KR20220119646A - 2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-에네니트릴의 고체 형태 - Google Patents

2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-에네니트릴의 고체 형태 Download PDF

Info

Publication number
KR20220119646A
KR20220119646A KR1020227024523A KR20227024523A KR20220119646A KR 20220119646 A KR20220119646 A KR 20220119646A KR 1020227024523 A KR1020227024523 A KR 1020227024523A KR 20227024523 A KR20227024523 A KR 20227024523A KR 20220119646 A KR20220119646 A KR 20220119646A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
solid form
compound
less
residual
present disclosure
Prior art date
Application number
KR1020227024523A
Other languages
English (en)
Inventor
파시트 피아시봉사
캐서린 추
지앙 주
콜보트 바이
모하마드 마제디자데
Original Assignee
프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드 filed Critical 프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드
Publication of KR20220119646A publication Critical patent/KR20220119646A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

화합물 I의 고체 형태:
[화합물 I]
Figure pct00040

가 개시되어 있다. 이를 포함하는 약제학적 조성물, 이를 사용하여 BTK 활성에 의해 매개되는 장애 및 병태를 치료하는 방법, 및 화합물 I 및 이의 고체 형태를 제조하는 방법이 또한 개시되어 있다.

Description

2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-에네니트릴의 고체 형태
본 출원은 2019년 12월 20일자로 출원된 미국 가출원 제62/951,958호 및 2020년 12월 7일자로 출원된 미국 가출원 제63/122,309호의 우선권의 이익을 주장하며, 각각의 내용은 전체로서 본원에 참조로 포함된다.
본원에는 2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-에네니트릴(화합물 I)의 고체 형태, 이의 사용 방법, 및 그의 고체 형태를 포함한 화합물 I의 제조 방법이 개시된다. 화합물 I의 고체 형태는 낮은 잔류 용매 함량을 포함하는 브루톤 티로신 키나제(BTK)의 억제제일 수 있다.
효소 BTK는 Tec 계열 비수용체 티로신 키나제의 구성원이다. BTK는 B 세포, 비만 세포 및 대식세포를 포함한 대부분의 조혈 세포에서 발현된다. BTK는 B 세포의 발달과 활성화에 중요한 역할을 한다. BTK 활성은 B 세포-관련 혈액암(예를 들어, 비호지킨 림프종 및 B 세포 만성 림프구성 백혈병) 및 자가면역 질환(예를 들어, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 천포창, IBD, 루푸스 및 천식)과 같은 여러 장애 및 병태의 발병기전과 관련이 있다.
화합물 I, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 상기 중 임의의 것의 고체 형태는 BTK를 억제할 수 있고 BTK 활성에 의해 매개되는 장애 및 병태의 치료에 유용할 수 있다. 화합물 I은 WO 2014/039899의 실시예 31에 개시되어 있고 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00001
,
식 중, *C는 입체화학적 중심이다. 화합물 I을 제조하기 위한 대안적인 절차는 WO 2015/127310의 실시예 1에 기재되어 있다.
WO 2014/039899 및 WO 2015/127310에 기술된 절차에 의해 수득된 화합물 I은 인간 사용을 위한 의약품 등록을 위한 기술 요구 사항의 조화에 관한 국제 회의("ICH") 지침에 설명된 한계를 훨씬 초과하는 잔류 용매 수준을 포함한다. 일반적으로, ICH 한계에 가깝거나 그 이상의 잔류 용매 수준을 생성하는 제조 공정은 활성 약제학적 성분(API)을 제조하는 데 바람직하지 않다.
화합물 I 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 같은 생활성 화합물의 고체 형태는 약제학적 산업에서 관심 대상이며, 용해도, 해리, 진밀도, 용해, 융점, 형태, 압축 거동, 입자 크기, 유동 특성 또는 고체 상태 안정성과 같은 특정 물리적, 화학적 또는 약제학적 특성을 갖는 고체 형태가 이 약제학적 개발에 바람직하거나 필요할 수도 있다. 생활성 화합물의 고체 상태 형태는 종종 그의 제조 용이성, 분리 용이성, 흡습성, 안정성, 용해도, 저장 안정성, 제형화 용이성, 위장액에서의 용해 속도 및 생체 내 생체이용률을 결정한다.
또한, 치료 조성물에서 API로 사용하기 위한 고체 형태가 실질적으로 순수한 것이 중요하다. 구체적으로, 실질적으로 순수한 형태는 특정 고체 형태의 제조 및/또는 단리 및/또는 정제로부터 발생하는 반응 불순물, 출발 물질, 시약, 부산물, 원치 않는 용매, 및/또는 기타 가공 불순물을 함유하지 않는다. 예를 들어, API로 사용하기 위한 고체 형태는 원료의약품 응집체(예를 들어, API의 이량체)를 포함한 분해 산물을 실질적으로 함유하지 않아야 한다.
화합물 또는 염의 가능한 임의의 고체 형태가 약제학적 조성물의 상업적 사용에 적합할지 또는 어떤 형태 또는 형태들이 바람직한 특성을 나타낼지 여부를 예측하는 것은 아직 가능하지 않다. 상이한 고체 형태는 상이한 특성을 가질 수 있기 때문에, 대규모 제조 공정을 포함하여 실질적으로 순수한 고체 형태를 생성하기 위한 재현 가능한 공정은 또한 의약품으로 사용하기 위한 생리활성 화합물에 대해 바람직하다.
따라서, 예를 들어 화합물 I 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염과 같은 BTK 활성에 의해 매개되는 장애 및 병태를 치료하는 데 유용한 신규한 고체 형태, 및 이를 제조하는 재현가능하고 확장 가능한 방법이 필요하다.
화합물 I의 신규한 고체 형태, 이를 포함하는 조성물, 및 이의 사용 및 제조 방법이 본원에 개시된다. 중요하게는, 일부 실시형태에서, 화합물 I의 고체 형태는 낮은 잔류 용매 수준을 갖는다. 더욱이, 일부 실시형태에서, 화합물 I의 고체 형태는 분해 생성물(예컨대, 예를 들어, 화합물 I의 이량체)을 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 신규 고체 형태는 대규모 제조, 약제학적 제형, 약제학적 용도 및/또는 저장에 유용한 특성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 신규 고체 형태는 고체 형태에서 검출 가능한 잔류 용매를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 고체 형태는 실질적으로 비정질이다. 또한, 화합물 I의 신규 제조 방법이 본원에 개시되어 있다.
본 개시내용의 일부 실시형태는 0.3 g/cc 초과의 평균 벌크 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태에 관한 것이다. 본 개시내용의 일부 실시형태는 0.5 g/cc 초과의 평균 탭 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태에 관한 것이다.
본 개시내용의 일부 실시형태는 1.2 이하의 하우스너(Hausner) 비를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태에 관한 것이다.
본 개시내용의 일부 실시형태는 70 μm 초과의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태에 관한 것이다. 본 개시내용의 일부 실시형태는 200 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태에 관한 것이다. 본 개시내용의 일부 실시형태는 400 μm 초과의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태에 관한 것이다.
본 개시내용의 일부 실시형태는 10 μm 미만의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태에 관한 것이다. 본 개시내용의 일부 실시형태는 100 μm 미만의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태에 관한 것이다. 본 개시내용의 일부 실시형태는 200 μm 미만의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태에 관한 것이다.
본 개시내용의 일부 실시형태는 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 5 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태에 관한 것이다. 본 개시내용의 일부 실시형태는 0% 상대 습도에서 90℃ 초과의 유리 전이 온도(Tg)를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태에 관한 것이다.
본 개시내용의 일부 실시형태는 고체 형태의 잔류 용매의 총 수준이 1% 미만인, 화합물 I의 고체 형태에 관한 것이다. 본 개시내용의 일부 실시형태는 고체 형태에 검출 가능한 잔류 용매가 없는 화합물 I의 고체 형태에 관한 것이다.
본 개시내용의 일부 실시형태는 고체 형태가 실질적으로 순수한 화합물 I의 고체 형태에 관한 것이다.
본 개시내용의 일부 실시형태는 고체 형태에 분해 생성물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 I의 고체 형태에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 화합물 I의 고체 형태에는 화합물 I의 이량체를 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 화합물 I의 고체 형태에는 하기 화학 구조를 갖는 화합물 I의 이량체를 실질적으로 함유하지 않는다:
Figure pct00002
.
본 개시내용의 일부 실시형태는 고체 형태가 실질적으로 비정질인 화합물 I의 고체 형태에 관한 것이다.
본 개시내용의 일부 실시형태는 화합물 I의 적어도 하나의 고체 형태; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 화합물 I의 적어도 하나의 고체 형태는 본원에 기재된 고체 형태이다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 고체 경구 조성물의 형태이다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 정제 또는 캡슐 형태이다.
본 개시내용의 일부 실시형태는 치료적 유효량의 화합물 I의 적어도 하나의 고체 형태를 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 브루톤 티로신 키나제(BTK)를 억제하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 화합물 I의 적어도 하나의 고체 형태는 본원에 기재된 고체 형태이다. 본 개시내용의 일부 실시형태는 치료적 유효량의 화합물 I의 적어도 하나의 고체 형태를 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 BTK에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 화합물 I의 적어도 하나의 고체 형태는 본원에 기재된 고체 형태이다. 일부 실시형태에서, BTK에 의해 매개되는 질환은 심상성 천포창이다. 일부 실시형태에서, BTK에 의해 매개되는 질환은 낙엽상 천포창이다. 일부 실시형태에서, BTK에 의해 매개되는 질환은 면역 혈소판감소증이다. 일부 실시형태에서, 포유동물은 인간이다.
또한, 본원에는 화합물 I의 적어도 하나의 고체 형태를 제조하는 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I을 포함하는 수용액에 염기를 첨가하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 용액을 제1 산성 수용액으로 세척하여 제1 유기 층 및 제1 수성 층을 포함하는 제1 용액을 생성하는 단계; 및 제1 수성 층을 제거하는 단계를 포함하며, 여기서 화합물 I의 용액은 제1 유기 용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 제1 유기 층으로부터 제1 유기 용매를 부분적으로 제거하는 단계; 상기 제1 유기 층에 제2 유기 용매를 첨가하는 단계; 및 제2 산성 수용액을 첨가하여 제2 유기 층 및 제2 수성 층을 포함하는 제2 용액을 생성하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 상기 제1 유기 용매와 상기 제2 유기 용매가 동일하지 않으며, 제2 수성 층은 화합물 I을 포함한다. 일부 대안적인 실시형태에서, 상기 방법은: 제1 유기산을 제1 유기 층에 첨가하는 단계; 상기 제1 유기 층을 농축하여 상기 제1 유기 용매의 적어도 70%를 제거하는 단계; 제3 유기 용매를 제1 유기 층에 첨가하여 제3 유기 층 및 제3 수성 층을 포함하는 제3 용액을 생성하는 단계; 및 제1 염기를 첨가하여 제3 수성 층의 pH를 2.5 내지 3.5로 조정하는 단계를 추가로 포함하며, 제3 수성 층은 화합물 I을 포함하고 추가로 제1 유기 용매 및 제3 유기 용매는 동일하지 않다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은: 제2 유기 층 또는 제3 유기 층을 제거하는 단계; 제2 수성 층 또는 제3 수성 층에서 잔류 유기 용매를 제거하여 화합물 I의 수용액을 생성하는 단계; 및 화합물 I의 수용액에 제2 염기를 첨가하여 화합물 I을 포함하는 침전물을 생성하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I을 포함하는 침전물을 미분화하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I 및 유기 용매를 포함하는 용액을 7 이하(≤ 7)의 pKa를 갖는 약유기산 수용액으로 세척하여 제1 유기 층 및 제1 수성 층을 생성하는 단계; 및 제1 수성 층을 제거하여, 화합물 I을 포함하는 제1 유기 층을 남기는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I을 포함하는 제1 유기 층을 수성 소듐 비카르보네이트로 세척하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I을 포함하는 제1 유기 층을 세척하면 pKa ≤ 7을 갖는 약유기산을 실질적으로 모두 제거한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 제1 유기 층에 강산을 첨가하는 단계; 및 유기 용매를 제거하여 제1 유기 층을 농축시켜 화합물 I을 포함하는 잔류물을 제공하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I을 포함하는 잔류물을 0℃ 내지 10℃의 온도까지 냉각시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I을 포함하는 잔류물을 물 또는 염 수용액으로 세척하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 제1 수성 층에 수-불혼화성 유기 용매를 첨가하여 제2 유기 층, 및 화합물 I을 포함하는 제2 수성 층을 제공하는 단계; 및 제2 유기 층을 제거하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 수성 염기를 첨가하여 제1 또는 제2 수성 층의 pH를 1 내지 5의 값으로 조정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 제1 또는 제2 수성 층에서 pKa ≤ 7을 갖는 잔류 약유기산의 수준을 결정하는 단계, 및 pKa ≤ 7을 갖는 약 유기산 수준의 수준을 0 중량% 내지 8 중량%으로 조정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 제1 또는 제2 수성 층에 수성 염기를 첨가하여 8 내지 11의 pH를 수득하는 단계 및 화합물 I을 포함하는 침전물이 형성되도록 하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 여과에 의해 화합물 I을 포함하는 침전물을 단리하는 단계, 및 상기 화합물 I을 포함하는 단리된 침전물을 물로 세척하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I을 포함하는 여과 및 세척된 침전물을 건조시켜 화합물 I의 고체 형태를 제공하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 단리된 침전물을 물로 슬러리화하는 단계 및 여과하여 화합물 I의 고체 형태를 단리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 수-불혼화성 유기 용매 및 염수를 포함하는 용액에 화합물 I의 결정질 형태를 용해시키는 단계; 강산 1당량을 첨가하여 수성 층 및 유기 층을 생성하는 단계; 유기 층을 제거하는 단계; 수성 층을 농축시키는 단계; 수성 염기를 첨가하여 pH를 8 내지 11 사이의 값으로 조정하여 화합물 I의 고체 형태의 침전물을 얻는 단계; 여과에 의해 화합물 I의 고체 형태의 침전물을 단리하는 단계; 침전물을 물로 세정하는 단계; 및 침전물을 건조시켜 화합물 I의 고체 형태를 수득하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 용액을 분무 건조시키는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 용액을 제1 산성 수용액으로 세척하여 제1 유기 층 및 제1 수성 층을 포함하는 제1 용액을 생성하는 단계; 제1 수성 층을 제거하는 단계; 및 제1 유기 용매에서 제2 유기 용매로 용매 교환을 수행하는 단계를 포함하며, 여기서 화합물 I의 용액은 제1 유기 용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 제1 유기 층을 제2 산성 수용액으로 세척하여 제2 유기 층 및 제2 수성 층을 포함하는 제2 용액을 생성하는 단계; 및 제2 유기 층을 제거하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 상기 제2 수성 층은 화합물 I을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 제1 염기를 제2 수성 층에 첨가하여 제3 유기 층 및 제3 수성 층을 포함하는 제3 용액을 생성하는 단계; 제3 유기 용매를 이용하여 제3 수성 층을 추출하는 단계; 및 제3 유기 층을 농축시키는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 제3 유기 층은 화합물 I을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 제3 유기 층에 반용매를 첨가하여 화합물 I을 포함하는 침전물을 생성하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I을 포함하는 침전물을 제4 유기 용매에 용해시켜 제4 용액을 생성하는 단계; 및 상기 제4 용액을 분무 건조하여 화합물 I의 고체 형태를 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
도 1은 WO 2015/127310의 실시예 1(본원의 비교예 1)의 단계 1A에 상세히 기술된 방법에 따라 실질적으로 제조된 화합물 I의 고체 형태에 대한 예시적인 조합 시차 주사 열량계(DSC)-열중량 분석(TGA) 플롯을 도시한다.
도　2는 WO 2014/039899의 실시예 31(본원의 비교예 2)에 상세히 기술된 방법에 따라 실질적으로 제조된 화합물 I의 고체 형태에 대한 예시적인 조합된 DSC-TGA 플롯을 도시한다.
도　3는 WO 2015/127310의 실시예 1(본원의 비교예 3)의 단계 1에 상세히 기술된 방법에 따라 실질적으로 제조된 화합물 I의 고체 형태에 대한 예시적인 TGA 열 곡선을 도시한다.
도　4는 본원에 기재된 침전 공정(미분화됨)에 의해 제조된 화합물 I의 고체 형태에 대한 예시적인 TGA 열 곡선을 도시한다.
도　5는 본원에 기재된 침전 공정(미분화되지 않음)에 의해 제조된 화합물 I의 고체 형태에 대한 예시적인 TGA 열 곡선을 도시한다.
도　6은 본원에 기재된 분무 건조 공정에 의해 제조된 화합물 I의 고체 형태에 대한 예시적인 TGA 열 곡선을 도시한다.
도　7은 0% 상대 습도에서 WO 2015/127310의 실시예 1(본원의 비교예 1)의 단계 1A에 상세히 기술된 방법에 따라 실질적으로 제조된 화합물 I의 고체 형태에 대한 예시적인 변조된 DSC (mDSC) 써모그램을 도시한다.
도　8은 0% 상대 습도에서 WO 2014/039899의 실시예 31(본원의 비교예 2)에 상세히 기술된 방법에 따라 실질적으로 제조된 화합물 I의 고체 형태에 대한 예시적인 mDSC 써모그램을 도시한다.
도　9는 0% 상대 습도에서 WO 2015/127310의 실시예 1(본원의 비교예 3)의 단계 1에 상세히 기술된 방법에 따라 실질적으로 제조된 화합물 I의 고체 형태에 대한 예시적인 mDSC 써모그램을 도시한다.
도　10은 0% 상대 습도에서 본원에 기재된 침전 공정(미분화되지 않음)에 의해 제조된 화합물 I의 고체 형태에 대한 예시적인 mDSC 써모그램을 도시한다.
도　11은 0% 상대 습도에서 본원에 기재된 분무 건조 공정에 의해 제조된 화합물 I의 고체 형태에 대한 예시적인 mDSC 써모그램을 도시한다.
도 12는 0 중량% 아세트산의 침전을 통해 제조된 화합물 I의 여과된 입자의 예시적인 주사 전자 현미경(SEM) 이미지를 도시한다(스케일 바: 10 μm).
도 13은 3 중량% 아세트산의 침전을 통해 제조된 화합물 I의 여과된 입자의 예시적인 SEM 이미지를 도시한다.
도 14는 5 중량% 아세트산의 침전을 통해 제조된 화합물 I의 여과된 입자의 예시적인 SEM 이미지를 도시한다.
도 15는 8 중량% 아세트산의 침전을 통해 제조된 화합물 I의 여과된 입자의 예시적인 SEM 이미지를 도시한다.
도 16은 본원에 기재된 전환 공정에 의해 제조된 화합물 I의 고체 형태에 대한 예시적인 조합된 DSC-TGA 플롯을 도시한다.
정의:
본원에 사용된 바와 같이, "하나(a 또는 an)"의 대상은 하나 이상의 이러한 대상을 지칭하며, 예를 들어 "화합물"은 달리 언급되지 않는 한 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 그러므로, 용어 "하나", "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, "화합물 I"은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-에네니트릴의 (E) 이성질체, (Z) 이성질체, 또는 (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물, (S)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-에네니트릴, 또는 2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-에네니트릴의 (R) 및 (S) 거울상 이성질체의 혼합물을 지칭하며, 이는 하기 구조를 가지며:
Figure pct00003
,
식 중, *C는 입체화학 중심이다.
화합물 I이 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-에네니트릴로 표시되는 경우, 이는 불순물로서 상응하는 (S) 거울상 이성질체를 1 중량% 미만으로 함유할 수 있다. 따라서, 화합물 I이 2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-에네니트릴의 (R) 및 (S) 거울상 이성질체의 혼합물로 표시되는 경우, 혼합물 중 (R) 또는 (S) 거울상 이성질체의 양이 1 중량% 초과이다. 유사하게, 화합물 I이 (E) 이성질체로 표시되는 경우, 불순물로서 상응하는 (Z) 이성질체를 1 중량% 미만으로 함유할 수 있다. 따라서, 화합물 I이 2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-에네니트릴의 (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물로 표시되는 경우, 혼합물 중 (E) 또는 (Z) 이성질체의 양이 1 중량% 초과이다.
본원에서, 화합물 I은 "약물", "활성제" "치료적 활성제" 또는 "API"로 지칭될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 기하 이성질체 형태와 관련하여 "실질적으로 순수한"은 화합물 I과 같은 화합물을 지칭하며, 여기서 화합물의 70 중량% 초과는 주어진 이성질체 형태로 존재한다. 예를 들어, "화합물 I의 고체 형태는 화합물 I의 실질적으로 순수한 (E) 이성질체이다"라는 문구는 화합물 I의 고체 형태의 적어도 70 중량%를 갖는 화합물 I의 고체 형태가 (E) 이성질체 형태임을 나타내며, "화합물 I의 고체 형태는 화합물 I의 실질적으로 순수한 (Z) 이성질체이다"라는 문구는 화합물 I의 고체 형태의 적어도 70 중량%를 갖는 화합물 I의 고체 형태가 (Z) 이성질체 형태임을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 화합물 I의 고체 형태의 적어도 80 중량%는 (E) 형태이거나, 화합물 I의 고체 형태의 적어도 80 중량%는 (Z) 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 I의 고체 형태의 적어도 85 중량%는 (E) 형태이거나, 화합물 I의 고체 형태의 적어도 85 중량%는 (Z) 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 I의 고체 형태의 적어도 90 중량%는 (E) 형태이거나, 화합물 I의 고체 형태의 적어도 90 중량%는 (Z) 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 I의 고체 형태의 적어도 95 중량%는 (E) 형태이거나, 화합물 I의 고체 형태의 적어도 95 중량%는 (Z) 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 I의 고체 형태의 적어도 97 중량%, 또는 98 중량%는 (E) 형태이거나, 화합물 I의 고체 형태의 적어도 97 중량%, 또는 98 중량%는 (Z) 형태이다. 일부 실시형태에서, 화합물 I의 고체 형태의 적어도 99 중량%는 (E) 형태이거나, 화합물 I의 고체 형태의 적어도 99 중량%는 (Z) 형태이다. 고체 혼합물에서 (E) 및 (Z) 이성질체의 상대적인 양은 당업계에 공지된 표준 방법 및 기술에 따라 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 화합물 I과 같은 화합물의 고체 형태와 관련하여 "실질적으로 순수한"은, 고체 형태의 70 중량% 이상이 화합물인 고체 형태를 지칭한다. 예를 들어, "화합물 I의 고체 형태는 실질적으로 순수한"이라는 문구는 화합물 I의 고체 형태가 화합물 I의 적어도 70 중량%임을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 분해 생성물(예를 들어, 화합물 I의 이량체)과 같은 고체 형태의 성분과 관련하여 "실질적으로 함유하지 않는"은 고체 형태의 5 중량% 미만이 성분을 포함함을 의미한다. 고체 형태에서 성분들의 상대적인 양은 당업계에 공지된 표준 방법 및 기술에 따라 결정될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 본 개시내용의 화합물의 무독성 염 형태를 지칭한다. 본 개시내용의 화합물 I의 약제학적으로 허용 가능한 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 해당 분야에 잘 알려져 있다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, 문헌[Berge, S.M., et al. J. Pharma. Sci. 66:1-19 (1977)]에 개시된 것들이다. 해당 문서에 개시된 약제학적으로 허용 가능한 염의 비제한적인 예는: 아세테이트; 벤젠설포네이트; 벤조에이트; 비카르보네이트; 비타르트레이트; 브로마이드; 칼슘 에데테이트; 캄실레이트; 카르보네이트; 클로라이드; 시트레이트; 디하이드로클로라이드; 에데테이트; 에디실레이트; 에스톨레이트; 에실레이트; 푸마레이트; 글루셉테이트; 글루코네이트; 글루타메이트; 글리콜릴아르사닐레이트; 헥실레조르시네이트; 하이드라바민; 하이드로브로마이드; 하이드로클로라이드; 하이드록시나프토에이트; 요오다이드; 이세티오네이트; 락테이트; 락토비오네이트; 말레이트; 말레에이트; 만델레이트; 메실레이트; 메틸브로마이드; 메틸니트레이트; 메틸설페이트; 뮤케이트; 냅실레이트; 니트레이트; 파모에이트(엠보네이트); 판토테네이트; 포스페이트/디포스페이트; 폴리갈락투로네이트; 살리실레이트; 스테아레이트; 서브아세테이트; 숙시네이트; 설페이트; 탄네이트; 타르트레이트; 테오시에이트; 트리에티오다이드; 벤자틴; 클로로프로카인; 콜린; 디에탄올아민; 에틸렌디아민; 메글루민; 프로카인; 알루미늄; 칼슘; 리튬; 마그네슘; 칼륨; 나트륨; 및 아연을 포함한다.
적당한 산으로부터 유도된 약제학적으로 허용 가능한 염의 비제한적인 예는: 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 또는 과염소산과 같은 무기산으로 형성된 염; 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성된 염; 및 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 추가의 비제한적인 예는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트 및 발레레이트 염을 포함한다. 적당한 염기로부터 유도된 약제학적으로 허용 가능한 염의 비제한적인 예는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 본 개시내용은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 4차화를 구상한다. 알칼리 및 알칼리 토금속 염의 비제한적인 예는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 추가의 비제한적인 예는 암모늄, 4차 암모늄, 및 반대이온, 예컨대 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 다른 비제한적인 예는 베실레이트 및 글루코사민 염을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 약제학적 조성물을 제조하는 데 유용한 담체 또는 부형제를 지칭한다. 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 일반적으로 안전하며, 일반적으로 포유동물 약제학적 용도에 허용 가능한 것으로 간주되는 담체 및 부형제를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "주변 조건"은 실온, 야외, 및 제어되지 않은 습도 조건을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "실온" 또는 "주변 온도"는 15℃ 내지 30℃의 온도를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "억제하다," "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 병태, 증상, 장애 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기준선 활성의 상당한 감소를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는, 장애 또는 병태와 관련하여 사용되는 경우, 임의의 효과, 예를 들어 해당 장애나 병태의 개선을 가져오는 경감, 감소, 조정, 호전, 또는 제거를 포함한다. 해당 장애 또는 병태의 임의의 증상의 중증도의 개선 또는 약화는 당업계에 알려진 표준 방법 및 기술에 따라 쉽게 평가될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "포유동물"은 가축(예를 들어, 개, 고양이 및 말) 및 인간을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 포유류는 인간이다.
본원에 사용된 바와 같이, "cc" 또는 "cm3"은 입방 센티미터를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "잔류 용매"는 약물 물질 또는 부형제의 제조, 또는 약물 제품의 제조시에 사용되거나 생성되는 유기 휘발성 화학물질을 지칭한다. 제조 과정에서 잔류 용매가 완전히 제거되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "잔류 용매의 총 수준"이라는 문구에서 용어 "수준"은 기체 크로마토그래피에 의해 측정된 수준을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 잔류 용매 부류는 인간 사용을 위한 의약품 등록을 위한 기술 요구 사항 조화에 관한 국제 회의("ICH") 지침에 정의된 것에 해당한다. ICH 지침은 잔류 용매를 세 가지 부류로 분류한다: 부류 1; 부류 2; 및 부류 3.
본원에 사용된 바와 같이, "부류 1 용매"는 ICH 지침에 따라 피해야 하는 용매를 의미한다. 부류 1 용매는 알려진 인체 발암물질, 강력하게 의심되는 인체 발암물질, 및 벤젠, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 및 111-테트라클로로에탄을 포함하지만 이에 제한되지 않는 환경 위험물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "부류 2 용매"는 ICH 지침에 따라 제한되어야 하는 용매를 의미한다. 부류 2 용매는 비-유전독성 동물 발암물질 또는 신경독성 또는 최기형성과 같은 비가역적인 기타 독성의 가능한 원인 물질 및 다른 중요하지만 가역적인 독성이 의심되는 용매를 포함한다. 부류 2 용매는 하기 용매들: 아세토니트릴; 클로로벤젠; 클로로포름; 쿠멘; 시클로헥산; 1,2-디클로로에탄; 디클로로메탄; 1,2-디메톡시에탄; N,N-디메틸아세트아미드; N,N-디메틸포름아미드; 1,4-디옥산, 2-에톡시에탄올; 에틸렌글리콜; 포름아미드; 헥산; 메탄올; 2-메톡시에탄올; 메틸부틸 케톤; 메틸시클로헥산; 메틸이소부틸케온; 및 N-메틸피롤리돈을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "부류 3 용매"는 ICH 지침에 따라 인체에 대한 독성 가능성이 낮은 용매를 의미한다. 부류 3 용매의 경우, ICH 지침에 따라 건강-기반 노출 제한이 필요하지 않다. 부류 3 용매는 하루에 50 mg 이상의 일일 노출(PDE)을 허용했다. ICH 지침에 따라 1일 50 mg 이하(5000 ppm 또는 0.5%에 해당)의 부류 3 잔류 용매 수준은 정당한 이유 없이 허용된다. 부류 3 용매는 하기 용매들: 아세트산; 아세톤, 아니솔; 1-부탄올; 2-부탄올; 부틸 아세테이트; tert-부틸메틸 에테르; 디메틸 설폭사이드; 에탄올; 에틸 아세테이트; 에틸 에테르; 에틸 포르메이트; 포름산; 헵탄; 이소부틸 아세테이트; 이소프로필 아세테이트; 메틸 아세테이트; 3-메틸-1-부탄올; 메틸에틸 케톤; 2-메틸-1-프로판올; 펜탄; 1-펜탄올; 1-프로판올; 2-프로판올; 프로필 아세테이트; 및 트리메틸아민을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "반용매"는 생성물이 불용성이거나 최대 난용성(생성물의 용해도 < 0.01 몰/L)인 임의의 액체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "반용매 침전"은 과포화가 이루어지고, 그 결과 생성물 용액에 반용매를 첨가하여 침전이 유도되는 과정을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유기 층"은 물에 불용성이며 물에 혼화되지 않는 적어도 하나의 유기 용매를 함유하는 층을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "수성 층"은 물을 함유하는 층을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "고체 형태"는 비정질 및 결정질 형태를 포함하여 주로 액체 또는 기체 상태가 아닌 화합물의 물리적 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비정질"은 분자의 위치에서 장거리 질서를 갖지 않는 고체 물질을 지칭한다. 비정질 고체는 일반적으로 분자가 무작위 방식으로 배열되어 잘 정의된 배열(예를 들어, 분자 패킹)이 없고, 장거리 질서가 없는 과냉각된 액체이다. 예를 들어, 비정질 물질은 X-선 분말 회절도에서 뚜렷한 특성 신호(들)가 없는(즉, XRPD에 의해 결정된 바와 같이 결정성이 아닌) 고체 물질이다. 대신, 하나 이상의 넓은 피크(예를 들어, 후광)가 회절도에 나타난다. 넓은 피크는 비정질 고체의 특징이다. 예를 들어, 비정질 재료와 결정질 재료의 회절도 비교에 대해서 US 2004/0006237을 참고한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로 비정질"은 분자의 위치에서 장거리 질서를 거의 또는 전혀 갖지 않는 고체 물질을 지칭한다. 예를 들어, 실질적으로 비정질인 물질은 15% 미만의 결정도(예를 들어, 10% 미만의 결정도 또는 5% 미만의 결정도)를 갖는다. "실질적으로 비정질"에는 "비정질"이라는 기술어가 포함되며, 이는 결정도가 없는(0%) 물질을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "DSC"는 시차 주사 열량계의 분석 방법을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "TGA"는 열중량 분석(열중량분석이라고도 함)의 분석 방법을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 입자 크기는 입자 크기 분포(예를 들어, D10, D50, 및 D90 값)로 표현된다. 입자 크기 분포는 입자의 수화 상태에 영향을 받을 수 있다. 예시적으로, 습윤 입자 크기 분포는 건조 입자 크기 분포와 상이할 수 있고, 상응하는 상이한 특성 D10, D50, 및 D90 값을 가질 수 있다.
당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 분말의 입자 크기 및 입자 크기 분포는 레이저 회절과 같은 당업계에 공지된 다양한 기술을 사용하여 측정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 I의 고체 형태의 입자 크기 분포는 레이저 회절에 의해 측정된 값(예를 들어, D10, D50, 및 D90 값)을 사용하여 표현된다.
본원에 사용된 바와 같이, "D50"은 입자 크기 분포의 중앙 입경을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "D10"은 입자 집단의 10%가 D10 이하의 입자 직경을 갖는 입자 직경을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "D90"은 입자 집단의 90%가 D90 이하의 입자 직경을 갖는 입자 직경을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "벌크 밀도"는 물질 입자의 질량을 입자가 차지하는 총 부피로 나눈 것을 의미한다. 총 부피에는 입자 부피, 입자 간 공극 부피 및 내부 공극 부피가 포함된다. 벌크 밀도는 재료의 고유한 특성이 아니며, 재료가 처리되는 방식에 따라 달라질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "탭 밀도"는 입자를 함유하는 용기를 기계적으로 두드린 후 물질 입자의 질량을 입자가 차지하는 총 부피로 나눈 것이다. 총 부피에는 입자 부피, 입자 간 공극 부피 및 내부 공극 부피가 포함된다. 탭 밀도는 재료의 고유한 특성이 아니며, 재료가 처리되는 방식에 따라 달라질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "하우스너 비율(Hausner ratio)"은 분말 또는 입상 물질의 유동성과 관련된 수치를 지칭한다. 하우스너 비율은 재료의 탭 밀도에 대한 재료의 벌크 밀도의 비율이다.
실시형태:
본 개시내용의 일부 실시형태는 비제한적으로 다음을 포함한다:
1. 화합물 I의 고체 형태로서,
Figure pct00004
,
0.3 g/cc 초과의 평균 벌크 밀도를 특징으로 하는, 고체 형태.
2. 실시형태 1에 있어서, 0.4 g/cc 초과의 평균 벌크 밀도를 특징으로 하는, 고체 형태.
3. 실시형태 1 또는 2에 있어서, 0.5 g/cc 초과의 평균 벌크 밀도를 특징으로 하는, 고체 형태.
4. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 0.6 g/cc 초과의 평균 벌크 밀도를 특징으로 하는, 고체 형태.
5. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 0.6 g/cc 내지 0.7 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 하는, 고체 형태.
6. 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 0.5 g/cc 초과의 평균 탭 밀도를 특징으로 하는, 고체 형태.
7. 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 0.7 g/cc 초과의 평균 탭 밀도를 특징으로 하는, 고체 형태.
8. 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 0.8 g/cc 초과의 평균 탭 밀도를 특징으로 하는, 고체 형태.
9. 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 0.7 g/cc 내지 0.9 g/cc의 평균 탭 밀도를 특징으로 하는, 고체 형태.
10. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 1.2 이하의 하우스너 비율을 특징으로 하는, 고체 형태.
11. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 70 μm 초과의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는, 고체 형태.
12. 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 200 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는, 고체 형태.
13. 실시형태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 400 μm 초과의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는, 고체 형태.
14. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서의 5 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
15. 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서의 3 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
16. 실시형태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서의 2 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
17. 실시형태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서의 1.5 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
18. 실시형태 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 고체 형태의 잔류 용매의 총 수준이 1% 미만인, 고체 형태.
19. 실시형태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 고체 형태의 잔류 용매의 총 수준이 0.5% 미만인, 고체 형태.
20. 실시형태 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 0% 상대 습도에서 90℃ 초과의 유리 전이 온도(Tg)를 특징으로 하는, 고체 형태.
21. 실시형태 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서,
잔류 메탄올 수준이 3000 ppm 미만이고;
잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 5000 ppm 미만이고/이거나;
잔류 헵탄 수준이 5000 ppm 미만인, 고체 형태.
22. 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서,
잔류 메탄올 수준이 500 ppm 미만이고;
잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 4000 ppm 미만이고/이거나;
잔류 헵탄 수준이 500 ppm 미만인, 고체 형태.
23. 실시형태 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 잔류 디클로로메탄 수준이 1500 ppm 미만인, 고체 형태.
24. 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 잔류 디클로로메탄 수준이 1000 ppm 미만인, 고체 형태.
25. 실시형태 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 잔류 디클로로메탄 수준이 500 ppm 미만인, 고체 형태.
26. 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 잔류 디클로로메탄 수준이 100 ppm 미만인, 고체 형태.
27. 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 고체 형태에 검출 가능한 잔류 용매가 존재하지 않는, 고체 형태.
28. 실시형태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 고체 형태가 실질적으로 비정질인, 고체 형태.
29. 화합물 I의 고체 형태로서,
Figure pct00005
,
0.5 g/cc 초과의 평균 탭 밀도를 특징으로 하는, 고체 형태.
30. 실시형태 29에 있어서, 0.6 g/cc 초과의 평균 탭 밀도를 특징으로 하는, 고체 형태.
31. 실시형태 29 또는 30에 있어서, 0.7 g/cc 초과의 평균 탭 밀도를 특징으로 하는, 고체 형태.
32. 실시형태 29 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 0.8 g/cc 초과의 평균 탭 밀도를 특징으로 하는, 고체 형태.
33. 실시형태 29 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 0.7 g/cc 내지 0.9 g/cc의 평균 탭 밀도를 특징으로 하는, 고체 형태.
34. 실시형태 29 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 1.2 이하의 하우스너 비율을 특징으로 하는, 고체 형태.
35. 실시형태 29 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 70 μm 초과의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는, 고체 형태.
36. 실시형태 29 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 200 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는, 고체 형태.
37. 실시형태 29 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 400 μm 초과의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는, 고체 형태.
38. 실시형태 29 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서의 5 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
39. 실시형태 29 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서의 3 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
40. 실시형태 29 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서의 2 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
41. 실시형태 29 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서의 1.5 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
42. 실시형태 29 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 고체 형태의 잔류 용매의 총 수준이 1% 미만인, 고체 형태.
43. 실시형태 29 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 고체 형태의 잔류 용매의 총 수준이 0.5% 미만인, 고체 형태.
44. 실시형태 29 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 0% 상대 습도에서 90℃ 초과의 유리 전이 온도(Tg)를 특징으로 하는, 고체 형태.
45. 실시형태 29 내지 44 중 어느 하나에 있어서,
잔류 메탄올 수준이 3000 ppm 미만이고;
잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 5000 ppm 미만이고/이거나;
잔류 헵탄 수준이 5000 ppm 미만인, 고체 형태.
46. 실시형태 29 내지 45 중 어느 하나에 있어서,
잔류 메탄올 수준이 500 ppm 미만이고;
잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 4000 ppm 미만이고/이거나;
잔류 헵탄 수준이 500 ppm 미만인, 고체 형태.
47. 실시형태 29 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 잔류 디클로로메탄 수준이 1500 ppm 미만인, 고체 형태.
48. 실시형태 29 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 잔류 디클로로메탄 수준이 1000 ppm 미만인, 고체 형태.
49. 실시형태 29 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 잔류 디클로로메탄 수준이 500 ppm 미만인, 고체 형태.
50. 실시형태 29 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 잔류 디클로로메탄 수준이 100 ppm 미만인, 고체 형태.
51. 실시형태 29 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 고체 형태에 검출 가능한 잔류 용매가 존재하지 않는, 고체 형태.
52. 실시형태 29 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 고체 형태가 실질적으로 비정질인, 고체 형태.
53. 화합물 I의 고체 형태로서,
Figure pct00006
,
1.2 이하의 하우스너 비율을 특징으로 하는, 고체 형태.
54. 실시형태 53에 있어서, 70 μm 초과의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는, 고체 형태.
55. 실시형태 53 또는 54에 있어서, 200 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는, 고체 형태.
56. 실시형태 53 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 400 μm 초과의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는, 고체 형태.
57. 실시형태 53 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서의 5 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
58. 실시형태 53 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서의 3 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
59. 실시형태 53 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서의 2 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
60. 실시형태 53 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서의 1.5 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
61. 실시형태 53 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 고체 형태의 잔류 용매의 총 수준이 1% 미만인, 고체 형태.
62. 실시형태 53 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 고체 형태의 잔류 용매의 총 수준이 0.5% 미만인, 고체 형태.
63. 실시형태 53 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 0% 상대 습도에서 90℃ 초과의 유리 전이 온도(Tg)를 특징으로 하는, 고체 형태.
64. 실시형태 53 내지 63 중 어느 하나에 있어서,
잔류 메탄올 수준이 3000 ppm 미만이고;
잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 5000 ppm 미만이고/이거나;
잔류 헵탄 수준이 5000 ppm 미만인, 고체 형태.
65. 실시형태 53 내지 64 중 어느 하나에 있어서,
잔류 메탄올 수준이 500 ppm 미만이고;
잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 4000 ppm 미만이고/이거나;
잔류 헵탄 수준이 500 ppm 미만인, 고체 형태.
66. 실시형태 53 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 잔류 디클로로메탄 수준이 1500 ppm 미만인, 고체 형태.
67. 실시형태 53 내지 66 중 어느 하나에 있어서, 잔류 디클로로메탄 수준이 1000 ppm 미만인, 고체 형태.
68. 실시형태 53 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 잔류 디클로로메탄 수준이 500 ppm 미만인, 고체 형태.
69. 실시형태 53 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 잔류 디클로로메탄 수준이 100 ppm 미만인, 고체 형태.
70. 실시형태 53 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 고체 형태에 검출 가능한 잔류 용매가 존재하지 않는, 고체 형태.
71. 실시형태 53 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 고체 형태가 실질적으로 비정질인, 고체 형태.
72. 화합물 I의 고체 형태로서,
Figure pct00007
,
70 μm 초과의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는, 고체 형태.
73. 실시형태 72에 있어서, 200 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는, 고체 형태.
74. 실시형태 72 또는 73에 있어서, 400 μm 초과의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는, 고체 형태.
75. 실시형태 72 내지 74 중 어느 하나에 있어서, 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서의 5 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
76. 실시형태 72 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서의 3 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
77. 실시형태 72 내지 76 중 어느 하나에 있어서, 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서의 2 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
78. 실시형태 72 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서의 1.5 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
79. 실시형태 72 내지 78 중 어느 하나에 있어서, 고체 형태의 잔류 용매의 총 수준이 1% 미만인, 고체 형태.
80. 실시형태 72 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 고체 형태의 잔류 용매의 총 수준이 0.5% 미만인, 고체 형태.
81. 실시형태 72 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 0% 상대 습도에서 90℃ 초과의 유리 전이 온도(Tg)를 특징으로 하는, 고체 형태.
82. 실시형태 72 내지 81 중 어느 하나에 있어서,
잔류 메탄올 수준이 3000 ppm 미만이고;
잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 5000 ppm 미만이고/이거나;
잔류 헵탄 수준이 5000 ppm 미만인, 고체 형태.
83. 실시형태 72 내지 82 중 어느 하나에 있어서,
잔류 메탄올 수준이 500 ppm 미만이고;
잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 4000 ppm 미만이고/이거나;
잔류 헵탄 수준이 500 ppm 미만인, 고체 형태.
84. 실시형태 72 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 잔류 디클로로메탄 수준이 1500 ppm 미만인, 고체 형태.
85. 실시형태 72 내지 84 중 어느 하나에 있어서, 잔류 디클로로메탄 수준이 1000 ppm 미만인, 고체 형태.
86. 실시형태 72 내지 85 중 어느 하나에 있어서, 잔류 디클로로메탄 수준이 500 ppm 미만인, 고체 형태.
87. 실시형태 72 내지 86 중 어느 하나에 있어서, 잔류 디클로로메탄 수준이 100 ppm 미만인, 고체 형태.
88. 실시형태 72 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 고체 형태에 검출 가능한 잔류 용매가 존재하지 않는, 고체 형태.
89. 실시형태 72 내지 88 중 어느 하나에 있어서, 고체 형태가 실질적으로 비정질인, 고체 형태.
90. 화합물 I의 고체 형태로서,
Figure pct00008
,
10 μm 미만의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는, 고체 형태.
91. 실시형태 90에 있어서, 5 μm 내지 6 μm의 D10 값 또는 1 내지 2 μm의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는, 고체 형태.
92. 실시형태 90 또는 91에 있어서, 100 μm 미만의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는, 고체 형태.
93. 실시형태 90 내지 92 중 어느 하나에 있어서, 200 μm 미만의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는, 고체 형태.
94. 실시형태 90 내지 93 중 어느 하나에 있어서, 0.3 g/cc 미만의 평균 벌크 밀도를 특징으로 하는, 고체 형태.
95. 실시형태 90 내지 94 중 어느 하나에 있어서, 0.3 g/cc 미만의 평균 탭 밀도를 특징으로 하는, 고체 형태.
96. 실시형태 90 내지 95 중 어느 하나에 있어서, 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서의 5 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
97. 실시형태 90 내지 96 중 어느 하나에 있어서, 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서의 3 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
98. 실시형태 90 내지 97 중 어느 하나에 있어서, 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서의 2 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
99. 실시형태 90 내지 98 중 어느 하나에 있어서, 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서의 1.5 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
100. 실시형태 90 내지 99 중 어느 하나에 있어서, 고체 형태의 잔류 용매의 총 수준이 1% 미만인, 고체 형태.
101. 실시형태 90 내지 100 중 어느 하나에 있어서, 고체 형태의 잔류 용매의 총 수준이 0.5% 미만인, 고체 형태.
102. 실시형태 90 내지 101 중 어느 하나에 있어서, 0% 상대 습도에서 90℃ 초과의 유리 전이 온도(Tg)를 특징으로 하는, 고체 형태.
103. 실시형태 90 내지 102 중 어느 하나에 있어서,
잔류 메탄올 수준이 3000 ppm 미만이고;
잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 5000 ppm 미만이고/이거나;
잔류 헵탄 수준이 5000 ppm 미만인, 고체 형태.
104. 실시형태 90 내지 103 중 어느 하나에 있어서,
잔류 메탄올 수준이 500 ppm 미만이고;
잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 4000 ppm 미만이고/이거나;
잔류 헵탄 수준이 500 ppm 미만인, 고체 형태.
105. 실시형태 90 내지 104 중 어느 하나에 있어서, 잔류 디클로로메탄 수준이 1500 ppm 미만인, 고체 형태.
106. 실시형태 90 내지 105 중 어느 하나에 있어서, 잔류 디클로로메탄 수준이 1000 ppm 미만인, 고체 형태.
107. 실시형태 90 내지 106 중 어느 하나에 있어서, 잔류 디클로로메탄 수준이 500 ppm 미만인, 고체 형태.
108. 실시형태 90 내지 107 중 어느 하나에 있어서, 잔류 디클로로메탄 수준이 100 ppm 미만인, 고체 형태.
109. 실시형태 90 내지 108 중 어느 하나에 있어서, 고체 형태에 검출 가능한 잔류 용매가 존재하지 않는, 고체 형태.
110. 실시형태 90 내지 109 중 어느 하나에 있어서, 고체 형태가 실질적으로 비정질인, 고체 형태.
111. 화합물 I의 고체 형태로서,
Figure pct00009
,
열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서의 5 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
112. 실시형태 111에 있어서, 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서의 3 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
113. 실시형태 111 또는 112에 있어서, 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서의 2 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
114. 실시형태 111 내지 113 중 어느 하나에 있어서, 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서의 1.5 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
115. 실시형태 111 내지 114 중 어느 하나에 있어서, 고체 형태의 잔류 용매의 총 수준이 1% 미만인, 고체 형태.
116. 실시형태 111 내지 115 중 어느 하나에 있어서, 고체 형태의 잔류 용매의 총 수준이 0.5% 미만인, 고체 형태.
117. 실시형태 111 내지 116 중 어느 하나에 있어서, 0% 상대 습도에서 90℃ 초과의 유리 전이 온도(Tg)를 특징으로 하는, 고체 형태.
118. 실시형태 111 내지 117 중 어느 하나에 있어서,
잔류 메탄올 수준이 3000 ppm 미만이고;
잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 5000 ppm 미만이고/이거나;
잔류 헵탄 수준이 5000 ppm 미만인, 고체 형태.
119. 실시형태 111 내지 118 중 어느 하나에 있어서,
잔류 메탄올 수준이 500 ppm 미만이고;
잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 4000 ppm 미만이고/이거나;
잔류 헵탄 수준이 500 ppm 미만인, 고체 형태.
120. 실시형태 111 내지 119 중 어느 하나에 있어서, 잔류 디클로로메탄 수준이 1500 ppm 미만인, 고체 형태.
121. 실시형태 111 내지 120 중 어느 하나에 있어서, 잔류 디클로로메탄 수준이 1000 ppm 미만인, 고체 형태.
122. 실시형태 111 내지 121 중 어느 하나에 있어서, 잔류 디클로로메탄 수준이 500 ppm 미만인, 고체 형태.
123. 실시형태 111 내지 122 중 어느 하나에 있어서, 잔류 디클로로메탄 수준이 100 ppm 미만인, 고체 형태.
124. 실시형태 111 내지 123 중 어느 하나에 있어서, 고체 형태에 검출 가능한 잔류 용매가 존재하지 않는, 고체 형태.
125. 실시형태 111 내지 124 중 어느 하나에 있어서, 고체 형태가 실질적으로 비정질인, 고체 형태.
126. 화합물 I의 고체 형태로서,
Figure pct00010
,
0% 상대 습도에서 90℃ 초과의 유리 전이 온도(Tg)를 특징으로 하는, 고체 형태.
127. 실시형태 126에 있어서,
잔류 메탄올 수준이 3000 ppm 미만이고;
잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 5000 ppm 미만이고/이거나;
잔류 헵탄 수준이 5000 ppm 미만인, 고체 형태.
128. 실시형태 126 또는 127에 있어서,
잔류 메탄올 수준이 500 ppm 미만이고;
잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 4000 ppm 미만이고/이거나;
잔류 헵탄 수준이 500 ppm 미만인, 고체 형태.
129. 실시형태 126 내지 128 중 어느 하나에 있어서, 잔류 디클로로메탄 수준이 1500 ppm 미만인, 고체 형태.
130. 실시형태 126 내지 129 중 어느 하나에 있어서, 잔류 디클로로메탄 수준이 1000 ppm 미만인, 고체 형태.
131. 실시형태 126 내지 130 중 어느 하나에 있어서, 잔류 디클로로메탄 수준이 500 ppm 미만인, 고체 형태.
132. 실시형태 126 내지 131 중 어느 하나에 있어서, 잔류 디클로로메탄 수준이 100 ppm 미만인, 고체 형태.
133. 실시형태 126 내지 132 중 어느 하나에 있어서, 고체 형태에 검출 가능한 잔류 용매가 존재하지 않는, 고체 형태.
134. 실시형태 126 내지 133 중 어느 하나에 있어서, 고체 형태가 실질적으로 비정질인, 고체 형태.
135. 화합물 I의 고체 형태를 제조하는 방법으로서, 화합물 I을 포함하는 수용액에 염기를 첨가하는 단계를 포함하는, 방법.
136. 실시형태 135에 있어서, 상기 염기는 수성 염기인, 방법.
137. 실시형태 135 또는 136에 있어서, 상기 염기는 수성 수산화칼륨인, 방법.
138. 화합물 I의 고체 형태를 제조하는 방법으로서,
화합물 I의 용액을 제1 산성 수용액으로 세척하여 제1 유기 층 및 제1 수성 층을 포함하는 제1 용액을 생성하는 단계; 및
제1 수성 층을 제거하는 단계를 포함하며, 여기서 화합물 I의 용액은 제1 유기 용매를 포함하는, 방법.
139. 실시형태 138에 있어서, 상기 제1 산성 수용액의 pH는 1 내지 6인, 방법.
140. 실시형태 138 또는 139에 있어서, 상기 제1 산성 수용액의 pH는 2.5 내지 3.5인, 방법.
141. 실시형태 138 내지 140 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 산성 수용액은 pH 3 인산 완충액인, 방법.
142. 실시형태 138 내지 141 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 유기 용매는 적어도 하나의 수-불혼화성 유기 용매를 포함하는, 방법.
143. 실시형태 142에 있어서, 적어도 하나의 수-불혼화성 유기 용매는 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 사염화탄소, 클로로포름, 디에틸 에테르, 디-이소프로필 에테르, 메틸 테트라히드로푸란 및 이소프로필 아세테이트로부터 선택되는, 방법.
144. 실시형태 138 내지 143 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 유기 용매는 디클로로메탄인, 방법.
145. 실시형태 138 내지 144 중 어느 하나에 있어서,
제1 유기 층으로부터 제1 유기 용매를 부분적으로 제거하는 단계;
상기 제1 유기 층에 제2 유기 용매를 첨가하는 단계; 및
제2 산성 수용액을 첨가하여 제2 유기 층 및 제2 수성 층을 포함하는 제2 용액을 생성하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 상기 제1 유기 용매와 상기 제2 유기 용매가 동일하지 않으며, 제2 수성 층은 화합물 I을 포함하는, 방법.
146. 실시형태 145에 있어서, 제1 유기 층으로부터 제1 유기 용매를 부분적으로 제거하는 단계는 감압하에서의 증류를 포함하는, 방법.
147. 실시형태 145 또는 146에 있어서, 제2 유기 용매는 이소프로필 아세테이트인, 방법.
148. 실시형태 145 내지 147 중 어느 하나에 있어서, 제2 산성 수용액이 황산 수용액인, 방법.
149. 실시형태 138 내지 144 중 어느 하나에 있어서,
제1 유기산을 상기 제1 유기 층에 첨가하는 단계;
상기 제1 유기층을 농축하여 제1 유기 용매의 적어도 70%를 제거하는 단계;
제3 유기 용매를 제1 유기 층에 첨가하여 제3 유기 층 및 제3 수성 층을 포함하는 제3 용액을 생성하는 단계; 및
제1 염기를 첨가하여 제3 수성 층의 pH를 2.5 내지 3.5로 조정하는 단계를 추가로 포함하고, 제3 수성 층이 화합물 I을 포함하고, 또한, 상기 제1 유기 용매와 제3 유기 용매는 동일하지 않은, 방법.
150. 실시형태 149에 있어서, 상기 제1 유기산이 메탄설폰산인, 방법.
151. 실시형태 149 또는 150에 있어서, 상기 제1 유기층을 농축하여 제1 유기 용매의 적어도 70%를 제거하는 단계는 감압하에서의 증류를 포함하는, 방법.
152. 실시형태 149 내지 151 중 어느 하나에 있어서, 제3 유기 용매는 이소프로필 아세테이트인, 방법.
153. 실시형태 149 내지 152 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 염기는 수성 염기인, 방법.
154. 실시형태 149 내지 153 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 염기는 수성 수산화칼륨인, 방법.
155. 실시형태 145 또는 149에 있어서,
제2 유기 층 또는 제3 유기 층을 제거하는 단계;
제2 수성 층 또는 제3 수성 층에서 잔류 유기 용매를 제거하여 화합물 I의 수용액을 생성하는 단계; 및
화합물 I의 수용액에 제2 염기를 첨가하여 화합물 I을 포함하는 침전물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
156. 실시형태 155에 있어서, 제2 수성 상 또는 제3 수성 상의 잔류 유기 용매를 제거하는 단계는 감압하에서의 증류를 포함하는, 방법.
157. 실시형태 155 또는 156에 있어서, 상기 제2 염기는 수성 염기인, 방법.
158. 실시형태 155 내지 157 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 염기는 수성 수산화칼륨인, 방법.
159. 실시형태 155 내지 158 중 어느 하나에 있어서, 침전물을 여과 및 건조시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
160. 실시형태 159에 있어서, 침전물이 분해 생성물을 실질적으로 함유하지 않는, 방법.
161. 실시형태 159 또는 160에 있어서, 잔류 용매가 침전물의 1% 미만을 구성하는, 방법.
162. 화합물 I의 고체 형태를 제조하는 방법으로서,
화합물 I 및 유기 용매를 포함하는 용액을 7 이하의 pKa를 갖는 약유기산 수용액으로 세척하여, 제1 유기 층 및 제1 수성 층을 포함하는 제1 용액을 생성하는 단계; 및
제1 수성 층을 제거하여, 화합물 I을 포함하는 제1 유기 층을 남기는 단계를 포함하는, 방법.
163. 실시형태 162에 있어서, 상기 유기 용매는 적어도 하나의 수-불혼화성 유기 용매를 포함하는, 방법.
164. 실시형태 163에 있어서, 수-불혼화성 유기 용매는 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 사염화탄소, 클로로포름, 디에틸 에테르, 디-이소프로필 에테르, 메틸 테트라히드로푸란 및 이소프로필 아세테이트로부터 선택되는, 방법.
165. 실시형태 162 내지 164 중 어느 하나에 있어서, 상기 유기 용매는 디클로로메탄인, 방법.
166. 실시형태 162 내지 165 중 어느 하나에 있어서, 7 이하의 pKa를 갖는 약유기산은 아세트산, 시트르산, 포름산, 및 프로판산으로부터 선택되는, 방법.
167. 실시형태 162 내지 166 중 어느 하나에 있어서, 7 이하의 pKa를 갖는 약유기산이 아세트산인, 방법.
168. 실시형태 162 내지 167 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I을 포함하는 제1 유기 층을 수성 소듐 비카르보네이트로 세척하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
169. 실시형태 162 내지 168 중 어느 하나에 있어서,
강산을 상기 제1 유기 층에 첨가하는 단계; 및
유기 용매를 제거하여 제1 유기 층을 농축하여, 화합물 I을 포함하는 잔류물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
170. 실시형태 169에 있어서, 강산이 메탄설폰산, 황산 및 염산으로부터 선택되는, 방법.
171. 실시형태 169 또는 170에 있어서, 강산이 메탄설폰산인, 방법.
172. 실시형태 162 내지 171 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I을 포함하는 잔류물을 0℃ 내지 10℃의 온도까지 냉각시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
173. 실시형태 172에 있어서, 화합물 I을 포함하는 잔류물이 5℃의 온도까지 냉각되는, 방법.
174. 실시형태 162 내지 173 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I을 포함하는 잔류물을 물 또는 염 수용액으로 세척하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
175. 실시형태 174에 있어서, 상기 염 수용액이 염화나트륨 수용액인, 방법.
176. 실시형태 174 또는 175에 있어서,
수-불혼화성 유기 용매를 첨가하여, 제2 유기 층, 및 화합물 I을 포함하는 제2 수성 층을 제공하는 단계; 및
제2 유기 층을 제거하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
177. 실시형태 174에 있어서, 화합물 I을 포함하는 잔류물을 물 또는 염 수용액으로 세척하는 단계는 1 내지 3회 반복되는, 방법.
178. 실시형태 169 내지 177 중 어느 하나에 있어서, 수성 염기를 첨가하여 제1 또는 제2 수성 층의 pH를 1 내지 5의 값으로 조정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
179. 실시형태 178에 있어서, 제1 또는 제2 수성 층의 pH가 3으로 조정되는, 방법.
180. 실시형태 178 또는 179에 있어서, 상기 수성 염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화칼슘 수용액인, 방법.
181. 실시형태 178 내지 180 중 어느 하나에 있어서, 제1 또는 제2 수성 층에서 7 이하의 pKa를 갖는 잔류 약유기산의 수준을 결정하는 단계 및 7 이하의 pKa를 갖는 약유기산의 수준을 0 중량% 내지 8 중량%로 조정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
182. 실시형태 181에 있어서, 7 이하의 pKa를 갖는 약유기산이 아세트산인, 방법.
183. 실시형태 181 또는 182에 있어서, 제1 또는 제2 수성 층에 수성 염기를 첨가하여 8 내지 11의 pH를 수득하는 단계 및 화합물 I을 포함하는 침전물이 형성되도록 하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
184. 실시형태 183에 있어서, pH가 9.5인, 방법.
185. 실시형태 183 또는 184에 있어서, 상기 수성 염기가 수산화칼륨 수용액인, 방법.
186. 실시형태 183 내지 185 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I을 포함하는 침전물을 여과에 의해 단리하는 단계, 및 화합물 I을 포함하는 침전물을 물로 세척하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
187. 실시형태 186에 있어서, 화합물 I을 포함하는 여과 및 세척된 침전물을 건조시켜 화합물 I의 고체 형태를 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
188. 실시형태 186에 있어서, 단리된 침전물을 물로 슬러리화하는 단계 및 여과하여 화합물 I의 고체 형태를 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
189. 화합물 I의 고체 형태를 제조하는 방법으로서,
수-불혼화성 유기 용매 및 염수를 포함하는 용액에 화합물 I의 결정질 형태를 용해시키는 단계;
강산 1당량을 첨가하여 수성 층 및 유기 층을 생성하는 단계;
유기 층을 제거하는 단계;
수성 층을 농축시키는 단계;
수성 염기를 첨가하여 pH를 8 내지 11의 값으로 조정하여, 화합물 I의 고체 형태의 침전물을 수득하는 단계;
화합물 I의 고체 형태의 침전물을 여과에 의해 단리하는 단계;
침전물을 물로 세정하는 단계; 및
상기 침전물을 건조시켜 화합물 I의 고체 형태를 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
190. 실시형태 189에 있어서, 상기 수-불혼화성 유기 용매가 디클로로메탄인, 방법.
191. 실시형태 189 또는 190에 있어서, 강산이 메탄설폰산인, 방법.
192. 실시형태 189 내지 191 중 어느 하나에 있어서, 강산의 첨가 후, 수성 층의 pH가 1 내지 4인, 방법.
193. 실시형태 192에 있어서, 수성 층의 pH가 2인, 방법.
194. 실시형태 189 내지 193 중 어느 하나에 있어서, 상기 수성 층이 0℃ 내지 5℃의 온도에서 농축되는, 방법.
195. 실시형태 189 내지 194 중 어느 하나에 있어서, 상기 수성 염기는 수산화칼륨 수용액인, 방법.
196. 실시형태 189 내지 195 중 어느 하나에 있어서, 상기 수성 염기가 첨가되어, pH를 9 내지 10의 값으로 조정하는, 방법.
197. 실시형태 189 내지 196 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I의 고체 형태의 침전물을 단리하기 전에, 침전물을 포함하는 수성 층을 실온까지 가온시키는, 방법.
198. 실시형태 135 내지 197 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I의 입자를 미분화하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
199. 실시형태 135 내지 198 중 어느 하나에 따른 방법에 의해 제조된 화합물 I의 고체 형태.
200. 실시형태 175에 있어서, 고체 형태가 실질적으로 비정질인, 고체 형태.
201. 화합물 I의 고체 형태를 제조하는 방법으로서, 화합물 I의 용액을 분무 건조하는 단계를 포함하는, 방법.
202. 화합물 I의 비정질 형태를 제조하는 방법으로서,
화합물 I의 용액을 제1 산성 수용액으로 세척하여 제1 유기 층 및 제1 수성 층을 포함하는 제1 용액을 생성하는 단계;
제1 수성 층을 제거하는 단계; 및
제1 유기 용매로부터 제2 유기 용매로 용매 교환을 수행하는 단계를 포함하며, 여기서 화합물 I의 용액은 제1 유기 용매를 포함하는, 방법.
203. 실시형태 202에 있어서, 상기 제1 산성 수용액의 pH는 1 내지 6인, 방법.
204. 실시형태 202 또는 203에 있어서, 상기 제1 산성 수용액의 pH는 2.5 내지 3.5인, 방법.
205. 실시형태 202 내지 204 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 산성 수용액은 pH 3 인산 완충액인, 방법.
206. 실시형태 202 내지 205 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 유기 용매는 적어도 하나의 수-불혼화성 유기 용매를 포함하는, 방법.
207. 실시형태 206에 있어서, 적어도 하나의 수-불혼화성 유기 용매는 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 사염화탄소, 클로로포름, 디에틸 에테르, 디-이소프로필 에테르, 메틸 테트라히드로푸란 및 이소프로필 아세테이트로부터 선택되는, 방법.
208. 실시형태 202 내지 207 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 유기 용매는 디클로로메탄을 포함하는, 방법.
209. 실시형태 202 내지 208 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 유기 용매는 알킬 아세테이트, 메틸 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메틸 시클로펜틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 펜타논, 아세톤, 아세토니트릴 및 알킬 프로피오네이트 중 적어도 하나를 포함하는, 방법.
210. 실시형태 209에 있어서, 상기 알킬 아세테이트는 이소프로필 아세테이트인, 방법.
211. 실시형태 209 또는 210에 있어서, 제2 유기 용매는 이소프로필 아세테이트를 포함하는, 방법.
212. 실시형태 202 내지 211 중 어느 하나에 있어서,
제1 유기 층을 제2 산성 수용액으로 세척하여 제2 유기 층 및 제2 수성 층을 포함하는 제2 용액을 생성하는 단계; 및
제2 유기 층을 제거하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 제2 수성 층은 화합물 I을 포함하는, 방법.
213. 실시형태 212에 있어서, 상기 제2 산성 수용액의 pH는 1 내지 6인, 방법.
214. 실시형태 212 또는 213에 있어서, 상기 제2 산성 수용액의 pH는 2.5 내지 3.5인, 방법.
215. 실시형태 212 내지 214 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 산성 수용액은 pH 3 인산 완충액인, 방법.
216. 실시형태 212 내지 215 중 어느 하나에 있어서,
제1 염기를 제2 수성 층에 첨가하여 제3 유기 층 및 제3 수성 층을 포함하는 제3 용액을 생성하는 단계;
제3 유기 용매를 사용하여 제3 수성 층을 추출하는 단계; 및
제3 유기 층을 농축시키는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 제3 유기 층이 화합물 I을 포함하는, 방법.
217. 실시형태 216에 있어서, 제1 염기는 수성 염기인, 방법.
218. 실시형태 217에 있어서, 상기 수성 염기의 pH는 8 내지 14인, 방법.
219. 실시형태 216 내지 218 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 염기는 수성 수산화칼륨인, 방법.
220. 실시형태 216 내지 219 중 어느 하나에 있어서, 상기 제3 유기 용매는 알킬 아세테이트, 메틸 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메틸 시클로펜틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 펜타논, 아세톤, 아세토니트릴 및 알킬 프로피오네이트 중 적어도 하나를 포함하는, 방법.
221. 실시형태 220에 있어서, 상기 알킬 아세테이트는 이소프로필 아세테이트인, 방법.
222. 실시형태 216 내지 221 중 어느 하나에 있어서, 제3 유기 용매는 이소프로필 아세테이트를 포함하는, 방법.
223. 실시형태 216 내지 222 중 어느 하나에 있어서, 제3 유기 층에 반용매를 첨가하여 화합물 I을 포함하는 침전물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
224. 실시형태 223에 있어서, 상기 반용매가 헥산, 헵탄 및 옥탄 중 적어도 하나를 포함하는, 방법.
225. 실시형태 223 또는 224에 있어서, 화합물 I을 포함하는 침전물을 단리하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
226. 실시형태 225에 있어서, 화합물 I을 포함하는 침전물을 단리하는 단계는 화합물 I을 포함하는 침전물을 건조시키는 단계를 포함하는, 방법.
227. 실시형태 226에 있어서, 상기 건조가 공기 건조, 취입 건조 또는 진공 건조를 포함하는, 방법.
228. 실시형태 225 내지 227 중 어느 하나에 있어서,
화합물 I을 포함하는 침전물을 제4 유기 용매에 용해시켜 제4 용액을 생성하는 단계; 및
제4 용액을 분무 건조시켜 화합물 I의 고체 형태를 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
229. 실시형태 228에 있어서, 상기 제4 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴 및 메틸 에틸 케톤 중 적어도 하나를 포함하는, 방법.
230. 실시형태 229에 있어서, 상기 제4 유기 용매는 메탄올을 포함하는, 방법.
231. 실시형태 228 내지 230 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I의 고체 형태는 분해 생성물을 실질적으로 함유하지 않는, 방법.
232. 실시형태 228 내지 231 중 어느 하나에 있어서, 잔류 용매가 화합물 I의 고체 형태의 1% 미만을 포함하는, 방법.
233. 실시형태 228 내지 232 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I의 고체 형태를 미분화하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
234. 실시형태 201 내지 233 중 어느 하나에 따른 방법에 의해 제조된 화합물 I의 고체 형태.
235. 실시형태 234에 있어서, 고체 형태가 실질적으로 비정질인, 고체 형태.
236. 실시형태 1 내지 134, 199, 200, 234, 또는 235 중 어느 하나에 따른 화합물 I의 고체 형태; 및
적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
237. 실시형태 236에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 고체 경구 조성물의 형태인, 약제학적 조성물.
238. 실시형태 236 또는 237에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정제 또는 캡슐의 형태인, 약제학적 조성물.
239. 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제를 필요로 하는 포유동물에서 BTK를 억제하는 방법으로서, 실시형태 1 내지 134, 199, 200, 234, 또는 235 중 어느 하나에 따른 치료적 유효량의 화합물 I의 고체 형태를 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
240. 치료를 필요로 하는 포유동물에서 브루톤 티로신 키나제(BTK)에 의해 매개되는 질환의 치료 방법으로서, 실시형태 1 내지 134, 199, 200, 234, 또는 235 중 어느 하나에 따른 치료적 유효량의 화합물 I의 고체 형태를 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
241. 치료를 필요로 하는 포유동물에서 심상성 천포창 또는 낙엽상 천포창의 치료 방법으로서, 실시형태 1 내지 134, 199, 200, 234, 또는 235 중 어느 하나에 따른 치료적 유효량의 화합물 I의 고체 형태를 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
242. 치료를 필요로 하는 포유동물에서 면역 혈소판감소증의 치료 방법으로서, 실시형태 1 내지 134, 199, 200, 234, 또는 235 중 어느 하나에 따른 치료적 유효량의 화합물 I의 고체 형태를 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
243. 실시형태 239 내지 242 중 어느 하나에 있어서, 포유동물은 인간인, 방법.
고체 형태의 평균 벌크 밀도
평균 벌크 밀도는 주어진 양의 재료가 차지하는 공간의 양을 반영한다. 평균 벌크 밀도는 공정 작업(예를 들어, 혼합 및 압축) 동안 재료가 거동하는 방식에 영향을 미칠 수 있다. 어떤 경우에는 평균 벌크 밀도가 의약품 개발 중 재료에 대한 제형 절차 선택에 영향을 미칠 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.30 g/cc 초과의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.35 g/cc 초과의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.40 g/cc 초과의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.45 g/cc 초과의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.50 g/cc 초과의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.55 g/cc 초과의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.60 g/cc 초과의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.65 g/cc 초과의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 0.6 g/cc 내지 0.7 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.30 g/cc 내지 0.70 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.30 g/cc 내지 0.35 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.35 g/cc 내지 0.40 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.40 g/cc 내지 0.45 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.45 g/cc 내지 0.50 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.50 g/cc 내지 0.55 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.55 g/cc 내지 0.60 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.60 g/cc 내지 0.65 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.65 g/cc 내지 0.70 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.30 g/cc 내지 0.32 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.32 g/cc 내지 0.34 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.34 g/cc 내지 0.36 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.36 g/cc 내지 0.38 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.38 g/cc 내지 0.40 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.40 g/cc 내지 0.42 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.42 g/cc 내지 0.44 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.44 g/cc 내지 0.46 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.46 g/cc 내지 0.48 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.48 g/cc 내지 0.50 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.50 g/cc 내지 0.52 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.52 g/cc 내지 0.54 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.54 g/cc 내지 0.56 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.56 g/cc 내지 0.58 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.58 g/cc 내지 0.60 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.60 g/cc 내지 0.62 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.62 g/cc 내지 0.64 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.64 g/cc 내지 0.66 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.66 g/cc 내지 0.68 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.68 g/cc 내지 0.70 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 한다.
고체 형태의 평균 탭 밀도
"평균 탭 밀도" 또는 "탭 밀도"는 분말 샘플을 함유하는 용기를 기계적으로 탭핑한 후 측정된 벌크 밀도를 지칭한다. 탭 밀도는 예를 들어 사전 압축, 정제화 및 캡슐 충전 중에 약제학적 물질의 거동에 영향을 미칠 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.50 g/cc 초과의 평균 탭 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.55 g/cc 초과의 평균 탭 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.60 g/cc 초과의 평균 탭 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.65 g/cc 초과의 평균 탭 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.70 g/cc 초과의 평균 탭 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.75 g/cc 초과의 평균 탭 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.80 g/cc 초과의 평균 탭 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.85 g/cc 초과의 평균 탭 밀도를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.70 g/cc 내지 0.90 g/cc의 평균 탭 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.70 g/cc 내지 0.75 g/cc의 평균 탭 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.75 g/cc 내지 0.80 g/cc의 평균 탭 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.80 g/cc 내지 0.85 g/cc의 평균 탭 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.85 g/cc 내지 0.90 g/cc의 평균 탭 밀도를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.70 g/cc 내지 0.72 g/cc의 평균 탭 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.72 g/cc 내지 0.74 g/cc의 평균 탭 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.74 g/cc 내지 0.76 g/cc의 평균 탭 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.76 g/cc 내지 0.78 g/cc의 평균 탭 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.78 g/cc 내지 0.80 g/cc의 평균 탭 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.80 g/cc 내지 0.82 g/cc의 평균 탭 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.82 g/cc 내지 0.84 g/cc의 평균 탭 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.88 g/cc 내지 0.86 g/cc의 평균 탭 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.86 g/cc 내지 0.88 g/cc의 평균 탭 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 0.88 g/cc 내지 0.90 g/cc의 평균 탭 밀도를 특징으로 한다.
고체 형태의 하우스너 비율
하우스너 비율은 분말의 유동성을 나타내며, 1.35보다 큰 하우스너 비율은 종종 불량한 유동성의 표시로 간주된다. 분말 흐름은 대부분의 의약품 제조 공정의 핵심 요건이다. 하우스너 비율이 1.34 미만인 분말의 통과 가능한 유동성은 일관된 함량 균일성을 보장하기 위해 종종 필요하다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 1.2 이하의 하우스너 비율을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 1.18 이하의 하우스너 비율을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 1.16 이하의 하우스너 비율을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 1.14 이하의 하우스너 비율을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 1.12 이하의 하우스너 비율을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 1.10 이하의 하우스너 비율을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 1.08 이하의 하우스너 비율을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 1.06 이하의 하우스너 비율을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 1.04 이하의 하우스너 비율을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 1.02 이하의 하우스너 비율을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 1.00 이하의 하우스너 비율을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 1 내지 1.2의 하우스너 비율을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 1.00 내지 1.05의 하우스너 비율을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 1.05 내지 1.10의 하우스너 비율을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 1.10 내지 1.15의 하우스너 비율을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 1.15 내지 1.20의 하우스너 비율을 특징으로 한다.
고체 형태의 습윤 입자 크기 분포
입자 크기는 입자 형태, 표면적 및 다공성을 포함하는 약제학적 공정을 위한 여러 관련 특성과 관련이 있다. API의 입자 크기 분포는 벌크 특성, 제품 성능, 가공성 및 API 안정성에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 입자 크기 분포는 API 용해 및 흡수율과 제품 일관성에 영향을 줄 수 있다. 일부 의약품 용도의 경우, 더 작은 입자 크기가 바람직하다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 70 μm 초과의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 75 μm 초과의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 80 μm 초과의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 85 μm 초과의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 90 μm 초과의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 95 μm 초과의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 100 μm 초과의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 105 μm 초과의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 110 μm 초과의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 115 μm 초과의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 120 μm 초과의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 125 μm 초과의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 130 μm 초과의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 135 μm 초과의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 140 μm 초과의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 145 μm 초과의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 150 μm 초과의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 70 μm 내지 150 μm의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 80 μm 내지 150 μm의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 90 μm 내지 150 μm의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 100 μm 내지 150 μm의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 200 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 205 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 210 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 215 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 220 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 225 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 230 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 235 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 240 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 245 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 250 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 255 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 260 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 265 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 270 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 275 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 280 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 285 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 290 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 295 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 300 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 200 μm 내지 400 μm의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 200 μm 내지 300 μm의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 225 μm 내지 275 μm의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 400 μm 초과의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 425 μm 초과의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 450 μm 초과의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 475 μm 초과의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 500 μm 초과의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 525 μm 초과의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 550 μm 초과의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 400 μm 내지 800 μm의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 400 μm 내지 700 μm의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 450 μm 내지 700 μm의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 10 μm 미만의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 9 μm 미만의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 8 μm 미만의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 7 μm 미만의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 6 μm 미만의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 5 μm 미만의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 4 μm 미만의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 3 μm 미만의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 2 μm 미만의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 5 μm 내지 6 μm의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 1 μm 내지 2 μm의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 100 μm 미만의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 90 μm 미만의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 80 μm 미만의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 70 μm 미만의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 60 μm 미만의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 50 μm 미만의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 40 μm 미만의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 30 μm 미만의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 20 μm 미만의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 40 μm 내지 70 μm의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 10 μm 내지 20 μm의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 5 μm 내지 6 μm의 D10 값 및 10 μm 내지 20 μm의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 1 μm 내지 2 μm의 D10 값 및 40 μm 내지 70 μm의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 200 μm 미만의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 190 μm 미만의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 180 μm 미만의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 170 μm 미만의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 160 μm 미만의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 150 μm 미만의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 140 μm 미만의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 130 μm 미만의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 120 μm 미만의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 110 μm 미만의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 100 μm 미만의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 90 μm 미만의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 80 μm 미만의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 70 μm 미만의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 60 μm 미만의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 50 μm 미만의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 40 μm 미만의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 30 μm 미만의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 100 μm 내지 150 μm의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 10 μm 내지 50 μm의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 100 μm 내지 150 μm의 D90 값 및 40 μm 내지 70 μm의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 10 μm 내지 50 μm의 D90 값 및 10 μm 내지 20 μm의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 5 μm 내지 6 μm의 D10 값 및 10 μm 내지 50 μm의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 1 μm 내지 2 μm의 D10 값 및 100 μm 내지 150 μm의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 5 μm 내지 6 μm의 D10 값, 10 μm 내지 20 μm의 D50 값, 및 10 μm 내지 50 μm의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 1 μm 내지 2 μm의 D10 값, 40 μm 내지 70 μm의 D50 값, 및 100 μm 내지 150 μm의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다.
고체 형태의 잔류 용매 수준
잔류 용매는 화합물의 제조 과정에서 사용되거나 생성되는 휘발성 유기 화합물이다. 미국 식품의약국(FDA)에서 발행한 규정을 비롯한 규정에 따르면 활성 약제학적 성분으로 사용되는 화합물은 독성학적으로 중요한 잔류 용매를 실질적으로 함유하지 않아야 한다. 전형적으로, 헤드스페이스 가스 크로마토그래피는 잔류 용매 수준을 결정하는 데 사용되며, 종종 특정 잔류 용매를 식별하고 정량화하기 위해 질량 분석과 함께 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 용매의 총 수준은 1% 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 용매의 총 수준은 0.9% 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 용매의 총 수준은 0.8% 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 용매의 총 수준은 0.7% 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 용매의 총 수준은 0.6% 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 용매의 총 수준은 0.5% 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 용매의 총 수준은 0.4% 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 용매의 총 수준은 0.3% 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 용매의 총 수준은 0.2% 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 용매의 총 수준은 0.1% 미만이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태에는 검출 가능한 잔류 용매가 존재하지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 메탄올 수준은 3000 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 메탄올 수준은 2500 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 메탄올 수준은 2000 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 메탄올 수준은 1500 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 메탄올 수준은 1000 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 메탄올 수준은 900 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 메탄올 수준은 800 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 메탄올 수준은 700 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 메탄올 수준은 600 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 메탄올 수준은 500 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 메탄올 수준은 400 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 메탄올 수준은 300 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 메탄올 수준은 200 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 메탄올 수준은 100 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태에는 검출 가능한 잔류 메탄올이 존재하지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 5000 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 4500 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 4000 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 3500 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 3000 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 2500 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 2000 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 1500 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 1000 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 900 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 800 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 700 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 600 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 500 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 400 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 300 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 200 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 100 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태에는 검출 가능한 잔류 이소프로필 아세테이트가 존재하지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 헵탄 수준은 5000 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 헵탄 수준은 4500 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 헵탄 수준은 4000 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 헵탄 수준은 3500 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 헵탄 수준은 3000 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 헵탄 수준은 2500 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 헵탄 수준은 2000 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 헵탄 수준은 1500 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 헵탄 수준은 1000 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 헵탄 수준은 900 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 헵탄 수준은 800 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 헵탄 수준은 700 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 헵탄 수준은 600 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 헵탄 수준은 500 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 헵탄 수준은 400 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 헵탄 수준은 300 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 헵탄 수준은 200 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 헵탄 수준은 100 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태에는 검출 가능한 잔류 헵탄이 존재하지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 메탄올 수준은 3000 ppm 미만이고, 고체 형태의 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 5000 ppm 미만이며, 고체 형태의 잔류 헵탄 수준은 5000 ppm 미만이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 메탄올 수준은 500 ppm 미만이고, 고체 형태의 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 4000 ppm 미만이며, 고체 형태의 잔류 헵탄 수준은 500 ppm 미만이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 5000 ppm 미만이며, 고체 형태의 잔류 헵탄 수준은 5000 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 5000 ppm 미만이며, 고체 형태의 잔류 헵탄 수준은 5000 ppm 미만이고, 고체 형태의 검출 가능한 잔류 메탄올이 존재하지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 500 ppm 미만이며, 고체 형태의 잔류 헵탄 수준은 500 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태의 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 500 ppm 미만이며, 고체 형태의 잔류 헵탄 수준은 500 ppm 미만이고, 고체 형태의 검출 가능한 잔류 메탄올이 존재하지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 ICH 지침에 명시된 한계 내의 잔류 용매 수준을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 ICH 지침에 명시된 한계 내의 부류 1 잔류 용매 수준을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 형태의 부류 1 잔류 용매의 총 수준은 1% 미만이다. 일부 실시형태에서, 고체 형태의 부류 1 잔류 용매의 총 수준은 0.9% 미만이다. 일부 실시형태에서, 고체 형태의 부류 1 잔류 용매의 총 수준은 0.8% 미만이다. 일부 실시형태에서, 고체 형태의 부류 1 잔류 용매의 총 수준은 0.7% 미만이다. 일부 실시형태에서, 고체 형태의 부류 1 잔류 용매의 총 수준은 0.6% 미만이다. 일부 실시형태에서, 고체 형태의 부류 1 잔류 용매의 총 수준은 0.5% 미만이다. 일부 실시형태에서, 고체 형태의 부류 1 잔류 용매의 총 수준은 0.4% 미만이다. 일부 실시형태에서, 고체 형태의 부류 1 잔류 용매의 총 수준은 0.3% 미만이다. 일부 실시형태에서, 고체 형태의 부류 1 잔류 용매의 총 수준은 0.2% 미만이다. 일부 실시형태에서, 고체 형태의 부류 1 잔류 용매의 총 수준은 0.1% 미만이다. 일부 실시형태에서, 고체 형태의 부류 1 잔류 용매의 총 수준은 0.05% 미만이다. 일부 실시형태에서, 고체 형태의 부류 1 잔류 용매의 총 수준은 0.0025% 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태에는 검출 가능한 부류 1 잔류 용매가 존재하지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 ICH 지침에 명시된 한계 내의 부류 2 잔류 용매 수준을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 형태의 부류 2 잔류 용매의 총 수준은 1% 미만이다. 일부 실시형태에서, 고체 형태의 부류 2 잔류 용매의 총 수준은 0.9% 미만이다. 일부 실시형태에서, 고체 형태의 부류 2 잔류 용매의 총 수준은 0.8% 미만이다. 일부 실시형태에서, 고체 형태의 부류 2 잔류 용매의 총 수준은 0.7% 미만이다. 일부 실시형태에서, 고체 형태의 부류 2 잔류 용매의 총 수준은 0.6% 미만이다. 일부 실시형태에서, 고체 형태의 부류 2 잔류 용매의 총 수준은 0.5% 미만이다. 일부 실시형태에서, 고체 형태의 부류 2 잔류 용매의 총 수준은 0.4% 미만이다. 일부 실시형태에서, 고체 형태의 부류 2 잔류 용매의 총 수준은 0.3% 미만이다. 일부 실시형태에서, 고체 형태의 부류 2 잔류 용매의 총 수준은 0.2% 미만이다. 일부 실시형태에서, 고체 형태의 부류 2 잔류 용매의 총 수준은 0.1% 미만이다. 일부 실시형태에서, 고체 형태의 부류 2 잔류 용매의 총 수준은 0.05% 미만이다. 일부 실시형태에서, 고체 형태의 부류 2 잔류 용매의 총 수준은 0.0025% 미만이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태에는 검출 가능한 부류 2 잔류 용매가 존재하지 않는다.
실질적으로 순수한 고체 형태
치료 조성물에서 API로 사용하기 위한 고체 형태는 실질적으로 순수해야 한다. 구체적으로, 실질적으로 순수한 형태는 고체 형태의 제조 및/또는 단리 및/또는 정제로부터 발생하는 반응 불순물, 출발 물질, 시약, 부산물, 원치 않는 용매, 및 기타 가공 불순물을 함유하지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 70 중량% 초과의 화합물 I이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 75 중량% 초과의 화합물 I이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 80 중량% 초과의 화합물 I이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 85 중량% 초과의 화합물 I이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 90 중량% 초과의 화합물 I이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 95 중량% 초과의 화합물 I이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 97 중량% 초과의 화합물 I이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 98 중량% 초과의 화합물 I이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 99 중량% 초과의 화합물 I이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 99.5 중량% 초과의 화합물 I이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 분해 생성물을 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 분해 생성물은 5 중량% 미만의 본 개시내용의 고체 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 분해 생성물은 4 중량% 미만의 본 개시내용의 고체 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 분해 생성물은 3 중량% 미만의 본 개시내용의 고체 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 분해 생성물은 2 중량% 미만의 본 개시내용의 고체 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 분해 생성물은 1 중량% 미만의 본 개시내용의 고체 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 분해 생성물은 0.5 중량% 미만의 본 개시내용의 고체 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 분해 생성물은 0.25 중량% 미만의 본 개시내용의 고체 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 분해 생성물은 0.1 중량% 미만의 본 개시내용의 고체 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 분해 생성물은 0.05 중량% 미만의 본 개시내용의 고체 형태를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 화합물 I의 이량체를 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 화합물 I의 이량체는 5 중량% 미만의 본 개시내용의 고체 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I의 이량체는 4 중량% 미만의 본 개시내용의 고체 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I의 이량체는 3 중량% 미만의 본 개시내용의 고체 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I의 이량체는 2 중량% 미만의 본 개시내용의 고체 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I의 이량체는 1 중량% 미만의 본 개시내용의 고체 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I의 이량체는 0.5 중량% 미만의 본 개시내용의 고체 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I의 이량체는 0.25 중량% 미만의 본 개시내용의 고체 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I의 이량체는 0.1 중량% 미만의 본 개시내용의 고체 형태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I의 이량체는 0.05 중량% 미만의 본 개시내용의 고체 형태를 포함한다.
실질적으로 비정질 고체 형태
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 실질적으로 비정질이다. XRPD에 의해 결정된 바와 같이, API는 동일한 넓은 피크와 후광을 나타낼 수 있으며(즉, 동일한 비정질 고체로 나타남); 그러나 (예를 들어, 분무 건조 또는 다른 침전 공정에 의해) 비정질 고체가 어떻게 형성되는지는 API에 다른 재료 속성(예를 들어, 밀도, 유동성, 입자 형태 및 입자 크기 분포)을 부여할 수 있다. 이러한 재료 속성은 API가 가공 중 경구 투여 제형(예를 들어, 캡슐 및 정제)의 부형제와 상호작용하는 방식을 결정하고, 결과적으로 다른 용출 프로필과 다른 약동학적 프로필을 초래할 수 있다. 예시적으로, 상대적으로 더 높은 유리 전이 온도(Tg)를 갖는 비정질 고체 형태는 실질적으로 동일한 XRPD 할로 및 더 낮은 Tg를 갖는 비정질 고체 형태보다 더 나은 물리적 안정성을 제공할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 15% 미만의 결정도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 14% 미만의 결정도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 13% 미만의 결정도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 12% 미만의 결정도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 11% 미만의 결정도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 10% 미만의 결정도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 9% 미만의 결정도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 8% 미만의 결정도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 7% 미만의 결정도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 6% 미만의 결정도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 5% 미만의 결정도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 4% 미만의 결정도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 3% 미만의 결정도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 2% 미만의 결정도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 1% 미만의 결정도를 특징으로 한다.
화합물 I 의 고체 형태를 제조하기 위한 분무 건조 방법
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I의 용액을 분무 건조시키는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 화합물 I의 고체 형태를 제조하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I의 용액을 제1 산성 수용액으로 세척하여 제1 유기 층 및 제1 수성 층을 포함하는 제1 용액을 생성하는 단계; 제1 수성 층을 제거하는 단계; 및 제1 유기 용매에서 제2 유기 용매로 용매 교환을 수행하는 단계를 포함하며, 여기서 화합물 I의 용액은 제1 유기 용매를 포함하는, 화합물 I의 비정질 형태를 제조하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 제1 수성 층을 제거하면 화합물 I보다 더 가용성인 염기성 불순물이 제거된다. 일부 실시형태에서, 제1 수성 층을 제거하면 화합물 I보다 더 극성인 염기성 불순물이 제거된다. 일부 실시형태에서, 염기성 불순물은 하기 구조를 갖는 (R)-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민:
Figure pct00011
,
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염;
하기 구조를 갖는 2-메틸-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)프로판알:
Figure pct00012
,
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염;
피롤리딘; 또는
하기 구조를 갖는 2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(피롤리딘-1-일)펜탄니트릴:
Figure pct00013
,
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제1 산성 수용액의 pH는 1 내지 6이다. 일부 실시형태에서, 제1 산성 수용액의 pH는 2.5 내지 3.5이다. 일부 실시형태에서, 제1 산성 수용액은 pH 3 포스페이트 완충액이다.
일부 실시형태에서, 제1 유기 용매는 적어도 하나의 수-불혼화성 유기 용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 수-불혼화성 유기 용매는 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 사염화탄소, 클로로포름, 디에틸 에테르, 디-이소프로필 에테르, 메틸 테트라히드로푸란 및 이소프로필 아세테이트로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 제1 유기 용매는 디클로로메탄을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제2 유기 용매는 알킬 아세테이트, 메틸 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메틸 시클로펜틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 펜타논, 아세톤, 아세토니트릴 및 알킬 프로피오네이트 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시형태에서, 알킬 아세테이트는 이소프로필 아세테이트이다. 일부 실시형태에서, 제2 유기 용매는 이소프로필 아세테이트를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제1 유기 용매로부터 제2 유기 용매로 용매 교환을 수행하는 단계는 제1 유기 용매의 적어도 50%를 제거한다. 일부 실시형태에서, 제1 유기 용매로부터 제2 유기 용매로 용매 교환을 수행하는 단계는 제1 유기 용매의 적어도 60%를 제거한다. 일부 실시형태에서, 제1 유기 용매로부터 제2 유기 용매로 용매 교환을 수행하는 단계는 제1 유기 용매의 적어도 70%를 제거한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 제1 유기 층을 제2 산성 수용액으로 세척하여 제2 유기 층 및 제2 수성 층을 포함하는 제2 용액을 생성하는 단계; 및 제2 유기 층을 제거하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 상기 제2 수성 층은 화합물 I을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제2 유기 층을 제거하는 단계는 화합물 I보다 낮은 수 용해도를 갖는 불순물을 제거한다. 일부 실시형태에서, 제2 유기 층을 제거하는 단계는 화합물 I보다 극성이 작은 불순물을 제거한다.
일부 실시형태에서, 제2 유기 층으로 제거된 불순물은: 하기 구조를 갖는 (R)-3-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 중 하나:
Figure pct00014
,
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염; 또는
헥사메틸디실록산 중 적어도 하나를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제2 산성 수용액의 pH는 1 내지 6이다. 일부 실시형태에서, 제2 산성 수용액의 pH는 2.5 내지 3.5이다. 일부 실시형태에서, 제2 산성 수용액은 pH 3 포스페이트 완충액이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 제1 염기를 제2 수성 층에 첨가하여 제3 유기 층 및 제3 수성 층을 포함하는 제3 용액을 생성하는 단계; 제3 유기 용매를 이용하여 제3 수성 층을 추출하는 단계; 및 제3 유기 층을 농축시키는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 제3 유기 층은 화합물 I을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제1 염기는 수성 염기이다. 일부 실시형태에서, 수성 염기의 pH는 8 내지 14이다. 일부 실시형태에서, 제1 염기는 수성 수산화칼륨이다.
일부 실시형태에서, 제3 유기 용매는 알킬 아세테이트, 메틸 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메틸 시클로펜틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 펜타논, 아세톤, 아세토니트릴 및 알킬 프로피오네이트 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시형태에서, 알킬 아세테이트는 이소프로필 아세테이트이다. 일부 실시형태에서, 제3 유기 용매는 이소프로필 아세테이트를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 제3 유기 층에 반용매를 첨가하여 화합물 I을 포함하는 침전물을 생성하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 반용매는 헥산, 헵탄 및 옥탄 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 반용매는 n-헥산이다. 일부 실시형태에서, 상기 반용매는 n-헵탄이다. 일부 실시형태에서, 상기 반용매는 n-옥탄이다.
일부 구현예에서, 상기 반용매는 -10℃ 내지 10℃의 온도에서 첨가된다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I을 포함하는 침전물을 단리하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I을 포함하는 침전물을 단리하는 단계는 화합물 I을 포함하는 침전물을 건조시키는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 건조는 공기 건조, 취입 건조 또는 진공 건조를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I을 포함하는 침전물을 제4 유기 용매에 용해시켜 제4 용액을 생성하는 단계; 및 상기 제4 용액을 분무 건조하여 화합물 I의 고체 형태를 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 제4 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴 및 메틸 에틸 케톤 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제4 유기 용매는 메탄올을 포함한다.
일부 실시형태에서, 분무 건조 공정은 하기 표 1에 열거된 매개변수들 중 적어도 하나를 사용한다.
[표 1]
Figure pct00015
일부 실시형태에서, 제4 용액을 분무 건조시키는 단계는 90℃ 내지 180℃의 입구 온도를 갖는 분무 건조 챔버를 통해 제4 용액을 통과시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조 챔버는 125℃ 내지 155℃의 입구 온도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 제4 용액을 분무 건조시키는 단계는 25℃ 내지 80℃의 출구 온도를 갖는 분무 건조 챔버를 통해 제4 용액을 통과시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분무 건조 챔버는 45℃ 내지 60℃의 출구 온도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 안정한 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 5 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 3 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 2 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 1.5 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 0% 상대 습도에서 90℃ 초과의 유리 전이 온도(Tg)를 특징으로 하는 화합물 I의 안정한 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 미세 입자를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 10 μm 미만의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 10 μm 미만의 D10 값 및 100 μm 미만의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 10 μm 미만의 D10 값 및 200 μm 미만의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 10 μm 미만의 D10 값, 100 μm 미만의 D50 값 및 200 μm 미만의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 5 μm 내지 6 μm의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 10 μm 내지 20 μm의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 10 μm 내지 50 μm의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 5 μm 내지 6 μm의 D10 값 및 10 μm 내지 20 μm의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 5 μm 내지 6 μm의 D10 값 및 10 μm 내지 50 μm의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 10 μm 내지 20 μm의 D50 값 및 10 μm 내지 50 μm의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 5 μm 내지 6 μm의 D10 값, 10 μm 내지 20 μm의 D50 값, 및 10 μm 내지 50 μm의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 상기 기재된 바와 같은 입자 크기 분포 및 0.3 g/cc 미만의 평균 벌크 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 상기 기재된 바와 같은 입자 크기 분포 및 0.3 g/cc 미만의 평균 탭 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 분해 생성물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 이량체를 실질적으로 함유하지 않는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 하기 구조를 갖는 화합물 I의 이량체를 실질적으로 함유하지 않는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다:
Figure pct00016
.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 잔류 용매는 화합물 I의 고체 형태의 1% 미만을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 고체 형태에 검출 가능한 잔류 용매가 없다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 잔류 메탄올 수준은 3000 ppm 미만이며; 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 5000 ppm 미만이며/이거나; 잔류 헵탄 수준은 5000 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 잔류 메탄올 수준은 500 ppm 미만이며; 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 4000 ppm 미만이며/이거나; 잔류 헵탄 수준은 500 ppm 미만이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 잔류 디클로로메탄 수준은 1500 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 잔류 디클로로메탄 수준은 1000 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 잔류 디클로로메탄 수준은 500 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 잔류 디클로로메탄 수준은 100 ppm 미만이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 실질적으로 비정질인 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 미분화하는 단계를 추가로 포함한다.
화합물 I 의 고체 형태를 제조하기 위한 침전 방법
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I의 고체 형태를 제조하는 방법으로서, 화합물 I을 포함하는 수용액에 염기를 첨가하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 염기는 수성 염기이다. 일부 실시형태에서, 염기는 수성 수산화칼륨이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I의 고체 형태를 제조하는 방법으로서, 화합물 I의 용액을 제1 산성 수용액으로 세척하여 제1 유기 층 및 제1 수성 층을 포함하는 제1 용액을 생성하는 단계; 및 제1 수성 층을 제거하는 단계를 포함하는 방법을 제공하며, 여기서 화합물 I의 용액은 제1 유기 용매를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제1 산성 수용액의 pH는 1 내지 6이다. 일부 실시형태에서, 제1 산성 수용액의 pH는 2.5 내지 3.5이다. 일부 실시형태에서, 제1 산성 수용액은 pH 3 포스페이트 완충액이다.
일부 실시형태에서, 제1 유기 용매는 적어도 하나의 수-불혼화성 유기 용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 수-불혼화성 유기 용매는 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 사염화탄소, 클로로포름, 디에틸 에테르, 디-이소프로필 에테르, 메틸 테트라히드로푸란 및 이소프로필 아세테이트로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 제1 유기 용매는 디클로로메탄이다.
일부 실시형태에서, 제1 수성 층을 제거하면 화합물 I보다 더 가용성인 염기성 불순물이 제거된다. 일부 실시형태에서, 제1 수성 층을 제거하면 화합물 I보다 더 극성인 염기성 불순물이 제거된다. 일부 실시형태에서, 염기성 불순물은 하기 구조를 갖는 (R)-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민:
Figure pct00017
,
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염;
하기 구조를 갖는 2-메틸-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)프로판알:
Figure pct00018
,
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염;
피롤리딘; 또는
하기 구조를 갖는 2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(피롤리딘-1-일)펜탄니트릴:
Figure pct00019
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 제1 유기 층으로부터 제1 유기 용매를 부분적으로 제거하는 단계; 상기 제1 유기 층에 제2 유기 용매를 첨가하는 단계; 및 제2 산성 수용액을 첨가하여 제2 유기 층 및 제2 수성 층을 포함하는 제2 용액을 생성하는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 상기 제1 유기 용매와 상기 제2 유기 용매가 동일하지 않으며, 제2 수성 층은 화합물 I을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 유기 층으로부터 제1 유기 용매를 부분적으로 제거하는 단계는 감압하에서의 증류를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 유기 용매는 이소프로필 아세테이트이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은: 제2 유기 층을 제거하는 단계; 제2 수성 층에서 잔류 유기 용매를 제거하여 화합물 I의 수용액을 생성하는 단계; 및 화합물 I의 수용액에 제2 염기를 첨가하여 화합물 I을 포함하는 침전물을 생성하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 수성 상에서 잔류 유기 용매를 제거하는 단계는 감압 하에서의 증류를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제2 유기 층을 제거하는 단계는 화합물 I보다 낮은 수 용해도를 갖는 불순물을 제거한다. 일부 실시형태에서, 제2 유기 층을 제거하는 단계는 화합물 I보다 극성이 작은 불순물을 제거한다.
일부 실시형태에서, 제2 유기 층으로 제거된 불순물은: 하기 구조를 갖는 (R)-3-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 중 하나:
Figure pct00020
,
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염; 또는
헥사메틸디실록산 중 적어도 하나를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제2 염기는 수성 염기이다. 일부 실시형태에서, 제2 염기는 수성 수산화칼륨이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 침전물을 여과 및 건조하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 분해 생성물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 이량체를 실질적으로 함유하지 않는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 하기 구조를 갖는 화합물 I의 이량체를 실질적으로 함유하지 않는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다:
Figure pct00021
.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 여기서 화합물 I의 이량체는 화합물 I의 고체 형태의 3.5 중량% 미만을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 잔류 용매는 화합물 I의 고체 형태의 1% 미만을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 잔류 용매는 화합물 I의 고체 형태의 0.5% 미만을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 고체 형태에 검출 가능한 잔류 용매가 없다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 5000 ppm 미만이며/이거나; 잔류 헵탄 수준은 5000 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 500 ppm 미만이며/이거나; 잔류 헵탄 수준은 500 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 고체 형태에 검출 가능한 잔류 메탄올이 없다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 잔류 디클로로메탄 수준은 1500 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 잔류 디클로로메탄 수준은 1000 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 잔류 디클로로메탄 수준은 500 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 잔류 디클로로메탄 수준은 100 ppm 미만이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 0.3 g/cc 초과의 평균 벌크 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 0.4 g/cc 초과의 평균 벌크 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 0.5 g/cc 초과의 평균 벌크 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 0.6 g/cc 초과의 평균 벌크 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 0.6 g/cc 내지 0.7 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 0.5 g/cc 초과의 평균 탭 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 0.6 g/cc 초과의 평균 탭 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 0.7 g/cc 초과의 평균 탭 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 0.8 g/cc 초과의 평균 탭 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 0.7 g/cc 내지 0.9 g/cc의 평균 탭 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 1.2 이하의 하우스너(Hausner) 비를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 70 μm 초과의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 200 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 400 μm 초과의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 70 μm 초과의 D10 값 및 200 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 70 μm 초과의 D10 값, 200 μm 초과의 D50 값 및 400 μm 초과의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 70 μm 초과의 D10 값 및 400 μm 초과의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 200 μm 초과의 D50 값 및 400 μm 초과의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 5 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 4 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 3 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 2 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 1.5 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 0% 상대 습도에서 90℃ 초과의 유리 전이 온도(Tg)를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 실질적으로 비정질인 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 입자를 미분화하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 미분화 방법은 화합물 I의 미세 입자를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 미분화 방법은 10 μm 미만의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 10 μm 미만의 D10 값 및 100 μm 미만의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 미분화 방법은 10 μm 미만의 D10 값 및 200 μm 미만의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 미분화 방법은 10 μm 미만의 D10 값, 100 μm 미만의 D50 값 및 200 μm 미만의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 1 μm 내지 2 μm의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 40 μm 내지 70 μm의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 100 μm 내지 150 μm의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 1 μm 내지 2 μm의 D10 값 및 40 μm 내지 70 μm의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 1 μm 내지 2 μm의 D10 값 및 100 μm 내지 150 μm의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 40 μm 내지 70 μm의 D50 값 및 100 μm 내지 150 μm의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 1 μm 내지 2 μm의 D10 값, 40 μm 내지 70 μm의 D50 값, 및 100 μm 내지 150 μm의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 상기 미분화 방법은 화합물 I의 안정한 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 미분화 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 5 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 미분화 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 3 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 미분화 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 2 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 미분화 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 1.5 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I의 고체 형태를 제조하는 방법으로서, 화합물 I의 용액을 제1 산성 수용액으로 세척하여 제1 유기 층 및 제1 수성 층을 포함하는 제1 용액을 생성하는 단계; 및 제1 수성 층을 제거하는 단계를 포함하는 방법을 제공하며, 여기서 화합물 I의 용액은 제1 유기 용매를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제1 산성 수용액의 pH는 1 내지 6이다. 일부 실시형태에서, 제1 산성 수용액의 pH는 2.5 내지 3.5이다. 일부 실시형태에서, 제1 산성 수용액은 pH 3 포스페이트 완충액이다.
일부 실시형태에서, 제1 유기 용매는 적어도 하나의 수-불혼화성 유기 용매를 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 수-불혼화성 유기 용매는 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 사염화탄소, 클로로포름, 디에틸 에테르, 디-이소프로필 에테르, 메틸 테트라히드로푸란 및 이소프로필 아세테이트로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 제1 유기 용매는 디클로로메탄이다.
일부 실시형태에서, 제1 수성 층을 제거하면 화합물 I보다 더 가용성인 염기성 불순물이 제거된다. 일부 실시형태에서, 제1 수성 층을 제거하면 화합물 I보다 더 극성인 염기성 불순물이 제거된다. 일부 실시형태에서, 염기성 불순물은 하기 구조를 갖는 (R)-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민:
Figure pct00022
,
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염;
하기 구조를 갖는 2-메틸-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)프로판알:
Figure pct00023
,
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염;
피롤리딘; 또는
하기 구조를 갖는 2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(피롤리딘-1-일)펜탄니트릴:
Figure pct00024
,
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은: 제1 유기산을 제1 유기 층에 첨가하는 단계; 상기 제1 유기 층을 농축하여 상기 제1 유기 용매의 적어도 70%를 제거하는 단계; 제3 유기 용매를 제1 유기 층에 첨가하여 제3 유기 층 및 제3 수성 층을 포함하는 제3 용액을 생성하는 단계; 및 제1 염기를 첨가하여 제3 수성 층의 pH를 2.5 내지 3.5로 조정하는 단계를 추가로 포함하며, 제3 수성 층은 화합물 I을 포함하고 추가로 제1 유기 용매 및 제3 유기 용매는 동일하지 않다.
일부 실시형태에서, 제1 유기산은 메탄설폰산이다.
일부 실시형태에서, 상기 제1 유기층을 농축하여 제1 유기 용매의 적어도 70%를 제거하는 단계는 감압하에서의 증류를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제3 유기 용매는 이소프로필 아세테이트이다.
일부 실시형태에서, 제1 염기는 수성 염기이다. 일부 실시형태에서, 제1 염기는 수성 수산화칼륨이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은: 제3 유기 층을 제거하는 단계; 제3 수성 층에서 잔류 유기 용매를 제거하여 화합물 I의 수용액을 생성하는 단계; 및 화합물 I의 수용액에 제2 염기를 첨가하여 화합물 I을 포함하는 침전물을 생성하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제3 수성 상에서 잔류 유기 용매를 제거하는 단계는 감압 하에서의 증류를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제3 유기 층을 제거하는 단계는 화합물 I보다 낮은 수 용해도를 갖는 불순물을 제거한다. 일부 실시형태에서, 제3 유기 층을 제거하는 단계는 화합물 I보다 극성이 작은 불순물을 제거한다.
일부 실시형태에서, 제3 유기 층으로 제거된 불순물은: 하기 구조를 갖는 (R)-3-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 중 하나:
Figure pct00025
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염; 또는
헥사메틸디실록산 중 적어도 하나를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제2 염기는 수성 염기이다. 일부 실시형태에서, 제2 염기는 수성 수산화칼륨이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 침전물을 여과 및 건조하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 분해 생성물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 이량체를 실질적으로 함유하지 않는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 하기 구조를 갖는 화합물 I의 이량체를 실질적으로 함유하지 않는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다:
Figure pct00026
.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 여기서 화합물 I의 이량체는 화합물 I의 고체 형태의 3.5 중량% 미만을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 잔류 용매는 화합물 I의 고체 형태의 1% 미만을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 잔류 용매는 화합물 I의 고체 형태의 0.5% 미만을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 고체 형태에 검출 가능한 잔류 용매가 없다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 5000 ppm 미만이며/이거나; 잔류 헵탄 수준은 5000 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 500 ppm 미만이며/이거나; 잔류 헵탄 수준은 500 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 고체 형태에 검출 가능한 잔류 메탄올이 없다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 잔류 디클로로메탄 수준은 1500 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 잔류 디클로로메탄 수준은 1000 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 잔류 디클로로메탄 수준은 500 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 잔류 디클로로메탄 수준은 100 ppm 미만이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 0.3 g/cc 초과의 평균 벌크 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 0.4 g/cc 초과의 평균 벌크 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 0.5 g/cc 초과의 평균 벌크 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 0.6 g/cc 초과의 평균 벌크 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 0.6 g/cc 내지 0.7 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 0.5 g/cc 초과의 평균 탭 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 0.6 g/cc 초과의 평균 탭 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 0.7 g/cc 초과의 평균 탭 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 0.8 g/cc 초과의 평균 탭 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 0.7 g/cc 내지 0.9 g/cc의 평균 탭 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 1.2 이하의 하우스너(Hausner) 비를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 70 μm 초과의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 200 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 400 μm 초과의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 70 μm 초과의 D10 값 및 200 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 70 μm 초과의 D10 값, 200 μm 초과의 D50 값 및 400 μm 초과의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 70 μm 초과의 D10 값 및 400 μm 초과의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 200 μm 초과의 D50 값 및 400 μm 초과의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 5 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 4 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 3 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 2 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 1.5 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 0% 상대 습도에서 90℃ 초과의 유리 전이 온도(Tg)를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 실질적으로 비정질인 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 입자를 미분화하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 미분화 방법은 화합물 I의 미세 입자를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 미분화 방법은 10 μm 미만의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 10 μm 미만의 D10 값 및 100 μm 미만의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 미분화 방법은 10 μm 미만의 D10 값 및 200 μm 미만의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 미분화 방법은 10 μm 미만의 D10 값, 100 μm 미만의 D50 값 및 200 μm 미만의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 1 μm 내지 2 μm의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 40 μm 내지 70 μm의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 100 μm 내지 150 μm의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 1 μm 내지 2 μm의 D10 값 및 40 μm 내지 70 μm의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 1 μm 내지 2 μm의 D10 값 및 100 μm 내지 150 μm의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 40 μm 내지 70 μm의 D50 값 및 100 μm 내지 150 μm의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 1 μm 내지 2 μm의 D10 값, 40 μm 내지 70 μm의 D50 값, 및 100 μm 내지 150 μm의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 상기 미분화 방법은 화합물 I의 안정한 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 미분화 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 5 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 미분화 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 3 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 미분화 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 2 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 미분화 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 1.5 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I의 고체 형태를 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화합물 I 및 유기 용매를 포함하는 용액을 7 이하(≤ 7)의 pKa를 갖는 약유기산 수용액으로 세척하여 제1 유기 층 및 제1 수성 층을 생성하는 단계; 및 제1 수성 층을 제거하여, 화합물 I을 포함하는 제1 유기 층을 남기는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 유기 용매는 디클로로메탄을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기 용매는 디클로로메탄이다.
일부 실시형태에서, 7 이하의 pKa를 갖는 약유기산이 아세트산이다.
일부 실시형태에서, 제1 수성 층을 제거하면 화합물 I보다 더 극성인 염기성 불순물이 제거된다. 일부 실시형태에서, 염기성 불순물은 하기 구조를 갖는 (R)-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민:
Figure pct00027
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염;
하기 구조를 갖는 2-메틸-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)프로판알:
Figure pct00028
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염;
피롤리딘; 또는
하기 구조를 갖는 2-((R)-3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-3-(피롤리딘-1-일)펜탄니트릴:
Figure pct00029
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I을 포함하는 제1 유기 층을 수성 소듐 비카르보네이트로 세척하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I을 포함하는 제1 유기 층을 세척하면 pKa ≤ 7을 갖는 약유기산을 실질적으로 모두 제거한다. 일부 실시형태에서, pKa ≤ 7을 갖는 약유기산은 아세트산이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 제1 유기 층에 강산을 첨가하는 단계; 및 유기 용매를 제거하여 제1 유기 층을 농축시켜 화합물 I을 포함하는 잔류물을 제공하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 강산은 메탄설폰산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 강산은 메탄설폰산이다.
일부 실시형태에서, 제1 유기 층을 농축하는 단계는 감압하에서의 증류를 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 I을 포함하는 잔류물은 묽은 오일(thin oil)이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I을 포함하는 잔류물을 0℃ 내지 10℃의 온도까지 냉각시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 온도는 5℃이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I을 포함하는 잔류물을 물 또는 염 수용액으로 세척하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 염 수용액은 염화나트륨 수용액이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 제1 수성 층에 수-불혼화성 유기 용매를 첨가하여 제2 유기 층, 및 화합물 I을 포함하는 제2 수성 층을 제공하는 단계; 및 제2 유기 층을 제거하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 수-불혼화성 유기 용매는 디클로로메탄이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 수성 염기를 첨가하여 제1 또는 제2 수성 층의 pH를 1 내지 5의 값으로 조정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 제1 또는 제2 수성 층의 pH가 3으로 조정된다.
일부 실시형태에서, 수성 염기는 무기 염기 수용액이다. 일부 실시형태에서, 수성 염기는 수산화칼륨 수용액이다.
일부 실시형태에서, 제2 유기 층을 제거하는 단계는 감압하에서의 증류를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 제1 또는 제2 수성 층에서 pKa ≤　7을 갖는 잔류 약유기산의 수준을 결정하는 단계, 및 pKa ≤　7을 갖는 약 유기산 수준을 0 중량% 내지 8 중량%로 조정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, pKa ≤ 7을 갖는 약유기산은 아세트산이다.
일부 실시형태에서, 수준을 조정하는 단계는 추가의 약유기산을 첨가하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 수준을 조정하는 단계는 추가의 아세트산을 첨가하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 제1 또는 제2 수성 층에 수성 염기를 첨가하여 8 내지 11의 pH를 수득하는 단계 및 화합물 I을 포함하는 침전물이 형성되도록 하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, pH는 9.5이다.
일부 실시형태에서, 수성 염기는 수산화칼륨 수용액이다.
일부 실시형태에서, 화합물 I을 포함하는 침전물이 20℃에서 적어도 3시간 동안 형성되도록 한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 여과에 의해 화합물 I을 포함하는 침전물을 단리하는 단계, 및 상기 화합물 I을 포함하는 단리된 침전물을 물로 세척하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I을 포함하는 여과 및 세척된 침전물을 건조시켜 화합물 I의 고체 형태를 제공하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물 I을 포함하는 여과되고 세척된 침전물을 건조시키는 단계는 약간의 열과 함께 감소된 진공하에 건조시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 I을 포함하는 여과되고 세척된 침전물을 건조시키는 단계는 25℃에서 약간의 열과 함께 감소된 진공하에 건조시키는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 단리된 침전물을 물로 슬러리화하는 단계 및 여과하여 화합물 I의 고체 형태를 단리하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 단리된 침전물은 여과하기 전 적어도 1시간 동안 15℃에서 물로 슬러리화된다. 일부 실시형태에서, 여과는 약간의 열로 감소된 진공하에 건조시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 여과는 25℃에서 약간의 열로 감소된 진공하에 건조시키는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 분해 생성물을 실질적으로 함유하지 않는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 이량체를 실질적으로 함유하지 않는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 하기 구조를 갖는 화합물 I의 이량체를 실질적으로 함유하지 않는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다:
Figure pct00030
.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 여기서 화합물 I의 이량체는 화합물 I의 고체 형태의 3.5 중량% 미만을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 잔류 용매는 화합물 I의 고체 형태의 1% 미만을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 잔류 용매는 화합물 I의 고체 형태의 0.5% 미만을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 고체 형태에 검출 가능한 잔류 용매가 없다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 5000 ppm 미만이며/이거나; 잔류 헵탄 수준은 5000 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 500 ppm 미만이며/이거나; 잔류 헵탄 수준은 500 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 고체 형태에 검출 가능한 잔류 메탄올이 없다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 잔류 디클로로메탄 수준은 1500 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 잔류 디클로로메탄 수준은 1000 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 잔류 디클로로메탄 수준은 500 ppm 미만이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 고체 형태를 제공하며, 잔류 디클로로메탄 수준은 100 ppm 미만이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 0.3 g/cc 초과의 평균 벌크 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 0.4 g/cc 초과의 평균 벌크 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 0.5 g/cc 초과의 평균 벌크 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 0.6 g/cc 초과의 평균 벌크 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 0.6 g/cc 내지 0.7 g/cc의 평균 벌크 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 0.5 g/cc 초과의 평균 탭 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 0.6 g/cc 초과의 평균 탭 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 0.7 g/cc 초과의 평균 탭 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 0.8 g/cc 초과의 평균 탭 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 0.7 g/cc 내지 0.9 g/cc의 평균 탭 밀도를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 1.2 이하의 하우스너(Hausner) 비를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 70 μm 초과의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 200 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 400 μm 초과의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 70 μm 초과의 D10 값 및 200 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 70 μm 초과의 D10 값, 200 μm 초과의 D50 값 및 400 μm 초과의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 70 μm 초과의 D10 값 및 400 μm 초과의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 200 μm 초과의 D50 값 및 400 μm 초과의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 5 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 4 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 3 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 2 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 1.5 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 0% 상대 습도에서 90℃ 초과의 유리 전이 온도(Tg)를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 실질적으로 비정질인 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 입자를 미분화하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 미분화 방법은 화합물 I의 미세 입자를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 미분화 방법은 10 μm 미만의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 10 μm 미만의 D10 값 및 100 μm 미만의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 미분화 방법은 10 μm 미만의 D10 값 및 200 μm 미만의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 미분화 방법은 10 μm 미만의 D10 값, 100 μm 미만의 D50 값 및 200 μm 미만의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 1 μm 내지 2 μm의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 40 μm 내지 70 μm의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 100 μm 내지 150 μm의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 1 μm 내지 2 μm의 D10 값 및 40 μm 내지 70 μm의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 1 μm 내지 2 μm의 D10 값 및 100 μm 내지 150 μm의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 40 μm 내지 70 μm의 D50 값 및 100 μm 내지 150 μm의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 고체 형태는 1 μm 내지 2 μm의 D10 값, 40 μm 내지 70 μm의 D50 값, 및 100 μm 내지 150 μm의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 상기 미분화 방법은 화합물 I의 안정한 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 미분화 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 5 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 미분화 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 3 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 미분화 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 2 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 미분화 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서 1.5 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
화합물 I 의 고체 형태를 제조하기 위한 전환 방법
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I의 고체 형태를 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 수-불혼화성 유기 용매 및 염수를 포함하는 용액에 화합물 I의 결정질 형태를 용해시키는 단계; 강산 1당량을 첨가하여 수성 층 및 유기 층을 생성하는 단계; 유기 층을 제거하는 단계; 수성 층을 농축시키는 단계; 수성 염기를 첨가하여 pH를 8 내지 11 사이의 값으로 조정하여 화합물 I의 고체 형태의 침전물을 얻는 단계; 여과에 의해 화합물 I의 고체 형태의 침전물을 단리하는 단계; 침전물을 물로 세정하는 단계; 및 침전물을 건조시켜 화합물 I의 고체 형태를 수득하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 수-불혼화성 유기 용매는 디클로로메탄을 포함한다. 일부 실시형태에서, 수-불혼화성 유기 용매는 디클로로메탄이다.
일부 실시형태에서, 강산은 메탄설폰산이다.
일부 실시형태에서, 수성 층을 농축하는 단계는 감압하에서의 증류를 포함한다. 일부 실시형태에서, 수성 층을 농축하는 단계는 0℃ 내지 5℃의 온도에서 감압하에서의 증류를 포함한다.
일부 실시형태에서, 수성 층을 농축시키는 단계는 잔류 유기 용매를 제거한다.
일부 실시형태에서, 수성 염기는 수산화칼륨 수용액이다. 일부 실시형태에서, 수성 염기는 5% 수산화칼륨 수용액이다.
일부 실시형태에서, pH는 9 내지 10의 값으로 조정된다.
일부 실시형태에서, 침전물을 건조시키는 단계는 약간의 열과 함께 진공 하에 건조하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 침전물을 건조시키는 단계는 30℃에서 약간의 열과 함께 진공 하에 건조하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 실질적으로 비정질인 고체 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 I의 실질적으로 순수한 형태를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 200℃에서 5 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 200℃에서 4 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 200℃에서 3 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 200℃에서 2 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 200℃에서 1.5 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 열중량 분석에 의한 20℃ 내지 200℃에서 1 중량% 미만의 중량 손실을 특징으로 하는 화합물 I의 고체 형태를 제공한다.
적응증
본원에 기재된 화합물 I의 고체 형태는 포유동물에서 BTK 활성에 의해 매개되는 병태를 치료하는 데 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물 I의 고체 형태는 인간 또는 비인간을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물 I의 고체 형태는 천포창을 치료하는 데 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물 I의 고체 형태는 심상성 천포창을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물 I의 고체 형태는 낙엽상 천포창을 치료하는 데 사용될 수 있다.
천포창은 피부 및/또는 점막에, 쇠약하게 하는 상피내 수포 및 미란을 유발하는 희귀 B세포-매개 자가면역 질환이다. 천포창은 일반적으로 손상된 조직과 치료 부작용으로 인해 발생하는 감염으로 인해 10%의 사망률을 보이며, 매년 100,000명 중 약 0.1~0.5명에게 영향을 미친다(문헌[Scully et al., 2002; Scully et al., 1999]). 천포창 환자에서 관찰되는 특징적인 표피내 수포는 특정 각질세포 데스모좀 접착 단백질인 데스모글레인 1 및 3(Dsg1 및 Dsg3)에 IgG 자가항체가 결합하여 발생함으로써 세포 접착의 손실을 초래한다(문헌[Amagai M et al., 2012; Diaz LA et al., 2000]). B 세포는 이러한 자가항체의 생산과 세포 내성 기전에서 중요한 역할을 한다.
본원에 기재된 화합물 I의 고체 형태는 면역 혈소판감소증을 치료하는 데 유용할 수 있다.
면역 혈소판감소증(일반적으로 ITP라고 함)은 자가 항체-매개 혈소판 파괴 및 혈소판 생성 장애를 특징으로 하며, 이는 혈소판 감소증 및 이환율 및 사망률과 관련된 출혈 소인을 초래한다. 만성 림프성 백혈병(CLL) 환자에서 BTK/EGFR/ITK 억제제인 이브루티닙 치료를 시작한 후 중증 자가면역 용혈성 빈혈과 ITP의 연속적 발현이 중단된, 자가면역 혈구감소증 환자에서 BTK 억제의 역할을 뒷받침하는 예비 증거가 있다(Rogers 2016, Montillo 2017).
약제학적 조성물
본원에 기재된 고체 형태는 활성 약제학적 성분(API), 뿐만 아니라 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고 인간 대상체에 투여하기에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 물질로서 유용하다. 일부 실시형태에서, 이들 약제학적 조성물은 예를 들어 정제 및/또는 캡슐과 같은 고체 경구 투여 형태와 같은 약제학적 제품일 것이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 적어도 하나의 화합물 I의 고체 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화합물 I의 적어도 하나의 고체 형태 및 적어도 하나의 추가의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 각각의 부형제는 대상 조성물 및 환자에게 해를 끼치지 않는 이의 성분과 양립할 수 있다는 의미에서 "약제학적으로 허용 가능"해야 한다. 임의의 요망되지 않는 생물학적 효과를 일으키거나 그밖에 약제학적 허용 가능한 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용함에 의한 것과 같이 임의의 통상적인 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 화합물 I과 혼화 가능하지 않는 경우를 제외하고, 이의 용도는 본 개시내용의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다.
약제학적으로 허용 가능한 부형제로서 작용할 수 있는 물질의 일부 비제한적 예는 다음을 포함한다: (1) 당, 예컨대, 락토스, 글루코스, 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스, 및 이의 유도체, 예컨대, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화 트래거캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대, 글리세린, 솔비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원이-없는 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충 용액; 및 (21) 약제학적 제형에서 이용되는 다른 비-독성의 상용성 물질.
문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York]는 그 내용이 본원에 참고로 포함되며, 또한, 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 추가의 비제한적인 예, 뿐만 아니라 이를 제조하고 사용하는 기술을 개시한다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로, 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절-내, 활막-내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병변내, 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다. 본 개시내용의 약제학적 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유지성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무-독성 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용된다.
이를 위해 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함한 임의의 블랜드 고정 오일이 사용될 수 있다. 올레산 및 이의 글리세리드 유도체와 같은 지방산은 특히 폴리옥시에틸화된 버전의 올리브유 또는 피마자유와 같은 천연 약제학적으로 허용 가능한 오일과 마찬가지로 주사제의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 투여 형태의 제형화에 통상적으로 사용되는 카르복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제와 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다. Tween, Spans, 및 약제학적으로 허용 가능한 고체, 액체 또는 기타 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 기타 유화제 또는 생체이용률 향상제와 같은 통상적으로 사용되는 다른 계면활성제도 제형화 목적으로 사용할 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 또한 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 경구로 허용 가능한 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 전형적으로 유화제 및 현탁제와 조합된다. 원하는 경우, 특정 감미료, 향미료 또는 착색제가 첨가될 수도 있다.
대안적으로, 본원에 개시된 약제학적 조성물은 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 좌제는 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 녹아 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 제제를 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 재료에는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 또한 국소 투여될 수 있으며, 특히 치료 대상이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하는 국소 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우에 그러하다. 적합한 국소 제형은 이러한 부위 또는 기관 각각에 용이하게 준비된다. 하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌제 제형 또는 적합한 관장 제형으로 수행될 수 있다. 국소적으로-경피 패치가 사용될 수도 있다.
국소 적용을 위해, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 부형제에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 국소 투여를 위한 부형제는 미네랄 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 본원에 개시된 약제학적 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 부형제는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야에 널리 공지된 기술에 따라 제조되고, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 기타 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 용액으로서 제조될 수 있다.
투약
일반적으로, 화합물 I의 고체 형태는 유사한 유용성을 제공하는 제제에 대해 허용되는 임의의 투여 방식에 의해 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 임의의 특정 포유동물(예를 들어, 임의의 특정 인간)에 대한 유효 용량은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 약제학적 조성물; 포유동물의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식단; 투여 시간, 투여 경로, 치료 기간; 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사한 요인을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 적어도 하나의 화합물 I의 고체 형태가 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여된다. 본원에 개시된 고체 형태의 치료적 유효량은 1일당 환자 체중 kg당 0.01 내지 500 mg의 범위일 수 있으며, 이는 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 적합한 투여량 수준은 1일 당 0.01 내지 250 mg/kg, 1일 당 0.05 내지 100 mg/kg, 또는 1일 당 0.1 내지 50 mg/kg일 수 있다. 이 범위 내에서, 일부 실시형태에서, 투여량은 1일 당 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5, 또는 5 내지 50 mg/kg일 수 있다. 경구 투여를 위해, 일부 실시형태에서, 조성물은 1.0 내지 1000 mg의 활성 성분, 예를 들어 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, 및 1000 mg의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다.
일반적으로, 본 개시내용의 고체 형태는 하기 경로 중 어느 하나에 의해 약제학적 조성물로서 투여될 것이다: 경구; 전신(예를 들어, 경피, 비강내, 또는 좌약); 국소; 또는 비경구(예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하) 투여. 예시적으로, 조성물은 정제, 캡슐, 반고체, 분말, 지속 방출 제형, 장용 코팅 또는 지연 방출 제형, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸, 또는 임의의 다른 적당한 조성물의 형태를 취할 수 있다.
본원에 개시된 모든 공보 및 특허는 마치 각각의 개별 공보 또는 특허가 참조로서 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시되는 것과 마찬가지로 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
그룹의 적어도 하나의 구성 요소 간에 "또는" 또는 "및/또는"을 포함하는 청구범위 또는 상세한 설명은, 그룹 구성 요소 중 하나, 2 이상, 또는 전부가 문맥상 상충되거나 달리 명백하지 않은 한 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 적용되거나, 또는 관련 있는 경우, 충족되는 것으로 간주된다. 본 개시내용은, 정확히 그룹의 하나의 구성 요소가 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 적용되거나 또는 관련있는 실시형태를 포함한다. 본 개시내용은, 2 이상의 구성 요소 또는 모든 구성 요소가 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 적용되거나 또는 관련 있는 실시형태를 포함한다.
또한, 본 개시내용은 열거된 청구항들 중 적어도 하나로부터의 적어도 하나의 제한, 요소, 조항 및 설명 용어가 다른 청구항으로 도입되는 모든 변형, 조합 및 순열을 포함한다. 예를 들어, 다른 청구항에 종속된 임의의 청구항은 동일한 기본 청구항에 종속된 다른 청구항에서 발견된 적어도 하나의 제한을 포함하도록 수정될 수 있다. 요소들이 목록으로, 예를 들어, 마쿠시(Markush) 그룹 포맷으로 표시되는 경우, 요소들의 각 하위그룹도 개시되며, 모든 요소(들)은 그룹에서 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 개시내용 또는 개시내용의 양태가 특정 요소 및/또는 특징을 포함하는 것으로 언급되는 경우, 본 개시내용의 실시형태 또는 개시내용의 양태는 상기 요소들 및/또는 특징들로 구성되거나 본질적으로 구성된다는 것을 이해해야 한다. 단순함을 위해, 이러한 실시형태는 본원에서 구체적으로 설명되지 않았다. 범위가 주어진 경우, 종점이 포함된다. 또한, 문맥상 그리고 당업자의 이해로부터 달리 언급되거나 또는 명백하지 않은 한, 범위로서 표시된 값들은, 문맥상 명백히 달리 언급되지 않은 한, 본 개시의 여러 실시형태에서 언급된 범위 내의 임의의 특정한 값 또는 하위-범위를 해당 범위의 하한의 단위의 1/10까지 취할 수 있다.
당업자는 단지 통상적인 실험만으로도 본원에서 기술된 개시내용의 구체적인 실시형태에 대한 여러 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물을 하기 청구항에 포함시키고자 한다.
실시예
하기 실시예는 예시적인 것이며 어떠한 방식으로도 본 개시내용의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.
하기에 기재된 합성 반응식은 본 개시내용의 화합물 및 고체 형태의 제조와 관련하여 일반적인 지침을 제공하기 위한 것이다. 당업자는 도시된 제법이 당해 분야에 널리 공지된 일반 지식 및 기술을 사용하여 변형 및/또는 최적화될 수 있음을 이해할 것이다.
약어:
DCM = 디클로로메탄
DMA = 디메틸 아세트아미드
DME = 디메톡시에탄
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 설폭사이드
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
IPA = 이소프로필 알코올
IPAC = 이소프로필 아세테이트
MeOH = 메탄올
MTBE = 메틸 tert-부틸 에테르
NMM = N-메틸 모르폴린
NMP = N-메틸 피롤린
PP = 폴리프로필렌
rpm = 분당 회전수
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로퓨란
THP = 테트라하이드로피란
TMS = 트리스(트리메틸실릴)
TMSCI = 트리메틸실릴 클로라이드
실시예 1: 분무 건조 공정 A
디클로로메탄 중 화합물 I의 용액(WO 2014/039899의 86-87페이지에서 실시예 31에 따라 제조됨)을 pH　3 포스페이트 완충액으로 세척하여 수성 층에서 화합물 I보다 더 가용성인 염기성 불순물을 제거하였다. 그런 다음, 디클로로메탄 용액을 pH 7 완충액으로 세척하고 용매를 이소프로필 아세테이트로 교환하였다. 그런 다음, 이소프로필 아세테이트 용액을 pH 3 포스페이트 완충액으로 세척하여, 화합물 I을 수성 층으로 가져오고 비염기성 불순물을 제거하였다. 수성 층의 pH를 10% 수산화나트륨으로 pH 9로 조정하고, 수성 층을 이소프로필 아세테이트로 추출하였다. 진공 하에 농축할 때, 화합물 I은 0℃에서 헵탄으로부터 침전되었고, 여과 및 건조되어 백색 비정질 고체를 (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물로서 습윤 화합물 I로서 수득하였다. 습윤 화합물 I을 메탄올에 용해시키고 125℃ 내지 155℃의 건조기 입구 온도 및 48 내지 58℃의 건조기 출구 온도에서 분무 건조하여 각각 0.5% 내지 0.05% 미만의 이소프로필 아세테이트 및 헵탄의 수준의 안정한 비정질 화합물 I 유리 염기를 수득하였다.
실시예 2 분무 건조 공정 B
Figure pct00031
오버헤드 교반기, 응축기, 질소 라인, 온도 프로브 및 순환 유체 냉각기/히터가 있는 재킷형 반응기에 중간체 A(20.2 kg) 및 중간체 B(13.6 kg, 1.5당량)를 채웠다. DCM(361.3 kg, 14.5 vol)을 반응기에 채웠다. 혼합물을 교반하고, 배치를 0℃ 내지 5℃까지 냉각시켰다. 반응기를 피롤리딘(18.3 kg, 6당량)으로 채운 다음, TMSCl(18.6 kg, 4당량)을 채웠다. 교반을 0℃ 내지 5℃에서 0.5 내지 1시간 동안 계속하였다.
0℃ 내지 5℃에서, 아세트산(2.0당량)을 반응기에 채운 다음, 물(5당량)을 채웠다. 교반을 0℃ 내지 5℃에서 1 내지 1.5시간 동안 계속하였다. 물(10당량)을 반응기에 채우고, 용액을 20℃ 내지 25℃까지 조정하였다. 내부 온도를 20℃ 내지 25℃까지 조정하고, 2상 혼합물을 15 내지 20분 동안 교반하였다. 교반을 중단하고, 상이 적어도 0.5시간 동안 분리되도록 하였다. 하부 수성 층을 제거하였다.
물(7 부피)를 반응기에 채웠다. 시트르산의 10 중량% 용액으로 pH를 2.8~3.3으로 조정하였다. 0 내지 5℃에서 1 내지 1.5시간 동안 교반을 계속하였다. 교반을 중단하고, 상이 적어도 0.5시간 동안 분리되도록 하였다. 하부 수성 층을 제거하였다.
오버헤드 교반기, 응축기, 질소 라인, 온도 프로브 및 순환 유체 냉각기/히터가 있는 재킷형 반응기에 NaHCO3 (1 vol)의 약 9% 용액 및 유기 층을 채웠다. 내부 온도를 20℃ 내지 25℃까지 조정하고, 2상 혼합물을 15 내지 20분 동안 교반하였다. 교반을 중단하고, 상이 적어도 0.5시간 동안 분리되도록 하였다. 하부 수성 층을 제거하였다. 수성 층은 7 초과의 pH를 갖는 것으로 측정되었다.
오버헤드 교반기, 응축기, 질소 라인, 온도 프로브 및 순환 유체 냉각기/히터가 있는 재킷형 반응기를 유기 층으로 채웠다. 유기상은 25℃ 미만에서 진공 하에 총 4 부피로 증류되었다. IPAC(15 vol)를 반응기에 채웠다. 유기상은 25℃ 미만에서 진공 하에 총 10 부피로 증류되었다. 물(15 vol)에 이어 pH 2.3 포스페이트 완충액을 20℃ 내지 25℃의 내부 온도에서 반응기에 충전하였다. pH를 3으로 조정하였다. 교반을 중단하고, 상이 적어도 0.5시간 동안 분리되도록 하였다. 유기 상을 제거하였다.
다음 단계를 2회 반복하였다: 수성 층을 함유하는 반응기에 IPAC(5 vol)를 채웠다. 0.25 내지 0.5시간 동안 교반을 계속하였다. 교반을 중단하고, 상이 적어도 0.5시간 동안 분리되도록 하였다. 하부 수성 층을 제거하였다.
수성 층을 함유하는 반응기에 IPAC(15 vol)를 채웠다. pH 10 포스페이트 완충액을 반응기에 채우고, 14% NaOH 용액으로 pH를 10으로 조정하였다. 1.5 내지 2시간 동안 교반을 계속하였다. 교반을 중단하고, 상이 적어도 0.5시간 동안 분리되도록 하였다. 수성 층을 폐기하였다. 유기 층을 염수로 건조시켰다.
유기 용액을 25℃ 미만에서 진공 하에 총 5 부피로 증류하였다.
오버헤드 교반기, 응축기, 질소 라인, 온도 프로브 및 순환 유체 냉각기/히터가 있는 재킷형 반응기에 n-헵탄(20 vol)을 채웠다. 내부 온도를 0 내지 5℃까지 조정하고, IPAC 용액을 첨가하였다.
현탁액을 여과시켰다. 필터 케이크를 n-헵탄으로 세척하고 트레이를 35℃에서 건조시켰다. 화합물 I(24.6 kg)을 86% 수율로 단리하였다.
화합물 I을 메탄올(6 kg)에 용해시키고 분무 건조시켜 잔류 IPAC 및 n-헵탄을 제거하였다.
실시예 3: 침전 공정 A
디클로로메탄 중 화합물 I의 용액(WO 2014/039899의 86-87페이지에서 실시예 31에 따라 제조됨)을 아세트산 및 물로 켄칭한 다음, pH　3 수용액으로 세척하여 수성 층에서 화합물 I보다 더 가용성인 염기성 불순물을 제거하였다. 불순물을 줄이기 위해 필요에 따라 세척을 반복하였다. 디클로로메탄 용액에 메탄설폰산을 첨가하고, 감압 증류하여 디클로로메탄 용액을 농축시킨 다음, 1% NaCl 수용액과 이소프로필 아세테이트를 첨가한 후 수산화칼륨으로 pH를 약 3으로 조정하였다. 이소프로필 아세테이트 층을 제거하고 폐기하였다. 화합물 I을 함유하는 수성 층을 이소프로필 아세테이트로 세척하여 소수성 불순물을 제거하였다. 관련 물질 불순물을 줄이기 위해 필요에 따라 세척을 반복하였다. 잔류 이소프로필 아세테이트를 감압 증류에 의해 제거하였다. 화합물 I을 함유하는 수용액을 0 내지 5℃까지 냉각시킨 후 수산화칼륨으로 pH를 대략 9로 조정하였다. 화합물 I의 유리 염기를 침전시키고, 20℃에서 20시간 동안 성숙시켰다. 그런 다음, 혼합물 온도를 20℃ 내지 25℃까지 조정하고, 수화물 불순물이 0.3% 미만(<0.3%)인 것으로 확인되었다. 화합물 I의 유리 염기 케이크를 여과하고 필요에 따라 세척하여 전도도를 감소시켰다. 그런 다음 케이크를 진공 하에 필터에서 건조시키고 질소를 쓸어내어 Karl-Fischer(KF < 50%)에 의해 수분 함량을 감소시킨 후 건조를 위해 오븐으로 옮겼다. 화합물 I의 유리 염기의 습윤 케이크를 Karl-Fischer에 의한 수분 함량이 1.5% 미만(KF < 1.5%)이 될 때까지 25℃에서 진공 건조한 다음, 밀링에 의해 덩어리를 제거하여 균일한 백색 비정질 고체를 (E) 및 (Z) 이성질체의 혼합물로서 수득하였으며, 검출할 수 있는 수준의 이소프로필 아세테이트 또는 헵탄은 없다.
실시예 4: 침전 공정 B
디클로로메탄 중 화합물 I의 용액(WO 2014/039899의 86-87페이지에서 실시예 31에 따라 제조됨)을 아세트산 및 물로 켄칭한 다음, pH　3 수용액으로 세척하여 수성 층에서 화합물 I보다 더 가용성인 염기성 불순물을 제거하였다. 잔류 용매 및 불순물을 줄이기 위해 필요에 따라 세척을 반복하였다. 그런 다음 디클로로메탄 용액을 포화 중탄산나트륨(pH > 7)으로 세척하였다. 디클로로메탄을 감압증류로 제거한 후 물과 이소프로필 아세테이트를 첨가하였다. 수성 층의 pH를 0~5℃에서 2M 수성 황산(H2SO4)으로 pH 2.8~3.3으로 조정하고, 혼합물을 교반하고 침전시켰다. 유기층을 상 분리 제거한 후, 수성 층을 이소프로필 아세테이트로 3회 세척하고, 수성 층의 잔류 이소프로필 아세테이트를 진공 하에 25℃ 미만의 온도에서 증류하고, 용액을 5% 수성 KOH를 사용하여 pH 9~10으로 슬러리로 염기성화하였다. 생성된 현탁액을 교반하고, 20℃ 내지 25℃까지 가온하고 20시간 동안 숙성시켰다. 생성물을 여과하고 물로 세척하고 건조시켜 86% 수율로 백색 고체를 얻었다.
실시예 5: 침전 공정 C
디클로로메탄 중 화합물 I의 용액(WO 2014/039899의 86-87페이지에서 실시예 31에 따라 제조됨)을 아세트산 및 물로 켄칭한 다음, 세척하여 수성 층에서 화합물 I보다 더 가용성인 염기성 불순물을 제거하였다. 불순물을 줄이기 위해 필요에 따라 세척을 반복하였다. 디클로로메탄 용액에 메탄술폰산을 첨가하고 디클로로메탄 용액을 감압 농축하여 묽은 오일을 얻었다. 농축된 오일을 염화나트륨 수용액으로 세척하기 전에 대략 5℃까지 냉각시켰다. 유기 상을 폐기하였다. 디클로로메탄을 사용하여 필요에 따라 수성 층을 세척하여, 낮은 수준의 불순물을 제거하였다. 수용액의 pH를 수산화칼륨 수용액으로 약 3으로 조정하였다. 잔류 디클로로메탄을 감압하에 제거하였다. 잔류 아세트산의 수준은 예를 들어 적정에 의해 결정되었다. 화합물 I을 함유하는 수용액을 0℃ 내지 5℃ 온도까지 냉각시켰다. 아세트산은 0 중량% 내지 8 중량%로 존재하였다. 수성 산 용액을 수성 중탄산나트륨 또는 다른 수성 무기 염기로 세척한 경우, 아세트산 수준은 0 중량%였다. 선택적으로, 추가 아세트산을 첨가하여 0 중량% 내지 8 중량% 아세트산 수준을 달성하였다. 수산화칼륨 수용액을 수용액에 일정하게 충전하여 대략 9.5의 pH를 얻었다. 화합물 I의 유리 염기를 침전시키고 대략 20℃에서 적어도 3시간 동안 성숙시켰다. 화합물 I의 유리 염기의 케이크(습윤 고체)를 여과하고 물로 세척하였다. 이어서, 습윤 케이크를 약간의 열과 함께 감소된 진공하에 건조시켰다. 대안적으로, 습윤 케이크를 물로 세척하는 대신에, 습윤 케이크를 여과 전에 적어도 1시간 동안 대략 15℃에서 물로 재슬러리화하였다. 습윤 케이크 형태의 화합물 I의 유리 염기를 진공 하에 25℃에서 약간의 열로 건조시켰다.
도 12-15는 화합물 I의 침전에서 초기 단계 동안 첨가된 아세트산의 양을 기준으로 화합물 I을 분리하기 위한 여과 단계 동안 화합물 I 입자의 다양한 형태를 보여주는 예시적인 SEM 이미지이다(도 12: 0 중량% 아세트산에서; 도 13: 3 중량% 아세트산에서; 도 14: 5 중량% 아세트산에서; 도 15: 8 중량% 아세트산에서). 여과 속도는 형태에 따라 다르며, 0 중량% 아세트산에서 가장 빨랐다. 1 중량% 아세트산에서, 여과 속도가 상당히 감소하여 2 중량% 내지 3 중량% 아세트산에서 개선되었다. 더 많은 열린 구멍(예컨대, 더 다공성인 입자)이 있는 형태는 여과 속도를 개선한 반면, 더 조밀한 입자는 여과 속도를 감소시켰다.
실시예 6 결정질 형태의 화합물 I의 비정질 형태로의 전환
화합물 I의 결정형 9.8 g을 디클로로메탄 약 20 mL 및 염수 용액 약 120 mL에 용해시켰다. 그런 다음, 대략 1당량의 메탄설폰산을 첨가하였다. pH는 대략 2였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 0℃ 내지 5℃의 온도에서 농축하여 잔류 디클로로메탄을 제거한 후 KOH 수용액(대략 5%)을 천천히 첨가하여 pH를 9 내지 10 사이의 값으로 조정하였다. 수성 KOH 첨가 동안, 화합물 I의 비정질 형태가 침전되었다. 슬러리를 실온까지 천천히 가온한 다음, 습윤 케이크를 여과하고 물로 세정하기 전에 대략 24시간 동안 교반하였다. 습윤 케이크를 진공 하에 대략 30℃에서 약간의 열로 건조시켜 7 g의 백색 내지 회백색 고체를 제공하였다(87% 수율 및 98.4% 순도). XRPD는 생성물이 화합물 I의 비정질 고체 형태임을 나타내었다.
실시예 7: 침전 공정에 의해 수득된 화합물 I 입자의 미분화
실험실 규모의 제트 밀링 실험 동안 유체 제트 밀 장비를 사용하였다. 유체 제트 밀 장비에는 내벽에 접선 방향으로 위치하는 4개의 대칭 제트 노즐이 장착된 1.5인치 직경의 평평한 원통형 챔버가 포함된다. 각 시험에서 유체 제트 밀에 재료를 공급하기 전에 재료를 355 μm 스크린에서 체질하여 임의의 덩어리를 제거하고, 재료를 미분화 챔버로 공급하는 동안 노즐이 막히는 것을 방지했다. 처리될 재료는 벤츄리(P_vent ~ P_grind 위의 0.5 ~ 1.0 bar)에 의해 생성된 진공을 통해 연삭 챔버로 유입되었다. 고형물의 공급 유량(F_feed)은 수동 밸브와 무한 나사 체적 공급기에 의해 제어되었다. 압축 질소를 사용하여 공급 물질을 주입했으며; 압축 질소는 밀링 챔버 벽의 제트 노즐에도 사용되었다. 노즐에서 나오는 압축 유체는 P_grind에서 팽창하여 챔버에서 매우 높은 회전 속도를 제공한다. 따라서, 재료는 회전 및 팽창하는 가스에 의해 가속되고 원심력을 받는다. 입자는 바깥쪽으로 이동하고 고속 제트의 영향을 받아 매우 빠른 속도로 입자를 방사상 안쪽으로 향하게 한다. 빠르게 이동하는 입자는 챔버 주변에서 순환하는 입자의 느린 이동 경로에 영향을 준다. 서로에 대한 입자의 격렬한 충격으로 인해 마찰이 발생한다. 이러한 일련의 충돌로 인해 크기가 감소된 입자는 순환하는 가스 스트림에 동반되고 중심에서 출구를 향한 원심력의 작용에 대해 휩쓸린다. 가스 스트림의 더 큰 입자는 원심력을 받고 연삭 구역으로 돌아간다. 미세 입자는 배기 가스에 의해 배출구로 운반되고 연삭 챔버에서 수집기로 전달된다.
공급기에는 지속적인 공급 속도 제어 기능이 있지만; 공급 속도를 보다 정확하게 제어하기 위해 공급 속도의 전체 스케일을 10개 위치로 임의로 분할했다. F feed를 보정하기 위해 공급기를 밀링 챔버에서 분리하고 10 g의 화합물 I 분말을 다양한 공급 속도 위치에서 작동하는 공급기를 통해 공급했다. 6분 동안 공급기를 통해 흐르는 분말의 질량을 표시했다. 결과 공급 속도는 공급기 위치에 정비례했다. 4회의 시도 각각을 처리한 후, 제트 밀을 중지하고 미분화된 제품을 용기에서 제거한 다음, 밀링 챔버에 분말 축적이 있는지 체크하였다.
Figure pct00032
실시예 8: 잔류 용매 수준
공정 용매(즉, 잔류 용매)의 보유는 고유한 반 데르 발스의 힘과 각 분자의 고유한 특성에 따라 달라진다. 또한, 용매 보유는 API 고체가 (즉, 제조 공정 중) 어떻게 형성, 분리, 세척 및 건조되는지에 따라 달라진다. 잔류 용매는 안전 위험을 초래할 수 있으므로, 약제학적 공정은 잔류 용매 수준을 최소화하도록 (예를 들어, 잔류 용매 수준이 ICH 지침에 설정된 한도 미만이 되도록) 설계되어야 한다.
잔류 용매 분석은 가스 크로마토그래피-질량 분석을 사용하여 수행되었다. 본원에 기재된 분무 건조 공정 및 본원에 기재된 침전 공정에 의해 제조된 화합물 I의 고체 형태의 잔류 용매 수준이 표 2에 제공되어 있다. 표 2에 열거된 미정제 화합물 I의 잔류 용매 수준은 WO 2014/039899의 실시예 31 및 WO 2015/127310의 실시예 1에 설명된 절차에 따라 제조된 미정제 화합물 I의 잔류 용매 수준에 필적한다.
[표 2]
Figure pct00033
실시예 9: 습윤 입자 크기 분포
표 3은 화합물 I의 몇몇 별개의 고체 형태에 대한 습윤 입자 크기 분포를 제공한다. 비교물질 1은 WO 2015/127310의 실시예 1의 단계 1A에 상세히 설명된 공정에 따라 실질적으로 제조된 화합물 I의 고체 형태에 해당한다. 비교물질 2는 WO 2014/039899의 실시예 31에 상세히 설명된 공정에 따라 실질적으로 제조된 화합물 I의 고체 형태에 해당한다.
습윤 입자 크기 분포는 Malvern Mastersizer 3000 레이저 회절 입자 크기 분석기를 사용하여 측정되었으며 교반 속도는 2200 rpm으로 설정되었다. Span 80이 0.2 부피%인 헵탄이 분산제로 사용되었다. 분포 측정값을 얻기 위해, Hydro MV 중간 부피 자동 분산 장치를 분산제로 채우고 정렬하였다. 그런 다음, 배경을 측정하였다. 80 내지 100 mg의 샘플을 20 mL 바이알에 칭량해 넣고, 여기에 대략 3 mL의 분산제를 첨가하였다. 질량은 입자 크기를 기준으로 조정되었으며, 5% 내지 16%의 불투명도를 나타낸다. 전체 샘플을 Hydro MV 장치에 추가하고, 160초 사전-측정 지연 후 샘플을 5회 분석하였다. 분석 시간은 측정 사이에 지연 없이 20초(적색 레이저 10초, 청색 레이저 10초)였다. 얻은 데이터는 일반 감도와 비구형 입자 유형의 범용 모델을 사용하여 샘플 굴절률 1.69 및 흡수 지수 0.1로 Mie 이론을 사용하여 처리하였다. 15개 세트의 원시 데이터를 평균하여 샘플의 평균을 나타내는 전역 평균(Global Mean)을 형성하였다. 샘플이 가변적이라고 결정되면, 어떤 결과가 비정상적인지 결정하기 위해 추가 제제를 조사하였다. 모든 비정상적인 결과는 폐기하였다. 샘플은 샘플링 전에 완전히 혼합하였다(예를 들어, 회전 리플러를 사용하여 일부 샘플을 분취하였다).
[표 3]
Figure pct00034
실시예 10: 평균 벌크 밀도, 평균 탭 밀도 및 하우스너 비율 결정
평균 벌크 밀도 및 평균 탭 밀도는 USP <616>에 기반한 수정된 방법을 사용하여 결정하였다. 분말을 깨끗하고 건조된 미리 칭량된 25 mL 실린더에 부었다. 샘플의 압축 없이, 분말을 20 mL 내지 25 mL의 총 부피로 첨가하였다. 분말의 질량 및 초기 부피(Vo)를 기록하였다. 평균 벌크 밀도는 여러 샘플에 걸쳐 초기 부피에 대한 질량의 평균으로 결정하였다. 평균 탭 밀도를 결정하기 위해, 다음 탭 수를 사용하여 Copley JV2000 탭 밀도 테스터를 사용하여 샘플을 탭핑하였다: 500, 750, 및 1250 탭 세트 최대 10,000. 각 세트의 탭 후에 부피를 기록하고 일정한 부피(Vf)에 도달할 때까지 샘플을 탭핑하였다. 평균 탭 밀도는 여러 샘플에 걸쳐 일정 부피에 대한 질량의 평균으로 결정하였다. 각 샘플을 이중으로 분석하였다. 하우스너 비율은 초기 부피 대 일정 부피의 비율(Vo/Vf)로 계산되었다.
표 4는 화합물 I의 몇몇 별개의 고체 형태에 대한 평균 벌크 밀도, 평균 탭 밀도, 및 하우스너 비율을 제공한다. 상기와 같이, 비교물질 1은 WO 2015/127310의 실시예 1의 단계 1A에 상세히 설명된 공정에 따라 실질적으로 제조된 화합물 I의 고체 형태에 해당한다. 또한, 상기와 같이, 비교물질 2는 WO 2014/039899의 실시예 31에 상세히 설명된 공정에 따라 실질적으로 제조된 화합물 I의 고체 형태에 해당한다.
[표 4]
Figure pct00035
실시예 11: 열중량 분석
샘플의 열 중량 분석은 TA Instruments Q5000 TGA를 사용하여 수행되었다. 유사한 온도 범위에 걸쳐 아래에 설명된 질량 손실을 나타내는 예시적인 TGA 열 곡선이 도 1~6에 제공되어 있다.
표 5는 상이한 온도 범위에 걸친 다중 복제로부터의 질량 손실 정보를 포함하여, 화합물 I의 몇몇 별개의 고체 형태에 대한 열중량 분석 데이터를 제공한다. 상기와 같이, 비교물질 1은 WO 2015/127310의 실시예 1의 단계 1A에 상세히 설명된 공정에 따라 실질적으로 제조된 화합물 I의 고체 형태에 해당한다. 또한, 상기와 같이, 비교물질 2는 WO 2014/039899의 실시예 31에 상세히 설명된 공정에 따라 실질적으로 제조된 화합물 I의 고체 형태에 해당한다. 비교물질 3은 WO 2015/127310의 실시예 1의 단계 1에 상세히 설명된 공정에 따라 실질적으로 제조된 화합물 I의 고체 형태에 해당한다.
[표 5]
Figure pct00036
실시예 12: 시차주사열량계에 의한 열분석
변조 시차 주사 열량계(DSC) 분석은 TA Instrument Q2000 DSC로 완료하였다. 샘플을 2℃ 분-1, 온도 변조 매개변수 ± 0.318℃(진폭), 및 -80℃ 내지 200 ℃의 온도 범위에 걸쳐 가열하였다. 밀폐된 알루미늄 팬을 사용하여 샘플을 분석하였다. 0% 상대 습도("RH")에서 화합물 I의 고체 형태에 대한 예시적인 DSC 써모그램을 도 7~11에 나타내었다.
표 6은 화합물 I의 몇 가지 별개의 고체 형태에 대한 유리 전이 온도 데이터를 제공한다. 상기와 같이, 비교물질 1은 WO 2015/127310의 실시예 1의 단계 1A에 상세히 설명된 공정에 따라 실질적으로 제조된 화합물 I의 고체 형태에 해당한다. 또한, 상기와 같이, 비교물질 2는 WO 2014/039899의 실시예 31에 상세히 설명된 공정에 따라 실질적으로 제조된 화합물 I의 고체 형태에 해당한다. 또한, 상기와 같이, 비교물질 3는 WO 2015/127310의 실시예 1의 단계 1에 상세히 설명된 공정에 따라 실질적으로 제조된 화합물 I의 고체 형태에 해당한다.
[표 6]
Figure pct00037

Claims (50)

  1. 화합물 I의 고체 형태로서,
    Figure pct00038
    ,
    0.3 g/cc 초과의 평균 벌크 밀도를 특징으로 하는, 고체 형태.
  2. 제1항에 있어서,
    0.7 g/cc 내지 0.9 g/cc의 평균 탭 밀도를 특징으로 하는, 고체 형태.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    1.2 이하의 하우스너 비율을 특징으로 하는, 고체 형태.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    70 μm 초과의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는, 고체 형태.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    200 μm 초과의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는, 고체 형태.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    400 μm 초과의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는, 고체 형태.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서의 5 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    고체 형태의 잔류 용매의 총 수준이 1% 미만인, 고체 형태.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    0% 상대 습도에서 90℃ 초과의 유리 전이 온도(Tg)를 특징으로 하는, 고체 형태.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    잔류 메탄올 수준이 3000 ppm 미만이고;
    잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 5000 ppm 미만이고/이거나;
    잔류 헵탄 수준이 5000 ppm 미만인, 고체 형태.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    잔류 메탄올 수준이 500 ppm 미만이고;
    잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 4000 ppm 미만이고/이거나;
    잔류 헵탄 수준이 500 ppm 미만인, 고체 형태.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    잔류 디클로로메탄 수준이 1500 ppm 미만인, 고체 형태.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    고체 형태가 실질적으로 비정질인, 고체 형태.
  14. 화합물 I의 고체 형태로서,
    Figure pct00039
    ,
    10 μm 미만의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는, 고체 형태.
  15. 제14항에 있어서,
    5 μm 내지 6 μm의 D10 값 또는 1 내지 2 μm의 D10 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는, 고체 형태.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    100 μm 미만의 D50 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는, 고체 형태.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    200 μm 미만의 D90 값을 갖는 습윤 입자 크기 분포를 특징으로 하는, 고체 형태.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    0.3 g/cc 미만의 평균 벌크 밀도를 특징으로 하는, 고체 형태.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    0.3 g/cc 미만의 평균 탭 밀도를 특징으로 하는, 고체 형태.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    열중량 분석에 의한 20℃ 내지 240℃에서의 5 중량% 미만의 질량 손실을 특징으로 하는, 고체 형태.
  21. 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    고체 형태의 잔류 용매의 총 수준이 1% 미만인, 고체 형태.
  22. 제14항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    0% 상대 습도에서 90℃ 초과의 유리 전이 온도(Tg)를 특징으로 하는, 고체 형태.
  23. 제14항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    잔류 메탄올 수준이 3000 ppm 미만이고;
    잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 5000 ppm 미만이고/이거나;
    잔류 헵탄 수준이 5000 ppm 미만인, 고체 형태.
  24. 제14항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    잔류 메탄올 수준이 500 ppm 미만이고;
    잔류 이소프로필 아세테이트 수준은 4000 ppm 미만이고/이거나;
    잔류 헵탄 수준이 500 ppm 미만인, 고체 형태.
  25. 제14항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    잔류 디클로로메탄 수준이 1500 ppm 미만인, 고체 형태.
  26. 제14항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    고체 형태가 실질적으로 비정질인, 고체 형태.
  27. 화합물 I의 고체 형태를 제조하는 방법으로서,
    화합물 I 및 유기 용매를 포함하는 용액을 7 이하의 pKa를 갖는 약유기산 수용액으로 세척하여, 제1 유기 층 및 제1 수성 층을 포함하는 제1 용액을 생성하는 단계; 및
    제1 수성 층을 제거하여, 화합물 I을 포함하는 제1 유기 층을 남기는 단계
    를 포함하는, 방법.
  28. 제27항에 있어서,
    강산을 상기 제1 유기 층에 첨가하는 단계; 및
    유기 용매를 제거하여 제1 유기 층을 농축하여, 화합물 I을 포함하는 잔류물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서,
    화합물 I을 포함하는 잔류물을 물 또는 염 수용액으로 세척하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  30. 제29항에 있어서,
    수-불혼화성 유기 용매를 첨가하여, 제2 유기 층, 및 화합물 I을 포함하는 제2 수성 층을 제공하는 단계; 및
    제2 유기 층을 제거하는 단계
    를 추가로 포함하는, 방법.
  31. 제29항에 있어서,
    화합물 I을 포함하는 잔류물을 물 또는 염 수용액으로 세척하는 단계는 1 내지 3회 반복되는, 방법.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    수성 염기를 첨가하여 제1 또는 제2 수성 층의 pH를 1 내지 5의 값으로 조정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  33. 제32항에 있어서,
    제1 또는 제2 수성 층에서 7 이하의 pKa를 갖는 잔류 약유기산의 수준을 결정하는 단계 및 7 이하의 pKa를 갖는 약유기산의 수준을 0 중량% 내지 8 중량%로 조정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  34. 제33항에 있어서,
    제1 또는 제2 수성 층에 수성 염기를 첨가하여 8 내지 11의 pH를 수득하는 단계 및 화합물 I을 포함하는 침전물이 형성되도록 하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  35. 제34항에 있어서,
    화합물 I을 포함하는 침전물을 여과에 의해 단리하는 단계, 및 화합물 I을 포함하는 침전물을 물로 세척하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  36. 제35항에 있어서,
    화합물 I을 포함하는 여과 및 세척된 침전물을 건조시켜 화합물 I의 고체 형태를 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  37. 제35항에 있어서,
    단리된 침전물을 물로 슬러리화하는 단계 및 여과하여 화합물 I의 고체 형태를 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  38. 화합물 I의 고체 형태를 제조하는 방법으로서,
    수-불혼화성 유기 용매 및 염수를 포함하는 용액에 화합물 I의 결정질 형태를 용해시키는 단계;
    강산 1당량을 첨가하여 수성 층 및 유기 층을 생성하는 단계;
    유기 층을 제거하는 단계;
    수성 층을 농축시키는 단계;
    수성 염기를 첨가하여 pH를 8 내지 11의 값으로 조정하여, 화합물 I의 고체 형태의 침전물을 수득하는 단계;
    화합물 I의 고체 형태의 침전물을 여과에 의해 단리하는 단계;
    침전물을 물로 세정하는 단계; 및
    상기 침전물을 건조시켜 화합물 I의 고체 형태를 수득하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  39. 제27항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 I의 입자를 미분화하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  40. 화합물 I의 비정질 형태를 제조하는 방법으로서,
    화합물 I의 용액을 제1 산성 수용액으로 세척하여 제1 유기 층 및 제1 수성 층을 포함하는 제1 용액을 생성하는 단계;
    제1 수성 층을 제거하는 단계; 및
    제1 유기 용매로부터 제2 유기 용매로 용매 교환을 수행하는 단계
    를 포함하며,
    여기서 화합물 I의 용액은 제1 유기 용매를 포함하는, 방법.
  41. 제40항에 있어서,
    제1 유기 층을 제2 산성 수용액으로 세척하여 제2 유기 층 및 제2 수성 층을 포함하는 제2 용액을 생성하는 단계; 및
    제2 유기 층을 제거하는 단계
    를 추가로 포함하며,
    여기서 제2 수성 층은 화합물 I을 포함하는, 방법.
  42. 제41항에 있어서,
    제1 염기를 제2 수성 층에 첨가하여 제3 유기 층 및 제3 수성 층을 포함하는 제3 용액을 생성하는 단계;
    제3 유기 용매를 사용하여 제3 수성 층을 추출하는 단계; 및
    제3 유기 층을 농축시키는 단계
    를 추가로 포함하며,
    여기서 제3 유기 층은 화합물 I을 포함하는, 방법.
  43. 제42항에 있어서,
    제3 유기 층에 반용매를 첨가하여 화합물 I을 포함하는 침전물을 생성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  44. 제43항에 있어서,
    화합물 I을 포함하는 침전물을 단리하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  45. 제44항에 있어서,
    화합물 I을 포함하는 침전물을 제4 유기 용매에 용해시켜 제4 용액을 생성하는 단계; 및
    제4 용액을 분무 건조시켜 화합물 I의 고체 형태를 수득하는 단계
    를 추가로 포함하는, 방법.
  46. 제45항에 있어서,
    화합물 I의 고체 형태를 미분화하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  47. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 I의 고체 형태; 및
    적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제
    를 포함하는, 약제학적 조성물.
  48. 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제를 필요로 하는 포유동물에서 BTK를 억제하는 방법으로서, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 화합물 I의 고체 형태를 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  49. 치료를 필요로 하는 포유동물에서 심상성 천포창 또는 낙엽상 천포창의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 화합물 I의 고체 형태를 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  50. 치료를 필요로 하는 포유동물에서 면역 혈소판감소증의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 화합물 I의 고체 형태를 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
KR1020227024523A 2019-12-20 2020-12-17 2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-에네니트릴의 고체 형태 KR20220119646A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962951958P 2019-12-20 2019-12-20
US62/951,958 2019-12-20
US202063122309P 2020-12-07 2020-12-07
US63/122,309 2020-12-07
PCT/US2020/065689 WO2021127231A1 (en) 2019-12-20 2020-12-17 Solid forms of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220119646A true KR20220119646A (ko) 2022-08-30

Family

ID=74186901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227024523A KR20220119646A (ko) 2019-12-20 2020-12-17 2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-에네니트릴의 고체 형태

Country Status (13)

Country Link
US (2) US11708370B2 (ko)
EP (1) EP4076670A1 (ko)
JP (1) JP2023507125A (ko)
KR (1) KR20220119646A (ko)
CN (1) CN115515687A (ko)
AU (1) AU2020405096A1 (ko)
BR (1) BR112022011516A2 (ko)
CA (1) CA3162219A1 (ko)
CO (1) CO2022008023A2 (ko)
IL (1) IL293849A (ko)
MX (1) MX2022007553A (ko)
TW (1) TW202138371A (ko)
WO (1) WO2021127231A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023244562A1 (en) 2022-06-14 2023-12-21 Principia Biopharma Inc. Crystalline forms of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1- yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2234451T1 (es) 2001-11-14 2005-07-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Formas cristalinas y amorfas de losartan potasio y procedimiento para su preparacion.
PT2892900T (pt) * 2012-09-10 2017-11-06 Principia Biopharma Inc Compostos de pirazolopirimidina como inibidores de cinase
EP3107544B1 (en) * 2014-02-21 2020-10-07 Principia Biopharma Inc. Salts and solid form of a btk inhibitor
CN110483521B (zh) * 2018-05-14 2022-06-07 杭州和正医药有限公司 一种可逆共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂、药物组合物及其应用
WO2022081512A1 (en) 2020-10-12 2022-04-21 Synubi Pharmaceuticals Llc Compositions and methods of treatment of neuroinflammatory diseases with bruton's tyrosine kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP4076670A1 (en) 2022-10-26
AU2020405096A1 (en) 2022-08-11
BR112022011516A2 (pt) 2022-08-23
CN115515687A (zh) 2022-12-23
WO2021127231A1 (en) 2021-06-24
CA3162219A1 (en) 2021-06-24
IL293849A (en) 2022-08-01
US20210198264A1 (en) 2021-07-01
JP2023507125A (ja) 2023-02-21
US11708370B2 (en) 2023-07-25
US20230399330A1 (en) 2023-12-14
TW202138371A (zh) 2021-10-16
CO2022008023A2 (es) 2022-09-09
MX2022007553A (es) 2022-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11667633B2 (en) Salts and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
EP3649119B1 (en) Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of fibrosis
EP3423445B1 (en) Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of fibrosis
JP6602902B2 (ja) 脾臓チロシンキナーゼｉ（ｓｙｋ）阻害剤としての２−（２−アミノシクロヘキシル）アミノピリミジン−５−カルボキサミド類
CA3023851C (en) Crystal forms of crisaborole in free form and preparation method and use thereof
US20230399330A1 (en) Solid Forms of 2-[3-[4-Amino-3-(2-Fluoro-4-Phenoxy-Phenyl)Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidin-1-YL] Piperidine-1-Carbonyl]-4-Methyl-4-[4-(Oxetan-3-YL)Piperazin-1-YL]Pent-2-Enenitrile
WO2022008383A1 (en) Isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases
US20160368909A1 (en) Novel Crystal Form of Dabrafenib Mesylate and Preparation Method Thereof
IL267393B2 (en) Crystal forms of a Janus kinase inhibitor
CN108419436B (zh) 一种取代的吡嗪甲酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
CN107108602A (zh) 噻唑衍生物的制备方法
US11667641B2 (en) Crystalline forms of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4,4-dimethylpent-2-enenitrile
CN111484489B (zh) 无定形的b-raf激酶二聚体抑制剂
TW202237590A (zh) （５ｓ）－環丙基－５－［３－［（３ｓ）－４－（３，５－二氟苯基）－３－甲基－哌嗪－１－基］－３－側氧基－丙基］咪唑啶－２，４－二酮之固體形式
WO2018223859A1 (zh) 氮杂环丁烷衍生物的固体形式及其制备方法和用途
JP2023524622A (ja) ６－クロロ－７－（４－（４－クロロベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの塩及び多形体