KR20220140343A - Oral composite formulation comprising evogliptin and metformin and method for preparing the same - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 에보글립틴 및 메트포르민을 포함하는 복합제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 에보글립틴을 포함하는 속방과립 및 메트포르민을 포함하는 서방과립으로 이루어진 복합제제로서, 이층정 구조를 가짐으로 인해 에보글립틴과 메트포르민을 동시에 포함하는 복합제제의 제조시 문제될 수 있는 함량 균일성, 제제의 크기 및 용출율 개선의 문제를 해소한 복합제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. The present invention relates to a combination preparation comprising evogliptin and metformin and a method for preparing the same. More specifically, it is a combination preparation consisting of immediate-release granules containing evogliptin and sustained-release granules containing metformin. Due to the double-layered tablet structure, there may be problems in the preparation of a combination preparation containing evogliptin and metformin at the same time. It relates to a combination formulation and a method for manufacturing the same, which solve the problems of improving the content uniformity, size and dissolution rate of the formulation.
당뇨병은 크게 인슐린 의존형 제 1형 당뇨병과 전체 당뇨병 환자의 대부분을 차지하는 인슐린 비의존형 제 2형 당뇨병으로 나뉜다. 비구아나이드계 당뇨병 치료제인 메트포르민은 제 2형 당뇨병 치료에 주로 사용되는 경구용 약물이다. Diabetes is largely divided into insulin-dependent type 1 diabetes and non-insulin-dependent type 2 diabetes, which accounts for the majority of all diabetes patients. Metformin, a biguanide-based diabetes treatment agent, is an oral drug mainly used for the treatment of type 2 diabetes.
메트포르민은 인슐린 분비와는 무관하게 작용하며, 간에서의 당 합성을 감소시키고, 장에서의 당 흡수를 감소시키며, 말초조직에서 인슐린 감수성을 증가시키는 기전으로 작용한다. 현재 메트포르민은 염산염의 정제 형태로 글루코파지라는 상품명 등으로 시판되고 있으며, 글루코파지 정제는 250mg, 500mg 또는 1000mg 의 메트포르민 염산염을 함유하고 있으며, 1일 최대 2500mg 의 최대 용량 범위 내에서 투여된다. 메트포르민 관련한 부작용은 식욕감퇴, 복부팽만감, 구역, 설사 등이 있으며, 이러한 부작용은 서방성 제제를 이용함으로써 부분적으로 피할 수 있다. Metformin acts independently of insulin secretion and acts as a mechanism to decrease hepatic glucose synthesis, decrease intestinal glucose absorption, and increase insulin sensitivity in peripheral tissues. Currently, metformin is commercially available in the form of a hydrochloride tablet under the trade name Glucophage, etc., and the Glucophage tablet contains 250 mg, 500 mg or 1000 mg of metformin hydrochloride, and is administered within the maximum dose range of up to 2500 mg per day. Side effects related to metformin include loss of appetite, bloating, nausea, and diarrhea, and these side effects can be partially avoided by using a sustained-release formulation.
한편, 디펩티딜-펩티다제-4(DPP-4) 효소의 저해제인 화합물은 당뇨병, 특히 2형 당뇨병 치료에 유용한 약제로 각광받고 있다. 예를 들어 이는 WO 제97/40832호, WO 제98/19998호, 미국 특허 5,939,560, 문헌[참고 : Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(10), 1163 - 1166 (1996) 및 Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(22), 2745 - 2748 (1996)]에서 확인할 수 있다.On the other hand, compounds that are inhibitors of dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) enzymes are in the spotlight as useful agents for the treatment of diabetes, particularly type 2 diabetes. For example, it is described in WO 97/40832, WO 98/19998, US Pat. No. 5,939,560, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(10), 1163 - 1166 (1996) and Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(22), 2745 - 2748 (1996)].
에보글립틴은 (R)-4-{(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일}-3-(t-부톡시메틸)피페라진-2-원 L-타르타르산염 ((R)-4-{(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorophenyl)-butanoyl}-3-(t-butoxymethyl)piperazin-2-one L-tartrate 의 일반명으로, 하기 분자구조식을 갖는다.Evogliptin is (R)-4-{(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorophenyl)-butanoyl}-3-(t-butoxymethyl)piperazine- 2-membered L-tartrate ((R)-4-{(R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorophenyl)-butanoyl}-3-(t-butoxymethyl)piperazin-2-one A common name for L-tartrate, it has the following molecular structure.
에보글립틴 타르타르산염은 동아에스티의 슈가논이라는 상품으로 시판되었다.Evogliptin tartrate was marketed as a product called Sugarnon by Dong-A ST.
에보글립틴은 DPP-4 효소의 저해제로 작용하며, 국내특허 10-1054911에 개시된 당뇨병치료제이다. 에보글립틴은 당항상성을 유지하는 데 중요한 역할을 하는 GLP-1의 혈중농도를 높게 유지시켜 혈당을 유지하는 작용기전을 가지며, 이러한 기전은 인슐린 분비 촉진, 췌장의 베타세포 기능 개선, 체중 증가 및 저혈당의 부작용이 없으면서 혈당조절을 할 수 있는 이점을 가지고 있다. 현재 시판되고 있는 DPP-4 저해제는 시타글립틴(국내특허 10-0606871), 빌다글립틴(국내특허 10-0509311), 삭사글립틴(국내특허 10-0758407), 리나글립틴(국내특허 10-1150449), 제미글립틴(국내특허 10-0776623) 등이 있다.Evogliptin acts as an inhibitor of the DPP-4 enzyme, and is a diabetes treatment agent disclosed in Korean Patent 10-1054911. Evogliptin has a mechanism of action of maintaining high blood sugar levels by maintaining high blood levels of GLP-1, which plays an important role in maintaining glucose homeostasis. It has the advantage of regulating blood sugar without the side effects of hypoglycemia. Currently marketed DPP-4 inhibitors are sitagliptin (Korean Patent 10-0606871), vildagliptin (Korean Patent 10-0509311), saxagliptin (Korean Patent 10-0758407), and linagliptin (Korean Patent 10- 1150449), and gemigliptin (Korean Patent 10-0776623).
제 2형 당뇨의 치료로 메트포르민 염산염이 1차 치료제로 사용되고, 메트포르민에 의한 혈당조절이 안되는 경우 타 약제를 병용투여하고 있다. 치료기전이 다른 DPP-4 저해제는 메트포르민 염산염과의 병용투여가 빈번하며, 만성 대사질환을 앓고 있는 환자의 경우 다제병용에 따른 복용의 편의성 개선을 위해 복합제 처방이 증가하고 있는 추세이다. 이러한 DPP-4 저해제와 메트포르민 염산염의 복합제로 자누메트(MSD), 가브스메트(노바티스), 콤비글라이즈(BMS), 트라젠타듀오(베링거인겔하임), 제미메트(LG생명과학), 가드메트(JW중외), 테넬리아엠(한독) 등이 시판중이다. For the treatment of type 2 diabetes, metformin hydrochloride is used as the first-line treatment, and when metformin does not control blood sugar, other drugs are administered in combination. DPP-4 inhibitors with different treatment mechanisms are frequently administered in combination with metformin hydrochloride. A combination of these DPP-4 inhibitors and metformin hydrochloride, Janumet (MSD), Gavsmet (Novatis), Combiglise (BMS), Trajenta Duo (Boehringer Ingelheim), Zemimet (LG Life Sciences), Gadmet (JW Joong and Waiver) and Tenelia M (Handok) are on the market.
에보글립틴을 포함하여 DPP-4 저해제는 모두 속방출의 제형으로 설계되어 있고, 메트포르민은 속방출과 서방출 두가지 제제가 모두 사용이 된다. 특히, 메트포르민 서방출과 DPP-4 저해제를 포함하는 복합제를 제조할 경우에는 두 약물의 방출 특성을 고려하여 제형이 설계되어야 한다.All DPP-4 inhibitors, including evogliptin, are designed for immediate release, and for metformin, both immediate and sustained release formulations are used. In particular, when manufacturing a combination containing metformin sustained release and a DPP-4 inhibitor, the dosage form should be designed in consideration of the release characteristics of both drugs.
서방출의 메트포르민과 속방출의 DPP-4 저해제를 포함하는 복합제제에 대한 선행연구를 보면 아래 특허와 같이 메트포르민 서방정 내핵에 DPP-4 약물을 코팅하는 형태의 조성물로 연구가 되어 있다.In previous studies on a combination formulation containing a sustained-release metformin and an immediate-release DPP-4 inhibitor, as shown in the patent below, a composition in which the inner core of a metformin sustained-release tablet is coated with a DPP-4 drug has been studied.
특허 10-1290925는 “코팅된 정제 제형 및 방법”으로 DPP-4 저해제인 삭사글립틴을 정제코어에 코팅하는 방법에 대해 기술되어 있다.Patent 10-1290925 describes a method of coating tablet core with saxagliptin, a DPP-4 inhibitor, as “coated tablet formulation and method”.
특허 10-2014-0131950은 “메트포르민 및 DPP-4 억제제 또는 SGLT-2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물”로 DPP-4 억제제인 리나글립틴을 메트포르민 서방코어에 코팅하는 방법에 대해 기술되어 있다.Patent 10-2014-0131950 describes a method of coating metformin sustained-release core with linagliptin, a DPP-4 inhibitor, as “a pharmaceutical composition comprising metformin and a DPP-4 inhibitor or a SGLT-2 inhibitor”.
특허 10-2014-0045271는 “제미글립틴 및 메트포르민을 포함하는 복합제제 및 이의 제조방법”으로 DPP-4 억제제인 제미글립틴과 메트포르민의 이층정 제조방법 또는 제미글립틴을 메트포르민 정제코어에 코팅한는 방법에 대해 기술되어 있다. 상기 특허문헌에는 이층정 제조방법에 대한 내용이 포함되어 있으나, 본 발명과는 달리 메트포르민의 서방형 매트릭스 구성을 위해 전호화전분을 사용하고 있으며, 전호화전분의 중량%는 메트포르민 염산염 대비 가장 바람직하게 55~65% 중량%를 포함함으로써 유효성분이 1000mg 용량으로 포함되도록 제제화하기 위해 1600mg 이상의 큰 사이즈의 정제로 만들도록 기술되어 있다. 이와 같이 최종 제조되는 정제의 크기가 큰 경우 연하 곤란으로 인해 환자의 컴플라이언스가 크게 낮아질 수 있다는 문제가 발생한다는 단점이 있다. Patent 10-2014-0045271 is "Combination formulation containing gemigliptin and metformin and manufacturing method thereof", which describes a method for manufacturing a double-layered tablet of the DPP-4 inhibitor, gemigliptin and metformin, or coating a metformin tablet core with gemigliptin. method is described. The above patent document contains information on a method for manufacturing a two-layer tablet, but unlike the present invention, pregelatinized starch is used to form a sustained-release matrix of metformin, and the weight% of pregelatinized starch is most preferably compared to metformin hydrochloride. By including 55 to 65% by weight, it is described to make a tablet of a large size of 1600 mg or more to formulate the active ingredient to be included in a dose of 1000 mg. As such, when the size of the finally manufactured tablet is large, there is a disadvantage in that the patient's compliance may be greatly lowered due to difficulty in swallowing.
그러나, 에보글립틴과 메트포르민을 포함하는 복합제제에 대한 특허는 찾아 볼 수 없었다.However, there was no patent for a combination formulation containing evogliptin and metformin.
투여용량이 높은 메트포르민 염산염에 비해 에보글립틴 타르타르산염의 투여용량은 매우 작기 때문에 중량 차이가 많이 나는 두 성분으로 이층정을 제조하는 것은 매우 어려운 일이다. 현재 시판되고 있는 DPP-4 저해제의 활성성분은 시타글립틴은 100mg, 삭사글립틴은 5mg, 제미글립틴은 50mg, 테네리글립틴은 20mg으로 구성되어 있다. DPP-4 저해제와 메트포르민 서방 복합제제로 구성되면서 본 발명 이외에 유일하게 이층정 제조방법에 대한 내용을 담고 있는 제미글립틴의 경우도 활성성분이 50mg 으로 에보글립틴보다 10배 많게 구성되어 있으며, 이외의 DPP-4 저해제의 경우에는 모두 메트포르민 서방코어에 코팅되는 복합제제로 구성된 것으로 보아 중량 차이가 많이 나는 두 성분의 이층정 제조는 매우 어려운 일임을 알 수 있다.Compared to metformin hydrochloride, which has a high dosage, the dosage of evogliptin tartrate is very small, so it is very difficult to manufacture a double-layer tablet with two ingredients having a large weight difference. The active ingredient of the currently marketed DPP-4 inhibitor is sitagliptin at 100 mg, saxagliptin at 5 mg, gemigliptin at 50 mg, and teneligliptin at 20 mg. In the case of Zemigliptin, which is composed of a DPP-4 inhibitor and metformin sustained-release combination formulation and contains the only method for manufacturing a double-layer tablet other than the present invention, the active ingredient is 50 mg, which is 10 times higher than that of evogliptin. In the case of the DPP-4 inhibitor, it can be seen that it is very difficult to manufacture a two-layer tablet of two components having a large weight difference, as all of them are composed of a composite formulation coated on a metformin sustained-release core.
이러한 상황에서 본 발명자들은 제 2형 당뇨병의 1차 치료제로 사용되는 메트포르민 염산염의 부작용을 감소시키기 위해 서방정으로 하고, 여기에 작용 메커니즘이 다른 DPP-4 저해제인 에보글립틴과의 복합제로 개발하기 위해 연구를 수행하였다. In this situation, the present inventors made a sustained-release tablet to reduce the side effects of metformin hydrochloride, which is used as a first-line treatment for type 2 diabetes, and developed a combination drug with ebogliptin, a DPP-4 inhibitor with a different mechanism of action. A study was conducted.
그 결과, 메트포르민 염산염과 서방화제를 사용하여 메트포르민 서방과립을 제조하고, 에보글립틴 타르트산염과 붕해제를 사용하여 에보글립틴 속방과립을 제조하였다. 이 두 과립을 사용하여 이층정으로 타정함으로써 메트포르민은 서방출의 특성을 나타내고, 에보글립틴은 속방출의 특성을 나타내도록 두 과립의 비율과 조성을 연구하여 복합제제를 개발하였다. As a result, metformin sustained-release granules were prepared using metformin hydrochloride and a sustained-release agent, and evogliptin immediate-release granules were prepared using evogliptin tartrate and a disintegrant. Combination formulation was developed by studying the ratio and composition of the two granules so that metformin exhibits sustained release characteristics and evogliptin exhibits immediate release characteristics by tableting into a double-layer tablet using these two granules.
에보글립틴은 매우 소량으로 포함되고, 서방출의 과립과 타정하기 때문에 함량균일성과 에보글립틴의 빠른 용출을 확보하기 위해서는 종래의 일반적인 제제기술로 충족시키기는 어려운 상황이다. 그 결과 이층정을 통하여 안정성이 개선된 복합제를 개발할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다. 그 중에서도 특히 메트포르민 서방과립의 일부와 에보글립틴 속방과립을 혼합하여 이층정으로 제조하였을 경우에도 에보글립틴의 속방 용출을 유지할 수 있었다.Evogliptin is contained in a very small amount, and since it is tableted with granules of sustained release, it is difficult to satisfy the conventional general formulation technology in order to secure content uniformity and rapid dissolution of evogliptin. As a result, it was found that a combination agent with improved stability can be developed through a two-layer tablet, and the present invention has been completed. Among them, even when a portion of metformin sustained-release granules and evogliptin immediate-release granules were mixed to prepare a double-layer tablet, the immediate-release dissolution of evogliptin could be maintained.
본 발명의 목적은 에보글립틴이 메트포르민과 함께 사용될 때, 에보글립틴은 속방출을 나타내고 메트포르민은 서방출을 나타내는 효과적인 복합제제를 개발하는 것이다. 특히, 에보글립틴은 복합제제의 전체중량 대비로 매우 소량이 포함되기 때문에 함량균일성을 확보하는 것도 중요하다.An object of the present invention is to develop an effective combination formulation in which evogliptin exhibits immediate release and metformin exhibits sustained release when evogliptin is used together with metformin. In particular, since ebogliptin is contained in a very small amount relative to the total weight of the combined formulation, it is also important to secure content uniformity.
본 발명은 에보글립틴과 메트포르민을 포함하고, 메트포르민의 서방출에 영향을 받지 않고 에보글립틴이 속방출을 나타낼 뿐만 아니라, 에보글립틴의 함량균일성이 확보된 복합제제 및 그의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.The present invention provides a combination preparation containing evogliptin and metformin, which is not affected by the sustained release of metformin and exhibits immediate release of evogliptin, as well as the uniformity of content of evogliptin, and a method for manufacturing the same aim to do
상기 목적을 위한 본 발명의 일측면에 따르면, 메트포르민 염산염 및 서방화제를 포함하는 서방층과 에보글립틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 붕해제를 포함하는 속방층으로 이루어진 복합제제가 제공될 수 있다. 상기 복합제제는 이층정 형태일 수 있다. 상기 복합제제는 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병의 치료용 제제이다.According to one aspect of the present invention for the above purpose, a complex formulation comprising a sustained-release layer comprising metformin hydrochloride and a sustained-release agent, and an immediate-release layer comprising evogliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a disintegrant may be provided. . The combination preparation may be in the form of a double-layer tablet. The combination formulation is a formulation for the treatment of diabetes, particularly type 2 diabetes.
또 다른 본 발명의 일측면에서, 메트포르민 염산염 및 서방화제를 포함하는 서방층과 에보글립틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 붕해제를 포함하는 속방층으로 이루어진 복합제제의 제조방법이 제공될 수 있다.In another aspect of the present invention, a method for preparing a complex formulation comprising a sustained-release layer comprising metformin hydrochloride and a sustained-release agent and an immediate-release layer comprising evogliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a disintegrant may be provided. have.
본 발명에 따른 경구용 복합제제는 메트포르민과 에보글립틴을 동시에 포함하면서도, 메트포르민의 방출속도를 지연하여 메트포르민의 부작용을 감소시킬 수 있으며, 또한 서방층에 의한 속방층의 용출 저하 없이 에보글립틴의 신속한 용출을 나타낼 수 있는 서로 다른 메커니즘의 당뇨병 치료제를 포함한 이층정 복합제제를 제공함으로써 당뇨병의 효과적인 치료에 유용하게 사용될 수 있다.The oral combination formulation according to the present invention simultaneously contains metformin and evogliptin, and can reduce the side effects of metformin by delaying the release rate of metformin. It can be usefully used for effective treatment of diabetes by providing a double-layer tablet combination formulation including antidiabetic agents with different mechanisms that can exhibit rapid dissolution.
도 1은 실시예 5 내지 7 및 비교예 3의 용출시험에서 에보글립틴의 용출률을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 6 및 비교예 7에 따라 제조한 복합제제의 단면을 통해 에보글립틴 속방층의 두께를 확인한 사진이다.1 is a graph showing the results of analyzing the dissolution rate of evogliptin in the dissolution test of Examples 5 to 7 and Comparative Example 3.
Figure 2 is a photograph confirming the thickness of the evogliptin immediate-release layer through the cross-section of the composite formulations prepared according to Example 6 and Comparative Example 7.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
하나의 양태로, 본 발명의 경구용 복합 제제는 유효성분으로서 메트포르민 염산염 및 서방화제를 포함하는 메트포르민 함유 서방과립, 및 에보글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 붕해제를 포함하는 에보글립틴 함유 과립을 포함할 수 있다. In one embodiment, the oral combination formulation of the present invention includes metformin-containing sustained-release granules including metformin hydrochloride and a sustained-release agent as active ingredients, and evogliptin including evogliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a disintegrant. containing granules.
일 양태로서, 본 발명의 복합 제제는 경구용일 수 있다.In one embodiment, the combination formulation of the present invention may be for oral use.
본 발명에 따르는 복합제제에서는 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 서방화제를 포함하는 메트포르민 함유 서방 과립을 포함할 수 있다. 상기 과립은 건식과립 또는 습식과립을 포함한다. The combination preparation according to the present invention may include metformin-containing sustained-release granules including metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a sustained-release agent. The granules include dry granules or wet granules.
상기 메트포르민 함유 서방과립은 유효성분으로서 메트포르민 또는 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명의 용어 “약학적으로 허용되는 염”은, 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 메트포르민의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미하며, 메트포르민의 염산염, 숙신산염, 푸마르산염 등을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적인 일 예로, 상기 메트포르민의 약학적으로 허용가능한 염은 메트포르민 염산염일 수 있다. The metformin-containing sustained-release granules include metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” refers to any organic or any organic or other compound of the present invention at a concentration having an effective action that is relatively non-toxic and harmless to the patient, and the side effects attributable to the salt do not reduce the beneficial efficacy of metformin. It means an inorganic addition salt, and includes, but is not limited to, hydrochloride, succinate, and fumarate salts of metformin. As a specific example, the pharmaceutically acceptable salt of metformin may be metformin hydrochloride.
상기 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 복합제제 당 약 500 내지 1,000mg이 포함될 수 있다. The metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included in an amount of about 500 to 1,000 mg per combination formulation.
상기 메트포르민 함유 서방과립은 메트포르민이 서방출될 수 있도록 서방화제를 함께 포함할 수 있다. 이러한 서방화제로는 메타아크릴산공중합체, 카보머, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 이의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다. 상기 서방화제의 양은 서방과립 총 중량의 15 내지 30 중량%, 바람직하게는 17 내지 25 중량%의 양으로 포함될 수 있다. The metformin-containing sustained-release granules may include a sustained-release agent together so that metformin can be released in a sustained manner. The sustained release agent is characterized in that it is selected from the group consisting of methacrylic acid copolymer, carbomer, hydroxypropylmethylcellulose, and mixtures thereof. The amount of the sustained-release agent may be included in an amount of 15 to 30% by weight, preferably 17 to 25% by weight of the total weight of the sustained-release granules.
상기 메트포르민 함유 서방과립은 활택제, 결합제, 희석제 등와 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. The metformin-containing sustained-release granules may further include pharmaceutically acceptable additives such as lubricants, binders, and diluents.
상기 활택제는 스테아르산칼슘, 콜로이드성 이산화규소(fumed silica, Aerosil), 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산아 연, 스테아르산, 경화된 식물성오일, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨, 탈크 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 활택제는 스테아린산마그네슘이다. 상기 활택제는 메트포르민 함유 서방과립 총 중량에 대해 0.1 내지 5중량%의 양으로 함유될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. The lubricant is calcium stearate, colloidal silicon dioxide (fumed silica, Aerosil), glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, zinc stearate, stearate It may be selected from the group consisting of acids, hardened vegetable oils, polyethylene glycol, sodium benzoate, talc, and combinations thereof, but is not limited thereto. In one embodiment, the lubricant is magnesium stearate. The lubricant may be contained in an amount of 0.1 to 5% by weight based on the total weight of the metformin-containing sustained-release granules, but is not limited thereto.
상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴록사머, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메틸아크릴레이트, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서 상기 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스이다. 상기 결합제는 메트포르민 함유 서방과립 총 중량에 대해 1 내지 10 중량%로 함유될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.The binder is polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose, methyl cellulose, poloxamer, polyethylene oxide, polymethyl acrylate, natural gum, synthetic gum, copovidone, gelatin and their It may be selected from the group consisting of combinations, but is not limited thereto. In one embodiment the binder is hydroxypropyl cellulose. The binder may be contained in an amount of 1 to 10% by weight based on the total weight of the metformin-containing sustained-release granules, but is not limited thereto.
상기 희석제는 미세결정셀룰로오스, 무수인산수소칼슘, 만니톨, 수크로스, 락토스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코오스 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 희석제는 메트포르민 함유 서방과립 총 중량에 대해 50 내지 80 중량%의 양으로 함유 될 수 있다.The diluent may be selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, mannitol, sucrose, lactose, sorbitol, xylitol, glucose, and combinations thereof, but is not limited thereto. The diluent may be contained in an amount of 50 to 80% by weight based on the total weight of the metformin-containing sustained-release granules.
본 발명에 따른 복합제제에서는 에보글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 붕해제를 포함하는 에포글립틴 함유 속방과립을 포함할 수 있다. The combination preparation according to the present invention may include epogliptin-containing immediate-release granules containing evogliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a disintegrant.
상기 에보글립틴의 약학적으로 허용가능한 염은 에보글립틴의 염으로는 타르타르산염, 염산염, 시트르산염, 인산염, 아세트산염, 말산염, 숙신산염 등이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 에보글립틴 타르타르산염이다. 이러한 에보글립틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 복합제제 당 에보글립틴으로 약 2.5 내지 10mg이 포함된다.As the pharmaceutically acceptable salt of evogliptin, tartrate, hydrochloride, citrate, phosphate, acetate, malate, succinate, etc. may be used as the ebogliptin salt, and preferably evogliptin tartaric acid. is salt About 2.5 to 10 mg of ebogliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is included as ebogliptin per combination formulation.
본 발명의 일측면에 따르면, 상기 에보글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 에보글립틴 함유 속방과립에 포함되는 붕해제는 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈 및 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상기 붕해제의 양은 에보글립틴 함유 속방과립 총 중량에 대해 10 내지 40 중량%, 10 내지 30 중량% 또는 15 내지 25 중량% 의 양으로 포함될 수 있다.According to one aspect of the present invention, the disintegrant included in the evogliptin-containing immediate-release granules together with the evogliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone and It may be at least one selected from the group consisting of combinations thereof. The amount of the disintegrant may be included in an amount of 10 to 40% by weight, 10 to 30% by weight, or 15 to 25% by weight based on the total weight of the evogliptin-containing immediate-release granules.
상기 에보글립틴 함유 속방과립은 희석제, 활택제, 결합제, 가소제, 분산제, 착색제 등과 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. The evogliptin-containing immediate-release granules may further include pharmaceutically acceptable additives such as diluents, lubricants, binders, plasticizers, dispersants, colorants, and the like.
상기 희석제는 미세결정셀룰로스, 무수인산수소칼슘, 만니톨, 수크로오스, 락토오스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코오스, 전호화 전분 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 희석제는 에보글립틴 함유 속방과립 총 중량에 대해 50 내지 80 중량%의 양으로 함유 될 수 있다. The diluent may be selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, mannitol, sucrose, lactose, sorbitol, xylitol, glucose, pregelatinized starch, and combinations thereof, but is not limited thereto. The diluent may be contained in an amount of 50 to 80% by weight based on the total weight of the evogliptin-containing immediate-release granules.
상기 활택제는 스테아르산칼슘, 콜로이드성 이산화규소(fumed silica, Aerosil), 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산아연, 스테아르산, 경화된 식물성오일, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨, 탈크 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 활택제는 스테아린산마그네슘, 콜로이드성 이산화규소이다. 상기 활택제는 에보글립틴 함유 속방과립 총 중량에 대해 0.1 내지 5 중량%의 양으로 함유될 수 있다. The lubricant is calcium stearate, colloidal silicon dioxide (fumed silica, Aerosil), glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, zinc stearate, stearate It may be selected from the group consisting of acid, hardened vegetable oil, polyethylene glycol, sodium benzoate, talc, and combinations thereof, but is not limited thereto. In one embodiment, the lubricant is magnesium stearate, colloidal silicon dioxide. The lubricant may be contained in an amount of 0.1 to 5% by weight based on the total weight of the evogliptin-containing immediate-release granules.
상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴록사머, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메틸아크릴레이트, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서 상기 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스이다. 상기 결합제는 에보글립틴 함유 속방과립 총 중량에 대해 1 내지 10 중량%로 함유될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.The binder is polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose, methyl cellulose, poloxamer, polyethylene oxide, polymethyl acrylate, natural gum, synthetic gum, copovidone, gelatin and their It may be selected from the group consisting of combinations, but is not limited thereto. In one embodiment the binder is hydroxypropyl cellulose. The binder may be contained in an amount of 1 to 10% by weight based on the total weight of the evogliptin-containing immediate-release granules, but is not limited thereto.
상기 가소제는 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 스테아르산, 실리카, 디메티콘, 농글리세린, 프로필렌글리콜 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 분산제는 카올린, 산화알루미늄, 산화티탄, 소르비탄세스퀴올, 실리콘수지, 아라비아고무, 에틸셀룰로오스, 탄산칼슘, 벤토나이트, 카보머 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. The plasticizer may be selected from the group consisting of polyethylene glycol, glycerin, stearic acid, silica, dimethicone, concentrated glycerin, propylene glycol, and combinations thereof, but is not limited thereto. The dispersant may be selected from the group consisting of kaolin, aluminum oxide, titanium oxide, sorbitan sesquiol, silicone resin, gum arabic, ethyl cellulose, calcium carbonate, bentonite, carbomer, and combinations thereof, but is not limited thereto.
상기 착색제로는 이산화티타늄, 적색산화철 등이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. The colorant includes, but is not limited to, titanium dioxide and red iron oxide.
본 발명의 일측면에 따르면, 상기 복합제제에는 메트포르민 함유 서방과립 100 중량부를 기준으로 에보글립틴 함유 과립이 10 내지 20 중량부로 포함될 수 있다. 상기 메트포르민 함유 서방과립과 에보글립틴 함유 과립이 상기 중량비를 갖는 경우, 에보글립틴 함유 과립을 포함하는 층의 두께가 지나치게 얇아지지 않아 이층정의 함량균일성뿐 아니라 에보글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 신속한 방출이 이루어진다는 장점을 갖는다. According to one aspect of the present invention, the combination formulation may contain 10 to 20 parts by weight of ebogliptin-containing granules based on 100 parts by weight of metformin-containing sustained-release granules. When the metformin-containing sustained-release granules and the evogliptin-containing granules have the above weight ratio, the thickness of the layer including the evogliptin-containing granules is not too thin, so that the content uniformity of the double-layer tablet is not only uniform but also evogliptin or its pharmaceutically acceptable It has the advantage that possible rapid release of the salt is achieved.
일 양태에서, 본 발명에 따른 복합제제는 이층정 형태인 것을 특징으로 한다. 즉, 본 발명에 따른 복합제제는 종래 복합제제로 제제화하기 어려운 에보글립틴과 메트포르민을 유효성분으로 포함하는 제제를 여러 가지 복합제제 중에서도 특히 이층정으로 제제화하되, 이층정의 제제화시에도 문제될 수 있는 함량균일성 등이 확보된 제제인 것을 특징으로 한다.In one embodiment, the combination formulation according to the present invention is characterized in that it is in the form of a double-layer tablet. That is, the combination formulation according to the present invention is formulated as a double-layered tablet, in particular, a formulation containing ebogliptin and metformin as active ingredients, which is difficult to formulate as a conventional combination formulation, among various combination formulations. It is characterized in that it is a formulation in which uniformity and the like are secured.
일 양태에서, 본 발명에 따른 복합제제는 제1층 및 제2층을 포함한다. 상기 제1층 및 제2층이라는 기재는 서로 다른 층을 각각 구분하기 위하여 지칭(즉, 제1층은 이층정 중 임의의 어느 한 층이고, 제2층은 상기 층이 아닌 다른 층을 의미함)하는 것이며, 제1층이 위쪽에 위치할 수 있으나 아래쪽에 위치할 수도 있으며, 제2층이 아래쪽에 위치할 수도 있으나 위층에 위치할 수도 있다. 이러한 이층정은 상기 메트포르민 함유 서방과립과 에보글립틴 함유 과립이 각각 다른 층에 포함되는 것일 수 있다(예를 들어 제1층은 메트포르민 함유 서방과립으로만 이루어지는 서방층, 제2층은 에보글립틴 함유 과립으로만 이루어지는 속방층으로 이루어진 이층정 형태). 한편, 상기 이층정은 메트포르민 함유 서방과립만으로 이루어진 제1층 및 에보글립틴 함유 속방과립및 메트포르민 과립의 혼합물을 포함하는 제2층을 포함하는 것일 수 있다. 바람직하게, 상기 제1층이 에보글립틴 함유 속방과립및 메트포르민 함유 서방과립의 혼합물을 포함하는 경우, 에보글립틴 함유 속방과립및 메트포르민 함유 서방과립의 전체 중량에 대한 메트포르민 함유 서방과립의 중량비는 15중량% 이하, 바람직하게는 1 내지 15 중량%일 수 있다. In one embodiment, the combination formulation according to the present invention includes a first layer and a second layer. The first layer and the second layer are referred to to distinguish different layers from each other (that is, the first layer is any one of the two-layer tablets, and the second layer means a layer other than the above layer) ), and the first layer may be located above but may be located below, and the second layer may be located below but may be located above. Such a two-layer tablet may include the metformin-containing sustained-release granules and the evogliptin-containing granules in different layers (for example, the first layer is a sustained-release layer made of only metformin-containing sustained-release granules, and the second layer is evogliptin-containing A double-layered tablet consisting of an immediate-release layer consisting only of granules). Meanwhile, the two-layer tablet may include a first layer comprising only metformin-containing sustained-release granules and a second layer comprising a mixture of evogliptin-containing immediate-release granules and metformin granules. Preferably, when the first layer includes a mixture of evogliptin-containing immediate-release granules and metformin-containing sustained-release granules, the weight ratio of metformin-containing sustained-release granules to the total weight of evogliptin-containing immediate-release granules and metformin-containing sustained-release granules is 15 % by weight or less, preferably 1 to 15% by weight.
한 층에 에보글립틴 함유 속방과립및 메트포르민 함유 서방과립이 위와 같은 비율로 포함되는 경우, 정제의 크기를 효과적으로 감소시킬 수 있다는 장점을 가지는 상기 과립을 혼합함에도 불구하고 에보글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 원하는 속방형태의 용출 패턴을 나타낼 수 있어, 적절한 약리효과를 나타낼 수 있다는 장점을 갖는다.When the evogliptin-containing immediate-release granules and the metformin-containing sustained-release granules are included in one layer in the above ratio, evogliptin or its pharmaceutically Acceptable salts can exhibit a desired immediate-release dissolution pattern, and thus have the advantage of exhibiting an appropriate pharmacological effect.
일 양태로서, 본 발명에 따른 복합제제는 용출시험(pH 1.2액, 37℃, 900mL, 50rpm)시 에보글립틴의 용출률이 30분이내에 80% 이상을 나타내는 것을 특징으로 한다.In one aspect, the combination formulation according to the present invention is characterized in that the dissolution rate of ebogliptin is 80% or more within 30 minutes during a dissolution test (pH 1.2 solution, 37°C, 900 mL, 50 rpm).
일 양태로서, 본 발명에 따른 복합제제는 용출시험(pH 1.2액, 37℃, 900mL, 100rpm)시 메트포르민의 용출률이 1시간에 15~45%, 3시간에 35~65% 및 10시간에 80% 인 것을 특징으로 한다. In one aspect, the combination formulation according to the present invention has a dissolution rate of 15 to 45% in 1 hour, 35 to 65% in 3 hours, and 80 in 10 hours in the dissolution test (pH 1.2 solution, 37°C, 900mL, 100rpm). %.
이상과 같은, 본 발명에 따른 복합제제는 메트포르민 염산염과 서방화제를 포함하는 메트포르민 함유 서방과립; 및 에보글립틴 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염과 붕해제를 포함하는 에보글립틴 함유 과립을 포함하는 이층정 형태를 가짐으로 인해, 에보글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 속방출성을 나타내고 메트포르민은 서방출성을 나타내어 투여기간 내에 신속하고 충분한 각각의 약리효과를 확보할 수 있다는 장점을 갖는다. 나아가, 본 발명에 따른 복합제제는 제제 전체 중량 대비 매우 소량이 포함됨에도 불구하고 함량균일성이 확보되고, 제제의 제조, 유통 과정에서 발생할 수 있는 파손 가능성도 낮다는 점에서 효과적인 제제의 제공이 가능하다는 장점을 갖는다. As described above, the combination preparation according to the present invention includes metformin-containing sustained-release granules comprising metformin hydrochloride and a sustained-release agent; and ebogliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a disintegrant containing ebogliptin-containing granules. and metformin has the advantage of being able to secure rapid and sufficient pharmacological effects within the administration period as it exhibits sustained-release properties. Furthermore, the combination preparation according to the present invention can provide an effective preparation in that the content uniformity is ensured, and the possibility of damage that may occur in the preparation and distribution process is low despite the fact that a very small amount is included relative to the total weight of the preparation. has the advantage of
또 다른 양태로서, 본 발명은 에보글립틴 및 메트포르민을 포함하는 경구용 복합제제의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게 본 발명에 따른 제조방법은 과립의 제조, 타정 공정으로 제공될 수 있다. 일 양태로, 본 발명에 따른 제조방법은 다음의 단계를 포함할 수 있다. In another aspect, the present invention relates to a method for manufacturing a combined oral preparation containing evogliptin and metformin, and in more detail, the manufacturing method according to the present invention may be provided as a preparation of granules and a tableting process. In one aspect, the manufacturing method according to the present invention may include the following steps.
(a) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 서방화제를 포함하는 메트포르민 함유 서방과립을 제조하는 단계; (a) preparing metformin-containing sustained-release granules comprising metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a sustained-release agent;
(b) 에보글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 붕해제를 포함하는 에보글립틴 함유 과립을 제조하는 단계; 및(b) preparing ebogliptin-containing granules comprising ebogliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a disintegrant; and
(c) 상기 단계 (a) 및 (b)에서 각각 제조된 메트포르민 함유 서방과립 및 에보글립틴 함유 과립을 타정하여 이층정으로 제조하는 단계.(c) tabletting the metformin-containing sustained-release granules and evogliptin-containing granules prepared in steps (a) and (b), respectively, to prepare a two-layer tablet.
이하 각 단계를 좀 더 상세하게 설명한다. 달리 언급되지 않는 한, 본 제조방법에서 사용되는 각 성분 및 이들의 함량을 비롯한 사항은 모두 상기 복합제제에 관하여 개시된 사항을 그대로 적용할 수 있다. Hereinafter, each step will be described in more detail. Unless otherwise stated, all matters including each component and their content used in the present manufacturing method may be applied as it is with respect to the combination formulation.
상기 단계 (a)는 본 발명의 복합제제에 포함되는 메트포르민 함유 서방과립을 제조하는 단계로서, 유효성분으로서 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 서방화제를 이용하여 과립화시키는 공정에 의해 수행될 수 있다. 이러한 과립화 공정으로는 습식 과립법 또는 건식 과립법을 이용할 수 있으며, 이러한 습식 또는 건식 과립법은 당업계에서 잘 알려진 통상의 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 과립에 포함되는 각각의 성분들을 블렌딩하여 혼합물을 제조하고, 이어 필요에 따라 정제수, 에탄올, 이소프로판올 또는 이의 배합물과 같은 과립화 용매를 첨가하여 연합한 후 이를 과립화 할 수 잇다. The step (a) is a step of preparing the metformin-containing sustained-release granules included in the combination formulation of the present invention, and granulation using metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a sustained-release agent as an active ingredient. have. As the granulation process, a wet granulation method or a dry granulation method may be used, and the wet or dry granulation method may be performed by a conventional method well known in the art. For example, it is possible to prepare a mixture by blending each component included in the granules, and then, if necessary, add a granulation solvent such as purified water, ethanol, isopropanol or a combination thereof to knead the mixture and then granulate it.
상기 단계 (a)에서는 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 서방화제와 함께 당업계에서 잘 알려진 활택제, 결합제, 희석제 등과 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가하여 함께 혼합하여 과립을 제조할 수도 있다. In step (a), metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a sustained-release agent are added together with pharmaceutically acceptable additives such as lubricants, binders, diluents, etc. well known in the art to prepare granules. have.
상기 단계 (b)는 본 발명의 복합제제에 포함되는 에보글립틴 함유 속방과립을 제조하는 단계로서, 유효성분으로서 에보글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 붕해제를 이용하여 과립화시키는 공정에 의해 수행될 수 있다. 이러한 과립화 공정으로는 습식 과립법 또는 건식 과립법을 이용할 수 있으며, 이러한 습식 또는 건식 과립법은 당업계에서 잘 알려진 통상의 방법에 의해 수행될 수 있다. The step (b) is a step of preparing the evogliptin-containing immediate-release granules included in the combined formulation of the present invention, and the granulation process is performed using ebogliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a disintegrant as an active ingredient. can be performed by As the granulation process, a wet granulation method or a dry granulation method may be used, and the wet or dry granulation method may be performed by a conventional method well known in the art.
상기 단계 (b)에서는 에보글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 붕해제와 함께 당업계에서 잘 알려진 활택제, 결합제, 희석제, 가소제, 분산제, 착색제 등과 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가하여 함께 혼합하여 과립을 제조할 수도 있다. In step (b), pharmaceutically acceptable additives such as lubricants, binders, diluents, plasticizers, dispersants, colorants, etc. well known in the art are added together with ebogliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a disintegrant. It can also be mixed together to prepare granules.
상기 단계 (c)에서는 상기 단계 (a) 및 (b)에서 각각 제조된 메트포르민 함유 서방과립 및 에보글립틴 함유 속방과립을 사용하여 이층정을 제조하는 단계이다. 이러한 이층정은 통상 알려진 이층정 타정기를 사용하여 타정함으로써 제조될 수 있다. In step (c), a two-layer tablet is prepared using the metformin-containing sustained-release granules and evogliptin-containing immediate-release granules prepared in steps (a) and (b), respectively. Such a double-layer tablet may be manufactured by tableting using a commonly known double-layer tablet press.
일 양태로서, 상기 단계 (a)에서 제조된 메트포르민 함유 서방과립만을 사용하여 제1층을 타정한 후, 타정된 제1층 상에 상기 단계 (b)에서 제조된 에보글립틴 함유 과립만을 사용하여 제2층을 타정하여 본 발명에 따른 복합제제를 제조할 수 있다.In one embodiment, after the first layer is compressed using only the metformin-containing sustained-release granules prepared in step (a), only the ebogliptin-containing granules prepared in step (b) are used on the first compressed layer. By tableting the second layer, the composite preparation according to the present invention can be prepared.
또 다른 양태로서, 상기 단계 (a)에서 제조된 메트포르민 함유 서방과립만을 사용하여 제1층을 타정한 후, 타정된 제1층 상에 상기 단계 (a)에서 제조된 메트포르민 함유 서방과립 및 단계 (b)에서 제조된 에보글립틴 함유 과립의 혼합물을 사용하여 제2층을 타정하여 본 발명에 따른 복합제제를 제조할 수 있다. 이때 에보글립틴 함유 속방과립및 메트포르민 함유 서방과립의 전체 중량에 대한 메트포르민 함유 서방과립의 중량비는 15중량% 이하, 바람직하게는 1 내지 15중량% 일 수 있다. In another embodiment, after the first layer is tableted using only the metformin-containing sustained-release granules prepared in step (a), the metformin-containing sustained-release granules prepared in step (a) and the step ( The combination preparation according to the present invention can be prepared by tableting the second layer using the mixture of the ebogliptin-containing granules prepared in b). In this case, the weight ratio of the metformin-containing sustained-release granules to the total weight of the evogliptin-containing immediate-release granules and the metformin-containing sustained-release granules may be 15 wt% or less, preferably 1 to 15 wt%.
본 발명의 일측면에 따르면, 상기 제조방법에서 사용되는 에보글립틴 함유 과립은 메트포르민 함유 서방과립 100 중량부를 기준으로 10 내지 20 중량부로 포함될 수 있다. 상기 메트포르민 함유 서방과립과 에보글립틴 함유 과립이 상기 중량비를 갖는 경우, 에보글립틴 함유 과립을 포함하는 층의 두께가 지나치게 얇아지지 않아 이층정의 함량균일성뿐 아니라 에보글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 신속한 방출이 이루어진다는 장점을 갖는다.According to one aspect of the present invention, the ebogliptin-containing granules used in the preparation method may be included in an amount of 10 to 20 parts by weight based on 100 parts by weight of the metformin-containing sustained-release granules. When the metformin-containing sustained-release granules and the evogliptin-containing granules have the above weight ratio, the thickness of the layer including the evogliptin-containing granules is not too thin, so that the content uniformity of the double-layer tablet is not only uniform but also evogliptin or its pharmaceutically acceptable It has the advantage that possible rapid release of the salt is achieved.
[실시예][Example]
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 제시한다. 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, examples are presented to help the understanding of the present invention. The following examples are provided for easier understanding of the present invention, and the content of the present invention is not limited by the examples.
실시예 및 비교예의 제제들은 다음의 단계에 따라 과립을 제조한 후, 타정하는 공정을 수행하여 제조되었다. The preparations of Examples and Comparative Examples were prepared by preparing granules according to the following steps, and then performing a tableting process.
단계 1 : 메트포르민염산염을 포함하는 서방과립을 만드는 단계로 습식과립, 건식과립 등의 다양한 공정으로 제조될 수 있다. Step 1: This is a step of making sustained-release granules containing metformin hydrochloride. It can be prepared by various processes such as wet granulation and dry granulation.
단계 2 : 에보글립틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 속방과립을 만드는 단계로 습식과립, 건식과립, 혼합 등의 다양한 공정으로 제조될 수 있다.Step 2: This is a step of making immediate-release granules containing evogliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It can be prepared by various processes such as wet granulation, dry granulation, and mixing.
단계 3 : 서방과립과 속방과립을 이용하여 타정하여 이층정을 제조하는 단계Step 3: Preparation of a two-layer tablet by tableting using sustained-release granules and immediate-release granules
<실시예 1 내지 4 및 비교예 1, 2. 에보글립틴-메트포르민 복합제의 제조><Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 and 2. Preparation of evogliptin-metformin combination preparation>
하기 [표 1]의 조성 및 중량으로 상기 단계 1 및 2에 따라 각각 메트포르민 서방과립과 에보글립틴 속방과립을 제조한 후, 단계 3에 따라 이층정으로 타정하여 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 및 2의 제제를 제조하였다.Metformin sustained-release granules and evogliptin immediate-release granules were prepared according to steps 1 and 2, respectively, with the composition and weight shown in Table 1 below, and then tableted into a double-layer tablet according to step 3 in Examples 1 to 4 and Comparative Example 1 and 2 formulations were prepared.
1.Example
One.
2.Example
2.
3.Example
3.
4.Example
4.
1.comparative example
One.
서방
과립metformin
west
granules
속방
과립Evogliptin
immediate release
granules
(상기 함량의 단위는 모두 mg이다) (All units of the content are mg)
<실시예 5 내지 7 및 비교예 3. 에보글립틴-메트포르민 복합제의 제조><Examples 5 to 7 and Comparative Example 3. Preparation of Evogliptin-Metformin Combination Preparation>
하기 [표 2]의 조성 및 중량으로 상기 단계 1 및 2에 따라 각각 메트포르민 서방과립과 에보글립틴 속방과립을 제조한 후, 단계 3에 따라 이층정으로 타정하여 실시예 5 내지 7 및 비교예 3의 제제를 제조하였다.Metformin sustained-release granules and evogliptin immediate-release granules were prepared according to steps 1 and 2, respectively, with the composition and weight shown in Table 2 below, and then tableted into a double-layer tablet according to step 3 in Examples 5 to 7 and Comparative Examples 3 of the formulation was prepared.
서방
과립metformin
west
granules
속방
과립Evogliptin
immediate release
granules
(상기 함량의 단위는 모두 mg이다) (All units of the content are mg)
<실시예 8 내지 10 및 비교예 4 내지 6. 에보글립틴-메트포르민 복합제의 제조><Examples 8 to 10 and Comparative Examples 4 to 6. Preparation of evogliptin-metformin combination preparation>
하기 [표 3]의 조성 및 중량으로 단계 1, 2에 따라 메트포르민 서방과립과 에보글립틴 속방과립을 제조하고 [표 4]의 비율에 따라 1층부와 2층부의 과립을 구성한 뒤 단계 3에 따라 이층정으로 타정하여 실시예 8 내지 10 및 비교예 4 내지 5의 제제를 제조하였다. 또한 비교예 6은 서방과립과 속방과립을 혼합하여 단일정으로 타정하여 제조하였다.Metformin sustained-release granules and evogliptin immediate-release granules were prepared according to steps 1 and 2 with the composition and weight of the following [Table 3], and the granules of the first and second layers were constructed according to the ratio of [Table 4], and then, according to step 3 The formulations of Examples 8 to 10 and Comparative Examples 4 to 5 were prepared by tableting with a double-layer tablet. Also, Comparative Example 6 was prepared by mixing sustained-release granules and immediate-release granules and tableting them into a single tablet.
4comparative example
4
5comparative example
5
서방
과립metformin
west
granules
속방
과립Evogliptin
immediate release
granules
(상기 함량의 단위는 모두 mg이다) (All units of the content are mg)
<실시예 11, 12 및 비교예 7. 에보글립틴-메트포르민 복합제의 제조><Examples 11, 12 and Comparative Example 7. Preparation of evogliptin-metformin combination>
하기 [표 5]의 조성 및 중량으로 단계 1, 2에 따라 메트포르민 서방과립과 에보글립틴 속방과립을 제조 후 단계 3에 따라 이층정으로 타정하여 실시예 11, 12 및 비교예 7의 제제를 제조하였다.After preparing metformin sustained-release granules and evogliptin immediate-release granules according to steps 1 and 2 with the composition and weight of the following [Table 5], the formulations of Examples 11, 12 and Comparative Example 7 were prepared by tableting into a double-layer tablet according to Step 3 did.
서방
과립metformin
west
granules
속방
과립Evogliptin
immediate release
granules
(상기 함량의 단위는 모두 mg이다) (All units of the content are mg)
<실험예 1. 메트포르민의 용출 평가><Experimental Example 1. Evaluation of dissolution of metformin>
실시예 1 내지 4 및 비교예 1, 2에 대하여 메트포르민의 용출 평가를 진행하였다. 용출평가는 pH 1.2액, 37℃, 900mL, 100rpm에서 진행하였다. 메트포르민 성분은 서방 용출을 나타내기 때문에 1시간에 15~45%, 3시간에 35~65%, 10시간에 80% 이상의 용출을 나타내어야 한다. 실시예 1 내지 4 및 비교예 1, 2의 메트포르민 용출 결과는 아래 [표 6]에 나타내었다. For Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 and 2, dissolution evaluation of metformin was performed. Dissolution evaluation was carried out at pH 1.2 solution, 37°C, 900 mL, and 100 rpm. Since the metformin component exhibits sustained release, it should exhibit dissolution of 15 to 45% at 1 hour, 35 to 65% at 3 hours, and 80% or more at 10 hours. Metformin dissolution results of Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 and 2 are shown in [Table 6] below.
상기 [표 6]에 나타난 바와 같이 실시예 1 내지 4의 제제는 메트포르민의 용출률이 양호한 서방 용출을 나타내었으나, 비교예 1, 2의 경우는 이층정 중 서방과립을 구성하는 서방화제의 함량이 적어 서방 용출을 나타내지 못하고 빠른 용출을 나타내었다. As shown in [Table 6], the formulations of Examples 1 to 4 exhibited a good sustained-release dissolution rate of metformin, but Comparative Examples 1 and 2 had a low content of the sustained-release agent constituting the sustained-release granules among the double-layered tablets. It did not show sustained release and showed rapid dissolution.
<실험예 2. 복합제제의 용출평가><Experimental Example 2. Evaluation of dissolution of combination formulations>
실시예 5 내지 7 및 비교예 3에 대하여 에보글립틴 성분과 메트포르민 성분의 용출 평가를 진행하였다.For Examples 5 to 7 and Comparative Example 3, dissolution evaluation of the evogliptin component and the metformin component was performed.
에보글립틴의 용출평가는 pH 1.2액, 37℃, 900mL, 50rpm에서 진행하였다. 에보글립틴은 속방용출을 나타내어야 하므로 30분이내에 용출률이 80% 이상을 나타내어야 한다. Evogliptin dissolution evaluation was conducted at a pH of 1.2 solution, 37°C, 900 mL, and 50 rpm. Evogliptin should show immediate release, so the dissolution rate should be 80% or more within 30 minutes.
메트포르민의 용출평가는 pH 1.2액, 37℃, 900mL, 100rpm에서 진행하였다. 메트포르민 성분은 서방 용출을 나타내기 때문에 1시간에 15~45%, 3시간에 35~65%, 10시간에 80% 이상의 용출을 나타내어야 한다. 실시예 5 내지 7 및 비교예 3의 에보글립틴 용출 평가 결과는 아래 [표 7]에 나타내었고, 메트포르민 용출 평가 결과는 [표 8]에 나타내었다.The dissolution evaluation of metformin was conducted at a pH of 1.2 solution, 37° C., 900 mL, and 100 rpm. Since the metformin component exhibits sustained release, it should exhibit dissolution of 15 to 45% at 1 hour, 35 to 65% at 3 hours, and 80% or more at 10 hours. Evogliptin dissolution evaluation results of Examples 5 to 7 and Comparative Example 3 are shown in [Table 7] below, and metformin dissolution evaluation results are shown in [Table 8].
상기 [표 7]의 결과에서 볼 수 있듯이 실시예 5 내지 7의 에보글립틴은 빠른 속방 용출을 나타내었으나, 비교예 3의 경우에는 속방용출을 나타내지 못하는 것을 알 수 있었다. As can be seen from the results of [Table 7], it was found that the evogliptins of Examples 5 to 7 exhibited rapid dissolution, whereas Comparative Example 3 did not exhibit immediate dissolution.
[표 8]의 결과에서 볼 수 있듯이 에보글립틴의 속방과립에 포함되는 붕해제는 메트포르민의 서방 용출에는 영향을 주지 않음을 알 수 있었다.As can be seen from the results of [Table 8], it was found that the disintegrant contained in the immediate-release granules of evogliptin did not affect the sustained-release of metformin.
<실험예 3. 복합제제의 용출평가 및 함량균일성 평가><Experimental Example 3. Evaluation of dissolution and content uniformity of combination preparation>
실시예 5, 8 내지 10 및 비교예 4 내지 6의 제제에 대하여 에보글립틴 성분의 함량균일성 및 용출, 그리고 메트포르민 성분의 용출평가를 진행하였다.For the formulations of Examples 5, 8 to 10 and Comparative Examples 4 to 6, the content uniformity and dissolution of the ebogliptin component, and the dissolution of the metformin component were evaluated.
에보글립틴의 용출평가는 pH 1.2액, 37℃, 900mL, 50rpm조건에서 30분에 샘플링하여 분석을 진행하였다. 에보글립틴은 속방용출을 나타내어야 하므로 30분이내에 용출률이 80% 이상을 나타내어야 한다. The dissolution evaluation of evogliptin was analyzed by sampling at a pH of 1.2 solution, 37° C., 900 mL, and 50 rpm for 30 minutes. Evogliptin should show immediate release, so the dissolution rate should be 80% or more within 30 minutes.
메트포르민의 용출평가는 pH 1.2액, 37℃, 900mL, 100rpm에서 진행하였다. 메트포르민 성분은 서방 용출을 나타내기 때문에 1시간에 15~45%, 3시간에 35~65%, 10시간에 80% 이상의 용출을 나타내어야 한다.The dissolution evaluation of metformin was conducted at a pH of 1.2 solution, 37° C., 900 mL, and 100 rpm. Since the metformin component exhibits sustained release, it should exhibit dissolution of 15-45% at 1 hour, 35-65% at 3 hours, and 80% or more at 10 hours.
에보글립틴의 용출 및 함량균일성의 RSD% 결과는 [표 9]에 나타내었고, 메트포르민 용출 결과는 [표 10] 에 나타내었다.The RSD% results of dissolution and content uniformity of evogliptin are shown in [Table 9], and the dissolution results of metformin are shown in [Table 10].
5.Example
5.
8.Example
8.
9.Example
9.
4.comparative example
4.
5.comparative example
5.
6.comparative example
6.
5Example
5
8Example
8
9Example
9
4.comparative example
4.
5.comparative example
5.
6.comparative example
6.
상기 [표 9]의 결과에서 볼 수 있듯이 실시예 5, 8 내지 10의 에보글립틴 용출은 모두 빠른 속방 용출을 나타내었다. 그러나 붕해제가 없거나, 서방과립과의 혼합비율이 높은 비교예 4, 5의 경우는 용출 저하가 일어났다. 더구나, 이층정으로 제조하지 않고 두 과립을 섞어서 타정할 경우 에보글립틴은 30분에 20% 정도의 매우 낮은 용출일 나타내었다. 에보글립틴의 함량균일성은 모두 RSD 3% 이내로 양호한 균일성을 나타내었지만, 혼합비율을 높여 이층부의 중량이 높아질수록 균일성이 좋아지는 양상을 보였다. As can be seen from the results in [Table 9], the ebogliptin dissolution of Examples 5 and 8 to 10 all showed rapid immediate dissolution. However, in the case of Comparative Examples 4 and 5 with no disintegrant or a high mixing ratio with the sustained-release granules, dissolution decreased. Moreover, when the two granules were mixed and compressed without being prepared as a double-layer tablet, evogliptin showed a very low dissolution date of about 20% in 30 minutes. The content uniformity of evogliptin all showed good uniformity within 3% RSD, but as the weight of the two-layer part increased by increasing the mixing ratio, the uniformity improved.
메트포르민 용출의 경우 [표 10]에서 볼 수 있듯이 메트포르민의 서방용출을 나타내기는 했으나, 서방과립이 에보글립틴 속방과립과 혼합되는 비율이 높아질수록 용출이 약간 빨리지는 양상을 나타내었다.In the case of metformin dissolution, as shown in [Table 10], the sustained release of metformin was shown.
<실험예 4. 복합제제의 함량, 함량 균일성 및 용출 평가><Experimental Example 4. Evaluation of content, content uniformity and dissolution of combination preparation>
실시예 6, 11, 12 및 비교예 7에 대해 함량 및 함량균일성 평가를 진행하였다. 또한 에보글립틴 성분에 대한 용출 평가를 진행하였다. 에보글립틴의 용출평가는 pH 1.2액, 37℃, 900mL, 50rpm에서 진행하였다. 에보글립틴은 속방용출을 나타내어야 하므로 30분이내에 용출률이 80% 이상을 나타내어야 한다. 그 결과는 아래 [표 11]에 나타내었다.Examples 6, 11, 12 and Comparative Example 7 were evaluated for content and content uniformity. In addition, dissolution evaluation of the ebogliptin component was performed. Evogliptin dissolution evaluation was conducted at a pH of 1.2 solution, 37°C, 900 mL, and 50 rpm. Evogliptin should show immediate release, so the dissolution rate should be 80% or more within 30 minutes. The results are shown in [Table 11] below.
[표 11]의 결과에서 확인할 수 있듯이 실시예 6, 11, 12 및 비교예 7의 제제 모두 함량은 100% 수준으로 적합하였으나, 2층부 중량이 작은 비교예 7의 경우 함량균일성이 좋지 않은 결과를 나타내었다.As can be seen from the results in [Table 11], the contents of all formulations of Examples 6, 11, 12 and Comparative Example 7 were suitable at 100% level, but in Comparative Example 7 with a small second-layer weight, the content uniformity was not good. was shown.
에보글립틴 용출 평가 결과를 통해 볼 때, 실시예 6, 11 및 12의 경우 모두 30분 용출률이 80% 이상의 속방 용출을 나타내었으나, 비교예 7의 경우 2층부의 두께가 너무 얇아져 상대적으로 1층부인 메트포르민 서방층과의 접촉 비율이 커짐에 따라 메트포르민 서방층의 서방화제의 영향으로 용출이 느려지는 것을 확인하였다.Judging from the results of the ebogliptin dissolution evaluation, in Examples 6, 11 and 12, the 30-minute dissolution rate was 80% or more, but in Comparative Example 7, the thickness of the second layer was too thin, so that the first layer was relatively thin. As the contact ratio with the metformin sustained-release layer increased, it was confirmed that the dissolution was slowed under the influence of the sustained-release agent of the metformin sustained-release layer.
<실험예 5. 복합제제의 단면 확인><Experimental Example 5. Cross-section confirmation of the composite formulation>
실시예 6 및 비교예 7의 복합제제에 대하여 정제의 단면을 확인하였고, 이를 [도 2]에 나타내었다. [도 2]에서 확인할 수 있듯이, 에보글립틴 속방층의 경우 메트포르민 서방층보다 중량이 매우 작기 때문에 실제 단면에서도 매우 얇은 두께를 나타내고 있음을 알 수 있다. 특히, 비교예 7의 경우 매우 낮은 중량으로 메트포르민 서방층 위에 겨우 덮여 이러한 얇은 두께로 인해 좋지 않은 함량 균일성 및 낮은 용출을 나타내는 것을 알 수 있었다.The cross-section of the tablet was confirmed with respect to the combination formulation of Example 6 and Comparative Example 7, which is shown in [Fig. 2]. As can be seen in [Fig. 2], in the case of the evogliptin immediate-release layer, it can be seen that the weight is much smaller than that of the metformin sustained-release layer, so that it exhibits a very thin thickness even in the actual cross section. In particular, in the case of Comparative Example 7, it was found that the metformin sustained-release layer was barely covered with a very low weight and exhibited poor content uniformity and low dissolution due to such a thin thickness.
Claims (22)
메트포르민 함유 서방과립 및 에보글립틴 함유 속방과립을 포함하는 제2층을 포함하는 것을 특징으로 하는, 복합제제.According to claim 1, wherein the first layer comprising only metformin-containing sustained-release granules; and
A combination formulation comprising a second layer comprising metformin-containing sustained-release granules and evogliptin-containing immediate-release granules.
(b) 에보글립틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 붕해제를 포함하는 에보글립틴 함유 속방과립을 제조하는 단계; 및
(c) 상기 단계 (a) 및 (b)에서 각각 제조된 메트포르민 함유 서방과립 및 에보글립틴 함유 속방과립을 타정하여 이층정으로 제조하는 단계;
를 포함하는 제1항에 따른 복합제제의 제조방법.(a) preparing metformin-containing sustained-release granules comprising metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a sustained-release agent;
(b) preparing evogliptin-containing immediate-release granules comprising evogliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a disintegrant; and
(c) tabletting the metformin-containing sustained-release granules and evogliptin-containing immediate-release granules prepared in steps (a) and (b), respectively, to prepare a double-layer tablet;
A method for manufacturing the combination preparation according to claim 1, comprising a.
상기 단계 (a)에서 제조된 메트포르민 함유 서방과립만을 사용하여 제1층을 타정한 후, 타정된 제1층 상에 상기 단계 (b)에서 제조된 에보글립틴 함유 속방과립만을 사용하여 제2층을 타정하여 수행되는 것인, 복합제제의 제조방법.18. The method of claim 17, wherein step (c) is
After tableting the first layer using only the metformin-containing sustained-release granules prepared in step (a), the second layer using only the evogliptin-containing immediate-release granules prepared in step (b) on the compressed first layer A method for manufacturing a combination preparation, which is performed by tableting.
상기 단계 (a)에서 제조된 메트포르민 함유 서방과립만을 사용하여 제1층을 타정한 후, 타정된 제1층 상에 상기 단계 (a)에서 제조된 메트포르민 함유 서방과립 및 단계 (b)에서 제조된 에보글립틴 함유 속방과립의 혼합물을 사용하여 제2층을 타정하여 수행되는 것인 복합제제의 제조방법.18. The method of claim 17, wherein step (c) is
After tableting the first layer using only the metformin-containing sustained-release granules prepared in step (a), the metformin-containing sustained-release granules prepared in step (a) and the sustained-release granules prepared in step (b) on the compressed first layer A method for manufacturing a complex formulation, which is performed by tableting the second layer using a mixture of evogliptin-containing immediate-release granules.
제2층의 에보글립틴 함유 속방과립 및 메트포르민 함유 서방과립의 전체 중량에 대한 메트포르민 함유 서방과립의 중량비는 15중량% 이하인 것인, 복합제제의 제조방법.22. The method of claim 21,
The weight ratio of the metformin-containing sustained-release granules to the total weight of the evogliptin-containing immediate-release granules and the metformin-containing sustained-release granules of the second layer is 15% by weight or less.
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