KR20220125213A - (s)-이소프로필 2-((s)-2-아세트아미도-3-(1h-인돌-3-일)프로판아미도)-6-디아조-5-옥소헥사노에이트를 포함하는 정맥내 투여용 동결건조 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

(s)-이소프로필 2-((s)-2-아세트아미도-3-(1h-인돌-3-일)프로판아미도)-6-디아조-5-옥소헥사노에이트를 포함하는 정맥내 투여용 동결건조 조성물 및 이의 용도 Download PDF

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스티븐 딕스트라
게리 엘리엇
토마스 엠. 에스톡
스튜어트 알. 갈란트
로버트 크리스찬 와일드
지안민 수
헨리 아켄 하벨
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드라센 파마슈티컬스, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시는 (S)이소프로필 2-((S)-2-아세트아미도-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-6-디아조-5-옥소헥사노에이트를 포함하는 동결건조물, 약제학적 조성물, 약제학적 제형, 및 이의 용도를 제공한다:

Description

(S)-이소프로필 2-((S)-2-아세트아미도-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-6-디아조-5-옥소헥사노에이트를 포함하는 정맥내 투여용 동결건조 조성물 및 이의 용도
6-디아조-5-옥소-L-노르류신(DON)은 암(cancer)과 같은 다양한 질환을 치료하기 위한 전임상 모델에서 유망한 활성을 나타내는 글루타민 길항제이다[참조: 예를 들면, Ahluwalia et al., Pharmac The. 46:243-371(1990)]. 그러나, DON의 임상 개발은 인간, 특히 장 상피에서 용량 제한 독성에 의해 방해를 받는다[참조: 예를 들면, Rosenfeld and Roberts, Cancer Research 41:1324-1328(1981) and Lynch et al., Am J Clin Oncol(CCT) 5:541-543(1982)]. DON을 프로드러그(prodrug)로서 투여하면, 이러한 독성을 완화하는 데 도움이 될 수 있다.
미국 특허 제10,336,778 B2호는 암 및 기타 질환 치료를 위한 (S)이소프로필 2-((S)-2-아세트아미도-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-6-디아조-5-옥소헥사노에이트("화합물 1") 및 DON의 기타 프로드러그를 개시한다. 대상체에게 정맥내 투여하기 위한 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물의 필요성이 존재한다.
일 태양에서, 본 개시는 화합물 1을 포함하는 동결건조물을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 개시는 화합물 1, 및 안정화제, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 동결건조물을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 개시는 화합물 1, 및 완충제, 예를 들면, L-히스티딘을 포함하는 동결건조물을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 개시는 화합물 1, 안정화제, 및 완충제를 포함하는 동결건조물을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 개시는 용매, 예를 들면, 물 및 에탄올에서 재구성된 화합물 1을 포함하는 동결건조물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 개시는 대상체에게 정맥내 투여하기 위한 화합물 1을 포함하는 동결건조물을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 개시는, 화합물 1을 포함하는 동결건조물을 포함하는 약제학적 제형의 치료 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 개시는 화합물 1을 포함하는 동결건조물(lyophilate)의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 개시는 화합물 1을 포함하는 동결건조물을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 개시는 화합물 1을 포함하는 동결건조물을 포함하는 약제학적 제형의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 개시는 바이알(vial)에 단일 단위 용량(single unit dose)으로서 패키징된(packaged) 화합물 1을 포함하는 동결건조물을 포함하는 키트(kit)를 제공한다.
I. 본 개시의 동결건조물
일 실시형태에서, 본 개시는 화합물 1을 포함하는 동결건조물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시는 화합물 1 및 안정화제를 포함하는 동결건조물을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1/안정화제의 중량비는 약 10 내지 약 0.1이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1/안정화제의 중량비는 약 5 내지 약 0.5이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1/안정화제의 중량비는 약 5 내지 약 0.25이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1/안정화제의 중량비는 약 1이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1/안정화제의 중량비는 약 0.9이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1/안정화제의 중량비는 약 0.8이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1/안정화제의 중량비는 약 0.7이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1/안정화제의 중량비는 약 0.67이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1/안정화제의 중량비는 약 0.6이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1/안정화제의 중량비는 약 0.5이다. 또 다른 실시형태에서, 안정화제는 폴리비닐피롤리돈이다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시는 화합물 1 및 완충제를 포함하는 동결건조물을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1/완충제의 중량비는 약 20 내지 약 0.5이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1/완충제의 중량비는 약 20 내지 약 1이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1/완충제의 중량비는 약 15 내지 약 5이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1/완충제의 중량비는 약 15 내지 약 2이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1/완충제의 중량비는 약 10이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1/완충제의 중량비는 약 9이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1/완충제의 중량 비는 약 8이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1/완충제의 중량비는 약 7이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1/완충제의 중량비는 약 6.5이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1/완충제의 중량비는 약 6이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1/완충제의 중량비는 약 5이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1/완충제의 중량비는 약 4이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1/완충제의 중량비는 약 4이다. 실시형태에서, 완충제는 L-히스티딘이다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시는 화합물 1, 안정화제, 및 완충제를 포함하는 동결건조물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시는 약 10mg 내지 약 110mg의 화합물 1을 포함하는 동결건조물을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시는 약 20mg 내지 약 100mg의 화합물 1을 포함하는 동결건조물을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시는 약 30mg 내지 약 90mg의 화합물 1을 포함하는 동결건조물을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시는 약 40mg 내지 약 80mg의 화합물 1을 포함하는 동결건조물을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시는 약 40mg 내지 약 50mg의 화합물 1을 포함하는 동결건조물을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시는 약 40mg 내지 약 45mg의 화합물 1을 포함하는 동결건조물을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시는 약 10mg, 약 15mg, 약 20mg, 약 25mg, 약 30mg, 약 35mg, 약 40mg, 약 42mg, 약 45mg, 약 50mg, 약 55mg, 약 60mg, 약 65mg, 약 70mg, 약 75mg, 약 80mg, 약 85mg, 약 90mg, 약 95mg, 약 100mg, 약 105mg, 또는 약 110mg의 화합물 1을 포함하는 동결건조물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시는 약 10mg 내지 약 110mg의 안정화제를 포함하는 동결건조물을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시는 약 20mg 내지 약 100mg의 안정화제를 포함하는 동결건조물을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시는 약 30mg 내지 약 90mg의 안정화제를 포함하는 동결건조물을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시는 약 40mg 내지 약 80mg의 안정화제를 포함하는 동결건조물을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시는 약 50mg 내지 약 70mg의 안정화제를 포함하는 동결건조물을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시는 약 60mg 내지 약 65mg의 안정화제를 포함하는 동결건조물을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시는 약 10mg, 약 15mg, 약 20mg, 약 25mg, 약 30mg, 약 35mg, 약 40mg, 약 42mg, 약 45mg, 약 50mg, 약 55mg, 약 60mg, 약 63mg, 약 65mg, 약 70mg, 약 75mg, 약 80mg, 약 85mg, 약 90mg, 약 95mg, 약 100mg, 약 105mg, 또는 약 110mg의 안정화제를 포함하는 동결건조물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시는 약 0.1mg 내지 약 15mg의 완충제를 포함하는 동결건조물을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시는 약 0.5mg 내지 약 12mg의 완충제를 포함하는 동결건조물을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시는 약 1mg 내지 약 10mg의 완충제를 포함하는 동결건조물을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시는 약 3mg 내지 약 8mg의 완충제를 포함하는 동결건조물을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시는 약 5mg 내지 약 7mg의 완충제를 포함하는 동결건조물을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시는 약 5.5mg 내지 약 6.5mg의 완충제를 포함하는 동결건조물을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시는 약 0.1mg, 약 0.5mg, 약 1mg, 약 1.5mg, 약 2mg, 약 2.5mg, 약 3mg, 약 3.5mg, 약 4mg, 약 4.5mg, 약 5mg, 약 5.5mg, 약 6mg, 약 6.5mg, 약 7mg, 약 7.5mg, 약 8mg, 약 8.5mg, 약 9mg, 약 9.5mg, 약 10mg, 약 10.5mg, 약 11mg, 약 11.5mg, 약 12mg, 약 12.5mg, 약 13mg, 약 13.5mg, 약 14mg, 약 14.5mg, 또는 약 15mg의 완충제를 포함하는 동결건조물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시는 약 63mg의 화합물 1, 약 63mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP), 및 약 6.5mg의 L-히스티딘을 포함하는 동결건조물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시는 본질적으로 약 63mg의 화합물 1, 약 63mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP), 및 약 6.5mg의 L-히스티딘으로 이루어진 동결건조물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시는 약 63mg의 화합물 1, 약 63mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP), 및 약 6.5mg의 L-히스티딘으로 이루어진 동결건조물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시는 약 42mg의 화합물 1, 약 63mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP), 및 약 6.5mg의 L-히스티딘을 포함하는 동결건조물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시는 본질적으로 약 42mg의 화합물 1, 약 63mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP), 및 약 6.5mg의 L-히스티딘으로 이루어진 동결건조물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시는 약 42mg의 화합물 1, 약 63mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP), 및 약 6.5mg의 L-히스티딘으로 이루어진 동결건조물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 동결건조물의 수분 함량은, 칼 피셔(Karl Fischer) 방법에 의해 측정하는 경우, 약 4% 이하이다. 또 다른 실시형태에서, 동결건조물의 수분 함량은 약 3% 이하이다. 또 다른 실시형태에서, 동결건조물의 수분 함량은 약 2% 이하이다. 또 다른 실시형태에서, 동결건조물의 수분 함량은 약 1% 이하이다. 또 다른 실시형태에서, 동결건조물의 수분 함량은 약 0.9%이다. 또 다른 실시형태에서, 동결건조물의 수분 함량은 약 0.8%이다. 또 다른 실시형태에서, 동결건조물의 수분 함량은 약 0.7%이다. 또 다른 실시형태에서, 동결건조물의 수분 함량은 약 0.6%이다. 또 다른 실시형태에서, 동결건조물의 수분 함량은 약 0.5%이다. 또 다른 실시형태에서, 동결건조물의 수분 함량은 약 0.4%이다. 또 다른 실시형태에서, 동결건조물의 수분 함량은 약 0.3%이다. 또 다른 실시형태에서, 동결건조물의 수분 함량은 약 0.2%이다. 또 다른 실시형태에서, 동결건조물의 수분 함량은 약 0.1%이다.
또 다른 실시형태에서, 동결건조물 중의 화합물 1의 화학적 순도는, HPLC에 의해 측정되는 경우, 약 96% 내지 약 99.9%이다. 또 다른 실시형태에서, 동결건조물 중의 화합물 1의 화학적 순도는 약 96%이다. 또 다른 실시형태에서, 동결건조물 중의 화합물 1의 화학적 순도는 약 96.5%이다. 또 다른 실시형태에서, 동결건조물 중의 화합물 1의 화학적 순도는 약 97%이다. 또 다른 실시형태에서, 동결건조물 중의 화합물 1의 화학적 순도는 약 97.5%이다. 또 다른 실시형태에서, 동결건조물 중의 화합물 1의 화학적 순도는 약 98%이다. 또 다른 실시형태에서, 동결건조물 중의 화합물 1의 화학적 순도는 약 98.5%이다. 또 다른 실시형태에서, 동결건조물 중 화합물 1의 화학적 순도는 약 99.0%이다. 또 다른 실시형태에서, 동결건조물 중의 화합물 1의 화학적 순도는 약 99.5%이다.
이 섹션에 기재된 동결건조물은 집합적으로 "본 개시의 동결건조물"이라고 지칭된다.
Ⅱ. 본 개시의 약제학적 조성물
또 다른 실시형태에서, 본 개시는, 용매에 용해된, 즉 재구성된 본 개시의 동결건조물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 실시형태에서, 용매는 물, 예를 들면, 주사용 멸균수, USP를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 용매는 물 및 에탄올을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 용매는 약 40% 내지 약 60%의 에탄올 및 약 40% 내지 약 60%의 물을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 용매는 약 55% 내지 약 45%의 에탄올 및 약 45% 내지 약 55%의 물을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 용매는 약 70% 내지 약 90%의 에탄올 및 약 10% 내지 약 30%의 물을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 용매는 약 75% 내지 약 85%의 에탄올 및 약 15% 내지 약 25%의 물을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 용매는 약 40% 에탄올의 및 약 60%의 물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 약 45% 에탄올의 및 약 55%의 물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 약 50%의 에탄올 및 약 50%의 물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 약 55%의 에탄올 및 약 45%의 물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 약 60%의 에탄올 및 약 40%의 물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 약 65%의 에탄올 및 약 35%의 물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 약 70%의 에탄올 및 약 30%의 물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 약 75%의 에탄올 및 약 25%의 물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 약 80%의 에탄올 및 약 20%의 물로 이루어진다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 약 85%의 에탄올 및 약 15%의 물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 약 90%의 에탄올 및 약 10%의 물을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시는, 용매에 용해된, 즉 재구성된 본 개시의 동결건조물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 화합물 1의 농도는 약 5mg/mL 내지 약 25mg/mL이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1의 농도는 약 10mg/mL 내지 약 20mg/mL이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1의 농도는 약 5mg/mL 내지 약 15mg/mL이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1의 농도는 약 5mg/mL이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1의 농도는 약 10mg/mL이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1의 농도는 약 15mg/mL이다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시는 약 63mg의 화합물 1, 약 63mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP), 약 6.5mg의 L-히스티딘, 및 약 4.2mL의 용매, 예를 들면, 약 2.1mL의 에탄올 및 약 2.1mL의 WFI를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시는 약 42mg의 화합물 1, 약 63mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP), 약 6.5mg의 L-히스티딘, 및 약 4.2mL의 용매, 예를 들면, 약 2.1mL의 에탄올 및 약 2.1mL의 WFI를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
이 섹션에 기재된 약제학적 조성물은 집합적으로 "본 개시의 약제학적 조성물"이라고 지칭된다.
III. 본 개시의 약제학적 제형
또 다른 실시형태에서, 본 개시는 본 개시의 약제학적 조성물 및 희석제를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
일 실시형태에서, 희석제는 통상의 생리식염수이다. 5% 덱스트로즈, 락테이트 링거액 또는 인간에게 정맥내 주입에 의한 투여에 적합하도록 설계된 기타 멸균액을 포함하는 기타 희석제를 사용할 수도 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시는 본 개시의 약제학적 조성물 및 희석제를 포함하는 약제학적 제형을 제공하고, 여기서 화합물 1의 농도는 약 0.005 내지 약 2.4mg/mL이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1의 농도는 약 0.012 내지 약 0.24mg/mL이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1의 농도는 약 0.05 내지 약 1.2mg/mL이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1의 농도는 약 0.1 내지 약 0.6mg/mL이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1의 농도는 약 0.012mg/mL이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1의 농도는 약 0.24mg/mL이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1의 농도는 약 0.3mg/mL이다.
이 섹션에 기재된 약제학적 조성물은 집합적으로 "본 개시의 약제학적 제형"으로 지칭된다.
IV. 치료 방법
또 다른 실시형태에서, 본 개시는 치료 유효량의 본 개시의 약제학적 제형을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시는, 1종 이상의 임의의 치료제와 조합하여 치료 유효량의 본 개시의 약제학적 제형을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 본 개시의 약제학적 제형을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시는 대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 본 개시의 약제학적 제형을 제공하고, 여기서 본 개시의 약제학적 제형은 하나 이상의 임의의 치료제와 조합하여 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시의 약제학적 제형은 대상체에게 정맥내 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시의 약제학적 제형은 간헐적 투여 스케쥴에 따라 대상체에게 투여된다. 예를 들면, 본 개시의 약제학적 제형은 비연속적 일자, 예를 들면, 월요일-수요일-금요일에 1주일에 3일 대상체에게 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, 암은 고형 종양이다.
또 다른 실시형태에서, 암은 혈액암이다. 또 다른 실시형태에서, 혈액암은 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia)(B-세포 만성 림프구성 백혈병 포함), 또는 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia)이다.
또 다른 실시형태에서, 암은 표 1의 암 중 임의의 하나 이상이다.
부신암
(adrenal cancer)		 선상 세포암(acinic cell carcinoma) 청각 신경종(acoustic neuroma) 말단 흑자형 흑색종(acral lentigious melanoma)
아크로스피로마(acrospiroma) 급성 호산구성 백혈병(acute eosinophilic leukemia) 급성 적혈구 백혈병(acute erythroid leukemia) 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia)
급성 거핵모구성 백혈병(acute megakaryoblastic leukemia) 급성 단핵구 백혈병(acute monocytic leukemia) 급성 전골수구성 백혈병(acute promyelocytic leukemia) 선암종(adenocarcinoma)
선양 낭포암(adenoid cystic carcinoma) 선종(adenoma) 선종 치원성 종양(adenomatoid odontogenic tumor) 선평편암(adenosquamous carcinoma)
지방 조직 신생물(adipose tissue neoplasm) 부신 피질암 (adrenocortical carcinoma) 성인 T-세포 백혈병/림프종(adult T-cell leukemia/lymphoma) 공격적 NK-세포 백혈병
AIDS-관련 림프종(AIDS-related lymphoma) 폐포 횡문근육종(alveolar rhabdomyosarcoma) 폐포 연부 육종(alveolar soft part sarcoma) 골수아구성 섬유종(ameloblastic fibroma)
미분화 대세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma) 미분화 갑상선암 (anaplastic thyroid cancer) 혈관면역모세포성 T-세포 림프종 (angioimmunoblastic T-cell lymphoma) 혈관근육지방종(angiomyolipoma)
혈관육종(angiosarcoma) 성상세포종(astrocytoma) 비정형 기형 횡문근 종양(atypical teratoid rhabdoid tumor) B-세포 만성 림프구성 백혈병(B-cell chronic lymphocytic leukemia)
B-세포 전림프구성 백혈병(B-cell prolymphocytic leukemia) B-세포 림프종(B-cell lymphoma) 기저 세포 암(basal cell carcinoma) 담도암(biliary tract cancer)
방광암(bladder cancer) 모세포종(blastoma) 골암(bone cancer) 브레너 종양(Brenner tumor)
갈색 종양(Brown tumor) 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma) 유방암(breast cancer) 뇌암(brain cancer)
암종(carcinoma) 상피내암(carcinoma in situ) 암육종(carcinosarcoma) 연골 종양(cartilage tumor)
시멘트종(cementoma) 골수 육종(myeloid sarcoma) 연골종(chondroma) 척색종(chordoma)
융모막암(choriocarcinoma) 맥락총 유두종(choroid plexus papilloma) 신장의 투명-세포 육종(clear-cell sarcoma of the kidney) 두개인두종(craniopharyngioma)
피부 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma) 자궁경부암(cervical cancer) 대장암(colorectal cancer) 데고스병(Degos disease)
이형성 작은 원형 세포 종양 (desmoplastic small round cell tumor) 미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma) 배아형성이상 신경상피 종양(dysembryoplastic neuroepithelial tumor) 이상생식세포종(dysgerminoma)
배아암(embryonal carcinoma) 내분비선 종양(endocrine gland neoplasm) 내배엽 부비동 종양(endodermal sinus tumor) 장병증-관련 T-세포 림프종(enteropathy-associated T-cell lymphoma)
식도암(esophageal cancer) 태아의 태아(fetus in fetu) 섬유종(fibroma) 섬유육종(fibrosarcoma)
여포성 림프종 (follicular lymphoma) 여포성 갑상선암 (follicular thyroid cancer) 신경절신경종(ganglioneuroma) 위암(gastrointestinal cancer)
생식 세포 종양(germ cell tumor) 임신성 융모막암 (gestational choriocarcinoma) 거대세포 섬유모세포종 (giant cell fibroblastoma) 골의 거대 세포 종양(giant cell tumor of the bone)
신경교 종양(glial tumor) 다형성 교모세포종 (glioblastoma multiforme) 신경교종(glioma) 뇌신경교종증(gliomatosis cerebri)
글루카곤증(glucagonoma) 성선모세포종(gonadoblastoma) 과립막 세포 종양(granulosa cell tumor) 여성형모세포종(gynandroblastoma)
담낭암(gallbladder cancer) 위암(gastric cancer) 모세포 백혈병(hairy cell leukemia) 혈관모세포종(hemangioblastoma)
두경부암(head and neck cancer) 혈관주위 세포종 (hemangiopericytoma) 혈액암(hematological cancer) 간모세포종(hepatoblastoma)
간비장 T-세포 림프종(hepatosplenic T-cell lymphoma) 호지킨 림프종 (Hodgkin's lymphoma) 비-호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma) 침윤성 소엽암 (invasive lobular carcinoma)
장암(intestinal cancer) 신장암(kidney cancer) 후두암(laryngeal cancer) 흑색점 악성종양 (lentigo maligna)
치명적 정중선 암종 (lethal midline carcinoma) 백혈병(leukemia) 라이딕 세포 종양 (leydig cell tumor) 지방육종(liposarcoma)
폐암(lung cancer) 림프관종(lymphangioma) 림프관육종(lymphangiosarcoma) 림프상피종 (lymphoepithelioma)
림프종(lymphoma) 급성 림프구성 백혈병 (acute lymphocytic leukemia) 급성 골수성 백혈병 (acute myelogeous leukemia) 만성 림프구성 백혈병 (chronic lymphocytic leukemia)
간암(liver cancer) 소세포 폐암(small cell lung cancer) 비소세포 폐암 (non-small cell lung cancer) MALT 림프종(MALT lymphoma)
악성 섬유성 조직구종(malignant fibrous histiocytoma) 악성 말초신경초 종양(malignant peripheral nerve sheath tumor) 악성 트리톤 종양 (malignant triton tumor) 외투 세포 림프종 (mantle cell lymphoma)
변연부 B 세포 림프종(marginal zone B-cell lymphoma) 비만세포 백혈병(mast cell leukemia) 종격동 생식 세포 종양 (mediastinal germ cell tumor) 유방의 수질암 (medullary carcinoma of the breast)
갑상선 수질암 (medullary thyroid cancer) 수모세포종 (medulloblastoma) 흑색종(melanoma) 수막종(meningioma)
메르켈 세포 암 (merkel cell cancer) 중피종(mesothelioma) 전이성 요로상피암 (metastatic urothelial carcinoma) 혼합 뮬러 종양(mixed Mullerian tumor)
점액성 종양 (mucinous tumor) 다발성 골수종 (multiple myeloma) 근육 조직 신생물 (muscle tissue neoplasm) 균상 식육종(mycosis fungoides)
점액성 지방 육종 (myxoid liposarcoma) 점액종(myxoma) 점액육종(myxosarcoma) 비인두암(nasopharyngeal carcinoma)
신경종(neurinoma) 신경 모세포종 (neuroblastoma) 신경섬유종 (neurofibroma) 신경종(neuroma)
결절성 흑색종 (nodular melanoma) 안구암(ocular cancer) 희소성상세포종 (oligoastrocytoma) 희소돌기아교종 (oligodendroglioma)
종양세포종 (oncocytoma) 시신경초 수막종 (optic nerve sheath meningioma) 시신경 종양(optic nerve tumor) 구강암(oral cancer)
골육종 (osteosarcoma) 난소암(ovarian cancer) 팬코스트 종양 (Pancoast tumor) 유두상 갑상선암 (papillary thyroid cancer)
부신경절종 (paraganglioma) 송과체모세포종 (pinealoblastoma) 송과체종(pineocytoma) 뇌하수체종 (pituicytoma)
뇌하수체 선종 (pituitary adenoma) 뇌하수체 종양 (pituitary tumor) 형질세포종 (plasmacytoma) 다발종(polyembryoma)
전구체 T-림프모구 림프종(precursor T-lymphoblastic lymphoma) 원발성 중추신경계 림프종(primary central nervous system lymphoma) 원발성 삼출성 림프종 (primary effusion lymphoma) 원발성 복막암 (preimary peritoneal cancer)
전립선암(prostate cancer) 췌장암(pancreatic cancer) 인두암(pharyngeal cancer) 가성 점액종 복막(pseudomyxoma periotonei)
신세포암(renal cell carcinoma) 신수질암(renal medullary carcinoma) 망막모세포종(retinoblastoma) 횡문근종(rhabdomyoma)
횡문근육종(rhabdomyosarcoma) 리히터의 변형 (Richter's transformation) 직장암(rectal cancer) 육종(sarcoma)
신경초종증(Schwannomatosis) 정액종(seminoma) 세르톨리 세포 종양 (Sertoli cell tumor) 성대-생식선 기질 종양(sex cord-gonadal stromal tumor)
반지 세포암종 (signet ring cell carcinoma) 피부암(skin cancer) 청색 소원형 세포 종양(small blue round cell tumors) 소세포암(small cell carcinoma)
연조직 육종(soft tissue sarcoma) 체세포종(somatostatinoma) 매연성 사마귀(soot wart) 척추 종양(spinal tumor)
비장 변연부 림프종(splenic marginal zone lymphoma) 편평 세포 암종 (squamous cell carcinoma) 활액 육종(synovial sarcoma) 세자리병(Sezary's disease)
소장암(small intestine cancer) 편평상피암(squamous carcinoma) 위암(stomach cancer) T-세포 림프종(T-cell lymphoma)
고환암(testicular cancer) 테코마(thecoma) 갑상선암(thyroid cancer) 이행 세포 암종 (transitional cell carcinoma)
후두암(throat cancer) 요도암(urachal cancer) 비뇨생식기암(urogenital cancer) 요로상피암(urothelial carcinoma)
포도막 흑색종 (uveal melanoma) 자궁암(uterine cancer) 사마귀암(verrucous carcinoma) 시각 경로 신경교종 (visual pathway glioma)
외음부암(vulvar cancer) 질암(vaginal cancer) 발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia) 와틴의 종양(Warthin's tumor)
빌름스 종양(Wilms' tumor)
또 다른 실시형태에서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상이다.
급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia; ALL) 급성 호산구성 백혈병(acute eosinophilic leukemia)
급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia; AML) 급성 적혈구 백혈병(acute erythroid leukemia)
만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia; CLL) 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia)
소림프구성 백혈병(small lymphocytic lymphoma; SLL) 급성 거핵모구성 백혈병(acute megakaryoblastic leukemia)
다발성 골수종(multiple myeloma; MM) 급성 단핵구 백혈병(acute monocytic leukemia)
호지킨 림프종(Hodgkins lymphoma; HL) 급성 전골수구성 백혈병(acute promyelocytic leukemia)
비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma; NHL) 급성 골수성 백혈병(acute myelogeous leukemia)
외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma ;MCL) B-세포 전림프구성 백혈병(B-cell prolymphocytic leukemia)
변연부 B-세포 림프종(marginal zone B-cell lymphoma) B-세포 림프종(B-cell lymphoma)
비장 변연부 림프종(splenic marginal zone lymphoma) MALT 림프종(MALT lymphoma)
여포성 림프종(follicular lymphoma; FL) 전구체 T-림프모구 림프종(precursor T-lymphoblastic lymphoma)
발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia; WM) T-세포 림프종(T-cell lymphoma)
미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL) 비만 세포 백혈병(mast cell leukemia)
변연부 림프종(marginal zone lymphoma; MZL) 성인 T 세포 백혈병/림프종(adult T cell leukemia/lymphoma)
모발 세포 백혈병(hairy cell leukemia; HCL) 공격적 NK 세포 백혈병(aggressive NK-cell leukemia)
버킷 림프종(Burkitt's lymphoma; BL) 혈관면역모세포성 T-세포 림프종(angioimmunoblastic T-cell lymphoma)
리히터의 변형(Richter's transformation)
또 다른 실시형태에서, 암은 두경부의 편평 세포 암종, 식도의 선암종 편평 세포 암종, 위의 선암종, 결장의 선암종, 간세포 암종, 담도계의 담관암종, 담낭의 선암종, 췌장의 선암종, 유방 부위의 관암, 유방의 선암종, 폐의 선암종, 폐의 편평 세포 암종, 방광의 이행 세포 암종, 방광의 편평 세포 암종, 자궁경부의 편평 세포 암종, 자궁경부의 선암종, 자궁내막 암종, 음경 편평 세포 암종 및 피부의 편평 세포 암종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 전암성 종양은 두경부의 백반증, 바렛 식도, 위의 화생, 결장의 선종, 만성 간염, 담관 과형성, 췌장 상피내 종양, 폐의 비정형 선종 과형성, 방광의 이형성, 경부 상피내 종양, 음경 상피내 종양, 및 피부의 광선 각화증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 암은 간세포 암종, 교모세포종, 폐암, 유방암, 두경부암, 전립선암, 흑색종 및 결장직장암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 암은 결장직장암, 유방암, 림프종, 흑색종, 신장암 및 폐암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 암은 종래의 암 치료에 대해 내성이 되었다. 본 명세서에 사용된 용어 "종래의 암 치료"는, 미국 식품의약국(FDA), 유럽 의약품청(European Medicines Agency) 또는 이와 유사한 규제 기관에서 인간에 대한 치료적 사용에 대해 시험 및/또는 승인된 임의의 암 약물, 생물학적 제제, 또는 방사선 요법, 또는 암 약물 및/또는 생물학적 제제 및/또는 방사선 요법의 조합을 지칭한다.
V. 선택적 치료제
본 개시의 일부 치료 방법 및 용도에서, 본 개시의 약제학적 제형은 단일 제제로서 암을 갖는 대상체에게 투여된다. 본 개시의 다른 치료 방법 및 용도에서, 본 개시의 약제학적 제형은 하나 이상의 선택적 치료제와 조합하여 암을 갖는 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, 본 개시의 약제학적 제형은 하나의 선택적 치료제와 조합하여 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시의 약제학적 제형은 2개의 선택적 치료제와 조합하여 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 본 개시의 약제학적 제형은 3개의 선택적 치료제와 조합하여 투여된다. 암 환자의 치료에 유용한 선택적 치료제는 당해 기술분야에 공지된 것뿐만 아니라, 장래 개발되는 것도 포함한다.
선택적 치료제는 이들의 목적하는 치료 효과를 제공하는 양으로 투여된다. 각각의 선택적 치료제에 대한 유효 투여량 범위는 당해 기술분야에 공지되어 있고, 선택적 치료제는 이러한 확립된 범위 내에서 이를 필요로 하는 개체에게 투여된다.
본 개시의 약제학적 제형 및 선택적 치료제(들)는 임의의 순서로 복수 단위 용량으로서 개별적으로 투여될 수 있고, 예를 들면, 본 개시의 약제학적 제형은 선택적 치료제(들)의 전에 투여되거나, 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 본 개시의 약제학적 제형 및 선택적 치료제(들)의 1회 이상의 용량이 대상체에게 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, 선택적 치료제는 면역 체크포인트 억제제이다. 면역 체크포인트 억제제의 예에는 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, LAG3 억제제, TIM3 억제제, cd47 억제제, TIGIT 억제제 및 B7-H1 억제제가 포함된다. 따라서, 일 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, LAG3 억제제, TIM3 억제제, 및 cd47 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 프로그램된 세포 사멸(PD-1) 억제제이다. PD-1은 T 세포 공동 억제 수용체이고, 이는 종양 세포가 숙주의 면역계를 회피하는 능력에서 중추적 역할을 한다. PD-1과 PD-1의 리간드인 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하면, 면역 기능이 증강되고, 항종양 활성이 매개된다. PD-1 억제제의 예에는 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체가 포함된다. 특정 항-PD-1 항체에는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, STI-A1014, 피딜주맙 및 세미플리맙-rwlc가 포함되지만 이들로 한정되지 않는다. 항-PD-1 항체의 입수가능성, 생산 방법, 작용 메커니즘 및 임상 연구에 대한 일반적 논의는 문헌[참조: U.S. 2013/0309250, U.S. 6,808,710, U.S. 7,595,048, U.S. 8,008,449, U.S. 8,728,474, U.S. 8,779,105, U.S. 8,952,136, U.S. 8,900,587, U.S. 9,073,994, U.S. 9,084,776, and Naido et al., British Journal of Cancer 111:2214-19 (2014)]을 참조한다.
또 다른 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1(B7-H1 또는 CD274로도 공지됨) 억제제이다. PD-L1 억제제의 예에는 PD-L1에 특이적으로 결합하는 항체가 포함된다. 특정 항-PD-L1 항체에는 아벨루맙, 아테졸리주맙, 더발루맙 및 BMS-936559가 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다. 입수가능성, 제조 방법, 작용 메커니즘 및 임상 연구에 대한 일반적 논의는 문헌[참조: U.S. 8,217,149, U.S. 2014/0341917, U.S. 2013/0071403, WO 2015036499, and Naido et al., British Journal of Cancer 111:2214-19 (2014)]을 참조한다.
또 다른 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제이다. 세포독성 T-림프구 항원 4로도 공지된 CTLA-4는 면역계를 하향조절하는 단백질 수용체이다. CTLA-4는 항원 제시 세포 상의 공자극 분자에 결합하는 "브레이크"로 특징지어지고, 이는 T 세포 상의 CD28과의 상호작용을 방지하고, T 세포 활성화를 억제하는 명백한 억제 신호를 생성한다. CTLA-4 억제제의 예에는 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 항체가 포함된다. 특정 항-CTLA-4 항체에는 이필리무맙 및 트레멜리무맙이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다. 입수가능성, 제조 방법, 작용 메커니즘 및 임상 연구에 대한 일반적 논의는 문헌[참조: U.S. 6,984,720, U.S. 6,207,156, and Naido et al., British Journal of Cancer 111:2214-19 (2014)]을 참조한다.
또 다른 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 LAG3 억제제이다. LAG3, 림프구 활성화 유전자 3은 T 세포의 항상성, 증식 및 활성화를 조절하는 음성 공자극 수용체이다. 또한, LAG3는 조절 T 세포(Treg)의 억제 기능에 관여하는 것으로 보고되었다. LAG3 분자의 대부분은 미세소관 형성 중심에 가까운 세포에 유지되고, 항원 특이적 T 세포 활성화 후에만 유도된다[참조: 미국 특허공개 2014/0286935]. LAG3 억제제의 예에는 LAG3에 특이적으로 결합하는 항체가 포함된다. 특정 항-LAG3 항체에는 GSK2831781이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다. 이용가능성, 제조 방법, 작용 메커니즘 및 연구에 대한 일반적 논의는 문헌[참조: U.S. 2011/0150892, U.S. 2014/0093511, U.S. 20150259420, and Huang et al., Immunity 21:503-13 (2004)]을 참조한다.
또 다른 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 TIM3 억제제이다. TIM3, T-세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 3은 TH1 및 TC1 T-세포 반응의 지속 시간과 크기를 제한하도록 기능하는 면역 체크포인트 수용체이다. TIM3 경로는 종양 조직에서 면역억제를 구성하는 2개의 보고된 면역 세포 모집단인 기능장애 CD8+ T 세포 및 Treg에서의 발현으로 인해 항암 면역요법의 표적으로 간주된다[참조: Anderson, Cancer Immunology Research 2:393-98(2014)]. TIM3 억제제의 예에는 TIM3에 특이적으로 결합하는 항체가 포함된다. TIM3 억제제의 이용가능성, 제조 방법, 작용 메커니즘 및 연구에 대한 일반적인 논의는 문헌[참조: U.S. 20150225457, U.S. 20130022623, U.S. 8,522,156, Ngiow et al., Cancer Res 71: 6567-71 (2011), Ngiow, et al., Cancer Res 71:3540-51 (2011), and Anderson, Cancer Immunology Res 2:393-98 (2014)]을 참조한다.
또 다른 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 cd47 억제제이다[참조: Unanue, PNAS 110:10886-87(2013)].
또 다른 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 TIGIT 억제제이다[참조: Harjunpaa 1 and Guillerey, Clin Exp Immunol 200:108-119(2019)].
용어 "항체"는, 이들이 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 적어도 2개의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체 및 항체 단편을 포함하는 것을 의미한다. 또 다른 실시형태에서, "항체"는 항체의 Fc 부분을 보유하지 않는 가용성 수용체를 포함하는 것을 의미한다. 일 실시형태에서, 항체는 인간화 모노클로날 항체 및 재조합 유전 공학에 의해 제조된 이의 단편이다.
면역 체크포인트 억제제의 또 다른 부류에는, 억제제 신호 전달을 유발하지 않고, T-세포 상의 PD-1 수용체에 결합하여 이를 차단하는 폴리펩티드가 포함된다. 이러한 펩티드는, 미국 특허 제8,114,845호에 개시된 바와 같이, B7-DC 폴리펩티드, B7-H1 폴리펩티드, B7-1 폴리펩티드 및 B7-2 폴리펩티드, 및 이들의 가용성 단편이 포함된다.
면역 체크포인트 억제제의 또 다른 부류에는 PD-1 신호전달을 억제하는 펩티드 모이어티를 갖는 화합물이 포함된다. 이러한 화합물의 예는 미국 특허 제8,907,053호에 개시되어 있다.
면역 체크포인트 억제제의 다른 부류에는 골수 세포 및 종양 세포에 침투함으로써 발현되는 인돌아민 2,3 디옥시게나제(IDO) 및 백혈병 세포에서 돌연변이되는 이소시트레이트 데하이드로게나제(IDH) 등의 특정 대사 효소의 억제제가 포함된다. IDH 효소의 돌연변이는 골수 분화를 방지하는 2-하이드록시글루타레이트(2-HG) 수준을 증가시킨다[참조: Stein et al., Blood 130:722-31 (2017); Wouters, Blood 130:693-94 (2017)]. 특정 돌연변이 IDH 차단제에는 이보시데닙 및 에나시데닙 메실레이트가 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다[참조: Dalle and DiNardo, Ther Adv Hematol 9(7):163-73 (2018); Nassereddine et al., Onco Targets Ther 12:303-08(2018)]. IDO 효소는 T 세포의 동화 작용에 필요한 아미노산을 고갈시키거나, 림프구 기능을 변화시킬 수 있는 세포질 수용체에 대한 특정 천연 리간드를 합성함으로써 면역 반응을 억제한다[참조: Pardoll, Nature Reviews. Cancer 12:252-64 (2012); Lob, Cancer Immunol Immunother 58:153-57 (2009)]. 특정 IDO 차단제에는 레보-1-메틸 타이프토판(L-1MT) 및 1-메틸-트립토판(1MT)이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다[참조: Qian et al., Cancer Res 69:5498-504 (2009); and Lob et al., Cancer Immunol Immunother 58:153-7 (2009)].
일 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, STI-A1110, 아벨루맙, 아테졸리주맙, 더발루맙, STIA1014, 이필리무맙, 트레멜리무맙, GSK2831781, BMS-936559 또는 MED14736이다.
또 다른 실시형태에서, 선택적 치료제는 후성유전 약물이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "후성유전 약물"은 후성유전 조절인자를 표적으로 하는 치료제를 지칭한다. 후성유전 조절인자의 예에는 히스톤 리신 메틸트랜스퍼라제, 히스톤 아르기닌 메틸 트랜스퍼라제, 히스톤 데메틸라제, 히스톤 데아세틸라제, 히스톤 아세틸라제 및 DNA 메틸트랜스퍼라제가 포함된다. 히스톤 데아세틸라제 억제제에는 보리노스타트 및 파노비노스타트 락테이트가 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다.
본 개시의 약제학적 제형과 조합하여 사용될 수 있는 종래의 요법 및 항암제의 추가 예에는 수술, 방사선요법, 예를 들면, 감마선, 중성자 빔 방사선요법, 전자 빔 방사선요법, 양성자 요법, 근접 요법 및 전신 방사성 동위원소, 내분비 요법, 생물학적 반응 조절제, 예를 들면, 인터페론, 인터류킨, 종양 괴사 인자(TNF), 온열요법 및 냉동요법, 부작용을 약화시키는 약제(예: 항구토제), 및 기타 승인된 생물학적 요법 또는 화학요법, 예를 들면, 세포를 사멸시키거나 분열을 중지시킴으로써 암세포의 성장을 중지시키기 위해 약물을 사용하는 치료 섭생이 포함된다. 화학요법은 치료되는 암의 유형과 병기에 따라 경구, 주사, 주입 또는 피부에 제공될 수 있다.
비제한적 예시의 항증식성 화합물은 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 항안드로겐; 고나도렐린 작용제; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성제; 테모졸로미드 등의 알킬화제; 레티노이드, 카론티노이드 또는 토코페롤; 사이클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항대사물질; 백금 화합물; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 발암성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액 악성종양의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3 억제제; Hsp90 억제제; 키네신 방추체 단백질 억제제; MEK 억제제; 항종양 항생제; 니트로소우레아; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물, 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화/감소시키는 화합물, 또는 임의의 추가의 항-혈관신생 화합물이 포함된다.
비제한적 예시의 아로마타제 억제제에는 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄 등의 스테로이드, 및 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트리로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸 등의 비스테로이드가 포함된다.
비제한적 항에스트로겐에는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 하이드로클로라이드가 포함된다. 항안드로겐에는 비칼루타미드 및 아팔루타미드가 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다. 고나도렐린 작용제에는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다.
비제한적 예시의 토포이소머라제 I 억제제에는 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신 및 이의 유사체, 9-니트로캄프토테신, 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148이 포함된다. 토포이소머라제 II 억제제에는 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신 등의 안트라사이클린; 미톡산트론 및 로속산트론 등의 안트라퀴논; 및 에토포사이드 및 테니포사이드 등의 포도필로톡신이 포함된다.
미세소관 활성제에는 미세소관 안정화, 미세소관 불안정화 화합물, 및 파클리탁셀 및 도세탁셀 등의 탁산; 디스코더몰리드; 코히친 및 에포틸론 및 이들의 유도체를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는 미세소관 중합 억제제가 포함된다.
비제한적 예시의 알킬화제에는 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 트라벡테딘, 및 카르무스틴 및 로무스틴 등의 니트로소우레아가 포함된다.
비제한적 예시의 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제("MMP 억제제")에는 콜라겐 펩티드모방체 및 비펩티도모방체 억제제, 테트라사이클린 유도체, 바티마스타트, 마리마스타트, 프리노마스타트, 메타스타트, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B, 및 AAJ996이 포함된다.
비제한적 예시의 mTOR 억제제에는 포유동물의 라파마이신 표적(mTOR)을 억제하고 항증식 활성을 갖는 화합물, 예컨대, 시롤리무스, 에베롤리무스, CCI-779 및 ABT578이 포함된다.
비제한적 예시의 항대사물질에는 5-플루오로우라실(5-FU), 카페시타빈, 젬시타빈, 5-아자시티딘 및 데시타빈 등의 DNA 탈메틸화 화합물, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 페메트렉세드 등의 엽산 길항제가 포함된다.
비제한적 예시의 백금 화합물에는 카보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티늄, 및 옥살리플라틴이 포함된다.
비제한적 예시의 메티오닌 아미노펩티다제 억제제에는 벤가미드 또는 이의 유도체 및 PPI-2458이 포함된다.
비제한적 예시의 비스포스포네이트에는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산, 및 졸레드론산이 포함된다.
비제한적 예시의 헤파라나제 억제제에는 PI-88 및 OGT2115 등의 헤파린 설페이트 분해를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물이 포함된다.
Ras의 발암 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 비제한적 예시의 화합물에는 L-744832, DK8G557, 티피파르닙 및 로나파르닙 등의 파르네실 트랜스퍼라제 억제제가 포함된다.
비제한적 예시의 텔로머라제 억제제에는 텔로메스타틴 등의 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물 등의 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물이 포함된다.
비제한적 예시의 프로테아좀 억제제에는, 보르테조밉을 포함하지만 이들로 한정되지 않는, 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물이 포함된다. 일부 실시형태에서, 프로테아좀 억제제는 카르필조밉 또는 익사조밉이다.
FMS-유사 티로신 키나제 수용체(Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물인 비제한적 예시의 FMS-유사 티로신 키나제 억제제에는 길테리티닙, 인터페론, I-β-D-아라비노푸란실시토신(ara-c), 및 비술판이 포함되고; 미분화 림프종 키나제를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물인 ALK 억제제에는 알렉티닙, 브리가티닙 및 로라티닙이 포함된다.
비제한적 예시의 Flt-3 억제제에는 PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248, MLN518, 및 길테리티닙이 포함된다.
비제한적 예시의 HSP90 억제제에는 HSP90의 고유 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 또는 유비퀴틴 프로테오솜 경로를 통한 HSP90 클라이언트 단백질의 분해, 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물이 포함된다. HSP90의 고유 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히, HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면, 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신(17AAG), 겔다나마이신 유도체; 기타 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제이다.
비제한적 예시의 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제에는, a) 혈소판-유래 성장 인자-수용체(PDGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대, 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB111 등의 올라라투맙 및 N페닐-2-피리미딘-아민 유도체를 포함하는, PDGFR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; b) 에르다피티닙 및 렌바티닙 등의 섬유아세포 성장 인자-수용체(FGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; c) 브리가티닙과 같은 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I(IGF-IR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; d) 렌바티닙 등의 혈관 내피 성장 인자-수용체(VEGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; e) Trk 수용체 티로신 키나제 패밀리, 또는 라로트렉티닙 등의 에프린 B4 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; f) Ax1 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; g) 알렉티닙 등의 Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; h) 이마티닙 등의 Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; i) 이마티닙 등의 c-Kit 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; j) c-Abl 패밀리의 구성원, 이들의 유전자-융합 생성물(예: Bcr-Abl 키나제), 및 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 등의 돌연변이체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대, 이마티닙 또는 닐로티닙; PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955; 또는 다사티닙; k) 단백질 키나제 C(PKC)의 구성원 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 패밀리 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt 및 Ras/MAPK 패밀리 구성원 및/또는 사이클린-의존성 키나제 계열(CDK)의 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 미도스타우린 등의 미국 특허 제5,093,330호에 개시된 스타우로스포린 유도체(추가 화합물의 예에는 UCN-01, 사핑골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신이 포함된다); 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 이시스 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물; 파르네실 트랜스퍼라제 억제제; PD184352 또는 QAN697, 또는 AT7519; 아베마시클립; 비니메티닙; 코비메티닙; 엔코라페닙; 네라티닙; 팔보시클립; 리보시클립; l) 단백질-티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대, 아칼라브루티닙, 이마티닙 메실레이트 또는 티르포스틴, 예컨대, 티르포스틴(Tyrphostin) A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44(+) 에난티오머; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴(4-{[(2,5-디하이드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴); m) 수용체 티로신 키나제의 표피 성장 인자 패밀리(동종이량체 또는 이종이량체로서의 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 이들의 돌연변이체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대, 브리가티닙, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; 트라스투주맙, 세툭시맙, 게피티닙, 에를로티닙, 오시머티닙, 다코미티닙, 네시투무맙, 네라티닙, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, 항체 E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 및 E7.6.3, 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체; n) 알펠리십, 코판리십, 및 두벨리십 등의 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 및 o) c-Met 수용체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물이 포함된다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 비제한적 예시의 화합물에는 포스파타제 1, 포스파타제 2A, 또는 CDC25의 억제제, 예컨대, 오카다산 또는 이의 유도체가 포함된다.
추가의 항혈관신생 화합물에는 단백질 또는 지질 키나제 억제와는 관련이 없는 이들의 활성에 대한 또 다른 메커니즘을 갖는 화합물, 예를 들면, 탈리도마이드 및 TNP-470이 포함된다.
하나 이상이 본 개시의 제형과 조합하여 사용될 수 있는, 추가의 비제한적 예시의 화학요법 화합물에는 아바스틴, 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카보플라티늄, PKC412, 6-머캅토퓨린(6-MP), 플루다라빈 포스페이트, 옥트레오티드, SOM230, FTY720, 6-티오구아닌, 클라드리빈, 6-머캅토퓨린, 펜토스타틴, 하이드록시우레아, 2-하이드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체, l-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈아진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈아진 숙시네이트, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 안트라닐산 아미드, ZD4190, ZD6474, SU5416, SU6668, 베바시주맙, rhuMAb, rhuFab, 마쿠곤; FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgGI 항체, RPI 4610, 포르피머 나트륨, 아네코르타브, 트리암시놀론, 하이드로코르티손, 11-a-에피하이드로코티솔, 피질 올론, 17a-하이드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론, 덱사메타손, 플루오시놀론, 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및/또는 길항제, 생물학적 반응 조절제, 예컨대, 림포카인 또는 인터페론, 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체, shRNA, 및 siRNA가 포함된다.
다수의 적합한 선택적 치료제, 예를 들면, 항암제가 본 명세서에 제공된 치료 방법에 사용하기 위해 고려된다. 실제로, 본 명세서에 제공된 방법은 하기와 같은 다수의 선택적 치료제의 투여를 포함할 수 있지만 이들로 한정되지 않는다: 아폽토시스를 유도하는 약제; 폴리뉴클레오티드(예: 안티센스, 리보자임, siRNA); 폴리펩티드(예: 효소 및 항체); 생물학적 모방체(예: 고시폴 또는 BH3 모방체); Bax 등의 Bcl-2 패밀리 단백질과 결합(예를 들면, 올리고머화 또는 복합체화)하는 약제; 알칼로이드; 알킬화제; 항종양 항생제; 대사길항제; 호르몬; 백금 화합물; 모노클로날 또는 폴리클로날 항체(예: 항암제, 독소, 디펜신과 접합된 항체), 독소; 방사성핵종; 생물학적 반응 조절제(예: 인터페론(예: IFN-α) 및 인터류킨(예: IL-2)); 입양 면역요법제; 조혈 성장 인자; 종양 세포의 분화를 유도하는 약제(예: 올-트랜스-레티노산); 유전자 요법 시약(예: 안티센스 요법 시약 및 뉴클레오티드); 종양 백신; 혈관신생 억제제; 프로테오솜 억제제: NF-КB 조절제; 항-CDK 화합물; HDAC 억제제, 등. 개시된 화합물과의 동시-투여에 적합한 화학요법 화합물 및 항암 요법 등의 선택적 치료제의 기타 다수의 예는 당업자에게 공지되어 있다.
특정 실시형태에서, 선택적 치료제는 아폽토시스를 유도하거나 자극하는 약제를 포함한다. 아폽토시스를 유도하거나 자극하는 약제에는, 예를 들면, 삽입, 가교, 알킬화, 또는 달리는 DNA에 손상을 제공하거나, 또는 화학적 변형에 의한 것 등의 DNA와 상호작용하거나 DNA를 변형시키는 약제가 포함된다. 아폽토시스를 유도하는 약제에는 방사선(예: X선, 감마선, UV); 종양 괴사 인자(TNF)-관련 인자(예: TNF 패밀리 수용체 단백질, TNF 패밀리 리간드, TRAIL, TRAIL-R1 또는 TRAIL-R2에 대한 항체); 키나제 억제제(예: 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 키나제 억제제)가 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다. 추가 항암제에는 혈관 성장 인자 수용체(VGFR) 키나제 억제제, 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 키나제 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 수용체(PDGFR) 키나제 억제제, 및 Bcr-Abl 키나제 억제제(예: GLEEVEC); 안티센스 분자; 항체(예: HERCEPTIN, RITUXAN, ZEVALIN 및 AVASTIN); 항에스트로겐(예: 랄록시펜 및 타목시펜); 항안드로겐(예: 플루타미드, 아팔루타미드, 비칼루타미드, 피나스테리드, 아미노글루테타미드, 케토코나졸 및 코르티코스테로이드); BCL-2 억제제(예: 베네토클락스); 사이클로옥시게나제 2(COX-2) 억제제(예: 셀레콕시브, 멜록시캄, NS-398 및 비스테로이드성 소염제(NSAID)); 항염증제(예: 부타졸리딘, DECADRON, DELTASONE, 덱사메타손, 덱사메타손 인텐솔, DEXONE, HEXADROL, 하이드록시클로로퀸, METICORTEN, ORADEXON, ORASONE, 옥시펜부타존, PEDIAPRED, 페닐부타존, PLAQUENIL, 프레드니솔론, 프레드니손, PRELONE 및 TANDEARIL); 및 암 화학요법 약물(예: 이리노테칸(CAMPTOSAR), CPT-11, 플루다라빈(FLUDARA), 다카르바진(DTIC), 덱사메타손, 미톡산트론, MYLOTARG, VP-16, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 5-FU, 독소루비신, 젬시타빈, 보르테조밉, 제피티닙, 베바시주맙, TAXOTERE 또는 TAXOL); 세포 신호전달 분자; 세라마이드 및 사이토카인; 스타우로스포린 등이 포함된다.
또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 치료 방법은 암을 갖는 대상체(암 환자)에게 치료 유효량의 본 개시의 제형, 면역 체크포인트 억제제, 및 적어도 하나의 추가의 선택적 치료제, 예를 들면, 알킬화제, 대사길항제 및 천연 생성물(예: 허브 및 기타 식물 및/또는 동물 유래 화합물)로부터 선택되는 항-과증식성 또는 항종양제를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 알킬화제에는 1) 질소 머스타드(예: 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란(L-사르콜리신), 및 클로람부실); 2) 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예: 헥사메틸멜라민 및 티오테파); 3) 알킬 설포네이트(예: 부설판); 4) 니트로소우레아(예: 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 세무스틴(메틸-CCNU), 스트렙토조신(스트렙토조토신)), 및 5) 트리아젠(예: 다카르바진(DTIC; 디메틸트리아제노이미드-아졸카복사미드)가 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 항대사물질에는 1) 엽산 유사체(예: 메토트렉세이트(아메토프테린)); 2) 피리미딘 유사체(예: 플루오로우라실(5-플루오로우라실; 5-FU), 플록스우리딘(플루오로데-옥시우리딘; FudR), 및 시타라빈(시토신 아라비노사이드)); 및 3) 퓨린 유사체(예: 머캅토퓨린(6-머캅토퓨린; 6-MP), 티오구아닌(6-티오구아닌; TG), 및 펜토스타틴(2'-데옥시코포르마이신))이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시의 방법에 사용하기에 적합한 화학요법제에는 1) 빈카 알칼로이드(예: 빈블라스틴(VLB), 빈크리스틴); 2) 에피포도필로톡신(예: 에토포사이드 및 테니포사이드); 3) 항생제(예: 닥티노마이신(액티노마이신 D), 다우노루비신(다우노마이신; 루비도마이신), 독소루비신, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라마이신), 및 미토마이신(미토마이신 C)); 4) 효소(예: L-아스파라기나제); 5) 생물학적 반응 조절제(예: 인터페론-알파); 6) 백금 배위 복합체(예: 시스플라틴(시스-DDP) 및 카보플라틴); 7) 안트라세네디온(예: 미톡산트론); 8) 치환된 우레아(예: 하이드록시우레아); 9) 메틸하이드라진 유도체(예: 프로카바진(N-메틸하이드라진; MIH)); 10) 부신피질 억제제(예: 미토탄(o,p'-DDD) 및 아미노글루테티미드); 11) 아드레노코르티코스테로이드(예: 프레드니손); 12) 프로게스틴(예: 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 및 메게스트롤 아세테이트); 13) 에스트로겐(예: 디에틸스틸베스트롤 및 에티닐 에스트라디올); 14) 항에스트로겐(예: 타목시펜); 15) 안드로겐(예: 테스토스테론 프로피오네이트 및 플루옥시메스테론); 16) 항안드로겐(예: 플루타미드): 및 17) 고나도트로핀-방출 호르몬 유사체(예: 류프롤라이드)가 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다.
암 치료의 문맥에서 일상적으로 사용되는 임의의 종양용해제는 본 개시의 치료 방법에서의 사용이 발견된다. 예를 들면, 미국 식품의약국(FDA)은 미국에서 사용이 승인되어 있는 종양 용해제의 처방집을 유지한다. FDA에 대한 국제 대응 기관은 유사한 처방집을 유지한다. 당업자는 미국에서 승인된 모든 화학요법제에 요구되는 "제품 라벨"이 예시적 약제에 대해 승인된 적응증, 투여 정보, 독성 데이터 등을 기재한다는 것을 이해할 것이다.
항암제에는 항암 활성을 갖는 것으로 확인된 화합물이 추가로 포함된다. 예에는 3-AP, 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트, 17AAG, 852A, ABI-007, ABR-217620, ABT-751, ADI-PEG 20, AE-941, AG-013736, AGRO100, 알라노신, AMG 706, 항체 G250, 항네오플라스톤, AP23573, 아파지쿠온, APC8015, 아티프리모드, ATN-161, 아스라센텐, 아자시티딘, BB-10901, BCX-1777, 베바시주맙, BG00001, 비칼루타미드, BMS 247550, 보르테조밉, 브리오스타틴-1, 부세렐린, 칼라스파르가제 페골-mknl, 칼시트리올, CCI-779, CDB-2914, 세픽심, 세툭시맙, CG0070, 실렌기티드, 클로파라빈, 콤브레타스타틴 A4 포스페이트, CP-675,206, CP-724,714, CpG 7909, 쿠르쿠민, 다라투무맙, 데시타빈, DENSPM, 디누툭시맙, 독세르칼시페롤, E7070, E7389, 엑테이나시딘 743, 에파프록시랄, 에플로르니틴, EKB-569, 엘로투주맙, 엔자스타우린, 에를로티닙, 엑시술린드, 펜레티니드, 플라보피리돌, 플루다라빈, 플루타미드, 포테무스틴, FR901228, G17DT, 갈릭시맙, 제피티닙, 제니스테인, 글라스데깁, 글루포스파미드, GTI-2040, 히스트렐린, HKI-272, 호모해링토닌, HSPPC-96, hu14.18-인터류킨-2 융합 단백질, HuMax-CD4, 일로프로스트, 이미퀴모드, 인플릭시맙, 이노투즈맙 오조가미신, 인터류킨-12, IPI-504, 이로풀벤, 익사베필론, 라파티닙, 레날리도마이드, 레스타우르티닙, 류프롤리드, LMB-9 이뮤노톡신, 로나파르닙, 루닐릭시맙, 루테티움 LU 177 도타타테, 마포스파미드, MB07133, MDX-010, MLN2704, 모가물리주맙-kpkc, 모노클로날 항체 3F8, 모노클로날 항체 J591, 모텍사핀, 모세투모맙 수도톡스-tdfk, MS-275, MVA-MUC1-IL2, 닐루타미드, 니라파립, 니트로캄프토테신, 놀라트렉시드 디하이드로클로라이드, 놀바덱스, NS-9, O6-벤질구아닌, 오블리메르센 나트륨, ONYX-015, 오레고보맙, OSI-774, 파니투무맙, 파라플라틴, PD-0325901, 페메트렉세드, PHY906, 피오글리타존, 피르페니돈, 픽산트론, 폴라투주맙 베도틴-piiq, PS-341, PSC 833, PXD101, 피라졸로아크리딘, R115777, RAD001, 란피르나제, 레베카마이신 유사체, rhu안지오스타틴 단백질, rhuMab 2C4, 로시글리타존, 루비테칸, 루카파립, S-1, S-8184, 사트라플라틴, SB-, 15992, SGN-0010, SGN-40, 소니데깁, 소라페닙, SR31747A, ST1571, SU011248, 수베로일아닐리드 히드록삼산, 수라민, 타그락소푸스프-에르즈, 탈라보스타트, 탈람파넬, 탈라조파립, 타리퀴다르, 템시롤리무스, TGFA-PE38 면역독소, 탈리도마이드, 티말파신, 티피파르닙, 티라파자민, TLK286, 트라벡테딘, 트리플루리딘 및 티피라실 하이드로클로라이드, 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트, TroVax, UCN-1, 발프론산, 빈플루닌, VNP40101M, 볼로식시맙, 보리노스타트, VX-680, ZD1839, ZD6474, 질류톤 및 조수퀴다르 트리하이드로클로라이드가 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다.
일 실시형태에서, 선택적 치료제는 표 3에 수록된 항암 약물 또는 항암 약물 조합 중의 하나를 포함한다.
아베마시클립 아비라테론 아세테이트 아브락산(파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형) ABVD
ABVE ABVE-PC AC 아칼라브루티닙
AC-T 악템라(토실리주맙) 아드세트리스(브렌툭시맙 베도틴) ADE
아도-트라스투주맙 엠탄신 아드리아마이신(독소루비신 하이드로클로라이드) 아파티닙 디말레에이트 아피니토르(에베롤리무스)
아킨제오(네투피탄트 및 팔로노세트론 하이드로클로라이드) 알다라(이미퀴모드) 알데스류킨 알레센사(알렉티닙)
알렉티닙 알렘투주맙 알림타(페메트렉세드 이나트륨) 알리코파(코판리십 하이드로클로라이드)
주사용 알케란(멜팔란 하이드로클로라이드) 알케란 정제(멜팔란) 알록시(팔로노세트론 하이드로클로라이드) 알룬브리그(브리가티닙)
아멜루즈(아미노레불린산) 아미포스틴 아미노레불린산 아나스트로졸
아팔루타미드 아프레피탄트 아라네스프(다르베포에틴 알파) 아레디아(파미드로네이트 이나트륨)
아리미덱스(아나스트로졸) 아로마신(엑세메스탄) 아라논(넬라라빈) 삼산화비소
아르제라(오파투무맙) 아스파라기나제 에르위니아 크리산테미 아테졸리주맙 아바스틴(베바시주맙)
아벨루맙 악시캅타진 실로류셀 악시티닙 아자시티딘
아제드라 (요벤구안 I 131) 바벤시오(아벨루맙) BEACOPP 벨레오닥(벨리노스타트)
벨리노스타트 벤다무스틴 하이드로클로라이드 벤데카(벤다무스틴 하이드로클로라이드) BEP
베스폰사(이노투주맙 오조가마이신) 베바시주맙 벡사로텐 비칼루타미드
BiCNU(카무스틴) 비니메티닙 블레오마이신 블리나투모맙
블린사이토(블리나투모맙) 보르테조밉 보술리프(보수티닙) 보수티닙
브라프토비(엔코라페닙) 브렌툭시맙 베도틴 브리가티닙 부멜
부설판 부설펙스(부설판) 카바지탁셀 카보메틱스(카보잔티닙-S-말레이트)
카보잔티닙-S-말레이트 CAF 칼??세(아칼라브루티닙) 캄파트(알렘투주맙)
캄프토사르(이리노테칸 하이드로클로라이드) 카페시타빈 CAPOX 카락(플루오로우라실--국소)
카보플라틴 CARBOPLATIN-TAXOL 카르필조밉 카무스틴
카무스틴 임플란트 카소덱스(비칼루타미드) CEM 세미플리맙-rwlc
세리티닙 세루비딘(다우노루비신 하이드로클로라이드) 세르바릭스(재조합 HPV 2가 백신) 세툭시맙
CEV 클로람부실 클로람부실-프레드니손 CHOP
시스플라틴 클라드리빈 클로파라빈 클로라(클로파라빈)
CMF 코비메티닙 코메트리크(카보잔티닙-S-말레이트) 코판리십 하이드로클로라이드
COPDAC 코픽트라(듀벨리십) COPP COPP-ABV
코스메젠(닥티노마이신) 코텔릭(코비메티닙) 크리조티닙 CVP
사이클로포스파미드 시람자(라무시루맙) 시타라빈 시타라빈 리포솜
시토사르-U(시타라빈) 다브라페닙 다카르바진 다코겐(데시타빈)
다코미티닙 닥티노마이신 다라투무맙 다르베포에틴 알파
다르잘렉스(다라투무맙) 다사티닙 다우노루비신 하이드로클로라이드 다우노루비신 하이드로클로라이드 및 시타라빈 리포솜
데시타빈 디피브로타이드 나트륨 데피텔리오(데피브로타이드 나트륨) 데가렐릭스
데닐류킨 디프티톡스 데노수맙 DepoCyt(시타라빈 리포솜) 덱사메타손
덱스라족산 하이드로클로라이드 디누툭시맙 도세탁셀 독실(독소루비신 하이드로클로라이드 리포솜)
독소루비신 하이드로클로라이드 독소루비신 하이드로클로라이드 리포솜 Dox-SL(독소루비신 하이드로클로라이드 리포솜) 더발루맙
두벨리십 에푸덱스(플루오로우라실--국소) 엘리가드(류프롤리드 아세테이트) 엘리텍(라스부리카제)
엘렌스(에피루비신 하이드로클로라이드) 엘로투주맙 엘록사틴(옥살리플라틴) 엘트롬보팍 올라민
에멘드(아프레피탄트) 엠플리시티(엘로투주맙) 에나시데닙 메실레이트 엔코라페닙
엔잘루타미드 에피루비신 하이드로클로라이드 EPOCH 에포에틴 알파
에포겐(에포에틴 알파) 에르비툭스(세툭시맙) 에리불린 메실레이트 에리베지(비스모데집)
에를레아다(아팔루타마이드) 에를로티닙 하이드로클로라이드 에르위나제(아스파라기나제 에르위니아 크리산테미) 에티올(아미포스틴)
에토포포스(에토포사이드 포스페이트) 에토포사이드 에토포사이드 포스페이트 에바세트(독소루비신 하이드로클로라이드 리포솜)
에베롤리무스 에비스타(랄록시펜 하이드로클로라이드) 에보멜라(멜팔란 하이드로클로라이드) 엑세메스탄
5-FU(플루오로우라실 주사) 5-FU(플루오로우라실--국소) 파레스톤(토레미펜) 파리닥(파노비노스타트 락테이트)
파슬로덱스(풀베스트란트) FEC 페마라(레트로졸) 필그라스팀
피르마곤(데가렐릭스) 플루다라빈 포스페이트 플루오플렉스(플루오로우라실--국소) 플루오로우라실 주사
플루오로우라실--국소 플루타미드 FOLFIRI FOLFIRI-BEVACIZUMAB
FOLFIRI-SETUXIMAB FOLFIRINOX FOLFOX 폴로틴(프랄라트렉세이트)
포스타마티닙 이나트륨 FU-LV 풀베스트란트 푸실레브(류코보린 칼슘)
가르다실(재조합 HPV 4가 백신) 가르다실 9(재조합 HPV 9가 백신) 가지바(오비누투주맙) 제피티닙
젬시타빈 하이드로클로라이드 GEMCITABINE-CISPLATIN GEMCITABINE-OXALIPLATIN 젬투주맙 오조가마이신
젬자르(젬시타빈 하이드로클로라이드) 길로트리프(아파티닙 디말레에이트) 글리벡(이마티닙 메실레이트) 글리아델 웨이퍼(카무스틴 임플란트)
글루카르피다제 고세렐린 아세테이트 그라니세트론 그라니세트론 하이드로클로라이드
그라닉스(필그라스팀) 할라벤(에리불린 메실레이트) 헤만걸(프로프라놀롤 하이드로클로라이드) 헤르셉틴(트라스투주맙)
HPV 2가 백신, 재조합체 HPV 9가 백신, 재조합체 HPV 4가 백신, 재조합체 하이캄틴(토포테칸 하이드로클로라이드)
하이드레아(하이드록시우레아) 하이드록시우레아 하이퍼-CVAD 이브란세(팔보시클립)
이브리투모맙 티욱세탄 이브루티닙 ICE 아이클루시그(포나티닙 하이드로클로라이드)
이다루비신 하이드로클로라이드 이델라리십 이드히파(에나시데닙 메실레이트) 이펙스(이포스파마이드)
이포스파미드 IL-2(알데스류킨) 이마티닙 메실레이트 임브루비카(이브루티닙)
임핀지(두르발루맙) 이미퀴모드 임리직(탈리모겐 라헤르파렙벡) 인리타(악시티닙)
이노투주맙 오조가마이신 인터페론 알파-2b, 재조합체 인터루킨-2(알데스류킨) 인트론 A(재조합 인터페론 알파-2b)
이오벤구안 I 131 이필리무맙 이레사(제피티닙) 이리노테칸 하이드로클로라이드
이리노테칸 하이드로클로라이드 리포솜 이스토닥스(로미뎁신) 이보시데닙 익사베필론
익사조밉 시트레이트 익셈프라(익사베필론) 자카피(룩소리티닙 포스페이트) JEB
제브타나(카바지탁셀) 카드실라(아도-트라스트주맙 엠탄신) 케피반스(팔리페르민) 키트루다(펨브롤리주맙)
키스칼리(리보시클립) 킴리아(티사젠레크류셀) 키프롤리스(카르필조밉) 란레오타이드 아세테이트
라파티닙 디토실레이트 라로트렉티닙 설페이트 라르트루보(올라라투맙) 레날리도마이드
렌바티닙 메실레이트 렌비마(렌바티닙 메실레이트) 레트로졸 류코보린 칼슘
류커란(클로람부실) 류프로라이드 아세테이트 레불란 케라스틱(아미노레불린산) 리브타요(세미프릴맙-rwlc)
리포독스(독소루비신 하이드로클로라이드 리포솜) 로무스틴 론수르프(트리플루리딘 및 티피라실 하이드로클로라이드) 로르브레나(로르라티닙)
로르라티닙 루목시티(목세투모맙 파수도톡스-tdfk) 루프론(류프롤리드 아세테이트) 루프론 데포트(류프롤라이드 아세테이트)
루타테라(루테티움 Lu 177-도타테이트) 루테튬(Lu 177-도타테이트) 린파자(올라파립) 마르퀴보(빈크리스틴 설페이트 리포솜)
마툴란(프로카바진 하이드로클로라이드) 메클로레타민 하이드로클로라이드 메게스트롤 아세테이트 메키니스트(트라메티닙)
멕토비(비니메티닙) 멜팔란 멜팔란 하이드로클로라이드 머캅토퓨린
메스나 메스넥스(메스나) 메토트렉세이트 메틸날트렉손 브로마이드
미도스타우린 미토마이신 C 미톡크산트론 하이드로클로라이드 모가물리주맙-kpkc
목세투모맙 파수도톡스-tdfk 모조빌(플레릭사포르) 무스타르젠(메클로레타민 하이드로클로라이드) MVAC
마일레란(부설판) 바이로타르그(젬투주맙 오조가마이신) 나노입자 파클리탁셀(파클리탁셀 알부민-안정화 나노입자 제형) 나벨빈(비노렐빈 타르트레이트)
네시투무맙 넬라라빈 네라티닙 말레에이트 네르린스(네라티닙 말레에이트)
네투피탄트 및 팔로노세트론 하이드로클로라이드 뉴라스타(페그필그라스팀) 뉴포젠(필그라스팀) 넥사바(소라페닙 토실레이트)
닐란드론(닐루타미드) 닐로티닙 닐루타미드 닌라로(익사조밉 시트레이트)
니라파립 토실레이트 1수화물 니볼루맙 엔플레이트(로미플로스팀) 오비누투주맙
오돔조(소니데깁) OEPA 오파투무맙 OFF
올라파립 올라라투맙 오마세탁신 메페숙시네이트 온카스파(페가스파가제)
온단세트론 하이드로클로라이드 오니바이드(이리노테칸 하이드로클로라이드 리포솜) 온탁(데닐류킨 디프티톡스) 옵디보(니볼루맙)
OPPA 오시메르티닙 옥살리플라틴 파클리탁셀
파클리탁셀 알부민-안정화 나노입자 제형 PAD 팔보시클립 팔리페르민
팔로노세트론 하이드로클로라이드 팔로노세트론 하이드로클로라이드 및 네투피탄트 파미드로네이트 이나트륨 파니투무맙
파노비노스타트　락테이트 파조파닙 하이드로클로라이드 PCV PEB
페가스파르가제 페그필그라스팀 페그인터페론 알파-2b PEG-인트론(페그인터페론 알파-2b)
펨브롤리주맙 페메트렉시드 이나트륨 페르제타(페르투주맙) 페르투주맙
플레릭사포르 포말리도마이드 포말리스트(포말리도마이드) 포나티닙 하이드로클로라이드
포트라자(네시투무맙) 포텔리게오(모가물리주맙-kpkc) 프랄라트렉세이트 프레드니손
프로카바진 하이드로클로라이드 프로크리트(에포에틴 알파) 프롤류킨(알데스류킨) 프롤리아(데노수맙)
프로막타(엘트롬보팍 올라민) 프로프라놀롤 하이드로클로라이드 프로벤지(시풀류셀-T) 퓨리네톨(머캅토퓨린)
퓨리산(머캅토퓨린) 라듐 223 디클로라이드 랄록시펜 하이드로클로라이드 라무시루맙
라스부리카제 R-CHOP R-CVP 재조합 인간 파필로마바이러스(HPV) 2가 백신
재조합 인간 파필로마바이러스(HPV) 9가 백신 재조합 인간 파필로마바이러스(HPV) 4가 백신 재조합 인터페론 알파-2b 레고라페닙
렐리스토르(메틸날트렉손 브로마이드) R-EPOCH 레타크리트(에포에틴 알파) 레블리미드(레날리도마이드)
류마트렉스(메토트렉세이트) 리보시클립 R-ICE 리툭산(리툭시맙)
리툭산 하이셀라(리툭시맙 및 히알루로니다제 인간) 리툭시맙 리툭시맙 및 히알루로니다제 인간 롤라피탄트 하이드로클로라이드
로미뎁신 로미플로스팀 루비도마이신(다우노루비신하이드로클로라이드) 루브라카(루카파립 캄실레이트)
루카파립 캄실레이트 룩소리티닙 포스페이트 리답트(미도스타우린) 산쿠소(그라니세트론)
스클레로솔 흉막내 에어로졸(활석) 실툭시맙 시풀류셀-T 소마툴린 데포(란레오타이드 아세테이트)
소니데깁 소라페닙 토실레이트 스프라이셀(다사티닙) STANFORD V
멸균 활석 분말(활석) 스테리탈크(활석) 스티바르가(레고라페닙) 수니티닙 말레이트
수스톨(그라니세트론) 수텐트(수니티닙 말레이트) 실라트론(페그인터페론 알파-2b) 실반트(실툭시맙)
신리보(오마세탁신 메페숙시네이트) 타블로이드(티오구아닌) TAC 타핀라르(다브라페닙)
타그리소(오시머티닙) 활석 탈리모진 라헤르파렙벡 타목시펜 시트레이트
타라빈 PFS(시타라빈) 타르세바(에를로티닙 하이드로클로라이드) 타그레틴(벡사로텐) 타시그나(닐로티닙)
타빌리쎄(포스타마티닙 이나트륨) 탁솔(파클리탁셀) 탁소테레(도세탁셀) 티센트릭(아테졸리주맙)
테모다르(테모졸로마이드) 테모졸로마이드 템시롤리무스 탈리도마이드
탈로미드(탈리도마이드) 티오구아닌 티오테파 티브소보(이보시데닙)
티사겐레클레우셀 토실리주맙 톨락(플루오로우라실--국소) 토포테칸 하이드로클로라이드
토레미펜 토리셀(템시롤리무스) 토텍트(덱스라족산 하이드로클로라이드) TPF
트라벡테딘 트라메티닙 트라스투주맙 트레안다(벤다무스틴 하이드로클로라이드)
트렉솔(메토트렉세이트) 트리플루리딘 및 티피라실 하이드로클로라이드 트리세녹스(삼산화비소) 티케르브(라파티닙 디토실레이트)
유니툭신(디누툭시맙) 우리딘 트리아세테이트 VAC 발루비신
발스타(발루비신) 반데타닙 VAMP 바루비(롤라피탄트 하이드로클로라이드)
벡티빅스(파니투무맙) VeIP 벨케이드(보르테조밉) 베무라페닙
벤클렉스타(베네토클락스) 베네토클락스 베르제니오(아베마시클립) 비다자(아자시티딘)
빈블라스틴 설페이트 빈크리스틴 설페이트 빈크리스틴 설페이트 리포솜 비노렐빈 타르트레이트
VIP 비스모데깁 비스토가르드(우리딘 트리아세테이트) 비트락비(라로트렉티닙 설페이트)
비짐프로(다코미티닙) 보락사제(글루카르피다제) 보리노스타트 보트리엔트(파조파닙 하이드로클로라이드)
빅세오스(다우노루비신 하이드로클로라이드 및 시타라빈 리포솜) 잘코리(크리조티닙) 젤로다(카페시타빈) XELIRI
XELOX 엑스제바(데노수맙) 조피고(라듐 223 디클로라이드) 엑스탄디(엔잘루타마이드)
예르보이(이필리무맙) 예스카르타(악시캅타진 실로류셀) 욘델리스(트라벡테딘) 잘트랩(지브-아플리베르셉트)
자르시오(필그라스팀) 제줄라(니라파립 토실레이트 1수화물) 젤보라프(베무라페닙) 제발린(이브리투모맙 티욱세탄)
지네카드(덱스라족산 하이드로클로라이드) 지브-아플리베르헵 조프란(온단세트론 하이드로클로라이드) 졸라덱스(고세렐린 아세테이트)
졸레드론산 졸린자(보리노스타트) 조메타(졸레드론산) 자이델릭(이델라리십)
지카디아(세리티닙) 자이티가(아비라테론 아세테이트) 　 　
항암제 및 기타 선택적 치료제에 대한 보다 상세한 설명에 대해서는, 당업자는 문헌[참조: Physician's Desk Reference and to Goodman and Gilman's "Pharmaceutical Basis of Therapeutics" tenth edition, Eds. Hardman et al., 2002]을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 다수의 유익한 매뉴얼을 참조한다.
또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 암을 치료하는 방법은 방사선 요법 및 임의로 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 본 개시의 제형을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에 제공된 방법은 치료 용량의 방사선을 환자에게 전달하기 위해 사용되는 유형, 양, 또는 전달 및 투여 시스템에 의해 제한되지 않는다. 예를 들면, 환자는 광자 방사선 요법, 입자 빔 방사선 요법, 다른 유형의 방사선 요법 및 이들의 조합을 제공받을 수 있다. 일부 실시형태에서, 방사선은 선형 가속기를 사용하여 환자에게 전달된다. 또 다른 실시형태에서, 방사선은 감마 나이프를 사용하여 전달된다.
방사선 공급원은 환자의 외부 또는 내부에 있을 수 있다. 외부 방사선 요법은 가장 일반적이고, 예를 들면, 선형 가속기를 사용하여, 피부를 통해 종양 부위로 고에너지 방사선 빔을 향하게 하는 것을 포함한다. 방사선 빔은 종양 부위에 국재하지만, 정상의 건강한 조직에의 노출을 회피하는 것은 거의 불가능하다. 그러나, 외부 방사선은 통상 환자에 의해 충분히 허용된다. 내부 방사선 요법은 암 세포를 특이적으로 표적으로 하는 전달 시스템의 사용을 포함하는, 종양 부위 또는 그 근처의 체내에 비드, 와이어, 펠렛, 캡슐, 입자 등의 방사선 방출 공급원을 임플란트하는 것을 포함한다(예: 암세포 결합 리간드에 부착된 입자를 사용). 이러한 임플란트는 치료 후에 제거하거나, 체내에 방치한 상태로 둘 수 있다. 내부 방사선 요법의 유형에는 근접 조사요법, 간질 조사, 강내 조사, 방사선 면역 요법 등이 포함되지만 이들로 한정되지 않는다.
환자는 임의로 방사선 증감제(예: 메트로니다졸, 미소니다졸, 동맥내 부드르, 정맥내 요오드데옥시우리딘(IudR), 니트로이미다졸, 5-치환-4-니트로이미다졸, 2H-이소인돌디온, [[(2-브로모에틸)-아미노]메틸]-니트로-1H-이미다졸-1-에탄올, 니트로아닐린 유도체, DNA-친화성 저산소 선택적 세포독소, 할로겐화 DNA 리간드, 1,2,4 벤조트리아진 옥사이드, 2-니트로이미다졸 유도체, 불소-함유 니트로아졸 유도체, 벤즈아미드, 니코틴아미드, 아크리딘-인터칼레이터, 5-티오트레트라졸 유도체, 3-니트로-1,2,4-트리아졸, 4,5-디니트로이미다졸 유도체, 하이드록실화 텍사프린, 시스플라틴, 미토마이신, 티리파자민, 니트로소우레아, 머캅토푸린, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 블레오마이신, 카보빈크리스틴, 에피루비신, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 빈데신, 에토포사이드, 파클리탁셀, 열(고열) 등), 방사선보호제(예: 시스테아민, 아미노알킬 디하이드로겐 포스포로티오에이트, 아미포스틴(WR 2721), IL-1, IL-6 등)을 제공받을 수 있다. 방사선 증감제는 종양 세포의 사멸을 증강시킨다. 방사선 보호제는 방사선의 유해한 영향으로부터 건강한 조직을 보호한다.
수용할 수 없는 부정적 부작용 없이 환자가 방사선량을 견딜 수 있는 한, 모든 유형의 방사선을 환자에게 투여할 수 있다. 적합한 유형의 방사선 요법에는, 예를 들면, 이온화(전자기) 방사선 요법(예: X선 또는 감마선) 또는 입자 빔 방사선 요법(예: 고선형 에너지 방사선)이 포함된다. 이온화 방사선은 이온화, 즉 전자의 획득 또는 손실을 생성하기에 충분한 에너지를 갖는 입자 또는 광자를 포함하는 방사선으로 정의된다(예를 들면, 참조에 의해 그 전체가 본 명세서에 도입되는 미국 특허 제5,770,581호에 기재된 바와 같음). 방사선의 영향은 임상의가 적어도 부분적으로 제어할 수 있다. 일 실시형태에서, 방사선의 선량은 최대 표적 세포 노출 및 감소된 독성을 위해 분획화된다.
일 실시형태에서, 환자에게 투여되는 방사선의 총 선량은 약 0.01그레이(Gy) 내지 약 100Gy이다. 또 다른 실시형태에서, 약 10Gy 내지 약 65Gy(예를 들면, 약 15Gy, 20Gy, 25Gy, 30Gy, 35Gy, 40Gy, 45Gy, 50Gy, 55Gy, 또는 60Gy)가 치료 과정에 걸쳐 투여된다. 일부 실시형태에서, 방사선의 완전한 선량은 1일에 걸쳐 투여될 수 있지만, 전체 선량은 이상적으로는 분획화되어 수일에 걸쳐 투여된다. 바람직하게는, 방사선요법은 적어도 약 3일, 예를 들면, 적어도 5, 7, 10, 14, 17, 21, 25, 28, 32, 35, 38, 42, 46, 52, 또는 56일 동안 투여된다(약 1-8주간). 따라서, 1일 방사선 선량은 대략 1-5Gy(예를 들면, 약 1Gy, 1.5Gy, 1.8Gy, 2Gy, 2.5Gy, 2.8Gy, 3Gy, 3.2Gy, 3.5Gy, 3.8Gy, 4Gy, 4.2Gy, 또는 4.5Gy), 또는 1-2Gy(예: 1.5-2Gy)를 포함할 것이다. 1일 방사선 선량은 표적 세포의 파괴를 유도하기에 충분해야 한다. 일 실시형태에서, 일정 기간에 걸쳐 연장되는 경우, 매일 방사선을 투여하지 않고, 이에 의해 동물을 휴식시키고, 치료의 효과를 실현할 수 있다. 예를 들면, 방사선은 치료의 각 주에 대해 바람직하게는 연속적으로 5일 동안 투여되고, 2일 동안 투여되지 않음으로써 주당 2일의 휴식을 가능하게 한다. 그러나, 방사선은 동물의 반응성 및 임의의 잠재적 부작용에 따라 1일/주, 2일/주, 3일/주, 4일/주, 5일/주, 6일/주 또는 모든 7일/주에 투여될 수 있다. 방사선 요법은 치료 기간 중 언제든지 개시할 수 있다. 일 실시형태에서, 방사선은 제1주 또는 제2주에 개시되고, 치료 기간의 나머지 기간에 걸쳐 투여된다. 예를 들면, 방사선은, 예를 들면, 고형 종양을 치료하기 위해 6주를 포함하는 치료 기간의 1-6주 또는 2-6주에 투여된다. 또는, 방사선은 5주를 포함하는 치료 기간의 1-5주 또는 2-5주에 투여된다. 그러나, 이러한 예시적 방사선 요법의 투여 스케쥴은 본 명세서에 제공된 방법을 제한하려는 것을 의도하지 않는다.
VI. 본 개시의 동결건조물을 제조하는 방법
또 다른 실시형태에서, 본 개시는 본 개시의 동결건조물을 제조하는 방법을 제공하고, 상기 방법은
(i) 화합물 1 및 물을 포함하는 예비-동결건조 용액을 제조하는 단계;
(ii) 예비-동결건조 용액이 동결 또는 부분적으로 동결될 때까지 예비-동결건조 용액을 냉각시키는 단계; 및
(iii) 동결된 또는 부분적으로 동결된 예비-동결건조 용액에 진공을 적용하여 동결건조물을 제공하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 예비-동결건조 용액은 에탄올을 추가로 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 예비-동결건조 용액은 부탄올(TBA)을 추가로 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시는 본 개시의 동결건조물을 제조하는 방법을 제공하고, 상기 방법은
(i) 화합물 1을 t-부탄올, 에탄올 및 물의 혼합물에 약 20℃ 내지 약 50℃의 온도에서 용해시켜 예비-동결건조 용액을 제공하는 단계;
(ii) 예비-동결건조 용액이 동결 또는 부분적으로 동결될 때까지 냉각하는 단계; 및
(iii) 동결된 또는 부분적으로 동결된 예비-동결건조 용액에 진공을 적용하여 동결건조물을 제공하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 화합물 1은 약 25℃ 내지 약 35℃의 온도에서 t-부탄올, 에탄올 및 물의 혼합물에 용해시킨다. 또 다른 실시예에서, 온도는 약 25℃ 내지 약 30℃이다. 또 다른 실시형태에서, 온도는 약 25℃이다. 또 다른 실시형태에서, 온도는 약 30℃이다.
또 다른 실시형태에서, 예비-동결건조 용액은 폴리비닐피롤리돈을 추가로 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 예비-동결건조 용액은 L-히스티딘을 추가로 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 예비-동결건조 용액은 에탄올, t-부탄올, 폴리비닐피롤리돈, 및 L-히스티딘을 추가로 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 예비-동결건조 용액 중의 화합물 1의 농도는 약 1mg/mL 내지 약 15mg/mL이다. 또 다른 실시형태에서, 예비-동결건조 용액 중의 화합물 1의 농도는 약 10mg/mL이다.
VII. 약제학적 조성물의 제조 방법
또 다른 실시형태에서, 본 개시는 본 개시의 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 개시의 동결건조물을 용매 중에 용해하는, 즉 재구성하는 것을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 용매는 물, 예를 들면, WFI를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 용매는 물 및 에탄올을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 용매는 약 40% 내지 약 60%의 에탄올 및 약 40% 내지 약 60%의 물을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 용매는 약 70% 내지 약 90%의 에탄올 및 약 10% 내지 약 30%의 물을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 용매는 약 75% 내지 약 85%의 에탄올 및 약 15% 내지 약 25%의 물을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 용매는 약 40%의 에탄올 및 약 60%의 물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 약 45%의 에탄올 및 약 55%의 물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 약 50%의 에탄올 및 약 50%의 물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 약 55%의 에탄올 및 약 45%의 물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 약 60%의 에탄올 및 약 40%의 물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 약 65%의 에탄올 및 약 35%의 물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 약 70%의 에탄올 및 약 30%의 물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 약 75%의 에탄올 및 약 25%의 물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 약 80%의 에탄올 및 약 20%의 물로 이루어진다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 약 85%의 에탄올 및 약 15%의 물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 약 90%의 에탄올 및 약 10%의 물을 포함한다.
Ⅷ. 약제학적 제형의 제조 방법
또 다른 실시형태에서, 본 개시는 본 개시의 약제학적 제형의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 개시의 약제학적 조성물을 희석제와 혼합하는 것을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 희석제는 통상의 생리식염수이다.
IX. 키트
또 다른 실시형태에서, 본 개시는 바이알에 단일 단위 용량으로 패키징된 본 개시의 동결건조물을 포함하는 키트를 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 바이알은 스토퍼 및 캡을 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 바이알은 유리이다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시는 대상체의 암 치료를 위한 바이알에 단일 단위 용량으로 패키징된 본 개시의 동결건조물을 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 키트는 용매 중에서 동결건조물을 재구성하여 본 개시의 약제학적 조성물을 제공하기 위한 설명서를 추가로 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 키트는 본 개시의 약제학적 조성물을 희석제와 혼합하여 본 개시의 약제학적 제형을 제공하기 위한 설명서를 추가로 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 키트는 본 개시의 약제학적 제형을 대상체에게 투여하기 위한 설명서를 추가로 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 키트는 임의의 치료제를 추가로 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 키트는 의도된 투여 경로에 따라, 예를 들면, 정맥내 투여에 따라 대상체에게 본 개시의 약제학적 제형을 투여하기에 적합한 장치를 추가로 포함한다.
본 개시는 또한 하기의 특정 실시형태에 관한 것이다:
실시형태 1. (S)-이소프로필 2-((S)-2-아세트아미도-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-6-디아조-5-옥소헥사노에이트를 포함하는 동결건조물.
실시형태 2. 실시형태 1에 있어서, 안정화제를 추가로 포함하는, 동결건조물.
실시형태 3. 실시형태 2에 있어서, (S)-이소프로필 2-((S)-2-아세트아미도-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-6-디아조-5-옥소헥사노에이트/안정화의 중량비가 약 10 내지 약 0.1인, 동결건조물.
실시형태 4. 실시형태 3에 있어서, (S)-이소프로필 2-((S)-2-아세트아미도-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-6-디아조-5-옥소헥사노에이트/안정화의 중량비가 약 5 내지 약 0.5인, 동결건조물.
실시형태 5. 실시형태 4에 있어서, (S)-이소프로필 2-((S)-2-아세트아미도-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-6-디아조-5-옥소헥사노에이트/안정화의 중량비가 약 1인, 동결건조물.
실시형태 6. 실시형태 2 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 안정화제가 폴리비닐피롤리돈인, 동결건조물.
실시형태 7. 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 완충제를 추가로 포함하는, 동결건조물.
실시형태 8. 실시형태 7에 있어서, (S)-이소프로필 2-((S)-2-아세트아미도-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-6-디아조-5-옥소헥사노에이트/완충제의 중량비가 약 20 대 약 1인, 동결건조물.
실시형태 9. 실시형태 8에 있어서, (S)-이소프로필 2-((S)-2-아세트아미도-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-6-디아조-5-옥소헥사노에이트/완충제의 중량비가 약 15 내지 약 5인, 동결건조물.
실시형태 10. 실시형태 9에 있어서, (S)-이소프로필 2-((S)-2-아세트아미도-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-6-디아조-5-옥소헥사노에이트/완충제의 중량비가 약 10인, 동결건조물.
실시형태 11. 실시형태 7 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 완충제가 L-히스티딘인, 동결건조물.
실시형태 12. 실시형태 1에 있어서, 약 63mg의 (S)-이소프로필 2-((S)-2-아세트아미도-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-6-디아조-5-옥소헥사노에이트를 포함하는, 동결건조물.
실시형태 13. 실시형태 12에 있어서, 약 63mg의 폴리비닐피롤리돈을 추가로 포함하는, 동결건조물.
실시형태 14. 실시형태 12 또는 13에 있어서, 약 6.5mg의 L-히스티딘을 추가로 포함하는, 동결건조물.
실시형태 15. 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나의 동결건조물을 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 동결건조물이 용매에서 재구성되는, 약제학적 조성물.
실시형태 16. 실시형태 15에 있어서, 용매가 에탄올 및 물을 포함하는, 약제학적 조성물.
실시형태 17. 실시형태 16에 있어서, 상기 용매가 약 70% 내지 약 90%의 에탄올 및 약 10% 내지 약 30%의 물을 포함하는, 약제학적 조성물.
실시형태 18. 실시형태 17에 있어서, 상기 용매가 약 75% 내지 약 85%의 에탄올 및 약 15% 내지 약 25%의 물을 포함하는, 약제학적 조성물.
실시형태 19. 실시형태 18에 있어서, 상기 용매가 약 80%의 에탄올 및 약 20%의 물로 이루어지는, 약제학적 조성물.
실시형태 20. 실시형태 15 내지 19 중 어느 하나에 있어서, (S)이소프로필 2-((S)-2-아세트아미도-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-6-디아조-5-옥소헥사노에이트의 농도가 약 15mg/mL인, 약제학적 조성물.
실시형태 21. 실시형태 15 내지 20 중 어느 하나의 약제학적 조성물 및 희석제를 포함하는, 약제학적 제형.
실시형태 22. 실시형태 20에 있어서, 상기 희석제가 통상의 생리식염수인, 약제학적 제형.
실시형태 23. 실시형태 22에 있어서, (S)이소프로필 2-((S)-2-아세트아미도-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-6-디아조-5-옥소헥사노에이트의 농도가 약 0.3mg/mL인, 약제학적 제형.
실시형태 24. 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 실시형태 20 내지 23 중 어느 하나의 약제학적 제형을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 25. 실시형태 24에 있어서, 상기 약제학적 제형이 대상체에게 정맥내 투여되는, 방법.
실시형태 26. 실시형태 24 또는 25에 있어서, 선택적 치료제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
실시형태 27. 실시형태 1의 동결건조물의 제조 방법으로서,
(i) (S)이소프로필 2-((S)-2-아세트아미도-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-6-디아조-5-옥소헥사노에이트 및 물을 포함하는 예비-동결건조 용액을 제조하는 단계;
(ii) 예비-동결건조 용액이 동결될 때까지 냉각하는 단계; 및
(iii) 동결된 예비-동결건조 용액에 진공을 적용하여 동결건조물을 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 28. 실시형태 27에 있어서, 예비-동결건조 용액이 에탄올을 추가로 포함하는, 방법.
실시형태 29. 실시형태 27 또는 28에 있어서, 예비-동결건조 용액이 t-부탄올을 추가로 포함하는, 방법.
실시형태 30. 실시형태 27 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 예비-동결건조 용액이 폴리비닐피롤리돈을 추가로 포함하는, 방법.
실시형태 31. 실시형태 27 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 예비-동결건조 용액이 L-히스티딘을 추가로 포함하는, 방법.
실시형태 32. 실시형태 15의 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 동결건조물을 용매에 용해시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 33. 실시형태 32에 있어서, 용매가 물 및 에탄올을 포함하는, 방법.
실시형태 34. 실시형태 21의 약제학적 제형을 제조하는 방법으로서, 약제학적 조성물을 희석제와 혼합하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 35. 실시형태 34에 있어서, 희석제가 통상의 생리식염수인, 방법.
실시형태 36. 바이알에 단일 단위 용량으로 패키징된 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나의 동결건조물을 포함하는, 키트.
실시형태 37. 실시형태 36에 있어서, 이를 필요로 하는 대상체에서 암의 치료를 위한 키트.
실시형태 38. 실시형태 37에 있어서, 약제학적 조성물을 제공하기 위해 용매에서 동결건조물을 재구성하는 설명서를 추가로 포함하는, 키트.
실시형태 39. 실시형태 38에 있어서, 약제학적 조성물을 희석제와 혼합하여 약제학적 제형을 제공하기 위한 설명서를 추가로 포함하는, 키트.
실시형태 40. 실시형태 38에 있어서, 약제학적 제형을 대상체에게 투여하기 위한 설명서를 추가로 포함하는, 키트.
X. 정의
용어 "(S)이소프로필 2-((S)-2-아세트아미도-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-6-디아조-5-옥소헥사노에이트" 및 "화합물 1"은 하기 구조를 갖는 6-디아조-5-옥소-L-노르류신(DON)이다:
Figure pct00001
.
화합물 1은 US 10,336,778 B2에 기재되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "동결건조물"은 동결건조에 의해 수득된 분말을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "동결건조", "동결건조하는" 및 "동결건조된"은 화합물 1이 동결되고, 여전히 동결된 상태에 있는 동안, 물 및 기타 용매가, 존재하는 경우, 진공하에 승화에 의해 의해 제거되는 동결-건조 프로세스(process)를 지칭한다. 화합물 1은 이와 같이 수득된 동결건조물의 특성을 증강시키기 위해 다른 약제, 예를 들면, 안정화제, 완충제의 존재하에 동결건조될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "재구성하다", "재구성된" 또는 "재구성"은 동결건조물을 약제학적으로 허용되는 용매에 용해시켜 용액을 제공하는 것을 지칭한다. 일 실시형태에서, 이 용액은 대상체에게 정맥내 투여하기 전에 희석된다.
본 명세서에 사용된 용어 "용매"는 약제학적 조성물 또는 제형의 일부로서 대상체에게 투여하기에 적합한 액체, 예를 들면, 물, 또는 액체, 예를 들면, 물과 에탄올의 혼합물을 지칭한다. 일 실시형태에서, 용매는 물 및 1, 2, 3 또는 4개의 추가의 약제학적으로 허용되는 수혼화성 용매, 예를 들면, 디옥솔란, 디메틸아세트아미드, 부틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 에탄올 등, 또는 이의 조합의 혼합물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 물과 하나의 추가의 약제학적으로 허용되는 수혼화성 용매의 조합이다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 물과 에탄올의 조합이다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 물과 1, 2, 3 또는 4개의 추가의 약제학적으로 허용되는 수불혼화성 용매, 예를 들면, 땅콩유, 에틸 올레에이트 등의 조합을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 약 40% 내지 약 60%의 물 및 약 40% 내지 약 60%의 수혼화성 용매, 예를 들면, 에탄올을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 약 10% 내지 약 30%의 물 및 약 70% 내지 약 90%의 수혼화성 용매, 예를 들면, 에탄올을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 약 15% 내지 약 25%의 물 및 약 75% 내지 약 85%의 수혼화성 용매를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 본질적으로 약 20%의 물 및 약 80%의 수혼화성 용매로 이루어진다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 본질적으로 약 50%의 물 및 약 50%의 수혼화성 용매로 이루어진다. 또 다른 실시형태에서, 용매는 약 50%의 물 및 약 50%의 수혼화성 용매로 이루어진다.
용어 "안정화제"는 동결건조 전, 동결건조 중 또는 동결건조 후에, 예를 들면, 대상체에게 투여하기 전에 동결건조물의 저장 중의 분해로부터 화합물 1을 보호하는 약제학적으로 허용되는 부형제를 지칭한다. 안정화제에는 동시에 증량제로서 작용할 수 있다. 예시적 비제한의 안정화제에는 수크로스, 트레할로스, 만니톨, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(PVP-VA), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 피로멜로스-아세테이트-숙시네이트(HPMCAS), 덱스트로스, 및 글리신, 및 이들의 혼합물이 포함된다.
용어 "완충제"는 동결건조 중 및 생성된 동결건조물의 재구성 후에 pH를 유지하는 것을 보조하는 약제학적으로 허용되는 부형제를 지칭한다. 예시적 비제한의 완충제에는 글리신, L-히스틴, 포스페이트, 아세트산, 락트산, 시트르산 및 트리스가 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 "희석제"는 대상체에게 정맥내 투여하기 전에 약제학적 조성물을 희석하기 위해 사용되는 액체를 지칭한다. 일 실시형태에서, 희석제는 통상의 생리식염수, 5% 덱스트로스, 락테이트화 링거 용액, 또는 인간에 대한 정맥내 주입에 의한 투여와 적합성이 있도록 설계된 임의의 기타 멸균 유체이다. 또 다른 실시형태에서, 희석제는 통상의 생리식염수, 예를 들면, 0.9% 염화나트륨 주사제, USP이다.
본 명세서에 사용된 용어 "중량비"는 동결건조물 중의 또 다른 약제, 예를 들면, 안정화제 또는 완충제의 질량으로 나눈 화합물 1의 질량을 지칭한다. 예를 들면, 63mg의 화합물 1 및 63mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함하는 동결건조물 중의 화합물 1/안정화제 중량비는 1이다. 63mg의 화합물 1, 63mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 6.5mg의 L-히스티딘을 포함하는 동결건조물 중의 화합물 1/완충제의 중량비는 9.7이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "간헐적 용량 투여", "간헐적 투여 스케쥴" 및 유사한 용어는 대상체에 대한 본 개시의 약제학적 제형의 비연속적 투여를 지칭한다. 본 개시에 유용한 간헐적 용량 투여 섭생은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 개시의 약제학적 제형을 제공하는 임의의 불연속 투여 섭생을 포함한다. 간헐적 투여 섭생은 연속 투여 섭생에서 사용되는 것보다 동등하거나, 더 낮거나, 더 높은 용량의 본 개시의 약제학적 제형을 사용할 수 있다. 간헐적 용량 투여의 이점에는 안전성의 개선, 독성의 감소, 예를 들면, 체중 저하의 감소, 노출의 증가, 효능의 증가 및/또는 대상체의 순응도 증가가 포함되지만 이들로 한정되지 않는다. 이러한 이점은 본 개시의 약제학적 제형이 단일 약제로서 투여되는 경우, 또는 하나 이상의 추가 치료제, 예를 들면, 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 투여되는 경우에 실현될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 개시의 약제학적 제형은 암을 치료하기 위해 간헐적 투여 스케쥴에 따라 대상체에게 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 간헐적 투여 스케쥴은 본 개시의 약제학적 제형의 치료 지수를 증가시킨다. 치료 지수는 치료 효과, 예를 들면, 종양 질량의 감소, 종양 진행까지의 시간 증가 및/또는 대상체의 생존 시간의 증가를 유발하는 본 개시의 약제학적 제형의 양을 독성, 예를 들면, 체중 감소를 유발하는 양과 비교한 것이다.
일 실시형태에서, 본 개시의 약제학적 제형은 격일로 대상체에게 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시의 약제학적 제형은 대상체에게 주 1회 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시의 약제학적 제형은 연속 일, 예를 들면, 월요일 및 화요일에 주 2회 대상체에게 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시의 약제학적 제형은 비연속 일, 예를 들면, 월요일 및 수요일에 주 2회 대상체에게 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시의 약제학적 제형은 연속 일, 예를 들면, 월요일, 화요일 및 수요일에 주 3회 대상체에게 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시의 약제학적 제형은 비연속 일, 예를 들면, 월요일, 수요일 및 금요일에 주 3회 대상체에게 투여된다.
"동시 투여", "병용 투여", "동시 투여" 및 유사한 표현은 치료되는 대상체에게 2개 이상의 약제가 동시에 투여되는 것을 의미한다. "동시에"는 각각의 약제가 상이한 시점에서 임의의 순서로 동시에 또는 연속하여 투여되는 것을 의미한다. 그러나, 동시에 투여되지 않는 경우, 이는, 목적하는 치료 효과를 제공하고 협조하여 작용할 수 있도록 순차로 및 충분하게 시간적으로 근접하여 개인에게 투여되는 것을 의미한다. 예를 들면, 본 개시의 약제학적 제형은 임의의 치료제로서 동시에 또는 상이한 시점에서 임의의 순서로 연속하여 대상체에게 투여될 수 있다. 본 개시의 약제학적 제형 및 임의의 치료제는 각각 임의의 적절한 형태 및 임의의 적절한 경로에 의해, 예를 들면, IV 주사에 의해 별도로 투여될 수 있다. 본 개시의 약제학적 제형 및 임의의 치료제가 동시에 투여되지 않는 경우, 이들은 이들을 필요로 하는 대상체에게 임의의 순서로 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들면, 본 개시의 약제학적 제형은 임의의 치료제의 투여 전(예를 들면, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주 또는 그 이상 이전), 투여와 동시에 또는 투여 후(예를 들면, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주 이상 후)에 투여될 수 있다.
단수 용어 "a" 및 "an"은 하나 또는 하나 이상을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "약"은 인용된 수 ± 10%를 포함한다. 따라서, "약 10"은 9 내지 11을 의미한다.
실시예 1
단위 투여 형태의 화합물 1을 포함하는 동결건조물의 제조
1. 예비-동결건조 용액을 제공하기 위한 용해:
예비-동결건조 용액 #1: 먼저, 189g의 화합물 1(순도 ≥ 97%)을 칭량한다. 둘째, 189g의 폴리비닐피롤리돈(PVP)(BASF Kollidon 12PF)과 19.5g의 L-히스티딘을 물에 용해시키고, 20.9mL의 1N HCl로 pH 6.7로 적정한다. 셋째, PVP와 L-히스티딘의 수용액은 3444g의 부탄올 및 994.1g의 에탄올과 혼합한다. 넷째, 사전-칭량된 화합물 1을 용해시켜 예비-동결건조 용액을 수득한다. 화합물 1의 용해는 실온에서 발생하고, 수기간이 걸릴 수 있다.
예비-동결건조 용액 #2: 먼저, 126g의 화합물 1(순도 ≥ 97%)을 칭량한다. 둘째, 189g의 폴리비닐피롤리돈(PVP)(BASF Kollidon 12PF)과 19.5g의 L-히스티딘을 물에 용해시키고, 20.9mL의 1N HCl로 pH 6.7로 적정한다. 셋째, PVP 및 L-히스티딘 수용액을 3440g의 t-부탄올 및 994g의 에탄올과 혼합한다. 넷째, 사전 칭량한 화합물 1을 용해하여 예비-동결건조 용액을 수득하고, 용액을 12.6L의 용적으로 되게 한다. 화합물 1의 용해는 30℃에서 발생하고, 수시간이 걸릴 수 있다.
2. 멸균 여과: 예비-동결건조 용액은, 예를 들면, 밀리포어 듀라포어(Millipore Durapore) 0.22 마이크론 캡슐 필터를 사용하여 멸균 여과시킨다.
3. 충전: 바이알의 충전 및 스토퍼의 부분적 삽입을 위해, 멸균 용액을 아이솔레이터 글로브 박스로 이송한다.
4. 이송: 부분적으로 스토퍼 부착 바이알의 무균 환경을 유지하면서, 충전된 바이알을 동결건조기로 이송한다. 바이알 스토퍼는 자동으로 장착되고, 스토퍼 부착 바이알은 캡핑을 위해 아이솔레이터로 이송한다.
5. 냉동/건조:
프로그램 #1: 초기 선반 온도는 실온이다. 선반 온도는 2.5℃/분(약 25분)의 속도로 -40℃로 저하한다. 선반 온도가 -40℃에 도달하면, 온도는 100분 동안 유지된다. 제품 온도가 -35℃에 도달하면, 온도는 30분 동안 유지한다. 동결 프로세스에는 약 4.5시간이 걸린다. 동결된 예비-동결건조 용액을 진공하에 건조시킨다. 냉동/건조는 하기 프로그램에 따라 수행된다.
Figure pct00002
프로그램 #2: 초기 선반 온도는 실온이다. 선반 온도를 -40℃로 저하시키고, 압력을 45mTorr로 저하시킨다. 이 상태는 44.5시간 동안 유지된다. 이어서, 선반 온도를 5시간에 걸쳐 0℃까지 상승시키고, 12시간 동안 그 온도에서 유지한다. 이어서, 선반 온도를 1시간에 걸쳐 35℃까지 상승시키고, 그 온도에서 28시간 동안 유지한다. 질소 평형 및 스토퍼 삽입의 전에, 선반 온도를 1시간에 걸쳐 실온으로 다시 상승시킨다. 냉동/건조는 하기 프로그램에 따라 수행한다.
Figure pct00003
이렇게 수득된 동결건조물 중의 화합물 1의 화학적 순도는 97% 이상이다.
실시예 2
재구성 시험
다양한 용매에 의한 15mg/mL의 화합물 1 및 다양한 부형제(L1-L9)를 포함하는 동결건조물의 재구성이 표 4 및 5에 요약되어 있다.
용매 L1　
15mg/mL PVP 		L2
15mg/mL PVP ;
15mg/mL 수크로즈 		L3
15mg/mL PVP ;
5mg/mL 수크로즈 		L4
15mg/mL 수크로즈 		L5
30mg/mL 수크로즈 		L6
부형제(들) 없음
에탄올 　　2mL에서 즉시 투명 　 　 　 　 2mL에서 1분 이상
50% 에탄올/50% PEG 400 2mL에서 투명해지도록 30회 반전 　 4mL에서 투명해지도록 30회 반전 　 　 4mL에서 1분 이상
45% 에탄올/45% PEG 400/10% WFI 2mL에서 투명해지도록 30회 반전 2mL에서 투명해지도록 30회 반전 2mL에서 투명해지도록 30회 반전 2mL에서 투명해지도록 60회 반전 4mL에서 1분 이상 4mL에서 1분 이상
50% 에탄올/50% 프로필렌 글리콜 2mL에서 투명해지도록 30회 반전 　 2mL에서 투명해지도록 30회 반전 　 　 4mL에서 1분 이상
45% 에탄올/45% 프로필렌 글리콜/10% WFI 4mL에서 1분 이상 4mL에서 1분 이상 4mL에서 1분 이상 2mL에서는 60회의 반전으로 투명해지지 않고, 4mL에서는 투명해짐 4mL에서 1분 이상 4mL에서 1분 이상
10% 에탄올/ 67.5% 프로필렌 글리콜/ 22.5% WFI 4mL에서 1분 이상 4mL에서 1분 이상 4mL에서 1분 이상 4mL에서 1분 이상 　 4mL에서 1분 이상
90% 에탄올/10% WFI 　 　 　 4mL에서는 투명해지지만, 2mL에서는 투명해지지 않음 4mL로 투명해지지 않음 　
80% 에탄올/20% WFI 　 　 　 2mL에서 투명해지도록 60회 반전 2mL에서 투명해지도록 30회 반전 　
95% 에탄올/5% WFI 　 　 　 4mL에서는 60회 반전으로 투명해지지만, 2mL에서는 투명해지지 않음 4mL에서는 투명해지지 않음 　
용매 L1
15mg/mL PVP 		L7
7.5mg/mL PVP 		L5
30mg/mL 수크로즈 		L4
15mg/mL 수크로즈 		L8
7.5mg/mL PVP ;
5 mg /mL 수크로즈 		L9
7.5mg/mL PVP;
5mg/mL 만니톨
10% 에탄올/67.5% 프로필렌 글리콜 2mL에서 60회의 반전으로 투명해짐 4mL에서는 120회의 반전으로 투명해지지 않음(다량의 파편) 2mL에서 90회의 반전으로 투명해짐 2mL에서 120회의 반전으로 투명해짐 2mL에서 120회의 반전으로 투명해지지 않음(파편이 관찰됨) 4mL에서 120회의 반전으로 투명해지지 않음(거대 청크)
15% 에탄올/67.5% 프로필렌 글리콜(잔여량의 WFI) 2mL에서　120회의 반전으로 투명해짐 4mL에서 120회의 반전으로 투명해지지 않음(파편) 2mL에서 60회의 반전으로 투명해짐 2mL에서 90회의 반전으로 투명해짐 2mL에서 120회의 반전으로 투명해지지 않음(파편) 4mL에서 120회의 반전으로 투명해지지 않음(거대 청크)
10% 에탄올/37.5% 프로필렌 글리콜/30% PEG 400(잔여량의 WFI) 2mL에서 120회의 반전으로 투명해지지 않음 4mL에서 120회의 반전으로 투명해지지 않음(거대 청크) 2mL에서　120회의 반전으로 거의 투명해짐(파편이 거의 없음) 2mL에서 120회의 반전으로 투명해짐 N/A 4mL에서 120회의 반전으로 투명해지지 않음(거대 청크)
15% 에탄올/37.5% 프로필렌 글리콜/30% PEG 400(잔여량의 WFI) 2mL에서 90회의 반전으로 투명해짐 2mL에서 120회의 반전으로 투명해지지 않음(파편) 2mL에서 120회의 반전으로 투명해짐(파편이 거의 없음) 2mL에서 120회의 반전으로 투명해지지 않음(파편) 2mL에서 90회의 반전으로 거의 투명해짐(파편이 거의 없음) 4mL에서 120회의 반전으로 투명해지지 않음(거대 청크)
50% 에탄올/50% PEG 400 2mL에서 20회의 반전으로 투명해짐 2mL에서 30회의 반전으로 투명해짐 2mL에서 90회의 반전으로 투명해짐(1시간 후에 혼탁) 2mL에서 90회의 반전으로 투명해짐(밤새 침전이 관찰됨) 2mL에서 30회의 반전으로 투명해짐 4mL에서 120회의 반전으로 투명해지지 않음(혼탁 및 파편)
80% 에탄올/20% WFI 2mL에서 20회의 반전으로 투명해짐 2mL에서 20회의 반전으로 투명해짐 2mL에서 30회의 반전으로 투명해짐 2mL에서 60회의 반전으로 투명해짐 2mL에서 20회의 반전으로 투명해짐 2mL에서 120회의 반전으로 투명해짐
50% 에탄올/50% 프로필렌 글리콜 2mL에서 20회의 반전으로 투명해짐 2mL에서 60회의 반전으로 투명해짐 4mL에서 30회의 반전으로 투명해짐 2mL에서 120회의 반전으로 투명해짐 2mL에서 60회의 반전으로 투명해짐 4mL에서 120회의 반전으로 투명해지지 않음(혼탁 및 파편)
실시예 3
배합, 동결건조, 재구성 및 희석
화합물 1의 동결건조물을 제조하기 위한 화합물 1, PVP, 히스티딘, 에탄올, t-부탄올 및 기타 성분의 양을 표 6에 제공한다.
성분 농도(g/L) 양
화합물 1(g) 10.0 0.0420
PVP(g) 15.0 0.0630
히스티딘(g) 1.55 0.0065
에탄올(g) 78.9 0.331
에탄올(L)(d = 0.789) 　 0.000420
t-부탄올(g) 273.0 1.147
t-부탄올(L)(d = 0.780) 　 0.00147
QS까지(WFI을 사용)(g) 　 3.95
QS까지(WFI을 사용)(L) 　 0.0042
1M HCl(pH 6.6-6.8로 적정)(mL) 　 0.0070
대상체에게 투여하기 위한 본 개시의 약제학적 제형을 제조하는 절차는 하기와 같았다:
1. 예비-동결건조 용액을 수득하기 위한 의약품 성분의 용해:
먼저, PVP와 히스티딘을 실온에서 필요한 90% 주사용수(WFI)에 용해시키고, 이 용액을 1M HCl 용액으로 목표 pH 6.6 내지 6.8로 적정했다.
둘째, PVP 및 히스티딘을 포함하는 수용액을 따뜻한 부탄올 및 에탄올과 혼합했다.
셋째, 화합물 1을 30℃에서 용액에 용해시켰다. 용해 후, 용액을 실온(20 내지 22℃)으로 냉각시켰다.
넷째, 용액을 실온 WFI를 사용하여 목표 중량까지 QS 처리하여, 화합물 1의 농도가 약 10mg/mL인 "화합물 1 용액"을 수득했다.
2. 멸균 여과:
화합물 1 용액은, 바이알에 충전하기 위해 여분의 밀리포어 듀라포어 0.22 마이크론 캡슐 필터를 사용하여 멸균 여과했다. 필터 영역은 다음과 같다.
Figure pct00004
3. 동결건조:
동결건조 사이클은 -40℃에서 에탄올 제거, 0℃에서 1차 건조, 35℃에서 2차 건조, 실시예 1, 프로그램 2에 기재된 바와 같이, 바이알을 실온으로 되돌리는 4단계로 진행되었다. 동결사이클은 총 98시간이었다.
건조 완료시, 진공을 멸균 여과된 질소로 중화하여, 화합물 1을 포함하는 동결건조물을 수득했다.
4. 약제학적 조성물을 수득하기 위한 재구성
바이알에서의 재구성 절차는 하기와 같다:
먼저, 2.1mL의 에탄올을 화합물 1을 포함하는 동결건조물에 첨가하고, 바이알을 적어도 30초 동안 혼합하여 약물 제품을 가용화시켰다.
둘째, 2.1mL의 WFI를 첨가하고, 바이알을 적어도 30초 동안 혼합하여, 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물을 수득했다. 이 실시예에서, 화합물 1의 최종 농도는 10mg/mL이다.
5. 약제학적 제형을 수득하기 위한 희석
희석 절차는 하기와 같았다.
먼저, 화합물 1의 대상체의 용량(mg)은 모스텔러(Mosteller) 식 및 할당된 용량 수준을 사용하여 대상체의 체표면적에 기초하여 계산했다. 약제학적 제형의 최종 농도는 500mL의 최종 용적에서 0.012 내지 0.24mg/mL의 화합물 1이다. 용량이 3.3mg/m2 이하이고 BSA가 1.82m2 이하인 대상체의 경우, 250mL의 투여에 대한 최종 용적을 사용하여, 농도가 화합물 1의 0.012 내지 0.24mg/mL로 유지되도록 한다.
둘째, 대상체의 용량을 제조하는데 필요한 약제학적 조성물의 용적(mL)를 결정했다.
셋째, 필요한 0.9% 염화나트륨 또는 기타 적합한 희석제의 용적은 500mL(또는 ≤3.3mg/m2의 용량 및 BSA ≤1.82m2의 경우는 250mL)로부터 필요한 약제학적 조성물의 용적을 차감함으로써 결정했다.
넷째, 상기에서 결정된 희석액의 용적을 멸균 폴리올레핀(비-DEHP 및 비-PVC) 또는 기타 적합한 주입 용기(500mL 용량)에 주입했다.
다섯째, 상기 결정된 약제학적 조성물의 용적을 주입 용기에 주입하여, 대상체에게 정맥내 투여를 위한 약제학적 제형을 수득했다.
실시예 4
약제학적 제형 특성
연구 번호 1
HPLC에 의해 측정된 화합물 1의 순도 및 농도는 24시간의 시험 기간 동안 결정되었고, 의약품은 폴리비닐 클로라이드(PVC) 임상 용기 내의 통상의 생리식염수에서 500mL 백 내의 농도 범위에 걸쳐 희석 상태로 유지되었다. 연구의 파라미터는 다음과 같다.
화합물 1 용량: 500mL 중 6mg 및 150mg
농도 범위: 0.012 내지 0.3mg/mL의 화합물 1
용기 크기: 500mL
희석제: 0.9% 통상의 생리식염수, USP
안정성 시점안정성 시점, 24시간
보관 조건: 실온(15-25℃)
용기 구성: 폴리비닐 클로라이드
조명 조건: UV 노출을 제한하기 위한 주변광 대 호박색 IV 백 커버
재구성: 동결건조물의 재구성을 위한 80%(v/v) 에탄올, 이어서 일반 생리식염수로 희석. 희석 후, 모든 희석된 샘플은 24시간 동안 투명한 상태로 유지되었다.
검정 결과는, 주변광하에서 최대 8시간, 광으로부터 용기를 보호하는 호박색 커버 장막을 사용할 경우에 최대 24시간 동안 회복의 유의한 손실이 없었다.
불순물 시험은 실험 과정(0-24시간)에서 관찰된 불순물의 증가와 함께 주변광하에서 더 큰 불순물을 나타냈다. HPLC 데이터는 물질이 PVC 용기로부터 추출된 것을 나타냈고, 이는 더 낮은 농도에서 가장 현저했다. 통상의 생리식염수 및 에탄올 비히클 대조군의 시험과 비교하여, 불순물의 증가가 관찰되었다.
전체적으로, 화학적 및 물리적 시험에서, 화합물 1은, PVC 용기 중의 통상의 생리식염수에서 희석하는 경우, 실온에서 주변광하에서 최대 8시간 동안, 광으로부터 보호되는 호박색 커버 장막을 사용하여 최대 24시간 동안, 0.012 내지 0.3mg/mL를 농도 범위에서 안정한 것을 시사한다.
연구 번호 2
HPLC에 의해 측정된 화합물 1의 순도 및 농도는 5시간의 시험 기간 중에 결정되었고, 약물 제품은 500mL 용액에서 다양한 농도에서 폴리비닐 클로라이드(PVC) 및 비-PVC, 비-DEHP(폴리올레핀)에 유지되었다. 혼합 용기는 임상 실시를 모방하기 위해 합계 5시간에 걸쳐 사용 안정성을 평가하기 위해 주입 1시간 전에 4시간 동안 희석된 시험 물품을 갖는 주입 백을 유지함으로써 알라리스(Alaris) 주입 세트와 함께 전달되었다. 연구의 파라미터는 하기와 같다:
화합물 1 용량: 500mL 중 6mg 및 150mg
농도 범위: 0.012 내지 0.3mg/mL의 화합물 1
용기 크기: 500mL
희석제: 0.9% 통상의 생리식염수, USP
안정성 시점: 0시간, 4시간(주입 전), 5시간(주입 후 1시간)
보관 조건: 실온(15-25℃)
용기 조성: 폴리비닐 클로라이드 및 비-PVC, 비-DEHP(폴리올레핀)
광 조건: UV 노출을 제한하기 위한 주변광 대 호박색 IV 백 커버
재구성: 동결건조물의 재구성을 위한 80%(v/v) 에탄올, 이어서 통상의 생리식염수로 희석. 희석 후, 모든 희석된 샘플은 5시간 동안 투명한 상태로 유지되었다.
검정 결과는, 용기의 구성에 관계없이, 광으로부터 용기를 보호하는 호박색 커버 장막을 갖는 경우와 장막을 갖지 않는 경우에서 4시간 유지 및 1시간 주입을 통해 회복의 유의한 손실이 없는 것을 나타낸다.
불순물 시험은 실험 과정 동안 관찰된 불순물의 증가와 함께 주변광하에서 더 큰 불순물이 나타났다(기준선과 비교하여 주입 후 4시간 및 1시간 후).
연구 번호 1에 따르면, PVC 용기(추출물)로부터 추출한 물질은, 0.012mg/mL의 화합물 1(저농도) 연구에서만 관찰된 특정 불순물의 농도의 증가로 입증된 바와 같이 명백할 것으로 생각된다. 이것은 폴리올레핀 용기에서는 관찰되지 않았다.
전체적으로, 화학적 및 물리적 시험에서는, 화합물 1은 실온에서 최대 4시간 동안 안정하고, 그 후, 통상의 생리식염수에 희석한 경우, 0.012 내지 0.3mg/mL의 농도 범위의 저-흡착 튜빙과 함께, 폴리올레핀 용기 내에서, 광으로부터 보호되는 호박색 커버 장막을 사용하여 1시간 동안 주입했다.
연구 번호 3
HPLC에 의해 측정된 화합물 1의 순도 및 농도는, 의약품이 500mL 용기 내의 농도 범위에 걸쳐 비-DEHP(폴리올레핀) 임상 용기에 유지되는 동안, 5시간의 시험 기간 동안 결정되었다. 혼합 용기는, 임상 실시를 모방하기 위해 합계 5시간에 걸쳐 사용 안정성을 평가하기 위해, 주입 1시간 전에 4시간 동안 희석된 시험 물품을 갖는 주입 백을 유지함으로써 알라리스(Alaris) 주입 세트로 전달되었다. 연구의 파라미터는 다음과 같다:
화합물 1 용량: 500mL 중 6mg 및 120mg
농도 범위: 0.012-0.24mg/mL의 화합물 1
용기 크기: 500mL
희석제: 0.9% 통상의 생리식염수, USP
안정성 시점: 0시간, 4시간(주입 전), 5시간(주입 후 1시간)
보관 조건: 실온(15-25℃)
용기 조성: 비-DEHP(폴리올레핀)
조명 조건: UV 노출을 제한하기 위한 호박색 IV 백 커버
재구성: 동결건조물의 재구성을 위한 50%(v/v) 에탄올, 이어서 통상의 생리식염수로 희석. 희석 후, 모든 희석된 샘플은 5시간 동안 투명한 상태로 유지되었다.
검정 결과는 PVC 및 저흡수성 주입 튜빙 세트 모두를 사용하여 4시간 유지 및 1시간 주입을 통해 회복의 유의한 손실이 없는 것을 나타낸다.
불순물 시험은 모든 실험에서 어느 시점에서도 불순물이 없는 것을 입증했다.
전체적으로, 화학적 및 물리적 시험에 의해, 화합물 1은 실온에서 최대 4시간 동안 안정하고, 이어서, 통상의 생리식염수에서 희석한 경우, 0.012 내지 0.24mg/mL의 농도 범위에서 PVC 또는 저-흡수 튜빙과 함께, 폴리올레핀 용기에서, 광으로부터 보호된 호박색 커버 장막을 사용하여 1시간 주입했다.
실시예 5
프로세스 최적화
화합물 1을 포함하는 예비-동결건조 용액의 배합 및 유지를 연구하기 위한 실험을 수행했다.
혼합된 멸균 여과된 예비-동결건조 용액의 바이알을 17℃, 20℃, 22℃ 및 25℃에서 유지했다. 17℃에서 15mg/mL의 농도로 유지된 바이알(실험 #4)에서, 침전물은 1시간에서 거의 나타나지 않았고, 2시간에 명확하게 나타났다. 다른 예비-동결건조 용액은 24시간에서 더 높은 온도에서 또는 더 낮은 농도에서 침전을 나타내지 않았다. 실험 결과의 요약을 표 7에 제공한다.
실험 수 및 조건 절차 결과
1. 화합물 1을 사용하지 않은 17℃에서의 부형제의 배합(즉, 위약 용액). · PVP 및 히스티딘을 17℃에서 용해하고, pH 6.7까지 적정한다.
·　17℃에서 에탄올을 첨가하고, 30℃에서 t-부탄올을 첨가한다.　
· 혼합물을 17℃로 냉각시키고, 침전을 모니터링한다.		 · 침전 또는 배합의 곤란은 관찰되지 않았다.
·　t-부탄올을 따뜻하게 하기 위한 최적의 온도로서 40℃가 추천된다.
2.　단일 용기를 사용하여 25℃에서 부형제 및 화합물 1(15mg/mL)의 배합 ·　PVP 및 히스티딘을 25℃에서 용해하고, pH 6.7까지 적정한다.
·　25°C에서 에탄올을 첨가하고, 40℃에서 t-부탄올을 첨가한다.
·　혼합물을 25℃로 되게 하고, 화합물 1을 15mg/mL에서 용해시킨다.		 ·　용해 시간:　> 6.5시간(9.5시간으로 추정)　
3.　2개의 용기(수성 및 유기물 분리)에서 부형제 및 화합물 1(15mg/mL)의 배합 ·　PVP 및 히스티딘을 25℃에서 용해하고, pH 6.7까지 적정한다.
·　25℃에서 화합물 1을 에탄올 및 t-부탄올에 용해시킨다.　화합물 1이 더 낮은 온도에서 용해되지 않는 경우, 최대 30℃ 및 35도까지 단계를 수행한다.
·　수성 부분과 유기 부분을 혼합하고, 완전히 용해될 때까지 기다린다　.　혼합물의 온도는 첨가시에 유기상의 온도와 관계없이 유지된다.		 ·　유기 용해의 이점 없음;　화합물 1의 상당 부분은 35℃에서도 고체로서 잔류한다.
·　용출 시간은 1.25시간으로 단축되었으나, 이는　주로, 먼저 유기 용해를 사용한 것이 아니라, 수성 및 유기물을 조합했을 때의 온도 때문인 것으로 판단된다.
·　용해 시간:　1.25시간.
4.　단일 용기를 사용하여 30℃에서 부형제 및 화합물 1(15mg/mL)의 배합 ·　PVP 및 히스티딘을 25℃에서 용해하고, pH 6.7로 적정한다.
·　25℃에서 에탄올을 첨가하고, 40℃에서 t-부탄올을 첨가한다.
·　혼합물을 30℃로 되게 하고, 화합물 1을 15 mg/mL로 용해시킨다.
·　멸균 필터를 사용하여, 17℃, 20℃, 22℃ 및 25℃를 유지한다.		 ·　용해 시간:　5시간
·　20℃, 22℃ 또는 25℃에서 유지된 제품에서는 여과 후 침전이 관찰되지 않았다.　침전은 17℃에서 1시간 동안 유지된 바이알에서 관찰되었다.
5.　단일 용기를 사용하여 30℃에서 부형제 및 화합물 1(12.5mg/mL)의 배합 ·　PVP 및 히스티딘을 25℃에서 용해시키고, pH 6.7로 적정한다.
·　25℃에서 에탄올을 첨가하고, 40℃에서 t-부탄올을 첨가한다.
·　혼합물을 30℃로 되게 하고, 화합물 1을 12.5 mg/mL로 용해시킨다.
·　멸균 필터를 사용하여 17℃, 20℃, 22℃ 및 25℃를 유지한다.		 ·　용해 시간:　3.66시간
·　17℃, 20℃, 22℃ 또는 25℃에서 24시간 동안 유지된 바이알에서는 여과 후 침전이 관찰되지 않았다.　
6.　　　단일 용기를 사용하여 30℃에서 부형제 및 화합물 1(10mg/mL)의 배합 ·　PVP 및 히스티딘을 25℃에서 용해시키고, pH 6.7로 적정한다.
·　25℃에서 에탄올을 첨가하고, 40℃에서 t-부탄올을 첨가한다.
·　혼합물을 30℃로 되게 하고, 화합물 1을 10 mg/mL로 용해시킨다.
·　멸균 필터를 사용하여 17℃, 20℃, 22℃ 및 25℃를 유지한다.		 ·　용해 시간:　1.75시간
·　17℃, 20℃, 22℃ 또는 25℃에서 24시간 동안 유지된 바이알에서는 여과 후에 침전이 관찰되지 않았다.
이러한 데이터에 기초하여, 화합물 1에 대해 10mg/mL의 배합 농도를 선택했다. 중요한 프로세스 파라미터를 표 8에 제공한다.
프로세스 단계* 프로세스 파라미터 및 설정점
( 10 mg / mL의 경우 ) 		코멘트
1. 부형제를 배합하고, t-부탄올 및 에탄올을 첨가한다 ·　t-부탄올 온도:　40℃
·　배합 중의 용액 온도:　실온　(>17℃) 이상.　		 ·　부형제의 배합은 17℃에서 달성되었다.
·　t-부탄올을 액화시키는 것이 중요하다.　액화에는 40℃가 권장된다.　t-부탄올을 용기에 첨가하면, 실행 가능한 용액을 유지하는 데는 17℃로 충분하다.
2. 화합물 1을 첨가하고, 용해한다 ·　용액 온도 및 혼합 시간:　30℃(1.75시간) 또는 25℃(30℃가 공정 장치에 대한 엔지니어링 문제를 나타내는 경우).　 ·　완전한 혼합은 시각적으로 확인해야 한다.
·　고전단 혼합은 필요하지 않지만, 약물 물질 입자는, 용해가 발생할 때까지 균일한 현탁액을 유지할 수 있을 정도로 충분히 혼합되어야 한다.
3. 멸균 필터 ·　여과 온도:　≥ 17℃　 ·　17℃에서는, 15mg/mL에서 1시간 이내에 침전이 발생한다.　12.5mg/mL 및 10mg/mL는 그 온도에서 24시간 동안 침전되지 않은 상태로 유지된다.
4. 충전하기 전에 유지 · 여과 온도:　≥ 17℃　
5. 바이알을 동결건조기에 놓는다. ·　동결건조 로딩 온도:　20℃　 ·　20도의 온도는 침전이 발생하지 않는 것을 보장한다.
전술한 실시형태 및 예시는 본 개시의 범위와 관련하여 한정하는 것을 의도하는 것은 아니고, 본 명세서에 제시된 특허청구범위는, 본 명세서에 명시적으로 제시되었는지 여부에 관계없이, 모든 실시형태 및 예시를 포괄하는 것을 의도하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 인용된 모든 특허 및 간행물은 참조에 의해 그 전체가 완전히 도입된다.

Claims (42)

  1. (S)-이소프로필 2-((S)-2-아세트아미도-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-6-디아조-5-옥소헥사노에이트를 포함하는 동결건조물(lyophilate).
  2. 제1항에 있어서, 안정화제를 추가로 포함하는, 동결건조물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 (S)-이소프로필 2-((S)-2-아세트아미도-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-6-디아조-5-옥소헥사노에이트/안정화제의 중량비가 약 10 내지 약 0.1인, 동결건조물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 (S)-이소프로필 2-((S)-2-아세트아미도-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-6-디아조-5-옥소헥사노에이트/안정화제의 중량비가 약 5 내지 약 0.25인, 동결건조물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 (S)-이소프로필 2-((S)-2-아세트아미도-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-6-디아조-5-옥소헥사노에이트/안정화제의 중량비가 약 0.67인, 동결건조물.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안정화제가 폴리비닐피롤리돈인, 동결건조물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제를 추가로 포함하는, 동결건조물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 (S)-이소프로필 2-((S)-2-아세트아미도-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-6-디아조-5-옥소헥사노에이트/완충제의 중량비가 약 20 내지 약 0.5인, 동결건조물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 (S)-이소프로필 2-((S)-2-아세트아미도-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-6-디아조-5-옥소헥사노에이트/완충제의 중량비가 약 15 내지 약 2인, 동결건조물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 (S)-이소프로필 2-((S)-2-아세트아미도-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-6-디아조-5-옥소헥사노에이트/완충제의 중량비가 약 6.5인, 동결건조물.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제가 L-히스티딘인, 동결건조물.
  12. 제1항에 있어서, 약 42mg의 (S)-이소프로필 2-((S)-2-아세트아미도-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-6-디아조-5-옥소헥사노에이트를 포함하는, 동결건조물.
  13. 제12항에 있어서, 약 63mg의 폴리비닐피롤리돈을 추가로 포함하는, 동결건조물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 약 6.5mg의 L-히스티딘을 추가로 포함하는, 동결건조물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 동결건조물을 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 동결건조물이 용매 중에서 재구성되는, 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 용매가 에탄올 및 물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 용매가 약 40% 내지 약 60%의 에탄올 및 약 60% 내지 약 40%의 물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 용매가 약 45% 내지 약 55%의 에탄올 및 약 55% 내지 약 45%의 물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 용매가 약 50%의 에탄올 및 약 50%의 물로 이루어지는, 약제학적 조성물.
  20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (S)이소프로필 2-((S)-2-아세트아미도-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-6-디아조-5-옥소헥사노에이트 농도가 약 10mg/mL인, 약제학적 조성물.
  21. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물 및 희석제를 포함하는 약제학적 제형.
  22. 제20항에 있어서, 상기 희석제가 통상의 생리식염수인, 약제학적 제형.
  23. 제22항에 있어서, (S)이소프로필 2-((S)-2-아세트아미도-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-6-디아조-5-옥소헥사노에이트 농도가 약 0.012 내지 약 0.24mg/mL인, 약제학적 제형.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항의 약제학적 제형의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 약제학적 제형이 대상체에게 정맥내 투여되는, 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 임의의 치료제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  27. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 동결건조물을 제조하는 방법으로서,
    (i) (S)이소프로필 2-((S)-2-아세트아미도-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-6-디아조-5-옥소헥사노에이트 및 물을 포함하는 예비-동결건조 용액을 제조하는 단계;
    (ii) 예비-동결건조 용액을, 동결 또는 부분적으로 동결될 때까지 냉각하는 단계; 및
    (iii) 동결된 또는 부분적으로 동결된 예비-동결건조 용액에 진공을 적용하여 동결건조물을 제공하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 예비-동결건조 용액이 에탄올을 추가로 포함하는, 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 예비-동결건조 용액이 t-부탄올을 추가로 포함하는, 방법.
  30. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 동결건조물을 제조하는 방법으로서,
    (i) 화합물 1을 t-부탄올, 에탄올 및 물의 혼합물에 약 25℃ 내지 약 35℃의 온도에서 용해시켜 예비-동결건조 용액을 수득하는 단계;
    (ii) 예비-동결건조 용액을, 동결 또는 부분적으로 동결될 때까지 냉각하는 단계; 및
    (iii) 동결된 또는 부분적으로 동결된 예비-동결건조 용액에 진공을 적용하여 동결건조물을 제공하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  31. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 예비-동결건조 용액이 폴리비닐피롤리돈을 추가로 포함하는, 방법.
  32. 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 예비-동결건조 용액이 L-히스티딘을 추가로 포함하는, 방법.
  33. 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 예비-동결건조 용액 중의 (S)이소프로필 2-((S)-2-아세트아미도-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미도)-6-디아조-5-옥소헥사노에이트 농도가 약 10mg/mL인, 방법.
  34. 제15항의 약제학적 조성물의 제조 방법으로서, 동결건조물을 용매에 용해시키는 것을 포함하는, 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 용매가 물 및 에탄올을 포함하는, 방법.
  36. 제21항의 약제학적 제형을 제조하는 방법으로서, 약제학적 조성물을 희석제와 혼합하는 것을 포함하는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 희석제가 통상의 생리식염수인, 방법.
  38. 바이알(vial)에 단일 단위 용량(single unit dose)으로서 패키징된(packaged), 제1항 내지 제14항의 동결건조물을 포함하는 키트(kit).
  39. 제38항에 있어서, 이를 필요로 하는 대상체에서 암의 치료를 위한 키트.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 동결건조물을 용매 중에서 재구성하여 약제학적 조성물을 제공하기 위한 설명서를 추가로 포함하는, 키트.
  41. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물을 희석제와 혼합하여 약제학적 제형을 제공하기 위한 설명서를 추가로 포함하는, 키트.
  42. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 제형을 대상체에게 투여하기 위한 설명서를 추가로 포함하는, 키트.
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