KR20220123388A

KR20220123388A - 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법

Info

Publication number: KR20220123388A
Application number: KR1020227020790A
Authority: KR
Inventors: 빈센트 디. 앤틀
Original assignee: 사이덱스 파마슈티칼스, 인크.
Priority date: 2019-11-18
Filing date: 2020-11-16
Publication date: 2022-09-06
Also published as: AU2020386378A1; US20230002513A1; CA3161566A1; EP4061856A1; CN115038723A; JP2023502399A; EP4061856A4; MX2022005771A; BR112022009506A2; WO2021101842A1

Abstract

본 개시내용은 저-염소(low-chloride)의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 낮은 수준의 염소를 갖는 알킬화된 사이클로덱스트린을 제공한다.

Description

알킬화된 사이클로덱스트린 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법

본 개시내용은 저-염소(low-chloride)의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 포함하는 조성물, 및 이의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.

소수성, 친수성, 중합된, 이온화된, 비이온화된 사이클로덱스트린 및 이의 많은 다른 유도체가 개발되었으며, 다양한 산업에서 이들의 용도가 확인되었다. 일반적으로, 사이클로덱스트린 유도체화는 사이클로덱스트린의 아밀로오스 고리의 2-, 3-, 및/또는 6-위치에 있는 -OH 기가 치환기로 치환되는 반응을 통해 진행된다. 치환체로는 중성, 음이온성 및/또는 양이온성 작용기를 포함한다.

알킬화된 사이클로덱스트린과 같은 알려진 사이클로덱스트린 유도체는 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린, 알킬 에테르 사이클로덱스트린(예를 들어, 메틸, 에틸 및 프로필 에테르 사이클로덱스트린), 하이드록시알킬 사이클로덱스트린, 티오알킬 에테르 사이클로덱스트린, 카복실화된 사이클로덱스트린(예를 들어, 숙시닐-β-사이클로덱스트린 등), 황산화된 사이클로덱스트린 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 설포알킬 에테르-알킬 에테르-사이클로덱스트린과 같은, 하나 초과의 작용기를 갖는 알킬화된 사이클로덱스트린 또한 알려져 있다(예를 들어, 각각 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 WO 2005/042584 및 US 2009/0012042 참조). 특히, 2-하이드록시프로필 기 및/또는 설포알킬 에테르 기를 갖는 알킬화된 사이클로덱스트린은 약제학적 제형에서 용도가 발견되었다.

β-사이클로덱스트린의 설포부틸 에테르 유도체("SBE-β-CD")는 CAPTISOL^®로서 CyDex Pharmaceuticals, Inc.에 의해 상업화되었다. 음이온성 설포부틸 에테르 치환체는 β-사이클로덱스트린 모체의 수용해성 및 안정성을 개선시키는데, 이것은 활성 약제학적 제제와 가역적으로 복합체를 형성할 수 있어서 활성 약제학적 제제의 용해성을 향상시키고, 일부 경우에, 수용액에서 활성 약제학적 제제의 안정성을 향상 시킨다. CAPTISOL^®은 화학식 X에 따른 화학적 구조를 갖는다:

[화학식 X]

상기 식에서, R은 -H 또는 -(CH₂)₄-SO₃ ^-Na⁺이고, -(CH₂)₄-SO₃ ^-Na⁺ 와의 평균 치환도는 6 내지 7.1이다.

설포알킬 에테르 유도체화된 사이클로덱스트린(예: CAPTISOL^®)은, 예를 들어, 각각 그 전체가 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 5,134,127, 5,376,645 및 6,153,746호에 기술된 바와 같은 배치법(batch method)을 사용하여 제조된다.

설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 및 기타 유도체화된 사이클로덱스트린은 하기 특허 및 공개된 특허 출원 US 3,426,011, US 3,453,257, US 3,453,259, US 3,459,731, US　4,638,058, US 4,727,06, US 5,019,562, US 5,173,481, US 5,183,809, US 5,241,059, US 5,536,826, US 5,594,125, US 5,658,894, US 5,710,268, US 5,756,484, US 5,760,015, US 5,846,954, US 6,407,079, US 7,625,878, US 7,629,331, US 7,635,773, US2009/0012042, JP 05001102, 및 WO 01/40316에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있을 뿐만 아니라 하기 비특허 문헌[Lammers et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 91:733(1972); Staerke 23:167(1971), Adam et al., J. Med. Chem. 45:1806(2002), Qu et al., J. Inclusion Phenom. Macrocyclic Chem. 43:213(2002), Tarver et al., Bioorg. Med. Chem. 10:1819(2002), Fromming et al., Cyclodextrin in Pharmacy (Kluwer Academic Publishing, Dordrecht, 1994), Modified Cyclodextrin: Scaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry (C.J. Easton et al. eds., Imperial College Press, London, UK, 1999), New Trends in Cyclodextrin and Derivatives(Dominique Duchene ed., Editions de Sante, Paris, FR, 1991), Comprehensive Supramolecular Chemistry 3 (Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY)]에 기술된 방법에 따라 제조될 수도 있는데, 이들은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.

알킬화된 사이클로덱스트린 조성물 내에 존재하는 불순물은 활성제 조성물의 저장수명(shelf-life) 및 성능을 감소시킬 수 있다. 불순물은 활성탄에 노출(예를 들어, 혼합)시켜 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물로부터 제거할 수 있다. 사이클로덱스트린-함유 수용액 및 현탁액을 활성탄으로 처리하는 것은 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 4,738,923, 5,393,880 및 5,569,756을 참조한다. 추가로, 알킬화된 사이클로덱스트린의 순도를 증가시키는 방법은 미국 특허 번호 7,635,773, 9,493,582 및 10,040,872에 기술되어 있으며, 이들 각각의 개시내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 그러나, 높은 순도를 갖는 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물이 계속해서 필요하다.

본 발명은 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 제조하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 (a) 사이클로덱스트린을 알킬화제화 혼합하여 알킬화된 사이클로덱스트린을 포함하는 반응 환경(reaction milieu)을 형성하는 단계; (b) 하나 이상의 분리공정을 수행하여 알킬화된 사이클로덱스트린을 포함하는 부분적으로 정제된 용액을 형성하는 단계; (c) 알킬화된 사이클로덱스트린을 포함하는 부분적으로 정제된 용액의 일부를 탄소에 첨가하고 탄소를 부분적으로 정제된 용액에 침지시키고 용액을 용출하고 폐기하는 것을 포함하는 탄소 세척 공정에 활성탄을 적용하는 단계를 포함하여 활성탄을 제조하는 단계; 및 (d) 나머지 부분적으로 정제된 용액을 단계(c)에서 제조된 활성탄으로 처리하여 최종 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 생성하는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 분리공정은 한외여과(ultrafiltration), 정용여과(diafiltration), 원심분리, 추출, 용매 침전, 또는 투석이다.

일부 구현예에서, 단계(c)의 활성탄은 먼저 탄소에 물을 첨가하고 물을 용출시키는 초기 세척 공정에 적용되고, 여기서, 용출된 세척수는 10 μS/cm 이하의 잔류 전도도를 갖는다. 일부 구현예에서, 용출된 세척수의 잔류 전도도는 8 μS/cm 이하이다. 일부 구현예에서, 용출된 세척수의 잔류 전도도는 6 μS/cm 이하이다.

일부 구현예에서, 초기 탄소 세척 공정은 약 6시간 동안 수행된다. 일부 구현예에서, 초기 탄소 세척 공정은 약 12 시간 동안 수행된다.

일부 구현예에서, (c)의 활성탄은 초기 탄소 세척 공정 후 탄소 위로 물을 유동시키는 것을 포함하는 세척 공정에 추가로 적용된다. 일부 구현예에서, 물은 적어도 30분 동안 탄소 위로 유동한다. 일부 구현예에서, 물은 적어도 2시간 동안 탄소 위로 유동한다.

일부 구현예에서, 단계(c)의 활성탄은 이후에 탄소에 물을 첨가하고 물을 용출시키는 것을 포함하는 세척 공정에 적용한다. 일부 구현예에서, 후속 세척 공정으로부터 용출된 세척수는 10 μS/cm 이하의 잔류 전도도를 갖는다. 일부 구현예에서, 후속 세척 공정으로부터 용출된 세척수는 8 μS/cm 이하의 잔류 전도도를 갖는다. 일부 구현예에서, 후속 세척 공정으로부터 용출된 세척수는 6 μS/cm 이하의 잔류 전도도를 갖는다.

일부 구현예에서, 활성탄은 인산염 무함유(phosphate free) 활성탄이다. 일부 구현예에서, 활성탄은 과립이다.

일부 구현예에서, 최종 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 500 ppm 미만의 인산염을 포함한다. 일부 구현예에서, 최종 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 125 ppm 미만의 인산염을 포함한다.

일부 구현예에서, 최종 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 0.1% (w/w) 미만의 염소를 포함한다. 일부 구현예에서, 최종 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 0.05% (w/w) 미만의 염소를 포함한다. 일부 구현예에서, 최종 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 0.01% (w/w) 미만의 염소를 포함한다. 일부 구현예에서, 최종 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 0.002% (w/w) 미만의 염소를 추가로 포함한다.

일부 구현예에서, 최종 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 2 내지 9의 평균 치환도를 갖는다. 일부 구현예에서, 최종 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 4.5 내지 7.5의 평균 치환도를 갖는다. 일부 구현예에서, 최종 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 6 내지 7.5의 평균 치환도를 갖는다.

일부 구현예에서, 알킬화된 사이클로덱스트린은 하기 화학식 II의 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린이다:

[화학식 II]

상기 식에서,

p는 4, 5, 또는 6이고, R₁은 각각의 경우에 -OH 또는 -O-(C₂-C₆ 알킬렌)-SO₃ ^--T로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, T는 각각의 경우에 약제학적으로 허용되는 양이온으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 적어도 하나의 R₁은 -OH이고 적어도 하나의 R₁은 O-(C₂-C₆ 알킬렌)-SO₃ ^--T이다.

일부 구현예에서, 알킬화된 사이클로덱스트린은 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린이다. 일부 구현예에서, R₁은 각각의 경우에 -OH 또는 -O-(C₄ 알킬렌)-SO₃ ^--T로부터 독립적으로 선택되고, -T는 각각의 경우에 Na⁺이다.

일부 구현예에서, 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 제조하는 방법이 본원에 개시되어 있으며, 상기 방법은 (a) 사이클로덱스트린을 알킬화제화 혼합하여 알킬화된 사이클로덱스트린을 포함하는 반응 환경을 형성하는 단계; (b) 하나 이상의 분리공정을 수행하여 알킬화된 사이클로덱스트린을 포함하는 부분적으로 정제된 용액을 형성하는 단계; (c) (i) 탄소에 물을 첨가하고 물을 용출시키는 초기 세척 공정으로서, 여기서, 용출된 세척수는 10 μS/cm 이하의 잔류 전도도를 갖는 초기 세척 공정; (ii) 초기 탄소 세척 공정 후에 활성탄을 탄소 위로 유동시키는 물을 포함하는 세척 공정에 추가로 적용하는 단계; (iii) 알킬화된 사이클로덱스트린을 포함하는 부분적으로 정제된 용액의 일부를 탄소에 첨가하고, 탄소를 부분적으로 정제된 용액에 침지시키고, 용액을 용리하고 폐기하는 것을 포함하는 탄소 세척 공정에 활성탄을 적용하는 단계; 및 (iv) 이후에 단계(iii)로부터의 활성탄을 활성탄에 물을 첨가하고 물을 용출시키는 것을 포함하는 세척 공정에 적용하는 단계;를 포함하여 활성탄을 제조하는 단계; 및 (d) 나머지 부분적으로 정제된 용액을 단계(c)에서 제조된 활성탄으로 처리하여 최종 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 생성하는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 하나 이상의 부형제와 조합된다.

일부 구현예에서, 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 활성제와 조합된다.

본 개시내용은 또한 본원에 기술된 방법에 의해 제조된 제품에 관한 것이다.

본 개시내용의 추가의 구현예, 특징 및 이점 뿐만 아니라 본 개시내용의 다양한 구현예의 조성물, 구조 및 작용은 첨부된 도면을 참조하여 하기에 상세히 기술된다.

본 명세서에 도입되어 발명의 상세한 설명의 일부를 구성하는 첨부 도면은 본 발명의 하나 이상의 구현예를 설명하는 것으로서, 상세한 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명하고 당업자가 본 발명을 실시 및 사용할 수 있도록 하기 위해 제공된다. 하기 도면은 단지 설명의 방법으로 제공된 것으로서, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
도 1은 본원에 개시된 탄소 처리 방법을 사용하여 제조된 SBE_6.6-β-CD의 정제된 배치에 대한 염소 함량을 나타낸 그래픽 도면이다.

본 개시내용은 본원에 개시된 다양한 양태 및 구현예의 조합 및 하위 조합을 포함한다. 또한, 특정한 특징, 구조, 또는 특성이 구현예와 관련하여 기술되었을 때는 명시적으로 설명되었는지 여부를 떠나 다른 구현예와 관련된 이러한 특징, 구조, 또는 특성에 영향을 미치는 것은 당업자의 지식 내에 있음을 알 수 있다. 본 개시내용의 이들 및 다른 양태는 하기의 상세한 설명, 실시예, 청구항 및 첨부된 도면을 참조할 때 명확할 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, 백분율은 달리 나타내지 않는 한 "중량%" 및/또는 "w/w"(중량 대 중량 농도)이다.

본원에서 사용된 공간적 설명(예를 들어, "상(above)" "하(below)" "위(up)" "아래(down)" "상부(top)" "하부(bottom)" 등)은 단지 설명 및 예시를 목적으로 하며, 어느 방향 또는 방식으로 공간적으로 배열될 수 있는 본 개시내용의 임의의 방법의 공정, 장치, 조성물 및 생성물을 제한하지 않도록 해석되어야 한다.

알킬화된 사이클로덱스트린

"알킬화된 사이클로덱스트린 조성물"은 명시된 치환체에 대한 치환도(degree of substitution) 또는 평균 치환도(ADS)를 갖는 알킬화된 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물이다. 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 각 종에 대한 명시된 치환체의 개별 치환도(individual degree of substitution)에 있어 상이한 알킬화된 사이클로덱스트린 종들의 분포를 포함하며, 여기서 각 종에 대해 명시된 치환체는 동일하다. 본원에 사용된 바와 같이, "알킬화된 사이클로덱스트린 조성물"은 실질적으로 약제학적으로 불활성인 조성물(즉, 약제학적 활성제를 함유하지 않는 조성물)이다. 예를 들어, 사이클로덱스트린 조성물은 적어도 90% (w/w)의 사이클로덱스트린, 적어도 95% (w/w) 의 사이클로덱스트린, 적어도 97% (w/w)의 사이클로덱스트린, 적어도 99% (w/w)의 사이클로덱스트린, 적어도 99.9% (w/w)의 사이클로덱스트린, 또는 적어도 99.99% (w/w)의 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.

알킬화된 사이클로덱스트린은 수용성 알킬화된 사이클로덱스트린일 수 있으며, 이는 상응하는 비유도체화된(underivatized) 사이클로덱스트린 모체에 비해 증가된 수용해도를 나타내며 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 기반의 분자 구조를 갖는 임의의 알킬화된 사이클로덱스트린이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 방법에 의해 제조된 유도체화된 사이클로덱스트린은 100 mg/mL 이상의 수용해도를 갖거나, 100 mg/mL 미만의 수용해도를 갖는다.

사이클로덱스트린은 사이클로덱스트린 고리를 형성하는 각각의 사카라이드의 C2, C3, 또는 C6 위치에서 중성, 음이온성 또는 양이온성 치환체로 유도체화될 수 있다. 적절한 수용성 알킬화된 사이클로덱스트린이 본원에 기술되어 있다. 알킬화된 사이클로덱스트린은 또한 수불용성 알킬화된 사이클로덱스트린 또는 상응하는 비유도체화된 사이클로덱스트린 모체보다 더 낮은 수용해도를 갖는 알킬화된 사이클로덱스트린일 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, "치환 전구체(substituent precursor)" 또는 "알킬화제(alkylating agent)"는 사이클로덱스트린에 존재하는 -OH 기와 반응할 수 있는 화합물(compound), 시약(reagent), 모이어티(moiety) 또는 물질(substance)을 지칭한다. 일부 구현예에서, 유도체화된 사이클로덱스트린은 치환체, 예컨대 설포알킬 에테르 기, 에테르 기, 알킬 에테르 기, 알케닐 에테르 기, 하이드록시알킬 에테르 기, 하이드록시알케닐 에테르 기, 티오알킬 에테르 기, 아미노알킬 에테르 기, 머캅토 기, 아미노 기, 알킬아미노 기, 카복실 기, 에스테르 기, 니트로 기, 할로 기, 알데하이드 기, 2,3-에폭시프로필 기 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 알킬화제는 알킬 술톤(예를 들어, 1,4-부탄 술톤, 1,5-펜탄 술톤, 1,3-프로판 술톤 등)을 포함한다. 알킬화된 사이클로덱스트린은 하나 이상의 -OH 기가 -O-R 기로 대체된 사이클로덱스트린이며, 여기서, R은 알킬 모이어티를 포함한다.　 예를 들어, -O-R 기는 알킬 에테르 또는 설포알킬 에테르일 수 있다.

일부 구현예에서, 혼합 에테르 알킬화된 사이클로덱스트린(mixed ether alkylated cyclodextrin)과 같은 알킬화된 사이클로덱스트린은, 예를 들어, 하기 표 1에 나열된 것들을 포함한다.

[표 1]

반응, 정제, 및/또는 분리 후, 본 개시내용의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 소량(예를 들어, 중량 기준으로 1% 이하, 0.5% 이하, 0.1% 이하, 0.05% 이하, 0.001% 이하, 0.0005% 이하, 또는 0.0001% 이하)의 사이클로덱스트린 출발 물질(예를 들어, 비유도체화 사이클로덱스트린 모체)을 포함할 수 있다.

알킬화된 사이클로덱스트린은 고순도 형태로 존재할 수 있다. 이들 각각의 개시내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 7,635,773; 9,493,582; 및 10,040,872를 참조한다. 일부 구현예에서, 알킬화된 사이클로덱스트린은 알려진 많은 상업용 CAPTISOL^®과 비교할 때 감소된 양의 약물-분해제를 갖는 고순도 SAE-CD 조성물이다. 상기 조성물은 임의로, 알려진 많은 상업용 CAPTISOL^®과 비교할 때 감소된 양의 인산염을 갖거나 또는 전체적으로 인산염이 제외된다. 상기 조성물은 또한 임의로, 알려진 많은 상업용 CAPTISOL^®과 비교할 때 보다 적은 양의 발색제(color-forming agent)를 갖는다. SAE-CD 조성물은 또한 알려진 많은 상업용 CAPTISOL^®과 비교할 때 감소된 양의 1,4-부탄 술톤 및 4-하이드록시-부탄-1-설폰산을 가질 수 있다.

본 개시내용의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 다른 구조적으로 연관된 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물에 비해 예기치 못한 이점을 제공한다. "구조적으로 연관된(structurally related)"이란, 예를 들어, 조성물 내 알킬화된 사이클로덱스트린의 치환체가 이에 비교되는 다른 알킬화된 사이클로덱스트린의 치환체와 실질적으로 동일한 것을 의미한다. 예시적인 이점은 향상된 순도, 감소된 함량의 발열원(pyrogen), 감소된 함량의 약물-분해 성분, 감소된 함량의 발색제, 감소된 함량의 미반응 치환 전구체, 및/또는 감소된 함량의 미반응 사이클로덱스트린 출발 물질을 포함할 수 있다. 예시적인 이점은 또한 감소된 염소 함량을 포함한다.

수용성 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 하기 화학식 I의 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린(SAE-CD) 화합물 또는 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다:

[화학식 I]

상기 식에서, n은 4, 5 또는 6이고; 여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉는 독립적으로 -H, 직쇄 또는 분지형 C₁-C₈-(알킬렌)-SO₃ ^- 기, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 C₁-C₆ 기이고; 여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉ 중 적어도 하나는 직쇄 또는 분지형 C₁-C₈-(알킬렌)-SO₃ ^- 기이다.

일부 구현예에서, SAE-CD 조성물은 화학식 II의 수용성 알킬화된 사이클로덱스트린을 포함한다:

화학식 II

상기 식에서, p는 4, 5 또는 6이고;

R₁은 각각의 경우에 -OH 또는 -SAE-T로부터 독립적으로 선택되고;

-SAE-는 -O-(C₂-C₆ 알킬렌)-SO₃ ^- 기이고, 여기서, 적어도 하나의 SAE는 독립적으로 -O-(C₂-C₆ 알킬렌)-SO₃ ^- 기, -O-(CH₂)_gSO₃ ^- 기이고, 여기서, g는 2 내지 6, 또는 2 내지 4(예를 들어, -OCH₂CH₂CH₂SO₃ ^- 또는 -OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃ ^-)이고; -T는 약제학적으로 허용되는 양이온으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는데, 이 군은, 예를 들어, H⁺, 알칼리 금속(예를 들어, Li⁺, Na⁺, K⁺), 알칼리 토금속(예를 들어, Ca⁺², Mg⁺²), 암모늄 이온 및 아민 양이온, 예컨대 (C₁-C₆)-알킨아민, 피페리딘, 피라진, (C₁-C₆)-알칸올아민, 에틸렌디아민 및 (C₄-C₈)-사이클로알칸올아민의 양이온 등을 포함하고; 단, 적어도 하나의 R₁은 하이드록실 모이어티이며 적어도 하나의 R₁은 -SAE-T이다.

유도체화된 사이클로덱스트린 분자의 적어도 하나의 R₁이 -SAE-T인 경우, -SAE-T 모이어티의 관점에서, 치환도는 적어도 하나(1)인 것으로 이해된다. 용어 -SAE-가 설포알킬-(알킬설폰산)-에테르 모이어티를 나타내기 위해 사용되는 경우, 달리 명시되지 않는 한, -SAE- 모이어티가 양이온(-T)을 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 용어 "SAE" 및 "-SAE-T"는 적절한 경우, 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.

SAE-CD는 다중음이온성 사이클로덱스트린이므로, 이는 상이한 염 형태로 제공될 수 있다. 적합한 반대이온은 양이온성 유기 원자 또는 분자 및 양이온성 무기 원자 또는 분자를 포함한다. SAE-CD는 단일 유형의 반대이온 또는 상이한 반대이온의 혼합물을 포함할 수 있다. SAE-CD의 성질은 존재하는 반대이온의 특성을 변경하여 변화될 수 있다. 예를 들어, SAE-CD 조성물의 제1 염 형태는 동일한 SAE-CD의 상이한 제2 염 형태보다 큰 삼투 전위 또는 더 큰 수분 활성도(water activity) 감소력을 갖는다.

일부 구현예에서, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린은, 예를 들어, H⁺, 알칼리 금속(예를 들어, Li⁺, Na⁺, K⁺), 알칼리 토금속(예를 들어, Ca⁺², Mg⁺²), 암모늄 이온 및 (C₁-C₆)-알킬아민, 피페리딘, 피라진, (C₁-C₆)-알카놀아민, 에틸렌디아민 및 (C₄-C₈)-사이클로알카놀아민 등의 양이온과 같은 아민 양이온, 및 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 양이온과 복합체화된다.

추가의 예시적인 설포알킬 에테르(SAE)-CD 유도체는 하기 표 2를 포함한다:

[표 2]

여기서, x는 평균 치환도를 나타낸다. 일부 구현예에서, 알킬화된 사이클로덱스트린은 염으로 형성된다.

설포알킬 에테르 사이클로덱스트린의 다양한 구현예는 에이코사-O-(메틸)-6G-O-(4-설포부틸)-β-사이클로덱스트린, 헵타키스-O-(설포메틸)-테트라데카키스-O-(3-설포프로필)-β-사이클로덱스트린, 헵타키스-O-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]-테트라데카키스-O-(3-설포프로필)-β-사이클로덱스트린, 헵타키스-O-(설포메틸)-테트라데카키스-O-(3-설포프로필)-β-사이클로덱스트린, 및 헵타키스-O-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]-테트라데카키스-O-(설포메틸)-β-사이클로덱스트린을 포함한다. 설포알킬 모이어티를 포함하는 다른 알려진 알킬화된 사이클로덱스트린은 옥타키스-(S-설포프로필)-옥타티오-γ-사이클로덱스트린, 옥타키스-O-[3-[(2-설포에틸)티오]프로필]-β-사이클로덱스트린], 및 옥타키스-S-(2-설포에틸)-옥타티오-γ-사이클로덱스트린과 같은 설포알킬티오 및 설포알킬티오알킬 에테르 유도체를 포함한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 알킬화된 사이클로덱스트린당 2 내지 9, 4 내지 8, 4 내지 7.5, 4 내지 7, 4 내지 6.5, 4.5 내지 8, 4.5 내지 7.5, 4.5 내지 7, 5 내지 8, 5 내지 7.5, 5 내지 7, 5.5 내지 8, 5.5 내지 7.5, 5.5 내지 7, 5.5 내지 6.5, 6 내지 8, 6 내지 7.5, 6 내지 7.1, 6.5 내지 7.1, 6.2 내지 6.9, 또는 6.5의 ADS를 갖는 설포알킬 에테르-β-사이클로덱스트린 조성물이며, 나머지 치환체는 -H이다.

일부 구현예에서, 알킬화된 사이클로덱스트린은 하기 화학식 III의 화합물이다:

[화학식 III]

상기 식에서, n은 4, 5 또는 6이고, 여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉는 -H, 직쇄 또는 분지형 C₁-C₈-(알킬렌)-SO₃ ^- 기, 및 임의의 치환된 직쇄 또는 분지형 C₁-C₆ 기로부터 독립적으로 선택된다.

수용성 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 하기 화학식 IV의 알킬 에테르(AE)-사이클로덱스트린 화합물 또는 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다:

[화학식 IV]

상기 식에서, m은 4, 5 또는 6이고; R은 각각의 경우에 -OH 및 AE로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; AE는 -O-(C₁-C₆ 알킬)이고; 단, 적어도 하나의 R은 -OH이고; 적어도 하나의 AE가 존재한다.

추가의 예시적인 AE-CD 유도체는 하기 표 3을 포함한다:

[표 3]

여기서, ME는 메틸 에테르, EE는 에틸 에테르, PE는 프로필 에테르, BE는 부틸 에테르, PtE는 펜틸 에틸, HE는 헥실 에테르를 각각 나타내며, y는 평균 치환도를 나타낸다.

수용성 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 하기 화학식 V의 HAE-사이클로덱스트린 화합물 또는 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다:

[화학식 V]

상기 식에서, "v"는 4, 5 또는 6이고; "Q"는 각각의 경우에 OH 및 HAE로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; HAE는 HO(C₁-C₆ 알킬)-O-이고, 단, 적어도 하나의 -HAE 모이어티가 존재한다.

추가의 예시적인 하이드록시알킬 에테르 (HAE)-CD 유도체는 하기 표 4를 포함한다:

[표 4]

여기서, HME는 하이드록시메틸 에테르를 나타내고, HEE는 하이드록시에틸 에테르를 나타내고, HPE는 하이드록시프로필 에테르를 나타내고, HBE는 하이드록시부틸 에테르를 나타내고, HPtE는 하이드록시펜틸 에테르를 나타내고, HHE는 하이드록시헥실 에테르를 나타내고, z는 평균 치환도를 나타낸다.

수용성 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 하기 화학식 VI의 SAE-AE-CD 화합물 또는 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다:

[화학식 VI]

여기서, "v"는 4, 5 또는 6이고; "A"는 각각의 경우에 -OH, -SAET 및 -AE로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; x는 SAET 모이어티에 대한 치환도로, 1 내지 3v + 5이고; y는 AE 모이어티에 대한 치환도로, 1 내지 3v + 5이고; -SAE는 -O-(C₂-C₆ 알킬렌)-SO₃ ^-이고; T는 각각의 경우에 독립적으로 양이온이고; AE는 -O(C₁-C₃ 알킬)이고, 단, 적어도 하나의 -SAET 모이어티 및 적어도 하나의 -AE 모이어티가 존재하고; 알킬화된 사이클로덱스트린에서 x, y 및 -OH기의 총 수의 합은 3v　+　6이다.

본 개시내용의 유도체의 특정 구현예로 다음을 포함한다: 1) SAE의 알킬렌 모이어티는 AE의 알킬 모이어티와 동일한 수의 탄소를 갖는다; 2) SAE의 알킬렌 모이어티는 AE의 알킬 모이어티와 상이한 수의 탄소를 갖는다; 3) 알킬 및 알킬렌 모이어티는 직쇄 또는 분지형 모이어티로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다; 4) 알킬 및 알킬렌 모이어티는 포화 또는 불포화 모이어티로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다; 5) SAE 기에 대한 ADS는 AE 기에 대한 ADS보다 크거나 또는 근사하다; 또는 6) SAE 기에 대한 ADS는 AE 기에 대한 ADS보다 작다.

수용성 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 하기 화학식 VII의 SAE-HAE-CD 화합물 또는 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다:

[화학식 VII]

상기 식에서, "v"는 4, 5 또는 6이고; "X"는 각각의 경우에 -OH, SAET 및 HAE로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; x는 SAET 모이어티에 대한 치환도로, 1 내지 3w + 5이고; y는 HAE 모이어티에 대한 치환도로, 1 내지 3w + 5이고; -SAE는 -O-(C₂-C₆ 알킬렌)-SO₃ ^-이고; T는 각각의 경우에 독립적으로 양이온이고; HAE는 HO-(C₁-C₆ 알킬)-O-이고; 단, 적어도 하나의 -SAET 모이어티 및 적어도 하나의 -HAE 모이어티가 존재하고; 알킬화된 사이클로덱스트린에서 x, y 및 -OH 기의 총 수의 합은 3w　+　6이다.

알킬화된 사이클로덱스트린은 SAE-CD, HAE-CD, SAE-HAE-CD, HANE-CD, HAE-AE-CD, HAE-SAE-CD, AE-CD, SAE-AE-CD, 중성 사이클로덱스트린, 음이온성 사이클로덱스트린, 양이온성 사이클로덱스트린, 할로-유도체화된 사이클로덱스트린, 아미노-유도체화된 사이클로덱스트린, 니트릴-유도체화된 사이클로덱스트린, 알데하이드-유도체화된 사이클로덱스트린, 카복실레이트-유도체화된 사이클로덱스트린, 설페이트-유도체화된 사이클로덱스트린, 설포네이트-유도체화된 사이클로덱스트린, 머캅토-유도체화된 사이클로덱스트린, 알킬아미노-유도체화된 사이클로덱스트린, 또는 석시닐-유도체화된 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.

주어진 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물 내에서, 이의 알킬화된 사이클로덱스트린(들)의 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, SAE 또는 HAE 모이어티는 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물 내에서 각각의 경우에 동일한 유형 또는 상이한 유형의 알킬렌(알킬) 라디칼을 가질 수 있다. 이러한 구현예에서, SAE 또는 HAE 모이어티 내의 알킬렌 라디칼은 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물 내에서 각각의 경우에 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실일 수 있다.

알킬화된 사이클로덱스트린은 작용기, 작용기 내 탄소의 수, 이들의 분자량, 유도체화된 사이클로덱스트린을 형성하는데 사용되는 기본 사이클로덱스트린 내에 함유된 글루코피라노오스 단위의 수 및/또는 이들의 치환 패턴에 따라 치환도가 상이할 있다. 또한, 작용기를 갖는 사이클로덱스트린의 유도체화는 정확히 규정된 것은 아니나 적절한 제어방식으로 발생된다. 이러한 이유로, 치환도는 실제로 사이클로덱스트린당 평균 작용기의 수를 나타내는 수치값이다(예를 들어, SBE₇-β-CD는 사이클로덱스트린당 평균 7개의 치환을 가짐). 따라서, 평균 치환도("ADS")는 7이다. 또한, 사이클로덱스트린의 하이드록실 기의 치환의 위치화학(regiochemistry)은 헥소스(hexose) 고리의 특정 하이드록실 기의 치환과 관련하여 가변적이다. 이러한 이유로, 상이한 하이드록실 기의 치환은 유도체화된 사이클로덱스트린의 제조 과정에서 발생할 가능성이 있고, 특정 유도체화된 사이클로덱스트린은 독점적이거나 특이적이지는 않지만, 우선적인 치환 패턴을 가질 것이다. 상술한 바와 같이, 특정 유도체화된 사이클로덱스트린 조성물의 분자량은 배치별로 달라질 수 있다.

단일 사이클로덱스트린 모체 분자의 경우, 유도체화가 가능한 3v + 6 하이드록실 모이어티가 있다. v = 4(α-사이클로덱스트린)인 경우, 모이어티에 대한 치환도 "y"는 1 내지 18의 값 범위일 수 있다. v = 5(β-사이클로덱스트린)인 경우, 모이어티에 대한 치환도 "y"는 1 내지 21의 값 범위일 수 있다. v = 6(γ사이클로덱스트린)인 경우, 모이어티에 대한 치환도 "y"는 1 내지 24의 값 범위일 수 있다. 일반적으로, "y"는 또한 1 내지 3v + g의 값 범위이며, 여기서 g는 0 내지 5의 값 범위이다. 일부 구현예에서, "y"는 1 내지 2v + g, 또는 1 내지 1v + g의 범위이다.

특정 모이어티(예를 들어, SAE, HAE 또는 AE)에 대한 치환도("DS")는 개별 사이클로덱스트린 분자에 부착된 SAE(HAE 또는 AE) 치환체의 수의 척도, 즉,사이클로덱스트린 몰당 치환체의 몰이다. 따라서, 각 치환체는 개별 알킬화된 사이클로덱스트린 종에 대해 고유의 DS를 갖는다. 치환체에 대한 평균 치환도("ADS")는 본 개시내용의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물 내 알킬화된 사이클로덱스트린의 분포에 대해 사이클로덱스트린 분자당 존재하는 치환체의 총 수의 척도이다. 따라서, SAE₄-CD는 4의 ADS(CD 분자당)를 갖는다.

본 개시내용의 일부 구현예는 다음을 포함한다: 1) 알킬화된 사이클로덱스트린의 하이드록실 모이어티의 절반 초과는 유도체화된다; 2) 알킬화된 사이클로덱스트린의 하이드록실 모이어티의 절반 또는 절반 미만은 유도체화된다; 3) 알킬화된 사이클로덱스트린의 치환체는 각각의 경우에 동일하다; 4) 알킬화된 사이클로덱스트린의 치환체는 적어도 2개의 상이한 치환체를 포함한다; 또는 5) 알킬화된 사이클로덱스트린의 치환체는 비치환된 알킬, 치환된 알킬, 할라이드(할로), 할로알킬, 아민(아미노), 아미노알킬, 알데하이드, 카보닐알킬, 니트릴, 시아노알킬, 설포알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 티오알킬, 비치환된 알킬렌, 치환된 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 포함한다.

알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 평균 치환도가 본원에 기재된 바와 같이 종의 개별 치환도로부터 계산되도록 개별 치환도가 상이한 복수의 개별 알킬화 사이클로덱스트린 종을 포함할 수 있다. 보다 구체적으로는, SAE-CD 유도체 조성물은 복수종의 SAE-CD를 포함하며, 이들은 SAE 치환체와 관련하여 특정한 개별 치환도를 갖는다. 그 결과, SAE-CD 유도체 조성물의 SAE에 대한 ADS는 조성물 내 개별 분자 집단의 IDS 값의 평균치를 나타낸다. 예를 들어, SAE_5.2-CD 조성물은 복수의 SAE_x-CD 분자의 분포를 포함하며, 여기서 "x"(SAE 기에 대한 DS)는 개별 사이클로덱스트린 분자에 대해 1 내지 10-11 범위일 수 있으나; SAE-사이클로덱스트린 분자의 집단은 "x"(SAE 기에 대한 ADS)의 평균 값이 5.2이다.

알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 높은 ADS 내지 중간 내지 낮은 ADS를 가질 수 있다. 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 또한 넓거나 좁은 "스팬(span)"을 가질 수 있으며, 이는 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물 내의 개별 DS 종의 수를 말한다. 예를 들어, 단일 특정된 개별 DS를 갖는 단일 종의 알킬화된 사이클로덱스트린을 포함하는 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 1의 스팬을 갖고, 이 경우 알킬화된 사이클로덱스트린의 개별 DS는 이의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물의 ADS와 동일하다. 예를 들어, 1의 스팬을 갖는 알킬화된 사이클로덱스트린의 전기영동도는 DS에 대해 단 하나의 알킬화된 사이클로덱스트린 종을 가져야 한다. 2의 스팬을 갖는 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 개별 DS가 상이한 2개의 개별 알킬화된 사이클로덱스트린 종을 포함하고, 이의 전기영동도는 예를 들어, DS가 상이한 2개의 상이한 알킬화된 사이클로덱스트린 종을 나타낼 것이다. 마찬가지로, 3의 스팬을 갖는 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물의 스팬은 개별 DS가 상이한 3개의 개별 알킬화된 사이클로덱스트린 종을 포함한다. 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물의 스팬은 전형적으로 5 내지 15, 또는 7 내지 12, 또는 8 내지 11의 범위이다.

사이클로덱스트린 모체는 사이클로덱스트린을 형성하는 글루코피라노오스 잔기의 C-2 및 C-3 위치에 2차 하이드록실 기 및 C-6 위치에 1차 하이드록실을 포함한다. 이들 하이드록실 모이어티 각각은 치환 전구체에 의한 유도체화에 사용할 수 있다. 사용된 합성 방법에 따라, 치환체 모이어티는 이용 가능한 하이드록실 위치 사이에 무작위로 또는 다소 정렬된 방식으로 분포될 수 있다. 치환체에 의한 유도체화의 위치이성질현상(regioisomerism)은 또한 필요에 따라 변할 수 있다. 각 조성물의 위치이성질현상은 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 존재하는 대부분의 치환체는 사이클로덱스트린 모체의 1차 하이드록실 기 또는 하나 또는 둘 모두의 2차 하이드록실 기에 위치할 수 있다. 일부 구현예에서, 치환체의 1차 분포는 C-3 > C-2 > C-6인 반면, 다른 구현예에서, 치환체의 1차 분포는 C-2 > C-3 > C-6이다. 본 개시내용의 일부 구현예는 소수의 치환체 모이어티가 C-6 위치에 위치하며, 대부분의 치환체 모이어티가 C-2 및/또는 C-3 위치에 위치하는 알킬화된 사이클로덱스트린 분자를 포함한다. 본 개시내용의 또 다른 구현예는 치환체 모이어티가 C-2, C-3, 및 C-6 위치 사이에 실질적으로 균일하게 분포된 알킬화된 사이클로덱스트린 분자를 포함한다.

알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 복수의 개별 알킬화된 사이클로덱스트린 종의 분포를 포함하며, 각 종은 개별 치환도(Individual Degree of Substitution, "IDS")를 갖는다. 특정 조성물 내 각 사이클로덱스트린 종의 함량은 모세관 전기영동을 이용하여 정량화될 수 있다. 분석 방법(예를 들어, 하전된 알킬화된 사이클로덱스트린에 대한 모세관 전기영동)은 함유된 출발 알킬화 사이클로덱스트린 조성물로부터 하나의 알킬화된 사이클로덱스트린 5%와 또 다른 알킬화된 사이클로덱스트린 95%만을 갖는 조성물을 구별하기에 충분히 민감하다.

분포에서 알킬화된 사이클로덱스트린의 개별 종 사이에 상기 언급된 변형은 복합체화 평형 상수 K_1:1의 변화를 초래할 수 있으며, 이는 결과적으로 유도체화된 사이클로덱스트린 대 활성제의 필요한 몰비에 영향을 미칠 것이다. 평형상수는 또한 온도에 따라 다소 가변적이며, 제조, 저장, 운송 및, 사용 동안 발생할 수 있는 온도 변동 동안 제제가 가용화된 상태를 유지하도록 허용하는 범위 내의 비가 요구된다. 평형상수는 또한 pH에 따라 달라지며, 제조, 저장, 운송, 및 사용 동안 발생할 수 있는 pH 변동 동안 제제가 가용화된 상태를 유지하도록 허용하는 범위 내의 비가 요구된다. 평형 상수는 또한 다른 부형제(예를 들어, 완충제, 방부제, 산화방지제)의 존재로 인해 달라질 수 있다. 따라서, 유도체화된 사이클로덱스트린 대 활성제의 비는 상기에 언급된 변수를 보상하기 위해 본원에 기재된 비에서 달라질 수 있다.

본 개시내용의 방법에 따라 제조된 알킬화된 사이클로덱스트린은 그 전체가 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 5,134,127, 5,376,645, 5,914,122, 5,874,418, 6,046,177, 6,133,248, 6,153,746, 6,407,079, 6,869,939, 7,034,013, 7,625,878, 7,629,331, 7,635,773, 9,493,582, 및 10,040,872; 미국 특허 공개 번호 2005/0164986, 2005/0186267, 2005/0250738, 2006/0258537, 2007/0020196, 2007/0020298, 2007/0020299, 2007/0175472, 2007/0202054, 2008/0194519, 2009/0011037, 2009/0012042, 2009/0123540; 미국 특허 출원 번호 12/404,174, 12/407,734, 61/050,918, 61/177,718, 및 61/182,560; 및 PCT 국제 출원 번호 PCT/US06/62346, PCT/US07/71758, PCT/US07/71748, PCT/US07/72387, PCT/US07/72442, PCT/US07/78465, PCT/US08/61697, PCT/US08/61698, PCT/US08/70969, 및 PCT/US08/82730에 개시된 것과 같은 조성물, 제형, 방법 및 시스템에서 사용될 수 있다. 본원의 방법에 따라 제조된 알킬화된 사이클로덱스트린은 또한 동일한 작용기를 갖는 다른 알려진 등급의 알킬화된 사이클로덱스트린에 대한 적합한 대체물로서 사용될 수 있다.

일부 구현예에서, 알킬화된 사이클로덱스트린은 본 개시내용의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물이 제조되는, 상응하는 사이클로덱스트린보다 큰 수용해도를 갖는다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 비유도체화된 사이클로덱스트린은 예를 들어, Wacker Biochem Corp. (Adrian, MI), 및 기타 공급원으로부터 상업적으로 입수 가능한 출발 물질, 예를 들어, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린으로서 사용된다. 비유도체화된 사이클로덱스트린은 본 개시내용의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물과 비교하여 제한된 수용해도를 갖는다. 예를 들어, 비유도체화된 α-CD, β-CD, γ-CD는 포화상태에서 각각 약 145 g/L, 18.5 g/L, 및 232 g/L의 수용해도를 갖는다.

수용성 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 임의로 비유도체화된 사이클로덱스트린 또는 기타 오염물의 상당 부분(예를 들어, >50%)을 제거하도록 처리된다.

본원에 사용된 용어 "알킬렌" 및 "알킬"(예를 들어, -O-(C₂-C₆-알킬렌)SO₃ ^- 기 또는 알킬아민 양이온에서)은 각각 선형, 환형 및 분지형, 포화 및 불포화(즉, 하나 이상의 이중 결합 포함), 2가 알킬렌 기 및 1가 알킬 기를 포함한다. 예를 들어, SAE 또는 HAE 모이어티는 각각의 경우에 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물 내에서 동일한 유형 또는 상이한 유형의 알킬렌(알킬) 라디칼을 갖는다. 이러한 구현예에서, SAE 또는 HAE 모이어티의 알킬렌 라디칼은 각각의 경우에 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물에서 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실일 수 있다.

본 명세서에서 용어 "알칸올"도 마찬가지로 알카놀 기의 선형, 환형 및 분지형, 포화 및 불포화 알킬 성분 모두를 포함하며, 하이드록실 기는 알킬 모이어티의 임의의 위치에 위치할 수 있다. 용어 "사이클로알칸올"은 비치환된 또는 치환된(예를 들어, 메틸 또는 에틸로) 사이클릭 알코올을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 2 내지 9의 평균 치환도 및 0.05% (w/w) 미만의 염소를 갖는 알킬 에테르 사이클로덱스트린을 포함하는, 알킬 에테르 사이클로덱스트린(AE-CD) 조성물을 제공하며, 여기서, AE-CD 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀(cell) 내 용액 1 mL당 300 mg의 AE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 1 A.U. 미만의 흡광도를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 1 A.U. 미만의 흡광도는 불순물에 기인한다. 일부 구현예에서, 알킬 에테르 사이클로덱스트린 조성물은 설포부틸 에테르 사이클로덱스트린 조성물이 아니다. 일부 구현예에서, 알킬 에테르 사이클로덱스트린은 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린이 아니다. 일부 구현예에서, AE-CD 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액 1 mL당 300 mg의 AE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 0.5 A.U. 이하의 흡광도를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 0.5 A.U. 이하의 흡광도는 불순물에 기인한다. 일부 구현예에서, AE-CD 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액 1 mL당 300 mg의 AE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 0.2 A.U. 이하의 흡광도를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 0.2 A.U. 이하의 흡광도는 불순물에 기인한다. 일부 구현예에서, AE-CD 조성물의 흡광도는 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액 1 mL당 500 mg의 AE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 UV/vis 분광광도법에 의해 결정된다.

일부 구현예에서, 본 발명은 2 내지 9의 평균 치환도 및 0.05% (w/w) 미만의 염소를 갖는 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 포함하는, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린(SAE-CD) 조성물을 제공하며, 여기서, SAE-CD 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액 1 mL당 300 mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 1 A.U. 미만의 흡광도를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 1 A.U. 미만의 흡광도는 불순물에 기인한다. 일부 구현예에서, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 조성물은 설포부틸 에테르 사이클로덱스트린 조성물이다. 일부 구현예에서, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린은 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린이다. 일부 구현예에서, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 조성물은 설포부틸 에테르 사이클로덱스트린 조성물이 아니다. 일부 구현예에서, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린은 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린이 아니다. 일부 구현예에서, SAE-CD 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액 1 mL당 300 mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 0.5 A.U. 이하의 흡광도를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 0.5 A.U. 이하의 흡광도는 불순물에 기인한다. 일부 구현예에서, SAE-CD 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액 1 mL당 300 mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 0.2 A.U. 이하의 흡광도를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 0.2 A.U. 이하의 흡광도는 불순물에 기인한다. 일부 구현예에서, SAE-CD 조성물의 흡광도는 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액 1 mL당 500 mg의 SAE-CD 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 UV/vis 분광광도법에 의해 결정된다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 2 내지 9의 평균 치환도 및 0.1% (w/w) 미만의 염소를 갖는 알킬 에테르 사이클로덱스트린을 포함하는, 알킬 에테르 사이클로덱스트린(AE-CD) 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 2 내지 9의 평균 치환도 및 0.05% (w/w) 미만의 염소를 갖는 알킬 에테르 사이클로덱스트린을 포함하는, AE-CD 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 2 내지 9의 평균 치환도 및 0.01% (w/w) 미만의 염소를 갖는 알킬 에테르 사이클로덱스트린을 포함하는, AE-CD 조성물 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 2 내지 9의 평균 치환도 및 0.002% (w/w) 미만의 염소를 갖는 알킬 에테르 사이클로덱스트린을 포함하는, AE-CD 조성물 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 알킬 에테르 사이클로덱스트린 조성물은 설포부틸 에테르 사이클로덱스트린 조성물이 아니다. 일부 구현예에서, 알킬 에테르 사이클로덱스트린은 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린이 아니다.

일부 구현예에서, AE-CD의 평균 치환도는 4.5 내지 7.5이다. 일부 구현예에서, AE-CD의 평균 치환도는 6 내지 7.5이다. 일부 구현예에서, AE-CD의 평균 치환도는 6.2 내지 6.9이다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 AE-CD 및 활성제를 포함하는 조성물을 제공한다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 2 내지 9의 평균 치환도 및 0.1% (w/w) 미만의 염소를 갖는 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 포함하는, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린(SAE-CD) 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 2 내지 9의 평균 치환도 및 0.05% (w/w) 미만의 염소를 갖는 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 포함하는, SAE-CD 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 2 내지 9의 평균 치환도 및 0.01% (w/w) 미만의 염소를 갖는 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 포함하는, SAE-CD 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 2 내지 9의 평균 치환도 및 0.002% (w/w) 미만의 염소를 갖는 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 포함하는, SAE-CD 조성물을 제공한다.

일부 구현예에서, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린은 하기 화학식 II의 화합물이다:

화학식 II

상기 식에서, p는 4, 5, 또는 6이고, R₁은 각각의 경우에 -OH 또는 -O-(C₂-C₆ 알킬렌)-SO₃ ^--T로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, T는 각각의 경우에 약제학적으로 허용되는 양이온으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 적어도 하나의 R₁은 -OH이고 적어도 하나의 R₁은 O-(C₂-C₆ 알킬렌)-SO₃ ^--T이다. 일부 구현예에서, R₁은 각각의 경우에 -OH 또는 -O-(C₄ 알킬렌)-SO₃ ^--T로부터 독립적으로 선택되고, -T는 각각의 경우에 Na⁺이다.

일부 구현예에서, SAE-CD의 평균 치환도는 4.5 내지 7.5이다. 일부 구현예에서, SAE-CD의 평균 치환도는 6 내지 7.5이다. 일부 구현예에서, SAE-CD의 평균 치환도는 6.2 내지 6.9이다.

일부 구현예에서, 본 개시내용은 SAE-CD 및 활성제를 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 활성제를 안정화시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 알킬화된 사이클로덱스트린 및 0.05% 미만의 염소를 포함하는 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 제공하는 단계, 여기서, 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액 1 mL당 300 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 1 A.U. 미만의 흡광도를 가지며; 및 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 활성제와 조합하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 1 A.U. 미만의 흡광도는 불순물에 기인한다.

본 개시내용은 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 (a) 사이클로덱스트린을 알킬화제화 혼합하여 알킬화된 사이클로덱스트린을 포함하는 반응 환경을 형성하는 단계; (b) 하나 이상의 분리공정을 수행하여 알킬화된 사이클로덱스트린을 포함하는 부분적으로 정제된 용액을 형성하는 단계; (c) 알킬화된 사이클로덱스트린을 포함하는 부분적으로 정제된 용액의 일부를 탄소에 첨가하고 탄소를 부분적으로 정제된 용액에 침지시키고 용액을 용출하고 폐기하는 것을 포함하는 탄소 세척 공정에 활성탄을 적용하는 단계를 포함하여 활성탄을 제조하는 단계; 및 (d) 나머지 부분적으로 정제된 용액을 단계(c)에서 제조된 활성탄으로 처리하여 최종 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 생성하는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 분리는 한외여과, 정용여과, 원심분리, 추출, 용매 침전, 또는 투석이다.

일부 구현예에서, 단계(c)의 활성탄은 먼저 탄소에 물을 첨가하고 물을 용출시키는 초기 세척 공정에 적용되고, 여기서, 용출된 세척수는 10 μS/cm 이하의 잔류 전도도를 갖는다.

일부 구현예에서, 단계(c)의 활성탄은 초기 탄소 세척 공정 후 탄소 위로 물을 유동하게 하는 것을 포함하는 세척 공정에 추가로 적용된다.

일부 구현예에서, 단계(c)의 활성탄은 이후에 탄소에 물을 첨가하고 물을 용출시키는 것을 포함하는 세척 공정에 적용된다.

일부 구현예에서, 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 제조하는 방법이 본원에 개시되어 있으며, 상기 방법은

(a) 사이클로덱스트린을 알킬화제화 혼합하여 알킬화된 사이클로덱스트린을 포함하는 반응 환경을 형성하는 단계; (b) 하나 이상의 분리공정을 수행하여 알킬화된 사이클로덱스트린을 포함하는 부분적으로 정제된 용액을 형성하는 단계; (c) (i) 탄소에 물을 첨가하고 물을 용출시키는 초기 세척 공정으로서, 여기서, 용출된 세척수는 10 μS/cm 이하의 잔류 전도도를 갖는 초기 세척 공정; (ii) 초기 탄소 세척 공정 후에 활성탄을 탄소 위로 유동시키는 물을 포함하는 세척 공정에 추가로 적용하는 단계; (iii) 알킬화된 사이클로덱스트린을 포함하는 부분적으로 정제된 용액의 일부를 탄소에 첨가하고, 탄소를 부분적으로 정제된 용액에 침지시키고, 용액을 용리하고 폐기하는 것을 포함하는 탄소 세척 공정에 활성탄을 적용하는 단계; 및 (iv) 이후에 단계(iii)로부터의 활성탄을 활성탄에 물을 첨가하고 물을 용출시키는 것을 포함하는 세척 공정에 적용하는 단계;를 포함하여 활성탄을 제조하는 단계; 및 (d) 나머지 부분적으로 정제된 용액을 단계(c)에서 제조된 활성탄으로 처리하여 최종 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 생성하는 단계를 포함한다.

화학식 II

상기 식에서, p는 4, 5, 또는 6이고, R₁은 각각의 경우에 -OH 또는 -O-(C₂-C₆ 알킬렌)-SO₃ ^--T로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, T는 각각의 경우에 약제학적으로 허용되는 양이온으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 적어도 하나의 R₁은 -OH이고 적어도 하나의 R₁은 O-(C₂-C₆ 알킬렌)-SO₃ ^--T이다.

본 개시내용의 추가 구현예, 특징, 및 이점뿐만 아니라 본 개시내용의 다양한 구현예의 구성, 구조 및 작용은 첨부된 도면을 참조하여 아래에서 상세히 설명된다.

알킬화된 사이클로덱스트린 조성물의 제조

본 개시내용은 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 제조하는 몇 가지 방법을 기술한다. 일반적으로, 중성 내지 알칼리성 수성 매질에서 비유도체화된 사이클로덱스트린 출발 물질은 치환 전구체에 노출된다. 치환 전구체는 점증적으로 또는 볼루스(bolus)로서 첨가될 수 있고, 치환 전구체는 사이클로덱스트린 출발 물질을 임의로 알칼리성 수성 매질에 노출시키기 전, 노출 동안, 또는 노출 후에 첨가될 수 있다. pH를 원하는 범위 내로 유지하기 위해 필요에 따라 추가 알칼리성 물질 또는 완충 물질을 첨가할 수 있다. 유도체화 반응은 실온 내지 승온에서 수행될 수 있다. 유도체화 반응이 원하는 정도로 진행되면, 반응은 임의로 산을 첨가여 켄칭된다. 반응 환경은 바람직하지 않은 물질을 제거하고 표적 조성물을 형성하기 위해 추가로 처리(예를 들어, 용매 침전, 여과, 원심분리, 증발, 농축, 건조, 크로마토그래피, 투석, 및/또는 한외여과로)된다. 최종 처리 후, 얻어진 조성물은 고상, 액상, 반고체상, 겔, 시럽, 페이스트, 분말, 응집체, 과립(granule), 펠렛, 압축 물질(compressed material), 재구성 가능한 고체(reconstitutable solid), 현탁액, 유리, 결정체(crystalline mass), 비정질체(amorphous mass), 미립자, 비드, 에멀젼, 또는 습윤체(wet mass)의 형태일 수 있다.

본 개시내용은 임의로 미리 결정된(predetermined) 치환도를 갖는 알킬화된 사이클로덱스트린을 포함하는 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 알칼리 금속 수산화물의 존재 하에 비치환된 사이클로덱스트린 출발 물질을 미리 결정된 치환도에 영향을 미치기에 충분한 양의 알킬화제와 조합하는 단계; 잔류 미반응 사이클로덱스트린이 0.5 중량% 미만, 또는 0.1% 미만이 될 때까지 9 내지 11의 pH 내에서 사이클로덱스트린의 알킬화를 수행하는 단계; 치환도를 달성하기에 충분한 양으로 추가 수산화물을 첨가하여 알킬화가 완료되도록 하는 단계; 및 임의의 잔류 알킬화제를 제거하기 위해 추가 수산화물을 첨가하는 단계를 포함한다.

추가 수산화물의 첨가는 일정량의 수산화물을 사용하여 수성 조 생성물 내의 잔류 알킬화제의 수준이 20 ppm 미만 또는 2 ppm 미만으로 감소되도록 하는 조건(즉, 첨가되는 추가 수산화물의 양, 온도, 알킬화제 가수분해가 수행되는 시간의 길이) 하에 수행될 수 있다.

반응 환경 또는 부분적으로 정제된 수용액은 미반응 알킬화제를 포함할 수 있다. 알킬화제는 알칼리화제를 추가로 첨가하거나 또는 제제를 함유하는 용액을 가열함으로써 동일 반응계에서(in situ) 분해될 수 있다. 혼합 종료 후 반응 환경에 허용할 수 없는 양의 알킬화제가 존재하는 경우 과량의 알킬화제를 분해할 필요가 있다. 알킬화제는 알칼리화제를 추가로 첨가하거나 또는 제제를 함유하는 용액을 가열함으로써 동일 반응계에서 분해될 수 있다.

분해는 반응 환경을 적어도 60℃, 적어도 65℃, 또는 60℃ 내지 85℃, 60℃ 내지 80℃, 또는 60℃ 내지 95℃의 승온에 적어도 6시간, 적어도 8시간, 8시간 내지 12시간, 6시간 내지 72시간, 또는 48시간 내지 72시간의 기간 동안 노출시켜 수행되고, 이로 인해 동일 반응계에서 알킬화제가 분해되고, 또한 수성 액체 매질에서 알킬화제의 양이 감소되거나 제거될 수 있다.

본원에 기재된 바와 같이 반응이 수행된 후, 알킬화된 사이클로덱스트린을 함유하는 수성 매질은 반응을 켄칭하기 위해 pH 7로 중화될 수 있다. 이어서, 용액은, 특히 추가 정제가 수행되어야 하는 경우, 점도를 낮추기 위해 용액을 물로 희석할 수 있다. 추가 정제 공정은 특별히 한정되지 않으나, 염(예를 들어, 수산화나트륨이 염기로서 사용되는 경우 NaCl)과 같은 반응 부산물 및 기타 저분자량 부산물의 용액을 제거하기 위해 한외여과 장치에서 수행되는 정용여과를 포함할 수 있다. 생성물은 한외여과에 의해 추가로 농축될 수 있다. 이어서, 생성물 용액은 색상을 개선하고 미생물 허용량(bioburden)을 감소시키고 하나 이상의 약물 분해 불순물을 실질적으로 제거하기 위해 활성탄으로 처리될 수 있다. 생성물은 동결 건조, 분무 건조, 또는 진공 드럼 건조와 같은 적합한 건조 기술에 의해 단리될 수 있다.

반응물은 먼저, 비치환된 α-, β-, 또는 γ사이클로덱스트린 출발 물질을 염기 수용액, 일반적으로 수산화리튬, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨과 같은 수산화물에 용해시켜 제조될 수 있다. 염기는 미리 결정된 또는 원하는 치환도에 달성하기 위해 촉매량(즉, 사이클로덱스트린에 대해 1:1 미만의 몰비)으로 존재할 수 있다. 즉, 염기는 사이클로덱스트린 분자에서 유도체화될 각 하이드록실에 대해 1몰 당량 미만의 양으로 존재할 수 있다. 사이클로덱스트린은 온도가 증가함에 따라 수용액에서의 용해성이 점점 증가되기 때문에, 염기와 사이클로덱스트린을 포함하는 수성 반응 혼합물은 완전한 용해를 위해 50℃의 온도까지 증가시킬 수 있다. 교반(agitation)은 일반적으로 알킬화 반응 과정 전반에 걸쳐 사용된다.

용해가 완료된 후, 알킬화제를 첨가하여 알킬화 반응을 개시한다. 반응 전반에 걸쳐 첨가된 알킬화제의 총량은 일반적으로 사이클로덱스트린의 양에 대하여 반응을 완료하는데 필요한 화학량론적 양을 초과할 것인데, 그 이유는 알킬화제의 일부가 가수분해 및/또는 달리 제거/분해되어 알킬화 반응에 사용할 수 없기 때문이다. 원하는 치환도를 위해 사용되는 알킬화제의 정확한 양은 반복적인 실험을 통해 결정할 수 있다. 반응을 완료하는데 필요한 알킬화제의 총량은 반응을 개시하기 전에 첨가할 수 있다. 반응계가 수성이기 때문에, 반응은 일반적으로 50℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 반응은 100℃ 미만의 온도에서 수행될 수 있으므로, 특별한 압력 장치가 필요하지 않다. 일반적으로, 65℃ 내지 95℃의 온도가 적합하다.

반응의 초기 단계(본원에서 pH-제어 단계(control phase)로 칭함) 동안, pH를 모니터링하고 이를 적어도 염기성 또는 8 내지 11의 pH를 유지하도록 주의하여야 한다. pH의 모니터링은 표준 pH 미터를 사용하는 것과 같이 통상적으로 수행될 수 있다. pH의 조절은 수산화물 수용액, 예를 들어, 10-15% 용액을 첨가함으로써 수행될 수 있다. 초기 pH-제어 단계 동안, 용액에 잔존하는 미반응 사이클로덱스트린의 양이 0.5 중량% 미만 또는 0.1 중량% 미만이 될 때까지 상기 미반응 사이클로덱스트린을 반응시킨다. 따라서, 실질적으로 사이클로덱스트린의 전체 초기 충전물(charge)은 부분적으로 치환되어 반응하지만, 원하는 미리 결정된 치환도보다 적다. 잔류 사이클로덱스트린은, 잔여 사이클로덱스트린 출발 물질의 0.5% 미만 또는 0.1% 미만의 원하는 종점(endpoint)에 달성될 때까지, 예를 들어 하기에 기재된 바와 같은 HPLC에 의해, 초기 단계 전반에 걸쳐 모니터링될 수 있다. pH는 농축 수산화물을 반응 매질에 연속적으로 또는 작은 증분으로 불연속인 양으로 첨가함으로써 유지되고/되거나 증가될 수 있다. 소량씩 첨가하는 것이 특히 적합하다.

알킬화 절차가 표준화되거나 최적화되어 낮은 잔류 사이클로덱스트린과 함께 원하는 치환도를 생성하는 절차에서 특정 양의 반응물이 조합될 수 있다는 것이 알려지면, 절차를 초기 pH-제어와 대조적으로 마지막에 간단히 확인할 수 있어 낮은 수준의 잔류(미반응) 사이클로덱스트린 출발 물질이 달성되었는지 확인할 수 있다. 다음 표는 반응기에 충전된 부탄 술톤의 양과 생성된 SAE-CD의 평균 치환도 사이의 관계를 나타낸다.

반응 매질의 초기 pH는, 예를 들어, 초기 충전된 사이클로덱스트린 출발 물질 및 염기를 조합한 후, 그러나 알킬화제의 첨가 전에는 11 초과일 수 있다. 그러나, 알킬화제가 첨가되고 반응이 시작된 후, pH는 빠르게 떨어지므로, 약 8 내지 약 11의 염기성 pH를 유지하기 위해 염기의 첨가가 필요하다.

pH 제어 단계 동안 잔류 미반응 사이클로덱스트린의 수준이 원하는 수준, 예를 들어, 0.5 중량% 미만에 도달하면, 반응이 완료되도록 유도하기 위하여 추가 염기를 첨가하여 pH를 11 초과, 예를 들어, 12 초과의 수준으로 증가시킬 수 있다. pH는 반응이 합리적인 속도로 진행되도록 적어도 12일 수 있지만, 미반응 알킬화제가 사이클로덱스트린과 반응하기 보다는 빠르게 가수분해될 정도로 높지는 않다. 상기 후자의 반응 단계 동안, 미리 결정된 치환도에 도달할 때까지 사이클로덱스트린 분자의 추가 치환이 수행된다. 반응 전반에 걸쳐 첨가되는 수산화물의 총량은 통상 요구되는 화학양론적 이론량에 사용된 알킬화제의 양에 대해 10-20% 몰 과량을 더한 정도이다. 10-20% 초과의 추가도 가능하다. 상기 언급한 바와 같이 반응 종점은 HPLC로 검출할 수 있다. 적합한 온도는 65℃ 내지 95℃이다. HPLC 시스템은 전형적으로 펄스 전류 검출(pulsed amperometric detection, PAD) 기능을 갖는 음이온 교환 분석 컬럼을 사용한다. 용출은 2-용매 시스템, 예를 들어, 용매 A는 25 mM(밀리몰) 수성 수산화나트륨이고, 용매 B는 250 mM 수산화나트륨 중 1M 질산나트륨을 이용하여 구배에 의해 수행될 수 있다.

알킬화 반응이 완료되고 낮은 잔류 사이클로덱스트린 종말에 도달하면, 추가 수산화물을 첨가하여 임의의 잔류 알킬화제를 제거 및/또는 분해할 수 있다. 추가 수산화물은 전형적으로 사이클로덱스트린에 대해 0.5 내지 3몰 당량의 양으로 첨가되고 반응 매질은 전형적으로 65℃ 내지 95℃에서 6시간 내지 72시간 동안 계속 가열된다.

잔류 알킬화제의 제거 및/또는 분해 후, 생성된 조 생성물은 희석, 염과 같은 저분자량 성분의 생성물을 감소시키거나 제거하기 위한 정용여과, 농축, 탄소 처리 및 건조에 의해 최종 생성물을 생성하기 위하여 추가 처리될 수 있다.

pH는 알킬 유도체화 반응이 진행됨에 따라 pH가 8 내지 11로 유지되도록 초기에 모니터링된다. 이 초기 단계에서, 알킬화를 촉진하기 위한 수산화물의 첨가는 단계적(staged)이거나 순차적(step-wise)일 수 있다. 반응의 pH를 모니터링하는 것은 사이클로덱스트린 출발 물질의 전체 초기 스톡이 사이클로덱스트린 분자당 평균적으로 적어도 하나의 알킬 치환에 영향을 미치는 정도로 본질적으로 반응하도록 반응이 제어될 수 있음을 보장한다. 따라서, 전체 사이클로덱스트린 반응물은 공정의 초기에 소모되어 전체 화학량론적 또는 과량의 염기를 사이클로덱스트린 및 알킬화제와 결합시키고 반응의 진행이 제어되지 않는 것이 특징인 공정에 의해 생성된 조 생성물과 비교하여 조 생성물 내의 잔류(미반응) 사이클로덱스트린의 수준이 낮도록 한다. 사이클로덱스트린 출발 물질의 전체 충전물이 부분적으로 반응된 후, 미리 결정된 원하는 정도로 알킬 치환을 완료함으로써 반응을 완료하기 위해 나머지 수산화물을 첨가할 수 있다. 사이클로덱스트린의 초기 충전물이 제1 pH-제어 단계에서 소비된 후, 수산화물 첨가 속도는 중요하지 않다. 따라서, 수산화물은 연속적으로 또는 개별 단계에서 (예를 들어, 용액으로서) 첨가될 수 있다. 또한, 반응 속도가 상업적으로 유용하도록 반응 매질의 pH를 약 12 이상으로 유지해야 한다. 알킬화된 사이클로덱스트린을 제조하는 추가 방법은 미국 특허 번호 9,751,957에 기재되어 있으며, 그 개시내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.

사이클로덱스트린 조성물 내 불순물의 감소 및 제거

초기 pH 제어는 반응 혼합물로부터 특정 부산물을 감소시키기 위한 수단을 제공한다. 예를 들어, 산은 알킬화의 결과로서 생성되며 반응 혼합물의 pH는 반응이 진행됨에 따라 감소하는 경향이 있다(즉, 더욱 산성이 된다). 반면, 반응 매질이 산성이 되면, 반응이 상당히 느려지거나 정지할 것이므로, 반응은 염기성을 유지한다. 따라서, 필요시 수성 수산화물의 첨가에 의해 반응 매질의 pH는 적어도 8의 수준을 유지하여야 한다. 반면, pH가 특정 수준을 초과, 예를 들어, pH 12를 초과하도록 허용되면, 반응은 높은 수준의 4-하이드록시알킬설포네이트 및 비스-설포알킬 에테르와 같은 부산물을 생성할 수 있고, 따라서 알킬화제 출발 물질을 소비한다. 반응 용액의 pH를 관찰하고 pH를 8 내지 12, 또는 8 내지 11로 유지함으로써, 반응은 비교적 낮은 수준의 부산물을 생성하면서 진행되며, 비교적 낮은 수준의 상기 언급된 부산물을 함유하는 비교적 깨끗한 반응 혼합물이 제공된다.

"화학량론적으로 충분한" 양 및 그와 유사한 양으로 제공되는 반응물에 대한 상기 기재는 원하는 치환도로 해당 사이클로덱스트린을 완전히 유도체화시키기 위해 필요한 반응물의 양과 관련된 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, "알칼리 금속 수산화물"은 LiOH, NaOH, KOH 등을 지칭한다. 비경구 투여에 적합한 생성물을 생성하고자 한다면, NaOH가 사용될 수 있다.

치환도는 더 낮거나 더 높은 치환도가 요구되는지 여부에 따라 상응하게 더 적거나 더 많은 양의 알킬화제를 사용함으로써 제어될 수 있다. 일반적으로, 달성될 수 있는 치환도는 평균 4.5 내지 7.5, 5.5 내지 7.5, 또는 6 내지 7.1이다.

상기 공정의 조 생성물, 즉, 잔류 알킬화제 제거/분해 후에 수득된 생성물은 염기가 초기에 단일 충전으로 첨가되는 공정에 의해 생성된 것보다 더 낮은 수준의 잔류 사이클로덱스트린을 함유하고, 본 개시내용의 추가 특징으로서 제공된다. 본 개시내용의 방법에 의해 생성된 조 생성물은 전형적으로 0.5 중량% 미만, 또는 0.1% 미만의 잔류 사이클로덱스트린을 함유한다. 하기에 설명된 바와 같이, 조 생성물은 또한 매우 낮은 잔류 알킬화제 수준을 함유한다는 점에서 유리하다.

일반적으로, 잔류 알킬화제 제거/분해 후에 수득된 조 사이클로덱스트린 수용액은 조 생성물이 막(membrane)을 통해 저 분자량의 불순물이 통과하는 반투과막과 접촉하는 공정인 한외여과에 의해 정제된다. 막을 통과한 불순물의 분자량은 막에 대한 분획 분자량(molecular weight cut-off)에 좌우된다. 본 개시내용의 경우, 1,000 달톤(Dalton, Da)의 분획 분자량을 갖는 막이 일반적으로 사용된다. 정용여과 및/또는 한외여과는 500 Da 내지 2,000 Da, 500 Da 내지 1,500 Da, 750　Da 내지 1,250 Da, 또는 900 Da 내지 1,100 Da, 또는 약 1,000　Da의 분획 분자량을 갖는 여과 막으로 수행될 수 있다. 잔류물(retentate) 내의 원하는 생성물은 불순물을 실질적으로 제거하기 위하여 활성탄으로 추가 처리된다. 조 사이클로덱스트린 생성물 수용액(즉, 잔류 알킬화제 제거/분해 후, 그러나 정제 전 수득됨)은 용액의 중량을 기준으로 2 ppm 미만, 1 ppm 미만, 또는 250　ppb 미만의 잔류 알킬화제를 함유하는 것이 바람직하다. 조 용액은 본질적으로 잔류 알킬화제를 함유하지 않을 수도 있다.

최종 생성물은 이 지점에서 예를 들어, 활성탄을 제거하기 위한 여과에 이어서 물의 증발(예를 들어, 증류, 분무건조, 동결건조 등을 통해)에 의해 분리될 수 있다. 본 개시내용에 의해 생성된 최종 생성물은 매우 낮은 잔류 수준, 예를 들어, 최종 생성물의 건조 중량(즉, 10 중량% 이하의 물을 함유)을 기준으로 2 ppm 미만, 1 ppm 미만, 250 ppb 미만의 알킬화제를 함유하거나 또는 본질적으로 잔류 알킬화제를 포함하지 않는 것이 바람직하다. 따라서 본 개시내용의 추가적 특징으로서, 250 ppb 미만의 알킬화제를 함유하는 최종 생성물이 제공된다. 알킬화제는 전술한 바와 같은 알칼리 가수분해 처리, 즉, 건조 생성물 내 미반응 알킬화제의 양을 2 ppm 미만, 1 ppm 미만, 또는 250 ppb 미만의 원하는 수준으로 감소시키는데 충분한 양 및 조건 하에 수산화물 용액을 첨가함으로써 원하는 치환도로 알킬화를 완료한 후 감소된다.

본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 활성탄은 인산염을 포함하지 않을 수 있으며, 분말 또는 과립, 또는 이로부터 생성된 현탁액 또는 슬러리일 수 있다. 일반적으로, 인산염을 포함하지 않는 활성탄(phosphate-free activated carbon)은 인산을 사용하여 활성화되지 않았거나 아니면 이에 노출되지 않은 탄소이다.

다양한 활성탄이 이용 가능하다. 예를 들어, Norit-Americas는 Darco^®, Hydrodarco^®, Norit^®, Bentonorit^®, Petrodarco^®, 및 Sorbonorit^®와 같은 상표로 150개 초과의 상이한 등급 및 종류의 활성탄을 상업화한다. 이들 탄소는 입자 크기, 적용, 활성화 방법 및 유용성이 다르다. 예를 들어, 일부 활성탄은 색 및/또는 향의 제거에 최적화되어 있다. 다른 활성탄은 단백질, 미네랄 및/또는 아미노산 모이어티를 제거하거나 투명한 용액을 얻는 데 최적화되어 있다.

본 발명에 따라 사용하기에 적합한 활성탄은 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 갈탄으로부터의 Darco^® 4x12, 12x20, 또는 20x40 과립, 스팀 활성화(Norit Americas, Inc., Amersfoort, NE); Darco^® S 51 HF(갈탄, 스팀 활성화, 분말); 및 목재로부터 염화아연 활성처리로 얻은 분말 또는 과립형 탄소 Shirasagi^® DC-32 (Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, JP).

일부 구현예에서 사용될 수 있는 인산-활성탄은 Darco^® KB-G, Darco^® KB-B 및 Darco^® KB-WJ뿐만 아니라 Norit^® CASP 및 Norit^® CN1을 포함한다.

일부 구현예에서, 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물 내의 인산염 수준은 500 ppm 미만, 200 ppm 미만, 150 ppm 미만, 125 ppm 미만, 100 ppm 미만, 95 ppm 미만, 90 ppm 미만, 85 ppm 미만, 80 ppm, 75 ppm 미만, 70 ppm 미만, 65 ppm 미만, 60 ppm 미만, 55 ppm 미만, 50 ppm 미만, 45 ppm 미만, 40 ppm 미만, 35 ppm 미만, 30 ppm 미만, 25 ppm 미만, 20 ppm 미만, 15 ppm 미만, 10 ppm 미만, 또는 5 ppm 미만이다. 일부 구현예에서, 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물 내의 인산염 수준은 200 ppm 내지 5 ppm, 150 ppm 내지 5 ppm, 125 ppm 내지 5 ppm, 100 ppm 내지 5 ppm, 75 ppm 내지 5 ppm, 50 ppm 내지 5 ppm, 150 ppm 내지 10 ppm, 125 ppm 내지 10 ppm, 100 ppm 내지 10 ppm, 또는 75 ppm 내지 10 ppm이다.

활성탄의 함량비(loading ratio)는 궁극적으로 사용된 활성탄의 물리적 성질뿐만 아니라 용액 내 알킬화된 사이클로덱스트린 및 불순물의 양 또는 농도에 의존한다. 일반적으로, 사이클로덱스트린 대 활성탄의 중량비는 처리 사이클당 중량을 기준으로 5:1 내지 10:1, 6:1 내지 9:1, 7:1 내지 9:1, 8:1 내지 9:1, 8.3:1 내지 8.5:1, 8.4:1 내지 8.5:1, 또는 8.44:1이다.

본원에 사용된 바와 같이, "처리 사이클"은 미리 결정된 양의 사이클로덱스트린 조성물과 미리 결정된 활성탄의 양을 접촉시키는 것을 지칭한다. 처리 사이클은 단일 처리 또는 다중 (재순환) 통과(pass-through) 처리로서 수행될 수 있다.

본원에 제공된 실시예는 SAE-CD의 인-프로세서(in-process) 환경 또는 용액에 존재하는 불순물을 제거하는데 있어서 상이한 등급, 로트, 공급원 및 유형의 활성탄의 효율을 평가하고 비교하는 데 사용되는 절차를 상세히 설명한다. 일반적으로, 인-프로세서 환경 또는 용액을 활성탄으로 처리하고 120분 동안 교반한다. 느슨한, 미립자 또는 분말 형태의 활성탄이 사용되는 경우, 탄소를 함유한 액체를 여과 매체를 통해 여과하여 제거하여 투명한 용액을 얻을 수 있다.

여과막(filtration membrane)은 나일론, Teflon^®, PVDF 또는 또 다른 상용성 재료를 포함할 수 있다. 여과막의 기공 크기는 SAE-CD를 함유하는 용액 내의 SAE-CD로부터 분리된 종의 입자 크기 또는 분자량에 따라 적절히 달라질 수 있다.

본원에 제공된 실시예는 본 발명의 수성 반응 환경에서 하나 이상의 분리 및/또는 정제를 수행하기 위한 절차를 상세히 제공한다. 반응 용액을 수용액으로 희석하고 잔류물의 부피를 실질적으로 일정하게 유지하는 동안 정용여과한다. 하나 이상의 불순물이 필터를 통과하지만 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물에 존재하는 설포알킬 에테르의 대부분이 여액을 통과하기 보다는 잔류물에 그대로 남아있게 되는 방식인 정용여과는 1,000 Da 필터를 통해 수행할 수 있다. 이어서, 한외여과는 잔류물의 부피를 감소시켜 잔류물을 농축함으로써 수행된다. 분획 분자량이 약 1,000 Da인 필터도 한외여과에 사용될 수 있다. 잔류물은 알킬화된 사이클로덱스트린을 포함하고, 이는 이어서 본원에 기재된 바와 같이 활성탄으로 처리될 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 불순물이 실질적으로 없다. 일부 구현예에서, 불순물은 UV-활성 불순물일 수 있다. 일부 구현예에서, UV-활성 불순물은 약물-분해제일 수 있다. 하나 이상의 UV-활성 불순물의 존재는 특히 UV/가시광("UV/vis") 분광광도법에 의해 결정될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "약물 분해제" 또는 "약물 분해 불순물"은 수용액에서 특정 활성 성분을 분해하는 종, 모이어티 등을 지칭한다. 약물 분해제는 약물의 화학 구조 및 분해 경로에 따라 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물이 조합될 수 있는 모든 약물을 분해하지 않을 수 있음을 이해할 것이다. 일부 구현예에서, 약물-분해 종은 스펙트럼의 UV/가시광 영역에서 흡수, 예를 들어, 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 최대 흡수를 갖는다.

알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 흡광도 단위(A.U.)로 UV/vis에 의해 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 1 A.U. 미만, 0.9 A.U. 미만, 0.8 A.U. 미만, 0.7 A.U. 미만, 0.6 A.U. 미만, 0.5 A.U. 미만, 0.4 A.U. 미만, 0.3 A.U. 미만, 2 A.U. 미만, 또는 0.1 A.U 미만의 흡광도를 갖는다. 일부 구현예에서, 조성물 중 UV-활성제의 존재는 흡광도 단위로 UV/vis에 의해 측정될 수 있다.

용액의 흡광도는 하기 식에 따른 농도에 따라 선형이 된다:

A = εlc

여기서,

A = 흡광도

ε = 흡광 계수

l = 경로 길이

c = 몰 농도.

알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 1 cm의 경로 길이를 갖는 셀을 사용하여 245 nm 내지 270 nm 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 용액의 1 mL당 200 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 1 A.U. 미만, 용액의 1 mL당 300 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 1 A.U. 미만, 용액의 1 mL당 400 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 1 A.U. 미만, 용액의 1 mL당 500 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 1 A.U. 미만, 용액의 1 mL당 200 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.9 A.U. 이하, 용액의 1 mL당 300 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.9 A.U. 이하, 용액의 1 mL당 400 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.9 A.U. 이하, 용액의 1 mL당 500 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.9 A.U. 이하, 용액의 1 mL당 200 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.8 A.U. 이하, 용액의 1 mL당 300 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.8 A.U. 이하, 용액의 1 mL당 400 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.8 A.U. 이하, 용액의 1 mL당 500 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.8 A.U. 이하, 용액의 1 mL당 200 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.7 A.U. 이하, 용액의 1 mL당 300 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.7 A.U. 이하, 용액의 1 mL당 400 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.7 A.U. 이하, 용액의 1 mL당 500 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.7 A.U. 이하, 용액의 1 mL당 200 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.6 A.U. 이하, 용액의 1 mL당 300 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.6 A.U. 이하, 용액의 1 mL당 400 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.6 A.U. 이하, 용액의 1 mL당 500 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.6 A.U. 이하, 용액의 1 mL당 200 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.5 A.U. 이하, 용액의 1 mL당 300 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.5 A.U. 이하, 용액의 1 mL당 400 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.5 A.U. 이하, 용액의 1 mL당 500 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.5 A.U. 이하, 용액의 1 mL당 200 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.4 A.U. 이하, 용액의 1 mL당 300 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.4 A.U. 이하, 용액의 1 mL당 400 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.4 A.U. 이하, 용액의 1 mL당 500 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.4 A.U. 이하, 용액의 1 mL당 200 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.3 A.U. 이하, 용액의 1 mL당 300 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.3 A.U. 이하, 용액의 1 mL당 400 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.3 A.U. 이하, 용액의 1 mL당 500 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.3 A.U. 이하, 용액의 1 mL당 200 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.2 A.U. 이하, 용액의 1 mL당 300 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.2 A.U. 이하, 용액의 1 mL당 400 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.2 A.U. 이하, 용액의 1 mL당 500 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 함유하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm의 파장에서 0.2 A.U. 이하의 흡광도를 갖는다. 일부 구현예에서, 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물 중 불순물의 존재는 흡광도 단위로 UV/vis에 의해 측정될 수 있다.

불순물 성분은 저분자량 불순물(즉, 분자량이 약 500 Da 이하인 불순물), 수용성 및/또는 수불용성 이온(즉, 염), 가수분해된 설포알킬화제, 5-(하이드록시메틸)-2-푸르알데하이드, 미반응 사이클로덱스트린 출발 물질, 분해된 사이클로덱스트린 종(예를 들어, 미반응 사이클로덱스트린, 부분적으로 반응된 사이클로덱스트린, 및/또는 SAE-CD로부터 형성된 분해 및/또는 개환 종), 미반응 알킬화제(예를 들어, 1,4-부탄 술톤), 및 이들의 조합을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.

임의의 특정 이론에 구속되지 않고, UV-활성제, 종 또는 모이어티는 하나 이상의 저분자량 종(예를 들어, 1,000 Da 미만의 분자량을 갖는 종)을 포함할 수 있지만, 반응 혼합물에서 부산물 및/또는 분해 생성물로 생성된 종으로 제한되지 않는다. 이와 같이, UV-활성 종은 글리코시드 모이어티, 개환 사이클로덱스트린 종, 환원 당, 글루코스 분해 생성물(예를 들어, 3,4-디데옥시글루코손-3-엔, 카보닐-함유 분해물, 예컨대 2-푸르알데하이드, 5-하이드록시메틸-2-푸르알데하이드 등), 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

일부 구현예에서, 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 1 중량% 미만, 0.5 중량% 미만, 0.2 중량% 미만, 0.1 중량% 미만, 0.09 중량% 미만, 0.08 중량% 미만, 0.07 중량% 미만, 0.06 중량% 미만, 0.05 중량% 미만, 0.04 중량% 미만, 0.03 중량% 미만, 0.02 중량% 미만, 0.01 중량% 미만, 0.009 중량% 미만, 0.008 중량% 미만, 0.007 중량% 미만, 0.005 중량% 미만, 또는 0.002 중량% 미만의 알칼리 금속 할로겐화물 염을 포함한다.

일부 구현예에서, 알킬화된 사이클로덱스트린은 1 중량% 미만, 0.5 중량% 미만, 0.2 중량% 미만, 0.1 중량% 미만, 0.09 중량% 미만, 0.08 중량% 미만, 0.07 중량% 미만, 0.06 중량% 미만, 0.05 중량% 미만, 0.04 중량% 미만, 0.03 중량% 미만, 0.02 중량% 미만, 0.01 중량% 미만, 0.009 중량% 미만, 0.008 중량% 미만, 0.007 중량% 미만, 0.005 중량% 미만, 또는 0.002 중량% 미만의 염소를 포함한다.

일부 구현예에서, 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 1 중량% 미만, 0.5 중량% 미만, 0.25 중량% 미만, 0.1 중량% 미만, 0.08 중량% 미만, 또는 0.05 중량% 미만의 가수분해된 알킬화제를 포함한다.

일부 구현예에서, 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 500 ppm 미만, 100 ppm 미만, 50 ppm 미만, 20 ppm 미만, 10 ppm 미만, 5 ppm 미만, 2 ppm 미만, 1 ppm 미만, 500 ppb 미만, 또는 250 ppb 미만의 알킬화제를 포함한다.

일부 구현예에서, 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 0.5 중량% 미만, 0.2 중량% 미만, 0.1 중량% 미만, 또는 0.08 중량% 미만의 비유도체화된 사이클로덱스트린을 포함한다.

"복합체화된(complexed)"은 "포접(clathrate) 또는 포집(inclusion) 복합체의 일부가 되는 것"을 의미하며, 즉, "복합체화된" 치료제는 알킬화된 사이클로덱스트린을 포함하는 포접 또는 포집 복합체의 일부이다. 용어 "상당 부분(major portion)"은 중량 또는 몰 기준으로 50% 이상을 지칭한다. 따라서, 본 발명에 따른 제형은 약 50 중량% 이상이 알킬화된 사이클로덱스트린과 복합체화된 활성제를 함유할 수 있다. 복합체화된 활성제의 실제 백분율은 특정 사이클로덱스트린과 특정 활성제의 복합체화를 특징짓는 복합체화 평형 결합 상수에 따라 달라질 것이다. 본 발명은 또한 활성제가 사이클로덱스트린과 복합체화 되지 않는 또는 단지 일부의 활성제가 알킬화된 사이클로덱스트린과 복합체화되는 구현예를 포함한다. 알킬화된 사이클로덱스트린은 양전하로 하전된 화합물과 하나 이상의 이온 결합을 형성할 수 있다는 것을 주목해야 한다. 이 이온 회합은 포집 복합체화에 의해 양전하로 하전된 화합물이 사이클로덱스트린과 복합체화 되는지 여부와 관계없이 발생할 수 있다.

탄소 제조 공정

본원에 개시된 조 알킬화 사이클로덱스트린 생성물의 정제는 알킬화 사이클로덱스트린의 합성 동안 생성된 불순물을 제거하기 위하여 탄소 정제 단계를 이용할 수 있다. 예를 들어, 이러한 정제 방법은 미국 특허 6,153,746에 개시되어 있으며, 그 내용은 그 전체가 본원에 포함된다. 탄소 제조 공정에 대한 개선은 미국 특허 7,635,773에 기술되어 있으며, 여기서, 활성탄은 조 알킬화된 사이클로덱스트린의 정제 전에 일정한 전도도에 도달할 때까지 세척된다. 미국 특허 7,635,773에 기재된 탄소 제조 공정은 일부 불순물을 제거했지만, 알킬화된 사이클로덱스트린 생성물에 다량의 염소가 남아 있었다. 염소 불순물은 활성제와 반응하여 활성제의 분해를 야기할 수 있다.

미국 특허 번호 9,493,582에 탄소 제조 공정에 대한 추가 개선이 개시되어 있으며, 여기서, 탄소 제조 공정은 10 μS/cm의 전도도 수준에 도달할 때까지 탄소를 세척하는 단계를 포함한다. 미국 특허 번호 10,040,872는 침지 단계를 포함하는 탄소를 제조하는 방법을 개시한다. 이들 출원에 기술된 방법은 최종 알킬화된 사이클로덱스트린 생성물에서 염소 불순물의 양을 감소시키는 반면, 특히 활성제가 염소에 민감한 경우, 알킬화된 사이클로덱스트린 생성물에서 염소 수준을 추가로 감소시키는 것이 바람직하다. 본원에 개시된 방법은 알킬화된 사이클로덱스트린 생성물에서 염소 수준을 추가로 감소시킨다.

활성탄의 물 세척 용리제의 전도도는 당업자에 의해 일반적으로 사용되는 임의의 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 전도도는 전도도 측정기를 사용하여 측정된다. 일부 구현예에서, 전도도는 이온 크로마토그래피를 사용하여 측정된다.

일부 구현예에서, 활성탄의 물 세척 용리액의 전도도는 부분적으로 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 용액의 첨가 전에 측정된다. 일부 구현예에서, 활성탄의 물 세척 용리액의 전도도는 활성탄의 물 세척 후에 측정된다. 일부 구현예에서, 활성탄의 물 세척 용리액의 전도도는 탄소 위로 물을 유동시킨 후에 측정된다. 일부 구현예에서, 부분적으로 정제된 용액을 활성탄으로 처리하여 최종 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 생성하기 전, 활성탄의 물 세척 용리액의 전도도는 35 μS/cm 이하, 34 μS/cm 이하, 33 μS/cm 이하, 32 μS/cm 이하, 31 μS/cm 이하, 30 μS/cm 이하, 29 μS/cm 이하, 28 μS/cm 이하, 27 μS/cm 이하, 26 μS/cm 이하, 25 μS/cm 이하, 24 μS/cm, 23 μS/cm 이하, 22 μS/cm 이하, 21 μS/cm 이하, 20 μS/cm 이하, 19 μS/cm 이하, 18 μS/cm 이하, 17 μS/cm 이하, 16 μS/cm 이하, 15 μS/cm 이하, 14 μS/cm 이하, 13 μS/cm 이하, 12 μS/cm 이하, 11 μS/cm 이하, 10 μS/cm 이하, 9 μS/cm 이하, 8 μS/cm 이하, 7 μS/cm 이하, 6 μS/cm 이하, 5 μS/cm 이하, 4 μS/cm 이하, 3 μS/cm 이하, 2 μS/cm 이하, 또는 1 μS/cm 이하이다. 일부 구현예에서, 부분적으로 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 용액의 첨가 전, 활성탄의 물 세척 용리액의 전도도는 10 μS/cm 내지 15 μS/cm, 5 μS/cm 내지 15 μS/cm, 5 μS/cm 내지 10 μS/cm, 4 μS/cm 내지 10 μS/cm, 3 μS/cm 내지 10 μS/cm, 또는 4 μS/cm 내지 8 μS/cm이다.

일부 구현예에서, 부분적으로 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 용액을 활성탄으로 처리하기 전에 활성탄은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15회 세척된다. 일부 구현예에서, 부분적으로 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 용액을 활성탄으로 처리하기 전에 활성탄은 1회 이상, 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상, 5회 이상, 6회 이상, 7회 이상, 8회 이상, 9회 이상, 또는 10회 이상 세척된다.

컬럼의 활성탄을 물로 세척하는 경우에도 활성탄의 부적절한 습윤이 있을 수 있다. 세척 절차에서는 탄소 베드를 통한 채널링을 제어할 방법이 없다. 알킬화 사이클로덱스트린 용액을 순환시키기 전에 탄소를 더 철저히 세척함으로써 알킬화 사이클로덱스트린 조성물 생성물로부터 잔류 염소의 모든 추가 첨가를 감소시키거나 제거할 것으로 여겨진다.

일부 구현예에서, 활성탄은 교반기 및 스크린 시스템이 있는 전용 탱크 시스템(dedicated tank system)에 첨가된다. 활성탄이 충전되고 정해진 시간 동안 정해된 교반 속도로 여러 부분의 물로 제1 탄소 세척이 수행된다. 물 세척 후, 전용 탱크에서 물 층이 제거되고 추가 물 세척이 발생한다. 추가 물 세탁 후, 활성탄의 전도도가 결정되고 전도도가 미리 결정된 수준 미만이면 탄소는 물에 현탁되고 탄소/물 슬러리는 추가 처리를 위해 컬럼으로 펌핑된다. 일부 구현예에서, 활성탄은 이어서 탄소 위로 물을 유동하게 하거나, 알킬화된 사이클로덱스트린을 포함하는 부분적으로 정제된 용액의 일부를 탄소에 첨가하고 탄소를 부분적으로 정제된 용액에 침지시키고 용액을 용출하고 폐기하는 단계를 포함하는 추가 처리를 위해 준비된다. 전도도의 미리 결정된 수준은, 예를 들어, 35 μS/cm 이하, 34 μS/cm 이하, 33 μS/cm 이하, 32 μS/cm 이하, 31 μS/cm 이하, 30 μS/cm 이하, 29 μS/cm 이하, 28 μS/cm 이하, 27 μS/cm 이하, 26 μS/cm 이하, 25 μS/cm 이하, 24 μS/cm, 23 μS/cm 이하, 22 μS/cm 이하, 21 μS/cm 이하, 20 μS/cm 이하, 19 μS/cm 이하, 18 μS/cm 이하, 17 μS/cm 이하, 16 μS/cm 이하, 15 μS/cm 이하, 14 μS/cm 이하, 13 μS/cm 이하, 12 μS/cm 이하, 11 μS/cm 이하, 10 μS/cm 이하, 9 μS/cm 이하, 8 μS/cm 이하, 7 μS/cm 이하, 6 μS/cm 이하, 5 μS/cm 이하, 4 μS/cm 이하, 3 μS/cm 이하, 2 μS/cm 이하, 또는 1 μS/cm 이하일 수 있다. 일부 구현예에서, 원하는 전도도 수준은 약 6 내지 12시간의 물 세척 후에 달성될 수 있다.

교반은 분당 회전수(rpm)로 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 교반 속도는, 예를 들어, 5 rpm 내지 300 rpm의 범위일 수 있다. 예를 들어, 교반 속도는 5 rpm, 10 rpm, 20 rpm, 30 rpm, 40 rpm, 50 rpm, 60 rpm, 70 rpm, 80 rpm, 90 rpm, 또는 100 rpm일 수 있다. 교반 시간은 1분 내지 5일의 범위일 수 있다. 교반 시간은, 예를 들어, 5분, 10분, 20분, 30분, 40분, 50분, 60분, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 24시간, 2일, 3일, 또는 4일일 수 있다. 일부 구현예에서, 교반 시간은 5분 내지 1시간, 5분 내지 2시간, 5분 내지 3시간, 5분 내지 4시간, 5분 내지 5시간, 10분 내지 1시간, 10분 내지 2시간, 10분 내지 3시간, 10분 내지 4시간, 20분 내지 1시간, 20분 내지 2시간, 20분 내지 3시간, 20분 내지 4시간, 30분 내지 1시간, 30분 내지 2시간, 30분 내지 3시간, 또는 30분 내지 4시간이다.

일부 구현예에서, 탱크 시스템은 물 세척 공정 동안 실온(25℃)에서 유지된다. 일부 구현예에서, 탱크 시스템은 물 세척 공정 동안 가열될 수 있다. 일부 구현예에서, 온도는, 예를 들어, 30℃ 내지 100℃의 범위일 수 있다. 예를 들어, 냉각 온도는 30℃, 40℃, 50℃, 60℃, 70℃, 80℃, 90℃, 또는 100℃일 수 있다. 가열 시간은 1분 내지 5일의 범위일 수 있다. 가열 시간은, 예를 들어, 5분 내지 4일, 5분 내지 60분, 10분 내지 50분, 20분 내지 40분, 30분 내지 60분, 2 시간 내지 24시간, 3 시간 내지 12시간, 4 시간 내지 10시간, 5 시간 내지 9시간, 6 시간 내지 8시간, 2일 내지 4일, 또는 3일 내지 4일일 수 있다. 일부 구현예에서, 가열 시간은 5분 내지 1시간, 5분 내지 2시간, 5분 내지 3시간, 5분 내지 4시간, 5분 내지 5시간, 10분 내지 1시간, 10분 내지 2시간, 10분 내지 3시간, 10분 내지 4시간, 20분 내지 1시간, 20분 내지 2시간, 20분 내지 3시간, 20분 내지 4시간, 30분 내지 1시간, 30분 내지 2시간, 30분 내지 3시간, 또는 30분 내지 4 시간이다.

일부 구현예에서, 컬럼으로 이동된 탄소는 추가 세척 공정에 적용할 수 있다. 추가 세척 공정은 활성탄에 대해 물을 유동하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 컬럼은 위에서 상부에서 하부로 또는 하부에서 상부로 정제수로 채워질 수 있고 일정 기간 동안 컬럼에 유지될 수 있다. 일부 구현예에서, 물은 적어도 30분 동안 칼럼에 유지된다. 일부 구현예에서, 물은 30 내지 45분 동안 컬럼에 유지된다. 이어서, 정제수가 활성탄에 대해 유동되어 배출된다. 일부 구현예에서, 정제수는 제1 탄소 세척 공정에서 물이 채워진 것과 동일한 방향으로 유동한다. 다른 구현예에서, 물은 제1 탄소 세척 공정에서 채워진 물과 상이한 방향으로 활성탄에 대해 유동한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 제1 탄소 세척 공정에서 물을 위에서 아래로 채우고, 물은 제2 탄소 세척 공정에서 활성탄에 대해 위에서 아래 방향으로 유동할 수 있다. 일부 구현예에서, 물은 제1 탄소 세척 공정에서 상부에서 하부 방향으로 채울 수 있고, 물은 제2 탄소 세척 공정에서 하부에서 상부 방향으로 활성탄에 대해 유동할 수 있다. 일부 구현예에서, 물은 제1 탄소 세척 공정에서 하부에서 상부 방향으로 채울 수 있고, 물은 제2 탄소 세척 공정에서 상부에서 하부 방향으로 활성탄에 대해 유동될 수 있다.

물은 설정된 시간 동안 활성탄에 대해 유동할 수 있다. 예를 들어, 물은 적어도 10분, 20분, 30분, 40분, 50분, 60분, 70분, 80분, 90분, 100분, 110분, 120분, 150분, 180분, 210분, 240분, 270분, 300분, 330분, 360분, 390분, 420분, 450분, 480분 이상 동안 활성탄에 대해 유동할 수 있다. 예를 들어, 물은 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 또는 약 5시간 동안 활성탄에 대해 유동할 수 있다. 물은 적어도 50 리터/시간, 100 리터/시간, 150 리터/시간, 200 리터/시간, 250 리터/시간, 300 리터/시간, 350 리터/시간, 400 리터/시간, 450 리터/시간, 500 리터/시간 이상의 유속으로 활성탄에 대해 유동할 수 있다. 예를 들어, 물은 약 100 리터/시간, 약 200 리터/시간, 약 300 리터/시간, 약 400 리터/시간, 약 500 리터/시간, 약 600 리터/시간, 약 700 리터/시간, 약 800 리터/시간, 약 900 리터/시간, 또는 약 1,000 리터/시간 동안 활성탄에 대해 유동할 수 있다. 탄소 위로 물을 유동한 후, 컬럼은 30분 동안 컬럼 상부로부터 정제수로 플러싱된 다음, 컬럼으로부터 배수될 수 있다.

일부 구현예에서, 활성탄은 추가 탄소 세척 공정은 부분적으로 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 용액의 일부를 활성탄에 첨가하고 활성탄을 부분적으로 정제된 용액에 침지시키고 부분적으로 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 용액을 용출하고 폐기하는 단계를 포함하는 추가 탄소 세척 공정에 적용된다. 알킬화된 사이클로덱스트린 용액은 상부에서 하부 방향으로 또는 하부에서 상부 방향으로 채워질 수 있다. 일 구현예에서, 부분적으로 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 용액이 용출되기 전에 활성탄을 설정된 시간 동안 침지시킨다. 예를 들어, 활성탄을 적어도 10분, 20분, 30분, 40분, 50분, 60분, 70분, 80분, 90분, 100분, 110분, 120분, 150분, 180분, 210분, 240분, 270분, 300분, 330분, 360분, 390분, 420분, 450분, 480분 이상 동안 침지시킬 수 있다. 하나의 구현예에서, 활성탄은 적어도 120분 동안 침지되도록 허용된다.

일부 구현예에서, 탄소는, 예를 들어, 5 rpm 내지 300 rpm 사이의 속도로 침지 공정 동안 교반될 수 있다. 예를 들어, 교반 속도는 5 rpm, 10 rpm, 20 rpm, 30 rpm, 40 rpm, 50 rpm, 60 rpm, 70 rpm, 80 rpm, 90 rpm, 또는 100 rpm일 수 있다. 일부 구현예에서, 진탕 속도는 약 40-50 rpm일 수 있다.

일부 구현예에서, 알킬화된 사이클로덱스트린 용액 중 탄소의 침지 공정 동안, 온도는 5℃ 내지 100℃의 범위일 수 있다. 예를 들어, 침지 온도는 10℃, 20℃, 25℃, 30℃, 40℃, 50℃, 60℃, 70℃, 80℃, 90℃, 또는 100℃일 수 있다. 일부 구현예에서, 침지 온도는 실온이다.

일부 구현예에서, 활성탄은 침지 공정 후 추가 탄소 세척 공정에 적용될 수 있다. 추가 세척 공정은 컬럼을 정제수로 채우고 물을 일정 시간 동안 방치하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 물은 상부에서 하부 방향으로 첨가된다. 다른 구현예에서, 물은 하부에서 상부 방향으로 첨가된다. 일부 구현예에서, 물은 약 30분 동안 방치될 수 있다. 이어서, 정제수는 컬럼의 하부로부터 배수된다. 이 과정은 적어도 1시간 동안 계속될 수 있으며 활성탄의 전도도가 결정된다. 전도도가 원하는 미리 결정된 수준 미만인 경우, 컬럼에 물을 채우고 알킬화 사이클로덱스트린의 정제에 사용할 수 있다. 전도도가 원하는 미리 결정된 수준 초과인 경우, 이러한 추가 세척 공정을 반복할 수 있다. 전도도의 미리 결정된 수준은, 예를 들어, 35 μS/cm 이하, 34 μS/cm 이하, 33 μS/cm 이하, 32 μS/cm 이하, 31 μS/cm 이하, 30 μS/cm 이하, 29 μS/cm 이하, 28 μS/cm 이하, 27 μS/cm 이하, 26 μS/cm 이하, 25 μS/cm 이하, 24 μS/cm, 23 μS/cm 이하, 22 μS/cm 이하, 21 μS/cm 이하, 20 μS/cm 이하, 19 μS/cm 이하, 18 μS/cm 이하, 17 μS/cm 이하, 16 μS/cm 이하, 15 μS/cm 이하, 14 μS/cm 이하, 13 μS/cm 이하, 12 μS/cm 이하, 11 μS/cm 이하, 10 μS/cm 이하, 9 μS/cm 이하, 8 μS/cm 이하, 7 μS/cm 이하, 6 μS/cm 이하, 5 μS/cm 이하, 4 μS/cm 이하, 3 μS/cm 이하, 2 μS/cm 이하, 또는 1 μS/cm 이하일 수 있다. 일부 구현예에서, 전도도의 미리 결정된 수준은 10 μS/cm 이하이다.

최종 알킬화된 사이클로덱스트린 생성물의 염소 수준은 당업자에 의해 통상적으로 사용되는 임의의 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 염소 수준은 하전 에어로졸 검출(charged aerosol detection, CAD)을 사용하여 측정된다. 일부 구현예에서, 염소 수준은 이온 크로마토그래피를 사용하여 측정된다.

일부 구현예에서, 알킬화된 사이클로덱스트린의 중량비(w/w)로 측정된 염소 수준은 1% 이하, 0.9% 이하, 0.8% 이하, 0.7% 이하, 0.6% 이하, 0.5% 이하, 0.4% 이하, 0.3% 이하, 0.2% 이하, 0.1% 이하, 0.09% 이하, 0.08% 이하, 0.07% 이하, 0.06% 이하, 0.05% 이하, 0.04% 이하, 0.03% 이하, 0.02% 이하, 0.01% 이하, 0.009% 이하, 0.008% 이하, 0.007% 이하, 0.006% 이하, 0.005% 이하, 0.004% 이하, 0.003% 이하, 또는 0.002% 이하이다. 일부 구현예에서, 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물 중 염소 수준은 1% 내지 0.002%, 0.9% 내지 0.002%, 0.8% 내지 0.002%, 0.7% 내지 0.002%, 0.6% 내지 0.002%, 0.5% 내지 0.002%, 0.4% 내지 0.002%, 0.3% 내지 0.002%, 0.2% 내지 0.002%, 0.1% 내지 0.002%, 0.09% 내지 0.002%, 0.08% 내지 0.002%, 0.07% 내지 0.002%, 0.06% 내지 0.002%, 0.05% 내지 0.002%, 0.04% 내지 0.002%, 0.03% 내지 0.002%, 0.02% 내지 0.002%, 0.01% 내지 0.002%, 0.009% 내지 0.002%, 0.008% 내지 0.002%, 0.007% 내지 0.002%, 0.006% 내지 0.002%, 0.005% 내지 0.002%. 0.004% 내지 0.002%, 또는 0.003% 내지 0.002%이다.

공정의 완료시 얻어진 알킬화된 사이클로덱스트린(단리된 및/또는 정제된 또는 부분적으로 정제된 형태)의 최종 수율은 달라질 것이다. 사이클로덱스트린 출발 물질에 기반한 알킬화된 사이클로덱스트린의 최종 수율은 10% 내지 95%, 15% 내지 90%, 20% 내지 85%, 30% 내지 85%, 35% 내지 85%, 40% 내지 85%, 45% 내지 80%, 50% 내지 80%, 55% 내지 80%, 60% 내지 80%, 50% 내지 90%, 55% 내지 90%, 60% 내지 90%, 70% 내지 90%, 80% 내지 90%, 60% 내지 98%, 70% 내지 98%, 80% 내지 98%, 또는 90% 내지 98%의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 사이클로덱스트린 출발 물질에 기반한 알킬화된 사이클로덱스트린의 최종 수율은 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상이다.

알킬화된 사이클로덱스트린 조성물의 용도

다양한 용도 중, 본 발명의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 여러 다른 재료들을 가용화 및/또는 안정화시키기 위해 사용될 수 있으며, 특정한 적용을 위한 제형을 제조하는데도 사용될 수 있다. 본 발명의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 조성물 내의 함유된 다른 성분들의 용해도 향상 및/또는 화학적, 열화학적, 가수분해적 및/또는 광화학적 안정성 향상 등을 제공할 수 있다. 예를 들어, 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 수성 매질 내에서 활성제를 안정화시키기 위해 사용될 수 있다. 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 수성 매질 내에서 활성제의 용해성을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 하나 이상의 활성제를 포함한다. 본 발명의 조성물 내에 포함되는 하나 이상의 활성제는 광범위한 수용해도, 생체 이용가능성 및 친수성을 가질 수 있다. 본 발명에 특히 적절한 활성제는 수불용성, 낮은 수용해성, 다소 낮거나 중간 수준의 수용해성, 수용해성, 우수한 수용해성, 소수성, 및/또는 친수성 치료제를 포함한다. 당업자라면, 본 발명의 조성물 내에 존재하는 하나 이상의 활성제는 각 경우에 공지된 활성제 및 본원에 개시된 이들로부터 독립적으로 선택될 수 있음을 이해할 것이다. 하나 이상의 활성제는 알킬화된 사이클로덱스트린과 복합체를 형성하거나, 알킬화된 사이클로덱스트린과 이온 회합을 형성할 필요가 없다.

활성제는 일반적으로 동물 및 인간에 대한 전신적 또는 국부적 효과 또는 효과들을 생성하는 생리학적 또는 약리학적 활성 물질을 포함한다. 활성제는 또한 농약(pesticides), 제초제, 살충제(insecticides), 산화방지제, 식물 성장 촉진제, 살균제, 촉매, 화학 시약, 식품, 영양제, 화장품, 비타민, 불임억제제, 생식촉진제, 미생물, 향료, 감미료, 세정제, 약제학적 유효 활성제 및 약제학적, 수의학적, 원예학적, 가정용, 식품, 주방용, 농업용, 화장품, 산업용, 정화용, 제과 및 향료 분야 등에 이용되는 기타의 화합물을 포함한다. 활성제는 중성, 이온성, 염, 염기성, 산성, 천연, 합성, 부분입체이성질체, 이성질체, 거울상이성질체적으로 순수한, 라세미체, 수화물, 킬레이트, 유도체(derivative), 유사체(analog) 또는 기타 일반적인 형태로 존재할 수 있다.

대표적인 약제학적으로 효과적인 활성제는 영양소 및 영양제, 혈액 제제(hematological agent), 내분비 및 대사 제제, 심혈관 제제, 신장 및 비뇨생식기 제제, 호흡기 제제, 중추신경계 제제, 위장 작용제, 항진균제, 항감염제, 생물학적 제제 및 면역 제제, 피부과용 제제, 안과용 제제, 항종양 제제 및 진단 제제를 포함한다. 예시적인 영양소 및 영양제는 미네랄, 미량 원소, 아미노산, 지방성제(lipotropic agent), 효소 및 킬레이트제를 포함한다. 예시적인 혈액 제제는 조혈제(hematopoietic agent), 항혈소판제(antiplatelet agent), 항응고제(anticoagulant), 쿠마린 및 인단디온 유도체(coumarin and indandione derivatives), 응고제(coagulant), 혈전용해제(thrombolytic agent), 항겸상세포생성제(antisickling agent), 혈류제(hemorrheologic agent), 항혈우병제(antihemophilic agent), 지혈제(hemostatics), 플라즈마 확장제(plasma expander) 및 헤민(hemin)을 포함한다. 예시적인 내분비 및 신진대사제는 성호르몬(sex hormone), 자궁-활성제(uterine-active agent), 비스포스포네이트(bisphosphonate), 항당뇨제(antidiabetic agent), 혈당 상승제(glucose elevating agent), 코르티코스테로이드(corticosteroid), 부신피질 스테로이드(adrenocortical steroid), 부갑상선 호르몬(parathyroid hormone), 갑상선 약물(thyroid drug), 성장호르몬(growth hormone), 뇌하수체 후엽 호르몬(posterior pituitary hormone), 옥트레오티드 아세테이트(octreotide acetate), 이미글루세라제(imiglucerase), 연어-칼시토닌(calcitonin-salmon), 페닐부틸산 나트륨(sodium phenylbutyrate), 베타인 무수물(betaine anhydrous), 시스테아민 바이타트레이트(cysteamine bitartrate), 벤조산 나트륨 및 페닐아세트산 나트륨(sodium benzoate and sodium phenylacetate), 브로모크립틴 메실레이트(bromocriptine mesylate), 카베골린(cabergoline), 통풍제(agents for gout), 및 해독제(antidotes)를 포함한다. 본 발명의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물과 사용되기에 적합한 항진균제는 포사코나졸(posaconazole), 보리코나졸(voriconazole), 클로트리마졸(clotrimazole), 케토코나졸(ketoconazole), 옥시코나졸(oxiconazole), 세르타코나졸(sertaconazole), 테트코나졸(tetconazole), 플루코나졸(fluconazole), 이트라코나졸(itraconazole) 및 미코나졸(miconazole)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물과 사용되기에 적합한 항정신병제는 클로자핀(clozapine), 프로클로라페라진(prochlorperazine), 할로페리돌(haloperidol), 티오리다진(thioridazine), 티오티젠(thiothixene), 리스페리돈(risperidone), 트리플루오페라진 염산염(trifluoperazine hydrochloride), 클로르프로마진(chlorpromazine), 아리피프라졸(aripiprazole), 록사핀(loxapine), 록시탄(loxitane), 올라자판(olanzapine), 퀘티아핀 퓨마레이트(quetiapine fumarate), 리스페리돈(risperidone) 및 지프라시돈(ziprasidone)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

예시적 심혈관제는 뇌기능개선제(nootropic agent), 항부정맥제(antiarrhythmic agent), 칼슘 채널 차단제(calcium channel blocking agent), 혈관확장제(vasodilator), 항아드레날린/교감신경차단제(antiadrenergics/sympatholytics), 레닌-안지오텐신계 길항제(renin angiotensin system antagonist), 항고혈압제 조합(antihypertensive agent combination), 갈색 세포종 치료제(agents for pheochromocytoma), 고혈압성 응급상태 치료제(agents for hypertensive emergencies), 항고지혈증제(antihyperlipidemic agents), 항고지혈증 조합제(antihyperlipidemic combination products), 충격에 사용되는 혈관수축제(vasopressors used in shock), 칼슘 제거 수지(potassium removing resin), 에데트산 디나트륨(edetate disodium), 심정지용액(cardioplegic solution), 동맥관 개존증 치료제(agents for patent ductus arteriosus), 및 경화제(sclerosing agent)를 포함한다. 예시적 신장 및 비뇨 생식기 제제는 간질성 방광염 제제(interstitial cystitis agent), 셀룰로오스 인산나트륨(cellulose sodium phosphate), 항발기부전제(anti-impotence agent), 아세토히드록사민산(acetohydroxamic acid (aha)), 비뇨기 세정제(genitourinary irrigant), 시스틴-파괴제(cystine-depleting agent), 소변 알칼리화제(urinary alkalinizer), 소변 산성화제(urinary acidifier), 항콜린제(anticholinergics), 소변 콜린제(urinary cholinergics), 중합체 인산염 결합제(polymeric phosphate binder), 질세정제(vaginal peparation), 및 이뇨제(diuretics)를 포함한다. 예시적 호흡기 제제는 기관지 확장제(bronchodilator), 류코트리엔 수용체 길항제(leukotriene receptor antagonist), 류코트리엔 생성 억제제(leukotriene formation inhibitor), 호흡기 흡입제(respiratory inhalant product), 비충혈완화제(nasal decongestant), 호흡기 효소(respiratory enzyme), 폐 계면활성제(lung surfactant), 항히스타민제(antihistamine), 비마약성 진해제(nonnarcotic antitussive), 및 거담제(expectorant)를 포함한다. 예시적 중추신경계 제제는 CNS 자극제(CNS stimulant), 마약성 작용 진통제(narcotic agonist analgesics), 마약성 작용-길항제 진통제(narcotic agonist-antagonist analgesics), 중추 진통제(central analgesics), 아세트아미노펜(acetaminophen), 살리실산염(salicylate), 비마약성 진통제(nonnarcotic analgesics), 비스테로이드성 항염증제(nonsteroidal anti-inflammatory agent), 편두통 치료제(agent for migraine), 구토방지/항어지러움제(antiemetic/antivertigo agent), 항불안제(antianxiety agent), 항우울제(antidepressant), 항정신병제(antipsychotic agent), 콜린에스테라제 억제제(cholinesterase inhibitor), 비바비튜레이트 진정제 및 수면제(nonbarbiturate sedatives and hypnotics), 비처방 수면 보조제(nonprescription sleep aid), 바비튜레이트 진정제 및 수면제(barbiturate sedatives and hypnotics), 전신 마취제(general anesthetics), 주사용 국소마취제(injectable local anesthetics), 항경련제(anticonvulsant), 근육이완제(muscle relaxant), 항파키슨제(antiparkinson agent), 아데노신 인산염(adenosine phosphate), 콜린성 근육 흥분제(cholinergic muscle stimulant), 디설푸람(disulfuram), 흡연 억제제(smoking deterrent), 릴루졸(riluzole), 히알루론산 유도체 및 보툴리눔 톡신(botulinum toxin)을 포함한다. 예시적 위장제는 H 파일로리 치료제(H pylori agent), 히스타민 H2 길항제(histamine H2 antagonist), 양성자 펌프 억제제(proton pump inhibitor), 수크랄페이트(sucralfate), 프로스타글란딘(prostaglandin), 제산제(antacid), 위장 항콜린성/진경제(gastrointestinal anticholinergics/antispasmodics), 메살라민(mesalamine), 올살라진 나트륨(olsalazine sodium), 발살라지드 이나트륨(balsalazide disodium), 설파살라진(sulfasalazine), 셀리콕시브(celecoxib), 인플릭시맙(infliximab), 테가세로드 말레이트(tegaserod maleate), 변비약(laxative), 지사제(antidiarrheal), 구풍제(antiflatulent), 리파아제 억제제(lipase inhibitor), 위장관 자극제(GI stimulant), 소화 효소(digestive enzyme), 위산 산성화제(gastric acidifier), 수리담제(hydrocholeretics), 담석 용해제(gallstone solubilizing agent), 입과 목 제품(mouth and throat product), 전신 탈취제(systemic deodorizer), 및 항문 직장 제제(anorectal preparation)를 포함한다. 예시적 항감염제는 페니실린(penicillin), 세팔로스포린 및 관련 항생제(cephalosporins and related antibiotics), 카바페넴(carbapenem), 모노박탐(monobactam), 클로람페니콜(chloramphenicol), 퀴놀론(quinolone), 플루오로퀴놀론(fluoroquinolone), 테트라사이클린(tetracycline), 마크로라이드(macrolide), 스펙티노마이신(spectinomycin), 스트렙토그라민(streptogramin), 반코마이신(vancomycin), 옥살로디논(oxalodinone), 링코사미드(lincosamide), 경구 및 비경구 아미노글리코시드(oral and parenteral aminoglycoside), 콜리스티메테이트 나트륨(colistimethate sodium), 폴리믹신 b 설페이트(polymyxin b sulfate), 바시트라신(bacitracin), 메트로니다졸(metronidazole), 술폰아미드(sulfonamide), 니트로퓨란(nitrofuran), 메텐아민(methenamine), 엽산 길항제(folate antagonist), 항진균제(antifungal agent), 항말라리아 제제(antimalarial preparation), 항결핵제(antituberculosis agent), 항아메바제(amebicide), 항바이러스제(antiviral agent), 항레트로바이러스제(antiretroviral agent), 항나균제(leprostatics), 항원충제(antiprotozoal), 구충제(anthelmintics) 및 cdc 항감염제(cdc anti-infective agent)를 포함한다. 예시적 생물학적 및 면역 제제는 면역 글로불린(immune globulin), 단일클론항체제(monoclonal antibody agent), 사독 혈청(antivenin), 능동 면역 제제(agent for active immunization), 알러젠 추출물(allergenic extract), 면역학적 제제(immunologic agent), 및 항류마티스제(antirheumatic agent)를 포함한다. 예시적 피부과 제제는 국소 항히스타민제(topical antihistamine preparation), 국소 항감염제(topical anti-infective), 항염증제(anti-inflammatory agent), 항건선제(anti-psoriatic agent), 항지루제(antiseborrheic product), 아르니카(arnica), 아스트린젠트(astringent), 세정제(cleanser), 캡사이신(capsaicin), 파괴제(destructive agent), 건조제(drying agent), 효소 제제(enzyme preparation), 국소 면역 조절제(topical immunomodulator), 각질제(keratolytic agent), 간 유도체 복합체(liver derivative complex), 국소 마취제(topical local anesthetic), 미녹시딜(minoxidil), 에플로니틴 염산염(eflornithine hydrochloride), 광화학제(photochemotherapy agent), 색소, 국소 옻 제품(topical poison ivy product), 국소 피리미딘 길항제(topical pyrimidine antagonist), 피리티온 아연(pyrithione zinc), 레티노이드(retinoid), 렉시노이드(rexinoid), 옴벌레살충제/이 살충제(scabicide/pediculicide), 상처 치료제, 연화제, 보호제, 선크림, 연고 및 로션 베이스, 럽 및 외용제(rubs and liniments), 드레싱 및 과립, 및 생리적 세척액(physiological irrigating solution)을 포함한다. 예시적 안과 제제는 녹내장 치료제(agent for glaucoma), 비만세포 안정제(mast cell stabilizer), 안용 방부제(ophthalmic antiseptics), 안용 광선요법제(ophthalmic phototherapy agent), 안구 윤활제(ocular lubricant), 인공 눈물, 안과용 고삼투암제제(ophthalmic hyperosmolar preparation), 및 콘택트 렌즈 제품(contact lens products)을 포함한다. 예시적 항종양제는 알킬화제(alkylating agent), 항대사물질(antimetabolites), 항세포분열제(antimitotic agent), 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxin), 항생제, 호르몬, 효소, 방사성 의약품(radiopharmaceutical), 백금 배위복합체(platinum coordination complex), 안트라센디온(anthracenedione), 치환된 요소(substituted urea), 메틸히드라진 유도체(methylhydrazine derivative), 이미다조테트라진 유도체(imidazotetrazine derivative), 세포보호제(cytoprotective agent), DNA 토포이소머라제 억제제(DNA topoisomerase inhibitor), 생물학적 반응 조절제(biological response modifier), 레티노이드(retinoid), 렉시노이드(rexinoid), 단일클론항체, 단백질-티로신 키나아제 억제제(protein-tyrosine kinase inhibitor), 포르피머나트륨(porfimer sodium), 미토탄(mitotane)(o, p'-ddd)), 및 삼산화 비소(arsenic trioxide)를 포함한다. 예시적 진단 제제는 생체 진단기구(in vivo diagnostic aids), 생체 진단 생물학적제제(in vivo diagnostic biologicals), 및 방사선불투과제(radiopaque agents)를 포함한다.

예시적인 활성제는 또한 염소 수준에 민감한 화합물을 포함한다. 예시적 염소 민감성 활성제는 보르테조밉(bortezomib), 디설피람(disulfiram), 에피갈로카트신-3-갈레이트(epigallocatchin-3-gallate), 살리노스포라마이드 A(salinosporamide A), 및 카르필조밉(carfilzomib)과 같은 프로테아좀 억제제(proteasome inhibitor)를 포함한다.

상기에 나열된 활성제는 모두 고려된 것이 아니며, 단지 본 발명의 범위 내에서 고려되는 많은 구현예의 예시일 뿐이다. 많은 다른 활성제가 본 발명의 제형으로 투여될 수 있다.

본 발명의 제형은 둘 또는 그 이상의 다른 활성제에 사용될 수 있다. 활성제의 특정 조합은 본 발명의 제형으로 제공될 수 있다. 활성제의 몇몇 조합은 다음을 포함한다: 1) 제1 치료제 류의 제1 약물 및 동일한 치료제 류에서 다른 제2 약물; 2) 제1 치료제 류의 제1 약물 및 다른 치료제 류의 다른 제2 약물; 3) 제1 유형의 생물학적 활성을 갖는 제1 약물 및 동일한 생물학적 활성을 갖는 다른 제2 약물; 및 4) 제1 유형의 생물학적 활성을 갖는 제1 약물 및 제2 유형의 생물학적 활성을 갖는 다른 제2 약물. 활성제의 예시적 조합이 본원에 기재되어 있다.

본 발명의 제형 내에 포함된 활성제는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 개시된 화합물의 유도체를 나타내며, 여기서 활성제는 산 및/또는 염기와 반응하여 이온 결합 쌍을 형성하기 위해 필요한대로 변경될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예시는 예를 들어, 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 화합물의 종래의 비독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 바람직한 비독성 염은 염산, 브롬산, 황산, 설폰산, 설팜산, 인산, 질산과 같은 무기산 및 기타 당업자에게 공지된 것으로부터 유도된 것들을 포함한다. 염은 아미노산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르빈산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄디설폰산, 옥살산, 이세티온산과 같은 유기산, 및 기타 당업자에게 공지된 것으로부터 제조된다. 본 발명과 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 종래의 화학적 방법에 의한 염기성 또는 산성 작용기를 포함하는 활성제를 이용하여 제조될 수 있다. 바람직한 추가 염은 문헌(Remington's pharmaceutical Sciences(17th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1985))에서 찾을 수 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.

본 발명은 또한 활성제를 안정화시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 알킬화된 사이클로덱스트린 및 0.05% 미만의 염소를 포함하는 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 제공하는 단계를 포함하며, 여기서, 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 1mL당 300 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 포함하며; 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물과 활성제가 조합된 수용액에 대해 245 nm 내지 270 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 1 A.U. 미만의 흡광도를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 1 A.U. 미만의 흡광도는 약물 분해제에 기인한다.

본 발명은 또한 활성제를 안정화시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 알킬화된 사이클로덱스트린 및 0.002% 미만의 염소를 포함하는 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 제공하는 단계를 포함하며, 여기서 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 1 mL당 300 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 포함하며; 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물과 활성제가 결합된 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 1　A.U. 미만의 흡광도를 가진다. 일부 구현예에서, 상기 1 A.U. 미만의 흡광도는 약물 분해제에 기인한다.

활성제를 안정화시키는 방법은 하나 이상의 활성제 및 알킬화된 사이클로덱스트린과 500 ppm 미만의 인산염을 포함하는 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 포함하는 조성물이 건조 용액, 습윤 용액, 흡입 가능한 조성물, 비경구적 조성물, 고체 용액, 고체 혼합물, 과립물, 겔, 및 당업자에게 공지된 기타 활성제 조성물로서 존재하도록 수행될 수 있다.

일부 구현예에서, 활성제를 안정화시키는 방법은 하나 이상의 활성제 및 알킬화된 사이클로덱스트린 및 500 ppm 미만의 인산염을 포함하는 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 포함하는 조성물을 80℃의 온도에서 120분 동안 유지한 후, 2% 이하, 1.5% 이하, 1% 이하, 또는 0.5% 이하의 약물 분해제를 제공한다.

일부 구현예에서, 활성제를 안정화시키는 방법은 하나 이상의 활성제 및 알킬화된 사이클로덱스트린 및 500 ppm 미만의 인산염을 포함하는 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 80℃의 온도에서 120분의 기간 동안 유지한 후, 2% 이하, 1.9% 이하, 1.8% 이하, 1.7% 이하, 1.6% 이하, 1.5% 이하, 1.4% 이하, 1.3% 이하, 1.2% 이하, 1.1% 이하, 1% 이하, 0.9% 이하, 0.8% 이하, 0.7% 이하, 0.6% 이하, 0.5% 이하, 0.4% 이하, 0.3% 이하, 0.2% 이하, 또는 0.1% 이하의 염소를 제공한다.

유사하게, 일부 구현예에서, 활성제를 안정화시키는 방법은 하나 이상의 활성제 및 알킬화된 사이클로덱스트린 및 500 ppm 이하의 인산염을 포함하는 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 80℃의 온도에서 120 분 동안 유지한 후, 98% 이상, 98.5% 이상, 99% 이상, 또는 99.5% 이상의 활성제의 활성제 분석을 제공한다.

일부 구현예에서, 안정화시키는 방법은 400 ppm 미만, 300 ppm 미만, 200 ppm 미만, 125 ppm 미만, 100 ppm 미만, 75 ppm 미만, 또는 50 ppm 미만의 인산염 수준과 알킬화된 사이클로덱스트린을 포함하는 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 제공한다.

일부 구현예에서, 안정화시키는 방법은 알킬화된 사이클로덱스트린을 포함하는 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 제공하는데 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 1 cm 경로 길이를 갖는 셀 내 용액의 1mL당 300 mg의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 포함하는 수용액에 대해 245 nm 내지 270 nm 파장에서 UV/vis 분광광도법으로 측정했을 때 0.5　A.U. 이하의 흡광도를 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 0.5 A.U. 이하의 흡광도는 약물 분해제에 기인한다.

일반적으로, 알킬화된 사이클로덱스트린은 활성제를 안정시키기 위해 충분한 양으로 존재한다. 충분한 양은 0.1:1 내지 10:1, 0.5:1 내지 10:1, 0.8:1 내지 10:1, 또는 1:1 내지 5:1(알킬화된 사이클로덱스트린:활성제)의 몰비일 수 있다.

조합 조성물 내 사이클로덱스트린은 이를 함유하는 제형 내에 존재하는 활성제와 같은 다른 물질과 결합할 필요가 없다. 그러나, 사이클로덱스트린이 다른 물질과 결합한다면, 이러한 결합은 포접 복합체화, 이온쌍 형성, 수소결합, 및/또는 반데르 발스 상호작용(Van der Waals interaction)의 결과로 형성될 수 있다.

음이온성 유도체화된 사이클로덱스트린은 산성-이온화 제제(acid-ionizable agent)와 복합체화 되거나 결합할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 산성-이온화 제제는 산의 존재 하에 이온화가 되는 임의의 화합물을 의미한다. 산성-이온화 제제는 산에 노출되거나 산성 매질 내에 위치하는 경우 이온화가 되는 하나 이상의 산 이온화 가능한 작용기를 포함한다. 예시적 산 이온화 가능한 작용기는 1차 아민, 2차 아민, 3차 아민, 4차 아민, 방향성 아민, 불포화 아민, 1차 티올, 2차 티올, 술포늄, 하이드록실, 엔올 및 화학 기술분야의 숙련가에게 알려진 기타 공지의 것들을 포함한다.

포접 복합체물 형성에 대하여 비공유 이온결합에 의해 결합되는 산성-이온화 제제의 정도는 예를 들어, ¹H-NMR, ¹³C-NMR, 또는 원편광 이색성 분광 측정법(circular dichroism)과 같은 방법을 이용하여 분광 광도법으로 그리고 산성-이온화 제제 및 음이온성 유도체화된 사이클로덱스트린에 대한 단계별 용해성 데이터(phase solubility data)를 분석하여 측정될 수 있다. 당업자는 비공유 이온결합 또는 포접 복합체 형성에 의해 발생하는지 여부를 판단하기 위하여 이들 종래의 방법을 이용하여 용액 내에서 발생하는 각 유형의 결합의 양을 계산할 수 있을 것이다. 비공유 이온결합이 포접 복합체 형성 보다 유리한 조건 하에, NMR 또는 원편광 이색성 분광 측정법에 의해 측정된 포접 복합체 형성의 양은 단계별 용해성 데이터가 이러한 조건 하에서 종들간의 상당한 결합을 나타내더라도 감소할 것이며; 또한, 단계별 용해성 데이터로부터 측정된 산 이온화제의 고유의 용해성은 이러한 조건 하에서 예상된 것보다 더 높을 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비공유 이온 결합"은 음이온성 종 및 양이온성 종 사이에서 형성되는 결합을 말한다. 결합은 2개의 종이 함께 염 또는 이온쌍을 형성하는 비공유성이다. 음이온성 유도체화된 사이클로덱스트린은 음이온성 종의 이온쌍을 제공하며 산성-이온화 제제는 양이온성 종의 이온쌍을 제공한다. 음이온성 유도체화된 사이클로덱스트린은 다가이므로, 알킬화된 사이클로덱스트린은 하나 이상의 산성-이온화 제제 또는 양이온성 제제와의 이온쌍을 형성할 수 있다.

본 발명의 액체 제형은 재구성되어 고체 제형으로 전환될 수 있다. 본 발명에 따른 재구성 가능한 고체 조성물은 활성제, 유도체화된 사이클로덱스트린 및 임의로 적어도 하나의 다른 약제학적 부형제를 포함한다. 재구성이 가능한 조성물은 보존되는 액체 제형을 형성하기 위해 수성 액체와 재구성될 수 있다. 본 조성물은 고체 유도체화된 사이클로덱스트린 및 활성제-함유 고체의 혼합물(포접 복합체가 최소 내지 존재하지 않음) 및 임의로 적어도 하나의 고체 약제학적 부형제를 포함할 수 있으므로, 활성제의 상당 부분은 재구성 전 유도체화된 사이클로덱스트린과 복합체화 되지 않는다. 대신에, 본 조성물은 유도체화된 사이클로덱스트린 및 활성제의 고체 혼합물을 포함할 수 있으며, 여기서, 활성제의 상당 부분은 재구성 전 유도체화된 사이클로덱스트린과 복합체화 된다. 재구성 가능한 고체 조성물은 또한 유도체화된 사이클로덱스트린 및 활성제를 포함할 수 있으며, 여기서, 활성제의 실질적으로 전부 또는 적어도 대부분이 유도체화된 사이클로덱스트린과 복합체화 된다.

재구성 가능한 고체 조성물은 하기 방법 중 어느 하나에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 액체 제형이 먼저 제조되고, 그 후 동결건조, 분무 건조, 분무 동결건조, 반용매 침전, 무균성 분무 건조, 초임계 또는 근초임계(near supercritical) 유체를 이용하는 다양한 방법, 또는 기타 재구성되어 고체를 만들기 위해 당업자에게 알려진 방법에 의해 고체가 형성될 수 있다.

본 발명의 제형 내에 포함되는 액체 비히클은 수성 액체 담체 (예를 들어, 물), 수성 알코올, 수성 유기용매, 비수성 액체 담체, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.

본 발명의 제형은 기존의 방부제, 소포제, 산화방지제, 완충제, 산성화제, 알칼리화제, 증량제, 착색제, 복합체화-향상제(complexation-enhancing agent), 동결방지제, 전해질, 글루코스, 유화제, 오일, 가소제, 용해도 향상제, 안정화제, 장성 조절제(tonicity modifier), 조미료, 감미제, 흡착제, 부착방지제, 결합제, 희석제, 직접 압축 부형제, 붕해제, 활주제, 윤활제, 불투명화제, 연마제, 복합체화제(complexing agents), 방향제, 당업자에게 알려진 제형에 사용되기 위한 기타 부형제와 같은 하나 이상의 약제학적 부형제 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "흡착제"는 물리적 또는 화학적(화학흡착) 의미로 표면 위에 다른 분자를 잡고 있을 수 있는 제제를 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 화합물은 예로서 분말화 및 활성화된 숯 및 기타 당업자에게 알려진 물질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알칼리화제"는 생성물의 안정성을 위하여 알칼리성 매질을 제공하는데 사용되는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 화합물은 예로서 암모늄 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 디에탄올아민, 유기 아민 베이스, 알칼리성 아미노산 및 트롤아민 및 기타 당업자에게 알려진 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "산성화제"는 생성물의 안정성을 위하여 산성매질을 제공하는데 사용되는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 화합물은 예로서 아세트산, 산성 아미노산, 시트르산, 푸마르산 및 기타 α-하이드록시산, 염산, 아스코르브산, 인산, 황산, 타르타르산 및 질산 및 기타 당업자에게 알려진 것들을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "부착방지제”는 제조시 타정기(tableting machine) 내의 펀치(punch) 및 다이(die)에 고체 투여 제형 성분이 부착되는 것을 방지하는 제제를 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 화합물은 예로서 스테아르산마그네슘, 탈크, 칼슘 스테아레트, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 수소화 식물성 오일, 미네랄 오일, 스테아르산 및 기타 당업자에게 공지된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "결합제" 고체 투여 제형 내 분말 입자의 접착을 유발하는데 사용되는 물질을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 화합물은 예로서, 아카시아, 알긴산, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리(비닐프롤리딘), 압축성 당, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 액체 글루코스, 메틸셀룰로오스, 포비돈 및 전호화 전분(pregelatinized starch) 및 기타 당업자에게 알려진 물질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

필요한 경우, 결합제는 또한 투여 형태로 포함될 수 있다. 예시적 결합제는 아카시아, 트라가칸트, 젤라틴, 녹말, 메틸 셀룰로오스 및 카복시메틸셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰로오스 물질, 알긴산 및 이들의 염, 폴리에틸렌 글리콜, 구아검, 폴리사카라이드, 벤토나이트, 당, 전화당(invert sugars), 폴록사머(Pluronic™ F68, Pluronic™ F127), 콜라겐, 알부민, 젤라틴, 비수성 용매 내 셀룰로오스, 이들의 조합 및 기타 당업자에게 알려진 것들을 포함한다. 다른 결합제는, 예를 들어, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌 공중합체, 폴리에틸렌 에스테르, 폴리에틸렌 소르비탄 에스테르, 폴리에틸렌 옥사이드, 이들의 조합 및 기타 당업자에게 알려진 물질을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 종래의 방부제는 생균수가 증가하는 속도를 적어도 감소시키기 위해 사용되는 화합물이지만, 생균수를 꾸준히 유지하거나 오염 후 생균수를 감소시킨다. 이러한 화합물은 예로서 염화 벤잘코늄, 염화 벤제토늄, 벤조산, 벤질 알코올, 염화 세틸피리디늄, 클로로부탄, 페놀, 페닐에틸 알코올, 질산 페닐수은, 아세트산 페닐수은, 티메로살, 메타크레솔, 미리스틸감마 염화 피콜리움, 벤조산 칼륨, 소르빈산 칼륨, 벤조산 나트륨, 프로피온산 나트륨, 소르브산, 티몰, 및 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 파라벤 및 기타 당업자에게 알려진 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 몇몇 방부제는 알킬화된 사이클로덱스트린과 상호작용할 수 있으므로 방부제 효과가 감소될 것임을 알 수 있다. 그럼에도 불구하고, 방부제의 선택 및 방부제 및 알킬화된 사이클로덱스트린의 농도를 조절함으로써 적절한 보존 제형을 찾을 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "희석제" 또는 "충전제(filler)"는 액체 또는 고체 투여 형태의 제조시 원하는 규모, 유동 물성, 및 압축 특성을 만들기 위한 충전제로서 사용되는 내부 물질을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 화합물은 예로서 액체 비히클(예를 들어, 물, 알코올, 용매 등), 이염기성 인산칼슘, 카올린(kaolin), 락토오스, 덱스트로오스, 탄산 마그네슘, 수크로오스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 침강성 탄산칼슘, 소르비톨, 및 전분 및 기타 당업자에게 알려진 물질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "직접 압축 부형제"는 압축된 고체 투여 형태로 사용되는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 화합물은 예로서 이염기성 인산칼슘 및 기타 당업자에게 알려진 물질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "산화방지제"는 산화를 방지하고 산화 과정에 의한 제조의 저하를 방지하기 위해 사용되는 제제를 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 화합물은 예로서 아세톤, 메타중아황산칼륨, 아황산칼륨, 아스코르브산, 팔미트산아스코빌, 시트르산, 부틸 하이드록시아니솔, 부틸 하이드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 갈산프로필, 아스코르브산나트륨, 시트르산나트륨, 황산나트륨, 아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 포름알데하이드 설폭실산 나트륨, 티오글리콜산, EDTA, 펜테틴산염, 및 메타중아황산나트륨 및 기타 당업자에게 알려진 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "완충제"는 산 또는 알칼리의 희석 또는 첨가시 pH의 변화에 저항하는데 사용되는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 화합물은 예로서 아세트산, 아세트산 나트륨, 아디프산, 벤조산, 벤조산나트륨, 붕산, 붕산나트륨, 시트르산, 글리신, 말레산, 제일인산나트륨, 제이인산나트륨, 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산, 락트산, 타르타르산, 메타인산칼륨, 인산칼륨, 제일아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 트리스, 타르타르산나트륨 및 무수시트르산나트륨 및 이수화물 및 기타 당업자에게 알려진 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

복합체화-촉진제는 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다. 이러한 제제가 존재하는 경우, 사이클로덱스트린/활성제의 비율이 변할 수 있다. 복합체화-촉진제는 활성제와 사이클로덱스트린의 복합체화를 촉진시키는 화합물이다. 바람직한 복합체화-촉진제는 하나 이상의 약리학적으로 비활성인 수용성 중합체, 하이드록시산, 및 특정 제제와 사이클로덱스트린의 복합체화를 촉진시키기 위하여 일반적으로 보존된 제형으로 사용되는 기타 다른 유기 화합물을 포함한다.

친수성 중합체는 CD-기반의 방부제를 포함하는 제형의 성능을 향상시키기 위하여 복합체화-촉진제, 용해성-개선제 및/또는 수분 활성 감소제로서 사용될 수 있다. Loftsson은 사이클로덱스트린의 성능 및 특성을 향상시키기 위해 사이클로덱스트린(비유도성 또는 유도성)과 혼합하기에 바람직한 많은 중합체를 개시하였다. 바람직한 중합체는 문헌(Pharmazie 56:746 (2001); Int. J. Pharm. 212:29 (2001); Cyclodextrin: From Basic Research to Market, 10th Int'l Cyclodextrin Symposium, Ann Arbor, MI, US, May　21-24, p. 10-15 (2000); PCT Int'l Pub. No. WO 99/42111; Pharmazie 53:733 (1998); Pharm. Technol. Eur. 9:26 (1997); J. Pharm. Sci. 85:1017 (1996); European Patent Appl. No. 0 579 435; Proc. of the 9th Int'l Symposium on Cyclodextrins, Santiago de Comostela, ES, May 31-June 3, 1998, pp. 261-264 (1999); S.T.P. Pharma Sciences 9:237 (1999); Amer. Chem. Soc. Symposium Series 737 (Polysaccharide Applications):24-45 (1999); Pharma. Res. 15:1696 (1998); Drug Dev. Ind. Pharm. 24:365 (1998); Int. J. Pharm. 163:115 (1998); Book of Abstracts, 216th Amer. Chem. Soc. Nat'l Meeting, Boston, Aug. 23-27 CELL-016 (1998); J. Controlled Release 44:95 (1997); Pharm. Res. (1997) 14(11), S203; Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 37:1199 (1996); Proc. of the 23rd Int'l Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials 453-454 (1996); Drug Dev. Ind. Pharm. 22:401 (1996); Proc. of the 8th Int'l Symposium on Cyclodextrins, Budapest, HU, Mar. 31-Apr. 2, 1996, pp. 373-376 (1996); Pharma. Sci. 2:277 (1996); Eur. J. Pharm. Sci. 4S:S144 (1996); 3rd Eur. Congress of Pharma. Sci. Edinburgh, Scotland, UK September 15-17, 1996; Pharmazie 51:39 (1996); Eur. J. Pharm. Sci. 4S:S143 (1996); U.S. Patents Nos. 5,472,954 and 5,324,718; Int. J. Pharm. 126:73 (1995); Abstracts of Papers of the Amer. Chem. Soc. 209:33-CELL (1995); Eur. J. Pharm. Sci. 2:297 (1994); Pharm. Res. 11:S225 (1994); Int. J. Pharm. 104:181 (1994); 및 Int. J. Pharm. 110:169 (1994))에 개시되어 있으며 전체 개시내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.

다른 적합한 중합체는 약제학적 제제의 분야에서 일반적으로 사용되는 잘 알려진 부형제이며 이는 예를 들어, 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., pp. 291-294, A.R. Gennaro (editor), Mack Publishing Co., Easton, PA (1990); A. Martin et al., Physical Pharmacy. Physical Chemical Principles in Pharmaceutical Sciences, 3d ed., pp. 592-638 (Lea & Febinger, Philadelphia, PA (1983); A.T. Florence et al., Physicochemical Principles of Pharmacy, 2d ed., pp. 281-334, MacMillan Press, London, UK (1988))에 포함되며 그 개시내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 또한 다른 적합한 중합체는 수용성 천연 중합체, 수용성 반-합성 중합체(셀룰로오스의 수용성 유도체와 같은) 및 수용성 합성 중합체를 포함한다. 천연 중합체는 이눌린, 펙틴, 알긴 유도체(예를 들어 알긴산나트륨) 및 아가와 같은 다당류, 및 카제인 및 젤라틴과 같은 폴리펩티드를 포함한다. 반-합성 중합체는 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 이들의 혼합 에테르 및 하이드록시에틸-에틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필에틸셀룰로오스와 같은 다른 혼합 에테르와 같은 셀룰로오스 유도체, 프탈산 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 카복시메틸셀룰로오스 및 이의 염, 특히 카복시메틸셀룰로오스 나트륨을 포함한다. 합성 중합체는 폴리옥시에틸렌 유도체(폴리에틸렌 글리콜) 및 폴리비닐 유도체(폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 및 설폰산 폴리스티렌) 및 다양한 아크릴산의 공중합체(예를 들어 카보머)를 포함한다. 여기서 지목되지 않은 수용성, 약제학적 수용성 및 약리학적 비활성의 기준을 만족하는 다른 천연, 반-합성 및 합성 중합체는 유사하게 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.

본원에 사용된 바와 같이, 방향제는 검출 가능한 아로마(aroma), 냄새(odor) 또는 향기(scent)를 생성하는 비교적 휘발성 물질 또는 물질의 조합이다. 예시적 방향제는 일반적으로 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 안전하다고 받아들여지는 것을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "활주제"는 고체 물질의 유동성을 촉진시키기 위해 고체 투여 제형으로 사용되는 제제를 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 화합물은 예로서 콜로이드 실리카, 옥수수 전분, 탈크, 규산칼슘, 규산마그네슘, 콜로이드 규소, 제삼인산칼슘, 실리콘 하이드로겔(silicon hydrogel) 및 기타 당업자에게 알려진 물질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "윤활제"는 압축 동안의 마찰을 줄이기 위해 고체 투여 제형으로 사용되는 물질을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 화합물은 예로서 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌글리콜, 탈크, 미네랄 오일, 스테아르산, 및 스테아르산아연 및 기타 당업자에게 알려진 물질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "불투명화제"는 코팅을 불투명하게 하는데 사용되는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 불투명화제는 단독으로 또는 착색제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 예로서 이산화티타늄, 탈크 및 기타 당업자에게 알려진 물질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "연마제"는 고체 투여 형태에 빛나는 광택을 부여하는데 사용되는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 화합물은 예로서 카나우바 왁스, 백랍 및 기타 당업자에게 알려진 물질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "붕해제"는 고체 물질을 더욱 쉽게 분산되거나 또는 용해되는 더 작은 입자로 분열되도록 촉진하기 위해 고체 투여 형태로 사용되는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 예시적 붕해제는 예로서, 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 및 이들의 전호화 및 및 변형 전분, 감미제, 점토, 벤토나이트, 미세결정질 셀룰로오스(예를 들어, Avicel^®), 카복시메틸셀룰로오스 칼슘, 크로스카멜로스 나트륨, 알긴산, 알긴산나트륨, 셀룰로오스 폴라크릴린 칼륨(예를 들어, Amberlite^®), 알긴산염, 전분 글리콜산 나트륨, 검, 아가, 구아, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴, 트라가칸트, 크로스포비돈 및 기타 당업자에게 알려진 물질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "안정화제"는 제제의 치료 활성을 감소시키는 물리적, 화학적, 또는 생화학적 공정에 대해 치료제를 안정화시키는데 사용되는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 바람직한 안정화제는 예로서 알부민, 시알산, 크레아티닌, 글리신 및 다른 아미노산, 나이아신아미드, 아세틸트립토폰산 나트륨, 산화아연, 수크로오스, 글루코오스, 락토오스, 소르비톨, 만니톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 카프릴산 나트륨 및 사카린 나트륨 및 기타 당업자에게 알려진 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

원에 사용된 바와 같이, 용어 "장성 조절제"는 액체 제형의 긴장성을 조절하는데 사용될 수 있는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 바람직한 장성 조절제는 글리세린, 락토오스, 만니톨, 덱스트로오스, 염화나트륨, 황산나트륨, 소르비톨, 트레할로스 및 기타 당업자에게 알려진 것들을 포함한다. 일부 구현예에서, 액체 제형의 긴장성은 혈액 또는 혈장의 긴장성은 근사하다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "소포제"는 액체 제형의 표면에 형성되는 거품을 방지하거나 양을 감소시키는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 바람직한 소포제는 디메치콘, 시메치콘, 옥톡시놀 및 기타 당업자에게 알려진 것들을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "증량제"는 동결건조시 제형의 고체 생성물의 규모를 증가시키거나 특성 조절을 돕는데 사용되는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 화합물은 예로서 덱스트란, 트레할로오스, 수크로오스, 폴리비닐프롤리돈, 락토오스, 이노시톨, 소르비톨, 디메틸솔폭시드, 글리세롤, 알부민, 락토바이온산칼슘, 및 기타 당업자에게 알려진 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "동결방지제"는 동결건조 중 물리적 또는 화학적 분해로부터 활성 치료제를 보호하는데 사용되는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 화합물은 예로서 디메틸 설폭사이드, 글리세롤, 트레할로오스, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 기타 당업자에게 알려진 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유화제(emulsifier 또는 "emulsifying agent)"는 외상(external phase) 내에서 내부상(internal phase)의 액적을 안정화시키기 위한 목적으로 에멀젼의 하나 이상의 상(phase) 성분에 추가되는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 화합물은 예로서 레시틴, 폴리옥실에틸렌-폴리옥시프로필렌 에테르, 폴리옥실에틸렌-소르비탄 모노라우레이트, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르, 스테아릴 알코올, 틸옥사폴, 트라가칸트, 잔탄검, 아카시아, 아가, 알긴산, 알긴산나트륨, 벤토나이트, 카보머, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 콜레스테롤, 젤라틴, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 옥톡시놀, 올레일 알코올, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 라우릴 황산 나트륨, 및 기타 당업자에게 알려진 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

용해성 개선제는 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다. 용해성 개선제는 액체 제형일 때 활성제의 용해성을 증가시키는 화합물이다. 이러한 제제가 존재하는 경우, 사이클로덱스트린/활성제의 비율은 변할 수 있다. 바람직한 용해성 개선제는 하나 이상의 유기 용매, 세제, 비누, 계면활성제 및 특정 제제의 용해성을 개선시키기 위해 비경구 제형에 일반적으로 사용되는 기타 유기 화합물을 포함한다.

바람직한 유기 용매는, 예를 들어, 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴록소머, 및 기타 당업자에게 알려진 것들을 포함한다.

본 발명의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 포함하는 제형은 오일(예를 들어, 고정유, 땅콩유, 참기름, 면실유, 옥수수유, 올리브유 등), 지방산 (예를 들어, 올레산, 스테아르산, 이소스테아르산 등), 지방산 에스테르 (예를 들어, 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트 등), 지방산 글리세라이드, 아세틸화된 지방산 글리세라이드, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 포함하는 제형은 또한 알코올(예를 들어, 에탄올, 이소-프로판올, 헥사데실 알코올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 등), 글리세롤 케탈 (예를 들어, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올 등), 에테르(예를 들어, 폴리(에틸렌 글리콜) 450 등), 석유 탄화수소(예를 들어, 미네랄 오일, 페트롤라툼(petrolatum) 등), 물, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.

약제학적 제제의 기술 분야에서 사용되는 화합물은 일반적으로 다양한 작용 또는 목적을 제공하는 것으로 이해된다. 따라서, 본원에 기재된 화합물이 본원에서 단지 한번 언급되거나 또는 하나 이상의 용어를 정의하는데 사용된다면, 이의 목적 또는 작용은 단지 기재된 목적 또는 작용에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.

본 발명의 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 포함하는 제형은 또한 생물학적 염(들), 염화나트륨, 염화칼륨, 및 기타 다른 전해질을 포함할 수 있다.

몇몇 활성제가 산화 분해(oxidative degradation)의 대상이므로, 본 발명에 따른 액체 제형은 실질적으로 무산소(oxygen-free)일 수 있다. 예를 들어, 액체 제형을 함유하는 용기의 상부 공간은 불활성 기체(예를 들어, 질소, 아르곤, 이산화탄소 등)로 이 상부 공간을 퍼지(purge)하거나 액체 제형을 통해 불활성 기체를 버블링(bubbling)함으로써 무산소, 실질적으로 무산소, 또는 감소된 산소상태를 만들 수 있다. 장기 보존을 위하여, 산화 분해되는 활성제를 포함하는 액체 제형은 무산소 또는 산소가 감소된 환경에 보관할 수 있다. 제형으로부터 산소를 제거하는 것은 호기성 미생물에 대해 제형의 보존을 향상시킬 수 있는 반면; 제형에 산소를 추가하는 것은 혐기성 미생물에 대해 보존을 향상시킬 것이다.

문구 "약제학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 합리적인 이익/위험 비율에 비례하여 과잉의 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제점 또는 복잡함 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 포유동물, 예를 들어, 고양이, 개, 마우스, 기니피그, 말, 소, 양, 비인간 및 인간과 같은 온혈 동물을 의미한다.

본 발명의 제형은 유효량으로 존재하는 활성제를 포함할 것이다. 용어 "유효량(effective amount)"은 필요하거나 원하는 반응을 이끌어내는데 충분한 활성제의 양(amount) 또는 양(quantity), 또는 다른 말로, 대상체에게 투여될 때 주목할만한 생물학적 반응을 이끌어내는데 충분한 양을 나타낸다.

본 발명의 조성물은 재구성가능한 고형물, 정제, 캡슐제, 알약, 트로키제, 패치, 삼투압 장치, 스틱, 좌약, 임플란트, 검, 발포성 조성물, 주사 가능한 액체, 점안액 또는 비강용 용액 또는 흡입 분말 또는 용액과 같은 투여 형태의 제형으로 존재할 수 있다.

본 발명은 또한 하나 이상의 활성제 및 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 포함하는 액체 제형을 제조하는 방법을 제공하며, 여기서, 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 알킬화된 사이클로덱스트린 및 500 ppm 이하의 인산염을 포함한다. 제1 방법은 하기의 단계를 포함한다: 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 포함하는 제1 수용액을 형성하는 단계; 하나 이상의 활성제를 포함하는 제2 용액 또는 현탁액을 형성하는 단계; 제1 및 제2 용액을 혼합하여 액체 제형을 형성하는 단계. 유사한 제2 방법은 제2 용액의 형성 없이 바로 제1 용액에 하나 이상의 활성제를 첨가하는 단계를 포함한다. 제3 방법은 하나 이상의 활성제를 포함하는 용액/현탁액에 바로 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 첨가하는 단계를 포함한다. 제4 방법은 분말 또는 미립자성 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물에 하나 이상의 활성제를 포함하는 용액을 첨가하는 단계를 포함한다. 제5 방법은 분말 또는 미립자성 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물에 바로 하나 이상의 활성제를 첨가하는 단계, 및 제2 용액에 얻어진 혼합물을 첨가하는 단계를 포함한다. 제6 방법은 상기 방법 중 어느 것에 의하여 액체 제형을 제조하는 단계 및 그 후 동결건조, 분무 건조, 무균성 분무 건조, 분무-동결-건조, 반용매 침전, 초임계 또는 근초임계 유체를 이용한 공정, 또는 재구성을 위한 분말을 만들기 위해 당업자에게 공지된 또다른 방법으로 고형 물질을 분리하는 단계를 포함한다.

액체 제형을 제조하는 방법의 특정 구현예는 다음을 포함한다: 1) 방법은 0.1 μm 이상의 기공 크기를 갖는 여과 매질을 이용하여 제형을 살균 여과하는 단계를 추가로 포함한다; 2) 액체 제형은 방사선 조사(irradiation) 또는 고압살균(autoclaving)에 의해 멸균된다; 3) 방법은 용액으로부터 고체를 분리하는 단계를 추가로 포함한다; 4) 이 용액은 질소 또는 아르곤 또는 다른 약제학적으로 허용되는 불활성 기체로 퍼지되어 용액 내에 용해되거나 용액과 표면 접촉하는 산소의 상당 부분이 제거되도록 한다.

본 발명은 또한 하나 이상의 활성제, 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물 및 임의로 하나 이상의 다른 약제학적 부형제를 포함하는 재구성가능한 고형의 약제학적 조성물을 제공한다. 본 조성물이 액체 제형을 형성하기 위해 수성 액체와 재구성되는 경우, 주사, 주입에 의해, 국소적으로, 흡입에 의해 또는 경구적으로 대상체에 투여될 수 있다.

재구성 가능한 고형의 약제학적 조성물의 일부 구현예는 다음을 포함한다: 1) 약제학적 조성물은 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물 및 하나 이상의 활성제 및 임의로 하나 이상의 고형의 약제학적 부형제를 포함하는 고형물의 혼합물을 포함하여, 활성제의 상당 부분이 재구성 전 알킬화된 사이클로덱스트린과 복합체화 되지 않고/않거나, 2) 조성물은 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물 및 하나 이상의 활성제의 고체 혼합물을 포함하는데, 여기서 하나 이상의 활성제의 상당 부분은 재구성 전 알킬화된 사이클로덱스트린과 복합체화 된다.

본 발명의 조성물은 약제학적 투여 형태, 약제학적 조성물 또는 기타 물질의 조합으로 사용될 수 있다. 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 또한 분석 시약, 식품 및 화장품 보조제 및/또는 첨가제, 및 환경적 세정제로서 유용하지만 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 설명 및 하기 실시예를 고려하여, 당업자는 과도한 실험 없이 본 발명에서 주장하는 바를 수행할 수 있을 것이다. 전술한 것은 본 발명에 따른 분자, 조성물, 및 제형의 제조를 위한 특정 과정을 상세히 설명하는 하기 실시예를 참조하여 더욱 잘 이해될 것이다. 이들 실시예에 대한 모든 참조는 설명을 목적으로 한다. 하기 실시예는 완전한 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 본 발명에 의해 시도되는 많은 구현예 중 오직 일부만을 나타내는 것으로 간주되어야 한다.

실시예

[실시예 1] SBE_6.6-β-CD 합성

다음과 같은 절차에 따라, 즉, 알칼리 수성 매질 중 β-사이클로덱스트린을 SBE 전구체로 이용하여 SBE_6.6-β-CD를 형성함으로써 SBE_6.6-β-CD 조성물을 제조한다. 수산화나트륨 수용액은 433 kg의 물에 61.8 kg의 수산화나트륨을 가하여 12.5% w/w 용액으로 제조된다. 30 내지 60분에 걸쳐 270 kg의 β-CD의 첨가를 시작하기 전, 반응기 내용물을 40℃ 내지 50℃로 가열한다. 30 내지 60분에 걸쳐 259 kg의 1,4-부탄 술톤을 첨가하기 전, 반응 온도를 65℃ 내지 95℃로 조정한다. 다음 6시간 동안 용액의 pH를 수산화나트륨 수용액을 사용하여 9 이상으로 유지한다. 반응 후 20% 용액으로서 추가 13.5 kg의 수산화나트륨을 반응에 첨가한다. 내용물은 1,4-부탄 술톤의 잔류 수준이 충분히 낮아질 때까지 70℃ 내지 80℃를 유지한다. 내용물을 30℃ 미만으로 냉각시키고, 염산 수용액을 이용하여 반응 용액의 pH를 6.5-7.5로 조정한다. 이 과정을 통해 350 내지 450 kg의 SAE-CD를 생성한다.

[실시예 2] SBE_6.6-β-CD 정용여과 및 한외여과

실시예 1의 SBE_6.6-β-CD는 하기 절차에 의해 정제된다. 반응 용액을 800 kg의 물로 희석하였다. 용액을 옮기고 500 kg의 물로 추가 희석한다. 정용여과는 적어도 750 ft²의 막 면적(membrane area)을 가지며 회수된 시료가 25 ppm 이하의 염화나트륨을 포함할 때까지 일정한 용액 부피(± 1%)를 유지하는 1000 MWCO 나선형(spiral wound) 재생 셀룰로오스 막을 사용하는 Millipore Helicon 자동 한외여과 시스템을 사용하여 개시된다. 용액은 적절한 용액 질량이 달성될 때까지 한외여과에 의해 농축된다.

[실시예 3] 다단계 세척 및 침지 공정을 사용한 활성탄의 정제

제1 탱크 및 제2 탱크 각각에 약 500 L의 물 및 38 kg의 SHIRASAGI® DC32 과립 활성탄을 충전하고 60 내지 80 rpm으로 교반한다. 물이 탱크로부터 배출되는 동안 추가의 물이 충전되고 배출된 물의 전도도가 측정된다. 탄소는 약 6 내지 12시간 후 전도도가 10 μS/cm 이하가 될 때까지 계속해서 세척된다. 원하는 전도도 수준에 도달하면, 탱크로부터 물이 배수되고 탱크 내용물(탄소/물 슬러리)이 제1 컬럼과 제2 컬럼에 충전된다.

제1 컬럼과 제2 컬럼을 충전할 때, 컬럼은 상부에서 하부로 정제수로 채워진다. 가득 차면, 이어서, 물은 30 내지 45분 동안 컬럼에 유지된다. 이어서, 정제수는 각 컬럼의 상부로부터 유동하고 하부로부터 배수된다. 30분 동안 계속 플러싱한 후, 물의 유동이 중단되고 컬럼으로부터 물이 배수된다

다음으로, 컬럼의 하부로부터 충전함으로써 컬럼 각각을 약 250-300 L의 부분적으로 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 용액으로 채운다. 용액을 약 40-50 rpm으로 교반하면서 실온에서 컬럼에 침진시킨다. 2시간 후, 부분적으로 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 용액을 컬럼으로부터 배수하고 버린다. 이어서, 컬럼은 30분 동안 컬럼 상단으로부터 정제수로 플러싱된다. 이어서, 물은 컬럼으로부터 배수된다.

다음으로, 컬럼의 하부로부터 상부까지 정제수를 각각 컬럼에 채우고 30분 동안 방치하고 물을 배수한다. 이어서, 정제수를 컬럼 상부로 충전하고 하부로부터 배수되도록 한다. 이 플러싱을 적어도 1시간 동안 계속하고 배수된 물의 전도도를 측정한다. 10 μS/cm 이하의 전도도에 도달할 때까지 이 과정을 반복한다. 원하는 전도도에 도달하면 컬럼을 정제수로 충전하고 탄소를 실시예 4에 기술된 바와 같이 최종 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 용액의 제조에 사용할 준비가 된다.

[실시예 4] 본 발명의 SBE_6.6-β-CD 탄소 처리

실시예 2의 정용여과 및 한외여과 후에, SBE_6.6-β-CD는 하기 절차에 의해 정제된다. 컬럼에 32 kg(약 11-12 중량%(11.8-12 중량%)의 β-사이클로덱스트린의 출발량)의 SHIRASAGI^® DC32 과립 활성탄을 충전하고 실시예 3에서 본원에 설명된 절차를 사용하여 제조한다. 활성탄에 대한 SBE_6.6-β-CD의 비는 약 8.4:1 내지 8.5:1(약 8.44:1)이다. 일단 세척되면, 반응 용액은 제1 처리 사이클을 완료하기 위해 적어도 2시간 동안 탄소를 통과(재순환)된다.

제2 컬럼에 32 kg(약 11-12 중량%의 β-사이클로덱스트린의 출발량)의 SHIRASAGI^® DC32 과립 활성탄을 충전하고 실시예 3에서 본원에 설명된 절차를 사용하여 제조한다. 일단 세척되면, 반응 용액은 제2 처리 사이클을 완료하기 위해 적어도 2시간 동안 탄소를 통과된다.

[실시예 5] SBE_6.6-β-CD 농도 및 단리

실시예 4에서 제조된 탄소-처리된 SBE_6.6-β-CD 용액을 하기 절차를 사용하여 농축 및 단리한다: SBE_6.6-β-CD 용액을 0.65　μm 및 0.22　μm 필터를 통해 여과한 다음, SBE_6.6-β-CD 농도가 50% w/w인 용액이 될 때까지 70 rpm 내지 100　rpm에서 교반하면서 65℃ 내지 72℃의 온도에서 -0.6 bar 내지 -0.7　bar의 감압에서 농축시킨다. 농축된 용액을 60℃ 미만으로 냉각시킨 다음, 0.65 μm 및 0.22 μm 필터를 통해 여과시킨다. 이어서, 여과된 용액을 170℃의 입구 온도, 20 bar의 초기 압력, 및 각각 125℃, 105℃, 및 100℃의 설정값을 갖는 챔버 1-3에서 유동화된 분무 건조기(fluidized spray dryer; FSD) 시스템을 사용하여 분무 건조시킨다.

[실시예 6] SBE_6.6-β-CD 비교 탄소 처리

예시적인 SBE_6.6-β-CD는 하기 절차에 의해 정제된 탄소이다: 컬럼을 32 kg(실시예 5에서 약 11-12 중량%(11.8-12 중량%)의 β-사이클로덱스트린의 출발량)의 Shirasagi^® DC32 과립 활성탄으로 충전하고 세척 시료가 실질적으로 일정한 전도도를 가질 때까지 물로 철저히 세척한다. 일단 세척되면 반응 용액은 적어도 2시간 동안 탄소를 통과시켰다.

[실시예 7] SBE_6.6-β-CD 비교 탄소 처리

예시적인 SBE_6.6-β-CD는 하기 절차에 의해 정제된 탄소이다: 컬럼을 32 kg(약 11-12 중량%(11.8-12 중량%)의 β-사이클로덱스트린의 출발량)의 SHIRASAGI® DC32 과립 활성탄으로 충전하고 세척 샘플이 일정한 전도도를 가질 때까지 물로 철저히 세척한다. 활성탄에 대한 SBE_6.6-β-CD의 비율은 약 8.4:1 내지 8.5:1(약 8.44:1)이다. 일단 세척되면 반응 용액은 적어도 2시간 동안 탄소를 통과(재순환)시켜 제1 처리 사이클을 완료한다.

제2 컬럼을 32 kg(약 11-12 중량%의 β-사이클로덱스트린의 출발량)의 SHIRASAGI® DC32 과립 활성탄으로 충전하고 세척 샘플이 일정한 전도도를 가질 때까지 물로 철저히 세척한다. 일단 세척되면 반응 용액은 적어도 2시간 동안 탄소를 통과시켜 제2 처리 사이클을 완료한다.

제2 처리 사이클 후, SBE_6.6-β-CD는 이온 크로마토그래피를 사용하여 분석하여 염소 농도를 결정할 수 있다.

[실시예 8] SBE_6.6-β-CD 비교 탄소 처리

예시적인 SBE_6.6-β-CD는 하기 절차에 의해 정제된 탄소이다: 컬럼을 32 kg(약 11-12 중량%(11.8-12 중량%)의 β-사이클로덱스트린의 출발량)의 SHIRASAGI® DC32 과립 활성탄으로 충전하고 세척 샘플의 전도도 수준이 10 μS/cm 미만이 될 때까지 물로 철저히 세척한다. 전도도는 이온 크로마토그래피(4.0 X 250 mm USP 패킹 L50 또는 이와 유사한 메탄올/물(1:9) 중 4 mM 중탄산나트륨의 이동상, 유속 1 mL/min, 샘플 부피 20 μL 및 실행 시간 10분, 25℃)를 사용하여 결정된다.

SBE6.6-β-CD 대 활성탄의 비율은약 8.4:1 내지 8.5:1(약 8.44:1)이다. 일단 세척되면 반응 용액은 적어도 2시간 동안 탄소를 통과(재순환)시켜 제1 처리 사이클을 완료한다.

제2 컬럼을 32 kg(약 11-12 중량%의 β-사이클로덱스트린의 출발량)의 SHIRASAGI® DC32 과립 활성탄으로 충전하고 세척 샘플의 전도도 수준이 10 μS/cm 미만이 될 때까지 물로 철저히 세척한다(이온 크로마토그래피 (4.0 X 250 mm USP 패킹 L50 또는 이와 유사한 메탄올/물(1:9) 중 4 mM 중탄산나트륨의 이동상, 유속 1 mL/min, 샘플 부피 20 μL 및 실행 시간 10분, 25℃)로 측정). 일단 세척되면 반응 용액은 적어도 2시간 동안 탄소를 통과시켜 제2 처리 사이클을 완료한다.

제2 처리 사이클 후, SBE6.6-β-CD는 염소 농도를 결정하기 위해 이온 크로마토그래피를 사용하여 분석될 수 있다.

[실시예 9] SBE_6.6-β-CD 비교 탄소 처리

예시적인 SBE_6.6-β-CD는 하기 절차에 의해 정제된 탄소이다: 제1 컬럼 및 제2 컬럼을 역류(하부에서 상부로) 방향으로 정제수로 채워진 32 kg(약 11-12 중량%(11.8-12 중량%)의 알킬화된 사이클로덱스트린의 출발량)의 SHIRASAGI® DC32 과립 활성탄으로 충전되고 방치된다. 30분 후, 컬럼에서 물이 배출된다. 제1 컬럼 및 제2 컬럼은 두 번째로 정제수를 역류(하부에서 상부로) 방향으로 채우고 방치한다. 30분 후, 컬럼에서 물이 배출된다. 제1 컬럼 및 제2 컬럼은 세 번째로 정제수를 역류(하부에서 상부로) 방향으로 채우고 방치한다. 30분 후, 컬럼에서 물이 배출된다.

다음으로, 제1 컬럼 및 제2 컬럼은 정제수를 역류 방향으로 채우고 방치한다. 4시간 후, 정제수는 3시간 동안 제1 컬럼에서 약 100 리터/시간, 제2 컬럼에서 약 300 리터/시간의 유동으로 역류 방향으로 컬럼을 통과시킨다.

다음으로, 정제수는 제1 컬럼 및 제2 컬럼을 통해 병류 방향으로 통과시킨다. 약 1,000 리터의 정제수 후에, 물의 전도도를 측정한다. 측정된 전도도가 10 μS/cm 미만이면, 세척 공정이 완료된 것으로 간주된다.

측정된 전도도가 10μS/cm 초과이면, 추가 세척 절차를 따른다. 먼저, 물이 제1 컬럼 및 제2 컬럼에서 배출된다. 다음으로, 제1 컬럼 및 제2 컬럼을 정제수로 역류 방향으로 채우고 방치한다. 2시간 후, 정제수는 2시간 동안 제1 컬럼에서 약 100 리터/시간, 제2 컬럼에서 약 300 리터/시간의 유동으로 역류 방향으로 컬럼을 통과시킨다. 이어서, 정제수는 제1 컬럼 및 제2 컬럼을 통해 병류 방향으로 통과시킨다. 약 1,000 리터의 정제수 후, 물의 전도도를 측정한다. 측정된 전도도가 10 μS/cm 미만이면, 세척 공정이 완료된 것으로 간주된다. 측정된 전도도가 10 μS/cm 초과이면, 측정된 전도도가 10 μS/cm 미만일 때까지 이 단락의 단계를 반복한다.

[실시예 9] 처리에 의한 불순물 측정

반응 후처리 후, 한외여과 후, 탄소 처리 후, 농축 후, 최종 생성물인 SBE^6.6-β-CD 샘플은 Shimadzu Prominence 20A HPLC 기기 및 코로나(ESA Bioscience) 하전 에어로졸 검출기를 사용하는 ZIC® pHILIC 컬럼(150 x 4.6 mm, 5 μm, 200 A, PEEK Merck SeQuant^TM SN 1479)을 사용하여 분리, 식별 및 정량화된다. 100 mM 포름산암모늄(4.6으로 pH 조정), 메탄올, 2-프로판올, 및 아세토니트릴 15/5/20/65 (A)의 용액과 30 mM 포름산암모늄(4.6으로 pH 조정), 메탄올, 2-프로판올, 및 아세토니트릴 65/5/20/10 (B)의 용액을 사용하여 구배 이동상 방법을 수행한다. Captisol®의 샘플 용액은 HPLC 등급 아세토니트릴/물에서 대략 40 mg/mL의 농도로 제조되고 불순물 사양 한계에서 아세토니트릴/물 중 알려진 농도의 4-하이드록시부탄-1-설폰산, 이나트륨 비스 (4-설포부틸) 에테르, 염소, 나트륨, 인산염, 이산화규소 및 β-사이클로덱스트린의 제조된 참조 용액과 비교하여 분석된다. 검증 연구는 이 방법이 구체적이고 불순물 사양 범위에서 선형이며 정확하고 안정적임을 나타내었다. 사용된 구배는 다음 표에 나타낸다.

[실시예 10] 염소 농도 측정

반응 후처리 후, 한외여과 후, 탄소 처리 후, 농축 후 및 최종 생성물로서의 SBE_6.6-β-CD 샘플을 코로나(ESA Bioscience) 하전 에어로졸 검출기를 사용하거나 이온 크로마토그래피를 사용하여 분석한다.

[실시예 11] 염소 농도 측정

실시예 3 및 6-9와 유사한 탄소 처리 방법을 사용하여 SBE_6.6-β-CD샘플을 제조하고 염소 수준을 측정했다(도 1). 배치 HE00083-HE00096은 실시예 3의 방법과 유사한 탄소 처리 방법을 사용하여 제조된 반면, 도시된 다른 배치는 실시예 6-9의 탄소 처리 방법을 사용하여 제조되었다. 결과는 실시예 3과 유사한 탄소 처리 방법을 사용하여 제조된 배치가 모두 실시예 6-9의 탄소 처리 방법을 사용하여 제조된 배치와 비교하여 상당히 개선된 염소 수준을 갖는다는 것을 나타낸다. HE00083 이후에 생산된 모든 배치는 아래 표에 나타낸 바와 같이 0.05% (w/w) 미만의 염소를 갖는다.

염소 함량

결론

이들 실시예들은 본 발명의 가능한 구현예를 설명한다. 본 발명의 다양한 구현예가 상기에 설명되지만, 이는 단지 예로서 제시되는 것이며, 제한이 아닌 것으로 이해되어야 할 것이다. 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않는 형태 및 구체적 사항의 다양한 변화가 가능하다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기에 개시된 예시적 구현예 중 어느 것으로부터 제한되지 않으며 오직 하기의 청구범위 및 그 등가물에 따라 정의되어야 한다.

요약 및 초록 부분이 아닌 발명의 상세한 설명이 청구범위를 설명하기 위해 사용된 것으로 이해되어야 한다. 요약 및 초록 부분은 발명자(들)에 의해 고려될 수 있는 본 발명의 하나 이상이지만 모든 예시적 구현예를 설명하는 것은 아니며, 따라서 이는 어떠한 방식으로든지 본 발명 및 첨부된 청구범위를 제한하지 않는다.

본원에 기재된 모든 다양한 양태, 구현예 및 조건들은 임의의 그리고 모든 변형에서 조합될 수 있다.

학술지 논문 또는 초록, 공개된 또는 상응하는 미국 또는 외국 특허출원, 허여된 또는 외국 특허, 또는 기타 문서를 포함하는, 여기에 인용된 모든 문서는 인용된 문서에 제시되는 모든 데이터, 표, 도면 및 텍스트를 포함하여 각각 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.

Claims

알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은
(a) 사이클로덱스트린을 알킬화제화 혼합하여 알킬화된 사이클로덱스트린을 포함하는 반응 환경을 형성하는 단계;
(b) 하나 이상의 분리공정을 수행하여 알킬화된 사이클로덱스트린을 포함하는 부분적으로 정제된 용액을 형성하는 단계;
(c) 알킬화된 사이클로덱스트린을 포함하는 부분적으로 정제된 용액의 일부를 탄소에 첨가하고 탄소를 부분적으로 정제된 용액에 침지하고 용액을 용출하고 폐기하는 것을 포함하는 탄소 세척 공정에 활성탄을 적용하는 단계를 포함하여 활성탄을 제조하는 단계; 및
(d) 나머지 부분적으로 정제된 용액을 단계(c)에서 제조된 활성탄으로 처리하여 최종 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 생성하는 단계를 포함하는 방법.
제1항에 있어서,
하나 이상의 분리 공정은 한외여과, 정용여과, 원심분리, 추출, 용매 침전, 또는 투석인, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
단계(c)의 상기 활성탄을 먼저 탄소에 물을 첨가하고 물을 용출시키는 초기 세척 공정에 적용하고, 여기서, 용출된 세척수는 10 μS/cm 이하의 잔류 전도도를 갖는, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
용출된 세척수의 잔류 전도도는 8 μS 이하인, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
용출된 세척수의 잔류 전도도는 6 μS 이하인, 방법.
제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
초기 탄소 세척 공정은 약 6시간 동안 수행되는, 방법.
제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
초기 탄소 세척 공정은 약 12시간 동안 수행되는, 방법.
제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
(c)의 활성탄은 상기 초기 탄소 세척 공정 후 탄소 위로 물을 유동시키는 것을 포함하는 세척 공정에 추가로 적용되는 것인, 방법.
제8항에 있어서,
상기 물은 적어도 30분 동안 탄소 위로 유동하는, 방법.
제8항에 있어서,
상기 물은 적어도 2시간 동안 탄소 위로 유동하는, 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
단계(c)의 활성탄은 이후에 탄소에 물을 첨가하고 물을 용출시키는 것을 포함하는 세척 공정에 적용되며, 여기서, 용출된 세척수는 10 μS/cm 이하의 잔류 전도도를 갖는, 방법.
제11항에 있어서,
후속 탄소 세척 공정으로부터 용출된 세척수의 잔류 전도도는 8 μS 이하인, 방법.
제11항에 있어서,
후속 탄소 세척 공정으로부터 용출된 세척수의 잔류 전도도는 6 μS 이하인, 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성탄은 인산염 무함유 활성탄인, 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성탄은 과립인, 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 최종 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 500 ppm 미만의 인산염을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 최종 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 125 ppm 미만의 인산염을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 최종 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 0.1% (w/w) 미만의 염소를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 최종 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 0.05% (w/w) 미만의 염소를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 최종 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 0.01% (w/w) 미만의 염소를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 최종 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 0.002% (w/w) 미만의 염소를 추가로 포함하는, 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 최종 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 2 내지 9의 평균 치환도를 갖는, 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 최종 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 4.5 내지 7.5의 평균 치환도를 갖는, 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 최종 정제된 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물은 6 내지 7.5의 평균 치환도를 갖는, 방법.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 알킬화된 사이클로덱스트린은 화학식 II의 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린인, 방법:
화학식 II

상기 식에서, p는 4, 5, 또는 6이고, R₁은 각각의 경우에 -OH 또는 -O-(C₂-C₆ 알킬렌)-SO₃ ^--T로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, T는 각각의 경우에 약제학적으로 허용되는 양이온으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 적어도 하나의 R₁은 -OH이고 적어도 하나의 R₁은 O-(C₂-C₆ 알킬렌)-SO₃ ^--T이다.
제25항에 있어서,
R₁은 각각의 경우에 -OH 또는 -O-(C₄ 알킬렌)-SO₃ ^--T로부터 독립적으로 선택되고, -T는 각각의 경우에 Na⁺인, 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 하나 이상의 부형제와 조합하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물을 활성제와 조합하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 제품.