, COPA, COPB2, COPS7B, COPZ2, CPSF2, CPXM2, CR1, CRBN, CRYZ, CREBBP, CRKRS, CSE1L, CSTB, CSTF3, CT45-6, CTNNB1, CUBN, CUL4B, CUL5, CXorf41, CXXC1, CYBB, CYFIP2, CYP3A4, CYP3A43, CYP3A5, CYP4F2, CYP4F3, CYP17, CYP19, CYP24A1, CYP27A1, DAB1, DAZ2, DCBLD1, DCC, DCTN3, DCUN1D4, DDA1, DDEF1, DDX1, DDX24, DDX4, DENND2D, DEPDC2, DES, DGAT2, DHFR, DHRS7, DHRS9, DHX8, DIP2A, DMD, DMTF1, DNAH3, DNAH8, DNAI1, DNAJA4, DNAJC13, DNAJC7, DNMT1, DNTTIP2, DOCK4, DOCK5, DOCK10, DOCK11, DOT1L, DPP3, DPP4, DPY19L2P2, DR1, DSCC1, DVL3, DUX4, DYNC1H1, DYSF, E2F1, E2F3, E2F8, E4F1, EBF1, EBF3, ECM2, EDEM3, EFCAB3, EFCAB4B, EFNA4, EFTUD2, EGFR, EIF3A, ELA1, ELA2A, ELF2, ELF3, ELF4, EMCN, EMD, EML5, ENO3, ENPP3, EP300, EPAS1, EPB41L5, EPHA3, EPHA4, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPS15, ERBB4, ERCC1, ERCC8, ERGIC3, ERMN, ERMP1, ERN1, ERN2, ESR1, ESRRG, ETS2, ETV3, ETV4, ETV5, ETV6, EVC2, EWSR1, EXO1, EXOC4, F3, F11, F13A1, F5, F7, F8, FAH, FAM13A1, FAM13B1, FAM13C1, FAM134A, FAM161A, FAM176B, FAM184A, FAM19A1, FAM20A, FAM23B, FAM65C, FANCA, FANCC, FANCG, FANCM, FANK1, FAR2, FBN1, FBXO15, FBXO18, FBXO38, FCGBP, FECH, FEZ2, FGA, FGD6, FGFR2, FGFR1OP, FGFR1OP2, FGFR2, FGG, FGR, FIX, FKBP3, FLI1, FLJ35848, FLJ36070, FLNA, FN1, FNBP1L, FOLH1, FOSL1, FOSL2, FOXK1, FOXM1, FOXO1, FOXP4, FRAS1, FUT9, FXN, FZD3, FZD6, GAB1, GABPA, GALC, GALNT3, GAPDH, GART, GAS2L3, GATA3, GATAD2A, GBA, GBGT1, GCG, GCGR, GCK, GFI1, GFM1, GH1, GHR, GHV, GJA1, GLA, GLT8D1, GNA11, GNAQ, GNAS, GNB5, GOLGB1, GOLT1A, GOLT1B, GPATCH1, GPR158, GPR160, GPX4, GRAMD3, GRHL1, GRHL2, GRHPR, GRIA1, GRIA3, GRIA4, GRIN2B, GRM3, GRM4, GRN, GSDMB, GSTCD, GSTO2, GTF2I, GTPBP4, HADHA, HAND2, HBA2, HBB, HCK, HDAC3, HDAC5, HDX, HEPACAM2, HERC1, HES7, HEXA, HEXB, HHEX, HIPK3, HLA-DPB1, HLA-G, HLCS, HLTF, HMBS, HMGA1, HMGCL, HNF1A, HNF1B, HNF4A, HNF4G, HNRNPH1, HOXC10, HP1BP3, HPGD, HPRT1, HPRT2, HSF1, HSF4, HSF2BP, HSPA9, HSPG2, HTT, HXA, ICA1, IDH1, IDS, IFI44L, IKBKAP, IKZF1, IKZF3, IL1R2, IL5RA, IL7RA, IMMT, INPP5D, INSR, INTS3, INTU, IP04, IP08, IQGAP2, IRF2, IRF4, IRF8, IRX3, ISL1, ISL2, ITFG1, ITGA6, ITGAL, ITGB1, ITGB2, 1TGB3, ITGB4, ITIH1, ITPR2, IWS1, JAK1, JAK2, JAG1, JMJD1C, JPH3, KALRN, KAT6A, KATNAL2, KCNN2, KCNT2, KDM2A, KIAA0256, KIAA0528, KIAA0564, KIAA0586, KIAA1033, KIAA1166, KIAA1219, KIAA1409, KIAA1622, KIAA1787, KIF3B, KIF15, KIF16B, KIF5A, KIF5B, KIF9, KIN, KIR2DL5B, KIR3DL2, KIR3DL3, KIT, KLF3, KLF5, KLF7, KLF10, KLF12, KLF16, KLHL20, KLK12, KLKB1, KMT2A, KMT2B, KPNA5, KRAS, KREMEN1, KRIT1, KRT5, KRTCAP2, KYNU, L1CAM, L3MBTL, L3MBTL2, LACE1, LAMA1, LAMA2, LAMA3, LAMB1, LARP7, LDLR, LEF1, LENG1, LGALS3, LGMN, LHCGR, LHX3, LHX6, LIMCH1, LIMK2, LIN28B, LIN54, LMBRD1, LMBRD2, LMLN, LMNA, LMO2, LMO7, LOC389634, LOC390110, LPA, LPCAT2, LPL, LRP4, LRPPRC, LRRK2, LRRC19, LRRC42, LRWD1, LUM, LVRN, LYN, LYST, MADD, MAGI1, MAGT1, MALT1, MAP2K1, MAP4K4, MAPK8IP3, MAPK9, MAPT, MARC1, MARCH5, MATN2, MBD3, MCF2L2, MCM6, MDGA2, MDM4, ASXL1, FUS, SPR54, MECOM, MEF2C, MEF2D, MEGF10, MEGF11, MEMO1, MET, MGA, MGAM, MGAT4A, MGAT5, MGC16169, MGC34774, MKKS, MIB1, MIER2, MITF, MKL2, MLANA, MLH1, MLL5, MLX, MME, MPDZ, MPI, MRAP2, MRPL11, MRPL39, MRPS28, MRPS35, MS4A13, MSH2, MSH3, MSMB, MST1R, MTDH, MTERF3, MTF1, MTF2, MTIF2, MTHFR, MUC2, MUT, MVK, MYB, MYBL2, MYC, MYCBP2, MYH2, MYRF, MYT1, MY019, MY03A, MY09B, MYOM2, MYOM3, NAG, NARG1, NARG2, NCOA1, NDC80, NDFIP2, NEB, NEDD4, NEK1, NEK5, NEK11, NF1, NF2, NFATC2, NFE2L2, NFIA, NFIB, NFIX, NFKB1, NFKB2, NFKBIL2, NFRKB, NFYA, NFYB, NIPA2, NKAIN2, NKAP, NLRC3, NLRC5, NLRP3, NLRP7, NLRP8, NLRP13, NME1, NME1-NME2, NME2, NME7, NOL10, NOP561, NOS1, NOS2A, NOTCH1, NPAS4, NPM1, NR1D1, NR1H3, NR1H4, NR4A3, NR5A1, NRXN1, NSMAF, NSMCE2, NT5C, NT5C2, NT5C3, NUBP1, NUBPL, NUDT5, NUMA1, NUP88, NUP98, NUP160, NUPL1, OAT, OAZ1, OBFC2A, OBFC2B, OLIG2, OMA1, OPA1, OPN4, OPTN, OSBPL11, OSBPL8, OSGEPL1, OTC, OTX2, OVOL2, OXT, PA2G4, PADI4, PAH, PAN2, PAOX, PAPOLG, PARD3, PARP1, PARVB, PAWR, PAX3, PAX8, PBGD, PBRM1, PBX2, PCBP4, PCCA, PCGF2, PCNX, PCOTH, PDCD4, PDE4D, PDE8B, PDE10A, PD1A3, PDH1, PDLIM5, PDXK, PDZRN3, PELI2, PDK4, PDS5A, PDS5B, PGK1, PGM2, PHACTR4, PHEX, PHKB, PHLDB2, PHOX2B, PHTF1, PIAS1, PIEZO1, PIGF, PIGN, PIGT, PIK3C2G, PIK3CA, PIK3CD, PIK3CG, PIK3RI, PIP5K1A, PITRM1, PIWIL3, PKD1, PKHD1L1, PKD2, PKIB, PKLR, PKM1, PKM2, PLAGL2, PLCB1, PLCB4, PLCG1, PLD1, PLEKHA5, PLEKHA7, PLEKHM1, PLKR, PLXNC1, PMFBP1, POLN, POLR3D, POMT2, POSTN, POU2AF1, POU2F2, POU2F3, PPARA, PPFIA2, PPP1R12A, PPP3CB, PPP4C, PPP4R1L, PPP4R2, PRAME, PRC1, PRDM1, PREX1, PREX2, PRIM1, PRIM2, PRKAR1A, PRKCA, PRKG1, PRMT7, PROC, PROCR, PROSC, PRODH, PROX1, PRPF40B, PRPF4B, PRRG2, PRUNE2, PSD3, PSEN1, PSMAL, PTCH1, PTEN, PTK2, PTK2B, PTPN2, PTPN3, PTPN4, PTPN11, PTPN22, PTPRD, PTPRK, PTPRM, PTPRN2, PTPRT, PUS10, PVRL2, PYGM, QRSL1, RAB11FIP2, RAB23, RAF1, RALBP1, RALGDS, RB1CC1, RBL2, RBM39, RBM45, RBPJ, RBSN, REC8, RELB, RFC4, RFT1, RFTN1, RHOA, RHPN2, RIF1, RIT1, RLN3, RMND5B, RNF11, RNF32, RNFT1, RNGTT, ROCK1, ROCK2, RORA, RP1, RP6KA3, RP11-265F1, RP13-36C9, RPAP3, RPN1, RPGR, RPL22, RPL22L1, RPS6KA6, RREB1, RRM1, RRP1B, RSK2, RTEL1, RTF1, RUFY1, RUNX1, RUNX2, RXRA, RYR3, SAAL1, SAE1, SALL4, SAT1, SATB2, SBCAD, SCN1A, SCN2A, SCN3A, SCN4A, SCN5A, SCN8A, SCNA, SCN11A, SCO1, SCYL3, SDC1, SDK1, SDK2, SEC24A, SEC24D, SEC31A, SEL1L, SENP3, SENP6, SENP7, SERPINA1, SETD3, SETD4, SETDB1, SEZ6, SFRS12, SGCE, SGOL2, SGPL1, SH2D1A, SH3BGRL2, SH3PXD2A, SH3PXD2B, SH3RF2, SH3TC2, SHOC2, SIPA1L2, SIPA1L3, SIVA1, SKAP1, SKIV2L2, SLC6A11, SLC6A13, SLC6A6, SLC7A2, SLC12A3, SLC13A1, SLC22A17, SLC25A14, SLC28A3, SLC33A1, SLC35F6, SLC38A1, SLC38A4, SLC39A10, SLC4A2, SLC6A8, SMARCA1, SMARCA2, SMARCA5, SMARCC2, SMC5, SMN2, SMOX, SMS, SMTN, SNCAIP, SNORD86, SNRK, SNRP70, SNX5, SNX6, SOD1, SOD10, SOS, SOS2, SOX5, SOX6, SOX8, SP1, SP2, SP3, SP110, SPAG9, SPATA13, SPATA4, SPATS1, SPECC1L, SPDEF, SPI1, SPINK5, SPP2, SPTA1, SRF, SRM, SRP72, SSX3, SSX5, SSX9, STAG1, STAG2, STAMBPLI, STARD6, STAT1, STAT3, STAT5A, STAT5B, STAT6, STK17B, STX3, STXBP1, SUCLG2, SULF2, SUPT6H, SUPT16H, SV2C, SYCP2, SYT6, SYCPI, SYTL3, SYTL5, TAF2, TARDBP, TBC1D3G, TBC1D8B, TBC1D26, TBC1D29, TBCEL, TBK1, TBP, TBPL1, TBR1, TBX, TCEB3, TCF3, TCF4, TCF7L2, TCFL5, TCF12, TCP11L2, TDRD3, TEAD1, TEAD3, TEAD4, TECTB, TEK, TERF1, TERF2, TET2, TFAP2A, TFAP2B, TFAP2C, TFAP4, TFDP1, TFRC, TG, TGM7, TGS1, THAP7, THAP12, THOC2, TIAL1, TIAM2, TIMM50, TLK2, TM4SF20, TM6SF1, TMEM27, TMEM77, TMEM156, TMEM194A, TMF1, TMPRSS6, TNFRSF10A, TNFRSF10B, TNFRSF8, TNK2, TNKS, TNKS2, TOM1L1, TOM1L2, TOP2B, TP53, TP53INP1, TP53BP2, TP53I3, TP63, TRAF3IP3, TRAPPC2, TRIM44, TRIM65, TRIML1, TRIML2, TRPM3, TRPM5, TRPM7, TRPS1, TSC1, TSC2, TSHB, TSPAN7, TTC17, TTF1, TTLL5, TTLL9, TTN, TTPAL, TTR, TUSC3, TXNDC10, UBE3A, UCK1, UGT1A1, UHRF1BP1, UNC45B, UNC5C, USH2A, USF2, USP1, USP6, USP18, USP38, USP39, UTP20, UTP15, UTP18, UTRN, UTX, UTY, UVRAG, UXT, VAPA, VEGFA, VPS29, VPS35, VPS39, VT11A, VT11B, VWA3B, WDFY2, WDR16, WDR17, WDR26, WDR44, WDR67, WDTC1, WRN, WRNIP1, WT1, WWC3, XBP1, XRN1, XRN2, XX-FW88277, YAP1, YARS, YBX1, YGM, YY1, ZBTB18, ZBTB20, ZC3HAV1, ZC3HC1, ZC3H7A, ZDHHC19, ZEB1, ZEB2, ZFPM1, ZFYVE1, ZFX, ZIC2, ZNF37A, ZNF91, ZNF114, ZNF155, ZNF169, ZNF205, ZNF236, ZNF317, ZNF320, ZNF326, ZNF335, ZNF365, ZNF367, ZNF407, ZNF468, ZNF506, ZNF511, ZNF511-PRAP1, ZNF519, ZNF521, ZNF592, ZNF618, ZNF763, 및 ZWINT를 포함한다.The methods described herein can be used to control the splicing of nucleic acids comprising, for example, a specific sequence (eg, a target sequence). Exemplary genes encoding target sequences (e.g., DNA or RNA, e.g., target sequences comprising pre-mRNA) include, among others , ABCA4, ABCA9, ABCB1, ABCB5, ABCC9, ABCD1, ACADL, ACADM, ACADSB, ACSS2, ACTB, ACTG2, ADA, ADAL, ADAM10, ADAM15, ADAM22, ADAM32, ADAMTS12, ADAMTS13, ADAMTS20, ADAMTS6, ADAMTS9, ADAR, ADCY3, ADCY10, ADCY8, ADNP, ADRBK2, AFP, AGL, AGT, AHCTF1, AHR, AKAP10, AKAP3, AKNA, ALAS1, ALS2CL, ALB, ALDH3A2, ALG6, AMBRA1, ANK3, ANTXR2, ANXA10, ANXA11, ANGPTL3, AP2A2, AP4E1, APC, APOA1, APOB, APOC3, APOH, AR, ARID2, ARID3A, ARID3B, ARFGEF1, ARFGEF2, ARHGAP1, ARHGAP8, ARHGAP18, ARHGAP26, ARHGEF18, ARHGEF2, ARPC3, ARS2, ASH1L, ASH1L-IT1, ASNSD1, ASPM, ATAD5, ATF1, ATG4A, ATG16L2, ATM, ATN1, ATP11C, ATP6V1G3, ATP17A,5 ATP7B, ATR, ATXN2, ATXN3, ATXN7, ATXN10, AXIN1, B2M, B4GALNT3, BBS4, BCL2, BCL2L1, BCL2-Like 11 (BIM), BCL11B, BBOX1, BCS1L, BEAN1, BHLHE40, BMPR2, BMP2K, BPTF, BRAF, BRCA1, BRCA2, BRCC3, BRSK1, BRSK2, BTAF1, BTK, C2orf55, C4orf29, C6orf118, C9orf43, C9orf72, C10orf137, C11orf30, C11orf65, C11orf70, C11orf87, C12o rf51, C13orf1, C13orf15, C14orf10l, C14orf118, C15orf29, C15orf42, C15orf60, C16orf33, C16orf38, C16orf48, C18orf8, C19orf42, C1orf107, C1orf114, C1orf130, C1orf149, C1orf27, C1orf71, C1orf94, C1R, C20orf74, C21orf70, C3orf23, C4orf18, C5orf34, C8B, C8orf33, C9orf114, C9orf86, C9orf98, C3, CA11, CAB39, CACHD1, CACNA1A, CACNA1B, CACNA1C, CACNA2D1, CACNA1G, CACNA1H, CALCA, CALCOCO2, CAMK1D, CAMKK1, CAPN3, CAPN9, CAPSL, CARD,1 CASZ1, CAT, CBLB, CBX1, CBX3, CCDC102B, CCDC11, CCDC15, CCDC18, CCDC5, CCDC81, CCDC131, CCDC146, CD4, CD274, CD1B, CDC14A, CDC16, CDC2L5, CDC42BPB, CDCA8, CDH10, CDH11, CDH24, CDH8, CDH9, CDK5RAP2, CDK6, CDK8, CDK11B, CD33, CD46, CDH1, CDH23, CDK6, CDK11B, CDK13, CEBPZ, CEL, CELSR3, CENPA, CENPI, CENPT, CENTB2, CENTG2, CEP110, CEP170, CEP192, CETP, CFB, CFTR, CFH, CGN, CGNL1, CHAF1A, CHD9, CHIC2, CHL1, CHN1, CHM, CLEC16A, CL1C2, CLCN1, CLINT1, CLK1, CLPB, CLPTM1, CMIP, CMYA5, CNGA3, CNOT1, CNOT7, CNTN6, COG3, COL11A1, COL11A2, COL12A1, COL14A1, COL15A1, COL1 7A1, COL19A1, COL1A1, COL1A2, COL2A1, COL3A1, COL4A1, COL4A2, COL4A5, COL4A6, COL5A2, COL6A1, COL7A1, COL9A1, COL9A2, COL22A1, COL24A1, COL25A1, COL29A1, COLQ, COPZ2B, COPZ2B, COPZ2B, CPSF2, CPXM2, CR1, CRBN, CRYZ, CREBBP, CKRS, CSE1L, CSTB, CSTF3, CT45-6, CTNNB1, CUBN, CUL4B, CUL5, CXorf41, CXXC1, CYBB, CYFIP2, CYP3A4, CYP3A43, CYP3A5, CYP4F2, CYP4F3, CYP17, CYP19, CYP24A1, CYP27A1, DAB1, DAZ2, DCBLD1, DCC, DCTN3, DCUN1D4, DDA1, DDEF1, DDX1, DDX24, DDX4, DENND2D, DEPDC2, DES, DGAT2, DHFR, DHRS7, DHRS9, DHX8, DIP2A, DMD, DMTF1, DNAH3, DNAH8, DNAI1, DNAJA4, DNAJC13, DNAJC7, DNMT1, DNTTIP2, DOCK4, DOCK5, DOCK10, DOCK11, DOT1L, DPP3, DPP4, DPY19L2P2, DR1, DSCC1, DVL3, DUX4, DYNC1H1, DYSF, E2F1, E2F3, E2F8, E4F1, EBF1, EBF3, ECM2, EDEM3, EFCAB3, EFCAB4B, EFNA4, EFTUD2, EGFR, EIF3A, ELA1, ELA2A, ELF2, ELF3, ELF4, EMCN, EMD, EML5, ENO3, ENPP3, EP300, EPAS1, EPB41L5, EPHA3, EPHA4, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPS15, ERBB4, ERCC1, ERCC8, ERGIC3, ERMN, ERMP1, ERN1, ERN2, ESR1, ESRRG, ETS2, ETV3, ETV4, ETV5, ETV6, EVC2, EWSR1, EXO1, EXOC4, F3, F11, F13A1, F5, F7, F8, FAH, FAM13A1, FAM13B1, FAM13C1, FAM134A, FAM161A, FAM176B, FAM184A, FAM19A1, FAM20A, FAM23B, FAM65C, FANCA, FANCC, FANCG, FANCM, FANK1, FAR2, FBN1, FBXO15, FBXO18, FBXO38, FCGBP, FECH, FEZ2, FGA, FGD6, FGFR2, FGFR1OP, FGFR1OP2, FGFR2, FGG, FGR, FIX, FKBP3, FLI1, FLJ35848, FLJ36070, FLNA, FN1, FNBP1L, FOLH1, FOSL1, FOSL2, FOXK1, FOXM1, FOXO1, FOXP4, FRAS1, FUT9, FXN, FZD3, FZD6, GAB1, GABPA, GALC, GALNT3, GAPDH, GART, GAS2L3, GATA3, GATAD2A, GBA, GBGT1, GCG, GCGR, GCK, GFI1, GFM1, GH1, GHR, GHV, GJA1, GLA, GLT8D1, GNA11, GNAQ, GNAS, GNB5, GOLGB1, GOLT1A, GOLT1B, GPATCH1, GPR158, GPR160, GPX4, GRAMD3, GRHL1, GRHL2, GRHPR, GRIA1, GRIA3, GRIA4, GRIN2B, GRM3, GRM4, GRN, GSDMB, GSTCD, GSTO2, GTF2I, GTPBP4, HADHA, HAND2, HBA2, HBB, HCK, HDAC3, HDAC5, HDX, HEPACAM2, HERC1, HES7, HEXA, HEXB, HHEX, HIPK3, HLA-DPB1, HLA-G, HLCS, HLTF, HMBS, HMGA1, HMGCL, HNF1A, HNF1B, HNF4A, HNF4G, HNRNPH1, HOXC10, HP1BP3, HPGD, HPRT1, HPRT2, HSF1, HSF4, HSF2BP, HSPA9, HSPG2, HTT, HXA, ICA1, IDH1, IDS, IFI44L, IKBKAP, IKZF1, IKZF3, IL1R2, IL5RA, IL7RA, IMMT, INPP5D, INSR, INTS3, INTU, IP04, IP08, IQGAP2, IRF2, IRF4, IRF8, IRX3, ISL1, ISL2, ITFG1, ITGA6, ITGAL, ITGB1, ITGB2, 1TGB3, ITGB4, ITIH1, ITPR2, IWS1, JAK1, JAK2, JAG1, JMJD1C, JPH3, KALRN, KAT6A, KATNAL2, KCNN2, KCNT2, KDM2A, KIAA0256, KIAA0528, KIAA0564, KIAA0586, KIAA1033, KIAA1166, KIAA1219, KIAA1409, KIAA1622, KIAA1787, KIF3B, KIF15, KIF16B, KIF5A, KIF5B, KIF9, KIN, KIR2DL5B, KIR3DL2, KIR3DL3, KIT, KLF3, KLF5, KLF7, KLF10, KLF12, KLF16, KLHL20, KLK12, KLKB1, KMT2A, KMT2B, KPNA5, KRAS, KREMEN1, KRIT1, KRT5, KRTCAP2, KYNU, L1CAM, L3MBTL, L3MBTL2, LACE1, LAMA1, LAMA2, LAMA3, LAMB1, LARP7, LDLR, LEF1, LENG1, LGALS3, LGMN, LHCGR, LHX3, LHX6, LIMCH1, LIMK2, LIN28B, LIN54, LMBRD1, LMBRD2, LMLN, LMNA, LMO2, LMO7, LOC389634, LOC390110, LPA, LPCAT2, LPL, LRP4, LRPPRC, LRRK2, LRRC19, LRRC42, LRWD1, LUM, LVRN, LYN, LYST, MADD, MAGI1, MAGT1, MALT1, MAP2K1, MAP4K4, MAPK 8IP3, MAPK9, MAPT, MARC1, MARCH5, MATN2, MBD3, MCF2L2, MCM6, MDGA2, MDM4, ASXL1, FUS, SPR54, MECOM, MEF2C, MEF2D, MEGF10, MEGF11, MEMO1, MET, MGA, MGAM, MGAT4A, MGAT5, MGC16169, MGC34774, MKKS, MIB1, MIER2, MITF, MKL2, MLANA, MLH1, MLL5, MLX, MME, MPDZ, MPI, MRAP2, MRPL11, MRPL39, MRPS28, MRPS35, MS4A13, MSH2, MSH3, MSMB, MST1R, MTDH, MTERF3, MTF1, MTF2, MTIF2, MTHFR, MUC2, MUT, MVK, MYB, MYBL2, MYC, MYCBP2, MYH2, MYRF, MYT1, MY019, MY03A, MY09B, MYOM2, MYOM3, NAG, NARG1, NARG2, NCOA1, NDC80, NDFIP2, NEB, NEDD4, NEK1, NEK5, NEK11, NF1, NF2, NFATC2, NFE2L2, NFIA, NFIB, NFIX, NFKB1, NFKB2, NFKBIL2, NFRKB, NFYA, NFYB, NIPA2, NKAIN2, NKAP, NLRC3, NLRC5, NLRP3, NLRP7, NLRP8, NLRP13, NME1, NME1-NME2, NME2, NME7, NOL10, NOP561, NOS1, NOS2A, NOTCH1, NPAS4, NPM1, NR1D1, NR1H3, NR1H4, NR4A3, NR5A1, NRXN1, NSMAF, NSMCE2, NT5C, NT5C2, NT5C3, NUBP1, NUBPL, NUDT5, NUMA1, NUP88, NUP98, NUP160, NUPL1, OAT, OAZ1, OBFC2A, OBFC2B, OLIG2, OMA1, OPA1, OPN4, OPTN, OSBPL11, OSBPL8, OSGEPL1, OTC, OTX2, OVOL2, OXT, PA2G4, PADI4, PAH, PAN2, PAOX, PAPOLG, PARD3, PARP1, PARVB, PAWR, PAX3, PAX8, PBGD, PBRM1, PBX2, PCBP4, PCCA, PCGF2, PCNX, PCOTH, PDCD4, PDE4D, PDE8B, PDE10A, PD1A3, PDH1, PDLIM5, PDXK, PDZRN3, PELI2, PDK4, PDS5A, PDS5B, PGK1, PGM2, PHACTR4, PHEX, PHKB, PHLDB2, PHOX2B, PHTF1, PIAS1, PIEZO1, PIGF, PIGN, PIGT, PIK3C2G, PIK3CA, PIK3CD, PIK3CG, PIK3RI, PIP5K1A, PITRM1, PIWIL3, PKD1, PKHD1L1, PKD2, PKIB, PKLR, PKM1, PKM2, PLAGL2, PLCB1, PLCB4, PLCG1, PLD1, PLEKHA5, PLEKHA7, PLEKHM1, PLKR, PLXNC1, PMFBP1, POLN, POLR3D, POMT2, POSTN, POU2AF1, POU2F2, POU2F3, PPARA, PPFIA2, PPP1R12A, PPP3CB, PPP4C, PPP4R1L, PPP4R2, PRAME, PRC1, PRDM1, PREX1, PREX2, PRIM1, PRIM2, PRKAR1A, PRKCA, PRKG1, PRMT7, PROC, PROCR, PROSC, PRODH, PROX1, PRPF40B, PRPF4B, PRRG2, PRUNE2, PSD3, PSEN1, PSMAL, PTCH1, PTEN, PTK2, PTK2B, PTPN2, PTPN3, PTPN4, PTPN11, PTPN22, PTPRD, PTPRK, PTPRM, PTPRN2, PTPRT, PUS10, PVRL2, PYGM, QRSL1, RAB11FIP2, RAB23, RAF1, RALBP1, RALGDS, RB1CC1, RBL2, RBM39, RBM45, RBPJ, RBSN, REC8, REL B, RFC4, RFT1, RFTN1, RHOA, RHPN2, RIF1, RIT1, RLN3, RMND5B, RNF11, RNF32, RNFT1, RNGTT, ROCK1, ROCK2, RORA, RP1, RP6KA3, RP11-265F1, RP13-36C9, RPAP3, RPN1, RPGR, RPL22, RPL22L1, RPS6KA6, RREB1, RRM1, RRP1B, RSK2, RTEL1, RTF1, RUFY1, RUNX1, RUNX2, RXRA, RYR3, SAAL1, SAE1, SALL4, SAT1, SATB2, SBCAD, SCN1A, SCN2A, SCN3A, SCN4A, SCN5A, SCN8A, SCNA, SCN11A, SCO1, SCYL3, SDC1, SDK1, SDK2, SEC24A, SEC24D, SEC31A, SEL1L, SENP3, SENP6, SENP7, SERPINA1, SETD3, SETD4, SETDB1, SEZ6, SFRS12, SGCE, SGOL2, SGPL1, SH2D1A, SH3BGRL2, SH3PXD2A, SH3PXD2B, SH3RF2, SH3TC2, SHOC2, SIPA1L2, SIPA1L3, SIVA1, SKAP1, SKIV2L2, SLC6A11, SLC6A13, SLC6A6, SLC7A2, SLC12A3, SLC13A1, SLC22A17, SLC25A14, SLC28A3, SLC33A1, SLC35F6, SLC38A1, SLC38A4, SLC39A10, SLC4A2, SLC6A8, SMARCA1, SMARCA2, SMARCA5, SMARCC2, SMC5, SMN2, SMOX, SMS, SMTN, SNCAIP, SNORD86, SNRK, SNRP70, SNX5, SNX6, SOD1, SOD10, SOS, SOS2, SOX5, SOX6, SOX8, SP1, SP2, SP3, SP110, SPAG9, SPATA13, SPATA4, SPATS1, SPECC1L, SPDEF, SPI1, SPINK5, SPP2, SPTA1, SR F, SRM, SRP72, SSX3, SSX5, SSX9, STAG1, STAG2, STAMBPLI, STARD6, STAT1, STAT3, STAT5A, STAT5B, STAT6, STK17B, STX3, STXBP1, SUCLG2, SULF2, SUPT6H, SUPT16H, SV2C, SYCP2, SYT6, SYCPI, SYTL3, SYTL5, TAF2, TARDBP, TBC1D3G, TBC1D8B, TBC1D26, TBC1D29, TBCEL, TBK1, TBP, TBPL1, TBR1, TBX, TCEB3, TCF3, TCF4, TCF7L2, TCFL5, TCF12, TCP11L2, TDRD3, TEAD1, TEAD3, TEAD4, TECTB, TEK, TERF1, TERF2, TET2, TFAP2A, TFAP2B, TFAP2C, TFAP4, TFDP1, TFRC, TG, TGM7, TGS1, THAP7, THAP12, THOC2, TIAL1, TIAM2, TIMM50, TLK2, TM4SF20, TM6SF1, TMEM27, TMEM77, TMEM156, TMEM194A, TMF1, TMPRSS6, TNFRSF10A, TNFRSF10B, TNFRSF8, TNK2, TNKS, TNKS2, TOM1L1, TOM1L2, TOP2B, TP53, TP53INP1, TP53BP2, TP53I3, TP63, TRAF3IP3, TRAPP, TRI21, 4 TRAPP, TRI21, TRIMML TRPM3, TRPM5, TRPM7, TRPS1, TSC1, TSC2, TSHB, TSPAN7, TTC17, TTF1, TTLL5, TTLL9, TTN, TTPAL, TTR, TUSC3, TXNDC10, UBE3A, UCK1, UGT1A1, UHRF1BP1, UNC45B, UNC5C, USH2A, USF2, USP1, USP6, USP18, USP38, USP39, UTP20, UTP15, UTP18, UTRN, UTX, UTY, UVRAG, UXT, VAPA, VEGFA, VPS29, VPS35, VPS39, VT11A, VT11B, VWA3B, WDFY2, WDR16, WDR17, WDR26, WDR44, WDR67, WDTC1, WRN, WRNIP1, WT1, WWC3, XBP1, XRN1, XRN2, XX-FW88277, YAP1, YARS, YBX1, YGM, YY1, ZBTB18, ZBTB20, ZC3HAV1, ZC3HC1, ZC3H7A, ZDHHC19, ZEB1, ZEB2, ZFPM1, ZFYVE1, ZFX, ZIC2, ZNF37A, ZNF91, ZNF114, ZNF155, ZNF169, ZNF205, ZNF236, ZNF317, ZNF326, ZNF326, ZNF326 ZNF365, ZNF367, ZNF407, ZNF468, ZNF506, ZNF511, ZNF511-PRAP1, ZNF519, ZNF521, ZNF592, ZNF618, ZNF763, and ZWINT .

표적 서열(예를 들어, DNA 또는 RNA, 예를 들어, 프리-mRNA를 포함하는 표적 서열)을 코딩하는 추가의 예시적인 유전자는 다음을 포함하는 유전자를 포함한다: A1CF, A4GALT, AAR2, ABAT, ABCA11P, ZNF721, ABCA5, ABHD10, ABHD13, ABHD2, ABHD6, AC000120.3, KRIT1, AC004076.1, ZNF772, AC004076.9, ZNF772, AC004223.3, RAD51D, AC004381.6, AC006486.1, ERF, AC007390.5, AC007780.1, PRKAR1A, AC007998.2, INO80C, AC009070.1, CMC2, AC009879.2, AC009879.3, ADHFE1, AC010487.3, ZNF816-ZNF321P, ZNF816, AC010328.3, AC010522.1, ZNF587B, AC010547.4, ZNF19, AC012313.3, ZNF497, AC012651.1, CAPN3, AC013489.1, DET1, AC016747.4, C2orf74, AC020907.6, FXYD3, AC021087.5, PDCD6, AHRR, AC022137.3, ZNF761, AC025283.3, NAA60, AC027644.4, RABGEF1, AC055811.2, FLCN, AC069368.3, ANKDD1A, AC073610.3, ARF3, AC074091.1,GPN1, AC079447.1, LIPT1, AC092587.1, AC079594.2, TRIM59, AC091060.1,C18orf21, AC092143.3, MC1R, AC093227.2, ZNF607, AC093512.2, ALDOA, AC098588.1, ANAPC10, AC107871.1, CALML4, AC114490.2, ZMYM6, AC138649.1, NIPA1, AC138894.1, CLN3, AC139768.1, AC242426.2, CHD1L, ACADM, ACAP3, ACKR2,RP11-141M3.5, KRBOX1, ACMSD, ACOT9, ACP5, ACPL2, ACSBG1, ACSF2, ACSF3, ACSL1, ACSL3, ACVR1, ADAL, ADAM29, ADAMTS10, ADAMTSL5, ADARB1, ADAT2, ADCK3, ADD3, ADGRG1, ADGRG2, ADH1B, ADIPOR1, ADNP, ADPRH, AGBL5, AGPAT1, AGPAT3, AGR2, AGTR1, AHDC1, AHI1, AHNAK, AIFM1, AIFM3, AIMP2, AK4, AKAP1, AKNAD1, CLCC1, AKR1A1, AKT1, AKT1S1, AKT2, AL139011.2, PEX19, AL157935.2, ST6GALNAC6, AL358113.1,TJP2, AL441992.2, KYAT1, AL449266.1,CLCC1, AL590556.3, LINC00339, CDC42, ALAS1, ALB, ALDH16A1, ALDH1B1, ALDH3A1, ALDH3B2, ALDOA, ALKBH2, ALPL, AMD1, AMICA1, AMN1, AMOTL2, AMY1B, AMY2B, ANAPC10, ANAPC11, ANAPC15, ANG, RNASE4, AL163636.2, ANGEL2, ANGPTL1, ANKMY1, ANKRD11, ANKRD28, ANKRD46, ANKRD9, ANKS3, ANKS3,RP11-127I20.7, ANKS6, ANKZF1, ANPEP, ANXA11, ANXA2, ANXA8L2, AL603965.1, AOC3, AP000304.12, CRYZL1, AP000311.1, CRYZL1, AP000893.2,RAB30, AP001267.5, ATP5MG, AP002495.2, AP003175.1, OR2AT4, AP003419.1, CLCF1, AP005263.1, ANKRD12, AP006621.5, AP006621.1, AP1G1, AP3M1, AP3M2, APBA2, APBB1, APLP2, APOA2, APOL1, APOL3, APTX, ARAP1,STARD10, ARF4, ARFIP1, ARFIP2, ARFRP1, ARHGAP11A, ARHGAP33, ARHGAP4, ARHGEF10, ARHGEF3, ARHGEF35, OR2A1-AS1, ARHGEF35, OR2A1-AS1, ARHGEF34P, ARID1B, ARHGEF35, OR2A20P, OR2A1-AS1, ARHGEF9, ARL1, ARL13B, ARL16, ARL6, ARMC6, ARMC8, ARMCX2, ARMCX5, RP4-769N13.6, ARMCX5-GPRASP2, BHLHB9, ARMCX5-GPRASP2,GPRASP1, ARMCX5-GPRASP2,GPRASP2, ARMCX6, ARNT2, ARPP19, ARRB2, ARSA, ART3, ASB3,GPR75-ASB3, ASCC2, ASNS, ASNS, AC079781.5, ASPSCR1, ASS1, ASUN, ATE1, ATF1, ATF7IP2, ATG13, ATG4D, ATG7, ATG9A, ATM, ATOX1, ATP1B3, ATP2C1, ATP5F1A, ATP5G2, ATP5J, ATP5MD, ATP5PF, ATP6AP2, ATP6V0B, ATP6V1C1, ATP6V1D, ATP7B, ATXN1, ATXN1L,IST1, ATXN3, ATXN7L1, AURKA, AURKB, AXDND1, B3GALNT1, B3GALT5, AF064860.1, B3GALT5,AF064860.5, B3GNT5, B4GALT3, B4GALT4, B9D1, BACH1, BAIAP2, BANF1, BANF2, BAX, BAZ2A, BBIP1, BCHE, BCL2L14, BCL6, BCL9L, BCS1L, BDH1, BDKRB2,AL355102.2, BEST1, BEST3, BEX4, BHLHB9, BID, BIN3, BIRC2, BIVM, BIVM-ERCC5, BIVM, BLCAP, BLK, BLOC1S1, RP11-644F5.10, BLOC1S6, 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QRICH1, R3HCC1L, R3HDM2, RAB17, RAB23, RAB3A, RAB3D,TMEM205, RAB4B-EGLN2, EGLN2, AC008537.1, RAB5B, RAB7L1, RABL2A, RABL2B, RABL5, RACGAP1, RAD17, RAD51L3-RFFL, RAD51D, RAD52, RAE1, RAI14, RAI2, RALBP1, RAN, RANGAP1, RAP1A, RAP1B, RAP1GAP, RAPGEF4, RAPGEFL1, RASGRP2, RASSF1, RBCK1, RBM12B, RBM14, RBM4, RBM14-RBM4, RBM23, RBM4, RBM14-RBM4, RBM47, RBM7,AP002373.1, RBM7, RP11-212D19.4, RBMS2, RBMY1E, RBPJ, RBPMS, RBSN, RCBTB2, RCC1, RCC1, SNHG3, RCCD1, RECQL, RELL2, REPIN1, AC073111.3, REPIN1, ZNF775, RER1, RERE, RFWD3, RFX3, RGL2, RGMB, RGS11, RGS3, RGS5, AL592435.1, RHBDD1, RHNO1, TULP3, RHOC, AL603832.3, RHOC,RP11-426L16.10, RHOH, RIC8B, RIMKLB, RIN1, RIPK2, RIT1, RLIM, RNASE4,ANG,AL163636.6, RNASEK, RNASEK-C17orf49, RNF111, RNF123, RNF13, RNF14, RNF185, RNF216, RNF24, RNF32, RNF34, RNF38, RNF4, RNF44, RNH1, RNMT, RNPS1, RO60, ROPN1, ROPN1B, ROR2, RP1-102H19.8, C6orf163, RP1-283E3.8,CDK11A, RP11-120M18.2,PRKAR1A, RP11-133K1.2, PAK6, RP11-164J13.1,CAPN3, RP11-21J18.1, ANKRD12, 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SERPINB6, SERPING1, SERPINH1, SERTAD3, SETD5, SFMBT1, AC096887.1, SFTPA1, SFTPA2, SFXN2, SGCD, SGCE, SGK3, SGK3,C8orf44, SH2B1, SH2D6, SH3BP1,Z83844.3, SH3BP2, SH3BP5, SH3D19, SH3YL1, SHC1, SHISA5, SHMT1, SHMT2, SHOC2, SHROOM1, SIGLEC5,SIGLEC14, SIL1, SIN3A, SIRT2, SIRT6, SKP1, STAT4, AC104109.3, SLAIN1, SLC10A3, SLC12A9, SLC14A1, SLC16A6, SLC1A2, SLC1A6, SLC20A2, SLC25A18, SLC25A19, SLC25A22, SLC25A25, SLC25A29, SLC25A30, SLC25A32, SLC25A39, SLC25A44, SLC25A45, SLC25A53, SLC26A11, SLC26A4, SLC28A1, SLC29A1, SLC2A14, SLC2A5, SLC2A8, SLC35B2, SLC35B3, SLC35C2, SLC37A1, SLC38A1, SLC38A11, SLC39A13, SLC39A14, SLC41A3, SLC44A3, SLC4A7, SLC4A8, SLC5A10, SLC5A11, SLC6A1, SLC6A12, SLC6A9, SLC7A2, SLC7A6, SLC7A7, SLCO1A2, SLCO1C1, SLCO2B1, SLFN11, SLFN12, SLFNL1, SLMO1, SLTM, SLU7, SMAD2, SMAP2, SMARCA2, SMARCE1, AC073508.2, SMARCE1, KRT222, SMC6, SMG7, SMIM22, SMOX, SMPDL3A, SMTN, SMU1, SMUG1, SNAP25, SNCA, SNRK, SNRPC, SNRPD1, SNRPD2, SNRPN, SNRPN,SNURF, SNUPN, SNX11, SNX16, SNX17, SOAT1, 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TBC1D5,SATB1, TBCA, TBCEL, TBCEL, AP000646.1, TBL1XR1, TBP, TBX5, TBXAS1, TCAF1, TCEA2, TCEAL4, TCEAL8, TCEAL9, TCEANC, TCEB1, TCF19, TCF25, TCF4, TCP1, TCP10L, AP000275.65, TCP11, TCP11L2, TCTN1, TDG, TDP1, TDRD7, TEAD2, TECR, TENC1, TENT4A, TEX264, TEX30, TEX37, TFDP1, TFDP2, TFEB, TFG, TFP1,TF, TFPI, TGIF1, THAP6, THBS3, THOC5, THRAP3, THUMPD3, TIAL1, TIMM9, TIMP1, TIRAP, TJAP1, TJP2, TK2, TLDC1, TLE3, TLE6, TLN1, TLR10, TM9SF1, TMBIM1, TMBIM4, TMBIM6, TMC6, TMCC1, TMCO4, TMEM126A, TMEM139, TMEM150B, TMEM155, TMEM161B, TMEM164, TMEM168, TMEM169, TMEM175, TMEM176B, TMEM182, TMEM199,CTB-96E2.3, TMEM216, TMEM218, TMEM230, TMEM263, TMEM45A, TMEM45B, TMEM62, TMEM63B, TMEM66, TMEM68, TMEM98, TMEM9B, TMPRSS11D, TMPRSS5, TMSB15B, TMTC4, TMUB2, TMX2-CTNND1, RP11-691N7.6,CTNND1, TNFAIP2, TNFAIP8L2, SCNM1, TNFRSF10C, TNFRSF19, TNFRSF8, TNFSF12-TNFSF13, TNFSF12, TNFSF13, TNFSF12-TNFSF13, TNFSF13, TNIP1, TNK2, TNNT1, TNRC18, TNS3, TOB2, TOM1L1, TOP1MT, TOP3B, TOX2, TP53,RP11-199F11.2, TP53I11, TP53INP2, TPCN1, TPM3P9,AC022137.3, TPT1, TRA2B, TRAF2, TRAF3, TRAPPC12, TRAPPC3, TREH, TREX1, TREX2, TRIB2, TRIM3, TRIM36, TRIM39, TRIM46, TRIM6, TRIM6-TRIM34, TRIM6-TRIM34, TRIM34, TRIM66, TRIM73, TRIT1, TRMT10B, TRMT2B, TRMT2B-AS1, TRNT1, TRO, TROVE2, TRPS1, TRPT1, TSC2, TSGA10, TSPAN14, TSPAN3, TSPAN4, TSPAN5, TSPAN6, TSPAN9, TSPO, TTC12, TTC23, TTC3, TTC39A, TTC39C, TTLL1, TTLL7, TTPAL, TUBD1, TWNK, TXNL4A, TXNL4B, TXNRD1, TYK2, U2AF1, UBA2, UBA52, UBAP2, UBE2D2, UBE2D3, UBE2E3, UBE2I, UBE2J2, UBE3A, UBL7, UBXN11, UBXN7, UGDH, UGGT1, UGP2, UMAD1,AC007161.3, UNC45A, UQCC1, URGCP-MRPS24,URGCP, USMG5, USP16, USP21, USP28, USP3, USP33, USP35, USP54, USP9Y, USPL1, UTP15, VARS2, VASH2, VAV3, VDAC1, VDAC2, VDR, VEZT, VGF, VIL1, VILL, VIPR1, VPS29, VPS37C, VPS8, VPS9D1, VRK2, VWA1, VWA5A, WARS, WASF1, WASHC5, WBP5, WDHD1, WDPCP, WDR37, WDR53, WDR6, WDR72, WDR74, WDR81, WDR86, WDYHV1, WFDC3, WHSC1, WIPF1, WSCD2, WWP2, XAGE1A, XAGE1B, XKR9, XPNPEP1, XRCC3, XRN2, XXYLT1, YIF1A, YIF1B, YIPF1, YIPF5, YPEL5, YWHAB, YWHAZ, YY1AP1, ZBTB1, ZBTB14, ZBTB18, ZBTB20, ZBTB21, ZBTB25, ZBTB33, ZBTB34, ZBTB38, ZBTB43, ZBTB49, ZBTB7B, ZBTB7C, ZBTB8OS, ZC3H11A, ZBED6, ZC3H13, ZCCHC17, ZCCHC7, ZDHHC11, ZDHHC13, ZEB2, ZFAND5, ZFAND6, ZFP1, ZFP62, ZFX, ZFYVE16, ZFYVE19, ZFYVE20, ZFYVE27, ZHX2, AC016405.1, ZHX3, ZIK1, ZIM2,PEG3, ZKSCAN1, ZKSCAN3, ZKSCAN8, ZMAT3, ZMAT5, ZMIZ2, ZMYM6, ZMYND11, ZNF10,AC026786.1, ZNF133, ZNF146, ZNF16, ZNF177, ZNF18, ZNF200, ZNF202, ZNF211, ZNF219, ZNF226, ZNF227, ZNF23, AC010547.4, ZNF23, AC010547.9, ZNF239, ZNF248, ZNF25, ZNF253, ZNF254, ZNF254, AC092279.1, ZNF263, ZNF274, ZNF275, ZNF28,ZNF468, ZNF283, ZNF287, ZNF3, ZNF320, ZNF322, ZNF324B, ZNF331, ZNF334, ZNF34, ZNF350, ZNF385A, ZNF395, FBXO16, ZNF415, ZNF418, ZNF43, ZNF433-AS1, AC008770.4, ZNF438, ZNF444, ZNF445, ZNF467, ZNF480, ZNF493, ZNF493,CTD-2561J22.3, ZNF502, ZNF507, ZNF512, AC074091.1, ZNF512,RP11-158I13.2, ZNF512B, ZNF512B, SAMD10, ZNF521, ZNF532, ZNF544, AC020915.5, ZNF544, CTD-3138B18.4, ZNF559,ZNF177, ZNF562, ZNF567, ZNF569, ZNF570, ZNF571-AS1,ZNF540, ZNF577, ZNF580,ZNF581, ZNF580, ZNF581,CCDC106, ZNF600, ZNF611, ZNF613, ZNF615, ZNF619,ZNF620, ZNF639, ZNF652, ZNF665, ZNF667, ZNF668, ZNF671, ZNF682, ZNF687, ZNF691, ZNF696, ZNF701, ZNF706, ZNF707, ZNF714, ZNF717, ZNF718, ZNF720, ZNF721, ZNF730, ZNF763, ZNF780B,AC005614.5, ZNF782, ZNF786, ZNF79, ZNF791, ZNF81, ZNF83, ZNF837, ZNF839, ZNF84, ZNF845, ZNF846, ZNF865, ZNF91, ZNF92, ZNHIT3, ZSCAN21, ZSCAN25, ZSCAN30, 및 ZSCAN32.Additional exemplary genes encoding target sequences (e.g., target sequences comprising DNA or RNA, e.g., pre-mRNA) include genes including: A1CF, A4GALT, AAR2, ABAT, ABCA11P, ZNF721, ABCA5, ABHD10, ABHD13, ABHD2, ABHD6, AC000120.3, KRIT1, AC004076.1, ZNF772, AC004076.9, ZNF772, AC004223.3, RAD51D, AC004381.6, AC006486.1, ERF, AC007390. 5, AC007780.1, PRKAR1A, AC007998.2, INO80C, AC009070.1, CMC2, AC009879.2, AC009879.3, ADHFE1, AC010487.3, ZNF816-ZNF321P, ZNF816, AC010328.3, AC010522.1, ZNF587B 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MAOB, MAP2K3, MAP3K7CL, MAP3K8, MAP7, MAP9, MAPK6, MAPK7, MAPK8, MAPKAP1, 10-Mar, 7-Mar, 8-Mar, MARK2, MASP1, MATK, MATR3, MATR3,SNHG4, MB, MBD5, MBNL1, MBOAT7, MCC, MCFD2, MCM9, MCOLN3, MCRS1, MDC1, MDGA2, MDH2, MDM2, ME1, MEAK7, MECR, MED4, MEF2A, MEF2B, BORCS8-MEF2B, MEF2BNB-MEF2B, MEF2B, MEF2BNB, MEF2C, MEF2D, MEGF10, MEI1, MEIS2, MELK, MET, METTL13, METTL23, MFF, MFN2, MFSD2A, MGST3, MIB2, MICAL1, MICAL3, MICOS10, NBL1, MICOS10- NBL1, MID1, MINA, MINOS1-NBL1,MINOS1, MIOS, MIPOL1, MIS12, MKLN1, MKNK1, MKNK1,MOB3C, MLF2, MLH1, MMP17, MOBP, MOCS1, MOGS, MOK, MORF4L1, MP C1, MPC2, MPG, MPI, MPP1, MPP2, MPPE1, MPST, MRAS, MRO, MROH1, MROH7-TTC4, MROH7, MRPL14, MRPL24, MRPL33,BABAM2, MRPL33, BRE, MRPL47, MRPL48, MRPL55, MRRF, MRTFA, MRTFB, MRVI1, MS4A1, MS4A15, MS4A3, MS4A6E,MS4A7,MS4A14, MSANTD3, MSANTD4, MSH5,MSH5-SAPCD1, MSL2, MSRB3, MSS51, MTCP1,CMC4, MTERF, MTERF1, MTERF3, MTERFD2, MTERFD3, MTF2, MTG2, MTHFD2, MTHFD2L, MTIF2, MTIF3, MTMR10, MTRF1, MTRR, MTUS2, MUTYH, MVK, MX1, MX2, MYH10, MYL12A, MYB, MYD88, MYL5, MYLIP, MYNN, MYO15A, MYO1B, MYOM2, MZF1, N4BP2L2, NAA60, NAB1, NAE1, NAGK, NAP1L1, NAP1L4, NAPG, NARFL, NARG2, NAT1, NAT10, NBPF11, WI2-3658N16.1, NBPF12, NBPF15, NBPF24, NBPF6, NBPF9, NBR1, NCAPG2, NCBP2, NCEH1, NCOA1, NCOA4, NDC1, NDRG1, NDRG2, NDRG4, NDST1, NDUFAF6, NDUFB2, NDUFC1, NDUFS1, NDUFS8, NDUFV1, NEDD1, NEIL1, NEIL2, NEK10, NEK11, NEK6, NEK9, NELFA, NEU4, NFAT5, NFE2, NFE2L2, AC019080.1, NFRKB, NFYA, NFYC, NIF3L1, NIPA2, NKIRAS1, NKX2-1, NLRC3, NME1,NME1-NME2,NME2, NME1-NME2, NME2, NME4, NME6, NME9, NOD1, NOL10, NOL8, NONO, NPA S1, NPIPA8, RP11-1212A22.1, NPIPB3, NPIPB4, NPIPB9, NPL, NPM1, NPPA, NQO2, NR1H3, NR2C2, NR2F2, NR4A1, NRDC, NREP, NRF1, NRG4, NRIP1, NSD2, NSDHL, NSG1, NSMCE2, NSRP1, NT5C2, NTF4, NTMT1, NTNG2, NUBP2, NUCB2, NUDT1, NUDT2, NUDT4, NUF2, NUMBL, NUP50, NUP54, NUP85, NVL, NXF1, NXPE1, NXPE3, OARD1, OAT, OAZ2, OCIAD1, OCLN, ODF2, OGDHL, OGFOD2, AC026362.1, OGFOD2, RP11-197N18.2, OLA1, OPRL1, OPTN, OR2H1, ORAI2, ORMDL1, ORMDL2, ORMDL3, OSBPL2, OSBPL3, OSBPL5, OSBPL9, OSER1, OSGIN1, OSR2, P2RX4, P2RY2, P2RY6, P4HA2, PABPC1, PACRGL, PACSIN3, PADI1, PAIP2, PAK1, PAK3, PAK4, PAK7, PALB2, PANK2, PAQR6, PARP11, PARVG, PASK, PAX6, PBRM1, PBXIP1, PCBP3, PCBP4,AC115284.1, PCBP4, RP11-155D18.14, RP11-155D18.12, PCGF3, PCGF5, PCNP, PCSK9, PDCD10, PDCD6, AHRR, PDDC1, PDGFRB, PDIA6, PDIK1L, PDLIM7, PDP1, PDPK1, PDPN, PDZD11, PEA15, PEX2, PEX5, PEX5L, PFKM, PFN4, PGAP2, PGAP2, AC090587.2, PGAP3, PGM3, PGPEP1, PHB, PHC2, PHF20, PHF21A, PHF23, PHKB, PHLDB1, PHOSPHO1, PHOSPHO2, KLHL23, PI4KB, PIAS2, PICALM, PIF1, PIGN, PIGO, PIGT, PIK3CD, PILRB, STAG3L5P-PVRIG2P-PILRB, PIP5K1B, PIR, PISD, PIWIL4,FUT4, PKD2, PKIA, PKIG, PKM, PKN2, PLA1A, PLA2G2A, PLA2G5, PLA2G7, PLAC8, PLAGL1, PLD1, PLD3, PLEKHA1, PLEKHA2, PLEKHA6, PLEKHG5, PLIN1, PLS1, PLS3, PLSCR1, PLSCR2, PLSCR4, PLXNB1, PLXNB2, PMP22, PMS1, PNISR, PNKP,AKT1S1, PNMT, PNPLA4, PNPLA8, PNPO, PNRC1, POC1B, POFUT1, POLB, POLD1, POLH, POLI, POLL, POLR1B, POM121, POM121C,AC006014.7, POM121C, AC211429.1, POMC, POMT1, POP1, PORCN, POU5F1, PSORS1C3, PPARD, PPARG, PPHLN1, PPIL3, PPIL4, PPM1A, PPM1B,AC013717.1, PPP1CB, PPP1R11, PPP1R13L, PPP1R26, PPP1R9A, PPP2R2B, PPP3CA, PPP6R1, PPP6R3, PPT2,PPT2-EGFL8, EGFL8, PPWD1, PRDM2, PRDM8, PRELID3A, PREPL, PRICKLE1, P2, PRKAG1 PRMT5, PRMT7, PROM1, PRPS1, PRPSAP2, PRR14L, PRR15L, PRR5,PRR5-ARHGAP8, PRR5L, PRR7, PRRC2B, PRRT4, PRSS50, PRSS45, PRSS44, PRUNE, PRUNE1, PSEN1, PSMA2, PSMF1, PSORS1C1, PSPH, PSRC1, PTBP3, PTHLH, PTK2, PTPDC1, PTPRM, PUF60, PUM2, PUS1, PUS10, PXN, PXYLP1, PYCR1, QRICH1, R3HCC1L, R3HDM2, RAB17, RAB23, RAB3A, RAB3D,TMEM205, RAB4B-EGLN2, EGLN2, AC008537.1, RAB5B, RAB7L1, RABL2A, RABL2B, RABL5, RACGAP1, RAD17, RAD51L3-RFFL, RAD51D, RAD52, RAE1, RAI, RAI14 RALBP1, RAN, RANGAP1, RAP1A, RAP1B, RAP1GAP, RAPGEF4, RAPGEFL1, RASGRP2, RASSF1, RBCK1, RBM12B, RBM14, RBM4, RBM14-RBM4, RBM23, RBM4, RBM14-RBM4, RBM47, RBM7,AP002373.1, RBM7, RP11-212D19.4, RBMS2, RBMY1E, RBPJ, RBPMS, RBSN, RCBTB2, RCC1, RCC1, SNHG3, RCCD1, RECQL, RELL2, REPIN1, AC073111.3, REPIN1, ZNF775, RER1, RERE, RFWD3, RFX3, RGL2, RGMB, RGS11, RGS3, RGS5, AL592435.1, RHBDD1, RHNO1, TULP3, RHOC, AL603832.3, RHOC,RP11-426L16.10, RHOH, RIC8B, RIMKLB, RIN1, RIPK2, RIT1, RLIM, RNASE4,ANG, AL163636.6, RNASEK, RNASEK-C17orf49, RNF111, RNF123, RNF13, RNF14, RNF185, RNF216, RNF24, RNF32, RNF34, RNF38, RNF4, RNF44, RNH1, RNMT, RNPS1, RO60, ROPN1, ROPN1B, ROR2, RP1- 102H19.8, C6orf163, RP1-283E3.8,CDK11A, RP11-120M18.2,PRKAR1A, RP11-133K1.2, PAK6, RP11-164J13.1,CAPN3, RP11-21J18.1, ANKRD12, RP11-322E11. 6, INO80C, RP1 1-337C18.10,CHD1L, RP11-432B6.3, TRIM59, RP11-468E2.4,IRF9, RP11-484M3.5,UPK1B, RP11-517H2.6, CCR6, RP11-613M10.9, SLC25A51, RP11- 659G9.3, RAB30, RP11-691N7.6,CTNND1, RP11-849H4.2, RP11-896J10.3, NKX2-1, RP11-96O20.4,SQRDL, RP11-986E7.7, SERPINA3, RP4-769N13. 6, GPRASP1, RP4-769N13.6,GPRASP2, RP4-798P15.3, SEC16B, RP5-1021I20.4, ZNF410, RP6-109B7.3, FLJ27365, RPE, RPH3AL, RPL15, RPL17, RPL17-C18orf32,RPL17, RPL23A, RPL36,HSD11B1L, RPP38, RPS20, RPS27A, RPS3A, RPS6KA3, RPS6KC1, RPS6KL1, RPUSD1, RRAGD, RRAS2, RRBP1, RSL1D1, RSRC2, RSRP1, RUBCNL, RUNX1T1, RUVBL2, RWDD1, RWDD4, SAL00A13 S100A13,RP1-178F15.5, S100A16, S100A4, S100A3, S100A6, S100PBP, SAA1, SACM1L, SAMD4B, SAR1A, SARAF, SARNP,RP11-762I7.5, SCAMP5, SCAP, SCAPER, SCFD1, SCGB3A2, SCIN, SCML1, SCNN1D, SCO2, SCOC, SCRN1, SDC2, SDC4, SEC13, SEC14L1, SEC14L2, SEC22C, SEC23B, SEC24C, SEC61G, SEMA4A, SEMA4C, SEMA4D, SEMA6C, SENP7, SEPP1, 11-Sep, 2-Sep, SERGEF, AC055860. 1, SERP1, SERPINA1, SERPINA5, SERPINB6, SERPING1, SERPI NH1, SERTAD3, SETD5, SFMBT1, AC096887.1, SFTPA1, SFTPA2, SFXN2, SGCD, SGCE, SGK3, SGK3,C8orf44, SH2B1, SH2D6, SH3BP1,Z83844.3, SH3BP2, SH3BP5, SH3D19, SH3YL1, SHC1, SHISA5, SHMT1, SHMT2, SHOC2, SHROOM1, SIGLEC5,SIGLEC14, SIL1, SIN3A, SIRT2, SIRT6, SKP1, STAT4, AC104109.3, SLAIN1, SLC10A3, SLC12A9, SLC14A1, SLC16A6, SLC1A2, SLC1A6, SLC20A2, SLC2,SLC251, SLC225A18 SLC25A25, SLC25A29, SLC25A30, SLC25A32, SLC25A39, SLC25A44, SLC25A45, SLC25A53, SLC26A11, SLC26A4, SLC28A1, SLC29A1, SLC2A14, SLC2A5, SLC2A8, SLC35B2, SLC35B3, SLC35C2, SLC37A1, SLC38A1, SLC38A11, SLC39A13, SLC39A14, SLC41A3, SLC44A3, SLC4A7, SLC4A8, SLC5A10, SLC5A11, SLC6A1, SLC6A12, SLC6A9, SLC7A2, SLC7A6, SLC7A7, SLCO1A2, SLCO1C1, SLCO2B1, SLFN11, SLFN12, SLFNL1, SLMO1, SLTM, SLU7, SMAD2, SMAP2, SMARC508, AC3ARC508, AC3ARCA2.07 SMARCE1, KRT222, SMC6, SMG7, SMIM22, SMOX, SMPDL3A, SMTN, SMU1, SMUG1, SNAP25, SNCA, SNRK, SNRPC, SNRPD1, SNRPD2, SNRPN, SNRPN,SNURF, SNUPN, SNX11, SNX16, SNX17, SOAT1, SOHLH2, CCDC169-SOHLH2,CCDC1 69, SORBS1, SORBS2, SOX5, SP2, SPART, SPATA20, SPATA21, SPATS2, SPATS2L, SPDYE2, SPECC1, SPECC1L,SPECC1L-ADORA2A, SPECC1L-ADORA2A, ADORA2A, SPEG, SPG20, SPG21, SPIDR, SPIN1, SPOCD1, SPOP, SPRR2A, SPRR2B, SPRR2E, SPRR2B, SPRR2F, SPRR2D, SPRR3, SPRY1, SPRY4, SPTBN2, SRC, SRGAP1, SRP68, SRSF11, SSX1, SSX2IP, ST3GAL4, ST3GAL6, ST5, ST6GALNAC6, ST7L, STAC3, STAG1, STAG2, STAMBP, STAMBPL1, STARD3NL, STAT6, STAU1, STAU2, AC022826.2, STAU2, RP11-463D19.2, STEAP2, STEAP3, STIL, STK25, STK33, STK38L, STK40, STMN1, STON1,STON1-GTF2A1L, STRAP, STRBP, STRC, AC011330.5, STRC, CATSPER2, STRC, CATSPER2, AC011330.5, STRC,STRCP1, STT3A, STX16-NPEPL1, NPEPL1, STX5, STX6, STX8, STXBP6, STYK1, SULT1A1, SULT1A2, SUMF2, SUN1, SUN2, SUN2, DNAL4, SUOX, SUPT6H, SUV39H2, SV2B, SYBU, SYNCRIP, SYNJ2, SYT1, SYTL4, TAB2, TACC1, TADA2B, TAF1C, TAF6,AC073842.2, TAF6, RP11-506M12.1, TAF9, TAGLN, TANK, TAPSAR1, PSMB9, TAPT1, TATDN1, TAZ, TBC1D1, TBC1D12, HELLS, TBC1D15, TBC1D3H,TBC1D3G, TBC1D5, TBC1D5,SATB1, TBCA, TBCEL, TBCEL, AP000646.1, TBL1XR1, TBP, TBX5, TBXAS1, TCAF1, TCEA2, TCEAL4, TCEAL8, TCEAL9, TCEANC, TCEB1, TCF19, TCF25, TCF4, TCP1, TCP10L, AP000275.65, TCP11, TCP11L2, TCTN1, TDG, TDP1, TDRD7, TEAD2, TECR, TENC1, TENT4A, TEX264, TEX30, TEX37, TFDP1, TFDP2, TFEB, TFG, TFP1,TF, TFPI, TGIF1, THAP6, THBS3, THOC5, THRAP3, THUMPD3, TIAL1, TIMM9, TIMP1, TIRAP, TJAP1, TJP2, TK2, TLDC1, TLE3, TLE6, TLN1, TLR10, TM9SF1, TMBIM1, TMBIM4, TMBIM6, TMC6, TMCC1, TMCO4, TMEM126A, TMEM139, TMEM150B, TMEM155, TMEM161B, TMEM161B, TMEM164, TMEM164, TMEM164, TMEM164, TMEM168 TMEM176B, TMEM182, TMEM199,CTB-96E2.3, TMEM216, TMEM218, TMEM230, TMEM263, TMEM45A, TMEM45B, TMEM62, TMEM63B, TMEM66, TMEM68, TMEM98, TMEM9B, TMPRSS11D, TMPRSS5, TMSB15B, TMTC4, TMUB2, TMX2-CTNND1, RP11-691N7.6,CTNND1, TNFAIP2, TNFAIP8L2, SCNM1, TNFRSF10C, TNFRSF19, TNFRSF8, TNFSF12-TNFSF13, TNFSF12, TNFSF13, TNFSF12-TNFSF13, TNFSF13, TNIP1, TNK2, TNNT1, TNRC18, TNS3, TOB2, TOMMTL1 TOP3B, TOX2, TP53,RP11-199F11.2, TP53I11, TP53INP2, TPCN1, TPM3P9,AC0 22137.3, TPT1, TRA2B, TRAF2, TRAF3, TRAPPC12, TRAPPC3, TREH, TREX1, TREX2, TRIB2, TRIM3, TRIM36, TRIM39, TRIM46, TRIM6, TRIM6-TRIM34, TRIM6-TRIM34, TRIM34, TRIM66, TRIM73, TRIT1, TRMT10B, TRMT2B, TRMT2B-AS1, TRNT1, TRO, TROVE2, TRPS1, TRPT1, TSC2, TSGA10, TSPAN14, TSPAN3, TSPAN4, TSPAN5, TSPAN6, TSPAN9, TSPO, TTC12, TTC23, TTC3, TTC39A, TTC39C, TTLL1, TTLL7, TTPAL, TUBD1, TWNK, TXNL4A, TXNL4B, TXNRD1, TYK2, U2AF1, UBA2, UBA52, UBAP2, UBE2D2, UBE2D3, UBE2E3, UBE2I, UBE2J2, UBE3A, UBL7, UBXN11, UBXN7, UGDH, UGGT1, UGP2, UMAD1,AC007161. UNC45A, UQCC1, URGCP-MRPS24,URGCP, USMG5, USP16, USP21, USP28, USP3, USP33, USP35, USP54, USP9Y, USPL1, UTP15, VARS2, VASH2, VAV3, VDAC1, VDAC2, VDR, VEZT, VGF, VIL1, VILL, VIPR1, VPS29, VPS37C, VPS8, VPS9D1, VRK2, VWA1, VWA5A, WARS, WASF1, WASHC5, WBP5, WDHD1, WDPCP, WDR37, WDR53, WDR6, WDR72, WDR74, WDR81, WDR86, WDYHV1, WFDC3, WHSC1, WIPF1, WSCD2, WWP2, XAGE1A, XAGE1B, XKR9, XPNPEP1, XRCC3, XRN2, XXYLT1, YIF1A, YIF1B, YIPF1, YIPF5, YPEL5, YWHAB, YWHAZ , YY1AP1, ZBTB1, ZBTB14, ZBTB18, ZBTB20, ZBTB21, ZBTB25, ZBTB33, ZBTB34, ZBTB38, ZBTB43, ZBTB49, ZBTB7B, ZBTB7C, ZBTB8OS, ZC3H11A, ZBED6, ZC3H13, ZCCHC17, ZCCHC7, ZDHHC11, ZDHHC13, ZEB2, ZFAND5, ZFAND6 , ZFP1, ZFP62, ZFX, ZFYVE16, ZFYVE19, ZFYVE20, ZFYVE27, ZHX2, AC016405.1, ZHX3, ZIK1, ZIM2,PEG3, ZKSCAN1, ZKSCAN3, ZKSCAN8, ZMAT3, ZMAT5, ZMIZ2, ZMYM6, ZMYND11, ZNF670,AC01 ; , ZNF263, ZNF274, ZNF275, ZNF28,ZNF468, ZNF283, ZNF287, ZNF3, ZNF320, ZNF322, ZNF324B, ZNF331, ZNF334, ZNF34, ZNF350, ZNF385A, ZNF395, FBXO16, ZNF415, ZNF415, ZNF308 AS74, ZNF308 AS74, ZNF308AS. , ZNF438, ZNF444, ZNF445, ZNF467, ZNF480, ZNF493, ZNF493,CTD-2561J22.3, ZNF502, ZNF507, ZNF512, AC074091.1, ZNF512,RP11-158I13.2, ZNF512B, ZNF512B, ZNF5324, ZNF5324, ZNF53210, ZNF53210 , AC020915.5, ZNF544, CTD-3138B18.4, ZNF559,ZNF177, ZNF562, ZNF567, ZNF56 9, ZNF570, ZNF571-AS1,ZNF540,ZNF577,ZNF580,ZNF581,ZNF580,ZNF581,CCDC106,ZNF600,ZNF611,ZNF613,ZNF615,ZNF619,ZNF620,ZNF639,ZNF652,ZNF665,ZNF6667,ZNF6661,ZNF6667,ZNF6667 ZNF691, ZNF696, ZNF701, ZNF706, ZNF707, ZNF714, ZNF717, ZNF718, ZNF720, ZNF721, ZNF730, ZNF763, ZNF780B,AC005614.5, ZNF782, ZNF786, ZNF79, ZNF791, ZNF81, ZNF83, ZNF83, ZNF837, ZNF837, ZNF837, ZNF837 ZNF846, ZNF865, ZNF91, ZNF92, ZNHIT3, ZSCAN21, ZSCAN25, ZSCAN30 , and ZSCAN32 .

일부 실시 형태에서, 표적 서열을 코딩하는 유전자는 HTT 유전자를 포함한다.In some embodiments, the gene encoding the target sequence includes the HTT gene.

본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 의해 조절될 수 있는 예시적인 유전자는 또한, 특히 AC005258.1, AC005943.1, AC007849.1, AC008770.2, AC010487.3, AC011477.4, AC012651.1, AC012531.3, AC034102.2, AC073896.4, AC104472.3, AL109811.3, AL133342.1, AL137782.1, AL157871.5, AF241726.2, AL355336.1, AL358113.1, AL360181.3, AL445423.2, AL691482.3, AP001267.5, RF01169, 및 RF02271을 포함할 수 있다.Exemplary genes that can be modulated by the compounds of Formula I described herein also include AC005258.1, AC005943.1, AC007849.1, AC008770.2, AC010487.3, AC011477.4, AC012651.1, AC012531, among others. .3, AC034102.2, AC073896.4, AC104472.3, AL109811.3, AL133342.1, AL137782.1, AL157871.5, AF241726.2, AL355336.1, AL358113.1, AL360181.3, AL445423.2 , AL691482.3, AP001267.5, RF01169, and RF02271.

본원에 기술된 화합물은 추가로, 특정 스플라이스 부위 서열, 예를 들어 RNA 서열(예를 들어, 프리-mRNA 서열)을 포함하는 서열을 조절하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열은 5' 스플라이스 부위 서열을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열은 3' 스플라이스 부위 서열을 포함한다. 예시적인 유전자 서열 및 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 AAAgcaaguu, AAAguaaaaa, AAAguaaaau, AAAguaaagu, AAAguaaaua, AAAguaaaug, AAAguaaauu, AAAguaacac, AAAguaacca, AAAguaacuu, AAAguaagaa, AAAguaagac, AAAguaagag, AAAguaagau, AAAguaagca, AAAguaagcc, AAAguaagcu, AAAguaagga, AAAguaaggg, AAAguaaggu, AAAguaagua, AAAguaaguc, AAAguaagug, AAAguaaguu, AAAguaaucu, AAAguaauua, AAAguacaaa, AAAguaccgg, AAAguacuag, AAAguacugg, AAAguacuuc, AAAguacuug, AAAguagcuu, AAAguaggag, AAAguaggau, AAAguagggg, AAAguaggua, AAAguaguaa, AAAguauauu, AAAguauccu, AAAguaucuc, AAAguaugga, AAAguaugua, AAAguaugug, AAAguauguu, AAAguauugg, AAAguauuuu, AAAgucagau, AAAgucugag, AAAgugaaua, AAAgugagaa, AAAgugagac, AAAgugagag, AAAgugagau, AAAgugagca, AAAgugagcu, AAAgugaggg, AAAgugagua, AAAgugaguc, AAAgugagug, AAAgugaguu, AAAgugcguc, AAAgugcuga, AAAguggguc, AAAguggguu, AAAgugguaa, AAAguguaug, AAAgugugug, AAAguguguu, AAAguuaagu, AAAguuacuu, AAAguuagug, AAAguuaugu, AAAguugagu, AAAguuugua, AACguaaaac, AACguaaagc, AACguaaagg, AACguaagca, AACguaaggg, AACguaaguc, AACguaagug, AACguaaugg, AACguaguga, AACguaugua, AACguauguu, AACgugagca, AACgugagga, AACgugauuu, AACgugggau, AACgugggua, AACguguguu, AACguuggua, AAGgcaaauu, AAGgcaagag, AAGgcaagau, AAGgcaagcc, AAGgcaagga, AAGgcaaggg, AAGgcaagug, AAGgcaaguu, AAGgcacugc, AAGgcagaaa, AAGgcaggau, AAGgcaggca, AAGgcaggga, AAGgcagggg, AAGgcaggua, AAGgcaggug, AAGgcaucuc, AAGgcaugcu, AAGgcaugga, AAGgcauguu, AAGgcauuau, AAGgcgagcu, AAGgcgaguc, AAGgcgaguu, AAGgcuagcc, AAGguaaaaa, AAGguaaaac, AAGguaaaag, AAGguaaaau, AAGguaaaca, AAGguaaacc, AAGguaaacu, AAGguaaaga, AAGguaaagc, AAGguaaagg, AAGguaaagu, AAGguaaaua, AAGguaaauc, AAGguaaaug, AAGguaaauu, AAGguaacaa, AAGguaacau, AAGguaaccc, AAGguaacua, AAGguaacuc, AAGguaacug, AAGguaacuu, AAGguaagaa, AAGguaagac, AAGguaagag, AAGguaagau, AAGguaagca, AAGguaagcc, AAGguaagcg, AAGguaagcu, AAGguaagga, AAGguaaggc, AAGguaaggg, AAGguaaggu, AAGguaagua, AAGguaaguc, AAGguaagug, AAGguaaguu, AAGguaauaa, AAGguaauac, AAGguaauag, AAGguaauau, AAGguaauca, AAGguaaucc, AAGguaaucu, AAGguaauga, AAGguaaugc, AAGguaaugg, AAGguaaugu, AAGguaauua, AAGguaauuc, AAGguaauug, AAGguaauuu, AAGguacaaa, AAGguacaag, AAGguacaau, AAGguacacc, AAGguacacu, AAGguacagg, AAGguacagu, AAGguacaua, AAGguacaug, AAGguacauu, AAGguaccaa, AAGguaccag, AAGguaccca, AAGguacccu, AAGguaccuc, AAGguaccug, AAGguaccuu, AAGguacgaa, AAGguacggg, AAGguacggu, AAGguacguc, AAGguacguu, AAGguacuaa, AAGguacuau, AAGguacucu, AAGguacuga, AAGguacugc, AAGguacugu, AAGguacuuc, AAGguacuug, AAGguacuuu, AAGguagaaa, AAGguagaac, AAGguagaca, AAGguagacc, AAGguagacu, AAGguagagu, AAGguagaua, AAGguagcaa, AAGguagcag, AAGguagcca, AAGguagccu, AAGguagcua, AAGguagcug, AAGguagcuu, AAGguaggaa, AAGguaggag, AAGguaggau, AAGguaggca, AAGguaggcc, AAGguaggcu, AAGguaggga, AAGguagggc, AAGguagggg, AAGguagggu, AAGguaggua, AAGguagguc, AAGguaggug, AAGguagguu, AAGguaguaa, AAGguaguag, AAGguagucu, AAGguagugc, AAGguagugg, AAGguaguuc, AAGguaguuu, AAGguauaaa, AAGguauaau, AAGguauaca, AAGguauacu, AAGguauaua, AAGguauauc, AAGguauaug, AAGguauauu, AAGguaucac, AAGguaucag, AAGguauccc, AAGguauccu, AAGguaucuc, AAGguaucug, AAGguaucuu, AAGguaugaa, AAGguaugac, AAGguaugag, AAGguaugau, AAGguaugca, AAGguaugcc, AAGguaugcu, AAGguaugga, AAGguauggc, AAGguauggg, AAGguaugua, AAGguauguc, AAGguaugug, AAGguauguu, AAGguauuaa, AAGguauuac, AAGguauuag, AAGguauuau, AAGguauucc, AAGguauuga, AAGguauugu, AAGguauuua, AAGguauuuc, AAGguauuug, AAGguauuuu, AAGgucaaau, AAGgucaaga, AAGgucaagu, AAGgucacag, AAGgucagaa, AAGgucagac, AAGgucagag, AAGgucagca, AAGgucagcc, AAGgucagcg, AAGgucagcu, AAGgucagga, AAGgucaggc, AAGgucaggg, AAGgucaggu, AAGgucagua, AAGgucaguc, AAGgucagug, AAGgucaguu, AAGgucauag, AAGgucaucu, AAGguccaca, AAGguccaga, AAGguccaua, AAGgucccag, AAGgucccuc, AAGguccuuc, AAGgucgagg, AAGgucuaau, AAGgucuacc, AAGgucuaua, AAGgucuccu, AAGgucucug, AAGgucucuu, AAGgucugaa, AAGgucugag, AAGgucugga, AAGgucuggg, AAGgucugua, AAGgucuguu, AAGgucuucu, AAGgucuuuu, AAGgugaaac, AAGgugaaag, AAGgugaaau, AAGgugaacu, AAGgugaagc, AAGgugaagg, AAGgugaagu, AAGgugaaua, AAGgugaaug, AAGgugaauu, AAGgugacaa, AAGgugacag, AAGgugacau, AAGgugacug, AAGgugacuu, AAGgugagaa, AAGgugagac, AAGgugagag, AAGgugagau, AAGgugagca, AAGgugagcc, AAGgugagcg, AAGgugagcu, AAGgugagga, AAGgugaggc, AAGgugaggg, AAGgugaggu, AAGgugagua, AAGgugaguc, AAGgugagug, AAGgugaguu, AAGgugauaa, AAGgugauca, AAGgugaucc, AAGgugauga, AAGgugaugc, AAGgugaugu, AAGgugauua, AAGgugauug, AAGgugauuu, AAGgugcaca, AAGgugcauc, AAGgugcccu, AAGgugccug, AAGgugcgug, AAGgugcguu, AAGgugcucc, AAGgugcuga, AAGgugcugc, AAGgugcugg, AAGgugcuua, AAGgugcuuu, AAGguggaua, AAGguggcua, AAGguggcug, AAGguggcuu, AAGgugggaa, AAGgugggag, AAGgugggau, AAGgugggca, AAGgugggcc, AAGgugggcg, AAGgugggga, AAGguggggu, AAGgugggua, AAGgugggug, AAGguggguu, AAGgugguaa, AAGgugguac, AAGgugguau, AAGguggugg, AAGgugguua, AAGgugguuc, AAGgugguuu, AAGguguaag, AAGgugucaa, AAGgugucag, AAGgugucug, AAGgugugaa, AAGgugugag, AAGgugugca, AAGgugugga, AAGguguggu, AAGgugugua, AAGguguguc, AAGgugugug, AAGguguguu, AAGguguucu, AAGguguugc, AAGguguugg, AAGguguuug, AAGguuaaaa, AAGguuaaca, AAGguuaagc, AAGguuaauu, AAGguuacau, AAGguuagaa, AAGguuagau, AAGguuagca, AAGguuagcc, AAGguuagga, AAGguuaggc, AAGguuagua, AAGguuaguc, AAGguuagug, AAGguuaguu, AAGguuauag, AAGguuauga, AAGguucaaa, AAGguucaag, AAGguuccuu, AAGguucggc, AAGguucguu, AAGguucuaa, AAGguucuga, AAGguucuua, AAGguugaau, AAGguugacu, AAGguugagg, AAGguugagu, AAGguugaua, AAGguugcac, AAGguugcug, AAGguuggaa, AAGguuggca, AAGguuggga, AAGguugggg, AAGguuggua, AAGguugguc, AAGguuggug, AAGguugguu, AAGguuguaa, AAGguugucc, AAGguugugc, AAGguuguua, AAGguuuacc, AAGguuuaua, AAGguuuauu, AAGguuuccu, AAGguuucgu, AAGguuugag, AAGguuugca, AAGguuugcc, AAGguuugcu, AAGguuugga, AAGguuuggu, AAGguuugua, AAGguuuguc, AAGguuugug, AAGguuuuaa, AAGguuuuca, AAGguuuucg, AAGguuuugc, AAGguuuugu, AAGguuuuuu, AAUgcaagua, AAUgcaaguc, AAUguaaaca, AAUguaaaua, AAUguaaauc, AAUguaaaug, AAUguaaauu, AAUguaacua, AAUguaagaa, AAUguaagag, AAUguaagau, AAUguaagcc, AAUguaagcu, AAUguaagga, AAUguaagua, AAUguaaguc, AAUguaagug, AAUguaaguu, AAUguaauca, AAUguaauga, AAUguaaugu, AAUguacauc, AAUguacaug, AAUguacgau, AAUguacgua, AAUguacguc, AAUguacgug, AAUguacucu, AAUguaggca, AAUguagguu, AAUguaucua, AAUguaugaa, AAUguaugua, AAUguaugug, AAUguauguu, AAUgucagag, AAUgucagau, AAUgucagcu, AAUgucagua, AAUgucaguc, AAUgucagug, AAUgucaguu, AAUgucggua, AAUgucuguu, AAUgugagaa, AAUgugagca, AAUgugagcc, AAUgugagga, AAUgugagua, AAUgugaguc, AAUgugagug, AAUgugaguu, AAUgugauau, AAUgugcaua, AAUgugcgua, AAUgugcguc, AAUgugggac, AAUguggguc, AAUgugggug, AAUgugguuu, AAUgugugua, AAUguuaagu, AAUguuagaa, AAUguuagau, AAUguuagua, AAUguuggug, ACAgcaagua, ACAguaaaua, ACAguaaaug, ACAguaagaa, ACAguaagca, ACAguaagua, ACAguaaguc, ACAguaagug, ACAguaaguu, ACAguacgua, ACAguaggug, ACAguauaac, ACAguaugua, ACAgucaguu, ACAgugagaa, ACAgugagcc, ACAgugagcu, ACAgugagga, ACAgugaggu, ACAgugagua, ACAgugaguc, ACAgugagug, ACAgugaguu, ACAgugggua, ACAguggguu, ACAguguaaa, ACAguuaagc, ACAguuaagu, ACAguuaugu, ACAguugagu, ACAguuguga, ACCguaagua, ACCgugagaa, ACCgugagca, ACCgugaguu, ACCgugggug, ACGguaaaac, ACGguaacua, ACGguaagua, ACGguaagug, ACGguaaguu, ACGguaauua, ACGguaauuu, ACGguacaau, ACGguacagu, ACGguaccag, ACGguacggu, ACGguacgua, ACGguaggaa, ACGguaggag, ACGguaggug, ACGguaguaa, ACGguauaau, ACGguaugac, ACGguaugcg, ACGguaugua, ACGguauguc, ACGgugaaac, ACGgugaagu, ACGgugaauc, ACGgugacag, ACGgugacca, ACGgugagaa, ACGgugagau, ACGgugagcc, ACGgugagua, ACGgugagug, ACGgugaguu, ACGgugcgug, ACGguggcac, ACGguggggc, ACGgugggug, ACGguguagu, ACGgugucac, ACGgugugua, ACGguguguu, ACGguuagug, ACGguuaguu, ACGguucaau, ACUguaaaua, ACUguaagaa, ACUguaagac, ACUguaagca, ACUguaagcu, ACUguaagua, ACUguaaguc, ACUguaaguu, ACUguacguu, ACUguacugc, ACUguaggcu, ACUguaggua, ACUguauauu, ACUguaugaa, ACUguaugcu, ACUguaugug, ACUguauucc, ACUgucagcu, ACUgucagug, ACUgugaacg, ACUgugagca, ACUgugagcg, ACUgugagcu, ACUgugagua, ACUgugaguc, ACUgugagug, ACUgugaguu, ACUgugggua, ACUgugugug, ACUguuaagu, AGAgcaagua, AGAguaaaac, AGAguaaacg, AGAguaaaga, AGAguaaagu, AGAguaaauc, AGAguaaaug, AGAguaacau, AGAguaacua, AGAguaagaa, AGAguaagac, AGAguaagag, AGAguaagau, AGAguaagca, AGAguaagcu, AGAguaagga, AGAguaaggc, AGAguaaggg, AGAguaaggu, AGAguaaguc, AGAguaagug, AGAguaaguu, AGAguaauaa, AGAguaaugu, AGAguaauuc, AGAguaauuu, AGAguacacc, AGAguaccug, AGAguacgug, AGAguacucu, AGAguacuga, AGAguacuuu, AGAguagcug, AGAguaggaa, AGAguaggga, AGAguagggu, AGAguagguc, AGAguaggug, AGAguagguu, AGAguauaua, AGAguauauu, AGAguaugaa, AGAguaugac, AGAguaugau, AGAguauguc, AGAguaugug, AGAguauguu, AGAguauuaa, AGAguauuau, AGAgucagug, AGAgugagac, AGAgugagag, AGAgugagau, AGAgugagca, AGAgugagua, AGAgugaguc, AGAgugagug, AGAgugaguu, AGAgugcguc, AGAgugggga, AGAgugggug, AGAgugugug, AGAguguuuc, AGAguuagua, AGAguugaga, AGAguugagu, AGAguugguu, AGAguuugau, AGCguaagcu, AGCguaagug, AGCgugagcc, AGCgugagug, AGCguuguuc, AGGgcagagu, AGGgcagccu, AGGgcuagua, AGGguaaaga, AGGguaaaua, AGGguaaauc, AGGguaaauu, AGGguaacca, AGGguaacug, AGGguaacuu, AGGguaagaa, AGGguaagag, AGGguaagau, AGGguaagca, AGGguaagga, AGGguaaggc, AGGguaaggg, AGGguaagua, AGGguaaguc, AGGguaagug, AGGguaaguu, AGGguaauac, AGGguaauga, AGGguaauua, AGGguaauuu, AGGguacacc, AGGguacagu, AGGguacggu, AGGguaggac, AGGguaggag, AGGguaggca, AGGguaggcc, AGGguaggga, AGGguagggu, AGGguagguc, AGGguaggug, AGGguagguu, AGGguauaua, AGGguaugac, AGGguaugag, AGGguaugau, AGGguaugca, AGGguaugcu, AGGguauggg, AGGguauggu, AGGguaugua, AGGguauguc, AGGguaugug, AGGguauuac, AGGguauucu, AGGguauuuc, AGGgucagag, AGGgucagca, AGGgucagga, AGGgucaggg, AGGgucagug, AGGgucaguu, AGGguccccu, AGGgucggga, AGGgucugca, AGGgucuguu, AGGgugaaga, AGGgugacua, AGGgugagaa, AGGgugagac, AGGgugagag, AGGgugagca, AGGgugagcc, AGGgugagcu, AGGgugagga, AGGgugaggg, AGGgugaggu, AGGgugagua, AGGgugaguc, AGGgugagug, AGGgugaguu, AGGgugggga, AGGguggggu, AGGgugggua, AGGgugggug, AGGgugugua, AGGgugugug, AGGguuaaug, AGGguuagaa, AGGguuaguu, AGGguuggug, AGGguuugug, AGGguuuguu, AGUguaaaag, AGUguaaaua, AGUguaaauu, AGUguaagaa, AGUguaagag, AGUguaagau, AGUguaagca, AGUguaagcc, AGUguaagua, AGUguaagug, AGUguaaguu, AGUguaauug, AGUguaggac, AGUguagguc, AGUguaugag, AGUguaugua, AGUguauguu, AGUguauugu, AGUguauuua, AGUgucaguc, AGUgugagag, AGUgugagca, AGUgugagcc, AGUgugagcu, AGUgugagua, AGUgugaguc, AGUgugagug, AGUgugaguu, AGUgugggua, AGUgugggug, AGUgugugua, AGUguuccua, AGUguugggg, AGUguuucag, AUAguaaaua, AUAguaagac, AUAguaagau, AUAguaagca, AUAguaagua, AUAguaagug, AUAguaaguu, AUAguaggua, AUAguauguu, AUAgucucac, AUAgugagac, AUAgugagag, AUAgugagau, AUAgugagcc, AUAgugaggc, AUAgugagua, AUAgugaguc, AUAgugagug, AUAgugcguc, AUAgugugua, AUAguucagu, AUCguaagcc, AUCguaaguu, AUCguauucc, AUCgugagua, AUGgcaagcg, AUGgcaagga, AUGgcaaguu, AUGgcaggua, AUGgcaugug, AUGgcgccau, AUGgcuugug, AUGguaaaac, AUGguaaaau, AUGguaaacc, AUGguaaaga, AUGguaaaua, AUGguaaaug, AUGguaaauu, AUGguaacag, AUGguaacau, AUGguaacua, AUGguaacuc, AUGguaacuu, AUGguaagaa, AUGguaagac, AUGguaagag, AUGguaagau, AUGguaagca, AUGguaagcc, AUGguaagcu, AUGguaagga, AUGguaaggg, AUGguaagua, AUGguaaguc, AUGguaagug, AUGguaaguu, AUGguaauaa, AUGguaauau, AUGguaauga, AUGguaaugg, AUGguaauug, AUGguaauuu, AUGguacagc, AUGguacauc, AUGguaccag, AUGguaccug, AUGguacgag, AUGguacggu, AUGguagauc, AUGguagcag, AUGguagcug, AUGguaggaa, AUGguaggau, AUGguaggca, AUGguaggcu, AUGguagggg, AUGguagggu, AUGguaggua, AUGguaggug, AUGguaguuu, AUGguauagu, AUGguauaua, AUGguaucag, AUGguaucuu, AUGguaugau, AUGguaugca, AUGguaugcc, AUGguaugcg, AUGguaugcu, AUGguaugga, AUGguauggc, AUGguaugug, AUGguauguu, AUGguauuau, AUGguauuga, AUGguauuug, AUGgucaggg, AUGgucaguc, AUGgucagug, AUGgucauuu, AUGgugaaaa, AUGgugaaac, AUGgugaaau, AUGgugaacu, AUGgugaaga, AUGgugacgu, AUGgugagaa, AUGgugagac, AUGgugagag, AUGgugagca, AUGgugagcc, AUGgugagcg, AUGgugagcu, AUGgugaggc, AUGgugaggg, AUGgugagua, AUGgugaguc, AUGgugagug, AUGgugaguu, AUGgugauuu, AUGgugcgau, AUGgugcgug, AUGgugggua, AUGgugggug, AUGguggguu, AUGgugguua, AUGguguaag, AUGgugugaa, AUGgugugua, AUGgugugug, AUGguuacuc, AUGguuagca, AUGguuaguc, AUGguuagug, AUGguuaguu, AUGguucagu, AUGguucguc, AUGguuggua, AUGguugguc, AUGguugguu, AUGguuguuu, AUGguuugca, AUGguuugua, AUUgcaagua, AUUguaaaua, AUUguaagau, AUUguaagca, AUUguaagga, AUUguaaggc, AUUguaagua, AUUguaaguc, AUUguaaguu, AUUguaauua, AUUguaauuu, AUUguacaaa, AUUguaccuc, AUUguacgug, AUUguacuug, AUUguaggua, AUUguaugag, AUUguaugua, AUUgucuguu, AUUgugagcu, AUUgugagua, AUUgugaguc, AUUgugaguu, AUUgugcgug, AUUgugggug, AUUguuagug, CAAguaaaaa, CAAguaaaua, CAAguaaauc, CAAguaaaug, CAAguaaccc, CAAguaacua, CAAguaacug, CAAguaagaa, CAAguaagac, CAAguaagau, CAAguaaggu, CAAguaagua, CAAguaaguc, CAAguaagug, CAAguaaguu, CAAguaaucc, CAAguaaucu, CAAguaauua, CAAguaauuc, CAAguaauug, CAAguaauuu, CAAguacaca, CAAguacguu, CAAguacuuu, CAAguagcug, CAAguaggau, CAAguaggua, CAAguagguc, CAAguaggug, CAAguagguu, CAAguaguuu, CAAguauaac, CAAguauaug, CAAguaucuu, CAAguaugag, CAAguaugua, CAAguauguc, CAAguaugug, CAAguauguu, CAAguauuga, CAAguauuuc, CAAgucagac, CAAgucagua, CAAgucuaua, CAAgucugau, CAAgugacuu, CAAgugagaa, CAAgugagac, CAAgugagca, CAAgugaggc, CAAgugaggg, CAAgugagua, CAAgugaguc, CAAgugagug, CAAgugaucc, CAAgugaucu, CAAgugauuc, CAAgugauug, CAAgugauuu, CAAgugccuu, CAAgugggua, CAAguggguc, CAAgugggug, CAAgugugag, CAAguuaaaa, CAAguuaagu, CAAguuaauc, CAAguuagaa, CAAguuaguu, CAAguucaag, CAAguuccgu, CAAguuggua, CAAguuuagu, CAAguuucca, CAAguuuguu, CACguaagag, CACguaagca, CACguaauug, CACguaggac, CACguaucga, CACgucaguu, CACgugagcu, CACgugaguc, CACgugagug, CAGgcaagaa, CAGgcaagac, CAGgcaagag, CAGgcaagga, CAGgcaagua, CAGgcaagug, CAGgcaaguu, CAGgcacgca, CAGgcagagg, CAGgcaggug, CAGgcaucau, CAGgcaugaa, CAGgcaugag, CAGgcaugca, CAGgcaugcg, CAGgcaugug, CAGgcgagag, CAGgcgccug, CAGgcgugug, CAGguaaaaa, CAGguaaaag, CAGguaaaca, CAGguaaacc, CAGguaaaga, CAGguaaagc, CAGguaaagu, CAGguaaaua, CAGguaaauc, CAGguaaaug, CAGguaaauu, CAGguaacag, CAGguaacau, CAGguaacca, CAGguaaccg, CAGguaacgu, CAGguaacua, CAGguaacuc, CAGguaacug, CAGguaacuu, CAGguaagaa, CAGguaagac, CAGguaagag, CAGguaagau, CAGguaagcc, CAGguaagga, CAGguaaggc, CAGguaaggg, CAGguaaggu, CAGguaagua, CAGguaagug, CAGguaaguu, CAGguaauaa, CAGguaauau, CAGguaaucc, CAGguaaugc, CAGguaaugg, CAGguaaugu, CAGguaauua, CAGguaauuc, CAGguaauug, CAGguaauuu, CAGguacaaa, CAGguacaag, CAGguacaau, CAGguacaca, CAGguacacg, CAGguacaga, CAGguacagg, CAGguacagu, CAGguacaua, CAGguacaug, CAGguacauu, CAGguaccac, CAGguaccca, CAGguacccg, CAGguacccu, CAGguaccgc, CAGguaccgg, CAGguaccuc, CAGguaccug, CAGguaccuu, CAGguacgag, CAGguacgca, CAGguacgcc, CAGguacggu, CAGguacgua, CAGguacgug, CAGguacuaa, CAGguacuag, CAGguacuau, CAGguacucc, CAGguacucu, CAGguacuga, CAGguacugc, CAGguacugu, CAGguacuua, CAGguacuuu, CAGguagaaa, CAGguagaac, CAGguagaag, CAGguagaca, CAGguagacc, CAGguagaga, CAGguagauu, CAGguagcaa, CAGguagcac, CAGguagcag, CAGguagcca, CAGguagcgu, CAGguagcua, CAGguagcuc, CAGguagcug, CAGguagcuu, CAGguaggaa, CAGguaggac, CAGguaggag, CAGguaggca, CAGguaggga, CAGguagggc, CAGguagggg, CAGguagggu, CAGguaggua, CAGguagguc, CAGguaggug, CAGguagguu, CAGguaguaa, CAGguaguau, CAGguaguca, CAGguagucc, CAGguaguga, CAGguagugu, CAGguaguuc, CAGguaguug, CAGguaguuu, CAGguauaag, CAGguauaca, CAGguauaga, CAGguauauc, CAGguauaug, CAGguauauu, CAGguaucag, CAGguaucau, CAGguauccu, CAGguaucga, CAGguaucgc, CAGguaucua, CAGguaucug, CAGguaucuu, CAGguaugaa, CAGguaugac, CAGguaugag, CAGguaugau, CAGguaugca, CAGguaugcc, CAGguaugcg, CAGguaugcu, CAGguaugga, CAGguauggg, CAGguauggu, CAGguaugua, CAGguauguc, CAGguaugug, CAGguauguu, CAGguauuau, CAGguauuca, CAGguauucu, CAGguauuga, CAGguauugg, CAGguauugu, CAGguauuua, CAGguauuuc, CAGguauuug, CAGguauuuu, CAGgucaaca, CAGgucaaug, CAGgucacgu, CAGgucagaa, CAGgucagac, CAGgucagca, CAGgucagcc, CAGgucagcg, CAGgucagga, CAGgucagua, CAGgucaguc, CAGgucagug, CAGgucaguu, CAGgucaucc, CAGgucaugc, CAGgucauua, CAGgucauuu, CAGguccacc, CAGguccacu, CAGguccagu, CAGguccauc, CAGguccauu, CAGgucccag, CAGgucccug, CAGguccuga, CAGguccugc, CAGguccugg, CAGgucggcc, CAGgucggug, CAGgucguug, CAGgucucuc, CAGgucucuu, CAGgucugag, CAGgucugcc, CAGgucugcg, CAGgucugga, CAGgucuggu, CAGgucugua, CAGgucuguc, CAGgucugug, CAGgucuguu, CAGgucuucc, CAGgucuuuc, CAGgugaaag, CAGgugaaau, CAGgugaaca, CAGgugaaga, CAGgugaagg, CAGgugaaua, CAGgugaauc, CAGgugaauu, CAGgugacaa, CAGgugacau, CAGgugacca, CAGgugaccc, CAGgugaccg, CAGgugaccu, CAGgugacgg, CAGgugacua, CAGgugacuc, CAGgugacug, CAGgugagaa, CAGgugagac, CAGgugagag, CAGgugagau, CAGgugagca, CAGgugagcc, CAGgugagcg, CAGgugagcu, CAGgugagga, CAGgugaggc, CAGgugaggg, CAGgugaggu, CAGgugagua, CAGgugaguc, CAGgugagug, CAGgugaguu, CAGgugauaa, CAGgugaucc, CAGgugaucu, CAGgugaugc, CAGgugaugg, CAGgugaugu, CAGgugauua, CAGgugauuc, CAGgugauug, CAGgugauuu, CAGgugcaaa, CAGgugcaag, CAGgugcaca, CAGgugcacg, CAGgugcaga, CAGgugcagg, CAGgugcaua, CAGgugcauc, CAGgugcaug, CAGgugccaa, CAGgugccca, CAGgugcccc, CAGgugcccg, CAGgugccua, CAGgugccug, CAGgugcgaa, CAGgugcgca, CAGgugcgcc, CAGgugcgcg, CAGgugcgga, CAGgugcggu, CAGgugcgua, CAGgugcguc, CAGgugcgug, CAGgugcuag, CAGgugcuau, CAGgugcuca, CAGgugcucc, CAGgugcucg, CAGgugcugc, CAGgugcugg, CAGgugcuua, CAGgugcuuc, 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GGUguaaguc, GGUguaagug, GGUguagguc, GGUguaggug, GGUguagguu, GGUguccgua, GGUgugagag, GGUgugagcc, GGUgugagcu, GGUgugagua, GGUgugaguc, GGUgugcuuc, GGUguggcug, GGUgugguga, GGUgugucug, GGUguugaaa, GGUguugcug, GUAguaagau, GUAguaagua, GUAguaagug, GUAguagcuu, GUAguaggua, GUAgucagua, GUAgugagua, GUAguggugg, GUAguuaagu, GUAguuucug, GUCguaagug, GUCgugagug, GUCgugaguu, GUGgcaagua, GUGgcuugua, GUGguaaaau, GUGguaaaga, GUGguaaauu, GUGguaacau, GUGguaacua, GUGguaagaa, GUGguaagac, GUGguaagag, GUGguaagau, GUGguaagca, GUGguaagcg, GUGguaagcu, GUGguaagga, GUGguaaggc, GUGguaagua, GUGguaaguc, GUGguaagug, GUGguaaguu, GUGguaauga, GUGguaauuc, GUGguaauuu, GUGguacaug, GUGguacgau, GUGguacuau, GUGguacuug, GUGguagaua, GUGguagcgc, GUGguaggga, GUGguagguc, GUGguaggug, GUGguagguu, GUGguauaaa, GUGguaucuc, GUGguaugaa, GUGguaugau, GUGguaugca, GUGguaugua, GUGguauguu, GUGguccgug, GUGgucuggc, GUGgugaaac, GUGgugagaa, GUGgugagau, GUGgugagca, GUGgugagcu, GUGgugagga, GUGgugaggc, GUGgugagug, GUGgugaguu, GUGgugauua, GUGgugauuc, GUGgugcgau, GUGgugcuua, GUGgugggaa, GUGgugggua, GUGguggguc, GUGguguccg, GUGguuagca, GUGguuaggu, GUGguuagug, GUGguuugca, GUGguuugua, GUUguaaggu, GUUguaagua, GUUguaaguc, GUUguaaguu, GUUguaccac, GUUguagcgu, GUUguaugug, GUUguauguu, GUUgucugug, GUUgugagcu, GUUgugagug, GUUgugaguu, GUUgugggua, GUUguggguu, UAAguaaaug, UAAguaacua, UAAguaagaa, UAAguaagag, UAAguaagau, UAAguaagca, UAAguaagcu, UAAguaagga, UAAguaaggu, UAAguaagua, UAAguaaguc, UAAguaagug, UAAguaaguu, UAAguaauaa, UAAguacuag, UAAguaguuu, UAAguauaaa, UAAguauaca, UAAguaugua, UAAguauuau, UAAguauuuu, UAAgucuuuu, UAAgugagac, UAAgugagga, UAAgugaggg, UAAgugagua, UAAgugaguc, UAAgugagug, UAAgugaguu, UAAgugaucc, UAAgugauuc, UAAgugcgug, UAAguuaagu, UAAguuccag, UAAguucuuu, UAAguuguaa, UAAguuguau, UAAguuuguu, UACguaacug, UACguaagaa, UACguaagau, UACguaagua, UACguaagug, UACguauccu, UACgucuggc, UACgugacca, UAGgcaagac, UAGgcaaguc, UAGgcagguc, UAGgcgugug, UAGguaaaaa, UAGguaaaac, UAGguaaaag, UAGguaaaau, UAGguaaaca, UAGguaaaga, UAGguaaaua, UAGguaaauc, UAGguaaaug, UAGguaaauu, UAGguaacac, UAGguaacag, UAGguaacau, UAGguaacca, UAGguaacgg, UAGguaacua, UAGguaacuc, UAGguaacug, UAGguaacuu, UAGguaagac, UAGguaagag, UAGguaagau, UAGguaagca, UAGguaagcc, UAGguaagcu, UAGguaagga, UAGguaaggc, UAGguaaggg, UAGguaagua, UAGguaaguc, UAGguaagug, UAGguaaguu, UAGguaauag, UAGguaauau, UAGguaaucu, UAGguaauga, UAGguaaugg, UAGguaaugu, UAGguaauua, UAGguaauuc, UAGguaauuu, UAGguacagc, UAGguacagu, UAGguacauu, UAGguaccag, UAGguaccua, UAGguaccuu, UAGguacgag, UAGguacgua, UAGguacguu, UAGguacuau, UAGguacuga, UAGguacugg, UAGguacuuc, UAGguacuuu, UAGguagcgg, UAGguaggaa, UAGguaggac, UAGguaggau, UAGguaggga, UAGguagggg, UAGguaggua, UAGguagguc, UAGguaggug, UAGguagguu, UAGguaguaa, UAGguagucu, UAGguagugg, UAGguagugu, UAGguaguuu, UAGguauaaa, UAGguauaac, UAGguauaag, UAGguauaau, UAGguauaca, UAGguauacu, UAGguauaua, UAGguauauc, UAGguauauu, UAGguaucag, UAGguaucua, UAGguaucuc, UAGguaugaa, UAGguaugag, UAGguaugca, UAGguaugga, UAGguauggc, UAGguauggu, UAGguaugua, UAGguauguc, UAGguaugug, UAGguauguu, UAGguauuaa, UAGguauuac, UAGguauuau, UAGguauuca, UAGguauucc, UAGguauucu, UAGguauuga, UAGguauuua, UAGguauuuc, UAGguauuuu, UAGgucacuc, UAGgucagcu, UAGgucaggu, UAGgucagua, UAGgucagug, UAGgucaguu, UAGgucaucu, UAGgucauug, UAGguccaau, UAGguccugu, UAGgucucaa, UAGgucucgc, UAGgucuggc, UAGgucuguc, UAGgucugug, UAGgugaagu, UAGgugaaua, UAGgugaaug, UAGgugaauu, UAGgugacau, UAGgugacca, UAGgugacua, UAGgugagaa, UAGgugagac, UAGgugagag, UAGgugagau, UAGgugagcc, UAGgugagcu, UAGgugagga, UAGgugaggc, UAGgugaggu, UAGgugagua, UAGgugaguc, UAGgugagug, UAGgugauca, UAGgugauuc, UAGgugauuu, UAGgugcaua, UAGgugcauc, UAGgugccgu, UAGgugccug, UAGgugcgca, UAGgugcgua, UAGgugcgug, UAGgugcuga, UAGguggaua, UAGgugggaa, UAGgugggac, UAGgugggag, UAGgugggau, UAGgugggcc, UAGgugggcu, UAGguggguu, UAGguggugu, UAGguguaaa, UAGgugugaa, UAGgugugag, UAGgugugca, UAGgugugcc, UAGgugugcg, UAGguguggu, UAGgugugua, UAGgugugug, UAGguguugg, UAGguuaagc, UAGguuagac, UAGguuagcc, UAGguuaggc, UAGguuagua, UAGguuaguc, UAGguuagug, UAGguucccc, UAGguucuac, UAGguuggua, UAGguugguu, UAGguugucc, UAGguuuauu, UAGguuugcc, UAGguuugua, UAGguuuguc, UAGguuugug, UAGguuuguu, UAGguuuuuc, UAGguuuuug, UAUguaagaa, UAUguaagau, UAUguaagca, UAUguaagcc, UAUguaagua, UAUguaaguc, UAUguaagug, UAUguaaguu, UAUguacgug, UAUguacguu, UAUguagguc, UAUguagguu, UAUguauccu, UAUguaucuc, UAUguaugua, UAUguauguc, UAUguaugug, UAUguauuau, UAUgucagaa, UAUgucugua, UAUgugaaua, UAUgugacag, UAUgugagua, UAUgugagug, UAUgugaguu, UAUgugggca, UAUgugugua, UAUguguuua, UAUguuuugu, UCAgcgacau, UCAguaaaau, UCAguaaaua, UCAguaacug, UCAguaagaa, UCAguaagag, UCAguaagau, UCAguaagca, UCAguaagcc, UCAguaagcu, UCAguaaggg, UCAguaagua, UCAguaaguc, UCAguaagug, UCAguaaguu, UCAguaucuu, UCAguaugga, UCAguauggu, UCAgucccca, UCAgugagca, UCAgugagcu, UCAgugagua, UCAgugagug, UCAgugaguu, UCAgugauug, UCAgugggug, UCAguugagc, UCAguugauu, UCAguuuagu, UCCguaagca, UCCguaagcu, UCCguaaguc, UCCguaagug, UCCguaauag, UCCguacuua, UCCguaugua, UCCguauguu, UCCgugagau, UCCgugaguc, UCGguaaauu, UCGguaagag, UCGguaagcu, UCGguacauc, UCGguacucc, UCGguagacc, UCGguagguu, UCGguaguaa, UCGguaugug, UCGguauguu, UCGguauuga, UCGgucagua, UCGgucuuag, UCGgugaagu, UCGgugagaa, UCGgugagca, UCGgugaggc, UCGgugagua, UCGgugcgcu, UCGgugcuuu, UCGgugguuu, UCGguuagcu, UCUguaaaag, UCUguaagaa, UCUguaagau, UCUguaagca, UCUguaagcu, UCUguaagua, UCUguaaguc, UCUguaagug, UCUguaaguu, UCUguaauaa, UCUguaauga, UCUguaaugu, UCUguaggua, UCUguagguu, UCUguauaua, UCUguaugac, UCUguaugua, UCUguccucg, UCUgugagag, UCUgugagcu, UCUgugagga, UCUgugagua, UCUgugaguc, UCUgugagug, UCUgugaguu, UCUgugcgua, UCUgugugag, UGAguaacuu, UGAguaagau, UGAguaagca, UGAguaagcu, UGAguaaggc, UGAguaaggu, UGAguaagua, UGAguaaguc, UGAguaagug, UGAguaaguu, UGAguaaucc, UGAguaauua, UGAguacagu, UGAguacgua, UGAguacguu, UGAguacugu, UGAguagcug, UGAguaggua, UGAguauaaa, UGAguaugcu, UGAguaugga, UGAguaugua, UGAguauguc, UGAguauguu, UGAgucagag, UGAgucuacg, UGAgugaaua, UGAgugaauu, UGAgugagaa, UGAgugagau, UGAgugagca, UGAgugagcc, UGAgugagga, UGAgugagua, UGAgugagug, UGAgugaguu, UGAgugggaa, UGAguuaaga, UGAguuaaug, UGAguuacgg, UGAguuaggu, UGAguucuau, UGAguugguu, UGAguuguag, UGAguuuauc, UGCguaaguc, UGCguaagug, UGCguacggc, UGCguacggg, UGCguaugua, UGGgcaaguc, UGGgcaagug, UGGgcacauc, UGGgccacgu, UGGgccccgg, UGGguaaaau, UGGguaaagc, UGGguaaagg, UGGguaaagu, UGGguaaaua, UGGguaaaug, UGGguaaauu, UGGguaacag, UGGguaacau, UGGguaacua, UGGguaacuu, UGGguaagaa, UGGguaagac, UGGguaagag, UGGguaagau, UGGguaagca, UGGguaagcc, UGGguaagcu, UGGguaaggg, UGGguaaggu, UGGguaagua, UGGguaaguc, UGGguaagug, UGGguaaguu, UGGguaaugu, UGGguaauua, UGGguaauuu, UGGguacaaa, UGGguacagu, UGGguacuac, UGGguaggga, UGGguagguc, UGGguaggug, UGGguagguu, UGGguaguua, UGGguauagu, UGGguaugaa, UGGguaugac, UGGguaugag, UGGguaugua, UGGguauguc, UGGguaugug, UGGguauguu, UGGguauuug, UGGgucuuug, UGGgugaccu, UGGgugacua, UGGgugagac, UGGgugagag, UGGgugagca, UGGgugagcc, UGGgugagga, UGGgugaggc, UGGgugaggg, UGGgugagua, UGGgugaguc, UGGgugagug, UGGgugaguu, UGGgugcgug, UGGguggagg, UGGguggcuu, UGGguggggg, UGGgugggua, UGGguggguc, UGGgugggug, UGGguggguu, UGGgugugga, UGGguguguc, UGGgugugug, UGGguguguu, UGGguguuua, UGGguuaaug, UGGguuaguc, UGGguuagug, UGGguuaguu, UGGguucaag, UGGguucgua, UGGguuggug, UGGguuuaag, UGGguuugua, UGUgcaagua, UGUguaaaua, UGUguaagaa, UGUguaagac, UGUguaagag, UGUguaaggu, UGUguaagua, UGUguaaguc, UGUguaaguu, UGUguacuuc, UGUguaggcg, UGUguaggua, UGUguaguua, UGUguaugug, UGUgucagua, UGUgucugua, UGUgucuguc, UGUgugaccc, UGUgugagau, UGUgugagca, UGUgugagcc, UGUgugagua, UGUgugaguc, UGUgugagug, UGUgugcgug, UGUgugggug, UGUguggguu, UGUgugugag, UGUguguucu, UGUguuuaga, UUAguaaaua, UUAguaagaa, UUAguaagua, UUAguaagug, UUAguaaguu, UUAguaggug, UUAgugagca, UUAgugaguu, UUAguuaagu, UUCguaaguc, UUCguaaguu, UUCguaauua, UUCgugagua, UUCgugaguu, UUGgcaagug, UUGgccgagu, UUGguaaaaa, UUGguaaaau, UUGguaaaga, UUGguaaagg, UUGguaaagu, UUGguaaauc, UUGguaaaug, UUGguaaauu, UUGguaacug, UUGguaacuu, UUGguaagaa, UUGguaagag, UUGguaagcu, UUGguaagga, UUGguaaggg, UUGguaagua, UUGguaagug, UUGguaaguu, UUGguaauac, UUGguaauca, UUGguaaugc, UUGguaaugu, UUGguaauug, UUGguaauuu, UUGguacaua, UUGguacgug, UUGguagagg, UUGguaggac, UUGguaggcg, UUGguaggcu, UUGguaggga, UUGguaggua, UUGguagguc, UUGguaggug, UUGguauaaa, UUGguauaca, UUGguauauu, UUGguaucua, UUGguaucuc, UUGguaugca, UUGguaugua, UUGguaugug, UUGguauguu, UUGguauugu, UUGguauuua, UUGguauuuu, UUGgucagaa, UUGgucagua, UUGgucucug, UUGgucugca, UUGgugaaaa, UUGgugacug, UUGgugagac, UUGgugagau, UUGgugagca, UUGgugagga, UUGgugaggg, UUGgugagua, UUGgugaguc, UUGgugagug, UUGgugaguu, UUGgugaugg, UUGgugauua, UUGgugauug, UUGgugcaca, UUGgugggaa, UUGguggggc, UUGgugggua, UUGguggguc, UUGgugggug, UUGguggguu, UUGguguggu, UUGguguguc, UUGgugugug, UUGguguguu, UUGguuaagu, UUGguuagca, UUGguuagug, UUGguuaguu, UUGguuggga, UUGguugguu, UUGguuugua, UUGguuuguc, UUUgcaagug, UUUguaaaua, UUUguaaaug, UUUguaagaa, UUUguaagac, UUUguaagag, UUUguaagca, UUUguaaggu, UUUguaagua, UUUguaaguc, UUUguaagug, UUUguaaguu, UUUguaauuu, UUUguacagg, UUUguacgug, UUUguacuag, UUUguacugu, UUUguagguu, UUUguauccu, UUUguauguu, UUUgugagca, UUUgugagug, UUUgugcguc, UUUguguguc, 및 uGGguaccug. The compounds described herein may further be used to modulate sequences comprising specific splice site sequences, eg, RNA sequences (eg, pre-mRNA sequences). In some embodiments, the splice site sequence comprises a 5' splice site sequence. In some embodiments, the splice site sequence comprises a 3' splice site sequence. Exemplary gene sequences and splice site sequences (e.g., 5' splice site sequences) include AAAgcaaguu, AAAguaaaaa, AAAguaaaau, AAAguaaagu, AAAguaaaua, AAAguaaaug, AAAguaaauu, AAAguaacac, AAAguaacca, AAAguaacuu, AAAguaagaa, AAAguaagac, AAAguaagag, AAAguaagau, AAAguaagca, AAAguaagcc, AAAguaagcu, AAAguaagga, AAAguaaggg, AAAguaaggu, AAAguaagua, AAAguaaguc, AAAguaagug, AAAguaaguu, AAAguaaucu, AAAguaauua, AAAguacaaa, AAAguaccgg, AAAguacuag, AAAguacugg, AAAguacuuc, AAAguacuug, AAAguagcuu, AAAguaggag, AAAguaggau, AAAguagggg, AAAguaggua, AAAguaauua, AAAguagua AAAguauccu, AAAguaucuc, AAAguaugga, AAAguaugua, AAAguaugug, AAAguauguu, AAAguauugg, AAAguauuuu, AAAgucagau, AAAgucugag, AAAgugaaua, AAAgugagaa, AAAgugagagac, AAAgugagag, AAAgugagau, AAAgugagca, AAAgugagcu, AAAgugaggg, AAAgugagua, AAAgugaguc, AAAgugagucg, AAAgugugagucg, AAA, AAAgugugaguc, AAAguggguu, AAAgugguaa, AAAguguaug, AAAgugugug, AAAguguguu, AAAguuaagu, AAAguuacuu, AAAguuagug, AAAguuaugu, AAAguugagu, AAAguuugua, AACguaaaac, AACguaaagc, AACguaaagg, AACguaagca, AA Cguaaggg, AACguaaguc, AACguaagug, AACguaaugg, AACguaguga, AACguaugua, AACguauguu, AACgugagca, AACgugagga, AACgugauuu, AACgugggau, AACgugggua, AACguguguu, AACguuggua, AAGgcaaauu, AAGgcaagag, AAGgcaagau, AAGgcaagcc, AAGgcaagga, AAGgcaaggg, AAGgcaagug, AAGgcaaguu, AAGgcacugc, AAGgcagaaa, AAGgcaggau, AAGgcaggca, AAGgcaggga, AAGgcagggg, AAGgcaggua, AAGgcaggug, AAGgcaucuc, AAGgcaugcu, AAGgcaugga, AAGgcauguu, AAGgcauuau, AAGgcgagcu, AAGgcgaguc, AAGgcgaguu, AAGgcuagcc, AAGguaaaaa, AAGguaaaac, AAGguaaaag, AAGguaaaau, AAGguaaaca, AAGguaaacc, AAGguaaacu, AAGguaaaga, AAGguaaagc, AAGguaaagg, AAGguaaagu, AAGguaaaua, AAGguaaauc, AAGguaaaug, AAGguaaauu, AAGguaacaa, AAGguaacau, AAGguaaccc, AAGguaacua, AAGguaacuc, AAGguaacug, AAGguaacuu, AAGguaagaa, AAGguaagac, AAGguaagag, AAGguaagau, AAGguaagca, AAGguaagcc, AAGguaagcg, AAGguaagcu, AAGguaagga, AAGguaaggc, AAGguaaggg, AAGguaaggu, AAGguaagua, AAGguaaguc, AAGguaagug, AAGguaaguu, AAGguaauaa, AAGguaauac, AAGguaauag, AAGguaauau, AAGguaauca, AAGguaaucc, AAGgua aucu, AAGguaauga, AAGguaaugc, AAGguaaugg, AAGguaaugu, AAGguaauua, AAGguaauuc, AAGguaauug, AAGguaauuu, AAGguacaaa, AAGguacaag, AAGguacaau, AAGguacacc, AAGguacacu, AAGguacagg, AAGguacagu, AAGguacaua, AAGguacaug, AAGguacauu, AAGguaccaa, AAGguaccag, AAGguaccca, AAGguacccu, AAGguaccuc, AAGguaccug, AAGguaccuu, AAGguacgaa, AAGguacggg, AAGguacggu, AAGguacguc, AAGguacguu, AAGguacuaa, AAGguacuau, AAGguacucu, AAGguacuga, AAGguacugc, AAGguacugu, AAGguacuuc, AAGguacuug, AAGguacuuu, AAGguagaaa, AAGguagaac, AAGguagaca, AAGguagacc, AAGguagacu, AAGguagagu, AAGguagaua, AAGguagcaa, AAGguagcag, AAGguagcca, AAGguagccu, AAGguagcua, AAGguagcug, AAGguagcuu, AAGguaggaa, AAGguaggag, AAGguaggau, AAGguaggca, AAGguaggcc, AAGguaggcu, AAGguaggga, AAGguagggc, AAGguagggg, AAGguagggu, AAGguaggua, AAGguagguc, AAGguaggug, AAGguagguu, AAGguaguaa, AAGguaguag, AAGguagucu, AAGguagugc, AAGguagugg, AAGguaguuc, AAGguaguuu, AAGguauaaa, AAGguauaau, AAGguaauaca, AAGguauacu, AAGguauaua, AAGguauauc, AAGguauaug, AAGguaauauu, AAGguaucac , AAGguaucag, AAGguauccc, AAGguauccu, AAGguaucuc, AAGguaucug, AAGguaucuu, AAGguaugaa, AAGguaugac, AAGguaugag, AAGguaugau, AAGguaugca, AAGguaugcc, AAGguaugcu, AAGguaugga, AAGguauggc, AAGguauggg, AAGguaugua, AAGguauguc, AAGguaugug, AAGguauguu, AAGguauuaa, AAGguauuac, AAGguauuag, AAGguauuau, AAGguauucc , AAGguauuga, AAGguauugu, AAGguauuua, AAGguauuuc, AAGguauuug, AAGguauuuu, AAGgucaaau, AAGgucaaga, AAGgucaagu, AAGgucacag, AAGgucagaa, AAGgucagac, AAGgucagag, AAGgucagca, AAGgucagcc, AAGgucagcg, AAGgucagcu, AAGgucagga, AAGgucaggc, AAGgucaggg, AAGgucaggu, AAGgucagua, AAGgucaguc, AAGgucagug, AAGgucaguu , AAGgucauag, AAGgucaucu, AAGguccaca, AAGguccaga, AAGguccaua, AAGgucccag, AAGgucccuc, AAGguccuuc, AAGgucgagg, AAGgucuaau, AAGgucuacc, AAGgucuaua, AAGgucuccu, AAGgucucug, AAGgucucuu, AAGgucugaa, AAGgucugag, AAGgucugga, AAGgucuggg, AAGgucugua, AAGgucuguu, AAGgucuucu, AAGgucuuuu, AAGgugaaac, AAGgugaaag , AAGgugaaau, AAGgugaacu, AAGgugaagc, AAGgugaagg, AAGgugaagu, AAGgugaaua, AAGgugaaug, AAGgugaauu, AA Ggugacaa, AAGgugacag, AAGgugacau, AAGgugacug, AAGgugacuu, AAGgugagaa, AAGgugagac, AAGgugagag, AAGgugagau, AAGgugagca, AAGgugagcc, AAGgugagcg, AAGgugagcu, AAGgugagga, AAGgugaggc, AAGgugaggg, AAGgugaggu, AAGgugagua, AAGgugaguc, AAGgugagug, AAGgugaguu, AAGgugauaa, AAGgugauca, AAGgugaucc, AAGgugauga, AAGgugaugc, AAGgugaugu, AAGgugauua, AAGgugauug, AAGgugauuu, AAGgugcaca, AAGgugcauc, AAGgugcccu, AAGgugccug, AAGgugcgug, AAGgugcguu, AAGgugcucc, AAGgugcuga, AAGgugcugc, AAGgugcugg, AAGgugcuua, AAGgugcuuu, AAGguggaua, AAGguggcua, AAGguggcug, AAGguggcuu, AAGgugggaa, AAGgugggag, AAGgugggau, AAGgugggca, AAGgugggcc, AAGgugggcg, AAGgugggga, AAGguggggu, AAGgugggua, AAGgugggug, AAGguggguu, AAGgugguaa, AAGgugguac, AAGgugguau, AAGguggugg, AAGgugguua, AAGgugguuc, AAGgugguuu, AAGguguaag, AAGgugucaa, AAGgugucag, AAGgugucug, AAGgugugaa, AAGgugugag, AAGgugugca, AAGgugugga, AAGguguggu, AAGgugugua, AAGguguguc, AAGgugugug, AAGguguguu, AAGguguucu, AAGguguugc, AAGguguugg, AAGguguuug, AAGguuaaaa, AAGguuaaca, AAGguu aagc, AAGguuaauu, AAGguuacau, AAGguuagaa, AAGguuagau, AAGguuagca, AAGguuagcc, AAGguuagga, AAGguuaggc, AAGguuagua, AAGguuaguc, AAGguuagug, AAGguuaguu, AAGguuauag, AAGguuauga, AAGguucaaa, AAGguucaag, AAGguuccuu, AAGguucggc, AAGguucguu, AAGguucuaa, AAGguucuga, AAGguucuua, AAGguugaau, AAGguugacu, AAGguugagg, AAGguugagu, AAGguugaua, AAGguugcac, AAGguugcug, AAGguuggaa, AAGguuggca, AAGguuggga, AAGguugggg, AAGguuggua, AAGguugguc, AAGguuggug, AAGguugguu, AAGguuguaa, AAGguugucc, AAGguugugc, AAGguuguua, AAGguuuacc, AAGguuuaua, AAGguuuauu, AAGguuuccu, AAGguuucgu, AAGguuugag, AAGguuugca, AAGguuugcc, AAGguuugcu, AAGguuugga, AAGguuuggu, AAGguuugua, AAGguuuguc, AAGguuugug, AAGguuuuaa, AAGguuuuca, AAGguuuucg, AAGguuuugc, AAGguuuugu, AAGguuuuuu, AAUgcaagua, AAUgcaaguc, AAUguaaaca, AAUguaaaua, AAUguaaauc, AAUguaaaug, AAUguaaauu, AAUguaacua, AAUguaagaa, AAUguaagag, AAUguaagau, AAUguaagcc, AAUguaagcu, AAUguaagga, AAUguaagua, AAUguaaguc, AAUguaagug, AAUguaaguu, AAUguaauca, AAUguaauga, AAUguaaugu, AAUguacauc , AAUguacaug, AAUguacgau, AAUguacgua, AAUguacguc, AAUguacgug, AAUguacucu, AAUguaggca, AAUguagguu, AAUguaucua, AAUguaugaa, AAUguaugua, AAUguaugug, AAUguauguu, AAUgucagag, AAUgucagau, AAUgucagcu, AAUgucagua, AAUgucaguc, AAUgucagug, AAUgucaguu, AAUgucggua, AAUgucuguu, AAUgugagaa, AAUgugagca, AAUgugagcc , AAUgugagga, AAUgugagua, AAUgugaguc, AAUgugagug, AAUgugaguu, AAUgugauau, AAUgugcaua, AAUgugcgua, AAUgugcguc, AAUgugggac, AAUguggguc, AAUgugggug, AAUgugguuu, AAUgugugua, AAUguuaagu, AAUguuagaa, AAUguuagau, AAUguuagua, AAUguuggug, ACAgcaagua, ACAguaaaua, ACAguaaaug, ACAguaagaa, ACAguaagca, ACAguaagua . , ACCguaagua, ACCgugagaa, ACCgugagca, ACCgugaguu, ACCguggugug, ACGguaaaac, ACGguaacua, ACGguaagua, AC Gguaagug, ACGguaaguu, ACGguaauua, ACGguaauuu, ACGguacaau, ACGguacagu, ACGguaccag, ACGguacggu, ACGguacgua, ACGguaggaa, ACGguaggag, ACGguaggug, ACGguaguaa, ACGguauaau, ACGguaugac, ACGguaugcg, ACGguaugua, ACGguauguc, ACGgugaaac, ACGgugaagu, ACGgugaauc, ACGgugacag, ACGgugacca, ACGgugagaa, ACGgugagau, ACGgugagcc, ACGgugagua, ACGgugagug, ACGgugaguu, ACGgugcgug, ACGguggcac, ACGguggggc, ACGgugggug, ACGguguagu, ACGgugucac, ACGgugugua, ACGguguguu, ACGguuagug, ACGguuaguu, ACGguucaau, ACUguaaaua, ACUguaagaa, ACUguaagac, ACUguaagca, ACUguaagcu, ACUguaagua, ACUguaaguc, ACUguaaguu, ACUguacguu, ACUguacugc, ACUguaggcu, ACUguaggua, ACUguauauu, ACUguaugaa, ACUguaugcu, ACUguaugug, ACUguauucc, ACUgucagcu, ACUgucagug, ACUgugaacg, ACUgugagca, ACUgugagcg, ACUgugagcu, ACUgugagua, ACUgugaguc, ACUgugagug, ACUgugaguu, ACUgugggua, ACUgugugug, ACUguuaagu, AGAgcaagua, AGAguaaaac, AGAguaaacg, AGAguaaaga, AGAguaaagu, AGAguaaauc, AGAguaaaug, AGAguaacau, AGAguaacua, AGAguaagaa, AGAguaagac, AGAguaagag, AGAguaagau, AGAgua agca, AGAguaagcu, AGAguaagga, AGAguaaggc, AGAguaaggg, AGAguaaggu, AGAguaaguc, AGAguaagug, AGAguaaguu, AGAguaauaa, AGAguaaugu, AGAguaauuc, AGAguaauuu, AGAguacacc, AGAguaccug, AGAguacgug, AGAguacucu, AGAguacuga, AGAguacuuu, AGAguagcug, AGAguaggaa, AGAguaggga, AGAguagggu, AGAguagguc, AGAguaggug, AGAguagguu, AGAguauaua, AGAguauauu, AGAguaugaa, AGAguaugac, AGAguaugau, AGAguauguc, AGAguaugug, AGAguauguu, AGAguauuaa, AGAguauuau, AGAgucagug, AGAgugagac, AGAgugagag, AGAgugagau, AGAgugagca, AGAgugagua, AGAgugaguc, AGAgugagug, AGAgugaguu, AGAgugcguc, AGAgugggga, AGAgugggug, AGAgugugug, AGAguguuuc, AGAguuagua, AGAguugaga, AGAguugagu, AGAguugguu, AGAguuugau, AGCguaagcu, AGCguaagug, AGCgugagcc, AGCgugagug, AGCguuguuc, AGGgcagagu, AGGgcagccu, AGGgcuagua, AGGguaaaga, AGGguaaaua, AGGguaaauc, AGGguaaauu, AGGguaacca, AGGguaacug, AGGguaacuu, AGGguaagaa, AGGguaagag, AGGguaagau, AGGguaagca, AGGguaagga, AGGguaaggc, AGGguaaggg, AGGguaagua, AGGguaaguc, AGGguaagug, AGGguaaguu, AGGguaauac, AGGguaauga, AGGguaauua , AGGguaauuu, AGGguacacc, AGGguacagu, AGGguacggu, AGGguaggac, AGGguaggag, AGGguaggca, AGGguaggcc, AGGguaggga, AGGguagggu, AGGguagguc, AGGguaggug, AGGguagguu, AGGguauaua, AGGguaugac, AGGguaugag, AGGguaugau, AGGguaugca, AGGguaugcu, AGGguauggg, AGGguauggu, AGGguaugua, AGGguauguc, AGGguaugug, AGGguauuac , AGGguauucu, AGGguauuuc, AGGgucagag, AGGgucagca, AGGgucagga, AGGgucaggg, AGGgucagug, AGGgucaguu, AGGguccccu, AGGgucggga, AGGgucugca, AGGgucuguu, AGGgugaaga, AGGgugacua, AGGgugagaa, AGGgugagac, AGGgugagag, AGGgugagca, AGGgugagcc, AGGgugagcu, AGGgugagga, AGGgugaggg, AGGgugaggu, AGGgugagua, AGGgugaguc , AGGgugagug, AGGgugaguu, AGGgugggga, AGGguggggu, AGGgugggua, AGGgugggug, AGGgugugua, AGGgugugug, AGGguuaaug, AGGguuagaa, AGGguuaguu, AGGguuggug, AGGguuugug, AGGguuuguu, AGUguaaaag, AGUguaaaua, AGUguaaauu, AGUguaagaa, AGUguaagag, AGUguaagau, AGUguaagca, AGUguaagcc, AGUguaagua, AGUguaagug, AGUguaaguu , AGUguaauug, AGUguaggac, AGUguagguc, AGUguaugag, AGUguaugua, AGUguauguu, AGUguaauugu, AGUguauuua, AG Ugucaguc, AGUgugagag, AGUgugagca, AGUgugagcc, AGUgugagcu, AGUgugagua, AGUgugaguc, AGUgugagug, AGUgugaguu, AGUgugggua, AGUgugggug, AGUgugugua, AGUguuccua, AGUguugggg, AGUguuucag, AUAguaaaua, AUAguaagac, AUAguaagau, AUAguaagca, AUAguaagua, AUAguaagug, AUAguaaguu, AUAguaggua, AUAguauguu, AUAgucucac, AUAgugagac, AUAgugagag, AUAgugagau, AUAgugagcc, AUAgugaggc, AUAgugagua, AUAgugaguc, AUAgugagug, AUAgugcguc, AUAgugugua, AUAguucagu, AUCguaagcc, AUCguaaguu, AUCguauucc, AUCgugagua, AUGgcaagcg, AUGgcaagga, AUGgcaaguu, AUGgcaggua, AUGgcaugug, AUGgcgccau, AUGgcuugug, AUGguaaaac, AUGguaaaau, AUGguaaacc, AUGguaaaga, AUGguaaaua, AUGguaaaug, AUGguaaauu, AUGguaacag, AUGguaacau, AUGguaacua, AUGguaacuc, AUGguaacuu, AUGguaagaa, AUGguaagac, AUGguaagag, AUGguaagau, AUGguaagca, AUGguaagcc, AUGguaagcu, AUGguaagga, AUGguaaggg, AUGguaagua, AUGguaaguc, AUGguaagug, AUGguaaguu, AUGguaauaa, AUGguaauau, AUGguaauga, AUGguaaugg, AUGguaauug, AUGguaauuu, AUGguacagc, AUGguacauc, AUGguaccag, AUGguaccug, AUGguacgag, AUGgua cggu, AUGguagauc, AUGguagcag, AUGguagcug, AUGguaggaa, AUGguaggau, AUGguaggca, AUGguaggcu, AUGguagggg, AUGguagggu, AUGguaggua, AUGguaggug, AUGguaguuu, AUGguauagu, AUGguauaua, AUGguaucag, AUGguaucuu, AUGguaugau, AUGguaugca, AUGguaugcc, AUGguaugcg, AUGguaugcu, AUGguaugga, AUGguauggc, AUGguaugug, AUGguauguu, AUGguauuau, AUGguauuga, AUGguauuug, AUGgucaggg, AUGgucaguc, AUGgucagug, AUGgucauuu, AUGgugaaaa, AUGgugaaac, AUGgugaaau, AUGgugaacu, AUGgugaaga, AUGgugacgu, AUGgugagaa, AUGgugagac, AUGgugagag, AUGgugagca, AUGgugagcc, AUGgugagcg, AUGgugagcu, AUGgugaggc, AUGgugaggg, AUGgugagua, AUGgugaguc, AUGgugagug, AUGgugaguu, AUGgugauuu, AUGgugcgau, AUGgugcgug, AUGgugggua, AUGgugggug, AUGguggguu, AUGgugguua, AUGguguaag, AUGgugugaa, AUGgugugua, AUGgugugug, AUGguuacuc, AUGguuagca, AUGguuaguc, AUGguuagug, AUGguuaguu, AUGguucagu, AUGguucguc, AUGguuggua, AUGguugguc, AUGguugguu, AUGguuguuu, AUGguuugca, AUGguuugua, AUUgcaagua, AUUguaaaua, AUUguaagau, AUUguaagca, AUUguaagga, AUUguaaggc, AUUguaagua, AUUguaaguc , AUUguaaguu, AUUguaauua, AUUguaauuu, AUUguacaaa, AUUguaccuc, AUUguacgug, AUUguacuug, AUUguaggua, AUUguaugag, AUUguaugua, AUUgucuguu, AUUgugagcu, AUUgugagua, AUUgugaguc, AUUgugaguu, AUUgugcgug, AUUgugggug, AUUguuagug, CAAguaaaaa, CAAguaaaua, CAAguaaauc, CAAguaaaug, CAAguaaccc, CAAguaacua, CAAguaacug , CAAguaagaa, CAAguaagac, CAAguaagau, CAAguaaggu, CAAguaagua, CAAguaaguc, CAAguaagug, CAAguaaguu, CAAguaaucc, CAAguaaucu, CAAguaauua, CAAguaauuc, CAAguaauug, CAAguaauuu, CAAguacaca, CAAguacguu, CAAguacuuu, CAAguagcug, CAAguaggau, CAAguaggua, CAAguagguc, CAAguaggug, CAAguagguu, CAAguaguuu, CAAguauaac , CAAguauaug, CAAguaucuu, CAAguaugag, CAAguaugua, CAAguauguc, CAAguaugug, CAAguauguu, CAAguauuga, CAAguauuuc, CAAgucagac, CAAgucagua, CAAgucuaua, CAAgucugau, CAAgugacuu, CAAgugagaa, CAAgugagac, CAAgugagca, CAAgugaggc, CAAgugaggg, CAAgugagua, CAAgugaguc, CAAgugagug, CAAgugaucc, CAAgugaucu, CAAgugauuc , CAAgugauug, CAAgugauuu, CAAgugccuu, CAAgugggua, CAAguggguc, CAAgugggug, CAAgugugag, CAAguuaaaa, CA Aguuaagu, CAAguuaauc, CAAguuagaa, CAAguuaguu, CAAguucaag, CAAguuccgu, CAAguuggua, CAAguuuagu, CAAguuucca, CAAguuuguu, CACguaagag, CACguaagca, CACguaauug, CACguaggac, CACguaucga, CACgucaguu, CACgugagcu, CACgugaguc, CACgugagug, CAGgcaagaa, CAGgcaagac, CAGgcaagag, CAGgcaagga, CAGgcaagua, CAGgcaagug, CAGgcaaguu, CAGgcacgca, CAGgcagagg, CAGgcaggug, CAGgcaucau, CAGgcaugaa, CAGgcaugag, CAGgcaugca, CAGgcaugcg, CAGgcaugug, CAGgcgagag, CAGgcgccug, CAGgcgugug, CAGguaaaaa, CAGguaaaag, CAGguaaaca, CAGguaaacc, CAGguaaaga, CAGguaaagc, CAGguaaagu, CAGguaaaua, CAGguaaauc, CAGguaaaug, CAGguaaauu, CAGguaacag, CAGguaacau, CAGguaacca, CAGguaaccg, CAGguaacgu, CAGguaacua, CAGguaacuc, CAGguaacug, CAGguaacuu, CAGguaagaa, CAGguaagac, CAGguaagag, CAGguaagau, CAGguaagcc, CAGguaagga, CAGguaaggc, CAGguaaggg, CAGguaaggu, CAGguaagua, CAGguaagug, CAGguaaguu, CAGguaauaa, CAGguaauau, CAGguaaucc, CAGguaaugc, CAGguaaugg, CAGguaaugu, CAGguaauua, CAGguaauuc, CAGguaauug, CAGguaauuu, CAGguacaaa, CAGguacaag, CAGguacaau, CAGgua caca, CAGguacacg, CAGguacaga, CAGguacagg, CAGguacagu, CAGguacaua, CAGguacaug, CAGguacauu, CAGguaccac, CAGguaccca, CAGguacccg, CAGguacccu, CAGguaccgc, CAGguaccgg, CAGguaccuc, CAGguaccug, CAGguaccuu, CAGguacgag, CAGguacgca, CAGguacgcc, CAGguacggu, CAGguacgua, CAGguacgug, CAGguacuaa, CAGguacuag, CAGguacuau, CAGguacucc, CAGguacucu, CAGguacuga, CAGguacugc, CAGguacugu, CAGguacuua, CAGguacuuu, CAGguagaaa, CAGguagaac, CAGguagaag, CAGguagaca, CAGguagacc, CAGguagaga, CAGguagauu, CAGguagcaa, CAGguagcac, CAGguagcag, CAGguagcca, CAGguagcgu, CAGguagcua, CAGguagcuc, CAGguagcug, CAGguagcuu, CAGguaggaa, CAGguaggac, CAGguaggag, CAGguaggca, CAGguaggga, CAGguagggc, CAGguagggg, CAGguagggu, CAGguaggua, CAGguagguc, CAGguaggug, CAGguagguu, CAGguaguaa, CAGguaguau, CAGguaguca, CAGguagucc, CAGguaguga, CAGguagugu, CAGguaguuc, CAGguaguug, CAGguaguuu, CAGguauaag, CAGguauaca, CAGguauaga, CAGguauauc, CAGguauaug, CAGguauauu, CAGguaucag, CAGguaucau, CAGguauccu, CAGguaucga, CAGguaucgc, CAGguaucua, CAGguaucug, CAGguaucuu , CAGguaugaa, CAGguaugac, CAGguaugag, CAGguaugau, CAGguaugca, CAGguaugcc, CAGguaugcg, CAGguaugcu, CAGguaugga, CAGguauggg, CAGguauggu, CAGguaugua, CAGguauguc, CAGguaugug, CAGguauguu, CAGguauuau, CAGguauuca, CAGguauucu, CAGguauuga, CAGguauugg, CAGguauugu, CAGguauuua, CAGguauuuc, CAGguauuug, CAGguauuuu , CAGgucaaca, CAGgucaaug, CAGgucacgu, CAGgucagaa, CAGgucagac, CAGgucagca, CAGgucagcc, CAGgucagcg, CAGgucagga, CAGgucagua, CAGgucaguc, CAGgucagug, CAGgucaguu, CAGgucaucc, CAGgucaugc, CAGgucauua, CAGgucauuu, CAGguccacc, CAGguccacu, CAGguccagu, CAGguccauc, CAGguccauu, CAGgucccag, CAGgucccug, CAGguccuga , CAGguccugc, CAGguccugg, CAGgucggcc, CAGgucggug, CAGgucguug, CAGgucucuc, CAGgucucuu, CAGgucugag, CAGgucugcc, CAGgucugcg, CAGgucugga, CAGgucuggu, CAGgucugua, CAGgucuguc, CAGgucugug, CAGgucuguu, CAGgucuucc, CAGgucuuuc, CAGgugaaag, CAGgugaaau, CAGgugaaca, CAGgugaaga, CAGgugaagg, CAGgugaaua, CAGgugaauc , CAGgugaauu, CAGgugacaa, CAGgugacau, CAGgugacca, CAGgugaccc, CAGgugaccg, CAGgugaccu, CAGgugacgg, CA Ggugacua, CAGgugacuc, CAGgugacug, CAGgugagaa, CAGgugagac, CAGgugagag, CAGgugagau, CAGgugagca, CAGgugagcc, CAGgugagcg, CAGgugagcu, CAGgugagga, CAGgugaggc, CAGgugaggg, CAGgugaggu, CAGgugagua, CAGgugaguc, CAGgugagug, CAGgugaguu, CAGgugauaa, CAGgugaucc, CAGgugaucu, CAGgugaugc, CAGgugaugg, CAGgugaugu, CAGgugauua, CAGgugauuc, CAGgugauug, CAGgugauuu, CAGgugcaaa, CAGgugcaag, CAGgugcaca, CAGgugcacg, CAGgugcaga, CAGgugcagg, CAGgugcaua, CAGgugcauc, CAGgugcaug, CAGgugccaa, CAGgugccca, CAGgugcccc, CAGgugcccg, CAGgugccua, CAGgugccug, CAGgugcgaa, CAGgugcgca, CAGgugcgcc, CAGgugcgcg, CAGgugcgga, CAGgugcggu, CAGgugcgua, CAGgugcguc, CAGgugcgug, CAGgugcuag, CAGgugcuau, CAGgugcuca, CAGgugcucc, CAGgugcucg, CAGgugcugc, CAGgugcugg, CAGgugcuua, CAGgugcuuc, CAGgugcuug, CAGguggaac, CAGguggaag, CAGguggaau, CAGguggaga, CAGguggagu, CAGguggauu, CAGguggcca, CAGguggcuc, CAGguggcug, CAGgugggaa, CAGgugggac, CAGgugggag, CAGgugggau, CAGgugggca, CAGgugggcc, CAGgugggcu, CAGgugggga, CAGguggggc, CAGguggggg, CAGguggggu, CAGgug ggua, CAGguggguc, CAGgugggug, CAGguggguu, CAGguggucu, CAGguggugg, CAGgugguug, CAGguguaca, CAGguguagg, CAGguguauc, CAGgugucac, CAGgugucag, CAGgugucca, CAGguguccu, CAGgugucua, CAGgugucuc, CAGgugucug, CAGgugugaa, CAGgugugac, CAGgugugag, CAGgugugau, CAGgugugca, CAGgugugcc, CAGgugugcg, CAGgugugcu, CAGgugugga, CAGguguggc, CAGgugugua, CAGguguguc, CAGgugugug, CAGguguguu, CAGguguuua, CAGguuaaaa, CAGguuaaua, CAGguuaauc, CAGguuaccu, CAGguuagaa, CAGguuagag, CAGguuagau, CAGguuagcc, CAGguuaggg, CAGguuaggu, CAGguuagua, CAGguuaguc, CAGguuagug, CAGguuaguu, CAGguuauca, CAGguuaugu, CAGguuauua, CAGguuauug, CAGguucaaa, CAGguucaac, CAGguucaag, CAGguucaca, CAGguucacg, CAGguucagg, CAGguucaug, CAGguuccag, CAGguuccca, CAGguucccg, CAGguucgaa, CAGguucgag, CAGguucuau, CAGguucugc, CAGguucuua, CAGguucuuc, CAGguucuuu, CAGguugaac, CAGguugaag, CAGguugagu, CAGguugaua, CAGguuggag, CAGguuggca, CAGguuggcc, CAGguugguc, CAGguuggug, CAGguugguu, CAGguuguaa, CAGguuguac, CAGguuguau, CAGguuguca, CAGguuguga, CAGguuguug, CAGguuuaag , CAGguuuacc, CAGguuuagc, CAGguuuagu, CAGguuucuu, CAGguuugaa, CAGguuugag, CAGguuugau, CAGguuugcc, CAGguuugcu, CAGguuuggg, CAGguuuggu, CAGguuugua, CAGguuugug, CAGguuuguu, CAGguuuucu, CAGguuuugg, CAGguuuuuc, CAGguuuuuu, CAUgcagguu, CAUguaaaac, CAUguaacua, CAUguaagaa, CAUguaagag, CAUguaagau, CAUguaagcc , CAUguaagua, CAUguaagug, CAUguaaguu, CAUguaauua, CAUguacaua, CAUguaccac, CAUguacguu, CAUguaggua, CAUguaggug, CAUguagguu, CAUguaugaa, CAUguaugua, CAUguaugug, CAUguauguu, CAUgugagaa, CAUgugagca, CAUgugagcu, CAUgugagua, CAUgugaguc, CAUgugagug, CAUgugaguu, CAUgugcgua, CAUgugggaa, CAUguggguu, CAUgugugug , CAUguguguu, CAUguuaaua, CAUguuagcc, CCAguaagau, CCAguaagca, CCAguaagcc, CCAguaagcu, CCAguaagga, CCAguaagua, CCAguaaguc, CCAguaagug, CCAguaaguu, CCAguaauug, CCAguacggg, CCAguagguc, CCAguauugu, CCAgugaggc, CCAgugagua, CCAgugagug, CCAguggguc, CCAguuaguu, CCAguugagu, CCCguaagau, CCCguauguc, CCCguauguu , CCCguccugc, CCCgugagug, CCGguaaaga, CCGguaagau, CCGguaagcc, CCGguaagga, CCGguaaggc, CCGguaaugg, CC Gguacagu, CCGguacuga, CCGguauucc, CCGgucagug, CCGgugaaaa, CCGgugagaa, CCGgugaggg, CCGgugagug, CCGgugaguu, CCGgugcgcg, CCGgugggcg, CCGguugguc, CCUguaaaug, CCUguaaauu, CCUguaagaa, CCUguaagac, CCUguaagag, CCUguaagca, CCUguaagcg, CCUguaagga, CCUguaaguu, CCUguaggua, CCUguaggug, CCUguaucuu, CCUguauggu, CCUguaugug, CCUgugagaa, CCUgugagca, CCUgugaggg, CCUgugaguc, CCUgugagug, CCUgugaguu, CCUguggcuc, CCUgugggua, CCUgugugua, CCUguuagaa, CGAguaaggg, CGAguaaggu, CGAguagcug, CGAguaggug, CGAguagguu, CGAgugagca, CGCguaagag, CGGgcaggca, CGGguaagcc, CGGguaagcu, CGGguaaguu, CGGguaauuc, CGGguaauuu, CGGguacagu, CGGguacggg, CGGguaggag, CGGguaggcc, CGGguaggug, CGGguauuua, CGGgucugag, CGGgugaccg, CGGgugacuc, CGGgugagaa, CGGgugaggg, CGGgugaggu, CGGgugagua, CGGgugagug, CGGgugaguu, CGGgugauuu, CGGgugccuu, CGGgugggag, CGGgugggug, CGGguggguu, CGGguguguc, CGGgugugug, CGGguguguu, CGGguucaag, CGGguucaug, CGGguuugcu, CGUguagggu, CGUguaugca, CGUguaugua, CGUgucugua, CGUgugagug, CGUguuuucu, CUAguaaaug, CUAguaagcg, CUAgua agcu, CUAguaagua, CUAguaaguc, CUAguaagug, CUAguaaguu, CUAguaauuu, CUAguaggua, CUAguagguu, CUAguaugua, CUAguauguu, CUAgugagua, CUCguaagca, CUCguaagug, CUCguaaguu, CUCguaucug, CUCgucugug, CUCgugaaua, CUCgugagua, CUCgugauua, CUGguaaaaa, CUGguaaaau, CUGguaaacc, CUGguaaacg, CUGguaaagc, CUGguaaaua, CUGguaaauc, CUGguaaaug, CUGguaaauu, CUGguaacac, CUGguaacag, CUGguaaccc, CUGguaaccg, CUGguaacug, CUGguaacuu, CUGguaagaa, CUGguaagag, CUGguaagau, CUGguaagca, CUGguaagcc, CUGguaagcu, CUGguaagga, CUGguaaggc, CUGguaaggg, CUGguaaggu, CUGguaagua, CUGguaagug, CUGguaaguu, CUGguaauga, CUGguaaugc, CUGguaauuc, CUGguaauuu, CUGguacaac, CUGguacaau, CUGguacaga, CUGguacaua, CUGguacauu, CUGguaccau, CUGguacguu, CUGguacuaa, CUGguacuug, CUGguacuuu, CUGguagaga, CUGguagaua, CUGguagcgu, CUGguaggau, CUGguaggca, CUGguaggua, CUGguagguc, CUGguaggug, CUGguaucaa, CUGguaugau, CUGguauggc, CUGguauggu, CUGguaugua, CUGguaugug, CUGguauguu, CUGguauuga, CUGguauuuc, CUGguauuuu, CUGgucaaca, CUGgucagag, CUGgucccgc, CUGgucggua, CUGgucuggg , CUGgugaagu, CUGgugaaua, CUGgugaauu, CUGgugacua, CUGgugagaa, CUGgugagac, CUGgugagca, CUGgugagcu, CUGgugagga, CUGgugaggc, CUGgugaggg, CUGgugaggu, CUGgugagua, CUGgugaguc, CUGgugagug, CUGgugaguu, CUGgugauua, CUGgugauuu, CUGgugcaga, CUGgugcgcu, CUGgugcgug, CUGgugcuga, CUGgugggag, CUGgugggga, CUGgugggua , CUGguggguc, CUGgugggug, CUGguggguu, CUGgugugaa, CUGgugugca, CUGgugugcu, CUGguguggu, CUGgugugug, CUGguguguu, CUGguuagcu, CUGguuagug, CUGguucgug, CUGguuggcu, CUGguuguuu, CUGguuugua, CUGguuuguc, CUGguuugug, CUUguaaaug, CUUguaagcu, CUUguaagga, CUUguaaggc, CUUguaagua, CUUguaagug, CUUguaaguu, CUUguacguc , CUUguacgug, CUUguaggua, CUUguagugc, CUUguauagg, CUUgucagua, CUUgugagua, CUUgugaguc, CUUgugaguu, CUUguggguu, CUUgugugua, CUUguuagug, CUUguuugag, GAAguaaaac, GAAguaaagc, GAAguaaagu, GAAguaaaua, GAAguaaauu, GAAguaagaa, GAAguaagcc, GAAguaagcu, GAAguaagga, GAAguaagua, GAAguaagug, GAAguaaguu, GAAguaauau , GAAguaaugc, GAAguaauua, GAAguaauuu, GAAguaccau, GAAguacgua, GAAguacguc, GAAguaggca, GAAguagguc, GA Aguauaaa, GAAguaugcu, GAAguaugug, GAAguauguu, GAAguauuaa, GAAgucagug, GAAgugagag, GAAgugagcg, GAAgugaggu, GAAgugaguc, GAAgugagug, GAAgugaguu, GAAgugauaa, GAAgugauuc, GAAgugcgug, GAAguguggg, GAAguguguc, GAAguuggug, GACguaaagu, GACguaagcu, GACguaagua, GACguaaugg, GACguaugcc, GACguauguu, GACgugagcc, GACgugagug, GAGgcaaaug, GAGgcaagag, GAGgcaagua, GAGgcaagug, GAGgcaaguu, GAGgcacgag, GAGgcaggga, GAGgcaugug, GAGgcgaagg, GAGguaaaaa, GAGguaaaac, GAGguaaaag, GAGguaaaau, GAGguaaacc, GAGguaaaga, GAGguaaagc, GAGguaaagu, GAGguaaaua, GAGguaaauc, GAGguaaaug, GAGguaaauu, GAGguaacaa, GAGguaacag, GAGguaacca, GAGguaaccu, GAGguaacuu, GAGguaagaa, GAGguaagag, GAGguaagau, GAGguaagca, GAGguaagcc, GAGguaagcg, GAGguaagcu, GAGguaagga, GAGguaaggc, GAGguaaggg, GAGguaaggu, GAGguaagua, GAGguaaguc, GAGguaauaa, GAGguaauac, GAGguaauau, GAGguaauca, GAGguaaucu, GAGguaaugg, GAGguaaugu, GAGguaauug, GAGguaauuu, GAGguacaaa, GAGguacaac, GAGguacaga, GAGguacagc, GAGguacagu, GAGguacaua, GAGguacauu, GAGguaccag, GAGguaccga, GAGgua ccug, GAGguaccuu, GAGguacuag, GAGguacuau, GAGguacucc, GAGguacugc, GAGguacugg, GAGguacugu, GAGguacuug, GAGguacuuu, GAGguagaag, GAGguagaga, GAGguagagg, GAGguagagu, GAGguagauc, GAGguagcua, GAGguagcug, GAGguaggaa, GAGguaggag, GAGguaggca, GAGguaggcu, GAGguaggga, GAGguagggc, GAGguagggg, GAGguaggua, GAGguaggug, GAGguagguu, GAGguaguaa, GAGguaguag, GAGguaguau, GAGguagucu, GAGguagugc, GAGguagugg, GAGguaguua, GAGguaguug, GAGguauaag, GAGguauacu, GAGguauagc, GAGguauaug, GAGguauauu, GAGguaucau, GAGguaucug, GAGguaucuu, GAGguaugaa, GAGguaugac, GAGguaugag, GAGguaugcc, GAGguaugcg, GAGguaugcu, GAGguaugga, GAGguauggg, GAGguauggu, GAGguaugua, GAGguauguc, GAGguaugug, GAGguauguu, GAGguauucc, GAGguauuga, GAGguauugu, GAGguauuua, GAGguauuuc, GAGguauuug, GAGguauuuu, GAGgucaaca, GAGgucaagg, GAGgucaaug, GAGgucacug, GAGgucagaa, GAGgucagag, GAGgucagcu, GAGgucagga, GAGgucaggc, GAGgucaggg, GAGgucaggu, GAGgucagua, GAGgucauau, GAGgucaugu, GAGgucauuu, GAGguccaua, GAGguccauc, GAGguccggg, GAGguccggu, GAGguccuug, GAGgucgggg , GAGgucucgu, GAGgucugag, GAGgucuggu, GAGgucuguc, GAGgucuguu, GAGgucuuuu, GAGgugaaaa, GAGgugaaau, GAGgugaaca, GAGgugaagg, GAGgugaaua, GAGgugaauu, GAGgugacau, GAGgugacca, GAGgugaccu, GAGgugacua, GAGgugacuu, GAGgugagaa, GAGgugagac, GAGgugagag, GAGgugagau, GAGgugagca, GAGgugagcc, GAGgugagcg, GAGgugagcu , GAGgugagga, GAGgugaggc, GAGgugaggg, GAGgugagua, GAGgugagug, GAGgugaguu, GAGgugauau, GAGgugaucc, GAGgugaucu, GAGgugauga, GAGgugaugg, GAGgugaugu, GAGgugauuc, GAGgugcaca, GAGgugcaga, GAGgugcagc, GAGgugcagg, GAGgugccag, GAGgugccca, GAGgugccuu, GAGgugcggg, GAGgugcgug, GAGgugcucc, GAGgugcugg, GAGgugcuua , GAGgugcuug, GAGguggaaa, GAGguggaau, GAGguggacc, GAGguggacg, GAGguggagg, GAGguggcug, GAGgugggaa, GAGgugggag, GAGgugggau, GAGgugggca, GAGgugggcg, GAGgugggcu, GAGgugggga, GAGguggggc, GAGguggggg, GAGgugggua, GAGguggguc, GAGgugggug, GAGguggguu, GAGgugguau, GAGgugguuc, GAGgugucau, GAGgugugag, GAGgugugau , GAGgugugca, GAGgugugcu, GAGgugugga, GAGguguggg, GAGguguggu, GAGgugugua, GAGgugugug, GAGguuaaau, GA Gguuaaga, GAGguuaaua, GAGguuaccg, GAGguuagaa, GAGguuagac, GAGguuagag, GAGguuaggu, GAGguuagua, GAGguuaguc, GAGguuagug, GAGguuaguu, GAGguuaugu, GAGguuauuc, GAGguucaaa, GAGguucaua, GAGguucuga, GAGguugaag, GAGguugcag, GAGguugcug, GAGguuggaa, GAGguuggag, GAGguuggau, GAGguuggua, GAGguugguc, GAGguugguu, GAGguuguag, GAGguuucug, GAGguuugag, GAGguuugga, GAGguuuggg, GAGguuugua, GAGguuuguu, GAGguuuuca, GAGguuuuga, GAGguuuugg, GAGguuuuua, GAGguuuuuc, GAUguaaaau, GAUguaagca, GAUguaagcc, GAUguaaggu, GAUguaagua, GAUguaagug, GAUguaaguu, GAUguacauc, GAUguaggua, GAUguauggc, GAUguaugua, GAUguauguu, GAUgucagug, GAUgugagag, GAUgugagcc, GAUgugagcu, GAUgugagga, GAUgugaguc, GAUgugagug, GAUgugaguu, GAUgugggua, GAUgugggug, GAUguguguu, GAUguuagcu, GAUguucagu, GAUguucgug, GAUguuuguu, GCAguaaagg, GCAguaagaa, GCAguaagga, GCAguaagua, GCAguaaguc, GCAguaaguu, GCAguagaug, GCAguaggua, GCAguaugug, GCAguauguu, GCAgucagua, GCAgucagug, GCAguccggu, GCAgugacuu, GCAgugagcc, GCAgugagcg, GCAgugagcu, GCAgugagua, GCAgugagug, GCAgug aguu, GCAgugggua, GCAguuaagu, GCAguugagu, GCCguaaguc, GCCgugagua, GCGguaaagc, GCGguaaaua, GCGguaagcu, GCGguaaggg, GCGguaagug, GCGguaauca, GCGguacgua, GCGguacuug, GCGguagggu, GCGguagugu, GCGgugagca, GCGgugagcu, GCGgugaguu, GCGguggcuc, GCGgugugca, GCGguguguu, GCGguuaagu, GCGguuugca, GCUgcuguaa, GCUguaaaua, GCUguaagac, GCUguaagag, GCUguaagca, GCUguaagga, GCUguaagua, GCUguaaguc, GCUguaagug, GCUguaaguu, GCUguaggug, GCUguauggu, GCUgucagug, GCUguccuug, GCUgugagaa, GCUgugagcc, GCUgugagga, GCUgugagua, GCUgugaguc, GCUgugagug, GCUgugaguu, GCUguggguu, GGAguaagag, GGAguaagca, GGAguaagcc, GGAguaagcu, GGAguaagga, GGAguaagug, GGAguaaguu, GGAguaauuu, GGAguacugu, GGAguaggaa, GGAguaggua, GGAguagguu, GGAguaguau, GGAguaugac, GGAguauggu, GGAgucaagu, GGAgugaggg, GGAgugagua, GGAgugaguc, GGAgugagug, GGAgugaguu, GGAgugcuuu, GGAgugggca, GGAgugggug, GGAguuaagg, GGAguugaga, GGCguaagcc, GGCguaggua, GGCguaggug, GGCgugagcc, GGCgugaguc, GGGguaaaca, GGGguaaacc, GGGguaaacu, GGGguaagaa, GGGguaagag, GGGguaagau, GGGguaagca , GGGguaagcc, GGGguaagcu, GGGguaagga, GGGguaaggg, GGGguaagua, GGGguaagug, GGGguaaguu, GGGguagaca, GGGguaggag, GGGguaggcc, GGGguaggga, GGGguaggua, 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GUGguaagaa, GUGguaagac, GUGguaagag, GUGguaagau, GUGguaagca, GUGguaagcg, GUGguaagcu, GUGguaagga, GUGguaaggc, GUGguaagua, GUGguaaguc, GUGguaagug, GUGguaaguu, GUGguaauga, GUGguaauuc, GUGguaauuu, GUGguacaug, GUGguacgau, GUGguacuau, GUGguacuug, GUGguagaua, GUGguagcgc, GUGguaggga, GUGguagguc, GUGguaggug, GUGguagguu, GUGguauaaa, GUGguaucuc, GUGguaugaa, GUGguaugau, GUGguaugca, GUGguaugua, GUGguauguu, GUGguccgug, GUGgucuggc, GUGgugaaac, GUGgugagaa, GUGgugagau, GUGgugagca, GUGgugagcu, GUGgugagga, GUGgugaggc, GUGgugagug, GUGgugaguu, GUGgugauua, GUGgugauuc, GUGgugcgau, GUGgugcuua, GUGgugggaa, GUGgugggua, GUGguggguc, GUGguguccg, GUGguuagca, GUGguuaggu, GUGguuagug, GUGguuugca, GUGguuugua, GUUguaaggu, GUUguaagua, GUUguaaguc, GUUguaaguu, GUUguaccac, GUUguagcgu, GUUguaugug, GUUguauguu, GUUgucugug, GUUgugagcu, GUUgugagug, GUUgugaguu, GUUgugggua, GUUguggguu, UAAgua aaug, UAAguaacua, UAAguaagaa, UAAguaagag, UAAguaagau, UAAguaagca, UAAguaagcu, UAAguaagga, UAAguaaggu, UAAguaagua, UAAguaaguc, UAAguaagug, UAAguaaguu, UAAguaauaa, UAAguacuag, UAAguaguuu, UAAguauaaa, UAAguauaca, UAAguaugua, UAAguauuau, UAAguauuuu, UAAgucuuuu, UAAgugagac, UAAgugagga, UAAgugaggg, UAAgugagua, UAAgugaguc, UAAgugagug, UAAgugaguu, UAAgugaucc, UAAgugauuc, UAAgugcgug, UAAguuaagu, UAAguuccag, UAAguucuuu, UAAguuguaa, UAAguuguau, UAAguuuguu, UACguaacug, UACguaagaa, UACguaagau, UACguaagua, UACguaagug, UACguauccu, UACgucuggc, UACgugacca, UAGgcaagac, UAGgcaaguc, UAGgcagguc, UAGgcgugug, UAGguaaaaa, UAGguaaaac, UAGguaaaag, UAGguaaaau, UAGguaaaca, UAGguaaaga, UAGguaaaua, UAGguaaauc, UAGguaaaug, UAGguaaauu, UAGguaacac, UAGguaacag, UAGguaacau, UAGguaacca, UAGguaacgg, UAGguaacua, UAGguaacuc, UAGguaacug, UAGguaacuu, UAGguaagac, UAGguaagag, UAGguaagau, UAGguaagca, UAGguaagcc, UAGguaagcu, UAGguaagga, UAGguaaggc, UAGguaaggg, UAGguaagua, UAGguaaguc, UAGguaagug, UAGguaaguu, UAGguaauag, UAGguaauau , UAGguaaucu, UAGguaauga, UAGguaaugg, UAGguaaugu, UAGguaauua, UAGguaauuc, UAGguaauuu, UAGguacagc, UAGguacagu, UAGguacauu, UAGguaccag, UAGguaccua, UAGguaccuu, UAGguacgag, UAGguacgua, UAGguacguu, UAGguacuau, UAGguacuga, UAGguacugg, UAGguacuuc, UAGguacuuu, UAGguagcgg, UAGguaggaa, UAGguaggac, UAGguaggau , UAGguaggga, UAGguagggg, UAGguaggua, UAGguagguc, UAGguaggug, UAGguagguu, UAGguaguaa, UAGguagucu, UAGguagugg, UAGguagugu, UAGguaguuu, UAGguauaaa, UAGguauaac, UAGguauaag, UAGguauaau, UAGguauaca, UAGguauacu, UAGguauaua, UAGguauauc, UAGguauauu, UAGguaucag, UAGguaucua, UAGguaucuc, UAGguaugaa, UAGguaugag , UAGguaugca, UAGguaugga, UAGguauggc, UAGguauggu, UAGguaugua, UAGguauguc, UAGguaugug, UAGguauguu, UAGguauuaa, UAGguauuac, UAGguauuau, UAGguauuca, UAGguauucc, UAGguauucu, UAGguauuga, UAGguauuua, UAGguauuuc, UAGguauuuu, UAGgucacuc, UAGgucagcu, UAGgucaggu, UAGgucagua, UAGgucagug, UAGgucaguu, UAGgucaucu , UAGgucauug, UAGguccaau, UAGguccugu, UAGgucucaa, UAGgucucgc, UAGgucuggc, UAGgucuguc, UAGgucugug, UA Ggugaagu, UAGgugaaua, UAGgugaaug, UAGgugaauu, UAGgugacau, UAGgugacca, UAGgugacua, UAGgugagaa, UAGgugagac, UAGgugagag, UAGgugagau, UAGgugagcc, UAGgugagcu, UAGgugagga, UAGgugaggc, UAGgugaggu, UAGgugagua, UAGgugaguc, UAGgugagug, UAGgugauca, UAGgugauuc, UAGgugauuu, UAGgugcaua, UAGgugcauc, UAGgugccgu, UAGgugccug, UAGgugcgca, UAGgugcgua, UAGgugcgug, UAGgugcuga, UAGguggaua, UAGgugggaa, UAGgugggac, UAGgugggag, UAGgugggau, UAGgugggcc, UAGgugggcu, UAGguggguu, UAGguggugu, UAGguguaaa, UAGgugugaa, UAGgugugag, UAGgugugca, UAGgugugcc, UAGgugugcg, UAGguguggu, UAGgugugua, UAGgugugug, UAGguguugg, UAGguuaagc, UAGguuagac, UAGguuagcc, UAGguuaggc, UAGguuagua, UAGguuaguc, UAGguuagug, UAGguucccc, UAGguucuac, UAGguuggua, UAGguugguu, UAGguugucc, UAGguuuauu, UAGguuugcc, UAGguuugua, UAGguuuguc, UAGguuugug, UAGguuuguu, UAGguuuuuc, UAGguuuuug, UAUguaagaa, UAUguaagau, UAUguaagca, UAUguaagcc, UAUguaagua, UAUguaaguc, UAUguaagug, UAUguaaguu, UAUguacgug, UAUguacguu, UAUguagguc, UAUguagguu, UAUguauccu, UAUguaucuc, UAUgua ugua, UAUguauguc, UAUguaugug, UAUguauuau, UAUgucagaa, UAUgucugua, UAUgugaaua, UAUgugacag, UAUgugagua, UAUgugagug, UAUgugaguu, UAUgugggca, UAUgugugua, UAUguguuua, UAUguuuugu, UCAgcgacau, UCAguaaaau, UCAguaaaua, UCAguaacug, UCAguaagaa, UCAguaagag, UCAguaagau, UCAguaagca, UCAguaagcc, UCAguaagcu, UCAguaaggg, UCAguaagua, UCAguaaguc, UCAguaagug, UCAguaaguu, UCAguaucuu, UCAguaugga, UCAguauggu, UCAgucccca, UCAgugagca, UCAgugagcu, UCAgugagua, UCAgugagug, UCAgugaguu, UCAgugauug, UCAgugggug, UCAguugagc, UCAguugauu, UCAguuuagu, UCCguaagca, UCCguaagcu, UCCguaaguc, UCCguaagug, UCCguaauag, UCCguacuua, UCCguaugua, UCCguauguu, UCCgugagau, UCCgugaguc, UCGguaaauu, UCGguaagag, UCGguaagcu, UCGguacauc, UCGguacucc, UCGguagacc, UCGguagguu, UCGguaguaa, UCGguaugug, UCGguauguu, UCGguauuga, UCGgucagua, UCGgucuuag, UCGgugaagu, UCGgugagaa, UCGgugagca, UCGgugaggc, UCGgugagua, UCGgugcgcu, UCGgugcuuu, UCGgugguuu, UCGguuagcu, UCUguaaaag, UCUguaagaa, UCUguaagau, UCUguaagca, UCUguaagcu, UCUguaagua, UCUguaaguc, UCUguaagug , UCUguaaguu, UCUguaauaa, UCUguaauga, UCUguaaugu, UCUguaggua, UCUguagguu, UCUguauaua, UCUguaugac, UCUguaugua, UCUguccucg, UCUgugagag, UCUgugagcu, UCUgugagga, UCUgugagua, UCUgugaguc, UCUgugagug, UCUgugaguu, UCUgugcgua, UCUgugugag, UGAguaacuu, UGAguaagau, UGAguaagca, UGAguaagcu, UGAguaaggc, UGAguaaggu , UGAguaagua, UGAguaaguc, UGAguaagug, UGAguaaguu, UGAguaaucc, UGAguaauua, UGAguacagu, UGAguacgua, UGAguacguu, UGAguacugu, UGAguagcug, UGAguaggua, UGAguauaaa, UGAguaugcu, UGAguaugga, UGAguaugua, UGAguauguc, UGAguauguu, UGAgucagag, UGAgucuacg, UGAgugaaua, UGAgugaauu, UGAgugagaa, UGAgugagau, UGAgugagca , UGAgugagcc, UGAgugagga, UGAgugagua, UGAgugagug, UGAgugaguu, UGAgugggaa, UGAguuaaga, UGAguuaaug, UGAguuacgg, UGAguuaggu, UGAguucuau, UGAguugguu, UGAguuguag, UGAguuuauc, UGCguaaguc, UGCguaagug, UGCguacggc, UGCguacggg, UGCguaugua, UGGgcaaguc, UGGgcaagug, UGGgcacauc, UGGgccacgu, UGGgccccgg, UGGguaaaau , UGGguaaagc, UGGguaaagg, UGGguaaagu, UGGguaaaua, UGGguaaaug, UGGguaaauu, UGGguaacag, UGGguaacau, UG Gguaacua, UGGguaacuu, UGGguaagaa, UGGguaagac, UGGguaagag, UGGguaagau, UGGguaagca, UGGguaagcc, UGGguaagcu, UGGguaaggg, UGGguaaggu, UGGguaagua, UGGguaaguc, UGGguaagug, UGGguaaguu, UGGguaaugu, UGGguaauua, UGGguaauuu, UGGguacaaa, UGGguacagu, UGGguacuac, UGGguaggga, UGGguagguc, UGGguaggug, UGGguagguu, UGGguaguua, UGGguauagu, UGGguaugaa, UGGguaugac, UGGguaugag, UGGguaugua, UGGguauguc, UGGguaugug, UGGguauguu, UGGguauuug, UGGgucuuug, UGGgugaccu, UGGgugacua, UGGgugagac, UGGgugagag, UGGgugagca, UGGgugagcc, UGGgugagga, UGGgugaggc, UGGgugaggg, UGGgugagua, UGGgugaguc, UGGgugagug, UGGgugaguu, UGGgugcgug, UGGguggagg, UGGguggcuu, UGGguggggg, UGGgugggua, UGGguggguc, UGGgugggug, UGGguggguu, UGGgugugga, UGGguguguc, UGGgugugug, UGGguguguu, UGGguguuua, UGGguuaaug, UGGguuaguc, UGGguuagug, UGGguuaguu, UGGguucaag, UGGguucgua, UGGguuggug, UGGguuuaag, UGGguuugua, UGUgcaagua, UGUguaaaua, UGUguaagaa, UGUguaagac, UGUguaagag, UGUguaaggu, UGUguaagua, UGUguaaguc, UGUguaaguu, UGUguacuuc, UGUguaggcg, UGUguaggua, UGUgua guua, UGUguaugug, UGUgucagua, UGUgucugua, UGUgucuguc, UGUgugaccc, UGUgugagau, UGUgugagca, UGUgugagcc, UGUgugagua, UGUgugaguc, UGUgugagug, UGUgugcgug, UGUgugggug, UGUguggguu, UGUgugugag, UGUguguucu, UGUguuuaga, UUAguaaaua, UUAguaagaa, UUAguaagua, UUAguaagug, UUAguaaguu, UUAguaggug, UUAgugagca, UUAgugaguu, UUAguuaagu, UUCguaaguc, UUCguaaguu, UUCguaauua, UUCgugagua, UUCgugaguu, UUGgcaagug, UUGgccgagu, UUGguaaaaa, UUGguaaaau, UUGguaaaga, UUGguaaagg, UUGguaaagu, UUGguaaauc, UUGguaaaug, UUGguaaauu, UUGguaacug, UUGguaacuu, UUGguaagaa, UUGguaagag, UUGguaagcu, UUGguaagga, UUGguaaggg, UUGguaagua, UUGguaagug, UUGguaaguu, UUGguaauac, UUGguaauca, UUGguaaugc, UUGguaaugu, UUGguaauug, UUGguaauuu, UUGguacaua, UUGguacgug, UUGguagagg, UUGguaggac, UUGguaggcg, UUGguaggcu, UUGguaggga, UUGguaggua, UUGguagguc, UUGguaggug, UUGguauaaa, UUGguauaca, UUGguauauu, UUGguaucua, UUGguaucuc, UUGguaugca, UUGguaugua, UUGguaugug, UUGguauguu, UUGguauugu, UUGguauuua, UUGguauuuu, UUGgucagaa, UUGgucagua, UUGgucucug, UUGgucugca , UUGgugaaaa, UUGgugacug, UUGgugagac, UUGgugagau, UUGgugagca, UUGgugagga, UUGgugaggg, UUGgugagua, UUGgugaguc, UUGgugagug, UUGgugaguu, UUGgugaugg, UUGgugauua, UUGgugauug, UUGgugcaca, UUGgugggaa, UUGguggggc, UUGgugggua, UUGguggguc, UUGgugggug, UUGguggguu, UUGguguggu, UUGguguguc, UUGgugugug, UUGguguguu , UUGguuaagu, UUGguuagca, UUGguuagug, UUGguuaguu, UUGguuggga, UUGguugguu, UUGguuugua, UUGguuuguc, UUUgcaagug, UUUguaaaua, UUUguaaaug, UUUguaagaa, UUUguaagac, UUUguaagag, UUUguaagca, UUUguaaggu, UUUguaagua, UUUguaaguc, UUUguaagug, UUUguaaguu, UUUguaauuu, UUUguacagg, UUUguacgug, UUUguacuag, UUUguacugu , UUUguagguu, UUUguauccu, UUUguauguu, UUUgugagca, UUUgugagug, UUUgugcguc, UUUguguguc, and uGGguaccug.

추가의 예시적인 유전자 서열 및 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 AAGgcaagau, AUGguaugug, GGGgugaggc, CAGguaggug, AAGgucagua, AAGguuagag, AUGgcacuua, UAAguaaguc, UGGgugagcu, CGAgcugggc, AAAgcacccc, UAGguggggg, AGAguaacgu, UCGgugaugu, AAUgucaguu, AGGgucugag, GAGgugacug, AUGguagguu, GAGgucuguc, CAGguaugug, CAAguacugc, CACgugcgua, CCGgugagcu, CAGguacuuc, CAGgcgagag, GAAgcaagua, AGGgugagca, CAGgcaaguc, AAGgugaggc, CAGguaagua, CCAguugggu, AAGguguggg, CAGguuggag, CCGguaugaa, UGGguaaugu, CAGgugaggu, AGAguaauag, CAGguaugag, AUGguaaguu, UUGguggguc, UUUguaagca, CUCguaugcc, UAGguaagag, UAGgcaaguu, GGAguuaagu, GAGguaugcc, AAGguguggu, CAGgugggug, UUAguaagua, AAGguuggcu, UGAguaugug, CCAgccuucc, CCUguacgug, CCUguaggua, CAGguacgcu, GAGguucuuc, AAGguugccu, CGUguucacu, CGGgugggga, UAGgugggau, CGGguaagga, AAGguacuau, GGGguaagcu, ACGguagagc, CAGgugaaga, GCGguaagag, CAGguguugu, GAAguuugug, AUGgugagca, CGGguucgug, AUUguccggc, GAUgugugug, AUGgucuguu, AAGguaggau, CCGguaagau, AAGguaaaga, GGGgugaguu, AGGguuggug, GGAgugagug, AGUguaagga, UAGguaacug, AAGgugaaga, UGGguaagug, CAGguaagag, UAGgugagcg, GAGguaaaaa, GCCguaaguu, AAGguuuugu, CAGgugagga, ACAgcccaug, GCGgugagcc, CAGguaugca, AUGguaccua, CAAguaugua, AUGguggugc, UAAguggcag, UAGguauagu, CUGguauuua, AGGguaaacg, AUAguaagug, UUGguacuga, GGUguaagcc, GAGguggaua, GAUguaagaa, ACGgucaguu, UAAguaaaca, AAGguaucug, AGGguauuug, AAGgugaaug, CUGgugaauu, CAGguuuuuu, CAUguaugug, UUGguagagg, AAGguaugcc, CAGgugccac, UCGguauuga, AAGguuugug, AAUguacagg, CAUguggguu, CAUgugaguu, UUGguaaugu, AGUguaggug, GAGguaacuc, GAGguggcgc, CUGguaauug, GAGguuugcu, UGUguacgug, UAGguaaaga, CUAguaggca, UCUgugaguc, UCUguaaggc, CAGguuugug, GAGguagggc, AAGguaacca, ACUgugaguu, UAGguaauag, AAAguaagcu, AUGgugagug, UAGguuugug, AACguaggac, GUAgcaggua, GAGgucagac, AGGguaugaa, GAGguuagug, CAGgcacgug, GGGgcaagac, CAGguguguc, CAGguauuga, CAGguauguc, AAGgcaaggu, UUGgugagaa, AAGguaaaau, GGGguaagua, AAGguaucuu, GACgugaguc, UAUguaugcu, AAGguacugu, CAGgugaacu, CACguaaaug, AAGgugugau, GAAguauuug, AAGgucugug, AAGguggagg, AAGguauaug, CAGguucuua, AGGguaacca, CAGgugucac, AAAguucugu, UUGgugaguu, CAAgugaguc, UAGguagguc, GCGgugagcu, AUUgugagga, CAGgugcaca, CAGguuggaa, CUGgucacuu, GGAguaagug, GAGgugggcu, AAGguacuug, AGGguaggau, AAUguguguu, ACAguuaagu, GAGgugugug, AAGgcgggcu, AUAgcaagua, AAGguuguua, CAAgcaaggc, GUGguaauua, UCUguucagu, AGGguaggcc, AAGguaucau, UAGguaccuu, AAGguaugac, GGAguaggua, UAAguuggca, AGUgugaggc, GAGguuugug, UGGgucugcu, CAGgugaucc, CAGgucagug, AAGguaaggg, CAGgugcagu, GAGguggguc, GCUgugagug, AAGguggagu, GGGgucaguu, AGCguaagug, AGAguaugaa, GGGguagggu, AAGgccagca, CGAguaugcc, GUGgugagcg, AAUguaaauu, CAGgugcgca, GGUguaugaa, CUUgugaguu, AAGguaucuc, AGAguaagga, UAGguaagac, GAGgugagug, CAGguguguu, UUGgugagua, AGGgcgaguu, CAGguuuugc, UUUgugaguu, AGGguaagca, GAGguccucu, CCAgcaggua, GAGguucgcg, CAGgugaucu, ACUguaagua, AAGguaaauc, CAGgcaaaua, GUGguaagca, CAGguuaaau, UUGguaauaa, UAUguaggua, CAGguaguau, AAGgugugcc, UGGguaagag, CAGgcaagca, UUGguaaggg, AAGgcaggug, ACGguaaaug, GCUgugagca, AUGguacaca, GUAguguguu, ACUguaagag, CCCgcagguc, GAGgugagcc, GAGgugcugu, UAAguaugcu, GAGgccaucu, UCAgugagug, CAGgugcuac, AAUgugggug, GAGgugugaa, CUGguagguc, GUGgcgcgcg, CAGgugcaaa, UAAguggagg, CAUgugggua, GAGguagggu, AAAgugaguu, AGGguucuag, UGUgugagcu, AGGgugaauc, CAGgucaggg, AAGgucccug, CUGguagagu, UAGgucaguu, AAAguaaggg, CAAguaugug, CAGgugcuuu, AAGguaauuc, GGGgugcacg, ACUgugcuac, CAGguaccua, CAGguagcuu, UGGgugaggc, CUGguacauu, AGGguaaucu, CAGguacaag, CAGguaauuc, AGGgcacuug, UAGgugagaa, GAGguaaugc, CCAgugaguu, AAAguaugug, CUGgugaauc, UAUguaugua, CCUgcaggug, CAGguaucug, GAGgugaggu, CUGguaaaac, UGUgugugcu, CAGguuaagu, CAGguaaucc, UAGguauuug, UGGguagguc, CAGguaacag, AGCgugcgug, AAGgucagga, GGUgugagcc, CUGguaagua, GGGgugggca, AAGgugggaa, CAGgugagug, CUGguuguua, CAGguaauag, UAGgugaguu, AGAguaaguu, UAGguaaucc, CCGgugacug, GUCgugauua, CUUguaagug, UAGguaguca, CUGguaaguc, AGGgugagcg, CAGguaugga, AUUgugacca, GUUgugggua, AAGguacaag, CUAgcaagug, CUGgugagau, CAGgugggca, AUGgcucgag, CUGguacguu, UUGgugugua, GAGgugucug, GAGgugggac, GGGgugggag, GCAgcgugag, GAGguaaaga, GAGguaugua, AAGgugagac, AAGguacaau, CUGguaugag, AACguaaaau, GUGguaggga, CUGguaugug, CUUguaagca, AAGguaggga, AUUguaagcc, AUGguaagcu, CAGgugaauu, UAGgugaaua, CAAguaugga, AUGguauggc, GAGgucaugc, CAGguacccu, ACAgugagac, CAGgucugau, GAAguugggu, CUGgugcgug, CAGguacgag, ACAgugagcc, AAGguaagua, GGAguaaggc, GAGgugugua, AAGgucauuu, CAGguagucu, AUGguaucug, AAGguaaacu, GAGguaggug, CUGguaagca, AGGguaagag, AAAguaaagc, CAGguuugag, GAGgcgggua, CGAguacgau, CAGguuguug, AAAguauggg, UAGgcugguc, AAGguaagga, AAGguuuccu, UUGguaaaac, GAGguaagua, CAGguucaag, UGGguuaugu, GAGgugaguu, ACGgugaaac, GAUguaacca, AAGgugcggg, CCGguacgug, GAUgugagaa, GUGgcgguga, CAGguauuag, GAGguuggga, AAGgcuagua, AAGgugggcg, CAGgcaggga, AAUguuaguu, GAGguaaagg, CAGgugugcu, CUGguaugau, AUGguuaguc, CUGgugagaa, CAGgccggcg, CAGgugacug, AAAguaaggu, UAAguacuug, AAGguaaagc, UCGguagggg, CAGguaggaa, AGUguaagca, CCCgugagau, GUGguuguuu, CAGguuugcc, AGGguauggg, UAAguaagug, GAGguaagac, GAUguagguc, CAAguaggug, AUAguaaaua, GAGguugggg, GAGgcgagua, CAGguagugu, GUGguaggug, CAAgugagug, AAGgugacaa, CCAgcguaau, ACGgugaggu, GGGguauauu, CAGgugagua, AAGgugcgug, UAUguaaauu, CAGgucagua, ACGguacuua, GAGgucagca, UAAguaugua, GGGgucagac, AAUgugugag, UCCgucagua, CAGgugcuuc, CCAguuagug, CCGgugggcg, AGGgugcaug, GGGguaggau, UAGgugggcc, GAGguguucg, UUGgcaagaa, UCCguaagua, CAGguguaag, CUCgugagua, GAGguguuuu, GAGgugagca, GAGguaaagu, AAGguacguu, CAGguccagu, AUGgugaaac, GUAgugagcu, CAGgugaaaa, AGGguacagg, AAGguaacgc, AAGguauacc, CCUgugagau, GGGguacgug, GAGguauggu, UAGguauuau, GAAguaggag, UCGguaaggg, CCGguaagcg, GAAguaauua, CAGgugaguc, AAGgucaaga, AUGguaaguc, CAGgugagcu, CCAguuuuug, CAGgugggag, AAGguauuau, AAGguaaaua, AAGgugcugu, AAAguacacc, CUGguucgug, UCAguaaguc, GAAguacgug, CAGgugacaa, UGGguaagaa, UGUguagggg, GAGguaggca, UUGgugaggc, AUGgugugua, CAGguccucc, UUGguaaaug, GCUgugaguu, AUGgucugua, CAUgcaggug, CUGguacacc, CAGguccuua, CAAguaaucu, AUGgcagccu, AAGgucagaa, AACgugaggc, CAGgcacgca, ACGguccagg, UCUguacaua, GAGgugauua, ACGguaaaua, AUGguaacug, CAGgcgcguu, CAGguauaga, AAGguuuguu, CAGguaugaa, UAGguuggua, CUGgugagac, CAGguuagga, AUGgugacug, UUGguauccc, CUUguaggac, AAAguguguu, CAGguuucuu, GGGguauggc, GGGguaggac, ACUguaaguc, AUCguaagcu, UAGguucccc, GGUgugagca, CUGguuggua, GGGguuaggg, UGAguaagaa, GAGguauucc, UGGguuaguc, CAGgcucgug, UAGguagagu, UAGgugcccu, AAAgugagua, GAGguucaua, UUGguaagag, ACCgugugua, UAUguaguau, UGGguaauag, CAGgucugaa, AAAguauaaa, GUGgugaguc, AGUgugauua, UUGgugugug, CAGgugaugg, GCUgugagua, CAGguacaug, AAGguacagu, GAAguuguag, CAGgugauua, UAGgugaauu, GGUguuaaua, CAGguauuua, CAAguacucg, CAAguaagaa, AAGguaccuu, ACGgugaggg, UGAgcaggca, GGGgugaccg, GAGguaaaug, CGGguuugug, AAGgugagcg, GUGguaugga, CUGguaagga, GAGguaccag, CCGgugagug, AAGguuagaa, GAGguacuug, AGAguaaaac, UCUgugagua, AAGgcgggaa, CAGguaugcg, AGGguaaaac, AAGgugacug, AGGguauguu, AAGguaugua, CAGgucucuc, CAGgcaugua, CUGguaggua, AAGgucaugc, CAGguacaca, GAUguacguu, ACAguacgug, ACGguaccca, CAGguagugc, ACAguaagag, GGUgcacacc, GAGguguaac, AAGgugugua, UAGguacuua, GCGguacugc, UGGguaaguc, CAUguaggua, CAGguaggau, CAGgucuggc, GUGguuuuaa, CAGgugggaa, UGGgugagua, CGAgugagcc, AAGguauggc, AGUguuguca, CAGgugauuu, UAGguaucuc, UAAguauguu, AAGguugagc, AGAguaaaga, GGUguaagua, GGGgugagcu, CAGguauaau, GAGguacaaa, AUGguaccaa, UAGguagggg, UGAgucagaa, AAGgcaauua, UUGguaagau, CAGguacaga, AGAguuagag, CAGgugcguc, GAGguauuac, ACGguacaga, CAGgucuucc, AAGguaaggu, GAGguaauuu, AGUguaggcu, AAAguaagcg, CCUguaagcc, AGGgugauuu, UGUguaugaa, CUGguacaca, AGGguagaga, AUAguaagca, AGAguaugua, UUGgucagca, CAGgcaaguu, AAGguauaua, AAGgucugga, CAGguacgca, AGGgugcggg, AUGguaagug, AAAgugauga, UGCgugagua, AGAguaggga, UGUguaggua, UAGguaggau, UAAgugagug, GCUguaagua, GAAguaagaa, UCGgugaggc, UAGguauuuu, AAGguacaca, AAGguaggua, UGGguagguu, ACAgcaagua, GAGguaggag, UGGgugaguu, GCGgugagau, CCUguagguu, CAGgugugua, CUGguaagcc, AAGgugauuc, CAGguagcua, GUUguaagug, AUGguaagca, AUAguaggga, GGGguucgcu, CCGgucagag, GUAguaugag, CGUguaagau, UGAguaggca, UCAguaugua, GAGguaucug, AGAguauuuu, AAGguuguag, AGUguaaguu, CGGguaaguu, UCGgugcgga, UAGguaagua, GAAguuagau, GCUgugagac, CAGgcaggua, CAGguagggg, UAAguuaaga, AUGguggguu, UAGguaaguu, CUGguaaauu, CCGguaagga, GAGgcaggca, CAUguaagug, AAGgugccua, UUGguaggga, AAGguaaaca, CGGgugugag, GGGgugugag, UCCguggguc, ACGguaaauc, UCAguaggua, CAGgucagcc, CAGgcggugg, CGAguaagcu, CCCgugagca, AAAguaauga, CUGguaagcu, CGGguaacca, CAGgucgcac, GAGguaggcc, UAGgugagcc, UAGguaggca, GCGgugcgug, AUGgugagua, GGGgugaggg, GAGgucacac, CAGguaggcc, CAAgugcuga, GUCgucuuca, CAUguaagaa, GUAguaagga, UAGguuugua, CAAguuagag, AAGguagagu, AAGgugagau, AAAguaggua, ACAgugaauc, CAGgugugcg, CAGgucggcc, AAGguaguau, ACUgucaguc, UCUgcagccu, CGAguaagug, AGAguaauua, AGUgugagug, CCGgugagcg, AAGguaaccu, AAGguugugg, AAGgcauggg, AAGgucagag, ACGguaaggu, GGGgugagca, GAGguugcuu, AAGguaucgc, CCGguaaagg, AAAguuaaug, UAGguacgag, ACCguaauua, GGGguaagga, CCGguaacgc, CAGgucagaa, AAGguacuga, GAGgugacca, GGGgugagcc, AAGguacagg, AUGguaauua, CAGgugagag, AAGgugacuc, AUAguaagua, GAGguaaacc, CAGgugggau, CAGgugagaa, AGGguaaaaa, GAGgugugac, CACguaagcu, CAGguccccc, CAGgucaggu, CGGguaaguc, ACGguauggg, GAUguaaguu, CAAguaauau, CAGguugggg, CCUgugcugg, AAGguaugau, AGGguagagg, AAGguggguu, CAGgugugaa, UUGguaugug, UUGguaucuc, GGGgugagug, CUGgugugug, AGGguagggc, GUGgugagua, CAGguaugua, AAGguacauu, UUAguaagug, AAUguauauc, CUUguaagua, GAGguuagua, CAGguaaggu, CAGguaaugu, AGGgugaggc, CAGguauuuc, CAGgucugga, GGGgugugcu, UAGgugagug, AAUguaaccu, UAAgugaguc, CAGgugcacu, ACGguaagua, GAGguauccu, UCUguaaguc, CAGguauuca, UGUguaagug, CCAgcaaggc, GAGgugaagg, AAUguggggu, UCGgugcgug, UUGguaaggc, GAGguaagug, AAAguaagau, UAGgucuuuu, GAGgucugau, CCAguuagag, UGGgugaaaa, AGAguaagau, CAGguaauug, CAGgccgguc, CCGguaagag, GAGgugagcu, CUGguaagac, CAGgugagau, CUGguuuguu, UGGguaggua, CAGguuagug, CAGguguucg, CGGguagguc, GUGguacaua, AAGguacuaa, GAUgugagua, UGUguaagac, GAGguagccg, UAGgugaucu, CAGguacgug, CUUgucaguc, GAGguaucac, GAGguaauga, AAGguaacac, CAGguaaagc, AAGgcaagua, CGCgugagcc, AGUgugcguu, GAUguaagca, AAGguaauag, GGAgcaguug, AGCguaagau, AAGgucaggc, GAGguauuca, AAUguaaagu, CAGguaacaa, UCGguaggug, AAAguaaguc, CGGgugcagu, GGUgugugca, UGAgugagaa, CACguguaag, GUGguuggua, GCAgccuuga, CGAgugugau, CAGguauaua, UAUguaugug, CCCgugguca, AUGguaagac, GAGgugugga, AGUguauccu, UGAguguguc, UGGguaaucu, AUGgcagguu, GAGguaagau, UCAgcagcgu, AAGgugggau, CGGgugcgcu, CAGgugucug, AGCgugguaa, AAUgugaaug, UCGgugagac, UAGguaaagc, CUGguaaaag, CCGgugcgga, CAGguacuca, CAGguagcaa, GAAguugagu, GAGguggagg, AGGguaugag, UAGguaugcu, UAGgugagac, CAGguaauua, CGUguaagcc, CUUguaaguu, AAGguaacuu, UCGgcaaggc, GAGguucucg, GAGgugggcg, AAGgcaugug, CUGguauguu, UAAgucauuu, CAUguaauua, AAUguaaaga, UAGgugcuca, AAGguaaugg, GAGguacuga, UGGguaagua, UGGguaaaaa, AAGgugagcu, UACgugaguu, AGGgugagcc, CGGgugagga, UGGgugagag, GGUguaagcu, CGGguggguu, CCAgcuaagu, AAGguuuguc, GAGguuagac, GAGguaccuc, UUUguaaguu, GAGguuagga, CAGguaggga, AGGguaauac, UGCgugugua, CCAguaacca, AGGgucuguc, UGGguaugua, GUGguaagcu, CAGguaaccu, AAGgugaguu, UAGguucgug, AAAguuagua, UGGgcaaguc, AAGgcacagu, GUUguaaguc, AAGguuugcc, CUUgcauggg, GCGgugagua, GGGguaagcg, GCCguaagaa, GAGgucggga, UUGguauugu, AGUgugagac, CUGgugggga, AGAguaaggu, CCGguggguc, CAGguauucu, UGGguaacgu, UUGgugagag, UAGguacccu, GGGgugcguc, AAGgcaggag, ACGguacauu, GAGguaguua, CAGguauggg, UUUguguguc, CAGguacuua, AUGguauacu, AGUgugagcc, ACAguaacga, CUGguaccca, CAGguaaccc, GGAguaagua, GAGgugggug, ACUguauguc, ACGgugagua, CUGguaaugu, AAGguaucag, CAGgugcccc, AGUgucagug, AAGguaggag, GGAguaugug, UUGguauuuu, CCUguuguga, UUUguaagaa, UAGguaacau, CAGguaagca, CAGgucacag, CAGgugugag, UAGguuugcg, CUGguaagaa, ACGguuguau, AAGguugggg, AAGgugaauu, GGGguuaguu, ACGguaaggc, CAGguuuaag, CUGguaaguu, GGGgugagag, UGGguggguu, GAGguuuguu, UGGguaaaug, CAGgcaggcc, CACgugcagg, AAGgugagcc, CAAguaagug, CAGgucaguc, GCGguauaau, UAGguaaagu, UAGguggauu, GAGgucugga, UCGgucaguu, UGGguaacug, AAGguuugau, UGUgcuggug, UGUguaccuc, UGGguacagu, AUCgucagcg, 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CUUgugagug, GUGgugagca, CUGguaacuu, CAGguacuau, AGGguaaggg, UUGguuaguu, GGUguaagca, UCGgugagga, UGGguaaaca, UCGguacgug, UAGguagcag, CUGguaaggc, GUGguaagga, UAAguaagca, GAGguuccaa, CUGguaugga, GGGgugggua, CAGguuuccc, CAGgucucug, GAGgugagga, CUUguggguu, AUGgugagac, CAGgugaagg, GCGguagggg, GUUguuuccc, AAAgcaucca, GUGguagguu, AAGgugugaa, CAGguacagu, AAGguaccaa, UUGguaauug, AAGgugcuca, AAGguucaac, CAGguuuaca, GCUguaagug, AGGguauguc, GAGgucgggg, AAGgugccug, AAGguaaaaa, GUGgugaguu, UAGguaagaa, AGGguauccu, GUGguaauau, UCUguaagua, UGGguaugga, AUGguaugga, GACgugagcc, CUGguuuggc, AUGguauauc, AAAguaaacu, AGCgugagug, CUGguauaga, CAGgugggga, AGAguauguu, UAGguacuug, GCAguaggug, AGUguauguc, AAGguuaagc, CUGguggccu, GAAgugaguc, UUGguguaag, CAGguaagaa, CGGgucucgg, GAGgugcaca, CUCguuaguu, AAGgugauca, UAUguaagaa, GAGgugcuug, CAGgugguca, ACGguaaguc, ACAguaaugu, CCUguaaggu, GAGguuaagu, UCGguaugug, UGGguauguu, AAGguauuac, CAGgugaggg, UUGguaaaca, AAGguagugu, GAGguguggc, CAGguacgga, AAGgucauca, CAAguaggca, 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AUGguaaaua, AAGgcaaagg, AGUguuuguu, AUGguauugg, CUGgugaggc, UUGguaaaau, ACAgugaguu, CAGgugcugu, GAGguuaaga, AGAguaagaa, GAGguccgcg, GUGgugagga, CAGgugagcc, CAGgugacau, AUGgcaagcu, UCGguaauau, CAGgcaacaa, GGGguaggga, CUGgucucgc, UAGguaacga, CGGguaaggu, UAGguaaugc, CAGgcaagaa, ACAguaggua, CAAguaugag, GCUguucgaa, AAGguuaugc, GAUgugaguu, CAGguggaga, AGAguuaguu, UGAgugugcg, GAGguacagc, CAGguaagac, CAUgugcuuu, AGGguguguu, ACAguuaagg, ACAgugaggg, GAUguauacc, UUAguaagcu, CAGguaagau, AGAgcugcgu, GAGgcaaguu, GAAguaagug, AAGgugaaaa, AAGguaccua, GAGguaucag, AUGguaugua, AAGguaugaa, UUGgugagcc, AAGguuagga, AGGguaugua, CAGguaccga, AGAguaaacu, AAGgugcaua, AAGguaaugu, CCGgugugug, AGGguaaauu, GGGguuuggc, CAGguacacg, UUGguaacca, GAGgucaggu, UCUguuggua, CAGguuaguu, UUGguauguc, AAGgugcguc, AGGguaagaa, UUUguaagcc, AAGgucaggu, CUGguaaacu, UCGguaauuu, CUGguaggcu, GAGgucugua, GAGguacuuu, CUGguaaagg, CGGgugugug, CAGguguggu, UCGguacguc, CAGgugccag, GGGgugagaa, ACAgcuagua, AAGguauagc, CUGguaggag, GCUguacgua, AAGguaaagg, CAAgcacgag, CUAguaagac, CCCguaagcg, CAAgugugag, AUGguaaggg, AAGgugaggg, CAAguaggua, GGUguugcug, GAGguacugu, UAGguaagau, CAGgugcgaa, GAGguccagg, UUGguauaca, GGAgugagua, GAGgugagau, AAGguggggc, CAGguaaacg, UCGguaacuu, CAGguaaauu, GAGgugcgca, ACUgugagua, ACGgugugac, GUGguaaguc, CAGguaggca, CAGgucagca, GUGguaugug, AAAguaucug, CGGguaugua, AAGguaauaa, GAGgugggga, GCUguaggug, GAAgugaguu, AAAguauuua, UAUguaagua, ACGguaugag, CUGgugagug, AGAguaaaau, GCUguauggc, AUGguaaacc, GCAguaauaa, UAAguauuua, AAUgucagug, AUUgcaggag, CCGguaagaa, AAGgcaaguu, GAGguuuguc, AAGguaacug, AAAguaugag, GAUguuagua, CAGguggguc, AAGguaccga, CCAguaauua, GUGguaugcg, AUGgugcgcu, CAGgucuaug, AAGguauuua, CUAguaagau, AGAguaauuu, GAGguaacgu, AAGguagcca, CUGgucccgg, GAGguccuuc, ACGgucaccc, AAGguaauac, CAGgugcaug, AUGguaauag, UUUguaacac, UGGguaugau, CAGgcccccc, AGAguaguaa, AGUguaagaa, GAAguauguu, CAGgugugca, UUGgugaggg, UGGguugguu, CAGguacgua, GAGgugcggc, UCUguacggg, CGGgugcgug, UACguaagug, CAUguaagga, CAGgugacgg, GAUguaugcu, UCUgcaauuc, UGAguaaggc, GAGguauauu, AGAgugaguu, AAGguaagcu, UAGgugaagu, CAGguuagua, UAUguaagug, UUGguggggg, UGAgcucaaa, UCGguaugua, UAAguaugcc, AAUguaagua, CAGguuugca, ACGgugagag, CAGguguuuu, GUGgugagcc, AGGguacaua, UAGguaaccc, GUGgucagua, CUGgugagcc, CAGgugcuua, AUAgucguga, AUAgugagug, GAGgucaaaa, CGUguagcuu, CAGguguuug, CAGguuggac, CAGguaagcu, AGGgucagaa, CACguauguc, CACgugagug, GGGguacgga, AAGgcaggac, GAGgugaagc, GAGguuugaa, CAGguaagug, CAGguaacca, CAGguacucc, AAGgugcuuu, GAGguaaaua, GAGgcaggug, GAGguucgga, CAGguauuug, CAGguaaaua, CAGgugaugu, CAGgugauac, GAGgugaggc, AGGguggggg, UAAguaaguu, UGGgugaaca, UAGguacugc, CAGgcuccug, AGGguaggca, CAGgugcccg, GAGguacauc, AGGgugugug, AAGguaguaa, UGGguaugag, GGGgugugug, CUAguaggug, GAGgcaagga, AAGgcaagac, AAAgugcggu, AAGguugguu, GAGguuaaug, UUGgugaguc, UCGguuagcu, GCAguaagca, AAGgcaagca, ACAguaagcu, GAGguaacag, AAAguacgua, GAGguaauac, UUGguaggug, CUGguuaguc, GAGgugacgc, ACAguaagga, AAUguacuua, GGGguacagu, CGUguaugug, UCCguagguu, GAGguggucg, UCAgugaguc, AAAguaagca, GAGgucuggu, GAGguaauua, GUAguaagua, AAGgugggga, UCUgugagca, GAAguucgug, ACGgugaggc, UCAgugagua, UAGguaguug, GGUgucuggg, GGGguaagug, GAGguggguu, UGUgugaguu, CAUguaagua, AAGguaggug, AAUguaggag, GAGgcacguc, CAAguacauu, UUGguacaga, GAGguaguag, AAAgugaggg, UUGgucagug, AGGgugaguc, CAGgugaaca, GGUgugggcc, CGGgugagcu, GGGgugaguc, ACAgugagag, AGGgugaggu, GCUguaaguc, AUAguagguu, CAGgcaugug, AAGguaaguu, CAGguccgug, GAGgcaggua, AUGguggaag, AUGgugggcg, GAGgugagaa, AGUgugagca, UUGguaagua, CAAguaagca, GGUgugagcu, CCCgugggua, CAGguagaau, CAGgcugagc, CUGguggccc, UGAguaagag, CACguuagcu, AAGgugaguc, AAGguagcuc, UCGgugaguu, GAGgcccuuc, CAGguuaugc, CCUguaagcu, CAGgucuccu, UAGguaggcu, GGGguagggg, AAGguaguga, GAGguuguug, CAGguugguu, AAAguaagcc, ACAgugagug, UGGgugugau, CCCguaacua, AAGguguugc, AAAgcuggug, GAGguauagu, ACGguaagag, AUGguacggu, GAGgccaguu, GAGguaugcg, UCGgugggag, AAGguggaua, CCAguguggc, AGGguaagug, UCUguagguc, CAGgcaagga, CGGguaauuu, AUUgugaguc, CAGguaaacc, AAGgucaauu, AAGgugaaua, GUCguaagaa, GCGguaaguc, CUGguagagc, GAGgucgguc, CAGguaaaca, AAGgcaagga, CAGgucgucu, GGGguagggc, CUGguacuaa, GAGguagcug, CUUgucagcu, UAGguaaggc, CUGguauuac, UAAguacguc, AAGguaagcc, ACGgugaaag, CCAgccaaua, CAGguuuguc, AAGguauaau, AAGgucuuag, AGGgugagcu, AAGguuaggg, CGGguaaauu, CAGguaacgg, AGAgugugua, ACAguaaguu, GAUguaauuu, GAGguaggga, UUGgcaagug, AAAgugagga, AAGguagugc, AGAguaauuc, GGAguaaaua, GUGguaccca, CAGguauugc, GAUgugaggg, CAAguaaauc, CAGgugucuc, AAGguaacag, UUGguaaaag, CAGguaucau, ACGgugagac, CUGguaugac, CAGguucacu, GAGgugauca, AGUguaaguc, AACguaagua, AAAgugagug, GAGguacagg, CAAguaauga, GAUguaagga, UCAguucccc, GCGguaagga, UAGguacuaa, AAGgugaaag, ACUguaagug, UGGguaugug, AUGguaacag, CAGguagggu, ACAguaagug, AAGgugcucc, AAGgugugcu, AAGgugguga, ACGgugcgcc, AAGguauugc, GGGguaugug, CAGgugggcu, GAGguauguu, AACgugaaua, CAGguaaugg, UAGguaugau, CAGgcaggug, GGGguugguc, AAGguauggg, UAAgugaggc, CAAgugaucg, AAAguacggg, AGAgcuacag, GAGgugggaa, CAGguacuuu, GAGgugagag, CAGguagguc, UGGguacagc, AAGgugucag, AAGgcaagaa, GAGguaaaca, AAGguaaagu, AAGguaguca, CUGguauguc, GAGguauggg, AAGguauugu, CUGguacuga, GAGguaagcu, UGGgugggua, CAGguucgug, AAGguauggu, CAGgugagca, UGGguaaauu, UGUguaggug, UGUgugagcc, CUGguaauau, AAAguauguu, UGUguaagaa, CUAgugagaa, AGGguagguc, AAGgugggug, UCGguaagug, AGUguaaaua, GAUguaagug, AAGguuagug, UAGguaagca, CAAgugagaa, AGUguaagua, CAGgugaauc, UGGgugagac, AAGguagggc, CUGguuugug, GCGguagggc, GAGguaaucc, AUUguaauaa, CUGgugaaua, AAGguuuaaa, CCUguacugu, GCGgugagcg, AAGguaaucc, UAUgugagua, CCCgugagug, CAGgugcaga, CAGgucaguu, CAGguaggcu, AAAguaagug, UAGguugguc, CAGguugccu, AAGguaugga, GGUguggacg, AAAgugagaa, AGGgugagag, GAUguggcau, UCGguaaggu, GAGgugcguc, CGGgugaguc, AAGguacggg, GAGguucuug, AAGgugcuug, UAGguaugua, AUGgucagca, CGGguacuca, AGGgugagga, AUCgugagua, UCAguaagua, UAGguaaaua, AAGguaauug, GAAgucagug, CAGguacaaa, AAAguuaauc, AGCgugagcg, CCGgcuggug, AGUguaauuu, UGAgccacuc, GGGgucugua, AUGgcauguc, CGGguaaaga, AGGguagcau, CGGguaggag, GAGguucgug, UAAguuauuc, UAUguaagau, AAGguaguuu, CAGgugguau, GUGguaauga, AAGgugauuu, CAGgugaagu, GUAguaauua, AUGguuggug, CCAguaagug, UAGgugagag, AUGgugaggc, AAAguuagug, AAGgugccuu, UAGguaugag, CAGgugugac, CUGguggguu, AUGguaagga, UCUguaagaa, UCCgugaguu, AAAgcaggua, UAUgugagug, CAGguggagg, CAGguuagac, AUAguaagac, AAGguguugu, GAGgucugug, AAGguaagau, CAUguaaguu, CUGguaauua, CAGguaggcg, AGAguaaguc, UGGgugagga, AAUguaggua, UAGguuagca, GGGguaggua, GAGguauugc, AUUguacaca, GAAguaggua, GGAguaagcu, UAGguaugug, GAGgugaaua, GAGgugggau, AAGguaaucu, GGUgugaguu, AACgugaguu, GAGguaaccg, UAGguaagga, AUUguaagaa, UGGgugagca, AAGguaaggc, CCAguaucgu, CCGgugggug, GAGguagugu, ACGgugggaa, GAGgugaccu, CACguaugua, AGGgugggga, AAUguaaguc, AAAguuaagu, CAUgugagug, AGAguauguc, GCGguaugac, CGGgugaguu, CCGguauuuu, GAGguagaac, UAGguaugaa, CAGgcgcgug, CAAguaaguc, AGUguaagau, AAGguucuac, CCAguaagua, GAGguagcag, CAGgucuguu, CAGguacaau, CCGguaaaga, UAAgugcugu, AGGgugagaa, CUCguaaggu, CAGgucagcu, CAGguaaggc, AGGgugcagg, GAGgugaaac, AGGguaagua, AAUguaugcc, AAGguaagca, ACGguacggu, AAGguaauga, UCUgcucaau, ACGguaaugu, AAGguaguug, ACGguaagug, CAGgugauga, GAGguaacac, GAGguaggua, CAGguaccuu, CAGguaauaa, UUGgugggug, CUGguaauga, UAGguaaguc, AGGgugugac, GAGgcaauaa, GUGguaaagc, CUGgugggcg, GAUguauguu, AGGgugagac, UCGgucagca, AUGgugauua, CGAgugugua, CAGguuggug, AGCgcaagua, UGGguacguu, GAGguauuug, AGUguacaua, AUGguaagua, ACAguagguu, AAGgugagag, UUGgugaagu, AAAguaugua, UGGguaagga, UAGgugccuu, 및 CCUgugggug를 포함한다. Additional exemplary gene sequences and splice site sequences (e.g., 5' splice site sequences) include AAGgcaagau, AUGguaugug, GGGgugaggc, CAGguaggug, AAGgucagua, AAGguuagag, AUGgcacuua, UAAguaaguc, UGGgugagcu, CGAgcugggc, AAAgcacccc, UAGgugggggg, AGAguaacgu, UCGgugaugu, AAUgucaguu, AGGgucugag, GAGgugacug, AUGguagguu, GAGgucuguc, CAGguaugug, CAAguacugc, CACgugcgua, CCGgugagcu, CAGguacuuc, CAGgcgagag, GAAgcaagua, AGGgugagca, CAGgcaaguc, AAGgugaggc, CAGguaagua, CCAguugggu, AAGguguggg, CAGguuggag, CCGguaugaa, UGGguaaugu, CAGgugaggu, AGAguaauag, CAGguaugag, AUGguaaguu, UUGguggguc, UUUguaagca, CUCguaugcc, UAGguaagag, UAGgcaaguu, GGAguuaagu, GAGguaugcc, AAGguguggu, CAGgugggug, UUAguaagua, AAGguuggcu, UGAguaugug, CCAgccuucc, CCUguacgug, CCUguaggua, CAGguacgcu, GAGguucuuc, AAGguugccu, CGUguucacu, CGGgugggga, UAGgugggau, CGGguaagga, AAGguacuau, GGGguaagcu, ACGguagagc, CAGgugaaga, GCGguaagag, CAGguguugu, GAAguuugug, AUGgugagca, CGGguucgug, AUUguccggc, GAUgugugug, AUGgucuguu, AAGguaggau, CCGguaagau, AAGguaaaga, GGGgugaguu, AGGguuggug, GGAgugagug , AGUguaagga, UAGguaacug, AAGgugaaga, UGGguaagug, CAGguaagag, UAGgugagcg, GAGguaaaaa, GCCguaaguu, AAGguuuugu, CAGgugagga, ACAgcccaug, GCGgugagcc, CAGguaugca, AUGguaccua, CAAguaugua, AUGguggugc, UAAguggcag, UAGguauagu, CUGguauuua, AGGguaaacg, AUAguaagug, UUGguacuga, GGUguaagcc, GAGguggaua, GAUguaagaa , ACGgucaguu, UAAguaaaca, AAGguaucug, AGGguauuug, AAGgugaaug, CUGgugaauu, CAGguuuuuu, CAUguaugug, UUGguagagg, AAGguaugcc, CAGgugccac, UCGguauuga, AAGguuugug, AAUguacagg, CAUguggguu, CAUgugaguu, UUGguaaugu, AGUguaggug, GAGguaacuc, GAGguggcgc, CUGguaauug, GAGguuugcu, UGUguacgug, UAGguaaaga, CUAguaggca , UCUgugaguc, UCUguaaggc, CAGguuugug, GAGguagggc, AAGguaacca, ACUgugaguu, UAGguaauag, AAAguaagcu, AUGgugagug, UAGguuugug, AACguaggac, GUAgcaggua, GAGgucagac, AGGguaugaa, GAGguuagug, CAGgcacgug, GGGgcaagac, CAGguguguc, CAGguauuga, CAGguauguc, AAGgcaaggu, UUGgugagaa, AAGguaaaau, GGGguaagua, AAGguaucuu , GACgugaguc, UAUguaugcu, AAGguacugu, CAGgugaacu, CACguaaaug, AAGgugugau, GAAguauuug, AAGgucugug, AA Gguggagg, AAGguauaug, CAGguucuua, AGGguaacca, CAGgugucac, AAAguucugu, UUGgugaguu, CAAgugaguc, UAGguagguc, GCGgugagcu, AUUgugagga, CAGgugcaca, CAGguuggaa, CUGgucacuu, GGAguaagug, GAGgugggcu, AAGguacuug, AGGguaggau, AAUguguguu, ACAguuaagu, GAGgugugug, AAGgcgggcu, AUAgcaagua, AAGguuguua, CAAgcaaggc, GUGguaauua, UCUguucagu, AGGguaggcc, AAGguaucau, UAGguaccuu, AAGguaugac, GGAguaggua, UAAguuggca, AGUgugaggc, GAGguuugug, UGGgucugcu, CAGgugaucc, CAGgucagug, AAGguaaggg, CAGgugcagu, GAGguggguc, GCUgugagug, AAGguggagu, GGGgucaguu, AGCguaagug, AGAguaugaa, GGGguagggu, AAGgccagca, CGAguaugcc, GUGgugagcg, AAUguaaauu, CAGgugcgca, GGUguaugaa, CUUgugaguu, AAGguaucuc, AGAguaagga, UAGguaagac, GAGgugagug, CAGguguguu, UUGgugagua, AGGgcgaguu, CAGguuuugc, UUUgugaguu, AGGguaagca, GAGguccucu, CCAgcaggua, GAGguucgcg, CAGgugaucu, ACUguaagua, AAGguaaauc, CAGgcaaaua, GUGguaagca, CAGguuaaau, UUGguaauaa, UAUguaggua, CAGguaguau, AAGgugugcc, UGGguaagag, CAGgcaagca, UUGguaaggg, AAGgcaggug, ACGguaaaug, GCUgugagca, AUGgua caca, GUAguguguu, ACUguaagag, CCCgcagguc, GAGgugagcc, GAGgugcugu, UAAguaugcu, GAGgccaucu, UCAgugagug, CAGgugcuac, AAUgugggug, GAGgugugaa, CUGguagguc, GUGgcgcgcg, CAGgugcaaa, UAAguggagg, CAUgugggua, GAGguagggu, AAAgugaguu, AGGguucuag, UGUgugagcu, AGGgugaauc, CAGgucaggg, AAGgucccug, CUGguagagu, UAGgucaguu, AAAguaaggg, CAAguaugug, CAGgugcuuu, AAGguaauuc, GGGgugcacg, ACUgugcuac, CAGguaccua, CAGguagcuu, UGGgugaggc, CUGguacauu, AGGguaaucu, CAGguacaag, CAGguaauuc, AGGgcacuug, UAGgugagaa, GAGguaaugc, CCAgugaguu, AAAguaugug, CUGgugaauc, UAUguaugua, CCUgcaggug, CAGguaucug, GAGgugaggu, CUGguaaaac, UGUgugugcu, CAGguuaagu, CAGguaaucc, UAGguauuug, UGGguagguc, CAGguaacag, AGCgugcgug, AAGgucagga, GGUgugagcc, CUGguaagua, GGGgugggca, AAGgugggaa, CAGgugagug, CUGguuguua, CAGguaauag, UAGgugaguu, AGAguaaguu, UAGguaaucc, CCGgugacug, GUCgugauua, CUUguaagug, UAGguaguca, CUGguaaguc, AGGgugagcg, CAGguaugga, AUUgugacca, GUUgugggua, AAGguacaag, CUAgcaagug, CUGgugagau, CAGgugggca, AUGgcucgag, CUGguacguu, UUGgugugua , GAGgugucug, GAGgugggac, GGGgugggag, GCAgcgugag, GAGguaaaga, GAGguaugua, AAGgugagac, AAGguacaau, CUGguaugag, AACguaaaau, GUGguaggga, CUGguaugug, CUUguaagca, AAGguaggga, AUUguaagcc, AUGguaagcu, CAGgugaauu, UAGgugaaua, CAAguaugga, AUGguauggc, GAGgucaugc, CAGguacccu, ACAgugagac, CAGgucugau, GAAguugggu , CUGgugcgug, CAGguacgag, ACAgugagcc, AAGguaagua, GGAguaaggc, GAGgugugua, AAGgucauuu, CAGguagucu, AUGguaucug, AAGguaaacu, GAGguaggug, CUGguaagca, AGGguaagag, AAAguaaagc, CAGguuugag, GAGgcgggua, CGAguacgau, CAGguuguug, AAAguauggg, UAGgcugguc, AAGguaagga, AAGguuuccu, UUGguaaaac, GAGguaagua, CAGguucaag , UGGguuaugu, GAGgugaguu, ACGgugaaac, GAUguaacca, AAGgugcggg, CCGguacgug, GAUgugagaa, GUGgcgguga, CAGguauuag, GAGguuggga, AAGgcuagua, AAGgugggcg, CAGgcaggga, AAUguuaguu, GAGguaaagg, CAGgugugcu, CUGguaugau, AUGguuaguc, CUGgugagaa, CAGgccggcg, CAGgugacug, AAAguaaggu, UAAguacuug, AAGguaaagc, UCGguagggg , CAGguaggaa, AGUguaagca, CCCgugagau, GUGguuguuu, CAGguuugcc, AGGguauggg, UAAguaagug, GAGguaagac, GA Uguagguc, CAAguaggug, AUAguaaaua, GAGguugggg, GAGgcgagua, CAGguagugu, GUGguaggug, CAAgugagug, AAGgugacaa, CCAgcguaau, ACGgugaggu, GGGguauauu, CAGgugagua, AAGgugcgug, UAUguaaauu, CAGgucagua, ACGguacuua, GAGgucagca, UAAguaugua, GGGgucagac, AAUgugugag, UCCgucagua, CAGgugcuuc, CCAguuagug, CCGgugggcg, AGGgugcaug, GGGguaggau, UAGgugggcc, GAGguguucg, UUGgcaagaa, UCCguaagua, CAGguguaag, CUCgugagua, GAGguguuuu, GAGgugagca, GAGguaaagu, AAGguacguu, CAGguccagu, AUGgugaaac, GUAgugagcu, CAGgugaaaa, AGGguacagg, AAGguaacgc, AAGguauacc, CCUgugagau, GGGguacgug, GAGguauggu, UAGguauuau, GAAguaggag, UCGguaaggg, CCGguaagcg, GAAguaauua, CAGgugaguc, AAGgucaaga, AUGguaaguc, CAGgugagcu, CCAguuuuug, CAGgugggag, AAGguauuau, AAGguaaaua, AAGgugcugu, AAAguacacc, CUGguucgug, UCAguaaguc, GAAguacgug, CAGgugacaa, UGGguaagaa, UGUguagggg, GAGguaggca, UUGgugaggc, AUGgugugua, CAGguccucc, UUGguaaaug, GCUgugaguu, AUGgucugua, CAUgcaggug, CUGguacacc, CAGguccuua, CAAguaaucu, AUGgcagccu, AAGgucagaa, AACgugaggc, CAGgcacgca, ACGguc cagg, UCUguacaua, GAGgugauua, ACGguaaaua, AUGguaacug, CAGgcgcguu, CAGguauaga, AAGguuuguu, CAGguaugaa, UAGguuggua, CUGgugagac, CAGguuagga, AUGgugacug, UUGguauccc, CUUguaggac, AAAguguguu, CAGguuucuu, GGGguauggc, GGGguaggac, ACUguaaguc, AUCguaagcu, UAGguucccc, GGUgugagca, CUGguuggua, GGGguuaggg, UGAguaagaa, GAGguauucc, UGGguuaguc, CAGgcucgug, UAGguagagu, UAGgugcccu, AAAgugagua, GAGguucaua, UUGguaagag, ACCgugugua, UAUguaguau, UGGguaauag, CAGgucugaa, AAAguauaaa, GUGgugaguc, AGUgugauua, UUGgugugug, CAGgugaugg, GCUgugagua, CAGguacaug, AAGguacagu, GAAguuguag, CAGgugauua, UAGgugaauu, GGUguuaaua, CAGguauuua, CAAguacucg, CAAguaagaa, AAGguaccuu, ACGgugaggg, UGAgcaggca, GGGgugaccg, GAGguaaaug, CGGguuugug, AAGgugagcg, GUGguaugga, CUGguaagga, GAGguaccag, CCGgugagug, AAGguuagaa, GAGguacuug, AGAguaaaac, UCUgugagua, AAGgcgggaa, CAGguaugcg, AGGguaaaac, AAGgugacug, AGGguauguu, AAGguaugua, CAGgucucuc, CAGgcaugua, CUGguaggua, AAGgucaugc, CAGguacaca, GAUguacguu, ACAguacgug, ACGguaccca, CAGguagugc, ACAguaagag , GGUgcacacc, GAGguguaac, AAGgugugua, UAGguacuua, GCGguacugc, UGGguaaguc, CAUguaggua, CAGguaggau, CAGgucuggc, GUGguuuuaa, CAGgugggaa, UGGgugagua, CGAgugagcc, AAGguauggc, AGUguuguca, CAGgugauuu, UAGguaucuc, UAAguauguu, AAGguugagc, AGAguaaaga, GGUguaagua, GGGgugagcu, CAGguauaau, GAGguacaaa, AUGguaccaa , UAGguagggg, UGAgucagaa, AAGgcaauua, UUGguaagau, CAGguacaga, AGAguuagag, CAGgugcguc, GAGguauuac, ACGguacaga, CAGgucuucc, AAGguaaggu, GAGguaauuu, AGUguaggcu, AAAguaagcg, CCUguaagcc, AGGgugauuu, UGUguaugaa, CUGguacaca, AGGguagaga, AUAguaagca, AGAguaugua, UUGgucagca, CAGgcaaguu, AAGguauaua, AAGgucugga , CAGguacgca, AGGgugcggg, AUGguaagug, AAAgugauga, UGCgugagua, AGAguaggga, UGUguaggua, UAGguaggau, UAAgugagug, GCUguaagua, GAAguaagaa, UCGgugaggc, UAGguauuuu, AAGguacaca, AAGguaggua, UGGguagguu, ACAgcaagua, GAGguaggag, UGGgugaguu, GCGgugagau, CCUguagguu, CAGgugugua, CUGguaagcc, AAGgugauuc, CAGguagcua , GUUguaagug, AUGguaagca, AUAguaggga, GGGguucgcu, CCGgucagag, GUAguaugag, CGUguaagau, UGAguaggca, UC Aguaugua, GAGguaucug, AGAguauuuu, AAGguuguag, AGUguaaguu, CGGguaaguu, UCGgugcgga, UAGguaagua, GAAguuagau, GCUgugagac, CAGgcaggua, CAGguagggg, UAAguuaaga, AUGguggguu, UAGguaaguu, CUGguaaauu, CCGguaagga, GAGgcaggca, CAUguaagug, AAGgugccua, UUGguaggga, AAGguaaaca, CGGgugugag, GGGgugugag, UCCguggguc, ACGguaaauc, UCAguaggua, CAGgucagcc, CAGgcggugg, CGAguaagcu, CCCgugagca, AAAguaauga, CUGguaagcu, CGGguaacca, CAGgucgcac, GAGguaggcc, UAGgugagcc, UAGguaggca, GCGgugcgug, AUGgugagua, GGGgugaggg, GAGgucacac, CAGguaggcc, CAAgugcuga, GUCgucuuca, CAUguaagaa, GUAguaagga, UAGguuugua, CAAguuagag, AAGguagagu, AAGgugagau, AAAguaggua, ACAgugaauc, CAGgugugcg, CAGgucggcc, AAGguaguau, ACUgucaguc, UCUgcagccu, CGAguaagug, AGAguaauua, AGUgugagug, CCGgugagcg, AAGguaaccu, AAGguugugg, AAGgcauggg, AAGgucagag, ACGguaaggu, GGGgugagca, GAGguugcuu, AAGguaucgc, CCGguaaagg, AAAguuaaug, UAGguacgag, ACCguaauua, GGGguaagga, CCGguaacgc, CAGgucagaa, AAGguacuga, GAGgugacca, GGGgugagcc, AAGguacagg, AUGguaauua, CAGgugagag, AAGgug acuc, AUAguaagua, GAGguaaacc, CAGgugggau, CAGgugagaa, AGGguaaaaa, GAGgugugac, CACguaagcu, CAGguccccc, CAGgucaggu, CGGguaaguc, ACGguauggg, GAUguaaguu, CAAguaauau, CAGguugggg, CCUgugcugg, AAGguaugau, AGGguagagg, AAGguggguu, CAGgugugaa, UUGguaugug, UUGguaucuc, GGGgugagug, CUGgugugug, AGGguagggc, GUGgugagua, CAGguaugua, AAGguacauu, UUAguaagug, AAUguauauc, CUUguaagua, GAGguuagua, CAGguaaggu, CAGguaaugu, AGGgugaggc, CAGguauuuc, CAGgucugga, GGGgugugcu, UAGgugagug, AAUguaaccu, UAAgugaguc, CAGgugcacu, ACGguaagua, GAGguauccu, UCUguaaguc, CAGguauuca, UGUguaagug, CCAgcaaggc, GAGgugaagg, AAUguggggu, UCGgugcgug, UUGguaaggc, GAGguaagug, AAAguaagau, UAGgucuuuu, GAGgucugau, CCAguuagag, UGGgugaaaa, AGAguaagau, CAGguaauug, CAGgccgguc, CCGguaagag, GAGgugagcu, CUGguaagac, CAGgugagau, CUGguuuguu, UGGguaggua, CAGguuagug, CAGguguucg, CGGguagguc, GUGguacaua, AAGguacuaa, GAUgugagua, UGUguaagac, GAGguagccg, UAGgugaucu, CAGguacgug, CUUgucaguc, GAGguaucac, GAGguaauga, AAGguaacac, CAGguaaagc, AAGgcaagua, CGCgugagcc , AGUgugcguu, GAUguaagca, AAGguaauag, GGAgcaguug, AGCguaagau, AAGgucaggc, GAGguauuca, AAUguaaagu, CAGguaacaa, UCGguaggug, AAAguaaguc, CGGgugcagu, GGUgugugca, UGAgugagaa, CACguguaag, GUGguuggua, GCAgccuuga, CGAgugugau, CAGguauaua, UAUguaugug, CCCgugguca, AUGguaagac, GAGgugugga, AGUguauccu, UGAguguguc , UGGguaaucu, AUGgcagguu, GAGguaagau, UCAgcagcgu, AAGgugggau, CGGgugcgcu, CAGgugucug, AGCgugguaa, AAUgugaaug, UCGgugagac, UAGguaaagc, CUGguaaaag, CCGgugcgga, CAGguacuca, CAGguagcaa, GAAguugagu, GAGguggagg, AGGguaugag, UAGguaugcu, UAGgugagac, CAGguaauua, CGUguaagcc, CUUguaaguu, AAGguaacuu, UCGgcaaggc , GAGguucucg, GAGgugggcg, AAGgcaugug, CUGguauguu, UAAgucauuu, CAUguaauua, AAUguaaaga, UAGgugcuca, AAGguaaugg, GAGguacuga, UGGguaagua, UGGguaaaaa, AAGgugagcu, UACgugaguu, AGGgugagcc, CGGgugagga, UGGgugagag, GGUguaagcu, CGGguggguu, CCAgcuaagu, AAGguuuguc, GAGguuagac, GAGguaccuc, UUUguaaguu, GAGguuagga , CAGguaggga, AGGguaauac, UGCgugugua, CCAguaacca, AGGgucuguc, UGGguaugua, GUGguaagcu, CAGguaaccu, AA Ggugaguu, UAGguucgug, AAAguuagua, UGGgcaaguc, AAGgcacagu, GUUguaaguc, AAGguuugcc, CUUgcauggg, GCGgugagua, GGGguaagcg, GCCguaagaa, GAGgucggga, UUGguauugu, AGUgugagac, CUGgugggga, AGAguaaggu, CCGguggguc, CAGguauucu, UGGguaacgu, UUGgugagag, UAGguacccu, GGGgugcguc, AAGgcaggag, ACGguacauu, GAGguaguua, CAGguauggg, UUUguguguc, CAGguacuua, AUGguauacu, AGUgugagcc, ACAguaacga, CUGguaccca, CAGguaaccc, GGAguaagua, GAGgugggug, ACUguauguc, ACGgugagua, CUGguaaugu, AAGguaucag, CAGgugcccc, AGUgucagug, AAGguaggag, GGAguaugug, UUGguauuuu, CCUguuguga, UUUguaagaa, UAGguaacau, CAGguaagca, CAGgucacag, CAGgugugag, UAGguuugcg, CUGguaagaa, ACGguuguau, AAGguugggg, AAGgugaauu, GGGguuaguu, ACGguaaggc, CAGguuuaag, CUGguaaguu, GGGgugagag, UGGguggguu, GAGguuuguu, UGGguaaaug, CAGgcaggcc, CACgugcagg, AAGgugagcc, CAAguaagug, CAGgucaguc, GCGguauaau, UAGguaaagu, UAGguggauu, GAGgucugga, UCGgucaguu, UGGguaacug, AAGguuugau, UGUgcuggug, UGUguaccuc, UGGguacagu, AUCgucagcg, CAGgucuugg, GAAguuggua, GAAguaaaga, UUGguaagcu, UAGgua ccag, AGGguaucau, CAGguaaaaa, ACGguaauuu, AUUguaaguu, GAGguacagu, CAGgugaaag, UGGguuguuu, GGGguaggug, CAGgugccca, AGCgugagau, CCAgugagug, AGGguagaug, UGGguguguc, AUCgcgugag, AGGguaagcc, AGGguagcag, UUCguuuccg, AAGguaagcg, UGGguaagcc, CAGguauggc, UGUguaagua, AAGguagaga, ACGguaauaa, CUGguacggu, GAGgucacag, UAUguaaguu, CUGguacgcc, CAAguaagau, CUAgugagua, CCGguaaccg, CUUguaaguc, GUGgugagaa, ACCguaugua, GUAguaagug, UUGgugggua, CGGguacuuu, UGGguaaaua, AGAgugagua, AAGguagguu, AAGguaugcg, CCUguaggcu, ACAguagaaa, CCGguuagua, CGGguaggcg, GCAgugagug, GAGgugaguc, CUGguagccu, CAUguaugua, GAAguaacuu, GAAguaagau, AAGguuagau, AAGguaauca, AAUguaugua, UGAguaagau, AGAgugagca, GUAguucuau, GAGguaauca, UAGguaugga, UAGgugggac, GAGguacaug, UGGguaaggc, CAGguacgcc, CCAguuacgc, ACUgugguga, GAGguaaguc, AUUguaggug, ACCgucagug, AAUgugaggg, ACUgugagug, UGGguguggu, AAGguuggga, AAGguuugga, UCCgugagug, CGGgugagug, AGAguaagcu, CAGgcaagcu, UAGguauauu, AAAguagcag, GAGguaaccu, AAGgugggca, AGGgugagua, UGGguaaggu, CUUgucagug , UAGgugcgcu, GAGgcaaauu, AGGguaccuc, CAAgugcgua, AGAguaagac, GUGguaaaua, GAUguaagcg, GAGguaaagc, UAGgugagua, CAGguaacau, CCUguacggc, UAGguauguc, UAGguccaua, GAGgugaaaa, AAAguacuga, UUGguaagcg, CAGgcaagcg, UUUgcagguu, CAGguuuaua, CUGguaaagc, AUGgugagcu, CAGgugguug, GUAguaaguu, CAGguaauac, CAGgcaaggc , AAGguaauuu, UUUguccgug, GAGguagguu, ACCgugagug, CAAguaagcu, ACAgugagua, UUGgugagau, AAGguagucu, CAGguaaagg, GGGguaugga, UUUguaagug, GUGguaagag, AGUgugaguu, AAGgcaagcg, UAAgugagua, AGGgugagug, AGUguacgug, AGGgugcgua, GGCgugagcc, CGAguuauga, CAGguaaaga, UUGgugaaga, AGGguaaugg, AAGguccaga, AGUgugaguc , CAGguaauuu, CAGguaacgc, CUGguacacu, CUGguuagug, CAGguacuug, CACguaagua, GUGgugcggc, GAGgucaguu, AUGguaugcc, AAGgugugug, CUGguggguc, CAGgugaggc, AAGguuaguc, AAGguagcug, GAGgucagga, GUUguaggua, UGGguacaag, AUGguaggug, GAGguaagcc, AUGgcaagua, AAGguauauu, GCGgugagag, AAGgugcuuc, UAGguacauc, ACUgugguaa , GAGguaggcu, GAGguaugca, AGGguaguuc, CAGguauccu, AGGguaaguc, AGGgucaguu, CAGguuggga, CAGguggaua, GG Aguagguu, GAGguaggau, GGGguuugug, UAGguaauug, AAGguaaccc, ACGguaagaa, GAGguagggg, CGAguaggug, UCCguaagug, UCGguacagg, CAAguaagcg, AAGguccgcg, AAUgugagua, CAGgugaaug, GUGguaaggc, AGAgugagug, UCUguauguc, UGGgugaguc, UCGguuagua, GAUguaugca, GAGguuggug, GAGguggggc, UGGgucaguc, GCAgugagua, CAGguugcuu, AGGguagagu, UAGgucaggu, CGCguaugua, GAGguauuaa, CAGguaaacu, AAAguaaguu, GGGgucuggc, GCUguggggu, UUGguaaguc, AAGguagaag, AAUgugaguc, AAGgucagcu, AAGguaagag, AUGgugagga, AAGguacuuc, AAGguaagaa, CCGguacagc, GCGgugcgga, CAGguacaua, CUGgugagga, CUGguaggug, AACguagguu, AUGgugugug, UUGguacuau, CAGgucggug, CAGgcauggg, AUGguaucuu, AAGguaacua, CAGgugggcg, CACgugagga, AAGgugguuc, UGGgcauucu, AUGguaagcc, AGGgucagug, AGAguacgua, AAGguaggca, AAGguauuca, CAGguagauu, GAGguauuua, GAGgucuaca, GUUguagguc, CAGguacucg, GUCguauguu, AAGguacuuu, AGAgugagau, AGUguuggua, AAUgugagug, AAGguagauu, AUGguuugua, GAGgccccag, AUGgucaguu, UCUguaagga, CAGgucgggc, CAGguaagcc, UAGgucagug, AGAguaggaa, CUGguacuuc, CUCguaagca, CAGgua acua, CAGguggcug, UGGguccgua, GAGguugugc, CAGgugcgcg, AAAguauggc, UGAguacgua, CUGguacgga, CAAgugaccu, AAGgugaugu, AAGgucugca, AAAguuugua, AAGgugagca, GAUguaagcc, CAAguaauuu, CAGgugugug, UGGgugaggg, AAGgugaccu, UAGgugugag, CAGgcagguc, UCAguaaguu, UCAgcaguga, AAGguaccac, UAAguaggug, AAGgucagcc, CAGguaacuc, AAAguaagag, AAGguagaua, AAGgcaaggg, CAGgugucgg, CAGguggcua, GAGguugcca, CAGgccgugg, UUGguauaug, GAGguugagu, GAGguagguc, GUGguaagac, UAGguccuuc, GAGgcaaguc, GAGguaacau, CAGguauauc, UCGguugguu, CAGgugaacc, CAGgucuuuu, CAGgcauggc, AAAguacuug, CAGgugauuc, UUGguagguu, UAUgugagca, CAGgugagcg, AAUguaauaa, AAAguaaggc, UAGguuuguc, UAGgugggag, GAGguaaguu, AAGguagccg, CAGguggugc, UGAgucaguu, CUGguaggcc, CAAguaagga, CGGguaaggc, AAGgcgagga, CAGguaguuc, CAGguaagga, CCUgugagug, AAGguaaaug, CCGguaauua, CAGguaaguu, AAGgugguca, CAGguaccuc, AUCguaagua, CCGguacaua, GCGgugagug, GAGgugguau, CUGgugugga, GAGguaauuc, CAAguacgua, UCUguaagug, AAUguaagug, AGGgucuguu, GAGguacugc, AGGguaaggc, AAGgcaagag, CAGguggguu , UAGguuagga, UGAguaagcu, AGAguaagag, AUGgcaggug, UAGgcaagua, AUGguaggua, GCAgcccgca, ACGguaaacu, AGGgugaguu, GUAguagucu, GUGgcugaaa, CAGguuaguc, CUGgugagca, UCAguaagug, AAAgugauug, UAGgucugga, GAGguguuuc, AAGguaaauu, CAUguacauc, AAGguuugaa, CCAgcaagug, UAGguaauaa, GAGgcaagug, CAAgugauuc, CAGgucgugg , GAAguaugcc, UCGgugcccu, GAGgucaguc, CAGgugagac, UUUgucugua, CAGguagaua, UGGguaucag, UAGgugggcu, AUGgugagau, CAGguaacac, CCGguauccu, UAGguaagcu, UCAguacauc, UAGguuugcc, AUGguaagaa, UUGguaagac, CCGguuaguc, GAGguaagaa, UGGguaaguu, CCGgugagaa, CCUgugaggg, ACGguaggag, ACAguauguc, CAGguauuaa, CAGguggauc , AGAgugcgua, AAGgugaccg, AGAguaggug, ACUguaugua, UAGgucaauu, AGUguguaag, CGGguaccuu, CUAgugaguu, CUAguaagug, CAGguacaac, UAGgugugug, CAUguacggc, AUGgugugag, AGGguggaag, CAGgugcgag, UAGgugcucc, AAGguggugg, AAGgucuguu, CAGgugggcc, AAGgucaguc, CAGguuuuua, AACgugaggu, CGGguaagag, UUUgucggua, UAGguuaagu , GUGguaagaa, CAGguauugg, GCUguaaguu, CUAguaagua, UCGguaaaua, CAGguaacuu, CCUgugagua, CAGguuauau, CU Ggugaaca, AAGguauaaa, GAGguaagca, AAGgugaagc, CAGgugaguu, UUUgugagua, CUUguacgcc, AGAguaagug, UGGguaggug, UGAgcccugc, UGUguaugua, AAGguagagg, GAGguggggg, UAGguaauuc, AAGgcauggu, AGAguaagca, AAGguaggaa, CAAguaagua, ACUguaauug, CAGgucugug, UCGguaccga, CUGgugagag, AAGguuugcu, AUGguaccac, UAAguuaguu, CAGguaggac, AGAgugaggc, CGAgucagua, CAGgucugag, GAGguggugg, ACGguauugg, GCUgcgagua, CUGguaagug, GUGgugagau, GGGguuugau, UCUgugagug, CUUgucagua, GAGguaaaac, UCUguaagau, CCAguaaguu, CAGguaaagu, GCGgugagca, UAAguaagag, CUGgcaggug, GAGguaaggg, UGAguaaguu, GAGgugagac, GCUgucuguu, AAGguaacaa, GAGguaacgg, CUGguauucu, CAAguaacug, AAGguggggu, UAGguauggc, CAGguauuuu, GUGguaaacu, GAGgucugag, CUGguaaggu, CAAguaaguu, AAGguagacc, GAGgcgagcg, CUGguaaaua, UGUguaagcg, CAGguuaggg, GGGgugagga, ACAguaugug, CCGgugggga, GAGgucagug, AGGguaaggu, ACAguaagua, GGUguaaggu, GAGguaauaa, CAGguauucc, CUGguauaaa, CCGgucugug, CAGguaacug, GCAguaagua, AAGguagggg, CAAguccacc, CAAguuggug, CAGgugcggu, CAGguaaaau, ACGguaagga, UGGgua auaa, UAGguaagug, CCGguagguu, AGAguaugga, CUCgugaguc, AAAgccggug, UUGguaauuu, GAGguaaaag, CCUgugugag, AAAguaagga, UGAgugagug, AAGguacaug, CCGguaaaug, CAGgugaagc, CAGguacccg, GAGguaaggc, UUUguauguu, CAGgugcucc, UCGguagguc, CGGgugaggc, AAGguaauua, ACUgugaguc, AAGgucagca, GUGgugagug, CAUguccacc, AAGgugaccc, CGGguuagua, GCGguaguaa, GCUguaggua, CCUguugagu, UAGgucuggc, GAUgugagcc, CUUgugagua, CUGguguguu, GAGgcaugug, CAGgcaagag, UUGguaagaa, GAGguguggg, GAGguauuuu, CAGguaguaa, AGGguaagac, UUUguaggca, AGGgugagau, GAGguuugua, AAGgugagug, GAGgugggag, AAGgugagaa, CUGguaagag, AUAguaaaga, GAUgugaguc, AAGgugcagg, CAGgucuguc, GAGgugauuu, CAGguuggcu, CGGguauggg, AUGguccauc, CCGguuggug, GGAguaaguc, AAUguaagga, CAGguuuguu, UAGgugugua, UAUgucuuug, ACGguacuuc, AAGgcacgcg, CUGguaaacc, CUUgugggua, UGAguaaguc, CUGgugggug, GAGguggaga, GUGguggcug, GUGguaagug, AACgugagua, GAAgcuguaa, CGGguaucuu, CAGgugucag, AAUguacgca, CCGgugggua, UGGgugaggu, AAGguauguu, CAGguauguu, CAGguuugcu, UUGguaaguu, CAGguaguug, CCUgugaaua , GCUgugugug, CAAguaauuc, AGGguaaugu, GCUgugaguc, ACCguaaguu, CGUguaagua, GGGguaaguc, AAUguaugau, AAUgugauua, UCAguaagaa, CAGguccguc, GAAguauuga, UUGguaagga, CAGgucgguu, UAGguuagug, ACGguaaaac, AAGguagguc, UACgugagua, UUGguaagca, GCGgugaguc, GAAguaaggg, CGCgugaguu, CAGguacccc, UCUguaagac, GAGgugggca , AAUguaagac, CAGgcaaggg, CAAguaacua, AAAguuuguc, CAGguacugu, AAGgucccuc, UCGguaaguc, UGGgugagug, CUUgugagau, AGAgugagcu, UAAgugggga, UAGguaggga, CAGguuagcc, AGGguaauca, AAGguucagc, UGGgugggug, CAGguuguga, AAGguaagug, CAUgugcgua, CCGguauauu, ACCguaugug, CAGguauagu, CAGguauuac, CAGgugcagg, GUGgugagcu , AAGguaacau, CUGgugaugg, AUGguaaaug, CCGgugagca, AAGguaaacc, AAGguacugg, GCGgucagga, CUGgucaggg, AAAguacguu, AGAguagguu, AGGguaagcu, AUUgugagua, CCGgccacca, GAGguaacuu, GAGguaugaa, CAGgucagac, UAGgcgugug, AGGguaaguu, CAGgcaugag, CAGguaacgu, CAGgcgagca, UAGguauggu, AGAguaggau, CUGguuucaa, GAGguaaacu , CAGgcaugca, UUGguaaucu, AGGgcagaau, AUGguaaaac, GCUgcaggug, GAAgcacgug, CAUguaaaca, UGGguaagau, AG Gguagcua, AGGguggggu, CCUguaaguu, UGAgugaguu, GGAguaugua, CAGgugaccu, AAAguacgga, GAGguacaga, GAUguaggua, GGGguaauug, UAGguggguu, GUGguacgua, AAGguacagc, GAGgugaaga, GGGguaagca, UGAguagguc, GGGguaaguu, AUUgugaguu, UCAguaagac, AGUgugagcu, AAGgcaaaac, CUGgugaguc, AAGgucucug, GAGgcugugc, AGAgugagac, GAGgugaugu, AGAguauggu, UGGguggguc, GCUgcugagc, CAGguagcug, UAGgucagaa, CCGguaggug, GCAguaugau, CAGguuucag, GAGguuugcc, GGGguggggg, AAGguacaua, UGGguguguu, AGAguaaggc, GCGguuagug, AAGgugacuu, AUGguaagau, AUGguaguug, CAUguaagac, CUGguaugua, UUCguaagga, GAAguaugac, CGGguaauuc, UGGguaacuu, CAGgugccua, CAUguagggc, ACCgucagga, CGUguucgau, GAGgcaggac, UAGguaauau, UCGguauacu, UAGguugugc, CCGgugaguc, CAGgugccaa, CAGgugaugc, AAGgugagga, GUGgugaggg, UGGgucagua, GAGgucaggg, UAGguacgua, GAGgcaagag, CCUguuggua, GAGguaucca, UAAguaagcu, AAGgucaguu, AAAguuaaag, GAGgugcuau, ACGguaaguu, CUGgugaggg, GAGguuaugu, CUUgugugca, UGAgcugggg, AAGguauagu, UAGguaaaac, GGGgugaggu, GAGgcaagca, GGAguaacgu, AGAguaagua, AAAgua agua, GAGgcaacca, UGUguaaguu, UAGgugaggc, ACAguaagaa, UGAguaagug, CAAgucagua, AGGguaaaug, AAGguaugca, GCUgugcgug, GAGguucgcc, AAGgcuugca, CAGgcaagug, AUAguaaguc, UUGguaggua, GCAgcaggua, AAGguauauc, AGCguaagcc, CUGguucgaa, ACGgugggug, CUGgucauug, CAGgucagga, CAAgugagac, GAGguacugg, GAGguguagu, GAGguguccu, CAGgugcgua, AGUgcccuga, AUGgugaguc, UGUgugugua, CAGguaugcu, CUGguacagu, UUGguacgua, UCUguacgua, UAAguaauuc, CACguaugug, CAGgcaagua, UCGgugagug, GGUgugaguc, UCUguaagcu, AAGguucaga, AGGguacuuc, GCGgcagguu, GAGgcccgug, CAGguauaaa, AUGgucaagu, AAGgugagua, GUGguuuguu, AGAgugagga, GAGguaugac, UAGgcgugag, AAGguacucc, UGAgugagga, GAGguaugau, GGGgucggua, ACGguaugca, CAGguaccac, UAAguaccug, AGGgugggcu, CUGgucuguu, UAGgucagag, AAGguguguu, CUGgucagug, AAGgugggac, GUGguaguag, CUAguuuagg, CCCgccccau, GCUguacugc, GAGguaauau, UAGguuggug, AAGguccaac, UAGgugagga, GUGguaaguu, AGUgugagag, AAUguacaug, UUGgcaggug, UAGguuauug, CAGguacuga, GCGguggguc, UGUguaagau, GAGgugagua, GCAgccccgg, CAGgugcuaa, AGUguaagag , CAGguacauc, CAGgugggac, AGGguaaaua, UAAguaauua, CAGguaaccg, AAGguuugca, UAGgugguuu, CAGgugaccg, UGUguaagcu, GGAgugaguc, AGGguaggag, AGGgugggug, AAGgucugag, GAUguaauau, GGGguaauua, UAGguaggua, GAGgcaagua, GAGguaagga, UAGguacuac, UCGgugggug, AAGgugugga, CAGgucugcc, UAAgugagcc, GAAguaaguu, GAAguaagcc , UAGgugcgac, GAGguauggc, GCAguaagaa, CAGgugugga, UUGguaacgu, GCUguaaaaa, UUGguuagua, AUAguaaggg, UUGguacuag, CGGgcagccg, CAGgugcugg, UAUgugaguu, CAGgucuggg, UAAguaagaa, AAGguuauua, AGAguaaagc, AGAgugugag, UAGgugcgag, CAAguaaacg, AAGguacgua, CUGgugagua, CCAguaugua, UUGgugagug, UGAguaagua, GAGguuagca , GUGguaagcc, CUGguauggc, AAAguaacac, CAGguacuaa, UCUguaaguu, GAGgugaggg, ACUgugggua, GAUguuugug, CAGgugucaa, CAGgucacca, CCGgugagua, UUGguaaaua, CAGguggggg, ACUgcaggug, UAGguauguu, GGAgcaagug, UCGgugccuc, CAAguaacuu, GAGguaacca, CAGguaauau, GGAguaagaa, GAGguaccuu, AGGguaagga, CCUgugaguc, GAGguaaugg , AUGguguguc, GGGgugagua, AGGgucaggu, UGGguaaggg, AGGguagguu, AUAgugaguu, CCCguaggcu, ACAguaugua, GA Cgugugua, GCGgugagga, CAGgugaccc, UAAguuuagu, ACAguugagu, CGGgugaggg, CAGguggauu, CGGguagagg, UAGgugcgug, GGGguaagaa, GAGguggggu, CACguggguu, ACGguaauug, AGAgugaguc, UUGgcuccaa, AAGgugaugc, AAGguugguc, AGCguaaguu, AUUguaugua, UCAguuaagu, CAAguacgug, CAGgugcgug, CAGguaggua, AUGguggggu, AUGgugaguu, CAGguaauca, AAGguagggu, CAGgccaagg, GUGgugagag, AAGguuggug, CAGguacucu, UAGgcaugug, UUGguaccuu, CUGgugugcc, ACAguugcca, UUGguaauau, GAGgugcaug, UUGguuugua, UUGguaagug, UGUgugugug, GUGguuugua, GCGguacaca, AGAguaugcu, UUUguaagua, UCUgugcggg, AAGgucagug, GAGguaggaa, GCGguuagca, AGGgugaggg, GAAgugagua, CAGgugacag, AAGgugauua, GAGgccagcc, GAGgucuccu, UAGguauuac, CAUguaagag, CUGguagggc, GAAguaagua, CGGguaagug, CAGguaaucu, GUGguaggua, CAGgugggua, AAGgccagug, AAAgugaauc, ACGguuacgu, AUGguaggaa, CGGgugagac, GAGguuggaa, UGGgugagcc, CCAgugagua, CUAguacgag, CAGguaugac, GCUgugaggu, CUGguaugaa, GGUguacgac, CUUgugagug, GUGgugagca, CUGguaacuu, CAGguacuau, AGGguaaggg, UUGguuaguu, GGUguaagca, UCGgugagga, UGGgua aaca, UCGguacgug, UAGguagcag, CUGguaaggc, GUGguaagga, UAAguaagca, GAGguuccaa, CUGguaugga, GGGgugggua, CAGguuuccc, CAGgucucug, GAGgugagga, CUUguggguu, AUGgugagac, CAGgugaagg, GCGguagggg, GUUguuuccc, AAAgcaucca, GUGguagguu, AAGgugugaa, CAGguacagu, AAGguaccaa, UUGguaauug, AAGgugcuca, AAGguucaac, CAGguuuaca, GCUguaagug, AGGguauguc, GAGgucgggg, AAGgugccug, AAGguaaaaa, GUGgugaguu, UAGguaagaa, AGGguauccu, GUGguaauau, UCUguaagua, UGGguaugga, AUGguaugga, GACgugagcc, CUGguuuggc, AUGguauauc, AAAguaaacu, AGCgugagug, CUGguauaga, CAGgugggga, AGAguauguu, UAGguacuug, GCAguaggug, AGUguauguc, AAGguuaagc, CUGguggccu, GAAgugaguc, UUGguguaag, CAGguaagaa, CGGgucucgg, GAGgugcaca, CUCguuaguu, AAGgugauca, UAUguaagaa, GAGgugcuug, CAGgugguca, ACGguaaguc, ACAguaaugu, CCUguaaggu, GAGguuaagu, UCGguaugug, UGGguauguu, AAGguauuac, CAGgugaggg, UUGguaaaca, AAGguagugu, GAGguguggc, CAGguacgga, AAGgucauca, CAAguaggca, CAGgugaaac, CAGguacugc, AAUgcaagug, CAUguaauuc, AAGguaugcu, CUGgugaguu, CAGgugguuu, UGUgugagua, AAGgucggug , AUGguaaauu, AGGguauuac, AGUguaugga, AACguaagau, GUGguaaggu, ACUguuagua, CAGguaucag, AAGguuaguu, CUGgugagcu, UUGgugagcu, UGUguacgua, GAGgucagcc, GAGguagaau, AAGguaugag, UAGguauuuc, UGUguaacac, AGUguaaggc, GAGgucugcu, AAGguuagca, CAGguaaaug, AACguaagcu, CAGgucugca, CAGguauugu, GUGguaauuc, GAGguauaug , GCCgugagcc, GAGguaagag, UGAguaugua, CAGguaaggg, GAGguaaauu, CAGgcaacuu, UGUguaaguc, CAGgugcgcu, CGGguaaacc, CCGgucaguc, UAGgugggcg, GCGgucaguu, GGGguggguc, AGCguaauag, ACGgugaguc, CUGguacuug, CAGguuggua, AGAguaugug, CUGgugggua, GAGguggcuu, AUAguauuga, UGAgucgucc, CAGgugcucu, UACguaauau, GCUguccuga , CAGgcugcac, CUGgugcgcu, GCGguaagaa, UAAguuacuu, GAAgugagug, UAGgcaaguc, UAAguaaaua, ACGgugagug, CAGguagguu, GGGguauaac, GUUgugaguu, CAUgugagua, GAGgugcauu, AAGguuugua, UCGguaaugu, CGAguaaggg, GAGgcacgga, AGGgugugga, CAGguauggu, AAGguagaaa, CAGgugccug, UGGguauaug, UGAgugagac, UGGguaauuu, AUGguaaaua , AAGgcaaagg, AGUguuuguu, AUGguauugg, CUGgugaggc, UUGguaaaau, ACAgugaguu, CAGgugcugu, GAGguuaaga, AG Aguaagaa, GAGguccgcg, GUGgugagga, CAGgugagcc, CAGgugacau, AUGgcaagcu, UCGguaauau, CAGgcaacaa, GGGguaggga, CUGgucucgc, UAGguaacga, CGGguaaggu, UAGguaaugc, CAGgcaagaa, ACAguaggua, CAAguaugag, GCUguucgaa, AAGguuaugc, GAUgugaguu, CAGguggaga, AGAguuaguu, UGAgugugcg, GAGguacagc, CAGguaagac, CAUgugcuuu, AGGguguguu, ACAguuaagg, ACAgugaggg, GAUguauacc, UUAguaagcu, CAGguaagau, AGAgcugcgu, GAGgcaaguu, GAAguaagug, AAGgugaaaa, AAGguaccua, GAGguaucag, AUGguaugua, AAGguaugaa, UUGgugagcc, AAGguuagga, AGGguaugua, CAGguaccga, AGAguaaacu, AAGgugcaua, AAGguaaugu, CCGgugugug, AGGguaaauu, GGGguuuggc, CAGguacacg, UUGguaacca, GAGgucaggu, UCUguuggua, CAGguuaguu, UUGguauguc, AAGgugcguc, AGGguaagaa, UUUguaagcc, AAGgucaggu, CUGguaaacu, UCGguaauuu, CUGguaggcu, GAGgucugua, GAGguacuuu, CUGguaaagg, CGGgugugug, CAGguguggu, UCGguacguc, CAGgugccag, GGGgugagaa, ACAgcuagua, AAGguauagc, CUGguaggag, GCUguacgua, AAGguaaagg, CAAgcacgag, CUAguaagac, CCCguaagcg, CAAgugugag, AUGguaaggg, AAGgugaggg, CAAguaggua, GGUguugcug, GAGgua cugu, UAGguaagau, CAGgugcgaa, GAGguccagg, UUGguauaca, GGAgugagua, GAGgugagau, AAGguggggc, CAGguaaacg, UCGguaacuu, CAGguaaauu, GAGgugcgca, ACUgugagua, ACGgugugac, GUGguaaguc, CAGguaggca, CAGgucagca, GUGguaugug, AAAguaucug, CGGguaugua, AAGguaauaa, GAGgugggga, GCUguaggug, GAAgugaguu, AAAguauuua, UAUguaagua, ACGguaugag, CUGgugagug, AGAguaaaau, GCUguauggc, AUGguaaacc, GCAguaauaa, UAAguauuua, AAUgucagug, AUUgcaggag, CCGguaagaa, AAGgcaaguu, GAGguuuguc, AAGguaacug, AAAguaugag, GAUguuagua, CAGguggguc, AAGguaccga, CCAguaauua, GUGguaugcg, AUGgugcgcu, CAGgucuaug, AAGguauuua, CUAguaagau, AGAguaauuu, GAGguaacgu, AAGguagcca, CUGgucccgg, GAGguccuuc, ACGgucaccc, AAGguaauac, CAGgugcaug, AUGguaauag, UUUguaacac, UGGguaugau, CAGgcccccc, AGAguaguaa, AGUguaagaa, GAAguauguu, CAGgugugca, UUGgugaggg, UGGguugguu, CAGguacgua, GAGgugcggc, UCUguacggg, CGGgugcgug, UACguaagug, CAUguaagga, CAGgugacgg, GAUguaugcu, UCUgcaauuc, UGAguaaggc, GAGguauauu, AGAgugaguu, AAGguaagcu, UAGgugaagu, CAGguuagua, UAUguaagug, UUGgugggggg , UGAgcucaaa, UCGguaugua, UAAguaugcc, AAUguaagua, CAGguuugca, ACGgugagag, CAGguguuuu, GUGgugagcc, AGGguacaua, UAGguaaccc, GUGgucagua, CUGgugagcc, CAGgugcuua, AUAgucguga, AUAgugagug, GAGgucaaaa, CGUguagcuu, CAGguguuug, CAGguuggac, CAGguaagcu, AGGgucagaa, CACguauguc, CACgugagug, GGGguacgga, AAGgcaggac , GAGgugaagc, GAGguuugaa, CAGguaagug, CAGguaacca, CAGguacucc, AAGgugcuuu, GAGguaaaua, GAGgcaggug, GAGguucgga, CAGguauuug, CAGguaaaua, CAGgugaugu, CAGgugauac, GAGgugaggc, AGGguggggg, UAAguaaguu, UGGgugaaca, UAGguacugc, CAGgcuccug, AGGguaggca, CAGgugcccg, GAGguacauc, AGGgugugug, AAGguaguaa, UGGguaugag , GGGgugugug, CUAguaggug, GAGgcaagga, AAGgcaagac, AAAgugcggu, AAGguugguu, GAGguuaaug, UUGgugaguc, UCGguuagcu, GCAguaagca, AAGgcaagca, ACAguaagcu, GAGguaacag, AAAguacgua, GAGguaauac, UUGguaggug, CUGguuaguc, GAGgugacgc, ACAguaagga, AAUguacuua, GGGguacagu, CGUguaugug, UCCguagguu, GAGguggucg, UCAgugaguc , AAAguaagca, GAGgucuggu, GAGguaauua, GUAguaagua, AAGgugggga, UCUgugagca, GAAguucgug, ACGgugaggc, UC Agugagua, UAGguaguug, GGUgucuggg, GGGguaagug, GAGguggguu, UGUgugaguu, CAUguaagua, AAGguaggug, AAUguaggag, GAGgcacguc, CAAguacauu, UUGguacaga, GAGguaguag, AAAgugaggg, UUGgucagug, AGGgugaguc, CAGgugaaca, GGUgugggcc, CGGgugagcu, GGGgugaguc, ACAgugagag, AGGgugaggu, GCUguaaguc, AUAguagguu, CAGgcaugug, AAGguaaguu, CAGguccgug, GAGgcaggua, AUGguggaag, AUGgugggcg, GAGgugagaa, AGUgugagca, UUGguaagua, CAAguaagca, GGUgugagcu, CCCgugggua, CAGguagaau, CAGgcugagc, CUGguggccc, UGAguaagag, CACguuagcu, AAGgugaguc, AAGguagcuc, UCGgugaguu, GAGgcccuuc, CAGguuaugc, CCUguaagcu, CAGgucuccu, UAGguaggcu, GGGguagggg, AAGguaguga, GAGguuguug, CAGguugguu, AAAguaagcc, ACAgugagug, UGGgugugau, CCCguaacua, AAGguguugc, AAAgcuggug, GAGguauagu, ACGguaagag, AUGguacggu, GAGgccaguu, GAGguaugcg, UCGgugggag, AAGguggaua, CCAguguggc, AGGguaagug, UCUguagguc, CAGgcaagga, CGGguaauuu, AUUgugaguc, CAGguaaacc, AAGgucaauu, AAGgugaaua, GUCguaagaa, GCGguaaguc, CUGguagagc, GAGgucgguc, CAGguaaaca, AAGgcaagga, CAGgucgucu, GGGguagggc, CUGgua cuaa, GAGguagcug, CUUgucagcu, UAGguaaggc, CUGguauuac, UAAguacguc, AAGguaagcc, ACGgugaaag, CCAgccaaua, CAGguuuguc, AAGguauaau, AAGgucuuag, AGGgugagcu, AAGguuaggg, CGGguaaauu, CAGguaacgg, AGAgugugua, ACAguaaguu, GAUguaauuu, GAGguaggga, UUGgcaagug, AAAgugagga, AAGguagugc, AGAguaauuc, GGAguaaaua, GUGguaccca, CAGguauugc, GAUgugaggg, CAAguaaauc, CAGgugucuc, AAGguaacag, UUGguaaaag, CAGguaucau, ACGgugagac, CUGguaugac, CAGguucacu, GAGgugauca, AGUguaaguc, AACguaagua, AAAgugagug, GAGguacagg, CAAguaauga, GAUguaagga, UCAguucccc, GCGguaagga, UAGguacuaa, AAGgugaaag, ACUguaagug, UGGguaugug, AUGguaacag, CAGguagggu, ACAguaagug, AAGgugcucc, AAGgugugcu, AAGgugguga, ACGgugcgcc, AAGguauugc, GGGguaugug, CAGgugggcu, GAGguauguu, AACgugaaua, CAGguaaugg, UAGguaugau, CAGgcaggug, GGGguugguc, AAGguauggg, UAAgugaggc, CAAgugaucg, AAAguacggg, AGAgcuacag, GAGgugggaa, CAGguacuuu, GAGgugagag, CAGguagguc, UGGguacagc, AAGgugucag, AAGgcaagaa, GAGguaaaca, AAGguaaagu, AAGguaguca, CUGguauguc, GAGguauggg, AAGguauugu, CUGguacuga , GAGguaagcu, UGGgugggua, CAGguucgug, AAGguauggu, CAGgugagca, UGGguaaauu, UGUguaggug, UGUgugagcc, CUGguaauau, AAAguauguu, UGUguaagaa, CUAgugagaa, AGGguagguc, AAGgugggug, UCGguaagug, AGUguaaaua, GAUguaagug, AAGguuagug, UAGguaagca, CAAgugagaa, AGUguaagua, CAGgugaauc, UGGgugagac, AAGguagggc, CUGguuugug , GCGguagggc, GAGguaaucc, AUUguaauaa, CUGgugaaua, AAGguuuaaa, CCUguacugu, GCGgugagcg, AAGguaaucc, UAUgugagua, CCCgugagug, CAGgugcaga, CAGgucaguu, CAGguaggcu, AAAguaagug, UAGguugguc, CAGguugccu, AAGguaugga, GGUguggacg, AAAgugagaa, AGGgugagag, GAUguggcau, UCGguaaggu, GAGgugcguc, CGGgugaguc, AAGguacggg , GAGguucuug, AAGgugcuug, UAGguaugua, AUGgucagca, CGGguacuca, AGGgugagga, AUCgugagua, UCAguaagua, UAGguaaaua, AAGguaauug, GAAgucagug, CAGguacaaa, AAAguuaauc, AGCgugagcg, CCGgcuggug, AGUguaauuu, UGAgccacuc, GGGgucugua, AUGgcauguc, CGGguaaaga, AGGguagcau, CGGguaggag, GAGguucgug, UAAguuauuc, UAUguaagau , AAGguaguuu, CAGgugguau, GUGguaauga, AAGgugauuu, CAGgugaagu, GUAguaauua, AUGguuggug, CCAguaagug, UA Ggugagag, AUGgugaggc, AAAguuagug, AAGgugccuu, UAGguaugag, CAGgugugac, CUGguggguu, AUGguaagga, UCUguaagaa, UCCgugaguu, AAAgcaggua, UAUgugagug, CAGguggagg, CAGguuagac, AUAguaagac, AAGguguugu, GAGgucugug, AAGguaagau, CAUguaaguu, CUGguaauua, CAGguaggcg, AGAguaaguc, UGGgugagga, AAUguaggua, UAGguuagca, GGGguaggua, GAGguauugc, AUUguacaca, GAAguaggua, GGAguaagcu, UAGguaugug, GAGgugaaua, GAGgugggau, AAGguaaucu, GGUgugaguu, AACgugaguu, GAGguaaccg, UAGguaagga, AUUguaagaa, UGGgugagca, AAGguaaggc, CCAguaucgu, CCGgugggug, GAGguagugu, ACGgugggaa, GAGgugaccu, CACguaugua, AGGgugggga, AAUguaaguc, AAAguuaagu, CAUgugagug, AGAguauguc, GCGguaugac, CGGgugaguu, CCGguauuuu, GAGguagaac, UAGguaugaa, CAGgcgcgug, CAAguaaguc, AGUguaagau, AAGguucuac, CCAguaagua, GAGguagcag, CAGgucuguu, CAGguacaau, CCGguaaaga, UAAgugcugu, AGGgugagaa, CUCguaaggu, CAGgucagcu, CAGguaaggc, AGGgugcagg, GAGgugaaac, AGGguaagua, AAUguaugcc, AAGguaagca, ACGguacggu, AAGguaauga, UCUgcucaau, ACGguaaugu, AAGguaguug, ACGguaagug, CAGgugauga, GAGgua acac, GAGguaggua, CAGguaccuu, CAGguaauaa, UUGgugggug, CUGguaauga, UAGguaaguc, AGGgugugac, GAGgcaauaa, GUGguaaagc, CUGgugggcg, GAUguauguu, AGGgugagac, UCGgucagca, AUGgugauua, CGAgugugua, CAGguuggug, AGCgcaagua, UGGguacguu, GAGguauuug, AGUguacaua, AUGguaagua, ACAguagguu, AAGgugagag, UUGgugaagu, AAAguagua, UGGguaagga, UAGgugccuu, and CCUgugggug.

추가의 예시적인 유전자 서열 및 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 UCCguaaguu, GUGguaaacg, CGGgugcggu, CAUguacuuc, AGAguaaagg, CGCgugagua, AGAgugggca, AGAguaagcc, AGAguaaaca, GUGguuauga, AGGguaauaa, UGAguaagac, AGAguuuguu, CGGgucugca, CAGguaaguc, AAGguagaau, CAGgucccuc, AGAguaaugg, GAGgucuaag, AGAguagagu, AUGgucagua, GAGgccuggg, AAGguguggc, AGAgugaucu, AAGguaucca, UUCguaagua, UAAgugggug, GCCgugaacg, GAGguugugg, UAUguaugca, UGUguaacaa, AGGguauuag, UGAguauauc, AGAguuugug, GAGgucgcug, GAGgucaucg, ACGguaaagc, UGAguacuug, CGAgucgccg, CUGguacguc, AGGguauugc, GAAgugaaug, CAGaugaguc, UGGguauugg, UGAguaaaga, GUGguuccug, UGAgcaagua, UAUguaagag, AAGgucuugc, AAAgcaugug, AGAguacagu, GUGguaaucc, CAGguagagg, AAGguacaac, UGGgcagcau, CCGgucauca, CCGguuugua, UGAguaaggg, GAAguaugua, GGGguagcuc, GCUguacaua, CUGgucucuu, GUGguaaaug, AUCguaagug, GAGgcaugua, AAGgucuccc, UGGgugcguu, UGUguagguu, GAAgugagca, GGUguaauuu, CUGgugaaau, AUCguaaguc, AGAguaaucc, GGAguagguc, GAGguaccaa, CUUguaggug, AAGguauaag, AGAguuggua, AUGguuugug, UGGgucagau, AGAguaggac, AGAguagugu, AGAguaggag, CAGgucucua, AAGguggaug, UGGguaucaa, GAUguaugga, AAGguguuuc, GCAguguaaa, UUAguaugua, UCUguaugca, AAUguaaaau, AGAguaaauu, GGGguacuuu, GAAguuugau, AAAguagauu, UGUguagagu, UGGguaagcg, CGGguucagg, AGGguacgac, UCGguaagaa, AGGguuggca, AAAguacagu, UAAguuaagg, AUGguaaugu, GUGguuuuac, AGAguaacaa, AAGguagccc, GCGgugaggc, AUGguucagc, AAGguacuua, AAGguccgug, UAGguaagcg, AUGguaccuu, GCCguggugg, CUGgugcguc, CAGguggaaa, AAAgucugua, GAGguaaccc, AGAguauggg, UAUgccccug, AAGgugccag, ACGgugcggc, AGGguacuga, AGAguaagcg, CUGgcaaggg, CCAgugugug, GAGguagacg, CGGgugcggg, GAUguaagcu, AUUguauuua, UGCgugagug, CUGgucuaua, GAGgugcuag, GAGgugccau, CAGguacguc, GAGguucagc, AACguaagaa, AGAguaguac, AAGguaacgg, UAGgugugac, CCGguaauag, CAGguaccag, UUUguaauug, AAUguacgaa, CAGguaauga, AUCgucaagg, CUGguagaug, GGGgugcagu, AGUgugagaa, GGGguuuuau, CCUguccccu, AUUgugaagu, AAGguaaacg, UACgucgugg, AAGgugccau, GGGgucccag, UAUguauggu, CGGguaauua, CGGguacucc, CAGgugacuu, AGUguggguu, AGAguauggc, AAGgccaaca, AAAgcaagua, UCAguagguc, GUGguggcgg, CAUguauccu, UCGgugagcc, AUAguugggu, AAUguuagcu, AUGgugaaug, CGGguaaugu, UCUguaggug, CCGgugaggc, UGAguccacu, CUAguaagag, CGGguggggc, CGAguaagca, UGUgccaauu, UCGguaagcc, UAUguaggug, UUGgugggcc, GAGgcugggc, AGAguaacuu, ACGguagguc, CAGgcccaga, CCGguggguu, AAGgugacgg, GGGguacagc, CAUguaaguc, AUUgugagaa, UGUguaagga, UUUguaagau, AGGgucauuu, UGGguuuguu, CGAguaagcc, GUGgugugua, AUGguauaac, UGGguacgua, AAAguagagu, UCGguaacug, AGAguaauga, AUGguggguc, AGAguaauau, CAGguacugg, UAAgucaguu, GCGguagaga, AAGgugaugg, ACAguauguu, GAUguacguc, UAGguuucuc, GAGgcauggg, AUAgcuaagu, GUAgucugua, AAGgugaacg, GUGguggucg, GAGguugauc, UGAguggguu, ACUguacgug, CUGgugacug, CAAguuaagc, GAGguaccca, AACguaacuu, CAGguuacua, AGAguuaguc, UGGgcacguc, AGUguauggu, AAGguugcaa, CAGguuguua, AAGgcauccc, GAUguaaggc, AGGguacggg, GAGgucaaag, CAAgugagcg, AGAguaaucu, UCGguagcug, AAAguaguag, CAGguucguc, CGUguaugaa, AGUguaaaaa, AAGgucucac, UAGguggagc, UGAguaggug, AGAguaugcc, GAGguugcau, CAAguaagag, UCUgugugcc, GAGgugaugc, GGGgugauaa, CCCgugagcc, AGAguaacug, GCGguaagua, AGAguacauc, UCGgucuggg, UAAguaucuc, GGCguagguu, AGAguacgcc, GAUgucuucu, AGGgcaaggu, CGAguaugau, AUGguagagu, CAAguacgag, UCGguaugau, CCGguguguu, AGGgucugug, GGAguaggcu, AAGgucuaug, GCAgugcgug, UGGgugagaa, AGGguaaagu, GAGguaggac, CUAguaagca, UUAguaggcu, CUGgugggau, CUGguuagua, AAGguacgug, CGGgugagau, AAGgugcaug, AAUgugggcu, CAGguugacu, CAGguuacag, GCGguaacau, AUUgucaguc, CAAguauaca, GAUguccgcc, AAGgugcgga, AACguaagag, UGGguuggua, CAAguguaag, GUGguaacgu, CUGgugauca, AGGguggggc, UCGguaaaga, CAGguacacc, CGGguaaggg, CAAguuugcu, ACAgugcgug, UUGguauggg, GAGgcucauc, CUGguaauag, AUGguggaua, UCAgugaauu, AAUguaauua, GCAgucuaaa, AAGguauucu, GAGgucauca, UGGguccaug, AGAguuugua, AGGguagacu, AAGguaggac, UGUguguuga, UCAguacgug, AUGgucucuc, UGAguuagua, UGAguaaagu, GAGgugaccg, GAGguauauc, CAGgugccau, AGAgugguga, GUUguaagaa, AGAguaaaua, AGGgugaagg, CUGguagauu, GAGguucagg, AGGgucuuca, CUGguaaccu, ACAguacuga, AGAguggguc, AUGguaugag, AAGguuauau, AGAguauagu, AAAguaugaa, UAGguggcua, ACCguauggg, AAAguauaau, UUUguauggc, GGGgucgcgu, GUGgugguuu, CAGguuugac, GGAguaggcg, GAGguacccu, AUGgugugca, GUGguuggug, AAAguaugcu, UAAguuacau, ACAguaugag, GGAguauguu, UUUgugagaa, AAUgugcguu, CAGguagagu, AUGguguuaa, CAUgugcguc, AUAguuggau, GAGguacgua, GUUgugagaa, CAAguacauc, GAGguaguuu, ACUguacaga, CCGguuguga, UGGgucagug, GUAguaagaa, GACguacuuu, AGAgucaguc, UAGguuaguu, AGGgcagcag, AAGguccuac, AAUguaauug, CAGgugcggg, CUGguaaugg, CAAguagccc, GAAgucaguu, ACAguaauug, UUAguuagua, CCUguauuuu, AUCguaagaa, CCAgugagca, GAAguaaggc, UGAgugggua, UCAgugguag, UCUguacagg, CGAgugagug, UCCguaugug, CAUgccguuu, AAAgugacuu, AGAguaggca, GAAguaagag, CAGgcagguu, UUGguagagc, AAGguggaaa, GAGgcagguc, AUGguacgac, AGGguaggaa, AGGguaggua, UUGguaaggu, AUGguacaga, CAGguagagc, UAGguaaggu, GGGguuagag, AAGguaucaa, GAGguagccc, CAGgugccuc, GCAguaagag, ACGguagagu, UGGguaaugg, CUGgucaguu, GUGguacauu, AAAguagguu, AAGgccaaga, CGGgugggca, ACGguccggg, CGAguaugag, CUGguaugcc, GAGguggaug, CAGgccuuuc, AAAguacauc, AAAguaauca, GAGguaacug, CUGguaaaga, CGUguaagca, UGGgcaagua, GCGguggcga, GAGguggccg, AUUgcaugca, ACGgugacug, CAGgucagau, AGAguaacuc, UGAguaacag, AAGguacccg, AGGguaggcu, GGGgcaggac, CCUguaagug, AUUguaagug, ACUguacgag, GUAguagugu, AGAguaugag, UCAguguggg, UGGguauaua, UAGguagcua, GGGguaaaga, AGGguuacuu, CAUguaaaug, GGAguaguaa, CAGgucaauc, CGGguuagug, UAGguacaug, UAGguuaaga, UGGguaccuu, CGGguggaca, CAGgucuuac, AAGguggagc, AUGguaacca, UCGguaaguu, UAUguacaaa, AAUguagauu, GUAgcuagua, AAGguauugg, GAGgucuuug, GAAguucagg, UGGguaucac, AGAguacugg, CAGguuaaug, AGGguacgug, AGGgcacagg, CUGguuaguu, UUGguacgag, ACGgugauca, CCUgugagag, GAGgugaagu, AAGguacauc, UCUguaugug, UUGguggaag, UGGgcagguu, GAAguggagc, ACAguaagac, CGGguaccaa, CAAguacguc, AGAgugaggg, CGGguaagaa, AAUguaggug, AUCgugugcu, UAGgucaugg, CAGguuuuga, AAGgcaugca, GAGgugcugc, AAGguuaaua, CAGguucauc, GCGguaggug, GACgugagua, CAGgucuacu, UUGguaugag, AGCgugggca, AUGguaaggu, AUGguaccuc, UUGguauggu, UAUguaugaa, UGGguauggg, GAUguaaaua, CCGguaaguu, GAGgucugaa, GAGgugcgag, CUGgucagcc, CAGguuuugu, CGGguggugu, UAAguuagua, UUUgugugug, CAGguuaacc, UUGguacuuu, GCUguaaggc, AGGguggcug, GAUguaaaaa, AAGgucaaaa, CAGguagcgc, CAGguuuggc, GAGgugguuu, CGGguaaaua, CUGguucggu, GGAgugagcc, AAGgugcgcg, GAAguacauc, AGUgucugua, CCCgugagcu, GAGguucaca, CUAgugggua, GAGguaacua, UCGguauguc, UAAguauuug, CAGguaagcg, GAGgugguaa, CGAguaagag, CCGguaagcu, GAGgucuugu, AAGguggguc, CACguaagug, AGUguaauga, AAAgugugua, GGAgugccaa, CACgugaguu, AAGguuggau, UAUguaaaua, CUGguaggaa, UAUguaaacu, AAUguauuuu, CUGgcaagug, UGUgugguau, UAUguauguu, UUGgugacuc, GGAguaaggu, AAGguagaug, UGGguagggu, AAUguaauuc, GUGguauggc, GGAguggguu, AGGguaccac, UAGgugacag, ACAguaggca, AUGguuugaa, GCAguaacua, CCGguaggua, AGAguaggcc, AAGguugaca, CUGgugugua, GAAgucuguc, UGGgcucgga, CAGguagccu, AGAguaggua, UAAguauguc, CUGguauauc, GAGguguguu, AUGgugcaug, AAGguacgcc, UGAguaacua, GAGgugacag, GUUguccugu, UUGgugucuu, AAUgugaagg, UUGguggaua, UAGguguguu, CUGgcaaguu, GCAguaagau, GCGguggaaa, UGCguccagc, AAAguggagu, CGUgugagcc, AGAguacugu, CAGguauagc, UACguaagga, AAGgucuuua, AAGguggucu, GGGguaaauu, UCAgugagga, AGAguacguu, GAGgucguca, UAGguuugau, CAUguaaacc, AAGguggcac, CAGguagaug, AACguaaaag, UAGgucucug, AUAguaggug, UAGgcaagag, UAGgcacggc, AAGgucuuca, CCAguaugcu, CAAgugaguu, CAGgucucaa, CAGguuacau, GGAgugagca, AGAguacgca, CUGguguugg, AAGguacuca, CUAguaaggg, AGAguaaaag, AAGguaacga, CUGguccccg, UAAguauggg, GAGgucgagc, UUGguauaua, AAAgucaagg, AAGgucuagg, CGAguagguc, AGGguucguu, GAGgcaggcc, CUAguauuac, ACGguaugug, UAGgugguuc, AGAguauaac, UUGgugcguc, ACCguuaucu, CCAgugauga, GAAguaugca, GAAguauggc, CCGguaggac, AAUguaagca, AGAguaauug, AGGguugguu, GUGguaggag, AAGgcaguuu, CAAguaagcc, CUGgcaagua, CAGgcaugau, AGGguaauug, GGGguaaccu, AAAguaacua, UAGgucugcc, ACGguaugaa, AGUguauggg, UGGguuggca, UAGguaaacu, AGAgugggua, AGAguauuug, AGUguaggaa, CUUguacgua, GAUgugagau, CAGgcagcca, AAGgucacug, AAGgucugac, UAGguuccuu, CUGgugcuuu, UGAguuggug, UUGgugggau, UGAguagggu, UCGgugaggu, AAAguaaaga, AAGgcaaguc, CGGguaaagc, AAAguuaguu, UUAguaagca, GAGgucacau, UAAgugguau, UAGgugcuuu, GGAguaggca, UGAguaagga, CAGguggagc, GAUguagaag, AAUgccugcc, AUGguaaggc, UGGguaauau, CUGguaccuc, CACgugagcc, UGAguuugug, CCGguagugu, AAAgugacaa, GAAguggguu, CAGgugcagc, GAGgugggcc, UAUgugcguc, GGGguacugg, CUGguagguu, UUGgcauguu, AAUguaauac, UAGgccggug, AGAgucagua, UAAguaaauc, CAGguuccuc, UAGguacgau, AGAguuagug, GCAguaagug, AGGgugguag, GGAguaaugu, GAUguaaguc, CCAguuucgu, AAGguucggg, AUGguggagu, AAGguaccgg, GAAgugcgaa, UGGgucaguu, AAGguguaga, UGGguaggcc, CCAgugaguc, AAGgucacuu, AGCgugaggc, UCCgugguaa, AGAguacuua, GGGgucagau, AAGguggacc, AGAgugagcg, AGAgucagau, UAAguauuac, AGAguauuuc, AGAguucagc, AUGgugaagu, UAGgugaucc, GGAguaagau, UAGguaccaa, AGAguugguc, GAAgugagac, AUCguagguu, GAGguacgcu, ACGguaaggg, CAGgcauguc, UUAguaagau, UGAguagguu, AGGguacgaa, ACGguauguu, AGGguacugu, UUGguaugga, UAAguaacug, GCGgucagcc, UUUgugaguc, GUGgucagug, CUGgucugua, GAGguucuua, AUGguacuga, AAUgugcuuu, AGGguggcgu, CCGgcaggaa, CAUguggguc, UUGguuuguu, CAGguucugu, ACGguaagcg, CUGgucagua, UCAguaggcu, UGAguaggac, CAGguuuuaa, GAGguguccc, AGGguggguu, GUGgugagac, CACguaggga, GUGguauuuu, GAGauauccu, AAGgugaaca, UAAguagggc, CUGgugcggg, CUGgucaaua, AGAguaaaaa, AAGgugcagu, CGGguaagca, AAAgugagcc, AUGguaauca, GCAguacgug, AUGguacaug, AAGguuaaga, CGGguaaaug, GAGguucgca, GAGgcucugg, AUGgugggac, AACgugguag, AAGgugauag, GGGguuugca, CAUguaaggg, UCAguugagu, AAAgugcggc, AGAgugagcc, AUGgcaagaa, ACAguaaggu, AAGgucucua, GUGguaaaaa, AAAguaggug, UAGgugcacu, GUCgugguau, CAGguauagg, UGAgugagag, ACUgugagcc, AUCguuaguu, UUUguaccaa, UGGgugagau, AGAgugagaa, AGAguagggg, AGGgcaagua, CGGgucagua, UUGguaugcc, CGGguuagau, GGGgugaagu, CCCgugugaa, GCAguuugga, UGCguaagac, AGAgucugua, CACgugagca, AGGguaaaag, CAGgcugggu, GAAgucuuca, AAGgcaaaaa, GUAguaaaua, CUAgugagag, GAAguuucug, CCUguacgua, GAGgugcgcg, AAGguguaaa, CCAguauguu, CCGgucagcu, AUGguuccug, CAAguuaaau, AGAguaggcu, AUGgugggca, GGAguaagac, AGGgucacga, UAGgugauau, GAAguaaguc, CGGguaagau, CAAguagcua, UGAguaaaau, GUCguacgug, AUGguacgua, CAGgucucgg, GAGgcauguc, AGAgugggau, GUGguuagag, UGGgugguga, AAGguuaaac, CUUguuagcu, AAAguaggaa, UAGguuguau, AGGgugcgcc, AAGgugggcu, UAAguaucug, AAGguaacgu, AUGguggggc, CAAguacacg, GGCguaagug, AUAguaggac, AGAgugaggu, UUUguaaaaa, GAAguuugua, CUAguaaucu, AAGguuuuua, GAGgugcguu, UAGgcgagua, ACCgugagua, CAGgucccga, AUGguacugg, UGAguucagu, AAUguguggu, UCCguugguu, CAGgucagag, CAGgucccua, UAGguagacu, CAAguuaagg, GAGgugugcg, GAAgcugccc, CGAguacgug, CGGguaggua, UUGguauuga, AUUguaugau, UUGguaugaa, GAGgugguca, GCUguaugaa, CAGguguugc, CAGguaaaac, AUAguaaggu, CUGguuagag, AGCgugugag, AAGguuaucu, CACgugagua, AGGgucagua, GAGguauaau, CAGguuauuu, AGGguggacu, AUUguaauuc, UUUguggguu, AUGguacgug, AAGguguucc, CAGgugacgc, GAGguacuaa, ACAguucagu, GAGgucacgg, CAAguaaggc, AAGguuuggg, AAAgugggcu, GCGguucuug, GAGguggagc, UGAgucagug, CAGgucaagg, AGUguaagcu, GAGgcagaaa, AAGgucacac, GAAguagguu, GUCguaaguu, AGAguaugca, CCUgugcaaa, ACGgugaaaa, CAGguacgaa, CAUgugagga, AGCgugagua, GGUguguagg, AACgugagcu, GAGgugaacu, AGAguucagu, AACgugugua, CAGguugugg, AAGguacuag, UCAgugaaaa, AAUgucuggu, ACGguaaaau, CUGguguaag, GAGgugcgaa, AGGguuucuc, CAGguagccc, AUUguauugg, AUGguacuua, GAGgcccgac, UCGguaagac, CGGgcuguag, UAUgugugug, UAGguagaaa, GUGgucauua, UAGgugaaag, ACUguaauuc, GCAguacagg, UCGgugaguc, UAUguaggga, AUGguauguc, GUGgugugug, CUGgugaccu, AAUgugaaua, UAGgucucac, GAGguuauug, UGAguaggcu, CGGgcacgua, GCAguaaaua, CCGgugagag, UAAguugguc, CCGgugagcc, AAGguuguca, CUGguauuau, GGGguauggg, AAAgucagua, UUUguaugua, UAAguacugc, CAGguaccaa, GAAguucaga, AUGgugcggu, GUGgugaggu, UGAguaagcc, UAUguaaggg, GUGguggaaa, GAGgugauug, GGAguuugua, AAGgucacga, GUGguagagg, UAAguauauc, AAGgugucca, UAUgugguau, GAGguacaau, AAGguggggg, GGAguaggug, 및 UAGgugacuu를 포함한다.Additional exemplary gene sequences and splice site sequences (e.g., 5' splice site sequences) include UCCguaaguu, GUGguaaacg, CGGgugcggu, CAUguacuuc, AGAguaaagg, CGCgugagua, AGAgugggca, AGAguaagcc, AGAguaaaca, GUGguuauga, AGGguaauaa, UGAguaagac, AGAguuuguu, CGGgucugca, CAGguaaguc, AAGguagaau, CAGgucccuc, AGAguaaugg, GAGgucuaag, AGAguagagu, AUGgucagua, GAGgccuggg, AAGguguggc, AGAgugaucu, AAGguaucca, UUCguaagua, UAAgugggug, GCCgugaacg, GAGguugugg, UAUguaugca, UGUguaacaa, AGGguauuag, UGAguauauc, AGAguuugug, GAGgucgcug, GAGgucaucg, ACGguaaagc, UGAguacuug, CGAgucgccg, CUGguacguc, AGGguauugc, GAAgugaaug, CAGaugaguc, UGGguauugg, UGAguaaaga, GUGguuccug, UGAgcaagua, UAUguaagag, AAGgucuugc, AAAgcaugug, AGAguacagu, GUGguaaucc, CAGguagagg, AAGguacaac, UGGgcagcau, CCGgucauca, CCGguuugua, UGAguaaggg, GAAguaugua, GGGguagcuc, GCUguacaua, CUGgucucuu, GUGguaaaug, AUCguaagug, GAGgcaugua, AAGgucuccc, UGGgugcguu, UGUguagguu, GAAgugagca, GGUguaauuu, CUGgugaaau, AUCguaaguc, AGAguaaucc, GGAguagguc, GAGguaccaa, CUUguaggug, AAGguauaag, AGAguuggua, AUGguuugug , UGGgucagau, AGAguaggac, AGAguagugu, AGAguaggag, CAGgucucua, AAGguggaug, UGGguaucaa, GAUguaugga, AAGguguuuc, GCAguguaaa, UUAguaugua, UCUguaugca, AAUguaaaau, AGAguaaauu, GGGguacuuu, GAAguuugau, AAAguagauu, UGUguagagu, UGGguaagcg, CGGguucagg, AGGguacgac, UCGguaagaa, AGGguuggca, AAAguacagu, UAAguuaagg , AUGguaaugu, GUGguuuuac, AGAguaacaa, AAGguagccc, GCGgugaggc, AUGguucagc, AAGguacuua, AAGguccgug, UAGguaagcg, AUGguaccuu, GCCguggugg, CUGgugcguc, CAGguggaaa, AAAgucugua, GAGguaaccc, AGAguauggg, UAUgccccug, AAGgugccag, ACGgugcggc, AGGguacuga, AGAguaagcg, CUGgcaaggg, CCAgugugug, GAGguagacg, CGGgugcggg , GAUguaagcu, AUUguauuua, UGCgugagug, CUGgucuaua, GAGgugcuag, GAGgugccau, CAGguacguc, GAGguucagc, AACguaagaa, AGAguaguac, AAGguaacgg, UAGgugugac, CCGguaauag, CAGguaccag, UUUguaauug, AAUguacgaa, CAGguaauga, AUCgucaagg, CUGguagaug, GGGgugcagu, AGUgugagaa, GGGguuuuau, CCUguccccu, AUUgugaagu, AAGguaaacg , UACgucgugg, AAGgugccau, GGGgucccag, UAUguauggu, CGGguaauua, CGGguacucc, CAGgugacuu, AGUguggguu, AG Aguauggc, AAGgccaaca, AAAgcaagua, UCAguagguc, GUGguggcgg, CAUguauccu, UCGgugagcc, AUAguugggu, AAUguuagcu, AUGgugaaug, CGGguaaugu, UCUguaggug, CCGgugaggc, UGAguccacu, CUAguaagag, CGGguggggc, CGAguaagca, UGUgccaauu, UCGguaagcc, UAUguaggug, UUGgugggcc, GAGgcugggc, AGAguaacuu, ACGguagguc, CAGgcccaga, CCGguggguu, AAGgugacgg, GGGguacagc, CAUguaaguc, AUUgugagaa, UGUguaagga, UUUguaagau, AGGgucauuu, UGGguuuguu, CGAguaagcc, GUGgugugua, AUGguauaac, UGGguacgua, AAAguagagu, UCGguaacug, AGAguaauga, AUGguggguc, AGAguaauau, CAGguacugg, UAAgucaguu, GCGguagaga, AAGgugaugg, ACAguauguu, GAUguacguc, UAGguuucuc, GAGgcauggg, AUAgcuaagu, GUAgucugua, AAGgugaacg, GUGguggucg, GAGguugauc, UGAguggguu, ACUguacgug, CUGgugacug, CAAguuaagc, GAGguaccca, AACguaacuu, CAGguuacua, AGAguuaguc, UGGgcacguc, AGUguauggu, AAGguugcaa, CAGguuguua, AAGgcauccc, GAUguaaggc, AGGguacggg, GAGgucaaag, CAAgugagcg, AGAguaaucu, UCGguagcug, AAAguaguag, CAGguucguc, CGUguaugaa, AGUguaaaaa, AAGgucucac, UAGguggagc, UGAguaggug, AGAguaugcc, GAGguu gcau, CAAguaagag, UCUgugugcc, GAGgugaugc, GGGgugauaa, CCCgugagcc, AGAguaacug, GCGguaagua, AGAguacauc, UCGgucuggg, UAAguaucuc, GGCguagguu, AGAguacgcc, GAUgucuucu, AGGgcaaggu, CGAguaugau, AUGguagagu, CAAguacgag, UCGguaugau, CCGguguguu, AGGgucugug, GGAguaggcu, AAGgucuaug, GCAgugcgug, UGGgugagaa, AGGguaaagu, GAGguaggac, CUAguaagca, UUAguaggcu, CUGgugggau, CUGguuagua, AAGguacgug, CGGgugagau, AAGgugcaug, AAUgugggcu, CAGguugacu, CAGguuacag, GCGguaacau, AUUgucaguc, CAAguauaca, GAUguccgcc, AAGgugcgga, AACguaagag, UGGguuggua, CAAguguaag, GUGguaacgu, CUGgugauca, AGGguggggc, UCGguaaaga, CAGguacacc, CGGguaaggg, CAAguuugcu, ACAgugcgug, UUGguauggg, GAGgcucauc, CUGguaauag, AUGguggaua, UCAgugaauu, AAUguaauua, GCAgucuaaa, AAGguauucu, GAGgucauca, UGGguccaug, AGAguuugua, AGGguagacu, AAGguaggac, UGUguguuga, UCAguacgug, AUGgucucuc, UGAguuagua, UGAguaaagu, GAGgugaccg, GAGguauauc, CAGgugccau, AGAgugguga, GUUguaagaa, AGAguaaaua, AGGgugaagg, CUGguagauu, GAGguucagg, AGGgucuuca, CUGguaaccu, ACAguacuga, AGAguggguc , AUGguaugag, AAGguuauau, AGAguauagu, AAAguaugaa, UAGguggcua, ACCguauggg, AAAguauaau, UUUguauggc, GGGgucgcgu, GUGgugguuu, CAGguuugac, GGAguaggcg, GAGguacccu, AUGgugugca, GUGguuggug, AAAguaugcu, UAAguuacau, ACAguaugag, GGAguauguu, UUUgugagaa, AAUgugcguu, CAGguagagu, AUGguguuaa, CAUgugcguc, AUAguuggau , GAGguacgua, GUUgugagaa, CAAguacauc, GAGguaguuu, ACUguacaga, CCGguuguga, UGGgucagug, GUAguaagaa, GACguacuuu, AGAgucaguc, UAGguuaguu, AGGgcagcag, AAGguccuac, AAUguaauug, CAGgugcggg, CUGguaaugg, CAAguagccc, GAAgucaguu, ACAguaauug, UUAguuagua, CCUguauuuu, AUCguaagaa, CCAgugagca, GAAguaaggc, UGAgugggua , UCAgugguag, UCUguacagg, CGAgugagug, UCCguaugug, CAUgccguuu, AAAgugacuu, AGAguaggca, GAAguaagag, CAGgcagguu, UUGguagagc, AAGguggaaa, GAGgcagguc, AUGguacgac, AGGguaggaa, AGGguaggua, UUGguaaggu, AUGguacaga, CAGguagagc, UAGguaaggu, GGGguuagag, AAGguaucaa, GAGguagccc, CAGgugccuc, GCAguaagag, ACGguagagu , UGGguaaugg, CUGgucaguu, GUGguacauu, AAAguagguu, AAGgccaaga, CGGgugggca, ACGguccggg, CGAguaugag, CU Gguaugcc, GAGguggaug, CAGgccuuuc, AAAguacauc, AAAguaauca, GAGguaacug, CUGguaaaga, CGUguaagca, UGGgcaagua, GCGguggcga, GAGguggccg, AUUgcaugca, ACGgugacug, CAGgucagau, AGAguaacuc, UGAguaacag, AAGguacccg, AGGguaggcu, GGGgcaggac, CCUguaagug, AUUguaagug, ACUguacgag, GUAguagugu, AGAguaugag, UCAguguggg, UGGguauaua, UAGguagcua, GGGguaaaga, AGGguuacuu, CAUguaaaug, GGAguaguaa, CAGgucaauc, CGGguuagug, UAGguacaug, UAGguuaaga, UGGguaccuu, CGGguggaca, CAGgucuuac, AAGguggagc, AUGguaacca, UCGguaaguu, UAUguacaaa, AAUguagauu, GUAgcuagua, AAGguauugg, GAGgucuuug, GAAguucagg, UGGguaucac, AGAguacugg, CAGguuaaug, AGGguacgug, AGGgcacagg, CUGguuaguu, UUGguacgag, ACGgugauca, CCUgugagag, GAGgugaagu, AAGguacauc, UCUguaugug, UUGguggaag, UGGgcagguu, GAAguggagc, ACAguaagac, CGGguaccaa, CAAguacguc, AGAgugaggg, CGGguaagaa, AAUguaggug, AUCgugugcu, UAGgucaugg, CAGguuuuga, AAGgcaugca, GAGgugcugc, AAGguuaaua, CAGguucauc, GCGguaggug, GACgugagua, CAGgucuacu, UUGguaugag, AGCgugggca, AUGguaaggu, AUGguaccuc, UUGguauggu, UAUgua ugaa, UGGguauggg, GAUguaaaua, CCGguaaguu, GAGgucugaa, GAGgugcgag, CUGgucagcc, CAGguuuugu, CGGguggugu, UAAguuagua, UUUgugugug, CAGguuaacc, UUGguacuuu, GCUguaaggc, AGGguggcug, GAUguaaaaa, AAGgucaaaa, CAGguagcgc, CAGguuuggc, GAGgugguuu, CGGguaaaua, CUGguucggu, GGAgugagcc, AAGgugcgcg, GAAguacauc, AGUgucugua, CCCgugagcu, GAGguucaca, CUAgugggua, GAGguaacua, UCGguauguc, UAAguauuug, CAGguaagcg, GAGgugguaa, CGAguaagag, CCGguaagcu, GAGgucuugu, AAGguggguc, CACguaagug, AGUguaauga, AAAgugugua, GGAgugccaa, CACgugaguu, AAGguuggau, UAUguaaaua, CUGguaggaa, UAUguaaacu, AAUguauuuu, CUGgcaagug, UGUgugguau, UAUguauguu, UUGgugacuc, GGAguaaggu, AAGguagaug, UGGguagggu, AAUguaauuc, GUGguauggc, GGAguggguu, AGGguaccac, UAGgugacag, ACAguaggca, AUGguuugaa, GCAguaacua, CCGguaggua, AGAguaggcc, AAGguugaca, CUGgugugua, GAAgucuguc, UGGgcucgga, CAGguagccu, AGAguaggua, UAAguauguc, CUGguauauc, GAGguguguu, AUGgugcaug, AAGguacgcc, UGAguaacua, GAGgugacag, GUUguccugu, UUGgugucuu, AAUgugaagg, UUGguggaua, UAGguguguu, CUGgcaaguu , GCAguaagau, GCGguggaaa, UGCguccagc, AAAguggagu, CGUgugagcc, AGAguacugu, CAGguauagc, UACguaagga, AAGgucuuua, AAGguggucu, GGGguaaauu, UCAgugagga, AGAguacguu, GAGgucguca, UAGguuugau, CAUguaaacc, AAGguggcac, CAGguagaug, AACguaaaag, UAGgucucug, AUAguaggug, UAGgcaagag, UAGgcacggc, AAGgucuuca, CCAguaugcu , CAAgugaguu, CAGgucucaa, CAGguuacau, GGAgugagca, AGAguacgca, CUGguguugg, AAGguacuca, CUAguaaggg, AGAguaaaag, AAGguaacga, CUGguccccg, UAAguauggg, GAGgucgagc, UUGguauaua, AAAgucaagg, AAGgucuagg, CGAguagguc, AGGguucguu, GAGgcaggcc, CUAguauuac, ACGguaugug, UAGgugguuc, AGAguauaac, UUGgugcguc, ACCguuaucu , CCAgugauga, GAAguaugca, GAAguauggc, CCGguaggac, AAUguaagca, AGAguaauug, AGGguugguu, GUGguaggag, AAGgcaguuu, CAAguaagcc, CUGgcaagua, CAGgcaugau, AGGguaauug, GGGguaaccu, AAAguaacua, UAGgucugcc, ACGguaugaa, AGUguauggg, UGGguuggca, UAGguaaacu, AGAgugggua, AGAguauuug, AGUguaggaa, CUUguacgua, GAUgugagau , CAGgcagcca, AAGgucacug, AAGgucugac, UAGguuccuu, CUGgugcuuu, UGAguuggug, UUGgugggau, UGAguagggu, UC Ggugaggu, AAAguaaaga, AAGgcaaguc, CGGguaaagc, AAAguuaguu, UUAguaagca, GAGgucacau, UAAgugguau, UAGgugcuuu, GGAguaggca, UGAguaagga, CAGguggagc, GAUguagaag, AAUgccugcc, AUGguaaggc, UGGguaauau, CUGguaccuc, CACgugagcc, UGAguuugug, CCGguagugu, AAAgugacaa, GAAguggguu, CAGgugcagc, GAGgugggcc, UAUgugcguc, GGGguacugg, CUGguagguu, UUGgcauguu, AAUguaauac, UAGgccggug, AGAgucagua, UAAguaaauc, CAGguuccuc, UAGguacgau, AGAguuagug, GCAguaagug, AGGgugguag, GGAguaaugu, GAUguaaguc, CCAguuucgu, AAGguucggg, AUGguggagu, AAGguaccgg, GAAgugcgaa, UGGgucaguu, AAGguguaga, UGGguaggcc, CCAgugaguc, AAGgucacuu, AGCgugaggc, UCCgugguaa, AGAguacuua, GGGgucagau, AAGguggacc, AGAgugagcg, AGAgucagau, UAAguauuac, AGAguauuuc, AGAguucagc, AUGgugaagu, UAGgugaucc, GGAguaagau, UAGguaccaa, AGAguugguc, GAAgugagac, AUCguagguu, GAGguacgcu, ACGguaaggg, CAGgcauguc, UUAguaagau, UGAguagguu, AGGguacgaa, ACGguauguu, AGGguacugu, UUGguaugga, UAAguaacug, GCGgucagcc, UUUgugaguc, GUGgucagug, CUGgucugua, GAGguucuua, AUGguacuga, AAUgugcuuu, AGGgug gcgu, CCGgcaggaa, CAUguggguc, UUGguuuguu, CAGguucugu, ACGguaagcg, CUGgucagua, UCAguaggcu, UGAguaggac, CAGguuuuaa, GAGguguccc, AGGguggguu, GUGgugagac, CACguaggga, GUGguauuuu, GAGauauccu, AAGgugaaca, UAAguagggc, CUGgugcggg, CUGgucaaua, AGAguaaaaa, AAGgugcagu, CGGguaagca, AAAgugagcc, AUGguaauca, GCAguacgug, AUGguacaug, AAGguuaaga, CGGguaaaug, GAGguucgca, GAGgcucugg, AUGgugggac, AACgugguag, AAGgugauag, GGGguuugca, CAUguaaggg, UCAguugagu, AAAgugcggc, AGAgugagcc, AUGgcaagaa, ACAguaaggu, AAGgucucua, GUGguaaaaa, AAAguaggug, UAGgugcacu, GUCgugguau, CAGguauagg, UGAgugagag, ACUgugagcc, AUCguuaguu, UUUguaccaa, UGGgugagau, AGAgugagaa, AGAguagggg, AGGgcaagua, CGGgucagua, UUGguaugcc, CGGguuagau, GGGgugaagu, CCCgugugaa, GCAguuugga, UGCguaagac, AGAgucugua, CACgugagca, AGGguaaaag, CAGgcugggu, GAAgucuuca, AAGgcaaaaa, GUAguaaaua, CUAgugagag, GAAguuucug, CCUguacgua, GAGgugcgcg, AAGguguaaa, CCAguauguu, CCGgucagcu, AUGguuccug, CAAguuaaau, AGAguaggcu, AUGgugggca, GGAguaagac, AGGgucacga, UAGgugauau, GAAguaaguc , CGGguaagau, CAAguagcua, UGAguaaaau, GUCguacgug, AUGguacgua, CAGgucucgg, GAGgcauguc, AGAgugggau, GUGguuagag, UGGgugguga, AAGguuaaac, CUUguuagcu, AAAguaggaa, UAGguuguau, AGGgugcgcc, AAGgugggcu, UAAguaucug, AAGguaacgu, AUGguggggc, CAAguacacg, GGCguaagug, AUAguaggac, AGAgugaggu, UUUguaaaaa, GAAguuugua , CUAguaaucu, AAGguuuuua, GAGgugcguu, UAGgcgagua, ACCgugagua, CAGgucccga, AUGguacugg, UGAguucagu, AAUguguggu, UCCguugguu, CAGgucagag, CAGgucccua, UAGguagacu, CAAguuaagg, GAGgugugcg, GAAgcugccc, CGAguacgug, CGGguaggua, UUGguauuga, AUUguaugau, UUGguaugaa, GAGgugguca, GCUguaugaa, CAGguguugc, CAGguaaaac , AUAguaaggu, CUGguuagag, AGCgugugag, AAGguuaucu, CACgugagua, AGGgucagua, GAGguauaau, CAGguuauuu, AGGguggacu, AUUguaauuc, UUUguggguu, AUGguacgug, AAGguguucc, CAGgugacgc, GAGguacuaa, ACAguucagu, GAGgucacgg, CAAguaaggc, AAGguuuggg, AAAgugggcu, GCGguucuug, GAGguggagc, UGAgucagug, CAGgucaagg, AGUguaagcu , GAGgcagaaa, AAGgucacac, GAAguagguu, GUCguaaguu, AGAguaugca, CCUgugcaaa, ACGgugaaaa, CAGguacgaa, CA Ugugagga, AGCgugagua, GGUguguagg, AACgugagcu, GAGgugaacu, AGAguucagu, AACgugugua, CAGguugugg, AAGguacuag, UCAgugaaaa, AAUgucuggu, ACGguaaaau, CUGguguaag, GAGgugcgaa, AGGguuucuc, CAGguagccc, AUUguauugg, AUGguacuua, GAGgcccgac, UCGguaagac, CGGgcuguag, UAUgugugug, UAGguagaaa, GUGgucauua, UAGgugaaag, ACUguaauuc, GCAguacagg, UCGgugaguc, UAUguaggga, AUGguauguc, GUGgugugug, CUGgugaccu, AAUgugaaua, UAGgucucac, GAGguuauug, UGAguaggcu, CGGgcacgua, GCAguaaaua, CCGgugagag, UAAguugguc, CCGgugagcc, AAGguuguca, CUGguauuau, GGGguauggg, AAAgucagua, UUUguaugua, UAAguacugc, CAGguaccaa, GAAguucaga, AUGgugcggu, GUGgugaggu, UGAguaagcc, UAUguaaggg, GUGguggaaa, GAGgugauug, GGAguuugua, AAGgucacga, GUGguagagg, UAAguauauc, AAGgugucca, UAUgugguau, GAGguacaau, AAGguggggg, GGAguaggug, and UAGgugacuu.

일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 AGA를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 AAA를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 AAC를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 AAU를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 AAG를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 ACA를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 AUA를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 AUU를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 AUG를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 AUC를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 CAA를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 CAU를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 CAC를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 CAG를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 GAA를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 GAC를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 GAU를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 GAG를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 GGA를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 GCA를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 GGG를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 GGC를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 GUU를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 GGU를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 GUC를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 GUA를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 GUG를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 UCU를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 UCC를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 UCA를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 UCG를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 UUU를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 UUC를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 UUA를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 UUG를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 UGU를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 UAU를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 GGA를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 CUU를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 CUC를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 CUA를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 CUG를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 CCU를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 CCC를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 CCA를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 CCG를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 ACU를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 ACC를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 ACG를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 AGC를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 AGU를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 AGG를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 CGU를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 UAC를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 UAA를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 UAG를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 CGC를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 CGA를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열(예를 들어, 5' 스플라이스 부위 서열)은 CGG를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이스 부위 서열은 AGAguaaggg를 포함한다.In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises AGA. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises AAA. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises AAC. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises an AAU. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises AAG. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises an ACA. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises AUA. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises AUU. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises an AUG. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises an AUC. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a CAA. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a CAU. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a CAC. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a CAG. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises GAA. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a GAC. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a GAU. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a GAG. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises GGA. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a GCA. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises GGG. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises GGC. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a GUU. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a GGU. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a GUC. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a GUA. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a GUG. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a UCU. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a UCC. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a UCA. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises UCG. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises UUU. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a UUC. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a UUA. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a UUG. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a UGU. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a UAU. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises GGA. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises CUU. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a CUC. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a CUA. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a CUG. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a CCU. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a CCC. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a CCA. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a CCG. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises an ACU. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises an ACC. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises ACG. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises AGC. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises an AGU. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises AGG. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a CGU. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a UAC. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a UAA. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises UAG. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a CGC. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises a CGA. In some embodiments, the splice site sequence (eg, 5' splice site sequence) comprises CGG. In some embodiments, the splice site sequence comprises AGAguaaggg.

일 실시 형태에서, 본원에 제공된 유전자 서열 또는 스플라이스 부위 서열은 증식성 질환, 장애 또는 병태(예를 들어, 암, 양성 신생물, 또는 염증성 질환)와 관련된다. 일 실시 형태에서, 본원에 제공된 유전자 서열 또는 스플라이스 부위 서열은 비-증식성 질환, 장애 또는 병태와 관련된다. 일 실시 형태에서, 본원에 제공된 유전자 서열 또는 스플라이스 부위 서열은 대상체에서 신경계 질환 또는 장애; 자가면역 질환 또는 장애; 면역결핍 질환 또는 장애; 리소좀 축적 질환 또는 장애; 심혈관 병태, 질환 또는 장애; 대사 질환 또는 장애; 호흡기 병태, 질환 또는 장애; 신장 질환 또는 장애; 또는 감염성 질환과 관련된다. 일 실시 형태에서, 본원에 제공된 유전자 서열 또는 스플라이스 부위 서열은 신경계 질환 또는 장애(예를 들어, 헌팅턴병)와 관련된다. 일 실시 형태에서, 본원에 제공된 유전자 서열 또는 스플라이스 부위 서열은 면역결핍 질환 또는 장애와 관련된다. 일 실시 형태에서, 본원에 제공된 유전자 서열 또는 스플라이스 부위 서열은 리소좀 축적 질환 또는 장애와 관련된다. 일 실시 형태에서, 본원에 제공된 유전자 서열 또는 스플라이스 부위 서열은 심혈관 질환, 질환 또는 장애와 관련된다. 일 실시 형태에서, 본원에 제공된 유전자 서열 또는 스플라이스 부위 서열은 대사 질환 또는 장애와 관련된다. 일 실시 형태에서, 본원에 제공된 유전자 서열 또는 스플라이스 부위 서열은 호흡기 병태, 질환 또는 장애와 관련된다. 일 실시 형태에서, 본원에 제공된 유전자 서열 또는 스플라이스 부위 서열은 신장 질환 또는 장애와 관련된다. 일 실시 형태에서, 본원에 제공된 유전자 서열 또는 스플라이스 부위 서열은 감염성 질환과 관련된다.In one embodiment, a gene sequence or splice site sequence provided herein is associated with a proliferative disease, disorder or condition (eg, cancer, benign neoplasia, or inflammatory disease). In one embodiment, a gene sequence or splice site sequence provided herein is associated with a non-proliferative disease, disorder or condition. In one embodiment, a gene sequence or splice site sequence provided herein is useful for treating a neurological disease or disorder in a subject; autoimmune disease or disorder; immunodeficiency disease or disorder; a lysosomal storage disease or disorder; cardiovascular conditions, diseases or disorders; metabolic disease or disorder; respiratory conditions, diseases or disorders; kidney disease or disorder; or associated with an infectious disease. In one embodiment, a gene sequence or splice site sequence provided herein is associated with a neurological disease or disorder (eg, Huntington's disease). In one embodiment, a gene sequence or splice site sequence provided herein is associated with an immunodeficiency disease or disorder. In one embodiment, a gene sequence or splice site sequence provided herein is associated with a lysosomal storage disease or disorder. In one embodiment, a gene sequence or splice site sequence provided herein is associated with a cardiovascular disease, disorder or disorder. In one embodiment, a gene sequence or splice site sequence provided herein is associated with a metabolic disease or disorder. In one embodiment, a gene sequence or splice site sequence provided herein is associated with a respiratory condition, disease or disorder. In one embodiment, the gene sequence or splice site sequence provided herein is associated with a kidney disease or disorder. In one embodiment, a gene sequence or splice site sequence provided herein is associated with an infectious disease.

일 실시 형태에서, 본원에 제공된 유전자 서열 또는 스플라이스 부위 서열은 정신 지체 장애와 관련된다. 일 실시 형태에서, 본원에 제공된 유전자 서열 또는 스플라이스 부위 서열은 SETD5 유전자의 돌연변이와 관련된다. 일 실시 형태에서, 본원에 제공된 유전자 서열 또는 스플라이스 부위 서열은 면역결핍 장애와 관련된다. 일 실시 형태에서, 본원에 제공된 유전자 서열 및 스플라이스 부위 서열은 GATA2 유전자의 돌연변이와 관련된다. In one embodiment, a gene sequence or splice site sequence provided herein is associated with a mental retardation disorder. In one embodiment, the gene sequence or splice site sequence provided herein is associated with a mutation in the SETD5 gene. In one embodiment, the gene sequence or splice site sequence provided herein is associated with an immunodeficiency disorder. In one embodiment, the gene sequences and splice site sequences provided herein relate to mutations in the GATA2 gene.

일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물은 스플라이싱 복합체 성분(예를 들어, 핵산(예를 들어, RNA) 또는 단백질)과 상호작용한다(예를 들어, 이에 결합한다). 일부 실시 형태에서, 스플라이싱 복합체 성분은 9G8, Al hnRNP, A2 hnRNP, ASD-1, ASD-2b, ASF, BRR2, B1 hnRNP, C1 hnRNP, C2 hnRNP, CBP20, CBP80, CELF, F hnRNP, FBP11, Fox-1, Fox-2, G hnRNP, H hnRNP, hnRNP 1, hnRNP 3, hnRNP C, hnRNP G, hnRNP K, hnRNP M, hnRNP U, Hu, HUR, I hnRNP, K hnRNP, KH-타입 스플라이싱 조절 단백질(KH-type splicing regulatory protein; KSRP), L hnRNP, LUC7L, M hnRNP, mBBP, 근육-블라인드 유사(muscle-blind like; MBNL), NF45, NFAR, Nova-1, Nova-2, nPTB, P54/SFRS11, 폴리피리미딘 트랙 결합 단백질(polypyrimidine tract binding protein; PTB), PRP 단백질(예를 들어, PRP8, PRP6, PRP31, PRP4, PRP3, PRP28, PRP5, PRP2, PRP19), PRP19 복합 단백질, RBM42, R hnRNP, RNPC1, SAD1, SAM68, SC35, SF, SF1/BBP, SF2, SF3A 복합체, SF3B 복합체, SFRS10, Sm 단백질(예컨대 B, D1, D2, D3, F, E, G), SNU17, SNU66, SNU114, SR 단백질, SRm300, SRp20, SRp30c, SRP35C, SRP36, SRP38, SRp40, SRp55, SRp75, SRSF, STAR, GSG, SUP-12, TASR-1, TASR-2, TIA, TIAR, TRA2, TRA2a/b, U hnRNP, Ul snRNP, U11 snRNP, U12 snRNP, U1-70K, U1-A, U1-C, U2 snRNP, U2AF1-RS2, U2AF35, U2AF65, U4 snRNP, U5 snRNP, U6 snRNP, Urp, 및 YB1로부터 선택된다. In some embodiments, a compound of Formula I described herein interacts with (eg, binds to) a splicing complex component (eg, a nucleic acid (eg, RNA) or protein). In some embodiments, the splicing complex component is 9G8, Al hnRNP, A2 hnRNP, ASD-1, ASD-2b, ASF, BRR2, B1 hnRNP, C1 hnRNP, C2 hnRNP, CBP20, CBP80, CELF, F hnRNP, FBP11 , Fox-1, Fox-2, G hnRNP, H hnRNP, hnRNP 1, hnRNP 3, hnRNP C, hnRNP G, hnRNP K, hnRNP M, hnRNP U, Hu, HUR, I hnRNP, K hnRNP, KH-types KH-type splicing regulatory protein (KSRP), L hnRNP, LUC7L, M hnRNP, mBBP, muscle-blind like (MBNL), NF45, NFAR, Nova-1, Nova-2, nPTB, P54/SFRS11, polypyrimidine tract binding protein (PTB), PRP protein (e.g. PRP8, PRP6, PRP31, PRP4, PRP3, PRP28, PRP5, PRP2, PRP19), PRP19 complex protein , RBM42, R hnRNP, RNPC1, SAD1, SAM68, SC35, SF, SF1/BBP, SF2, SF3A complex, SF3B complex, SFRS10, Sm protein (such as B, D1, D2, D3, F, E, G), SNU17 , SNU66, SNU114, SR protein, SRm300, SRp20, SRp30c, SRP35C, SRP36, SRP38, SRp40, SRp55, SRp75, SRSF, STAR, GSG, SUP-12, TASR-1, TASR-2, TIA, TIAR, TRA2, TRA2a/b, U hnRNP, Ul snRNP, U11 snRNP, U12 snRNP, U1-70K, U1-A, U1-C, U2 snRNP, U2AF1-RS2, U2AF35, U2AF65, U4 snRNP, U5 snRNP, U6 sn is selected from RNP, Urp, and YB1.

일부 실시 형태에서, 스플라이싱 복합체 성분은 RNA(예를 들어, snRNA)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본원에 기술된 화합물은 snRNA를 포함하는 스플라이싱 복합체 성분에 결합한다. snRNA는 예를 들어 U1 snRNA, U2 snRNA, U4 snRNA, U5 snRNA, U6 snRNA, U11 snRNA, U12 snRNA, U4atac snRNA, 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있다.In some embodiments, a splicing complex component comprises RNA (eg, snRNA). In some embodiments, a compound described herein binds a component of a splicing complex comprising snRNA. snRNAs, for example U1 snRNA, U2 snRNA, U4 snRNA, U5 snRNA, U6 snRNA, U11 snRNA, U12 snRNA, U4atac snRNA, and any combination thereof.

일부 실시 형태에서, 스플라이싱 복합체 성분은 단백질, 예를 들어, snRNA와 회합된 단백질을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 단백질은 SC35, SRp55, SRp40, SRm300, SFRS10, TASR-1, TASR-2, SF2/ASF, 9G8, SRp75, SRp30c, SRp20 및 P54/SFRS11을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이싱 복합체 성분은 U2 snRNA 보조 인자(예를 들어, U2AF65, U2AF35), Urp/U2AF1-RS2, SF1/BBP, CBP80, CBP 20, SF1 또는 PTB/hnRNP1을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 스플라이싱 복합체 성분은 이종 리보핵단백질 입자(hnRNP), 예를 들어 hnRNP 단백질을 포함한다. 일부 실시 형태에서, hnRNP 단백질은 A1, A2/B1, L, M, K, U, F, H, G, R, I 또는 C1/C2를 포함한다. hnRNP를 코딩하는 인간 유전자는 HNRNPA0, HNRNPA1, HNRNPA1L1, HNRNPA1L2, HNRNPA3, HNRNPA2B1, HNRNPAB, HNRNPB1, HNRNPC, HNRNPCL1, HNRNPD, HNRPDL, HNRNPF, HNRNPH1, HNRNPH2, HNRNPH3, HNRNPK, HNRNPL, HNRPLL, HNRNPM, HNRNPR, HNRNPU, HNRNPUL1, HNRNPUL2, HNRNPUL3, 및 FMR1을 포함한다. In some embodiments, a splicing complex component comprises a protein, eg, a protein associated with a snRNA. In some embodiments, the protein comprises SC35, SRp55, SRp40, SRm300, SFRS10, TASR-1, TASR-2, SF2/ASF, 9G8, SRp75, SRp30c, SRp20 and P54/SFRS11. In some embodiments, the splicing complex component comprises a U2 snRNA cofactor (eg, U2AF65, U2AF35), Urp/U2AF1-RS2, SF1/BBP, CBP80, CBP 20, SF1 or PTB/hnRNP1. In some embodiments, the splicing complex component comprises a heterologous ribonucleoprotein particle (hnRNP), eg, a hnRNP protein. In some embodiments, the hnRNP protein comprises A1, A2/B1, L, M, K, U, F, H, G, R, I or C1/C2. hnRNP를 코딩하는 인간 유전자는 HNRNPA0 , HNRNPA1 , HNRNPA1L1 , HNRNPA1L2 , HNRNPA3 , HNRNPA2B1 , HNRNPAB , HNRNPB1 , HNRNPC , HNRNPCL1 , HNRNPD , HNRPDL , HNRNPF , HNRNPH1 , HNRNPH2 , HNRNPH3 , HNRNPK , HNRNPL , HNRPLL , HNRNPM , HNRNPR , HNRNPU , HNRNPUL1 , HNRNPUL2 , HNRNPUL3 , and FMR1 .

일 양태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 및 조성물은 표적 핵산 서열(예를 들어, DNA , RNA, 또는 프리-mRNA), 예를 들어, 본원에 기술된 유전자를 코딩하는 핵산, 또는 본원에 기술된 단백질을 코딩하는 핵산, 또는 본원에 기술된 스플라이스 부위를 포함하는 핵산의 스플라이싱 이벤트를 조절할 수 있다(예를 들어, 증가 또는 감소시킬 수 있다). 일 실시 형태에서, 스플라이싱 이벤트는 대체 스플라이싱 이벤트이다. In one aspect, the compounds of Formula I and their pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, tautomers, stereoisomers, and compositions contain a target nucleic acid sequence (e.g., DNA, RNA, or pre-mRNA), e.g. For example, a nucleic acid encoding a gene described herein, or a nucleic acid encoding a protein described herein, or a nucleic acid comprising a splice site described herein may modulate a splicing event (e.g., increase or can be reduced). In one embodiment, the splicing event is an alternative splicing event.

일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 및 조성물은, 예를 들어 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 qPCR로 결정되는 바와 같이, 표적 핵산(예를 들어, RNA, 예를 들어, 프리-mRNA) 상의 스플라이스 부위에서의 스플라이싱을 약 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 그 이상 증가시킨다. 일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 및 조성물은, 예를 들어 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 qPCR로 결정되는 바와 같이, 표적 핵산(예를 들어, RNA, 예를 들어, 프리-mRNA) 상의 스플라이스 부위에서의 스플라이싱을 약 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 그 이상 감소시킨다.In one embodiment, the compounds of Formula I or pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, tautomers, stereoisomers, and compositions thereof are as determined, e.g., by methods known in the art, e.g., qPCR. Similarly, about 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6% splicing at a splice site on a target nucleic acid (eg, RNA, eg, pre-mRNA) , 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75 %, 80%, 85%, 90%, 95%, or more. In one embodiment, the compounds of Formula I or pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, tautomers, stereoisomers, and compositions thereof are as determined, e.g., by methods known in the art, e.g., qPCR. Similarly, about 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6% splicing at a splice site on a target nucleic acid (eg, RNA, eg, pre-mRNA) , 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75 %, 80%, 85%, 90%, 95%, or more.

또 다른 양태에서, 본 발명은 스플라이세오솜의 구성요소(예를 들어, 주요 스플라이세오솜 구성요소 또는 부 스플라이세오솜 구성요소), 핵산(예를 들어, DNA, RNA, 예를 들어, 프리-mRNA), 핵산(예를 들어, DNA, RNA, 예를 들어, 프리-mRNA), 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 조성물을 포함하는 복합체의 형성 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 핵산(예를 들어, DNA, RNA, 예를 들어, 프리-mRNA)을 상기 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 스플라이세오솜의 구성요소는 U1, U2, U4, U5, U6, U11, U12, U4atac, U6atac 소형 핵 리보핵단백질(snRNP), 또는 관련 보조 인자로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 스플라이세오솜의 구성요소는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 조성물의 존재 하에 핵산에 모집된다.In another aspect, the invention provides a component of a spliceosome (e.g., a major spliceosome component or a minor spliceosome component), a nucleic acid (e.g., DNA, RNA, e.g., , pre-mRNA), nucleic acids (eg, DNA, RNA, eg, pre-mRNA), and compounds of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, stereoisomer, or A method of forming a complex comprising the composition is characterized, the method comprising contacting a nucleic acid (eg, DNA, RNA, eg, pre-mRNA) with a compound of formula (I). In one embodiment, the components of the spliceosome are selected from U1, U2, U4, U5, U6, U11, U12, U4atac, U6atac small nuclear ribonucleoproteins (snRNPs), or related cofactors. In one embodiment, a component of a spliceosome is recruited to a nucleic acid in the presence of a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, stereoisomer, or composition thereof.

또 다른 양태에서, 본 발명은 핵산(예를 들어, DNA, RNA, 예를 들어, 프리-mRNA)의 구조 또는 배좌의 변경 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 핵산을 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 상기 변경은 핵산(예를 들어, DNA, RNA, 예를 들어, 프리-mRNA)에서 벌지(bulge) 또는 킹크(kink)를 형성하는 것을 포함한다. 일 실시 형태에서, 상기 변경은 핵산(예를 들어, DNA, RNA, 예를 들어, 프리-mRNA)에서 벌지 또는 킹크를 안정화시키는 것을 포함한다. 일 실시 형태에서, 상기 변경은 핵산(예를 들어, DNA, RNA, 예를 들어, 프리-mRNA)에서 벌지 또는 킹크를 감소시키는 것을 포함한다. 일 실시 형태에서, 핵산(예를 들어, DNA, RNA, 예를 들어, 프리-mRNA)은 스플라이스 부위를 포함한다. 일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 핵산(예를 들어, DNA, RNA, 예를 들어, 프리-mRNA)의 핵염기, 리보스 또는 포스페이트 모이어티와 상호작용한다. In another aspect, the invention features a method of altering the structure or conformation of a nucleic acid (e.g., DNA, RNA, e.g., pre-mRNA), the method comprising converting the nucleic acid to a compound of Formula I or a pharmaceutical thereof. contacting with the phase acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, stereoisomer, or composition. In one embodiment, the alteration comprises forming bulges or kinks in the nucleic acid (eg, DNA, RNA, eg, pre-mRNA). In one embodiment, the alteration comprises stabilizing bulges or kinks in a nucleic acid (eg, DNA, RNA, eg, pre-mRNA). In one embodiment, the alteration comprises reducing bulges or kink in a nucleic acid (eg, DNA, RNA, eg, pre-mRNA). In one embodiment, the nucleic acid (eg DNA, RNA, eg pre-mRNA) comprises a splice site. In one embodiment, the compound of Formula I interacts with a nucleobase, ribose or phosphate moiety of a nucleic acid (eg DNA, RNA, eg pre-mRNA).

본 발명은 또한 질환, 장애, 또는 병태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 일 실시 형태에서, 질환, 장애 또는 병태는 원치 않는 스플라이싱 이벤트, 비정상적인 스플라이싱 이벤트, 또는 대체 스플라이싱 이벤트와 같은 스플라이싱 이벤트와 관련된다(예컨대, 그에 의해 유발된다). 일 실시 형태에서, 질환, 장애 또는 병태는 증식성 질환(예컨대, 암, 양성 신생물, 또는 염증성 질환) 또는 비-증식성 질환을 포함한다. 일 실시 형태에서, 질환, 장애, 또는 병태는 대상체의 신경계 질환, 자가면역 장애, 면역결핍 장애, 심혈관 병태, 대사 장애, 리소좀 축적 질환, 호흡기 병태, 신장 질환, 또는 감염성 질환을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 질환, 장애, 또는 병태는 반가불충분성(haploinsufficiency) 질환, (예컨대, 잔존 기능을 갖는) 상염색체 열성 질환, 또는 파라로그 활성화 질환(paralogue activation disorder)을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 질환, 장애, 또는 병태는 (예컨대, 잔존 기능을 갖는) 상염색체 우성 질환을 포함한다. 이러한 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 이의 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 본원에 기술된 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 이의 제약 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.The invention also provides methods for treating or preventing a disease, disorder, or condition. In one embodiment, the disease, disorder or condition is associated with (eg, caused by) a splicing event, such as an unwanted splicing event, an aberrant splicing event, or an alternative splicing event. In one embodiment, the disease, disorder or condition comprises a proliferative disease (eg, cancer, benign neoplasm, or inflammatory disease) or a non-proliferative disease. In one embodiment, the disease, disorder, or condition comprises a nervous system disease, an autoimmune disorder, an immunodeficiency disorder, a cardiovascular condition, a metabolic disorder, a lysosomal storage disease, a respiratory condition, a kidney disease, or an infectious disease in the subject. In another embodiment, the disease, disorder, or condition comprises a haploinsufficiency disease, an autosomal recessive disease (eg, with residual function), or a paralogue activation disorder. In another embodiment, the disease, disorder, or condition includes an autosomal dominant disease (eg, with residual function). Such methods include administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, stereoisomer, or pharmaceutical composition thereof. In certain embodiments, the methods described herein include administering to a subject an effective amount of a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof.

특정 실시 형태에서, 치료받는 대상체는 포유류이다. 특정 실시 형태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시 형태에서, 대상체는 개, 고양이, 소, 돼지, 말, 양, 또는 염소와 같은 길들인 동물이다. 특정 실시 형태에서, 대상체는 개 또는 고양이와 같은 반려 동물이다. 특정 실시 형태에서, 대상체는 소, 돼지, 말, 양, 또는 염소와 같은 축산 동물이다. 특정 실시 형태에서, 대상체는 동물원 동물이다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 설치류, 개, 또는 비-인간 영장류와 같은 연구 동물이다. 특정 실시 형태에서, 대상체는 트랜스제닉 마우스 또는 트랜스제닉 돼지와 같은 비-인간 트랜스제닉 동물이다. In certain embodiments, the subject being treated is a mammal. In certain embodiments, the subject is a human. In certain embodiments, the subject is a domesticated animal such as a dog, cat, cow, pig, horse, sheep, or goat. In certain embodiments, the subject is a companion animal such as a dog or cat. In certain embodiments, the subject is a livestock animal such as a cow, pig, horse, sheep, or goat. In certain embodiments, the subject is a zoo animal. In another embodiment, the subject is a research animal such as a rodent, dog, or non-human primate. In certain embodiments, the subject is a non-human transgenic animal such as a transgenic mouse or transgenic pig.

증식성 질환, 장애, 또는 병태는 생물학적 샘플 또는 대상체에서 세포 아폽토시스의 억제와 또한 관련될 수 있다. 당업계에 공지되거나 본원에 기술된 생물학적 샘플의 모든 유형이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 및 조성물은 아폽토시스를 유발할 수 있으므로, 증식성 질환, 장애, 또는 병태를 치료 및/또는 예방하는 데 유용할 수 있다. A proliferative disease, disorder, or condition may also be associated with inhibition of cell apoptosis in a biological sample or subject. All types of biological samples known in the art or described herein are contemplated as being within the scope of the present invention. The compounds of Formula I and their pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, tautomers, stereoisomers, and compositions are capable of inducing apoptosis and therefore may be useful for treating and/or preventing a proliferative disease, disorder, or condition. can

특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물을 사용하여 치료 또는 예방될 증식성 질환은 암이다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "암"은 악성 신생물을 지칭한다(문헌[Stedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990]). 당업계에 공지되거나 본원에 개시된 암의 모든 유형이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 예시적인 암에는 청신경종; 선암종; 부신암; 항문암; 혈관육종(예컨대, 림프관육종, 림프관내피육종(lymphangioendotheliosarcoma), 혈관육종); 충수암; 양성 단클론성 감마병증; 담도암(예컨대, 담관암종); 방광암; 유방암(예컨대, 유방의 선암종, 유방의 유두암종, 유선암, 유방의 수질암종); 뇌암(예컨대, 수막종, 교모세포종, 신경교종(예컨대, 성상세포종, 핍지교종), 수모세포종); 기관지암; 카르시노이드 종양; 자궁경부암(예컨대, 자궁경부 선암종); 융모막암종; 척삭종; 두개인두종; 대장암(예컨대, 결장암, 직장암, 대장 선암종); 결합조직 암; 상피 암종; 상의세포종; 내피육종(endotheliosarcoma)(예컨대, 카포시 육종, 다발성 특발성 출혈성 육종(multiple idiopathic hemorrhagic sarcoma)); 자궁내막암(예컨대, 자궁암, 자궁육종); 식도암(예컨대, 식도의 선암종, 바렛 선암종); 유잉 육종; 안암(예컨대, 안구내 흑색종, 망막모세포종); 가족성 호산구증가증; 담낭암; 위암(예컨대, 위 선암종); 위장관 기질 종양(GIST); 생식세포암; 두경부암(예컨대, 두경부 편평세포 암종, 구강암(예컨대, 구강 편평세포 암종), 인후암(예컨대, 후두암, 인두암, 비인두암, 구인두암)); 혈액암(예컨대, 백혈병, 예컨대 급성 림프구성 백혈병(ALL)(예컨대, B-세포 ALL, T-세포 ALL), 급성 골수구성 백혈병(AML)(예컨대, B-세포 AML, T-세포 AML), 만성 골수구성 백혈병(CML) (예컨대, B-세포 CML, T-세포 CML), 및 만성 림프구성 백혈병(CLL) (예컨대, B-세포 CLL, T-세포 CLL)); 림프종, 예컨대 호지킨 림프종(HL)(예컨대, B-세포 HL, T-세포 HL) 및 비호지킨 림프종(NHL)(예컨대, B-세포 NHL, 예컨대 광범위 대세포 림프종(DLCL)(예컨대, 광범위 B형 대세포 림프종), 소포 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종(CLL/SLL), 외투세포 림프종(MCL), 변연부 B-세포 림프종(예컨대, 점막 연관 림프 조직(MALT) 림프종, 결절 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종), 원발성 종격동 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 림프형질세포성 림프종(즉, 발덴스트룀 거대글로불린혈증), 털세포 백혈병(HCL), 면역모세포성 거대 세포 림프종, 전구 B-림프모구 림프종 및 원발성 중추신경계(CNS) 림프종; 및 T-세포 NHL, 예컨대 전구 T-림프모구 림프종/백혈병, 말초 T-세포 림프종(PTCL)(예컨대, 피부 T-세포 림프종(CTCL)(예컨대, 균상식육종, 시자리 증후군), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 결절외변 자연살해세포 T-세포 림프종, 장병형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사성 T-세포 림프종, 및 역형성 대세포 림프종); 전술한 바와 같은 하나 이상의 백혈병/림프종의 조합; 및 다발성 골수종(MM)), 중쇄병(예컨대, 알파쇄 병, 감마쇄 병, 뮤쇄 병); 혈관모세포종; 후두인두암; 염증성 근섬유모세포 종양; 면역세포성 아밀로이드증; 신장암(예컨대, 윌름스 종양으로도 알려진 신모세포종, 신세포암종); 간암(예컨대, 간세포 암(HCC), 악성 간종양); 폐암(예컨대, 기관지 암종, 소세포 폐암(SCLC), 비-소세포 폐암(NSCLC), 폐의 선암봉); 평활근육종(LMS); 비만세포증(예컨대, 전신 비만세포증); 근육암; 골수이형성 증후군(MDS); 중피종; 골수증식성 질환(MPD) (예컨대, 진성 다혈구증(PV), 본태 고혈소판증(ET), 골수섬유증(MF)으로도 알려진 원인불명 골수 화생증(AMM), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수 백혈병(CML), 만성 호중구 백혈병(CNL), 호산구증가 증후군(HES)); 신경모세포종; 신경섬유종(예컨대, 신경섬유종증(NF) 1형 또는 2형, 신경초종증); 신경내분비 암(예컨대, 위장췌장 신경배분비 종양(GEP-NET), 카르시노이드 종양); 골육종(예컨대, 골암); 난소암(예컨대, 낭선암종, 난소 배아암종, 난소 선암종); 유두상 선암종; 췌장암(예컨대, 췌장 선암종, 관내 유두상 점액성 신생물(IPMN), 췌도 세포 종양); 음경암(예컨대, 음경 및 음낭의 파제트 병); 송과체종; 원시 신경외배엽 종양(PNT); 혈장 세포 신생물; 부종양 증후군; 상피내 신생물; 전립선암(예컨대, 전립선 선암종); 직장암; 횡문근육종; 침샘암; 피부암(예컨대, 편평세포 암종(SCC), 각질가시세포종(KA), 흑색종, 기저세포 암종(BCC)); 소장암(예컨대, 충수암); 연부조직 육종(예컨대, 악성 섬유성 조직구종(MFH), 지방육종, 악성 말초신경초 종양(MPNST), 연골육종, 섬유육종, 점액육종); 피지선 암종; 소장암; 한선 암종; 윤활막종; 고환암(예컨대, 정상피종, 고환 배아암종); 갑상선암(예컨대, 갑상선의 유두상 암종, 유두상 갑상선 암종(PTC), 갑상선 수질암); 요도암; 질암; 및 외음부암(예컨대, 외음부의 파제트 병)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. In certain embodiments, the proliferative disease to be treated or prevented using a compound of Formula I is cancer. As used herein, the term "cancer" refers to a malignant neoplasm (Stedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990). All types of cancer known in the art or disclosed herein are contemplated as being within the scope of this invention. Exemplary cancers include acoustic neuroma; adenocarcinoma; adrenal cancer; anal cancer; angiosarcoma (eg, lymphangiosarcoma, lymphangioendotheliosarcoma, angiosarcoma); appendix cancer; benign monoclonal gammopathy; cholangiocarcinoma (eg, cholangiocarcinoma); bladder cancer; breast cancer (eg, adenocarcinoma of the breast, papillary carcinoma of the breast, mammary gland cancer, medullary carcinoma of the breast); brain cancer (eg meningioma, glioblastoma, glioma (eg astrocytoma, oligodendroglioma), medulloblastoma); bronchial cancer; carcinoid tumor; cervical cancer (eg, cervical adenocarcinoma); choriocarcinoma; chordoma; craniopharyngioma; colorectal cancer (eg, colon cancer, rectal cancer, colorectal adenocarcinoma); connective tissue cancer; epithelial carcinoma; ependymoma; endotheliosarcoma (eg, Kaposi's sarcoma, multiple idiopathic hemorrhagic sarcoma); endometrial cancer (eg, uterine cancer, uterine sarcoma); esophageal cancer (eg, adenocarcinoma of the esophagus, Barrett's adenocarcinoma); Ewing's sarcoma; eye cancer (eg intraocular melanoma, retinoblastoma); familial eosinophilia; gallbladder cancer; gastric cancer (eg, gastric adenocarcinoma); gastrointestinal stromal tumor (GIST); germ cell cancer; head and neck cancer (eg head and neck squamous cell carcinoma, oral cancer (eg oral squamous cell carcinoma), throat cancer (eg laryngeal cancer, pharyngeal cancer, nasopharyngeal cancer, oropharyngeal cancer)); hematological cancers (eg leukemias such as acute lymphocytic leukemia (ALL) (eg B-cell ALL, T-cell ALL), acute myelocytic leukemia (AML) (eg B-cell AML, T-cell AML); chronic myeloid leukemia (CML) (eg, B-cell CML, T-cell CML), and chronic lymphocytic leukemia (CLL) (eg, B-cell CLL, T-cell CLL)); Lymphomas, such as Hodgkin's lymphoma (HL) (eg, B-cell HL, T-cell HL) and non-Hodgkin's lymphoma (NHL) (eg, B-cell NHL, such as diffuse large cell lymphoma (DLCL) (eg, diffuse B large cell lymphoma), follicular lymphoma, chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL), mantle cell lymphoma (MCL), marginal zone B-cell lymphoma (e.g. mucosal associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma, nodular marginal zone B-cell lymphoma, splenic marginal zone B-cell lymphoma), primary mediastinal B-cell lymphoma, Burkitt's lymphoma, lymphoplasmacytic lymphoma (i.e., Waldenström's macroglobulinemia), hairy cell leukemia (HCL), immunoblastic giant cell lymphoma, precursor B-lymphocytic lymphoma and primary central nervous system (CNS) lymphoma; and T-cell NHL such as precursor T-lymphocytic lymphoma/leukemia, peripheral T-cell lymphoma (PTCL) (e.g., cutaneous T-cell lymphoma) (CTCL) (e.g. mycosis fungoides, Sezary syndrome), angioimmunoblastic T-cell lymphoma, extranodular natural killer cell lymphoma, enteropathic T-cell lymphoma, subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma, and anaplastic large cell lymphoma); combinations of one or more leukemias/lymphomas as described above; and multiple myeloma (MM)), heavy chain diseases (eg, alpha chain disease, gamma chain disease, mu chain disease); hemangioblastoma; laryngopharyngeal cancer; inflammatory myofibroblastic tumor; immune cell amyloidosis; kidney cancer (eg, nephroblastoma, also known as Wilms' tumor, renal cell carcinoma); liver cancer (eg, hepatocellular carcinoma (HCC), malignant liver tumor); lung cancer (eg, bronchial carcinoma, small cell lung cancer (SCLC), non-small cell lung cancer (NSCLC), adenocarcinoma of the lung); leiomyosarcoma (LMS); mastocytosis (eg, systemic mastocytosis); muscle cancer; myelodysplastic syndrome (MDS); mesothelioma; Myeloproliferative disorders (MPD) (e.g., polycythemia vera (PV), essential thrombocythemia (ET), myeloid metaplasia of unknown cause (AMM), also known as myelofibrosis (MF), chronic idiopathic myelofibrosis, chronic myelogenous leukemia (CML), chronic neutrophilic leukemia (CNL), eosinophilia syndrome (HES)); neuroblastoma; neurofibromatosis (eg, neurofibromatosis (NF) type 1 or 2, schwannomatosis); neuroendocrine cancers (eg, gastropancreatic neurodocrine tumors (GEP-NETs), carcinoid tumors); osteosarcoma (eg bone cancer); ovarian cancer (eg, cystadenocarcinoma, ovarian embryonic carcinoma, ovarian adenocarcinoma); papillary adenocarcinoma; pancreatic cancer (eg, pancreatic adenocarcinoma, intraductal papillary mucinous neoplasm (IPMN), pancreatic islet cell tumor); penile cancer (eg, Paget's disease of the penis and scrotum); pineal body disease; primitive neuroectodermal tumor (PNT); plasma cell neoplasia; paraneoplastic syndrome; intraepithelial neoplasia; prostate cancer (eg, prostate adenocarcinoma); rectal cancer; rhabdomyosarcoma; salivary gland cancer; skin cancer (eg, squamous cell carcinoma (SCC), keratoacanthoma (KA), melanoma, basal cell carcinoma (BCC)); small intestine cancer (eg, appendix cancer); soft tissue sarcomas (eg, malignant fibrous histiocytoma (MFH), liposarcoma, malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST), chondrosarcoma, fibrosarcoma, myxosarcoma); sebaceous gland carcinoma; small intestine cancer; sweat gland carcinoma; synovioma; testicular cancer (eg seminoma, testicular embryonic carcinoma); thyroid cancer (eg, papillary carcinoma of the thyroid, papillary thyroid carcinoma (PTC), medullary thyroid carcinoma); urethral cancer; vaginal cancer; and vulvar cancer (eg, Paget's disease of the vulva).

일부 실시 형태에서, 증식성 질환은 양성 신생물과 관련된다. 예를 들어, 양성 신생물은 선종, 섬유종, 혈관종, 결절성 경화증, 및 지방종을 포함할 수 있다. 당업계에 공지되거나 본원에 개시된 양성 신생물의 모든 유형이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. In some embodiments, the proliferative disorder is associated with benign neoplasia. For example, benign neoplasms can include adenomas, fibromas, hemangiomas, tuberous sclerosis, and lipomas. All types of benign neoplasms known in the art or disclosed herein are contemplated as being within the scope of this invention.

일부 실시 형태에서, 증식성 질환은 혈관신생과 관련된다. 당업계에 공지되거나 본원에 개시된 혈관신생의 모든 유형이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. In some embodiments, the proliferative disorder is associated with angiogenesis. All types of angiogenesis known in the art or disclosed herein are contemplated as being within the scope of the present invention.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 이러한 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 비-증식성 질환을 예방 또는 치료하는 데 사용된다. 예시적인 비-증식성 질환은 신경계 질환, 자가면역 장애, 면역결핍 장애, 리소좀 축적 질환, 심혈관 병태, 대사장애, 호흡기 병태, 염증성 질환, 신장 질환, 또는 감염성 질환을 포함한다. In some embodiments, a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition comprising such a compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, is used to prevent or treat a non-proliferative disease. Exemplary non-proliferative diseases include a nervous system disease, an autoimmune disorder, an immunodeficiency disorder, a lysosomal storage disease, a cardiovascular condition, a metabolic disorder, a respiratory condition, an inflammatory disease, a kidney disease, or an infectious disease.

특정 실시 형태에서, 비-증식성 질환은 신경계 질환이다. 특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 이러한 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 신경계 질환, 장애, 또는 병태를 예방 또는 치료하는 데 사용된다. 신경계 질환, 장애, 또는 병태는 신경퇴행성 질환, 정신병성 병태, 또는 근골격계 질환을 포함할 수 있다. 신경계 질환은, 예컨대, 게놈에서 핵산 서열의 확장을 특징으로 할 수 있는 반복 확장 질환을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 반복 확장 질환은 근긴장성 이영양증, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 삼염기 반복 질환, 또는 폴리글루타민 장애(예컨대, 운동실조, 취약 X 증후군)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 신경계 질환은 반복 확장 질환, 예컨대, 헌팅턴병을 포함한다. 추가적인 신경계 질환, 장애, 및 병태는 알츠하이머 병, 헌팅턴 무도병, 프라이온 질환(예컨대, 크로이츠펠트-야콥 병, 소 해면상 뇌병증, 쿠루병, 또는 스크래피), 정신 지체 장애(예컨대, SETD5 유전자 돌연변이에 의해 유발되는 장애, 예컨대, 지적 장애-안면 기형 증후군, 자폐 스펙트럼 장애), 루이소체 질환, 광범위 루이소체 질환(DLBD), 치매, 진행성 핵상 마비(PSP), 진행성 연수 마비(PBP), 가성연수마비, 척수 및 연수 근육 위축증(SBMA), 원발성 측삭 경화증, 피크병, 원발성 진행성 실어증, 피질기저핵 치매, 파킨슨 병, 다운 증후군, 다계통 위축증, 척수성 근위축증(SMA), 진행성 척수연수성 근위축증(예컨대, 케네디 병), 소아마비후 증후군(PPS), 척수소뇌성 운동실조, 판토테네이트 키나아제-관련 신경변성(PANK), 척추 퇴행성 질환/운동 뉴런 퇴행성 질환, 상부 운동 뉴런 질환, 하부 운동 뉴런 질환, 할러보르덴-스파츠 증후군, 뇌경색, 뇌 외상, 만성 외상성 뇌병증, 일과성 허혈 발작, 리티고-보디그(Lytigo-bodig)(근위축성 측삭 경화증-파킨슨 치매), 괌-파킨슨 치매, 해마 경화증, 피질기저핵 변성, 알렉산더 병, 아플러 병(Apler's disease), 크라베 병, 신경볼레리아증(neuroborreliosis), 신경매독, 샌드호프 병, 테이-삭스 병, 쉴더 병, 바텐 병, 코케인 증후군, 컨스-세이어 증후군, 게르스트만-슈트로이슬러-샤잉커 증후군 및 다른 전염성 해면상 뇌병증, 유전성 강직성 하반신마비, 라이 증후군, 탈수초 질환, 신경세포 세로이드 라이포푸스신증, 뇌전증, 진전, 우울증, 조증, 불안증 및 불안 장애, 수면 장애(예컨대, 기면증, 치명적 가족성 불면증), 급성 뇌 손상(예컨대, 졸중, 두부 외상), 자폐증, 마카도-조셉 병, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 신경계 질환은 프리드리히 운동실조(Friedrich's ataxia) 또는 스터지 웨버 증후군을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 신경계 질환은 헌팅턴병을 포함한다. 당업계에 공지되거나 본원에 개시된 신경계 질환의 모든 유형이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.In certain embodiments, the non-proliferative disease is a neurological disease. In certain embodiments, a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition comprising such a compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, is used to prevent or treat a neurological disease, disorder, or condition. A neurological disease, disorder, or condition may include a neurodegenerative disease, a psychotic condition, or a musculoskeletal disease. Nervous system diseases may further include repeat expansion diseases, which may be characterized, for example, by the expansion of nucleic acid sequences in a genome. For example, repeat expansion disorders include myotonic dystrophy, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease, tribasic repeat disease, or polyglutamine disorders (eg, ataxia, fragile X syndrome). In some embodiments, the neurological disorder includes a repeat expansion disorder such as Huntington's disease. Additional neurological diseases, disorders, and conditions include Alzheimer's disease, Huntington's chorea, prion diseases (e.g., Creutzfeldt-Jakob disease, bovine spongiform encephalopathy, kuru's, or scrapie), mental retardation disorders (e.g., caused by SETD5 gene mutations). disorders such as intellectual disability-facial malformation syndrome, autism spectrum disorder), Lewy body disease, diffuse Lewy body disease (DLBD), dementia, progressive supranuclear palsy (PSP), progressive bulbar palsy (PBP), pseudobulbar palsy, spinal cord and bulbar muscular atrophy (SBMA), primary lateral sclerosis, Pick's disease, primary progressive aphasia, corticobasal dementia, Parkinson's disease, Down's syndrome, multiple system atrophy, spinal muscular atrophy (SMA), progressive spinal muscular atrophy (e.g., Kennedy disease ), post-polio syndrome (PPS), spinocerebellar ataxia, pantothenate kinase-related neurodegeneration (PANK), spinal degenerative disease/motor neuron degenerative disease, upper motor neuron disease, lower motor neuron disease, Hallervorden- Spatz syndrome, cerebral infarction, brain trauma, chronic traumatic encephalopathy, transient ischemic attack, Lytigo-bodig (amyotrophic lateral sclerosis-Parkinson's dementia), Guam-Parkinson's dementia, hippocampal sclerosis, corticobasal degeneration, Alexander disease, Apler's disease, Krabbe's disease, neuroborreliosis, neurosyphilis, Sandhoff's disease, Tay-Sachs' disease, Schilder's disease, Batten's disease, Cockayne syndrome, Kerns-Sayre syndrome, Gerr Streumann-Streussler-Scheinker syndrome and other transmissible spongiform encephalopathy, hereditary spastic paraplegia, Reye's syndrome, demyelinating disease, neuronal cerebral lipopus nephropathy, epilepsy, tremor, depression, mania, anxiety and anxiety disorders , sleep disorders (eg, narcolepsy, fatal familial insomnia), acute brain injury (eg, stroke, head trauma), autism, Machado-Joseph disease, or combinations thereof. In some embodiments, the neurological disorder includes Friedrich's ataxia or Sturge Weber syndrome. In some embodiments, the neurological disease includes Huntington's disease. All types of neurological disorders known in the art or disclosed herein are contemplated within the scope of the present invention.

특정 실시 형태에서, 비-증식성 질환은 자가면역 장애 또는 면역결핍 장애이다. 특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 이러한 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 자가면역 질환, 장애, 또는 병태, 또는 면역결핍 질환, 장애, 또는 병태를 예방 또는 치료하는 데 사용된다. 예시적인 자가면역 및 면역결핍 질환, 장애, 및 병태는 관절염(예컨대, 류마티스 관절염, 골관절염, 통풍), 샤가스 병, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 피부근염, 1형 당뇨병, 자궁내막증, 굿파스처 증후군, 그레이브스 병, 길랑-바레 증후군(GBS), 하시모토 병, 화농성 한선염, 카와사키 병, 강직성 척추염, IgA 신증, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 염증성 장 질환, 크론 병, 궤양성 대장염, 교원성 대장염, 림프구성 대장염, 허혈성 대장염, 전환 대장염, 베체트 증후군, 감염성 대장염, 부정성 대장염, 간질성 방광염, 루푸스(예컨대, 전신성 홍반성 루푸스, 원판상 루푸스, 약물-유발 루푸스, 신생아 홍반), 혼합 결합조직 질환, 국소피부경화증, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 기면증, 신경근육긴장증, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 건선, 건선성 관절염, 다발근염, 원발성 담즙성 간경변증, 재발성 다발 연골염, 경피증, 쇼그렌 증후군, 강직 인간 증후군, 혈관염, 백반증, GATA2 돌연변이와 관련된 장애(예컨대, GATA2 결핍; GATA2 반가불충분성; 엠버거(Emberger) 증후군; 단핵구감소증 및 미코박테리움 아비움 컴플렉스/수지상 세포, 단핵구, B 및 NK 림프구 결핍; 가족성 골수이형성 증후군; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수단핵구성 백혈병), 호중구 감소증, 재생불량성 빈혈, 및 베게너 육아종증을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 자가면역 또는 면역결핍 장애는 만성 점막피부 칸디다증을 포함한다. 당업계에 공지되거나 본원에 개시된 자가면역 장애 및 면역결핍 장애의 모든 유형이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. In certain embodiments, the non-proliferative disease is an autoimmune or immunodeficiency disorder. In certain embodiments, a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition comprising such a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is an autoimmune disease, disorder, or condition, or an immunodeficiency disease, disorder, or used to prevent or treat a condition. Exemplary autoimmune and immunodeficiency diseases, disorders, and conditions include arthritis (eg, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gout), Chagas disease, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), dermatomyositis, type 1 diabetes, endometriosis, Goodpas Cher's syndrome, Graves' disease, Guillain-Barre syndrome (GBS), Hashimoto's disease, hidradenitis suppurativa, Kawasaki disease, ankylosing spondylitis, IgA nephropathy, idiopathic thrombocytopenic purpura, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, collagenous colitis , lymphocytic colitis, ischemic colitis, conversion colitis, Behçet's syndrome, infectious colitis, negative colitis, interstitial cystitis, lupus (eg systemic lupus erythematosus, discoid lupus, drug-induced lupus, neonatal erythema), mixed connective tissue disease , focal scleroderma, multiple sclerosis, myasthenia gravis, narcolepsy, neuromuscular dystonia, pemphigus vulgaris, pernicious anemia, psoriasis, psoriatic arthritis, polymyositis, primary biliary cirrhosis, relapsing polychondritis, scleroderma, Sjögren's syndrome, ankylosing man Syndromes, vasculitis, vitiligo, disorders associated with GATA2 mutations (eg, GATA2 deficiency; GATA2 hemi-insufficiency; Emberger syndrome; monocytopenia and Mycobacterium avium complex/dendritic cell, monocyte, B and NK lymphocyte deficiency; familial myelodysplastic syndrome; acute myelogenous leukemia; chronic myelomonocytic leukemia), neutropenia, aplastic anemia, and Wegener's granulomatosis. In some embodiments, the autoimmune or immunodeficiency disorder includes chronic mucocutaneous candidiasis. All types of autoimmune and immunodeficiency disorders known in the art or disclosed herein are contemplated within the scope of the present invention.

특정 실시 형태에서, 비-증식성 질환은 심혈관 병태이다. 특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 이러한 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 심혈관 질환, 장애, 또는 병태를 예방 또는 치료하는 데 사용된다. 심혈관 질환, 장애, 또는 병태는 심장 또는 혈관계, 예컨대 동맥, 정맥, 또는 혈액과 관련된 병태를 포함할 수 있다. 예시적인 심혈관 질환, 장애, 또는 병태는 협심증, 부정맥(심방 또는 심실 또는 둘 모두), 심부전, 동맥경화증, 죽종, 죽상경화증, 심장비대, 심장 또는 혈관 동맥류, 심근세포 기능장애, 경동맥 폐쇄성 질환, PTCA(경피적 경혈관 관상동맥 확장술) 후 내피 손상, 본태성 고혈압, 폐고혈압 및 이차성 고혈압을 포함하는 고혈압(신혈관성 고혈압, 만성 사구체신염), 심근 경색, 심근 허혈, 사지, 장기, 또는 조직의 말초 폐쇄성 동맥병증; 말초 동맥 폐쇄 질환(PAOD), 뇌, 심장 또는 다른 장기 또는 조직의 재관류 손상 후 허혈, 재발협착증, 졸중, 혈전증, 일과성 허혈성 발작(TIA), 혈관 폐쇄, 혈관염, 및 혈관수축을 포함한다. 당업계에 공지되거나 본원에 개시된 심혈관 질환, 장애, 또는 병태의 모든 유형이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. In certain embodiments, the non-proliferative disease is a cardiovascular condition. In certain embodiments, a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition comprising such a compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, is used to prevent or treat a cardiovascular disease, disorder, or condition. A cardiovascular disease, disorder, or condition may include conditions involving the heart or the vascular system, such as the arteries, veins, or blood. Exemplary cardiovascular diseases, disorders, or conditions include angina pectoris, arrhythmia (atrial or ventricular or both), heart failure, arteriosclerosis, atheroma, atherosclerosis, cardiac hypertrophy, heart or vascular aneurysm, cardiomyocyte dysfunction, carotid artery occlusive disease, PTCA Endothelial injury after (percutaneous transluminal coronary angioplasty), hypertension (renovascular hypertension, chronic glomerulonephritis) including essential hypertension, pulmonary hypertension and secondary hypertension, myocardial infarction, myocardial ischemia, peripheral obstructive limb, organ, or tissue arteriopathy; peripheral arterial occlusive disease (PAOD), ischemia, restenosis, stroke, thrombosis, transient ischemic attack (TIA), vascular occlusion, vasculitis, and vasoconstriction following reperfusion injury of the brain, heart, or other organ or tissue. All types of cardiovascular diseases, disorders, or conditions known in the art or disclosed herein are contemplated within the scope of this invention.

특정 실시 형태에서, 비-증식성 질환은 대사 장애이다. 특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 이러한 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 대사 질환, 장애, 또는 병태를 예방 또는 치료하는 데 사용된다. 대사 질환, 장애, 또는 병태는 음식 및 물의 소비, 소화, 영양 처리, 및 노폐물 제거와 관련된 장애와 같은, 비정상적인 대사를 특징으로 하는 장애 또는 병태를 포함할 수 있다. 대사 질환, 장애, 또는 병태는 산-염기 불균형, 미토콘드리아 질환, 소모 증후군, 흡수불량 장애, 철 대사 장애, 칼슘 대사 장애, DNA 복구 결핍 장애, 포도당 대사 장애, 고유산증, 장내 미생물의 장애를 포함할 수 있다. 예시적인 대사 병태는 비만, 당뇨병(I형 또는II형), 인슐린 저항성, 포도당 불내증, 락토스 불내증, 습진, 고혈압, 헌터 증후군, 크라베 병, 겸상 적혈구 빈혈, 단풍시럽뇨 병, 폼페 병, 및 이염성 백질이영양증을 포함한다. 당업계에 공지되거나 본원에 개시된 대사 질환, 장애, 또는 병태의 모든 유형이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. In certain embodiments, the non-proliferative disease is a metabolic disorder. In certain embodiments, a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition comprising such a compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, is used to prevent or treat a metabolic disease, disorder, or condition. A metabolic disease, disorder, or condition may include disorders or conditions characterized by abnormal metabolism, such as disorders associated with food and water consumption, digestion, nutrient processing, and waste elimination. Metabolic diseases, disorders, or conditions may include acid-base imbalance, mitochondrial disease, wasting syndrome, malabsorption disorders, iron metabolism disorders, calcium metabolism disorders, DNA repair deficiency disorders, glucose metabolism disorders, hyperacidosis, disorders of the gut microbiome. can Exemplary metabolic conditions include obesity, diabetes (type I or II), insulin resistance, glucose intolerance, lactose intolerance, eczema, hypertension, Hunter syndrome, Krabbe disease, sickle cell anemia, maple syrup urine disease, Pompe disease, and otitis including sexual leukodystrophy. All types of metabolic diseases, disorders, or conditions known in the art or disclosed herein are contemplated within the scope of this invention.

특정 실시 형태에서, 비-증식성 질환은 호흡기 병태이다. 특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 이러한 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 호흡기 질환, 장애, 또는 병태를 예방 또는 치료하는 데 사용된다. 호흡기 질환, 장애, 또는 병태는 폐, 폐포, 기관, 기관지, 비도, 또는 코와 같은 호흡 계통의 임의의 부분과 관련된 장애 또는 병태를 포함할 수 있다. 예시적인 호흡기 질환, 장애, 또는 병태는 천식, 알레르기, 기관지염, 알레르기 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 폐암, 산소 중독, 폐기종, 만성 기관지염, 및 급성 호흡 곤란 증후군을 포함한다. 당업계에 공지되거나 본원에 개시된 호흡기 질환, 장애, 또는 병태의 모든 유형이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. In certain embodiments, the non-proliferative disease is a respiratory condition. In certain embodiments, a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition comprising such a compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, is used to prevent or treat a respiratory disease, disorder, or condition. A respiratory disease, disorder, or condition may include a disorder or condition involving any part of the respiratory system, such as the lungs, alveoli, trachea, bronchi, nasal passages, or nose. Exemplary respiratory diseases, disorders, or conditions include asthma, allergy, bronchitis, allergic rhinitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), lung cancer, oxygen poisoning, emphysema, chronic bronchitis, and acute respiratory distress syndrome. All types of respiratory diseases, disorders, or conditions known in the art or disclosed herein are contemplated as being within the scope of this invention.

특정 실시 형태에서, 비-증식성 질환은 신장 질환이다. 특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 이러한 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 신장 질환, 장애, 또는 병태를 예방 또는 치료하는 데 사용된다. 신장 질환, 장애, 또는 병태는 신장, 요관, 방광, 요도, 부신 및 골반을 포함하는, 노폐물 생성, 저장, 및 제거 시스템의 임의의 부분과 관련된 질환, 장애, 또는 병태를 포함할 수 있다. 예시적인 신장 질환은 급성 신부전, 아밀로이드증, 알포트 증후군, 아데노바이러스 신장염, 급성 신엽염(acute lobar nephronia), 급성 세뇨관 괴사, 사구체신염, 신장결석, 요로 감염증, 만성 신장 질환, 다낭성 신장 질환, 및 국소 분절 사구체경화증(FSGS)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 신장 질환, 장애, 또는 병태는 HIV-관련 신장병증 또는 고혈압성 신장병증을 포함한다. 당업계에 공지되거나 본원에 개시된 신장 질환, 장애, 또는 병태의 모든 유형이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.In a specific embodiment, the non-proliferative disease is a kidney disease. In certain embodiments, a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition comprising such a compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, is used to prevent or treat a kidney disease, disorder, or condition. A kidney disease, disorder, or condition may include a disease, disorder, or condition associated with any part of the waste production, storage, and elimination system, including the kidneys, ureters, bladder, urethra, adrenal glands, and pelvis. Exemplary renal diseases include acute renal failure, amyloidosis, Alport syndrome, adenoviral nephritis, acute lobar nephronia, acute tubular necrosis, glomerulonephritis, kidney stones, urinary tract infections, chronic kidney disease, polycystic kidney disease, and topical segmental glomerulosclerosis (FSGS). In some embodiments, the kidney disease, disorder, or condition comprises HIV-related nephropathy or hypertensive nephropathy. All types of kidney diseases, disorders, or conditions known in the art or disclosed herein are contemplated as being within the scope of this invention.

특정 실시 형태에서, 비-증식성 질환은 감염성 질환이다. 특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 이러한 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 감염성 질환, 장애, 또는 병태를 예방 또는 치료하는 데 사용된다. 감염성 질환은 바이러스 또는 세균과 같은 병원체에 의해 유발될 수 있다. 예시적인 감염성 질환은 인간 면역결핍 증후군(HIV), 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 뇌수막염, 아프리카 수면병, 방선균증, 폐렴, 보툴리눔독소증, 클라미디아, 샤가스 질환, 콜로라도 진드기 열, 콜레라, 발진티푸스, 편모충증, 식중독, 에볼라 출혈열, 디프테리아, 뎅기열, 임질, 연쇄구균 감염(예컨대, A군 또는 B군), A형 간염, B형 간염, C형 간염, 단순 포진, 구충 감염, 인플루엔자, 엡스타인-바 감염, 가와사키 병, 쿠루병, 한센병, 리슈마이어증, 홍역, 볼거리, 노로바이러스, 수막구균성 질환, 말라리아, 라임 병, 리스테리아병, 광견병, 리노바이러스, 풍진, 파상풍, 대상포진, 성홍열, 옴, 지카 열, 황열, 결핵, 톡소플라즈마증, 또는 야토병을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 감염성 질환은 거대세포 바이러스를 포함한다. 당업계에 공지되거나 본원에 개시된 감염성 질환, 장애, 또는 병태의 모든 유형이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. In certain embodiments, the non-proliferative disease is an infectious disease. In certain embodiments, a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition comprising such a compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, is used to prevent or treat an infectious disease, disorder, or condition. Infectious diseases can be caused by pathogens such as viruses or bacteria. Exemplary infectious diseases include human immunodeficiency syndrome (HIV), acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), meningitis, African sleeping sickness, actinomycosis, pneumonia, botulinum toxin, chlamydia, Chagas disease, colorado tick fever, cholera, typhus, trichomoniasis. , food poisoning, Ebola hemorrhagic fever, diphtheria, dengue fever, gonorrhea, streptococcal infection (e.g., group A or group B), hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, herpes simplex, hookworm infection, influenza, Epstein-Barr infection, Kawasaki disease, kuru disease, leprosy, leishmeiasis, measles, mumps, norovirus, meningococcal disease, malaria, Lyme disease, listeria disease, rabies, rhinovirus, rubella, tetanus, shingles, scarlet fever, scabies, Zika fever, yellow fever, tuberculosis, toxoplasmosis, or tularemia. In some embodiments, the infectious disease includes cytomegalovirus. All types of infectious diseases, disorders, or conditions known in the art or disclosed herein are contemplated within the scope of the present invention.

특정 실시 형태에서, 질환, 장애, 또는 병태는 반가불충분성 질환이다. 특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 이러한 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 반가불충분성 질환, 장애, 또는 병태를 예방 또는 치료하는 데 사용된다. 반가불충분성 질환, 장애, 또는 병태는 유전자의 대립유전자가 기능 상실 병변, 예를 들어 전체 기능 상실 병변을 갖는 단일 유전자 질환을 지칭할 수 있다. 일 실시 형태에서, 기능 상실 병변은 상염색체 우성 유전 패턴에 존재하거나 산발적인 이벤트로부터 유도된다. 일 실시 형태에서, 변경된 대립유전자로 인한 유전자 산물 기능의 감소는 남아있는 기능적 대립유전자에도 불구하고 질환 표현형을 유도한다(즉, 상기 질환은 문제의 유전자와 관련하여 반가불충분성임). 일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 반가불충분성 유전자좌의 발현을 증가시킨다. 일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 반가불충분성 유전자좌에서 하나 또는 둘 모두의 대립유전자를 증가시킨다. 예시적인 반가불충분성 질환, 장애, 및 병태는 로비노 증후군, 심근증, 소뇌성 운동실조, 크롬친화성세포종, 샤르코-마리-투스 병, 신경병증, 다케노우치-코사키 증후군, 코핀-시리스 증후군 2, 염색체 1p35 결실 증후군, 척수소뇌성 운동실조 47, 귀먹음, 발작, 근긴장이상 9, GLUT1 결핍 증후군 1, GLUT1 결핍 증후군 2, 스토마틴-결핍 크리오히드로시토시스(stomatin-deficient cryohydrocytosis), 기저 세포 암종, 기저 세포 모반 증후군, 수모세포종, 체성, 뇌 기형, 황반 변셩, 원뿔세포-막대세포 이상증, 데제린-소타스 병, 저수초화 신경병증, 루시-레비 증후군, 녹내장, 자가면역 림프구증식 증후군, 뇌하수체 호르몬 결핍, 뇌전증성 뇌병증, 유아, 슬와부 익상편 증후군, 반 데르 우드 증후군, 로이-디에츠 증후군, 스크라반-디어도르프 증후군, 적혈구과다증, 대뇌증-다왜소뇌회증-다지증-수두증 증후군, 정신 지체, CINCA 증후군, 가족성 한랭 염증성 증후군 1, 유전성 일과성 각막내피염(keratoendothelitis fugax hereditaria), 머클-웰스 증후군, 파인골드 증후군 1, 급성 골수성 백혈병, 헤인-스프로울-잭슨(Heyn-Sproul-Jackson) 증후군, 태튼-브라운-라만 증후군, 샤시-페나(Shashi-Pena) 증후군, 상염색체 우성 강직성 하반신마비, 소각막증 동반 결손성 대안구증, 전전뇌증, 분열뇌증, 자궁내막암, 가족성, 대장암, 유전성 비폴립, 기형적 얼굴과 행동 이상을 동반한 지적 발달 장애, 난소 과자극 증후군, 조현병, 디아스-로건(Dias-Logan) 증후군, 조기 폐경, 세피아프테린 환원효소 결핍으로 인한 도파-반응성 근육긴장이상, 베크-파너(Beck-Fahrner) 증후군, 염색체 2p12-p11.2 결손 증후군, 뉴런병증, 가족성 성인 간대성 강직성 하반신마비, 대장암, 감상선 저하증, 쿨러-존스(Culler-Jones) 증후군, 전전뇌증, 골수 카텍시스(myelokathexis), WHIM 증후군, 모왓-윌슨 증후군, 정신 지체, 지적 발달 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 뇌전증, 뇌전증성 뇌병증, 드라베 증후군, 편두통, 정신 지체 장애(예컨대, SETD5 유전자 돌연변이로 인한 장애, 예컨대, 지적 장애-안면 기형 증후군, 자폐 스펙트럼 장애), GATA2 돌연변이로 인한 장애(예컨대, GATA2 결핍; GATA2 반가불충분성; 엠버거 증후군; 단핵구감소증 및 미코박테리움 아비움 컴플렉스/수지상 세포, 단핵구, B 및 NK 림프구 결핍; 가족성 골수이형성 증후군; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수단핵구성 백혈병), 및 열성 경련을 포함한다. In certain embodiments, the disease, disorder, or condition is an insufficiency disease. In certain embodiments, a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition comprising such a compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, is used to prevent or treat an insufficiency disease, disorder, or condition. A half-insufficiency disease, disorder, or condition can refer to a single gene disorder in which alleles of a gene have loss-of-function lesions, eg, total loss-of-function lesions. In one embodiment, the loss of function lesion is present in an autosomal dominant inheritance pattern or is derived from sporadic events. In one embodiment, a decrease in gene product function due to an altered allele leads to a disease phenotype despite the remaining functional allele (ie, the disease is incompetent with respect to the gene in question). In one embodiment, the compound of Formula I increases the expression of a hemisufficiency locus. In one embodiment, the compound of Formula I increases one or both alleles at the hemisufficiency locus. Exemplary hemi-insufficiency diseases, disorders, and conditions include Robino syndrome, cardiomyopathy, cerebellar ataxia, pheochromocytoma, Charcot-Marie-Tooth disease, neuropathy, Takenouchi-Kosaki syndrome, Coffin-Siris syndrome 2, chromosome 1p35 deletion syndrome, spinocerebellar ataxia 47, deafness, seizures, dystonia 9, GLUT1 deficiency syndrome 1, GLUT1 deficiency syndrome 2, stomatin-deficient cryohydrocytosis, basal cell carcinoma, basal Cell nevus syndrome, medulloblastoma, somatic, brain malformation, macular degeneration, cone-rod cell dystrophy, Deserin-Sotas disease, hypomyelinating neuropathy, Lucy-Levy syndrome, glaucoma, autoimmune lymphoproliferative syndrome, pituitary hormone deficiency ; , familial cold inflammatory syndrome 1, hereditary transient corneal endothelitis (keratoendotheliitis fugax hereditaria), Muckle-Wells syndrome, Finegold syndrome 1, acute myeloid leukemia, Heyn-Sproul-Jackson syndrome, Tatten- Brown-Raman Syndrome, Shashi-Pena Syndrome, Autosomal Dominant Spastic Paraplegia, Defective Altotropia with Microkeratosis, Pancreatic Encephalopathy, Schizoencephalopathy, Endometrial Cancer, Familial, Colorectal Cancer, Hereditary Nonpolyposis , intellectual developmental disorder with facial and behavioral abnormalities, ovarian hyperstimulation syndrome, schizophrenia, Dias-Logan syndrome, early menopause, dopa-responsive dystonia due to sepiapterin reductase deficiency, Beck -Beck-Fahrner syndrome, chromosome 2p12-p11.2 deletion syndrome, neuropathy, familial adult spastic paraplegia, colorectal cancer, hypothyroidism, Culler-Jones syndrome, pancreatic encephalopathy, Bone marrow cathexis (myeloka) thexis), WHIM syndrome, Mowat-Wilson syndrome, mental retardation, intellectual development disorder, autism spectrum disorder, epilepsy, epileptic encephalopathy, Dravet syndrome, migraine, mental retardation disorder (e.g., disorders due to SETD5 gene mutations, e.g., intellectual disability-facial malformation syndrome, autism spectrum disorder), disorders due to GATA2 mutations (eg, GATA2 deficiency; GATA2 half insufficiency; Amberger's Syndrome; monocytopenia and Mycobacterium avium complex/dendritic cell, monocyte, B and NK lymphocyte deficiency; familial myelodysplastic syndrome; acute myelogenous leukemia; chronic myelomonocytic leukemia), and febrile seizures.

특정 실시 형태에서, 질환, 장애, 또는 병태는, 예컨대, 잔존 기능을 갖는 상염색체 열성 질환이다. 특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 이러한 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 상염색체 열성 질환, 장애, 또는 병태를 예방 또는 치료하는 데 사용된다. 잔존 기능을 갖는 상염색체 열성 질환은 동형접합 열성 또는 복합 이형접합 유전성을 갖는 일유전자성 질환을 지칭할 수 있다. 이러한 질환은 또한 불충분한 유전자 산물 활성(예컨대 유전자 산물 수준이 0% 초과임)을 특징으로 할 수 있다. 일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 잔존 기능을 갖는 상염색체 열성 질환과 관련된 표적(예컨대, 유전자)의 발현을 포함할 수 있다. 잔존 기능을 갖는 예시적인 상염색체 열성 질환은 프리드리히 운동실조, 스타르가르트 병, 어셔 증후군, 클로리오더마(chlorioderma), 취약 X 증후군, 색맹 3, 헐러 증후군, 혈우병 B, 알파-1-항트립신 결핍, 가우쳐 병, X-연관 망막분리, 비스코트-올드리치 증후군, 점액다당류증(산필리포증 B), DDC 결핍, 디스트로피성 수포성 표피박리증, 파브리 병, 이염성 백질이영양증, 및 치연골형성장애(odontochondrodysplasia)를 포함한다.In certain embodiments, the disease, disorder, or condition is an autosomal recessive disorder, eg, with residual function. In certain embodiments, a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition comprising such a compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, is used to prevent or treat an autosomal recessive disease, disorder, or condition. . An autosomal recessive disorder with residual function may refer to a monogenic disorder with homozygous recessive or complex heterozygous inheritance. Such disorders may also be characterized by insufficient gene product activity (eg, gene product levels greater than 0%). In one embodiment, the compound of Formula I may include expression of a target (eg, gene) associated with an autosomal recessive disorder that has a residual function. Exemplary autosomal recessive disorders with residual function include Friedreich's ataxia, Stargardt's disease, Usher syndrome, chlorioderma, fragile X syndrome, color blindness 3, Hurler syndrome, hemophilia B, alpha-1-antitrypsin Deficiency, Gaucher's disease, X-linked retinal detachment, Wiskott-Aldrich syndrome, mucopolysaccharidosis (sanfilipoosis B), DDC deficiency, dystrophic epidermolysis bullosa, Fabry's disease, disjunctive leukodystrophy, and dental cartilage including odontochondrodysplasia.

특정 실시 형태에서, 질환, 장애, 또는 병태는 상염색체 우성 질환이다. 특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 이러한 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 상염색체 우성 질환, 장애, 또는 병태를 예방 또는 치료하는 데 사용된다. 상염색체 우성 질환은 돌연변이된 유전자가 우성 유전자인 일유전자성 질환을 지칭할 수 있다. 이러한 질환은 또한 불충분한 유전자 산물 활성(예컨대 유전자 산물 수준이 0% 초과임)을 특징으로 할 수 있다. 일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 상염색체 우성 질환과 관련된 표적(예컨대, 유전자)의 발현을 포함할 수 있다. 예시적인 상염색체 우성 질환은 헌팅턴병, 연골무형성증, 항트롬빈 III 결핍, 길버트 병, 엘러스-단로스 증후군, 유전성 출혈성 모세혈관확장증, 장폴립증, 유전성 엘립토시스(hereditary elliptosis), 유전성 구상적혈구증, 대리석 병, 마르팡 증후군, 단백질 C 결핍, 트리처 콜린스 증후군, 폰 빌레브란트 병, 결절성 경화증, 골형성 부전증, 다낭성 신장 질환, 신경섬유종증, 및 특발성 부갑상선 기능저하증을 포함한다.In certain embodiments, the disease, disorder, or condition is an autosomal dominant disease. In certain embodiments, a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition comprising such a compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, is used to prevent or treat an autosomal dominant disease, disorder, or condition. . An autosomal dominant disorder may refer to a monogenic disorder in which the mutated gene is a dominant gene. Such disorders may also be characterized by insufficient gene product activity (eg, gene product levels greater than 0%). In one embodiment, compounds of Formula I may include expression of a target (eg, gene) associated with an autosomal dominant disorder. Exemplary autosomal dominant disorders include Huntington's disease, achondroplasia, antithrombin III deficiency, Gilbert's disease, Ehlers-Danlos syndrome, hereditary hemorrhagic telangiectasia, polyposis of the intestine, hereditary elliptosis, hereditary spherocytosis, marble disease, Marfan syndrome, protein C deficiency, Treacher Collins syndrome, von Willebrand disease, tuberous sclerosis, osteogenesis imperfecta, polycystic kidney disease, neurofibromatosis, and idiopathic hypoparathyroidism.

특정 실시 형태에서, 질환, 장애, 또는 병태는 파라로그 활성화 장애이다. 특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 이러한 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 파라로그 활성화 질환, 장애, 또는 병태를 예방 또는 치료하는 데 사용된다. 파라로그 활성화 장애는 유전자 산물에 대한 기능 상실을 초래하는 유전자좌의 동형접합 돌연변이를 포함할 수 있다. 이러한 장애에서, 중복 기능을 갖는 단백질을 암호화하는 별도의 유전자 좌(예컨대 발달 파라로그)가 존재할 수 있으며, 이는 그렇지 않으면 돌연변이된 유전자를 보상할 만큼 충분히 발현되지 않는다. 일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 파라로그 활성화 장애와 관련된 유전자(예컨대, 파라로그 유전자)를 활성화한다.In a specific embodiment, the disease, disorder, or condition is a paralogous activation disorder. In certain embodiments, a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition comprising such a compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, is used to prevent or treat a paralogous activation disease, disorder, or condition. . Paralogous activation disorders can include homozygous mutations in loci that result in loss of function for the gene product. In these disorders, there may be separate genetic loci (eg, developmental paralogs) encoding proteins with redundant functions, which are otherwise not sufficiently expressed to compensate for the mutated gene. In one embodiment, the compound of Formula I activates a gene associated with a paralogous activation disorder (eg, a paralogous gene).

본원에 기술된 세포는 비정상 세포일 수 있다. 세포는 시험관 내 또는 생체 내에 있을 수 있다. 특정 실시 형태에서, 세포는 증식성 세포이다. 특정 실시 형태에서, 세포는 암 세포이다. 특정 실시 형태에서, 세포는 비-증식성 세포이다. 특정 실시 형태에서, 세포는 혈액 세포이다. 특정 실시 형태에서, 세포는 림프구이다. 특정 실시 형태에서, 세포는 양성 신생물 세포이다. 특정 실시 형태에서, 세포는 내피 세포이다. 특정 실시 형태에서, 세포는 면역 세포이다. 특정 실시 형태에서, 세포는 신경 세포이다. 특정 실시 형태에서, 세포는 신경아교세포이다. 특정 실시 형태에서, 세포는 뇌세포이다. 특정 실시 형태에서, 세포는 섬유아세포이다. 특정 실시 형태에서, 세포는 일차 세포, 예컨대, 대상체(예컨대, 인간 대상체)로부터 단리된 세포이다.A cell described herein may be an abnormal cell. Cells can be in vitro or in vivo. In certain embodiments, the cell is a proliferating cell. In certain embodiments, the cell is a cancer cell. In certain embodiments, the cell is a non-proliferating cell. In certain embodiments, the cells are blood cells. In certain embodiments, the cell is a lymphocyte. In certain embodiments, the cell is a benign neoplastic cell. In certain embodiments, the cell is an endothelial cell. In certain embodiments, the cell is an immune cell. In certain embodiments, the cell is a neuronal cell. In a specific embodiment, the cell is a glial cell. In certain embodiments, the cell is a brain cell. In certain embodiments, the cells are fibroblasts. In certain embodiments, the cell is a primary cell, such as a cell isolated from a subject (eg, a human subject).

특정 실시 형태에서, 본원에 기술된 방법은 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 그러한 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 조성물과 조합된 하나 이상의 약제를 투여하는 추가 단계를 포함한다. 그러한 추가 약제에는 항증식제, 항암제, 항당뇨병제, 항염증제, 면역억제제, 및 통증완화제가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 추가적인 약제(들)는 생물학적 샘플 또는 대상체에서 본 개시내용의 본 발명의 화합물 또는 조성물에 의해 유도된 스플라이싱의 조절을 상승적으로 증가시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 조성물과 추라적인 약제(들)의 조합은 본 발명의 화합물 또는 조성물 없이 추가적인 약제(들)를 사용하는 치료에 저항성인, 예를 들어, 암 또는 다른 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 데 유용할 수 있다.In certain embodiments, the methods described herein include the additional step of administering one or more agents in combination with a compound of Formula I, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition comprising such a compound or pharmaceutically acceptable salt thereof. do. Such additional agents include, but are not limited to, anti-proliferative agents, anti-cancer agents, anti-diabetic agents, anti-inflammatory agents, immunosuppressive agents, and pain relievers. The additional agent(s) can synergistically increase modulation of splicing induced by a compound or composition of the present disclosure in a biological sample or subject. Thus, the combination of a compound or composition of the present invention with an additional agent(s) can be used to treat, for example, cancer or other disease, disorder, or It may be useful in treating a condition.

실시예Example

본원에 기술된 발명이 더 완전히 이해될 수 있도록, 하기 실시예가 제시된다. 본원에 기술된 실시예는 본원에 제공된 화합물, 제약 조성물, 및 방법을 예시하기 위해 제공되며 어떠한 방식으로도 이들의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.In order that the invention described herein may be more fully understood, the following examples are presented. The examples described herein are provided to illustrate the compounds, pharmaceutical compositions, and methods provided herein and should not be construed as limiting their scope in any way.

본원에 제공되는 화합물은 당업자에게 잘 알려져 있는 하기에 제시된 특정 합성 프로토콜에 대한 수정을 사용하여 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.The compounds provided herein can be prepared from readily available starting materials using modifications to the specific synthetic protocols set forth below that are well known to those skilled in the art. It will be appreciated that where typical or preferred process conditions (i.e., reaction temperatures, times, molar ratios of reactants, solvents, pressures, etc.) are given, other process conditions may also be used unless otherwise stated. Optimal reaction conditions may vary depending on the particular reactants or solvents used, but such conditions can be determined by one skilled in the art by routine optimization procedures.

추가로, 당업자에게 명백한 바와 같이, 소정 작용기가 바람직하지 않은 반응을 겪는 것을 방지하기 위해 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 특정 작용기에 대한 적절한 보호기의 선택뿐만 아니라 보호 및 탈보호를 위한 적절한 조건은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 수많은 보호기, 및 이들의 도입 및 제거는 문헌[Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991] 및 여기에 인용된 참고 문헌에 기술되어 있다.Additionally, as will be apparent to those skilled in the art, conventional protecting groups may be required to prevent certain functional groups from undergoing undesirable reactions. Appropriate conditions for protection and deprotection as well as selection of appropriate protecting groups for specific functional groups are well known in the art. For example, a number of protecting groups, and their introduction and removal, are described in Greene et al. , Protecting Groups in Organic Synthesis , Second Edition, Wiley, New York, 1991] and references cited therein.

반응은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 정제되거나 분석될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 핵 자기 공명(NMR) 분광법(예컨대, 1H 또는 13C), 적외선(IR) 분광법, 분광광도법(예컨대, UV-가시광), 질량 분석법(MS)과 같은 분광 수단에 의해, 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피(TLC)와 같은 크로마토그래피 방법에 의해 모니터링될 수 있다.Reactions may be purified or analyzed according to any suitable method known in the art. For example, product formation may be determined by spectroscopic means such as nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy (eg 1 H or 13 C), infrared (IR) spectroscopy, spectrophotometry (eg UV-vis), mass spectrometry (MS). or by chromatographic methods such as high performance liquid chromatography (HPLC) or thin layer chromatography (TLC).

양성자 NMR: 1H NMR 스펙트럼을 24℃에서 5 mm o.d. 튜브(Wildmad) 내의 CDCl3 용액에서 기록하였고 1H에 대해 400 MHz에서 BRUKER AVANCE NEO 400에 수집하였다. 화학적 이동(δ)을 테트라메틸실란(TMS = 0.00 ppm)에 대해 보고하고 ppm 단위로 표시한다. Proton NMR : 1 H NMR spectra were recorded in CDCl 3 solution in a 5 mm od tube (Wildmad) at 24° C. and collected on a BRUKER AVANCE NEO 400 at 400 MHz for 1 H. Chemical shifts ( δ ) are reported relative to tetramethylsilane (TMS = 0.00 ppm) and are expressed in ppm.

LC/MS: 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC/MS)을, 다음 컬럼을 사용하여 Shimadzu-2020EV에서: ESI(+) 이온화 모드에서 작동하는 Shim-pack XR-ODS (C18, Ψ4.6 x 50 mm, 3 μm, 120

Figure pct00327
, 40℃); 유량 = 1.2 mL/min. 이동상 = 물 중 0.05% TFA 또는 CH3CN; 또는 다음 컬럼을 사용하여 Shimadzu-2020EV에서 수행하였다: ESI(+) 이온화 모드에서 작동하는 Poroshell HPH-C18 (C18, Ψ4.6 x 50 mm, 3 μm, 120
Figure pct00328
, 40℃); 유량 = 1.2 mL/min. 이동상 A: 물/5mM NH4HCO3, 이동상 B: CH3CN). LC/MS: Liquid chromatography-mass spectrometry (LC/MS) on Shimadzu-2020EV using the following column: Shim-pack XR-ODS (C18, Ψ4.6 x 50) operating in ESI(+) ionization mode mm, 3 μm, 120
Figure pct00327
, 40° C.); Flow rate = 1.2 mL/min. Mobile phase = 0.05% TFA or CH 3 CN in water; Alternatively, it was performed on a Shimadzu-2020EV using the following column: Poroshell HPH-C18 (C18, Ψ4.6 x 50 mm, 3 μm, 120 μm) operating in ESI(+) ionization mode
Figure pct00328
, 40° C.); Flow rate = 1.2 mL/min. Mobile Phase A: Water/5mM NH 4 HCO 3 , Mobile Phase B: CH 3 CN).

분석 키랄 HPLC: 분석 키랄 HPLC을, 다음 컬럼을 사용하여 Agilent 1260에서 수행하였다: CHIRALPAK IG-3, CHIRALPAK IC-3 또는 CHIRALPAK OJ-3, 유량 = 1.2 mL/min. 이동상 = MTBE(DEA):EtOH=50:50). Analytical Chiral HPLC : Analytical chiral HPLC was performed on an Agilent 1260 using the following columns: CHIRALPAK IG-3, CHIRALPAK IC-3 or CHIRALPAK OJ-3, flow rate = 1.2 mL/min. Mobile phase = MTBE(DEA):EtOH=50:50).

분취용 HPLC 정제: 다음 HPLC 조건 중 하나를 사용하여 분취용 HPLC 정제를 수행하였다: for preparative use HPLC Purification : Preparative HPLC purification was performed using one of the following HPLC conditions:

조건 1: 컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30 mm x 150 mm, 5 um, n; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 60 mL/min; 구배 1: 8분 내에 5 B에서 55 B까지; 구배 2: 8분 내에 30 B에서 60 B까지; 구배 3: 8분 내에 3 B에서 33 B까지; 구배 4: 8분 내에 15% B에서 40% B까지; 구배 5: 8분 내에 3% B에서 73% B까지; 구배 6: 8분 내에 25% B에서 58% B까지.Condition 1: Column: Xselect CSH OBD column 30 mm x 150 mm, 5 um, n; Mobile Phase A: Water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 ), Mobile Phase B: Acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; Gradient 1: 5 B to 55 B in 8 minutes; Gradient 2: 30 B to 60 B in 8 minutes; Gradient 3: 3 B to 33 B in 8 minutes; Gradient 4: 15% B to 40% B in 8 minutes; Gradient 5: 3% B to 73% B in 8 minutes; Gradient 6: 25% B to 58% B in 8 minutes.

조건 2: 컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30 x 150 mm, 5 um; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 60 mL/min; 구배 1: 8분 내에 10% B에서 50% B까지; 구배 2: 6분 내에 5% B에서 50% B까지; 구배 3: 6분 내에 5% B에서 35% B까지; 구배 4: 8분 내에 10% B에서 35% B까지; 구배 5: 8분 내에 25% B에서 57% B까지; 구배 6: 8분 내에 15% B에서 55% B까지; 구배 7: 8분 내에 5% B에서 45% B까지; 구배 8: 8분 내에 5% B에서 40% B까지; 구배 9: 8분 내에 5% B에서 35% B까지; 구배 10: 7분 내에 50% B에서 80% B까지; 구배 11: 7분 내에 30% B에서 60% B까지; 구배 12: 7분 내에 12%에서 20% B까지.Condition 2: Column: XBridge Prep OBD C18 column, 30 x 150 mm, 5 um; Mobile Phase A: Water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 ), Mobile Phase B: Acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; Gradient 1: 10% B to 50% B in 8 minutes; Gradient 2: 5% B to 50% B in 6 minutes; Gradient 3: 5% B to 35% B in 6 minutes; Gradient 4: 10% B to 35% B in 8 minutes; Gradient 5: 25% B to 57% B in 8 minutes; Gradient 6: 15% B to 55% B in 8 minutes; Gradient 7: 5% B to 45% B in 8 minutes; Gradient 8: 5% B to 40% B in 8 minutes; Gradient 9: 5% B to 35% B in 8 minutes; Gradient 10: 50% B to 80% B in 7 minutes; Gradient 11: 30% B to 60% B in 7 minutes; Gradient 12: 12% to 20% B in 7 minutes.

조건 3: 컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30 x 150 mm 5 um, n; 이동상 A: 물 (0.05% HCl); 이동상 B: 아세토니트릴; 유량: 60 mL/min; 구배 1: 6분 내에 5 B에서 35 B까지; 구배 2: 6분 내에 10 B에서 29 B까지.Condition 3: Column: Xselect CSH OBD column 30 x 150 mm 5 um, n; Mobile Phase A: Water (0.05% HCl); Mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; Gradient 1: 5 B to 35 B in 6 minutes; Gradient 2: 10 B to 29 B in 6 minutes.

조건 4: 컬럼 YMC-Actus Triart C18, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물; 이동상 B: 아세토니트릴 중 10 mmol/L NH4HCO3; 구배: 8분 내에 10% B에서 70% B까지.Condition 4: Column YMC-Actus Triart C18, 30*150 mm, 5 μm; Mobile phase A: water; Mobile phase B: 10 mmol/L NH 4 HCO 3 in acetonitrile; Gradient: 10% B to 70% B in 8 minutes.

분취용 키랄 HPLC: 다음 컬럼을 사용하여 Gilson-GX 281에서 키랄 HPLC에 의한 정제를 수행하였다: CHIRALPAK IG-3, CHIRALPAK IC-3 또는 CHIRALPAK OJ-3. Preparative Chiral HPLC : Purification by chiral HPLC was performed on a Gilson-GX 281 using the following columns: CHIRALPAK IG-3, CHIRALPAK IC-3 or CHIRALPAK OJ-3.

일반 합성 도식General Synthesis Schematic

하기 도식 A~D에 예시된 합성 프로토콜을 사용하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.Compounds of the present invention can be prepared using the synthetic protocols illustrated in Schemes A-D below.

Figure pct00329
Figure pct00329

도식 B. 화학식 I의 화합물의 예시적인 제조 방법; 여기서, A, B, L, Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 본원에 정의된 바와 같으며; LG1, LG2, 및 LG3은 각각 독립적으로 이탈기(예를 들어, 할로)이며; -B(OR12)2는 보론산 또는 에스테르(예를 들어, Bpin)로서, 각각의 R12는 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-헤테로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있거나; 또는 2개의 R12 기는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성한다. Scheme B. Exemplary methods of preparing compounds of Formula I; wherein A, B, L, Z 1 , Z 2 , Z 3 , and Z 4 are as defined herein; LG 1 , LG 2 , and LG 3 are each independently a leaving group (eg, halo); -B(OR 12 ) 2 is a boronic acid or ester (eg, Bpin), wherein each R 12 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, aryl, or heteroaryl can be; or two R 12 groups together with the atoms to which they are attached form a heterocyclyl or heteroaryl.

화학식 I-I의 화합물과 같은 본원에 기술된 화합물을 제조하는 예시적인 방법이 도식 A에 제공된다. 이 도식에서, A-3은 단계 1에서 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드(Pd(dppf)Cl2) 및 인산삼칼륨(K3PO4) 또는 유사한 시약의 존재 하에 A-1을 A-2와 함께 인큐베이션함으로써 제조된다. 적합한 팔라듐 촉매(예를 들어, 스즈키(Suzuki) 반응에 적합한 촉매)와 같은 Pd(dppf)Cl2에 대한 대체 촉매가 또한 사용될 수 있다. A-1과 A-2의 커플링은 디옥산과 물의 혼합물, 또는 유사한 용매 또는 혼합물에서 수행될 수 있고, A-3을 제공하기에 충분한 온도 또는 80℃까지 가열될 수 있다.Exemplary methods for preparing compounds described herein, such as compounds of Formula II, are provided in Scheme A. In this scheme, A-3 is 1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride (Pd(dppf)Cl 2 ) and tripotassium phosphate (K 3 PO 4 ) in step 1 or prepared by incubating A-1 with A-2 in the presence of similar reagents. Alternative catalysts to Pd(dppf)Cl 2 such as suitable palladium catalysts (eg suitable catalysts for Suzuki reactions) may also be used. Coupling of A-1 with A-2 can be carried out in a mixture of dioxane and water, or a similar solvent or mixture, and heated to a temperature sufficient to give A-3 or 80°C.

단계 2에서, A-5는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로라이드(Pd(dppf)Cl2) 및 인산삼칼륨(K3PO4) 또는 적합한 대안, 예컨대 아세트산칼륨(KOAc)의 존재 하에 A-3을 A-4와 함께 인큐베이션함으로써 제조된다. Pd(dppf)Cl2에 대한 대체 촉매, 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)(Pd2(dba)3)이 또한 사용될 수 있다. 반응은 80℃ 또는 또 다른 온도, 예를 들어 60℃ 또는 100℃(A-5를 제공하기에 충분함)에서 디옥산, 디옥산과 물의 혼합물, 또는 유사한 용매 또는 용매 혼합물에서 수행될 수 있다. 단계 3에서, A-5는 삼브롬화붕소(BBr3) 또는 적합한 대안(예를 들어, 또 다른 루이스 산)으로 처리함으로써 A-6으로 전환된다.In Step 2, A-5 is 1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride (Pd(dppf)Cl 2 ) and tripotassium phosphate (K 3 PO 4 ) or suitable alternatives; For example, it is prepared by incubating A-3 with A-4 in the presence of potassium acetate (KOAc). Alternative catalysts to Pd(dppf)Cl 2 , eg tris(dibenzylideneacetone)-dipalladium(0)(Pd 2 (dba) 3 ) may also be used. The reaction can be carried out in dioxane, a mixture of dioxane and water, or a similar solvent or solvent mixture at 80° C. or another temperature, such as 60° C. or 100° C. (sufficient to provide A-5). In step 3, A-5 is converted to A-6 by treatment with boron tribromide (BBr 3 ) or a suitable alternative (eg another Lewis acid).

단계 4에서, A-6은 수소화붕소나트륨(NaBH4) 또는 또 다른 적합한 환원제를 사용하여 디올 A-7로 환원된다. 이어서, A-7은 A-7을 테트라히드로푸란(THF) 또는 임의의 다른 적합한 용매를 사용하여 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD) 및 트리페닐포스핀(PPh3)으로 처리함으로써 단계 5에서 환화되어 A-8을 제공한다. 단계 5는 또한 A-7을 환화할 수 있는 다른 시약(예를 들어, 미츠노부(Mitsunobu) 반응에 사용되는 시약)을 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, DIAD에 대한 대안은 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(ADDP) 및 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(TBAD)를 포함할 수 있으며; PPh3에 대한 대안은 트리부틸포스펜(P( n- Bu)3)을 포함할 수 있다.In step 4, A-6 is reduced to diol A-7 using sodium borohydride (NaBH 4 ) or another suitable reducing agent. A-7 is then converted to Step 5 by treating A-7 with diisopropyl azodicarboxylate (DIAD) and triphenylphosphine (PPh 3 ) using tetrahydrofuran (THF) or any other suitable solvent. cyclized to give A-8. Step 5 can also be performed using other reagents capable of cyclizing A-7 (eg, reagents used in the Mitsunobu reaction). For example, alternatives to DIAD may include 1,1'-(azodicarbonyl)dipiperidine (ADDP) and di-tert-butyl azodicarboxylate (TBAD); An alternative to PPh 3 may include tributylphosphene (P( n- Bu) 3 ).

이어서, 단계 6에서 A-8을 A-9와 커플링하여 화학식 I-I의 화합물을 제공한다. 이 커플링 반응은 [(2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)-2-(2'-아미노-1,1 '-바이페닐)] 팔라듐(II) 메탄술포네이트(tBuXPhos-Pd-G3) 및 NaOtBu 또는 유사한 시약의 존재 하에 수행될 수 있다. 이전 단계에서와 같이, tBuXPhos-Pd-G3에 대한 대체 촉매, 예를 들어 Pd(dppf)Cl2와 같은 임의의 적합한 팔라듐 촉매가 사용될 수 있다. K3PO4 또는 K2CO3과 같은 NaOtBu에 대한 대체 염이 사용될 수 있다. 단계 6의 반응은 디옥산과 물의 혼합물, 또는 다른 적합한 용매에서 수행되고, 혼합물은 화학식 I-I의 화합물 또는 화학식 I-I의 화합물에 대한 전구체를 제공하기에 충분한 80℃ 또는 다른 온도, 예를 들어 100℃까지 가열된다. 화학식 I-I의 화합물에 대한 전구체는 예를 들어 보호기의 제거 및/또는 메틸화에 의해 화학식 I-I의 화합물에 도달하도록 변형될 수 있다. 도식 A의 각각의 출발 물질 및/또는 중간체는 표준 보호기 방법을 사용하여 보호 및 탈보호될 수 있다. 또한, 각각의 중간체, 및 화학식 I의 최종 화합물의 정제 및 특성화는 임의의 허용된 절차에 의해 제공될 수 있다. A-8 is then coupled with A-9 in step 6 to give a compound of Formula II. This coupling reaction is [(2-di- tert -butylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)-2-(2'-amino-1,1 '-biphenyl)] palladium(II) methanesulfonate ( t BuXPhos-Pd-G3) and NaO t Bu or similar reagents. As in the previous step, any suitable palladium catalyst may be used as an alternative catalyst for t BuXPhos-Pd-G3, for example Pd(dppf)Cl 2 . Alternative salts for NaO t Bu such as K 3 PO 4 or K 2 CO 3 may be used. The reaction of Step 6 is carried out in a mixture of dioxane and water, or another suitable solvent, and the mixture is heated to 80° C. or another temperature, such as 100° C., sufficient to provide the compound of formula II or a precursor to the compound of formula II. It heats up. Precursors to compounds of formula II can be modified to reach compounds of formula II, for example by removal of protecting groups and/or methylation. Each of the starting materials and/or intermediates of Scheme A can be protected and deprotected using standard protecting group methods. Further, purification and characterization of each of the intermediates, and of the final compound of Formula I, may be provided by any accepted procedure.

Figure pct00330
Figure pct00330

도식 B. 화학식 I의 화합물의 예시적인 제조 방법; 여기서, A, B, L, Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 본원에 정의된 바와 같으며; n은 0 또는 1이며; m은 1 또는 2이며; LG1, LG2, 및 LG3은 각각 독립적으로 이탈기(예를 들어, 할로)이며; -B(OR12)2는 보론산 또는 에스테르(예를 들어, Bpin)로서, 각각의 R12는 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-헤테로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있거나; 또는 2개의 R12 기는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성한다. Scheme B. Exemplary methods of preparing compounds of Formula I; wherein A, B, L, Z 1 , Z 2 , Z 3 , and Z 4 are as defined herein; n is 0 or 1; m is 1 or 2; LG 1 , LG 2 , and LG 3 are each independently a leaving group (eg, halo); -B(OR 12 ) 2 is a boronic acid or ester (eg, Bpin), wherein each R 12 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, aryl, or heteroaryl can be; or two R 12 groups together with the atoms to which they are attached form a heterocyclyl or heteroaryl.

Figure pct00331
Figure pct00331

도식 C. 실시예 32에 약술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 예시적인 제조 방법, 여기서, B는 본원에 정의된 바와 같으며; LG1은 이탈기(예를 들어, 할로, -B(OR12)2) 또는 수소이다. Scheme C. An exemplary method for preparing a compound of Formula I as outlined in Example 32, wherein B is as defined herein; LG 1 is a leaving group (eg halo, -B(OR 12 ) 2 ) or hydrogen.

Figure pct00332
Figure pct00332

도식 D. 실시예 33에 약술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 예시적인 제조 방법; 여기서, A 및 L은 본원에서 정의된다. Scheme D. Exemplary methods for preparing compounds of Formula I as outlined in Example 33; where A and L are defined herein.

실시예Example 1: 화합물 101의 합성 1: Synthesis of compound 101

중간체 B3의 합성Synthesis of Intermediate B3

Figure pct00333
Figure pct00333

500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크를 질소 분위기 하에 퍼지하여 유지하고, 4-브로모-2-메톡시페닐보론산 (2.8 g, 12.13 mmol, 1 당량), 디옥산/H2O (200 mL), 메틸 2-브로모-5-[1-(옥산-2-일) 피라졸-4-일] 벤조에이트 (4.87 g, 0.013 mmol, 1.1 당량), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0.5 g, 0.001 mmol, 0.05 당량), 및 K3PO4 (7.72 g, 0.036 mmol, 3 당량)를 상기 플라스크에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서 물/얼음 조로 0℃까지 냉각시켰다. 이어서 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴/H2O (50:50, 40분 내에 80:20까지 증가시킴)로 용출시키는 C18 실리카 겔 컬럼에서의 CombiFlash에 의해 정제하여 메틸 4'-브로모-2'-메톡시-4-[1-(옥산-2-일) 피라졸-4-일]-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실레이트 (B3; 2.2 g)를 폼으로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 471 [M+H]+. A 500 mL 3-necked round bottom flask was purged and maintained under a nitrogen atmosphere, 4-bromo-2-methoxyphenylboronic acid (2.8 g, 12.13 mmol, 1 equiv), dioxane/H 2 O (200 mL), Methyl 2-bromo-5-[1-(oxan-2-yl)pyrazol-4-yl]benzoate (4.87 g, 0.013 mmol, 1.1 equiv), Pd(dppf)Cl 2 -CH 2 Cl 2 ( 0.5 g, 0.001 mmol, 0.05 equiv), and K 3 PO 4 (7.72 g, 0.036 mmol, 3 equiv) were added to the flask. The resulting solution was stirred at 50 °C for 3 h, then cooled to 0 °C with a water/ice bath. The solids were then removed by filtration, the filtrate was extracted with ethyl acetate (3 x 100 mL) and the combined organic layers were concentrated in vacuo. The crude product was purified by CombiFlash on a C18 silica gel column eluting with acetonitrile/H 2 O (50:50, increasing to 80:20 in 40 min) to yield methyl 4'-bromo-2'-methoxy -4-[1-(oxan-2-yl)pyrazol-4-yl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylate (B3; 2.2 g) was provided as a foam. LCMS (ES, m/z ): 471 [M+H] + .

중간체 B4의 합성Synthesis of Intermediate B4

Figure pct00334
Figure pct00334

메틸 4'-브로모-2'-메톡시-4-[1-(옥산-2-일) 피라졸-4-일]-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실레이트 (B3; 2.1 g, 4.455 mmol, 1 당량), 디클로로에탄 (220 mL), 및 삼브롬화붕소 (26 mL, 26.732 mmol, 6 당량)를 500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물/얼음 조로 실온까지 냉각시키고, 이어서 메탄올 (250 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 3-브로모-8-(1H-피라졸-4-일) 벤조[c]크로멘-6-온 (B4; 0.9 g)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 341 [M+H]+.Methyl 4'-bromo-2'-methoxy-4-[1-(oxane-2-yl)pyrazol-4-yl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylate (B3 2.1 g, 4.455 mmol, 1 equiv), dichloroethane (220 mL), and boron tribromide (26 mL, 26.732 mmol, 6 equiv) were added to a 500 mL 3-neck round bottom flask, and the resulting solution was heated to 80 °C. was stirred for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature with a water/ice bath then quenched by addition of methanol (250 mL). The resulting mixture was concentrated under vacuum and extracted with ethyl acetate (3 x 100 mL). The combined organic layers were concentrated in vacuo to give 3-bromo-8-(1H-pyrazol-4-yl)benzo[c]chromen-6-one (B4; 0.9 g) as a solid. LCMS (ES, m/z ): 341 [M+H] + .

중간체 B5의 합성Synthesis of Intermediate B5

Figure pct00335
Figure pct00335

3-브로모-8-(1H-피라졸-4-일)벤조[c]크로멘-6-온 (B4; 0.9 g, 2.638 mmol, 1 당량), 에탄올 (100 mL), 및 NaBH4 (199.61 mg, 5.276 mmol, 2 당량)을 250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 생성된 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응물을 물 (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 4-브로모-2'-(히드록시메틸)-4'-(1H-피라졸-4-일)-[1,1'-바이페닐]-2-올 (B5; 800 mg)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 345 [M+H]+.3-Bromo-8-(1H-pyrazol-4-yl)benzo[c]chromen-6-one (B4; 0.9 g, 2.638 mmol, 1 equiv), ethanol (100 mL), and NaBH 4 (199.61 mg, 5.276 mmol, 2 eq) was added to a 250 mL 3-neck round bottom flask and the resulting solution was stirred at 25° C. for 3 h. The reaction was then quenched by addition of water (50 mL) and the resulting mixture was concentrated in vacuo to give 4-bromo-2'-(hydroxymethyl)-4'-(1H-pyrazol-4-yl) -[1,1'-biphenyl]-2-ol (B5; 800 mg) was provided as a solid. LCMS (ES, m/z ): 345 [M+H] + .

중간체 B6의 합성Synthesis of Intermediate B6

Figure pct00336
Figure pct00336

250 mL 2구 둥근 바닥 플라스크를 질소 분위기 하에 퍼지하여 유지하고, 4-브로모-2'-(히드록시메틸)-4'-(1H-피라졸-4-일)-[1,1'-바이페닐]-2-올 (B5; 800 mg, 2.318 mmol, 1 당량), 테트라히드로푸란 (80 mL), 트리페닐포스핀 (911.8 mg, 3.476 mmol, 1.5 당량), 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD; 562.4 mg, 2.781 mmol, 1.2 당량)를 상기 플라스크에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaCl (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[3-브로모-6H-벤조[c]크로멘-8-일]-1H-피라졸 (B6; 550 mg)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 327 [M+H]+.A 250 mL two-necked round bottom flask was purged and maintained under a nitrogen atmosphere, and 4-bromo-2'-(hydroxymethyl)-4'-(1H-pyrazol-4-yl)-[1,1'- Biphenyl]-2-ol (B5; 800 mg, 2.318 mmol, 1 equiv), tetrahydrofuran (80 mL), triphenylphosphine (911.8 mg, 3.476 mmol, 1.5 equiv), and diisopropyl azodicar Voxylate (DIAD; 562.4 mg, 2.781 mmol, 1.2 eq) was added to the flask. The resulting solution was stirred at 25 °C for 2 h, then extracted with ethyl acetate (3 x 100 mL). The combined organic layers were washed with saturated NaCl (100 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate/petroleum ether (1:2) to give 4-[3-bromo-6H-benzo[c]chromen-8-yl]-1H-pyrazole (B6; 550 mg) was provided as a solid. LCMS (ES, m/z ): 327 [M+H] + .

중간체 B7의 합성Synthesis of Intermediate B7

Figure pct00337
Figure pct00337

4-[3-브로모-6H-벤조[c]크로멘-8-일]-1H-피라졸 (B6; 350 mg, 1.074 mmol, 1 당량), 디메틸포름아미드 (15 mL), 수소화나트륨 (38.7 mg, 1.61 mmol, 1.5 당량), 및 [2-(클로로메톡시)에틸] 트리메틸실란 (SEM-Cl; 268.7 mg, 1.61 mmol, 1.5 당량)을 20 mL 바이알에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 상기 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaCl (15 mL)로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 4-[3-브로모-6H-벤조[c]크로멘-8-일]-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시] 메틸] 피라졸 (B7; 215 mg)을 오일로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 457 [M+H]+.4-[3-bromo-6H-benzo[c]chromen-8-yl]-1H-pyrazole (B6; 350 mg, 1.074 mmol, 1 equiv), dimethylformamide (15 mL), sodium hydride ( 38.7 mg, 1.61 mmol, 1.5 equiv), and [2-(chloromethoxy)ethyl]trimethylsilane (SEM-Cl; 268.7 mg, 1.61 mmol, 1.5 equiv) were added to a 20 mL vial and the resulting solution was room temperature. was stirred for 2 hours. The solution was then extracted with ethyl acetate (3 x 15 mL) and the combined organic layers were washed with saturated NaCl (15 mL) then dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 4-[3-bromo-6H -Benzo[c]chromen-8-yl]-1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrazole (B7; 215 mg) was provided as an oil. LCMS (ES, m/z ): 457 [M+H] + .

중간체 B9의 합성Synthesis of Intermediate B9

Figure pct00338
Figure pct00338

20 mL 바이알을 질소 분위기 하에 퍼지하여 유지하고, 4-[3-브로모-6H-벤조[c]크로멘-8-일]-1-[[2-(트리메틸실릴) 에톡시]메틸]피라졸 (B7; 215 mg, 0.470 mmol, 1 당량), tert-부틸 (2R,4R)-4-아미노-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (B8; 151.09 mg, 0.705 mmol, 1.5 당량), t-BuONa (135.51 mg, 1.410 mmol, 3 당량), t-BuXPhos 팔라듐(II) 바이페닐-2-아민 메실레이트 (18.67 mg, 0.024 mmol, 0.05 당량), 및 디옥산 (4 mL)을 바이알에 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 3.5시간 동안 교반시키고, 반응물을 물/얼음 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (2R,4R)-2-메틸-4-[[8-(1-[[2-(트리메틸실릴) 에톡시]메틸]피라졸-4-일)-6H-벤조[c]크로멘-3-일] 아미노] 피페리딘-1-카르복실레이트 (B9; 100 mg)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 591 [M+H]+.The 20 mL vial was purged and maintained under a nitrogen atmosphere, and 4-[3-bromo-6H-benzo[c]chromen-8-yl]-1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyra sol (B7; 215 mg, 0.470 mmol, 1 eq), tert -butyl ( 2R ,4R)-4-amino-2-methylpiperidine-1-carboxylate (B8; 151.09 mg, 0.705 mmol, 1.5 equiv), t-BuONa (135.51 mg, 1.410 mmol, 3 equiv), t-BuXPhos palladium(II) biphenyl-2-amine mesylate (18.67 mg, 0.024 mmol, 0.05 equiv), and dioxane (4 mL ) was added to the vial. The resulting solution was stirred at 100° C. for 3.5 h and the reaction was quenched by addition of water/ice (10 mL). The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 x 10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate/hexanes (1:1) to give tert -butyl ( 2R , 4R )-2-methyl-4-[[8-(1-[[2 -(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrazol-4-yl)-6H-benzo[c]chromen-3-yl]amino]piperidine-1-carboxylate (B9; 100 mg) as a solid provided as. LCMS (ES, m/z ): 591 [M+H] + .

중간체 B10의 합성Synthesis of Intermediate B10

Figure pct00339
Figure pct00339

25 mL 3구 둥근 바닥 플라스크를 질소 분위기 하에 퍼지하여 유지하고, tert-부틸(2R,4R)-2-메틸-4-[[8-(1-[[2-(트리메틸실릴) 에톡시] 메틸] 피라졸-4-일)-6H-벤조[c]크로멘-3-일]아미노] 피페리딘-1-카르복실레이트 (B9; 90 mg, 0.152 mmol, 1 당량), 디메틸포름아미드 (5 mL), 및 수소화나트륨 (36.55 mg, 1.523 mmol, 10 당량)을 상기 플라스크에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시키고, 이어서 메틸 요오다이드 (216.21 mg, 1.523 mmol, 10 당량)를 첨가하고, 생성된 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응물을 켄칭하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (2R,4R)-2-메틸-4-[메틸[8-(1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-4-일)-6H-벤조[c]크로멘-3-일]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (B10; 90 mg)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 605 [M+H]+.A 25 mL 3-necked round bottom flask was purged and maintained under a nitrogen atmosphere and tert -butyl( 2R , 4R )-2-methyl-4-[[8-(1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy ] methyl] pyrazol-4-yl)-6H-benzo[c]chromen-3-yl]amino]piperidine-1-carboxylate (B9; 90 mg, 0.152 mmol, 1 eq), dimethylform Amide (5 mL), and sodium hydride (36.55 mg, 1.523 mmol, 10 eq) were added to the flask. The resulting solution was stirred at 0 °C for 0.5 h, then methyl iodide (216.21 mg, 1.523 mmol, 10 eq) was added and the resulting solution was stirred at 25 °C for 4 h. The reaction was then quenched and the resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 x 10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate/hexanes (1:1) to give tert -butyl (2 R ,4 R )-2-methyl-4-[methyl [8-(1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrazol-4-yl)-6H-benzo[c]chromen-3-yl]amino]piperidine-1-carboxyl The rate (B10; 90 mg) was provided as a solid. LCMS (ES, m/z ): 605 [M+H] + .

화합물 101의 합성Synthesis of Compound 101

Figure pct00340
Figure pct00340

tert-부틸 (2R,4R)-2-메틸-4-[메틸[8-(1-[[2-(트리메틸실릴) 에톡시] 메틸]피라졸-4-일)-6H-벤조[c]크로멘-3-일] 아미노] 피페리딘-1-카르복실레이트 (B10; 90 mg), 디클로로메탄 (2 mL), 및 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 상기 용액을 진공 하에 농축시키고, 메탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC (조건 1, 구배 1)로 정제하여 (2R,4R)-N,2-디메틸-N-[8-(1H-피라졸-4-일)-6H-벤조[c]크로멘-3-일] 피페리딘-4-아민 (화합물 101; 21.4 mg)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 375 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.98 (s, 2H), 7.61 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.85 (td, J = 11.2, 5.4 Hz, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 1.78 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.71 (tt, J = 11.8, 5.4 Hz, 2H), 1.40 (q, J = 11.8 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.12 (d, J = 1.1 Hz, 1H). tert -butyl ( 2R , 4R )-2-methyl-4-[methyl[8-(1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrazol-4-yl)-6H-benzo[ c]chromen-3-yl] amino] piperidine-1-carboxylate (B10; 90 mg), dichloromethane (2 mL), and trifluoroacetic acid (3 mL) were added to a 25 mL round bottom flask. was added and the resulting solution was stirred at 25° C. for 2 hours. The solution was then concentrated under vacuum and dissolved in methanol (3 mL). The crude product was purified by preparative HPLC (condition 1, gradient 1) to ( 2R , 4R )-N,2-dimethyl-N-[8-(1H-pyrazol-4-yl)-6H-benzo[ c]chromen-3-yl]piperidin-4-amine (Compound 101; 21.4 mg) was provided as a solid. LCMS (ES, m/z ): 375 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ 7.98 (s, 2H), 7.61 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d , J = 1.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.85 (td, J = 11.2, 5.4 Hz, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 1.78 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.71 (tt, J = 11.8 , 5.4 Hz, 2H), 1.40 (q, J = 11.8 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.12 (d, J = 1.1 Hz, 1H).

실시예Example 2: 화합물 102의 합성 2: Synthesis of Compound 102

중간체 B11의 합성Synthesis of Intermediate B11

Figure pct00341
Figure pct00341

20 mL 바이알을 질소 분위기 하에 퍼지하여 유지하고, 4-[3-브로모-6H-벤조[c]크로멘-8-일]-1-[[2-(트리메틸실릴) 에톡시] 메틸]피라졸 (실시예 1로부터의 B7; 215 mg, 0.47 mmol, 1 당량), tert-부틸 (2S,4R)-4-아미노-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (B11; 151.1 mg, 0.71 mmol, 1.5 당량), t-BuONa (135.5 mg, 1.41 mmol, 3 당량), t-BuXPhos 팔라듐(II) 바이페닐-2-아민 메실레이트 (18.7 mg, 0.05 당량), 및 디옥산 (4 mL)을 바이알에 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반시키고, 이어서 물/얼음 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하고, 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (2S,4R)-2-메틸-4-[[8-(1-[[2-(트리메틸실릴) 에톡시] 메틸]피라졸-4-일)-6H-벤조[c]크로멘-3-일] 아미노] 피페리딘-1-카르복실레이트 (B12; 210 mg)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 591 [M+H]+. The 20 mL vial was maintained by purging under a nitrogen atmosphere and 4-[3-bromo-6H-benzo[c]chromen-8-yl]-1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyra sol (B7 from Example 1; 215 mg, 0.47 mmol, 1 eq), tert -butyl ( 2S ,4R)-4-amino-2-methylpiperidine-1-carboxylate (B11; 151.1 mg, 0.71 mmol, 1.5 equiv), t-BuONa (135.5 mg, 1.41 mmol, 3 equiv), t-BuXPhos palladium(II) biphenyl-2-amine mesylate (18.7 mg, 0.05 equiv), and dioxane ( 4 mL) was added to the vial. The resulting solution was stirred at 100° C. for 4 h then quenched by addition of water/ice (10 mL). The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 x 10 mL) and the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate/hexanes (1:1) to give tert -butyl (2 S ,4 R )-2-methyl-4-[[8-(1-[[2 -(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrazol-4-yl)-6H-benzo[c]chromen-3-yl]amino]piperidine-1-carboxylate (B12; 210 mg) as a solid provided as. LCMS (ES, m/z ): 591 [M+H] + .

중간체 B13의 합성Synthesis of Intermediate B13

Figure pct00342
Figure pct00342

25 mL 3구 둥근 바닥 플라스크를 질소 분위기 하에 퍼지하여 유지하고, tert-부틸(2S,4R)-2-메틸-4-[[8-(1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-4-일)-6H-벤조[c]크로멘-3-일]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (B12; 210 mg, 0.36 mmol, 1 당량), 디메틸포름아미드 (5 mL), 및 수소화나트륨 (85.3 mg, 3.55 mmol, 10 당량)을 상기 플라스크에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시키고, 이어서 메틸 요오다이드 (504.5 mg, 3.55 mmol, 10 당량)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응물을 켄칭하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (2S,4R)-2-메틸-4-[메틸[8-(1-[[2-(트리메틸실릴) 에톡시] 메틸]피라졸-4-일)-6H-벤조[c]크로멘-3-일] 아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (B13; 140 mg)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 605 [M+H]+.A 25 mL three-necked round bottom flask was purged and maintained under a nitrogen atmosphere and tert -butyl(2 S ,4 R )-2-methyl-4-[[8-(1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy ]methyl]pyrazol-4-yl)-6H-benzo[c]chromen-3-yl]amino]piperidine-1-carboxylate (B12; 210 mg, 0.36 mmol, 1 equiv), dimethylform Amide (5 mL), and sodium hydride (85.3 mg, 3.55 mmol, 10 eq) were added to the flask. The resulting solution was stirred at 0 °C for 0.5 h, then methyl iodide (504.5 mg, 3.55 mmol, 10 eq) was added and the mixture was stirred at 25 °C for 4 h. The reaction was then quenched and the resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 x 10 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to give tert -butyl (2 S ,4 R )-2-methyl-4-[methyl[8-(1-[[2-(trimethylsilyl) Provided oxy]methyl]pyrazol-4-yl)-6H-benzo[c]chromen-3-yl]amino]piperidine-1-carboxylate (B13; 140 mg) as a solid. LCMS (ES, m/z ): 605 [M+H] + .

화합물 102의 합성Synthesis of Compound 102

Figure pct00343
Figure pct00343

tert-부틸 (2S,4R)-2-메틸-4-[메틸[8-(1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-4-일)-6H-벤조[c]크로멘-3-일]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (B13; 140 mg), 디클로로메탄 (2 mL), 및 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 상기 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 메탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC (조건 2, 구배 1)로 정제하여 (2S,4R)-N,2-디메틸-N-[8-(1H-피라졸-4-일)-6H-벤조[c]크로멘-3-일]피페리딘-4-아민 (화합물 102; 31.7 mg)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 375 [M+H] +. 1 H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.98 (s, 2H), 7.63 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.05 (dq, J = 9.9, 4.6, 4.1 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 4.6, 2.5 Hz, 1H), 3.11 (dt, J = 9.7, 4.2 Hz, 1H), 3.03 (dt, J = 13.0, 4.1 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.99 (ddd, J = 13.2, 11.1, 5.0 Hz, 1H), 1.83 (td, J = 9.6, 4.4 Hz, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.12 (s, 1H). tert -Butyl (2 S ,4 R )-2-methyl-4-[methyl[8-(1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrazol-4-yl)-6H-benzo[ c]chromen-3-yl]amino]piperidine-1-carboxylate (B13; 140 mg), dichloromethane (2 mL), and trifluoroacetic acid (3 mL) were added to a 25 mL round bottom flask. was added and the resulting solution was stirred at 25° C. for 2 hours. The solution was then concentrated under vacuum and the residue was dissolved in methanol (3 mL). The crude product was purified by preparative HPLC (condition 2, gradient 1) to ( 2S , 4R )-N,2-dimethyl-N-[8-(1H-pyrazol-4-yl)-6H-benzo[ Provided c]chromen-3-yl]piperidin-4-amine (Compound 102; 31.7 mg) as a solid. LCMS (ES, m/z ): 375 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ 7.98 (s, 2H), 7.63 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d , J = 1.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.05 (dq, J = 9.9, 4.6, 4.1 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 4.6, 2.5 Hz, 1H), 3.11 (dt, J = 9.7, 4.2 Hz, 1H), 3.03 (dt, J = 13.0, 4.1 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.99 (ddd, J = 13.2, 11.1, 5.0 Hz, 1H), 1.83 (td, J = 9.6, 4.4 Hz, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.12 (s, 1H).

실시예Example 3: 화합물 104의 합성 3: Synthesis of Compound 104

중간체 B15의 합성Synthesis of Intermediate B15

Figure pct00344
Figure pct00344

20 mL 밀봉 튜브를 질소 분위기 하에 퍼지하여 유지하고, 4-[3-브로모-6H-벤조[c]크로멘-8-일]-1-[[2-(트리메틸실릴) 에톡시]메틸]피라졸 (실시예 1로부터의 B7; 105 mg, 0.23 mmol, 1 당량), tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-아미노-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B14; 103.9 mg, 0.46 mmol, 2 당량), t-BuONa (66.2 mg, 0.69 mmol, 3 당량), 디옥산 (10 mL), 및 t-BuXPhos 팔라듐(II) 바이페닐-2-아민 메실레이트 (9.1 mg, 0.01 mmol, 0.05 당량)를 상기 튜브에 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 8시간 동안 교반시키고, 이어서 여과시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaCl (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[[8-(1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-4-일)-6H-벤조[c]크로멘-3-일]아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B15; 120.0 mg)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 603 [M+H]+. A 20 mL sealed tube was purged and maintained under a nitrogen atmosphere, and 4-[3-bromo-6H-benzo[c]chromen-8-yl]-1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl] Pyrazole (B7 from Example 1; 105 mg, 0.23 mmol, 1 equiv), tert -butyl (1 R ,3 S ,5 S )-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octane- 8-carboxylate (B14; 103.9 mg, 0.46 mmol, 2 equiv), t-BuONa (66.2 mg, 0.69 mmol, 3 equiv), dioxane (10 mL), and t-BuXPhos palladium(II) biphenyl- 2-Amine mesylate (9.1 mg, 0.01 mmol, 0.05 eq) was added to the tube. The resulting solution was stirred at 100 °C for 8 hours, then filtered and extracted with ethyl acetate (3 x 10 mL). The combined organic layers were washed with saturated NaCl (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated in vacuo to yield tert -butyl (1 R ,3 S ,5 S )-3-[[8-(1-[[2 -(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrazol-4-yl)-6H-benzo[c]chromen-3-yl]amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxyl The rate (B15; 120.0 mg) was provided as a solid. LCMS (ES, m/z ): 603 [M+H] + .

중간체 B16의 합성Synthesis of Intermediate B16

Figure pct00345
Figure pct00345

25 mL 3구 둥근 바닥 플라스크를 질소 분위기 하에 퍼지하여 유지하고, tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[[8-(1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-4-일)-6H-벤조[c]크로멘-3-일]아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B15; 130 mg, 0.22 mmol, 1 당량), 디메틸포름아미드 (5 mL), 및 수소화나트륨 (51.8 mg, 2.16 mmol, 10 당량)을 상기 플라스크에 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 이어서 메틸 요오다이드 (306.6 mg, 2.16 mmol, 10 당량)를 첨가하고, 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[메틸[8-(1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-4-일)-6H-벤조[c]크로멘-3-일] 아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B16; 120 mg)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 617 [M+H]+.A 25 mL three-necked round bottom flask was purged and maintained under a nitrogen atmosphere and tert -butyl (1 R ,3 S ,5 S )-3-[[8-(1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy] methyl]pyrazol-4-yl)-6H-benzo[c]chromen-3-yl]amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B15; 130 mg, 0.22 mmol, 1 eq), dimethylformamide (5 mL), and sodium hydride (51.8 mg, 2.16 mmol, 10 eq) were added to the flask and the resulting solution was stirred at 0° C. for 0.5 h. Then methyl iodide (306.6 mg, 2.16 mmol, 10 eq) was added and the solution was stirred at 25° C. for 4 h. The reaction was then quenched, extracted with ethyl acetate (3x10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to yield tert -butyl (1 R ,3 S ,5 S )-3-[methyl[8-(1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrazol-4-yl )-6H-benzo[c]chromen-3-yl]amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B16; 120 mg) as a solid. LCMS (ES, m/z ): 617 [M+H] + .

화합물 104의 합성Synthesis of Compound 104

Figure pct00346
Figure pct00346

tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[메틸[8-(1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-4-일)-6H-벤조[c]크로멘-3-일] 아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B16; 110 mg), 디클로로메탄 (3 mL), 및 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 분취용 HPLC (조건 2, 구배 1)로 정제하여 (1R,3S,5S)-N-메틸-N-[8-(1H-피라졸-4-일)-6H-벤조[c]크로멘-3-일]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-아민 (화합물 104; 9.3 mg)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 387 [M+H]+ . 1 H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.98 (s, 2H), 7.61 (dd, J = 8.4, 3.7 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.16 (tt, J = 11.6, 5.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.01 - 1.86 (m, 6H), 1.71 (dt, J = 12.9, 4.5 Hz, 2H), 0.12 (d, J = 1.0 Hz, 2H). tert -butyl (1 R ,3 S ,5 S )-3-[methyl[8-(1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrazol-4-yl)-6H-benzo[c ]chromen-3-yl]amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B16; 110 mg), dichloromethane (3 mL), and trifluoroacetic acid (1 mL) ) was added to a 25 mL round bottom flask and the resulting solution was stirred at 25 °C for 2 h. The resulting mixture was concentrated in vacuo and purified by preparative HPLC (condition 2, gradient 1) to (1 R ,3 S ,5 S )—N-methyl-N-[8-(1H-pyrazole-4- Provided yl)-6H-benzo[c]chromen-3-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine (Compound 104; 9.3 mg) as a solid. LCMS (ES, m/z ): 387 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ 7.98 (s, 2H), 7.61 (dd, J = 8.4, 3.7 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d , J = 1.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.16 (tt, J = 11.6, 5.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.01 - 1.86 (m, 6H), 1.71 (dt, J = 12.9, 4.5 Hz, 2H), 0.12 (d, J = 1.0 Hz, 2H).

실시예Example 4: 화합물 108의 합성 4: Synthesis of Compound 108

중간체 B19의 합성Synthesis of Intermediate B19

Figure pct00347
Figure pct00347

탄산칼륨 (6.64 g, 0.05 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (1.31 g, 0.002 mmol)를 디옥산 (80 mL) 및 H2O (20 mL) 중 6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일보론산 (B17; 3g, 16 mmol) 및 메틸 2-브로모-5-[1-(옥산-2-일) 피라졸-4-일] 벤조에이트 (B18; 4.68 g, 0.013 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 상기 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 H2O (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 물 중 메탄올 (10분 내에 10%에서 50%까지의 구배)로 용출시키면서 C18 실리카 겔 컬럼을 사용하여 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-5-[1-(옥산-2-일) 피라졸-4-일] 벤조에이트 (B19; 4.1 g)를 오일로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 428 [M+H]+.Potassium carbonate (6.64 g, 0.05 mmol) and Pd(dppf)Cl 2 CH 2 Cl 2 (1.31 g, 0.002 mmol) were dissolved in dioxane (80 mL) and H 2 O (20 mL) in 6-chloro-2-methyl Toxypyridin-3-ylboronic acid (B17; 3g, 16 mmol) and methyl 2-bromo-5-[1-(oxan-2-yl)pyrazol-4-yl]benzoate (B18; 4.68 g, 0.013 mmol), and the resulting mixture was stirred at 80 °C for 2 h. The mixture was then extracted with dichloromethane (3 x 50 mL) and the combined organic layers were washed with H 2 O (3 x 50 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase flash chromatography using a C 18 silica gel column, eluting with methanol in water (gradient from 10% to 50% in 10 min) to give methyl 2-(6-chloro-2-methoxypyridine -3-yl)-5-[1-(oxan-2-yl)pyrazol-4-yl]benzoate (B19; 4.1 g) was obtained as an oil. LCMS (ES, m/z ): 428 [M+H] + .

중간체 B20의 합성Synthesis of Intermediate B20

Figure pct00348
Figure pct00348

삼브롬화붕소 (18.2 g, 72 mmol)를 디클로로에탄 (300 mL) 중 메틸 2-(6-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-5-[1-(옥산-2-일) 피라졸-4-일] 벤조에이트 (B19; 3.1 g, 7.25 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 30℃에서 10분 동안 교반시키고, 이어서 80℃에서 추가 2시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 농축시키고, 잔사를 헥산 중 에틸 아세테이트 (0~50% 구배)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-클로로-8-(1H-피라졸-4-일)이소크로메노[3,4-b]피리딘-6-온 (B20; 1.4 g)을 오일로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 298 [M+H]+.Boron tribromide (18.2 g, 72 mmol) was dissolved in methyl 2-(6-chloro-2-methoxypyridin-3-yl)-5-[1-(oxan-2-yl)pyradin in dichloroethane (300 mL). zol-4-yl] benzoate (B19; 3.1 g, 7.25 mmol), and the mixture was stirred under a nitrogen atmosphere at 30° C. for 10 minutes, then heated at 80° C. for additional 2 hours. The mixture was then concentrated and the residue was purified by column chromatography eluting with ethyl acetate in hexanes (0-50% gradient) to give 3-chloro-8-(1H-pyrazol-4-yl)isochromeno[ 3,4-b]pyridin-6-one (B20; 1.4 g) was obtained as an oil. LCMS (ES, m/z): 298 [M+H] + .

중간체 B21의 합성Synthesis of Intermediate B21

Figure pct00349
Figure pct00349

수소화붕소나트륨 (0.54 g, 0.014 mmol)을 에탄올 (60 mL) 중 4-[3-클로로-6-메틸리덴이소크로메노[3,4-b]피리딘-8-일]-1H-피라졸 (1.4 g, 0.005 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반시키고, 이어서 건조상태까지 농축시켰다. 잔사를 물 중 메탄올 (10분 내에 10%에서 50%까지의 구배)로 용출시키면서 C18 실리카 겔 컬럼을 사용하여 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-클로로-3-[2-(히드록시메틸)-4-(1H-피라졸-4-일) 페닐] 피리딘-2-올 (B21; 1.1 g)을 오일로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 302 [M+H]+.Sodium borohydride (0.54 g, 0.014 mmol) was added to 4-[3-chloro-6-methylideneisochromeno[3,4-b]pyridin-8-yl]-1H-pyrazole ( 1.4 g, 0.005 mmol), and the resulting mixture was stirred at 25° C. for 4 h, then concentrated to dryness. The residue was purified by reverse flash chromatography using a C 18 silica gel column, eluting with methanol in water (gradient from 10% to 50% in 10 min) to give 6-chloro-3-[2-(hydroxymethyl )-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]pyridin-2-ol (B21; 1.1 g) was obtained as an oil. LCMS (ES, m/z ): 302 [M+H] + .

중간체 B21의 합성Synthesis of Intermediate B21

Figure pct00350
Figure pct00350

트리페닐포스핀 (1.58 g, 6 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.13 g, 6.5 mmol)를 테트라히드로푸란 (110 mL) 중 6-클로로-3-[2-(히드록시메틸)-4-(1H-피라졸-4-일) 페닐]피리딘-2-올 (B20; 1.4 g, 4.64 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 50분 동안 교반시키고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 헥산 중 에틸 아세테이트 (0~50% 구배)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[3-클로로-6H-이소크로메노[3,4-b] 피리딘-8-일]-1H-피라졸 (B21; 1.1 g)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 284 [M+H]+.Triphenylphosphine (1.58 g, 6 mmol) and diisopropyl azodicarboxylate (1.13 g, 6.5 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (110 mL) as 6-chloro-3-[2-(hydroxymethyl) -4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]pyridin-2-ol (B20; 1.4 g, 4.64 mmol) was added to a solution and the mixture was stirred at 0° C. for 50 min, then concentrated. The residue was purified by column chromatography, eluting with ethyl acetate in hexanes (0-50% gradient) to give 4-[3-chloro-6H-isochromeno[3,4-b] pyridin-8-yl]-1H -Pyrazole (B21; 1.1 g) was provided as a solid. LCMS (ES, m/z ): 284 [M+H] + .

중간체 B22의 합성Synthesis of Intermediate B22

Figure pct00351
Figure pct00351

수소화나트륨 (0.17 g, 4 mmol)을 디메틸포름아미드 (20 mL) 중 4-[ 3-클로로-6 H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-8-일]-1H-피라졸 (1 g, 4 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. 다음, [2-(클로로메톡시)에틸]트리메틸실란 (0.59 g, 4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다 잔사를 헥산 중 에틸 아세테이트 (0~50%)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[3-클로로-6H-이소크로메노[3,4-b] 피리딘-8-일]-1-[[2-(트리메틸실릴) 에톡시] 메틸] 피라졸 (B22; 326 mg)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z):414 [M+H]+.Sodium hydride (0.17 g, 4 mmol) was added to 4-[3-chloro-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-8-yl]-1H-pyrazole ( 1 g, 4 mmol), and the mixture was stirred at 25 °C for 30 min. Next, [2-(chloromethoxy)ethyl]trimethylsilane (0.59 g, 4 mmol) was added and the mixture was stirred at 25° C. for 2 h. The residue was eluted with ethyl acetate in hexanes (0-50%). Purified by column chromatography to give 4-[3-chloro-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-8-yl]-1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrazole (B22; 326 mg) was provided as a solid. LCMS (ES, m/z ): 414 [M+H] + .

중간체 B23의 합성Synthesis of Intermediate B23

Figure pct00352
Figure pct00352

소듐 tert-부톡시드 (83.6 mg, 0.87 mmol), tert-부틸-3-아미노-8-아자바이시클로 [3.2.1] 옥탄-8-카르복실레이트 (B14; 72.2 mg, 0.33 mmol), 및 t-BuXPhos 팔라듐(II) 바이페닐-2-아민 메실레이트 (46.1 mg, 0.058 mmol)를 디옥산 (12 mL) 중 4-[3-클로로-6H-이소크로메노[3,4-b] 피리딘-8-일]-1-[[2-(트리메틸실릴) 에톡시] 메틸] 피라진 (B22; 120 mg, 0.29 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 농축시키고, 헥산 중 에틸 아세테이트 (0~50% 구배)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래프에 의해 정제하여 tert-부틸-3-[[8-(1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-4-일)-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일]아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B23; 75 mg)를 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 604 [M+H]+. Sodium tert-butoxide (83.6 mg, 0.87 mmol), tert-butyl-3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (B14; 72.2 mg, 0.33 mmol), and t -BuXPhos palladium(II) biphenyl-2-amine mesylate (46.1 mg, 0.058 mmol) in dioxane (12 mL) 4-[3-chloro-6H-isochromeno[3,4-b] pyridine- 8-yl]-1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrazine (B22; 120 mg, 0.29 mmol) was added to a solution and the mixture was stirred at 100°C for 3 hours. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 50 mL) and the combined organic layers were concentrated and purified by column chromatography eluting with ethyl acetate in hexane (0-50% gradient) to give tert-butyl-3- [[8-(1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrazol-4-yl)-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-3-yl]amino]-8 Obtained -azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B23; 75 mg) as a solid. LCMS (ES, m/z ): 604 [M+H] + .

중간체 B24의 합성Synthesis of Intermediate B24

Figure pct00353
Figure pct00353

수소화나트륨 (11.8 mg, 0.49 mmol)을 디메틸포름아미드 (15 mL) 중 4-[[8-(1-[[2-(트리메틸실릴) 에톡시]메틸]피라졸-4-일)-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (B23; 95 mg, 0.16 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서 메틸 요오다이드 (35 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응물을 0℃의 물 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 320 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (1R,5S)-3-[메틸[8-(1- [[2-(트리메틸실릴) 에톡시]메틸]피라졸-4-일)-6H-이소크로메노[3,4-b] 피리딘-3-일]아미노]-8-아자바이시클로 [3.2.1] 옥탄-8-카르복실레이트 (B24; 46 mg)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 618 [M+H]+.Sodium hydride (11.8 mg, 0.49 mmol) was added to 4-[[8-(1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrazol-4-yl)-6H- in dimethylformamide (15 mL). isochromeno[3,4-b]pyridin-3-yl]amino]piperidine-1-carboxylate (B23; 95 mg, 0.16 mmol) was added to a solution and the mixture was stirred at 0°C for 30 min. stirred. Then methyl iodide (35 mg, 0.25 mmol) was added and the mixture was stirred at 0° C. for 30 min. The reaction was quenched by addition of 0 °C water (20 mL) and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 x 320 mL). The combined organic layers were concentrated under reduced pressure to yield tert-butyl (1R,5S)-3-[methyl[8-(1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrazol-4-yl)-6H- Isochromeno[3,4-b]pyridin-3-yl]amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B24; 46 mg) was provided as a solid. LCMS (ES, m/z): 618 [M+H] + .

화합물 108의 합성Synthesis of Compound 108

Figure pct00354
Figure pct00354

트리플루오로아세트산 (1 mL, 13.5 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸 (1R,5S)-3-[메틸 [8-(1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-4-일)-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일]아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B24; 45 mg, 0.073 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반시키고, 이어서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC (조건 2, 구배 2)로 정제하여 (1R,5S)-N-메틸-N-[8-(1H-피라졸-4-일)-6H-이소크로메노[3,4-b] 피리딘-3-일]-8-아자바이시클로 [3.2.1] 옥탄-3-아민 (화합물 108; 21.4 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 387[M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.71 (q, J = 10.5, 7.5 Hz, 7H), 1.45 (d, J = 11.2 Hz, 2H).Trifluoroacetic acid (1 mL, 13.5 mmol) was added to tert-butyl (1R,5S)-3-[methyl [8-(1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl in dichloromethane (3 mL) ]Pyrazol-4-yl)-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-3-yl]amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B24; 45 mg, 0.073 mmol), the mixture was stirred at 25° C. for 10 min, then dried and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (condition 2, gradient 2) to (1R,5S)-N-methyl-N-[8-(1H-pyrazol-4-yl)-6H-isochromeno[3, 4-b] pyridin-3-yl] -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-amine (Compound 108; 21.4 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z): 387[M+H] + . 1H NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ 12.94 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.46 (d , J = 1.7 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.71 (q, J = 10.5, 7.5 Hz, 7H), 1.45 (d, J = 11.2 Hz, 2H).

실시예Example 5: 화합물 116의 합성 5: Synthesis of compound 116

중간체 B26의 합성Synthesis of Intermediate B26

Figure pct00355
Figure pct00355

소듐 tert-부톡시드 (76.6 mg, 0.8 mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (B25; 58.5 mg, 0.29 mmol) 및 t-BuXPhos 팔라듐(II) 바이페닐-2-아민 메실레이트 (42.2 mg, 0.05 mmol)를 디옥산 (11 mL) 중 4-[3-클로로-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-8-일]-1-[[2-(트리메틸실릴) 에톡시]메틸 피라졸 (실시예 4로부터의 B22; 110 mg, 0.27 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반시켰다 (질소 분위기 하에). 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 물 중 메탄올 (10분 내에 10%에서 50%까지의 구배)로 용출시키면서 C18 실리카 겔 컬럼을 사용하여 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[[8-(1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-4-일)-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일] 아미노] 피페리딘-1-카르복실레이트 (B26; 80 mg)를 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 578 [M+H]+.Sodium tert-butoxide (76.6 mg, 0.8 mmol), tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate (B25; 58.5 mg, 0.29 mmol) and t-BuXPhos palladium(II) biphenyl-2- Amine mesylate (42.2 mg, 0.05 mmol) was added to 4-[3-chloro-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-8-yl]-1-[[2- (trimethylsilyl) ethoxy]methyl pyrazole (B22 from Example 4; 110 mg, 0.27 mmol) was added to a solution and the resulting mixture was stirred at 100° C. for 3 h (under nitrogen atmosphere). The mixture was then extracted with ethyl acetate (3 x 50 mL) and the combined organic layers were washed with water (3 x 50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase flash chromatography using a C18 silica gel column, eluting with methanol in water (gradient from 10% to 50% in 10 min) to give tert-butyl 4-[[8-(1-[[ 2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrazol-4-yl)-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-3-yl] amino] piperidine-1-carboxylate (B26 80 mg) as a solid. LCMS (ES, m/z ): 578 [M+H] + .

중간체 B27의 합성Synthesis of Intermediate B27

Figure pct00356
Figure pct00356

수소화나트륨 (11.8 mg, 0.49 mmol)을 디메틸포름아미드 (15 mL) 중 tert-부틸 4-[[8-(1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-4-일)-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (95 mg, 0.164 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서 메틸 요오다이드 (35 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 추가 30분 동안 교반시키고, 이어서 0℃의 물 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켜 tert-부톡시(4-[메틸[8-(1-[[2-(트리메틸실릴) 에톡시] 메틸] 피라졸-4-일)-6H-이소크로메노[3,4-b] 피리딘-3-일] 아미노] 피페리딘-1-일) 메탄올 (B27; 46 mg)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 592 [M+H]+.Sodium hydride (11.8 mg, 0.49 mmol) was added to tert-butyl 4-[[8-(1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrazol-4-yl) in dimethylformamide (15 mL). -6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-3-yl]amino]piperidine-1-carboxylate (95 mg, 0.164 mmol) was added and the mixture was stirred at 0°C for 30 min. stirred while Methyl iodide (35 mg, 0.25 mmol) was then added and the resulting mixture was stirred at 0 °C for an additional 30 min, then quenched by addition of 0 °C water (20 mL). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 x 20 mL) and the combined organic layers were concentrated under reduced pressure to give tert-butoxy(4-[methyl[8-(1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl ] pyrazol-4-yl)-6H-isochromeno[3,4-b] pyridin-3-yl] amino] piperidin-1-yl) provided methanol (B27; 46 mg) as a solid. LCMS (ES, m/z ): 592 [M+H] + .

화합물 116의 합성Synthesis of Compound 116

Figure pct00357
Figure pct00357

트리플루오로아세트산 (3 mL, 40 mmol)을 디클로로메탄 (9 mL) 중 tert-부톡시(4-[메틸[8-(1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-4-일)-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일]아미노]피페리딘-1-일)메탄올 (B27; 55 mg, 0.093 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC (조건 2, 구배 2)로 정제하여 N-메틸-N-[8-(1H-피라졸-4-일)-6H-이소크로메노[3,4-b] 피리딘-3-일]피페리딘-4-아민 (화합물 116; 8.3 mg)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 362 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.94 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.02 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.58 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.50 (d, J = 11.7 Hz, 2H).Trifluoroacetic acid (3 mL, 40 mmol) was dissolved in tert-butoxy(4-[methyl[8-(1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrazole- 4-yl)-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-3-yl]amino]piperidin-1-yl)methanol (B27; 55 mg, 0.093 mmol) was added to the solution and the mixture was stirred at 25 °C for 2 h, then dried and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC (condition 2, gradient 2) to give N-methyl-N-[8-(1H-pyrazol-4-yl)-6H-isochromeno[3,4-b] pyridine- 3-yl]piperidin-4-amine (Compound 116; 8.3 mg) as a solid. LCMS (ES, m/z ): 362 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.94 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.02 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.58 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.50 (d, J = 11.7 Hz, 2H).

실시예Example 6: 화합물 118의 합성 6: Synthesis of Compound 118

중간체 B29의 합성Synthesis of Intermediate B29

Figure pct00358
Figure pct00358

디메틸포름아미드 (600 mL) 중 1-브로모-4-요오도-2-메톡시벤젠 (B28; 30 g, 96 mmol), 피라졸 (9.1 g, 0.13 mol), 2-(피리딘-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸 (1.87 g, 10 mmol), 요오드화구리 (1.8 g, 10 mmol), Cs2CO3 (94 g, 0.29 mol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 여과시키고, 여과액을 에틸 아세테이트 (3 x 300 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (3 x 300 mL)로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르 (9:50)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-브로모-3-메톡시페닐)피라졸 (B29; 18 g)을 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 253 [M+H]+.1-bromo-4-iodo-2-methoxybenzene (B28; 30 g, 96 mmol), pyrazole (9.1 g, 0.13 mol), 2-(pyridine-2-) in dimethylformamide (600 mL) A mixture of 1)-1H-1,3-benzodiazole (1.87 g, 10 mmol), copper iodide (1.8 g, 10 mmol), and Cs 2 CO 3 (94 g, 0.29 mol) was heated at 100° C. under a nitrogen atmosphere. Stir for 20 hours. The mixture was then filtered, the filtrate was extracted with ethyl acetate (3 x 300 mL) and the combined organic layers were washed with brine (3 x 300 mL) then dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with ethyl acetate/petroleum ether (9:50) to give 1-(4-bromo-3-methoxyphenyl)pyrazole (B29; 18 g). LCMS (ES, m/z ): 253 [M+H] + .

중간체 B30의 합성Synthesis of Intermediate B30

Figure pct00359
Figure pct00359

디옥산 (15 mL) 중 1-(4-브로모-3-메톡시페닐)피라졸 (B29; 8 g, 31.6 mmol), K2CO3 (4.37 g, 31.6 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (2.58 g, 3.2 mmol), 및 B2pin2 (14.45 g, 56.9 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 여과시키고, 여과액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaCl (100 mL)로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피라졸 (B30; 6.7 g)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 301 [M+H]+.1-(4-bromo-3-methoxyphenyl)pyrazole (B29; 8 g, 31.6 mmol), K 2 CO 3 (4.37 g, 31.6 mmol), Pd(dppf)Cl in dioxane (15 mL) A mixture of 2 .CH 2 Cl 2 (2.58 g, 3.2 mmol), and B 2 pin 2 (14.45 g, 56.9 mmol) was stirred at 80° C. for 8 hours under a nitrogen atmosphere. The mixture was then filtered, the filtrate was extracted with ethyl acetate (3 x 100 mL) and the combined organic layers were washed with saturated NaCl (100 mL) then dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate/petroleum ether (1:5) to give 1-[3-methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3, 2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]pyrazole (B30; 6.7 g) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z ): 301 [M+H] + .

중간체 B32의 합성Synthesis of Intermediate B32

Figure pct00360
Figure pct00360

디옥산/H2O (100 mL) 중 1-[3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피라졸 (B30; 3.3 g, 11 mmol), 메틸 5-브로모-2-요오도벤조에이트 (B31; 3.37 g, 9.9 mmol), Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (0.9 g, 1.1 mmol), 및 K3PO4 (7 g, 33 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 여과시키고, 여과액을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaCl (30 mL)로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-브로모-2'-메톡시-4'-(피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실레이트 (B32, 1.8 g)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z):387 [M+H]+. 1-[3-methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl] in dioxane/H 2 O (100 mL) Pyrazole (B30; 3.3 g, 11 mmol), methyl 5-bromo-2-iodobenzoate (B31; 3.37 g, 9.9 mmol), Pd(dppf)Cl 2 CH 2 Cl 2 (0.9 g, 1.1 mmol) ), and K 3 PO 4 (7 g, 33 mmol) was stirred at 0° C. for 3 h under a nitrogen atmosphere. The mixture was then filtered, the filtrate was extracted with ethyl acetate (3 x 30 mL) and the combined organic layers were washed with saturated NaCl (30 mL). The mixture was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated in vacuo and purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate/petroleum ether (1:5) to give methyl 4-bromo-2'-methoxy-4'- (Pyrazol-1-yl)-[1,1′-biphenyl]-2-carboxylate (B32, 1.8 g) was provided as a solid. LCMS (ES, m/z ): 387 [M+H] + .

중간체 B33의 합성Synthesis of Intermediate B33

Figure pct00361
Figure pct00361

디클로로메탄 (500 mL) 중 메틸 4-브로모-2 (1.8 g, 4.77 mmol) 및 삼브롬화붕소 (17.9 g, 0.07 mol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 용액의 pH 값을 NaHCO3을 사용하여 8로 조정하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 여과시켜 8-브로모-3-(1-메틸-2-메틸리덴히드라진-1-일)벤조[c]크로멘-6-온 (B33; 1.4 g)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z):341 [M+H]+.A mixture of methyl 4-bromo-2 (1.8 g, 4.77 mmol) and boron tribromide (17.9 g, 0.07 mol) in dichloromethane (500 mL) was stirred at room temperature for 4 hours, then concentrated under vacuum. The pH value of the solution was adjusted to 8 with NaHCO 3 and the resulting solution was extracted with ethyl acetate (10 mL). The combined organic layers were then filtered to give 8-bromo-3-(1-methyl-2-methylidenehydrazin-1-yl)benzo[c]chromen-6-one (B33; 1.4 g) as a solid. did LCMS (ES, m/z ):341 [M+H] + .

중간체 B34의 합성Synthesis of Intermediate B34

Figure pct00362
Figure pct00362

에탄올 (120 mL) 중 8-브로모-3-(피라졸-1-일) 벤조[c]크로멘-6-온 (1.4 g, 4.1 mmol) 및 수소화붕소나트륨 (1.24 g, 0.03 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시키고, 이어서 진공 하에 농축시켜 조 4'-브로모-2'-(히드록시메틸)-4-(피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-2-올 (B34; 3 g)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z):345 [M+H]+.A mixture of 8-bromo-3-(pyrazol-1-yl) benzo[c]chromen-6-one (1.4 g, 4.1 mmol) and sodium borohydride (1.24 g, 0.03 mmol) in ethanol (120 mL). The mixture was stirred at room temperature for 5 h and then concentrated in vacuo to obtain crude 4'-bromo-2'-(hydroxymethyl)-4-(pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl ]-2-ol (B34; 3 g) was provided as a solid. LCMS (ES, m/z ): 345 [M+H] + .

중간체 B35의 합성Synthesis of Intermediate B35

Figure pct00363
Figure pct00363

테트라히드로푸란 (150 mL) 중 4'-브로모-2'-(히드록시메틸)-4-(피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-2-올 (B34; 2.9 g 조 물질), 트리페닐포스핀 (3.31 g, 12.6 mmol), 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (2.55 g, 12.6 mmol)의 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르 (7:50)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[8-브로모-6H-벤조[c]크로멘-3-일]피라졸 (1.2 g)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 327 [M+H]+.4'-Bromo-2'-(hydroxymethyl)-4-(pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-2-ol (B34; 2.9 g crude material), triphenylphosphine (3.31 g, 12.6 mmol), and diisopropyl azodicarboxylate (2.55 g, 12.6 mmol) was stirred at 0° C. for 4 h, then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with ethyl acetate/petroleum ether (7:50) to give 1-[8-bromo-6H-benzo[c]chromen-3-yl]pyrazole (1.2 g ) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z ): 327 [M+H] + .

화합물 118의 합성Synthesis of Compound 118

Figure pct00364
Figure pct00364

디옥산 중 1-[8-브로모-6H-벤조[c]크로멘-3-일]피라졸 (B35; 200 mg, 0.61 mmol), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-아민 (B36; 191 mg, 1.22 mmol), t-BuXPhos Phos 팔라듐(II) 바이페닐-2-아민 메실레이트 (48.6 mg, 0.06 mmol), 및 t-BuONa (117 mg, 1.22 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaCl (10 mL)로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르 (4:5)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,2,6,6-테트라메틸-N-[3-(피라졸-1-일)-6H-벤조[c]크로멘-8-일]피페리딘-4-아민 (화합물 118; 146 mg)을 고체로서 수득하였다. 상기 물질의 일부를 분취용 HPLC (조건 1, 구배 2)로 추가로 정제하였다. LCMS (ES, m/z): 403 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.57 - 6.50 (m, 1H), 6.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.71 (s, 1H), 1.84 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.27 - 1.22 (m, 6H), 1.09 - 1.05 (m, 6H), 0.98 (s, 2H).1-[8-bromo-6H-benzo[c]chromen-3-yl]pyrazole (B35; 200 mg, 0.61 mmol) in dioxane, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine- A mixture of 4-amine (B36; 191 mg, 1.22 mmol), t-BuXPhos Phos palladium(II) biphenyl-2-amine mesylate (48.6 mg, 0.06 mmol), and t-BuONa (117 mg, 1.22 mmol) was stirred at 80 °C for 8 hours under a nitrogen atmosphere. The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 x 10 mL) and the combined organic layers were washed with saturated NaCl (10 mL) then dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate/petroleum ether (4:5) to give 2,2,6,6-tetramethyl-N-[3-(pyrazol-1-yl)-6H - Benzo[c]chromen-8-yl]piperidin-4-amine (Compound 118; 146 mg) was obtained as a solid. A portion of this material was further purified by preparative HPLC (condition 1, gradient 2). LCMS (ES, m/z ): 403 [M+H] + . 1H NMR (400 MHz, DMSO - d 6 , ppm ) δ 8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 ( dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.57 - 6.50 (m, 1H), 6.45 (d , J = 2.3 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.71 (s, 1H), 1.84 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.27 - 1.22 (m, 6H), 1.09 - 1.05 (m, 6H), 0.98 (s, 2H).

실시예Example 7: 화합물 117의 합성 7: Synthesis of Compound 117

Figure pct00365
Figure pct00365

DMF (5 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸-N-[3-(피라졸-1-일)-6H-벤조[c]크로멘-8-일]피페리딘-4-아민 (화합물 118; 100 mg, 0.25 mmol), 수소화나트륨 (59.6 mg, 2.5 mmol), 및 메틸 요오다이드 (176 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaCl (5 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC (조건 1, 구배 2)로 정제하여 N,2,2,6,6-펜타메틸-N-[3-(피라졸-1-일)-6H-벤조[c]크로멘-8-일]피페리딘-4-아민 (화합물 117; 8.9 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z):417 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.57 - 6.51 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.16 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.53 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.14 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.10 (s, 6H).2,2,6,6-Tetramethyl-N-[3-(pyrazol-1-yl)-6H-benzo[c]chromen-8-yl]piperidin-4- in DMF (5 mL) A mixture of amine (compound 118; 100 mg, 0.25 mmol), sodium hydride (59.6 mg, 2.5 mmol), and methyl iodide (176 mg, 1.2 mmol) was stirred at 0° C. for 5 h, then ethyl acetate ( 3 x 5 mL). The combined organic layers were washed with saturated NaCl (5 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The crude product was purified by preparative HPLC (condition 1, gradient 2) to N,2,2,6,6-pentamethyl-N-[3-(pyrazol-1-yl)-6H-benzo[c]chloro Men-8-yl]piperidin-4-amine (Compound 117; 8.9 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z ):417 [M+H] + . 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm ) δ 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.69 (s, 1H), 6.57 - 6.51 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.16 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.53 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.14 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.10 (s, 6H).

실시예Example 8: 화합물 119의 합성 8: Synthesis of Compound 119

중간체 B37의 합성Synthesis of intermediate B37

Figure pct00366
Figure pct00366

1,4-디옥산 (10 mL) 중 1-[8-브로모-6H-벤조[c]크로멘-3-일]피라졸 (B35; 100 mg, 0.3 mmol), tert-부틸-3-아미노-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (69 mg, 0.3 mmol), tBuXPhos Pd G3 (24.28 mg, 0.03 mmol), 및 t-BuONa (58.7 mg, 0.61 mmol)의 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반시키고, 이어서 여과시켰다. 여과액을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaCl (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르 (4:25)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸-3-[[3-(피라졸-1-일)-6H-벤조[c]크로멘-8-일]아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B37; 20 mg)를 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z):473 [M+H]+.1-[8-bromo-6H-benzo[c]chromen-3-yl]pyrazole (B35; 100 mg, 0.3 mmol) in 1,4-dioxane (10 mL), tert-butyl-3- of amino-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (69 mg, 0.3 mmol), tBuXPhos Pd G3 (24.28 mg, 0.03 mmol), and t-BuONa (58.7 mg, 0.61 mmol) The mixture was stirred at 80° C. for 8 hours, then filtered. The filtrate was extracted with ethyl acetate (3 x 10 mL) and the combined organic layers were washed with saturated NaCl (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate/petroleum ether (4:25) to give tert-butyl-3-[[3-(pyrazol-1-yl)-6H-benzo[c]chloro Men-8-yl]amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B37; 20 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z ): 473 [M+H] + .

화합물 119의 합성Synthesis of Compound 119

Figure pct00367
Figure pct00367

tert-부틸-3-[메틸[3-(피라졸-1-일) -6H-벤조[c]크로멘-8-일]아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (20 mg, 1 당량) 및 디클로로메탄/트리플루오로아세트산 (5:1, 10 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC (조건 1, 구배 2)로 정제하여 N-메틸-N-[3-(피라졸-1-일)-6H-벤조[c]크로멘-8-일]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-아민 (화합물 119; 1.4 mg)을 고체로서 제공하였다. LCMS: (ES, m/z):373 [M+H]+. 1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 8.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.56 - 6.50 (m, 1H), 6.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.92 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 4H), 1.37 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 0.08 (s, 1H).tert-Butyl-3-[methyl[3-(pyrazol-1-yl)-6H-benzo[c]chromen-8-yl]amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8- A mixture of carboxylate (20 mg, 1 equiv.) and dichloromethane/trifluoroacetic acid (5:1, 10 mL) was stirred at room temperature for 2 hours, then concentrated under vacuum. The crude product was purified by preparative HPLC (condition 1, gradient 2) to N-methyl-N-[3-(pyrazol-1-yl)-6H-benzo[c]chromen-8-yl]-8- Azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine (Compound 119; 1.4 mg) was provided as a solid. LCMS : (ES, m/z ):373 [M+H] + . 1H NMR : (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm ) δ 8.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ), 7.47 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.56 - 6.50 (m, 1H) , 6.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.92 (d, J = 12.8 Hz, 2H) , 1.83 - 1.72 (m, 4H), 1.37 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 0.08 (s, 1H).

실시예Example 9: 화합물 130의 합성 9: Synthesis of Compound 130

중간체 B38의 합성Synthesis of Intermediate B38

Figure pct00368
Figure pct00368

디메틸포름아미드 (2 mL) 중 tert-부틸-3-[[3-(피라졸-1-일)-6H-벤조[c] 크로멘-8-일]아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B37; 220 mg, 0.47 mmol), 수소화나트륨 (16.8 mg, 0.7 mmol), 및 메틸 요오다이드 (264 mg, 1.86 mmol)의 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸-3-[메틸[3-(피라졸-1-일)-6H-벤조[c]크로멘-8-일] 아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B38; 200 mg)를 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z):487 [M+H]+. tert-Butyl-3-[[3-(pyrazol-1-yl)-6H-benzo[c] chromen-8-yl]amino]-8-azabicyclo[3.2 in dimethylformamide (2 mL) A mixture of .1]octane-8-carboxylate (B37; 220 mg, 0.47 mmol), sodium hydride (16.8 mg, 0.7 mmol), and methyl iodide (264 mg, 1.86 mmol) at 0°C for 5 hours stirred while The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 x 10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated in vacuo to give tert-butyl-3-[methyl[3-(pyrazol-1-yl)-6H-benzo[ Obtained c]chromen-8-yl]amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B38; 200 mg) as a solid. LCMS (ES, m/z ):487 [M+H] + .

화합물 130의 합성Synthesis of Compound 130

Figure pct00369
Figure pct00369

tert-부틸-3-[메틸[3-(피라졸-1-일)-6H-벤조[c]크로멘-8-일]아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (200 mg) 및 DCM/TFA (5:1 10 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC (조건 1, 구배 2)로 정제하여 N-메틸-N-[3-(피라졸-1-일)-6H-벤조[c]크로멘-8-일]-8-아자바이시클로[3.2.1] 옥탄-3-아민 (화합물 130; 34.7 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z):387 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.07 (dt, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.73 (d, J = 11.5 Hz, 5H), 1.52 (d, J = 11.4 Hz, 2H).tert-Butyl-3-[methyl[3-(pyrazol-1-yl)-6H-benzo[c]chromen-8-yl]amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8- A mixture of carboxylate (200 mg) and DCM/TFA (5:1 10 mL) was stirred at room temperature for 2 hours, then concentrated in vacuo. The crude product was purified by preparative HPLC (condition 1, gradient 2) to N-methyl-N-[3-(pyrazol-1-yl)-6H-benzo[c]chromen-8-yl]-8- Obtained azabicyclo[3.2.1] octan-3-amine (Compound 130; 34.7 mg) as a solid. LCMS (ES, m/z ): 387 [M+H] + . 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm ) δ 8.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.07 (dt, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 3.49 ( s, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.73 (d, J = 11.5 Hz, 5H), and 1.52 (d, J = 11.4 Hz, 2H).

실시예Example 10: 화합물 131의 합성 10: synthesis of compound 131

중간체 B40의 합성Synthesis of Intermediate B40

Figure pct00370
Figure pct00370

디메틸포름아미드 (650 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠 (B39; 65.3 g, 297 mmol), 디에틸 말로네이트 (52 g, 327 mmol), 및 Cs2CO3 (116 g, 356 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응물을 물/얼음 (1.5 L)의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 1 L)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1,3-디에틸 2-(5-브로모-2-니트로페닐) 프로판디오에이트 (B40; 92 g)를 고체로서 수득하였다.4-Bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene (B39; 65.3 g, 297 mmol), diethyl malonate (52 g, 327 mmol), and Cs 2 CO 3 ( 116 g, 356 mmol) was stirred at 50° C. for 12 h under a nitrogen atmosphere. The reaction was then quenched by addition of water/ice (1.5 L) and the resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 x 1 L), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with ethyl acetate/petroleum ether (1:5) to give 1,3-diethyl 2-(5-bromo-2-nitrophenyl) propanedioate (B40; 92 g) was obtained as a solid.

중간체 B41의 합성Synthesis of Intermediate B41

Figure pct00371
Figure pct00371

DMSO/H2O (10:1, 1.1 L) 중 1,3-디에틸 2-(5-브로모-2-니트로페닐) 프로판디오에이트 (B40; 89.7 g, 249 mmol) 및 염화리튬 (15.8 g, 374 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응물을 물/얼음 (1.5 L)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 1 L)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 n-헥산 (3 x 150 mL)으로 세척하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 에틸 2-(5-브로모-2-니트로페닐) 아세테이트 (B41; 57 g)를 고체로서 제공하였다.1,3-diethyl 2-(5-bromo-2-nitrophenyl) propanedioate (B40; 89.7 g, 249 mmol) and lithium chloride (15.8 mmol) in DMSO/H 2 O (10:1, 1.1 L) g, 374 mmol) was stirred at 100° C. for 12 h under a nitrogen atmosphere. The reaction was then quenched by addition of water/ice (1.5 L), extracted with ethyl acetate (3 x 1 L), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The resulting mixture was washed with n-hexane (3 x 150 mL) and the solid collected by filtration to provide ethyl 2-(5-bromo-2-nitrophenyl) acetate (B41; 57 g) as a solid. .

중간체 B42의 합성Synthesis of Intermediate B42

Figure pct00372
Figure pct00372

에탄올 (600 mL) 중 에틸 2-(5-브로모-2-니트로페닐) 아세테이트 (B41; 53.2 g, 185 mmol) 및 수소화붕소나트륨 (27.94 g, 739 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 25℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응물을 아세톤 (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 500 mL)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(5-브로모-2-니트로페닐) 에탄올 (B42; 36 g)을 오일로서 수득하였다.A mixture of ethyl 2-(5-bromo-2-nitrophenyl) acetate (B41; 53.2 g, 185 mmol) and sodium borohydride (27.94 g, 739 mmol) in ethanol (600 mL) was heated at 25° C. under a nitrogen atmosphere. Stir for 4 hours. The reaction was then quenched by addition of acetone (100 mL), extracted with dichloromethane (3 x 500 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with ethyl acetate/petroleum ether (1:5) to give 2-(5-bromo-2-nitrophenyl) ethanol (B42; 36 g) as an oil.

중간체 B44의 합성Synthesis of Intermediate B44

Figure pct00373
Figure pct00373

테트라히드로푸란 (200 mL) 중 2-(5-브로모-2-니트로페닐) 에탄올 (B42; 18 g, 73.1 mmol) 및 3-요오도페놀 (B43; 319 g, 87.8 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 10분 동안 교반시켰다. 이어서 트리페닐포스핀 (38.37 g, 146 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (25.5 g, 146 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물/얼음 (300 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 조 4-브로모-2-[2-(3-요오도페녹시) 에틸]-1-니트로벤젠 (B44; 65)을 고체로서 제공하였다.A mixture of 2-(5-bromo-2-nitrophenyl) ethanol (B42; 18 g, 73.1 mmol) and 3-iodophenol (B43; 319 g, 87.8 mmol) in tetrahydrofuran (200 mL) was dissolved under nitrogen It was stirred for 10 minutes at 0° C. under an atmosphere. Triphenylphosphine (38.37 g, 146 mmol) and diethyl azodicarboxylate (25.5 g, 146 mmol) were then added and the resulting solution was stirred at 25° C. for 2 h. The reaction was quenched by addition of water/ice (300 mL), extracted with ethyl acetate (3 x 200 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to give crude 4-bromo-2-[ 2-(3-iodophenoxy) ethyl]-1-nitrobenzene (B44; 65) was provided as a solid.

중간체 B45의 합성Synthesis of Intermediate B45

Figure pct00374
Figure pct00374

메탄올 (650 mL) 중 4-브로모-2-[2-(3-요오도페녹시) 에틸]-1-니트로벤젠 (B44; 65 g, 145 mmol), 염화암모늄 (77.6 g, 1.45 mol), 및 철 (81 g, 1.45 mol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 65℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 여과시키고, 진공 하에 농축시키고, 반응물을 물 (300 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:4)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-브로모-2-[2-(3-요오도페녹시) 에틸] 아닐린 (B45; 15 g)을 오일로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 418 [M+H]+.4-Bromo-2-[2-(3-iodophenoxy)ethyl]-1-nitrobenzene (B44; 65 g, 145 mmol), ammonium chloride (77.6 g, 1.45 mol) in methanol (650 mL) , and iron (81 g, 1.45 mol) was stirred at 65° C. for 3 hours under a nitrogen atmosphere. The mixture was then filtered, concentrated under vacuum, and the reaction was quenched by addition of water (300 mL). The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 x 200 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with ethyl acetate/petroleum ether (1:4) to give 4-bromo-2-[2-(3-iodophenoxy)ethyl]aniline (B45; 15 g ) was obtained as an oil. LCMS (ES, m/z ): 418 [M+H] + .

중간체 B46의 합성Synthesis of Intermediate B46

Figure pct00375
Figure pct00375

4-브로모-2-[2-(3-요오도페녹시) 에틸] 아닐린 (B45; 8.5 g, 20 mmol), HCl (1 M, 85 mL) 및 아질산나트륨 (1.68 g, 24 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 소듐 테트라플루오로보레이트 (4.47 g, 40.7 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (3 x 40 mL)로 세척하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 (E)-[4-브로모-2-[2-(3-요오도페녹시)에틸] 페닐] (테트라플루오로-λ5-보라닐) 디아젠 (B46; 6.4 g)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 429 [M+H]+.4-Bromo-2-[2-(3-iodophenoxy)ethyl]aniline (B45; 8.5 g, 20 mmol), HCl (1 M, 85 mL) and sodium nitrite (1.68 g, 24 mmol) The mixture was stirred at 0° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere. Sodium tetrafluoroborate (4.47 g, 40.7 mmol) was then added and the resulting solution was stirred at 0° C. for 0.5 h. The mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The resulting mixture was washed with methyl tert-butyl ether (3 x 40 mL) and the solid collected by filtration to give (E)-[4-bromo-2-[2-(3-iodophenoxy)ethyl ] Phenyl] (tetrafluoro-λ5-boranyl)diazene (B46; 6.4 g) was provided as a solid. LCMS (ES, m/z ): 429 [M+H] + .

중간체 B47의 합성Synthesis of Intermediate B47

Figure pct00376
Figure pct00376

아세토니트릴 (150 mL) 중 (E)-[4-브로모-2-[2-(3-요오도페녹시) 에틸] 페닐] (테트라플루오로- λ5-보라닐) 디아젠 (4 g, 7.74 mmol), K2CO3 (2.14 g, 15.5 mmol), 및 아세틸(옥소)팔라듐 (0.17 g, 0.77 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응물을 물 (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:20)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 13-브로모-5-요오도-8-옥사트리시클로 [9.4.0.0^ [2,7]] 펜타데카-1(15),2(7),3,5,11,13-헥사엔 (B47; 145 mg)을 고체로서 수득하였다.(E)-[4-bromo-2-[2-(3-iodophenoxy) ethyl] phenyl] (tetrafluoro-λ5-boranyl) diazene (4 g, in acetonitrile (150 mL) 7.74 mmol), K 2 CO 3 (2.14 g, 15.5 mmol), and acetyl(oxo)palladium (0.17 g, 0.77 mmol) were stirred at 80° C. for 2 h under a nitrogen atmosphere. The reaction was then quenched by addition of water (100 mL), extracted with ethyl acetate (3 x 100 mL), and the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with ethyl acetate/petroleum ether (1:20) to give 13-bromo-5-iodo-8-oxatricyclo [9.4.0.0^ [2,7]] Obtained pentadeca-1(15),2(7),3,5,11,13-hexaene (B47; 145 mg) as a solid.

중간체 B49의 합성Synthesis of intermediate B49

Figure pct00377
Figure pct00377

DME/H2O (5:1; 5 mL) 중 13-브로모-5-요오도-8-옥사트리시클로 [9.4.0.0^ [2,7]] 펜타데카-1(15),2(7),3,5,11,13-헥사엔 (B47; 145 mg, 0.362 mmol), 1-(옥산-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 피라졸 (B48; 120.7 mg, 0.43 mmol), Cs2CO3 (236 mg, 0.72 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (29.5 mg, 0.036 mmol, 0.1 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[13-브로모-8-옥사트리시클로 [9.4.0.0^ [2,7]] 펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-5-일]-1-(옥산-2-일) 피라졸 (B49; 110 mg)을 반고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 425 [M+H]+.13-Bromo-5-iodo-8-oxatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(15),2( in DME/H 2 O (5:1; 5 mL) 7),3,5,11,13-hexaene (B47; 145 mg, 0.362 mmol), 1-(oxan-2-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl) pyrazole (B48; 120.7 mg, 0.43 mmol), Cs 2 CO 3 (236 mg, 0.72 mmol), and Pd(dppf)Cl 2 -CH 2 Cl 2 (29.5 mg, 0.036 mmol, 0.1 equivalent) was stirred at 80° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated in vacuo and purified by silica gel column chromatography, eluting with ethyl acetate/petroleum ether (1:10) to give 4-[13-bromo-8-oxatricyclo [9.4.0.0^ [ 2,7]] pentadeca-1(11),2(7),3,5,12,14-hexaen-5-yl]-1-(oxan-2-yl)pyrazole (B49; 110 mg ) was obtained as a semi-solid. LCMS (ES, m/z ): 425 [M+H] + .

중간체 B50의 합성Synthesis of Intermediate B50

Figure pct00378
Figure pct00378

디옥산 (5 mL) 중 4- [13-브로모-8-옥사트리시클로 [9.4.0.0^ [2,7]] 펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-5-일]-1-(옥산-2-일) 피라졸 (B50; 110 mg, 0.26 mmol), tert-부틸-3-아미노-8-아자바이시클로 [3.2.1] 옥탄-8-카르복실레이트 (117 mg, 0.52 mmol), t-BuONa (49.7 mg, 0.52 mmol), 및 t-BuXPhos-Pd-G3 (20.5 mg, 0.026 mmol, 0.1 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:20)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸-3-([5-[1-(옥산-2-일) 피라졸-4-일]-8-옥사트리시클로 [9.4.0.0^ [2,7]] 펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-13-일] 아미노)-8-아자바이시클로 [3.2.1] 옥탄-8-카르복실레이트 (B51; 109 mg)를 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 571 [M+H]+.4-[13-bromo-8-oxatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11),2(7),3,5,12 in dioxane (5 mL); 14-hexaen-5-yl] -1- (oxan-2-yl) pyrazole (B50; 110 mg, 0.26 mmol), tert-butyl-3-amino-8-azabicyclo [3.2.1] octane A mixture of -8-carboxylate (117 mg, 0.52 mmol), t-BuONa (49.7 mg, 0.52 mmol), and t-BuXPhos-Pd-G3 (20.5 mg, 0.026 mmol, 0.1 eq.) C. was stirred for 4 hours. The resulting mixture was concentrated in vacuo and purified by silica gel column chromatography, eluting with ethyl acetate/petroleum ether (1:20) to give tert-butyl-3-([5-[1-(oxan-2-yl ) pyrazol-4-yl] -8-oxatricyclo [9.4.0.0^ [2,7]] pentadeca-1(11),2(7),3,5,12,14-hexaene-13 -yl] amino)-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (B51; 109 mg) was provided as a solid. LCMS (ES, m/z ): 571 [M+H] + .

중간체 B52의 합성Synthesis of Intermediate B52

Figure pct00379
Figure pct00379

디메틸포름아미드 (3 mL) 중 tert-부틸-3-([5-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]-8-옥사트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1 (11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-13-일]아미노)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B51; 65 mg, 0.114 mmol) 및 수소화나트륨 (13.7 mg, 0.57 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 이어서 메틸 요오다이드 (162 mg, 1.14 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물/얼음 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 감압 하에 오븐에서 건조시키고, 고체를 여과시키고, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 tert-부틸-3-[메틸([5-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]-8-옥사트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-13-일])아미노]-8-아자바이시클로 [3.2.1] 옥탄-8-카르복실레이트 (B52; 70 mg)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 585 [M+H]+.tert-Butyl-3-([5-[1-(dioxan-2-yl)pyrazol-4-yl]-8-oxatricyclo[9.4.0.0^[2,7 in dimethylformamide (3 mL)) ]]pentadeca-1(11),2(7),3,5,12,14-hexaen-13-yl]amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate A mixture of (B51; 65 mg, 0.114 mmol) and sodium hydride (13.7 mg, 0.57 mmol) was stirred at 0° C. for 0.5 h under a nitrogen atmosphere. Then methyl iodide (162 mg, 1.14 mmol) was added and the resulting solution was stirred at 25° C. for 12 h. The reaction was quenched by addition of water/ice (10 mL), extracted with ethyl acetate (3 x 10 mL), the combined organic layers were dried in an oven under reduced pressure, the solids were filtered, and the resulting mixture was removed under vacuum. Concentrate to obtain crude tert-butyl-3-[methyl([5-[1-(oxan-2-yl)pyrazol-4-yl]-8-oxatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]penta Deca-1(11),2(7),3,5,12,14-hexaen-13-yl])amino]-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (B52 ; 70 mg) as an oil. LCMS (ES, m/z ): 585 [M+H] + .

화합물 131의 합성Synthesis of Compound 131

Figure pct00380
Figure pct00380

tert-부틸-3-[메틸([5-[1-(옥산-2-일) 피라졸-4-일]-8-옥사트리시클로 [9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-13-일]) 아미노]-8-아자바이시클로 [3.2.1] 옥탄-8-카르복실레이트 (B52; 65 mg), 디클로로메탄 (2 mL), 및 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 메탄올 (3 mL)에 용해시키고, 분취용 HPLC (조건 3, 구배 1)로 정제하여 N-메틸-N-[5-(1H-피라졸-4-일)-8-옥사트리시클로 [9.4.0.0^ [2,7]] 펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-13-일]-8-아자바이시클로 [3.2.1] 옥탄-3-아민 (화합물 131; 1.7 mg)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 401 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 , ppm) δ 8.37 (s, 2H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.34 (tt, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.14 (dq, J = 13.0, 8.8, 6.4 Hz, 3H), 2.05 (s, 1H), 0.12 (s, 1H).tert-butyl-3-[methyl([5-[1-(oxan-2-yl)pyrazol-4-yl]-8-oxatricyclo [9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1 (11),2(7),3,5,12,14-hexaen-13-yl]) amino]-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (B52; 65 mg ), dichloromethane (2 mL), and trifluoroacetic acid (0.5 mL) was stirred at 25 °C for 2 h, then concentrated under vacuum. The residue was dissolved in methanol (3 mL) and purified by preparative HPLC (condition 3, gradient 1) to give N-methyl-N-[5-(1H-pyrazol-4-yl)-8-oxatricyclo[ 9.4.0.0^ [2,7]] pentadeca-1(11),2(7),3,5,12,14-hexaen-13-yl]-8-azabicyclo [3.2.1] octane -3-amine (Compound 131; 1.7 mg) was provided as a solid. LCMS (ES, m/z ): 401 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, methanol- d 4 , ppm ) δ 8.37 (s, 2H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz , 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.34 (tt, J = 11.4, 6.1 Hz). , 1H), 4.23 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.14 (dq , J = 13.0, 8.8, 6.4 Hz, 3H), 2.05 (s, 1H), 0.12 (s, 1H).

실시예Example 11: 화합물 132의 합성 11: synthesis of compound 132

Figure pct00381
Figure pct00381

tert-부틸-3-([5-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]-8-옥사트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-(11), (7),3,5,12,14-헥사엔-13-일] 아미노)-8-아자바이시클로 [3.2.1] 옥탄-8-카르복실레이트 (B51; 39 mg), 디클로로메탄 (2 mL), 및 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)의 혼합물을 질소 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 메탄올 (3 mL)에 용해시키고, 분취용 HPLC (조건 3, 구배 1)로 정제하여 N-[5-(1H-피라졸-4-일)-8-옥사트리시클로[9.4.0.0^[2,7]] 펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-13-일]-8-아자바이시클로 [3.2.1] 옥탄-3-아민 (화합물 132; 4.4 mg)을 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 387 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 , ppm) δ 8.45 (s, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 4.63 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 8.2 Hz, 0H), 2.93 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 2H), 2.17 (dd, J = 10.4, 5.8 Hz, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 1H).tert-butyl-3-([5-[1-(oxan-2-yl)pyrazol-4-yl]-8-oxatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-(11) , (7),3,5,12,14-hexaen-13-yl] amino)-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (B51; 39 mg), dichloromethane ( 2 mL), and trifluoroacetic acid (0.5 mL) was stirred at 25° C. for 2 h under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated in vacuo, dissolved in methanol (3 mL) and purified by preparative HPLC (condition 3, gradient 1) to give N-[5-(1H-pyrazol-4-yl)-8-oxa Tricyclo[9.4.0.0^[2,7]] pentadeca-1(11),2(7),3,5,12,14-hexaen-13-yl]-8-azabicyclo [3.2. 1] gave octan-3-amine (Compound 132; 4.4 mg) as a solid. LCMS (ES, m/z ): 387 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, methanol- d 4 , ppm ) δ 8.45 (s, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 4.63 (t, J = 6.2 Hz, 1H ), 4.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 8.2 Hz, 0H), 2.93 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 2H), 2.17 (dd , J = 10.4, 5.8 Hz, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 1H).

실시예Example 12: 화합물 134의 합성 12: synthesis of compound 134

중간체 B58의 합성Synthesis of Intermediate B58

Figure pct00382
Figure pct00382

디메틸포름아미드 (200 mL) 중 2-브로모-5-요오도페놀 (25 g, 83.6 mmol), 수소화나트륨 (4 g, 167 mmol), 메틸 브로모메틸 에테르 (15.7 g, 125 mmol)의 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응물을 물 (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3x200 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaCl 용액 (3 x200 mL)으로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르 (9:50)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-브로모-4-요오도-2-(메톡시메톡시)벤젠 (B58; 28g)을 오일로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z):343 [M+H]+.A mixture of 2-bromo-5-iodophenol (25 g, 83.6 mmol), sodium hydride (4 g, 167 mmol), methyl bromomethyl ether (15.7 g, 125 mmol) in dimethylformamide (200 mL) was stirred at 0 °C for 4 hours. The reaction was then quenched by addition of water (100 mL), the resulting solution was extracted with ethyl acetate (3x200 mL) and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (3x200 mL). The mixture was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with ethyl acetate/petroleum ether (9:50) to give 1-bromo-4-iodo-2-(methoxymethoxy)benzene (B58; 28 g) as an oil. was obtained as LCMS (ES, m/z ): 343 [M+H] + .

중간체 B59의 합성Synthesis of Intermediate B59

Figure pct00383
Figure pct00383

디메틸포름아미드 (200 mL) 중 요오드화구리 (1.11 g, 5.83 mmol), Cs2CO3 (22.8 g, 70 mmol), 및 N-리간드 (1.14 g, 5.83 mmol)를 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 피라졸 (5.56 g, 81.7 mmol) 및 1-브로모-4-요오도-2-(메톡시메톡시)벤젠 (B58; 20 g, 58.3 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 여과시키고, 여과액을 에틸 아세테이트 (3 x200 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaCl 용액 (200 mL)으로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:4)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[4-브로모-3-(메톡시메톡시)페닐]피라졸 (B59; 9.7)을 오일로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z):283 [M+H]+.Copper iodide (1.11 g, 5.83 mmol), Cs 2 CO 3 (22.8 g, 70 mmol), and N-ligand (1.14 g, 5.83 mmol) in dimethylformamide (200 mL) were stirred at 60° C. for 1 hour. . Then pyrazole (5.56 g, 81.7 mmol) and 1-bromo-4-iodo-2-(methoxymethoxy)benzene (B58; 20 g, 58.3 mmol) were added and the resulting solution was heated at 100 °C. Stir for 4 hours. The mixture was then filtered, the filtrate was extracted with ethyl acetate (3 x200 mL) and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (200 mL). The mixture was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated in vacuo, and purified by silica gel column chromatography, eluting with ethyl acetate/petroleum ether (1:4) to yield 1-[4-bromo-3-(methoxymethoxy) )phenyl]pyrazole (B59; 9.7) as an oil. LCMS (ES, m/z ): 283 [M+H] + .

중간체 B60의 합성Synthesis of Intermediate B60

Figure pct00384
Figure pct00384

디옥산 (80 mL) 중 1-[4-브로모-3-(메톡시메톡시)페닐]피라졸 (B59; 8 g, 28.3 mmol), B2pin2 (14.4 g, 56.5 mmol), K2CO3 (3.9 g, 28.3 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (2.3 g, 2.83 mmol), 및 요오드화구리 (0.54 g, 2.8 mmol)의 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 여과시키고, 여과액을 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaCl 용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르 (3:50)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[3-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페닐]피라졸 (B60; 7 g)을 오일로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z):331 [M+H]+.1-[4-bromo-3-(methoxymethoxy)phenyl]pyrazole (B59; 8 g, 28.3 mmol), B 2 pin 2 (14.4 g, 56.5 mmol), K in dioxane (80 mL) A mixture of 2 CO 3 (3.9 g, 28.3 mmol), Pd(dppf)Cl 2 -CH 2 Cl 2 (2.3 g, 2.83 mmol), and copper iodide (0.54 g, 2.8 mmol) was stirred at 80° C. for 8 hours. made it The mixture was then filtered, the filtrate was extracted with ethyl acetate (3x100 mL) and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with ethyl acetate/petroleum ether (3:50) to give 1-[3-(methoxymethoxy)-4-(4,4,5,5-tetramethyl- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] pyrazole (B60; 7 g) was obtained as an oil. LCMS (ES, m/z ):331 [M+H] + .

중간체 B62의 합성Synthesis of Intermediate B62

Figure pct00385
Figure pct00385

디옥산/H2O (40 mL) 중 메틸 3-브로모-6-클로로피리딘-2-카르복실레이트 (B61; 4 g, 16 mmol), 1-[3-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피라졸 (B60; 4.75 g, 14.4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1.17 g, 1.6 mmol), 및 K3PO4 (10.2 g, 47.9 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 8시간 동안 교반시키고, 이어서 여과시켰다. 여과액을 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaCl 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 6-클로로-3-[2-(메톡시메톡시)-4-(피라졸-1-일)페닐]피리딘-2-카르복실레이트 (B62; 2.1 g)를 오일로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z):374 [M+H]+.Methyl 3-bromo-6-chloropyridine-2-carboxylate (B61; 4 g, 16 mmol), 1-[3-(methoxymethoxy)-4 in dioxane/H 2 O (40 mL) -(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]pyrazole (B60; 4.75 g, 14.4 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (1.17 g, 1.6 mmol), and K 3 PO 4 (10.2 g, 47.9 mmol) was stirred at 80° C. for 8 h under a nitrogen atmosphere, then filtered. The filtrate was extracted with ethyl acetate (3x10 mL) and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with ethyl acetate/petroleum ether (1:10) to give methyl 6-chloro-3-[2-(methoxymethoxy)-4-(pyrazol-1-yl )Phenyl]pyridine-2-carboxylate (B62; 2.1 g) was obtained as an oil. LCMS (ES, m/z ): 374 [M+H] + .

중간체 B63의 합성Synthesis of Intermediate B63

Figure pct00386
Figure pct00386

디클로로메탄 (80 mL) 중 메틸 6-클로로-3-[2-(메톡시메톡시)-4-(피라졸-1-일) 페닐]피리딘 -2-카르복실레이트 (B62; 1.9 g, 5.1 mmol), 및 DIBAL-H (27 mL, 133 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 -30℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물/얼음 조로 냉각시키고, 20 mL의 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 (3x40 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaCl 용액 (40 mL)으로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 [6-클로로-3-[2-(메톡시메톡시)-4-(피라졸-1-일)페닐]피리딘-2-일]메탄올 (B63; 1.3 g)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z):346 [M+H]+.Methyl 6-chloro-3-[2-(methoxymethoxy)-4-(pyrazol-1-yl)phenyl]pyridine-2-carboxylate (B62; 1.9 g, 5.1 in dichloromethane (80 mL)) mmol), and DIBAL-H (27 mL, 133 mmol) was stirred at -30 °C for 2 h under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled with a water/ice bath and quenched by addition of 20 mL of water. The resulting solution was extracted with dichloromethane (3x40 mL) and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (40 mL) then dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to crude [6-chloro-3-[2 Obtained -(methoxymethoxy)-4-(pyrazol-1-yl)phenyl]pyridin-2-yl]methanol (B63; 1.3 g) as a solid. LCMS (ES, m/z ): 346 [M+H] + .

중간체 B64의 합성Synthesis of Intermediate B64

Figure pct00387
Figure pct00387

[6-클로로-3-[2-(메톡시메톡시)-4-(피라졸-1-일)페닐]피리딘-2-일]메탄올 (B63; 1.3 g, 3.76 mmol) 및 디옥산 중 HCl (20 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올 (50:3)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[6-클로로-2-(히드록시메틸)피리딘-3-일]-5-(피라졸-1-일)페놀 (B64; 760 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z):302 [M+H]+.[6-chloro-3-[2-(methoxymethoxy)-4-(pyrazol-1-yl)phenyl]pyridin-2-yl]methanol (B63; 1.3 g, 3.76 mmol) and HCl in dioxane (20 mL) of the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane/methanol (50:3) to give 2-[6-chloro-2-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]-5-(pyrazole- 1-yl)phenol (B64; 760 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z ):302 [M+H] + .

중간체 B65의 합성Synthesis of Intermediate B65

Figure pct00388
Figure pct00388

테트라히드로푸란 (100 mL) 중 2-[6-클로로-2-(히드록시메틸)피리딘-3-일]-5-(피라졸-1-일)페놀 (B64; 800 mg, 2.65 mmol), P(t-Bu)3 (1.61 g, 7.95 mmol), 및 1,1′-(아조디카르보닐)디피페리딘 (2 g, 7.95 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 이어서 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaCl 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:4)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[3-클로로-5H-크로메노[3,4-b]피리딘-8-일]피라졸 (B65; 400 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z):284 [M+H]+.2-[6-chloro-2-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]-5-(pyrazol-1-yl)phenol (B64; 800 mg, 2.65 mmol) in tetrahydrofuran (100 mL), A mixture of P(t-Bu) 3 (1.61 g, 7.95 mmol) and 1,1′-(azodicarbonyl)dipiperidine (2 g, 7.95 mmol) was stirred at 0° C. for 6 hours under a nitrogen atmosphere. made it The resulting solution was then extracted with ethyl acetate (3x50 mL) and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate/petroleum ether (1:4) to give 1-[3-chloro-5H-chromeno[3,4-b]pyridin-8-yl]pyrazole (B65; 400 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z ): 284 [M+H] + .

화합물 134의 합성Synthesis of Compound 134

Figure pct00389
Figure pct00389

디옥산 (5 mL) 중 1-[3-클로로-5H-크로메노[3,4-b]피리딘-8-일]피라졸 (B65; 200 mg, 0.71 mmol), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-아민 (B36; 220 mg, 1.41 mmol), tBuXPhos Pd G3 (56 mg, 0.07 mmol), 및 t-BuONa (135 mg, 1.41 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 밀봉 튜브에서 80℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 이어서, 생성된 혼합물을 여과시키고, 여과액을 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaCl 용액 (10 mL)으로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올 (10:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,2,6,6-테트라메틸-N-[8-(피라졸-1-일)-5H-크로메노 [3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-4-아민 (화합물 134; 260 mg)을 폼으로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z):404 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56 - 6.47 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 1.81 (dd, J = 12.3, 3.6 Hz, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.03 (d, J = 20.4 Hz, 8H).1-[3-chloro-5H-chromeno[3,4-b]pyridin-8-yl]pyrazole (B65; 200 mg, 0.71 mmol), 2,2,6,6 in dioxane (5 mL) A mixture of -tetramethylpiperidin-4-amine (B36; 220 mg, 1.41 mmol), tBuXPhos Pd G3 (56 mg, 0.07 mmol), and t-BuONa (135 mg, 1.41 mmol) was placed in a sealed tube under a nitrogen atmosphere. was stirred at 80 °C for 8 hours. The resulting mixture was then filtered, the filtrate was extracted with ethyl acetate (3x10 mL) and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (10 mL) then dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with dichloromethane/methanol (10:1) to give 2,2,6,6-tetramethyl-N-[8-(pyrazol-1-yl)-5H- Chromeno[3,4-b]pyridin-3-yl]piperidin-4-amine (Compound 134; 260 mg) was obtained as a foam. LCMS (ES, m/z ): 404 [M+H] + . 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm ) δ 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.50 ( dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56 - 6.47 (m, 2H), 5.02 (s, 2H) ), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 1.81 (dd, J = 12.3, 3.6 Hz, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.03 (d, J = 20.4 Hz, 8H).

실시예Example 13: 화합물 125의 합성 13: synthesis of compound 125

Figure pct00390
Figure pct00390

2,2,6,6-테트라메틸-N-[8-(피라졸-1-일)-5H-크로메노 [3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-4-아민 (실시예 12로부터의 화합물 134; 60 mg, 0.15 mmol), 수소화나트륨 (17.8 mg, 0.75 mmol), 및 메틸 요오다이드 (42.2 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응물을 5 mL의 물/얼음의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3x5 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 5 mL의 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 분취용 HPLC (조건 1, 구배 2)로 정제하여 N,2,2,6,6-펜타메틸-N-[8-(피라졸-1-일) -5H-크로메노[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-4-아민 (화합물 125; 11.8 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z):418 [M+H]+. 1 HNMR (400 MHz, 메탄올-d 4, ppm) δ 8.21 (dd, J = 2.5, 0.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.57 - 6.51 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.01 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 3.5 Hz, 12H), 0.12 (d, J = 1.0 Hz, 1H). 2,2,6,6-tetramethyl-N-[8-(pyrazol-1-yl)-5H-chromeno[3,4-b]pyridin-3-yl]piperidin-4-amine ( A mixture of Compound 134 from Example 12; 60 mg, 0.15 mmol), sodium hydride (17.8 mg, 0.75 mmol), and methyl iodide (42.2 mg, 0.3 mmol) was stirred in a sealed tube at room temperature for 8 hours. . The reaction was then quenched by addition of 5 mL of water/ice, the resulting solution was extracted with ethyl acetate (3x5 mL) and the combined organic layers were washed with 5 mL of saturated NaCl solution. The mixture was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated in vacuo and the crude product was purified by preparative HPLC (condition 1, gradient 2) to N,2,2,6,6-pentamethyl-N-[8-(pyrazole Obtained -1-yl)-5H-chromeno[3,4-b]pyridin-3-yl]piperidin-4-amine (Compound 125; 11.8 mg) as a solid. LCMS (ES, m/z ): 418 [M+H] + . 1 HNMR (400 MHz, methanol-d4 , ppm ) δ 8.21 (dd, J = 2.5, 0.6 Hz, 1H), 7.83 ( d , J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.39 (dd , J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.57 - 6.51 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.01 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 3.5 Hz, 12H), 0.12 (d, J = 1.0 Hz, 1H) .

실시예Example 14: 화합물 124의 합성 14: synthesis of compound 124

중간체 B66의 합성Synthesis of Intermediate B66

Figure pct00391
Figure pct00391

디옥산 (10 mL) 중 1-[3-클로로-5H-크로메노[3,4-b]피리딘-8-일]피라졸 (B65; 200 mg, 0.71 mmol), tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-아미노-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B36'; 319 mg, 1.41 mmol), tBuXPhos Pd G3 (56 mg, 0.07 mmol), 및 t-BuONa (135 mg, 1.41 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 밀봉 튜브에서 80℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 여과시키고, 여과액을 에틸 아세테이트 (3 x10 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 NaCl (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:4)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[[8-(피라졸-1-일)-5H-크로메노[3,4-b]피리딘-3-일]아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B66; 270 mg)를 폼으로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z):474 [M+H]+.1-[3-chloro-5H-chromeno[3,4-b]pyridin-8-yl]pyrazole (B65; 200 mg, 0.71 mmol) in dioxane (10 mL), tert-butyl (1R,3S ,5S)-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B36'; 319 mg, 1.41 mmol), tBuXPhos Pd G3 (56 mg, 0.07 mmol), and t- A mixture of BuONa (135 mg, 1.41 mmol) was stirred at 80° C. for 8 h in a sealed tube under a nitrogen atmosphere. The mixture was then filtered, the filtrate was extracted with ethyl acetate (3 x10 mL) and the combined organic extracts were washed with saturated NaCl (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate/petroleum ether (1:4) to give tert-butyl (1R,3S,5S)-3-[[8-(pyrazol-1-yl)- 5H-chromeno[3,4-b]pyridin-3-yl]amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B66; 270 mg) was obtained as a foam. LCMS (ES, m/z ):474 [M+H] + .

중간체 B67의 합성Synthesis of intermediate B67

Figure pct00392
Figure pct00392

디메틸포름아미드 (10 mL) 중 tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[[8-(피라졸-1-일)-5H-크로메노[3,4-b]피리딘-3-일]아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B66; 150 mg, 0.32 mmol, 수소화나트륨 (76mg, 3.17 mmol), 및 메틸 요오다이드 (450 mg, 3.17 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 밀봉 튜브에서 0℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaCl 용액 (10 mL)으로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[메틸[8-(피라졸-1-일)-5H-크로메노 [3,4-b]피리딘-3-일]아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B67; 140 mg )를 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z):488 [M+H]+.tert-butyl (1R,3S,5S)-3-[[8-(pyrazol-1-yl)-5H-chromeno[3,4-b]pyridin-3-yl in dimethylformamide (10 mL) ]amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B66; 150 mg, 0.32 mmol, sodium hydride (76mg, 3.17 mmol), and methyl iodide (450 mg, 3.17 mmol) ) was stirred in a sealed tube at 0°C for 2 hours under a nitrogen atmosphere, then the reaction was quenched by the addition of water The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 x 10 mL), and the combined organic layers were saturated NaCl solution (10 mL), then dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to yield crude tert-butyl (1R,3S,5S)-3-[methyl[8-(pyrazol-1-yl)-5H- Chromeno[3,4-b]pyridin-3-yl]amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B67; 140 mg) was obtained as a solid.LCMS (ES, m/z ):488 [M+H] + .

화합물 124의 합성Synthesis of Compound 124

Figure pct00393
Figure pct00393

tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[메틸[8-(피라졸-1-일)-5H-크로메노[3,4-b]피리딘-3-일]아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B67; 150 mg), 및 디옥산 중 HCl (10 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 분취용 HPLC (조건 1, 구배 2)로 정제하여 (1R,3S,5S)-N-메틸-N-[8-(피라졸-1-일)-5H-크로메노 [3,4-b]피리딘-3-일]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-아민 (화합물 124; 20.3 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z):387 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 3H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.57 - 6.52 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.04 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 1.96 (s, 5H), 1.65 (d, J = 13.0 Hz, 2H).tert-Butyl (1R,3S,5S)-3-[methyl[8-(pyrazol-1-yl)-5H-chromeno[3,4-b]pyridin-3-yl]amino]-8-aza A mixture of bicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B67; 150 mg) and HCl in dioxane (10 mL) was stirred at room temperature for 2 hours, then concentrated under vacuum. The resulting crude product was purified by preparative HPLC (condition 1, gradient 2) to (1R,3S,5S)-N-methyl-N-[8-(pyrazol-1-yl)-5H-chromeno [3 ,4-b]pyridin-3-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine (Compound 124; 20.3 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z ): 387 [M+H] + . 1H NMR (400 MHz, DMSO - d6 ) δ 8.52 ( d , J = 2.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 3H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H) 8.9 Hz, 1H), 6.57 - 6.52 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.04 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 1.96 ( s, 5H), 1.65 (d, J = 13.0 Hz, 2H).

실시예Example 15: 화합물 135의 합성 15: synthesis of compound 135

Figure pct00394
Figure pct00394

tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[[8-(피라졸-1-일)-5H-크로메노[3,4-b]피리딘-3-일]아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B66; 80 mg, 0.17 mmol) 및 디옥산 중 HCl (10 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC (조건 1, 구배 2)로 정제하여 (1R,3S,5S)-N-[8-(피라졸-1-일)-5H-크로메노[3,4-b]피리딘-3-일]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-아민 (화합물 135; 18.3 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z):373 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.56 - 6.47 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.77 - 1.72 (m, 4H), 1.48 - 1.38 (m, 2H).tert-Butyl (1R,3S,5S)-3-[[8-(pyrazol-1-yl)-5H-chromeno[3,4-b]pyridin-3-yl]amino]-8-azabicycle A mixture of lo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B66; 80 mg, 0.17 mmol) and HCl in dioxane (10 mL) was stirred at room temperature for 2 hours and the resulting mixture was concentrated in vacuo. . The crude product was purified by preparative HPLC (condition 1, gradient 2) to (1R,3S,5S)-N-[8-(pyrazol-1-yl)-5H-chromeno[3,4-b]pyridine. Obtained -3-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine (Compound 135; 18.3 mg) as a solid. LCMS (ES, m/z ): 373 [M+H] + . 1H NMR (400 MHz, DMSO - d6 ) δ 8.51 ( d , J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.56 - 6.47 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.77 - 1.72 (m, 4H), 1.48 - 1.38 (m, 2H).

실시예Example 16: 화합물 128의 합성 16: synthesis of compound 128

중간체 B69의 합성Synthesis of intermediate B69

Figure pct00395
Figure pct00395

리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (5 g, 30 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 3-브로모-6-클로로-2-메틸피리딘 (B68; 2.1 g, 10 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하고, 혼합물을 추가 0.5시간 동안 교반시켰다. 이어서 디에틸 카르보네이트 (1.89 g, 16 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 수성 상을 분리하고, 추가로 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 석유 에테르/에틸 아세테이트 (9:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(3-브로모-6-클로로피리딘-2-일)아세테이트 (B69; 2.3g)를 오일로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 278 [M+H]+.Lithium bis(trimethylsilyl)amide (5 g, 30 mmol) was dissolved in 3-bromo-6-chloro-2-methylpyridine (B68; 2.1 g, 10 mmol) in tetrahydrofuran (60 mL) at room temperature under a nitrogen atmosphere. was added portionwise to a solution of , and the mixture was stirred for an additional 0.5 h. Then diethyl carbonate (1.89 g, 16 mmol) was added and the resulting mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was then quenched with water and diluted with ethyl acetate. The aqueous phase was separated and further extracted with ethyl acetate (2 x 100 mL). The combined organic layers were then washed with brine (25 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with petroleum ether/ethyl acetate (9:1) to give ethyl 2-(3-bromo-6-chloropyridin-2-yl)acetate (B69; 2.3 g). Obtained as an oil. LCMS (ES, m/z): 278 [M+H] + .

중간체 B70의 합성Synthesis of Intermediate B70

Figure pct00396
Figure pct00396

인산삼칼륨 (1.14 g, 5.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (146 mg, 0.18 mmol)를 디옥산 (10 mL) 및 H2O (2 mL) 중 1-[3-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피라졸 (실시예 12로부터의 B60; 593 mg, 1.8 mmol) 및 에틸 2-(3-브로모-6-클로로피리딘-2-일)아세테이트 (B69; 500 mg, 1.8 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-[6-클로로-3-[2-(메톡시메톡시)-4-(피라졸-1-일)페닐]피리딘-2-일]아세테이트 (B70; 300 mg)를 오일로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 402 [M+H] +. Tripotassium phosphate (1.14 g, 5.4 mmol) and Pd(dppf)Cl 2 -CH 2 Cl 2 (146 mg, 0.18 mmol) were dissolved in 1-[3- (methoxymethoxy)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]pyrazole (B60 from Example 12; 593 mg , 1.8 mmol) and ethyl 2-(3-bromo-6-chloropyridin-2-yl)acetate (B69; 500 mg, 1.8 mmol) and the resulting mixture was added to a mixture of 1 Stir for an hour. The mixture was then concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography, eluting with petroleum ether/ethyl acetate (5:1) to give ethyl 2-[6-chloro-3-[2-(methoxymethoxy)- Obtained 4-(pyrazol-1-yl)phenyl]pyridin-2-yl]acetate (B70; 300 mg) as an oil. LCMS (ES, m/z): 402 [M+H] + .

중간체 B71의 합성Synthesis of Intermediate B71

Figure pct00397
Figure pct00397

DIBAL-H (531 mg, 3.74 mmol)를 질소 분위기 하에 -40℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 에틸 2-[6-클로로-3-[2-(메톡시메톡시)-4-(피라졸-1-일)페닐]피리딘-2-일]아세테이트 (B70; 300 mg, 0.75 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 포화 NaOH (수성)로 pH 10까지 염기성화하였다. 이어서 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[6-클로로-3-[2-(메톡시메톡시)-4-(피라졸-1-일)페닐]피리딘-2-일]에탄올 (B71; 170 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 360 [M+H]+.DIBAL-H (531 mg, 3.74 mmol) was added to ethyl 2-[6-chloro-3-[2-(methoxymethoxy)-4-(pyrazole) in dichloromethane (5 mL) at -40°C under a nitrogen atmosphere. -1-yl)phenyl]pyridin-2-yl]acetate (B70; 300 mg, 0.75 mmol) was added portionwise and the resulting mixture was stirred at -40°C for 1 hour. The reaction mixture was quenched with water and basified to pH 10 with saturated NaOH (aq). The aqueous phase was then separated and extracted with dichloromethane (2 x 10 mL). The combined organic layers were washed with brine (25 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with petroleum ether/ethyl acetate (1:1) to give 2-[6-chloro-3-[2-(methoxymethoxy)-4-(pyrazole-1 Obtained -yl)phenyl]pyridin-2-yl]ethanol (B71; 170 mg) as a solid. LCMS (ES, m/z): 360 [M+H] + .

중간체 B72의 합성Synthesis of Intermediate B72

Figure pct00398
Figure pct00398

2-[6-클로로-3-[2-(메톡시메톡시)-4-(피라졸-1-일)페닐]피리딘-2-일]에탄올 (B71; 200 mg, 0.56 mmol), 1,4-디옥산 중 HCl (2 mL, 35 mmol), 및 메탄올 (1 ml)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 농축시켰다. 이어서 메탄올 및 트리에틸아민을 첨가하여 pH를 중화시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[6-클로로-2-(2-히드록시에틸)피리딘-3-일]-5-(피라졸-1-일)페놀 (B72; 102 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 316 [M+H]+.2-[6-chloro-3-[2-(methoxymethoxy)-4-(pyrazol-1-yl)phenyl]pyridin-2-yl]ethanol (B71; 200 mg, 0.56 mmol), 1, A mixture of HCl (2 mL, 35 mmol) and methanol (1 ml) in 4-dioxane was stirred at room temperature for 1 hour, then concentrated. Methanol and triethylamine were then added to neutralize the pH and the solvent evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with petroleum ether/ethyl acetate (1:1) to give 2-[6-chloro-2-(2-hydroxyethyl)pyridin-3-yl]-5-( Pyrazol-1-yl)phenol (B72; 102 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z): 316 [M+H] + .

중간체 B73의 합성Synthesis of intermediate B73

Figure pct00399
Figure pct00399

디이소프로필 아조디카르복실레이트 (141 mg, 0.7 mmol)를 0℃의 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 2-[6-클로로-2-(2-히드록시에틸)피리딘-3-일]-5-(피라졸-1-일)페놀 (B72; 110 mg, 0.35 mmol) 및 트리페닐포스핀 (183 mg, 0.7 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 상기 혼합물을 농축시키고, 잔사를 석유 에테르/에틸 아세테이트 (3:1)로 용출시키는 분취용 TLC로 정제하여 5-클로로-13-(피라졸-1-일)-10-옥사-6-아자트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔 (B73; 49 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 298 [M+H]+.Diisopropyl azodicarboxylate (141 mg, 0.7 mmol) was dissolved in 2-[6-chloro-2-(2-hydroxyethyl)pyridin-3-yl]- in tetrahydrofuran (2 mL) at 0 °C. It was added dropwise to a solution of 5-(pyrazol-1-yl)phenol (B72; 110 mg, 0.35 mmol) and triphenylphosphine (183 mg, 0.7 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was then concentrated and the residue was purified by preparative TLC eluting with petroleum ether/ethyl acetate (3:1) to give 5-chloro-13-(pyrazol-1-yl)-10-oxa-6-aza Obtained tricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11),2(7),3,5,12,14-hexaene (B73; 49 mg) as a solid. LCMS (ES, m/z): 298 [M+H] + .

중간체 B74의 합성Synthesis of Intermediate B74

Figure pct00400
Figure pct00400

소듐 tert-부톡시드 (41.6 mg, 0.43 mmol) 및 t-BuXPhos 팔라듐(II) 바이페닐-2-아민 메실레이트 (11.5 mg, 0.014 mmol)를 디옥산 (3 mL) 중 5-클로로-13-(피라졸-1-일)-10-옥사-6-아자트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔 (B73; 43 mg, 0.14 mmol) 및 tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-아미노-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B36'; 49 mg, 0.22 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 하룻밤 교반시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[[13-(피라졸-1-일)-10-옥사-6-아자트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-5-일]아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B74; 42 mg)를 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 488 [M+H] +.Sodium tert-butoxide (41.6 mg, 0.43 mmol) and t-BuXPhos palladium(II) biphenyl-2-amine mesylate (11.5 mg, 0.014 mmol) were dissolved in 5-chloro-13-( Pyrazol-1-yl)-10-oxa-6-azatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11),2(7),3,5,12,14-hexa ene (B73; 43 mg, 0.14 mmol) and tert-butyl (1R,3S,5S)-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B36′; 49 mg, 0.22 mmol), and the resulting mixture was stirred overnight at 100° C. under a nitrogen atmosphere, then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with petroleum ether/ethyl acetate (5:1) to give tert-butyl (1R,3S,5S)-3-[[13-(pyrazol-1-yl)- 10-oxa-6-azatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11),2(7),3,5,12,14-hexaen-5-yl]amino] Obtained -8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B74; 42 mg) as a solid. LCMS (ES, m/z): 488 [M+H] + .

중간체 B75의 합성Synthesis of Intermediate B75

Figure pct00401
Figure pct00401

수소화나트륨 (4.1 mg, 0.17 mmol)을 디메틸포름아미드 (2 mL) 중 tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[[13-(피라졸-1-일)-10-옥사-6-아자트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-5-일]아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B74; 42 mg, 0.09 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 이어서 메틸 요오다이드 (24.5 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 0℃의 물 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3x15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 조 tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[메틸[13-(피라졸-1-일)-10-옥사-6-아자트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-5-일]아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B75; 21 mg)를 수득하고, 이를 직접적으로 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ES, m/z): 502 [M+H]+.Sodium hydride (4.1 mg, 0.17 mmol) was added to tert-butyl (1R,3S,5S)-3-[[13-(pyrazol-1-yl)-10-oxa-6- in dimethylformamide (2 mL). Azatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11),2(7),3,5,12,14-hexaen-5-yl]amino]-8-azabicyclo [3.2.1]octane-8-carboxylate (B74; 42 mg, 0.09 mmol) was added to the mixture and the mixture was stirred at 0° C. for 0.5 h. Then methyl iodide (24.5 mg, 0.17 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was quenched with 0 °C water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (2 x 15 mL). The combined organic layers were washed with brine (3x15 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to give crude tert-butyl (1R,3S,5S)-3-[methyl[13-(pyra Zol-1-yl)-10-oxa-6-azatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11),2(7),3,5,12,14-hexaene -5-yl]amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B75; 21 mg) was obtained and used directly in the next step. LCMS (ES, m/z): 502 [M+H] + .

화합물 128의 합성Synthesis of Compound 128

Figure pct00402
Figure pct00402

tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[메틸[13-(피라졸-1-일)-10-옥사-6-아자트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-5-일]아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B75; 27 mg, 0.054 mmol), 디옥산 중 4 M HCl (1 mL), 및 메탄올 (1 mL)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔사를 분취용 HPLC (조건 2, 구배 1)로 정제하여 N-[(1R,3S,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-N-메틸-13-(피라졸-1-일)-10-옥사-6-아자트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-5-아민 (화합물 128; 6.1 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 402 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.37 - 5.24 (m, 1H), 4.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 5H), 2.03 - 1.90 (m, 6H), 1.75 - 1.65 (m, 2H).tert-Butyl (1R,3S,5S)-3-[methyl[13-(pyrazol-1-yl)-10-oxa-6-azatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca- 1(11),2(7),3,5,12,14-hexaen-5-yl]amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B75; 27 mg , 0.054 mmol), 4 M HCl in dioxane (1 mL), and methanol (1 mL) was stirred at room temperature for 0.5 h. The solvent was evaporated and the resulting residue was purified by preparative HPLC (condition 2, gradient 1) to N-[(1R,3S,5S)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]- N-methyl-13-(pyrazol-1-yl)-10-oxa-6-azatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11),2(7),3, 5,12,14-hexaen-5-amine (Compound 128; 6.1 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z): 402 [M+H] + . 1H NMR (400 MHz, methanol - d4) δ 8.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 ( dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.37 - 5.24 (m , 1H), 4.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 5H), 2.03 - 1.90 (m, 6H), 1.75 - 1.65 (m, 2H).

실시예Example 17: 화합물 136의 합성 17: synthesis of compound 136

Figure pct00403
Figure pct00403

tert-부틸(1R,3S,5S)-3-[[13-(피라졸-1-일)-10-옥사-6-아자트리시클로[9.4.0.0^[2,7]] 펜타데카-1 (11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-5-일]아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (실시예 16으로부터의 B74; 30 mg, 0.062 mmol), 디옥산 중 4 M HCl (1 mL) 및 메탄올 (1 mL)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 이어서 용매를 증발시키고, 잔사를 분취용 HPLC (조건 2, 구배 1)로 정제하여 N-[(1R,3S,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-13-(피라졸-1-일)-10-옥사-6-아자트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-5-아민 (화합물 136; 6.2 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 388 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 , ppm) δ 8.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.54 (m, 2H), 4.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.91 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 4H), 1.61 - 1.48 (m, 2H).tert-butyl(1R,3S,5S)-3-[[13-(pyrazol-1-yl)-10-oxa-6-azatricyclo[9.4.0.0^[2,7]] pentadeca-1 (11),2(7),3,5,12,14-hexaen-5-yl]amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (from Example 16 B74; 30 mg, 0.062 mmol), 4 M HCl in dioxane (1 mL) and methanol (1 mL) was stirred at room temperature for 0.5 h. Then the solvent was evaporated and the residue was purified by preparative HPLC (condition 2, gradient 1) to N-[(1R,3S,5S)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-13 -(pyrazol-1-yl)-10-oxa-6-azatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11),2(7),3,5,12,14 -Hexaen-5-amine (Compound 136; 6.2 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z): 388 [M+H] + . 1H NMR (400 MHz, methanol - d 4 , ppm ) δ 8.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.54 (m, 2H), 4.69 ( t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.91 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 4H), 1.61 - 1.48 (m, 2H).

실시예Example 18: 화합물 137의 합성 18: synthesis of compound 137

Figure pct00404
Figure pct00404

소듐 tert-부톡시드 (145 mg, 1.5 mmol) 및 t-BuXPhos Phos 팔라듐(II) 바이페닐-2-아민 메실레이트 (40 mg, 0.05 mmol)를 디옥산 (2 mL) 중 5-클로로-13-(피라졸-1-일)-10-옥사-6-아자트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3, 5,12,14-헥사엔 (실시예 16으로부터의 B73; 150 mg, 0.5 mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-아민 (B36; 118 mg, 0.76 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 하룻밤 교반시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 이어서 분취용 HPLC (조건 2, 구배 1)에 의해 정제하여 13-(피라졸-1-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-10-옥사-6-아자트리시클로 [9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-5-아민 (화합물 137; 23.3 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 418 [M+H] +. 1 H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 6.60 - 6.53 (m, 2H), 4.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 2.91 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 7H), 1.31 - 1.25 (m, 7H).Sodium tert-butoxide (145 mg, 1.5 mmol) and t-BuXPhos Phos palladium(II) biphenyl-2-amine mesylate (40 mg, 0.05 mmol) were dissolved in 5-chloro-13- (pyrazol-1-yl)-10-oxa-6-azatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11),2(7),3, 5,12,14- Hexaene (B73 from Example 16; 150 mg, 0.5 mmol) and 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-amine (B36; 118 mg, 0.76 mmol) was added to the mixture was stirred overnight at 100° C. under a nitrogen atmosphere, then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with dichloromethane/methanol, followed by preparative HPLC (condition 2, gradient 1) to give 13-(pyrazol-1-yl)-N-(2,2,6, 6-tetramethylpiperidin-4-yl)-10-oxa-6-azatricyclo [9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11),2(7),3,5, 12,14-hexaen-5-amine (Compound 137; 23.3 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z): 418 [M+H] + . 1H NMR (400 MHz, methanol - d4) δ 8.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m , 2H), 6.60 - 6.53 (m, 2H), 4.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 2.91 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 7H), 1.31 - 1.25 (m, 7H).

실시예Example 19: 화합물 127의 합성 19: synthesis of compound 127

중간체 B77의 합성Synthesis of intermediate B77

Figure pct00405
Figure pct00405

인산삼칼륨 (4.57 g, 21.5 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (585 mg, 0.72 mmol)를 디옥산 (50 mL) 및 H2O (10 mL) 중 4-[3-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-(옥산-2-일)피라졸 (B76; 2.97 g, 7.18 mmol) 및 에틸 2-(3-브로모-6-클로로피리딘-2-일)아세테이트 (실시예 16으로부터의 B69; 2 g, 7.18 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-[6-클로로-3-[2-(메톡시메톡시)-4-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]페닐]피리딘-2-일]아세테이트 (B77; 1.71 g)를 오일로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 486 [M+H]+.Tripotassium phosphate (4.57 g, 21.5 mmol) and Pd(dppf)Cl 2 .CH 2 Cl 2 (585 mg, 0.72 mmol) were dissolved in 4-[3- (methoxymethoxy)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-1-(oxan-2-yl)pyrazole (B76; 2.97 g, 7.18 mmol) and ethyl 2-(3-bromo-6-chloropyridin-2-yl)acetate (B69 from Example 16; 2 g, 7.18 mmol) and the mixture was stirred at 80° C. for 1 hour under a nitrogen atmosphere, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with petroleum ether/ethyl acetate (5:1) to give ethyl 2-[6-chloro-3-[2-(methoxymethoxy)-4-[1-( Obtained oxan-2-yl)pyrazol-4-yl]phenyl]pyridin-2-yl]acetate (B77; 1.71 g) as an oil. LCMS (ES, m/z): 486 [M+H] + .

중간체 B78의 합성Synthesis of Intermediate B78

Figure pct00406
Figure pct00406

톨루엔 (35 mL) 중 DIBAL-H (5 g, 35 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 톨루엔 (5 mL) 중 에틸 2-[6-클로로-3-[2-(메톡시메톡시)-4-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]페닐] 피리딘-2-일]아세테이트 (B77; 1.71 g, 3.52 mmol)의 용액에 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 -50℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 H2O (1.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 이어서 15분 동안 교반시키면서 15% 수성 수산화나트륨 (1.5 mL)을 첨가하였다. 다음, 물 (3.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3x30 mL)로 세척하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 조 2-[6-클로로-3-[2-(메톡시메톡시)-4-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]페닐]피리딘-2-일]에탄올 (B78; 235 mg)을 오일로서 수득하고, 이를 직접적으로 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ES, m/z): 444 [M+H]+.A mixture of DIBAL-H (5 g, 35 mmol) in toluene (35 mL) was dissolved in ethyl 2-[6-chloro-3-[2-(methoxymethoxy) in toluene (5 mL) at -78°C under a nitrogen atmosphere. )-4-[1-(oxan-2-yl)pyrazol-4-yl]phenyl]pyridin-2-yl]acetate (B77; 1.71 g, 3.52 mmol). The resulting mixture was then stirred at -50 °C for 1 hour, then H 2 O (1.5 mL) was added and the mixture stirred for 15 minutes, then 15% aqueous sodium hydroxide (1.5 mL) with stirring for 15 minutes. ) was added. Water (3.5 mL) was then added and the mixture was dried over anhydrous sodium sulfate. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with ethyl acetate (3x30 mL), and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give crude 2-[6-chloro-3-[2-(methoxymethoxy)-4-[ 1-(dioxan-2-yl)pyrazol-4-yl]phenyl]pyridin-2-yl]ethanol (B78; 235 mg) was obtained as an oil, which was used directly in the next step. LCMS (ES, m/z): 444 [M+H] + .

중간체 B79의 합성Synthesis of Intermediate B79

Figure pct00407
Figure pct00407

메탄올 (2 mL) 중 2-[6-클로로-3-[2-(메톡시메톡시)-4-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]페닐]피리딘-2-일]에탄올 (B78; 253 mg, 0.57 mmol), 및 1,4-디옥산 중 HCl (2 mL)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 용매를 증발시키고, 잔사를 메탄올 (2 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민으로 염기성화하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 디클로로메탄/메탄올 (12:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 2-[6-클로로-2-(2-히드록시에틸)피리딘-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 (B79; 203 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 416 [M+H]+.2-[6-chloro-3-[2-(methoxymethoxy)-4-[1-(oxan-2-yl)pyrazol-4-yl]phenyl]pyridin-2- in methanol (2 mL) A solution of yl]ethanol (B78; 253 mg, 0.57 mmol) and HCl (2 mL) in 1,4-dioxane was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was then evaporated and the residue was dissolved in methanol (2 mL) and basified with triethylamine. After evaporation of the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane/methanol (12:1) to give crude 2-[6-chloro-2-(2-hydroxyethyl)pyridine-3- yl]-5-(1H-pyrazol-4-yl)phenol (B79; 203 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z): 416 [M+H] + .

중간체 B80의 합성Synthesis of Intermediate B80

Figure pct00408
Figure pct00408

테트라히드로푸란 (4 mL) 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (265 mg, 1.15 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 테트라히드로푸란 (6 mL) 중 2-[6-클로로-2-(2-히드록시에틸)피리딘-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 (B79; 121 mg, 0.38 mmol) 및 트리페닐포스핀 (201 mg, 0.77 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 용매를 증발시키고, 잔사를 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 5-클로로-13-(1H-피라졸-4-일)-10-옥사-6-아자트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔 (B80; 130 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 298 [M+H]+.A mixture of di-tert-butyl azodicarboxylate (265 mg, 1.15 mmol) in tetrahydrofuran (4 mL) was dissolved in 2-[6-chloro-2 in tetrahydrofuran (6 mL) at 0 °C under a nitrogen atmosphere. -(2-hydroxyethyl)pyridin-3-yl]-5-(1H-pyrazol-4-yl)phenol (B79; 121 mg, 0.38 mmol) and triphenylphosphine (201 mg, 0.77 mmol) It was added dropwise to the solution. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then the solvent was evaporated and the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with petroleum ether/ethyl acetate (1:1) to give crude 5-chloro-13-( 1H-pyrazol-4-yl)-10-oxa-6-azatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11),2(7),3,5,12,14 -Hexaene (B80; 130 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z): 298 [M+H] + .

중간체 B81의 합성Synthesis of Intermediate B81

Figure pct00409
Figure pct00409

수소화나트륨 (19.5 mg, 0.81 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃에서 디메틸포름아미드 (3 mL) 중 5-클로로-13-(1H-피라졸-4-일)-10-옥사-6-아자트리시클로[9.4.0.0^[2,7]] 펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔 (121 mg, 0.406 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후, SEMCl (203 mg, 1.22 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 0℃의 물 (5 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-13-(1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-4-일)-10-옥사-6-아자트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔 (B81; 131 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 428 [M+H]+.Sodium hydride (19.5 mg, 0.81 mmol) was added to 5-chloro-13-(1H-pyrazol-4-yl)-10-oxa-6-azatricyclo in dimethylformamide (3 mL) at 0°C under a nitrogen atmosphere. [9.4.0.0^[2,7]] was added portionwise to a solution of pentadeca-1(11),2(7),3,5,12,14-hexaene (121 mg, 0.406 mmol). After stirring for 30 minutes, SEMCl (203 mg, 1.22 mmol) was added dropwise and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was quenched with 0 °C water (5 mL) and extracted with ethyl acetate (3 x 5 mL). The combined organic layers were washed with brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with petroleum ether/ethyl acetate (5:1) to give 5-chloro-13-(1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrazole-4 -yl)-10-oxa-6-azatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11),2(7),3,5,12,14-hexaene (B81; 131 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z): 428 [M+H] + .

중간체 B82의 합성Synthesis of Intermediate B82

Figure pct00410
Figure pct00410

소듐 tert-부톡시드 (47 mg, 0.49 mmol) 및 t-BuXPhos Phos 팔라듐(II) 바이페닐-2-아민 메실레이트 (13 mg, 0.016 mmol)를 디옥산 (3 mL) 중 5-클로로-13-(1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-4-일)-10-옥사-6-아자트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔 (B81; 70 mg, 0.16 mmol) 및 tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-아미노-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B36'; 74 mg, 0.33 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 석유 에테르/에틸 아세테이트 (5:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[[13-(1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-4-일)-10-옥사-6-아자트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-5-일]아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B82; 41 mg)를 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 618 [M+H]+.Sodium tert-butoxide (47 mg, 0.49 mmol) and t-BuXPhos Phos palladium(II) biphenyl-2-amine mesylate (13 mg, 0.016 mmol) were dissolved in 5-chloro-13- (1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrazol-4-yl)-10-oxa-6-azatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11 ),2(7),3,5,12,14-hexaene (B81; 70 mg, 0.16 mmol) and tert-butyl (1R,3S,5S)-3-amino-8-azabicyclo[3.2. 1]octane-8-carboxylate (B36'; 74 mg, 0.33 mmol) was added to a solution, and the mixture was stirred at 100° C. for 3 h under a nitrogen atmosphere, then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with petroleum ether/ethyl acetate (5:1) to give tert-butyl (1R,3S,5S)-3-[[13-(1-[[2-(trimethyl) silyl)ethoxy]methyl]pyrazol-4-yl)-10-oxa-6-azatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11),2(7),3, 5,12,14-hexaen-5-yl]amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B82; 41 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z): 618 [M+H] + .

중간체 B83의 합성Synthesis of intermediate B83

Figure pct00411
Figure pct00411

수소화나트륨 (6.4 mg, 0.27 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃에서 디메틸포름아미드 (2 mL) 중 tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[[13-(1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-4-일)-10-옥사-6-아자트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-5-일]아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B82; 41 mg, 0.066 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 이어서 메틸 요오다이드 (28.3 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 0℃의 물 (5 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 조 tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[메틸[13-(1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-4-일)-10-옥사-6-아자트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-5-일]아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B83; 32 mg)를 고체로서 수득하고, 이를 직접적으로 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ES, m/z): 632 [M+H]+.Sodium hydride (6.4 mg, 0.27 mmol) was added to tert-butyl (1R,3S,5S)-3-[[13-(1-[[2-(trimethyl) in dimethylformamide (2 mL) at 0°C under a nitrogen atmosphere. silyl)ethoxy]methyl]pyrazol-4-yl)-10-oxa-6-azatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11),2(7),3, added portionwise to a solution of 5,12,14-hexaen-5-yl]amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B82; 41 mg, 0.066 mmol); The mixture was stirred for 30 minutes. Then methyl iodide (28.3 mg, 0.2 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was quenched with 0 °C water (5 mL) and extracted with ethyl acetate (3 x 5 mL). The combined organic layers were washed with brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give crude tert-butyl (1R,3S,5S)-3-[methyl[13-(1-[[ 2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrazol-4-yl)-10-oxa-6-azatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11),2(7 ),3,5,12,14-hexaen-5-yl]amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B83; 32 mg) as a solid, which It was directly used in the next step. LCMS (ES, m/z): 632 [M+H] + .

화합물 127의 합성Synthesis of Compound 127

Figure pct00412
Figure pct00412

디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[메틸[13-(1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-4-일)-10-옥사-6-아자트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-5-일]아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B83; 12 mg, 0.019 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 용매를 증발시키고, 생성된 잔사를 분취용 HPLC (조건 2, 구배 4)로 정제하여 N-[(1R,3S,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-N-메틸-13-(1H-피라졸-4-일)-10-옥사-6-아자트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-5-아민 (화합물 127; 3.1 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 402 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.99 (s, 2H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.37 - 5.21 (m, 1H), 4.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.97 - 2.88 (m, 5H), 2.01 - 1.92 (m, 6H), 1.77 - 1.66 (m, 2H).tert-Butyl (1R,3S,5S)-3-[methyl[13-(1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrazol-4-yl)-10 in dichloromethane (1 mL) -Oxa-6-azatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11),2(7),3,5,12,14-hexaen-5-yl]amino]- A mixture of 8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B83; 12 mg, 0.019 mmol) and trifluoroacetic acid (1 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. Then the solvent was evaporated and the resulting residue was purified by preparative HPLC (condition 2, gradient 4) to N-[(1R,3S,5S)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] -N-methyl-13-(1H-pyrazol-4-yl)-10-oxa-6-azatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11),2(7) ,3,5,12,14-hexaen-5-amine (Compound 127; 3.1 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z): 402 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, methanol-d 4 ) δ 7.99 (s, 2H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 ( m, 2H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.37 - 5.21 (m, 1H), 4.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.97 - 2.88 (m , 5H), 2.01 - 1.92 (m, 6H), 1.77 - 1.66 (m, 2H).

실시예Example 20: 화합물 114의 합성 20: synthesis of compound 114

중간체 B84의 합성Synthesis of Intermediate B84

Figure pct00413
Figure pct00413

소듐 tert-부톡시드 (59 mg, 0.62 mmol) 및 tBuXPhos Pd G3 (16 mg, 0.02 mmol)을 디옥산 (3 mL) 중 5-클로로-13-(1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-4-일)-10-옥사-6-아자트리시클로 [9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔 (실시예 21로부터의 B81; 88 mg, 0.22 mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-아민 (B36; 64 mg, 0.41 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 디클로로메탄/메탄올 (10:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-13-(1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-4-일)-10-옥사-6-아자트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-5-아민 (B84; 51 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 548 [M+H]+.Sodium tert-butoxide (59 mg, 0.62 mmol) and tBuXPhos Pd G3 (16 mg, 0.02 mmol) were dissolved in 5-chloro-13-(1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy ]methyl]pyrazol-4-yl)-10-oxa-6-azatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11),2(7),3,5,12, To a solution of 14-hexaene (B81 from Example 21; 88 mg, 0.22 mmol) and 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-amine (B36; 64 mg, 0.41 mmol) , and the mixture was stirred at 100° C. for 3 hours under a nitrogen atmosphere. The mixture was then concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane/methanol (10:1) to give N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl) -13-(1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrazol-4-yl)-10-oxa-6-azatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca- 1(11),2(7),3,5,12,14-hexaen-5-amine (B84; 51 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z): 548 [M+H] + .

중간체 B85의 합성Synthesis of Intermediate B85

Figure pct00414
Figure pct00414

수소화나트륨 (4.5 mg, 0.19 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃에서 디메틸포름아미드 (2 mL) 중 N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-13-(1-[[2-(트리메틸실릴) 에톡시]메틸]피라졸-4-일)-10-옥사-6-아자트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-5-아민 (B84; 51 mg, 0.093 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 이어서 메틸 요오다이드 (39.6 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 0℃의 물 (0.5 mL)로 켄칭하고, 물 중 아세토니트릴 (10분에 걸쳐 10%에서 50%까지)로 용출시키는 C18 컬럼에서의 역 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-13-(1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-4-일)-10-옥사-6-아자트리시클로 [9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-5-아민 (B85; 21 mg)을 오일로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 562 [M+H]+.Sodium hydride (4.5 mg, 0.19 mmol) was dissolved in N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-13-(1) in dimethylformamide (2 mL) at 0°C under a nitrogen atmosphere. -[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrazol-4-yl)-10-oxa-6-azatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11); It was added portionwise to a solution of 2(7),3,5,12,14-hexaen-5-amine (B84; 51 mg, 0.093 mmol) and the mixture was stirred for 30 minutes. Then methyl iodide (39.6 mg, 0.28 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was quenched with 0 °C water (0.5 mL) and purified by reverse flash chromatography on a C18 column eluting with acetonitrile in water (10% to 50% over 10 min) to N-methyl-N -(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-13-(1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrazol-4-yl)-10-oxa -6-azatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11),2(7),3,5,12,14-hexaen-5-amine (B85; 21 mg) was obtained as an oil. LCMS (ES, m/z): 562 [M+H] + .

화합물 114의 합성Synthesis of Compound 114

Figure pct00415
Figure pct00415

디클로로메탄 (1 mL) 중 N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-13-(1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸] 피라졸-4-일)-10-옥사-6-아자트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-5-아민 (B85; 6 mg, 0.011 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 용매를 증발시키고, 생성된 잔사를 분취용 HPLC (조건 2, 구배 4)로 정제하여 N-메틸-13-(1H-피라졸-4-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-10-옥사-6-아자트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-5-아민 (화합물 114; 0.6 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 432 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.99 (s, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.65 (t, 2H), 4.59 (s, 1H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.25 - 2.08 (m, 2H), 1.62 - 1.54 (m, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 12H).N-methyl-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-13-(1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl in dichloromethane (1 mL) ] Pyrazol-4-yl)-10-oxa-6-azatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11),2(7),3,5,12,14- A mixture of hexaen-5-amine (B85; 6 mg, 0.011 mmol) and trifluoroacetic acid (1 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was then evaporated and the resulting residue was purified by preparative HPLC (condition 2, gradient 4) to N-methyl-13-(1H-pyrazol-4-yl)-N-(2,2,6,6 -Tetramethylpiperidin-4-yl)-10-oxa-6-azatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11),2(7),3,5,12 ,14-Hexaen-5-amine (Compound 114; 0.6 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z): 432 [M+H] + . 1H NMR (400 MHz, methanol - d 4 ) δ 7.99 (s, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 ( m, 2H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.65 (t, 2H), 4.59 (s, 1H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.25 - 2.08 (m, 2H), 1.62 - 1.54 (m, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 12H).

실시예Example 21: 화합물 121의 합성 21: synthesis of compound 121

중간체 B87의 합성Synthesis of intermediate B87

Figure pct00416
Figure pct00416

디클로로메탄 (30 mL) 중 메틸 6-아미노-3-브로모피리딘-2-카르복실레이트 (B86; 4.5 g, 19.5 mmol) 및 니트로소늄 테트라플루오로보레이트 (2.96 g, 0.03 mmol)의 혼합물을 0℃에서 36시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼에 적용하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (3:25)로 용출시켰다. 생성된 혼합물을 포화 NaCl (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 메틸 3-브로모-6-플루오로피리딘-2-카르복실레이트 (B87; 3.2 g)를 오일로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 234 [M+H]+.A mixture of methyl 6-amino-3-bromopyridine-2-carboxylate (B86; 4.5 g, 19.5 mmol) and nitrosonium tetrafluoroborate (2.96 g, 0.03 mmol) in dichloromethane (30 mL) was added to 0 C. was stirred for 36 hours. The reaction was then quenched with water (50 mL) and the residue was applied to a silica gel column and eluted with ethyl acetate/petroleum ether (3:25). The resulting mixture was washed with saturated NaCl (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated in vacuo to give methyl 3-bromo-6-fluoropyridine-2-carboxylate (B87; 3.2 g) as an oil. obtained. LCMS (ES, m/z ): 234 [M+H] + .

중간체 B88의 합성Synthesis of intermediate B88

Figure pct00417
Figure pct00417

디메틸 술폭시드 (30 mL)　중 메틸 3-브로모-6-플루오로피리딘-2-카르복실레이트 (B87; 1.6 g, 6.84 mmol), tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-아미노-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B36'; 3.09 g, 13.7 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (2.65 g, 20.5 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 80℃에서 5분 동안 교반시켰다. 이어서, 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaCl (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르 (3:10)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[[5-브로모-6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]아미노]-8-아자바이시클로 [3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B88; 2 g)를 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 440 [M+H]+.Methyl 3-bromo-6-fluoropyridine-2-carboxylate (B87; 1.6 g, 6.84 mmol), tert-butyl (1R,3S,5S)-3-amino- in dimethyl sulfoxide (30 mL) A mixture of 8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B36'; 3.09 g, 13.7 mmol), and diisopropylethylamine (2.65 g, 20.5 mmol) was prepared at 80°C in a sealed tube. Stir for 5 minutes. The resulting solution was then extracted with ethyl acetate (3 x 20 mL) and the combined organic layers were washed with saturated NaCl (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate/petroleum ether (3:10) to give tert-butyl (1R,3S,5S)-3-[[5-bromo-6-(methoxycarb) Bonyl)pyridin-2-yl]amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B88; 2 g) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z ): 440 [M+H] + .

중간체 B89의 합성Synthesis of intermediate B89

Figure pct00418
Figure pct00418

디메틸포름아미드 (10 mL) 중 tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[[5-브로모-6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B88; 1 g, 2.27 mmol), 수소화나트륨 (0.27 g, 11.4 mmol), 및 메틸 요오다이드 (0.64 g, 4.5 mmol)의 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서 얼음물 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaCl (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[[5-브로모-6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일](메틸)아미노] -8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B89; 0.9 g)를 오일로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 454 [M+H]+.tert-butyl (1R,3S,5S)-3-[[5-bromo-6-(methoxycarbonyl)pyridin-2-yl]amino]-8-azabicyclo in dimethylformamide (10 mL) A mixture of [3.2.1]octane-8-carboxylate (B88; 1 g, 2.27 mmol), sodium hydride (0.27 g, 11.4 mmol), and methyl iodide (0.64 g, 4.5 mmol) at 0°C. Stirred for 3 hours, then quenched by addition of ice water (10 mL). The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3x10 mL) and the combined organic layers were washed with saturated NaCl (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated in vacuo to give tert-butyl (1R,3S,5S)-3 -[[5-Bromo-6-(methoxycarbonyl)pyridin-2-yl](methyl)amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B89; 0.9 g ) was obtained as an oil. LCMS (ES, m/z ): 454 [M+H] + .

중간체 B91의 합성Synthesis of Intermediate B91

Figure pct00419
Figure pct00419

디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[[5-브로모-6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일](메틸)아미노]-8-아자바이시클로 [3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B89; 900 mg, 1.98 mmol), K3PO4 (1.26 g, 5.94 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (161 mg, 0.2 mmol), 4-[(3E)-4-(메톡시메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)펜타-1,3-디엔-2-일]-1-(옥산-2-일)피라졸 (B90; 801 mg, 1.98 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 40 mL 밀봉 튜브에서 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 여과시키고, 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaCl (20 mL)로 세척하고, 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 (3:10)으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[[6-(메톡시카르보닐)-5-[2-(메톡시메톡시)-4-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]페닐]피리딘-2-일](메틸)아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B91; 1 g)를 오일로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 663 [M+H]+. tert-butyl (1R,3S,5S)-3-[[5-bromo-6-(methoxycarbonyl)pyridin-2-yl](methyl)amino]-8-aza in dioxane (20 mL) Bicyclo [3.2.1]octane-8-carboxylate (B89; 900 mg, 1.98 mmol), K 3 PO 4 (1.26 g, 5.94 mmol), Pd(dppf)Cl 2 .CH 2 Cl 2 (161 mg , 0.2 mmol), 4-[(3E)-4-(methoxymethoxy)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) A mixture of penta-1,3-dien-2-yl]-1-(oxan-2-yl)pyrazole (B90; 801 mg, 1.98 mmol) was stirred in a 40 mL sealed tube under a nitrogen atmosphere at 80° C. for 2 hours. stirred. The mixture was then filtered and extracted with ethyl acetate (3x20 mL). The combined organic layers were washed with saturated NaCl (20 mL) and the mixture was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate/hexanes (3:10) to give tert-butyl (1R,3S,5S)-3-[[6-(methoxycarbonyl)-5-[ 2-(methoxymethoxy)-4-[1-(oxan-2-yl)pyrazol-4-yl]phenyl]pyridin-2-yl](methyl)amino]-8-azabicyclo[3.2. 1]octane-8-carboxylate (B91; 1 g) was obtained as an oil. LCMS (ES, m/z ): 663 [M+H] + .

중간체 B92의 합성Synthesis of Intermediate B92

Figure pct00420
Figure pct00420

tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[[6-(메톡시카르보닐)-5-[2-(메톡시메톡시)-4-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]페닐]피리딘-2-일](메틸)아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B91; 1 g, 1.51 mmol), DIBAL-H (6 mL, 6 mmol), 및 톨루엔 (20 mL)의 혼합물을 처음에 -40℃의 온도에서 5시간 동안 교반시켰다 (이를 점차적으로 실온까지 가온함). 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물 (0.3 mL)로 켄칭하고, 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 15% 수산화나트륨 수용액 (0.3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 다음, 물 (0.1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaCl (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[[6-(히드록시메틸)-5-[2-(메톡시메톡시)-4-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일] 페닐]피리딘-2-일](메틸)아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B92; 0.8 g)를 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 634 [M+H]+.tert-butyl (1R,3S,5S)-3-[[6-(methoxycarbonyl)-5-[2-(methoxymethoxy)-4-[1-(oxan-2-yl)pyrazole -4-yl]phenyl]pyridin-2-yl](methyl)amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B91; 1 g, 1.51 mmol), DIBAL-H ( 6 mL, 6 mmol), and toluene (20 mL) was initially stirred at a temperature of -40 °C for 5 h (which was gradually warmed to room temperature). The reaction mixture was then cooled to 0 °C, quenched with water (0.3 mL) and stirred for 30 min. Then, 15% aqueous sodium hydroxide solution (0.3 mL) was added and the mixture was stirred for 30 minutes. Water (0.1 mL) was then added and the mixture was extracted with dichloromethane (3 x 50 mL). The combined organic layers were washed with saturated NaCl (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated in vacuo to give tert-butyl (1R,3S,5S)-3-[[6-(hydroxymethyl)-5-[ 2-(methoxymethoxy)-4-[1-(oxan-2-yl)pyrazol-4-yl]phenyl]pyridin-2-yl](methyl)amino]-8-azabicyclo[3.2. 1]octane-8-carboxylate (B92; 0.8 g) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z ): 634 [M+H] + .

중간체 B93의 합성Synthesis of intermediate B93

Figure pct00421
Figure pct00421

tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[[6-(히드록시메틸)-5-[2-(메톡시메톡시)-4-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]페닐]피리딘-2-일](메틸)아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B92; 700 mg, 1.1 mmol) 및 디옥산 중 HCl (2 M, 10 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르 (2:5)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[6-[(1R,3S,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일(메틸)아미노]-2-(히드록시메틸)피리딘-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 (B93; 400 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 406 [M+H]+.tert-butyl (1R,3S,5S)-3-[[6-(hydroxymethyl)-5-[2-(methoxymethoxy)-4-[1-(oxan-2-yl)pyrazol- 4-yl]phenyl]pyridin-2-yl](methyl)amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B92; 700 mg, 1.1 mmol) and HCl in dioxane ( 2 M, 10 mL) was stirred at room temperature for 2 h, then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with ethyl acetate/petroleum ether (2:5) to give 2-[6-[(1R,3S,5S)-8-azabicyclo[3.2.1]octane- Obtained 3-yl(methyl)amino]-2-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]-5-(1H-pyrazol-4-yl)phenol (B93; 400 mg) as a solid. LCMS (ES, m/z ): 406 [M+H] + .

중간체 B94의 합성Synthesis of Intermediate B94

Figure pct00422
Figure pct00422

디클로로메탄 (10 mL) 중 2-[6-[(1R,3S,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일(메틸)아미노]-2-(히드록시메틸)피리딘-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 (B93; 400 mg, 0.99 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (215 mg, 0.99 mmol), 및 트리플루오로아세트산 (337 mg, 2.96 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaCl (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-([5-[2-히드록시-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]-6-(히드록시메틸)피리딘-2-일](메틸)아미노)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B94; 380 mg)를 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 506 [M+H]+. 2-[6-[(1R,3S,5S)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl(methyl)amino]-2-(hydroxymethyl)pyridine in dichloromethane (10 mL) -3-yl]-5-(1H-pyrazol-4-yl)phenol (B93; 400 mg, 0.99 mmol), di-tert-butyl dicarbonate (215 mg, 0.99 mmol), and trifluoroacetic acid (337 mg, 2.96 mmol) was stirred at room temperature for 6 hours. The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3x10 mL) and the combined organic layers were washed with saturated NaCl (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to give tert-butyl (1R,3S,5S )-3-([5-[2-hydroxy-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]-6-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl](methyl)amino)-8- Obtained azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B94; 380 mg) as a solid. LCMS (ES, m/z ): 506 [M+H] + .

중간체 B95의 합성Synthesis of Intermediate B95

Figure pct00423
Figure pct00423

테트라히드로푸란 (30 mL) 중 tert-부틸(1R,3S,5S)-3-([5-[2-히드록시-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]-6-(히드록시메틸)피리딘 -2-일](메틸)아미노)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B94; 380 mg, 0.75 mmol), P(t-Bu)3 (760 mg, 3.76 mmol), 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (941 mg, 3.76 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaCl (15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[메틸[8-(1H-피라졸-4-일)-5H-크로메노[3,4-b]피리딘-3-일] 아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B95; 170 mg)를 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 488 [M+H]+.tert-butyl(1R,3S,5S)-3-([5-[2-hydroxy-4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]-6-(hydroxy in tetrahydrofuran (30 mL) Roxymethyl)pyridin-2-yl](methyl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B94; 380 mg, 0.75 mmol), P(t-Bu) 3 ( 760 mg, 3.76 mmol), and 1,1′-(azodicarbonyl)dipiperidine (941 mg, 3.76 mmol) were stirred at 0° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere. The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 x 15 mL), and the combined organic layers were washed with saturated NaCl (15 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to give tert-butyl (1R,3S ,5S)-3-[methyl[8-(1H-pyrazol-4-yl)-5H-chromeno[3,4-b]pyridin-3-yl]amino]-8-azabicyclo[3.2. 1]octane-8-carboxylate (B95; 170 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z ): 488 [M+H] + .

화합물 121의 합성Synthesis of Compound 121

Figure pct00424
Figure pct00424

tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[메틸[8-(1H-피라졸-4-일)-5H-크로메노[3,4-b]피리딘-3-일]아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B95; 70 mg, 0.14 mmol) 및 디옥산 중 HCl (10 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 메탄올 (2 mL)에 용해시키고, 여과시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC (조건 1; 구배 3)로 정제하여 (1R,3S,5S)-N-메틸-N-[8-(1H-피라졸-4-일)-5H-크로메노[3,4-b] 피리딘-3-일]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-아민 (화합물 121; 15 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 388 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 12.93 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.50 (d, J = 12.3 Hz, 4H), 2.86 (d, J = 12.6 Hz, 4H), 1.74 (s, 9H), 1.49 (s, 3H).tert-Butyl (1R,3S,5S)-3-[methyl[8-(1H-pyrazol-4-yl)-5H-chromeno[3,4-b]pyridin-3-yl]amino]-8 A mixture of -azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B95; 70 mg, 0.14 mmol) and HCl in dioxane (10 mL) was stirred at room temperature for 2 hours, then concentrated. The residue was dissolved in methanol (2 mL) and filtered. The crude product was purified by preparative HPLC (condition 1; gradient 3) to (1R,3S,5S)-N-methyl-N-[8-(1H-pyrazol-4-yl)-5H-chromeno[3 ,4-b] pyridin-3-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine (Compound 121; 15 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z ): 388 [M+H] + . 1H NMR (400 MHz, DMSO - d 6 , ppm ) δ 12.93 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 ( m, 1H), 7.27 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.50 (d, J = 12.3 Hz, 4H), 2.86 (d, J = 12.6 Hz, 4H), 1.74 (s, 9H), 1.49 (s, 3H).

실시예Example 22: 화합물 129의 합성 22: synthesis of compound 129

Figure pct00425
Figure pct00425

수소화나트륨 (1.7 mg, 0.072 mmol)을 디메틸포름아미드 (1 mL) 중 13-(피라졸-1-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-10-옥사-6-아자트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-5-아민 (실시예 19로부터의 화합물 137; 15 mg, 0.036 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서 메틸 요오다이드 (10.2 mg, 0.072 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 0℃의 메탄올 (1 mL)로 켄칭하고, 분취용 HPLC (조건 2, 구배 5)로 정제하여 N-메틸-13-(피라졸-1-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-10-옥사-6-아자트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-5-아민 (화합물 129; 4.9 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 432 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.26 (dd, J = 2.5, 0.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 6.58 - 6.54 (m, 2H), 4.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 2.90 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.12 - 1.95 (m, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.36 - 1.15 (m, 12H).Sodium hydride (1.7 mg, 0.072 mmol) was added to 13-(pyrazol-1-yl)-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl) in dimethylformamide (1 mL). -10-oxa-6-azatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11),2(7),3,5,12,14-hexaen-5-amine Compound 137 from Example 19; 15 mg, 0.036 mmol) was added to a solution and the mixture was stirred at 0° C. for 30 min. Then methyl iodide (10.2 mg, 0.072 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was quenched with 0 °C methanol (1 mL) and purified by preparative HPLC (condition 2, gradient 5) to give N-methyl-13-(pyrazol-1-yl)-N-(2,2,6 ,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-10-oxa-6-azatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11),2(7),3,5 ,12,14-hexaen-5-amine (Compound 129; 4.9 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z): 432 [M+H] + . 1H NMR (400 MHz, methanol - d 4 ) δ 8.26 (dd, J = 2.5, 0.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 6.58 - 6.54 (m, 2H), 4.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 2.90 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.41 (s, 3H), 2.12 - 1.95 (m, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.36 - 1.15 (m, 12H).

실시예Example 23: 화합물 138의 합성 23: synthesis of compound 138

중간체 B97의 합성Synthesis of Intermediate B97

Figure pct00426
Figure pct00426

디메틸포름아미드 (120 mL) 중 메타-브로모페닐아세트산 (B96; 10 g, 46.5 mmol), (디아세톡시요오도)벤젠 (11.2 g, 34.9 mmol), 요오드 (8.85 g, 34.9 mmol) 및 Pd(OAc)2 (1.04 g, 4.65 mmol)의 혼합물을 250 mL 밀봉 튜브에서 60℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응물을 물 (150 mL)로 켄칭하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3x150 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 (1:3)으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5-브로모-2-요오도페닐) 아세트산 (B97; 10.7 g)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 341 [M+H]+.Meta-bromophenylacetic acid (B96; 10 g, 46.5 mmol), (diacetoxyiodo)benzene (11.2 g, 34.9 mmol), iodine (8.85 g, 34.9 mmol) and Pd in dimethylformamide (120 mL) A mixture of (OAc) 2 (1.04 g, 4.65 mmol) was stirred at 60° C. for 16 h in a 250 mL sealed tube. The reaction was then quenched with water (150 mL), the resulting solution was extracted with ethyl acetate (3x150 mL) and the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate/hexanes (1:3) to give (5-bromo-2-iodophenyl) acetic acid (B97; 10.7 g) as a solid. LCMS (ES, m/z ): 341 [M+H] + .

중간체 B98의 합성Synthesis of Intermediate B98

Figure pct00427
Figure pct00427

메탄올 (150 mL) 중 (5-브로모-2-요오도페닐) 아세트산 (B97; 10.7 g, 31.3 mmol)의 혼합물을 0℃에서 티오닐 클로라이드 (7.47 g, 62. 8 mmol)로 처리하고, 이어서, 생성된 용액을 60℃에서 14시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물 (200 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x200 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 석유 에테르 (2 x30 mL)로 세척하고, 여과시켜 메틸 2-(5-브로모-2-요오도페닐) 아세테이트 (B98; 6.4 g)를 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 355 [M+H]+.A mixture of (5-bromo-2-iodophenyl) acetic acid (B97; 10.7 g, 31.3 mmol) in methanol (150 mL) was treated with thionyl chloride (7.47 g, 62.8 mmol) at 0 °C, The resulting solution was then stirred at 60° C. for 14 hours. The reaction was quenched with water (200 mL) and extracted with ethyl acetate (3x200 mL). The combined organic layers were then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The resulting mixture was washed with petroleum ether (2 x30 mL) and filtered to give methyl 2-(5-bromo-2-iodophenyl) acetate (B98; 6.4 g) as a solid. LCMS (ES, m/z ): 355 [M+H] + .

중간체 B99의 합성Synthesis of Intermediate B99

Figure pct00428
Figure pct00428

디옥산/H2O (4:1; 50 mL) 중 메틸 2-(5-브로모-2-요오도페닐) 아세테이트 (B98; 500 mg, 5.63 mmol), 1-[3-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페닐] 피라졸 (B60; 2.23 g, 6.76 mmol), K3PO4 (3.59 g, 16.9 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.23 g, 0.28 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브로 60℃에서 1.5시간 동안 조사하였다. 이어서, 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:3)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-[4-브로모-2'-(메톡시메톡시)-4'-(피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일] 아세테이트 (B99; 900 mg)를 오일로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 431 [M+H]+.Methyl 2-(5-bromo-2-iodophenyl) acetate (B98; 500 mg, 5.63 mmol), 1-[3-(methoxymethyxyl) in dioxane/H 2 O (4:1; 50 mL) Toxy)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]pyrazole (B60; 2.23 g, 6.76 mmol), K 3 PO 4 (3.59 g, 16.9 mmol), and Pd(dppf)Cl 2 .CH 2 Cl 2 (0.23 g, 0.28 mmol) were microwaved at 60° C. for 1.5 hours. The resulting solution was then extracted with ethyl acetate (3x50 mL) and the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with ethyl acetate/petroleum ether (1:3) to give methyl 2-[4-bromo-2'-(methoxymethoxy)-4'-(pyrazole- 1-yl)-[1,1′-biphenyl]-2-yl] acetate (B99; 900 mg) was obtained as an oil. LCMS (ES, m/z ): 431 [M+H] + .

중간체 B100의 합성Synthesis of Intermediate B100

Figure pct00429
Figure pct00429

DIBAL-H (4 mL, 19.7 mmol)를 질소 분위기 하에 -40℃에서 디클로로메탄 (35 mL) 중 메틸 2-[4-브로모-2'-(메톡시메톡시)-4'-(피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일] 아세테이트 (B99; 850 mg, 1.97 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응물을 물 (30 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 여과시키고, 디클로로메탄 (3x35 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 2-[4-브로모-2'-(메톡시메톡시)-4'-(피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일] 에탄올 (B100; 830 mg)을 오일로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 403 [M+H]+.DIBAL-H (4 mL, 19.7 mmol) was dissolved in methyl 2-[4-bromo-2'-(methoxymethoxy)-4'-(pyrazole) in dichloromethane (35 mL) at -40 °C under a nitrogen atmosphere. -1-yl)-[1,1′-biphenyl]-2-yl] acetate (B99; 850 mg, 1.97 mmol) was added to the mixture and the resulting solution was stirred at 0° C. for 3 h. The reaction was then quenched by addition of water (30 mL), filtered and extracted with dichloromethane (3x35 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to give 2-[4-bromo-2'-(methoxymethoxy)-4'-(pyrazol-1-yl)-[1, 1′-biphenyl]-2-yl] ethanol (B100; 830 mg) was obtained as an oil. LCMS (ES, m/z ): 403 [M+H] + .

중간체 B101의 합성Synthesis of Intermediate B101

Figure pct00430
Figure pct00430

2-[4-브로모-2 (B100; 870 mg, 2.16 mmol), 메탄올 (10 mL), 및 1,4-디옥산 중 HCl (3 mL)의 혼합물을 질소 분위기 하에 25℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4'-브로모-2'-(2-히드록시에틸)-4-(피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-2-올 (B101; 310 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 359 [M+H]+.A mixture of 2-[4-bromo-2 (B100; 870 mg, 2.16 mmol), methanol (10 mL), and HCl (3 mL) in 1,4-dioxane was stirred at 25° C. for 5 h under a nitrogen atmosphere. stirred. The resulting mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate/petroleum ether (1:5) to give 4'-bromo-2'-(2-hydroxyethyl)- Obtained 4-(pyrazol-1-yl)-[1,1′-biphenyl]-2-ol (B101; 310 mg) as a solid. LCMS (ES, m/z ): 359 [M+H] + .

중간체 B102의 합성Synthesis of Intermediate B102

Figure pct00431
Figure pct00431

테트라히드로푸란 (15 mL) 중 4'-브로모-2'-(2-히드록시에틸)-4-(피라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-2-올 (B101; 250 mg, 0.7 mmol) 및 트리페닐포스핀 (365 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 0℃에서 디이소프로필아조디카르복실레이트 (281 mg, 1.39 mmol)로 처리하고, 생성된 용액을 질소 분위기 하에 25℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응물을 얼음물 (30 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3x30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1- [13-브로모-8-옥사트리시클로 [9.4.0.0^ [2,7]] 펜타데카-1(15),2(7),3,5,11,13-헥사엔-5-일] 피라졸 (B102; 150 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 341 [M+H]+.중간체 B103의 합성 4'-Bromo-2'-(2-hydroxyethyl)-4-(pyrazol-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-2-ol in tetrahydrofuran (15 mL) ( A mixture of B101; The mixture was stirred at 25° C. for 4 hours under an atmosphere. The reaction was then quenched with ice water (30 mL) and extracted with dichloromethane (3x30 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with ethyl acetate/petroleum ether (1:5) to give 1-[13-bromo-8-oxatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca -1(15),2(7),3,5,11,13-hexaen-5-yl] pyrazole (B102; 150 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z ): 341 [M+H] + . Synthesis of Intermediate B103

Figure pct00432
Figure pct00432

디옥산 (5 mL) 중 1-[13-브로모-8-옥사트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(15),2(7),3,5,11,13-헥사엔-5-일]피라졸 (B102; 140 mg, 0.41 mmol), tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-아미노-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B36'; 186 mg), 소듐 tert-부톡시드 (79 mg, 0.82 mmol), 및 t-BuXPhos Phos 팔라듐(II) 바이페닐-2-아민 메실레이트 (16.3 mg, 0.021 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응물을 15 mL의 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[[5-(피라졸-1-일)-8-옥사트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-13-일]아미노]-8-아자바이시클로 [3.2.1] 옥탄-8-카르복실레이트 (B103; 145 mg)를 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 487 [M+H]+.1-[13-bromo-8-oxatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(15),2(7),3,5,11 in dioxane (5 mL); 13-Hexaen-5-yl]pyrazole (B102; 140 mg, 0.41 mmol), tert-butyl (1R,3S,5S)-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8- A mixture of carboxylate (B36'; 186 mg), sodium tert-butoxide (79 mg, 0.82 mmol), and t-BuXPhos Phos palladium(II) biphenyl-2-amine mesylate (16.3 mg, 0.021 mmol) was stirred at 80 °C for 4 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction was then quenched with 15 mL of water and extracted with ethyl acetate (3x15 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate/petroleum ether (1:2) to give tert-butyl (1R,3S,5S)-3-[[5-(pyrazol-1-yl)- 8-oxatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11),2(7),3,5,12,14-hexaen-13-yl]amino]-8-aza Obtained bicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (B103; 145 mg) as a solid. LCMS (ES, m/z ): 487 [M+H] + .

중간체 B104의 합성Synthesis of Intermediate B104

Figure pct00433
Figure pct00433

디메틸포름아미드 (5 mL) 중 tert-부틸(1R,3S,5S)-3-[[5-(피라졸-1-일)-8-옥사트리시클로[9.4.0.0^[2,7]] 펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-13-일] 아미노]-8-아자바이시클로 [3.2.1] 옥탄-8-카르복실레이트 (B103; 100 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 0℃에서 수소화나트륨 (24.7 mg, 1.03 mmol)으로 처리하고, 생성된 용액을 질소 분위기 하에 0.5시간 동안 교반시켰다. 이어서 메틸 요오다이드 (292 mg, 2.06 mmol)를 1분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응물을 15 mL의 얼음/물의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[메틸[5-(피라졸-1-일)-8-옥사트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-13-일]아미노]-8-아자바이시클로 [3.2.1] 옥탄-8-카르복실레이트 (B104; 100 mg)를 오일로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 501 [M+H]+.tert-butyl(1R,3S,5S)-3-[[5-(pyrazol-1-yl)-8-oxatricyclo[9.4.0.0^[2,7]] in dimethylformamide (5 mL) Pentadeca-1(11),2(7),3,5,12,14-hexaen-13-yl] amino] -8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (B103 ; Then methyl iodide (292 mg, 2.06 mmol) was added over 1 min and the resulting solution was stirred at 25° C. for 12 h. The reaction was quenched by addition of 15 mL of ice/water and extracted with ethyl acetate (3 x 15 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to give tert-butyl (1R,3S,5S)-3-[methyl[5-(pyrazol-1-yl)-8-oxatricyclo[ 9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11),2(7),3,5,12,14-hexaen-13-yl]amino]-8-azabicyclo [3.2.1 ] Octane-8-carboxylate (B104; 100 mg) was obtained as an oil. LCMS (ES, m/z ): 501 [M+H] + .

화합물 138의 합성Synthesis of Compound 138

Figure pct00434
Figure pct00434

디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸(1R,3S,5S)-3-[메틸[5-(피라졸-1-일)-8-옥사트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7), 3,5,12,14-헥사엔-13-일] 아미노]-8-아자바이시클로 [3.2.1] 옥탄-8-카르복실레이트 (B104; 90 mg, 0.18 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 메탄올 (3 mL)에 용해시키고, 분취용 HPLC (조건 2, 구배 6)로 정제하여 (1R,3S,5S)-N-메틸-N-[5-(피라졸-1-일)-8-옥사트리시클로[9.4.0.0^[2,7]] 펜타데카-1(11),2(7), 3,5,12,14-헥사엔-13-일]-8-아자바이시클로 [3.2.1] 옥탄-3-아민 (화합물 138; 26.4 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 401 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 2H), 6.58 - 6.52 (m, 1H), 4.53 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.08 (tt, J = 11.1, 5.3 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.76 (d, J = 5.8 Hz, 5H), 1.81 - 1.69 (m, 6H), 1.54 (dt, J = 12.9, 4.0 Hz, 2H).tert-butyl(1R,3S,5S)-3-[methyl[5-(pyrazol-1-yl)-8-oxatricyclo[9.4.0.0^[2,7]] in dichloromethane (3 mL) Pentadeca-1(11),2(7), 3,5,12,14-hexaen-13-yl] amino] -8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (B104 90 mg, 0.18 mmol) and trifluoroacetic acid (1 mL) was stirred at 25° C. for 3 h, then concentrated under vacuum. The residue was dissolved in methanol (3 mL) and purified by preparative HPLC (condition 2, gradient 6) to give (1R,3S,5S)-N-methyl-N-[5-(pyrazol-1-yl)- 8-oxatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11),2(7), 3,5,12,14-hexaen-13-yl]-8-azabicyclo [3.2.1] Obtained octan-3-amine (Compound 138; 26.4 mg) as a solid. LCMS (ES, m/z ): 401 [M+H] + . 1H NMR (400 MHz, DMSO - d 6 ) δ 8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 2H), 6.58 - 6.52 ( m, 1H), 4.53 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.08 (tt, J = 11.1, 5.3 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.76 (d, J = 5.8 Hz, 5H), 1.81 - 1.69 (m, 6H), 1.54 (dt, J = 12.9, 4.0 Hz, 2H).

실시예Example 24: 화합물 139의 합성 24: synthesis of compound 139

Figure pct00435
Figure pct00435

디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[[5-(피라졸-1-일)-8-옥사트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔 -13-일]아미노]-8-아자바이시클로 [3.2.1] 옥탄-8-카르복실레이트 (실시예 25로부터의 B103; 50 mg, 0.1 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 메탄올 (3 mL)에 용해시키고, 분취용 HPLC (조건 2, 구배 6)로 정제하여 (1R,3S,5S)-N-[5-(피라졸-1-일)-8-옥사트리시클로 [9.4.0.0^ [2,7]] 펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-13-일]-8-아자바이시클로 [3.2.1] 옥탄-3-아민 (화합물 139; 13.1 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 387 [M+H]+. 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.64 - 6.52 (m, 3H), 5.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.72 (tq, J = 9.2, 5.4 Hz, 4H), 1.40 - 1.29 (m, 2H).tert-Butyl (1R,3S,5S)-3-[[5-(pyrazol-1-yl)-8-oxatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]penta in dichloromethane (3 mL) Deca-1(11),2(7),3,5,12,14-hexaen-13-yl]amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (Examples A mixture of B103 from 25; 50 mg, 0.1 mmol) and trifluoroacetic acid (1 mL) was stirred at 25° C. for 3 h. The resulting mixture was concentrated in vacuo and the residue was dissolved in methanol (3 mL) and purified by preparative HPLC (condition 2, gradient 6) to give (1R,3S,5S)-N-[5-(pyrazole- 1-yl)-8-oxatricyclo [9.4.0.0^ [2,7]] pentadeca-1(11),2(7),3,5,12,14-hexaen-13-yl]- 8-Azabicyclo [3.2.1] octan-3-amine (Compound 139; 13.1 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z ): 387 [M+H] + . 1 HNMR (400 MHz, DMSO - d6) δ 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.54 ( d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.64 - 6.52 (m, 3H), 5.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.96 - 1.86 (m , 2H), 1.72 (tq, J = 9.2, 5.4 Hz, 4H), 1.40 - 1.29 (m, 2H).

실시예Example 25: 화합물 140의 합성 25: synthesis of compound 140

Figure pct00436
Figure pct00436

디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 (1R,3S,5S)-3-[[13-(1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라졸-4-일)-10-옥사-6-아자트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-5-일]아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1] 옥탄-8-카르복실레이트 (34 mg, 0.055 mmol) 및 트리플루오르아세트산 (1 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 용매를 증발시키고, 생성된 잔사를 분취용 HPLC (조건 2, 구배 4)로 정제하여 N-[(1R,3S,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일]-13-(1H-피라졸-4-일)-10-옥사-6-아자트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-5-아민 (화합물 140; 11 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 388 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.99 (s, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 4H), 1.62 - 1.51 (m, 2H).tert-butyl (1R,3S,5S)-3-[[13-(1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrazol-4-yl)-10- in dichloromethane (1 mL) Oxa-6-azatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11),2(7),3,5,12,14-hexaen-5-yl]amino]-8 A mixture of -azabicyclo[3.2.1] octane-8-carboxylate (34 mg, 0.055 mmol) and trifluoroacetic acid (1 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. Then the solvent was evaporated and the resulting residue was purified by preparative HPLC (condition 2, gradient 4) to N-[(1R,3S,5S)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] -13-(1H-pyrazol-4-yl)-10-oxa-6-azatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11),2(7),3,5 ,12,14-hexaen-5-amine (Compound 140; 11 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z): 388 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, methanol-d 4 ) δ 7.99 (s, 2H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 ( m, 2H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 4H), 1.62 - 1.51 (m, 2H).

실시예Example 26: 화합물 141의 합성 26: synthesis of compound 141

Figure pct00437
Figure pct00437

디클로로메탄 (1 mL) 중 N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-13-(1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸] 피라졸-4-일)-10-옥사-6-아자트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-5-아민 (실시예 20으로부터의 B84; 10 mg, 0.018 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 용매를 증발시키고, 잔사를 분취용 HPLC (조건 2, 구배 4)로 정제하여 13-(1H-피라졸-4-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-10-옥사-6-아자트리시클로[9.4.0.0^[2,7]]펜타데카-1(11),2(7),3,5,12,14-헥사엔-5-아민 (화합물 141; 1.5 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 418 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.00 (s, 2H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.38 (s, 6H), 1.36 - 1.32 (m, 2H).N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-13-(1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]pyrazole- in dichloromethane (1 mL) 4-yl)-10-oxa-6-azatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11),2(7),3,5,12,14-hexaene-5 A mixture of -amine (B84 from Example 20; 10 mg, 0.018 mmol) and trifluoroacetic acid (1 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. Then the solvent was evaporated and the residue was purified by preparative HPLC (condition 2, gradient 4) to give 13-(1H-pyrazol-4-yl)-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidine -4-yl)-10-oxa-6-azatricyclo[9.4.0.0^[2,7]]pentadeca-1(11),2(7),3,5,12,14-hexaene- 5-Amine (Compound 141; 1.5 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z): 418 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, methanol-d 4 ) δ 8.00 (s, 2H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 ( m, 2H), 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.38 (s, 6H), and 1.36 - 1.32 (m, 2H).

실시예Example 27: 화합물 142의 합성 27: synthesis of compound 142

중간체 B105의 합성Synthesis of Intermediate B105

Figure pct00438
Figure pct00438

N2 분위기 하에 디옥산 (40 mL) 및 H2O (10 mL) 중 메틸 2-브로모-5-요오도벤조에이트 (5.00 g, 14.665 mmol), 1-(옥산-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (4895.14 mg, 17.598 mmol) 및 K3PO4 (7.78 g, 36.662 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (536.53 mg, 0.733 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 18시간 동안 교반시키고, EtOAc (60 mL) 및 물 (70 mL)로 희석시키고, 이어서 수성 층을 EtOAc (2 x 60 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 염수 (120 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (80g 실리카 겔 컬럼, PE 중 37% EA)에 의해 정제하여 메틸 2-브로모-5-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]벤조에이트 (4.2 g, 78.41%)를 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 336.90 [M+H]. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.38 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 5.50 - 5.37 (m, 2H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95 (dq, J = 11.6, 3.3, 2.6 Hz, 1H), 3.65 (ddd, J = 11.5, 8.1, 5.8 Hz, 1H), 2.14 (tdd, J = 12.5, 10.2, 4.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.70 (ddt, J = 17.5, 15.0, 6.2 Hz, 1H), 1.55 (tq, J = 7.6, 3.8 Hz, 2H).Methyl 2-bromo-5-iodobenzoate (5.00 g, 14.665 mmol), 1-(oxan-2-yl)-4 in dioxane (40 mL) and H 2 O (10 mL) under N 2 atmosphere -(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole (4895.14 mg, 17.598 mmol) and K 3 PO 4 (7.78 g, 36.662 mmol) Pd(dppf)Cl 2 in solution (536.53 mg, 0.733 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 0 °C for 18 h, diluted with EtOAc (60 mL) and water (70 mL), then the aqueous layer was extracted with EtOAc (2 x 60 mL). The organic layers were combined, washed with saturated brine (120 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to provide a residue. The residue was purified by flash column chromatography (80 g silica gel column, 37% EA in PE) to give methyl 2-bromo-5-[1-(oxan-2-yl)pyrazol-4-yl]benzoate ( 4.2 g, 78.41%) as an oil. LCMS (ESI, m/z ): 336.90 [M+H]. 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm ) δ 8.38 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 5.50 - 5.37 (m, 2H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95 (dq, J = 11.6, 3.3, 2.6 Hz) , 1H), 3.65 (ddd, J = 11.5, 8.1, 5.8 Hz, 1H), 2.14 (tdd, J = 12.5, 10.2, 4.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.70 (ddt, J = 17.5, 15.0, 6.2 Hz, 1H), 1.55 (tq, J = 7.6, 3.8 Hz, 2H).

중간체 B106의 합성Synthesis of Intermediate B106

Figure pct00439
Figure pct00439

분위기 하에 -70℃에서 THF (50 mL) 중 메틸 2-브로모-5-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]벤조에이트 (4.2 g, 11.5 mmol)의 용액에 DIBAL (57.5 mL, 0.055 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 16시간 동안 교반시키고, 이어서 -60℃의 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켜 [2-브로모-5-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일] 페닐]메탄올 (3.2 g, 82.52%)을 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 336.90 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.38 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 5.50 - 5.37 (m, 2H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95 (dq, J = 11.6, 3.3, 2.6 Hz, 1H), 3.65 (ddd, J = 11.5, 8.1, 5.8 Hz, 1H), 2.14 (tdd, J = 12.5, 10.2, 4.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.70 (ddt, J = 17.5, 15.0, 6.2 Hz, 1H), 1.55 (tq, J = 7.6, 3.8 Hz, 2H).DIBAL in a solution of methyl 2-bromo-5-[1-(oxan-2-yl)pyrazol-4-yl]benzoate (4.2 g, 11.5 mmol) in THF (50 mL) at -70°C under atmosphere. (57.5 mL, 0.055 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at -60 °C for 16 h, then quenched with -60 °C water (20 mL). The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with ethyl acetate (50 mL). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 x 50 mL). The combined organic layers were washed with brine (150 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to give [2-bromo-5-[1-(dioxan-2-yl)pyrazol-4-yl]phenyl]methanol (3.2 g, 82.52%) as an oil. LCMS (ESI, m/z ): 336.90 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm ) δ 8.38 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 5.50 - 5.37 (m, 2H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95 (dq, J = 11.6, 3.3, 2.6 Hz) , 1H), 3.65 (ddd, J = 11.5, 8.1, 5.8 Hz, 1H), 2.14 (tdd, J = 12.5, 10.2, 4.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.70 (ddt, J = 17.5, 15.0, 6.2 Hz, 1H), 1.55 (tq, J = 7.6, 3.8 Hz, 2H).

중간체 B107의 합성Synthesis of Intermediate B107

Figure pct00440
Figure pct00440

DCM (10 mL) 중 [2-브로모-5-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]페닐]메탄올 (1.00 g, 2.965 mmol) 및 TEA (1.03 mL, 7.412 mmol)의 용액에 AcCl (0.25 mL, 3.558 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 진공에서 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 PE/EtOAc (3:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 [2-브로모-5-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]페닐]메틸 아세테이트 (950 mg, 84.47%)를 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 378.95 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 8.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 2.13 (s, 4H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 1.56 (dq, J = 10.5, 6.5, 5.0 Hz, 2H).[2-bromo-5-[1-(oxan-2-yl)pyrazol-4-yl]phenyl]methanol (1.00 g, 2.965 mmol) and TEA (1.03 mL, 7.412 mmol) in DCM (10 mL) To a solution of AcCl (0.25 mL, 3.558 mmol) was added at 0 °C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with PE/EtOAc (3:1) to obtain [2-bromo-5-[1-(oxan-2-yl)pyrazol-4-yl]phenyl]methyl Acetate (950 mg, 84.47%) was obtained as an oil. LCMS (ESI, m/z ): 378.95 [M+H] + . 1H NMR (400 MHz, DMSO - d 6 , ppm) δ 8.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 2.13 (s, 4H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 1.56 (dq, J = 10.5, 6.5 , 5.0 Hz, 2H).

중간체 B108의 합성Synthesis of Intermediate B108

Figure pct00441
Figure pct00441

디옥산 (10 mL) 중 [2-브로모-5-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]페닐]메틸 아세테이트 (950 mg, 2.505 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.272 g, 5.010 mmol, 2.00 당량), 및 KOAc (737.52 mg, 7.515 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (183.28 mg, 0.250 mmol)를 첨가하였다. 질소 분위기 하에 100℃에서 하룻밤 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)와 물 (15 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 (45 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 [5-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸 아세테이트 (2 g)를 오일로서 제공하였다. LCMS (ESI, m/z): 427.05 [M+H]+.[2-bromo-5-[1-(oxan-2-yl)pyrazol-4-yl]phenyl]methyl acetate (950 mg, 2.505 mmol) in dioxane (10 mL), bis(pinacolato) To a mixture of diboron (1.272 g, 5.010 mmol, 2.00 equiv), and KOAc (737.52 mg, 7.515 mmol) was added Pd(dppf)Cl 2 (183.28 mg, 0.250 mmol). After stirring overnight at 100° C. under a nitrogen atmosphere, the reaction mixture was concentrated in vacuo and partitioned between ethyl acetate (20 mL) and water (15 mL). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 x 20 mL). The combined organic layers were washed with saturated brine (45 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to [5-[1-(oxan-2-yl)pyrazol-4-yl]-2-(4,4, 5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methyl acetate (2 g) was provided as an oil. LCMS (ESI, m/z ): 427.05 [M+H] + .

중간체 B109의 합성Synthesis of Intermediate B109

Figure pct00442
Figure pct00442

디옥산 (16 mL) 및 H2O (4 mL) 중 2-브로모-3,5-디클로로피라진 (1.00 g, 4.388 mmol), [5-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸 아세테이트 (1.87 g, 4.388 mmol), 및 K2CO3 (1.82 g, 13.165 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (160.55 mg, 0.219 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (30 mL)와 물 (45 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40g 실리카 겔 컬럼, PE 중 35% EA)에 의해 정제하여 [2-(3,5-디클로로피라진-2-일)-5-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]페닐]메틸 아세테이트 (990 mg, 50.43%)를 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 447.00 [M+H]+.2-Bromo-3,5-dichloropyrazine (1.00 g, 4.388 mmol) in dioxane (16 mL) and H 2 O (4 mL), [5-[1-(dioxan-2-yl)pyrazol- 4-yl]-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methyl acetate (1.87 g, 4.388 mmol), and K 2 CO To a solution of 3 (1.82 g, 13.165 mmol) was added Pd(dppf)Cl 2 (160.55 mg, 0.219 mmol). The reaction mixture was stirred at 80° C. for 4 hours, then partitioned between ethyl acetate (30 mL) and water (45 mL). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 x 30 mL). The organic layers were combined, washed with saturated brine (80 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to provide a residue. The residue was purified by flash column chromatography (40 g silica gel column, 35% EA in PE) to give [2-(3,5-dichloropyrazin-2-yl)-5-[1-(oxan-2-yl) Obtained pyrazol-4-yl]phenyl]methyl acetate (990 mg, 50.43%) as an oil. LCMS (ESI, m/z ): 447.00 [M+H] + .

중간체 B110의 합성Synthesis of Intermediate B110

Figure pct00443
Figure pct00443

THF (20 mL) 및 H2O (20 mL) 중 [2-(3,5-디클로로피라진-2-일)-5-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]페닐]메틸 아세테이트 (750 mg, 1.677 mmol)의 용액에 K2CO3 (2250.03 mg, 16.280 mmol) 및 TBAB (54.05 mg, 0.168 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3일 동안 교반시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (25 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 4-[3-클로로-6H-이소크로메노[3,4-b]피라진-8-일]-1-(옥산-2-일)피라졸 (400 mg, 64.68%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 369.00 [M+H]+.[2-(3,5-dichloropyrazin-2-yl)-5-[1-(oxan-2-yl)pyrazol-4-yl]phenyl in THF (20 mL) and H 2 O (20 mL) To a solution of ]methyl acetate (750 mg, 1.677 mmol) was added K 2 CO 3 (2250.03 mg, 16.280 mmol) and TBAB (54.05 mg, 0.168 mmol). The reaction mixture was stirred at 50° C. for 3 days, then partitioned between ethyl acetate (25 mL) and water (20 mL). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2x25 mL). The organic layers were combined, washed with brine (40 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give 4-[3-chloro-6H-isochromeno[3,4-b]pyrazin-8-yl Obtained ]-1-(dioxan-2-yl)pyrazole (400 mg, 64.68%) as a brown solid. LCMS (ESI, m/z ): 369.00 [M+H] + .

중간체 B111의 합성Synthesis of Intermediate B111

Figure pct00444
Figure pct00444

N2 분위기 하에 디옥산 (1 mL) 중 4-[3-클로로-6H-이소크로메노[3,4-b]피라진-8-일]-1-(옥산-2-일)피라졸 (100 mg, 0.271 mmol), N,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-아민 (92.35 mg, 0.542 mmol), 및 Cs2CO3 (265.02 mg, 0.813 mmol)의 용액에 RuPhos Palladacycle Gen.3 (22.68 mg, 0.027 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (5 mL)와 물 (5 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 TLC (PE/EA=1:1)로 정제하여 N,2,2,6,6-펜타메틸-N- [8-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]-6H-이소크로메노 [3,4-b]피라진-3-일]피페리딘-4-아민 (20 mg, 14.67%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z):503.15 [M+H]+.4-[3-chloro-6H-isochromeno[3,4-b]pyrazin-8-yl]-1-(oxan- 2 -yl)pyrazole (100 mg, 0.271 mmol), N,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-amine (92.35 mg, 0.542 mmol), and Cs 2 CO 3 (265.02 mg, 0.813 mmol) in a solution of RuPhos Palladacycle Gen.3 (22.68 mg, 0.027 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 100° C. for 16 h, then partitioned between ethyl acetate (5 mL) and water (5 mL). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2x5 mL). The combined organic layers were washed with brine (10 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give the crude product. The crude product was purified by preparative TLC (PE/EA=1:1) to N,2,2,6,6-pentamethyl-N-[8-[1-(oxan-2-yl)pyrazol-4 Obtained -yl]-6H-isochromeno[3,4-b]pyrazin-3-yl]piperidin-4-amine (20 mg, 14.67%) as a solid. LCMS (ESI, m/z ): 503.15 [M+H] + .

중간체 B112의 합성Synthesis of Intermediate B112

Figure pct00445
Figure pct00445

메탄올 (1 mL) 중 N,2,2,6,6-펜타메틸-N-[8-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]-6H-이소크로메노[3,4-b] 피라진-3-일]피페리딘-4-아민 (20 mg, 0.040 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 HCl (가스) (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 진공에서 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 분취용 HPLC (조건 2, 구배 7)로 정제하여 N,2,2,6,6-펜타메틸-N-[8-(1H-피라졸-4-일) -6H-이소크로메노[3,4-b]피라진-3-일]피페리딘-4-아민 (6.9 mg, 41.43%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 419.15[M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 12.97 (s, 1H), 8.19-7.95 (m, 2H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.49 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.11 (s, 6H).N,2,2,6,6-pentamethyl-N-[8-[1-(oxan-2-yl)pyrazol-4-yl]-6H-isochromeno[3, in methanol (1 mL) 4-b] pyrazin-3-yl] piperidin-4-amine (20 mg, 0.040 mmol) was added HCl (gas) in 1,4-dioxane (1 mL). The reaction mixture was stirred at 25° C. for 2 h then concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by preparative HPLC (condition 2, gradient 7) to N,2,2,6,6-pentamethyl-N-[8-(1H-pyrazol-4-yl)-6H-isochromeno[ Obtained 3,4-b]pyrazin-3-yl]piperidin-4-amine (6.9 mg, 41.43%) as a solid. LCMS (ESI, m/z ): 419.15 [M+H] + . 1H NMR (400 MHz, DMSO - d 6 , ppm ) δ 12.97 (s, 1H), 8.19-7.95 (m, 2H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz , 1H), 7.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.49 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.11 (s, 6H).

실시예Example 28: 화합물 144의 합성 28: synthesis of compound 144

중간체 B113의 합성Synthesis of Intermediate B113

Figure pct00446
Figure pct00446

디옥산 (1 mL) 중 4-[3-클로로-6H-이소크로메노[3,4-b]피라진-8-일]-1-(옥산-2-일)피라졸 (100 mg, 0.271 mmol), tert-부틸(엑소)-3-(메틸아미노)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (130.33 mg, 0.542 mmol), 및 Cs2CO3 (265.02 mg, 0.813 mmol)의 용액에 Pd-PEPPSI-IPentCl 2-메틸피리딘(o-피콜린) (22.81 mg, 0.027 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (10 ml)와 물 (10 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 증발시키고, 잔사를 분취용 TLC(PE/EA=1:1)로 정제하여 tert-부틸 (엑소)-3-[메틸([8-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]-6H-이소크로메노[3,4-b]피라진-3-일])아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(40 mg, 25.76%)를 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 573.20[M+H]+.4-[3-chloro-6H-isochromeno[3,4-b]pyrazin-8-yl]-1-(oxan-2-yl)pyrazole (100 mg, 0.271 mmol in dioxane (1 mL)) ), tert-butyl(exo)-3-(methylamino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (130.33 mg, 0.542 mmol), and Cs 2 CO 3 (265.02 mg, 0.813 mmol) was added Pd-PEPPSI-IPentCl 2-methylpyridine (o-picoline) (22.81 mg, 0.027 mmol). The reaction mixture was stirred at 100° C. for 16 h under N 2 atmosphere, then partitioned between ethyl acetate (10 ml) and water (10 ml). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2x10 mL). The combined organic layers were washed with brine (20 mL), dried over sodium sulfate, evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative TLC (PE/EA=1:1) to give tert-butyl (exo)-3-[ Methyl([8-[1-(dioxan-2-yl)pyrazol-4-yl]-6H-isochromeno[3,4-b]pyrazin-3-yl])amino]-8-azabicyclo [3.2.1]octane-8-carboxylate (40 mg, 25.76%) was obtained as a solid. LCMS (ESI, m/z): 573.20 [M+H] + .

화합물 144의 합성Synthesis of Compound 144

Figure pct00447
Figure pct00447

메탄올 (1 mL) 중 tert-부틸 (엑소)-3-[메틸([8-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]-6H-이소크로메노 [3,4-b]피라진-3-일])아미노]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (35 mg, 0.061 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 HCl (가스) (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC (조건 2, 구배 8)로 정제하여 (엑소)-N-메틸-N-[8-(1H-피라졸-4-일)-6H-이소크로메노[3,4-b]피라진-3-일] -8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-아민 (6.2 mg, 24.23%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 389.10 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.84 -7.77 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.78 (dt, J = 12.2, 6.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.74 (td, J = 15.1, 10.0 Hz, 6H), 1.48 (d, J = 10.2 Hz, 2H).tert-butyl (exo)-3-[methyl([8-[1-(oxan-2-yl)pyrazol-4-yl]-6H-isochromeno[3,4-b in methanol (1 mL) ]pyrazin-3-yl])amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (35 mg, 0.061 mmol) in HCl (gas) in 1,4-dioxane ( 1 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 25 °C for 2 hours. The crude product was purified by preparative HPLC (condition 2, gradient 8) to (exo)-N-methyl-N-[8-(1H-pyrazol-4-yl)-6H-isochromeno[3,4- Obtained b]pyrazin-3-yl] -8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine (6.2 mg, 24.23%) as a solid. LCMS (ESI, m/z ): 389.10 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.97 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.84 -7.77 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.78 (dt, J = 12.2, 6.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.74 (td , J = 15.1, 10.0 Hz, 6H), 1.48 (d, J = 10.2 Hz, 2H).

실시예Example 29: 화합물 143의 합성 29: synthesis of compound 143

중간체 B114의 합성Synthesis of Intermediate B114

Figure pct00448
Figure pct00448

디옥산 (1 mL) 중 4-[3-클로로-6H-이소크로메노[3,4-b]피라진-8-일]-1-(옥산-2-일)피라졸 (100 mg, 0.271 mmol), tert-부틸 (엑소)-3-아미노-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (122.73 mg, 0.542 mmol), 및 Cs2CO3 (265.02 mg, 0.813 mmol)의 용액에 RuPhos Palladacycle Gen.3 (22.68 mg, 0.027 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (10 ml)와 물 (10 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 증발시키고, 잔사를 분취용 TLC(PE/EA=1:1)로 정제하여 tert-부틸 (엑소)-3-([8-[1-(옥산-2-일) 피라졸-4-일]-6H-이소크로메노[3,4-b] 피라진-3-일]아미노)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(40 mg, 26.41%)를 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 559.25 [M+H]+.4-[3-chloro-6H-isochromeno[3,4-b]pyrazin-8-yl]-1-(oxan-2-yl)pyrazole (100 mg, 0.271 mmol in dioxane (1 mL)) ), tert-butyl (exo)-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (122.73 mg, 0.542 mmol), and Cs 2 CO 3 (265.02 mg, 0.813 mmol) To the solution was added RuPhos Palladacycle Gen.3 (22.68 mg, 0.027 mmol). The reaction mixture was stirred at 100° C. for 16 h under N 2 atmosphere, then partitioned between ethyl acetate (10 ml) and water (10 ml). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2x10 mL). The combined organic layers were washed with brine (20 mL), dried over Na 2 SO 4 , evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative TLC (PE/EA=1:1) to give tert-butyl (exo)- 3-([8-[1-(dioxane-2-yl)pyrazol-4-yl]-6H-isochromeno[3,4-b]pyrazin-3-yl]amino)-8-azabicyclo [3.2.1]octane-8-carboxylate (40 mg, 26.41%) was obtained as a solid. LCMS (ESI, m/z ): 559.25 [M+H] + .

화합물 143의 합성Synthesis of Compound 143

Figure pct00449
Figure pct00449

메탄올 (1 mL) 중 tert-부틸 (엑소)-3-([8-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]-6H-이소크로메노[3,4-b]피라진-3-일] 아미노)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (35 mg, 0.063 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 HCl (가스) (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 진공에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 분취용 HPLC (조건 2, 구배 9)로 정제하여 (엑소)-N-[8-(1H-피라졸-4-일)-6H-이소크로메노[3,4-b]피라진-3-일] -8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-아민 (4.7 mg, 19.12%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 375.00 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 1.90 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.81-1.70 (m, 4H), 1.47 (t, J = 11.9 Hz, 2H).tert-butyl (exo)-3-([8-[1-(oxan-2-yl)pyrazol-4-yl]-6H-isochromeno[3,4-b]pyrazine in methanol (1 mL) -3-yl] amino) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (35 mg, 0.063 mmol) in HCl (gas) in 1,4-dioxane (1 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 25° C. for 2 h then concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by preparative HPLC (condition 2, gradient 9) to (exo)-N-[8-(1H-pyrazol-4-yl)-6H-isochromeno[3,4-b]pyrazine-3 Obtained -yl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine (4.7 mg, 19.12%) as a solid. LCMS (ESI, m/z ): 375.00 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.96 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.60 ( s, 2H), 1.90 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.81–1.70 (m, 4H), 1.47 (t, J = 11.9 Hz, 2H).

실시예Example 30: 화합물 147의 합성 30: synthesis of compound 147

중간체 B115의 합성Synthesis of Intermediate B115

Figure pct00450
Figure pct00450

디옥산 (8 mL) 및 H2O (2 mL) 중 (5-브로모-2-요오도페닐)메탄올 (1 g, 3.196 mmol), 2,6-디클로로피리딘-3-일보론산 (1.23 g, 6.391 mmol), 및 K2CO3 (1.32 g, 9.587 mmol)의 용액에 CuI (60.86 mg, 0.320 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (233.82 mg, 0.320 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (10 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40g 실리카 겔 컬럼)에 의해 정제하여 [5-브로모-2-(2,6-디클로로피리딘-3-일)페닐]메탄올 (780 mg, 73.30%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z):331.75[M+H]+.(5-bromo-2-iodophenyl)methanol (1 g, 3.196 mmol), 2,6-dichloropyridin-3-ylboronic acid (1.23 g) in dioxane (8 mL) and H 2 O (2 mL) , 6.391 mmol), and K 2 CO 3 (1.32 g, 9.587 mmol) were added CuI (60.86 mg, 0.320 mmol) and Pd(dppf)Cl 2 (233.82 mg, 0.320 mmol). The reaction mixture was stirred at 60° C. for 16 h, then partitioned between ethyl acetate (10 mL) and water (10 mL). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 x 10 mL). The organic layers were combined, washed with saturated brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to provide a residue. The residue was purified by flash column chromatography (40 g silica gel column) to give [5-bromo-2-(2,6-dichloropyridin-3-yl)phenyl]methanol (780 mg, 73.30%) as a solid. did LCMS (ESI, m/z ): 331.75 [M+H] + .

중간체 B116의 합성Synthesis of Intermediate B116

Figure pct00451
Figure pct00451

DMF (70 mL, 904.523 mmol) 중 [5-브로모-2-(2,6-디클로로피리딘-3-일)페닐]메탄올 (700 mg, 2.102 mmol)의 용액에 NaH (168.15 mg, 4.204 mmol, 60%)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다 (0℃에서). 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40g 실리카 겔 컬럼, PE 중 30% EA)에 의해 정제하여 8-브로모-3-클로로-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘 (440 mg, 70.59%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z):295.8[M+H]+.To a solution of [5-bromo-2-(2,6-dichloropyridin-3-yl)phenyl]methanol (700 mg, 2.102 mmol) in DMF (70 mL, 904.523 mmol) was added NaH (168.15 mg, 4.204 mmol, 60%) was added at 0 °C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then partitioned between ethyl acetate (100 mL) and water (100 mL) (at 0 °C). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2x100 mL). The combined organic layers were washed with brine (200 mL), dried over Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure to provide a residue. The residue was purified by flash column chromatography (40 g silica gel column, 30% EA in PE) to give 8-bromo-3-chloro-6H-isochromeno[3,4-b]pyridine (440 mg, 70.59% ) was obtained as a solid. LCMS (ESI, m/z ): 295.8 [M+H] + .

중간체 B117의 합성Synthesis of Intermediate B117

Figure pct00452
Figure pct00452

디옥산 (1.6 mL) 및 H2O (0.4 mL) 중 8-브로모-3-클로로-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘 (200 mg, 0.674 mmol) 및 1-(옥산-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (225.12 mg)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (49.35 mg, 0.067 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (10 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40g 실리카 겔 컬럼, PE 중 30% EA)에 의해 정제하여 4-[3-클로로-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-8-일]-1-(옥산-2-일)피라졸 (160 mg, 64.50%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 368.10[M+H]+.8-Bromo-3-chloro-6H-isochromeno[3,4-b]pyridine ( 200 mg, 0.674 mmol) and 1-(dioxane- Pd(dppf)Cl 2 ( 49.35 mg, 0.067 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 80° C. for 2 h, then partitioned between ethyl acetate (10 mL) and water (10 mL). The aqueous layer was extracted with EtOAc (2 x 10 mL). The organic layers were combined, washed with saturated brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to provide a residue. The residue was purified by flash column chromatography (40 g silica gel column, 30% EA in PE) to give 4-[3-chloro-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-8-yl]-1- (Dioxan-2-yl)pyrazole (160 mg, 64.50%) was obtained as a solid. LCMS (ESI, m/z ): 368.10 [M+H] + .

중간체 B118의 합성Synthesis of Intermediate B118

Figure pct00453
Figure pct00453

디옥산 (2 mL) 중 4-[3-클로로-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-8-일]-1-(옥산-2-일)피라졸 (140 mg, 0.381 mmol), N,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-아민 (129.64 mg, 0.761 mmol), 및 Cs2CO3 (372.03 mg, 1.142 mmol)의 용액에 Pd-PEPPSI-IPentCl 2-메틸피리딘 (o-피콜린) (31.98 mg, 0.038 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (10 ml)와 물 (10 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2x10 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 증발시키고, 잔사를 분취용 TLC(PE/EA=1:1)로 정제하여 N,2,2,6,6-펜타메틸-N-[8-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]-6H -이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-4-아민 (55 mg, 28.8%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z):502.35 [M+H]+.4-[3-chloro-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-8-yl]-1-(oxan-2-yl)pyrazole (140 mg, 0.381 mmol in dioxane (2 mL)) ), N,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-amine (129.64 mg, 0.761 mmol), and Cs 2 CO 3 (372.03 mg, 1.142 mmol) in a solution of Pd-PEPPSI-IPentCl 2 -Methylpyridine (o-picoline) (31.98 mg, 0.038 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 100° C. for 16 h, then partitioned between ethyl acetate (10 ml) and water (10 ml). The aqueous layer was washed with EtOAc (2x10 mL). The combined organic layers were washed with brine (20 mL), dried over Na 2 SO 4 , evaporated under reduced pressure and the residue purified by preparative TLC (PE/EA=1:1) to N,2,2,6 ,6-pentamethyl-N-[8-[1-(oxan-2-yl)pyrazol-4-yl]-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-3-yl]piperidine -4-amine (55 mg, 28.8%) was obtained as a solid. LCMS (ESI, m/z ): 502.35 [M+H] + .

화합물 147의 합성Synthesis of Compound 147

Figure pct00454
Figure pct00454

메탄올 (1 mL) 중 N,2,2,6,6-펜타메틸-N-[8-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]-6H-이소크로메노 [3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-4-아민 (50 mg, 0.100 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 HCl (가스) (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 진공에서 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취용 HPLC (조건 1, 구배 4)로 정제하여 N,2,2,6,6-펜타메틸-N-[8-(1H-피라졸-4-일)-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-4-아민 (21.8 mg, 52.38%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 418.6 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 8.02 - 8.00 (m, J = 8.6 Hz, 3H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.93 (s, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.55 - 1.40 (m, 4H), 1.30 (s, 6H), 1.16 (s, 6H).N,2,2,6,6-pentamethyl-N-[8-[1-(oxan-2-yl)pyrazol-4-yl]-6H-isochromeno[3, To a solution of 4-b]pyridin-3-yl]piperidin-4-amine (50 mg, 0.100 mmol) was added HCl (gas) in 1,4-dioxane (1 mL). The reaction mixture was stirred at 25° C. for 2 h then concentrated in vacuo to provide a residue. The residue was purified by preparative HPLC (condition 1, gradient 4) to N,2,2,6,6-pentamethyl-N-[8-(1H-pyrazol-4-yl)-6H-isochromeno[ Obtained 3,4-b]pyridin-3-yl]piperidin-4-amine (21.8 mg, 52.38%) as a solid. LCMS (ESI, m/z ): 418.6 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.94 (s, 1H), 8.02 - 8.00 (m, J = 8.6 Hz, 3H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.93 (s, 1H), 2.84 ( s, 3H), 1.55 - 1.40 (m, 4H), 1.30 (s, 6H), 1.16 (s, 6H).

실시예Example 31: 화합물 146의 합성 31: synthesis of compound 146

중간체 B120의 합성Synthesis of Intermediate B120

Figure pct00455
Figure pct00455

디옥산 (1 mL) 중 3-클로로-9-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디히드로벤조[4,5] 옥세피노[2,3-b]피리딘 (20 mg, 0.052 mmol), tert-부틸 (엑소)-3-(메틸아미노)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (25.18 mg, 0.105 mmol), 및 Cs2CO3 (51.19 mg, 0.157 mmol)의 용액에 Pd-PEPPSI-IPentCl 2-메틸피리딘 (4.40 mg, 0.005 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (10 ml)와 물 (10 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 잔사를 얻고, 잔사를 분취용 TLC(PE/EA=1:1)로 정제하여 tert-부틸 (엑소)-3-(메틸(9-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디히드로벤조[4,5]옥세피노[2,3-b]피리딘-3-일)아미노)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (110 mg,71.71%)를 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 586.10 [M+H]+.3-chloro-9-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydrobenzo[4,5 in dioxane (1 mL) ] Oxepino[2,3-b]pyridine (20 mg, 0.052 mmol), tert-butyl (exo)-3-(methylamino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (25.18 mg, 0.105 mmol), and Cs 2 CO 3 (51.19 mg, 0.157 mmol) was added Pd-PEPPSI-IPentCl 2-methylpyridine (4.40 mg, 0.005 mmol). The reaction mixture was stirred at 100° C. for 16 h, then partitioned between ethyl acetate (10 ml) and water (10 ml). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2x10 mL). The organic layers were combined, washed with brine (20 mL), dried over Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure to give a residue which was purified by preparative TLC (PE/EA=1:1) to obtain tert-butyl (exo)-3-(methyl(9-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydrobenzo[4,5]oxe Obtained pino[2,3-b]pyridin-3-yl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (110 mg, 71.71%) as a solid. LCMS (ESI, m/z ): 586.10 [M+H] + .

화합물 146의 합성Synthesis of Compound 146

Figure pct00456
Figure pct00456

메탄올 (1 mL) 중 tert-부틸 (엑소)-3-(메틸(9-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-6,7- 디히드로벤조[4,5]옥세피노[2,3-b]피리딘-3-일)아미노)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (100 mg, 0.171 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 HCl (가스) (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 진공에서 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취용 HPLC (조건 1, 구배 5)로 정제하여 N-((엑소)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-메틸 -9-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-6,7-디히드로벤조[4,5]옥세피노[2,3-b]피리딘-3-아민 (39.8mg, 48%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 402.10 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.55 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.84 (d, J = 15.3 Hz, 5H), 1.73 (t, J = 10.6 Hz, 6H), 1.48 (d, J = 11.8 Hz, 2H).tert-butyl (exo)-3-(methyl(9-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-6,7- in methanol (1 mL) Dihydrobenzo[4,5]oxepino[2,3-b]pyridin-3-yl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (100 mg, 0.171 mmol) To a solution of HCl (gas) in 1,4-dioxane (1 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 25° C. for 2 h then concentrated in vacuo to provide a residue. The residue was purified by preparative HPLC (condition 1, gradient 5) to N-((exo)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-N-methyl-9-(1-(tetra Hydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydrobenzo[4,5]oxepino[2,3-b]pyridin-3-amine (39.8mg , 48%) as a solid. LCMS (ESI, m/z ): 402.10 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.93 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.55 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.84 (d, J = 15.3 Hz, 5H), 1.73 (t, J = 10.6 Hz, 6H), 1.48 (d, J = 11.8 Hz, 2H).

실시예Example 32: 화합물 149의 합성 32: synthesis of compound 149

중간체 B121의 합성Synthesis of Intermediate B121

Figure pct00457
Figure pct00457

물 (20 mL)과 디옥산 (80 mL)의 혼합물 중 (5-브로모-2-요오도페닐)메탄올 (10 g, 32.0 mmol), 2,6-디플루오로피리딘-3-일보론산 (10.16 g, 63.9 mmol), 및 K3PO4 (5.04 g, 23.7 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (2.60 g, 3.2 mmol) 및 CuI (0.61 g, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL)와 물 (150 mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 염수 (400 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE 중 30% EA)에 의해 정제하여 8-브로모-3-플루오로-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘 (2.5 g, 27.93%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 279.90 [M+H]+.(5-bromo-2-iodophenyl)methanol (10 g, 32.0 mmol) in a mixture of water (20 mL) and dioxane (80 mL), 2,6-difluoropyridin-3-ylboronic acid ( 10.16 g, 63.9 mmol), and K 3 PO 4 (5.04 g, 23.7 mmol) were added Pd(dppf)Cl 2 (2.60 g, 3.2 mmol) and CuI (0.61 g, 3.2 mmol). The reaction mixture was stirred at 60 °C overnight, partitioned between ethyl acetate (150 mL) and water (150 mL) and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 x 150 mL). The organic layers were combined, washed with saturated brine (400 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to provide a residue. The residue was purified by flash column chromatography (30% EA in PE) to afford 8-bromo-3-fluoro-6H-isochromeno[3,4-b]pyridine (2.5 g, 27.93%) as a solid. obtained. LCMS (ESI, m/z ): 279.90 [M+H] + .

중간체 B122의 합성Synthesis of Intermediate B122

Figure pct00458
Figure pct00458

DMSO (25 mL, 352 mmol) 중 8-브로모-3-플루오로-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘 (2.2 g, 7.9 mmol)의 용액에 tert-부틸 (1R,3R,5S)-3-아미노-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (2.67 g, 11.8 mmol) 및 DIEA (4.10 mL, 23.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 하룻밤 교반시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 이어서 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE 중 30% EA)에 의해 정제하여 tert-부틸 (엑소)-3-({8-브로모-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일}아미노)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (2.6 g, 68.05%)를 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 486.15 [M+H].To a solution of 8-bromo-3-fluoro-6H-isochromeno[3,4-b]pyridine (2.2 g, 7.9 mmol) in DMSO (25 mL, 352 mmol) was added tert-butyl (1R,3R, 5S)-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (2.67 g, 11.8 mmol) and DIEA (4.10 mL, 23.6 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at 120 °C overnight, partitioned between ethyl acetate (50 mL) and water (50 mL) and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 x 50 mL). The organic layers were combined, washed with saturated brine (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, then concentrated to provide a residue. The residue was purified by flash column chromatography (30% EA in PE) to give tert-butyl (exo)-3-({8-bromo-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-3-yl } Amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (2.6 g, 68.05%) was obtained as a solid. LCMS (ESI, m/z ): 486.15 [M+H].

중간체 B123의 합성Synthesis of intermediate B123

Figure pct00459
Figure pct00459

DMF (50 mL) 중 tert-부틸 (엑소)-3-({8-브로모-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일}아미노)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (4.6 g, 9.5 mmol)의 용액에 NaH (0.45 g, 18.9 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서 MeI (2.68 g, 18.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃의 물의 첨가 (100 mL)에 의해 켄칭하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 80 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE 중 30% EA)에 의해 정제하여 tert-부틸 (엑소)-3-({8-브로모-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일}(메틸)아미노)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (3.7 g, 78.18%)를 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 500.00 [M+H].tert-butyl (exo)-3-({8-bromo-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-3-yl}amino)-8-azabicyclo[3.2 in DMF (50 mL) To a solution of .1]octane-8-carboxylate (4.6 g, 9.5 mmol) was added NaH (0.45 g, 18.9 mmol) at 0 °C. The reaction mixture was stirred at 0 °C for 30 min. Then Mel (2.68 g, 18.9 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for an additional 2 hours. The reaction mixture was quenched by addition of 0 °C water (100 mL) and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 x 80 mL). The organic layers were combined, washed with saturated brine (150 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to provide a residue. The residue was purified by flash column chromatography (30% EA in PE) to give tert-butyl (exo)-3-({8-bromo-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-3-yl Obtained (methyl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (3.7 g, 78.18%) as a solid. LCMS (ESI, m/z ): 500.00 [M+H].

중간체 B124의 합성Synthesis of intermediate B124

Figure pct00460
Figure pct00460

DMF (2 mL, 25.844 mmol, 143.70 당량) 중 tert-부틸 (엑소)-3-({8-브로모-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일}(메틸)아미노)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (90 mg, 0.180 mmol), 피라졸 (24.49 mg, 0.360 mmol) 및 Cs2CO3 (175.79 mg, 0.540 mmol)의 용액에 CuI (3.43 mg, 0.018 mmol) 및 (1R,2R)-1-N,2-N-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (2.56 mg, 0.018 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (10 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 세척하고, 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취용 TLC (PE/EA=1:1)로 정제하여 tert-부틸 (엑소)-3-{메틸[8-(피라졸-1-일)-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일]아미노}-8-아자바이시클로[3.2.1] 옥탄-8-카르복실레이트 (50 mg)를 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 487.75 [M+H].tert-butyl (exo)-3-({8-bromo-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-3-yl}(methyl)amino in DMF (2 mL, 25.844 mmol, 143.70 equiv) A solution of )-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (90 mg, 0.180 mmol), pyrazole (24.49 mg, 0.360 mmol) and Cs 2 CO 3 (175.79 mg, 0.540 mmol) To this was added CuI (3.43 mg, 0.018 mmol) and (1R,2R)-1-N,2-N-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (2.56 mg, 0.018 mmol). The reaction mixture was stirred at 120° C. for 16 h, then partitioned between ethyl acetate (10 mL) and water (10 mL). The aqueous layer was washed with ethyl acetate (2 x 10 mL) and the extract was washed with brine (20 mL), dried over Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure to provide a residue. The residue was purified by preparative TLC (PE/EA=1:1) to give tert-butyl (exo)-3-{methyl[8-(pyrazol-1-yl)-6H-isochromeno[3,4- Obtained b]pyridin-3-yl]amino}-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (50 mg) as a solid. LCMS (ESI, m/z ): 487.75 [M+H].

화합물 149의 합성Synthesis of Compound 149

Figure pct00461
Figure pct00461

MeOH (2 mL) 중 tert-부틸 (엑소)-3-{메틸[8-(피라졸-1-일)-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일]아미노}-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (45 mg)의 용액에 1,4-디옥산 중 HCl (가스) (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취용 HPLC (조건 4)로 정제하여 (엑소)-N-메틸-N-[8-(피라졸-1-일)-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-아민 (18.9 mg, 52.27%)을 고체로서 수득하였다.tert-Butyl (exo)-3-{methyl[8-(pyrazol-1-yl)-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-3-yl]amino}- in MeOH (2 mL) To a solution of 8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (45 mg) was added HCl (gas) in 1,4-dioxane (2 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours then concentrated under reduced pressure to provide a residue. The residue was purified by preparative HPLC (condition 4) (exo)-N-methyl-N-[8-(pyrazol-1-yl)-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-3- Yield]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine (18.9 mg, 52.27%) was obtained as a solid.

화합물 150~164, 172, 및 206을 이 실시예 32에 약술되고 도식 C에 의해 일반화된 상기 절차에 따라 제조하였다. 하기 표 2는 이러한 절차에 사용된 중간체 및 최종 화합물 특성화 데이터를 제공한다. Compounds 150-164, 172, and 206 were prepared according to the above procedure outlined in this Example 32 and generalized by Scheme C. Table 2 below provides data characterizing the intermediates and final compounds used in this procedure.

[표 2][Table 2]

Figure pct00462
Figure pct00462

Figure pct00463
Figure pct00463

Figure pct00464
Figure pct00464

Figure pct00465
Figure pct00465

실시예Example 33: 화합물 148의 합성 33: synthesis of compound 148

중간체 B125의 합성Synthesis of intermediate B125

Figure pct00466
Figure pct00466

N2 하에 DMF (10 mL, 129 mmol) 중 (2-브로모-5-요오도페닐)메탄올 (1 g, 3.196 mmol), 피라졸 (0.33 g, 4.794 mmol), 및 Cs2CO3 (2.08 g, 6.392 mmol)의 용액에 2-(피리딘-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸 (0.06 g, 0.320 mmol) 및 CuI (0.06 g, 0.320 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (40 mL)와 물 (40 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 세척하였다. 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE 중 20% EA)에 의해 정제하여 [2-브로모-5-(피라졸-1-일)페닐]메탄올 (600 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 252.90 [M+H].(2-bromo-5-iodophenyl)methanol (1 g, 3.196 mmol), pyrazole (0.33 g, 4.794 mmol), and Cs 2 CO 3 (2.08 mmol) in DMF (10 mL, 129 mmol) under N 2 g, 6.392 mmol) was added 2-(pyridin-2-yl)-1H-1,3-benzodiazole (0.06 g, 0.320 mmol) and CuI (0.06 g, 0.320 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at 100 °C, then partitioned between ethyl acetate (40 mL) and water (40 mL). The aqueous layer was washed with ethyl acetate (2 x 40 mL). The extract was washed with brine (100 mL), dried over Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure to provide a residue. The residue was purified by flash column chromatography (20% EA in PE) to give [2-bromo-5-(pyrazol-1-yl)phenyl]methanol (600 mg) as a solid. LCMS (ESI, m/z ): 252.90 [M+H].

중간체 B126의 합성Synthesis of intermediate B126

Figure pct00467
Figure pct00467

N2 하에 물과 디옥산의 혼합물 중 [2-브로모-5-(피라졸-1-일)페닐]메탄올 (300 mg, 1.185 mmol) 및 K2CO3 (491.45 mg, 3.555 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (96.56 mg, 0.119 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE 중 30% EA)에 의해 정제하여 1-{3-플루오로-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-8-일}피라졸 (180 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): 268.00 [M+H].A solution of [2-bromo-5-(pyrazol-1-yl)phenyl]methanol (300 mg, 1.185 mmol) and K 2 CO 3 (491.45 mg, 3.555 mmol) in a mixture of water and dioxane under N 2 . To this was added Pd(dppf)Cl 2 (96.56 mg, 0.119 mmol). The reaction mixture was stirred at 80 °C overnight, then partitioned between ethyl acetate (50 mL) and water (50 mL) and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 x 50 mL). The organic layers were combined, washed with saturated brine (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated in vacuo to provide a residue. The residue was purified by flash column chromatography (30% EA in PE) to give 1-{3-fluoro-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-8-yl}pyrazole (180 mg). Obtained as a solid. LCMS (ESI, m/z ): 268.00 [M+H].

화합물 148의 합성Synthesis of Compound 148

Figure pct00468
Figure pct00468

DMSO (20 mL) 중 1-[3-플루오로-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-8-일]피라졸 (160.00 mg, 0.599 mmol)의 용액에 DIEA (0.31 mL, 1.797 mmol) 및 N,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-아민 (152.93 mg, 0.898 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 하룻밤 교반시키고, 이어서 진공 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취용 HPLC (조건 1, 구배 6)로 정제하여 N,2,2,6,6-펜타메틸-N-[8-(피라졸-1-일)-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일]피페리딘-4-아민 (22.8 mg)을 고체로서 수득하였다.To a solution of 1-[3-fluoro-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-8-yl]pyrazole (160.00 mg, 0.599 mmol) in DMSO (20 mL) was added DIEA (0.31 mL, 1.797 mmol) and N,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-amine (152.93 mg, 0.898 mmol) were added. The reaction mixture was stirred overnight at 120° C. and then concentrated in vacuo to provide a residue. The residue was purified by preparative HPLC (condition 1, gradient 6) to obtain N,2,2,6,6-pentamethyl-N-[8-(pyrazol-1-yl)-6H-isochromeno[3, Obtained 4-b]pyridin-3-yl]piperidin-4-amine (22.8 mg) as a solid.

화합물 165~171 및 173~205를 이 실시예 33에 약술되고 도식 D에 의해 일반화된 상기 절차에 따라 제조하였다. 하기 표 3은 이러한 절차에 사용된 중간체 및 최종 화합물 특성화 데이터를 제공한다.Compounds 165-171 and 173-205 were prepared according to the above procedure outlined in this Example 33 and generalized by Scheme D. Table 3 below provides data characterizing the intermediates and final compounds used in this procedure.

[표 3][Table 3]

Figure pct00469
Figure pct00469

Figure pct00470
Figure pct00470

Figure pct00471
Figure pct00471

Figure pct00472
Figure pct00472

Figure pct00473
Figure pct00473

Figure pct00474
Figure pct00474

Figure pct00475
Figure pct00475

Figure pct00476
Figure pct00476

Figure pct00477
Figure pct00477

Figure pct00478
Figure pct00478

실시예Example 34: 화합물 207의 합성 34: synthesis of compound 207

중간체 B127의 합성Synthesis of intermediate B127

Figure pct00479
Figure pct00479

디옥산 (20 mL)/H2O (2 mL) 중 8-브로모-3-플루오로-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘 (B126, 1.50 g, 5.355 mmol, 1.0 당량) 및 1-(옥산-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (1.49 g, 5.355 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 K3PO4 (1.71 g, 8.033 mmol, 1.5 당량) 및 Pd(PPh3)4 (0.62 g, 0.536 mmol, 0.1 당량)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 1시간 동안 교반시키고, 생성된 혼합물을 여과시키고, 여과된 것을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 생성물을 PE / EA (5:1)로 용출시켜 3-플루오로-8-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-6H- 이소크로메노[3,4-b]피리딘 (1.9 g, 83.80%)을 오일로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 352 [M+H] + 8-Bromo-3-fluoro-6H-isochromeno[3,4-b]pyridine (B126, 1.50 g, 5.355 mmol, 1.0 equiv) in dioxane (20 mL)/H 2 O (2 mL) and 1-(oxan-2-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole (1.49 g, 5.355 mmol, 1.0 eq) was added K 3 PO 4 (1.71 g, 8.033 mmol, 1.5 equiv) and Pd(PPh 3 ) 4 (0.62 g, 0.536 mmol, 0.1 equiv) at room temperature under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 90° C. for 1 hour under a nitrogen atmosphere, the resulting mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography and the product eluted with PE/EA (5:1) to give 3-fluoro-8-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H- Obtained pyrazol-4-yl)-6H-isochromeno[3,4-b]pyridine (1.9 g, 83.80%) as an oil. LCMS (ES, m/z): 352 [M+H] +

중간체 B128의 합성Synthesis of intermediate B128

Figure pct00480
Figure pct00480

DMSO (1 mL) 중 3-플루오로-8-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-6H-이소크로메노 [3,4-b]피리딘 (B127, 100.0 mg, 0.285 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 1,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (90.6 mg, 0.427 mmol, 1.5 당량)의 교반 혼합물에 DIEA (110.3 mg, 0.855 mmol, 3.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 7시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 물로 희석시키고, EA로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후에, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE / EA (1:1)로 용출시켜 tert-부틸 1-(8-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일)-1,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (B128, 110 mg, 68.96%)를 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 544 [M+H] + 3-Fluoro-8-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-6H-isochromeno[3,4-b in DMSO (1 mL) To a stirred mixture of ]pyridine (B127, 100.0 mg, 0.285 mmol, 1.0 equiv) and tert-butyl 1,6-diazaspiro[3.4]octane-6-carboxylate (90.6 mg, 0.427 mmol, 1.5 equiv) DIEA (110.3 mg, 0.855 mmol, 3.0 equiv) was added at room temperature. The resulting mixture was stirred at 120° C. for 7 hours. The resulting mixture was diluted with water, extracted with EA, and the combined organic layers were washed with water and brine and dried over anhydrous Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography and eluted with PE/EA (1:1) to yield tert-butyl 1-(8-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazole -4-yl)-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-3-yl)-1,6-diazaspiro[3.4]octane-6-carboxylate (B128, 110 mg, 68.96% ) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z): 544 [M+H] +

화합물 207의 합성Synthesis of Compound 207

Figure pct00481
Figure pct00481

DCM (0.70 mL) 중 tert-부틸 1-(8-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-6H- 이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일)-1,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트 (B128, 70.0 mg, 0.129 mmol, 1.0 당량)의 교반 혼합물에 TFA (0.14 mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 하기 조건 (조건 2, 구배 5)을 이용하여 분취용 HPLC로 정제하여 8-(1H-피라졸-4-일)-3-(1,6-디아자스피로[3.4]옥탄-1-일)-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘 (화합물 207, 13 mg, 28.09%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 360 [M+H] + 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (s, 2H), 7.99 (dd, J = 12.0, 8.2 Hz, 1H), 7.64-7.51 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.09 (dd, J = 19.4, 8.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.29 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.82-2.65 (m, 2H), 2.35 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 3H), 1.87 (s, 1H).tert-Butyl 1-(8-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-6H-isochromeno[3,4- in DCM (0.70 mL) To a stirred mixture of b]pyridin-3-yl)-1,6-diazaspiro[3.4]octane-6-carboxylate (B128, 70.0 mg, 0.129 mmol, 1.0 equiv) was added TFA (0.14 mL) at room temperature. it was added The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 min, then concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by preparative HPLC using the following conditions (condition 2, gradient 5) to obtain 8-(1H-pyrazol-4-yl)-3-(1,6-diazaspiro[3.4]octane-1 Obtained -yl)-6H-isochromeno[3,4-b]pyridine (Compound 207, 13 mg, 28.09%) as a solid. LCMS (ES, m/z): 360 [M+H] + 1 H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.05 (s, 2H), 7.99 (dd, J = 12.0, 8.2 Hz, 1H), 7.64-7.51 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.09 (dd, J = 19.4, 8.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.29 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.82–2.65 (m, 2H), 2.35 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 3H), 1.87 (s, 1H).

실시예 35: 화합물 210의 합성Example 35: Synthesis of Compound 210

Figure pct00482
Figure pct00482

DMSO (2 mL, 28.157 mmol, 49.47 당량) 중 4-{3-플루오로-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-8-일}-1-(옥산-2-일)피라졸 (B127, 200.0 mg, 0.569 mmol, 1.00 당량) 및 tert-부틸 1,6-디아자스피로[3.5]노난-6-카르복실레이트 (128.8 mg, 0.569 mmol, 1 당량)의 교반 혼합물에 DIEA (220.7 mg, 1.707 mmol, 3 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 7시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 이어서 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 PE / EA (1:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 1-{8-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일}-1,6- 디아자스피로[3.5]노난-6-카르복실레이트 (B129, 115 mg)를 오일로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 558 [M+H] + 4-{3-fluoro-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-8-yl}-1-(oxan-2-yl)pyrazole in DMSO (2 mL, 28.157 mmol, 49.47 equiv) DIEA (220.7 mg, 1.707 mmol, 3 eq) was added at room temperature. The resulting mixture was stirred at 120° C. for 7 hours. The resulting mixture was diluted with water, extracted with EtOAc, the combined organic layers were washed with water and brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and the filtrate was then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with PE/EA (1:1) to give tert-butyl 1-{8-[1-(oxan-2-yl)pyrazol-4-yl]-6H- Isochromeno[3,4-b]pyridin-3-yl}-1,6-diazaspiro[3.5]nonane-6-carboxylate (B129, 115 mg) was obtained as an oil. LCMS (ES, m/z): 558 [M+H] +

화합물 210의 합성Synthesis of Compound 210

Figure pct00483
Figure pct00483

DCM (2.0 mL) 중 tert-부틸 1-{8-[1-(옥산-2-일)피라졸-4-일]-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-3- yl}-1,6-디아자스피로[3.5]노난-6-카르복실레이트 (B129, 105 mg, 0.188 mmol, 1.0 당량)의 교반 혼합물에 TFA (1.0 mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 하기 조건 (조건 2, 구배 10)을 이용하여 분취용 HPLC로 정제하여 8-(1H-피라졸-4-일)-3-(1,6-디아자스피로[3.5]노난-1-일)-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘 (화합물 210, 50 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 374 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.93-12.92 (m, 1H), 8.31-7.86 (m, 3H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.88-2.73 (m, 2H), 2.45-2.14 (m, 3H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.80 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 13.3 Hz, 1H).tert-Butyl 1-{8-[1-(dioxane-2-yl)pyrazol-4-yl]-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-3-yl} in DCM (2.0 mL) To a stirred mixture of -1,6-diazaspiro[3.5]nonane-6-carboxylate (B129, 105 mg, 0.188 mmol, 1.0 equiv) was added TFA (1.0 mL) dropwise at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by preparative HPLC using the following conditions (condition 2, gradient 10) to obtain 8-(1H-pyrazol-4-yl)-3-(1,6-diazaspiro[3.5]nonane-1 Obtained -yl)-6H-isochromeno[3,4-b]pyridine (Compound 210, 50 mg) as a solid. LCMS (ES, m/z): 374 [M+H] + . 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.93-12.92 (m, 1H), 8.31-7.86 (m, 3H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.04 (d , J = 8.3 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.88–2.73 (m, 2H), 2.45 -2.14 (m, 3H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.80 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 13.3 Hz, 1H).

실시예 36: 화합물 216의 합성Example 36: Synthesis of Compound 216

중간체 B131의 합성Synthesis of Intermediate B131

Figure pct00484
Figure pct00484

디옥산 /H2O (10:1, 0.7 mL) 중 tert-부틸 (1R,3s,5S)-3-((8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6H- 이소크로메노[3,4-b] 피리딘-3-일) 옥시)-8-아자바이시클로 [3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B130, 70.0 mg, 0.131 mmol, 1.0 당량) 및 5-요오도-2-메틸피리다진-3-온 (30.9 mg, 0.131 mmol, 1.0 당량)의 교반 혼합물에 K3PO4 (55.6 mg, 0.262 mmol, 2.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (9.6 mg, 0.013 mmol, 0.1 당량)를 질소 분위기 하에 실온에서 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 PE / EA (1:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,3s,5S)-3-((8- (1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일)옥시)-8-아자바이시클로[3.2.1] 옥탄-8-카르복실레이트 (B131, 56.6 mg)를 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 517 [M+H]+.tert-butyl (1R,3s,5S)-3-((8-(4,4,5,5 - tetramethyl-1,3,2- Dioxaborolan-2-yl)-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-3-yl)oxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B130 , 70.0 mg, 0.131 mmol, 1.0 equiv) and 5-iodo-2-methylpyridazin-3-one (30.9 mg, 0.131 mmol, 1.0 equiv) was added K 3 PO 4 (55.6 mg, 0.262 mmol, 2.0 equiv.) and Pd(dppf)Cl 2 (9.6 mg, 0.013 mmol, 0.1 equiv.) were added portionwise under a nitrogen atmosphere at room temperature. The resulting mixture was stirred at 90° C. for 1 hour under a nitrogen atmosphere and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with PE/EA (1:1) to give tert-butyl (1R,3s,5S)-3-((8-(1-methyl-6-oxo-1, 6-dihydropyridazin-4-yl)-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-3-yl)oxy)-8-azabicyclo[3.2.1] octane-8-carboxylate (B131, 56.6 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z ): 517 [M+H] + .

화합물 216의 합성Synthesis of Compound 216

Figure pct00485
Figure pct00485

DCM (0.74 mL) 중 tert-부틸 (1R,3s,5S)-3-((8-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)-6H- 이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일)옥시)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B131, 56.6 mg, 0.136 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl(가스) (0.17 mL)을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 혼합물을 포화 Na2CO3 (수성)으로 pH 7까지 중화시켰다. 조 새성물을 하기 조건 (조건 2, 구배 5)을 이용하여 분취용 HPLC로 정제하여 5-(3-(((1R,3s,5S)-8-아자바이시클로 [3.2.1] 옥탄-3-일) 옥시)-6H-이소크로메노-[3,4-b]-피리딘-8-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (화합물 216, 14.5 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 417 [M+H] + 1 H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.40 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.25 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.98-1.85 (m, 4H), 1.73 (t, J = 11.8 Hz, 2H).tert-butyl (1R,3s,5S)-3-((8-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-4-yl)-6H-isochloro in DCM (0.74 mL) To a stirred solution of meno[3,4-b]pyridin-3-yl)oxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B131, 56.6 mg, 0.136 mmol, 1.0 eq) 4 M HCl (gas) in 1,4-dioxane (0.17 mL) was added dropwise at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 min, then the mixture was neutralized to pH 7 with saturated Na 2 CO 3 (aq). The crude product was purified by preparative HPLC using the following conditions (Condition 2, Gradient 5) to obtain 5-(3-(((1R,3s,5S)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3 -yl) oxy)-6H-isochromeno-[3,4-b]-pyridin-8-yl)-2-methylpyridazin-3(2H)-one (compound 216, 14.5 mg) was obtained as a solid did LCMS (ES, m/z ): 417 [M+H] + 1 H NMR (300 MHz, chloroform- d ) δ 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63–7.54 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.3 Hz) , 1H), 5.40 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.25 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.98–1.85 (m, 4H), 1.73 (t, J = 11.8 Hz, 2H).

실시예 37: 화합물 209의 합성Example 37: Synthesis of Compound 209

중간체 B132의 합성Synthesis of Intermediate B132

Figure pct00486
Figure pct00486

디옥산/H2O (1 mL /0.1 mL) 중 tert-부틸 (1R,3s,5S)-3-((8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6H- 이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일) 옥시)-8-아자바이시클로 [3.2.1] 옥탄-8-카르복실레이트 (B130, 80.0 mg, 0.150 mmol, 1.0 당량) 및 4-브로모-2-메틸피리딘 (25.8 mg, 0.150 mmol, 1.0 당량)의 교반 혼합물에 K3PO4 (63.6 mg, 0.300 mmol, 2.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (11.0 mg, 0.015 mmol, 0.1 당량)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 PE/EA (1:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,3s,5S)-3-((8-(2-메틸피리딘-4-일)-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일)옥시)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (58.7 mg)를 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 500 [M+H] + tert-butyl (1R,3s,5S)-3-((8-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-di) in dioxane/H 2 O (1 mL/0.1 mL) Oxaborolan-2-yl)-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-3-yl)oxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B130, 80.0 mg, 0.150 mmol, 1.0 equiv) and 4-bromo-2-methylpyridine (25.8 mg, 0.150 mmol, 1.0 equiv) K 3 PO 4 (63.6 mg, 0.300 mmol, 2.0 equiv) and Pd ( dppf)Cl 2 (11.0 mg, 0.015 mmol, 0.1 equiv) was added at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 90° C. for 1 hour under a nitrogen atmosphere and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with PE/EA (1:1) to give tert-butyl (1R,3s,5S)-3-((8-(2-methylpyridin-4-yl)- 6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-3-yl)oxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (58.7 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z ): 500 [M+H] +

화합물 209의 합성Synthesis of Compound 209

Figure pct00487
Figure pct00487

DCM (0.8 mL) 중 tert-부틸 (1R,3s,5S)-3-((8-(2-메틸피리딘-4-일)-6H-이소크로메노[3,4-b] 피리딘-3-일)옥시)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (B132, 58.7 mg, 0.147mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl(가스) (0.2 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 포화 Na2CO3 (수성)으로 pH 7까지 중화시켰다. 조 생성물을 조건 2, 구배 11을 이용하여 분취용 HPLC로 정제하여 3-(((1R,3s,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)-8-(2-메틸피리딘-4-일)- 6H-이소크로메노 [3,4-b] 피리딘 (화합물 209, 24.7 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 400 [M+H] + 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92-7.72 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.30-5.09 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.77-1.60 (m, 4H), 1.56-1.45 (m, 2H).tert-butyl (1R,3s,5S)-3-((8-(2-methylpyridin-4-yl)-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-3- in DCM (0.8 mL) To a stirred solution of yl)oxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (B132, 58.7 mg, 0.147 mmol, 1.0 equiv) in 4 M HCl (gas gas) in 1,4-dioxane. ) (0.2 mL) was added at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 min, then neutralized to pH 7 with saturated Na 2 CO 3 (aq). The crude product was purified by preparative HPLC using condition 2, gradient 11 to obtain 3-(((1R,3s,5S)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)oxy)-8- (2-Methylpyridin-4-yl)-6H-isochromeno[3,4-b]pyridine (Compound 209, 24.7 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z ): 400 [M+H] + 1 H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92-7.72 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.30-5.09 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.77-1.60 (m, 4H), 1.56-1.45 (m, 2H).

실시예 38: 화합물 208의 합성Example 38: Synthesis of Compound 208

중간체 B133의 합성Synthesis of intermediate B133

Figure pct00488
Figure pct00488

디옥산 /H2O (1 mL /0.1 mL) 중 tert-부틸 (1R,3s,5S)-3-((8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6H-이소크로메노 [3,4-b] 피리딘-3-일) 옥시)-8-아자바이시클로 [3.2.1] 옥탄-8-카르복실레이트 (B130, 80 mg, 0.150 mmol, 1.0 당량) 및 5-브로모-2-메틸-1,3-티아졸 (26.65 mg, 0.150 mmol, 1.0 당량)의 교반 혼합물에 K3PO4 (63.55 mg, 0.300 mmol, 2.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (10.95 mg, 0.015 mmol, 0.1 당량)를 질소 분위기 하에 실온에서 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 감압 하에 농축시키고, PE / EA (1:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,3s,5S)-3-((8-(2-메틸티아졸-5-일)-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일)옥시)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (80 mg, 99.36%)를 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 506 [M+H] + tert-butyl (1R,3s,5S)-3-((8-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-di) in dioxane/H 2 O (1 mL/0.1 mL) Oxaborolan-2-yl)-6H-isochromeno [3,4-b] pyridin-3-yl) oxy)-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (B130, 80 mg, 0.150 mmol, 1.0 equiv) and 5-bromo-2-methyl-1,3-thiazole (26.65 mg, 0.150 mmol, 1.0 equiv) was added K 3 PO 4 (63.55 mg, 0.300 mmol, 2.0 equiv.) and Pd(dppf)Cl 2 (10.95 mg, 0.015 mmol, 0.1 equiv.) were added portionwise at room temperature under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 90° C. for 1 hour under a nitrogen atmosphere, then concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography eluting with PE/EA (1:1) to give tert-butyl (1R,3s, 5S)-3-((8-(2-methylthiazol-5-yl)-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-3-yl)oxy)-8-azabicyclo[3.2. 1]octane-8-carboxylate (80 mg, 99.36%) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z ): 506 [M+H] +

화합물 208의 합성Synthesis of Compound 208

Figure pct00489
Figure pct00489

DCM (1.0 mL) 중 tert-부틸 (1R,3s,5S)-3-((8-(2-메틸티아졸-5-일)-6H-이소크로메노[3,4-b] 피리딘-3-일)옥시)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (72 mg, 0.143 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl(가스) (0.2 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 포화 Na2CO3 (수성)으로 pH 7까지 중화시키고, 조 생성물을 조건 2, 구배 11을 이용하여 분취용 HPLC로 정제하여 3-(((1R,3s,5S)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)-8-(2-메틸티아졸-5-일)- 6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘 (화합물 208, 32.1 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 406 [M+H] + 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.20 (dt, J = 10.5, 5.3 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.11-1.97 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 4H), 1.51 (t, J = 11.3 Hz, 2H).tert-Butyl (1R,3s,5S)-3-((8-(2-methylthiazol-5-yl)-6H-isochromeno[3,4-b] pyridin-3 in DCM (1.0 mL) To a stirred solution of -yl)oxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (72 mg, 0.143 mmol, 1.0 equiv) in 4 M HCl (gas) in 1,4-dioxane (0.2 mL) was added at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was neutralized to pH 7 with saturated Na 2 CO 3 (aq) and the crude product was purified by preparative HPLC using condition 2, gradient 11 to give 3-(((1R,3s,5S)-8-azabicycle Rho[3.2.1]octan-3-yl)oxy)-8-(2-methylthiazol-5-yl)-6H-isochromeno[3,4-b]pyridine (Compound 208, 32.1 mg) Obtained as a solid. LCMS (ES, m/z ): 406 [M+H] + 1 H NMR (300 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (d , J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.35 (s , 2H), 5.20 (dt, J = 10.5, 5.3 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.11–1.97 (m, 2H), 1.72–1.60 (m, 4H), 1.51 (t, J = 11.3 Hz, 2H).

실시예 39: 화합물 214의 합성Example 39: Synthesis of Compound 214

중간체 B134의 합성Synthesis of intermediate B134

Figure pct00490
Figure pct00490

DMF　중　(2-브로모-5-요오도페닐) 메탄올 (5.00 g, 15.978 mmol, 1.0 당량) 및　2-(피리딘-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸 (0.31 g, 1.598 mmol, 0.1 당량)　및 피라졸 (1.60 g, 23.967 mmol, 1.5 당량)의 교반 용액에 Cs2CO3 (10.40 g, 31.956 mmol, 2.0 당량) 및 CuI (0.30 g, 1.598 mmol, 0.1 당량)를 N2 분위기 하에　실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반시키고, 이어서 물로 희석시키고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및　염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시키고, PE/EA (2/1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2-브로모-5-(1H-피라졸-1-일)페닐)메탄올　(1.32 g, 32.64%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 253 [M+H] + (2-bromo-5-iodophenyl) methanol (5.00 g, 15.978 mmol, 1.0 equiv) and 2-(pyridin-2-yl)-1H-1,3-benzodiazole (0.31 g, 1.598 mmol, 0.1 equiv) and pyrazole (1.60 g, 23.967 mmol, 1.5 equiv) were added with Cs 2 CO 3 (10.40 g, 31.956 mmol, 2.0 equiv) and CuI (0.30 g, 1.598 mmol, 0.1 equiv) in N 2 was added at room temperature under atmosphere. The resulting mixture was stirred at 100° C. for 16 h under N 2 atmosphere, then diluted with water and extracted with EA. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography eluting with PE/EA (2/1). Obtained (2-bromo-5-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl)methanol (1.32 g, 32.64%) as a solid. LCMS (ES, m/z ): 253 [M+H] +

중간체 B135의 합성Synthesis of intermediate B135

Figure pct00491
Figure pct00491

디옥산/H2O (10/1, 13 mL) 중　[2-브로모-5-(피라졸-1-일)페닐]메탄올 (1.30 g, 5.136 mmol, 1.0 당량) 및　2,6-디플루오로피리딘-3-일보론산 (1.63 g, 10.272 mmol, 2.0 당량) 및 K2CO3 (2.13 g, 15.408 mmol, 3.0 당량)의 교반 혼합물에　CuI (0.10 g, 0.514 mmol, 0.1 당량)　및 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (0.38 g, 0.514 mmol, 0.1 당량)를　N2 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 교반시키고, 이어서 진공 하에 농축시키고, PE/EA (2/1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)-5-(1H-피라졸-1-일)페닐)메탄올 (940 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 288 [M+H] + [2-bromo-5-(pyrazol-1-yl)phenyl]methanol (1.30 g, 5.136 mmol, 1.0 equiv) and 2,6-di in dioxane/H 2 O (10/1, 13 mL) To a stirred mixture of fluoropyridin-3-ylboronic acid (1.63 g, 10.272 mmol, 2.0 equiv) and K 2 CO 3 (2.13 g, 15.408 mmol, 3.0 equiv) was added CuI (0.10 g, 0.514 mmol, 0.1 equiv) and Pd. (dppf)Cl 2 CH 2 Cl 2 (0.38 g, 0.514 mmol, 0.1 equiv) was added under N 2 atmosphere at room temperature. The resulting mixture was stirred at 100° C. under N 2 atmosphere, then concentrated in vacuo and purified by silica gel column chromatography eluting with PE/EA (2/1) (2-(2,6-difluoro Obtained lopyridin-3-yl)-5-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl)methanol (940 mg) as a solid. LCMS (ES, m/z ): 288 [M+H] +

중간체 B136의 합성Synthesis of Intermediate B136

Figure pct00492
Figure pct00492

DMF (8.9 mL) 중　[2-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)-5-(피라졸-1-일)페닐]메탄올 (940 mg, 3.272 mmol, 1.0 당량)의 용액에 K2CO3 (1357 mg, 9.816 mmol, 3.0 당량)을 N2 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 물로 희석시키고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및　염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다 여과 후에, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 PE/EA (2/1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-{3-플루오로-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-8-일}피라졸 (450 mg, 51.46%)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 268 [M+H] + To a solution of [2-(2,6-difluoropyridin-3-yl)-5-(pyrazol-1-yl)phenyl]methanol (940 mg, 3.272 mmol, 1.0 equiv) in DMF (8.9 mL) K 2 CO 3 (1357 mg, 9.816 mmol, 3.0 equiv) was added under N 2 atmosphere at room temperature. The resulting mixture was stirred at 110 °C for 1 hour. The reaction solution was diluted with water and extracted with EA. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with PE/EA (2/1) to give 1-{3-fluoro-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-8-yl}pyrazole (450 mg, 51.46%) as a solid. LCMS (ES, m/z ): 268 [M+H] +

중간체 B137의 합성Synthesis of intermediate B137

Figure pct00493
Figure pct00493

DMSO (0.6 mL) 중 1-{3-플루오로-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-8-일}피라졸 (60.0 mg, 0.224 mmol, 1.0 당량) 및　tert-부틸 N-시클로프로필-N-(피롤리딘-3-일)카르바메이트 (101.6 mg, 0.448 mmol, 2.0 당량)의 교반 혼합물에 DIEA (87.0 mg, 0.672 mmol, 3.0 당량)를　N2 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에 120℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 물로 희석시키고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및　염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 N-시클로프로필-N-{1-[8-(피라졸-1-일)-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일] 피롤리딘-3-일}카르바메이트 (140 mg, 99.68%)를 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 474 [M+H] + 1-{3-fluoro-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-8-yl}pyrazole (60.0 mg, 0.224 mmol, 1.0 equiv) and tert-butyl N- in DMSO (0.6 mL) To a stirred mixture of cyclopropyl-N-(pyrrolidin-3-yl)carbamate (101.6 mg, 0.448 mmol, 2.0 equiv) was added DIEA (87.0 mg, 0.672 mmol, 3.0 equiv) under N 2 atmosphere at room temperature. did The resulting mixture was stirred at 120° C. for 2 hours under N 2 atmosphere. The reaction solution was diluted with water and extracted with EA. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give tert-butyl N-cyclopropyl-N-{1-[8-(pyrazole-1 Obtained -yl)-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrrolidin-3-yl}carbamate (140 mg, 99.68%) as a solid. LCMS (ES, m/z ): 474 [M+H] +

화합물 214의 합성Synthesis of Compound 214

Figure pct00494
Figure pct00494

DCM (1.4 mL) 중 tert-부틸 N-시클로프로필-N-{1-[8-(피라졸-1-일)-6H-이소크로메노[3,4-b] 피리딘-3-일]피롤리딘-3-일}카르바메이트 (140 mg, 0.224 mmol, 1.0 당량)의 교반 혼합물에 4 M HCl/디옥산 (1.4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이어서 조 생성물을 조건 2, 구배 12를 이용하여 분취용 HPLC로 정제하여 N-시클로프로필-1-[8-(피라졸-1-일)-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일]피롤리딘-3-아민 (화합물 214, 13 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 374 [M+H] + 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79-7.71 (m, 4H), 6.55 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.58 (dd, J = 10.6, 6.1 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 15.0, 10.8, 6.6 Hz, 2H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 10.6, 4.9 Hz, 1H), 2.10 (ddt, J = 13.7, 11.1, 4.9 Hz, 2H), 1.86 (dq, J = 13.0, 6.7 Hz, 1H), 0.41 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.24 (dd, J = 6.8, 3.4 Hz, 2H).tert-Butyl N-cyclopropyl-N-{1-[8-(pyrazol-1-yl)-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-3-yl]p in DCM (1.4 mL) To a stirred mixture of rolidin-3-yl}carbamate (140 mg, 0.224 mmol, 1.0 equiv) was added 4 M HCl/dioxane (1.4 mL). The mixture was stirred at room temperature under N 2 atmosphere for 1 hour. The resulting mixture was concentrated in vacuo and the crude product was then purified by preparative HPLC using condition 2, gradient 12 as N-cyclopropyl-1-[8-(pyrazol-1-yl)-6H-isochloro Meno[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrrolidin-3-amine (Compound 214, 13 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z ): 374 [M+H] + 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79–7.71 (m, 4H), 6.55 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.58 (dd, J = 10.6 , 6.1 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 15.0, 10.8, 6.6 Hz, 2H), 3.42–3.34 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 10.6, 4.9 Hz, 1H), 2.10 (ddt, J = 13.7, 11.1, 4.9 Hz, 2H), 1.86 (dq, J = 13.0, 6.7 Hz, 1H), 0.41 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.24 (dd, J = 6.8, 3.4 Hz, 2H) ).

실시예 40: 화합물 213의 합성Example 40: Synthesis of Compound 213

Figure pct00495
Figure pct00495

DMSO (10 mL) 중　1-{3-플루오로-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-8-일}피라졸 (40.0 mg, 0.150 mmol, 1.00 당량)의 교반 혼합물에　DIEA (58.0 mg, 0.450 mmol, 3.0 당량)를　N2 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에 120℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 조 생성물을 조건 2, 구배 5를 이용하여 분취용 HPLC로 정제하여　N-tert-부틸-1-[8-(피라졸-1-일)-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일]피롤리딘-3-아민 (화합물 213, 21.1 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 390 [M+H] + 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91-7.58 (m, 4H), 6.58-6.52 (m, 1H), 6.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 10.3, 7.3 Hz, 1H), 2.13 (ddd, J = 12.6, 8.3, 4.7 Hz, 1H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.08 (s, 9H).To a stirred mixture of 1-{3-fluoro-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-8-yl}pyrazole (40.0 mg, 0.150 mmol, 1.00 equiv) in DMSO (10 mL) was added DIEA ( 58.0 mg, 0.450 mmol, 3.0 eq) was added at room temperature under N 2 atmosphere. The resulting mixture was stirred at 120° C. for 2 hours under N 2 atmosphere. The crude product was purified by preparative HPLC using condition 2, gradient 5 to obtain N-tert-butyl-1-[8-(pyrazol-1-yl)-6H-isochromeno[3,4-b]pyridine. -3-yl]pyrrolidin-3-amine (Compound 213, 21.1 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z ): 390 [M+H] + 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91-7.58 (m, 4H), 6.58-6.52 (m, 1H), 6.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.54 -3.44 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 10.3, 7.3 Hz, 1H), 2.13 (ddd, J = 12.6, 8.3, 4.7 Hz, 1H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.08 (s, 9H).

실시예 41: 화합물 212의 합성Example 41: Synthesis of Compound 212

중간체 B161의 합성Synthesis of Intermediate B161

Figure pct00496
Figure pct00496

DMSO (0.8 mL) 중 3-플루오로-8-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-6H-이소크로메노 [3,4-b] 피리딘 (80 mg, 0.228 mmol, 1.0 당량) 및 N-tert-부틸피롤리딘-3-아민 (64.8 mg, 0.456 mmol, 2.0 당량)의 교반 혼합물에 DIEA (88.3 mg, 0.684 mmol, 3.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켜 N-(tert-부틸)-1-(8-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H- 피라졸-4-일)-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일)피롤리딘-3-아민 (107 mg, 조 물질)을 제공하였다. 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (ES, m/z): 474 [M+H] + 3-Fluoro-8-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-6H-isochromeno[3,4-b in DMSO (0.8 mL) ] DIEA (88.3 mg, 0.684 mmol, 3.0 equiv) to a stirred mixture of pyridine (80 mg, 0.228 mmol, 1.0 equiv) and N-tert-butylpyrrolidin-3-amine (64.8 mg, 0.456 mmol, 2.0 equiv) was added at room temperature. The resulting mixture was stirred at 120° C. for 3 hours. The resulting mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with water and dried over anhydrous Na 2 SO 4 After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to N-(tert-butyl)-1-(8-(1-(tetrahydro-2H-pyran- Provided 2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-3-yl)pyrrolidin-3-amine (107 mg, crude) . This was used directly in the next step without further purification. LCMS (ES, m/z ): 474 [M+H] +

화합물 212의 합성Synthesis of Compound 212

Figure pct00497
Figure pct00497

DCM (1.1 mL) 중 N-(tert-부틸)-1-(8-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-6H- 이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일)피롤리딘-3-아민 (107 mg, 0.226 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl(가스) (1.1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 Na2CO3 (수성)으로 pH 7까지 중화시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 1-(8-(1H-피라졸-4-일)-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일)- N-(tert-부틸)피롤리딘-3-아민 (화합물 212, 43.3 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 390 [M+H] + 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 2H), 8.22 (s, 2H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70-7.55 (m, 2H), 7.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.88 (dd, J = 11.1, 7.1 Hz, 1H), 3.65 (dq, J = 15.0, 5.3, 4.3 Hz, 2H), 3.38 (dt, J = 10.2, 7.6 Hz, 1H), 2.49-2.29 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).N-(tert-butyl)-1-(8-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-6H-isochromeno in DCM (1.1 mL) To a stirred solution of [3,4-b]pyridin-3-yl)pyrrolidin-3-amine (107 mg, 0.226 mmol, 1.0 equiv) in 4 M HCl (gas) in 1,4-dioxane (1.1 mL ) was added at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was neutralized to pH 7 with saturated Na 2 CO 3 (aq). The crude product was purified by preparative HPLC to give 1-(8-(1H-pyrazol-4-yl)-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-3-yl)-N-(tert-butyl) ) Pyrrolidin-3-amine (compound 212, 43.3 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z ): 390 [M+H] + 1 H NMR (300 MHz, DMSO- d6 ) δ 9.44 (s, 2H), 8.22 (s, 2H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz , 1H), 7.70–7.55 (m, 2H), 7.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.04 (s, 1H) , 3.88 (dd, J = 11.1, 7.1 Hz, 1H), 3.65 (dq, J = 15.0, 5.3, 4.3 Hz, 2H), 3.38 (dt, J = 10.2, 7.6 Hz, 1H), 2.49–2.29 (m , 2H), 1.39 (s, 9H).

실시예 42: 화합물 211의 합성Example 42: Synthesis of Compound 211

중간체 B151의 합성Synthesis of intermediate B151

Figure pct00498
Figure pct00498

DMSO (0.8 mL) 중 3-플루오로-8-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-6H-이소크로메노 [3,4-b]피리딘 (80 mg, 0.228 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 시클로프로필(피롤리딘-3-일) 카르바메이트 (103 mg, 0.456 mmol, 2.0 당량)의 교반 혼합물에 DIEA (88 mg, 0.684 mmol, 3.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및　염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 시클로프로필(1-(8-(1- (테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (126 mg, 조 물질)를 제공하였다. 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (ES, m/z): 558 [M+H] + 3-Fluoro-8-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-6H-isochromeno[3,4-b in DMSO (0.8 mL) DIEA (88 mg, 0.684 mmol, 3.0 eq) was added at room temperature. The resulting mixture was stirred at 120° C. for 3 hours. The resulting mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with water and brine, and dried over anhydrous Na 2 SO 4 After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give tert-butyl cyclopropyl (1-(8-(1- (tetrahydro-2H-pyran) -2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-3-yl)pyrrolidin-3-yl)carbamate (126 mg, crude material) was provided. This was used directly in the next step without further purification. LCMS (ES, m/z ): 558 [M+H] +

화합물 211의 합성Synthesis of Compound 211

Figure pct00499
Figure pct00499

DCM (1.25 mL) 중 tert-부틸 시클로프로필(1-(8-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (126 mg, 조 물질)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl(가스) (1.25 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 포화 Na2CO3 (수성)으로 pH 7까지 중화시켰다. 조 생성물을 조건 2, 구배 5를 이용하여 분취용 HPLC로 정제하여 1-(8-(1H-피라졸-4-일)-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일)-N-시클로프로필피롤리딘-3-아민 (화합물 211, 26.6 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 374 [M+H] + 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.65-7.51 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 3H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 1H), 0.40 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 2H), 0.24 (dd, J = 4.1, 2.1 Hz, 2H).tert-Butyl cyclopropyl(1-(8-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-6H-isochromeno[3 in DCM (1.25 mL) To a stirred solution of ,4-b]pyridin-3-yl)pyrrolidin-3-yl)carbamate (126 mg, crude) in 4 M HCl (gas) in 1,4-dioxane (1.25 mL) was added at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 min, then neutralized to pH 7 with saturated Na 2 CO 3 (aq). The crude product was purified by preparative HPLC using condition 2, gradient 5 to give 1-(8-(1H-pyrazol-4-yl)-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-3-yl )-N-cyclopropylpyrrolidin-3-amine (Compound 211, 26.6 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z ): 374 [M+ H ] + 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6 ) δ 12.94 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H) , 7.65–7.51 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.60–3.52 (m, 1H), 3.51–3.40 (m) , 3H), 3.25–3.16 (m, 1H), 2.13–2.03 (m, 2H), 1.91–1.79 (m, 1H), 0.40 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 2H), 0.24 (dd, J = 4.1, 2.1 Hz, 2H).

실시예 43: 화합물 215의 합성Example 43: Synthesis of Compound 215

중간체 B152의 합성Synthesis of intermediate B152

Figure pct00500
Figure pct00500

DMF (1.4 mL) 중 tert-부틸 (1R,3s,5S)-3-((8-브로모-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일)옥시)-8- 아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (70.0 mg, 0.144 mmol, 1.0 당량) 및 이미다졸 (19.6 mg, 0.288 mmol, 2.0 당량)의 교반 혼합물에 Cs2CO3 (140.4 mg, 0.432 mmol, 3.0 당량), CuI (2.7 mg, 0.014 mmol, 0.1 당량) 및 (1R,2S)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (2.0 mg, 0.014 mmol, 0.1 당량)을 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 19시간 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc (3 x 3mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3x5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다 여과 후에, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2/MeOH (20:1)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1R,3s,5S)-3-((8-(1H-이미다졸-1-일)-6H- 이소크로메노[3,4-b]피리딘-3-일)옥시)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (50 mg, 66.76%)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 475 [M+H] + tert-butyl (1R,3s,5S)-3-((8-bromo-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-3-yl)oxy)-8-aza in DMF (1.4 mL) To a stirred mixture of bicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (70.0 mg, 0.144 mmol, 1.0 equiv) and imidazole (19.6 mg, 0.288 mmol, 2.0 equiv) was added Cs 2 CO 3 (140.4 mg, 0.432 mg). mmol, 3.0 equiv), CuI (2.7 mg, 0.014 mmol, 0.1 equiv) and (1R,2S)-N1,N2-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (2.0 mg, 0.014 mmol, 0.1 equiv) under a nitrogen atmosphere. was added at room temperature under The resulting mixture was stirred at 110 °C for 19 h under a nitrogen atmosphere, then extracted with EtOAc (3 x 3 mL). The combined organic layers were washed with water (3x5 mL) and dried over anhydrous Na 2 SO 4 After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with CH 2 Cl 2 /MeOH (20:1) to give tert-butyl (1R,3s,5S)-3-((8-(1H-imidazole-1- yl)-6H-isochromeno[3,4-b]pyridin-3-yl)oxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (50 mg, 66.76%) as yellow Obtained as an oil. LCMS (ES, m/z ): 475 [M+H] +

화합물 215의 합성Synthesis of Compound 215

Figure pct00501
Figure pct00501

DCM (0.5 mL) 중 tert-부틸 (1R,3s,5S)-3-((8-(1H-이미다졸-1-일)-6H-이소크로메노[3,4-b] 피리딘- 3-일)옥시)-8-아자바이시클로 [3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (50 mg, 0.105 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 TFA (0.1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 조건 2, 구배 5를 이용하여 분취용 HPLC로 정제하여 3-(((1R,3s,5S)-8-아자바이시클로 [3.2.1] 옥탄-3-일) 옥시)-8-(1H-이미다졸-1-일)-6H-이소크로메노[3,4-b]피리딘 (13.3 mg)을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 375 [M+H] + 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.32-8.22 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71-7.59 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.26-5.16(m, 1H), 3.51-3.43 (m, 2H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 4H), 1.51 (t, J = 11.4 Hz, 2H).tert-Butyl (1R,3s,5S)-3-((8-(1H-imidazol-1-yl)-6H-isochromeno[3,4-b]pyridine-3- in DCM (0.5 mL) To a stirred solution of yl)oxy)-8-azabicyclo [3.2.1]octane-8-carboxylate (50 mg, 0.105 mmol, 1.0 equiv) was added TFA (0.1 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by preparative HPLC using condition 2, gradient 5 to obtain 3-(((1R,3s,5S)-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) oxy)-8- (1H-imidazol-1-yl)-6H-isochromeno[3,4-b]pyridine (13.3 mg) was obtained as a solid. LCMS (ES, m/z ): 375 [M+ H ] + 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.32-8.22 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71-7.59 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.26-5.16 (m, 1H), 3.51–3.43 (m, 2H), 2.08–1.97 (m, 2H), 1.72–1.60 (m, 4H), 1.51 (t, J = 11.4 Hz, 2H).

실시예 44: 스플라이스 변이체의 발현 수준을 모니터링하기 위한 예시적인 스플라이싱 분석 Example 44: Exemplary Splicing Assays to Monitor Expression Levels of Splice Variants

본원에 기술된 화합물을 사용하여 세포에서 RNA 전사체 존재비를 조절하였다. 표준 전사체에서의 엑손-엑손 접합부(CJ)의 형성을 탐지함으로써 표적 mRNA의 발현을 측정하였다. 대체 엑손과의 새로운 접합부(AJ)의 형성 증가를 관찰함으로써 화합물 매개 엑손-포함 이벤트를 탐지하였다. 실시간 qPCR 분석을 사용하여 이러한 스플라이싱 스위치를 탐지하고, 상이한 표적 유전자들에 대한 다양한 화합물들의 효력을 조사하였다. 고처리량 실시간 정량적 PCR(RT-qPCR) 분석은, 정규화에 사용되는, 대조 항존 유전자, GAPDH 또는 GUSB 또는 PPIA와 함께 예시적 유전자 HTT에 대한 이 2가지 이소형의 mRNA(CJ 및 AJ)를 측정하기 위해 개발되었다. 간략하게는, A673 또는 K562 세포주를 본원에 기술된 다양한 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물)로 처리하였다. 처리 후, cDNA 합성, 이어서 qPCR에 의해 세포 용해물의 각 샘플로부터 HTT mRNA 표적의 수준을 결정하였다.The compounds described herein were used to control RNA transcript abundance in cells. Expression of the target mRNA was measured by detecting the formation of exon-exon junctions (CJ) in the canonical transcript. Compound-mediated exon-involvement events were detected by observing increased formation of new junctions (AJs) with alternative exons. Real-time qPCR analysis was used to detect this splicing switch and the potency of various compounds on different target genes was investigated. High-throughput real-time quantitative PCR (RT-qPCR) analysis to measure mRNAs (CJ and AJ) of these two isoforms for the exemplary gene HTT along with control housekeeping genes, GAPDH or GUSB or PPIA, used for normalization was developed for Briefly, A673 or K562 cell lines were treated with various compounds described herein (eg, compounds of Formula I). After treatment, levels of the HTT mRNA target were determined from each sample of cell lysate by cDNA synthesis followed by qPCR.

재료:ingredient:

Cells-to-CT 1단계 키트: ThermoFisher A25602, Cells-to-CT 용해 시약: ThermoFisher 4391851C, TaqMan™ Fast Virus 1-Step Master Mix: ThermoFisher 4444436Cells-to-C T Step 1 Kit: ThermoFisher A25602, Cells-to-C T Lysis Reagent: ThermoFisher 4391851C, TaqMan™ Fast Virus 1-Step Master Mix: ThermoFisher 4444436

GAPDH: VIC-PL, ThermoFisher 4326317E (분석: Hs99999905_m1) - K562/현탁 세포주에 사용GAPDH: VIC-PL, ThermoFisher 4326317E (assay: Hs99999905_m1) - used for K562/suspension cell line

GUSB: VIC-PL, ThermoFisher 4326320E (분석: Hs99999908_m1) - K562/현탁 세포주에 사용GUSB: VIC-PL, ThermoFisher 4326320E (assay: Hs99999908_m1) - used for K562/suspension cell line

PPIA: VIC-PL, ThermoFisher 4326316E (분석: Hs99999904_m1) - A673/부착성 세포주에 사용PPIA: VIC-PL, ThermoFisher 4326316E (analysis: Hs99999904_m1) - used for A673/adherent cell line

프로브/프라이머 서열Probe/primer sequences

표준 접합부(CJ)Standard joint (CJ)

HTT 프라이머 1: TCCTCCTGAGAAAGAGAAGGAC　HTT Primer 1: TCCTCCTGAGAAAGAGAAGGAC

HTT 프라이머 2: GCCTGGAGATCCAGACTCAHTT Primer 2: GCCTGGAGATCCAGACTCA

HTT CY5-프로브: /5Cy5/TGGCAACCCTTGAGGCCCTGTCCT/3IAbRQSp/HTT CY5-Probe: /5Cy5/TGGCAACCCTTGAGGCCCTGTCCT/3IAbRQSp/

대체 접합부(AJ)Alternate Joint (AJ)

HTT 프라이머 1: TCCTGAGAAAGAGAAGGACATTGHTT Primer 1: TCCTGAGAAAGAGAAGGACATTG

HTT 프라이머 2: CTGTGGGCTCCTGTAGAAATCHTT Primer 2: CTTGGGCTCCTGTAGAAATC

HTT FAM-프로브: /56-FAM/TGGCAACCC/ZEN/TTGAGAGGCAAGCCCT/3IABkFQ/HTT FAM-Probe: /56-FAM/TGGCAACCC/ZEN/TTGAGAGGCAAGCCCT/3IABkFQ/

설명Explanation

A673 세포주를 10% FBS가 포함된 DMEM에서 배양하였다. 세포를 완전 성장 배지로 희석시키고, 96웰 플레이트에 플레이팅하였다(웰당 100 ul 배지 중 15,000개 세포). 플레이트를 37℃에서 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하여 세포가 부착되도록 하였다. 화합물의 11-포인트 3배 연속 희석물을 DMSO에서 만들고, 이어서 중간 플레이트에서 배지에서 희석시켰다. 화합물을 웰에서 10 uM의 최종 농도에서 최고 용량으로 중간 플레이트에서 세포 플레이트로 옮겼다. 최종 DMSO 농도를 0.25% 이하로 유지하였다. 세포 플레이트를 37℃에서 5% CO2에서 추가 24시간 동안 인큐베이터로 되돌렸다.A673 cell line was cultured in DMEM containing 10% FBS. Cells were diluted in complete growth medium and plated in 96 well plates (15,000 cells in 100 ul medium per well). Plates were incubated at 37° C. in 5% CO 2 for 24 hours to allow cells to attach. Eleven-point 3-fold serial dilutions of compounds were made in DMSO and then diluted in media in intermediate plates. Compounds were transferred from the middle plate to the cell plate at the highest dose at a final concentration of 10 uM in the well. The final DMSO concentration was kept below 0.25%. The cell plate was returned to the incubator at 37° C. in 5% CO 2 for an additional 24 hours.

K562 세포주를 10% FBS가 포함된 IMDM에서 배양하였다. K562의 경우, 세포를 완전 성장 배지로 희석시키고, 96웰 플레이트(웰당 50 uL 배지 중 50,000개 세포) 또는 384웰 플레이트(웰당 45 uL 배지 중 8,000~40,000개 세포)에 플레이팅하였다. 화합물의 11-포인트 3배 연속 희석물을 DMSO에서 만들고, 이어서 중간 플레이트에서 배지에서 희석시켰다. 화합물을 웰에서 10 uM의 최종 농도에서 최고 용량으로 중간 플레이트에서 세포 플레이트로 옮겼다. 최종 DMSO 농도를 0.25% 이하로 유지하였다. 최종 부피는 96웰 플레이트의 경우 100 uL이고 384웰 플레이트의 경우 50 uL였다. 이어서 세포 플레이트를 37℃에서 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이터에 두었다.K562 cell line was cultured in IMDM with 10% FBS. For K562, cells were diluted in complete growth medium and plated in 96 well plates (50,000 cells in 50 uL medium per well) or 384 well plates (8,000-40,000 cells in 45 uL medium per well). Eleven-point 3-fold serial dilutions of compounds were made in DMSO and then diluted in media in intermediate plates. Compounds were transferred from the middle plate to the cell plate at the highest dose at a final concentration of 10 uM in the well. The final DMSO concentration was kept below 0.25%. The final volume was 100 uL for 96 well plate and 50 uL for 384 well plate. The cell plate was then placed in an incubator at 37° C. in 5% CO2 for 24 hours.

이어서 세포를 50 uL ~ 100 uL의 차가운 PBS로 부드럽게 세척한 후 용해 완충액을 첨가하였다. 30 uL ~ 50 uL의 실온 용해 완충액 + DNAse I(및 선택적으로 RNAsin)을 각 웰에 첨가하였다. 세포를 실온에서 5~10분 동안 철저히 진탕/혼합하여 용해가 일어나도록 하고, 이어서 실온 정지 용액 3 uL ~ 5 uL를 첨가하고, 웰을 다시 진탕/혼합하였다. 2~5분 후, 세포 용해물 플레이트를 RT-qPCR 반응 셋업을 위해 얼음으로 옮겼다. 또한 용해물을 나중에 사용하기 위해 -80℃에서 동결시킬 수 있다.The cells were then gently washed with 50 uL to 100 uL of cold PBS followed by the addition of lysis buffer. 30 uL to 50 uL of room temperature lysis buffer + DNAse I (and optionally RNAsin) was added to each well. Cells were shaken/mixed thoroughly at room temperature for 5-10 minutes to allow lysis to occur, then 3 uL to 5 uL of room temperature stop solution was added and the wells were shaken/mixed again. After 2-5 minutes, the cell lysate plate was transferred to ice for RT-qPCR reaction set-up. The lysate can also be frozen at -80 °C for later use.

일부 경우에, 직접적 용해 완충액을 사용하였다. 적절한 부피의 3X 용해 완충액(10 mM 트리스, 150 mM NaCl, 1.5%~2.5% Igepal 및 0.1~1 U/uL RNAsin, pH 7.4)을 배지 중 K562 또는 A673 세포에 직접 첨가하고, 3회 피펫팅하여 혼합하였다. 이어서 플레이트를 20~50분 동안 실온에서 진탕/로킹(rocking)하면서 인큐베이션하여 용해가 일어나도록 하였다. 이 시간 후, 세포 용해물 플레이트를 얼음으로 옮겨 RT-qPCR 반응을 셋업하였다. 또한 용해물을 나중에 사용하기 위해 -80℃에서 동결시킬 수 있다.In some cases, direct lysis buffer was used. An appropriate volume of 3X Lysis Buffer (10 mM Tris, 150 mM NaCl, 1.5%-2.5% Igepal, and 0.1-1 U/uL RNAsin, pH 7.4) was added directly to K562 or A673 cells in medium and pipetted 3 times. mixed. Plates were then incubated for 20-50 minutes at room temperature with shaking/rocking to allow lysis to occur. After this time, the cell lysate plate was transferred to ice to set up the RT-qPCR reaction. The lysate can also be frozen at -80 °C for later use.

10 uL RT-qPCR 반응을 설정하기 위해 세포 용해물을 하기 표에 따른 마스터 믹스가 포함된 384웰 qPCR 플레이트로 옮겼다. 플레이트를 밀봉하고, 부드럽게 와동시키고, 스핀다운시킨 후 실행하였다. 반응이 20 uL로 수행되는 일부 경우에 부피를 이에 따라 조정하였다. 하기 표는 RT-qPCR 반응물의 성분을 요약한 것이다:To set up a 10 uL RT-qPCR reaction, the cell lysate was transferred to a 384 well qPCR plate containing the master mix according to the table below. The plate was sealed, gently vortexed, spun down and run. In some cases reactions were performed with 20 uL, the volume was adjusted accordingly. The table below summarizes the components of the RT-qPCR reaction:

Figure pct00502
Figure pct00502

하기의 빠른 사이클링 조건 하에 QuantStudio(ThermoFisher)를 사용하여 RT-qPCR 반응을 수행하였다. 모든 샘플 및 표준을 적어도 이중으로 분석하였다. 일부 경우에, qPCR을 이용한 진행 전에 모든 플레이트에 대해 5~10분의 벌크 실온(RT) 단계를 완료하였다. 하기 표는 PCR 사이클을 요약한 것이다.RT-qPCR reactions were performed using QuantStudio (ThermoFisher) under the following rapid cycling conditions. All samples and standards were analyzed at least in duplicate. In some cases, a bulk room temperature (RT) step of 5-10 minutes was completed for all plates prior to proceeding with qPCR. The table below summarizes the PCR cycles.

Figure pct00503
Figure pct00503

먼저 ΔCt 대 항존 유전자를 결정함으로써 데이터 분석을 수행하였다. 이어서 이 ΔCt를 DMSO 대조군(ΔΔCt)에 대해 정규화하고, 2^(-ΔΔCt) 방정식을 사용하여 RQ(상대적인 정량화)로 변환하였다. 이어서 HTT-CJ에 대해 3.5 ΔCt의 분석 창 및 HTT-AJ에 대해 9 ΔCt의 분석 창을 임의로 설정하여 RQ를 응답 백분율로 변환하였다. 이러한 분석 창은 가장 큰 활성을 갖는 화합물의 고농도에서 관찰된 최대 조절에 상응한다. 이어서 응답 백분율을 4 매개변수 로지스틱 방정식에 피팅하여 화합물 처리의 농도 의존성을 평가하였다. AJ mRNA의 증가는 AC50(AJ 증가에서 50% 응답을 갖는 화합물 농도)으로 보고되는 반면 CJ mRNA 수준의 감소는 IC50(CJ 감소에서 50% 응답을 갖는 화합물 농도)으로 보고된다.Data analysis was performed by first determining ΔCt versus housekeeping genes. This ΔCt was then normalized to the DMSO control (ΔΔCt) and converted to RQ (relative quantification) using the 2^(-ΔΔCt) equation. RQ was then converted to percent response by arbitrarily setting an assay window of 3.5 ΔCt for HTT-CJ and 9 ΔCt for HTT-AJ. This assay window corresponds to the maximal modulation observed at high concentrations of the most active compounds. The response percentages were then fitted to a 4-parameter logistic equation to evaluate the concentration dependence of compound treatment. An increase in AJ mRNA is reported as the AC 50 (compound concentration with a 50% response in increasing AJ) while a decrease in CJ mRNA level is reported as an IC 50 (compound concentration with a 50% response in decreasing CJ).

이러한 결과의 요약이 표 4에 예시되어 있으며, 여기서, "A"는 100 nM 미만의 AC50/IC50을 나타내며; "B"는 100 nM 내지 1 μM의 AC50/IC50을 나타내며; "C"는 1 μM 내지 10 μM의 AC50/IC50을 나타내며; "D"는 10 μM 초과의 AC50/IC50을 나타낸다.A summary of these results is illustrated in Table 4, where “A” represents an AC 50 /IC 50 of less than 100 nM; “B” indicates AC 50 /IC 50 between 100 nM and 1 μM; “C” represents AC 50 /IC 50 between 1 μM and 10 μM; “D” indicates an AC 50 /IC 50 greater than 10 μM.

[표 4][Table 4]

Figure pct00504
Figure pct00504

Figure pct00505
Figure pct00505

위에 제공된 프로토콜을 사용하여 더 큰 유전자 패널에 대해 추가 연구를 수행하였다. 측접 상류 및 하류 엑손 사이의 접합을 사용하여 표준 접합 qPCR 분석을 설계하였다. 정방향 프라이머, 역방향 프라이머 또는 CY5-표지된 5' 뉴클레아제 프로브(ZEN / Iowa Black FQ와 같은 3' 소광제 포함) 중 적어도 하나는 CJ mRNA 전사체를 포획하기 위해 엑손 접합부와 중첩되도록 설계하였다. BLAST를 사용하여 프로브 세트의 특이성을 확인하였으며, 그의 설계 동안 용융 온도, GC 함량, 앰플리콘 크기 및 프라이머 이량체 형성과 같은 파라미터를 고려한다. 이 패널에서 분석된 3개의 예시적인 유전자(HTT, SMN2 및 표적 C)에 대한 CJ mRNA 수준의 감소에 대한 데이터는 IC50(CJ 감소에서 50% 응답을 갖는 화합물 농도)으로 보고된다. Additional studies were performed on a larger panel of genes using the protocol provided above. A standard splicing qPCR assay was designed using junctions between flanking upstream and downstream exons. At least one of the forward primer, reverse primer or CY5-labeled 5' nuclease probe (with a 3' quencher such as ZEN/Iowa Black FQ) was designed to overlap the exon junction to capture the CJ mRNA transcript. BLAST was used to confirm the specificity of the probe set, taking into account parameters such as melting temperature, GC content, amplicon size and primer dimer formation during its design. Data on the reduction of CJ mRNA levels for the three exemplary genes analyzed in this panel (HTT, SMN2 and target C) are reported as IC 50 (compound concentration with 50% response in CJ reduction).

패널로부터의 결과의 요약이 표 5에 예시되어 있으며, 여기서, "A"는 100 nM 미만의 IC50을 나타내며; "B"는 100 nM 내지 1 μM의 IC50을 나타내며; "C"는 1 μM 내지 10 μM의 IC50을 나타내며; "D"는 10 μM 초과의 IC50을 나타낸다.A summary of the results from the panel is illustrated in Table 5, where “A” represents an IC 50 of less than 100 nM; “B” indicates an IC 50 of 100 nM to 1 μM; “C” indicates an IC 50 between 1 μM and 10 μM; “D” indicates an IC 50 greater than 10 μM.

[표 5][Table 5]

Figure pct00506
Figure pct00506

Figure pct00507
Figure pct00507

등가물 및 범위equivalents and ranges

본 출원은 다양한 허여된 특허, 공개된 특허 출원, 저널 논문, 및 기타 간행물을 언급하며, 이들 모두는 본원에 참고로 포함된다. 포함된 참고 문헌 중 임의의 것과 본 명세서 사이에 충돌이 있는 경우 본 명세서가 우선한다. 또한, 선행 기술에 속하는 본 발명의 임의의 특정 실시 형태는 임의의 하나 이상의 청구항에서 명시적으로 배제될 수 있다. 이러한 실시 형태는 당업자에게 공지된 것으로 간주되므로, 배제가 본원에 명시적으로 기재되지 않더라도 배제될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정 실시 형태는 선행 기술의 존재와 관련이 있는지 여부에 관계없이 어떤 이유로든 청구항으로부터 배제될 수 있다. This application refers to various granted patents, published patent applications, journal articles, and other publications, all of which are incorporated herein by reference. In the event of a conflict between any of the incorporated references and this specification, the present specification controls. Furthermore, any particular embodiment of the invention that is prior art may be expressly excluded from any one or more claims. Such embodiments are deemed known to those skilled in the art and may be excluded even if the exclusions are not expressly recited herein. Any particular embodiment of the present invention may be excluded from a claim for any reason, whether or not related to the existence of prior art.

당업자는 본원에 기술된 특정 실시 형태에 대한 많은 등가물을 단지 일상적인 실험을 사용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기술된 본 발명의 실시 형태의 범위는 상기 설명, 도면 또는 실시예에 한정되는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 첨부된 청구범위에 기재된 바와 같다. 당업자는 하기 청구범위에 정의된 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어남이 없이 이 설명에 대한 다양한 변화 및 변경이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.Those skilled in the art will recognize, or be able to ascertain using no more than routine experimentation, many equivalents to the specific embodiments described herein. The scope of the embodiments of the invention described herein is not intended to be limited to the foregoing description, drawings or examples, but rather as set forth in the appended claims. Those skilled in the art will appreciate that various changes and modifications may be made to this description without departing from the spirit or scope of the invention as defined in the following claims.

Claims (55)

하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체:
[화학식 I]
Figure pct00508

[여기서,
A 및 B는 각각 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴(이들 각각은 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환됨)이며;
L은 부재하거나, C1-C6-알킬렌, C1-C6-헤테로알킬렌, -O-, -S-, -C(O)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, 또는 -C(O)N(R4)-(여기서, 각각의 알킬렌 및 헤테로알킬렌은 하나 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)이며;
Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, 및 Z6은 각각 독립적으로 C(R6) 또는 N이며;
X 및 Y는 각각 독립적으로 O, C(R7a)(R7b), 또는 N(R7c)(여기서, X 및 Y 둘 다가 O인 것은 아님)이며;
각각의 R1은 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-아릴, C2-C6 알케닐렌-아릴, C1-C6 알킬렌-헤테로아릴, C2-C6 알케닐렌-헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -NO2, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, -SRE, 또는 -S(O)xRD(여기서, 각각의 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는
2개의 R1 기는 이들이 부착된 원자와 함께, 3~7원 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴(여기서, 각각의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환됨)을 형성하며;
각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴(여기서 각각의 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴은 하나 이상의 R12로 선택적으로 치환됨)이며;
각각의 R5는 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, 또는 -C(O)ORD이며;
R6은 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -C(O)RD, 또는 -C(O)ORD이며;
R7a, R7b, 및 R7c는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 또는 할로이거나; 또는
R7a 및 R7b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 옥소 기를 형성하며;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-헤테로알킬, C1-C6-할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -NO2, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, -SRE, 또는 -S(O)xRD(여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R11로 선택적으로 치환됨)이며;
각각의 RA는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-시클로알킬, C1-C6 알킬렌-헤테로시클릴, C1-C6 알킬렌-아릴, C1-C6 알킬렌-헤테로아릴, -C(O)RD, 또는 -S(O)xRD이며;
각각의 RB 및 RC는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-시클로알킬, C1-C6 알킬렌-헤테로시클릴, C1-C6 알킬렌-아릴, C1-C6 알킬렌-헤테로아릴, 또는 -ORA이거나; 또는
RB 및 RC는 이들이 부착된 원자와 함께 3~7원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리(하나 이상의 R10으로 선택적으로 치환됨)를 형성하며;
각각의 RD 및 RE는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬렌-시클로알킬, C1-C6 알킬렌-헤테로시클릴, C1-C6 알킬렌-아릴, 또는 C1-C6 알킬렌-헤테로아릴이며;
각각의 R10은 C1-C6-알킬, 할로, 시아노, 옥소, 또는 -ORA1이며;
각각의 R11은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 옥소, 또는 -ORA이며;
각각의 R12는 독립적으로 중수소, 할로, 시아노, -ORA, -NRBRC, -NRBC(O)RD, -C(O)NRBRC, -C(O)RD, -C(O)ORD, 또는 -C(O)RD이며;
각각의 RA1은 수소 또는 C1-C6-알킬이며;
각각의 m 및 n은 독립적으로 1 또는 2이며;
x는 0, 1, 또는 2임].A compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof:
[Formula I]
Figure pct00508

[here,
A and B are each independently cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each optionally substituted with one or more R 1 ;
L is absent, or C 1 -C 6 -alkylene, C 1 -C 6 -heteroalkylene, -O-, -S-, -C(O)-, -N(R 4 )-, -N( R 4 )C(O)-, or -C(O)N(R 4 )-, wherein each alkylene and heteroalkylene is optionally substituted with one or more R 5 ;
Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently C(R 6 ) or N;
X and Y are each independently O, C(R 7a )(R 7b ), or N(R 7c ), wherein X and Y are not both O;
each R 1 is independently hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 - haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, C 2 -C 6 alkenylene-aryl, C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl, C 2 -C 6 alkenylene-heteroaryl, halo, cyano, oxo, -OR A , -NR B R C , -NR B C(O) RD , -NO 2 , -C(O)NR B R C , -C (O)R D , -C(O)OR D , -SR E , or -S(O) x R D (where each alkyl, alkylene, alkenyl, alkenylene, alkynyl, heteroalkyl, halo alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more R 8 ; or
Two R 1 groups, together with the atoms to which they are attached, are 3 to 7 membered cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, wherein each cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is one or more R 8 optionally substituted with);
each R 4 is independently hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, cycloalkyl, or heterocyclyl (where each alkyl, heteroalkyl , haloalkyl, cycloalkyl, and heterocyclyl are optionally substituted with one or more R 12 ;
each R 5 is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, halo, cyano, oxo, -OR A , -NR B R C , -C(O)R D , or -C(O)OR D ;
R 6 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, cyclo alkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, halo, cyano, -OR A , -NR B R C , -C(O) RD , or -C(O)OR D ;
R 7a , R 7b , and R 7c are each independently hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, or halo; or
R 7a and R 7b together with the carbon atom to which they are attached form an oxo group;
each R 8 is independently C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -heteroalkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, halo, cyano, oxo, -OR A , -NR B R C , -NR B C(O) RD , -NO 2 , -C(O)NR B R C , -C(O) RD , -C(O)OR D , -SR E , or -S(O) x R D (where each alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, halo alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally substituted with one or more R 11 ;
each R A is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-cycloalkyl, C 1 - C 6 alkylene-heterocyclyl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl, -C(O) RD , or -S(O) x R D ;
Each of R B and R C is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-cycloalkyl, C 1 -C 6 alkylene-heterocyclyl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, C 1 -C 6 alkylene-heteroaryl, or -OR A ; or
R B and R C together with the atoms to which they are attached form a 3-7 membered heterocyclyl or heteroaryl ring optionally substituted with one or more R 10 ;
Each R D and R E is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 1 -C 6 haloalkyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylene-cycloalkyl, C 1 -C 6 alkylene-heterocyclyl, C 1 -C 6 alkylene-aryl, or C 1 - C 6 alkylene-heteroaryl;
each R 10 is C 1 -C 6 -alkyl, halo, cyano, oxo, or -OR A1 ;
Each R 11 is independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, halo, cyano, oxo, or -OR A ;
each R 12 is independently deuterium, halo, cyano, -OR A , -NR B R C , -NR B C(O) RD , -C(O)NR B R C , -C(O)R D , -C(O)OR D , or -C(O)R D ;
each R A1 is hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl;
each m and n is independently 1 or 2;
x is 0, 1, or 2]. 제1항에 있어서, A는 단환식 또는 이환식 헤테로시클릴인 화합물.The compound according to claim 1, wherein A is monocyclic or bicyclic heterocyclyl. 제1항 또는 제2항에 있어서, A는 질소-함유 헤테로시클릴인 화합물.3. A compound according to claim 1 or 2, wherein A is a nitrogen-containing heterocyclyl. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A는
Figure pct00509
(여기서, R1은 제1항에 기술된 바와 같음)로부터 선택되는 화합물.The method of any one of claims 1 to 3, wherein A is
Figure pct00509
wherein R 1 is as described in claim 1. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A는
Figure pct00510

_
Figure pct00511
로부터 선택되는 화합물.The method of any one of claims 1 to 4, wherein A is
Figure pct00510

_
Figure pct00511
A compound selected from. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A는
Figure pct00512
로부터 선택되는 화합물.The method of any one of claims 1 to 5, wherein A is
Figure pct00512
A compound selected from. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, B는
Figure pct00513
Figure pct00514
(여기서, R1은 제1항에 기술된 바와 같음)로부터 선택되는 화합물.7. The method according to any one of claims 1 to 6, wherein B is
Figure pct00513
Figure pct00514
wherein R 1 is as described in claim 1. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, B는
Figure pct00515
,
Figure pct00516

Figure pct00517
로부터 선택되는 화합물.8. The method according to any one of claims 1 to 7, wherein B is
Figure pct00515
,
Figure pct00516

Figure pct00517
A compound selected from. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, B는
Figure pct00518
및
Figure pct00519
로부터 선택되는 방법.9. The method according to any one of claims 1 to 8, wherein B is
Figure pct00518
and
Figure pct00519
How to be selected from. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, L은 -N(R4)-이며, R4는 수소, C1-C6 알킬, 및 시클로알킬로부터 선택되는 화합물. 10. The compound of any one of claims 1 to 9, wherein L is -N(R 4 )-, and R 4 is selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, and cycloalkyl. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, L은 -N(CH3)-인 화합물.11. The compound according to any one of claims 1 to 10, wherein L is -N(CH 3 )-. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, 및 Z6 중 4개는 독립적으로 C(R6)(예를 들어, CH)인 화합물.12. The method of any one of claims 1-11, wherein four of Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , and Z 6 are independently C(R 6 ) (eg, CH) phosphorus compounds. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, 및 Z6은 각각 독립적으로 C(R6)(예를 들어, CH)인 화합물.The compound according to any one of claims 1 to 12, wherein Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , and Z 6 are each independently C(R 6 ) (eg CH). . 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, 및 Z6 중 하나는 독립적으로 C(R6)인 화합물. 13. The compound according to any one of claims 1 to 12, wherein one of Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , and Z 6 is independently C(R 6 ). 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Z2 및 Z5 중 하나는 각각 독립적으로 N인 화합물. 15. The compound according to any one of claims 1 to 14, wherein one of Z 2 and Z 5 is each independently N. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Z2 및 Z5는 각각 독립적으로 N인 화합물. 16. The compound according to any one of claims 1 to 15, wherein Z 2 and Z 5 are each independently N. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Y 중 하나는 C(R7a)(R7b)이며, X 및 Y 중 다른 하나는 O인 화합물. 17. The compound of any one of claims 1 to 16, wherein one of X and Y is C(R 7a )(R 7b ) and the other of X and Y is O. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, X는 O이며, Y는 CH2인 화합물.18. The compound of any one of claims 1-17, wherein X is O and Y is CH 2 . 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, X는 CH2이며, Y는 O인 화합물.18. The compound of any one of claims 1-17, wherein X is CH 2 and Y is O. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, n 및 m은 둘 모두 1인 화합물.20. The compound according to any one of claims 1 to 19, wherein n and m are both 1. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1이며, m은 2인 화합물.20. The compound according to any one of claims 1 to 19, wherein n is 1 and m is 2. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2이며, m은 1인 화합물.20. The compound according to any one of claims 1 to 19, wherein n is 2 and m is 1. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
Figure pct00520
는
Figure pct00521

Figure pct00522

Figure pct00523
로부터 선택되는 화합물.23. The method of any one of claims 1 to 22,
Figure pct00520
Is
Figure pct00521

Figure pct00522

Figure pct00523
A compound selected from. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
Figure pct00524
는
Figure pct00525

Figure pct00526

Figure pct00527
로부터 선택되는 화합물.The method of any one of claims 1 to 23,
Figure pct00524
Is
Figure pct00525

Figure pct00526

Figure pct00527
A compound selected from. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
Figure pct00528
는
Figure pct00529
로부터 선택되는 화합물.25. The method of any one of claims 1 to 24,
Figure pct00528
Is
Figure pct00529
A compound selected from. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-a의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체인 화합물:
[화학식 I-a]
Figure pct00530

(여기서, A, B, L, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, X, Y, R2b, m, n, 및 이의 하위변수는 제1항에 정의된 바와 같음).26. The compound of any one of claims 1 to 25, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula Ia: or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof:
[Formula Ia]
Figure pct00530

(Where A, B, L, Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , X, Y, R 2b , m, n, and subvariables thereof are as defined in claim 1). 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-b의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체인 화합물:
[화학식 I-b]
Figure pct00531

(여기서, A, B, L, Z1, Z2, Z3, Z4, X, Y, R2a, R2b, m, n, 및 이의 하위변수는 제1항에 정의된 바와 같음).27. The compound of any one of claims 1 to 26, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula Ib: or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof:
[Formula Ib]
Figure pct00531

(Where A, B, L, Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , X, Y, R 2a , R 2b , m, n, and subvariables thereof are as defined in claim 1). 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-c의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체인 화합물:
[화학식 I-c]
Figure pct00532

(여기서, A, B, L, Z2, Z3, Z4, X, m, 및 이의 하위변수는 제1항에 정의된 바와 같음).28. The compound of any one of claims 1 to 27, wherein the compound of formula I is a compound of formula Ic: or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof:
[Formula Ic]
Figure pct00532

(Where A, B, L, Z 2 , Z 3 , Z 4 , X, m, and subvariables thereof are as defined in claim 1). 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-d의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체인 화합물:
[화학식 I-d]
Figure pct00533

(여기서, A, B, L, Z2, Z3, Z4, Y, m, 및 이의 하위변수는 제1항에 정의된 바와 같음).29. The compound of any one of claims 1 to 28, wherein the compound of Formula I is of Formula Id: or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof:
[Formula Id]
Figure pct00533

(Where A, B, L, Z 2 , Z 3 , Z 4 , Y, m, and subvariables thereof are as defined in claim 1). 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-e의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체인 화합물:
[화학식 I-e]
Figure pct00534

(여기서, A, B, L, Z2, X, Y, m, n, 및 이의 하위변수는 제1항에 정의된 바와 같음).30. The compound of any one of claims 1 to 29, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula Ie, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof:
[Formula Ie]
Figure pct00534

(Where A, B, L, Z 2 , X, Y, m, n, and subvariables thereof are as defined in claim 1). 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-f의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체인 화합물:
[화학식 I-f]
Figure pct00535

(여기서, A, B, L, Z1, Z2, Z3, Z4, m, 및 이의 하위변수는 제1항에 정의된 바와 같음).31. The compound of any one of claims 1 to 30, wherein the compound of formula I is a compound of formula If, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof:
[Formula If]
Figure pct00535

(Where A, B, L, Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , m, and subvariables thereof are as defined in claim 1). 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-g의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체인 화합물:
[화학식 I-g]
Figure pct00536

(여기서, A, B, L, Z1, Z2, Z3, Z4, n, 및 이의 하위변수는 제1항에 정의된 바와 같음).32. The compound of any one of claims 1 to 31, wherein the compound of formula I is a compound of formula Ig: or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof:
[Formula Ig]
Figure pct00536

(Where A, B, L, Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , n, and subvariables thereof are as defined in claim 1). 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-h의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체인 화합물:
[화학식 I-h]
Figure pct00537

(여기서, A, B, L, Z1, Z2, Z3, Z4, R7c, m, 및 이의 하위변수는 제1항에 정의된 바와 같음).33. The compound of any one of claims 1 to 32, wherein the compound of formula I is a compound of formula Ih: or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof:
[Formula Ih]
Figure pct00537

(Where A, B, L, Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , R 7c , m, and subvariables thereof are as defined in claim 1). 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 표 1에 예시된 화합물 중 어느 하나, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체로부터 선택되는 화합물.34. A compound according to any one of claims 1 to 33 selected from any one of the compounds exemplified in Table 1, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, tautomer, or stereoisomer thereof. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of claims 1 to 34 and a pharmaceutically acceptable excipient. 화합물이 표적 핵산(예를 들어, RNA, 예를 들어, 프리(pre)-mRNA)을 변경하는, 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제36항의 제약 조성물.37. The compound of any one of claims 1-35, or the pharmaceutical composition of claim 36, wherein the compound alters a target nucleic acid (eg, RNA, eg, pre-mRNA). 화합물이 표적 핵산(예를 들어, RNA, 예를 들어, 프리-mRNA)에 결합하는, 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제36항의 제약 조성물.37. The compound of any one of claims 1-35, or the pharmaceutical composition of claim 36, wherein the compound binds to a target nucleic acid (eg, RNA, eg, pre-mRNA). 화합물이 표적 핵산(예를 들어, RNA, 예를 들어, 프리-mRNA)을 안정화시키는, 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제36항의 제약 조성물.37. The compound of any one of claims 1-35, or the pharmaceutical composition of claim 36, wherein the compound stabilizes a target nucleic acid (eg, RNA, eg, pre-mRNA). 화합물이 예를 들어 qPCR로 결정되는 바와 같이, 표적 핵산(예를 들어, RNA, 예를 들어, 프리-mRNA) 상의 스플라이스 부위에서의 스플라이싱을 약 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 그 이상 증가시키는, 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제36항의 제약 조성물.A compound can induce splicing at a splice site on a target nucleic acid (eg, RNA, eg, pre-mRNA) by about 0.5%, 1%, 2%, 3%, as determined, eg, by qPCR. %, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 36. The compound of any one of claims 1-35, or the pharmaceutical composition of claim 36, which increases by 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or more. 화합물이 예를 들어 qPCR %로 결정되는 바와 같이, 표적 핵산(예를 들어, RNA, 예를 들어, 프리-mRNA) 상의 스플라이스 부위에서의 스플라이싱을 약 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 그 이상 감소시키는, 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제36항의 제약 조성물.A compound exhibits splicing at a splice site on a target nucleic acid (e.g., RNA, e.g., pre-mRNA) by about 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55% , 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or more, the compound of any one of claims 1 to 35, or the pharmaceutical composition of claim 36 . 핵산(예를 들어, DNA, RNA, 예를 들어, 프리-mRNA)의 스플라이싱을 조절하는 방법으로서, 핵산을 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 기술된 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.A method of modulating splicing of a nucleic acid (eg, DNA, RNA, eg, pre-mRNA) by contacting the nucleic acid with a compound of Formula I according to any one of claims 1 to 35. A method comprising the steps of 제41항에 있어서, 화합물은 예를 들어 qPCR로 결정되는 바와 같이, 표적 핵산(예를 들어, RNA, 예를 들어, 프리-mRNA) 상의 스플라이스 부위에서의 스플라이싱을 약 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 그 이상 증가시키는 방법.42. The method of claim 41, wherein the compound reduces splicing at a splice site on a target nucleic acid (eg, RNA, eg, pre-mRNA) by about 0.5%, 1, eg, as determined by qPCR. %, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or more. 제41항에 있어서, 화합물은 예를 들어 qPCR로 결정되는 바와 같이, 표적 핵산(예를 들어, RNA, 예를 들어, 프리-mRNA) 상의 스플라이스 부위에서의 스플라이싱을 약 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 그 이상 감소시키는 방법.42. The method of claim 41, wherein the compound reduces splicing at a splice site on a target nucleic acid (eg, RNA, eg, pre-mRNA) by about 0.5%, 1, eg, as determined by qPCR. %, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, reduction of 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or more. 스플라이세오솜의 구성요소(예를 들어, 주요 스플라이세오솜 구성요소 또는 부 스플라이세오솜 구성요소), 핵산(예를 들어, DNA, RNA, 예를 들어, 프리-mRNA), 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 복합체를 형성하는 방법으로서, 핵산(예를 들어, DNA, RNA, 예를 들어, 프리-mRNA)을 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 기술된 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.Components of spliceosomes (e.g., major spliceosome components or minor spliceosome components), nucleic acids (e.g., DNA, RNA, e.g., pre-mRNA), and chemical formulas 36. A method of forming a complex comprising a compound of Formula I, comprising converting a nucleic acid (eg DNA, RNA, eg pre-mRNA) to a compound of Formula I according to any one of claims 1 to 35. A method comprising contacting 제44항에 있어서, 스플라이세오솜의 구성요소는 화학식 I의 화합물의 존재 하에 핵산에 모집되는 방법.45. The method of claim 44, wherein the components of the spliceosome are recruited to nucleic acids in the presence of the compound of Formula I. 핵산(예를 들어, DNA, RNA, 예를 들어, 프리-mRNA)의 배좌를 변경하는 방법으로서, 핵산을 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 기술된 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.36. A method of altering the conformation of a nucleic acid (eg, DNA, RNA, eg, pre-mRNA), comprising contacting the nucleic acid with a compound of Formula I according to any one of claims 1-35. How to include. 제46항에 있어서, 변경은 핵산에서 벌지(bulge)를 형성하는 것을 포함하는 방법.47. The method of claim 46, wherein the alteration comprises forming a bulge in the nucleic acid. 제46항에 있어서, 변경은 핵산에서 벌지를 안정화시키는 것을 포함하는 방법.47. The method of claim 46, wherein the alteration comprises stabilizing bulges in the nucleic acid. 제46항에 있어서, 변경은 핵산에서 벌지를 감소시키는 것을 포함하는 방법. 47. The method of claim 46, wherein the alteration comprises reducing bulge in the nucleic acid. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산은 스플라이스 부위를 포함하는 방법.50. The method of any one of claims 46-49, wherein the nucleic acid comprises a splice site. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제36항의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 조성물.A composition for use in treating a disease or disorder in a subject, comprising administering to the subject a compound of formula I according to any one of claims 1 to 35 or a pharmaceutical composition according to claim 36. 제51항에 있어서, 질환 또는 장애는 증식성 질환(예를 들어, 암, 양성 신생물, 또는 혈관신생)을 포함하는 조성물.52. The composition of claim 51, wherein the disease or disorder comprises a proliferative disease (eg, cancer, benign neoplasia, or angiogenesis). 제51항에 있어서, 질환 또는 장애는 신경계 질환 또는 장애, 자가면역 질환 또는 장애, 면역결핍 질환 또는 장애, 리소좀 축적 질환 또는 장애, 심혈관 질환 또는 장애, 대사 질환 또는 장애, 호흡기 질환 또는 장애, 신장 질환 또는 장애, 또는 감염성 질환을 포함하는 조성물.52. The disease or disorder of claim 51, wherein the disease or disorder is a neurological disease or disorder, an autoimmune disease or disorder, an immunodeficiency disease or disorder, a lysosomal storage disease or disorder, a cardiovascular disease or disorder, a metabolic disease or disorder, a respiratory disease or disorder, a kidney disease or a composition comprising a disorder, or infectious disease. 제51항에 있어서, 질환 또는 장애는 신경계 질환 또는 장애를 포함하는 조성물.52. The composition of claim 51, wherein the disease or disorder comprises a neurological disease or disorder. 제51항에 있어서, 질환 또는 장애는 헌팅턴병(Huntington's disease)을 포함하는 조성물.52. The composition of claim 51, wherein the disease or disorder comprises Huntington's disease.
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