KR20220127859A - Ccr5 양성 전이성 암 치료를 위한 ccr5 결합제 - Google Patents

Ccr5 양성 전이성 암 치료를 위한 ccr5 결합제 Download PDF

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KR20220127859A
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사이토딘 인크.
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Abstract

본 개시내용은 CCR5+ 전이성 암의 치료 또는 예방에서의 CCR5 결합제, 예컨대, 레론리맙의 용도에 관한 것이다. 본원에서는 대상체에게 유효량의 CCR5 결합제, 예컨대, 레론리맙을 투여함으로써 전이성 유방암에 대해 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

CCR5 양성 전이성 암 치료를 위한 CCR5 결합제
서열 목록에 관한 진술
본 출원과 연관된 서열 목록은 서류 사본 대신 텍스트 포맷으로 제공되며, 이는 본 명세서에 참조로 포함된다. 서열 목록을 포함하는 텍스트 파일의 파일명은 230042_431WO_SEQUENCE_LISTING.txt이다. 텍스트 파일은 16 KB이며, 2021년 1월 7일에 작성되었고, EFS-Web을 통해 전자적으로 제출되고 있다.
유방암은 계속해서 여성 이환 고형 종양 중 가장 흔한 것으로, 2번째로 높은 여성의 암 관련 사망 원인이다. 전이는 유방암 환자의 주요 사망 원인이다. 현재로서는 특별히 전이 프로세스에 대한 치료법은 없다.
유방암 환자 중 10 내지 15%는, 각각 내분비 요법 및 항-HER2 제제의 공지된 표적인 에스트로겐 수용체 (ER), 프로게스테론 수용체 (PgR) 및 인간 표피 성장 인자 수용체-2 (HER-2) 발현의 결여로 정의되는 삼중 음성 유방암 (TNBC)을 앓는다. TNBC 중 대략 70-84%는 기저 유사 종양이고; 반대로, 기저 유사 종양 중 약 70%는 TNBC이다 (Nielson 2004, Prat 2011, Prat 2013).
TNBC를 앓는 환자는 다른 유방암 서브군과 비교하여 단축된 전체 생존 (OS) 및 무질환 생존 (DFS)과 함께, 더 젊은 연령, 높은 조직학적 등급, 증가된 유사분열 수, 높은 비율의 p53 돌연변이 및 비침윤성 변연을 특징으로 하는 임상적으로 관련성이 매우 높은 환자 군이다 [Dawood, 2011] [Engstrom, 2013] [Malorni, 2012]. 이러한 이유로 TNBC는 유방암 환자 중 불균형적으로 높은 비율의 전이, 특히, 원격 재발 및 사망의 원인이 된다. 더욱이, 더 젊은 여성에서 TNBC는 각각 재발 및 사망 위험이 높고, 더 자주 발생하는 것으로 설명되었으며, 사망의 최고 발병률은 1차 진단 후 3년이다. 재발 패턴은 다른 유방암 서브타입에 비해 내장 기관에서 더 자주 범발하고, 뼈에서는 덜 흔하게 범발한다 [Foulkes, 2010].
호르몬 수용체 양성 유방암과 비교하여 TNBC는 공격적인 자연사를 가지며, 예후는 더 불량하다 [Lebert 2018]. 진단시, TNBC 종양은 T2 또는 T3이고, 림프관 침범에 대해 양성이며, 이미 림프절로 전이되었을 가능성이 더 높다 [Dent 2007]. 전이성 TNBC (mTNBC)는 유방암 환자 중 불균형적으로 높은 비율의 전이, 특히, 원격 재발 및 사망의 원인이 된다. 현재로서는 특별히 전이 프로세스에 대한 치료법은 없다.
화학요법은 여전히 TNBC 환자를 위한 주요 치료 옵션이며, 표준 치료는 예컨대, 화학요법 및 방사선요법과 같은 보조 요법을 동반하는 수술이다. TNBC가 다른 서브타입의 유방암보다 예컨대, 탁산 및 안트라사이클린과 같은 화학요법제에 더 잘 반응하지만, 예후는 여전히 불량하다. 변형으로, 선행 항암화학요법은 삼중 음성 유방암에 빈번하게 사용된다 [Hudis 2011]. 이를 통해 유방 보존 수술이 더 높은 비율로 이루어지고, 화학요법에 대한 반응을 평가함으로써 화학요법에 대한 특정 암의 개별 반응성에 대한 중요한 단서를 제공한다.
표적 수용체, 예컨대, ER, PGR, 및 HER-2의 손실에 기인하여, TNBC 환자는 호르몬 또는 트라스투주맙 기반 요법으로부터 이익을 얻지 못하고 있다. 따라서, 수술 및 화학요법은 개별적으로 또는 조합하여 사용할 수 있는 유일한 방식인 것으로 보인다. 현재까지, 백금, 표적화된 EGFR 및 VEGF 억제제, 및 PARP 억제제와 같은 DNA 손상제를 비롯한 다중의 접근법이 삼중 음성 유방암 환자의 치료를 개선시키고자 하는 의도로 시도되고 있지만; 어느 것도 예상만큼 임상적으로 성공적이지 않았으며, 더 많은 표적화 요법이 개발 및 탐구되어야 한다 [Aysola 2013]. 따라서, 전이성 TNBC는 클리닉에서 요구가 충족되지 못했고, 치료 요법이 입증되지 못한 복잡한 질환이다.
도 1a, 도 1b, 도 1c, 도 1d, 도 1e 및 도 1f는 마우스 모델에서 폐 전이의 마라비록 억제를 보여준다. 도 1a는 시간 경과에 따른 마라비록으로 처리된 마우스에 대한 마우스 폐 전이 이미지를 보여준다. 도 1b는 시간 경과 동안 매주 수행하는 광자 플럭스 측정을 보여준다. 도 1c는 폐 종양의 존재를 보여준다. 도 1d는 종양을 앓는 마우스의 비율(%) 플롯이다. 도 1e는 종양으로 커버된 슬라이드 부위의 조직학적 염색을 보여준다. 도 1f는 종양 면적을 보여준다.
도 2는 낮은 CCR5 발현 (상위 라인) 및 높은 CCR5 발현 (하위 라인)으로 계층화된 결절-음성 유방암에 대한 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 분석을 보여준다.
도 3a 및 도 3b는 폐암, 유방암, 및 방광암 샘플 중 종양 미세환경으로부터 단리된 Treg 상의 CCR5 발현을 보여준다. 도 3a는 FACS 분석의 히스토그램을 보여주는 것이고, 도 3b는 샘플 중 집단의 비율(%)을 보여준다.
도 4a, 도 4b, 및 도 4c는 삼중 음성 유방암을 앓는 제1 대상체로부터의 조직 샘플에서 CCR5에 대한 면역조직화학적 염색을 보여준다.
도 5는 연구에 등록한 환자 D에 대해 보고된 유해 사례를 보여준다.
도 6은 단일 환자 긴급 사용 연구에서 환자 A의 병변 및 결절 크기 (cm 또는 mm)의 측정값을 보여준다. 유방 및 간에서 병변 및 결절을 측정하였고; 전이 또한 정성적으로 설명된다.
도 7a 및 도 7b는 단일 환자 긴급 사용 연구에서 환자 A로부터의 개별 CAML 상의 CCR5 (도 7a) 및 PD-L1 (도 7b)의 단백질 발현 수준을 보여준다. 발현은 유세포 분석법에 의해 측정되었고, 평균 형광 강도 (MFI)로 기록되었다. CCR5 MFI ("CCR5 INT")는 실험 값에서 음성 대조군 샘플의 배경 신호를 감산함으로써 계산되었다. CAML 크기도 측정하고, μM 단위로 기록하였다.
도 8은 단일 환자 긴급 사용 연구에서 환자 A로부터의 조직 샘플 중 CCR5에 대한 면역조직화학적 염색을 보여준다.
도 9는 인간화 버전의 마우스 항-CCR5 항체 PA14의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열 (서열식별번호(SEQ ID NO:) 1) 및 이를 코딩하는 핵산 서열 (서열식별번호 2)을 보여준다. CDR은 밑줄체로 표시되어 있다.
도 10은 본 발명에 따른 인간화 버전의 마우스 항-CCR5 항체 PA14의 제1 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열 (서열식별번호 3), 및 이를 코딩하는 핵산 서열 (서열식별번호 4)을 보여준다. 이 중쇄 가변 영역은 본원에서 PRO 140 #2로 명명된 항체에 존재한다. CDR은 밑줄체로 표시되어 있다.
도 11은 본 발명에 따른 인간화 버전의 마우스 인간화 항-CCR5 항체 PA14의 제2 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열 (서열식별번호 5), 및 이를 코딩하는 핵산 서열 (서열식별번호 6)을 보여준다. 이 중쇄 가변 영역은 본원에서 PRO 140 #1로 명명된 항체에 존재한다. CDR은 밑줄체로 표시되어 있다.
전이가 유방암 환자의 주요 사망 원인이지만, 현재로서는 전이 프로세스에 대해 이용가능한 치료는 없다. 따라서, 전이성 유방암을 비롯한 전이성 암에 대해 더 우수한 치료가 요구되고 있다. 본원에서는 대상체에게 유효량의 CCR5 결합제, 예컨대, 레론리맙을 투여함으로써 전이성 유방암에 대해 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
임상전 및 임상 데이터는 케모카인 수용체 및 그의 리간드 (화학유인물질 또는 화학주성 시토카인으로도 지칭)가 특정 기관에 의한 암 세포 친화성 프로세스에 관여한다는 것을 시사하였다 [Moser, 2001] [Neagu, 2015] [Velasco-Velazquez, 2012]. C-C 케모카인 수용체 5형 (CCR5)은 탈분화 및 형질전환 프로세스 동안 종양 세포의 표면에서 선택적으로 재발현된다 (velasco-velazquez-2012). 벨라스코-벨라스케스(Velasco-Velazquez) 등은 2,254개의 유방암 샘플을 포함하는 조합된 마이크로어레이 데이터베이스의 분석을 평가하였고, CCL5/CCR5의 발현이 루미날 서브타입과 비교하여 유방암의 기본 서브타입에서 더 높다고 밝혔다 (샘플의 58% 이상) [Velasco-Velazquez, 2012]. CCR5는 CCR5 억제제에 의해 차단된 유방암 세포의 시험관내 침윤 및 전이를 유도하기에 충분한 것으로 나타났다 [velasco-velazquez-2012]. 예컨대, 마라비록과 같은 CCR5 억제제는 유방암 종양 모델에서 폐 전이를 효과적으로 차단하였다 [섹션 4 참조].
레론리맙 (PRO 140)을 비롯한 CCR5 결합제는 유방암 종양 모델에서 종양 부피의 유의적인 감소를 보여준다. CCR5가 잠재적인 역할을 하는 또 다른 암 특징은 DNA 수복 경로이다. 이러한 암 특징은 아폽토시스를 약화시키고, 화학요법 내성 및 종양 세포 불멸에 기여한다. 연구에 따르면 C-C 케모카인 리간드 5형 (CCL5)의 발현 변경과 유방암 환자에서의 질환 진행 사이에 상관관계가 있는 것으로 나타났다 [Luboshits, 1999] [Niwa, 2001] [Zhang, 2009].
CCR5 결합제, 예컨대, 길항제인 마라비록 및 비크리비록은 DNA 손상 화학요법제에 의해 매개되는 세포 사멸을 극적으로 증진시켰다. 단일 세포 분석 결과, CCR5가 PI3K/Akt, 리보솜 생물발생 및 세포 생존 신호전달을 지배하는 것으로 밝혀졌다 [Jiao-2018].
종양의 면역 조절에서 CCL5-CCR5 경로의 CCR5 차단의 역할이 최근 밝혀졌으며, 이 치명적인 질환을 표적화하는 새로운 지평을 제공하였다 [de Oliveira, 2017, Del Prete, 2017, Lanitis, 2017]. 생검의 CCR5에 대한 면역조직화학법을 통해 종양 뿐만 아니라, 종양 미세환경의 종양내 면역 세포에서 CCR5 발현을 보이는 환자를 선택적으로 선택할 수 있다.
예컨대, 레론리맙 (PRO 140)과 같은 하나 이상의 CCR5 결합제를 사용하는 표적 요법은 예컨대, 카르보플라틴과 같은 화학요법제의 DNA 가교 가닥 파단의 시너지에 기인하여 전체 반응률을 증가시키고, 레론리맙 (PRO 140)에 의한 CCR5 결합 다음의 DNA 수복을 감소시킬 수 있는 잠재능을 가질 수 있다
본원에 제공된 실시예에 제시된 바와 같이, 1b/2 상 시험에서 제1 환자로부터 얻은 데이터 결과, 레론리맙 치료 11주째 환자는 말초 혈액에서 검출가능한 순환 종양 세포 (CTC) 또는 추정 전이성 종양 세포를 보이지 않았고, 암 연관 세포 상에서의 CCR5 발현의 추가적으로 큰 감소를 보였다. 상기 환자 데이터는 또한 단 몇 주 치료 후에도 >20%의 종양 위축을 보였다. 추가로, 긴급 IND 프로토콜하의 HER2+ 전이성, 4기, MBC를 앓는 환자로부터 얻은 데이터에서는 레론리맙을 이용한 치료 동안 간, 폐 및 뇌에서 새로운 전이 스폿의 징후가 나타나지 않았다. 이 데이터는 임박한 새로운 치료 옵션이 필요한 치명적인 질환인 전이성 유방암 환자의 놀라운 개선을 입증한다.
본 개시내용을 보다 상세하게 설명하기 전에, 본원에서 사용되는 특정 용어의 정의를 제공하는 것이 그를 이해하는 데 도움이 될 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 개시내용 전역에 걸쳐 추가 정의가 기술된다.
본 설명에서, 임의의 농도 범위, 비율(%) 범위, 비 범위 또는 정수 범위는 달리 명시되지 않는 한, 언급된 범위 내의 임의의 정수 값 및 적절한 경우, 그의 분수 (예컨대, 정수의 1/10 내지 1/100)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 예컨대, 용량과 같은 임의의 물리적 특징과 관련하여 본원에서 언급된 임의의 수치 범위는 달리 명시되지 않는 한, 언급된 범위 내의 임의의 정수를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "약"은 달리 명시되지 않는 한, 명시된 범위, 값 또는 구조의 ± 20%를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "하나"는 열거된 구성요소 중 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 대안(예: 예컨대, "또는")의 사용은 둘 중 하나 또는 그 둘 모두, 또는 대안과 그의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 바, "포함하다(include)," "갖다" 및 "포함하다(comprise)"라는 용어는 동의어로 사용되며, 상기 용어 및 그의 변형은 비제한적인 것으로 해석되도록 의도된다.
"본질적으로 구성된"이라는 용어는 청구범위의 범주를 특정 물질 또는 단계로 제한하거나, 청구된 발명의 기본적인 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것으로 제한한다. 예를 들어, 도메인, 영역, 또는 모듈, 또는 단백질의 아미노산 서열이, 조합하여 도메인, 영역, 또는 모듈 또는 단백질 길이의 최대 20% (예컨대, 최대 15%, 10%, 8%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1%)에 기여하고, 도메인(들), 영역(들), 모듈(들), 또는 단백질의 활성 (예컨대, 결합 단백질의 표적 결합 친화성)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 (즉, 50% 초과만큼, 예컨대, 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 또는 1% 이하만큼 활성을 감소시키지 않는) 확장, 결실, 돌연변이 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 경우 (예컨대, 아미노 말단 또는 카르복시 말단 또는 도메인 사이의 아미노산), 단백질 도메인, 영역 또는 모듈 (예컨대, 결합 도메인, 힌지 영역, 링커 모듈) 또는 (하나 이상의 도메인, 영역 또는 모듈을 가질 수 있는) 단백질은 특정 아미노산으로 "본질적으로 구성"된 것이다.
본 개시내용의 항체, 항원 결합 단편, 또는 조성물의 "치료 유효량" 또는 "유효량"은 통계상 유의적인 방식으로 임상 결과 개선; 종양 성장 저속화, 종양 부피 감소, 종양 형성 방지, 종양 전이 예방; 순환 종양 세포, 상피 중간엽 전이 세포, 및/또는 암 연관 대식세포 유사 세포 개수 감소; 질환과 연관된 증상의 경감 또는 완화; 증상 발생 감소; 삶의 질 개선; 무질환 상태 연장; 질환 정도 감소, 질환 상태 안정화; 질환 진행 지연; 관해; 생존; 또는 생존기간 연장을 비롯한 치료 효과를 가져오는 데 충분한 조성물의 양을 지칭한다. 단독으로 투여되는 개별 활성 성분을 언급할 때, 치료 유효량은 그 성분 또는 단독으로 그 성분을 발현하는 세포의 효과를 지칭한다. 조합을 언급할 때, 치료 유효량은 연속적으로, 순차적으로, 또는 동시에 투여되든 간에, 치료 효과를 가져오는 활성 성분을 발현하는 세포와 활성 성분 또는 조합된 보조 활성 성분의 조합된 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "안정" 또는 "안정 질환"은 진행성 질환에도, 부분 반응에도 그에 대한 기준을 충족하지 못하는 질환을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바, "진행성 질환"은 연구에서 최소 합계를 기준으로 취하였을 때, 최대 5개의 표적 병변 (2개의 병변/기관)의 직경의 합계가 적어도 20% 증가, 및 적어도 5 mm의 절대 병변 증가, 또는 새 병변의 출현을 지칭한다. 완전 반응은 모든 표적 병변의 소실이고, 부분 반응 (PR)은 표적 병변 합계가 적어도 30% 감소되는 것으로 정의된다. 안정 질환은 진행성 질환에도, 부분 반응에도 그에 대한 기준을 충족하지 못하는 것으로 정의된다.
본원에서 사용되는 바, "케모카인"은 백혈구 운동을 자극할 수 있는 시토카인을 의미한다. 케모카인은 2개의 아미노 말단 시스테인 잔기가 바로 인접하거나, 또는 하나의 아미노산에 의해 분리되어 있는지에 따라, cys-cys 또는 cys-X-cys로 특징화될 수 있다. 이는 CCL5 (RANTES로도 공지), MIP-1α, MIP-1β 또는 SDF-1 또는 유사한 활성을 갖는 또 다른 케모카인을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, "케모카인 수용체"는 케모카인에 결합하는 7-막통과 스패닝 세포 표면 단백질의 상동 패밀리의 구성원을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "CCR5" 또는 "CD195"로도 공지된, "C-C 케모카인 수용체 5"는 C-C 케모카인 군에 대한 케모카인 수용체로서 작용하는, 림프구 (예컨대, NK 세포, B 세포, T 세포), 대식세포, 수지상 세포, 호산구, 및 미세아교세포 상에 발현된 G 단백질-커플링된 수용체를 지칭한다. CCR5의 동족 리간드로는 CCL3, CCL4, CCL3L1, 및 CCL5를 포함한다. 일부 실시양태에서, CCR5는 인간 CCR5를 지칭한다. 일부 실시양태에서, CCR5는 NCBI 참조 서열: NP_000570.1 (서열식별번호 15)에 제공된 아미노산 서열을 갖는 단백질을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "항체"는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하고, 항원을 인식하는 면역글로불린 분자를 의미한다. 면역글로불린 분자는 IgA, 분비 IgA, IgG 및 IgM을 포함하나, 이에 제한되지 않는 일반적으로 공지된 부류 또는 이소타입 중 임의의 것으로부터 유래할 수 있다. IgG 서브부류는 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이는 예로서, 자연적으로 발생된 및 비-자연적으로 발생된 항체, 둘 모두를 포함한다. 구체적으로, "항체"는 폴리클로날 및 모노클로날 항체, 및 그의 1가 및 2가 단편을 포함한다. 추가로, "항체"는 키메라 항체, 완전 합성 항체, 단일 쇄 항체, 및 그의 단편을 포함한다. 임의적으로, 항체는 검출가능한 마커로 표지될 수 있다. 검출가능한 마커는 예를 들어, 방사성 또는 형광성 마커를 포함한다. 항체는 인간 또는 비인간 항체일 수 있다. 비인간 항체는 인간에서 그의 면역원성을 감소시키기 위한 재조합 방법에 의해 인간화될 수 있다. 항체를 인간화하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 바, "mAb"로도 명명되는 "모노클로날 항체"는 1차 서열이 본질적으로 동일하고, 동일한 항원 특이성을 나타내는 항체 분자를 기술하는 데 사용된다. 모노클로날 항체는 하이브리도마, 재조합, 트랜스제닉, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기타 기술에 의해 생성될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "중쇄"는 1개의 가변 도메인 (VH) 및 3 또는 4개의 불변 도메인 (CH1, CH2, CH3 및 CH4)으로 구성된 항체 분자의 더 큰 폴리펩티드, 또는 그의 단편을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "경쇄"는 1개의 가변 도메인 (VL) 및 1개의 불변 도메인 (CL)으로 구성된 항체 분자의 더 작은 폴리펩티드, 또는 그의 단편을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, 항체의 "결합 단편" 또는 "항원 결합 단편 또는 일부"는, 단편 항원 결합 (Fab) 단편, F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fv 단편, 재조합 IgG (rIgG) 단편, 단일 쇄 항체 단편 (단일 쇄 가변 단편 (scFv) 포함), 및 단일 도메인 항체 (예컨대, sdAb, sdFv, 나노바디) 단편을 비롯한, 무손상 항체에 의해 인식되는 항원 표적 분자에 결합할 수 있는 능력을 갖거나, 또는 보유하는 무손상 항체의 단편 또는 일부를 지칭한다. 본 용어는 면역글로불린의 유전적으로 조작 또는 달리 변형된 형태, 예컨대, 인트라바디, 펩티바디, 키메라 항체, 완전 인간 항체, 인간화 항체, 및 이종접합체 항체, 다중특이적, 예컨대, 이중특이적, 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 탠덤 디-scFv, 및 탠덤 트리-scFv를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "Fab"는 1개의 경쇄 및 중쇄의 일부로 구성된 면역글로불린의 1가 항원 결합 단편을 의미한다. 짧은 파파인 분해 또는 재조합 방법에 의해 수득될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "F(ab')2 단편"은 두 경쇄 모두 및 두 중쇄 모두의 일부로 구성된 면역글로불린의 2가 항원 결합 단편을 의미한다. 짧은 펩신 분해 또는 재조합 방법에 의해 수득될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "CDR" 또는 "상보성 결정 영역"은 항체의 가변 도메인 중 고도로 가변적인 아미노산 서열을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "인간화"는 CDR 영역 밖의 아미노산 중 일부, 그 대부분 또는 그 전부가 인간 면역글로불린 분자로부터 유래된 상응하는 아미노산으로 대체된 항체를 기술한다. 인간화 형태의 항체의 한 실시양태에서, CDR 영역 밖의 아미노산 중 일부, 그 대부분 또는 그 전부가 인간 면역글로불린 분자로부터의 아미노산으로 대체되었지만, 여기서, 하나 이상의 CDR 영역 내의 일부, 대부분 또는 모든 아미노산은 지역은 변경되지 않는다. 주어진 항원에 결합할 수 있는 항체의 능력을 폐기하지 않는 한, 아미노산의 작은 부가, 결실, 삽입, 치환 또는 변형이 허용된다. 적합한 인간 면역글로불린 분자는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA 및 IgM 분자를 포함할 것이다. "인간화" 항체는 원래 항체와 유사한 항원 특이성, 예컨대, 본 개시내용에서, CCR5에 결합할 수 있는 능력을 보유할 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 인간화 항체를 제조하는 방법을 알고 있을 것이다. 각종 공개문헌 (그 중 일부는 본 출원에서 참조로 포함된다)은 또한 인간화 항체를 제조하는 방법을 기술하고 있다. 예를 들어,미국 특허 번호 4,816,567에 기술된 방법은 한 항체의 가변 영역 및 또 다른 항체의 불변 영역을 갖는 키메라 항체의 제조를 포함한다. 미국 특허 번호 5,225,539는 인간화 항체의 제조를 위한 또 다른 접근법을 기술하고 있다. 상기 특허는 한 면역글로불린의 가변 영역의 CDR이 다른 특이성을 갖는 면역글로불린의 CDR로 대체되어 인간화 항체가 원하는 표적을 인식하지만, 인간 대상체의 면역계에 의해서는 유의적인 방식으로 인식되지 않는 인간화 항체를 제조하기 위한 재조합 DNA 기술의 용도를 기술한다. 구체적으로, CDR을 프레임워크에 이식하는 데 부위 지정 돌연변이유발법이 사용된다.
항체를 인간화하기 위한 다른 접근법은 인간화 면역글로불린을 제조하는 방법을 기술하는 미국 특허 번호 5,585,089 및 5,693,761 및 WO 90/07861에 기재되어 있다. 이들은 하나 이상의 CDR 및 공여자 면역글로불린으로부터의 가능한 추가 아미노산 및 수용 인간 면역글로불린으로부터의 프레임워크 영역을 가지고 있다. 상기 특허는 원하는 항원에 대한 항체의 친화도를 증가시키는 방법을 기술한다. 프레임워크의 일부 아미노산은 수용체가 아닌 공여자의 해당 위치에 있는 아미노산과 동일하도록 선택된다. 구체적으로, 이들 특허는 마우스 모노클로날 항체의 CDR을 인간 면역글로불린 프레임워크 및 불변 영역과 조합함으로써 수용체에 결합하는 인간화 항체를 제조하는 것을 기술하고 있다. 인간 프레임워크 영역은 마우스 서열과의 상동성이 최대화되도록 선택될 수 있다. 컴퓨터 모델을 사용하여 CDR 또는 특정 항원과 상호작용할 가능성이 있는 프레임워크 영역 중의 아미노산을 확인할 수 있고, 이어서, 상기 위치에서 마우스 아미노산을 사용하여 인간화 항체를 생성할 수 있다.
상기 미국 특허 번호 5,585,089 및 5,693,761 및 WO 90/07861 또한 인간화 항체를 디자인하는 데 사용될 수 있는 4개의 가능한 기준 또한 제안한다. 첫 번째 제안은 수용자에 대해 공여자 면역글로불린과 비정상적으로 상동성인 특정 인간 면역글로불린의 프레임워크를 사용하여 인간화하거나, 많은 인간 항체로부터의 컨센서스 프레임워크를 사용하는 것이었다. 두 번째 제안은 인간 면역글로불린의 프레임워크 중의 아미노산이 특이하고, 해당 위치에 있는 공여자 아미노산이 인간 서열에 대해 전형적인 것인 경우, 수용체가 아닌 공여자 아미노산이 선택될 수 있다. 세 번째 제안은 인간화 면역글로불린 쇄에서 3개의 CDR에 바로 인접한 위치에서 수용자 아미노산보다 공여자 아미노산이 선택될 수 있다는 것이었다. 네 번째 제안은 아미노산이 항체의 3차원 모델에서 CDR의 3A 내에 측쇄 원자를 가질 것으로 예측되고, CDR과 상호작용할 수 있을 것으로 예측되는 프레임워크 위치에서 공여자 아미노산 잔기를 사용하는 것이었다. 상기 방법은 단지 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인간화 항체를 제조하기 위해 사용할 수 있는 방법 중 일부를 예시한 것이다. 인간화 항체의 결합의 친화도 및/또는 특이성은 문헌 [Wu et al., J. Mol. Biol., 284:151 (1999)] 및 미국 특허 번호 6,165,793; 6,365,408; 및 6,413,774에 기술된 바와 같이 유도 진화 방법을 사용하여 증가될 수 있다.
인간화 항체의 가변 영역은 인간 면역글로불린의 면역글로불린 불변 영역의 적어도 일부에 연결될 수 있다. 한 실시양태에서, 인간화 항체는 경쇄 및 중쇄 불변 영역 둘 모두를 함유한다. 중쇄 불변 영역은 일반적으로 CH1, 힌지, CH2, CH3 및 때로는 CH4 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간화 항체의 불변 영역은 인간 IgG4 이소타입의 것이다. 본원에 개시된 항체 또는 결합 단편은 표지되거나, 또는 비표지될 수 있다. 비표지된 항체는 예컨대, 인간 면역글로불린 불변 영역에 특이적인 항체와 같은 인간화 항체와 반응성인 다른 표지된 항체 (제2 항체)와 조합하여 사용될 수 있다. 대안적으로, 항체는 직접 표지될 수 있다. 예컨대, 방사성핵종, 형광체, 효소, 효소 기질, 효소 보조인자, 효소 억제제, 리간드 (특히, 합텐) 등과 같은 매우 다양한 표지가 사용될 수 있다. 다수의 면역검정법 유형이 이용가능하며, CCR5 발현 세포의 검출, 또는 CCR5를 발현할 수 있는 세포 상에서의 CCR5 조정 검출에 대해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호 1과 적어도 70% 동일하거나, 서열식별번호 1과 적어도 75% 동일하거나, 서열식별번호 1과 적어도 80% 동일하거나, 서열식별번호 1과 적어도 85% 동일하거나, 서열식별번호 1과 적어도 90% 동일하거나, 또는 서열식별번호 1과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 영역 (VL)을 갖는 항-CCR5 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호 1과 70%-100% 동일하거나, 서열식별번호 1과 75%-100% 동일하거나, 서열식별번호 1과 80%-100% 동일하거나, 서열식별번호 1과 85%-100% 동일하거나, 서열식별번호 1과 90%-100% 동일하거나, 또는 서열식별번호 1과 91%-100% 동일한 경쇄 가변 항체 영역을 갖는 항-CCR5 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호 1의 아미노산 20-131과 적어도 70% 동일하거나, 서열식별번호 1의 아미노산 20-131과 적어도 75% 동일하거나, 서열식별번호 1의 아미노산 20-131과 적어도 80% 동일하거나, 서열식별번호 1의 아미노산 20-131과 적어도 85% 동일하거나, 서열식별번호 1의 아미노산 20-131과 적어도 90% 동일하거나, 또는 서열식별번호 1의 아미노산 20-131과 적어도 95% 동일한 경쇄 가변 영역 (VL)을 갖는 항-CCR5 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호 1의 아미노산 20-131과 70%-100% 동일하거나, 서열식별번호 1의 아미노산 20-131과 75%-100% 동일하거나, 서열식별번호 1의 아미노산 20-131과 80%-100% 동일하거나, 서열식별번호 1의 아미노산 20-131과 85%-100% 동일하거나, 서열식별번호 1의 아미노산 20-131과 90%-100% 동일하거나, 또는 서열식별번호 1의 아미노산 20-131과 91%-100% 동일한 경쇄 가변 항체 영역을 갖는 항-CCR5 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호 3과 적어도 70% 동일하거나, 서열식별번호 3과 적어도 75% 동일하거나, 서열식별번호 3과 적어도 80% 동일하거나, 서열식별번호 3과 적어도 85% 동일하거나, 서열식별번호 3과 적어도 90% 동일하거나, 또는 서열식별번호 3과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 영역 (VH)을 갖는 항-CCR5 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호 3과 70%-100% 동일하거나, 서열식별번호 3과 75%-100% 동일하거나, 서열식별번호 3과 80%-100% 동일하거나, 서열식별번호 3과 85%-100% 동일하거나, 서열식별번호 3과 90%-100% 동일하거나, 또는 서열식별번호 3과 91%-100% 동일한 중쇄 항체 가변 영역을 갖는 항-CCR5 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호 3의 아미노산 20-141과 적어도 70% 동일하거나, 서열식별번호 3의 아미노산 20-141과 적어도 75% 동일하거나, 서열식별번호 3의 아미노산 20-141과 적어도 80% 동일하거나, 서열식별번호 3의 아미노산 20-141과 적어도 85% 동일하거나, 서열식별번호 3의 아미노산 20-141과 적어도 90% 동일하거나, 또는 서열식별번호 3의 아미노산 20-141과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 영역 (VH)을 갖는 항-CCR5 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호 3의 아미노산 20-141과 70%-100% 동일하거나, 서열식별번호 3의 아미노산 20-141과 75%-100% 동일하거나, 서열식별번호 3의 아미노산 20-141과 80%-100% 동일하거나, 서열식별번호 3의 아미노산 20-141과 85%-100% 동일하거나, 서열식별번호 3의 아미노산 20-141과 90%-100% 동일하거나, 또는 서열식별번호 3의 아미노산 20-141과 91%-100% 동일한 중쇄 항체 가변 영역을 갖는 항-CCR5 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호 5와 적어도 70% 동일하거나, 서열식별번호 5와 적어도 75% 동일하거나, 서열식별번호 5와 적어도 80% 동일하거나, 서열식별번호 5와 적어도 85% 동일하거나, 서열식별번호 5와 적어도 90% 동일하거나, 또는 서열식별번호 5와 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 영역 (VH)을 갖는 항-CCR5 항체의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호 5와 70%-100% 동일하거나, 서열식별번호 5와 75%-100% 동일하거나, 서열식별번호 5와 80%-100% 동일하거나, 서열식별번호 5와 85%-100% 동일하거나, 서열식별번호 5와 90%-100% 동일하거나, 또는 서열식별번호 5와 91%-100% 동일한 중쇄 가변 항체 영역을 갖는 항-CCR5 항체의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호 5의 아미노산 20-141과 적어도 70% 동일하거나, 서열식별번호 5의 아미노산 20-141과 적어도 75% 동일하거나, 서열식별번호 5의 아미노산 20-141과 적어도 80% 동일하거나, 서열식별번호 5의 아미노산 20-141과 적어도 85% 동일하거나, 서열식별번호 5의 아미노산 20-141과 적어도 90% 동일하거나, 또는 서열식별번호 5의 아미노산 20-141과 적어도 95% 동일한 중쇄 가변 영역 (VH)을 갖는 항-CCR5 항체의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호 5의 아미노산 20-141과 70%-100% 동일하거나, 서열식별번호 5의 아미노산 20-141과 75%-100% 동일하거나, 서열식별번호 5의 아미노산 20-141과 80%-100% 동일하거나, 서열식별번호 5의 아미노산 20-141과 85%-100% 동일하거나, 서열식별번호 5의 아미노산 20-141과 90%-100% 동일하거나, 또는 서열식별번호 5의 아미노산 20-141과 91%-100% 동일한 중쇄 가변 항체 영역을 갖는 항-CCR5 항체의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하는 항-CCR5 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 용도로서, 여기서, VH는 서열식별번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 (VH-CDR1), 서열식별번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 (VH-CDR2), 및 서열식별번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 (VH-CDR3)을 포함하고; VL은 서열식별번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 (VL-CDR1), 서열식별번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 (VL-CDR2), 및 서열식별번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 (VL-CDR3)을 포함하는 것인 용도를 제공한다. 상기 일부 실시양태에서, VH는 서열식별번호 3, 또는 서열식별번호 3의 아미노산 20-141의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL은 서열식별번호 1, 또는 서열식별번호 1의 아미노산 20-131의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하되, 단, VH-CDR (서열식별번호 12-14) 및 VL-CDR (서열식별번호 9-11)의 아미노산 서열은 변경되지 않거나; 또는 VH는 서열식별번호 5, 또는 서열식별번호 5의 아미노산 20-141의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, VL은 서열식별번호 1, 또는 서열식별번호 1의 아미노산 20-131의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하되, 단, VH-CDR (서열식별번호 12-14) 및 VL-CDR (서열식별번호 9-11)의 아미노산 서열은 변경되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 (a) 서열식별번호 3, 또는 서열식별번호 3의 아미노산 20-141의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열식별번호 1, 또는 서열식별번호 1의 아미노산 20-131의 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는 (b) 서열식별번호 5, 또는 서열식별번호 5의 아미노산 20-141의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열식별번호 1, 또는 서열식별번호 1의 아미노산 20-131의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항-CCR5 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하는 항-CCR5 항체의 용도로서, 여기서, HC는 서열식별번호 7의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, LC는 서열식별번호 8의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 동일성의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호 7의 아미노산 서열을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HC, 및 서열식별번호 8의 아미노산 서열을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LC를 포함하는 항-CCR5 항체의 용도를 제공한다.
본 개시내용은 또한 비유도체화된 항체 단편 대비 혈청 반감기 증가, 순환 중 평균 체류 시간 (MRT) 증가, 및/또는 혈청 제거율의 감소를 부여하는 유효 크기 또는 분자량을 갖는 항체 또는 항체 단편-중합체 접합체를 제공한다. 항체 단편-중합체 접합체는 원하는 항체 단편을 불활성 중합체로 유도체화함으로써 제조될 수 있다. 원하는 겉보기 크기를 갖는 접합체를 제공하거나, 또는 선택된 실제 분자량을 갖는 임의의 불활성 중합체가 본 발명의 항체 단편-중합체 접합체 를 구축하는 데 사용하기에 적합하다는 것을 이해할 것이다.
다수의 불활성 중합체가 제약에 사용하기에 적합하다. 예컨대, 문헌 [Davis et al., Biomedical Polymers: Polymeric Materials and Pharmaceuticals for Biomedical Use, pp. 441-451 (1980)]을 참조한다. 본원에 개시된 항체 또는 항체 단편-중합체 접합체의 경우, 비단백질성 중합체가 사용된다. 비단백질성 중합체는 일반적으로 친수성 합성 중합체, 즉, 다르게는 자연상에서 발견되지 않는 중합체이다. 그러나, 천연 공급원으로부터 단리된 중합체와 같이, 자연상에 존재하고, 재조합 또는 시험관내 방법에 의해 생성된 중합체 또한 유용하다. 친수성 폴리비닐 중합체, 예컨대, 폴리비닐 알콜 및 폴리비닐피롤리돈은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 폴리알킬렌 에테르, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 폴리옥시알킬렌, 예컨대, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌, 및 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌의 블록 공중합체 (플루로닉스(Pluronics)); 폴리메타크릴레이트; 카보머; 당류 단량체 D-만노스, D- 및 L-갈락토스, 푸코스, 프럭토스, D-크실로스, L-아라비노스, D-글루쿠론산, 시알산, D-갈락투론산, D-만누론산 (예컨대,폴리만누론산 또는 알긴산), D-글루코사민, D-갈락토사민, D-글루코스, 및 뉴라민산을 포함하는 분지형 또는 비분지형 다당류로, 동종다당류 및 이종다당류, 예컨대, 락토스, 아밀로펙틴, 전분, 히드록시에틸 전분, 아밀로스, 덱스트란 술페이트, 덱스트란, 덱스트린, 또는 산 뮤코다당류, 예컨대, 히알루론산의 다당류 서브유니트, 예컨대, 폴리소르비톨 및 폴리만닛톨과 같은 당 알콜 중합체, 헤파린 또는 헤파론이 특히 유용하다. 가교 결합 전의 중합체는 수용성일 필요는 없지만, 바람직하게는 수용성이지만, 최종 접합체는 수용성이어야 한다. 바람직하게, 접합체는 적어도 약 0.01 mg/ml 및 더욱 바람직하게, 적어도 약 0.1 mg/ml, 및 더욱더 바람직하게, 적어도 약 1 mg/ml의 수용해도를 나타낸다. 한 실시양태에서, 중합체는 접합체 형태에서는 고도한 면역원성을 보여주는 안되며, 접합체가 정맥내 경루에 의해 투여되도록 의도되는 경우, 정맥내 주입 또는 주사와 양립할 수 없는 점도를 갖지 않아야 한다.
한 실시양태에서, 중합체는 반응성인 단일 기를 함유한다. 이는 단백질 분자의 가교 결합을 방지하는 데 도움이 된다. 그러나, 가교 결합을 감소시키기 위해 반응 조건을 최대화하거나, 겔 여과 또는 이온 교환 크로마토그래피를 통해 반응 생성물을 정제하여 실질적으로 균질한 유도체를 회수하는 것이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 다른 실시양태에서, 중합체는 다중 항체 단편을 중합체 백본에 연결하기 위한 목적으로 2개 이상의 반응성 기를 함유한다.
겔 여과 또는 이온 교환 크로마토그래피를 사용하여 원하는 유도체를 실질적으로 균질한 형태로 회수할 수 있다.
중합체의 분자량은 최대 약 500,000 D 범위일 수 있고, 바람직하게, 적어도 약 20,000 D, 또는 적어도 약 30,000 D, 또는 적어도 약 40,000 D이다. 선택되는 분자량은 달성되는 접합체의 유효 크기, 중합체의 성질 (예컨대, 구조, 예컨대, 선형 또는 분지형 구조) 및 유도체화 정도, 즉, 항체 단편당 중합체 분자의 개수, 및 항체 단편 상의 중합체 부착 부위 또는 부위들에 따라 달라질 수 있다.
중합체는 중합체 및 연결시키고자 하는 항체 단편의 하나 이상의 아미노산 잔기와 반응하는 다작용성 가교제를 통해 항체 단편에 공유적으로 연결될 수 있다. 그러나, 유도체화된 중합체를 항체 단편과 반응시킴으로써 중합체를 직접 가교 결합시키는 것, 또는 그 반대의 경우도 본 발명의 범주 내에 포함된다.
항체 단편 상의 공유 가교 결합 부위로는 리신 잔기에서 발견되는 N-말단 아미노 기 및 입실론 아미노 기 뿐만 아니라, 다른 아미노, 이미노, 카르복실, 술프히드릴, 히드록실 또는 다른 친수성 기를 포함한다. 중합체는 미국 특허 번호 6,458,355에 기술된 바와 같이, 다작용성 (일반적으로 이작용성) 가교제를 사용하지 않고, 항체 단편에 직접 공유적으로 결합될 수 있다.
상기 중합체로의 치환도는 항체 단편 상의 반응 부위의 개수, 중합체의 분자량, 친수성 및 다른 특징, 및 선택된 특정 항체 단편 유도체화 부위에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 접합체는 1 내지 약 10개의 중합체 분자를 함유하지만, 본 발명의 항체 단편에 더 많은 개수의 중합체 분자가 부착된 것 또한 고려된다. 시간, 온도 및 다른 반응 조건을 변경하여 치환도를 변경한 후, 접합체의 중합체 치환 수준을 크기 배제 크로마토그래피 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 수단에 의해 결정하는 실험 매트릭스를 사용함으로써 유도체화를 원하는 양으로 쉽게 달성할 수 있다. 본 발명의 항체 단편을 변형시키기 위한 관능화된 PEG 중합체는 쉐어워터 폴리머즈, 인크.(Shearwater Polymers, Inc.: 미국 앨라배마주 헌츠빌)로부터 이용가능하다. 상기 상업적으로 이용가능한 PEG 유도체로는 아미노-PEG, PEG 아미노산 에스테르, PEG-히드라지드, PEG-티올, PEG-숙시네이트, 카르복시메틸화된 PEG, PEG-프로피온산, PEG 아미노산, PEG 숙신이미딜 숙시네이트, PEG 숙신이미딜 프로피오네이트, 카르복시메틸화된 PEG의 숙신이미딜 에스테르, PEG의 숙신이미딜 카르보네이트, 아미노산 PEG의 숙신이미딜 에스테르, PEG-옥시카르보닐이미다졸, PEG-니트로페닐 카르보네이트, PEG 트레실레이트, PEG-글리시딜 에테르, PEG-알데히드, PEG-비닐술폰, PEG-말레이미드, PEG-오르토피리딜-디술피드, 이종작용성 PEG, PEG 비닐 유도체, PEG 실란 및 PEG 인지질을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 이들 PEG 유도체를 커플링하기 위한 반응 조건은 단백질, 원하는 PEG화 정도 및 사용된 PEG 유도체에 따라 달라질 것이다. PEG 유도체 선택에 관여하는 몇 가지 인자로는 원하는 부착 지점 (예컨대, 리신 또는 시스테인 R-기), 유도체의 가수분해 안정성 및 반응성, 연결의 안정성, 독성 및 항원성, 분석 적합성 등을 포함한다. 임의의 특정 유도체의 사용에 관한 구체적인 지침은 제조업체로부터 이용가능하다. 그의 접합체는 겔 여과 또는 이온 교환 HPLC에 의해 미반응 출발 물질로부터 분리될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "항-케모카인 수용체 항체"는 케모카인 수용체 상의 에피토프를 인식하고, 그에 결합하는 항체를 의미한다. 본원에서 사용되는 바, "항-CCR5 항체"는 CCR5 케모카인 수용체 상의 에피토프를 인식하고, 그에 결합하는 모노클로날 항체를 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "에피토프"는 항체 또는 다른 화합물에 결합하기 위한 표면을 형성하는 분자 또는 분자들의 일부를 의미한다. 에피토프는 인접 또는 비인접 아미노산, 탄수화물, 또는 다른 비펩티딜 모이어티 또는 올리고머-특이적 표면을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "폴리펩티드"는 펩티드 결합에 의해 연결된 2개 이상의 아미노산을 의미한다.
"핵산 분자" 또는 "폴리뉴클레오티드"는 cDNA, 게놈 DNA 및 합성 DNA를 포함하는 RNA 또는 DNA의 형태일 수 있다. 핵산 분자는 이중 가닥 또는 단일 가닥일 수 있으며, 단일 가닥인 경우, 코딩 가닥 또는 비코딩 (안티센스 가닥)일 수 있다. 코딩 분자는 관련 기술분야에 공지된 코딩 서열과 동일한 코딩 서열을 가질 수 있거나, 유전자 코드의 중복성 또는 축퇴성의 결과로서 또는 스플라이싱에 의해 동일한 폴리펩티드를 코딩할 수 있는 상이한 코딩 서열을 가질 수 있다.
항체 또는 결합 단편의 "유사체"는 보존적 아미노산 치환에 의해 항체 또는 결합 단편과 상이한 분자를 포함한다. 아미노산 치환을 보존적 또는 비보존적으로 분류하기 위해, 아미노산은 하기와 같이 분류될 수 있다: 그룹 I (소수성 측쇄): met, ala, val, leu, ile; 그룹 II (중성 친수성 측쇄): cys, ser, thr; 그룹 III (산성 측쇄): asp, glu; 그룹 IV (기본 측쇄): asn, gln, his, lys, arg; 그룹 V (쇄 방향에 영향을 미치는 잔기): gly, pro; 및 그룹 VI (방향족 측쇄): trp, tyr, phe. 보존적 치환은 동일 부류 중의 아미노산 사이의 치환을 포함한다. 비보존적 치환은 상기 부류 중 하나의 구성원을 또 다른 부류의 구성원 대신으로 교환하는 것을 구성한다.
유전자 코드의 축퇴성에 기인하여, 다양한 핵산 서열이 본원에 개시된 단백질 또는 폴리펩티드를 코딩한다. 예를 들어, 상동성 핵산 분자는 기준 뉴클레오티드 서열과 적어도 약 90% 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 더욱 바람직하게, 뉴클레오티드 서열은 기준 뉴클레오티드 서열과 적어도 약 95% 동일하거나, 적어도 약 97% 동일하거나, 적어도 약 98% 동일하거나, 또는 적어도 약 99% 동일하다. 상동성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 공개적으로 이용가능한 소프트웨어 도구를 사용하여 계산될 수 있다. 예시적인 도구는 국립 보건원(National Institutes of Health)의 국립 생명공학 정보 센터(National Center for Biotechnology Information, NCBI)의 웹사이트에서 이용가능한 BLAST 시스템을 포함한다.
고도로 상동성인 뉴클레오티드 서열을 확인하는 한 가지 방법은 핵산 하이브리드화를 통한 것이다. 따라서, 상동성 핵산 분자는 높은 엄격성 조건에서 하이브리드화힌다. 관련 서열의 확인은 중합효소 연쇄 반응 (PCR) 및 관련 핵산 서열의 클로닝에 적합한 다른 증폭 기술을 사용하여 달성할 수도 있다. 바람직하게, PCR 프라이머는 예컨대, CDR과 같은 관심 핵산 서열의 일부를 증폭시키도록 선택된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "높은 엄격성 조건"은 관련 기술분야에 공지되어 있는 파라미터를 지칭한다. 핵산 하이브리드화 파라미터는 이러한 방법을 컴파일링하는 참고 문헌, 예컨대, 문헌 [Molecular Cloning: A Laboratory Manual, J. Sambrook, et al., eds., Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., (1989)], 또는 [Current Protocols in Molecular Biology, F. M. Ausubel, et al., eds., John Wiley & Sons, Inc., New York]에서 살펴볼 수 있다. 높은 엄격성 조건의 한 예는 하이브리드화 완충제 (3.5xSSC, 0.02% 피콜(Ficoll), 0.02% 폴리비닐 피롤리돈, 0.02% 소 혈청 알부민, 2.5 mM NaH2PO4 (pII7), 0.5% SDS, 2 mM EDTA) 중에서 65℃에서의 하이브리드화이다. SSC는 0.15M 염화나트륨/0.015 M 시트르산나트륨, pH 7이고; SDS는 소듐 도데실 술페이트이고; EDTA는 에틸렌디아민테트라아세트산이다. 하이브리드화 후, 핵산이 전달되는 막을 예를 들어, 실온에서 2xSSC 중에서 세척한 후, 최대 68℃의 온도에서 0.1-0.5xSSC/0.1xSDS로 세척한다.
CCR5 결합제
한 측면에서, 본 개시내용은 CCR5 양성 전이성 유방암을 치료 및/또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 CCR5 결합제의 용도에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 CCR5 양성 전이성 유방암을 치료 또는 예방하는 데 있어서의 레론리맙 (PRO140으로도 지칭) 또는 그의 결합 단편의 용도를 제공한다. PRO 140은 미국 특허 번호 7,122,185 및 8,821,877에 기술되어 있는 인간화 모노클로날 항체이며, 상기 특허는 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다. PRO 140은 CD4+ CCR5+ 세포에 대해 생성된 인간화 버전의 뮤린 mAb, PA14이다. 문헌 [Olson et al., Differential Inhibition of Human Immunodeficiency Virus Type 1 Fusion, gp 120 Binding and CC- Chemokine Activity of Monoclonal Antibodies to CCR5, J. Virol., 73: 4145-4155. (1999)]. PRO 140은 세포 표면에 발현된 CCR5에 결합하고, 시험관내 및 HIV-1 감염의 hu-PBL-SCID 마우스 모델에서의 CCR5 케모카인 수용체 활성에 영향을 미치지 않는 농도에서 HIV-1 진입 및 복제를 강력하게 억제시킨다. 문헌 [Olson et al., Differential Inhibition of Human Immunodeficiency Virus Type 1 Fusion, gp 120 Binding and CC- Chemokine Activity of Monoclonal Antibodies to CCR5, J. Virol., 73: 4145-4155. (1999)]; [Trkola et al., Potent, Broad-Spectrum Inhibition of Human Immunodeficiency Virus Type 1 by the CCR5 Monoclonal Antibody PRO 140, J. Virol., 75: 579-588 (2001)].
인간화 PRO 140 항체의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 핵산은 ATCC에 기탁되었다. 구체적으로, 각각 pVK-HuPRO140, pVg4-HuPRO140 (mut B+D+I) 및 pVg4-HuPRO140 HG2로 명명되는 플라스미드를 부다페스트 조약(Budapest Treaty)에 따라 그의 요건에 맞게 충족되도록 하여 2002년 2월 22일 ATCC (미국 버지니아주 20108 매너서스)에 ATCC 수탁 번호 PTA 4097, PTA 4099, 및 PTA 4098하에 기탁되었다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 PRO 140으로 명명되는 인간화 항체, 및 CCR5 수용체에의 결합에 대해 PRO 140과 경쟁하는 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, PRO 140은 (i) 각 경쇄가 pVK:HuPRO140-VK (ATCC 기탁 명칭 PTA-4097)로 명명되는 플라스미드의 발현 생성물을 포함하는 것인 2개의 경쇄, 및 (ii) 각 중쇄가 pVg4:HuPRO140 HG2-VH (ATCC 기탁 명칭 PTA-4098)로 명명되는 플라스미드, 또는 pVg4:HuPRO140 (mut B+D+I)-VH (ATCC 기탁 명칭 PTA-4099)로 명명되는 플라스미드의 발현 생성물을 포함하는 것인 2개의 중쇄를 포함한다. 추가 실시양태에서, PRO 140은 항체 PRO 140의 결합 대상과 동일한 에피토프에 결합하는 인간화 또는 인간 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 모노클로날 항체는 PRO 140으로 명명되는 인간화 항체이다.
추가 실시양태에서, 본 개시내용은 CCR5mAb004로 명명되는 인간 항체, 또는 그의 결합 단편의 용도에 관한 것이다. CCR5mAb004는 아브게닉스 제노마우스(Abgenix XenoMouse)® 기술을 사용하여 생성된, CCR5를 특이적으로 인식하고, 그에 결합하는 전체 인간 mAb이다. 문헌 [Roschke et al., Characterization of a Panel of Novel Human Monoclonal Antibodies That Specifically Antagonize CCR5 and Block HIV Entry, 44th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Washington, D.C., Oct. 30-Nov. 2, 2004 (2004)]; [HGS Press Release, Human Genome Sciences Characterizes Panel of Novel Human Monoclonal Antibodies That Specifically Antagonize the CCR5 Receptor and Block HIV-1 Entry, Nov. 2, 2004 (2004)]; [HGS Press Release, Human Genome Sciences Begins Dosing of Patients in a Phase 1 Clinical Trial of CCR5 mAb in Patients Infected With HIV-1, Mar. 30, 2005 (2005)]를 참조한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 암 치료 또는 예방에서의 모노클로날 PA14 (ATCC 수탁 번호 HB-12610)로 명명되는, 하이브리도마 세포주에 의해 생성된 모노클로날 항체 PA14, 그의 결합 단편, 또는 CCR5 수용체에의 결합에서 모노클로날 항체 PA-14와 경쟁하는 항체의 용도에 관한 것이다.
본원에 기술된 방법의 한 실시양태에서, 항체 또는 그의 결합 단편은 항체의 경쇄를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 결합 단편은 항체의 중쇄를 포함한다. 추가 실시양태에서, 항체 또는 그의 결합 단편은 항체의 Fab 부분을 포함한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 결합 단편은 항체의 F(ab')2 부분을 포함한다. 추가 실시양태에서, 항체 또는 그의 결합 단편은 항체의 Fd 부분을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 결합 단편은 항체의 Fv 부분을 포함한다. 추가 실시양태에서, 항체 또는 그의 결합 단편은 항체의 가변 도메인을 포함한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 결합 단편은 항체의 하나 이상의 CDR 도메인을 포함한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 결합 단편은 항체의 6개의 CDR 도메인을 포함한다.
전이성 유방암 및 고형 종양을 치료하는 방법
한 측면에서, 본 개시내용은 전이성 유방암 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 CCR5 결합제를 투여하는 단계를 포함하는, 전이성 유방암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 CCR5 양성 전이성 유방암 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 CCR5 결합제를 투여하는 단계를 포함하는, CCR5 양성 전이성 유방암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
추가 실시양태에서, CCR5 결합제는 CCR5 세포 수용체에의 결합에 대해 CCL5와 경쟁한다. 추가 실시양태에서, CCR5 결합제는 모노클로날 항체 PA14, 레론리맙, 또는 CCR5mAb004, 또는 그의 결합 단편을 포함한다. 추가 실시양태에서, 경쟁 억제제는 모노클로날 항체 PA14, 레론리맙, 또는 CCR5mAb004, 또는 그의 결합 단편과의 결합에 대해 경쟁한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 CCR5 양성 전이성 유방암 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 레론리맙, 또는 그의 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, CCR5 양성 전이성 유방암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 고형 종양 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 CCR5 결합제를 투여하는 단계를 포함하는, 고형 종양을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 CCR5 양성 고형 종양 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 CCR5 결합제를 투여하는 단계를 포함하는, CCR5 양성 고형 종양을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
추가 실시양태에서, CCR5 결합제는 CCR5 세포 수용체에의 결합에 대해 CCL5와 경쟁한다. 추가 실시양태에서, CCR5 결합제는 모노클로날 항체 PA14, 레론리맙, 또는 CCR5mAb004, 또는 그의 결합 단편을 포함한다. 추가 실시양태에서, 경쟁 억제제는 모노클로날 항체 PA14, 레론리맙, 또는 CCR5mAb004, 또는 그의 결합 단편과의 결합에 대해 경쟁한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 CCR5 양성 고형 종양 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 레론리맙, 또는 그의 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, CCR5 양성 고형 종양을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
상기 언급된 실시양태 중 임의의 실시양태에서, 전이성 유방암 또는 고형 종양을 예방하는 것은 이를 필요로 하는 대상체에게 레론리맙 또는 그의 결합 단편을 보조 요법으로서 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "보조 요법"은 질환 재발 가능성을 감소시키기 위해 1차 치료 후에 제공되는 추가 치료를 지칭한다. 일부 경우에서, 보조 요법은 검출가능한 모든 질환이 제거되었지만, 검출불가능한 질환에 기인하여 재발의 통계적 위험이 남아 있는 경우에 수술 후에 투여된다.
상기 언급된 실시양태 중 임의의 실시양태에서, 전이성 유방암을 예방하는 것은 암 전이 또는 원발성 종양의 성장 또는 확산을 저속화시키거나, 전이성 종양의 형성을 예방하거나, 또는 전이성 종양 또는 원발성 종양의 성장 또는 크기를 제한하거나 또는 감소시키는 것을 포함할 수 있다.
상기 언급된 실시양태 중 임의의 실시양태에서, 고형 종양을 예방하는 것은 암 전이 또는 원발성 종양의 성장 또는 확산을 저속화시키거나, 전이성 종양의 형성을 예방하거나, 또는 전이성 종양 또는 원발성 종양의 성장 또는 크기를 제한하거나 또는 감소시키는 것을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, CCR5 결합제, 예컨대, 레론리맙은 제약상 허용되는 담체와 함께 투여된다. 제약상 허용되는 담체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 상기 제약상 허용되는 담체는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 비수성 용매의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예컨대, 올리브 오일, 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대, 에틸 올레이트를 포함한다. 수성 담체로는 물, 알콜/수용액, 에멀젼 또는 현탁액, 염수, 및 완충화 매질을 포함한다. 비경구 비히클로는 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 유산 첨가 링거 또는 고정 오일을 포함한다. 정맥내 비히클은 수액 및 영양 보충제, 전해질 보충제, 예컨대, 링거 덱스트로스에 기반하는 것 등을 포함한다. 보존제 및 다른 첨가제, 예컨대, 예를 들어, 항미생물제, 항산화제, 킬레이트화제, 불활성 기체 등도 또한 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, CCR5 결합제는 미국 특허 번호 9,956,165에 개시된 바와 같은 제제로 제공되며, 상기 특허의 내용은 본원에서 참조로 포함된다.
본 발명의 조성물의 용량은 대상체 및 사용된 특정 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 투여량 범위는 0.1 내지 100,000 ㎍/kg이다. 조성물에 기초하여, 용량은 예컨대, 연속 펌프에 의해 연속적으로, 또는 주기적 간격으로, 예컨대, 1회 이상 각각 별개로 전달될 수 있다. 특정 조성물의 다중 투약에 대한 원하는 시간 간격은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 과도한 실험 없이 결정될 수 있다.
본 방법의 한 실시양태에서, 항체 또는 그의 결합 단편은 대상체에게 복수 회에 걸쳐 투여되고, 각 투여는 대상체에게 0.01 mg/kg (체중) 내지 50 mg/kg (체중)의 항체 또는 그의 결합 단편을 전달한다. 또 다른 실시양태에서, 각 투여는 대상체에게 0.05 mg/kg (체중) 내지 25 mg/kg (체중)의 항체 또는 그의 결합 단편을 전달한다. 추가 실시양태에서, 각 투여는 대상체에게 0.1 mg/kg (체중) 내지 10 mg/kg (체중)의 항체 또는 그의 결합 단편을 전달한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 각 투여는 대상체에게 0.5 mg/kg (체중) 내지 5 mg/kg (체중)의 항체 또는 그의 결합 단편을 전달한다. 또 다른 실시양태에서, 각 투여는 대상체에게 1 mg/kg (체중) 내지 3 mg/kg (체중)의 항체 또는 그의 결합 단편을 전달한다. 또 다른 실시양태에서, 각 투여는 대상체에게 약 2 mg/kg (체중)의 항체 또는 그의 결합 단편을 전달한다. 실시양태는 예컨대, 175 mg, 350 mg, 525 mg, 700 mg, 875 mg, 1050 mg, 1,225 mg, 및 1,400 mg과 같은 특정 양의 CCR5 결합제를 전달하는 투여 형태를 포함하는, 약 175 mg 내지 약 1,400 mg 범위 양의 투여량을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 그의 결합 단편은 복수 회에 걸쳐 투여되고, 제1 투여는 1주 미만의 간격으로 후속 투여와 분리된다. 또 다른 실시양태에서, 제1 투여는 적어도 1주의 간격으로 후속 투여와 분리된다. 추가 실시양태에서, 제1 투여는 1주의 간격으로 후속 투여와 분리된다. 또 다른 실시양태에서, 제1 투여는 2 내지 4주의 간격으로 후속 투여와 분리된다. 또 다른 실시양태에서, 제1 투여는 2주의 간격으로 후속 투여와 분리된다. 추가 실시양태에서, 제1 투여는 4주의 간격으로 후속 투여와 분리된다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 결합 단편은 복수 회에 걸쳐 투여되고, 제1 투여는 적어도 1개월의 간격으로 후속 투여와 분리된다.
추가 실시양태에서, 항체 또는 그의 결합 단편은 정맥내 주입을 통해 대상체에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 결합 단편은 피하 주사를 통해 대상체에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 결합 단편은 근육내 주사를 통해 대상체에게 투여된다.
한 실시양태에서, 상기 언급된 방법은 대상체에게 세포 요법, 예컨대, 자가 또는 동종이계 면역요법; 소분자; 화학요법제; 또는 CCR5/CCL5 신호전달의 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, CCR5/CCL5 신호전달의 억제제가 투여되고, 이는 마라비록, 비크리비록, 아플라비록, SCH-C, TAK-779, PA14 항체, 2D7 항체, RoAb13 항체, RoAb14 항체, 또는 45523 항체를 포함한다.
한 실시양태에서, CCR5 세포 수용체에 대한 경쟁 억제제, 예컨대 PRO 140은 하나 이상의 다른 치료 분자 또는 치료, 예컨대, 세포 요법, 예컨대, 자가 또는 동종이계 면역요법; 소분자; 화학요법제; 또는 CCR5/CCL5 신호전달의 억제제, 예컨대, 마라비록, 비크리비록, 아플라비록, SCH-C, TAK-779, PA14 항체, 2D7 항체, RoAb13 항체, RoAb14 항체, 또는 45523 항체와 조합하여 투여된다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 마라비록, 비크리비록, 아플라비록, SCH-C, TAK-779, PA14 항체, 2D7 항체, RoAb13 항체, RoAb14 항체, 또는 45523 항체와 조합하여 PRO 140을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 카르보플라틴과 조합하여 레론리맙을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 전이성 유방암은 전이성 삼중 음성 유방암을 포함하고, 본 방법은 카르보플라틴과 조합하여 레론리맙을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 허셉틴 및 퍼투주맙과 조합하여 레론리맙을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 전이성 유방암은 HER2+ 유방암을 포함하고, 본 방법은 허셉틴 및 퍼투주맙과 조합하여 레론리맙을 투여하는 단계를 포함한다.
한 실시양태에서, CCR5 결합제, 예컨대, PRO 140은 하나 이상의 화학요법제, 예컨대, 예를 들어: 알킬화제, 예컨대, 티오테파 및 시클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대, 부술판, 임프로술판, 피포술판; 아지리딘, 예컨대, 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜라민 (알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드, 및 트리메틸롤멜라민 포함); 질소 머스타드, 예컨대, 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벤비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드 및 우라실 머스타드; 니트로소유레아, 예컨대, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리케아미신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 퀘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 및 조루비신; 항대사물질, 예컨대, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체, 예컨대, 데놉테린, 메토트렉세이트, 프테롭테린 및 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대, 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린 및 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘 및 5-FU; 안드로겐, 예컨대, 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄 및 테스토락톤; 항아드레날, 예컨대, 아미노글루테티미드, 미토탄 및 트리로스탄; 엽산 보충제, 예컨대, 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나멧; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카바진; PSKTM; 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁산, 예컨대, 파클리탁셀 (탁솔(Taxol)™, 브리스톨-마이어스 스퀴브 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology: 미국 뉴저지주 프린스턴)) 및 도세탁셀 (탁소테레(Taxotere)™, 롱-프랑 로라(Rhone-Poulenc Rorer: 프랑스 앙토니)); 클로람부실; 젬시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대, 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노산; 에스페라미신; 및 카페시타빈; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체와 조합하여 투여된다.
본원에서 사용되는 바, "소분자" CCR5 수용체 길항제는 예를 들어, CCR5 수용체에 결합하고, 수용체의 활성을 억제하는 작은 유기 분자를 포함한다. 한 실시양태에서, 소분자의 분자량은 1,500 달톤 미만이다. 또 다른 실시양태에서, 소분자의 분자량은 600 달톤 미만이다.
한 실시양태에서, CCR5 결합제, 예컨대, PRO 140은 하나 이상의 소분자, 예컨대, SCH-C (Strizki et al., PNAS, 98: 12718-12723 (2001)); SCH-D (SCH 417670; 비크리비록); UK-427,857 (마라비록; 1-[(4,6-디메틸-5-피리미디닐)카르보닐]-4-[4-[2-메톡시-1(R)-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸-3(S)-메틸-1-피페라지닐]-4-메틸피페리딘); GW873140; TAK-652; TAK-779; AMD070; AD101; 1,3,4-삼치환된 피롤리딘 (Kim et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett., 15: 2129-2134 (2005)); 변형된 4-피페리디닐-2-페닐-1-(페닐술포닐아미노)-부탄 (Shah et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 15: 977-982 (2005)); 아니바민 TFA(Anibamine TFA), 오피오볼린 C(Ophiobolin C), 또는 19,20-에폭시시토칼라신 Q (Jayasuriya et al., J. Nat. Prod., 67: 1036-1038 (2004)); 5-(피페리딘-1-일)-3-페닐-펜틸술폰 (Shankaran et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14: 3589-3593 (2004)); 4-(헤테로아릴피페리딘-1-일-메틸)-피롤리딘-1-일-아세트산 길항제 (Shankaran et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14: 3419-3424 (2004)); 4-(피라졸릴)피페리딘 측쇄를 함유하는 작용제 (Shu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14: 947-52 (2004); Shen et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14: 935-939 (2004); Shen et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14: 941-945 (2004)); 3-(피롤리딘-1-일)프로피온산 유사체 (Lynch et al., Org. Lett., 5: 2473-2475 (2003)); [2-(R)-[N-메틸-N-(1-(R)-3-(S)-((4-(3-벤질-1-에틸-(1H)-피라졸-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-4-(S)-(3-플루오로페닐)시클로펜트-1-일)아미노]-3-메틸부탄산 (MRK-1)] (Kumar et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 304: 1161-1171 (2003)); 4-아미노헤테로사이클 치환된 피페리딘 측쇄를 갖는 1,3,4 삼치환된 피롤리딘 (Willoughby et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 13: 427-431 (2003); Lynch et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 12: 3001-3004 (2003); Lynch et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 13: 119-123 (2003); Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 12: 2997-3000 (2002)); 비시클릭 이속사졸리딘 (Lynch et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 12: 677-679 (2002)); CCR5 길항제의 조합 합성 (Willoughby et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11: 3137-41 (2001)); 헤테로사이클 함유 화합물 (Kim et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11: 3103-3106 (2001)); 히단토인을 함유하는 길항제 (Kim et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11: 3099-3102 (2001)); 1,3,4 삼치환된 피롤리딘 (Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11: 2741-2745 (2001)); 1-[N-(메틸)-N-(페닐술포닐)아미노]-2-(페닐)-4-(4-(N-(알킬)-N-(벤질옥시카르보닐)아미노)피페리딘-1-일)부탄 (Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11: 2475-2479 (2001)); 식물 리피아 알바(Lippia alba)로부터의 화합물 (Hedge et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 12: 5339-5342 (2004)); 피페라진 기반 CCR5 길항제 (Tagat et al., J. Med. Chem., 47: 2405-2408 (2004)); 옥시미노-피페리디노-피페리딘 기반 CCR5 길항제 (Palani et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 13: 709-712 (2003)); SCH 351125의 회전 이성질체 (Palani et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 13: 705-708 (2003)); 피페라진 기반 대칭 헤테로아릴 카르복스아미드 (McCombie et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 13: 567-571 (2003)); 옥시미노-피페리디노-피페리딘 아미드 (Palani et al., J. Med. Chem., 45: 3143-3160 (2002)); Sch-351125 및 Sch-350634 (Este, Curr. Opin. Investig. Drugs., 3: 379-383 (2002)); 1-[(2,4-디메틸-3-피리디닐)카르보닐]-4-메틸-4-[3(S)-메틸-4-[1(S)-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-1-피페라지닐]-피페리딘 N1-옥시드 (Sch-350634) (Tagat et al., J. Med. Chem., 44: 3343-3346 (2001)); 4-[(Z)-(4-브로모페닐)-(에톡시이미노)메틸]-1'-[(2,4-디메틸-3-피리디닐)카르보닐]-4'-메틸-1,4'-비피페리딘 N-옥시드 (SCH 351125) (Palani et al., J. Med. Chem., 44: 3339-3342 (2001)); 2(S)-메틸 피페라진 (Tagat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11: 2143-2146 (2001)); 피페리딘-4-카르복스아미드 유도체 (Imamura et al., Bioorg. Med. Chem., 13: 397-416, 2005); 술폭시드 모이어티를 함유하는 1-벤즈아제핀 유도체 (Seto et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 13: 363-386 (2005)); 피리딘 N-옥시드 모이어티를 함유하는 아닐리드 유도체 (Seto et al., Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 52: 818-829 (2004)); 3급 아민 모이어티를 함유하는 1-벤조티에핀 1,1-디옥시드 및 1-벤즈아제핀 유도체 (Seto et al., Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 52: 577-590 (2004)); N-[3-(4-벤질피페리딘-1-일)프로필]-N,N'-디페닐우레아 (Imamura et al., Bioorg. Med. Chem., 12: 2295-2306 (2004)); 5-옥소피롤리딘-3-카르복스아미드 유도체 (Imamura et al., Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 52: 63-73 (2004); 4급 암모늄 모이어티를 포함하는 아닐리드 유도체 (Shiraishi et al., J. Med. Chem., 43: 2049-2063 (2000)); AK602/ONO4128/GW873140 (Nakata et al., J. Virol., 79: 2087-2096 (2005)); 스피로디케토피페라진 유도체 (Maeda et al., J. Biol. Chem., 276: 35194-35200 (2001); Maeda et al., J. Virol., 78: 8654-8662 (2004)); 및 선택적 CCR5 길항제 (Thoma et al., J. Med. Chem., 47: 1939-1955 (2004))와 조합하여 투여된다.
한 실시양태에서, CCR5 결합제, 예컨대, PRO 140은 SCH-C, SCH-D (SCH 417670, 또는 비크리비록), UK-427,857 (마라비록), GW873140, TAK-652, TAK-779 AMD070, 또는 AD101 중 하나 이상의 것과 조합하여 투여된다. 미국 특허 번호 8,821,877을 참조한다.
한 실시양태에서, CCR5 세포 수용체에 대한 경쟁 결합제, 예컨대, PRO 140은 하나 이상의 다른 치료 분자 또는 치료, 예컨대, 세포 요법, 소분자, 화학요법제, 또는 CCR5/CCL5 신호전달 억제제와 조합하여 투여되었을 때, 시너지 효과를 나타낸다. 둘 이상의 작용제 사이의 "시너지"는 작용제의 상가 효과보다 더 큰 작용제의 조합 효과를 지칭한다. 작용제 간의 시너지, 상가 또는 길항 효과는 조합 지수 (CI) 방법을 사용하여 용량-반응 곡선 분석에 의해 정량화될 수 있다. CI 값이 1 초과인 것은 길항작용을 나타내고; CI 값이 1인 것은 상가 효과를 나타내고; CI 값이 1 미만인 것은 시너지 효과를 나타낸다. 한 실시양태에서, 시너지 상호작용의 CI 값은 0.9 미만이다. 또 다른 실시양태에서, CI 값은 0.8 미만이다. 또 다른 실시양태에서, CI 값은 0.7 미만이다
몇몇 실시예에서, 암을 예방하는 것은 순환 종양 세포, 상피 중간엽 전이 세포, 및/또는 암 연관 대식세포 유사 세포의 개수를 감소시키는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 바, "순환 종양 세포" (CTC)는 종양으로부터 분리되어 혈관계 및 림프관에서 순환하기 시작한 암 세포를 지칭하고; CTC는 전이성 암의 전구체 역할을 한다. 본원에서 사용되는 바, "상피-중간엽 전이 세포" (EMT 세포)는 운동성 중간엽 세포로 전환분화를 겪은 상피 세포를 지칭한다. EMT 전환분화 프로세스 동안 상피 세포에서 진행되는 이벤트로는 상피 세포-세포 연접부의 용해; 극성 변경; 세포 골격 구조의 재조직화 및 세포 형상 변화; 상피 유전자 발현 시그니처 및 활성화 중간엽 표현형 정의 유전자의 하향조절; 세포 돌출 및 운동성 증가; 침윤성 능력 증진; 노화 및 아폽토시스에 대한 내성 획득을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 마지막으로, 본원에서 사용되는 바, "암 연관 대식세포 유사 세포" (CAML)는 식세포화된 물질의 액포 및 CD14+ 발현을 나타내는 고도로 분화된 거대 순환 (대식세포 유사) 세포를 지칭하며; CAML은 유방암, 전립선암 또는 췌장암을 포함하나, 이에 제한되지 않는 암을 앓는 환자의 말초 혈액으로부터 단리된 것이다.
서열 목록
>서열식별번호 1 VL 단백질 서열; 아미노산 1-19의 신호 펩티드; CDR 밑줄체로 표시
Figure pct00001
>서열식별번호 2 VL 뉴클레오티드 서열
>서열식별번호 3 PRO#2 VH 단백질 서열; 아미노산 1-19의 신호 펩티드; CDR 밑줄체로 표시
Figure pct00002
>서열식별번호 4 PRO#2 VH 뉴클레오티드 서열
>서열식별번호 5 PRO#1 VH 단백질 서열; 아미노산 1-19의 신호 펩티드; CDR 밑줄체로 표시
Figure pct00003
>서열식별번호 6 PRO#1 VH 뉴클레오티드 서열
>서열식별번호 7 중쇄 단백질 서열
Figure pct00004
>서열식별번호 8 경쇄 단백질 서열
Figure pct00005
>서열식별번호 9 LCDR1 아미노산 서열
Figure pct00006
>서열식별번호 10 LCDR2 아미노산 서열
Figure pct00007
>서열식별번호 11 LCDR3 아미노산 서열
Figure pct00008
>서열식별번호 12 HCDR1 아미노산 서열
Figure pct00009
>서열식별번호 13 HCDR2 아미노산 서열
Figure pct00010
>서열식별번호 14 HCDR3 아미노산 서열
Figure pct00011
>서열식별번호 15 호모 사피엔스(Homo sapiens) CCR5, NCBI 참조 서열: NP_000570.1
Figure pct00012
실시예
실시예 1
레론리맙이 마우스에서 종양 성장을 억제시킨다.
유방 종양 내의 세포의 작은 서브집단만이 마우스에서 종양 형성을 개시할 수 있다. 이러한 종양 개시 세포는 전이 경향 증가와 상관관계가 있다. CCR5+ 유방암 상피 세포는 마우스에서 맘모스페어(mammosphere)를 형성하고, 마우스에서 >60배 더 큰 효율로 종양을 개시하는 것으로 나타났다 [Jiao 2018]. CCR5를 코딩하는 발현 벡터로 안정적으로 형질감염된 SUM-159 유방암 세포에 대한 실험은 내인성 CCR5 및 유방암 세포에서 CCR5의 과다발현, 둘 모두 생체내 기저 유방암 세포 종양 형성의 유도에 충분하다는 것을 보여주었다 [Jiao 2018].
CCR5는 CCR5 억제제에 의해 차단된 유방암 세포의 시험관내 침윤 및 전이를 유도하기에 충분한 것으로 나타났다 [Velasco-Velazquez]. CCR5 억제제 마라비록은 유방암 세포가 폐로 귀소하는 것을 차단하는 것으로 나타났다 (도 1). 이 마우스 모델에서 사용된 CCR5 억제제의 용량은 HIV 치료를 위해 환자에게 사용된 용량과 동일하였다. 임상전 연구에서는 또한 Ha-Ras, c-Myc, ErbB2 (NeuT) 또는 c-Src를 사용한 불멸 인간 유방암 세포의 발암성 형질전환이 형질전환 프로세스 동안 CCR5의 mRNA 발현 및 단백질의 풍부한 존재를 유도한다는 것이 입증되었다 [Velasco-Velazquez].
레론리맙 (PRO 140)의 성장 억제 효과를 확인하고, FDA 승인 CCR5 길항제 마라비록 및 비크리비록과 그 효과를 비교하기 위해, 암컷 NCI 무흉선 NCr-nu/nu 마우스에서 임상전 연구를 수행하였다. 각 마우스는 꼬리 정맥을 통해 Luc2-eGFP (MDA-MB-231.pFLUG로 명명)를 발현하는 백만 (106)개의 MDA-MB-231 세포를 받았다. 마라비록 (8 mg/kg 1일 2회), 비크리비록 (16 mg/kg 1일 2회)을 이용하여 경구 위관 영양으로 공급하거나, 또는 레론리맙 (PRO 140) (2 mg/마우스, 주 2회)을 복강내 주사하여 마우스를 치료하였다. 치료는 주사 1일 전에 시작하였다.
대조군 및 치료군에 100 ㎕의 D-루시페린 (30 mg/mL)을 복강내 주사한 후 생체내 생물발광 이미징을 수행하였다. 도 1a, 도 1b, 도 1c, 도 1d, 도 1e 및 도 1f는 마우스 모델에서 폐 전이의 마라비록 억제를 보여준다. 도 1a는 마라비록으로 치료받은 마우스에 대한 마우스 폐 전이의 시간 경과 이미지를 보여준다. 도 1b는 시간 경과 동안 매주 수행하는 광자 플럭스 측정을 보여준다. 도 1c는 폐 종양의 존재를 보여준다. 도 1d는 종양을 앓는 마우스의 비율(%) 플롯이다. 도 1e는 종양으로 커버된 슬라이드 부위의 조직학적 염색을 보여준다. 도 1f는 종양 면적을 보여준다.
실시예 2
환자 샘플에서의 CCR5 발현
인간 유방암에서의 CCR5 발현 대 환자 결과의 상관관계는 도 2에 제시된 바와 같이 평가되었다. 537명의 결절-음성 유방암 환자로부터의 샘플 중에서 CCR5에 대한 면역조직화학적 염색을 수행하였고, 낮은 CCR5 발현을 보인 샘플을 가진 환자, 및 높은 CCR5 발현을 보인 샘플을 가진 환자에 대한 생존을 플롯팅하였다. 도 2에 제시된 바와 같이, 높은 CCR5 발현은 불량한 생존과 상관관계가 있다.
종양의 면역 제어에서 CCL5-CCR5 경로의 CCR5 차단의 역할은 동료 검토 의학 문헌의 여러 간행물에서 정의되었다 [Manes, 2003]. 종양 세포, 특히, 원발성 종양에서 국소 면역 제어를 회피하는 종양 세포에서의 CCR5 발현은 CCL5-CCR5 축을 통해 다시 원위 종양 부위로 전파 및 이동할 수 있는 능력을 갖는 CCR5-양성 순환 종양 세포로 이어진다. 이전 연구 및 현재 데이터에서는 CCR5 차단으로 인한 다른 면역 매개 항종양 효과도 확인되었다 [Lanitis, 2017, Halama, 2016]. 이전에 발표된 보고서에 따르면 CCR5는 림프구에 의한 CCL5의 발현으로 인해 종양으로 이동하는 Treg 세포에 의해 발현되는 것으로 제안되었다 [de Oliveira, 2017, Del Prete, 2017, Lanitis, 2017]. Treg는 새로운 부류의 면역 종양 약물에 의해 PD-L1/PD-1을 차단하여 회복되는 CD8 T 세포의 항종양 효과를 최소화하거나, 제거하는 역할을 한다 [de Oliveira, 2017]. 추가로, T 세포 매개 항종양 면역 반응을 억제하는 종양 미세환경에서 주요 세포 중 하나인 종양 연관 대식세포 (TAMS) 상의 CCR5를 차단하면 TAM을 리프로그래밍하여 항종양 활성을 회복시킨다 [Lanitis, 2017, Walens, 2019]. IVD IncellPREP 장치로 생성된 단일 세포 현탁액에 대해 수행된 신규 24색 유세포 분석 검정법으로부터 얻은 데이터를 통해 폐암, 유방암, 및 방광암 샘플의 종양 미세환경으로부터의 Treg 상에서 CCR5의 발현을 확인하였다 (도 3a 및 도 3b). 상기 기술 또는 이미 수득된 생검의 CCR5 면역조직화학 (IHC)을 통해 CCR5 발현 종양 세포 뿐만 아니라, 종양 미세환경에서 CCR5 발현 종양내 면역 세포를 보유하는 환자를 선택할 수 있게 되었다. 도 4a, 도 4b, 및 도 4c는 삼중 음성 유방암을 앓는 제1 대상체로부터의 삼중 음성 유방암 생검 중 CCR5에 대한 면역조직화학적 염색을 보여준다.
실시예 3
CCR5+ 전이성 TNBC의 레론리맙 및 카르보플라틴 치료
카르보플라틴과 조합된 레론리맙 (PRO 140)의 Ib/II 상 연구가 CCR5+ 전이성 삼중 음성 유방암 (mTNBC) 환자에서 진행 중이다. 1b 상의 주요 목적은 II 상의 권고되는 조합 용량을 정의하기 위해 카르보플라틴과 조합되었을 때의, TNBC 환자에서 PRO 140의 안전성, 내약성 및 최대 허용 용량 (MTD)을 결정하는 것이다. 2b 상의 주요 목적은 선행 항암 및 보조제 환경에서 이전에 안트라사이클린 및 탁산으로 치료받은 CCR5+ TNBC 환자에서 PRO 140과 카르보플라틴 조합이 무진행 생존 (PFS)에 미치는 영향을 평가하는 것이다. 추가 조사 계획에 대한 세부 사항은 SN001 (IND 141723)의 섹션 5.3.5 를 참조한다.
본 연구에 등록한 제1 대상체인 환자 D는 IV기 전이성 삼중 음성 유방암을 앓는 42세 여성이다. 대상체는 우측 폐 전이가 있는 왼쪽 유방암 병력이 있다.
대상체는 IIA 기 3 등급의 침윤성 유관 암종 (ER neg/PR neg/HER-2-NEU neg)으로 진단받았고, 이전에 용량-고밀도 아드리아마이신 (독소루비신) 및 시클로포스파미드 [ddAC] 및 파클리탁셀을 받았다. 대상체는 진단 3주 후 왼쪽 유방 절제술 및 감시 림프절 생검을 받았다.
대상체는 진단 10주 후 프로토콜 CD07_TNBC에 대한 스크리닝전 사전 동의서에 서명하였다.
기준선 표적 병변은 25 mm 크기의 우측 상부 폐에서 확인되었다. 병변은 우측 폐문부의 흉막 기반의 대엽간열, 연조직 밀도 결절로 기술되었다.
기준선 병변의 확인 및 측정 후 대략 6주째에 대상체는 350 mg 레론리맙(PRO 140)의 제1 치료를 받았다 (1). 각 치료 주기는 21일로 구성되었다. 레론리맙 (PRO 140)을 각 주기 (C)의 1일째 (21일마다)에 카르보플라틴 AUC 5와 조합하여 1일, 8일 및 15일째에 매주 피하 투여하였다. 이 치료 요법은 달리 명시되지 않는 한 mTNBC 연구에 등록한 모든 대상체에 사용되었다.
표 1: 레론리맙 (PRO 140) 및 카르보플라틴 용량
Figure pct00013
* 미결정 용량 정보
순환 종양 세포 (CTC) 및 암 연관 대식세포 유사 세포 (CAML) 평가를 위한 혈액 샘플을 기준선에서, 및 이어서, 각 치료 주기 1일째에 수집하여 치료 후 CTC 및 CAML 변화를 평가하고, CCR5 발현과 PD-L1 발현 사이의 상관 분석을 수행하였다.
크리에이티브 마이크로테크(Creatv Microtech)는 혈중 모든 암 연관 세포, 즉, CTC, 상피 중간엽 전이 세포 (EMT) 및 CAML의 수집 및 특징화를 가능하게 하는 크기 기반 기술 및 검출 방법 (라이프트랙 어세이(LifeTrac Assay))을 개발하였다 [Adams Cytometry 2015, Adams RSC 2014]. 셀시브(CellSieve)™ 여과 플랫폼을 사용하여 CAML 및 CTC를 포획한다.
CCR5 발현 및 PD-L1 발현에 대한 결과 요약은 하기와 같다:
표 2: 환자 D - CCR5-발현 및 PD-L1-발현 CTC, EMT, 및 CAML 결과
Figure pct00014
Figure pct00015
전체 CTC, EMT, 및 CAML의 결과 요약은 하기와 같다:
표 3: 환자 D - CTC, EMT, 및 CAML 결과
Figure pct00016
매 2주기 종료시에 (6주마다) 스캔을 수행하였다. 대상체는 6주 후 스캔 1, 12주 후 스캔 2, 18주 후 스캔 3을 받았다 (표 4). 스캔 3에서 새로운 폐 결절은 발견되지 않았다. 폐 결절의 우상엽에서 발견된 표적 병변은 크기가 2.1x1.6 cm인 것으로 측정되었으며, 이는 이전에 2.4x1.9 (2019년 10월 28일 기준)였던 것으로, 크기가 20% 감소된 것으로 나타났다.
표 4: 환자 D - 종양 이미징
Figure pct00017
대상체가 주기 6 1일째 방문을 완료했을 때, 대상체는 프로토콜에 따라 매주 레론리맙 (PRO 140) 주사와 매 3주마다 카르보플라틴 주입을 받고 있었다. 주기 6의 1일째 방문 당시, 심각한 유해 사례는 보고되지 않았다. 보고된 유해 사례는 도 5에 제시되어 있다.
mTNBC 연구에 등록한 제1 대상체에 대한 레론리맙 치료 16주 후 말초 혈액 중에서 검출가능한 순환 종양 세포 (CTC) 또는 추정 전이성 종양 세포는 나타나지 않았다. 추가로, 환자는 대략 11주간의 레론리맙 치료 후 암 연관 세포 상에서의 CCR5 발현의 큰 감소를 보였다. 추가로, 폐 결절의 우상엽에서 발견된 표적 병변은 (종양 부피에 의해 측정된 바) 크기가 20% 초과로 감소한 것으로 나타났다. 이 결과는 질환 결과가 현저한 개선되었다는 것이며, 레론리맙이 전이성 삼중 음성 유방암 치료를 위한 유망한 보조 요법이라는 것을 입증하는 것이다.
mTNBC를 앓는 제2 대상체인 환자 C가 mTNBC 연구에 등록하였다. 회사의 mTNBC 1b/2 상 시험에 등록한 제2 환자로부터 수집된 데이터에 따르면, 카르보플라틴과 조합하여 이전에 기술된 레론리맙의 치료 요법으로의 치료 2주 후 CTC는 검출가능한 수준으로 나타나지 않았다. 이 환자는 또한 치료 2주만에 70%의 EMT 세포 감소를 보였다. mTNBC 시험에서 제2 환자로부터 얻은 초기 데이터에 따르면, 레론리맙으로의 치료 2주 후 CTC가 0으로 떨어진 것으로 나타났다. 추가로, 제2 환자는 초기 CAML 계수가 45이고, 치료 적어도 2주 후에는 CAML 계수가 30으로 감소하였다.
mTNBC 연구에 제3 대상체가 등록하였다. CTC+EMT 계수를 치료 개시 시점에, 및 이전에 기술된 치료 요법으로 치료를 개시한 후 2주째에 측정하였다. 결과에 따르면, 제3 환자의 전체 CTC+EMT 계수가 치료 첫 2주 동안 75%만큼 감소한 것으로 나타났다.
실시예 4
전이성 HER2+ 유방암의 레론리맙 치료
본 대상체 환자 A는 전이성 유방암 IV기 진단을 받은 78세 여성이다. 본 대상체는 이전에 전이성 HER2 양성 유방암에 대한 최전선 요법으로 탁소테레/허셉틴/퍼투주맙을 받았다. 상기 여성은 그의 전신 질환에 대해 부분 반응을 보였지만, 이후 확산성 뇌 전이 (전신 질환 안정)로 발전하였다. 상기 여성은 전뇌 방사선요법을 완료하였고, 허셉틴 및 퍼투주맙을 계속 복용하였다. 상기 여성은 신경병증과 화학요법으로부터의 잔류 부작용이 있어 부작용에 대한 우려로 현재의 제2선의 옵션 사용이 제한된다. 레론리맙 (PRO 140)은 이 환자가 화학요법 부작용을 견디지 못할 수도 있는 바, 질병 통제를 달성하고, 화학요법을 실행하지 않는 기간을 연장하기 위한 시도로 요청되었다.
상기 대상체는 매주 700 mg 레론리맙 (PRO 140) 주사를 맞고 있다 (표 5).
표 5: 레론리맙 (PRO 140) 투여 스케줄
Figure pct00018
초기 치료 후 대략 4주째, CT 스캔을 수행하였고, 결과는 치료 개시 전 대략 6주째에 수득된 CT 스캔 결과와 비교하였을 때, 레론리맙으로 치료하는 동안 간, 폐 및 뇌에서 새로운 전이성 스폿의 징후는 나타나지 않았다.
초기 치료 후 대략 2개월째, 뇌 전이를 치료하기 위해 대상체가 받은 유일한 치료인 레론리맙으로의 치료 후 뇌에서 새로운 전이는 검출되지 않았다. 시험에 등록하기 전, 환자는 뇌에 18개의 식별가능한 종양 스폿이 있었다. 매주 700 mg 용량의 레론리맙으로 시작한 후 대략 2개월 경과하였을 때, MRI에 의해 검출된 바, 단 3개의 병변만이 식별가능하였다. 추가로, 치료 결과 치료 개시 시점에 대상체의 뇌에서 식별된 가장 큰 뇌 종양의 종양 부피가 56% 감소되었다.
치료 개시 후 대략 10주째, 대상체의 CTC 및 EMT 계수를 측정하였고, CTC가 0이고, EMT가 0인 것으로 확인되었다. A 환자의 유방과 간에서 병변 및 결절 크기를 측정하였고, 전이 또한 정성적으로 기술하였다 (도 6). 환자 A의 개별 CAML 상에서의 CCR5 (도 7a) 및 PD-L1 (도 7b)의 단백질 발현 수준을 유세포 분석법에 의해 측정하였고, 평균 형광 강도 (MFI)로 기록하였다. 실험 값으로부터 음성 대조군 샘플의 배경 신호를 감산하여 CCR5 MFI ("CCR5 INT")를 계산하였다. CAML 크기 또한 측정하고, μM 단위로 기록하였다. 대상체의 종양 생검은 종양 침윤성 백혈구에서 높은 CCR5 발현을 보였다 (도 8).
실시예 5
고형 종양 치료를 위한 레론리맙
암 치료를 위한 임상시험용 신약(Investigational New Drug: IND) 신청으로서 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration: FDA)과 바구니형 임상시험을 위한 2상 프로토콜이 진행 중이다. 다른 징후들 중에서도 특히 흑색종, 뇌암 (교모세포종), 인후암, 폐암, 위암, 결장암, 결장 암종, 유방암, 고환암, 난소암, 자궁암, 췌장암, 방광암, 식도암, 충수암, 및 전립선암을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 적어도 22개의 고형 종양 암 유형이 본 프로토콜하에서 치료되고 있다. 바구니형 임상시험은 CCR5+ 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양 환자 30명을 대상으로 한 2상 연구이다. 레론리맙은 매주 350 mg의 용량으로 피하 투여될 것이다. 본 연구에 참여하는 대상체는 주치의가 결정한 대로 표준 치료 화학요법을 받고 계속해서 진행할 수 있다.
현재까지 여러 환자가 2상 바구니형 임상시험에 등록하였다. 환자는 연구에 등록하기 전에 유방암, 결장암, 식도암, 충수암, 난소암 또는 전립선암 진단을 받았던 환자이다.
2020년 1월 13일 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/960,613; 2020년 1월 31일 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/968,954; 및 2020년 2월 14일 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/977,023을 비롯한, 본 명세서에서 언급되고/거나, 본 출원 데이터 시트에 열거된 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 외국 특허 모두 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다. 실시양태의 측면들은 필요한 경우, 다양한 특허 및 출원의 개념을 사용하여 추가의 또 다른 실시양태를 제공하기 위해 변형될 수 있다. 상기 기술된 다양한 실시양태는 조합되어 추가 실시양태를 제공할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태가 예시되고 설명되었지만, 상기 기술된 다양한 실시양태는 조합되어 추가 실시양태를 제공할 수 있고, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 이들 및 다른 변경은 상기 상세한 설명에 비추어 실시예에 대해 이루어질 수 있다.
일반적으로, 하기 청구범위에서 사용된 용어는 청구범위를 본 명세서 및 본 청구범위에 개시된 구체적인 실시양태로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되며, 청구범위의 자격이 있는 모든 범주의 등가물과 함께 모든 가능한 실시양태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구범위는 본 개시내용에 의해 제한되지 않는다.
참고문헌
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
SEQUENCE LISTING <110> CytoDyn Inc. <120> CCR5 BINDING AGENT FOR TREATMENT OF CCR5 POSITIVE METASTATIC CANCER <130> 230042.431WO <140> WO <141> 2021-01-13 <150> US 62/960,613 <151> 2020-01-13 <150> US 62/968,954 <151> 2020-01-31 <150> US 62/977,023 <151> 2020-02-14 <160> 15 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 131 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanized antidoby PRO140 VL <220> <221> sig_peptide <222> 1...19 <223> signal peptide at amino acids 1-19 <400> 1 Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala 1 5 10 15 Ser Ser Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val 20 25 30 Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Arg Leu 35 40 45 Leu Ser Ser Tyr Gly His Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro 50 55 60 Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser 65 70 75 80 Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 85 90 95 Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys 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300 cagcctatct gcaaatgaac agcctgaaaa ccgaggacac agccgtgtat tactgtggaa 360 gcagcttcgg tagtaactac gtgttcgcct ggtttactta ctggggccaa gggactctgg 420 tcacagtctc ctcaggtgag tccttaaaac ctctaga 457 <210> 5 <211> 141 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanized antibody PRO140#1 VH <220> <221> sig_peptide <222> 1...19 <223> signal peptide at amino acids 1-19 <400> 5 Met Glu Trp Ser Gly Val Phe Ile Phe Leu Leu Ser Val Thr Ala Gly 1 5 10 15 Val His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Asp Val Lys Lys 20 25 30 Pro Gly Thr Ser Met Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe 35 40 45 Ser Asn Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Ile Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gly Asn Tyr Ile Arg Asn Asn 65 70 75 80 Glu Lys Phe Lys Asp Lys Thr Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser 85 90 95 Thr Ala Tyr Met Gln Leu Gly Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val 100 105 110 Tyr Tyr Cys Gly Ser Ser Phe Gly Ser Asn Tyr Val Phe Ala Trp Phe 115 120 125 Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 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<223> CCR5 NCBI Reference Sequence: NP_000570.1 <400> 15 Met Asp Tyr Gln Val Ser Ser Pro Ile Tyr Asp Ile Asn Tyr Tyr Thr 1 5 10 15 Ser Glu Pro Cys Gln Lys Ile Asn Val Lys Gln Ile Ala Ala Arg Leu 20 25 30 Leu Pro Pro Leu Tyr Ser Leu Val Phe Ile Phe Gly Phe Val Gly Asn 35 40 45 Met Leu Val Ile Leu Ile Leu Ile Asn Cys Lys Arg Leu Lys Ser Met 50 55 60 Thr Asp Ile Tyr Leu Leu Asn Leu Ala Ile Ser Asp Leu Phe Phe Leu 65 70 75 80 Leu Thr Val Pro Phe Trp Ala His Tyr Ala Ala Ala Gln Trp Asp Phe 85 90 95 Gly Asn Thr Met Cys Gln Leu Leu Thr Gly Leu Tyr Phe Ile Gly Phe 100 105 110 Phe Ser Gly Ile Phe Phe Ile Ile Leu Leu Thr Ile Asp Arg Tyr Leu 115 120 125 Ala Val Val His Ala Val Phe Ala Leu Lys Ala Arg Thr Val Thr Phe 130 135 140 Gly Val Val Thr Ser Val Ile Thr Trp Val Val Ala Val Phe Ala Ser 145 150 155 160 Leu Pro Gly Ile Ile Phe Thr Arg Ser Gln Lys Glu Gly Leu His Tyr 165 170 175 Thr Cys Ser Ser His Phe Pro Tyr Ser Gln Tyr Gln Phe Trp Lys Asn 180 185 190 Phe Gln Thr Leu Lys Ile Val Ile Leu Gly Leu Val Leu Pro Leu Leu 195 200 205 Val Met Val Ile Cys Tyr Ser Gly Ile Leu Lys Thr Leu Leu Arg Cys 210 215 220 Arg Asn Glu Lys Lys Arg His Arg Ala Val Arg Leu Ile Phe Thr Ile 225 230 235 240 Met Ile Val Tyr Phe Leu Phe Trp Ala Pro Tyr Asn Ile Val Leu Leu 245 250 255 Leu Asn Thr Phe Gln Glu Phe Phe Gly Leu Asn Asn Cys Ser Ser Ser 260 265 270 Asn Arg Leu Asp Gln Ala Met Gln Val Thr Glu Thr Leu Gly Met Thr 275 280 285 His Cys Cys Ile Asn Pro Ile Ile Tyr Ala Phe Val Gly Glu Lys Phe 290 295 300 Arg Asn Tyr Leu Leu Val Phe Phe Gln Lys His Ile Ala Lys Arg Phe 305 310 315 320 Cys Lys Cys Cys Ser Ile Phe Gln Gln Glu Ala Pro Glu Arg Ala Ser 325 330 335 Ser Val Tyr Thr Arg Ser Thr Gly Glu Gln Glu Ile Ser Val Gly Leu 340 345 350

Claims (31)

  1. 암 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 CCR5 결합제를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 암이 CCR5-양성 전이성 유방암을 포함하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 암이 CCR5-양성 흑색종, 뇌암, 교모세포종, 인후암, 폐암, 위암, 결장암, 결장 암종, 유방암, 고환암, 난소암, 자궁암, 췌장암, 방광암, 식도암, 충수암, 또는 전립선암을 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, CCR5 결합제가 CCR5 세포 수용체에의 결합에 대해 CCL5와 경쟁하는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, CCR5 결합제가 모노클로날 항체 PA14, 레론리맙, 또는 CCR5mAb004, 또는 그의 결합 단편을 포함하는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, CCR5 결합제가 또 다른 암 요법과 조합하여 투여되는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, CCR5 결합제가
    (a) 서열식별번호(SEQ ID NO:) 12의 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HCDR1), 서열식별번호 13의 중쇄 상보성 결정 영역 2 (HCDR2), 및 서열식별번호 14의 중쇄 상보성 결정 영역 3 (HCDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및
    (b) 서열식별번호 9의 경쇄 상보성 결정 영역 1 (LCDR1), 서열식별번호 10의 경쇄 상보성 결정 영역 2 (LCDR2), 및 서열식별번호 11의 경쇄 상보성 결정 영역 3 (LCDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)
    을 포함하는 항체를 포함하는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, CCR5 결합제가 레론리맙을 포함하는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 전이성 유방암이 전이성 삼중 음성 전이성 유방암인 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 전이성 HER2-양성 유방암인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 암을 예방하는 것이 암의 성장을 저속화시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 암을 예방하는 것이 종양의 형성을 예방하는 것을 포함하는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 암을 예방하는 것이 종양 전이 형성을 예방하는 것을 포함하는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 암을 예방하는 것이 종양의 크기를 제한하거나 또는 감소시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 암을 예방하는 것이 전이성 종양의 크기를 제한하거나 또는 감소시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 전이성 종양의 크기를 제한하거나 또는 감소시키는 것이 종양 부피를 적어도 50% 감소시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 암을 예방하는 것이 대상체에서 순환 종양 세포의 개수를 감소시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 암을 예방하는 것이 대상체에서 상피 중간엽 전이 세포의 개수를 감소시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 암을 예방하는 것이 대상체에서 암 연관 대식세포 유사 세포의 개수를 감소시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 암 진행을 안정되게 하는 것을 포함하는 것인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 세포 요법, 화학요법제, 소분자, 또는 CCR5/CCL5 신호전달 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 화학요법제가 카르보플라틴을 포함하는 것인 방법.
  23. 제21항에 있어서, 화학요법제가 탁소테레, 허셉틴, 및 퍼투주맙 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  24. 제21항에 있어서, CCR5/CCL5 신호전달 억제제가 마라비록, 비크리비록, 아플라비록, SCH-C, TAK-779, PA14 항체, 2D7 항체, RoAb13 항체, RoAb14 항체, 또는 45523 항체를 포함하는 것인 방법.
  25. 환자가 전형적으로 CCR5+ 발현 수준 상승을 특징으로 하는 것으로 알려진 암 유형을 앓는다는 것을 확립하거나, 또는 상기 환자로부터의 종양 생검을 CCR5+ 발현에 대해 측정하는 것을 포함하는, CCR5 결합제를 이용하는 치료에 적합한 암 환자를 선택하는 단계; 및
    모노클로날 항체 PA14, 레론리맙, 또는 CCR5mAb004, 또는 그의 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, CCR5+ 암을 앓는 대상체에서 종양 부하를 감소시키는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 모노클로날 항체 PA14, 레론리맙, 또는 CCR5mAb004, 또는 그의 결합 단편을 매주 700 mg 주사하여 투여하는 것인 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 검출가능한 뇌 전이를 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, MRI에 의해 검출가능한 뇌 병변의 개수를 감소시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  29. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 뇌 종양의 종양 부피를 50% 초과만큼 감소시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  30. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 CTC 또는 EMT 계수를 0으로 감소시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  31. 모노클로날 항체 PA14, 레론리맙, 또는 CCR5mAb004, 또는 그의 결합 단편을 포함하는, CCR5+ 암 치료를 위한 조성물.
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