KR20220133400A - Biomarker composition for diagnosing of depression and use thereof - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 CNDP1, CCDC39, 및 PNP로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단백질 또는 이를 암호화하는 유전자를 포함하는, 우울증 진단용 바이오마커 조성물 등에 관한 것이다.The present invention relates to a biomarker composition for diagnosing depression, including any one or more proteins selected from the group consisting of CNDP1, CCDC39, and PNP or a gene encoding the same.
우울증은 의욕 저하와 우울감을 주요 증상으로 하여 다양한 인지 및 정신 신체적 증상을 일으켜 일상 기능의 저하를 가져오는 질환이다. 주요 증상으로는 우울감, 무기력감, 불안, 흥미의 저하, 식욕장애, 수면장애, 자살 충동, 무가치감, 부적절한 죄책감, 집중력, 및 기억력 감퇴 등이 있다. 또한, 우울증은 비만, 심혈관질환, 퇴행성 신경질환 등 많은 합병증을 수반하는 매우 복잡한 장애로서, 근본적인 발병 메커니즘은 여전히 불분명하다.Depression is a disease that causes a variety of cognitive and psychosomatic symptoms, with the main symptoms of decreased motivation and depression, leading to a decrease in daily functioning. The main symptoms include depression, lethargy, anxiety, decreased interest, appetite disorders, sleep disturbances, suicidal thoughts, feelings of worthlessness, inappropriate guilt, concentration, and memory loss. In addition, depression is a very complex disorder accompanied by many complications such as obesity, cardiovascular disease, and neurodegenerative disease, and the underlying pathogenesis is still unclear.
우울증의 유병률은 현재 날로 증가하는 추세이며, 세계보건기구(WHO)는 21세기에 인류를 괴롭히는 10대 질병 중 하나로 우울증을 언급했으며, 2020년 세계 5대 부담 질병에 우울증을 포함시켰다. 전세계적으로 1억명 이상의 환자들이 우울증을 앓고 있다는 보고가 있으며, 우울증은 막대한 사회경제적 비용을 초래하는 정신질환으로서, 특히 장애와 자살을 유발하는 주요 원인인바 향후에는 암, 치매 등보다도 높은 사회경제적 비용을 초래하는 질환이 될 것으로 예측된다.The prevalence of depression is currently increasing day by day, and the World Health Organization (WHO) has cited depression as one of the top ten diseases that plague mankind in the 21st century, and included depression as one of the world's 5 most burdensome diseases in 2020. It is reported that more than 100 million patients worldwide suffer from depression. Depression is a mental illness that incurs enormous socio-economic costs. In particular, it is a major cause of disability and suicide. It is predicted to be a disease that causes
우리나라의 자살률은 2014년도 기준인구 10만명당 27.3명으로 OECD 회원 국가의 평균 자살률의 약 2.5배로 압도적인 1위이며, 자살 증가율 역시 최고 수준으로, 자살의 주요한 원인인 우울증에 대한 진단 및 치료가 중요한 실정이다. 그러나, 이러한 현실에도 불구하고 우울증과 관련된 정신건강검진은 객관적인 진단 기술의 부재로 체계화되지 못하고 있다.The suicide rate in Korea was 27.3 per 100,000 people in 2014, which is about 2.5 times the average suicide rate of OECD member countries, and the suicide rate is also the highest. to be. However, despite this reality, mental health checkups related to depression are not systematized due to the absence of objective diagnostic techniques.
기존의 우울증 진단은 임상가에 의한 정신과적 면담, 병력 청취 및 정신상태검사(mental status examination)에 의존하였으며, 이로 인해 임상가 간의 우울증 진단이 상이하거나 진단의 신뢰성 및 타당성에 의구심을 가지는 경우가 많았다.The existing diagnosis of depression relied on psychiatric interview, history taking, and mental status examination by clinicians, and as a result, the diagnosis of depression among clinicians was different or there were many cases of doubts about the reliability and validity of the diagnosis.
이에, 본 발명자들은 객관적이고 정확성이 높은 우울증 진단방법에 대해 연구하여 우울증 환자에서 정상 대조군과 비교하여 발현량에 유의미한 차이가 있는 단백질 바이오마커를 선별함으로써 본 발명을 완성하였다.Accordingly, the present inventors completed the present invention by selecting an objective and highly accurate method for diagnosing depression in patients with depression and selecting protein biomarkers having a significant difference in expression level compared to the normal control group.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 CNDP1, CCDC39, 및 PNP로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단백질 또는 이를 암호화하는 유전자를 포함하는, 우울증 진단용 바이오마커 조성물을 제공하는 것이다.An object of the present invention is to provide a biomarker composition for diagnosing depression, comprising any one or more proteins selected from the group consisting of CNDP1, CCDC39, and PNP or a gene encoding the same.
또한, 본 발명의 다른 목적은 CNDP1, CCDC39, 및 PNP로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단백질 또는 이를 암호화하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는, 우울증 진단용 조성물 및 상기 조성물을 포함하는 키트를 제공하는 것이다.In addition, another object of the present invention is CNDP1, CCDC39, and a kit comprising a composition for diagnosing depression, including an agent for measuring the expression level of any one or more proteins selected from the group consisting of, or a gene encoding the same, and the composition will provide
또한, 본 발명의 다른 목적은 우울증 진단을 위한 정보제공방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide an information providing method for diagnosing depression.
또한, 본 발명의 다른 목적은 우울증 예방 또는 치료용 약제의 스크리닝 방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a method for screening a drug for preventing or treating depression.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.However, the technical problem to be achieved by the present invention is not limited to the above-mentioned problems, and other problems not mentioned will be clearly understood by those skilled in the art from the following description.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 CNDP1, CCDC39, 및 PNP로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단백질 또는 이를 암호화하는 유전자를 포함하는, 우울증 진단용 바이오마커 조성물을 제공하며, 바람직하게는 CNDP1, CCDC39, 및 PNP를 모두 포함하는 것일 수 있다.In order to solve the above problems, the present invention provides a biomarker composition for diagnosing depression, comprising any one or more proteins selected from the group consisting of CNDP1, CCDC39, and PNP or a gene encoding the same, preferably CNDP1, CCDC39, and PNPs.
본 발명의 일 구현 예로서, 상기 바이오마커 조성물은 A2M, ALAD, ANXA1, ANXA3, APOA1, BLVRB, BPGM, C4BPA, C4BPB, CA1, CA2, CALM1, CAST, CAT, DDT, HBA1, HBB, HBD, HSPA1B, KNG1, KRT7, LRG1, MAN2A2, MDH1, MMRN2, SIRT3, NME2, PGK1, PRDX1, PRDX2, PRDX6, PRODH2, RAB6B, RAD23A, S100A4, S100A8, S100A9, SELENBP1, SNCA, TF, TPI1, VCP, VIM 및 FN1으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단백질 또는 이를 암호화하는 유전자를 추가적으로 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the biomarker composition is A2M, ALAD, ANXA1, ANXA3, APOA1, BLVRB, BPGM, C4BPA, C4BPB, CA1, CA2, CALM1, CAST, CAT, DDT, HBA1, HBB, HBD, HSPA1B , KNG1, KRT7, LRG1, MAN2A2, MDH1, MMRN2, SIRT3, NME2, PGK1, PRDX1, PRDX2, PRDX6, PRODH2, RAB6B, RAD23A, S100A4, S100A8, S100A9, SELENBP1, SNCA, VCP1, SNCA, TF TF Any one or more proteins selected from the group consisting of or a gene encoding the same may be additionally included.
또한, 본 발명은 CNDP1, CCDC39, 및 PNP로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단백질 또는 이를 암호화하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는, 우울증 진단용 조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides a composition for diagnosing depression, comprising an agent for measuring the expression level of any one or more proteins selected from the group consisting of CNDP1, CCDC39, and PNP or a gene encoding the same.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하는 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 압타머(aptamer)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.In one embodiment of the present invention, the agent for measuring the expression level of the protein consists of an antibody, oligopeptide, ligand, PNA (peptide nucleic acid) and an aptamer that specifically binds to the protein or fragment thereof. It may be any one or more selected from the group.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 단백질을 암호화하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 단백질을 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.In another embodiment of the present invention, the agent for measuring the expression level of the gene encoding the protein may be any one or more selected from the group consisting of primers, probes and antisense nucleotides that specifically bind to the gene encoding the protein. .
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 조성물은 A2M, ALAD, ANXA1, ANXA3, APOA1, BLVRB, BPGM, C4BPA, C4BPB, CA1, CA2, CALM1, CAST, CAT, DDT, HBA1, HBB, HBD, HSPA1B, KNG1, KRT7, LRG1, MAN2A2, MDH1, MMRN2, SIRT3, NME2, PGK1, PRDX1, PRDX2, PRDX6, PRODH2, RAB6B, RAD23A, S100A4, S100A8, S100A9, SELENBP1, SNCA, TF, TPI1, VCP, VIM 및 FN1으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단백질 또는 이를 암호화하는 유전자의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 추가적으로 포함할 수 있다.In another embodiment of the present invention, the composition comprises A2M, ALAD, ANXA1, ANXA3, APOA1, BLVRB, BPGM, C4BPA, C4BPB, CA1, CA2, CALM1, CAST, CAT, DDT, HBA1, HBB, HBD, HSPA1B, To KNG1, KRT7, LRG1, MAN2A2, MDH1, MMRN2, SIRT3, NME2, PGK1, PRDX1, PRDX2, PRDX6, PRODH2, RAB6B, RAD23A, S100A4, S100A8, S100A9, SELENBP1, SNCA, VCP, TFN1 An agent capable of measuring the expression level of any one or more proteins selected from the group consisting of or a gene encoding the same may be additionally included.
또한, 본 발명은 상기 우울증 진단용 조성물을 포함하는 우울증 진단용 키트를 제공한다.In addition, the present invention provides a kit for diagnosing depression comprising the composition for diagnosing depression.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 키트는 CNDP1, CCDC39, 및 PNP로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단백질을 펩티드화하기 위한 시약 및 단백질 가수분해 효소를 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the kit may include a reagent for peptizing any one or more proteins selected from the group consisting of CNDP1, CCDC39, and PNP, and a proteolytic enzyme.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 키트는 CNDP1, CCDC39, 및 PNP로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단백질을 암호화하는 유전자 각각에 특이적으로 결합하는 프라이머 세트, 및 핵산 증폭용 시약을 포함할 수 있다.In another embodiment of the present invention, the kit may include a primer set that specifically binds to each gene encoding any one or more proteins selected from the group consisting of CNDP1, CCDC39, and PNP, and a reagent for nucleic acid amplification. .
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 우울증 진단방법 또는 진단을 위한 정보제공방법을 제공한다.In addition, the present invention provides a method for diagnosing depression or a method for providing information for diagnosis, comprising the following steps.
(a) 우울증이 의심되는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서, CNDP1, CCDC39, 및 PNP로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단백질 또는 이를 암호화하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계; 및(a) measuring the expression level of any one or more proteins selected from the group consisting of CNDP1, CCDC39, and PNP or a gene encoding the same in a biological sample isolated from a subject suspected of depression; and
(b) 상기 측정된 발현 수준을 정상 대조군의 단백질 또는 이를 암호화하는 유전자의 발현 수준과 비교하는 단계.(b) comparing the measured expression level with the expression level of a normal control protein or a gene encoding the same.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 생물학적 시료는 혈액, 혈장, 혈청, 소변, 점액, 타액, 눈물, 객담, 척수액, 흉수, 유두 흡인물, 림프액, 기도액, 장액, 비뇨생식관액, 모유, 림프계 체액, 정액, 뇌척수액, 기관계내 체액, 복수, 낭성 종양 체액, 양수액 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.In one embodiment of the present invention, the biological sample is blood, plasma, serum, urine, mucus, saliva, tears, sputum, spinal fluid, pleural fluid, nipple aspirate, lymph fluid, airway fluid, intestinal fluid, genitourinary fluid, breast milk, lymphatic system It may be any one or more selected from the group consisting of bodily fluid, semen, cerebrospinal fluid, intra-organ fluid, ascites, cystic tumor fluid, amniotic fluid, and combinations thereof.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 발현 수준을 측정하는 단계는 전기영동, 면역블로팅, 효소 결합 면역흡착 분석법(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay: ELISA), 면역 조직 화학 염색, 단백질 칩, 면역침강, 마이크로어레이, 노던 블로팅, 폴리머라제 증폭 반응(polymerase chain reaction: PCR), 질량분석(mass spectrometry analysis), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상으로 수행되는 것일 수 있다.In another embodiment of the present invention, the step of measuring the expression level is electrophoresis, immunoblotting, enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), immunohistochemical staining, protein chip, immunoprecipitation, micro It may be performed by at least one selected from the group consisting of array, Northern blotting, polymerase chain reaction (PCR), mass spectrometry analysis, and combinations thereof.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 (b)단계 이후, 상기 CNDP1 단백질 또는 이를 암호화하는 유전자에서 측정된 발현 수준이 정상 대조군에서 측정된 발현 수준에 비해 증가한 경우, 상기 개체는 우울증에 걸리거나 우울증에 걸릴 확률이 높은 것으로 결정하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.In another embodiment of the present invention, after step (b), when the expression level measured in the CNDP1 protein or a gene encoding it increases compared to the expression level measured in a normal control, the subject suffers from depression or depression It may further include the step of determining that the probability of getting caught is high.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 (b)단계 이후, 상기 CCDC39 단백질 또는 이를 암호화하는 유전자에서 측정된 발현 수준이 정상 대조군에서 측정된 발현 수준에 비해 감소한 경우, 상기 개체는 우울증에 걸리거나 우울증에 걸릴 확률이 높은 것으로 결정하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.As another embodiment of the present invention, after step (b), when the expression level measured in the CCDC39 protein or a gene encoding it decreases compared to the expression level measured in a normal control, the subject suffers from depression or depression It may further include the step of determining that the probability of getting caught is high.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 (b)단계 이후, 상기 PNP 단백질 또는 이를 암호화하는 유전자에서 측정된 발현 수준이 정상 대조군에서 측정된 발현 수준에 비해 감소한 경우, 상기 개체는 우울증에 걸리거나 우울증에 걸릴 확률이 높은 것으로 결정하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.In another embodiment of the present invention, after step (b), when the expression level measured in the PNP protein or a gene encoding the same decreases compared to the expression level measured in a normal control, the subject suffers from depression or depression It may further include the step of determining that the probability of getting caught is high.
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 우울증 예방 또는 치료용 약제의 스크리닝 방법을 제공한다.In addition, the present invention provides a screening method for a drug for preventing or treating depression comprising the following steps.
(a) 우울증이 의심되는 개체에 후보물질을 처리하고, CNDP1, CCDC39, 및 PNP로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 또는 이를 암호화하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계; 및(a) treating a candidate suspected of depression, and measuring the expression level of a protein selected from the group consisting of CNDP1, CCDC39, and PNP or a gene encoding the same; and
(b) 상기 CNDP1의 발현 수준을 감소시키거나, 상기 CCDC39의 발현 수준을 증가시키거나, 상기 PNP의 발현 수준을 증가시키는 경우, 상기 후보물질을 우울증 예방 또는 치료용 약제로 선정하는 단계.(b) reducing the expression level of CNDP1, increasing the expression level of CCDC39, or increasing the expression level of PNP, selecting the candidate material as a drug for preventing or treating depression.
또한, 본 발명은 CNDP1의 발현을 감소시키는 제제를 포함하는, 우울증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating depression, comprising an agent that reduces the expression of CNDP1.
또한, 본 발명은 CCDC39의 발현을 증가시키는 제제를 포함하는, 우울증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating depression, comprising an agent that increases the expression of CCDC39.
또한, 본 발명은 PNP의 발현을 증가시키는 제제를 포함하는, 우울증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating depression, comprising an agent that increases the expression of PNP.
본 발명은 CNDP1, CCDC39, 및 PNP로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단백질 또는 이를 암호화하는 유전자를 포함하는, 우울증 진단용 바이오마커 조성물 등에 관한 것으로서, 본 발명은 상기 바이오마커 조성물을 포함한 우울증 진단용 조성물 및 키트와, 이를 이용한 우울증을 진단하기 위한 정보제공방법 등을 제공할 수 있으며, 본 발명의 바이오마커 조성물을 이용하여 우울증을 조기에 정확하게 진단할 수 있다. The present invention relates to a biomarker composition for diagnosing depression, etc., comprising at least one protein selected from the group consisting of CNDP1, CCDC39, and PNP or a gene encoding the same, and the present invention relates to a composition and kit for diagnosing depression including the biomarker composition And, it is possible to provide an information providing method for diagnosing depression using the same, and it is possible to accurately diagnose depression at an early stage using the biomarker composition of the present invention.
도 1은 우울증 환자군 44명과 정상 대조군 44명의 혈액 시료에 대해 주성분 분석을 수행한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 우울증 환자군과 정상 대조군의 혈액 시료에서 Beta-Ala-His dipeptidase(CNDP1) 단백질의 발현량을 비교한 결과를 나타낸 것이다. (a)는 박스-플롯으로, (b)는 수용자 조직 특성(receiver operating characteristics, ROC) 곡선으로 도시한 것이다.
도 3은 우울증 환자군과 정상 대조군의 혈액 시료에서 Coiled-coil domain-containing protein 39(CCDC39) 단백질의 발현량을 비교한 결과를 나타낸 것이다. (a)는 박스-플롯으로, (b)는 ROC 곡선으로 도시한 것이다.
도 4는 우울증 환자군과 정상 대조군의 혈액 시료에서 Purine nucleoside phosphorylase(PNP) 단백질의 발현량을 비교한 결과를 나타낸 것이다. (a)는 박스-플롯으로, (b)는 ROC 곡선으로 도시한 것이다.
도 5는 우울증 환자군과 정상 대조군의 혈액 시료에서 CNDP1, CCDC39, 및 PNP의 조합을 다표지 바이오마커로하여 ROC 곡선을 도시한 것이다. 1 shows the results of principal component analysis on blood samples of 44 depressed patients and 44 normal controls.
2 shows the results of comparing the expression levels of Beta-Ala-His dipeptidase (CNDP1) protein in the blood samples of the depressed patient group and the normal control group. (a) is a box-plot, and (b) is a receiver operating characteristics (ROC) curve.
3 shows the results of comparing the expression levels of coiled-coil domain-containing protein 39 (CCDC39) protein in blood samples of a depressed patient group and a normal control group. (a) is a box-plot and (b) is a ROC curve.
4 shows the results of comparing the expression levels of Purine nucleoside phosphorylase (PNP) protein in the blood samples of the depressed patient group and the normal control group. (a) is a box-plot and (b) is a ROC curve.
FIG. 5 shows ROC curves using a combination of CNDP1, CCDC39, and PNP as a multilabel biomarker in blood samples from a depressed patient group and a normal control group.
본 발명자들은 우울증 진단용 바이오마커에 대해 예의 연구한 결과, 우울증 환자군에서 CNDP1, CCDC39, 및 PNP로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단백질이 정상 대조군에 비해 발현량에서 큰 차이를 보이는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.As a result of intensive research on biomarkers for diagnosis of depression, the present inventors confirmed that any one or more proteins selected from the group consisting of CNDP1, CCDC39, and PNP in the depressed patient group showed a large difference in expression level compared to the normal control group. completed.
이에, 본 발명은 우울증 진단용 바이오마커로서 CNDP1, CCDC39, 및 PNP로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단백질 또는 이를 암호화하는 유전자를 제공한다.Accordingly, the present invention provides any one or more proteins selected from the group consisting of CNDP1, CCDC39, and PNP as biomarkers for diagnosing depression or a gene encoding the same.
또한, 본 발명은 우울증이 의심되는 개체로부터 분리된 생물학적 시료로부터 CNDP1, CCDC39, 및 PNP로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단백질 또는 이를 암호화하는 유전자의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 포함하여 우울증을 진단할 수 있는 조성물을 제공한다.In addition, the present invention includes an agent capable of measuring the expression level of any one or more proteins selected from the group consisting of CNDP1, CCDC39, and PNP or a gene encoding the same from a biological sample isolated from an individual suspected of depression, A diagnostic composition is provided.
본 발명에서, 용어 “진단”은 특정 질병 또는 질환에 대한 한 개체의 감수성(susceptibility)을 판정하는 것, 한 개체가 특정 질병 또는 질환을 현재 가지고 있는지 여부를 판정하는 것, 특정 질병 또는 질환에 걸린 한 개체의 예후(prognosis)를 판정하는 것, 또는 테라메트릭스(therametrics)(예컨대, 치료 효능에 대한 정보를 제공하기 위하여 개체의 상태를 모니터링하는 것)을 포함한다.In the present invention, the term “diagnosis” refers to determining the susceptibility of an individual to a specific disease or disorder, determining whether an individual currently has a specific disease or disorder, or having a specific disease or disorder. determining a subject's prognosis, or therametrics (eg, monitoring a subject's condition to provide information about the efficacy of treatment).
본 발명에서, 상기 “발현 수준을 측정할 수 있는 제제”는 단백질 또는 유전자의 발현 수준을 확인함으로써 본 발명의 바이오마커 검출에 사용될 수 있는 분자를 의미한다. 상기 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하는 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid), 압타머(aptamer) 등일 수 있으며, 상기 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 단백질을 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브, 안티센스 뉴클레오티드 등일 수 있으나, 특별히 이에 제한되지 않는다.In the present invention, the "agent capable of measuring the expression level" refers to a molecule that can be used for detecting the biomarker of the present invention by checking the expression level of a protein or gene. The agent for measuring the expression level of the protein may be an antibody, oligopeptide, ligand, PNA (peptide nucleic acid), aptamer, etc. that specifically binds to the protein or fragment thereof, and the expression level of the gene The agent to be measured may be a primer, probe, antisense nucleotide, etc. that specifically binds to the gene encoding the protein, but is not particularly limited thereto.
본 발명에서 용어, “항체”는 면역학적으로 특정 항원과 반응성을 갖는 면역글로불린 분자를 의미하며, 단클론(monoclonal) 항체 및 다클론(polyclonal) 항체는 물론 키메라성 항체(예를 들면, 인간화 뮤린 항체) 및 이종결합항체(예를 들면, 양특이성 항체)와 같은 유전공학에 의해 생산된 형태를 포함한다. “압타머”는 특정 물질에 대해 높은 특이성과 친화도를 가지는 단일가닥 DNA(ssDNA) 또는 RNA를 의미하며, 비교적 단순한 방법으로 합성이 가능하고 세포, 단백질, 그리고 작은 유기 물질까지도 표적물질이 될 수 있으며, 특이성 및 안정성이 매우 우수하다. “리간드”는 유기물질, 단백질, 펩타이드 등을 포함하는 표적물질에 결합하는 물질로 하는 것을 특징으로 하나, 이에 제한되지 않는다.As used herein, the term “antibody” refers to an immunoglobulin molecule that is immunologically reactive with a specific antigen, and includes monoclonal and polyclonal antibodies as well as chimeric antibodies (eg, humanized murine antibodies). ) and forms produced by genetic engineering such as heterologous antibodies (eg, bispecific antibodies). “Aptamer” refers to single-stranded DNA (ssDNA) or RNA having high specificity and affinity for a specific substance, and can be synthesized in a relatively simple manner and can be a target substance for cells, proteins, and even small organic substances. and has excellent specificity and stability. A “ligand” is characterized by a substance that binds to a target substance, including organic substances, proteins, peptides, and the like, but is not limited thereto.
본 발명에서 용어, "프라이머"는 짧은 자유 3말단 수산화기(free 3 hydroxyl group)를 가지는 핵산 서열로 상보적인 표적서열(template)과 염기쌍(base pair)를 형성할 수 있고 표적서열 복사를 위한 시작 지점으로 기능을 하는 짧은 핵산 서열을 의미한다. “프로브”는 유전자와 특이적 결합할 수 있는 짧게는 수 염기 내지 길게는 수백 염기에 해당하는 RNA 또는 DNA 등의 핵산 단편을 의미하는데 올리고뉴클레오티드 브로브, 단쇄 DNA 프로브, 이중쇄 DNA 프로브, RNA 프로브 등의 형태로 제작될 수 있고, 보다 용이하게 검출하기 위하여 라벨링될 수 있으나, 특별히 이에 제한되지 않는다. “안티센스 뉴클레오티드”는 상기 유전자에 상보적으로 결합하여 발현을 억제하는 염기서열로서 이에 제한되지는 않으나 antisenseRNA, antagonist miRNA를 포함한다.As used herein, the term "primer" is a nucleic acid sequence having a short free 3 hydroxyl group, which can form a base pair with a complementary target sequence (template) and is a starting point for copying the target sequence It refers to a short nucleic acid sequence that functions as “Probe” refers to a nucleic acid fragment such as RNA or DNA corresponding to several bases to several hundred bases in length that can specifically bind to a gene. Oligonucleotide probes, single-stranded DNA probes, double-stranded DNA probes, and RNA probes It may be manufactured in the form of, etc., and may be labeled for more easily detection, but is not particularly limited thereto. "Antisense nucleotide" is a nucleotide sequence that inhibits expression by complementary binding to the gene, but is not limited thereto, and includes antisenseRNA and antagonist miRNA.
또한, 본 발명은 상기 우울증 진단용 조성물을 포함하는 우울증 진단용 키트를 제공한다. 상기 키트는 예를 들어, 상기 단백질을 펩티드화하기 위한 키트일 수 있다. 펩티드화는 단백질의 질량분석 전처리를 위하여 알려진 방법이면 제한되지 않는다. 상기 키트는 단백질의 펩티드화에 요구되는 알려진 물질을 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 키트는 디티오트레이톨(Dithiothreitol: DTT), 요오드아세트아마이드(Iodoacetamide: IAA), 트리스 (2-클로로에틸) 인산(Tris(2-carboxyethyl)phosphine: TCEP), 메틸메타노티오설포네이트(Methyl methanethiosulfonate: MMTS), 단백질 가수분해 효소(protease), 그의 활성에 필요한 버퍼, 보조인자, 및/또는 기질을 더 포함할 수 있다. 상기 단백질 가수분해 효소는 트립신(trypsin), 엔도 프로테이나제 Lys-C(Endoproteinase Lys-C), 엔도 프로테이나제 Glu-C(Endoproteinase Glu-C) 및 이들의 조합일 수 있다.In addition, the present invention provides a kit for diagnosing depression comprising the composition for diagnosing depression. The kit may be, for example, a kit for peptizing the protein. Peptization is not limited as long as it is a known method for mass spectrometry pretreatment of proteins. The kit may further include known substances required for peptization of proteins. For example, the kit may include Dithiothreitol (DTT), Iodoacetamide (IAA), Tris (2-carboxyethyl) phosphine (TCEP), methylmethanothiosulfo Methyl methanethiosulfonate (MMTS), a protease, a buffer necessary for its activity, a cofactor, and/or a substrate may be further included. The proteolytic enzyme may be trypsin, endoproteinase Lys-C (Endoproteinase Lys-C), endoproteinase Glu-C (Endoproteinase Glu-C), and combinations thereof.
또한 상기키트는 상기 유전자를 증폭하기 위한 키트일 수 있다. 증폭방법은 핵산증폭을 위하여 알려진 방법이면 제한되지 않으며, 열순환(termal cycling)을 필요로 하는 것 또는 등온 (isothermal)에서 수행되는 것일 수 있다. 상기 증폭방법은 폴리머라제 연쇄반응(polymerase chainreaction: PCR), 핵산서열-기초증폭(nucleic acid sequence-based amplification: NASBA), 리가제연쇄반응(ligase chain reaction: LCR), 가닥치환증폭(strand displacement amplificaton: SDA), 롤링 서클 증폭(rolling circle amplification: RCA) 등을 포함할 수 있다. 증폭 방법은 또한, 역전사(reverse transcription: RT) 또는 역전사-PCR을 포함할 수 있다. 또한, 상기 키트는 표적핵산의 증폭에 요구되는 알려진 물질을 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 키트는 핵산폴리머라제, 그의 활성에 필요한 버퍼, 보조인자, 및/또는 기질을 더 포함할 수 있다. 상기 핵산폴리머라제는 DNA 폴리머라제, RNA 폴리머라제, 역전사효소(reverse transcriptase) 및 이들의 조합일 수 있다.Also, the kit may be a kit for amplifying the gene. The amplification method is not limited as long as it is a known method for nucleic acid amplification, and may be one that requires thermal cycling or is performed at isothermal. The amplification method includes a polymerase chain reaction (PCR), a nucleic acid sequence-based amplification (NASBA), a ligase chain reaction (LCR), and a strand displacement amplification. : SDA), rolling circle amplification (RCA), and the like. The amplification method may also include reverse transcription (RT) or reverse transcription-PCR. In addition, the kit may further include a known material required for amplification of the target nucleic acid. For example, the kit may further include a nucleic acid polymerase, a buffer necessary for its activity, a cofactor, and/or a substrate. The nucleic acid polymerase may be a DNA polymerase, an RNA polymerase, a reverse transcriptase, or a combination thereof.
또한, 본 발명은 우울증이 의심되는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 CNDP1, CCDC39, 및 PNP로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단백질 또는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 우울증을 진단하기 위한 정보제공방법을 제공한다.In addition, the present invention provides information for diagnosing depression comprising measuring the expression level of any one or more proteins or genes selected from the group consisting of CNDP1, CCDC39, and PNP in a biological sample isolated from an individual suspected of depression provide a way
본 발명에서, 용어 “생물학적 시료”는 혈액, 혈장, 혈청, 소변, 점액, 타액, 눈물, 객담, 척수액, 흉수, 유두 흡인물, 림프액, 기도액, 장액, 비뇨생식관액, 모유, 림프계 체액, 정액, 뇌척수액, 기관계내 체액, 복수, 낭성 종양 체액, 양수액 및 이들의 조합 등일 수 있으며, 바람직하게는 혈액, 혈장, 또는 혈청일 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다. “개체”는 쥐, 가축, 인간 등 포유류일 수 있으며, 바람직하게는 인간일 수 있다.As used herein, the term “biological sample” refers to blood, plasma, serum, urine, mucus, saliva, tears, sputum, spinal fluid, pleural fluid, nipple aspirate, lymph fluid, airway fluid, intestinal fluid, genitourinary fluid, breast milk, lymphatic fluid, It may be semen, cerebrospinal fluid, intratracheal fluid, ascites, cystic tumor fluid, amniotic fluid, and combinations thereof, and preferably blood, plasma, or serum, but is not particularly limited thereto. The “individual” may be a mammal, such as a mouse, livestock, or human, and preferably a human.
상기 단백질 또는 유전자의 발현 수준 측정은 전기영동, 면역블로팅, 효소 결합 면역흡착 분석법(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay: ELISA), 면역 조직 화학 염색, 단백질 칩, 면역침강, 마이크로어레이, 노던 블로팅, 폴리머라제 증폭 반응(polymerase chain reaction: PCR), 질량분석(mass spectrometry analysis), 및 이들의 조합 등으로 수행될 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.The expression level of the protein or gene may be measured by electrophoresis, immunoblotting, enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), immunohistochemical staining, protein chip, immunoprecipitation, microarray, northern blotting, polymer It may be performed by a polymerase chain reaction (PCR), mass spectrometry analysis, and combinations thereof, but is not particularly limited thereto.
또한, 본 발명은 우울증이 의심되는 개체에 후보물질을 처리하고, CNDP1, CCDC39, 및 PNP로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단백질 또는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 우울증 예방 또는 치료용 약제의 스크리닝 방법을 제공하며, 상기 후보물질이 CNDP1 발현 수준을 감소시키거나, CCDC39 발현 수준을 증가시키거나, PNP 발현 수준을 증가시키는 경우, 상기 후보물질을 우울증 예방 또는 치료용 약제로 판정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.In addition, the present invention is a drug for preventing or treating depression, comprising treating a candidate substance to an individual suspected of depression, and measuring the expression level of any one or more proteins or genes selected from the group consisting of CNDP1, CCDC39, and PNP Provides a screening method of, when the candidate material decreases the CNDP1 expression level, increases the CCDC39 expression level, or increases the PNP expression level, determining the candidate material as a drug for preventing or treating depression may additionally include.
본 발명에서 CNDP1 발현 억제제는 CNDP1 발현량을 감소시키거나 분해를 촉진함으로써 세포 내 CNDP1의 수준을 감소시키거나 CNDP1과 특이적으로 결합하여 그 활성을 감소시키는 것일 수 있으며, siRNA, 압타머, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 화합물 등일 수 있다. 상기 화합물은 항산화제, 세포성장에 영향을 미치는 물질 및 세포신호전달물질 중 CNDP1의 발현을 억제시키는 화합물이라면 어느 것이든 사용할 수 있으나, 특별히 이에 제한되지 않는다.In the present invention, the CNDP1 expression inhibitor may decrease the level of CNDP1 in the cell by decreasing the expression level of CNDP1 or promoting degradation, or may be one that specifically binds to CNDP1 and reduces its activity, siRNA, aptamer, antisense oligo nucleotides, compounds, and the like. The compound may be any compound that inhibits the expression of CNDP1 among antioxidants, substances affecting cell growth, and cell signaling substances, but is not particularly limited thereto.
본 발명에서 CCDC39 발현 활성화제 또는 PNP 발현 활성화제는 CCDC39 또는 PNP 발현량을 증가시키거나 분해를 억제함으로써 세포 내 CCDC39 또는 PNP의 수준을 증가시키거나 CCDC39 또는 PNP와 특이적으로 결합하여 그 활성을 증가시키는 것일 수 있다.In the present invention, the CCDC39 expression activator or PNP expression activator increases the level of intracellular CCDC39 or PNP by increasing the expression level of CCDC39 or PNP or inhibiting degradation, or increases the activity by specifically binding to CCDC39 or PNP it may be to do
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 이하 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.The present invention can apply various transformations and can have various embodiments. Hereinafter, specific embodiments are illustrated in the drawings and described in detail in the detailed description. However, this is not intended to limit the present invention to specific embodiments, and should be understood to include all modifications, equivalents, and substitutes included in the spirit and scope of the present invention. In describing the present invention, if it is determined that a detailed description of a related known technology may obscure the gist of the present invention, the detailed description thereof will be omitted.
[실시예 1] 시료의 준비[Example 1] Preparation of samples
우울증 환자의 혈액에서 특이적으로 그 양이 변화하여 우울증의 진단에 유용하게 사용될 수 있는 바이오마커를 선발하기 위하여 우울증 환자 44명의 혈장과 정상 대조군 44명의 혈장 시료에서의 단백질 발현 정도를 확인하고, 통계 처리하여 바이오마커의 우울증 진단 효율을 확인하였다.In order to select a biomarker that can be usefully used for diagnosis of depression due to a specific change in the amount in the blood of depressed patients, the protein expression level in the plasma samples of 44 depressed patients and 44 normal controls was checked and statistical Treatment was performed to confirm the diagnostic efficacy of the biomarker for depression.
사람의 혈장에는 소수의 단백질이 혈장 내 단백질 농도의 대부분을 차지하기 때문에, 소량으로 존재하는 대다수 단백질을 동정하기 위해 먼저 상대적으로 양이 많은 단백질을 제거하였다(Anderson NL. et al., Mol. Cell. Proteomics, 1: 845-867, 2002; Somiari RI. et al., J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci., 815: 215-225, 2005). 즉, 준비된 우울증 환자군과 정상 대조군의 혈장 시료로부터 상대적으로 양이 많은 단백질, 예컨대 알부민, 면역글로불린 A, 면역글로불린 G, 면역글로불린 M, 헵토글로빈(heptoglobin), 트랜스페린(trasnferrin), 안티트립신(antitrypsin), 피브리노겐 (fibrinogen), 알파-2-마크로글로불린 (alpha-2-macroglobulin), 알파 1-산 당단백질 (alpha 1-acid glycoprotein), 아포지단백 A1 (apolipoprotein A1), 아포지단백 A2 (apolipoprotein A2), 보체 구성선분 C3 (complement C3), 트란스타이레틴 (transthyretin) 등을 제거하기 위해 다중 친화 컬럼(multiple affinity column)을 이용하여 액체 크로마토그래피를 수행하였다. 상기 컬럼에 결합하지 않은 단백질 구획을 자외선 흡광도 280 ㎚로 추적하여 모으고 컬럼에 결합한 단백질들을 제거하였다.Since a small number of proteins in human plasma account for most of the protein concentration in plasma, relatively large amounts of proteins were first removed to identify the majority of proteins present in small amounts (Anderson NL. et al., Mol. Cell). Proteomics, 1: 845-867, 2002; Somiari RI. et al., J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci., 815: 215-225, 2005). That is, relatively large amounts of proteins, such as albumin, immunoglobulin A, immunoglobulin G, immunoglobulin M, heptoglobin, transferrin, and antitrypsin, from plasma samples of the prepared depressed patient group and normal control group. ), fibrinogen, alpha-2-macroglobulin, alpha 1-acid glycoprotein, apolipoprotein A1, apolipoprotein A2 , Complement C3, and transthyretin, etc. were removed by liquid chromatography using a multiple affinity column. Protein compartments not bound to the column were collected by tracking with an ultraviolet absorbance of 280 nm, and proteins bound to the column were removed.
우울증 환자 44명의 혈장과 정상 대조군 44명의 혈장에서 상대적으로 양이 많은 14종의 단백질들이 대부분 제거된 단백질 구획을 모아 농축하여 100 ㎍의 단백질 시료를 준비하였다. 준비된 각 시료에 10 mM의 Dithiothreitol을 처리하고 30분간 반응시켜, 단백질을 펩티드 절편으로 만드는 과정을 방해할 수 있는 단백질 내 아미노산 중 시스테인(cysteine)의 티올(thiol-) 잔기간의 결합을 끊어 주었다. 이렇게 끊어준 티올 결합은 25 mM의 Iodoacetamide를 처리한 후 빛이 들어오지 않는 곳에서 30분간 동안 반응시켜 티올 잔기간의 재결합을 막았다. 준비된 각 단백질 시료에 전체 단백질 100 ㎍의 1/25에 해당하는 양인 4 ㎍의 트립신(Promega, USA)을 첨가하고 37℃에서 16시간 동안 처리하여 다수의 펩티드 절편으로 분리하였다. 생성된 펩티드는 고체상 추출법(solid phase extraction)을 통해 탈염하여 질량분석을 위한 최종 시료로 준비하였다.A protein sample of 100 μg was prepared by collecting and concentrating the protein compartment from which most of the 14 proteins in relatively large amounts were removed from the plasma of 44 depressed patients and the plasma of 44 normal controls. Each prepared sample was treated with 10 mM Dithiothreitol and reacted for 30 minutes to break the bond between the thiol- residues of cysteine among amino acids in the protein that could interfere with the process of making the protein into a peptide fragment. The thiol bond thus broken was prevented from recombination between thiol residues by treatment with 25 mM Iodoacetamide and then reacting for 30 minutes in a place without light. To each prepared protein sample, 4 μg of trypsin (Promega, USA) corresponding to 1/25 of 100 μg of the total protein was added and treated at 37° C. for 16 hours to separate a plurality of peptide fragments. The resulting peptide was desalted through solid phase extraction to prepare a final sample for mass spectrometry.
[실시예 2] 혈장 단백질체 정량분석을 통한 우울증 바이오마커 단백질 선별[Example 2] Depression biomarker protein selection through quantitative analysis of plasma proteins
상기 준비된 펩티드 절편을 역상 수지 크로마토그래피를 통해 분리하고 Orbitrap Exploris 480 질량분석기(Thermo Scientific, USA)를 사용해 텐덤질량 스펙트럼을 수득하였다. 이때, 역상 수지 크로마토그래피는 150 ㎛ X 150 mm의 EASY-Spray C18 reverse phase HPLC column(Thermo Scientific)에 40분간 5%~40%의 아세토니트릴 농도 구배를 이용하여 실시하였다. 다수의 시료에 대한 빠르고 정확한 질량분석을 위해 데이터-비의존적 질량분석법(Data-Independent Acquisition, DIA)을 사용하였다. 상기 방법은 액체크로마토그래피 분리로부터 용출되어 나오는 펩티드를 따라가며 텐덤 스펙트럼을 얻어내는 기존의 질량분석 방식(Data Dependent Acquisition: DDA)이 아닌 고정된 질량 구간을 옮겨가며 다수의 텐덤스펙트럼을 얻어내는 질량분석 방식으로 다중처리 능력이 뛰어나 임상적 바이오마커 연구에 특히 적합하다(Nature Methods. 2014, 12, 35-35; Expert Review of Proteomics. 2014, 10, 551-566). 질량분석으로 얻은 펩티드군의 텐덤질량 분석 정보를 DIA-NN 컴퓨터 분석 프로그램으로 미리 생성해 놓은 혈액 단백질 스펙트럼 라이브러리와 비교 검색하여 단백질을 동정하고(Nat Methods. 2020, 17:41-44), 이로부터 우울증 환자군과 정상 대조군 시료 사이의 양적 차이를 분석하였다.The prepared peptide fragment was separated through reverse phase resin chromatography, and a tandem mass spectrum was obtained using an Orbitrap Exploris 480 mass spectrometer (Thermo Scientific, USA). At this time, the reverse phase resin chromatography was performed using an acetonitrile concentration gradient of 5% to 40% for 40 minutes on an EASY-Spray C18 reverse phase HPLC column (Thermo Scientific) of 150 μm X 150 mm. Data-Independent Acquisition (DIA) was used for fast and accurate mass analysis of multiple samples. The method is not a conventional mass spectrometry method (Data Dependent Acquisition: DDA) that follows a peptide eluted from liquid chromatography separation and obtains a tandem spectrum, but a mass spectrometry that obtains multiple tandem spectra while moving a fixed mass section This method is particularly suitable for clinical biomarker research due to its excellent multiprocessing ability (Nature Methods. 2014, 12, 35-35; Expert Review of Proteomics. 2014, 10, 551-566). The tandem mass spectrometry information of the peptide group obtained by mass spectrometry was compared with the blood protein spectrum library created in advance by the DIA-NN computer analysis program to identify the protein (Nat Methods. 2020, 17:41-44), and from this Quantitative differences between the depressed patient group and the normal control group were analyzed.
전체 88개 혈액 시료에서 동정된 1455개 단백질 중 우울증 환자군과 정상 대조군 중 적어도 한쪽 군의 80% 이상의 시료(우울증 환자군 혹은 정상 대조군 시료중 35개 이상의 시료)에서 동정된 449개 단백질을 이용하여 우울증 환자군과 정상 대조군에서의 주성분 분석을 수행한 결과 제1주성분(34.6%)과 제2주성분(8.6%)이 두 군 간에 확실히 나뉘어 우울증 환자군과 정상 대조군이 효과적으로 구분됨을 알 수 있었다(도 1). 추가로 스튜던트 t 검정을 수행하여 우울증 환자군과 정상 대조군 사이에서 통계적으로 차이가 있는 단백질을 확인하였다. 그 결과, 하기 표 1과 같이 정상 대조군보다 우울증 환자군에서 특이적으로 발현량이 변화한 47개 단백질 리스트를 얻었다. 이 중 37개 단백질은 우울증 환자군의 혈액에서 발현량이 감소하였으며 10개 단백질은 우울증 환자군의 혈액에서 증가하였다.Among the 1455 proteins identified in a total of 88 blood samples, the depression patient group using 449 proteins identified in more than 80% of samples of at least one of the depressed patient group and the normal control group (35 or more samples from the depressed patient group or normal control sample) As a result of performing the principal component analysis in the and normal control group, it was found that the first principal component (34.6%) and the second principal component (8.6%) were clearly divided between the two groups, effectively distinguishing the depressed patient group and the normal control group (FIG. 1). In addition, the Student's t test was performed to identify proteins that were statistically different between the depressed patient group and the normal control group. As a result, as shown in Table 1 below, a list of 47 proteins whose expression level was specifically changed in the depressed patient group was obtained compared to the normal control group. Among them, the expression level of 37 proteins decreased in the blood of the depressed patient group, and 10 proteins were increased in the blood of the depressed patient group.
(우울증/정상)(depression/normal)
우울증 환자의 혈액에서 발현량의 증가 또는 감소를 보인 단백질 중 Beta-Ala-His dipeptidase(CNDP1), Coiled-coil domain-containing protein 39(CCDC39), Purine nucleoside phosphorylase(PNP) 단백질의 농도를 그래프로 도시하였다(도 2 내지 4).A graph showing the concentrations of Beta-Ala-His dipeptidase (CNDP1), Coiled-coil domain-containing protein 39 (CCDC39), and Purine nucleoside phosphorylase (PNP) proteins in the blood of depressed patients. was done (FIGS. 2 to 4).
보다 구체적으로, CNDP1 단백질의 경우 박스-플롯으로 도시한 결과 정상 대조군에 비해 우울증 환자의 혈액에서 2.42배 증가함을 확인하였다(도 2a). 상기 단백질 바이오마커의 정확도를 나타내기 위해 관찰된 데이터의 전 범위에 걸친 판정 역치를 연속적으로 변화시켜 수득되는 모든 감수성(sensitivity)/특이성(specificity) 쌍의 그래프로 수용자 조직 특성(receiver operating characteristics, ROC) 곡선으로 도시한 결과, 상기 단백질 바이오마커의 AUC(area under the curve)는 0.89로 나타났다(도 2b).More specifically, it was confirmed that the CNDP1 protein was increased by 2.42 times in the blood of depressed patients compared to the normal control group as a result of box-plots (FIG. 2a). Receiver operating characteristics (ROC) as a graph of all sensitivity/specificity pairs obtained by continuously changing the judgment threshold over the entire range of observed data to indicate the accuracy of the protein biomarker. ) as a result of the curve, the area under the curve (AUC) of the protein biomarker was 0.89 ( FIG. 2b ).
CCDC39 단백질의 경우 박스-플롯으로 도시한 결과 정상 대조군에 비해 우울증 환자의 혈액에서 2.38배 감소함을 확인하였다(도 3a). 또한 ROC 곡선으로 도시한 결과, 상기 단백질 바이오마커의 AUC는 0.86으로 나타났다(도 3b).In the case of CCDC39 protein, it was confirmed that the blood of depressed patients was reduced by 2.38 times compared to the normal control group as a result of box-plot (FIG. 3a). In addition, as a result of the ROC curve, the AUC of the protein biomarker was 0.86 (FIG. 3b).
마지막으로, PNP 단백질의 경우 박스-플롯으로 도시한 결과 정상 대조군에 비해 우울증 환자의 혈액에서 2.22배 감소함을 확인하였다(도 4a). 또한 ROC 곡선으로 도시한 결과, 상기 단백질 바이오마커의 AUC는 0.76으로 나타났다(도 4b).Finally, in the case of PNP protein, it was confirmed that a 2.22-fold decrease in the blood of depressed patients compared to the normal control group was shown as a box-plot (FIG. 4a). In addition, as a result of the ROC curve, the AUC of the protein biomarker was 0.76 (FIG. 4b).
상기 결과로부터, 우울증 환자의 혈액에서 동정된 CNDP1, CCDC39, 및 PNP를 비롯한 상기 표 1의 단백질이 우울증을 진단하는 유용한 바이오마커로 활용될 수 있음을 알 수 있다.From the above results, it can be seen that the proteins in Table 1, including CNDP1, CCDC39, and PNP, identified in the blood of depressed patients can be utilized as useful biomarkers for diagnosing depression.
[실시예 3] 다표지 마커를 통한 우울증 진단[Example 3] Depression diagnosis through multi-marker markers
실시예 2에서 선별된 CNDP1, CCDC39, 및 PNP 3개의 단백질 바이오마커의 정량 결과를 로지스틱 회귀분석을 통해 하나로 통합하여 다표지로 구성된 하나의 바이오마커로 만들어 우울증 진단 효율을 확인하였다. Depression diagnosis efficiency was confirmed by integrating the quantitative results of the three protein biomarkers of CNDP1, CCDC39, and PNP selected in Example 2 into one through logistic regression analysis into one biomarker composed of multiple markers.
다표지 마커를 44명의 유방암 환자와 44명의 정상 대조군에 ROC 곡선으로 도시한 결과 AUC는 0.97로 나타나, 단일 바이오마커보다 훨씬 우수한 정확성을 확보한다는 점을 확인하였다(도 5).As a result of plotting the multi-marker as an ROC curve for 44 breast cancer patients and 44 normal controls, the AUC was 0.97, confirming that the accuracy was much better than that of a single biomarker ( FIG. 5 ).
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.As described above in detail a specific part of the content of the present invention, for those of ordinary skill in the art, it is clear that this specific description is only a preferred embodiment, and the scope of the present invention is not limited thereby. something to do. Accordingly, the substantial scope of the present invention will be defined by the appended claims and their equivalents.
Claims (17)
A biomarker composition for diagnosing depression, comprising any one or more proteins selected from the group consisting of CNDP1, CCDC39, and PNP or a gene encoding the same.
상기 바이오마커 조성물은 CNDP1, CCDC39, 및 PNP를 모두 포함하는 것을 특징으로 하는, 우울증 진단용 바이오마커 조성물.
According to claim 1,
The biomarker composition is characterized in that it comprises all of CNDP1, CCDC39, and PNP, a biomarker composition for diagnosing depression.
상기 바이오마커 조성물은 A2M, ALAD, ANXA1, ANXA3, APOA1, BLVRB, BPGM, C4BPA, C4BPB, CA1, CA2, CALM1, CAST, CAT, DDT, HBA1, HBB, HBD, HSPA1B, KNG1, KRT7, LRG1, MAN2A2, MDH1, MMRN2, SIRT3, NME2, PGK1, PRDX1, PRDX2, PRDX6, PRODH2, RAB6B, RAD23A, S100A4, S100A8, S100A9, SELENBP1, SNCA, TF, TPI1, VCP, VIM 및 FN1으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단백질 또는 이를 암호화하는 유전자를 추가적으로 포함하는, 우울증 진단용 바이오마커 조성물.
3. The method of claim 1 or 2,
The biomarker composition is A2M, ALAD, ANXA1, ANXA3, APOA1, BLVRB, BPGM, C4BPA, C4BPB, CA1, CA2, CALM1, CAST, CAT, DDT, HBA1, HBB, HBD, HSPA1B, KNG1, KRT7, LRG1, MAN2A2 , MDH1, MMRN2, SIRT3, NME2, PGK1, PRDX1, PRDX2, PRDX6, PRODH2, RAB6B, RAD23A, S100A4, S100A8, S100A9, SELENBP1, any one or more selected from the group consisting of SNCA, TF, TPI1, VCP, VIM and FN1 A biomarker composition for diagnosing depression, further comprising a protein or a gene encoding the same.
A composition for diagnosing depression, comprising an agent for measuring the expression level of any one or more proteins selected from the group consisting of CNDP1, CCDC39, and PNP or a gene encoding the same.
상기 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 단백질 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하는 항체, 올리고펩타이드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 압타머(aptamer)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인, 우울증 진단용 조성물.
5. The method of claim 4,
The agent for measuring the expression level of the protein is any one or more selected from the group consisting of an antibody, oligopeptide, ligand, PNA (peptide nucleic acid) and an aptamer that specifically binds to the protein or fragment thereof, depression Diagnostic composition.
상기 단백질을 암호화하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 단백질을 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 및 안티센스 뉴클레오티드로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인, 우울증 진단용 조성물.
5. The method of claim 4,
The agent for measuring the expression level of the gene encoding the protein is any one or more selected from the group consisting of primers, probes and antisense nucleotides that specifically bind to the gene encoding the protein, a composition for diagnosing depression.
상기 조성물은 A2M, ALAD, ANXA1, ANXA3, APOA1, BLVRB, BPGM, C4BPA, C4BPB, CA1, CA2, CALM1, CAST, CAT, DDT, HBA1, HBB, HBD, HSPA1B, KNG1, KRT7, LRG1, MAN2A2, MDH1, MMRN2, SIRT3, NME2, PGK1, PRDX1, PRDX2, PRDX6, PRODH2, RAB6B, RAD23A, S100A4, S100A8, S100A9, SELENBP1, SNCA, TF, TPI1, VCP, VIM 및 FN1으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단백질 또는 이를 암호화하는 유전자의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 추가적으로 포함하는, 우울증 진단용 조성물.
5. The method of claim 4,
The composition is A2M, ALAD, ANXA1, ANXA3, APOA1, BLVRB, BPGM, C4BPA, C4BPB, CA1, CA2, CALM1, CAST, CAT, DDT, HBA1, HBB, HBD, HSPA1B, KNG1, KRT7, LRG1, MAN2A2, MDHDH , MMRN2, SIRT3, NME2, PGK1, PRDX1, PRDX2, PRDX6, PRODH2, RAB6B, RAD23A, S100A4, S100A8, S100A9, SELENBP1, SNCA, TF, TPI1, any one or more proteins or groups selected from the group consisting of VCP, VIM and FN1 A composition for diagnosing depression, further comprising an agent capable of measuring the expression level of the gene encoding it.
A kit for diagnosing depression, comprising the composition of claim 4.
상기 키트는 CNDP1, CCDC39, 및 PNP로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단백질을 펩티드화하기 위한 시약 및 단백질 가수분해 효소를 포함하는, 우울증 진단용 키트.
9. The method of claim 8,
The kit includes a reagent for peptizing any one or more proteins selected from the group consisting of CNDP1, CCDC39, and PNP and a proteolytic enzyme.
상기 키트는 CNDP1, CCDC39, 및 PNP로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의단백질을 암호화하는 유전자 각각에 특이적으로 결합하는 프라이머 세트, 및 핵산 증폭용 시약을 포함하는, 우울증 진단용 키트.
9. The method of claim 8,
The kit includes a primer set that specifically binds to each gene encoding any one or more proteins selected from the group consisting of CNDP1, CCDC39, and PNP, and a reagent for nucleic acid amplification.
(b) 상기 측정된 발현 수준을 정상 대조군의 단백질 또는 이를 암호화하는 유전자의 발현 수준과 비교하는 단계
를 포함하는, 우울증 진단을 위한 정보제공방법.
(a) measuring the expression level of any one or more proteins selected from the group consisting of CNDP1, CCDC39, and PNP or a gene encoding the same in a biological sample isolated from a subject suspected of depression; and
(b) comparing the measured expression level with the expression level of a normal control protein or a gene encoding the same
Including, information providing method for diagnosing depression.
상기 생물학적 시료는 혈액, 혈장, 혈청, 소변, 점액, 타액, 눈물, 객담, 척수액, 흉수, 유두 흡인물, 림프액, 기도액, 장액, 비뇨생식관액, 모유, 림프계 체액, 정액, 뇌척수액, 기관계내 체액, 복수, 낭성 종양 체액, 양수액 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 정보제공방법.
12. The method of claim 11,
The biological sample is blood, plasma, serum, urine, mucus, saliva, tears, sputum, spinal fluid, pleural fluid, nipple aspirate, lymph fluid, airway fluid, serous fluid, genitourinary fluid, breast milk, lymphatic fluid, semen, cerebrospinal fluid, intratracheal system An information providing method, characterized in that at least one selected from the group consisting of body fluids, ascites, cystic tumor body fluids, amniotic fluid, and combinations thereof.
상기 발현 수준을 측정하는 단계는 전기영동, 면역블로팅, 효소 결합 면역흡착 분석법(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay: ELISA), 면역 조직 화학 염색, 단백질 칩, 면역침강, 마이크로어레이, 노던 블로팅, 폴리머라제 증폭 반응(polymerase chain reaction: PCR), 질량분석(mass spectrometry analysis), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상으로 수행되는 것을 특징으로 하는, 정보제공방법.
12. The method of claim 11,
The step of measuring the expression level includes electrophoresis, immunoblotting, enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), immunohistochemical staining, protein chip, immunoprecipitation, microarray, northern blotting, polymerase. Amplification reaction (polymerase chain reaction: PCR), mass spectrometry analysis (mass spectrometry analysis), characterized in that performed by any one or more selected from the group consisting of combinations thereof, information providing method.
상기 (b)단계 이후, 상기 CNDP1 단백질 또는 이를 암호화하는 유전자에서 측정된 발현 수준이 정상 대조군에서 측정된 발현 수준에 비해 증가한 경우, 상기 개체는 우울증에 걸리거나 우울증에 걸릴 확률이 높은 것으로 결정하는 단계를 추가적으로 포함하는, 정보제공방법.
12. The method of claim 11,
After step (b), when the expression level measured in the CNDP1 protein or a gene encoding it increases compared to the expression level measured in a normal control, determining that the subject suffers from depression or has a high probability of being depressed Further comprising a, information providing method.
상기 (b)단계 이후, 상기 CCDC39 단백질 또는 이를 암호화하는 유전자에서 측정된 발현 수준이 정상 대조군에서 측정된 발현 수준에 비해 감소한 경우, 상기 개체는 우울증에 걸리거나 우울증에 걸릴 확률이 높은 것으로 결정하는 단계를 추가적으로 포함하는, 정보제공방법.
12. The method of claim 11,
After step (b), when the expression level measured in the CCDC39 protein or a gene encoding the same is reduced compared to the expression level measured in the normal control, the individual is depressed or is determined to have a high probability of being depressed Further comprising a, information providing method.
상기 (b)단계 이후, 상기 PNP 단백질 또는 이를 암호화하는 유전자에서 측정된 발현 수준이 정상 대조군에서 측정된 발현 수준에 비해 감소한 경우, 상기 개체는 우울증에 걸리거나 우울증에 걸릴 확률이 높은 것으로 결정하는 단계를 추가적으로 포함하는, 정보제공방법.
12. The method of claim 11,
After step (b), when the expression level measured in the PNP protein or a gene encoding the same is reduced compared to the expression level measured in a normal control, determining that the subject suffers from depression or has a high probability of being depressed Further comprising a, information providing method.
(a) 우울증이 의심되는 개체에 후보물질을 처리하고, CNDP1, CCDC39, 및 PNP로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 단백질 또는 이를 암호화하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계; 및
(b) 상기 CNDP1의 발현 수준을 감소시키거나, 상기 CCDC39의 발현 수준을 증가시키거나, 상기 PNP의 발현 수준을 증가시키는 경우, 상기 후보물질을 우울증 예방 또는 치료용 약제로 선정하는 단계.A method for screening a drug for preventing or treating depression, comprising the steps of:
(a) treating a candidate suspected of depression, and measuring the expression level of any one or more proteins selected from the group consisting of CNDP1, CCDC39, and PNP or a gene encoding the same; and
(b) reducing the expression level of CNDP1, increasing the expression level of CCDC39, or increasing the expression level of PNP, selecting the candidate material as a drug for preventing or treating depression.
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