KR20220130184A - 2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 결정질 형태 - Google Patents

2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 결정질 형태 Download PDF

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Abstract

화합물 (I)의 결정질 형태가 개시된다:
Figure pct00021
(I)
이를 포함하는 제약 조성물, 이를 사용하여 BTK 활성에 의해 매개되는 장애 및 병태를 치료하는 방법, 및 화합물 (I) 및 이의 결정질 형태를 제조하는 방법이 또한 개시된다.

Description

2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 결정질 형태
본 출원은 2020년 1월 22일자로 출원된 미국 가출원 제62/964,378호의 이익을 주장하며, 이의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴 (화합물 (I))의 결정질 형태, 이의 사용 방법, 및 다양한 결정질 형태를 포함하는 화합물 (I)의 제조 방법이 본원에 개시된다. 화합물 (I)의 결정질 형태는 브루톤 티로신 키나제(Bruton’s tyrosine kinase, BTK)의 억제제이다. 효소 BTK는 비-수용체 티로신 키나제의 Tec 패밀리의 구성원이다.
BTK는 B 세포, 비만 세포 및 대식세포를 포함하는 대부분의 조혈 세포에서 발현된다. BTK는 B 세포의 발생 및 활성화에서 역할을 하며 광범위한 면역-매개 질환에 걸친 다수의 신호 전달 경로에 연루되어 있다. BTK 활성은 B 세포 관련 혈액암(예컨대, 비-호지킨 림프종 및 B 세포 만성 림프성 백혈병) 및 자가면역 질환(예컨대 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 천포창, 염증성 장 질환, 루푸스, 및 천식)과 같은 여러 장애 및 병태의 발병기전과 관련이 있다.
화합물 (I)은 BTK를 억제할 수 있으며 BTK 활성과 관련된 장애 및 병태의 치료에 유용할 수 있다. 화합물 (I)은 WO 2014/039899호의 실시예 31에 개시되어 있으며 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00001
여기서, *C는 입체화학 중심이다. 화합물 (I)을 생성하는 대안적인 절차는 WO 2015/127310호의 실시예 1에 기재되어 있다.
화합물 (I)과 같은 생활성 화합물의 고체 형태(예컨대, 결정질 형태)가 제약 업계에서 관심을 받고 있으며, 용해도, 해리, 진밀도, 용해, 융점, 모폴로지, 압축 거동, 입자 크기, 유동 특성, 또는 고체 상태 안정성과 같은 특정 물리적, 화학적, 또는 제약상 특성을 갖는 고체 형태가 제약 개발에 바람직할 수 있거나, 심지어 필요할 수 있다. 동일한 조성의 물질이 상이한 격자 배열로 결정화되어 각각의 결정질 형태에 특이적인 상이한 열역학적 특성 및 안정성을 초래하는 경우에 결정질 형태가 발생한다. 각각의 독특한 결정 형태는 "다형체"로 알려져 있다.
주어진 물질의 다형체들은 동일한 화학적 조성을 갖지만, 용해도, 해리, 진밀도, 용해, 융점, 결정 습성 또는 모폴로지, 압축 거동, 입자 크기, 유동 특성, 및/또는 고체 상태 안정성과 같은 물리적, 화학적 및/또는 제약상 특성 중 적어도 하나에 대해 서로 상이할 수 있다. 생활성 화합물의 고체 상태 형태는 종종 그의 제조 용이성, 분리 용이성, 흡습성, 안정성, 용해도, 저장 안정성, 제형화 용이성, 위장관액에서의 용해 속도 및 생체내 생체이용률을 결정한다.
화합물의 가능한 고체 형태(예컨대, 결정질 형태), 임의의 그러한 형태가 제약 조성물의 상업적 사용에 적합할지의 여부, 또는 어떠한 형태 또는 형태들이 바람직한 특성을 나타낼지를 예측하는 것은 아직 가능하지 않다. 상이한 고체 형태(예컨대, 결정질 형태)는 상이한 특성을 가질 수 있기 때문에, 실질적으로 순수한 고체 형태를 생성하기 위한 재현가능한 공정은 제약으로 사용하기 위해 의도된 생활성 화합물에 대해서도 바람직하다.
따라서, BTK 활성에 의해 매개되는 장애 및 병태를 치료하는 데 유용한 신규한 결정질 형태를 비롯한 신규한 고체 형태, 예컨대, 화합물 (I), 및 이를 제조하는 재현가능하고 확장가능한 방법이 필요하다.
화합물 (I)의 신규한 결정질 형태, 이를 포함하는 조성물, 및 이의 사용 방법 및 제조 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시 형태에서, 본원에 개시된 신규한 결정질 형태는 대규모 제조, 제약상 제형화, 및/또는 저장에 유용한 특성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본원에 개시된 신규한 결정질 형태는 하나의 결정질 형태로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 결정질 형태는 실질적으로 순수하다.
본 발명의 일부 실시 형태는 제약상 허용가능한 부형제; 및 화합물 (I)의 결정질 형태로부터 선택되는 적어도 하나의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 결정질 형태는 화합물 (I)의 결정질 형태 A이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 결정질 형태는 화합물 (I)의 결정질 형태 B이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 결정질 형태는 화합물 (I)의 결정질 형태 C이다.
본 발명의 일부 실시 형태는 BTK 억제를 필요로 하는 포유류에 화합물 (I)의 결정질 형태로부터 선택되는 적어도 하나의 결정질 형태의 치료 유효량을 투여함으로써 포유류에서 BTK를 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 결정질 형태는 화합물 (I)의 결정질 형태 A이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 결정질 형태는 화합물 (I)의 결정질 형태 B이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 결정질 형태는 화합물 (I)의 결정질 형태 C이다.
일부 실시 형태에서, BTK 억제를 필요로 하는 포유류는 BTK에 의해 매개되는 질환을 앓고 있다. 일부 실시 형태에서, BTK에 의해 매개되는 질환은 심상성 천포창, 낙엽성 천포창, 면역성 혈소판감소증, 피부 루푸스, 피부 홍반 루푸스, 피부염, 원형 탈모, 백반증, 괴저성 농피증, 막 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 스티븐 존슨 증후군, TEN 독성 표피 괴사용해, 약물 발진, 탈모성 모낭염, 수발 가성모낭염, 백혈구파쇄성 혈관염, 화농성 한선염, 수장족저 농포증, 태선양 피부염, 여드름, 균상 식육종, 스위트 증후군, 염증성 장 질환, 관절염, 루푸스, 루푸스 신염, 류마티스 관절염, 건선 관절염, 소아 관절염, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 강직성 척추염, 경피증, 베게너 육아종증, 건선, 천식, 결장염, 결막염, 피부염, 포도막염, 습진, 미만성 거대 B 세포 림프종, 소포성 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, 결절 변연부 B 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발 삼출 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 및 림프종양 육아종증으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, BTK에 의해 매개되는 질환은 심상성 천포창이다. 일부 실시 형태에서, BTK에 의해 매개되는 질환은 낙엽성 천포창이다. 일부 실시 형태에서, BTK에 의해 매개되는 질환은 면역성 혈소판감소증이다. 일부 실시 형태에서, BTK에 의해 매개되는 질환은 루푸스 신염이다.
일부 실시 형태에서, BTK 억제를 필요로 하는 포유류는 인간이다. 일부 실시 형태에서, BTK 억제를 필요로 하는 포유류는 개이다.
화합물 (I)의 결정질 형태로부터 선택되는 적어도 하나의 결정질 형태를 제조하는 방법이 또한 본원에 개시된다. 본 발명의 일부 실시 형태는, 적어도 하나의 결정질 형태가 화합물 (I)의 결정질 형태 A인, 상기 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일부 실시 형태는, 적어도 하나의 결정질 형태가 화합물 (I)의 결정질 형태 B인, 상기 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일부 실시 형태는, 적어도 하나의 결정질 형태가 화합물 (I)의 결정질 형태 C인, 상기 방법에 관한 것이다.
도 1은, X-축에서 도(degree) 2θ(2-세타)를 나타내고 Y-축에서 상대 강도를 나타내는, 본원에서 결정질 형태 A로 지칭되는, 화합물 (I)의 결정질 형태 A에 대한 X-선 분말 회절도를 나타낸다.
도 2는 화합물 (I)의 결정질 형태 A에 대한 시차 주사 열량법(DSC) 서모그램을 나타낸다.
도 3은 화합물 (I)의 결정질 형태 A에 대한 푸리에 변환 적외선 분광법에 결합된 열중량 측정(TG-FTIR) 열 곡선을 나타낸다.
도 4a는, X-축에서 도 2θ(2-세타)를 나타내고 Y-축에서 상대 강도를 나타내며 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는, 본원에서 결정질 형태 B로 지칭되는, 화합물 (I)의 결정질 형태 B에 대한 X-선 분말 회절도를 나타낸다.
도 4b는, X-축에서 도 2θ(2-세타)를 나타내고 Y-축에서 상대 강도를 나타내며 99% 초과의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B에 대한 X-선 분말 회절도를 나타낸다.
도 5a는 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B에 대한 시차 주사 열량법(DSC) 서모그램을 나타낸다.
도 5b는 99% 초과의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B에 대한 시차 주사 열량법(DSC) 서모그램을 나타낸다.
도 6a는 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B에 대한 푸리에 변환 적외선 분광법에 결합된 열중량 측정(TG-FTIR) 열 곡선을 나타낸다.
도 6b는 99% 초과의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B에 대한 푸리에 변환 적외선 분광법에 결합된 열중량 측정(TG-FTIR) 열 곡선을 나타낸다.
도 7은, X-축에서 도 2θ(2-세타)를 나타내고 Y-축에서 상대 강도를 나타내는, 본원에서 결정질 형태 C로 지칭되는, 화합물 (I)의 결정질 형태 C에 대한 X-선 분말 회절도를 나타낸다.
도 8은, 주사 속도가 15℃/min인, 결정질 형태 C에 대한 시차 주사 열량법(DSC) 서모그램 및 열중량 분석(TGA) 열 곡선을 나타낸다.
도 9는, 주사 속도가 10℃/min인, 결정질 형태 C에 대한 시차 주사 열량법(DSC) 서모그램 및 열중량 분석(TGA) 열 곡선을 나타낸다.
도 10은 결정질 형태 C에 대한 푸리에 변환 적외선 분광법에 결합된 열중량 측정(TG-FTIR) 열 곡선을 나타낸다.
도 11은 결정질 형태 C에 대한 단결정 구조를 나타낸다.
정의:
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 단수형("a" 또는 "an") 엔티티는 하나 이상의 그러한 엔티티를 지칭하며, 예컨대, "화합물"은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 이와 같이, 단수형, "하나 이상", 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 대략, ~의 범위인, 대개, 또는 ~ 정도를 의미한다. 용어 "약"이 수치 범위와 관련하여 사용되는 경우, 이것은 기재된 수치 값의 위와 아래로 경계를 확장하여 해당 범위를 수식한다. 일반적으로, 용어 "약"은 본원에서 명시된 값의 위 아래로 5% 편차의 수치를 수식하도록 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "화합물 (I)"은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴, (S)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴, 또는 2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 혼합물의 (E) 이성질체, (Z) 이성질체, 또는 (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물을 지칭하며, 이는 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00002
여기서, *C는 입체화학 중심이다.
화합물 (I)이 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴로 표시되는 경우, 이는 상응하는 (S) 거울상이성질체를 1 중량% 미만의 불순물로서 함유할 수 있다. 따라서, 화합물 (I)이 2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (R) 및 (S) 거울상이성질체의 혼합물로서 표시되는 경우, 혼합물 내의 (R) 또는 (S) 거울상이성질체의 양은 1 중량% 초과이다. 유사하게, 화합물 (I)이 (E) 이성질체로 표시되는 경우, 이는 상응하는 (Z) 이성질체를 1 중량% 미만의 불순물로서 함유할 수 있다. 따라서, 화합물 (I)이 2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물로 표시되는 경우, 혼합물 내의 (E) 또는 (Z) 이성질체의 양은 1 중량% 초과이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "[Y]%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 [X]"는 상기 결정질 형태의 화합물 (I)의 [Y]%가 (E)-이성질체임을 의미한다.
본원에서, 화합물 (I)은 "약물", "활성제", "치료적 활성제", 또는 "API"를 지칭할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 기하학적 이성질체 형태와 관련하여 "실질적으로 순수한"은 화합물의 70 중량% 초과가 주어진 이성질체 형태로 존재하는, 화합물 (I)과 같은, 화합물을 지칭한다. 예를 들어, "화합물 (I)의 결정질 형태 A는 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 (E) 이성질체이다"라는 어구는 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 적어도 70 중량%가 (E) 이성질체 형태인 화합물 (I)의 결정질 형태 A를 지칭하고, "화합물 (I)의 결정질 형태 A는 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 (Z) 이성질체이다"라는 어구는 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 적어도 70 중량%가 (Z) 이성질체 형태인 화합물 (I)의 결정질 형태 A를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태의 적어도 80 중량%는 (E) 형태이거나 화합물 (I)의 결정질 형태의 적어도 80 중량%는 (Z) 형태이다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태의 적어도 85 중량%는 (E) 형태이거나 화합물 (I)의 결정질 형태의 적어도 85 중량%는 (Z) 형태이다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태의 적어도 90 중량%는 (E) 형태이거나 화합물 (I)의 결정질 형태의 적어도 90 중량%는 (Z) 형태이다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태의 적어도 95 중량%는 (E) 형태이거나 화합물 (I)의 결정질 형태의 적어도 95 중량%는 (Z) 형태이다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태의 적어도 97 중량% 또는 적어도 98 중량%는 (E) 형태이거나 화합물 (I)의 결정질 형태의 적어도 97 중량% 또는 적어도 98 중량%는 (Z) 형태이다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태의 적어도 99 중량%는 (E) 형태이거나 화합물 (I)의 결정질 형태의 적어도 99 중량%는 (Z) 형태이다. 고체 혼합물에서 (E) 및 (Z) 이성질체의 상대적인 양은 당업계에 공지된 표준 방법 및 기술에 따라 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "제약상 허용가능한 부형제"는 제약 조성물을 제조하는 데 유용한 담체 또는 부형제를 지칭한다. 예를 들어, 제약상 허용가능한 부형제는 일반적으로 안전하며, 포유류 제약 용도에 허용가능한 것으로 일반적으로 간주되는 담체 및 부형제를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "다형체", "결정 형태", "결정질 형태", 및 "형태"는 상호교환적으로 결정 격자에서 특정 분자 패킹 배열을 갖는 고체를 지칭한다. 결정질 형태는, 예컨대, X-선 분말 회절(XRPD), 단결정 X-선 회절, 시차 주사 열량법(DSC), 동적 증기 수착(DVS), 및/또는 열중량 분석(TGA)을 포함하는 적어도 하나의 특성화 기술에 의해 식별되고 서로 구별될 수 있다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "화합물 (I)의 결정질 형태 [X]"는, 예컨대, X-선 분말 회절(XRPD), 단결정 X-선 회절, 시차 주사 열량법(DSC), 동적 증기 수착(DVS), 및/또는 열중량 분석(TGA)을 포함하는 적어도 하나의 특성화 기술에 의해 식별되고 다른 형태와 구별될 수 있는 독특한 결정질 형태를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 신규한 결정질 형태는 적어도 하나의 명시된 2-세타 값(º 2θ)에서 적어도 하나의 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 본원에 개시된 화합물의 "치료적 유효량"은 대상체에서 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어낼 화합물의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 치료 목적에 따라 달라질 것이며 당업자에 의해 확인 가능할 것이다(예컨대, 문헌[Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding] 참조).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "억제한다", "억제", 또는 ‘억제하는"은 주어진 병태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억압, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기준선 활성의 상당한 감소를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는, 장애나 병태와 관련하여 사용되는 경우, 임의의 효과, 예를 들어 해당 장애나 병태의 개선을 가져오는 경감, 감소, 조정, 호전, 또는 제거를 포함한다. 해당 장애 또는 병태의 임의의 증상의 중증도의 개선 또는 약화는 당업계에 알려진 표준 방법 및 기술에 따라 쉽게 평가될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "포유류"는 가축(예컨대, 개, 고양이, 및 말) 및 인간을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 포유류는 인간이다. 일부 실시 형태에서, 포유류는 개과이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "DSC"는 시차 주사 열랑법의 분석 방법을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "TGA"는 열 중량(열중량으로도 지칭됨) 분석의 분석 방법을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "TG-FTIR"은 푸리에 변환 적외선 분광법에 결합된 열중량 측정의 분석 방법을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "XRPD"는 X-선 분말 회절의 분석 특성화 방법을 지칭한다. XRPD 패턴은 회절계를 사용하여 투과 또는 반사 지오메트리에서 주위 조건에서 기록될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "X-선 분말 회절도", "X-선 분말 회절 패턴", 및 "XRPD 패턴"은 신호 위치(가로 좌표) 대 신호 강도(세로 좌표)를 플로팅하는 실험적으로 얻어지는 패턴을 지칭한다. 결정질 재료의 경우, X-선 분말 회절도는 "... 도 2-세타에서의 신호", "...의 [a] 2-세타 값(들)에서의 신호" 및/또는 "...로부터 선택되는 적어도 ... 2-세타 값(들)에서의 신호"로 표현될 수 있는, X-선 분말 회절도의 가로 좌표에 표시된, 도 2θ(°2θ) 단위로 측정되는 바와 같은 각도 값에 의해 각각 식별되는, 적어도 하나의 신호를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "... 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도"는 X-선 분말 회절 실험에서 측정 및 관찰되는 바와 같은 X-선 반사 위치(°2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "신호"는 카운트 단위로 측정되는 바와 같은 강도가 로컬 최대값인, XRPD 패턴의 한 지점을 지칭한다. 당업자는 XRPD 패턴에서 적어도 하나의 신호가 중첩될 수 있으며, 예를 들어, 육안으로 명확하지 않을 수 있음을 인식할 것이다. 당업자는, 예컨대, Rietveld 정련법과 같은, 당업계에서 인정되는 일부 방법이 신호가 패턴에 존재하는지 여부를 결정할 수 있으며 그에 적합함을 인식할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "... 도 2-세타에서의 신호", "...의 [a] 2-세타 값[]에서의 신호" 및 "...로부터 선택되는 적어도 ... 2-세타 값(들)에서의 신호"는 X-선 분말 회절 실험에서 측정 및 관찰되는 바와 같은 X-선 반사 위치(º 2θ)를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 각도 값의 반복성은 ± 0.2° 2θ의 범위이며, 즉, 각도 값은 언급된 각도 값 + 0.2 도 2-세타, 각도 값 - 0.2 도 2-세타, 또는 이들 두 종점 사이의 임의의 값(각도 값 +0.2 도 2-세타 및 각도 값 -0.2 도 2-세타)일 수 있다. X-선 분말 회절 신호 값의 측정에 있어서 변동성이 있을 수 있음이 당업자에게 잘 알려져 있다. 이와 같이, 당업자는 상이한 샘플에서 동일한 신호에 대해 신호 값의 최대 ± 0.2 °2θ의 변동성이 있을 수 있음을 인식할 것이다. 추가로, X-선 분말 회절 실험에서의 상대적 신호 강도의 측정에 있어서 변동성이 있을 수 있음이 당업자에게 잘 알려져 있다. 예시적으로, 상대적 신호 강도에 영향을 미칠 수 있는 비제한적 요인에는 샘플 두께 및 선호되는 배향(예컨대, 결정질 입자가 무작위로 분포되지 않음)이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, X-선 분말 회절도는, 2개의 회절도에서 신호의 적어도 90%, 예컨대 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%가 동일 ± 0.2 °2θ인 경우에, "[특정] 도면에서의 것과 실질적으로 유사하다". "실질적인 유사성"을 결정하는 데 있어서, 당업자는 동일한 결정질 형태에 대해서도 XRPD 회절도에서 강도 및/또는 신호 위치에 변동이 있을 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 당업자는 XRPD 회절도에서의 신호 최대 값(본원에 언급된 도 2-세타(º2θ) 단위)은 일반적으로 보고된 그러한 값 ± 보고된 값의 0.2 도 2θ(당업계에서 인정되는 상기에 논의된 편차)를 의미함을 이해할 것이다.
상기에 언급된 바와 같이, 화합물 (I)의 신규한 결정질 형태가 본원에 기재된다. 이러한 신규한 결정질 형태는 BTK의 억제제일 수 있다. BTK 억제제는, 예컨대, 심상성 천포창, 낙엽성 천포창, 및 면역성 혈소판감소증과 같은, BTK에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용하다.
실시 형태:
본 발명의 비제한적인 실시 형태는 다음을 포함한다:
1. 화합물 (I)의 결정질 형태 A:
Figure pct00003
(I)
(상기 식에서, C*는 입체화학 중심임).
2. 실시 형태 1에 있어서, 5.6 ± 0.2, 12.7 ± 0.2, 16.5 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, 22.2 ± 0.2, 및 24.4 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 3개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 형태 A.
3. 실시 형태 1 또는 2에 있어서, 도 1의 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 형태 A.
4. 실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약 146 ℃ 내지 약 147 ℃에서 피크 흡열(용융 온도)을 갖는 DSC 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태 A.
5. 실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약 140.6 ℃ 내지 약 141.2 ℃에서 용융 개시를 나타내는 DSC 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태 A.
6. 실시 형태 1 내지 실시 형태 5 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 열중량 분석에 의해 25 ℃ 내지 200 ℃에서 1.0 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 하는, 결정질 형태 A.
7. 실시 형태 1 내지 실시 형태 6 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 95% 상대 습도(RH)에서 저장 시 1% 미만의 물 함량을 특징으로 하는, 결정질 형태 A.
8. 실시 형태 1 내지 실시 형태 7 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 화합물 (I)의 적어도 95%는 (E) 이성질체인, 결정질 형태 A.
9. 다음을 포함하는 방법에 의해 제조되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A:
이소프로필 아세테이트를 비정질 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴에 첨가하여 용액을 형성하는 단계;
용액을 교반하여 침전물을 형성하는 단계; 및
여과에 의해 결정질 형태 A를 단리하는 단계.
10. 화합물 (I)의 결정질 형태 B:
Figure pct00004
(I)
(상기 식에서, C*는 입체화학 중심임).
11. 실시 형태 10에 있어서, 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 및 22.9 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 3개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 형태 B.
12. 실시 형태 10 또는 실시 형태 11에 있어서, 화합물 (I)의 적어도 >99%는 (E) 이성질체인, 결정질 형태 B.
13. 실시 형태 10 또는 실시 형태 11에 있어서, 화합물 (I)의 95% 내지 99%는 (E) 이성질체인, 결정질 형태 B.
14. 실시 형태 10 내지 실시 형태 12 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 도 4b의 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 형태 B.
15. 실시 형태 10, 실시 형태 11, 또는 실시 형태 13 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 도 4a의 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 형태 B.
16. 실시 형태 10 내지 실시 형태 12 또는 실시 형태 14 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약 144 ℃ 내지 약 146 ℃에서 피크 흡열(용융 온도)을 갖는 DSC 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태 B.
17. 실시 형태 10 내지 실시 형태 12, 실시 형태 14, 또는 실시 형태 16 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약 139.3 ℃에서 용융 개시를 나타내는 DSC 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태 B.
18. 실시 형태 10, 실시 형태 11, 실시 형태 13, 또는 실시 형태 15 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약 141 ℃ 내지 약 142 ℃에서 피크 흡열(용융 온도)을 갖는 DSC 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태 B.
19. 실시 형태 10, 실시 형태 11, 실시 형태 13, 실시 형태 15, 또는 실시 형태 18 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약 131.8 ℃ 내지 약 132.4 ℃에서 용융 개시를 나타내는 DSC 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태 B.
20. 실시 형태 10 내지 실시 형태 19 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 95% 상대 습도(RH)에서 저장 시 1.3% 미만의 물 함량을 특징으로 하는, 결정질 형태 B.
21. 다음을 포함하는 방법에 의해 제조되는 화합물 (I)의 결정질 형태 B:
에틸 아세테이트를 비정질 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴에 첨가하여 용액을 형성하는 단계;
용액에 염화나트륨을 시딩하고 용액을 교반하여 현탁액을 얻는 단계;
현탁액의 여과에 의해 결정질 형태 B를 단리하는 단계.
22. 다음을 포함하는 방법에 의해 제조되는 화합물 (I)의 결정질 형태 B:
에탄올을 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 형태 C에 첨가하여 용액 또는 슬러리를 형성하는 단계;
용액 또는 슬러리에 화합물 (I)의 형태 B의 시드 결정을 시딩하는 단계; 및
여과에 의해 화합물 (I)의 결정질 형태 B를 단리하는 단계.
23. 화합물 (I)의 결정질 형태 C:
Figure pct00005
(I)
(상기 식에서, C*는 입체화학 중심임).
24. 실시 형태 23에 있어서, 9.8 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 15.6 ± 0.2, 16.6 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, 및 21.6 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 3개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 형태 C.
25. 실시 형태 23 또는 실시 형태 24에 있어서, 도 7의 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 형태 C.
26. 실시 형태 23 내지 실시 형태 25 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약 118.5 ℃ 내지 약 119 ℃에서 피크 흡열(용융 온도)을 갖는 DSC 서모그램을 특징으로 하며, DSC 주사 속도는 15 ℃/min인, 결정질 형태 C.
27. 실시 형태 23 내지 실시 형태 26 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약 115.6 ℃ 내지 약 116 ℃에서 용융 개시를 나타내는 DSC 서모그램을 특징으로 하며, DSC 주사 속도는 15 ℃/min인, 결정질 형태 C.
28. 실시 형태 23 내지 실시 형태 27 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약 120.5 ℃ 내지 약 121 ℃에서 피크 흡열(용융 온도)을 갖는 DSC 서모그램을 특징으로 하며, DSC 주사 속도는 10 ℃/min인, 결정질 형태 C.
29. 실시 형태 23 내지 실시 형태 28 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약 118 ℃ 내지 약 118.5 ℃에서 용융 개시를 나타내는 DSC 서모그램을 특징으로 하며, DSC 주사 속도는 10 ℃/min인, 결정질 형태 C.
30. 실시 형태 23 내지 실시 형태 29 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 화합물 (I)의 적어도 95%는 (E) 이성질체인, 결정질 형태 C.
31. 실시 형태 23 내지 실시 형태 30 중 어느 한 실시 형태에 있어서, P-1 공간군을 특징으로 하는, 결정질 형태 C.
32. 실시 형태 23 내지 실시 형태 31 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 200(2) K에서 하기 단위 셀 치수를 특징으로 하는, 결정질 형태 C:
a = 10.6741 Å α = 93.654°
b = 12.7684 Å β= 104.400°
c = 14.5287 Å γ = 105.476°.
33. 다음을 포함하는 방법에 의해 제조되는 화합물 (I)의 결정질 형태 C:
아세토니트릴을 비정질 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴에 첨가하여 용액을 형성하는 단계;
용액에 화합물 (I)의 결정질 형태 B를 시딩하여 혼합물을 형성하고 혼합물을 교반하여 슬러리를 얻는 단계; 및
슬러리를 여과하여 결정질 형태 C를 단리하는 단계.
34.
실시 형태 1 내지 실시 형태 33 중 어느 한 실시 형태의 결정질 형태로부터 선택되는 화합물 (I)의 적어도 하나의 결정질 형태; 및
적어도 하나의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는, 제약 조성물.
35. 실시 형태 34에 있어서, 제약 조성물은 고체 경구 조성물의 형태인, 제약 조성물.
36. 실시 형태 34 또는 실시 형태 35에 있어서, 제약 조성물은 정제 또는 캡슐의 형태인, 제약 조성물.
37. 포유류에서 브루톤 티로신 키나제(BTK)를 억제하는 방법으로서, 상기 BTK 억제를 필요로 하는 포유류에 실시 형태 1 내지 실시 형태 33 중 어느 한 실시 형태의 결정질 형태로부터 선택되는 적어도 하나의 결정질 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
38. 브루톤 티로신 키나제(BTK)에 의해 매개되는 질환의 치료를 필요로 하는 포유류에서 이러한 질환을 치료하는 방법으로서, 포유류에 실시 형태 1 내지 실시 형태 33 중 어느 한 실시 형태의 결정질 형태로부터 선택되는 적어도 하나의 결정질 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
39. 심상성 천포창 또는 낙엽성 천포창의 치료를 필요로 하는 포유류에서 심상성 천포창 또는 낙엽성 천포창을 치료하는 방법으로서, 포유류에 실시 형태 1 내지 실시 형태 33 중 어느 한 실시 형태의 결정질 형태로부터 선택되는 적어도 하나의 결정질 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
40. 면역성 혈소판감소증의 치료를 필요로 하는 포유류에서 면역성 혈소판감소증을 치료하는 방법으로서, 포유류에 실시 형태 1 내지 실시 형태 33 중 어느 한 실시 형태의 결정질 형태로부터 선택되는 적어도 하나의 결정질 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
41. 실시 형태 37 내지 실시 형태 40 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 포유류는 인간인, 방법.
화합물 ( I )의 결정질 형태 A
일부 실시 형태에서, 본 발명은 화합물 (I)의 결정질 형태 A를 제공한다:
Figure pct00006
(I)
여기서, *C는 입체화학 중심이다.
도 1은 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 X-선 분말 회절도를 나타낸다. 도 1에서, XRPD 패턴은 하기에 추가로 기재된, 소량의 결정질 형태 B를 갖는 결정질 형태 A에 상응한다.
도 2는 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 DSC 서모그램을 나타낸다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 약 146 ℃ 내지 약 147 ℃에서 피크 흡열(용융 온도)을 갖는 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 약 140.6 ℃ 내지 약 141.2 ℃에서 용융/분해 개시를 나타내는 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 약 140.6 ℃ 내지 약 141.2 ℃에서 용융 개시를 나타내는 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 관련 엔탈피는 약 52 J/g (ΔH = 52 J/g)이다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 도 2에서의 것과 실질적으로 유사한 DSC 서모그램을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 도 3에서의 것과 실질적으로 유사한 푸리에 변환 적외선 분광법에 결합된 열중량 측정(TG-FTIR) 열 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 열중량 분석에 의한 25 ℃ 내지 200 ℃에서의 1.0 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 이러한 질량 손실은 용융 온도 부근에서 방출되는 이소프로필 아세테이트의 손실에 상응한다. 일부 실시 형태에서, 예컨대 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같이, 더 높은 온도에서 분해가 관찰된다(약 220 ℃ 내지 약 230 ℃에서 개시).
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 85% 상대 습도(RH)에서 저장 시 물 함량이 1% 미만이다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 표 1에 언급된 것들과 실질적으로 유사한 신호를 갖는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 사용한 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
[표 1]
Figure pct00007
Figure pct00008
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 5.6 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 12.7 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 16.5 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 17.0 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 17.7 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 18.7 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 19.2 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 20.7 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 22.2 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 24.4 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 5.6 ± 0.2, 12.7 ± 0.2, 16.5 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, 22.2 ± 0.2, 및 24.4 ± 0.2의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 5.6 ± 0.2, 12.7 ± 0.2, 16.5 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, 22.2 ± 0.2, 및 24.4 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 9개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 5.6 ± 0.2, 12.7 ± 0.2, 16.5 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, 22.2 ± 0.2, 및 24.4 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 8개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 5.6 ± 0.2, 12.7 ± 0.2, 16.5 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, 22.2 ± 0.2, 및 24.4 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 7개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 5.6 ± 0.2, 12.7 ± 0.2, 16.5 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, 22.2 ± 0.2, 및 24.4 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 6개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 5.6 ± 0.2, 12.7 ± 0.2, 16.5 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, 22.2 ± 0.2, 및 24.4 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 5개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 5.6 ± 0.2, 12.7 ± 0.2, 16.5 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, 22.2 ± 0.2, 및 24.4 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 4개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 5.6 ± 0.2, 12.7 ± 0.2, 16.5 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, 22.2 ± 0.2, 및 24.4 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 3개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 5.6 ± 0.2, 12.7 ± 0.2, 16.5 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, 22.2 ± 0.2, 및 24.4 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 2개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 5.6 ± 0.2, 12.7 ± 0.2, 16.5 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, 22.2 ± 0.2, 및 24.4 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 1개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 A는 도 1에서의 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 A를 제조하는 방법을 제공한다: 이소프로필 아세테이트를 비정질 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴에 첨가하여 용액을 형성하는 단계; 일부 실시 형태에서, 방법은 용액을 교반하여 침전물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 방법은 여과에 의해 결정질 형태 A를 단리하는 단계를 추가로 포함하다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 방법에 의해 제조되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A를 제공한다: 이소프로필 아세테이트를 비정질 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴에 첨가하여 용액을 형성하는 단계; 일부 실시 형태에서, 방법은 용액을 교반하여 침전물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 방법은 여과에 의해 결정질 형태 A를 단리하는 단계를 추가로 포함하다.
화합물 ( I )의 결정질 형태 B
일부 실시 형태에서, 본 발명은 화합물 (I)의 결정질 형태 B를 제공한다:
Figure pct00009
(I)
여기서, *C는 입체화학 중심이다.
도 4a는 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B에 대한 X-선 분말 회절도를 나타낸다. 도 4a에서, XRPD 패턴은, 에틸 아세테이트 중 비정질 화합물 (I)의 교반된 용액에 첨가된 후에, 하룻밤 교반된(이는 결정화 및 결정질 형태 B의 생성을 초래함), 결정질 형태 A 및 B의 시드 결정을 사용하여 NaCl 시드 없이 얻어지는 결정질 형태 B에 상응한다.
도 4b는 >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정 형태 B에 대한 X-선 분말 회절도를 나타낸다. 도 4b에서, XRPD 패턴은, 에탄올 중 화합물 (I)의 형태 C의 교반된 슬러리에 첨가된 후에, 하룻밤 교반된(이는 결정화 및 99% 초과의 (E)-이성질체를 포함하는 결정질 형태 B의 생성을 초래함), 결정질 형태 B의 시드 결정을 사용하여 NaCl 시드 없이 얻어지는 결정질 형태 B에 상응한다.
결정질 형태 A는 시간 경과에 따라 결정질 형태 B로 전환될 수 있다. 따라서, 결정질 형태 B는 실온에서 결정질 형태 A보다 열역학적으로 더 안정할 수 있다.
결정질 형태 C는 시간 경과에 따라 결정질 형태 B로 전환될 수 있다. 따라서, 결정질 형태 B는 실온에서 결정질 형태 C보다 더욱 열역학적으로 더 안정할 수 있다.
도 5a는 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B의 DSC 서모그램을 나타낸다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 약 141 ℃ 내지 약 142 ℃에서 피크 흡열(용융 온도)을 갖는 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 약 131.8 ℃ 내지 약 132.4 ℃에서 용융/분해 개시를 나타내는 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 약 131.8 ℃ 내지 약 132.4 ℃에서 용융 개시를 나타내는 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 관련 엔탈피는 약 54.9 J/g (ΔH = 54.9 J/g)이다.
일부 실시 형태에서, 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 약 141 ℃ 내지 약 142 ℃에서 피크 흡열(용융 온도)을 갖는 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 약 131.8 ℃ 내지 약 132.4 ℃에서 용융/분해 개시를 나타내는 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 약 131.8 ℃ 내지 약 132.4 ℃에서 용융 개시를 나타내는 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 관련 엔탈피는 약 54.9 J/g (ΔH = 54.9 J/g)이다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 도 5a에서의 것과 실질적으로 유사한 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 도 5a에서의 것과 실질적으로 유사한 DSC 서모그램을 특징으로 한다.
도 5b는 >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 결정질 형태 B의 DSC 서모그램을 나타낸다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태는 약 144 ℃ 내지 약 146 ℃에서 피크 흡열(용융 온도)을 갖는 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 약 139.3 ℃에서 용융 개시를 나타내는 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 관련 엔탈피는 약 65.5 J/g (ΔH = 65.5 J/g)이다.
일부 실시 형태에서, >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태는 약 144 ℃ 내지 약 146 ℃에서 피크 흡열(용융 온도)을 갖는 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 약 139.3 ℃에서 용융 개시를 나타내는 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 관련 엔탈피는 약 65.5 J/g (ΔH = 65.5 J/g)이다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 도 5b에서의 것과 실질적으로 유사한 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 도 5b에서의 것과 실질적으로 유사한 DSC 서모그램을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 도 6a에서의 것과 실질적으로 유사한 푸리에 변환 적외선 분광법에 결합된 열중량 측정(TG-FTIR) 열 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 도 6a에서의 것과 실질적으로 유사한 푸리에 변환 적외선 분광법에 결합된 열중량 측정(TG-FTIR) 열 곡선을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 열중량 분석에 의한 25 ℃ 내지 162 ℃에서의 0.8 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 상기 질량 손실에 더하여, 열중량 분석에 의한 162 ℃ 내지 250 ℃에서의 0.8 중량% 미만의 추가 질량 손실이 존재한다. 일부 실시 형태에서, 이러한 추가 질량 손실은 에틸 아세테이트의 제거에 상응한다. 일부 실시 형태에서, 예컨대 실질적으로 도 6a에 도시된 바와 같이, 더 높은 온도에서 분해가 관찰된다(약 250 ℃ 내지 약 253 ℃에서 개시).
일부 실시 형태에서, 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 열중량 분석에 의한 25 ℃ 내지 162 ℃에서의 0.8 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 상기 질량 손실에 더하여, 열중량 분석에 의한 162 ℃ 내지 250 ℃에서의 0.8 중량% 미만의 추가 질량 손실이 존재한다. 일부 실시 형태에서, 이러한 추가 질량 손실은 에틸 아세테이트의 제거에 상응한다. 일부 실시 형태에서, 예컨대 실질적으로 도 6a에 도시된 바와 같이, 더 높은 온도에서 분해가 관찰된다(약 250 ℃ 내지 약 253 ℃에서 개시).
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 도 6b에서의 것과 실질적으로 유사한 푸리에 변환 적외선 분광법에 결합된 열중량 측정(TG-FTIR) 열 곡선을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 도 6b에서의 것과 실질적으로 유사한 푸리에 변환 적외선 분광법에 결합된 열중량 측정(TG-FTIR) 열 곡선을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 95 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 열중량 분석에 의한 25 ℃ 내지 162 ℃에서의 0.7 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 상기 질량 손실에 더하여, 열중량 분석에 의한 162 ℃ 내지 250 ℃에서의 0.7 중량% 미만의 추가 질량 손실이 존재한다. 일부 실시 형태에서, 이러한 추가 질량 손실은 에탄올의 제거에 상응한다. 일부 실시 형태에서, 예컨대 실질적으로 도 6a에 도시된 바와 같이, 더 높은 온도에서 분해가 관찰된다(약 250 ℃ 내지 약 253 ℃에서 개시).
일부 실시 형태에서, >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 열중량 분석에 의한 25 ℃ 내지 162 ℃에서의 0.5 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 상기 질량 손실에 더하여, 열중량 분석에 의한 162 ℃ 내지 250 ℃에서의 0.5 중량% 미만의 추가 질량 손실이 존재한다. 일부 실시 형태에서, 이러한 추가 질량 손실은 에탄올의 제거에 상응한다. 일부 실시 형태에서, 예컨대 실질적으로 도 6b에 도시된 바와 같이, 더 높은 온도에서 분해가 관찰된다(약 250 ℃ 내지 약 253 ℃에서 개시).
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 95% 상대 습도(RH)에서 저장 시 1.3% 미만의 물 함량을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 95% 상대 습도(RH)에서 저장 시 1.3% 미만의 물 함량을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 표 2A에 언급된 것들과 실질적으로 유사한 신호를 갖는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 사용한 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 표 2A에 언급된 것들과 실질적으로 유사한 신호를 갖는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 사용한 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
[표 2A]
Figure pct00010
Figure pct00011
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 10.8 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 15.3 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 16.3 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 17.9 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 18.4 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 18.7 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 22.9 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 23.1 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 10.8 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 15.3 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 16.3 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 17.9 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 18.4 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 18.7 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 22.9 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 23.1 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 및 23.1 ± 0.2의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 및 23.1 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 7개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 및 23.1 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 6개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 및 23.1 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 5개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 및 23.1 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 4개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 및 23.1 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 3개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 및 23.1 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 2개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 및 23.1 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 1개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 및 23.1 ± 0.2의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 및 23.1 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 7개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 및 23.1 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 6개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 및 23.1 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 5개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 및 23.1 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 4개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 및 23.1 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 3개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 및 23.1 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 2개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 22.9 ± 0.2, 및 23.1 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 1개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 도 4a에서의 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 도 4a에서의 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 표 2B에 언급된 것들과 실질적으로 유사한 신호를 갖는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 사용한 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 표 2B에 언급된 것들과 실질적으로 유사한 신호를 갖는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 사용한 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
[표 2B]
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 4.2 ± 0.2 도 2-세타에서의 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 5.1 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 10.8 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 15.3 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 16.3 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 17.9 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 18.4 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 18.7 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 19.2 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 21.2 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 22.0 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 4.2 ± 0.2 도 2-세타에서의 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 5.1 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 10.8 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 15.3 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 16.3 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 17.9 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 18.4 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 18.7 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 19.2 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 21.2 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 22.0 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 4.2 ± 0.2, 5.1 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 및 22.0 ± 0.2의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 4.2 ± 0.2, 5.1 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 및 22.0 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 10개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 4.2 ± 0.2, 5.1 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 및 22.0 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 9개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 4.2 ± 0.2, 5.1 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 및 22.0 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 8개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 4.2 ± 0.2, 5.1 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 및 22.0 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 7개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 4.2 ± 0.2, 5.1 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 및 22.0 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 6개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 4.2 ± 0.2, 5.1 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 및 22.0 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 5개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 4.2 ± 0.2, 5.1 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 및 22.0 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 4개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 4.2 ± 0.2, 5.1 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 및 22.0 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 3개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 4.2 ± 0.2, 5.1 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 및 22.0 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 2개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 4.2 ± 0.2, 5.1 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 및 22.0 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 1개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 4.2 ± 0.2, 5.1 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 및 22.0 ± 0.2의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 4.2 ± 0.2, 5.1 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 및 22.0 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 10개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 4.2 ± 0.2, 5.1 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 및 22.0 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 9개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 4.2 ± 0.2, 5.1 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 및 22.0 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 8개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 4.2 ± 0.2, 5.1 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 및 22.0 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 7개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 4.2 ± 0.2, 5.1 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 및 22.0 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 6개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 4.2 ± 0.2, 5.1 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 및 22.0 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 5개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 4.2 ± 0.2, 5.1 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 및 22.0 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 4개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 4.2 ± 0.2, 5.1 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 및 22.0 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 3개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 4.2 ± 0.2, 5.1 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 및 22.0 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 2개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 4.2 ± 0.2, 5.1 ± 0.2, 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 21.2 ± 0.2, 및 22.0 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 1개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 도 4b에서의 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 도 4b에서의 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 방법에 의해 제조되는 화합물 (I)의 결정질 형태 B를 제공한다: 에틸 아세테이트를 비정질 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴에 첨가하여 용액을 형성하는 단계. 일부 실시 형태에서, 방법은 용액에 염화나트륨을 시딩하고 교반하여 현탁액을 얻는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 방법은 현탁액의 여과에 의해 결정질 형태 B를 단리하는 단계를 추가로 포함하다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B를 제조하는 방법을 제공한다: 비정질 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴을 에틸 아세테이트에 용해시켜 용액을 형성하는 단계. 일부 실시 형태에서, 방법은 용액에 화합물 (I)의 결정질 형태 A 및 화합물 (I)의 결정질 형태 A 및 B의 혼합물을 시딩하여 슬러리를 얻는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 방법은 헵탄을 슬러리에 첨가하고 슬러리를 여과하여 화합물 (I)의 결정질 형태 B를 얻는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 방법에 의해 제조되는 화합물 (I)의 결정질 형태 B를 제공한다: 비정질 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴을 에틸 아세테이트에 용해시켜 용액을 형성하는 단계. 일부 실시 형태에서, 방법은 용액에 화합물 (I)의 결정질 형태 A 및 화합물 (I)의 결정질 형태 A 및 B의 혼합물을 시딩하여 슬러리를 얻는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 방법은 헵탄을 슬러리에 첨가하고 슬러리를 여과하여 화합물 (I)의 결정질 형태 B를 얻는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 방법은 다음을 포함하는 방법에 의해 제조되는 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B를 제공한다: 에틸 아세테이트를 비정질 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴에 첨가하여 용액을 형성하는 단계. 일부 실시 형태에서, 방법은 용액에 염화나트륨을 시딩하고 교반하여 현탁액을 얻는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 방법은 현탁액의 여과에 의해 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 결정질 형태 B를 단리하는 단계를 추가로 포함하다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 95% 내지 99%의 화합물 (I)의 (E)-이성질체를 포함하는 결정질 형태 B를 제조하는 방법을 제공한다: 비정질 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴을 에틸 아세테이트에 용해시켜 용액을 형성하는 단계. 일부 실시 형태에서, 방법은 용액에 화합물 (I)의 결정질 형태 A 및 화합물 (I)의 결정질 형태 A 및 B의 혼합물을 시딩하여 슬러리를 얻는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 방법은 헵탄을 슬러리에 첨가하고 슬러리를 여과하여 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B를 얻는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 방법은 다음을 포함하는 방법에 의해 제조되는 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B를 제공한다: 비정질 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴을 에틸 아세테이트에 용해시켜 용액을 형성하는 단계. 일부 실시 형태에서, 방법은 용액에 화합물 (I)의 결정질 형태 A 및 화합물 (I)의 결정질 형태 A 및 B의 혼합물을 시딩하여 슬러리를 얻는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 방법은 헵탄을 슬러리에 첨가하고 슬러리를 여과하여 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B를 얻는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B를 제조하는 방법을 제공한다: 화합물 (I)의 결정질 형태 C를 에탄올에 용해시켜 용액 또는 슬러리를 형성하는 단계. 일부 실시 형태에서, 방법은 용액 또는 슬러리를 화합물 (I)의 결정질 형태 B를 시딩하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 방법은 여과에 의해 침전물을 얻는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 방법은 진공 하에 침전물을 건조시켜 화합물 (I)의 결정질 형태 B를 얻는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 진공 하에 침전물을 건조시키는 것은 열을 가하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 결정질 형태 C는 약 15 ℃에서 용해된다. 일부 실시 형태에서, 결정질 형태 B로 시딩된 용액 또는 슬러리는 소정 기간 동안 실온에서 교반된다. 일부 실시 형태에서, 기간은 약 48시간이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B를 제조하는 방법을 제공한다: 화합물 (I)의 결정질 형태 C를 에탄올에 용해시켜 용액 또는 슬러리를 형성하는 단계. 일부 실시 형태에서, 방법은 용액 또는 슬러리를 화합물 (I)의 결정질 형태 B를 시딩하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 방법은 여과에 의해 침전물을 얻는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 방법은 진공 하에 침전물을 건조시켜 >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B를 얻는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 진공 하에 침전물을 건조시키는 것은 열을 가하는 것을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 결정질 형태 C는 약 15 ℃에서 용해된다. 일부 실시 형태에서, 결정질 형태 B로 시딩된 용액 또는 슬러리는 소정 기간 동안 실온에서 교반된다. 일부 실시 형태에서, 기간은 약 48시간이다.
화합물 ( I )의 결정질 형태 C
일부 실시 형태에서, 본 발명은 화합물 (I)의 결정질 형태 C를 제공한다:
Figure pct00015
(I)
여기서, *C는 입체화학 중심이다.
결정질 형태 C는 화합물 (I)의 아세토니트릴 용매화물이다.
도 7은 화합물 (I)의 결정질 형태 C의 X-선 분말 회절도를 나타낸다.
도 8은 화합물 (I)의 결정질 형태 C의 DSC 서모그램을 나타낸다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 약 118.5 ℃ 내지 약 119 ℃에서 피크 흡열(용융 온도)을 갖는 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 약 115.6 ℃ 내지 약 116.0 ℃에서 용융/분해 개시를 나타내는 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 약 115.6 ℃ 내지 약 116.0 ℃에서 용융 개시를 나타내는 DSC 서모그램을 특징으로 한다.
도 8은 또한 화합물 (I)의 결정질 형태 C에 대한 TGA 열 곡선을 나타낸다. 일부 실시 형태에서, 결정질 형태 C는 25 ℃ 내지 150 ℃에서 5% 미만의 질량 손실을 특징으로 한다.
도 8의 DSC 서모그램은 40 mL/min N2 퍼지 하에서 냉장 냉각 시스템 및 오토샘플러가 구비된 TA Instruments Q100 또는 Q2000 시차 주사 열량계를 사용하여 얻었다. 스크리닝 샘플의 DSC 서모그램은 크림핑된 Al 팬에서 15 ℃/min으로 얻었다. TGA 서모그램은 Pt 또는 Al 팬에서 40 mL/min N2 퍼지 하에 TA Instruments Q50 열중량 분석기를 사용하여 얻었다. 달리 언급되지 않는 한, 스크리닝 샘플의 TGA 서모그램은 15 ℃/min으로 얻었다.
도 9는 화합물 (I)의 결정질 형태 C의 상이한 DSC 서모그램을 나타낸다. DSC에 대한 조건은 온도 스캔 속도가 10 ℃/min인 점을 제외하고는 도 8에 대해서와 동일하였다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 약 120.5 ℃ 내지 약 121 ℃에서 피크 흡열(용융 온도)을 갖는 DSC 서모그램을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 약 118.0 ℃ 내지 약 118.5 ℃에서 용융/분해 개시를 나타내는 DSC 서모그램을 특징으로 한다.
도 9는 또한 화합물 (I)의 결정질 형태 C에 대한 TGA 열 곡선을 나타낸다. TGA 조건은 온도 스캔 속도가 10 ℃/min인 점을 제외하고는 도 8에 대해서와 동일하였다. 일부 실시 형태에서, 결정질 형태 C는 25 ℃ 내지 145 ℃에서 5 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 질량 손실은 아세토니트릴의 제거로 인한 것이다.
일부 실시 형태에서, 예컨대, 결정질 형태 C의 TG-FTIR 서모그램인 도 10에 나타나 있는 바와 같이, 화합물 (I)의 형태 C는 더 높은 온도(250 ℃보다 높은 온도)에서 분해된다. 도 10은 또한 100 ℃ 내지 200 ℃에서 5.5%의 질량 손실이 존재함을 나타낸다. 일부 실시 형태에서, 질량 손실은 아세토니트릴의 손실에 기인한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 표 3에 언급된 것들과 실질적으로 유사한 신호를 갖는 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 사용한 X-선 분말 회절 분석에 의해 생성된 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
[표 3]
Figure pct00016
Figure pct00017
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 9.8 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 10.2 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 15.6 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 16.6 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 18.6 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 18.9 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 19.6 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 21.6 ± 0.2 도 2-세타에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 9.8 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 15.6 ± 0.2, 16.6 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, 및 21.6 ± 0.2의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 9.8 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 15.6 ± 0.2, 16.6 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, 및 21.6 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 7개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 9.8 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 15.6 ± 0.2, 16.6 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, 및 21.6 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 6개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 9.8 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 15.6 ± 0.2, 16.6 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, 및 21.6 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 5개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 9.8 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 15.6 ± 0.2, 16.6 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, 및 21.6 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 4개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 9.8 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 15.6 ± 0.2, 16.6 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, 및 21.6 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 3개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 9.8 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 15.6 ± 0.2, 16.6 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, 및 21.6 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 2개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 9.8 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 15.6 ± 0.2, 16.6 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, 및 21.6 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 1개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 도 7에서의 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 도 11에서의 것과 실질적으로 유사한 단결정 구조를 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 P-1 공간군을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 P-1 공간군 및 하기 단위 셀 치수를 특징으로 한다:
a = 10.67 Å α = 93.65°
b = 12.77 Å β= 104.40°
c = 14.53 Å γ = 105.48°.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 P-1 공간군 및 하기 단위 셀 치수를 특징으로 한다:
a = 10.674 Å α = 93.654°
b = 12.768 Å β= 104.400°
c = 14.529 Å γ = 105.476°.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 P-1 공간군 및 하기 단위 셀 치수를 특징으로 한다:
a = 10.6741 Å α = 93.6543°
b = 12.7684 Å β= 104.4003°
c = 14.5287 Å γ = 105.4764°.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 P-1 공간군 및 하기 단위 셀 치수를 특징으로 한다:
a = 10.67411 Å α = 93.6543°
b = 12.76842 Å β= 104.4003°
c = 14.52872 Å γ = 105.4764°.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 P-1 공간군 및 하기 단위 셀 치수를 특징으로 한다:
a = 10.674113 Å α = 93.6543°
b = 12.768416 Å β= 104.4003°
c = 14.528715 Å γ = 105.4764°.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 P-1 공간군 및 200(2) K에서의 하기 단위 셀 치수를 특징으로 한다:
a = 10.67 Å α = 93.65°
b = 12.77 Å β= 104.40°
c = 14.53 Å γ = 105.48°.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 P-1 공간군 및 200(2) K에서의 하기 단위 셀 치수를 특징으로 한다:
a = 10.674 Å α = 93.654°
b = 12.768 Å β= 104.400°
c = 14.529 Å γ = 105.476°.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 P-1 공간군 및 200(2) K에서의 하기 단위 셀 치수를 특징으로 한다:
a = 10.6741 Å α = 93.6543°
b = 12.7684 Å β= 104.4003°
c = 14.5287 Å γ = 105.4764°.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 P-1 공간군 및 200(2) K에서의 하기 단위 셀 치수를 특징으로 한다:
a = 10.67411 Å α = 93.6543°
b = 12.76842 Å β= 104.4003°
c = 14.52872 Å γ = 105.4764°.
일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 P-1 공간군 및 200(2) K에서의 하기 단위 셀 치수를 특징으로 한다:
a = 10.674113 Å α = 93.6543°
b = 12.768416 Å β= 104.4003°
c = 14.528715 Å γ = 105.4764°.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 C를 제조하는 방법을 제공한다: 아세토니트릴을 비정질 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴에 첨가하여 용액을 형성하는 단계. 일부 실시 형태에서, 방법은 용액에 화합물 (I)의 결정질 형태 B를 시딩하여 혼합물을 형성하고 혼합물을 교반하여 슬러리를 얻는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 방법은 슬러리를 여과하여 결정질 형태 C를 단리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 방법에 의해 제조되는 화합물 (I)의 결정질 형태 C를 제공한다: 아세토니트릴을 비정질 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴에 첨가하여 용액을 형성하는 단계. 일부 실시 형태에서, 방법은 용액에 화합물 (I)의 결정질 형태 B를 시딩하여 혼합물을 형성하고 혼합물을 교반하여 슬러리를 얻는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 방법은 슬러리를 여과하여 결정질 형태 C를 단리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 C를 제조하는 방법을 제공한다: 아세토니트릴을 비정질 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴에 첨가하여 용액을 형성하는 단계. 일부 실시 형태에서, 방법은 용액에 화합물 (I)의 결정질 형태 C를 시딩하고 교반하여 침전물을 얻는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 방법은 침전물을 여과하여 결정질 형태 C를 단리하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 방법은 진공 하에 침전물을 건조시켜 화합물 (I)의 결정질 형태 C를 얻는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 방법에 의해 제조되는 화합물 (I)의 결정질 형태 C를 제공한다: 아세토니트릴을 비정질 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴에 첨가하여 용액을 형성하는 단계. 일부 실시 형태에서, 방법은 용액에 화합물 (I)의 결정질 형태 C를 시딩하고 교반하여 침전물을 얻는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 방법은 침전물을 여과하여 결정질 형태 C를 단리하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 방법은 진공 하에 침전물을 건조시켜 화합물 (I)의 결정질 형태 C를 얻는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 C를 제조하는 방법을 제공한다: 아세토니트릴/t-부틸 메틸 에테르 혼합물 중에서 화합물 (I)의 결정질 형태 A 및 B의 혼합물과 비정질 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 혼합물을 교반하는 단계. 일부 실시 형태에서, 방법은 혼합물에 결정질 형태 A를 시딩하고 선택적으로 추가량의 아세토니트릴/t-부틸 메틸 에테르 혼합물을 추가로 첨가하여 현탁액을 얻는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 현탁액은 진한 현탁액이다. 일부 실시 형태에서, 방법은 현탁액을 여과하여 화합물 (I)의 결정질 형태 C를 단리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 방법에 의해 제조되는 화합물 (I)의 결정질 형태 C를 제공한다: 아세토니트릴/t-부틸 메틸 에테르 혼합물 중에서 화합물 (I)의 결정질 형태 A 및 B의 혼합물과 비정질 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 혼합물을 교반하는 단계. 일부 실시 형태에서, 방법은 혼합물에 결정질 형태 A를 시딩하고 선택적으로 추가량의 아세토니트릴/t-부틸 메틸 에테르 혼합물을 추가로 첨가하여 현탁액을 얻는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 현탁액은 진한 현탁액이다. 일부 실시 형태에서, 방법은 현탁액을 여과하여 화합물 (I)의 결정질 형태 C를 단리하는 단계를 추가로 포함한다.
적응증
본원에 기재된 화합물 (I)의 결정질 형태는 포유류에서 BTK 활성에 의해 매개되는 병태를 치료하는 데 유용할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본원에 기재된 화합물 (I)의 결정질 형태는 인간 또는 비-인간을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물 (I)의 결정질 형태는, 예컨대, 심상성 천포창, 낙엽성 천포창, 면역성 혈소판감소증, 피부 루푸스, 피부 홍반 루푸스, 피부염, 원형 탈모, 백반증, 괴저성 농피증, 막 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 스티븐 존슨 증후군, TEN 독성 표피 괴사용해, 약물 발진, 탈모성 모낭염, 수발 가성모낭염, 백혈구파쇄성 혈관염, 화농성 한선염, 수장족저 농포증, 태선양 피부염, 여드름, 균상 식육종, 스위트 증후군, 염증성 장 질환, 관절염, 루푸스, 루푸스 신염, 류마티스 관절염, 건선 관절염, 소아 관절염, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 강직성 척추염, 경피증, 베게너 육아종증, 건선, 천식, 결장염, 결막염, 피부염, 포도막염, 습진, 미만성 거대 B 세포 림프종, 소포성 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 형질세포 골수종, 형질세포종, 결절외 변연부 B 세포 림프종, 결절 변연부 B 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발 삼출 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 및 림프종양 육아종증과 같은 다양한 병태 또는 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다.
천포창은 피부 및/또는 점막에, 쇠약하게 하는 상피내 수포 및 미란을 유발하는 희귀 B세포-매개 자가면역 질환이다. 천포창은, 일반적으로 치료 부작용 및 손상 조직에 기인하는 감염으로 인해 10%의 사망률을 보이며 매년 100,000명 중 약 0.1 내지 0.5명에서 발생한다(문헌[Scully et al., 2002; Scully et al., 1999]). 천포창 환자에서 관찰되는 특징적인 표피내 수포는 특정 각질세포 데스모좀 접착 단백질인 데스모글레인 1 및 3(Dsg1 및 Dsg3)에 대한 IgG 자가항체의 결합에 의해 야기되어 세포 접착의 손실을 초래한다(문헌[Amagai M et al., 2012; Diaz LA et al., 2000]). B 세포는 이러한 자가항체의 생산과 세포 내성 기전에서 중요한 역할을 한다.
면역성 혈소판감소증(일반적으로 ITP로 지칭됨)은 자가 항체 매개 혈소판 파괴 및 혈소판 생성 장애를 특징으로 하며, 이는 이환율 및 사망률과 관련된 출혈 소인 및 혈소판 감소증을 초래한다. 만성 림프성 백혈병(CLL) 환자에서 BTK/EGFR/ITK 억제제인 이브루티닙을 사용한 치료를 시작한 후 중증 자가면역 용혈성 빈혈과 ITP의 연속적 에피소드가 중단되는, 자가면역 혈구감소증 환자에서의 BTK 억제의 역할을 뒷받침하는 예비 증거가 있다(문헌[Rogers 2016, Montillo 2017]).
제약 조성물
본원에 기재된 결정질 형태는 활성 제약 성분(API)으로서 뿐만 아니라, 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하며 인간 대상체에 투여하기에 적합한 제약 조성물을 제조하기 위한 재료로서 유용하다. 일부 실시 형태에서, 이러한 제약 조성물은 정제 및/또는 캡슐과 같은, 예컨대, 고체 경구 투여와 같은 제형 제약 제품일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 화합물 (I)의 적어도 하나의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 화합물 (I)의 적어도 하나의 결정질 형태 및 적어도 하나의 추가 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 각각의 부형제는 대상 조성물과 상용성이고 그의 성분이 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "제약상 허용가능"하여야 한다. 예컨대, 임의의 바람직하지 않는 생물학적 효과를 일으키거나 그밖에 제약상 허용가능한 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용함에 의한 것과 같이 임의의 통상적인 제약상 허용 가능한 부형제가 화합물 (I)과 불상용성인 경우를 제외하고, 이의 용도는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다.
제약상 허용가능한 부형제로서 작용할 수 있는 재료의 일부 비제한적 예에는 다음이 포함된다: (1) 당, 예컨대, 락토스, 글루코스, 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로오스, 및 이의 유도체, 예컨대, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 및 셀룰로오스 아세테이트; (4) 분말화 트래거캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대, 글리세린, 솔비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원이 없는 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충 용액; 및 (21) 제약 제형에서 이용되는 다른 비독성의 상용성 물질.
문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia], 및 문헌[Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York](이들 각각의 내용은 본원에 참고로 포함됨)은 또한 제약상 허용가능한 부형제뿐만 아니라 이를 제조 및 사용하기 위한 공지된 기술의 추가의 비제한적인 예를 개시한다.
본원에 개시된 제약 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로, 또는 임플란트된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병변내, 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 경구로, 복강내로, 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 제약 조성물의 멸균 주사가능 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용된다.
이를 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 특히 폴리옥시에틸화된 버전의, 올리브유 또는 피마자유와 같은 천연의 제약상 허용가능한 오일과 마찬가지로, 올레산 및 이의 글리세리드 유도체와 같은 지방산이 주사제의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 제약상 허용가능한 투여 형태의 제형화에 통상적으로 사용되는 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제와 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다. 일반적으로 사용되는 다른 계면활성제, 예컨대 Tween, Span, 및 제약상 허용가능한 고체, 액체, 또는 다른 투여 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 기타 유화제 또는 생체이용률 향상제가 또한 제형화 목적으로 사용될 수 있다.
본원에 개시된 제약 조성물은 또한 캡슐, 정제, 수성 현탁액, 또는 용액을 포함하지만 이로 한정되지 않는 임의의 경구로 허용가능한 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 전형적으로 유화제 및 현탁제와 조합된다. 원하는 경우, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본원에 개시된 제약 조성물은 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 좌제는, 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 녹아서 약물을 방출하는 적절한 비자극성 부형제와 제제를 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 재료에는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
특히 치료 목표가 눈, 피부 또는 하부 장관의 질병을 포함하여 국소 적용에 의해 쉽게 접근할 수 있는 영역 또는 기관을 포함하는 경우, 본 발명의 제약 조성물은 또한 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이러한 영역 또는 기관의 각각을 위해 쉽게 제조된다. 하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌제 제형 또는 적합한 관장 제형으로 달성될 수 있다. 국소 경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 제약 조성물은 적어도 하나의 부형제 중 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 부형제는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 대안적으로, 본 명세서에 개시된 제약 조성물은 적어도 하나의 제약상 허용가능한 부형제에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 부형제는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올, 및 물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제형 분야에서 잘 알려진 기술에 따라 제조되며 벤질 알코올 또는 기타 적합한 방부제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
투약
일반적으로, 화합물 (I)의 결정질 형태는 유사한 유용성을 제공하는 제제에 대해 허용되는 임의의 투여 방식에 의해 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 임의의 특정 포유류(예컨대 임의의 특정 인간)에 대한 유효 용량은 다음을 포함하는 다양한 요인에 따라 좌우될 것이다: 치료 중인 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 제약 조성물; 포유류의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 치료 지속 기간 등의 의약 분야에 잘 알려진 요인. 일부 실시 형태에서, 화합물 (I)의 적어도 하나의 결정질 형태의 치료적 유효량이 이를 필요로 하는 포유류에 투여된다. 본원에 개시된 결정질 형태의 치료적 유효량은 환자 체중 1 kg당 1일 0.01 내지 500 mg의 범위일 수 있으며, 이는 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 적합한 투여 수준은 1일 0.01 내지 250 mg/kg, 1일 0.05 내지 100 mg/kg, 또는 1일 0.1 내지 50 mg/kg일 수 있다. 이러한 범위 내에서, 일부 실시 형태에서, 투여량은 1일 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5, 또는 5 내지 50 mg/kg일 수 있다. 경구 투여의 경우, 일부 실시 형태에서, 조성물은 1.0 내지 1000 밀리그램의 활성 성분, 예컨대, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, 및 1000 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 결정질 형태는 다음 경로 중 어느 하나에 의해 제약 조성물로서 투여될 것이다: 경구; 전신(예를 들어, 경피, 비강내, 또는 좌약에 의해); 국소; 또는 비경구(예를 들어, 근육내, 정맥내, 또는 피하) 투여. 예시적으로, 조성물은 정제, 캡슐, 반고체, 분말, 지속 방출 제형, 장용 코팅 또는 지연 방출 제형, 용액, 현탁액, 엘릭서, 에어로졸, 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있다.
본원에 언급된 모든 간행물 및 특허는 마치 각각의 개별 간행물 또는 특허가 구체적이고 개별적으로 참고로 포함되는 것으로 표시된 것처럼 그 전체가 참고로 포함된다.
군의 적어도 하나의 구성원들 사이에 "또는" 또는 "및/또는"을 포함하는 청구항 또는 설명은, 문맥상 상충되거나 달리 명백하지 않은 한, 군의 구성원들 중 하나, 하나 초과, 또는 전부가 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 그에 이용되거나, 그와 관련되는 경우에 충족되는 것으로 간주된다. 본 발명은, 군의 정확히 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 그에 이용되거나, 그와 관련되는 실시 형태를 포함한다. 본 발명은, 군의 하나 초과 또는 전체 구성원이 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 그에 이용되거나, 그와 관련되는 실시 형태를 포함한다.
또한, 본 발명은 열거된 청구항들 중 적어도 하나로부터의 적어도 하나의 제한, 요소, 조항 및 설명 용어가 다른 청구항 내에 도입되는 모든 변형, 조합 및 순열을 포함한다. 예를 들어, 다른 청구항에 종속된 임의의 청구항은 동일한 기본 청구항에 종속된 다른 청구항에서 발견되는 하나 이상의 제한을 포함하도록 수정될 수 있다. 요소가 목록으로 제시되는 경우(예컨대 마쿠시(Markush) 군 형식), 요소의 각 하위 군이 또한 개시되며 임의의 요소(들)가 군에서 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명, 또는 발명의 양태가 특정 요소 및/또는 특징을 포함하는 것으로 언급되는 경우, 본 발명의 실시 형태 또는 본 발명의의 양태는 그러한 요소 및/또는 특징으로 이루어지거나 본질적으로 이루어짐을 이해해야 한다. 단순함을 위해, 이러한 실시 형태는 본원에 정확히 동일하게 구체적으로 제시되어 있지 않다. 범위가 주어진 경우, 종점이 포함된다. 또한, 달리 언급되지 않는 한 또는 문맥상 그리고 당업자의 이해로부터 명백하지 않은 한, 범위로 표시된 값들은, 문맥상 명백히 달리 언급되지 않은 한, 본 발명의 상이한 실시 형태들에서 언급된 범위 내의 임의의 특정한 값 또는 하위범위를 해당 범위의 하한의 단위의 1/10까지 취할 수 있다.
당업자는 단지 통상적인 실험을 이용하여 본원에서 기술된 발명의 구체적인 실시 형태에 대한 여러 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물을 하기 청구범위에 포함시키고자 한다.
실시예
하기 실시예는 예시하고자 하는 것으로서 어떠한 방식으로도 본 개시를 제한하지 않는다.
분석 방법 1: 분말 X-선 회절
분말 X-선 회절은 Cu-Kα1 방사선으로 작동하는 Mythen1K 검출기가 장착된 Stoe Stadi P 회절계를 사용하여 수행될 수 있다. 이 기기를 사용한 측정은 40 kV의 튜브 전압 및 40 mA 튜브 출력의 투과에서 수행될 수 있다. 곡선형 Ge 모노크로메이터는 Cu-Kα1 방사선을 사용하여 테스트하는 데 사용될 수 있다. 하기 파라미터가 설정될 수 있다: 0.02° 2θ 단계 크기, 12 s 단계 시간, 1.5~50.5° 2 θ 스캐닝 범위, 및 1°2 θ 검출기 단계 (단계 스캔에서 검출기 모드). 전형적인 샘플 준비를 위해, 약 10 mg의 샘플을 두 개의 아세테이트 포일 사이에 놓고 Stoe 투과 샘플 홀더에 장착한다. 측정 동안 샘플을 회전시킨다. 모든 샘플 준비 및 측정은 주위 공기 분위기에서 수행될 수 있다.
분석 방법 2: 분말 X-선 회절(PXRD) PANalytical
PXRD 회절도는 Ni-필터링된 Cu Ka (45 kV/40 mA) 방사선과 0.03o 2q의 단계 크기 및 X'celeratorTM RTMS(실시간 다중-스트립) 검출기를 사용하여 PANalytical X’Pert Pro 회절계에서 획득할 수 있다. 입사 빔 측의 구성은 다음일 수 있다: 가변 발산 슬릿(10 mm 조사 길이), 0.04 rad Soller 슬릿, 고정 산란-방지 슬릿(0.50o) 및 10 mm 빔 마스크. 회절 빔 측의 구성은 다음일 수 있다: 가변 산란-방지 슬릿(10 mm 관찰 길이) 및 0.04 rad Soller 슬릿. 샘플은 배경이 없는 Si 웨이퍼 상에 평평하게 장착된다.
분석 방법 3: 시차 주사 열량법(DSC)
DSC는 40 mL/min N2 퍼지 하에서 냉장 냉각 시스템 및 오토샘플러가 구비된 TA Instruments Q100 또는 Q2000 시차 주사 열량계를 사용하여 수행될 수 있다. 스크리닝 샘플의 DSC 서모그램은 크림핑된 Al 팬에서 15 ℃/min으로 얻어질 수 있다.
분석 방법 4: 열중량 분석(TGA)
TGA 서모그램은 Pt 또는 Al 팬에서 40 mL/min N2 퍼지 하에 TA Instruments Q50 열중량 분석기를 사용하여 얻어질 수 있다. 스크리닝 샘플의 TGA 서모그램은 15 ℃/min으로 얻어질 수 있다.
분석 방법 5: IR 오프-가스 검출을 이용한 열중량 분석(TGA-IR)
TGA-IR은 가스 유동 셀 및 DTGS 검출기를 갖는 외부 TGA-IR 모듈이 장착된 Nicolet 6700 FT-IR 분광계(Thermo Electron)에 인터페이스된 TA Instruments Q5000 열중량 분석기를 사용하여 수행될 수 있다. TGA는 Pt 또는 Al 팬에서 25 mL/min N2 유동 및 15oC/min의 가열 속도로 수행될 수 있다. IR 스펙트럼은 각 시점에 4 cm-1 해상도 및 32회 스캔으로 수집될 수 있다.
분석 방법 6: 푸리에 변환 적외선 분광법(TG-FTIR)
열중량 측정은 Bruker FTIR Spectrometer Vector 22(핀홀을 갖는 샘플 팬, N2 분위기, 가열 속도 10℃/min)에 결합된 Netzsch Thermo-Microbalance TG 209를 사용하여 수행될 수 있다.
일반적인 방법:
화합물 (I)에 대한 다형체 연구의 일부로서 몇몇 결정화 실험을 수행하였다. 실험은 현탁액 평형 실험, 침전, 냉각 결정화, 및 증기 확산 실험과 같은 다양한 결정화 기술을 포함하였다.
실시예 1: 화합물 (I)의 결정질 형태 A의 제조
98 mg의 비정질 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴을 실온에서 400 μL의 이소프로필 아세테이트에 용해시켰다. 1일의 교반 후에, 매우 진한 현탁액이 얻어졌다. 추가 700 μL의 이소프로필 아세테이트를 첨가하고, 2시간의 교반 후에, 현탁액을 여과하여(원심분리 유닛 필터, PTFE, 0.22 μm) 결정질 형태 A를 얻었다.
실시예 2: 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B의 제조
96 mg의 비정질 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴을 0.3 mL 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 얻어진 용액에 NaCl을 시딩하고 실온에서 교반하였다. 하룻밤 교반한 후에, 혼탁한 용액을 얻었고 5분 동안 음파 처리하였다. 추가 2일의 교반 후에, 현탁액을 얻었고 여과하여(원심분리 유닛 필터, PTFE, 0.22 μm) 결정질 형태 B를 얻었다.
실시예 3: 95% 내지 99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B의 대안적인 제조
3.64 g의 비정질 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴을 실온(RT)에서 에틸 아세테이트(EtOAc)(11 mL)에 용해시키고 결정질 형태 A(20 mg) 및 결정질 형태 A와 B의 혼합물(60 mg)을 시딩하였다. 시드는 지속되었다. 얻어진 슬러리를 RT에서 3일 동안 교반하였다. 헵탄(33 mL)을 적가하고(연속적으로), 슬러리를 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고 진공 하에 30 ℃에서 16시간 동안 건조시켜 3.5 g의 결정질 형태 B(94% 수율)를 얻었다.
실시예 4: >99%의 (E)-이성질체를 포함하는 화합물 (I)의 결정질 형태 B의 대안적인 제조
430 g의 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(화합물 (I))의 형태 C를 대략 15 ℃에서 에탄올(4.1L)과 조합하여 슬러리를 형성하였다. 이어서 형태 B 시드 결정을 첨가하고(대략 5 중량%까지), 슬러리를 대략 2일 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고 열을 사용하여 진공 하에 건조시켜 화합물 (I)의 결정질 형태 B 대략 300 g을 얻었다(74% 수율).
실시예 5: 화합물 (I)의 결정질 형태 C의 제조
100 mg의 비정질 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴을 아세토니트릴(MeCN)(0.5 mL; 5 vol)과 조합하였다. 용액에 화합물 (I)의 결정질 형태 B를 시딩하고 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 약 48시간에, 진한 백색 자유-유동 슬러리를 얻었고, 결정질 형태 C인 것으로 결정되었다. 추정 수율: >50%.
실시예 6: 화합물 (I)의 결정질 형태 C의 대안적인 제조 1
61.2 mg의 비정질 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴, 및 49.8 mg의 결정질 형태 A와 B의 혼합물을 400 μL의 아세토니트릴/t-부틸 메틸 에테르(TBME) (1:1) 혼합물에 실온에서 현탁시켰다. 10분의 교반 후에, 현탁액에 결정질 형태 A를 시딩하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후에, 추가 400 μL의 아세토니트릴/TBME (1:1) 혼합물을 첨가하였다. 실온에서 5일 교반한 후에, 매우 진한 현탁액을 얻었고 600 μL의 아세토니트릴/TBME (1:1) 혼합물을 첨가하였다. 총 2주의 교반 후에, 현탁액을 여과하고(원심분리 유닛 필터, PTFE, 0.22 μm), 회수된 고체를 공기 중에서 대략 1시간 동안 건조시켜 결정질 형태 C를 제공하였다.
실시예 7: 화합물 (I)의 결정질 형태 C의 대안적인 제조 2
9.3 g의 비정질 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴을 MeCN(93 mL; 10 vol)과 조합하였다. 용액에 결정질 형태 C의 시드 결정(35 mg)을 시딩하고 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 2시간 후에 침전이 관찰되었다. 고체를 여과를 통해 분리하고 진공 하에 30℃에서 1시간 동안 건조시켜 결정질 형태 C를 얻었다. 수율: 76%.
실시예 8: 화합물 (I)의 결정질 형태 C의 대안적인 제조 3
100 mg의 비정질 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴을 MeCN/MTBE (1:1; 1.4 mL)와 조합하였다. 용액에 결정질 형태 B의 시드 결정을 시딩하였다. 시드가 용해되었다. 이어서, 용액에 결정질 형태 A 및 B의 시드 결정의 혼합물을 시딩하고 48시간 동안 교반하였다. 유의미한 침전은 관찰되지 않았다. 이어서, 용액에 결정질 형태 C의 시드 결정을 시딩하였다. 약간의 증점이 관찰되었다. 용액을 5일 동안 교반하였고, 여과에 의해 얻어진 침전물은 결정질 형태 C였다. 수율: 42%.
실시예 9: 단결정 X-선 회절
작은 병에서 화합물 (I)(10.2 mg)을 내부 용매(아세토니트릴)로 용해시킨 다음, 외부 용매(이소프로필 에테르)를 갖는 더 큰 병에 작은 병을 넣고 4℃에서 15일 동안 방치하여 단결정을 성장시켰다. 흑연-단색화 MoKα (λ = 0.71073 Å) 방사선을 사용하여 Bruker D8 Venture DUO 회절계에서 단결정 X-선 회절 데이터를 수집하였다. 결정을 MiTeGen MicroMount에 장착하고 Oxford Cryosystems 800 저온 장치를 사용하여 200(2) K에서 수집하였다. 오메가 및 파이 스캔을 사용하여 데이터를 수집하고 APEX3 소프트웨어 제품군 및 WinGX 게시 루틴을 사용하여 Lorentz 및 편광 효과에 대해 수정하였다(Farrugia, 2005). 모든 이미지는 Windows용 Ortep-3을 사용하여 준비되었다.
단결정은 삼사정계의 P-1 공간군을 나타내었다. 다음 단위 셀 치수가 측정되었다:
a = 10.6741(13) Å α = 93.654(3)°.
b = 12.7684(16) Å β = 104.400(3)°.
c = 14.5287(15) Å γ = 105.476(4)°.

Claims (41)

  1. 화합물 (I)의 결정질 형태 A:
    Figure pct00018
    (I)
    (상기 식에서, C*는 입체화학 중심임).
  2. 제1항에 있어서, 5.6 ± 0.2, 12.7 ± 0.2, 16.5 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 17.7 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 20.7 ± 0.2, 22.2 ± 0.2, 및 24.4 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 3개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 형태 A.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 도 1의 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 형태 A.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약 146 ℃ 내지 약 147 ℃에서 피크 흡열(용융 온도)을 갖는 DSC 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태 A.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약 140.6 ℃ 내지 약 141.2 ℃에서 용융 개시를 나타내는 DSC 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태 A.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 열중량 분석에 의해 25 ℃ 내지 200 ℃에서 1.0 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 하는, 결정질 형태 A.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 95% 상대 습도(RH)에서 저장 시 1% 미만의 물 함량을 특징으로 하는, 결정질 형태 A.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (I)의 적어도 95%는 (E) 이성질체인, 결정질 형태 A.
  9. 다음을 포함하는 방법에 의해 제조되는 화합물 (I)의 결정질 형태 A:
    이소프로필 아세테이트를 비정질 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴에 첨가하여 용액을 형성하는 단계;
    용액을 교반하여 침전물을 형성하는 단계; 및
    여과에 의해 결정질 형태 A를 단리하는 단계.
  10. 화합물 (I)의 결정질 형태 B:
    Figure pct00019
    (I)
    (상기 식에서, C*는 입체화학 중심임).
  11. 제10항에 있어서, 10.8 ± 0.2, 15.3 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 17.9 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 22.0 ± 0.2, 및 22.9 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 3개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 형태 B.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 화합물 (I)의 적어도 >99%는 (E) 이성질체인, 결정질 형태 B.
  13. 제10항 또는 제11항에 있어서, 화합물 (I)의 95% 내지 99%는 (E) 이성질체인, 결정질 형태 B.
  14. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 도 4b의 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 형태 B.
  15. 제10항, 제11항, 또는 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 도 4a의 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 형태 B.
  16. 제10항 내지 제12항 또는 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약 144 ℃ 내지 약 146 ℃에서 피크 흡열(용융 온도)을 갖는 DSC 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태 B.
  17. 제10항 내지 제12항, 제14항, 또는 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 약 139.3 ℃에서 용융 개시를 나타내는 DSC 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태 B.
  18. 제10항, 제11항, 제13항, 또는 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 약 141 ℃ 내지 약 142 ℃에서 피크 흡열(용융 온도)을 갖는 DSC 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태 B.
  19. 제10항, 제11항, 제13항, 제15항, 또는 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 약 131.8 ℃ 내지 약 132.4 ℃에서 용융 개시를 나타내는 DSC 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 형태 B.
  20. 제10항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 95% 상대 습도(RH)에서
    저장 시 1.3% 미만의 물 함량을 특징으로 하는, 결정질 형태 B.
  21. 다음을 포함하는 방법에 의해 제조되는 화합물 (I)의 결정질 형태 B:
    에틸 아세테이트를 비정질 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴에 첨가하여 용액을 형성하는 단계;
    용액에 염화나트륨을 시딩하고 용액을 교반하여 현탁액을 얻는 단계;
    현탁액의 여과에 의해 결정질 형태 B를 단리하는 단계.
  22. 다음을 포함하는 방법에 의해 제조되는 화합물 (I)의 결정질 형태 B:
    에탄올을 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 형태 C에 첨가하여 용액 또는 슬러리를 형성하는 단계;
    용액 또는 슬러리에 화합물 (I)의 형태 B의 시드 결정을 시딩하는 단계; 및
    여과에 의해 화합물 (I)의 결정질 형태 B를 단리하는 단계.
  23. 화합물 (I)의 결정질 형태 C:
    Figure pct00020
    (I)
    (상기 식에서, C*는 입체화학 중심임).
  24. 제23항에 있어서, 9.8 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 15.6 ± 0.2, 16.6 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 18.9 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, 및 21.6 ± 0.2로부터 선택되는 적어도 3개의 2-세타 값에서 신호를 갖는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 형태 C.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 도 7의 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는, 결정질 형태 C.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 약 118.5 ℃ 내지 약 119 ℃에서 피크 흡열(용융 온도)을 갖는 DSC 서모그램을 특징으로 하며, DSC 주사 속도는 15 ℃/min인, 결정질 형태 C.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 약 115.6 ℃ 내지 약 116 ℃에서 용융 개시를 나타내는 DSC 서모그램을 특징으로 하며, DSC 주사 속도는 15 ℃/min인, 결정질 형태 C.
  28. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 약 120.5 ℃ 내지 약 121 ℃에서 피크 흡열(용융 온도)을 갖는 DSC 서모그램을 특징으로 하며, DSC 주사 속도는 10 ℃/min인, 결정질 형태 C.
  29. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 약 118 ℃ 내지 약 118.5 ℃에서 용융 개시를 나타내는 DSC 서모그램을 특징으로 하며, DSC 주사 속도는 10 ℃/min인, 결정질 형태 C.
  30. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (I)의 적어도 95%는 (E) 이성질체인, 결정질 형태 C.
  31. 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, P-1 공간군을 특징으로 하는, 결정질 형태 C.
  32. 제23항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 200(2) K에서 하기 단위 셀 치수를 특징으로 하는, 결정질 형태 C:
    a = 10.6741 Å α = 93.654°
    b = 12.7684 Å β= 104.400°
    c = 14.5287 Å γ = 105.476°.
  33. 다음을 포함하는 방법에 의해 제조되는 화합물 (I)의 결정질 형태 C:
    아세토니트릴을 비정질 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴에 첨가하여 용액을 형성하는 단계;
    용액에 화합물 (I)의 결정질 형태 B를 시딩하여 혼합물을 형성하고 혼합물을 교반하여 슬러리를 얻는 단계; 및
    슬러리를 여과하여 결정질 형태 C를 단리하는 단계.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 결정질 형태로부터 선택되는 화합물 (I)의 적어도 하나의 결정질 형태; 및
    적어도 하나의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는, 제약 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 제약 조성물은 고체 경구 조성물의 형태인, 제약 조성물.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 제약 조성물은 정제 또는 캡슐의 형태인, 제약 조성물.
  37. 포유류에서 브루톤 티로신 키나제(Bruton’s tyrosine kinase, BTK)를 억제하는 방법으로서, 상기 BTK 억제를 필요로 하는 포유류에 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 결정질 형태로부터 선택되는 적어도 하나의 결정질 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  38. 브루톤 티로신 키나제(BTK)에 의해 매개되는 질환의 치료를 필요로 하는 포유류에서 이러한 질환을 치료하는 방법으로서, 포유류에 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 결정질 형태로부터 선택되는 적어도 하나의 결정질 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  39. 심상성 천포창 또는 낙엽성 천포창의 치료를 필요로 하는 포유류에서 심상성 천포창 또는 낙엽성 천포창을 치료하는 방법으로서, 포유류에 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 결정질 형태로부터 선택되는 적어도 하나의 결정질 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  40. 면역성 혈소판감소증의 치료를 필요로 하는 포유류에서 면역성 혈소판감소증을 치료하는 방법으로서, 포유류에 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 결정질 형태로부터 선택되는 적어도 하나의 결정질 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  41. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 포유류는 인간인, 방법.
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