KR20220155333A - 항-글리칸 항체 및 이의 용도 - Google Patents

항-글리칸 항체 및 이의 용도 Download PDF

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KR20220155333A
KR20220155333A KR1020227035436A KR20227035436A KR20220155333A KR 20220155333 A KR20220155333 A KR 20220155333A KR 1020227035436 A KR1020227035436 A KR 1020227035436A KR 20227035436 A KR20227035436 A KR 20227035436A KR 20220155333 A KR20220155333 A KR 20220155333A
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레오나드 프레스타
토니 리앙
제니퍼 쳉
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피티엠 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 개시내용은 sLeA 및 sLeC에 결합하는 항체, 또는 이의 항원 결합부, 뿐만 아니라 폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포, 약학적 조성물, 및 이와 관련된 방법을 제공한다.

Description

항-글리칸 항체 및 이의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 3월 17일에 출원된 미국 가출원 62/990,927, 2020년 6월 10일에 출원된 미국 가출원 63/037,374 및 2020년 9월 4일에 출원된 미국 가출원 63/074,956의 이익을 주장하며, 이들 각각은 이들의 전체가 본원에 참조로 통합된다.
분야
본 발명은 항-시알릴 루이스 A(sLeA) 및 항-시알릴 루이스 C(sLeC) 항체를 포함하는 항-시알릴화된 글리칸 항체 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
ASCII 텍스트 파일에 대한 서열 목록 제출
ASCII 텍스트 파일에 대한 하기의 제출 내용은 이의 전체가 본원에 참조로 통합된다: 서열 목록(파일 이름: 203462000140SEQLIST.TXT, 기록 날짜: 2021년 3월 15일, 크기: 14KB)의 컴퓨터 판독 가능 형식(CRF).
글리칸은 단백질(당단백질) 또는 지질(당지질)에 유리되거나 부착될 수 있는 탄수화물-기반 중합체이다. 당단백질의 글리칸은 당단백질의 시알릴화된 글리칸을 포함하여 면역 및 염증에 관여하는 것으로 공지되어 있다. sLeA의 높은 발현은 인간 췌장, 결장 및 위 세포주 뿐만 아니라 결장, 위 및 췌장의 선암종에서도 설명되었다. 또한, 연구는 궤양성 대장염 환자로부터 인간 결장의 염증이 생긴 영역에서 CD44v6과 함께 sLeA 상향 조절을 보여주었다. 또한, 연구는 점막 염증에서 sLeA의 기능적 역할을 보여주었고 이는 sLeA를 조절하는 것이 염증성 장 질환 (예를 들어, 크론병 또는 궤양성 대장염)을 포함하는 질환에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다.
비정상적인 글리코실화는 또한 암의 특징 중 하나로 설명되고 면역 반응을 조절한다. 염증성 장 질환 조직에서 관찰된 것과 유사하게, 단백질의 비정상적인 글리코실화는 악성 형질전환 동안 종양-관련 탄수화물 항원의 과발현으로 이어진다. 연구는 종양-관련 탄수화물 항원은 증식, 침습, 혈관신생 및 전이를 포함하는 암 발생 및 진행의 다양한 양태에 기여한다는 것을 보여주었다(Fuster, Nat Rev Cancer, 5:526-42 (2005) 및 Dube, Nat Rev Drug Discovery, 4:477-88 (2005)).
글리코실화의 한 유형은 시알산이며 이들은 전형적으로 N-글리칸, O-글리칸 및 글리코스핑고지질의 말단 분지인 것으로 밝혀졌다. 시알산 내에서, 9-탄소 골격과 이러한 탄소 위치에서의 변형을 통한 2차 다양성 사이의 알파 연결을 통해 다양한 다양성이 생성된다. 발견된 시알릴화된 글리코실화의 예는 sLeA, sLeC 및 시알릴 루이스 X를 포함한다(각각의 글리칸 구조는 표 1에서 발견된다).
이러한 글리칸은 모두 말단 시알릴화된 글리칸의 예이다. sLeC가 sLeA의 푸코실화되지 않은 전구체인 반면, sLeX는 sLeA의 입체 이성질체이다. 일반적으로, sLeC는 전형적으로 정상 인간 조직에서 발견되지 않지만 뮤린 조직에서 발견된다. 따라서, sLeA 및 sLeC 둘 모두에 결합하는 항체는 특히 질환의 생체 내 뮤린 모델에서 사용하기 위한 약물 개발에 유용할 것이다.
일반적으로, 질환 및/또는 장애를 치료하기 위한 약학적 제제로서의 개발에 적합한 항체는 높은 특이성, 선택성 및 친화성을 갖는다. 따라서, 부분적으로 탄수화물 항원이 제한된 면역원성을 갖고 항-탄수화물 항체의 관찰된 친화성은 단백질 또는 펩티드 항원에 특이적인 항체보다 전형적으로 103 내지 105 배 더 낮기 때문에 항-글리칸 항체는 전형적으로 약학적 제제로서의 개발에 적합하지 않다(Ghassemi, Glycobiology, 25(9): 920-952(2015년 9월)). 탄수화물의 전반적인 낮은 결합은 보통 상대적으로 빠른 k on 및 k off 속도를 동반하며, 이는 항-글리칸 항체에 대해 전반적으로 더 낮은 KD를 초래한다.
본 발명은 염증성 장 질환 및 소화계의 암을 포함하는 소화계에 영향을 미치는 장애를 갖는 환자를 위한 글리칸 에피토프를 표적으로 하는 대안적인 항체 요법에 대한 필요성을 다룬다.
요약
본 발명은 탄수화물 항원 또는 이의 단편에 결합하는 가변 영역을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합부를 제공한다.
일 양태에서, 시알릴 루이스 A(sLeA) 및 시알릴 루이스 C(sLeC)에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합부가 본원에 제공되며, 상기 sLeA에 대한 이러한 항체 또는 항원-결합부의 결합 친화성은 60 μM 이하의 KD인 것이고 sLeC에 대한 결합 친화성은 KD 100 μM 이하인 것이다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항원-결합부는 시알릴 루이스 X(sLeX)에 결합하지 않는다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항원-결합부는 인간화 항체 또는 인간화 항원-결합부이다.
또 다른 양태에서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 sLeA 및 sLeC에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합부가 본원에 제공되고, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호:1, 서열 번호: 2, 또는 서열 번호:3에 대해 90 내지 100% 동일성을 갖는 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 서열 번호: 6, 또는 서열 번호:7에 대해 90 내지 100% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항원-결합부는 sLeX에 결합하지 않는다. 일부 구현예에서, 중쇄 가변 영역은 서열 번호:12의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호:13의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호:14 의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 경쇄 가변 영역은 서열 번호:15 내지 17로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호:18의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호:19의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄 가변 영역은 서열 번호:3의 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 서열 번호:5 내지 8로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄 가변 영역은 서열 번호:3의 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 서열 번호:8의 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 중쇄 가변 영역은 서열 번호:4의 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 서열 번호:9 또는 10의 서열을 포함한다.
또 다른 양태에서, 중쇄 가변 영역을 포함하는 sLeA 및 sLeC에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합부가 본원에 제공되며, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호:3에 대해 90 내지 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항원-결합부는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호: 5 내지 11로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 90 내지 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
또 다른 양태에서, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 sLeA 및 sLeC에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합부가 본원에 제공되고, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호:12의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호:13의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호:14의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호:15 내지 17로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호:18의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호:19의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 구현예에서, 항체 또는 항원-결합부는 표 6에 보여지는 단일 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
또 다른 양태에서, 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 항체 또는 이의 항원-결합부를 암호화하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드(들)가 본원에 제공된다. 또 다른 양태에서, 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 하나 이상의 폴리뉴클레오티드(들)를 포함하는 벡터가 본원에 제공된다. 또 다른 양태에서, 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 하나 이상의 폴리뉴클레오티드(들) 또는 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포가 본원에 제공된다. 또 다른 양태에서, 항체를 생산하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 숙주 세포를 배양하여 항체가 생산되도록 하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 숙주 세포로부터 항체를 회수하는 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 양태에서, 상기 구현예 중 어느 하나에 따른 항체 또는 이의 항원-결합부 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
또 다른 양태에서, 소화기 질환 또는 장애의 증상을 치료 또는 개선하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 상기 소화기 질환 또는 장애가 있는 개체에게 본원에 설명된 유효량의 항체, 항원-결합부 또는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 소화기 질환 또는 장애는 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 췌장암 또는 결장암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 소화기 질환 또는 장애는 염증성 장 질환이다. 일부 구현예에서, 염증성 장 질환은 크론병 또는 궤양성 대장염이다. 일부 구현예에서, 개체는 인간이다.
도 1a 는 인간 IgG 대조군 또는 항체 클론 4772로 치료한 후 시간 0 및 24시간에서 T84 세포를 사용한 시험관 내 스크래치 상처 검정(scratch wound assay)으로부터의 현미경 이미지이다. 도 1b 는 치료 24시간 후에 관찰된 상처 치유 활성의 차이를 예시한다.
도 2a는 급성 DSS-유도 모델의 대장염의 치료 프로토콜의 개략도이다. 도 2b는 나이브(미치료, DSS 없음), PBS 치료된(1일차 및 3일차에 투약됨, DSS), 인간 IgG 치료된(1일차 및 3일차에 투약됨, DSS) 및 항체 클론 4772 치료된(1일차 및 3일차에 투약됨, DSS) 마우스의 10일차 대변 경도를 예시한다. 도 2c는 나이브(미치료, DSS 없음), PBS 치료된(1일차 및 3일차에 투약됨, DSS), 인간 IgG 치료된(1일차 및 3일차에 투약됨, DSS) 및 항체 클론 4772 치료된(1일차 및 3일차에 투약됨, DSS) 마우스에 대한 시작 체중의 백분율로 표현된 체중 변화를 예시한다. 도 2d는 나이브 마우스(미치료, DSS 없음), PBS 치료된 마우스(1일차 및 3일차에 투약됨, DSS), 인간 IgG 치료된 마우스(1일차 및 3일차에 투약됨, DSS) 및 항체 클론 4772 치료된 마우스(1일차 및 3일차에 투약됨, DSS)에 대한 최종 희생 후 마우스 장 조직의 조직학에 의한 염증의 중증도를 예시한다. 도 2e는 나이브 마우스(미치료, DSS 없음), PBS 치료된 마우스(1일차 및 3일차에 투약됨, DSS) 및 4772 치료된 마우스(1일차 및 3일차에 투약됨, DSS)에 대한 최종 희생 후 마우스 조직의 말단 결장 섹션에 존재하는 다형핵 세포(PMN)의 백분율을 예시한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 단수형 관사 ("a" 및 "an")는 관사의 문법적 대상 중 하나 이상(즉, 적어도 하나)을 지칭한다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
용어 "항체"는 본 발명의 항체로부터 유래된 단일쇄 항체 및 이의 단편을 포함하는 항체, 이의 단편, 특정 부분 및 변이체를 포괄하는 것으로 의도된다. 항체는 항체 단편, 항체 변이체, 단일클론항체, 다중클론항체 및 재조합 항체를 포함한다. 항체는 마우스, 래트, 래빗 또는 인간에서 생성될 수 있다.
항체는 전장일 수 있거나 Fab, Fab', 및 F(ab')2, facb, pFc1, Fd, dAb 단편, 단리된 CDR, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 선형 항체, 단일-쇄 항체 분자, 항체 단편으로부터 형성된 이중특이성 및 다중-특이성 항체를 포함하나 이에 제한되지 않는 항원부를 갖는 항체의 단편(또는 단편들)을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체는 항체의 불변 영역의 전부 또는 부분을 포함한다. 불변 영역은 IgA(예를 들어, IgA1 또는 IgA2), IgD, IgE, IgG(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4), IgM으로부터 선택된 이소형이다. 본원에 사용되는 바와 같이, 항체의 "불변 영역"은 인간 IgG1에서 D356E 및 L358M 또는 A431G와 같은 천연 불변 영역, 동종형(allotype) 또는 천연 변이체를 포함한다. 예를 들어, Jefferies 및 Lefranc, MAbs, 1(4): 332-338 (2009년 7월-8월)를 참조한다.
본원에 사용되는 용어 "단일클론항체"는 하이브리도마 기술을 통해 생산된 항체로 제한되지 않는다. 단일클론항체는 당업계에서 이용가능하거나 공지된 임의의 수단에 의해 임의의 진핵생물, 원핵생물 또는 파지 클론을 포함하는 단일 클론으로부터 유래된다. 본 발명의 단일클론항체는 하이브리도마, 재조합 및 파지 디스플레이 기술, 또는 이들의 조합의 사용을 포함하는 당업계에 공지된 매우 다양한 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "키메라" 항체는 비-인간 면역글로불린, 예컨대 래트 또는 마우스 항체 및 전형적으로 인간 면역글로불린 주형으로부터 선택된 인간 면역글로불린 불변 영역으로부터 유래된 가변 서열을 갖는 항체를 지칭한다. 키메라 항체를 생산하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
"인간화" 형태의 비-인간(예를 들어, 뮤린) 항체는 비-인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 면역글로불린이다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 하나, 및 전형적으로 두 개의, 가변 도메인의 실질적으로 전부를 포함할 것이며, 여기서 CDR 영역의 전부 또는 실질적으로 전부는 비-인간 면역글로불린의 것에 상응하고, 프레임워크 영역의 전부 또는 실질적으로 전부는 인간 면역글로불린 서열의 것이다. 인간화 항체는 또한 면역글로불린 불변 영역(Fc)의 적어도 부분, 전형적으로 그 또는 인간 면역글로불린 공통 서열을 포함할 수 있다. 항체 인간화 방법은 당업계에 공지되어 있다.
본원에 사용되는 "유효량"은 염증성 장 질환 또는 소화계 암을 포함하는 소화계 질환의 증상 및 징후를 감소시키기에 충분한 항체 또는 약학적 조성물의 용량을 지칭한다. 이러한 염증성 장 질환의 증상은 설사, 체중 감소, 혈설사, 혈변, 통증, 빈혈, 피로, 직장 출혈, 복부 경련을 포함한다.. 소화계 암의 증상은 체중 감소, 통증 및 촉진 가능한(palpable) 덩어리(mass)로서 임상적으로 또는 방사선학적으로 또는 기타 영상 기술을 통해 검출 가능한 덩어리를 포함한다. "유효량" 및 "치료적 유효량"이라는 용어는 상호교환적으로 사용된다.　일부 구현예에서, 유효량의 약물, 화합물 또는 약학적 조성물은 또 다른 약물, 화합물, 또는 약학적 조성물과 병용하여 달성되거나 달성되지 않을 수 있다. 따라서, "유효량"은 하나 이상의 화학요법제 또는 기타 효과적인 제제를 투여하는 맥락에서 고려될 수 있으며, 단일 제제는 하나 이상의 기타 제제와 병용하여 원하는 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우, 유효량으로 주어지는 것으로 고려될 수 있다. 개별적인 필요성은 다양하지만, 각 성분의 유효량의 최적 범위의 결정은 당업계의 기술 내에 있다. 전형적인 투여량은 0.1 내지 100 mg/kg/체중을 포함한다. 바람직한 투여량은 1 내지 100 mg/kg/체중을 포함한다. 가장 바람직한 투여량은 10 내지 100 mg/kg/체중을 포함한다.
용어 "대상체" 또는 "개체"는 염증성 장 질환 또는 소화계 암을 갖는 척추동물과 같은, 소화계 질환을 갖는 척추동물을 지칭할 수 있다. 대상체는 모든 온혈 동물, 예컨대 포유류, 예컨대 설치류, 바람직하게는 영장류 또는 비-인간 영장류, 및 보다 바람직하게는 인간을 포함한다. 용어 대상체는 가축(domesticated animals), 예컨대 고양이, 개 등, 가축(livestock)(예를 들어, 소, 말, 돼지, 양, 염소 등) 및 실험용 동물(예를 들어, 마우스, 래빗, 래트, 저빌(gerbil), 기니피그 등)을 포함한다. 따라서, 수의학적 용도 및 의학적 또는 약학적 제형이 본원에서 고려된다.
당업자는 항체가 본질적으로 "모듈형(modular)"이라는 것을 인식할 것이다. 본 개시내용 전체에 걸쳐, 본 발명의 항체를 구성하는 다양한 "모듈"의 다양한 특정 구현예가 설명되어 있다. 특정 비-제한적인 예로서, 가변 중쇄 CDR, 가변 중쇄, 가변 경쇄 CDR 및 가변 경쇄의 다양한 구현예가 설명되어 있다. 각각의 특정 조합이 개별적으로 명시적으로 설명된 것처럼 모든 특정 구현예가 서로 조합될 수 있다는 것이 의도된다.
본 발명의 인간화 항체는 하기 표 1의 중쇄 가변 영역을 포함할 수 있고 또한, 하기 표 2의 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 이러한 가변 영역은 당업계에 잘 공지된 방법을 사용하여 인간 IgG1 골격 내로 통합될 수 있다.
Figure pct00001
다른 구현예에서, 본 발명의 인간화 항체는 하기 표 3 및 4로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함할 수 있다:
Figure pct00002
본 발명은 sLeA 및 sLeC에 특이적으로 결합하지만, 시알릴 루이스 X(sLeX)에는 결합하지 않는 항체 및 단편, 항체를 포함하는 조성물, 항-sLeA/sLeC를 암호화하지만, sLeX 항체는 암호화하지 않는 폴리뉴클레오티드, 이러한 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드, 이러한 항체 및 결합 단편을 제조하는 데 유용한 방법 및 조성물, 및 이를 사용하는 다양한 방법을 포함한다. sLeA, sLeC 및 sLeX의 글리칸 구조는 하기 표 5와 같다.
Figure pct00003
탄수화물/글리칸에 대한 항체는 이의 일반적으로 더 낮은 결합 친화성 때문에 의약품 개발에 적합하지 않을 수 있다. 항체에 대한 결합 친화성을 결정하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 일반적으로, 특정 표적 또는 기질에 대한 결합 친화성은 평형 해리 상수(KD)를 생산하기 위한 결합 속도(on rate) (k a (M-1s-1))와 해리 속도 (off rate) (k d (s-1)) 사이의 관계에 의해 결정된다. KD가 낮을수록 친화성이 높아진다. 항체 친화성을 결정하는 방법의 예는 Octet 시스템(Fort
Figure pct00004
bio) 또는 Biacore 시스템(GE Healthcare) 또는 결합 및 해리 상수를 결정하는 기타 시스템 기기를 활용하는 검정 을 포함한다. 따라서, 본 발명은 sLeA에 대해 약 500μM 이하의 KD의 결합 친화성 및, sLeC에 대해 약 500 μM 이하의 KD의 결합 친화성을 갖고, sLeX에 결합하지 않는 항체를 포함한다. 비제한적인 예에서, 본 발명의 항체는 sLeA에 대해 100 μM 이하, 90 μM 이하, 80 μM 이하, 70 μM 이하, 60 μM 이하, 50 μM 이하, 40 μM 이하, 30 μM 이하, 20 μM 이하, 10 μM 이하, 1 μM 이하, 또는 0.1 μM 이하의 KD의 결합 친화성, 및 sLeC에 대해 100 μM 이하, 90 μM 이하, 80 μM 이하, 70 μM 이하, 60 μM 이하, 50 μM 이하, 40 μM 이하, 30 μM 이하, 20 μM 이하, 10 μM 이하, 1 μM 이하, 또는 0.1 μM 이하의 KD의 결합 친화성, 및 sLeX에 결합하지 않음을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명에서 유용한 항체는 sLeA에 대해 41 μM 이하의 KD 및 sLeC에 대해 70 μM 이하의 KD의 글리칸 표적에 대한 결합 친화성을 가지며 시알릴 루이스 X(sLeX)에 결합하지 않는다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 표적에 대한 항체의 결합 친화성이 약 1 mM 이상의 KD 인 경우, 특정 표적 (예를 들어, sLeX)에 결합하지 않는다.
본 발명의 항체는 또한 개체의 암 진단과 같은 질환 진단을 보조하는 방법에 사용될 수 있다. 이러한 암은 췌장암 또는 결장암과 같은 소화계의 암을 포함한다. 이러한 방법은 본 발명의 항체를 사용하여 개체 또는 개체의 특정 조직에서 sLeA 및/또는 sLeC 결합 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 본원에 사용되는 "진단을 보조하는" 방법은 이러한 방법이 분류, 천연 또는 암에 관한 임상적 결정을 내리는 데 도움이 되며 최종 진단과 관련하여 결정적일 수도 있고 아닐 수도 있음을 의미한다. 따라서, 암 진단을 보조하는 방법은 개체로부터의 생물학적 샘플에서 sLeA 및/또는 sLeC의 수준을 검출하는 단계 및/또는 샘플에서 sLeA 및/또는 sLeC의 수준을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 에피토프 또는 이의 부분을 인식하는 항체는 또한 혈액, 타액, 소변, 폐액 또는 복수액을 포함하지만 이에 제한되지 않는 체액에서 방출된 항원 결정기를 검출하기 위한 진단 면역검정을 생성하는 데 사용될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 항체를 사용하는 이러한 면역검정은 치료 및/또는 질환 완화의 효능을 모니터링하는데 사용될 수 있다. 이러한 경우에, 본 발명의 항체에 반응성인 항원 결정기의 존재 및/또는 수준은 질환 활성 및/또는 진행을 모니터링하기 위한 바이오마커로서 유용할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체는 또한 개체 또는 개체의 특정 조직에서 sLeA 및/또는 sLeC의 존재를 검출하고/하거나 수준을 측정하는 방법에 사용될 수 있다.
본 개시내용의 특정 양태는 본 개시내용의 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드(예를 들어, 단리된 폴리뉴클레오티드) 및/또는 벡터(예를 들어, 발현 벡터), 뿐만 아니라 폴리뉴클레오티드 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포(예를 들어, 단리된 숙주 세포)에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 숙주 세포는 박테리아 숙주 세포(예를 들어, 대장균(E. coli)) 와 같은 원핵 숙주 세포이다. 적합한 원핵 숙주 세포는 제한 없이 진정세균, 예컨대 그람-음성 또는 그람-양성 유기체, 예를 들어 장내세균, 예컨대, 대장균속(Escherichia), 예를 들어, 대장균(E. coli), 엔테로박터(Enterobacter), 에르위니아(Erwinia), 클렙시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 살모넬라(Salmonella), 예를 들어, 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium), 세라티아(Serratia), 예를 들어, 세라티아 마르세스칸(Serratia marcescans), 및 시겔라(Shigella) 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 숙주 세포는 진핵 숙주 세포, 예컨대 효모, 진균, 곤충, 식물, 동물, 인간, 또는 기타 다세포 유기체로부터의 유핵 세포이다. 예를 들어, 사상 진균 또는 효모는 항체-암호화 벡터에 적합한 클로닝 또는 발현 숙주이다. 사카로미세스 세레비시아(Saccharomyces cerevisiae) 또는 일반적인 빵 효모는 하등 진핵 숙주 미생물 중에서 가장 일반적으로 사용된다. 글리코실화된 항체의 발현에 적합한 숙주 세포는 또한 다세포 유기체(무척추동물 및 척추동물)로부터 유래된다. 무척추동물 세포의 예는 식물 및 곤충 세포를 포함한다. 척추동물 또는 포유류 세포의 예는 예를 들어 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 계통(COS-7, ATCC CRL 1651); 인간 배아 신장 계통(현탁 배양에서 성장을 위해 서브클로닝된 293 또는 293 세포, Graham 등, J. Gen Virol. 36:59 (1977)); 아기 햄스터 신장 세포(BHK, ATCC CCL 10); 마우스 세르톨리 세포(TM4, Mather, Biol. Reprod. 23:243-251(1980)); 원숭이 신장 세포(CV1 ATCC CCL 70); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포(VERO-76, ATCC CRL-1587); 인간 자궁경부암 세포(HELA, ATCC CCL 2); 개(canine) 신장 세포(MDCK, ATCC CCL 34); 버팔로 래트 간 세포(BRL 3A, ATCC CRL 1442); 인간 폐 세포(W138, ATCC CCL 75); 인간 간 세포(Hep G2, HB 8065); 마우스 유선 종양(MMT 060562, ATCC CCL51); TRI 세포(Mather 등, Annals NY Acad. Sci. 383:44-68 (1982)); MRC 5 세포; FS4 세포; 인간 간암 계통(Hep G2); DHFR- CHO 세포를 포함하는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포 (Urlaub 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)); 및 NS0 및 Sp2/0과 같은 골수종 세포주를 포함한다.
본 개시내용의 다른 양태는 본 개시내용의 숙주 세포를 사용하는 생산 방법에 관한 것이다. 항체 또는 이의 항원-결합부는 재조합 방법을 사용하여 생산될 수 있다. 항체 또는 항원-결합부의 재조합 생산을 위해 항체/부분을 암호화하는 핵산이 단리되고 추가 클로닝(DNA의 증폭) 또는 발현을 위해 벡터 내로 삽입된다. 항체를 암호화하는 DNA는 (예를 들어, 항체의 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용함으로써) 통상적인 절차를 사용하여 단리되어 서열결정될 수 있다. 벡터 성분은 일반적으로 신호 서열, 복제 기점, 하나 이상의 마커 유전자, 인핸서 요소, 프로모터, 및 전사 종결 서열 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 항체는 소화계의 질환 또는 장애가 있는 개체에서 치료 목적으로 사용될 수 있다. 이러한 질환은 염증성 장 질환(예를 들어, 크론병 및 궤양성 대장염), 과민성 장 증후군, 및 췌장암 및 결장암을 포함하는 소화계의 암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 하나 이상의 질환 증상의 치료 또는 개선을 위해 단독으로 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 항체는 다른 치료제 또는 약학적 제제와 병용하여 사용되어 하나 이상의 질환 증상을 치료하거나 개선할 수 있다.
본 발명의 항체 또는 이의 단편의 다양한 제형이 투여를 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편은 순수하게 투여될 수 있다. 약리학적 활성제에 더하여, 본 발명의 조성물은 당업계에 잘 공지되어 있고 약리학적으로 유효한 물질의 투여를 용이하게 하거나 활성 화합물을 작용 부위에 전달하기 위해 약학적으로 사용될 수 있는 약제로의 처리를 용이하게 하는 비교적 불활성인 부형제 및 보조제를 포함하는 적합한 약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 예를 들어, 부형제는 형태 또는 경도를 제공하거나 희석제 역할을 할 수 있다. 적합한 부형제는 안정화제, 습윤제 및 유화제, 삼투압 농도를 변화시키기 위한 염, 캡슐화제, 완충제, 및 피부 침투 향상제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
비경구 투여에 적합한 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액, 예를 들어 수용성 염을 포함한다. 또한, 유성 주사용 현탁액에 적절한 활성 화합물의 현탁액이 투여될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방유, 예를 들어 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드를 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있으며, 예를 들어 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 임의로, 현탁액은 안정화제를 함유할 수 있다. 리포솜은 또한 세포 내로 전달하기 위한 제제를 캡슐화하는 데 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 전신 투여용 약학적 제형은 장내, 비경구 또는 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 실제로, 세 가지 유형의 제형 모두 동시에 사용되어 활성 성분의 전신 투여를 달성할 수 있다. 부형제 뿐만 아니라 비경구 및 비경구 외(nonparenteral) 약물 전달을 위한 제형은 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. Mack Publishing (2000)]에 제시되어 있다.
경구 투여에 적합한 제형은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 환제, 코팅 정제를 포함하는 정제, 엘릭시르, 현탁액, 시럽 또는 흡입제 및 이의 제어 방출 형태를 포함한다.
일반적으로, 이러한 제제는 주사(예를 들어, 복강내, 정맥내, 피하, 근육내 등)에 의한 투여를 위해 제형화되지만, 기타 형태의 투여(예를 들어, 경구, 점막 등)도 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 항체는 바람직하게는 식염수, 링거액, 덱스트로스 용액 등과 같은 약학적으로 허용되는 비히클과 병용된다.
특정 투여 레지멘, 즉, 용량, 시기 및 반복은 특정 개체 및 그 개체의 병력에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 적어도 약 0.1mg/kg 체중, 또는 보다 바람직하게는 적어도 약 1mg/kg 체중, 또는 적어도 약 5mg/kg 체중, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 10mg/kg 체중 또는 적어도 약 20 mg/kg 체중의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편의 1회 이상의 용량이 치료 과정 동안 투여될 것이다. 반감기와 같은 경험적 고려 사항은 일반적으로 투여량 결정에 기여할 것이다. 인간화 항체 또는 완전한 인간 항체와 같이 인간 면역계와 양립할 수 있는 항체는 항체의 반감기를 연장하고 항체가 숙주의 면역계에 의해 공격받는 것을 방지하기 위해 사용될 수 있다. 투여 빈도는 치료 과정에 걸쳐 결정 및 조정될 수 있으며, 질환의 하나 이상의 임상 증상의 감소를 기반으로 할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 항체의 지속 연속 방출 제형이 적절할 수 있다. 지속 방출을 달성하기 위한 다양한 제형 및 장치가 당업계에 공지되어 있다.
하기 실시예는 예시를 위해 제공되지만 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1. 인간화 항체 클론의 생성
상기 표 1의 중쇄 가변 영역 중 하나를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상기 표 2의 경쇄 가변 영역 중 하나를 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 인간화 항체를 합성하고 IgG1 골격 내로 통합하였다. IgG1 골격 내로 통합되고 합성된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 쌍은 하기 표 6과 같다.
Figure pct00005
중쇄 및 경쇄 가변 영역 쌍의 상기 조합을 갖는 인간화 항체는 플라스미드를 포유류 세포에 형질감염시켜 생산하고 친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
표 6의 9개의 인간화 항체 클론 중 2개의 항체 클론(4764 및 4767)이 약한 발현을 나타내어, 정제 후 1 mg 미만의 항체가 생산되었다. 이러한 2개의 클론의 생산 수준은 실제 생산 세포주 최적화에 대해 너무 낮은 것으로 간주되었다. 그런 다음 나머지 7개 클론을 sLeA, sLeC 및 sLeX에 대한 결합 친화성에 대해 스크리닝하였다.
실시예 2. 시알릴 루이스 A(sLeA) 및 시알릴 루이스 C(sLeC)에 대한 결합 친화성
실시예 1로부터의 인간화 항체의 sLeA 및 sLeC에 대한 결합 친화성의 시험관 내 평가를 섭씨 25도에서 PBS-p(0.005% Tween-20) 실행 완충제(running buffer)가 있는 CM7 센서 칩을 사용하는 Biocore T100 SPR 바이오센서를 사용하여 수행하였다. 항체를 NHS/EDC 활성화 표면 상에서 10mM 소듐 아세테이트(NaAcetate) pH 5.0에서 50ug/ml로 ~30,000RU에 커플링하였다. 기준 표면(reference surface)이 활성화하고 대조군 역할을 하도록 차단하였다. 탄수화물 샘플(sLeA, sLeC 및 시알릴 루이스 X (모두 Dextra Labs으로부터))을 PBS-p 실행 완충제에 최대 10mM의 스톡 농도로 용해시켰다. 그런 다음 각각을 최대 300μM의 2배 희석 시리즈 (dilution series)로 제조하고 각각의 농도 시리즈를 항체 표면 상에서 테스트했다. 반응 데이터는 완충제 주입 뿐만 아니라 기준 표면으로부터 반응을 뺌으로서 처리하였다. 결합 상수는 섭씨 25도에서 결정하였다.
발명자들은 상기에서 설명한 방법을 사용하여 sLeA, sLeC 및 sLeX에 대한 결합 친화성에 대해 문헌 [Brazil, J Immunol 191:4804-4817(2013)]에 설명된 뮤린 항체(GM35)를 테스트했다. 이러한 항체에 대한 결과는 sLeX에 대한 결합을 보이지 않았고, 41.5μM 내지 46.8μM의 sLeA에 대한 KD를 갖고, 68.8μM 내지 78.2μM의 sLeC에 대한 KD를 갖는다. 비교적으로, 테스트한 또 다른 항체는 sLeA에 결합하는 것으로 공지된 항체인 NS19-9(Dako, Carpenteria, CA)이고, 이는 sLeX에 대한 결합을 보이지 않으며, 39.5μM의 sLeA에 대한 KD, 및 1.5mM의 sLeC에 대한 KD를 갖는다.
실시예 3. 인간화 항체 클론에 대한 시알릴 루이스 A(sLeA) 및 시알릴 루이스 C(sLeC)에 대한 결합 친화성
실시예 1의 인간화 항체 클론 중 7개를 sLeA, sLeC 및 sLeA에 대한 결합 친화성에 대해 시험하였다. 사용된 방법은 300μM의 한 농도에서만 sLeX를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2에 설명된 방법과 유사하였다. 7개의 인간화 항체 클론 각각에 대한 sLeA 및 sLeC에 대한 평균 결합 KD는 하기 표 7에 제시되어 있다.
Figure pct00006
상기 항체 클론 중 어느 것도 300μM의 탄수화물 농도에서 3회의 독립적인 실행에서 sLeX에 대한 결합을 나타내지 않았다. 상기 결합 친화성 데이터로부터, HvCh3 가변 영역을 갖는 인간화 항체 클론은 sLeA 및 sLeC 둘 모두에 대해 가장 높은 친화성을 갖는다.
실시예 4. 시험관 내 상처 치유 활성
인간화 항체의 상처 치유 작용 기전을 시험관 내 스크래치 상처 검정에서 테스트하였다. 인간 결장 상피 세포인 T84(CCL-248, ATCC, Manassas, Virginia)를 6-웰 플레이트에서 밀집(confluency) 될 때 까지 성장시켰다. 피펫 팁을 사용하여 각 조건에서 스크래치 상처를 만들고 세포를 10ug/ml 인간 IgG(hIgG) 대조군(Sigma-Aldrich) 또는 10ug/ml 상기 실시예 3의 인간화 항체로 치료하였다. 상처 치유 활성은 ImageJ 기반 이미지 분석으로 치료 24시간 후에 육안 검사 및 스크래치 상처의 크기 측정에 의해 측정하였다. 인간화 항체는 hIgG 대조군에 비해 더 큰 상처 치유 활성을 보여주었다. 비제한적인 예로서, 실시예 3의 인간화 항체 클론 중 하나인 클론 4772의 상처 치유 활성을 도 1a 내지 1b에 나타내었다. 도 1a 및 도 1b에서 볼 수 있는 상처 치유 활성의 증가는 항체 클론 4772를 포함하는 실시예 3의 인간화 항체가 염증성 장 질환을 포함한 소화계 장애의 치료에 효과적일 수 있음을 보여준다.
실시예 5. DSS-유도된 대장염의 급성 모델에서의 생체 내 효능
항체 클론 4772의 효능을 덱스트란 소듐 설페이트(DSS)-유도 대장염의 생체 내 뮤린 급성 모델에서 테스트하였다. 연구 -1일차에, 모든 동물을 체중으로 무작위화하였다. 체중이 18 내지 22g인 동물을 연구에 등록할 것이다. 연구 0일차부터, "나이브" 군에 속하지 않는 연구에 등록된 모든 10주령 수컷 C57BL/6 마우스는 멸균수에 임의로 용해된 2.5% 덱스트란 소듐 설페이트(DSS)를 7일 동안 받았다. 연구 3일차에 DSS 물을 새로 채웠다. 연구 7일차에 모든 측정을 완료하였고, 모든 동물을 물만 마시도록 전환하였다. "나이브" 군의 마우스는 임의로 산성화된 물만 받았고 테스트 물품 치료는 받지 않았다.
항체 클론 4772 또는 인간 IgG를 받은 동물을 10mg/kg 체중(4772) 또는 25mg/kg 체중(인간 IgG)에서 연구 1일차 및 3일차에 적절한 약물을 복강내(IP) 주사를 통해 별개의 2일에 주사하였다. PBS를 받도록 지정된 군의 마우스는 1일차 및 3일차에 PBS IP 주사를 받았다.
체중을 0, 2, 4, 6, 8, 9, 10, 및 13일차에 수행된 대변 경도 점수계산과 함께 연구 -1일차부터 시작하여 매일 측정하였다. 이러한 연구의 결과는 도 2a 내지 2e에 예시되어 있다. 도 2a는 연구 방법의 개략도를 보여준다. 도 2b는 10일차에 측정된 대변 경도의 결과를 예시한다. 보여지는 바와 같이, 항체 클론 4772를 받은 마우스는 PBS 및 hIgG 대조군에 비해 더 양호한 대변 경도 (y축에서 더 낮음)를 가졌다. 유사하게, 도 2b에서, 항체 클론 4772로 치료된 마우스는 PBS 및 hIgG 대조군과 비교하여 체중 감소가 더 적었다. 대변의 경도 및 체중 감소는 염증성 장 질환을 포함한 소화계 질환의 증상을 나타내는 두 가지 요소이다. 이러한 데이터는 항체 클론 4772를 포함하는 실시예 3의 인간화 항체가 염증성 장 질환을 포함하는 소화계 장애의 치료에 효과적일 수 있음을 보여준다.
최종 희생 후 수집된 장 조직 샘플을 염증의 중증도(괴사, 미란, 과형성, 다형핵 호중구(PMN) 침윤율, 및 결장 조직에서 관찰된 부종)에 대해 점수계산하였다. 도 2d에 보여지는 바와 같이, 항체 클론 4772를 받은 마우스는 PBS 및 hIgG 대조군에 비해 더 적은 염증의 징후를 보여주었다. 또한, 항체 클론 4772를 받은 마우스는 PBS로 치료된 마우스에 비해 말단 결장에서 50% 초과로 더 적은 PMN 침윤물을 가졌다(도 2e). 이들 데이터는 항체 클론 4772를 포함하는 실시예 3의 인간화 항체가 DSS-유도된 상처 입은 후에 염증 장 조직을 감소시킬 수 있고 염증성 장 질환을 포함한 소화계 장애의 치료에 효과적일 수 있음을 보여준다.
서열 목록
서열 번호: 1; HvCh1의 아미노산 서열
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서열 번호: 2; HvCh2의 아미노산 서열
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTNAMSWVRQAPGKGLEWVARLRPKSDNYATYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVTGTGFWGQGTTLTVSS
서열 번호 3; HvCh3의 아미노산 서열
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서열 번호: 4; HvCh4의 아미노산 서열
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서열 번호 5; LiCh1의 아미노산 서열
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서열 번호: 6; LiCh2의 아미노산 서열
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서열 번호: 7; LiCh3의 아미노산 서열
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서열 번호 8; LiCh4의 아미노산 서열
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서열 번호 9; LiCh5의 아미노산 서열
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서열 번호: 10; LiCh6의 아미노산 서열
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서열 번호: 11; LiCh7의 아미노산 서열
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서열 번호: 12; 중쇄 CDR-1의 아미노산 서열
GFTFSTNAMS
서열 번호: 13; 중쇄 CDR-2의 아미노산 서열
RLRPKSDNYATY
서열 번호: 14; 중쇄 CDR-3의 아미노산 서열
VTGTGF
서열 번호: 15; 경쇄 CDR-1의 아미노산 서열
KSSQSLLNSGNQKNYLT
서열 번호: 16; 경쇄 CDR-1B의 아미노산 서열
KSSQSLLQSGNQKNYLT
서열 번호: 17; 경쇄 CDR-1C의 아미노산 서열
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서열 번호: 18; 경쇄 CDR-2의 아미노산 서열
WTSTRES
서열 번호: 19; 경쇄 CDR-3의 아미노산 서열
QNDYTSPYT
SEQUENCE LISTING <110> PTM THERAPEUTICS, INC. <120> ANTI-GLYCAN ANTIBODIES AND USES THEREOF <130> 20346-20001.40 <140> Not Yet Assigned <141> Concurrently Herewith <150> US 63/074,956 <151> 2020-09-04 <150> US 63/037,374 <151> 2020-06-10 <150> US 62/990,927 <151> 2020-03-17 <160> 19 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Asn 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Arg Leu Arg Pro Lys Ser Asp Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Lys Gly Thr Gly Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 2 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial 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Construct <400> 10 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Gln Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Phe Tyr Trp Thr Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Asp Tyr Thr Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 11 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 11 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Ser Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Phe Tyr Trp Thr Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 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Claims (23)

  1. 시알릴 루이스 A(sLeA) 및 시알릴 루이스 C(sLeC)에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합부로서, 상기 sLeA에 대한 이러한 항체 또는 항원-결합부의 결합 친화성이 60 μM 이하의 KD인 것이고 sLeC에 대한 결합 친화성이 KD 100 μM 이하인 것인, 항체 또는 이의 항원-결합부.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합부가 시알릴 루이스 X(sLeX)에 결합하지 않는, 항체 또는 항원-결합부.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합부가 인간화 항체 또는 인간화 항원-결합부인, 항체 또는 항원-결합부.
  4. 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, sLeA 및 sLeC에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합부로서,
    상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호:1, 서열 번호:2, 서열 번호:3, 또는 서열 번호:4에 대해 90 내지 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하고; 그리고
    상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호:5, 서열 번호:6, 서열 번호:7, 서열 번호:8, 서열 번호:9, 서열 번호:10 또는 서열 번호:11에 대해 90 내지 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는,
    항체 또는 이의 항원-결합부.
  5. 제4항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합부가 sLeX에 결합하지 않는, 항체 또는 항원-결합부.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역이 서열 번호:12의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호:13의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호:14의 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호:15 내지 17로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호:18의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호:19의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 항체 또는 항원-결합부.
  7. 제4항에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역이 서열 번호:3의 서열을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역이 서열 번호:5 내지 8로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는, 항체 또는 항원-결합부.
  8. 제7항에 있어서, 상기 경쇄 가변 영역이 서열 번호:8의 서열을 포함하는, 항체 또는 항원-결합부.
  9. 제4항에 있어서, 상기 중쇄 가변 영역이 서열 번호:4의 서열을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역이 서열 번호:9 내지 10으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는, 항체 또는 항원-결합부.
  10. 중쇄 가변 영역을 포함하는, sLeA 및 sLeC에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합부로서, 상기 중쇄 가변 영역은 서열 번호:3에 대해 90 내지 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합부.
  11. 제10항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합부가 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 경쇄 가변 영역이 서열 번호:5 내지 11로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 90 내지 100% 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는, 항체 또는 항원-결합부.
  12. 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, sLeA 및 sLeC에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합부로서, 상기 중쇄 가변 영역이 서열 번호:12의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호:13의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호:14의 서열을 포함하는 CDR-H3를 포함하고; 상기 경쇄 가변 영역은 서열 번호:15 내지 17로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호:18의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호:19의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합부.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원-결합부를 암호화하는 폴리뉴클레오티드.
  14. 제13항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
  15. 제13항의 폴리뉴클레오티드 또는 제14항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  16. 항체를 생산하는 방법으로서, 제15항의 숙주 세포를 배양하여 항체가 생산되도록 하는 단계를 포함하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 숙주 세포로부터 항체를 회수하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  18. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원-결합부 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  19. 소화기 질환 또는 장애의 증상을 치료 또는 개선하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 소화기 질환 또는 장애가 있는 개체에게 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합부 또는 제18항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 소화기 질환 또는 장애가 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 췌장암 및 결장암으로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 소화기 질환 또는 장애가 염증성 장 질환인, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 염증성 장 질환이 크론병 또는 궤양성 대장염인, 방법.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 인간인, 방법.
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