KR20220116209A - C-17에서 질소 기반 치환기를 갖는 합성 트리테르페노이드 및 이의 사용 방법 - Google Patents

Abstract

일부 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 및 (II)의 화합물을 제공하며,

및

,
여기서 상기 변수들은 본원에 정의되어 있다. 또한 이의 약제 조성물이 제공된다. 일부 측면에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 항산화성 염증 조절제로서 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 본 개시내용은 본원에 설명된 화합물 및 조성물이 염증 및 암과 관련된 질환 및 장애의 치료를 위해 사용되는 방법을 제공한다.

Description

C-17에서 질소 기반 치환기를 갖는 합성 트리테르페노이드 및 이의 사용 방법

관련 출원에 대한 참조

본원은 2020년 10월 9일에 출원된 미국 가출원 63/198,310, 2019년 12월 19일에 출원된 62/950,927 및 2019년 12월 19일에 출원된 62/950,919에 대하여 우선권의 이익을 주장하며, 이들 모두의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.

본 발명은 일반적으로 생물학, 화학 및 의학 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 산화 스트레스 및 염증과 관련된 질환 및 장애와 같은 질환 및 장애의 치료 및 예방을 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.

천연 트리테르페노이드(triterpenoid)인 올레아놀산(oleanolic acid)의 항염증 및 항증식 활성은 화학적 변형에 의해 개선되었다. 예를 들어, 2-시아노-3,12-디옥소올레아나-1,9(11)-디엔-28-오산(CDDO) 및 관련 화합물이 개발되었다(Honda et al., 1997; Honda et al., 1998; Honda et al., 1999; Honda et al., 2000a; Honda et al., 2000b; Honda, et al., 2002; Suh et al. 1998; Suh et al., 1999; Place et al., 2003; Liby et al., 2005; 및 미국 특허 7,915,402; 7,943,778; 8,071,632; 8,124,799; 8,129,429; 8,338,618, 8,993,640, 9,701,709, 9,512,094, 및 9,889,143). 메틸 에스테르, 바르독솔론 메틸(CDDO-Me)은 암 및 만성 신장 질환의 치료에 대해 임상적으로 평가되었다(Pergola et al., 2011; Hong et al., 2012).

올레아놀산의 합성 트리테르페노이드 유사체는 또한 마우스 대식세포에서 COX-2 및 유도성 산화질소 합성효소(iNOS)의 IFN-γ에 의한 유도와 같은 세포 염증 과정의 억제제인 것으로 나타났다. Honda et al. (2000a); Honda et al. (2000b), 및 Honda et al. (2002)을 참고한다. 또 다른 트리테르페노이드인 베툴린산(betulinic acid)의 합성 유도체도 세포 염증 과정을 억제하는 것으로 나타났지만, 이러한 화합물은 덜 광범위하게 특성화되었다(Honda et al., 2006). 이러한 합성 트리테르페노이드 분자의 약리학은 복잡하다. 올레아놀산으로부터 유도된 화합물은 여러 단백질 표적의 기능에 영향을 미치고 이에 의해 산화 스트레스, 세포 주기 조절, 및 염증과 관련된 여러 중요한 세포 신호전달 경로의 활성을 조절하는 것으로 나타났다(예를 들어, Dinkova-Kostova et al., 2005; Ahmad et al., 2006; Ahmad et al., 2008; Liby et al., 2007a). 베툴린산의 유도체는 유사한 항염증 특성을 나타내었지만, OA 유도된 화합물과 비교하여 약리학에서 상당한 차이를 갖는 것으로 보인다(Liby et al., 2007b). 알려진 트리테르페노이드 유도체의 생물학적 활성 프로필이 가변됨을 고려하고, 강력한 항산화 및 항염증 효과를 갖는 화합물로 치료되거나 예방될 수 있는 광범위한 질환 및 이 다양한 질환 내에서 나타난 높은 정도의 충족되지 않은 의학적 요구를 고려할 때, 하나 이상의 적응증의 치료를 위해 개선된 생물학적 활성 프로필을 가질 수 있는 다양한 구조를 가진 새로운 화합물을 합성하는 것이 바람직하다.

본 개시내용은 항염증 및/또는 항산화 특성을 갖는 신규 합성 트리테르페노이드 유도체, 이의 약제 조성물, 이들의 제조 방법, 및 이들의 사용 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 합성 트리테르페노이드 유도체는 C17 위치에 직접 부착되거나 메틸렌 기를 통해 질소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 질소 원자는 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 기의 일부이다. 일부 실시양태에서, 질소 원자는 비고리 기, 예컨대 아미드 기의 일부이다.

일부 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식의 화합물:

,

상기에서,

R₁은 수소이거나;

알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 1가 아미노 보호 기, 또는 -C(O)R₄이고, 여기서:

R₄는 수소; 또는

알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이거나;

R₁ 및 R₂는 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;

R₂는 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이거나;

-NR_cR_d이며, 여기서:

R_c 및 R_d는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 아실_(C≤8), 치환된 아실_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이거나;

-C(O)R₅이며, 여기서:

R₅는 수소이거나;

알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이거나;

R₂ 및 R₁은 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;

R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해질 때 N-헤테로아릴_(C≤8), 치환된 N-헤테로아릴_(C≤8), N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 3-옥소-1-(t-부톡시카보닐)피라졸리딘-2-일이고;

R₃ 및 R₃'는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)이고;

R₆은 수소, 하이드록시 또는 아미노이거나;

아실옥시_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 아미도_(C≤8), 또는 이들 기 중 임의 것의 치환된 버전임; 또는

하기 화학식의 화합물:

,

상기에서,

R₁은 수소이거나;

알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이거나;

R₁ 및 R₂는 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;

R₂는 -NR_cR_d이고, 여기서:

R_c 및 R_d는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 아실_(C≤8), 치환된 아실_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이거나;

R₁ 및 R₂는 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;

R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해질 때 N-헤테로아릴_(C≤8), 치환된 N-헤테로아릴_(C≤8), N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 3-옥소-1-(t-부톡시카보닐)피라졸리딘-2-일이고;

R₃ 및 R₃'는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)이고;

R₆은 수소, 하이드록시 또는 아미노이거나;

아실옥시_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 아미도_(C≤8), 또는 이들 기 중 임의 것의 치환된 버전임; 또는

이들 화학식 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

일부 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 추가로 정의된다:

,

상기에서,

R₁은 수소이거나;

알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 1가 아미노 보호 기, 또는 -C(O)R₄이고, 여기서:

R₄는 수소이거나;

알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이거나;

R₁ 및 R₂는 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;

R₂는 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이거나;

-NR_cR_d이며, 여기서:

R_c 및 R_d는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 아실_(C≤8), 치환된 아실_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이거나;

-C(O)R₅이며, 여기서:

R₅는 수소이거나;

알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이거나;

R₂ 및 R₁은 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;

R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해질 때 N-헤테로아릴_(C≤8), 치환된 N-헤테로아릴_(C≤8), N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 3-옥소-1-(t-부톡시카보닐)피라졸리딘-2-일이고;

R₃ 및 R₃'는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)이고;

R₆은 수소, 하이드록시 또는 아미노이거나;

아실옥시_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 아미도_(C≤8), 또는 이들 기 중 임의 것의 치환된 버전이다.

일부 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 추가로 정의된다:

,

상기에서,

R₁은 수소이거나;

알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 1가 아미노 보호 기, 또는 -C(O)R₄이고, 여기서:

R₄는 수소이거나;

알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이거나;

R₁ 및 R₂는 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;

R₂는 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이거나;

-NR_cR_d이며, 여기서:

R_c 및 R_d는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 아실_(C≤8), 치환된 아실_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이거나;

-C(O)R₅이고, 여기서:

R₅는 수소이거나;

알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이거나;

R₂ 및 R₁은 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;

R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해질 때 N-헤테로아릴_(C≤8), 치환된 N-헤테로아릴_(C≤8), N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 3-옥소-1-(t-부톡시카보닐)피라졸리딘-2-일이고;

R₆은 수소, 하이드록시 또는 아미노이거나;

아실옥시_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 아미도_(C≤8), 또는 이들 기 중 임의 것의 치환된 버전이다.

일부 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 추가로 정의된다:

상기에서,

R₁은 수소이거나;

알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 1가 아미노 보호 기, 또는 -C(O)R₄이고, 여기서:

R₄는 수소이거나;

알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이거나;

R₁ 및 R₂는 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;

R₂는 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이거나;

-NR_cR_d이며, 여기서:

R_c 및 R_d는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 아실_(C≤8), 치환된 아실_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이거나;

-C(O)R₅이며, 여기서:

R₅는 수소이거나;

알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이거나;

R₂ 및 R₁은 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;

R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해질 때 N-헤테로아릴_(C≤8), 치환된 N-헤테로아릴_(C≤8), N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 3-옥소-1-(t-부톡시카보닐)피라졸리딘-2-일이다.

일부 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 또는 이들 화학식 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염으로 추가로 정의된다:

상기에서,

R₁은 수소이거나;

알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이거나;

R₁ 및 R₂는 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;

R₂는 -NR_cR_d이고, 여기서:

R_c 및 R_d는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 아실_(C≤8), 치환된 아실_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이거나;

R₁ 및 R₂는 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;

R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해질 때 N-헤테로아릴_(C≤8), 치환된 N-헤테로아릴_(C≤8), N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 3-옥소-1-(t-부톡시카보닐)피라졸리딘-2-일이고;

R₃ 및 R₃'는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)이고;

R₆은 수소, 하이드록시 또는 아미노이거나;

아실옥시_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 아미도_(C≤8), 또는 이들 기 중 임의 것의 치환된 버전이다.

일부 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 또는 이들 화학식 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염으로 추가로 정의된다:

상기에서,

R₁은 수소이거나;

알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이거나;

R₁ 및 R₂는 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;

R₂는 -NR_cR_d이고, 여기서:

R_c 및 R_d는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 아실_(C≤8), 치환된 아실_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이거나;

R₁ 및 R₂는 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;

R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해질 때 N-헤테로아릴_(C≤8), 치환된 N-헤테로아릴_(C≤8), N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 3-옥소-1-(t-부톡시카보닐)피라졸리딘-2-일; 또는

치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)이며, 추가로 여기서 -NR₁R₂ 기는 화학식:

이고,

상기 화학식에서,

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

R_a는 수소, 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이거나;

치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)이고, 추가로 여기서 -NR₁R₂ 기는 화학식:

이고,

상기 화학식에서,

원자 a와 b 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;

m은 0, 1, 2 또는 3이고;

X₁은 -CH₂-, -O- 또는 -N(R_b)-이고, 여기서:

R_b는 수소, 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이거나;

치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)이고, 추가로 여기서 -NR₁R₂ 기는 화학식:

이고,

상기 화학식에서,

p는 0 또는 1이고;

q는 0 또는 1이고;

X₂은 -CH₂-, -O- 또는 -N(R_e)-이며, 여기서:

R_e는 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이고;

R₃ 및 R₃'는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)이고;

R₆은 수소, 하이드록시 또는 아미노이거나;

아실옥시_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 아미도_(C≤8), 또는 이들 기 중 임의 것의 치환된 버전이다.

일부 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 또는 이들 화학식 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염으로 추가로 정의된다:

상기에서,

R₁은 수소이거나;

알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이거나;

R₁ 및 R₂는 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;

R₂는 -NR_cR_d이고, 여기서:

R_c 및 R_d는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 아실_(C≤8), 치환된 아실_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이거나;

R₁ 및 R₂는 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;

R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해질 때 N-헤테로아릴_(C≤8), 치환된 N-헤테로아릴_(C≤8), N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 3-옥소-1-(t-부톡시카보닐)피라졸리딘-2-일; 또는

치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)이며, 추가로 여기서 -NR₁R₂ 기는 화학식:

이고,

상기 화학식에서,

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

R_a는 수소, 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이거나;

치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)이며, 추가로 여기서 -NR₁R₂ 기는 화학식:

이고,

상기 화학식에서,

원자 a와 b 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;

m은 0, 1, 2 또는 3이고;

X₁은 -CH₂-, -O- 또는 -N(R_b)-이며, 여기서:

R_b는 수소, 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이거나;

치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)이며, 추가로 여기서 -NR₁R₂ 기는 화학식:

이고,

상기 화학식에서,

p는 0 또는 1이고;

q는 0 또는 1이고;

X₂은 -CH₂-, -O- 또는 -N(R_e)-이며, 여기서:

R_e는 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이고;

R₆은 수소, 하이드록시 또는 아미노이거나;

아실옥시_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 아미도_(C≤8), 또는 이들 기 중 임의 것의 치환된 버전이다.

일부 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 또는 이들 화학식 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염으로 추가로 정의된다:

상기에서,

R₁은 수소이거나;

알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이거나;

R₁ 및 R₂는 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;

R₂는 -NR_cR_d이고, 여기서:

R_c 및 R_d는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 아실_(C≤8), 치환된 아실_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이거나;

R₁ 및 R₂는 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지거나;

R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해질 때 N-헤테로아릴_(C≤8), 치환된 N-헤테로아릴_(C≤8), N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 3-옥소-1-(t-부톡시카보닐)피라졸리딘-2-일; 또는

치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)이고, 추가로 여기서 -NR₁R₂ 기는 화학식:

이고,

상기 화학식에서,

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

R_a는 수소, 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이거나;

치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)이며, 추가로 여기서 -NR₁R₂ 기는 화학식:

이고,

상기 화학식에서,

원자 a와 b 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;

m은 0, 1, 2 또는 3이고;

X₁은 -CH₂-, -O- 또는 -N(R_b)-이며, 여기서:

R_b는 수소, 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이거나;

치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)이며, 추가로 여기서 -NR₁R₂ 기는 화학식:

이고,

상기 화학식에서,

p는 0 또는 1이고;

q는 0 또는 1이고;

X₂은 -CH₂-, -O- 또는 -N(R_e)-이며, 여기서:

R_e는 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이다.

일부 실시양태에서, R₃은 수소이다. 다른 실시양태에서, R₃은 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이다. 추가 실시양태에서, R₃은 알킬_(C≤8), 예컨대 메틸이다. 일부 실시양태에서, R₃'는 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이다. 추가 실시양태에서, R₃'는 알킬_(C≤8), 예컨대 메틸이다. 일부 실시양태에서, R₆은 하이드록시이다. 일부 실시양태에서, R₆은 수소이다.

일부 실시양태에서, R₁은 수소이거나; 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 1가 아미노 보호 기, 또는 -C(O)R₄이며, 여기서:

R₄는 수소이거나;

알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이다.

일부 실시양태에서, R₁은 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 1가 아미노 보호 기, 또는 -C(O)R₄이며, 여기서:

R₄는 수소이거나;

알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이다.

일부 실시양태에서, R₁은 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 또는 -C(O)R₄이며, 여기서:

R₄는 수소이거나;

알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이다.

일부 실시양태에서, R₁은 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 또는 -C(O)R₄이며, 여기서:

R₄는 수소이거나;

알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이다.

일부 실시양태에서, R₁은 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 또는 -C(O)R₄이며, 여기서:

R₄는 수소이거나;

알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이다.

일부 실시양태에서, R₁은 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 또는 -C(O)R₄이며, 여기서:

R₄는 수소이거나;

알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이다.

일부 실시양태에서, R₁은 수소, 치환된 알킬_(C≤8), 또는 -C(O)R₄이며, 여기서:

R₄는 수소이거나;

알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이다.

일부 실시양태에서, R₁은 수소, 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이다. 추가 실시양태에서, R₁은 수소이다. 다른 실시양태에서, R₁은 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이다. 추가 실시양태에서, R₁은 알킬_(C≤8), 예컨대 메틸이다. 다른 실시양태에서, R₁은 1가 아미노 보호 기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐이다.

일부 실시양태에서, R₂는 치환된 알킬_(C≤8), 또는 -C(O)R₅이며, 여기서:

R₅는 수소이거나;

알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이다.

일부 실시양태에서, R₂는 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 또는 -C(O)R₅이며, 여기서:

R₅는 수소이거나;

알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이다.

일부 실시양태에서, R₂는 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 또는 -C(O)R₅이며, 여기서:

R₅는 수소이거나;

알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이다.

일부 실시양태에서, R₂는 치환된 알킬_(C≤8), 또는 -C(O)R₅이며, 여기서:

R₅는 수소이거나;

알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이다.

일부 실시양태에서, R₂'는 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이다. 추가 실시양태에서, R₂는 알킬_(C≤8), 예컨대 메틸이다. 추가 실시양태에서, R₂는 치환된 알킬_(C≤8), 예컨대 1-하이드록시에트-2-일이다. 일부 실시양태에서, R_c는 수소이다. 다른 실시양태에서, R_c는 1가 아미노 보호 기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐이다. 더욱 다른 실시양태에서, R_c는 아실_(C≤8) 또는 치환된 아실_(C≤8)이다. 추가 실시양태에서, R_c는 치환된 아실_(C≤8), 예컨대 트리플루오로아세틸이다. 일부 실시양태에서, R_d는 수소이다. 일부 실시양태에서, R₄는 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이다. 추가 실시양태에서, R₄는 알킬_(C≤8), 예컨대 메틸 또는 에틸이다. 추가 실시양태에서, R₄는 메틸이며, 추가로 여기서 메틸은 실질적으로 트리듀테리오메틸이다. 더욱 추가 실시양태에서, R은₄ 메틸이고, 추가로 여기서 메틸은 실질적으로 트리듀테리오메틸이다. 더욱 추가의 실시양태에서, 3개 위치의 각각에서 중수소(deuterium)의 동위원소 농축(isotopic enrichment)은 90% 초과이다. 다른 실시양태에서, R₄는 치환된 알킬_(C≤8), 예컨대 1,1-디플루오로에트-1-일, 디플루오로메틸, 또는 플루오로메틸이다. 더욱 다른 실시양태에서, R₄는 사이클로알킬_(C≤8) 또는 치환된 사이클로알킬_(C≤8)이다. 추가 실시양태에서, R₄는 사이클로알킬_(C≤8), 예컨대 사이클로프로필이다. 더욱 다른 실시양태에서, R₄는 알콕시_(C≤8), 또는 치환된 알콕시_(C≤8)이다. 추가 실시양태에서, R₄는 알콕시_(C≤8), 예컨대 t-부톡시이다. 다른 실시양태에서, R₄는 알킬아미노_(C≤8) 또는 치환된 알킬아미노_(C≤8)이다. 추가 실시양태에서, R₄는 알킬아미노_(C≤8), 예컨대 메틸아미노이다. 더욱 다른 실시양태에서, R₄는 알케닐_(C≤8) 또는 치환된 알케닐_(C≤8)이다. 추가 실시양태에서, R₄는 알케닐_(C≤8), 예컨대 에테닐이다.

일부 실시양태에서, R₅는 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이다. 추가 실시양태에서, R₅는 알킬_(C≤8), 예컨대 메틸 또는 에틸이다. 더욱 추가의 실시양태에서, R₅는 메틸이며, 추가로 여기서 메틸은 실질적으로 트리듀테리오메틸이다. 더욱 추가의 실시양태에서, 3개 위치의 각각에서 중수소의 동위원소 농축은 90% 초과이다. 다른 실시양태에서, R₅는 치환된 알킬_(C≤8), 예컨대 1,1-디플루오로에트-1-일, 디플루오로메틸, 또는 플루오로메틸이다. 더욱 다른 실시양태에서, R₅는 사이클로알킬_(C≤8) 또는 치환된 사이클로알킬_(C≤8)이다. 추가 실시양태에서, R₅는 사이클로알킬_(C≤8), 예컨대 사이클로프로필이다. 더욱 다른 실시양태에서, R₅는 알킬아미노_(C≤8) 또는 치환된 알킬아미노_(C≤8)이다. 추가 실시양태에서, R₅는 알킬아미노_(C≤8), 예컨대 메틸아미노이다. 다른 실시양태에서, R₅는 알케닐_(C≤8) 또는 치환된 알케닐_(C≤8)이다. 추가 실시양태에서, R₅는 알케닐_(C≤8), 예컨대 에테닐이다.

일부 실시양태에서, R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, N-헤테로아릴_(C≤8), 치환된 N-헤테로아릴_(C≤8), N-헤테로사이클로알킬_(C≤8) 또는 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)이다. 추가 실시양태에서, R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, N-헤테로아릴_(C≤8) 또는 치환된 N-헤테로아릴_(C≤8)이다. 더욱 추가의 실시양태에서, R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, N-헤테로아릴_(C≤8), 예컨대 3,5-디메틸피라졸-1-일, 트리아졸-1-일, 4-메틸트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 피라졸-1-일, 테트라졸-1-일 또는 이미다졸-1-일이다. 다른 실시양태에서, R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, 치환된 N-헤테로아릴_(C≤8), 예컨대 4-메틸카바모일-트리아졸-1-일, 4-(하이드록시메틸)트리아졸-1-일, 4-(플루오로메틸)트리아졸-1-일, 4-(디플루오로메틸)트리아졸-1-일, 5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일, 또는 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일이다.

더욱 다른 실시양태에서, R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, N-헤테로사이클로알킬_(C≤8) 또는 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)이다. 추가 실시양태에서, R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 예컨대 옥사졸리딘-3-일, 아제티딘-1-일, 또는

이다. 더욱 다른 실시양태에서, R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 예컨대 이미다졸리딘-2-온-1-일, 3-메틸이미다졸리딘-2-온-1-일, 옥사졸리딘-2-온-3-일, 아제티딘-2-온-1-일, 피롤리딘-2-온 -1-일, 3-옥소아제티딘-1-일, 3-옥소피라졸리딘-1-일, 5-옥소피라졸리딘-1-일, 3-하이드록시아제티딘-1-일, 3-플루오로아제티딘-1-일, 2-옥소옥사졸리딘-3 -일, 2-옥소옥사졸-3(2H)-일, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일, 3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일, 3,3-디플루오로아제티딘-1-일, 4-메틸-2,5-디옥소피페라진-1-일, 또는 4-메틸-3-옥소피페라진-1-일이다. 일부 실시양태에서, R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, 여기서 -NR₁R₂ 기는 3-옥소-1-(tert-부톡시카보닐)피라졸리딘-2-일이다.

일부 실시양태에서, R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, 여기서 -NR₁R₂ 기는 화학식:

이고,

상기 화학식에서,

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

R_a는 수소, 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이다.

일부 실시양태에서, n은 0 또는 1이다. 추가 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, R_a는 수소이다. 일부 실시양태에서, -NR₁R₂ 기는 3-옥소피라졸리딘-1-일 또는 5-옥소피라졸리딘-1-일이다. 다른 실시양태에서, R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 예컨대 화학식:

이고,

상기 화학식에서,

원자 a와 b 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;

m은 0, 1, 2 또는 3이고;

X₁은 -CH₂-, -O- 또는 -N(R_b)-이며, 여기서:

R_b는 수소, 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이다.

더욱 다른 실시양태에서, R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 예컨대 화학식:

의 기이고,

상기 화학식에서,

p는 0 또는 1이고;

q는 0 또는 1이고;

X₂은 -CH₂-, -O- 또는 -N(R_e)-이며, 여기서:

R_e는 수소, 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이다.

일부 실시양태에서, 원자와 b 사이의 결합은 단일 결합이다. 다른 실시양태에서, 원자와 b 사이의 결합은 이중 결합이다. 일부 실시양태에서, m은 0 또는 1이다. 추가 실시양태에서, m은 0이다. 일부 실시양태에서, X₁은 -O-이다. 다른 실시양태에서, X₁은 -N(R_b)이다. 일부 실시양태에서, R_b는 수소이다. 다른 실시양태에서, R_b는 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이다. 추가 실시양태에서, R_b는 알킬_(C≤8), 예컨대 메틸이다. 일부 실시양태에서, R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, 여기서 -NR₁R₂ 기는 3-옥소-1-(tert-부톡시카보닐)피라졸리딘-2-일이다.

일부 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 또는 이들 화학식 중 임의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 추가로 정의된다:

일부 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 또는 이들 화학식 중 임의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 추가로 정의된다:

.

일부 실시양태에서, 상기 화합물은

로 추가로 정의된다.

일부 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 또는 이들 화학식 중 임의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 추가로 정의된다:

.

다른 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 또는 이들 화학식 중 임의 것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:

.

더욱 다른 측면에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 약제 조성물을 제공한다:

(A) 본 개시내용의 화합물; 및

(B) 부형제.

일부 실시양태에서, 약제 조성물은 경구, 지방 내, 동맥 내, 관절 내, 두개 내, 피 내, 병변 내, 근육 내, 비강 내, 안 내, 심낭 내, 복강 내, 흉막 내, 전립선 내, 직장 내, 척수강 내, 기관 내, 종양 내, 탯줄 내, 질 내, 정맥 내, 방광 내, 유리체 내, 리포솜, 국소, 점막, 비경구, 직장, 결막 하, 피하, 설하, 국소, 협측으로, 경피, 질, 크림으로, 지질 조성물로, 카테터를 통해, 세척을 통해, 연속 주입을 통해, 주입을 통해, 흡입을 통해, 주사를 통해, 국소 전달을 통해, 또는 국소 관류를 통해 투여하도록 제형화된다. 추가 실시양태에서, 약제 조성물은 경구 투여를 위해 제형화된다. 다른 실시양태에서, 약제 조성물은 주사를 통해 투여하도록 제형화된다. 더욱 다른 실시양태에서, 약제 조성물은 동맥 내 투여, 근육 내 투여, 복강 내 투여, 또는 정맥 내 투여를 위해 제형화된다. 더욱 다른 실시양태에서, 약제 조성물은 국소 투여를 위해 제형화된다. 추가 실시양태에서, 약제 조성물은 피부로의 또는 눈으로의 국소 투여를 위해 제형화된다. 일부 실시양태에서, 약제 조성물은 단위 용량으로 제형화된다.

더욱 다른 측면에서, 본 개시내용은 약제학적 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 환자에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 환자는 포유동물, 예컨대 인간이다. 일부 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 염증 및/또는 산화 스트레스와 관련된 병태이다. 일부 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 암이다. 일부 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 심혈관 질환, 예컨대 죽상 동맥 경화증이다. 일부 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 자가면역 질환, 예컨대 크론병, 류마티스 관절염, 루푸스 또는 건선이다. 일부 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 근위축성 측삭 경화증, 또는 헌팅턴 병이다. 일부 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 만성 신장 질환, 당뇨병, 점막염, 염증성 장 질환, 피부염, 패혈증, 허혈-재관류 손상, 인플루엔자, 골관절염, 골다공증, 췌장염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 다발성 경화증, 근이영양증, 악액질, 또는 이식편 대 숙주 질환이다. 일부 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 안구 질환, 예컨대 포도막염, 녹내장, 황반 변성 또는 망막병증이다. 일부 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 신경계 또는 신경정신과 질환, 예컨대 정신분열증, 우울증, 양극성 장애, 간질, 외상후 스트레스 장애, 주의력 결핍 장애, 자폐증 또는 신경성 식욕부진이다. 일부 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 미토콘드리아 기능장애, 예컨대 프리드라이히 운동실조와 관련된다. 일부 실시양태에서, 상기 질환 또는 장애는 만성 통증, 예컨대 신경병증성 통증이다.

다른 측면에서, 본 개시내용은 환자의 하나 이상의 세포에서 IFN-γ-유도된 산화질소 생성의 억제를 야기하기에 충분한 양의 본 개시내용의 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 산화질소 생성을 억제하는 방법을 제공한다.

본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 발명의 사상 및 범위 내에서 다양한 변경 및 변형이 이 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이기 때문에, 본 발명의 특정 실시양태를 나타내는 이 상세한 설명 및 특정 실시예는 단지 예시의 방식으로 제공되는 것으로 이해되어야 한다. 간단히 특정 화합물이 하나의 특정 일반식에 속한다고 해서 그것이 또 다른 일반식에도 속할 수 없음을 의미하지 않음을 유의한다.

항산화 및/또는 항염증 특성을 갖는 신규 화합물 및 조성물, 이들의 제조 방법, 및 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 것을 포함한 이들의 사용 방법이 본원에 개시된다.

I. 본 발명의 화합물

본 발명의 화합물("합성 트리테르페노이드 유도체," "본 개시내용의 화합물" 또는 "본원에 개시된 화합물"로도 지칭됨)은 예를 들어, 위에서, 본 발명의 요약에서, 아래의 실시예에서, 표 1에서, 그리고 하기 청구범위에 나타나 있다. 이것들은 실시예 부분에 개략된 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이들 방법은 당업자에 의해 적용된 유기 화학의 원리 및 기술을 사용하여 추가로 변형 및 최적화될 수 있다. 이러한 원리 및 기술은 예를 들어, 본원에 참고로 편입되는 Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, (2013)에 교시되어 있다. 또한, 합성 방법은 당업자에 의해 적용된 공정 화학의 원리 및 기술을 사용하여 배치식 또는 연속식으로 예비, 파일럿 또는 대규모 생산을 위해 추가로 변형되고 최적화될 수 있다. 이러한 원리 및 기술은 예를 들어, 본원에 참고로 편입되는 Anderson, Practical Process Research & Development - A Guide for Organic Chemists (2012)에 교시되어 있다.

[표 1] 본원에 제공된 합성 트리테르페노이드 유도체 및 선택된 비교 화합물의 예

본 발명의 모든 화합물은 일부 실시양태에서 본원에서 또는 다른 방식으로 논의된 하나 이상의 질환 또는 장애의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 중간체, 대사산물, 및/또는 전구약물로서 본원에서 특성화되거나 예시된 하나 이상의 화합물은 그럼에도 불구하고 하나 이상의 질환 또는 장애의 예방 및 치료에 또한 유용할 수 있다. 이와 같이 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 본 발명의 모든 화합물은 약제 활성 성분(API)으로 사용하기 위해 고려되는 "활성 화합물" 및 "치료 화합물"로 간주된다. 인간 또는 수의학적 사용에 대한 실제 적합성은 전형적으로 임상 시험 프로토콜과 규제 절차, 예컨대 식품의약국, (FDA)에서 관리하는 것들의 조합을 사용하여 측정된다. 미국에서, FDA는 인간 및 동물용 의약품, 백신 및 기타 생물학적 제품, 및 의료 기기의 안전성, 유효성, 품질 및 보안을 보장함으로써 공중 보건을 보호할 책임이 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 본원에 언급된 적응증에서의 사용 여부에 관계없이 선행 기술에 공지된 화합물보다 더 효과적일 수 있고, 덜 독성이 있을 수 있고, 더 오래 작용할 수 있고, 더 효능이 있을 수 있고, 더 적은 부작용을 나타낼 수 있고, 더 쉽게 흡수될 수 있고, 더 대사적으로 안정적이고, 더 친유성이고, 더 친수성일 수 있고/있거나, 더 나은 약동학 프로필(예를 들어, 더 높은 경구 생체이용률 및/또는 더 낮은 제거율)을 갖고/갖거나 다른 유용한 약리학적, 물리적 또는 화학적 특성을 가질 수 있다는 이점을 갖는다.

본 발명의 화합물을 표시하는데 사용된 화학식은 전형적으로 가능한 여러 상이한 호변이성질체 중 하나만을 나타낼 것이다. 예를 들어, 많은 유형의 케톤 기가 상응하는 엔올 기와 평형 상태로 존재하는 것으로 알려져 있다. 유사하게, 많은 유형의 이민 기가 엔아민 기와 평형 상태로 존재한다. 주어진 화합물에 대해 어느 호변이성질체가 표시되는 지에 관계없이 그리고 어느 것이 가장 널리 퍼져있는 지에 관계없이, 주어진 화학식의 모든 호변이성질체가 의도된다.

또한, 본 발명의 화합물을 구성하는 원자는 이러한 원자의 모든 동위원소 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 동위원소는 원자번호는 같지만 질량수가 다른 원자를 포함한다. 일반적인 예로 그리고 제한 없이, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 ¹³C 및 ¹⁴C를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 전구약물 형태로 존재한다. 전구약물은 의약품의 수많은 바람직한 품질(예를 들어, 용해도, 생체이용률, 제법 등)을 향상시키는 것으로 알려져 있기 때문에, 본 발명의 일부 방법에 사용된 화합물은 원하는 경우 전구약물 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물 뿐만 아니라 전구약물을 전달하는 방법을 고려한다. 본 발명에 사용된 화합물의 전구약물은, 변형부가 일상적인 조작으로 또는 생체 내에서 모 화합물로 절단되는 이러한 방식으로 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 전구약물은, 예를 들어, 하이드록시, 아미노 또는 카복시기가, 전구약물이 환자에게 투여될 때 절단되어 각각 하이드록시, 아미노 또는 카복실산을 형성하는 임의의 기에 결합되는, 본원에 설명된 화합물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 염 또는 비-염 형태로 존재한다. 염 형태(들)와 관련하여, 일부 실시양태에서 본원에 제공된 화합물의 임의의 염 형태의 일부를 형성하는 특정 음이온 또는 양이온은, 상기 염이 전체적으로 약리학적으로 허용되는 한, 중요하지 않다. 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들의 제조 및 사용 방법의 추가 예는 본원에 참고로 편입되는 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002)에 제시되어 있다.

많은 유기 화합물이, 반응되거나 이로부터 침전 또는 결정화되는 용매와 착물을 형성할 수 있음이 이해될 것이다. 이러한 착물은 "용매화물"로 알려져 있다. 용매가 물인 경우, 착물은 "수화물"로 알려져 있다. 많은 유기 화합물이 결정질 및 비정질 형태를 포함한 하나 초과의 고체 형태로 존재할 수 있음이 또한 이해될 것이다. 임의의 용매화물을 포함한 본원에 제공된 화합물의 모든 고체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다.

본 발명은 특히 다음의 항목들에 관한 것이다:

1. 화학식:

의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

상기에서,

R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8), 또는 -C(O)R₄이고, 여기서

R₄는 수소이거나;

알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이러한 기 중 어느 하나의 치환된 버전이거나;

R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂의 질소 원자와 함께 취해지고, 여기서 -NR₁R₂ 기는 N-헤테로아릴_(C≤8), 치환된 N-헤테로아릴_(C≤8), N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)이고;

R₃ 및 R₃'는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)이다.

2. 항목 1에 있어서,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 추가로 정의되는 화합물:

상기에서,

R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 또는 C(O)R₄이고, 여기서

R₄는 수소이거나;

알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이러한 기 중 어느 하나의 치환된 버전이거나;

R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, 여기서 -NR₁R₂ 기는 N-헤테로아릴_(C≤8), 치환된 N-헤테로아릴_(C≤8), N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)이다.

3. 항목 1에 있어서, R₃이 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)인 화합물.

4. 항목 1 또는 항목 3에 있어서, R₃이 알킬_(C≤8)인 화합물.

5. 항목 1, 3 및 4 중 어느 하나에 있어서, R₃이 메틸인 화합물.

6. 항목 1 및 3 내지 5 중 어느 하나에 있어서, R₃'가 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)인 화합물.

7. 항목 1 및 3 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R₃'가 알킬_(C≤8)인 화합물.

8. 항목 1 및 3 내지 7 중 어느 하나에 있어서, R₃'이 메틸인 화합물.

9. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, R₁이 수소, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)인 화합물.

10. 항목 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, R₁이 수소인 화합물.

11. 항목 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, R₁이 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)인 화합물.

12. 항목 1 내지 9 및 11 중 어느 하나에 있어서, R₁이 알킬_(C≤8)인 화합물.

13. 항목 1 내지 9, 11 및 12 중 어느 하나에 있어서, R₁이 메틸인 화합물.

14. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, R₂가 수소, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)인 화합물.

15. 항목 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, R₂가 수소인 화합물.

16. 항목 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, R₂가 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)인 화합물.

17. 항목 1 내지 14 및 16 중 어느 하나에 있어서, R₂가 알킬_(C≤8)인 화합물.

18. 항목 1 내지 14, 16 및 17 중 어느 하나에 있어서, R₂가 메틸인 화합물.

19. 항목 1 내지 14 및 16 중 어느 하나에 있어서, R₂가 치환된 알킬_(C≤8)인 화합물.

20. 항목 1 내지 14, 16 및 19 중 어느 하나에 있어서, R₂가 1-하이드록시에트-2-일인 화합물.

21. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, R₄가 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)인 화합물.

22. 항목 1 내지 13 및 21 중 어느 하나에 있어서, R₄가 알킬_(C≤8)인 화합물.

23. 항목 1 내지 13, 21 및 22 중 어느 하나에 있어서, R₄가 메틸인 화합물.

24. 항목 23에 있어서, 상기 메틸이 실질적으로 트리듀테리오메틸인 화합물.

25. 항목 24에 있어서, 상기 3개 위치의 각각에서 중수소의 동위원소 농축이 90% 초과인 화합물.

26. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, R₄가 사이클로알킬_(C≤8) 또는 치환된 사이클로알킬_(C≤8)인 화합물.

27. 항목 1 내지 13 및 26 중 어느 하나에 있어서, R₄가 사이클로알킬_(C≤8)인 화합물.

28. 항목 1 내지 13, 26 및 27 중 어느 하나에 있어서, R₄가 사이클로프로필인 화합물.

29. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, R₄가 알콕시_(C≤8) 또는 치환된 알콕시_(C≤8)인 화합물.

30. 항목 1 내지 13 및 29 중 어느 하나에 있어서, R₄가 알콕시_(C≤8)인 화합물.

31. 항목 1 내지 13, 29 및 30 중 어느 하나에 있어서, R₄가 t-부톡시인 화합물.

32. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, R₄가 알킬아미노_(C≤8) 또는 치환된 알킬아미노_(C≤8)인 화합물.

33. 항목 1 내지 13 및 32 중 어느 하나에 있어서, R₄가 알킬아미노_(C≤8)인 화합물.

34. 항목 1 내지 13, 32 및 33 중 어느 하나에 있어서, R₄가 메틸아미노인 화합물.

35. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, R₄가 알케닐_(C≤8) 또는 치환된 알케닐_(C≤8)인 화합물.

36. 항목 1 내지 13 및 35 중 어느 하나에 있어서, R₄가 알케닐_(C≤8)인 화합물.

37. 항목 1 내지 13, 35 및 36 중 어느 하나에 있어서, R₄가 에테닐인 화합물.

38. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, R₁ 및 R₂가 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, 상기 -NR₁R₂ 기가 N-헤테로아릴_(C≤8), 치환된 N-헤테로아릴_(C≤8), N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)인 화합물.

39. 항목 1 내지 8 및 38 중 어느 하나에 있어서, R₁ 및 R₂가 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, 상기 -NR₁R₂ 기가 N-헤테로아릴_(C≤8) 또는 치환된 N-헤테로아릴_(C≤8)인 화합물.

40. 항목 1 내지 8, 38 및 39 중 어느 하나에 있어서, R₁ 및 R₂가 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, 상기 -NR₁R₂ 기가 N-헤테로아릴_(C≤8)인 화합물.

41. 항목 1 내지 8 및 38 내지 40 중 어느 하나에 있어서, R₁ 및 R₂가 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, 상기 -NR₁R₂ 기가 3,5-디메틸피라졸-1-일, 트리아졸리-1-일, 1,2,4-트리아졸리-1-일, 피라졸-1-일, 테트라졸리-1-일 또는 이미다졸-1-일인 화합물.

42. 항목 1 내지 8 및 38 중 어느 하나에 있어서, R₁ 및 R₂가 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, 상기 -NR₁R₂ 기가 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8) 또는 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)인 화합물.

43. 항목 1 내지 8, 38 및 42 중 어느 하나에 있어서, R₁ 및 R₂가 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, 상기 -NR₁R₂ 기가 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)인 화합물.

44. 항목 1 내지 8, 38, 42, 및 43 중 어느 하나에 있어서, R₁ 및 R₂가 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, 상기 -NR₁R₂ 기가 옥사졸리딘-3-일 또는

인 화합물.

45. 항목 1 내지 8, 38 및 42 중 어느 하나에 있어서, R₁ 및 R₂가 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, 상기 -NR₁R₂ 기가 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)인 화합물.

46. 항목 1 내지 8, 38, 42 및 45 중 어느 하나에 있어서, R₁ 및 R₂가 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, 상기 -NR₁R₂ 기가 이미다졸리딘-2-온-1-일, 3-메틸이미다졸리딘-2-온-1-일, 옥사졸리딘-2-온-3-일, 아제티딘-2-온-1-일, 피롤리딘-2-온-1-일, 또는 3,3-디플루오로아제티딘-1-일인 화합물.

47. 항목 1 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이

또는 이들 화학식 중 임의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 추가로 정의되는 화합물.

48. 항목 1 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이

또는 이들 화학식 중 임의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 추가로 정의되는 화합물.

49. 화학식:

의 화합물,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 화학식 (II)에서,

R₁ 및 R₂가 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, 상기 -NR₁R₂ 기가 N-헤테로아릴_(C≤8), 치환된 N-헤테로아릴_(C≤8), N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)이고;

R₃ 및 R₃'는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)이다.

50. 항목 49에 있어서,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 추가로 정의된 화합물:

상기 화학식 (IIA)에서,

R₁ 및 R₂가 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, 여기서 -NR₁R₂ 기가 N-헤테로아릴_(C≤8), 치환된 N-헤테로아릴_(C≤8), N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)이다.

51. 항목 49에 있어서, R₃이 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)인 화합물.

52. 항목 49 또는 51에 있어서, R₃이 알킬_(C≤8)인 화합물.

53. 항목 49, 51 및 52 중 어느 하나에 있어서, R₃이 메틸인 화합물.

54. 항목 49 및 51 내지 53 중 어느 하나에 있어서, R₃'가 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)인 화합물.

55. 항목 49 및 51 내지 54 중 어느 하나에 있어서, R₃'가 알킬_(C≤8)인 화합물.

56. 항목 49 및 51 내지 55 중 어느 하나에 있어서, R₃'이 메틸인 화합물.

57. 항목 49 내지 56 중 어느 하나에 있어서, R₁ 및 R₂가 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, 상기 -NR₁R₂ 기가 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8) 또는 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)인 화합물.

58. 항목 49 내지 57 중 어느 하나에 있어서, R₁ 및 R₂가 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, 상기 -NR₁R₂ 기가 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)인 화합물.

59. 항목 49 내지 58 중 어느 하나에 있어서, R₁ 및 R₂가 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, 상기 -NR₁R₂ 기가 피롤리딘-2-원-1-일인 화합물.

60. 항목 49 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이

또는 이들 화학식 중 임의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 추가로 정의되는 화합물.

61. 약제 조성물로서,

(A) 항목 1 내지 60 중 어느 하나에 따른 화합물; 및

(B) 부형제를 포함하는 조성물.

62. 항목 61에 있어서, 상기 약제 조성물이 경구, 지방 내, 동맥 내, 관절 내, 두개 내, 피 내, 병변 내, 근육 내, 비강 내, 안 내, 심낭 내, 복강 내, 흉막 내, 전립선 내, 직장 내, 척수강 내, 기관 내, 종양 내, 탯줄 내, 질 내, 정맥 내, 방광 내, 유리체 내, 리포솜, 국소, 점막, 비경구, 직장, 결막 하, 피하, 설하, 국소, 협측으로, 경피, 질, 크림으로, 지질 조성물로, 카테터를 통해, 세척을 통해, 연속 주입을 통해, 주입을 통해, 흡입을 통해, 주사를 통해, 국소 전달을 통해, 또는 국소 관류를 통해 투여하도록 제형화되는 약제 조성물.

63. 항목 62에 있어서, 상기 약제 조성물이 경구 투여를 위해 제형화되는 약제 조성물.

64. 항목 62에 있어서, 상기 약제 조성물이 주사를 통한 투여를 위해 제형화되는 약제 조성물.

65. 항목 64에 있어서, 상기 약제 조성물이 동맥 내 투여, 근육 내 투여, 복강 내 투여, 또는 정맥 내 투여를 위해 제형화되는 약제 조성물.

66. 항목 62에 있어서, 상기 약제 조성물이 국소 투여를 위해 제형화되는 약제 조성물.

67. 항목 66에 있어서, 상기 약제 조성물이 피부로의 또는 눈으로의 국소 투여를 위해 제형화되는 약제 조성물.

68. 항목 61 내지 67 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제 조성물이 단위 용량으로 제형화되는 약제 조성물.

69. 필요로 하는 환자에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 약제학적 유효량의 항목 1 내지 68 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법.

70. 항목 69에 있어서, 상기 환자가 포유동물인 치료 또는 예방 방법.

71. 항목 70에 있어서, 상기 환자가 인간인 치료 또는 예방 방법.

72. 항목 69에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 염증 및/또는 산화 스트레스와 관련된 병태인 치료 또는 예방 방법.

73. 항목 69에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 암인 치료 또는 예방 방법.

74. 항목 69에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 심혈관 질환인 치료 또는 예방 방법.

75. 항목 74에 있어서, 상기 심질환 질환이 죽상 동맥 경화증인 치료 또는 예방 방법.

76. 항목 69에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 자가면역 질환인 치료 또는 예방 방법.

77. 항목 76에 있어서, 상기 자가면역 질환이 크론병, 류마티스 관절염, 루푸스 또는 건선인 치료 또는 예방 방법.

78. 항목 69에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 신경퇴행성 질환인 치료 또는 예방 방법.

79. 항목 78에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환이 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 근위축성 측삭 경화증, 또는 헌팅턴 병인 치료 또는 예방 방법.

80. 항목 69에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 만성 신장 질환, 당뇨병, 점막염, 염증성 장 질환, 피부염, 패혈증, 허혈-재관류 손상, 인플루엔자, 골관절염, 골다공증, 췌장염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 다발성 경화증, 근이영양증, 악액질, 또는 이식편 대 숙주 질환인 치료 또는 예방 방법.

81. 항목 69에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 안과 질환인 치료 또는 예방 방법.

82. 항목 81에 있어서, 상기 안과 질환이 포도막염, 녹내장, 황반 변성, 또는 망막병증인 치료 또는 예방 방법.

83. 항목 69에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 신경정신과 질환 또는 장애인 치료 또는 예방 방법.

84. 항목 83에 있어서, 상기 신경정신과적 질환 또는 장애가 정신분열증, 우울증, 양극성 장애, 간질, 외상후 스트레스 장애, 주의력 결핍 장애, 자폐증 또는 신경성 식욕부진인 치료 또는 예방 방법.

85. 산화질소 생성을 억제하는 방법으로서, 환자의 하나 이상의 세포에서 IFN-γ-유도된 산화질소 생성의 억제를 야기하기에 충분한 양의 항목 1 내지 68 중 어느 하나의 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 억제 방법.

II. 생물학적 활성

IFNγ-유도된 NO 생성의 억제에 대한 검정 결과는 실시예 3의 표 10에서 본 개시내용의 몇몇 화합물에 대하여 나타나 있다. 이 검정에 관한 세부사항은 아래의 실시예 부분에 제공되어 있다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 다른 트리테르페노이드 화합물, 예컨대 미국 특허 7,943,778, 7,915,402 및 8,124,799에 개시되어 있으며, 이들 모두가 본원에 참고로 편입되는 것들에 비해 개선된 산화질소 억제를 나타낸다. 예를 들어, T3은 RTA 402에 대한 63170 (8.45 nM; 미국 특허 8,124,799 및 아래 표 2 참고)보다 29배 더 활성이 있는 0.44 nM의 NO IC₅₀을 나타낸다.

[표 2] T3 및 63170의 구조 및 NO 활성.

또한, T53은 RTA 402에 대한 63189(7.20 nM; 미국 특허 8,124,799 및 아래 표 3을 참고함)보다 19배 더 활성이 있는 0.38 nM의 NO IC₅₀을 나타낸다.

[표 3] T53 및 63189의 구조 및 NO 활성.

또한, T16은 RTA 402에 대한 63183(4 nM; 미국 특허 8,124,799 및 아래 표 4를 참고함)보다 6배 더 활성이 있는 0.37 nM의 NO IC₅₀을 나타낸다.

[표 4] T16 및 63183의 구조 및 NO 활성.

더욱 추가로, T8은 RTA 402에 대한 63172(21.57 nM; 미국 특허 8,124,799 및 아래 표 5 참고)보다 대략 37배 더 활성이 있는 0.46 nM의 NO IC₅₀을 나타낸다.

[표 5] T8 및 63172의 구조 및 NO 활성.

추가로, T4는 RTA 402에 대한 63236(143.1 nM, 미국 특허 8,124,799 및 아래 표 6을 참고함)보다 220배 더 활성이고 RTA 402에 대한 63866(1.43 nM; 미국 특허 9,290,536 및 아래 표 6을 참고함)보다 대략 4.5배 더 활성인 0.51 nM의 NO IC₅₀을 나타낸다.

[표 6] T4, 63236 및 63866의 구조 및 NO 활성.

더욱 추가로, T36은 RTA 402에 대한 63229(> 200 nM; 미국 특허 7,915,402 및 아래 표 7을 참고함)보다 98.5배 더 활성이 있는 1.96 nM의 NO IC₅₀을 나타낸다.

[표 7] T36 및 63229의 구조 및 NO 활성.

더욱 추가로, T35는 RTA 402에 대한 CC4(3.75 nM; 미국 특허 8,124,799의 화합물 63169 및 아래 표 8을 참고함)보다 대략 4배 더 활성이 있는 1.30 nM의 NO IC₅₀을 나타낸다. T36은 RTA 402에 대한 CC4만큼 대략 3.1배 활성인 1.96 nM의 NO IC₅₀을 나타낸다. T43은 RTA 402에 대한 CC4보다 대략 3.7배 더 활성인 2.68 nM의 NO IC₅₀을 나타낸다.

[표 8] T35, T36, T43, 및 CC4의 구조 및 NO 활성.

더욱 추가로, T18은 RTA 402에 대한 CC2(3.15 nM; 아래 표 9를 참고함)보다 2배 초과 활성인 0.92 nM의 NO IC₅₀을 나타낸다. T19는 RTA 402에 대한 CC2보다 대략 1.6배 더 활성인 1.11 nM의 NO IC₅₀을 나타낸다. T48는 RTA 402에 대한 CC2보다 대략 1.3배 더 활성인 2.50 nM의 NO IC₅₀을 나타낸다.

[표 9] T18, T19, T48, 및 CC2의 구조 및 NO 활성.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 공지된 화합물에 비해 시토크롬 P450 3A4(CYP3A4)의 감소된 억제를 나타낸다. CYP3A4는, 독소나 약물과 같은 작은 외부 유기 분자(이물질)를 산화시켜서 이것들을 신체로부터 제거될 수 있게 하는 신체 내 중요한 효소이다. CYP3A4의 조절은 CYP3A4에 의해 변형되는 약물의 작용을 증폭 또는 약화시킬 수 있다. CYP3A4의 억제는 부정적인 부작용(예를 들어, 감소된 약물 제거, 약물 작용의 증폭, 및/또는 약물-약물 상호작용의 가능성 증가)을 가질 수 있고, 투여를 복잡하게 할 수 있다. 따라서, CYP3A4를 억제하지 않는 약물이 종종 더욱 바람직하다. 그러나, 일부 적용에서, CYP3A4의 억제는, 예컨대 약물의 또는 또 다른 병용 투여된 약물의 효과를 강화시키는데 바람직할 수 있다. CYP3A4의 억제에 대한 검정 결과가 실시예 4의 표 11에서 본 개시내용의 몇몇 화합물에 대하여 나타나 있다.

III. 염증 및/또는 산화 스트레스와 관련된 질환

염증은 감염성 또는 기생성 유기체에 대한 저항성, 및 손상된 조직의 복구를 제공하는 생물학적 과정이다. 염증은 일반적으로 국소적 혈관확장, 발적, 부기 및 통증, 감염 또는 손상 부위로의 백혈구 동원, TNF-α 및 IL-1과 같은 염증성 사이토카인의 생성, 및 반응성 산소 또는 질소 종, 예컨대 과산화수소, 과산화물 및 과산화아질산염(peroxynitrite)의 생성을 특징으로 한다. 염증의 후기 단계에서, 조직 재형성, 혈관신생, 및 흉터 형성(섬유증)이 상처 치유 과정의 일부로 나타날 수 있다. 정상적인 상황에서, 염증 반응은 조절되고 일시적이며, 일단 감염 또는 손상이 적절하게 처리되면 조정된 방식으로 해결된다. 그러나, 조절 메커니즘이 실패하면 급성 염증이 과도해지고 생명을 위협할 수 있다. 대안적으로, 염증이 만성화되게 되고, 누적 조직 손상 또는 전신 합병증을 유발할 수 있다. 적어도 위에 제시된 증거에 기반하여, 본 발명의 화합물은 염증 또는 염증과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

많은 심각하고 다루기 힘든 인간 질환은 전통적으로 염증성 병태로 간주되지 않은, 암, 죽상 동맥 경화증 및 당뇨병과 같은 질환을 포함한 염증 과정의 조절장애를 포함한다. 암의 경우, 염증 과정은 종양 형성, 진행, 전이 및 치료 내성과 관련이 있다. 오랫동안 지질 대사의 장애로 여겨져 온 죽상 동맥 경화증은 현재 주로 염증성 병태로 이해되고 있으며, 이 때 활성화된 대식세포가 죽상 경화반의 형성과 궁극적인 파열에 중요한 역할을 한다. 염증 신호전달 경로의 활성화는 또한 인슐린 저항성의 발달에서 뿐만 아니라, 당뇨병성 고혈당증과 관련된 말초 조직 손상에서 역할을 담당하는 것으로 나타났다. 반응성 산소 종 및 반응성 질소 종, 예컨대 과산화물, 과산화수소, 산화질소 및 과산화아질산염의 과도한 생성은 염증 병태의 특징이다. 조절되지 않는 과산화아질산염 생성의 증거는 다양한 질환에서 보고되었다(Szabo et al., 2007; Schulz et al., 2008; Forstermann, 2006; Pall, 2007).

자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 루푸스, 건선 및 다발성 경화증은 면역계에서 자기 대 비-자기 인식 및 반응 메커니즘의 기능장애로부터 비롯되는, 영향받는 조직 내 염증 과정의 부적절하고 만성적인 활성화를 포함한다. 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머 병 및 파킨슨 병에서, 신경 손상은 미세아교세포의 활성화, 및 유도성 산화질소 합성효소(iNOS)와 같은 전염증성 단백질의 상승된 수준과 상관된다. 만성 기관 부전, 예컨대 신 부전, 심 부전, 간 부전, 및 만성 폐쇄성 폐 질환은 만성 산화 스트레스 및 염증의 존재와 밀접하게 관련되어 있으며, 이는 섬유증의 발병 및 궁극적인 기관 기능 상실로 이어진다. 주요 혈관 및 보조 혈관을 따라 늘어선 혈관 내피 세포에서 산화 스트레스는 내피 기능장애로 이어질 수 있고, 전신 심혈관 질환, 당뇨병 합병증, 만성 신장 질환 및 기타 형태의 장기 부전, 및 중추신경계 및 망막의 퇴행성 질환을 포함한 다수의 기타 노화 관련 질환의 발병에서 중요한 기여 요인인 것으로 믿어진다.

다른 많은 장애는, 염증성 장 질환; 염증성 피부 질환; 방사선 요법 및 화학요법과 관련된 점막염; 안과 질환, 예컨대 포도막염, 녹내장, 황반변성, 및 다양한 형태의 망막병증; 이식 실패 및 거부; 허혈-재관류 손상; 만성 통증; 골관절염 및 골다공증을 포함한 뼈 및 관절의 퇴행성 병태; 천식 및 낭포성 섬유증; 발작 장애; 및 정신분열증, 우울증, 양극성 장애, 외상후 스트레스 장애, 주의력 결핍 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 및 신경성 식욕부진과 같은 섭식 장애를 포함한 신경정신과적 병태를 포함한 영향받는 조직에서의 산화 스트레스 및 염증을 포함한다. 염증성 신호전달 경로의 조절장애는 근이영양증 및 다양한 형태의 악액질을 포함한 근육 소모성 질환의 병리에서 주요 요인인 것으로 믿어진다.

생명을 위협하는 다양한 급성 장애는 또한 췌장, 신장, 간 또는 폐를 포함한 급성 기관 부전, 심근 경색 또는 급성 관상동맥 증후군, 뇌졸중, 패혈성 쇼크, 외상, 심한 화상 및 아나필락시스를 포함한 조절되지 않은 염증 신호전달을 포함한다.

감염성 질환의 많은 합병증은 또한 염증 반응의 조절장애를 포함한다. 염증 반응은 침입하는 병원체를 죽일 수 있지만, 과도한 염증 반응은 또한 매우 파괴적일 수 있고, 어떤 경우에는 감염된 조직에서 주요 손상원이 될 수 있다. 더욱이, 과도한 염증 반응은 또한 염증성 사이토카인, 예컨대 TNF-α 및 IL-1의 과잉 생산으로 인한 전신 합병증을 유발할 수 있다. 이것은 중증 인플루엔자, 중증 급성 호흡기 증후군, 및 패혈증으로 인한 사망 요인으로 믿어진다.

iNOS 또는 사이클로옥시게나제-2(COX-2)의 비정상적이거나 과도한 발현은 많은 질환 과정의 병인에 관련되었다. 예를 들어, NO는 강력한 돌연변이 유발원이며(Tamir and Tannebaum, 1996), 산화질소는 또한 COX-2를 활성화시킬 수 있다(Salvemini et al., 1994). 또한, 발암 물질인 아족시메탄에 의해 유도된 랫트 결장 종양에서 iNOS가 현저히 증가한다(Takahashi et al., 1997). 일련의, 올레아놀산의 합성 트리테르페노이드 유사체는 마우스 대식세포에서 COX-2의 그리고 유도성 산화질소 합성효소(iNOS)의 IFN-γ에 의한 유도와 같은 세포 염증 과정의 강력한 억제제인 것으로 나타났다. Honda et al. (2000a); Honda et al. (2000b), 및 Honda et al. (2002)을 참고한다.

한 측면에서, 본원에 개시된 화합물은 γ-인터페론으로의 노출에 의해 유도된 대식세포-유래한 RAW 264.7 세포에서 산화질소의 생성을 억제하는 이것들의 능력을 특징으로 한다. 이것들은 항산화 단백질, 예컨대 NQO1의 발현을 유도하고 전염증성 단백질, 예컨대 COX-2 및 유도성 산화질소 합성효소(iNOS)의 발현을 감소시키는 능력을 추가로 특징으로 한다. 이러한 특성은 암, 전리 방사선으로의 국소 또는 전신 노출로 인한 합병증, 방사선 요법 또는 화학요법으로 인한 점막염, 자가면역 질환, 죽상 동맥 경화증을 포함한 심혈관계 질환, 허혈 재관류 손상, 신 부전 및 심 부전을 포함한 급성 및 만성 장기 부전, 호흡기 질환, 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 중증 알레르기, 이식 거부반응, 이식편 대 숙주 질환, 신경퇴행성 질환, 안구 및 망막 질환, 신경병증성 통증을 포함한 급성 및 만성 통증, 골관절염 및 골다공증을 포함한 퇴행성 골 질환, 염증성 장 질환, 피부염 및 기타 피부 질환, 패혈증, 화상, 발작 장애, 및 신경정신과적 장애를 포함한 산화 스트레스 및 염증 과정의 조절장애를 포함한 광범위한 질환 및 장애의 치료와 관련된다.

어떠한 이론에도 구속되지 않고, 항산화성/항염증성 Keap1/Nrf2/ARE 경로의 활성화는 본원에 개시된 화합물의 항염증 및 항발암성 특성 모두에 관련되는 것으로 믿어진다.

또 다른 측면에서, 본원에 개시된 화합물은, 하나 이상의 조직에서 높은 수준의 산화 스트레스에 의해 유발된 병태를 갖는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. 산화 스트레스는 반응성 산소 종, 예컨대 과산화물, 과산화수소, 산화질소 및 (산화질소와 과산화물의 반응에 의해 형성된) 과산화아질산염의 비정상적으로 높거나 장기간의 수준으로 인해 발생한다. 산화 스트레스는 급성 또는 만성 염증을 동반할 수 있다. 산화 스트레스는 미토콘드리아 기능장애에 의해, 면역 세포, 예컨대 대식세포 및 호중구의 활성화에 의해, 외부 인자, 예컨대 전리 방사선 또는 세포독성 화학요법제(예를 들어, 독소루비신))로의 급성 노출에 의해, 외상 또는 기타 급성 조직 손상에 의해, 허혈/재관류에 의해, 좋지 않은 순환 또는 빈혈에 의해, 국소 또는 전신 저산소증 또는 과산소에 의해, 상승된 수준의 염증성 사이토카인 및 기타 염증 관련 단백질에 의해, 및/또는 기타 비정상의 생리적 상태, 예컨대 고혈당 또는 저혈당에 의해 발생될 수 있다.

심근 경색, 신 부전, 이식 실패 및 거부, 뇌졸중, 심혈관 질환, 및 자가면역 질환의 모델을 포함한 이러한 많은 병태의 동물 모델에서, Nrf2 경로의 표적 유전자인 유도성 헴 옥시게나제(HO-1)의 발현을 자극하는 것은 상당한 치료 효과가 있는 것으로 나타났다(예를 들어, Sacerdoti et al., 2005; Abraham & Kappas, 2005; Bach, 2006; Araujo et al., 2003; Liu et al., 2006; Ishikawa et al., 2001; Kruger et al., 2006; Satoh et al., 2006; Zhou et al., 2005; Morse and Choi, 2005; Morse and Choi, 2002). 이 효소는 유리 헴을 철, 일산화탄소(CO), 및 빌리베르딘(이후 강력한 항산화성 분자인 빌리루빈으로 전환됨)으로 분해한다.

또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은, 염증에 의해 악화된 산화 스트레스로 인한 급성 및 만성의 조직 손상 또는 장기 부전을 예방하거나 치료하는데 사용될 수 있다. 이 범주에 속하는 질환의 예는 심 부전, 간 부전, 이식 실패 및 거부반응, 신 부전, 췌장염, 섬유성 폐 질환(특히 낭포성 섬유증, COPD, 및 특발성 폐 섬유증), 당뇨병(합병증을 포함함), 죽상 동맥 경화증, 허혈-재관류 손상, 녹내장, 뇌졸중, 자가면역 질환, 자폐증, 황반 변성, 및 근이영양증을 포함한다. 예를 들어, 자폐증의 경우, 연구에 따르면 중추 신경계에서의 산화 스트레스 증가가 상기 질환의 발병에 기여할 수 있다(Chauhan and Chauhan, 2006).

증거는 또한 산화 스트레스 및 염증을 정신과적 장애, 예컨대 정신병, 주요 우울증 및 양극성 장애; 발작 장애, 예컨대 간질; 통증 및 감각 증후군, 예컨대 편두통, 신경병증성 통증 또는 이명; 및 행동 증후군, 예컨대 주의력 결핍 장애를 포함한 중추 신경계의 많은 다른 장애의 발병 및 병리와 연관시킨다. 예를 들어, 모두 본원에 참고로 편입되는 Dickerson et al., 2007; Hanson et al., 2005; Kendall-Tackett, 2007; Lencz et al., 2007; Dudhgaonkar et al., 2006; Lee et al., 2007; Morris et al., 2002; Ruster et al., 2005; McIver et al., 2005; Sarchielli et al., 2006; Kawakami et al., 2006; Ross et al., 2003을 참고한다. 예를 들어, TNF, 인터페론-γ, 및 IL-6을 포함한 염증성 사이토카인의 증가된 수준은 주요 정신과적 질환과 관련된다(Dickerson et al., 2007). 미세아교세포 활성화도 주요 정신 질환과 관련되었다. 따라서, 염증성 사이토카인을 하향조절하고 미세아교세포의 과도한 활성화를 억제하는 것은, 정신분열증, 주요 우울증, 양극성 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 및 기타 신경정신병적 장애를 가진 환자에서 유익할 수 있다.

따라서, 산화 스트레스 단독 또는 염증에 의해 악화된 산화 스트레스를 수반하는 병리에서, 치료는 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 예컨대 상기 또는 본 명세서 전반에 걸쳐 설명된 것들을 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 산화 스트레스의 예측가능한 상태에 앞서 예방적으로 치료가 실시될 수 있거나(예를 들어, 장기 이식 또는 암 환자에 대한 방사선 요법의 실시), 확립된 산화 스트레스 및 염증과 관련된 설정에서 치료적으로 실시될 수 있다.

본원에 개시된 화합물은 일반적으로 염증성 병태, 예컨대 패혈증, 피부염, 자가면역 질환 및 골관절염의 치료에 적용될 수 있다. 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, Nrf2를 유도하고/하거나 NF-B를 억제함으로써 염증성 통증 및/또는 신경병증성 통증을 치료하는데 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 암, 염증, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 다발성 경화증, 자폐증, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴 병, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 루푸스, 크론병 및 건선, 염증성 장 질환, 병인이 산화질소 또는 프로스타글란딘의 과도한 생성을 포함하는 것으로 믿어지는 기타 모든 질환, 및 산화 스트레스 단독 또는 염증에 의해 악화되는 산화 스트레스를 포함한 병리의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.

염증의 또 다른 측면은 염증성 프로스타글란딘, 예컨대 프로스타글란딘 E의 생성이다. 이들 분자는 혈관확장, 혈장 유출, 국소 통증, 고온, 및 기타 염증 증상을 촉진한다. 유도가능한 형태의 효소 COX-2는 이것들의 생성과 관련이 있으며, 높은 수준의 COX-2가 염증 조직에서 발견된다. 결과적으로, COX-2의 억제는 염증의 많은 증상을 완화할 수 있고, 많은 중요한 항염증성 약물(예를 들어, 이부프로펜 및 셀레콕시브)은 COX-2 활성을 억제하여 작용한다. 그러나 최근 연구에 따르면, 사이클로펜테논 프로스타글란딘(cyPG) 부류(예를 들어, 15-데옥시 프로스타글란딘 J2, 일명 PGJ2)는 염증의 조정된 해결을 자극하는 역할을 한다(예를 들어, Rajakariar et al., 2007). COX-2는 또한 사이클로펜테논 프로스타글란딘의 생성과 관련이 있다. 결과적으로, COX-2의 억제는 염증의 완전한 해결을 방해할 수 있고, 조직에서 활성화된 면역 세포의 지속을 잠재적으로 촉진시키고 만성적인 "표출되는(smoldering)" 염증으로 이어질 수 있다. 이 효과는 장기간 선택적인 COX-2 억제제를 사용하는 환자에서 심혈관 질환의 발병률 증가의 원인이 될 수 있다.

한 측면에서, 본원에 개시된 화합물은 산화환원-민감성 전사 인자의 활성을 조절하는 단백질 상의 조절 시스테인 잔기(RCR)를 선택적으로 활성화함으로써 세포 내에서 전염증성 사이토카인의 생성을 제어하는데 사용될 수 있다. cyPG에 의한 RCR의 활성화는, 항산화성 및 세포보호성 전사 인자 Nrf2의 활성이 강력하게 유도되고 전-산화성 및 전-염증성 전사 인자 NF-κB 및 STAT의 활성이 억제되는 전-분해(pro-resolution) 프로그램을 시작하는 것으로 나타났다. 일부 실시양태에서, 이것은 항산화성 및 환원성 분자(NQO1, HO-1, SOD1, γ-GCS)의 생성을 증가시키고, 산화 스트레스 및 전-산화성 및 전-염증성 분자(iNOS, COX-2, TNF-α)의 생성을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 염증의 분해를 촉진하고 과도한 조직 손상을 숙주로 제한함으로써 염증 사건을 호스트하는 세포가 비염증성 상태로 되돌아가게 할 수 있다.

IV. 약제 제형 및 투여 경로

또 다른 측면에서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해, 약제 제형(또한 약제 제제, 약제 조성물, 약제 제품, 의약품, 의약, 약물 또는 약제로 지칭됨)은, 표시된 투여 경로에 적합한 하나 이상의 부형제 및/또는 약물 담체와 함께 제형화된, 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 인간 및/또는 수의학적 환자의 치료에 순응하는 방식으로 제형화된다. 일부 실시양태에서, 제형은 본원에 개시된 화합물 중 하나 이상을 다음의 부형제 중 하나 이상과 혼합하거나 조합하는 것을 포함한다: 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알코올. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 경구 투여를 위해, 약제 제형은 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 유, 면실 유, 땅콩 유, 참기름, 벤질 알코올, 염화나트륨, 및/또는 다양한 완충제에 용해되거나 슬러리화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약제 제형에는 제약 작업, 예컨대 멸균이 실시될 수 있고/있거나, 약제 제형은 약물 담체 및/또는 부형제, 예컨대 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제, 캡슐화제, 예컨대 지질, 덴드리머, 폴리머, 단백질, 예컨대 알부민, 핵산 및 완충제를 함유할 수 있다.

약제 제형은 다양한 방법, 예를 들어, 경구로 또는 (예를 들어, 피하, 정맥 내 및 복강 내) 주사에 의해 투여될 수 있다. 투여 경로에 따라, 본원에 개시된 화합물은 화합물을 불활성화시킬 수 있는 산 및 기타 자연적인 조건의 작용으로부터 화합물을 보호하는 물질로 코팅될 수 있다. 비경구 투여 이외의 방법으로 활성 화합물을 투여하려면, 상기 화합물을 불활성화 방지 물질로 코팅하거나, 상기 물질과 함께 병용 투여해야 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 활성 화합물은 적절한 담체, 예를 들어, 리포솜 또는 희석제 중에서 환자에게 투여될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 희석제는 식염수 및 완충 용액을 포함한다. 리포솜은 수중유중수형(water-in-oil-in-water) CGF 에멀젼 및 통상의 리포솜을 포함한다.

본원에 개시된 화합물은 또한 비경구, 복강 내, 척수 내 또는 뇌 내 투여될 수 있다. 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 중에서, 그리고 오일 중에서 제조될 수 있다. 일반적인 보관 및 사용 조건 하에서, 이러한 제제는 미생물의 성장을 방지하는 보존제를 함유할 수 있다.

주사용으로 적합한 약제 조성물은 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액, 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매체일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 성취될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어, 당, 염화나트륨, 또는 다가알코올, 예컨대 만니톨 및 소르비톨을 조성물 중에 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 조성물에 흡수를 지연시키는 약제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 포함시킴으로써 얻어질 수 있다.

본원에 개시된 화합물은 예를 들어, 불활성 희석제 또는 동화성(assimilable) 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있다. 화합물 및 기타 성분은 또한 경질 또는 연질-쉘 젤라틴 캡슐로 포장되거나, 정제로 압축되거나, 환자의 식단에 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 본원에 개시된 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있고, 섭취가능한 정제, 구강 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 물론, 조성물 및 제제 중 치료 화합물의 백분율은 가변될 수 있다. 이러한 약제 제형 내 치료 화합물의 양은 적절한 투여량이 얻어지게 한다.

치료 화합물은 또한 피부, 눈, 귀 또는 점막에 국소적으로 투여될 수 있다. 치료 화합물의 국소 투여는 국소 용액, 로션, 크림, 연고, 겔, 폼, 경피 패치 또는 팅크(tincture)로서의 화합물의 제형을 포함할 수 있다. 치료 화합물이 국소 투여를 위해 제형화되는 경우, 상기 화합물은 그것이 투여되는 조직을 통한 화합물의 투과성을 증가시키는 하나 이상의 약제와 조합될 수 있다. 다른 실시양태에서, 국소 투여는 눈으로 투여되는 것으로 고려된다. 이러한 투여는 각막, 결막 또는 공막의 표면에 적용될 수 있다. 어떠한 이론에도 구속되지 않고, 눈 표면으로의 투여는 치료 화합물이 눈의 후방 부분에 도달하게 하는 것으로 믿어진다. 안과 국소 투여는 용액, 현탁액, 연고, 겔 또는 에멀젼으로 제형화될 수 있다. 마지막으로, 국소 투여는 또한 점막, 예컨대 구강 내부로의 투여를 포함할 수 있다. 이러한 투여는 점막, 예컨대 치아, 종기(sore) 또는 궤양(ulcer) 내 특정 위치로 직접 이루어질 수 있다. 대안적으로, 폐로의 국소 전달이 요망되는 경우, 치료 화합물은 건조 분말 또는 에어로졸 제형으로의 흡입에 의해 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 투여 단위 형태로 제형화하는 것이 유리할 수 있다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료될 환자에 대한 단일 용량으로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 필요한 약제 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 미리 결정된 양의 치료 화합물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 사양은 (a) 치료 화합물의 고유한 특성 및 성취될 특정 치료 효과, 및 (b) 환자에서 선택된 병태의 치료를 위해 이러한 치료 화합물을 배합하는 당업계에 고유한 제한에 의해 지시되고 이것들에 직접 의존한다. 일부 실시양태에서, 활성 화합물은 환자에서 병태와 관련된 조건을 치료하기에 충분한 치료학적으로 유효한 투여량으로 투여된다. 예를 들어, 화합물의 효능은 인간 또는 다른 동물에서 질환을 치료하는데 있어서 효능을 예측할 수 있는 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다.

일부 실시양태에서, 치료 화합물에 대한 유효 용량 범위는 다양한 상이한 동물에 대한 동물 연구에서 결정된 유효 용량으로부터 외삽될 수 있다. 일부 실시양태에서, mg/kg 단위의 인체 등가 용량(HED)은 다음의 공식에 따라 계산될 수 있다(예를 들어, 본원에 참고로 편입되는 Reagan-Shaw et al., FASEB J., 22(3):659-661, 2008을 참고함):

HED(mg/kg) = 동물 용량(mg/kg) × (동물 K_m/인간 K_m)

전환 시에 K_m 인자를 사용하면 단지 체질량에 기반하기보다는 체표면적(BSA)에 기반한 HED 값이 얻어진다. 인간 및 다양한 동물에 대한 K_m 값은 잘 알려져 있다. 예를 들어, (BSA가 1.6 m²인) 평균 60 kg 인간에 대한 K_m은 37이지만, (BSA가 0.8 m²인) 20 kg 어린이는 K_m이 25일 것이다. 다음의 것들을 포함한 일부 관련 동물 모델에 대한 K_m 또한 잘 알려져 있다: (0.02 kg의 무게와 0.007의 BSA를 갖는) 마우스의 K_m 3; (0.08 kg의 무게와 0.02의 BSA를 갖는) 햄스터의 K_m 5; (0.15 kg의 무게와 0.025의 BSA를 갖는) 랫트 K_m 6, 및 (3 kg 무게와 0.24의 BSA를 갖는) 원숭이 K_m 12.

치료 조성물의 정확한 양은 의사의 판단에 따라 다르며, 각 개인에 따라 다르다. 그럼에도 불구하고, 계산된 HED 용량은 일반적인 지침을 제공한다. 용량에 영향을 미치는 기타 인자는 환자의 신체적 및 임상적 상태, 투여 경로, 의도된 치료 목표, 및 특정 치료 제형의 효능, 안정성 및 독성을 포함한다.

환자에게 투여된 본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물의 실제 투여량은, 치료된 동물의 유형, 연령, 성별, 체중, 병태의 중증도, 치료 중인 질환의 유형, 이전의 또는 동시적 치료 개입, 환자의 특발성 및 투여 경로와 같은 물리적 및 생리적 인자에 의해 결정될 수 있다. 이러한 인자들은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 투여를 담당하는 의사는 전형적으로 조성물 내 활성 성분(들)의 농도 및 개별 환자에 대한 적절한 용량(들)을 결정할 것이다. 임의의 합병증이 발생할 경우 투여량은 개별 의사에 의해 조정될 수 있다.

일부 실시양태에서, 치료 유효량은 (물론 위에서 논의된 인자 및 투여 방식에 따라) 1일 또는 몇 일 동안 매일 1회 이상 용량 투여로 전형적으로 약 0.001 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 750 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 150 mg/kg로 가변될 것이다. 다른 적합한 용량 범위는 1일 1 mg 내지 10,000 mg, 1일 100 mg 내지 10,000 mg, 1일 500 mg 내지 10,000 mg, 및 1일 500 mg 내지 1,000 mg을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 양은 1일 750 mg 내지 9,000 mg의 범위와 함께 1일 10,000 mg 미만이다.

일부 실시양태에서, 약제 제형 내 활성 화합물의 양은 약 2 내지 약 75중량%이다. 이들 실시양태의 일부에서, 상기 양은 약 25 내지 약 60중량%이다.

단회 또 다회 용량의 약제가 고려된다. 다회 용량의 전달을 위한 원하는 시간 간격은 일상적인 실험만 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 환자는 대략 12시간 간격으로 매일 2회의 용량을 투여받을 수 있다. 일부 실시양태에서, 약제는 1일 1회 투여된다.

약제(들)는 일상적인 일정에 따라 투여될 수 있다. 본원에 사용된 일상적인 일정은 미리 결정된 지정된 기간을 지칭한다. 일상적인 일정은, 일정이 미리 결정되는 한, 길이가 동일하거나 상이한 기간을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일상적인 일정은 하루에 두 번, 매일, 이틀마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 매주, 매월, 또는 그 사이에 설정된 일 수 또는 주 수의 투여를 포함할 수 있다. 대안적으로, 미리 결정된 일상적인 일정은 첫 주 동안 매일 2회 투여한 후, 수 개월 동안 매일 투여하는 것 등을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 약제(들)가 경구로 복용될 수 있고, 그 시기는 음식 섭취에 의존하거나 의존하지 않음을 제공한다. 따라서, 예를 들어, 약제는 환자가 언제 먹었거나 먹을 것인지에 관계없이 매일 아침 및/또는 매일 저녁에 복용할 수 있다.

V. 병용 요법

단독요법으로서 사용되는 것 이외에, 본 개시내용의 화합물은 또한 병용 요법으로 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 CFTR의 적절한 접힙 또는 조립을 촉진하거나(조정제(corrector)) CFTR의 기능을 향상시키는(강화제) 하나 이상의 약제와 조합될 수 있다. 예를 들어, 조합은 하나 이상의 조정제, 하나 이상의 강화제, 조정제 및 강화제와 조합된 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 다른 예에서, 조합은 본 발명의 화합물 중 단 하나와 함께 또는 본 발명의 화합물 및 조정제와 강화제의 상술된 조합과 함께 증폭제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물이 또 다른 CF 치료제, 예를 들어, 세포 막에 도달하였고 적어도 부분적인 기능을 할 수 있는 CFTR의 기능을 개선시키도록 설계된 화합물과 조합되는 병용 요법이 제공된다. 이러한 화합물은 CFTR 강화제로 알려져 있으며, CF에 대한 최초의 질환 특이적 치료제인 이바카프토(ivacaftor)는 몇 가지 중요한 돌연변이가 있는 환자에서 CFTR 기능을 개선시키는 것으로 임상적으로 입증되었다. CFTR의 잘못된 접힘을 방지하는 화합물은 조정제로 알려져 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 조정제로서 기능하도록 사용될 수 있다. 2개의 조정제, 또는 조정제와 강화제를 조합함으로써 CF의 치료에 대한 향상된 효능은 당업계에 잘 알려져 있고, 이러한 조합은 시판을 위해 승인되었거나 임상 시험에서 현재 연구되고 있다. 세 가지 약제의 조합도 임상 시험에서 연구되고 있다. 다중요법이 치료의 표준이거나 곧 표준이 될 수 있음을 인식된다. 일부 실시양태에서, CFTR의 정상 상태 수준을 증가시키는 "증폭제"와 같은 다른 부류의 CFTR 조절제가 이용가능하게 될 수 있고, 또한 다중요법의 일부로서 사용될 수 있다.

다른 잠재적인 조합은 숙련된 의사에게 명백할 것이다. 일부 실시양태에서, 효과적인 병용 요법은 단일 조성물, 또는 다수 약제를 포함하는 약리학적 제형을 사용하여, 또는 함께 또는 별도로 제형화된, 하나의 조성물이 본 발명의 화합물을 포함하고 나머지(들)가 추가 약제(들)를 포함하는 동시에 투여된 둘 이상의 별개의 조성물 또는 제형을 사용하여 성취된다. 대안적으로, 다른 실시양태에서, 상기 요법은 수 분 내지 수 개월 범위의 간격으로 다른 약제 치료에 선행하거나 후속한다.

VI. 정의

화학 기의 문맥에서 사용될 때: "수소"는 -H를 의미하고; "하이드록시"는 -OH를 의미하고; "옥소"는 =O를 의미하고; "카보닐"은 -C(=O)-를 의미하고; "카복시"는 -C(=O)OH(-COOH 또는 -CO₂H로도 표기됨)를 의미하고; "할로"는 독립적으로 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미하고; "아미노"는 -NH₂를 의미하고; "하이드록시아미노"는 -NHOH를 의미하고; "니트로"는 -NO₂를 의미하고; 이미노는 =NH를 의미하고; "시아노"는 -CN을 의미하고; "이소시아닐"은 -N=C=O를 의미하고; "아지도"는 -N₃을 의미하고; 1가 문맥에서 "포스페이트"는 -OP(O)(OH)₂ 또는 이의 탈양성자화된 형태를 의미하고; 2가 문맥에서 "포스페이트"는 -OP(O)(OH)O- 또는 이의 탈양성자화된 형태를 의미하고; "메르캅토"는 -SH를 의미하고; "티오"는 =S를 의미하고; "티오카보닐"은 -C(=S)-를 의미하고; "설포닐"은 -S(O)₂-를 의미하고; "설피닐"은 -S(O)-를 의미한다.

화학식의 문맥에서, 기호 "-"는 단일 결합을 의미하고, "="는 이중 결합을 의미하며, "≡"는 삼중 결합을 의미한다. 기호 "

"는 존재하는 경우 단일 또는 이중인 선택적인 결합을 나타낸다. 기호 "

"는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다. 따라서 식

는 예를 들어,

를 포함한다. 그리고 이러한 고리 원자 중 어느 것도 하나 초과의 이중 결합의 일부를 형성하지 않음이 이해된다. 또한, 공유 결합 기호 "-"는 하나 또는 두 개의 입체 원자를 연결할 때 임의의 바람직한 입체화학성을 나타내지 않음을 유의한다. 대신, 이것은 모든 입체이성질체 및 이것들의 혼합물을 포함한다. 기호 "

"는 결합을 가로질러 수직으로 그릴 때 (예를 들어, 메틸에 대해서는

) 기의 부착 점을 나타낸다. 부착 점은, 본 명세서를 읽는 이가 부착 점을 명확하게 식별하는 것을 돕기 위해 전형적으로 더 큰 기에 대해서만 이러한 방식으로 식별됨을 유의한다. 기호 "

"는 쐐기의 두꺼운 말단에 부착된 기가 "페이지 밖으로" 향하는 단일 결합을 의미한다. 기호 "

"는 쐐기의 두꺼운 말단에 부착된 기가 "페이지 안으로" 향하는 단일 결합을 의미한다. 기호 "

"는 이중 결합 근방의 기하구조(예를 들어, E 또는 Z 중 어느 하나)가 정의되지 않은 단일 결합을 의미한다. 따라서 두 옵션 및 이것들의 조합이 의도된다. 본원에 도시된 구조의 원자에 대한 임의의 정의되지 않은 원자가는 암묵적으로 그 원자에 결합된 수소 원자를 나타낸다. 탄소 원자 상의 굵은 점은, 그 탄소에 부착된 수소가 종이의 면 밖으로 배향됨을 나타낸다.

탄소 원자 상의 굵은 점은, 그 탄소에 부착된 수소가 종이의 면 밖으로 배향됨을 나타낸다. 예를 들어, 다음의 두 표시(dictation)는 동일하다:

변수가 고리계 상에서 "부동 기(floating group)", 예를 들어, 화학식:

에서 기 "R"로 표시되는 경우,

안정한 구조가 형성되는 한, 변수는 표시된, 암시적 또는 명시적으로 정의된 수소를 포함한 임의의 고리 원자에 부착된 임의의 수소 원자를 대체할 수 있다. 변수가 융합 고리계 상에서 "부동 기", 예를 들어, 화학식:

에서 기 "R"로 표시되는 경우,

변수는 달리 명시되지 않는 한 융합된 고리 중 어느 하나의 임의의 고리 원자에 부착된 임의의 수소를 대체할 수 있다. 안정한 구조가 형성되는 한, 대체가능한 수소는 표시된 수소(예를 들어, 위의 화학식에서 질소에 부착된 수소), 암시된 수소(예를 들어, 도시되지는 않지만 존재하는 것으로 이해되는 상기 화학식의 수소), 명시적으로 정의된 수소, 및 존재가 고리 원자의 정체성(identity)에 의존하는 선택적 수소(예를 들어, X가 -CH-일 때 기 X에 부착된 수소)를 포함한다. 표시된 예에서, R은 융합된 고리계의 5원 또는 6원 고리 상에 존재할 수 있다. 위의 식에서, 괄호로 묶인 R 바로 뒤에 오는 아래 첨자 "y"는 숫자 변수를 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, 이 변수는 0, 1, 2, 또는 2 초과의 임의의 정수일 수 있고, 이는 고리 또는 고리계의 대체가능한 수소 원자의 최대 수에 의해서만 제한된다.

화학 기 및 화합물 부류의 경우, 상기 기 또는 부류 내 탄소 원자 수는 다음과 같이 표시된 바와 같다: "Cn" 또는 "C=n"은 기/부류 내 탄소 원자의 정확한 수(n)를 정의한다. "Cn"은 기/부류에 대해 가능한 한 작은 최소 수와 함께, 해당 기/부류에 있을 수 있는 탄소 원자의 최대 수(n)를 정의한다. 예를 들어, 기 "알킬_(C≤8)", "알칸디일_(C≤8)", "헤테로아릴_(C≤8)", "아실_(C≤8)" 내 탄소 원자의 최소 수는 1이고, 기 "알케닐_(C≤8)", "알키닐_(C≤8)" 및 "헤테로사이클로알킬_(C8)" 내 탄소 원자의 최소 수는 2이고, 기 "사이클로알킬_(C≤8)" 내 탄소 원자의 최소 수는 3이고, 기 "아릴_(C≤8)" 및 "아렌디일_(C≤8)" 내 탄소 원자의 최소 수는 6이다. "Cn-n'"은 기 내 탄소 원자의 최소(n) 및 최대 수(n')를 둘 모두를 정의한다. 따라서 "알킬_(C2-10)"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 그러한 알킬기를 나타낸다. 이러한 탄소 수 표시부분은, 변형되는 화학 기 또는 부류에 앞서거나 뒤따를 수 있고, 이것은 의미에서 조금의 변경도 나타내지 않고 괄호로 묶거나 묶이지 않을 수 있다. 따라서, 용어 "C5 올레핀", "C5-올레핀", "올레핀_(C5)" 및 "올레핀_C5"는 모두 동의어이다. 아래에 언급된 경우를 제외하고, 모든 탄소 원자는 기 또는 화합물이 지정된 탄소 원자 수에 속하는 지의 여부를 결정하도록 계산된다. 예를 들어, 기 디헥실아미노는 디알킬아미노_(C=12) 기의 예이지만; 이것은 디알킬아미노_(C=6) 기의 예는 아니다. 마찬가지로, 페닐에틸은 아르알킬_(C=8) 기의 예이다. 본원에 정의된 임의의 화학 기 또는 화합물 부류 중 임의의 것이 용어 "치환된"에 의해 변형될 때, 수소 원자를 치환하는 모이어티 내 임의의 탄소 원자는 계수되지 않는다. 따라서, 총 7개의 탄소 원자를 갖는 메톡시헥실은 치환된 알킬_(C1-6)의 예이다. 달리 명시되지 않는 한, 탄소 원자 제한 없이 청구항 세트에 나열된 임의의 화학 기 또는 화합물 부류는 12개 이하의 탄소 원자 제한을 갖는다.

화합물 또는 화학 기를 변형시키는데 사용될 때 용어 "포화"는, 아래에 언급된 경우를 제외하고 상기 화합물 또는 화학 기가 탄소-탄소 이중 및 탄소-탄소 삼중 결합을 갖지 않음을 의미한다. 상기 용어가 원자를 변형시키는데 사용되는 경우, 상기 원자는 임의의 이중 또는 삼중 결합의 일부가 아님을 의미한다. 치환된 버전의 포화 기의 경우, 하나 이상의 탄소 산소 이중 결합 또는 탄소 질소 이중 결합이 존재할 수 있다. 그리고 이러한 결합이 존재할 때, 케토-엔올 호변이성 또는 이민/엔아민 호변이성의 일부로 발생할 수 있는 탄소-탄소 이중 결합이 배제되지 않는다. 용어 "포화"가 물질의 용액을 변형시키는데 사용될 때, 해당 물질이 더 이상 해당 용액에 용해될 수 없음을 의미한다.

용어 "지방족"은, 이렇게 변형된 화합물 또는 화학 기가 비고리형 또는 고리형이지만 비방향족 화합물 또는 기임을 의미한다. 지방족 화합물/기에서, 탄소 원자는 직쇄, 분지쇄 또는 비방향족 고리(지환족)로 함께 연결될 수 있다. 단일 탄소-탄소 결합(알칸/알킬)에 의해 연결되는 지방족 화합물/기는 포화되거나, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합(알켄/알케닐) 또는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합(알킨/알키닐)의 경우에는 불포화될 수 있다.

"방향족"이라는 용어는, 그렇게 변형된 화합물 또는 화학 기가 완전 공액 고리형 π 계에서 4 n+2 전자를 갖는 원자의 평면 불포화 고리를 가짐을 의미한다. 방향족 화합물 또는 화학 기는 단일 공명 구조로 표시될 수 있지만; 하나의 공명 구조에 대한 설명은 임의의 다른 공명 구조를 또한 지칭하도록 취해진다. 예를 들어:

는 또한

를 지칭하도록 취해진다.

방향족 화합물은 또한 완전 공액 고리형 π 계에서 전자의 비편재화된 특성을 나타내도록 원을 사용하여 표시될 수 있고, 이것의 2개의 비제한적인 예는 아래에 나타나 있다:

용어 "알킬"은 부착 점으로서 탄소 원자, 선형 또는 분지형 비고리형 구조, 및 탄소 및 수소 이외의 원자가 없는 1가 포화 지방족 기를 지칭한다. 기 -CH₃ (Me), -CH₂CH₃ (Et), -CH₂CH₂CH₃ (n-Pr 또는 프로필), -CH(CH₃)₂ (i-Pr, ⁱ Pr 또는 이소프로필), -CH₂CH₂CH₂CH₃ (n-Bu), -CH(CH₃)CH₂CH₃ (sec-부틸), -CH₂CH(CH₃)₂ (이소부틸), -C(CH₃)₃ (tert-부틸, t-부틸, t-Bu 또는 ^t Bu), 및 -CH₂C(CH₃)₃ (네오-펜틸)이 알킬 기의 비제한적인 예이다. 용어 "알칸디일"은, 부착 점(들)으로 1 또는 2개의 포화 탄소 원자(들) 및 선형 또는 분지형 비고리형 구조를 가지며 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 갖지 않고 탄소 및 수소 이외의 원자를 갖지 않는 2가 포화 지방족 기를 지칭한다. 기 -CH₂-(메틸렌), -CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂CH₂-, 및 -CH₂CH₂CH₂-는 알칸디일 기의 비제한적인 예이다. 용어 "알킬리덴"은, R 및 R'가 독립적으로 수소 또는 알킬인 2가 기 =CRR'를 지칭한다. 알킬리덴 기의 비제한적인 예는 =CH₂, =CH(CH₂CH₃), 및 =C(CH₃)₂를 포함한다. "알칸"은, R이 알킬이고 이 용어가 상기 정의된 바와 같은 화학식 H-R를 갖는 화합물 부류를 지칭한다.

용어 "사이클로알킬"은, 부착 점으로서 탄소 원자를 가지며 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 갖지 않고 탄소 및 수소 이외의 원자를 갖지 않는 1가 포화 지방족 기를 지칭하며, 상기 탄소 원자는 하나 이상의 비방향족 고리 구조의 일부를 형성한다. 비제한적인 예는 -CH(CH₂)₂ (사이클로프로필), 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실(Cy)을 포함한다. 본원에 사용된 상기 용어는 비방향족 고리 구조의 탄소 원자에 부착된 하나 이상의 알킬 기(탄소 수 제한 허용)의 존재를 배제하지 않는다. 용어 "사이클로알칸디일"은, 부착 점(들)으로 2개의 포화 탄소 원자를 가지며 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 갖지 않고 탄소 및 수소 이외의 원자를 갖지 않는 2가 포화 지방족 기를 지칭한다. 기

는 사이클로알칸디일 기의 비제한적인 예이다. "사이클로알칸"은, R이 사이클로알킬이고 이 용어가 상기 정의된 바와 같은 화학식 H-R을 갖는 화합물 부류를 지칭한다.

용어 "알케닐"은, 부착 점(들)으로 탄소 원자, 선형 또는 분지형 비고리형 구조, 적어도 하나의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 가지며 탄소-탄소 삼중 결합을 갖지 않고 탄소 및 수소 이외의 원자를 갖지 않는 1가 불포화 지방족 기를 지칭한다. 비제한적인 예는 -CH=CH₂ (비닐), -CH=CHCH₃, -CH=CHCH₂CH₃, -CH₂CH=CH₂ (알릴), -CH₂CH=CHCH₃, 및 -CH=CHCH=CH₂를 포함한다. 용어 "알켄디일"은, 부착 점(들)으로 2개의 탄소 원자, 선형 또는 분지형 비고리형 구조, 적어도 하나의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 가지며 탄소-탄소 삼중 결합을 갖지 않고 탄소 및 수소 이외의 원자를 갖지 않는 2가 불포화 지방족 기를 지칭한다. 기 -CH=CH-, -CH=C(CH₃)CH₂-, -CH=CHCH₂-, 및 -CH₂CH=CHCH₂-는 알켄디일 기의 비제한적인 예이다. 알켄디일 기는 지방족이지만, 일단 양쪽 말단이 연결되면, 이 기는 방향족 구조의 일부를 형성하는 것을 배제하지 않음을 유의한다. 용어 "알켄" 및 "올레핀"은 동의어이고, R이 알케닐이고 이 용어가 상기 정의된 바와 같은 화학식 H-R를 갖는 화합물 부류를 지칭한다. 유사하게, 용어 "말단 알켄" 및 "α-올레핀"은 동의어이고, 단 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알켄을 지칭하며, 여기서 그 결합은 분자 말단에 있는 비닐 기의 일부이다.

용어 "알키닐"은, 부착 점(들)으로 탄소 원자, 선형 또는 분지형 비고리형 구조, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며 탄소 및 수소 이외의 원자를 갖지 않는 1가 불포화 지방족 기를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 알키닐은 하나 이상의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합의 존재를 배제하지 않는다. 기 -C≡CH, -C≡CCH₃, 및 -CH₂C≡CCH₃는 알키닐 기의 비제한적인 예이다. "알킨"은, R이 알키닐인 화학식 H-R를 갖는 화합물 부류를 지칭한다.

용어 "아릴"은, 부착 점으로서 방향족 탄소 원자를 갖는 1가 포화 지방족 기를 지칭하며, 상기 탄소 원자는 각각 모두 탄소인 6개의 고리 원자를 갖는 하나 이상의 비방향족 고리 구조의 일부를 형성하고, 여기서 상기 기는 탄소 및 수소 이외의 원자로 구성되지 않는다. 하나 초과의 고리가 존재하면, 상기 고리는 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. 융합되지 않은 고리는 공유 결합으로 연결된다. 본원에 사용된 용어 아릴은, 제1 방향족 고리 또는 존재하는 임의의 추가의 방향족 고리에 부착된 하나 이상의 알킬 기(탄소 수 제한 허용)의 존재를 배제하지 않는다. 아릴 기의 비제한적인 예는 페닐 (Ph), 메틸페닐, (디메틸)페닐, -C₆H₄CH₂CH₃(에틸페닐), 나프틸, 및 비페닐(예를 들어, 4-페닐페닐)로부터 유도된 1가 기를 포함한다. 용어 "아렌디일"은 부착 점으로서 2개의 방향족 탄소 원자를 갖는 2가 방향족 기를 지칭하고, 상기 탄소 원자는 각각 모두 탄소인 6개의 고리 원자를 갖는 하나 이상의 6원 방향족 고리 구조의 일부를 형성하고, 여기서 상기 2가 기는 탄소 및 수소 이외의 원자로 구성되지 않는다. 본원에 사용된 용어 아렌디일은, 제1 방향족 고리 또는 존재하는 임의의 추가의 방향족 고리에 부착된 하나 이상의 알킬 기(탄소 수 제한 허용)의 존재를 배제하지 않는다. 하나 초과의 고리가 존재하면, 상기 고리는 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. 융합되지 않은 고리는 공유 결합으로 연결된다. 아렌디일 기의 비제한적인 예는

를 포함한다.

"아렌"은, R이 알릴이고 이 용어가 상기 정의된 바와 같은 화학식 H-R를 갖는 화합물 부류를 지칭한다. 벤젠 및 톨루엔은 아렌의 비제한적인 예이다.

용어 "아르알킬"은 1가 기 -알칸디일-아릴을 지칭하며, 여기서 용어 알칸디일 및 아릴은 각각 위에서 제공된 정의와 일치하는 방식으로 사용된다. 비제한적인 예는 페닐메틸(벤질, Bn) 및 2-페닐-에틸이다.

용어 "헤테로아릴"은 부착 점으로서 방향족 탄소 원자 또는 질소 원자를 갖는 1가 방향족 기를 지칭하며, 상기 탄소 원자 또는 질소 원자는 각각 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 하나 이상의 방향족 고리 구조의 일부를 형성하며, 여기서 상기 방향족 고리 구조(들)의 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 또는 황이고, 여기서 헤테로아릴 기는 탄소, 수소, 방향족 질소, 방향족 산소 및 방향족 황 이외의 원자로 구성되지 않는다. 하나 초과의 고리가 존재하면, 상기 고리는 융합된다; 그러나, 용어 헤테로아릴은 하나 이상의 고리 원자에 부착된 하나 이상의 알킬 또는 아릴 기(탄소 수 제한 허용)의 존재를 배제하지 않는다. 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴(Im), 인돌릴, 인다졸릴, 이속사졸릴, 메틸피리디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 페닐피리디닐, 피리디닐(피리딜), 피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹사졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 트리아졸릴을 포함한다. 용어 "N-헤테로아릴"은 부착 점으로서 질소 원자를 갖는 헤테로아릴 기를 지칭한다. "헤테로아렌"은, R이 헤테로아릴인 화학식 H-R를 갖는 화합물 부류를 지칭한다. 피리딘 및 퀴놀린이 헤테로아렌의 비제한적인 예이다.

용어 "헤테로사이클로알킬"은 부착 점으로서 탄소 원자 또는 질소 원자를 갖는 1가 비방향족 기를 지칭하며, 상기 탄소 원자 또는 질소 원자는 각각 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 하나 이상의 비방향족 고리 구조의 일부를 형성하며, 여기서 상기 비방향족 고리 구조(들)의 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 또는 황이고, 여기서 헤테로사이클로알킬 기는 탄소, 수소, 질소, 산소 및 황 이외의 원자로 구성되지 않는다. 하나 초과의 고리가 존재하면, 상기 고리는 융합되거나 스피로고리형이다. 본원에 사용된 상기 용어는 하나 이상의 고리 원자에 부착된 하나 이상의 알킬 기(탄소 수 제한 허용)의 존재를 배제하지 않는다. 또한, 이 용어는, 생성된 기가 비방향족으로 유지되는 한, 고리 또는 고리계 내 하나 이상의 이중 결합의 존재를 배제하지 않는다. 헤테로사이클로알킬 기의 비제한적인 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라닐, 옥시라닐, 및 옥세타닐을 포함한다. 용어 "N-헤테로사이클로알킬"은 부착 점으로서 질소 원자를 갖는 헤테로사이클로알킬 기를 지칭한다. N-헤테로사이클로알킬 기의 비제한적인 예는 N-피롤리디닐 및

를 포함한다. 용어 "헤테로사이클로알킬"이 "치환된" 수식어와 함께 사용될 때, 하나 이상의 수소 원자는 각각의 경우에 독립적으로 옥소, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CO₂CH₂CH₃, -CN, -SH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃, -C(O)N(CH₃)₂, -OC(O)CH₃, -NHC(O)CH₃, -S(O)₂OH, 또는 -S(O)₂NH₂로 치환되었다. 예를 들어, 다음의 기는 치환된 헤테로사이클로알킬 기(보다 구체적으로, 치환된 N-헤테로사이클로알킬기)의 비제한적인 예이다:

용어 "아실"은, R이 상기 정의된 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴인 기 -C(O)R을 지칭한다. 기, -CHO, -C(O)CH₃ (아세틸, Ac), -C(O)CH₂CH₃, -C(O)CH(CH₃)₂, -C(O)CH(CH₂)₂, -C(O)C₆H₅, 및 -C(O)C₆H₄CH₃은 아실 기의 비제한적인 예이다. "티오아실"은, 기 -C(O)R의 산소 원자가 황 원자, -C(S)R로 치환된 것을 제외하고 유사한 방식으로 정의된다. 용어 "알데하이드"는 -CHO 기에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기에 상응한다.

용어 "알콕시"는, R이 상기 정의된 알킬인 기 -OR을 지칭한다. 비제한적인 예는 -OCH₃ (메톡시), -OCH₂CH₃ (에톡시), -OCH₂CH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂ (이소프로폭시), 또는 -OC(CH₃)₃ (tert-부톡시)를 포함한다. 용어 "사이클로알콕시", "알케닐옥시", "알키닐옥시", "아릴옥시", "아르알콕시", "헤테로아릴옥시", "헤테로사이클로알콕시" 및 "아실옥시"는 "치환된" 수식어 없이 사용될 때, R이 각각 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아실인, -OR로 정의된 기를 지칭한다. 용어 "알킬티오" 및 "아실티오"는, R이 각각 알킬 및 아실인 기 -SR을 지칭한다. 용어 "알코올"은, 수소 원자 중 적어도 하나가 하이드록시기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알칸에 상응한다. 용어 "에테르"는, 수소 원자 중 적어도 하나가 알콕시 기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알칸에 상응한다.

용어 "알킬아미노"는, R이 상기 정의된 알킬인, 기 -NHR을 지칭한다. 비제한적인 예는 -NHCH₃ 및 -NHCH₂CH₃를 포함한다. 용어 "사이클로알킬아미노" 및 "헤테로사이클로알킬아미노"가 "치환된" 수식어 없이 사용될 때, R이 각각 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬인, -NHR로 정의된 기를 지칭한다. 용어 "디알킬아미노"는, R 및 R'가 동일하거나 상이한 알킬 기일 수 있는, 기 -NRR'를 지칭한다. 디알킬아미노 기의 비제한적인 예는 -N(CH₃)₂ 및 -N(CH₃)(CH₂CH₃)를 포함한다. 용어 "아미도"(아실아미노)는 "치환된" 수식어 없이 사용될 때, R이 상기 정의된 아실인, 기 -NHR을 지칭한다. 아미도 기의 비제한적인 예는 -NHC(O)CH₃이다.

"아민 보호 기" 또는 "아미노 보호 기"는 당업계에서 잘 이해된다. 아민 보호 기는, 분자의 일부 나머지 부분을 변형시키는 반응 동안 아민 기의 반응성을 조절하는 기이다. 아민 보호 기는 적어도, 본원에 참고로 편입되는 Greene and Wuts, 1999에서 발견될 수 있다. 아미노 보호 기의 일부 비제한적인 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, o-니트로페녹시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일 등; 설포닐 기, 예컨대 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐 등; 알콕시- 또는 아릴옥시카보닐 기(보호된 아민과 우레탄을 형성함), 예컨대 벤질옥시카보닐(Cbz), p-클로로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 2-니트로벤질옥시카보닐, p-브로모벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질, 1-(p-비페닐릴)-1-메틸에톡시카보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 벤즈히드릴옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐(Boc), 디이소프로필메톡시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐(Alloc), 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2-메틸실릴에틸옥시카보닐(Teoc), 페녹시카보닐, 4-니트로페녹시카보닐, 플루오레닐-9-메톡시카보닐(Fmoc), 사이클로펜틸옥시카보닐, 아다만틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 페닐티오카보닐 등; 알킬아미노카보닐기(보호 아민과 함께 요소를 형성함), 예컨대 에틸아미노카보닐 등; 아르알킬 기, 예컨대 벤질, 트리페닐메틸, 벤질옥시메틸 등; 및 실릴기, 예컨대 트리메틸실릴 등을 포함한다. 추가로, "아민 보호 기"는 1차 아민 상의 둘 모두의 수소 원자가 단일 보호 기로 치환되게 하는 2가 보호 기일 수 있다. 이러한 상황에서, 아민 보호 기는 프탈이미드(phth) 또는 이의 치환된 유도체일 수 있으며, 여기서 용어 "치환된"은 상기 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 할로겐화 프탈이미드 유도체는 테트라클로로프탈이미드(TCphth)일 수 있다. 본원에 사용된 "보호된 아미노 기"는 화학식 PG_MANH- 또는 PG_DAN-의 기이며, 여기서 PG_MA는 "1가 보호된 아미노 기"로도 설명될 수 있는 1가 아민 보호 기이고, PG_DA는 2가 보호된 아미노 기"로도 설명될 수 있는 상술된 바와 같은 2가 아민 보호 기이다.

용어 "헤테로사이클로알킬"을 제외하고, 화학 기가 "치환된" 수식어와 함께 사용될 때, 하나 이상의 수소 원자는 각 경우에 독립적으로 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH₂, -NO₂, -CO₂H, -CO₂CH₃, -CO₂CH₂CH₃, -CN, -SH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -C(O)CH₃, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₃, -C(O)N(CH₃)₂, -OC(O)CH₃, -NHC(O)CH₃, -S(O)₂OH, 또는 -S(O)₂NH₂로 치환되었다. 예를 들어, 다음 기는 치환된 알킬 기의 비제한적인 예이다: -CH₂OH, -CH₂Cl, -CF₃, -CH₂CN, -CH₂C(O)OH, -CH₂C(O)OCH₃, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂C(O)CH₃, -CH₂OCH₃, -CH₂OC(O)CH₃, -CH₂NH₂, -CH₂N(CH₃)₂, 및 -CH₂CH₂Cl. 용어 "할로알킬"은, 탄소, 수소 및 할로겐 이외의 다른 원자가 존재하지 않도록 수소 원자 치환이 할로(즉, -F, -Cl, -Br 또는 -I)로 제한되는 치환된 알킬의 하위집합이다. 기, -CH₂Cl는 할로알킬의 비제한적인 예이다. 용어 "플루오로알킬"은, 탄소, 수소 및 플루오린 이외의 다른 원자가 존재하지 않도록 수소 원자 치환이 플루오로로 제한되는 치환된 알킬의 하위집합이다. 기 -CH₂F, -CF₃, 및 -CH₂CF₃는 플루오로알킬 기의 비제한적인 예이다. 치환된 아르알킬의 비제한적인 예는 (3-클로로페닐)-메틸, 및 2-클로로-2-페닐-에트-1-일이다. 기, -C(O)CH₂CF₃, -CO₂H (카복실), -CO₂CH₃ (메틸카복실), -CO₂CH₂CH₃, -C(O)NH₂ (카바모일), 및 -CON(CH₃)₂는 치환된 아실기의 비제한적인 예이다. 기 -NHC(O)OCH₃ 및 -NHC(O)NHCH₃은 치환된 아미도 기의 비제한적인 예이다.

본원에 사용된 약어의 일부는 다음과 같다: Ac는 아세틸 기(-C(O)CH₃)를 지칭하고; Boc는 tert-부틸옥시카보닐을 지칭하고; COX-2는 사이클로옥시게나제-2를 지칭하고; cyPG는 사이클로펜테논 프로스타글란딘을 지칭하고; DBDMH는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인을 지칭하고; DIBAL-H는 디이소부틸알루미늄 수소화물이고; DMAP은 4-디메틸아미노피리딘을 지칭하고; DMF는 디메틸포름아미드이고; DMSO는 디메틸 설폭사이드이고; EDC는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드를 지칭하고; Et₂O는 디에틸 에테르이고; HO-1은 유도성 헴 옥시게나제를 나타내고; IFNγ 또는 IFN-γ는 인터페론-γ를 나타내고; IL-1β는 인터루킨-1β를 나타내고; iNOS는 유도성 산화질소 합성효소를 나타내고; NCS는 N-클로로석신이미드를 지칭하고; NMO는 N-메틸모르폴린　N-산화물을 지칭하고; NO는 산화질소를 나타내고; Py는 피리딘을 나타내고; T3P는 프로필포스폰산 무수물을 지칭하며; TFA는 트리플루오로아세트산이고; THF는 테트라하이드로푸란이고; TNFα 또는 TNF-α는 종양 괴사 인자-α이고; TPAP는 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트이고; Ts는 토실을 나타내고; TsOH 또는 p-TsOH는 p-톨루엔설폰산이다.

청구범위 및/또는 명세서에서 용어 "포함하는"과 함께 사용될 때 "하나(a)" 또는 "일(an)"의 사용은 "하나(one)"를 의미할 수 있지만, "하나 이상의", "적어도 하나" 및 "하나 또는 하나 초과"의 의미와 일치된다.

본원 전반에 걸쳐 용어 "약"은, 값이 장치에 대한 고유한 오차의 변동, 값을 결정하기 위해 사용되는 방법, 또는 연구 대상체 또는 환자 사이에 존재하는 변동을 포함함을 나타내는데 사용된다.

"활성 성분"(AI) 또는 활성 약제 성분(API)(활성 화합물, 활성 물질, 활성제, 약제 제제, 약제, 생물학적 활성 분자 또는 치료 화합물로도 지칭됨)은 생물학적으로 활성인, 약제 약물 내 성분이다.

용어 "포함한다" 및 "갖는다"는 개방형 연결 동사이다. "포함한다", "포함하는", "갖는다" 및 "갖는"과 같은, 이러한 동사 중 하나 이상의 임의 형태 또는 시제 또한 개방형이다. 예를 들어, 하나 이상의 단계를 "포함하는" 또는 "갖는" 임의의 방법은 단지 그러한 하나 이상의 단계만 소유하는 것으로 제한되지 않고 다른 나열되지 않은 단계도 포함한다.

명세서 및/또는 청구범위에 사용된 용어 "효과적인"은 원하는, 예상되는 또는 의도된 결과를 성취하기에 적절함을 의미한다. "유효량", "치료 유효량" 또는 "약제 유효량"은 환자 또는 대상체를 화합물로 치료하는 문맥에서 사용될 때, 환자 또는 대상체에게 투여될 때 이러한 질환의 치료 또는 예방을 성취하기에 충분한 화합물의 양을 의미하며, 그러한 용어들은 아래에 정의되어 있다.

"부형제"는 약물, 약제 조성물, 제형 또는 약물 전달 시스템의 활성 성분(들)과 함께 제형화된 약제학적으로 허용되는 물질이다. 부형제는 예를 들어, 조성물을 안정시키거나, 조성물을 벌크업하기 위해(따라서 이러한 목적으로 사용될 때 종종 "벌크화제", "충전제" 또는 "희석제"로 지칭됨), 또는 최종 투여 형태 내 활성 성분에 대한 치료 향상, 예컨대 약물 흡수 촉진, 점도 감소 또는 용해도 향상을 부여하는데 사용될 수 있다. 부형제는 약제학적으로 허용되는 버전의 접착방지제, 결합제, 코팅제, 착색제, 붕해제, 향미제, 활택제, 윤활제, 보존제, 흡착제, 감미료 및 비히클을 포함한다. 활성 성분을 전달하는 매체 역할을 하는 주요 부형제는 일반적으로 비히클이라 불린다. 부형제는 또한 예를 들어, 분말 유동성 또는 붙지 않는 특성을 촉진함에 의한 것과 같은 활성 물질의 취급을 돕기 위해 뿐만 아니라, 예상된 유통 기한에 걸쳐 변성 또는 응집 방지와 같은 시험관 내 안정성을 돕기 위해 제조 공정에 사용될 수 있다. 부형제의 적합성은 전형적으로 투여 경로, 투여 형태, 활성 성분 및 기타 인자에 따라 가변될 것이다.

화합물에 대한 수식어로 사용될 때 용어 "수화물"은, 고체 형태의 화합물에서와 같이 화합물이 각 화합물 분자와 결합된 1개 미만(예를 들어, 반수화물), 1개(예를 들어, 일수화물), 또는 1개 초과(예를 들어, 이수화물)의 물 분자를 가짐을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "IC₅₀"는 얻어진 최대 반응의 50%인 억제 용량을 지칭한다. 이 정량적 측정치는, 주어진 생물학적, 생화학적 또는 화학적 과정(또는 과정의 구성요소, 즉 효소, 세포, 세포 수용체 또는 미생물)을 절반으로 억제하는데 얼마나 많은 특정 약물 또는 다른 물질(억제제)이 필요함을 나타낸다.

제1 화합물의 "이성질체"는, 각 분자가 제1 화합물과 동일한 구성요소 원자를 포함하지만 3차원에서 그러한 원자의 배열(configuration)은 상이한 별도의 화합물이다.

본원에 사용된 용어 "환자" 또는 "대상체"는, 살아있는 포유동물 유기체, 예컨대 인간, 원숭이, 소, 양, 염소, 개, 고양이, 마우스, 랫트, 기니 피그, 또는 이것들의 형질전환 종을 지칭한다. 어떤 실시양태에서, 환자 또는 대상체는 영장류이다. 인간 환자의 비제한적인 예는 성인, 청소년, 유아 및 태아이다.

본원에서 일반적으로 사용된 "약제학적으로 허용되는"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 합리적인 이익/위험 비율에 상응한 기타 문제 또는 합병증이 없이, 인간 및 동물의 조직, 기관 및/또는 체액과 접촉하여 사용하기에 적합한 그러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.

"약제학적으로 허용되는 염"은 상기 정의된 바와 같이 약제학적으로 허용되고 원하는 약리학적 활성을 갖는 본원에 개시된 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로; 또는 유기산, 예컨대 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 3-페닐프로피온산, 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 4-메틸비사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 아세트산, 지방족 모노- 및 디카복실산, 지방족 황산, 방향족 황산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클로펜탄프로피온산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루타민산, 글리콜산, 헵탄산, 헥산산, 하이드록시나프토산, 락트산, 라우릴황산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, o-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 옥살산, p-클로로벤젠설폰산, 페닐-치환 알칸산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 타르타르산, tert-부틸아세트산, 트리메틸아세트산 등으로 형성된 산 부가 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 또한, 존재하는 산성 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있을 때 형성될 수 있는 염기 부가 염을 포함한다. 허용되는 무기 염기는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄 및 수산화칼슘을 포함한다. 허용되는 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등을 포함한다. 본 발명의 임의 염의 일부를 형성하는 특정 음이온 또는 양이온은, 상기 염이 전체적으로 약리학적으로 허용되는 한, 중요하지 않음이 인식되어야 한다. 약제학적으로 허용되는 염, 및 이것들의 제조 및 사용 방법의 추가 예는 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002)에 제시되어 있다.

"약제학적으로 허용되는 담체", "약물 담체", 또는 간단히 "담체"는 화학 약제를 나르고, 전달하고/하거나 운반하는데 관여하는, 활성 성분 약물과 함께 제형화된 약제학적으로 허용되는 물질이다. 약물 담체는 예를 들어, 약물 생체이용률을 조절하고 약물 대사를 감소시키고/시키거나 약물 독성을 감소시키는 제어 방출 기술을 포함한 약물의 전달 및 유효성을 개선시키는데 사용될 수 있다. 일부 약물 담체는 특정 표적 부위로의 약물 전달의 유효성을 증가시킬 수 있다. 담체의 예는 리포솜, (예를 들어, 폴리(락트-코-글리콜)산으로 만들어진) 미소구체, 알부민 미소구체, 합성 고분자, 나노섬유, 단백질-DNA 복합체, 단백질 접합체, 적혈구, 바이로솜 및 덴드리머를 포함한다.

"약제 약물"(약제, 약제 제제, 약제 조성물, 약제 제형, 약제 제품, 의료 제품, 의약, 약물, 의약품 또는 간단히 약물, 약제 또는 제제로도 지칭됨)은, 활성 약제 성분(API)(상기 정의됨)을 포함하고 부형제(위에서 정의됨)로도 지칭되는 하나 이상의 불활성 성분을 선택적으로 함유하는, 질환을 진단, 치유, 치료 또는 예방하는데 사용된 조성물이다.

"예방" 또는 "예방하는"은, (1) 질환에 걸릴 위험이 있고/있거나 질환에 걸리기 쉬울 수 있지만, 질환의 병리 또는 증상의 일부 또는 전부를 아직 경험하지 않거나 나타내지 않는 대상체 또는 환자에서 질환 발병의 억제, 및/또는 (2) 질환에 걸릴 위험이 있고/있거나 질환에 걸리기 쉬울 수 있지만, 질환의 병리 또는 증상의 일부 또는 전부를 아직 경험하지 않거나 나타내지 않는 대상체 또는 환자에서 질환의 병리 또는 증상의 발병을 늦추는 것을 포함한다.

"전구약물"은 본 발명의 활성 약제 성분으로 생체 내에서 대사적으로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 전구약물 자체는 주어진 적응증에서 활성을 가질 수도 있고 가지지 않을 수도 있다. 예를 들어, 하이드록시 기를 포함하는 화합물은 에스테르로서 투여될 수 있고, 이것은 생체 내에서 가수분해에 의해 하이드록시 화합물로 전환된다. 생체 내에서 하이드록시 화합물로 전환될 수 있는 적합한 에스테르의 비제한적인 예는 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 포스페이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트, 젠티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트, 퀴네이트 및 아미노산의 에스테르를 포함한다. 유사하게, 아민 기를 포함하는 화합물은 아미드로서 투여될 수 있고, 이것은 생체 내에서 가수분해에 의해 아민 화합물로 전환된다.

"입체이성질체" 또는 "광학 이성질체"는, 동일한 원자가 동일한 다른 원자에 결합되지만, 3차원에서 그러한 원자의 배열이 상이한 주어진 화합물의 이성질체이다. "거울상이성질체"는, 왼손과 오른손과 같이 서로 거울상인, 주어진 화합물의 입체이성질체이다. "부분입체이성질체"는, 거울상이성질체가 아닌 주어진 화합물의 입체이성질체이다. 키랄 분자는 입체중심(stereocenter) 또는 입체 중심(stereogenic center)으로도 지칭된 키랄 중심을 포함하고, 이 중심은 임의의 2개 기의 상호교환으로 입체이성질체가 얻어지게 하는 기를 보유하는 분자 내, 반드시 원자는 아닌 임의의 지점이다. 유기 화합물에서, 키랄 중심은 전형적으로 탄소, 인 또는 황 원자이지만, 유기 및 무기 화합물에서는 다른 원자가 입체중심이 될 수 있다. 분자는 여러 입체중심을 가질 수 있고, 이것으로 많은 입체 이성질체가 얻어진다. 사면체 입체 중심(예를 들어, 사면체 탄소)으로 인해 입체이성질체가 얻어지는 화합물에서, 가상으로 가능한 입체이성질체의 총 수는 2ⁿ을 초과하지 않을 것이며, 여기서 n은 사면체 입체 중심의 수이다. 대칭성을 가진 분자는 종종 최대 가능한 수보다 적은 입체이성질체를 갖는다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물로 지칭된다. 대안적으로, 거울상이성질체의 혼합물은 하나의 거울상이성질체가 50% 초과의 양으로 존재하도록 거울상이성질체가 풍부할 수 있다. 전형적으로, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체는 당업계에 공지된 기술을 사용하여 분해 또는 분리될 수 있다. 입체화학성이 정의되지 않은 임의의 입체중심 또는 키랄 축에 대해, 입체중심 또는 키랄 축은 R 형태, S 형태, 또는 라세미 및 비라세미 혼합물을 포함한 R 형태와 S 형태의 혼합물로 존재할 수 있음이 고려된다. 본원에 사용된 문구 "다른 입체이성질체가 실질적으로 없는"은, 조성물이 ≤ 15%, 보다 바람직하게는 ≤ 10%, 훨씬 더 바람직하게는 ≤ 5%, 또는 가장 바람직하게는 ≤ 1%의 또 다른 입체이성질체(들)를 함유함을 의미한다.

"치료" 또는 "치료하는"은, (1) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환을 억제하는 것(예를 들어, 병리 및/또는 증상의 추가 발달을 정지시키는 것), (2) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환을 개선시키는 것(예를 들어, 병리 및/또는 증상을 역전시키는 것), 및/또는 (3) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환 또는 이 증상에서의 임의의 측정가능한 감소를 나타내는 것을 포함한다.

용어 "단위 용량"은, 단일 투여로 환자에게 활성 성분의 단일 치료 유효 용량을 제공하기에 충분한 방식으로 제형이 제조되게 하는 화합물 또는 조성물의 제형을 지칭한다. 사용될 수 있는 이러한 단위 용량 제형은 단일 정제, 캡슐, 또는 기타 경구 제형, 또는 주사가능한 액체 또는 기타 주사가능한 제형을 갖는 단일 바이알을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는다.

위 정의는 본원에 참고로 편입되는 임의의 참고문헌 내 임의의 상충하는 정의를 대체한다. 그러나 어떤 용어가 정의되어 있다는 사실이, 정의되지 않은 임의 용어가 불명확함을 나타내는 것으로 간주되어서는 안 된다. 오히려, 사용된 모든 용어는 당업자가 본 발명의 범위를 인식하고 실시할 수 있게 하는 용어로 본 발명을 설명하는 것으로 믿어진다.

VII. 실시예

다음의 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 실증하도록 포함된다. 다음의 실시예에 개시된 기술은 본 발명의 실시에서 잘 기능하도록 발명자가 발견한 기술을 나타내고, 따라서 본 실시를 위한 바람직한 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있음이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 그러나, 당업자는 본 개시내용에 비추어, 개시되는 특정 실시양태에서 많은 변경이 이루어질 수 있고, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 비슷하거나 유사한 결과를 여전히 얻을 수 있음을 이해해야 한다.

실시예 1: 실험 절차 및 특성화 데이터

A. 일반 정보

달리 명시되지 않는 한, 상업적 시약을 받은 그대로 사용하였고, 모든 반응을 질소 분위기 하에서 수행하였다. 모든 용매는 HPLC 또는 ACS 등급이었다. 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 400MHz (¹H NMR) 또는 100MHz (¹³C NMR)의 작동 주파수에서 Varian Inova-400 분광계 상에서 기록되었다. 화학적 이동(δ)은 잔류 용매에 대한 ppm으로 제공되고 (¹H NMR에 대해서는 보통 클로로포름 δ 7.26 ppm) 커플링 상수(J)는 Hz로 제공된다. 다중도는 단일항의 경우 s, 이중항의 경우 d, 삼중항의 경우 t, 사중항의 경우 q, 다중항의 경우 m으로 표로 작성된다. 질량 스펙트럼은 Waters Micromass ZQ 또는 Agilent 6120 질량 분석기 상에서 기록되었다. 본 개시내용의 화합물은 실시예 1에 개략된 방법 뿐만 아니라, 본원에 참고로 편입되는 Honda et al., 2002, Sharma et al., 2004 및 van Berkel et al., 2012에 개시된 방법을 포함한 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

B. 본 개시내용의 화합물에 대한 합성 경로

도식 1.

시약 및 조건: a) LiAlH₄, THF, 환류, 88%; b) 1) Boc₂O, NaHCO₃, THF, H₂O, 실온; 2) 존스 시약, 아세톤, 0℃, 55%; c) HCO₂Et, NaOMe, MeOH, 0℃ 내지 실온; d) NH₂OH·HCl, EtOH, H₂O, 60℃, 5에 대해서는 56%; 6에 대해서는 23%; e) NaOMe, MeOH, 55℃, 91%; f) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 0℃; 피리딘, 55℃, 86%; g) TFA, CH₂Cl₂, 0℃, 65%; h) AC₂O, Et₃N, CH₂Cl₂, 0℃, 71%.

도식 2.

시약 및 조건: a) 사이클로프로판카보닐 클로라이드, Et₃N, CH₂Cl₂, 0℃, 60%.

도식 3.

시약 및 조건: a) DIBAL-H, 톨루엔, THF, 0℃ 내지 실온; b) NMO, TPAP, 4Å MS, CH₂Cl₂, 실온, 8로부터 68%; c) 메틸아민, AcOH, NaBH₃CN, MeOH, THF, 실온, 80%; d) (Boc)₂O, NaHCO₃, THF, H₂O, 실온, 93%; e) NaOMe, MeOH, 55℃, 92%; f) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 0℃; 피리딘, 55℃, 82%; g) TFA, CH₂Cl₂, 0℃, 89%; h) AC₂O, Et₃N, CH₂Cl₂, 0℃, 74%.

도식 4.

시약 및 조건: a) N-메틸카바모일 클로라이드, Et₃N, CH₂Cl₂, 0℃, T8에 대해서는 73%; T9에 대해서는 43%.

도식 5.

시약 및 조건: a) tert-부틸 3-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드, Et₃N, THF, 실온; MeBH₄, EtOH, 실온, 83%; b) 1,4-디옥산 중의 HCl, 실온, 85%; c) POCl₃, Et₃N, CH₂Cl₂, 0℃, 68%; d) NaOMe, MeOH, 55℃, 94%; e) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃, 77%.

도식 6.

시약 및 조건: a) 메틸 4-아미노부타노에이트 하이드로클로라이드, Et₃N, NaBH(OAc)₃, THF, 실온; NaBH₄, MeOH, 실온, 99%; b) 톨루엔, 140℃, 75%; c) NaOMe, MeOH, 55℃, 96%; d) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 0℃; 피리딘, 55℃, 70%.

도식 7.

시약 및 조건: a) 에탄올아민, HOAc, NaBH₃CN, MeOH, THF, 실온, 63%; b) Boc₂O, Et₃N, CH₂Cl₂, 실온, 78%; c) K₂CO₃, MeOH, 실온, 74%; d) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃, 71%; e) TFA, CH₂Cl₂, 실온, 39%; f) CDI, CH₂Cl₂, 실온, 43%.

도식 8.

시약 및 조건: a) NaBH₃CN, AcOH, MeOH, THF, 실온, 94%; b) TFA, CH₂Cl₂, 실온; c) CDI, 휴니그(Hunig) 염기, 1,4-디옥산, 80℃, 26으로부터 27%; d) K₂CO₃, MeOH, 실온, 77%; e) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃, 64%.

도식 9.

시약 및 조건: a) NaBH₃CN, AcOH, MeOH, THF, 실온, 82%; b) 1) TFA, CH₂Cl₂, 실온; 2) 포스겐, 톨루엔, CH₂Cl₂, 실온, 49%; c) K₂CO₃, MeOH, 실온, 74%; d) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃, 90%.

도식 10.

시약 및 조건: a) Et₃N, CH₂Cl₂, 0℃, 정량적 수율; b) NaH, THF, 0℃ 내지 실온; c) NaOMe, MeOH, 55℃, 6으로부터 58%; d) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 0℃; 피리딘, 55℃, 36%.

도식 11.

시약 및 조건: a) (HCHO)_n, 삼량체 글리옥살 이수화물, (NH₄)₂CO₃, MeOH, 실온, 89%; b) NaOMe, MeOH, 55℃, 73%; c) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃, 36%; d) 1,4-디옥산 중의 HCl, 0℃ 내지 실온, 94%.

도식 12.

시약 및 조건: a) 트리메틸 오르토포르메이트, NaN₃, AcOH, 실온 내지 80℃, 75%; b) NaOMe, MeOH, 55℃, 71%; c) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃, 38%.

도식 13.

시약 및 조건: a) 휴니그 염기, EtOH, MeCN, 0℃ 내지 실온, 82%; b) NaOMe, MeOH, 55℃, 79%; c) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃, 92%.

도식 14.

시약 및 조건: a) tert-부틸 카바제이트, THF, 70℃, 95%; b) NaCNBH₃, 아세트산, THF, 70℃, 84%; c) 1,4-디옥산 중 4M HCl, THF, 70℃, 79%; d) 1,1,3,3-테트라메톡시프로판, 12N 수성 HCl, EtOH, 실온 내지 환류, 63%; e) NaOMe, MeOH, 55℃; f) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃, 48로부터 64%.

도식 15.

시약 및 조건: a) 1,3,5-트리아진, HCOOH, 실온, 64%; b) NaOMe, MeOH, 55℃; c) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃, 50으로부터 66%.

도식 16.

시약 및 조건: a) 아세틸아세톤, 12N 수성 HCl, EtOH, 80℃, 87%; b) NaOMe, MeOH, 55℃, 84%; c) DDQ, 톨루엔, 85℃, 25%.

도식 17.

시약 및 조건: a) 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, AcOH, NaBH₃CN, MeOH, THF, 실온, 51%; b) K₂CO₃, MeOH, 실온, 정량적 수율; c) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃, 8%.

도식 18.

시약 및 조건: a) 디페닐 포스포라지드, Et₃N, 톨루엔, 0℃ 내지 실온; b) 톨루엔, 80℃, 56으로부터 88%; c) 수성 HCl, MeCN, 실온, 95%; d) 4-클로로부타노일 클로라이드, Et₃N, CH₂Cl₂, 실온, 95%; e) NaH, DMF, 0℃ 내지 실온; f) HCO₂Et, NaOMe, MeOH, 실온; g) NH₂OH·HCl, EtOH, 물, 55℃, 60으로부터 22%; h) K₂CO₃, MeOH, 실온, 정량; i) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 0℃ 내지 실온; 피리딘, 55℃, 21%.

도식 19.

시약 및 조건: a) 아제티딘 하이드로클로라이드, N,N-디이소프로필에틸아민, AcOH, THF, 실온; NaBH₃CN, MeOH, 실온, 31%; b) NaOMe, MeOH, 50℃, 98%; c) DDQ, 톨루엔, 50℃, 26%.

도식 20.

시약 및 조건: a) 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드, N,N-디이소프로필에틸아민, AcOH, THF, 실온; NaBH₃CN, MeOH, 실온, 61%; b) NaOMe, MeOH, 55℃, 90%; c) DDQ, 톨루엔, 50℃, 14%.

도식 21.

시약 및 조건: a) 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드, N,N-디이소프로필에틸아민, AcOH, THF, 실온; NaBH₃CN, MeOH, 실온, 47%; b) NaOMe, MeOH, 50℃, 94%; c) DDQ, 톨루엔, 50℃, 37%.

도식 22.

시약 및 조건: a) 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드, N,N-디이소프로필에틸아민, THF, 실온; AcOH, NaBH₃CN, MeOH, 실온, 40%; b) NaOMe, MeOH, 55℃, 83%; c) DDQ, 톨루엔, 50℃, 22%; d) 옥살릴 클로라이드, DMSO, CH₂Cl₂, -78℃; Et₃N, -78℃ 내지 실온, 68%.

도식 23.

시약 및 조건: a) 1) HCO₂Et, NaOMe, MeOH, 0℃ 내지 실온; 2) NH₂OH·HCl, EtOH, 물, 55℃; b) 12M 수성 HCl, MeOH, 60℃, 59로부터 99%; c) N-Boc-2-아미노아세트알데하이드, NaB(OAc)₃H, ClCH₂CH₂Cl, 65℃, 32%; d) CF₃CO₂H, CH₂Cl₂, 실온, 41%; e) 포스겐, N,N-디이소프로필에틸아민, 톨루엔, CH₂Cl₂, 실온, 94%; f) K₂CO₃, MeOH, 실온, 91%; g) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃, 16%.

도식 24.

시약 및 조건: a) t-부틸 메틸(2-옥소에틸)카바메이트, NaBH(OAc)₃, ClCH₂Cl₂Cl, 65℃ 내지 실온, 73%; b) CF₃CO₂H, CH₂Cl₂, 실온, 61%; c) 포스겐, N,N-디이소프로필에틸아민, 톨루엔, CH₂Cl₂, 실온, 89%; d) K₂CO₃, MeOH, 실온, 78%; e) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃, 28%.

도식 25.

시약 및 조건: a) CH₂Cl₂, 0℃, 51%; b) 1) 1,4-디옥산 중의 4M HCl, CH₂Cl₂, 0℃ 내지 60℃; CF₃CO₂H, CH₂Cl₂, 실온; 2) 1,1,3,3-테트라메톡시-프로판, 12M 수성 HCl, EtOH, 80℃ 내지 실온, 60%; c) K₂CO₃, MeOH, 실온, 88%; e) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 실온; 피리딘, 60℃, 41%.

도식 26.

시약 및 조건: a) 1) CF₃CO₂H, CH₂Cl₂, 실온; 2) 1,3,5-트리아진, HCO₂H, 실온, 59%; b) K₂CO₃, MeOH, 실온, 86%; c) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 실온; 피리딘, 60℃, 87%.

도식 27.

시약 및 조건: a) 2-클로로에틸 클로로포르메이트, Et₃N, CH₂Cl₂, 0℃, 58%; b) KOBu^t, THF, 0℃, 80%; c) HCO₂Et, NaOMe, MeOH, 실온, 97%; d) NH₂OH·HCl, EtOH, 물, 60℃, 98%; d) K₂CO₃, MeOH, 실온 내지 50℃, 89%; f) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃, 58%.

도식 28.

시약 및 조건: a) N,N-디이소프로필에틸아민, EtOH, MeCN, 0℃ 내지 50℃, 47%; b) K₂CO₃, MeOH, 실온 내지 40℃, 92%; c) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 실온; 피리딘, 60℃, 44%.

도식 29.

시약 및 조건: a) NaN₃, 트리메톡시메탄, AcOH, 80℃ 내지 실온, 85%; b) HCO₂Et, NaOMe, MeOH, 실온; c) NH₂OH·HCl, EtOH, 물, 60℃ 내지 실온, 96으로부터 52%; d) NaOMe, MeOH, 실온, 97%; e) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 0℃; 피리딘, 55℃, 80%.

도식 30.

시약 및 조건: a) 파라포름알데하이드, 삼량체 글리옥살 이수화물, (NH₄)₂CO₃, MeOH, 60℃, 23%; b) K₂CO₃, MeOH, 실온, 정량적 수율; c) DDQ, 톨루엔, 50℃, 45%.

도식 31.

시약 및 조건: a) 에틸 아크릴레이트, KOH, 60℃ 내지 100℃, 87%; b) HCO₂Et, NaOMe, MeOH, 0℃ 내지 실온; c) NH₂OH·HCl, EtOH, 물, 55℃, 102로부터 61%; d) 1,4-디옥산 중의 4M HCl, 물, 12N HCl, MeCN, 실온, 86%; e) POCl₃, Et₃N, CH₂Cl₂, 0℃ 내지 실온, 40%; f) K₂CO₃, MeOH, 실온, 정량적 수율; g) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃, 41%.

도식 32.

시약 및 조건: a) 1,2-디포르밀 히드라진, 에틸 오르토포르메이트, MeOH, 60℃ 내지 75℃, 40%; b) K₂CO₃, MeOH, 실온, 정량적 수율; c) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 실온; 피리딘, 60℃, 50%.

도식 33.

시약 및 조건: a) 에틸렌 글리콜, 130℃, 89%; b) 옥살릴 클로라이드, DMSO, CH₂Cl₂, -78℃; Et₃N, -78℃ 내지 실온, 정량적 수율; c) AcOH, 100℃, 52%.

도식 34.

시약 및 조건: a) DMAP, MeCN, 30℃, 83%; b) 에틸 프로피올레이트, EtOH, 60℃ 내지 80℃, 115a에 대해서는 68%, 115b로에 대해서는 10%; c) LiOH, H₂O, MeOH, 실온, 91%; d) EtOH 중의 33% MeNH₂, N,N-카보닐디이미다졸, CH₂Cl₂, 실온, 61%; e) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 실온; 피리딘, 60℃, 86%.

도식 35.

시약 및 조건: a) 2-프로핀-1-올, EtOH, 90℃, 73%; b) K₂CO₃, MeOH, 실온, 96%; c) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 실온; 피리딘, 60℃, 77%; d) 퍼플루오로-1-부탄설포닐 플루오라이드, Et₃N·3HF, N,N-디이소프로필에틸아민, MeCN, 45℃, 24%.

도식 36.

시약 및 조건: a) 염화옥살릴, DMSO, CH₂Cl₂, -78℃; Et₃N, -78℃ 내지 실온, 정량적 수율; b) DAST, CH₂Cl₂, -78℃ 내지 0℃, 59%.

도식 37.

시약 및 조건: a) 에탄올아민, THF, 실온, 96%; b) 염화옥살릴, DMSO, CH₂Cl₂, -78℃; Et₃N, -78℃ 내지 실온, 18%; c) AcOH, 70℃, 45%.

도식 38.

시약 및 조건: a) 2,2-디메톡시-N-메틸-에탄아민, N-메틸피롤리디논, 실온, 정량적 수율; b) AcOH, H₂O, 60℃, 36%.

도식 39.

시약 및 조건: a) 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸아민, THF, 실온; HOAc, NaBH₃CN, MeOH, 실온, 82%; b) Boc₂O, NaHCO₃, THF, H₂O, 0℃ 내지 실온, 정량적 수율; c) K₂CO₃, MeOH, 실온, 63%; d) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃, 45%; e) CF₃CO₂H, CH₂Cl₂, 실온, 96%; f) 파라포름알데하이드, THF, 75℃, 43%.

도식 40.

시약 및 조건: a) N,N-디이소프로필에틸아민, EtOH, MeCN, 0℃ 내지 실온, 70%; b) NaOMe, MeOH, 55℃, 92%; c) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃, 56%.

도식 41.

시약 및 조건: a) 포름산 히드라진, 트리에틸 오르토포르메이트, MeOH, 65℃, 34%; b) NaOMe, MeOH, 55℃; c) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃, 132로부터 29%.

도식 42.

시약 및 조건: a) 3-클로로프로피오닐 클로라이드, CH₂Cl₂, 실온, 73%; b) K₂CO₃, DMF, 실온, 정량적 수율; c) NaOMe, MeOH, 55℃, 96%; d) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃, 73%; e) CF₃CO₂H, CH₂Cl₂, 실온, 68%.

도식 43.

시약 및 조건: a) CF₃CO₃H, CH₂Cl₂, 0℃, 정량적 수율; b) RCOCl, Eet₃N, CH₂Cl₂, 0℃, T52에 대해서는 52% ; T53에 대해서는 62%.

도식 44.

시약 및 조건: a) KI, N,N-디이소프로필에틸아민, BrCH₂CO₂Me, 실온 내지 60℃, 77%; b) 1,4-디옥산 중의 4M HCl, H₂O, 실온 내지 50℃, 66%; c) t-부틸 N-메틸글리시네이트 하이드로클로라이드, N,N-디이소프로필에틸아민, HATU, DMF, 0℃ 내지 실온, 80%; d) CF₃CO₂H, CH₂Cl₂, 실온, 69%; e) N,N-디이소프로필에틸아민, HATU, DMF, 실온, 90%; f) K₂CO₃, MeOH, 실온, 96%; g) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 0℃; 피리딘, 실온 내지 60℃, 59%.

도식 45.

시약 및 조건: a) 디-tert-부틸 아조디카복실레이트, 9-메시틸-10-메틸아크리디늄 퍼클로레이트, DBU, 1,2-디클로로에탄, LED 조명, 실온, 39%; b) CF₃CO₂H, CH₂Cl₂, 실온, 42%.

도식 46.

시약 및 조건: a) CF₃CO₂H, CH₂Cl₂, 실온, 69%; b) 3-클로로프로피오닐 클로라이드, Et₃N, MeCN, 실온 내지 50℃, 57%.

도식 47.

시약 및 조건: a) EtOH, 70℃, T59에 대해서는 74%; T60에 대해서는 7%.

도식 48.

시약 및 조건: a) N,N-디이소프로필에틸아민, HATU, DMF, 2-디메톡시-N-메틸-에탄아민, DMF, 0℃ 내지 실온, 67%; b) 2M 수성 HCl, NaBH₃CN, THF, 실온, 56%; c) K₂CO₃, MeOH, 실온, 82%; d) DDQ, 톨루엔, 실온 내지 50℃, 9%.

도식 49.

시약 및 조건: a) RCO₂H, T3P, Et₃N, CH₂Cl₂, 실온, T62에 대해서는 45%; T63에 대해서는 61%.

도식 50.

시약 및 조건: a) Dess-Martin 페리오디난, CH₂Cl₂, 0℃ 내지 실온, 35%.

도식 51.

시약 및 조건: a) 사이클로프로판카보닐 클로라이드, Et₃N, CH₂Cl₂, 0℃, 75%.

도식 52.

시약 및 조건: a) tert-부틸 3-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드, Et₃N, NaBH(OAc)₃, THF, 실온; NaBH₄, EtOH, 실온, 82%; b) 1,4-디옥산 중의 HCl, 실온; THF, CH₂Cl₂; 0℃ 내지 실온, 정량적 수율; c) POCl₃, Et₃N, CH₂Cl₂, 0℃, 44%; d) NaOMe, MeOH, 55℃, 98%; e) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃, 62%.

도식 53.

시약 및 조건: a) 메틸 4-아미노부타노에이트 하이드로클로라이드, Et₃N, NaBH(OAc)₃, THF, 실온; NaBH₄, MeOH, 실온, 93%; b) 톨루엔, 환류, 88%; c) NaOMe, MeOH, 55℃, 96%; d) 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, DMF, 0℃; 피리딘, 60℃, 71%.

도식 54.

시약 및 조건: a) 2-플루오로아세트산, T3P, Et₃N, CH₂Cl₂, 실온, 45%.

C. 특성화 데이터

화합물 2: THF(70 mL) 중의 화합물 1(2.00 g, 4.28 mmol)을 N₂ 하에 0℃로 냉각시켰다. 수소화알루미늄리튬(THF 중의 2M 용액, 12.8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고; 3시간 동안 환류한 다음; 0℃로 냉각시켰다. 물(1.85 mL, 1.85 mmol)을 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 5분 동안 환류시키고, 뜨거울 때 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 뜨거운 THF(2 x 100mL)로 세척했다. 필터 케이크를 THF(100mL)와 혼합하고; 5분 동안 환류시키고; 다시 뜨거운 상태에서 여과하였다. 합한 여과액을 농축시켜서, 미정제 화합물 2(1.73 g, 88% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 미정제 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다. m/z = 440(M-OH).

화합물 3: THF(25 mL) 및 물(5.8 mL) 중의 NaHCO₃(316.5 mg, 3.77 mmol)와 화합물 2(1.437 g, 3.14 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 디-t-부틸 디카보네이트(1.028 g, 4.71 mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 주사기를 THF(4 mL)로 헹구고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO₃(50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고; EtOAc(100 mL + 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고; MgSO₄을 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 미정제 생성물을 아세톤(29 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 주황색이 지속될 때까지 존스 시약(2.67M, ~1.6 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, i-PrOH(2 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 5분 동안 교반하고; 물(50 mL)로 희석시키고; EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(30 mL); 염수(30 mL)로 세척하고; MgSO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-40% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 3(961 mg, 55% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 498(M-C₄H₇).

화합물 4: 화합물 3(1.060 g, 1.91 mmol)을 에틸 포르메이트(4.70 mL, 57.7 mmol)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 메톡사이드 용액(MeOH 중의 25중량%, 19.2 mmol)을 N₂ 하에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MTBE(30 mL)로 희석시켰다. HCl(12N 수용액, 1.675 mL, 20.10 mmol) 및 10% 수성 NaH₂PO₄(30 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(30 mL)로 세척하고; MgSO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고 농축시켜서 미정제 화합물 4(1.114 g)를 백색 고체로 얻었고, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다. m/z = 526(M-C₄H₇).

화합물 5 및 6: EtOH(18 mL) 및 물(1.8 mL) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(200 mg, 2.88 mmol)와 화합물 4(1.114g, ≤ 1.91 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)으로 처리하고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-50% EtOAc에 이어, CH₂Cl₂ 중의 0-30% [MeOH 중의 1% Et₃N]로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 5(백색 고체, 616 mg, 56% 수율) 및 화합물 6(연갈색 고체, 210 mg, 23% 수율)을 얻었다. 화합물 5: m/z = 523(M-C₄H₇). 화합물 6: m/z = 479(M+1).

화합물 7: MeOH(3.8 mL) 중의 화합물 5(200 mg, 0.38 mmol)를 N₂ 하에 실온에서 나트륨 메톡사이드 용액(MeOH 중 25중량%, 130 μL, 0.57 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 10% 수성 NaH₂PO₄(15 mL)으로 처리하고; EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고; MgSO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고 농축시켜서, 화합물 7(200 mg, 91% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 화합물 7을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z = 523(M-C₄H₇).

화합물 CC1: 화합물 7(200 mg, 0.346 mmol)과 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(52.4 mg, 0.183 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에 0℃에서 DMF(1.7 mL)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 피리딘(110 μL, 1.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석시키고, 1N 수성 HCl(2 × 15 mL), 물(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-50% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 CC1(171 mg, 86% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 521(M-C₄H₇); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.63 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 13.9, 6.0 Hz, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.01-1.90 (m, 14H), 1.00 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).

화합물 CC2: 화합물 CC1(156 mg, 0.270 mmol)을 CH₂Cl₂(5.4 mL)에 용해시키고, N₂ 하에 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(1.04 mL, 13.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 냉각시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂(20 mL)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO₃(15 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 분리하고, CH₂Cl₂(2 × 15 mL) 및 EtOAc(15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고 농축시켜서 미정제 화합물 CC2(130 mg, 정량적 수율)를 백색 고체로 얻었다. 미정제 화합물 CC2(43 mg)를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-50% EtOAc에 이어, CH₂Cl₂ 중의 0-20% [MeOH 중의 1% Et₃N]로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 CC2(28 mg, 65% 수율)를 회백색 고체로 얻었다. m/z = 477(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 2.94 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.06-1.89 (m, 17H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).

화합물 T3: 0℃에서 CH₂Cl₂(0.8 mL) 중의 미정제 화합물 CC2(43 mg, 0.090 mmol)의 용액에 Et₃N(25 μL, 0.18mmol) 및 아세트산 무수물(13 μL, 0.14mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO₃₍1 mL)으로 켄칭시켰다. 주위 온도에서 5분 동안 교반한 후에, 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석시키고; 포화 수성 NaHCO₃(10 mL) 및 물(10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-70% 아세톤으로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T3(33 mg, 71% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 519 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.56 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 13.9, 7.4 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 13.9, 5.7 Hz, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.00 (m, 3H), 0.95 - 1.90 (m, 14H), 0.92 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).

화합물 T4: 0℃에서 CH₂Cl₂(0.6 mL) 중의 화합물 CC2(13 mg, 0.027 mmol)의 용액에 Et₃N(7.6 μL, 0.055 mmol) 및 CH₂Cl₂(0.1 mL) 중의 사이클로프로판카보닐 클로라이드(3.7 mg, 0.035 mmol)의 용액을 순차적으로 첨가하였다. 반응을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO₃(15 mL)으로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T4(9 mg, 60% 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 545 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.72 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 13.8, 5.6 Hz, 1H), 2.23 (dt, J = 13.6, 4.0 Hz, 1H), 2.05 (td, J = 14.0, 13.5, 4.6 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.91-1.89 (m, 17H), 0.89 (s, 3H), 0.75 (m, 2H).

화합물 9: THF(200 mL) 중의 화합물 8(10.00 g, 19.71 mmol)을 N₂ 하에 0℃로 냉각시켰다. DIBAL-H(톨루엔 중의 1.0M, 100 mL, 100 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안에 이어 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃로 냉각시키고, 물(20 mL)에 이어 1N 수성 HCl(300 mL)으로 조심스럽게 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(4 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고; MgSO₂를 사용하여 건조시키고; 여과하고 농축시켜서, 미정제 화합물 9(9.5 g, 정량적 수율)를 백색 고체로 얻었다. 화합물 9를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

화합물 10: 화합물 9(9.5 g, < 19.71 mmol)를 CH₂Cl₂(200 mL)에 용해시켰다. 4Å MS(20 g) 및 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(5.10 g, 43.53 mmol, 2.2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N₂ 하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. TPAP(690 mg, 1.96 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 10% Na₂SO₃(50 mL)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트를 CH₂Cl₂(50 mL)로 용리시켰다. 여과액으로부터의 수성 상을 CH₂Cl₂(2 × 15 mL) 및 EtOAc(2× 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(100 mL)로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 이것을 EtOAc(100 mL)로 용리시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-35% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 10(6.39 g, 68% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 478(M+1).

화합물 11: 화합물 10(110 mg, 0.230 mmol)을 N₂ 하에 실온에서 THF(2.3 mL)에 용해시켰다. 메틸아민(THF 중의 2.0M 용액, 1.73 mL, 3.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 아세트산(198 μL, 3.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, MeOH(2.3 mL) 중의 시아노수소화붕소나트륨(217 mg, 3.45 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc(30 mL)와 포화 수성 NaHCO₃(20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고; MgSO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH₂Cl₂ 중의 0-20% MeOH로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 11(91 mg, 80% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 493(M+1).

화합물 12: THF(1 mL) 및 물(0.36 mL) 중의 NaHCO₃(18 mg, 0.22 mmol)과 화합물 11(90 mg, 0.18 mmol)의 혼합물에 N₂ 하에 실온에서 THF(0.8 mL) 중의 디-t-부틸 디카보네이트(60 mg, 0.27 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO₃(20 mL)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고; MgSO₄을 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-40% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 12(101 mg, 93% 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 593(M+1).

화합물 13: MeOH(3.5 mL) 중의 화합물 12(210 mg, 0.354 mmol)를 N₂ 하에 실온에서 나트륨 메톡사이드 용액(MeOH 중의 25중량%, 122 μL, 0.531 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 10% 수성 NaH₂PO₄(15 mL)으로 처리하고; EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고; MgSO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-40% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 13(101 mg, 92% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 537(M-C₄H₇).

화합물 T5: 화합물 13(181 mg, 0.305 mmol)과 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(48 mg, 0.168 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에 0℃에서 DMF(1.5 mL)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 피리딘(99 μL, 1.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석시키고, 1N 수성 HCl(2 × 15 mL), 물(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-50% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T5(148 mg, 82% 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 535(M-C₄H₇); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.98-2.12 (m, 16H), 0.93 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).

화합물 T6: 화합물 T5(138 mg, 0.234 mmol)를 CH₂Cl₂(5 mL)에 용해시키고, N₂ 하에 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(0.90 mL, 11.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂₍20 mL)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO₃(15 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 분리하고, CH₂Cl₂(2 × 15 mL) 및 EtOAc(15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고 농축시켜서, 화합물 T6(117 mg, 정량적 수율)을 백색 고체로 얻었다. 미정제물 T6(39 mg)을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-50% EtOAc에 이어 CH₂Cl₂ 중의 0-30% [MeOH 중의 1% Et₃N]로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T6(34 mg, 89% 수율)을 회백색 고체로 얻었다. m/z = 491 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 2.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.39 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.05-1.88 (m, 16H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).

화합물 T7: 0℃에서 CH₂Cl₂(0.8 mL) 중의 미정제 화합물 T6(39 mg, 0.079 mmol)의 용액에 Et₃N(22 μL, 0.16 mmol) 및 아세트산 무수물(11 μL, 0.12 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO₃(1 mL)으로 켄칭시켰다. 주위 온도에서 5분 동안 교반한 후에, 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석시키고; 포화 수성 NaHCO₃(10 mL) 및 물(10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 부분적으로 정제된 생성물을 얻었고, 이것을 다시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0-40% 아세톤으로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T7(31 mg, 74% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 533 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.61 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.18-2.30 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98-1.92 (m, 14H), 0.93 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).

화합물 T8: 0℃에서 CH₂Cl₂(0.8 mL) 중의 미정제 화합물 CC2(43 mg, 0.090 mmol)의 용액에 Et₃N(25 μL, 0.18mmol) 및 N-메틸카바모일 클로라이드(13 mg, 0.14 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO₃(1 mL)으로 켄칭시켰다. 주위 온도에서 5분 동안 교반한 후에, 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석시키고; 포화 수성 NaHCO₃(10 mL) 및 물(10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-90% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T8(35 mg, 73% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 534 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.34 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 13.8, 7.3 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 13.8, 5.6 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.08 (td, J = 13.3, 4.5 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98-1.89 (m, 14H), 0.92 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).

화합물 T9: 0℃에서 CH₂Cl₂(0.8 mL) 중의 미정제 화합물 T6(39 mg, 0.079 mmol)의 용액에 Et₃N(22 μL, 0.16 mmol), 및 CH₂Cl₂(0.1 mL) 중의 N-메틸카바모일 클로라이드(11 mg, 0.12 mmol)의 현탁액을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO₃₍1 mL)으로 켄칭시켰다. 주위 온도에서 5분 동안 교반한 후에, 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석시키고; 포화 수성 NaHCO₃(10 mL) 및 물(10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 부분적으로 정제된 생성물을 얻었고, 이것을 다시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-60% 아세톤으로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T9(19 mg, 43% 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 548(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.36 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.81 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.20-2.32 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.02-1.88 (m, 14H), 1.00 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).

화합물 14: THF(10.5 mL) 중의 tert-부틸 3-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드(380 mg, 2.09 mmol)와 화합물 10(500 mg, 1.05 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. Et₃N(0.29 mL, 2.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반하였다. NaBH₄(80 mg, 2.11 mmol) 및 EtOH(10.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가량의 NaBH₄(10 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃(50 mL)으로 처리하고, EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(50 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 수성 세척물을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 14(525 mg, 83% 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 607(M+1).

화합물 15: 화합물 14(525 mg, 0.87 mmol)를 N₂ 하에 실온에서 HCl(1,4-디옥산 중의 4.0M, 2.16 mL, 8.65 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(10 mL에 이어 20 mL)과 공비시키고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜서, 화합물 15(431 mg, 85% 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 551(유리 아민의 M+1).

화합물 16: 화합물 15(50 mg, 0.085 mmol)를 CH₂Cl₂(1.7 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. Et₃N(35μL, 0.26 mmol) 및 POCl₃(12 μL, 0.13 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO₃(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반한 다음, EtOAc(2× 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO₃(10 mL) 및 물(10 mL)로 세척하고, MgSO₄을 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 16(31 mg, 68% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 533(M+1).

화합물 17: 화합물 16(57 mg, 0.11 mmol)을 실온에서 MeOH(1.5 mL)과 혼합하였다. 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 25중량% 용액, 49 μL, 0.21 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 10% 수성 NaH₂PO₄(15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 미정제 생성물을 동일한 프로토콜을 사용하여 화합물 16(12 mg, 0.023 mmol)으로부터 얻은 생성물과 합하여, 화합물 17(65 mg, 94% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 화합물 17을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z = 533(M+1).

화합물 T10: 화합물 17(65 mg, 0.12 mmol)을 DMF(0.6 mL)에 용해시키고, N₂ 하에 0℃로 냉각시켰다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(18 mg, 0.063 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘(39 μL, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 희석시키고, 1N 수성 HCl(10 mL), 물(2 × 15 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-50% 아세톤으로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T10(50 mg, 77% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 531(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.44 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.11 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.02-1.93 (m, 14H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).

화합물 18: THF(1 mL) 중의 메틸 4-아미노부타노에이트 하이드로클로라이드(64 mg, 0.42 mmol)의 현탁액에 Et₃N(58 μL, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후에, THF(1 mL) 중의 화합물 10(100 mg, 0.21 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고; 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(177 mg, 0.84 mmol)로 처리하고; 실온에서 추가 4시간 동안 교반하였다. MeOH(2 mL) 및 수소화붕소나트륨(18 mg, 0.48 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO₃(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고; MgSO₄를 사용하여 건조시키고; 농축시켜서 화합물 18(120 mg, 99% 수율)을 백색 고체로 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z = 579(M+1).

화합물 19: 톨루엔(6 mL) 중의 화합물 18(120 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을, 화합물 18이 완전히 소모될 때까지(2-3시간) 140℃에서 마이크로파 합성기에서 가열하였다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 19(85 mg, 75% 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 547(M+1).

화합물 20: MeOH(1.5 mL) 및 THF(0.5 mL) 중의 화합물 19(83 mg, 0.15 mmol)의 용액을 실온에서 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 25중량% 용액, 52 μL, 0.23 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 10% 수성 NaH₂PO₄(15 mL)로 처리하고, EtOAc(2 × 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고 농축시켜서 화합물 20(80 mg, 96% 수율)을 백색 고체로 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z = 547(M+1).

화합물 T11: DMF(0.4 mL) 중의 화합물 20(80 mg, 0.15 mmol)을 0℃로 냉각시켰다. DMF(0.4 mL) 중의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(23 mg, 0.080 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘(47 μL, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고; EtOAc(25 mL)로 희석시키고, 1N 수성 HCl(10 mL) 및 물(2 × 15 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T11(56 mg, 70% 수율)을 백색 포말로 얻었다. m/z = 545 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.42-3.62 (m, 3H), 3.36 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.37 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.18-2.32 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.97-1.91 (m, 14H), 0.93 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).

화합물 21: 화합물 10(300 mg, 0.628 mmol)을 질소 하에 주위 온도에서 무수 THF(8 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 에탄올아민(0.19 mL, 3.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 빙초산(0.18 mL, 3.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반한 후에, MeOH(8 mL) 중의 시아노수소화붕소나트륨(197 mg, 3.14 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO₃ 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 포화 수성 NaCl으로 세척하고; Na₂SO₄을 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc 중의 15% MeOH로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 21(207 mg, 63% 수율)을 백색 유리로 얻었다. m/z = 523(M+1).

화합물 22: CH₂Cl₂(10 mL) 중의 화합물 21(207 mg, 0.395 mmol)의 용액을 디-t-부틸 디카보네이트(95mg, 0.435 mmol) 및 트리에틸아민(0.11 mL, 0.790 mmol)으로 처리하였다. 반응을 주위 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 포화 수성 NaCl으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 50% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 22(193 mg, 78% 수율)를 백색 유리로 얻었다. m/z = 623(M+1).

화합물 23: MeOH(10 mL) 중의 화합물 22(193 mg, 0.309 mmol)의 용액을 탄산칼륨(86 mg, 0.619 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 KH₂PO₄ 사이에 분배하였다. 분리한 유기 층을 포화 수성 NaCl으로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 60% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 23(142 mg, 74% 수율)을 백색 유리로 얻었다. m/z = 567(M-C₄H₇).

화합물 24: 무수 DMF(3 mL) 중의 화합물 23(142 mg, 0.228 mmol)의 용액을 질소 하에 0℃로 냉각시키고, 무수 DMF(0.50 mL) 중의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(36 mg, 0.125 mmol)의 용액으로 적하방식으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 무수 피리딘(0.18 mL, 2.23 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용액을 EtOAc와 포화 수성 KH₂PO₄ 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 포화 수성 NaCl으로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 60% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 24(100 mg, 71% 수율)를 백색 유리로 얻었다. m/z = 621(M+1).

화합물 T12: CH₂Cl₂(10 mL) 중의 화합물 24(73 mg, 0.117 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산(1 mL, 13 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 CH₂Cl₂로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO₃, 물, 및 포화 수성 NaCl으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc 중의 30% MeOH로 용리시킴)로 정제하였다. 생성물을 수집하고; CH₂Cl₂에 용해시키고, 여과하여 실리카 겔을 제거하였다. 여과액을 농축시켜서 화합물 T12(24 mg, 39% 수율)를 연황색 고체로 얻었다. m/z = 521(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.64-3.73 (m, 2H), 2.78-2.99 (m, 4H), 2.55 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.06-1.92 (m, 15H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).

화합물 T13: 무수 CH₂Cl₂(3 mL) 중의 화합물 T12(42 mg, 0.081 mmol)의 용액을 1,1'-카보닐디이미다졸(13 mg, 0.081 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 다음, CH₂Cl₂로 희석시켰다. 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 70% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T13(19 mg, 43% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 547 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.26-4.38 (m, 2H), 3.75 (td, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 3.57-3.65 (m, 2H), 3.19 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.87 (td, J = 14.2, 4.6 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.99-1.82 (m, 13H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).

화합물 26: 무수 THF(15 mL) 중의 화합물 10(500 mg, 1.05 mmol)의 용액에 질소 하에 실온에서 t-부틸-N-(2-아미노에틸)카바메이트 25(838 mg, 5.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 아세트산(0.30 mL, 5.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 5분 동안 교반한 다음, MeOH(15 mL) 중의 시아노수소화붕소나트륨(329 mg, 5.24 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 포화 수성 NaHCO₃ 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 포화 수성 NaCl으로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 26(611 mg, 94% 수율)을 백색 유리로 얻었다. m/z = 622(M+1).

화합물 27: CH₂Cl₂(10 mL) 중의 화합물 26(374 mg, 0.081 mmol)의 용액을 주위 온도에서 트리플루오로아세트산(2 mL, 26.0 mmol)으로 처리하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔과 공비시켜서 화합물 27을 투명 유리로 얻었다. m/z = 522(유리 아민의 M+1).

화합물 28: 1,4-디옥산(10 mL) 중의 화합물 27(마지막 단계로부터의 전부)의 혼합물에 후니그 염기(0.31 mL, 1.78 mmol) 및 1,1'-카보닐디이미다졸(107 mg, 0.661 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NaCl으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc 중의 3% MeOH로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 28(90 mg, 26으로부터 27% 수율)을 백색 유리로 얻었다. m/z = 548(M+1).

화합물 29: MeOH(10 mL) 중의 28(90 mg, 0.16 mmol)의 용액을 탄산칼륨(45 mg, 0.33 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 21시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 KH₂PO₄ 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고; 포화 수성 NaCl으로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc 중의 5% MeOH로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 29(69 mg, 77% 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 548(M+1).

화합물 T14: 무수 DMF(3 mL) 중의 화합물 29(69 mg, 0.13 mmol)의 용액을 질소 하에 0℃로 냉각시켰다. 무수 DMF(0.50mL) 중의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(19 mg, 0.066 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 무수 피리딘(0.10 mL, 1.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시키자 마자, 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 KH₂PO₄ 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 포화 수성 NaCl으로 세척하고; Na₂SO₄을 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T14(44 mg, 64% 수율)를 황색 고체로 얻었다. m/z = 546 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.60 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.51 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.30-3.44 (m, 4H), 2.96 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.19 (dt, J = 4.5, 13.4 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.77-1.91 (m, 14H).

화합물 31: 무수 THF(15 mL) 중의 화합물 10(500 mg, 1.05 mmol)의 용액에 질소 하에 실온에서 1-Boc-1-메틸-에틸렌디아민 30(911 mg, 5.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 아세트산(0.30 mL, 5.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 5분 동안 교반한 다음, MeOH(15 mL) 중의 나트륨 시아노보로하이드라이드(329 mg, 5.24 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 포화 수성 NaHCO₃ 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 포화 수성 NaCl으로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 70% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 31(546 mg, 82% 수율)을 백색 유리로 얻었다. m/z = 636(M+1).

화합물 32: CH₂Cl₂(20 mL) 중의 화합물 31(419 mg, 0.081 mmol)의 용액을 주위 온도에서 트리플루오로아세트산(3 mL, 38.9 mmol)으로 처리하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔과 공비시킨 다음, CH₂Cl₂와 포화 수성 NaHCO₃ 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 미정제 생성물을 CH₂Cl₂(20 mL)에 용해시켰다. 용액을 포스겐(톨루엔 중의 20% 용액, 0.70 mL, 1.32 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO₃으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 32(181 mg, 49% 수율)를 백색 유리로 얻었다. m/z = 562(M+1).

화합물 33: MeOH(10 mL) 중의 32(181 mg, 0.322 mmol)의 용액을 탄산칼륨(89 mg, 0.644 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 KH₂PO₄ 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고; 포화 수성 NaCl으로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 33(134 mg, 74% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 562(M+1).

화합물 T15: 무수 DMF(3 mL) 중의 화합물 33(129 mg, 0.229 mmol)의 용액을 질소 하에 0℃로 냉각시켰다. 무수 DMF(0.50 mL) 중의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(36 mg, 0.126 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 무수 피리딘(0.185 mL, 2.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시키자 마자, 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 KH₂PO₄ 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 포화 수성 NaCl으로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T15(115 mg, 90% 수율)를 황색 고체로 얻었다. m/z = 560(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.45-3.56 (m, 2H), 3.25-3.36 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.77 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.23-2.33 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98-1.89 (m, 14H), 0.93 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).

화합물 35: 0℃에서 CH₂Cl₂(0.65 mL) 중의 화합물 6(31 mg, 0.065 mmol)의 용액에 N₂ 하에 Et₃N(13 μL, 0.097 mmol) 및 화합물 34(14 mg, 0.079 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고; EtOAc(20 mL)로 희석시키고; 포화 수성 NaHCO₃(10 mL), 및 물(10 mL)로 세척하였다. 수성 세척물을 합하고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔과 공비시키고, 진공에서 건조시켜서 화합물 35(40 mg, 정량적 수율)를 황색 고체로 얻었다. m/z = 613, 615(M+1).

화합물 37: THF(0.5 mL) 중의 화합물 35(19.9 mg, 0.0325 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨(광유 중 60중량%, 6.0 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온시킨 다음, 10% 수성 NaH₂PO₄(10 mL)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(10 mL)로 세척하고; MgSO₄을 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켜서 화합물 36과 화합물 37의 혼합물을 얻었다. 혼합물을 MeOH(0.5 mL)에 용해시키고, 실온에서 나트륨 메톡사이드 용액(MeOH 중의 25중량% 용액, 14.9 μL, 0.065 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 10% 수성 NaH₂PO₄(10 mL)으로 켄칭시키고, EtOAc(2 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(10 mL)로 세척하고; MgSO₄을 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 37(10 mg, 화합물 6으로부터 58% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 533(M+1).

화합물 T16: 0℃에서 DMF(0.3 mL) 중의 화합물 37(28 mg, 0.053 mmol)의 용액에 N₂ 하에 DMF(0.4mL) 중의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(7.5 mg, 0.026 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 피리딘(17 μL, 0.21 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 55℃에서 14시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 희석시키고, 1N 수성 HCl(10 mL) 및 물(2 × 15 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T16(10 mg, 36% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 531(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (s, 1H), 6.29 (dd, J = 16.9, 1.4 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.67 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 5.63 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 13.7, 7.9 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.02-1.90 (m, 14H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).

화합물 38: MeOH(6 mL) 중의 파라포름알데하이드(47 mg, 1.57 mmol), 탄산암모늄(73 mg, 0.75 mmol) 및 삼량체 글리옥살 이수화물(132 mg, 0.63 mmol)의 혼합물에 화합물 6(100 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 9시간 동안 교반하고, 추가량의 파라포름알데하이드(47 mg, 1.57 mmol), 탄산암모늄(73 mg, 0.75 mmol) 및 삼량체 글리옥살 이수화물(132 mg, 0.63 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음; EtOAc(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 물(2× 10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, CH₂Cl₂ 중 0-10% (MeOH 중의 1% Et₃N)로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 38(99 mg, 89% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 530 (M+1).

화합물 39: MeOH(2 mL) 중의 화합물 38(99 mg, 0.19 mmol)을 실온에서 나트륨 메톡사이드 용액(MeOH 중의 25중량%, 86 μL, 0.37 mmol)으로 처리하였다. 반응을 55℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 10% 수성 NaH₂PO₄(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, CH₂Cl₂ 중의 0-10% (MeOH 중의 1% Et₃N)로 용리시킴]로 정제하여, 화합물 39(72 mg, 73% 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 530 (M+1).

화합물 T17 및 T17·HCl: 화합물 39(72 mg, 0.14 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해시키고, N₂ 하에 0℃로 냉각시켰다. DMF(0.5 mL) 중의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(21 mg, 0.075 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 피리딘(33 μL, 0.41 mmol)을 첨가하고, 반응을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 물(2 x 15 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH₂Cl₂ 중의 0-10% (MeOH 중의 1% Et₃N)로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T17(26 mg, 36% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 528 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.06 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.15 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.01-1.97 (m, 15H), 0.87 (s, 6H). MeOH(1 mL)에 용해시킨 화합물 T17(10 mg, 0.019 mmol)을 0℃로 냉각시켰다. HCl(1,4-디옥산 중의 4M, 9 ㎕, 0.036 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 몇 분 동안 초음파 처리하였다. 용액을 농축시키고 진공 하에 건조시켜서, 화합물 T17·HCl (10 mg, 94% 수율)을 얻었다. m/z = 528(유리 염기의 M + 1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 9.41 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.61 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.94-2.13 (m, 15H), 0.88 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).

화합물 40: 화합물 6(74 mg 0.15 mmol)을 빙초산(2 mL)에 용해시켰다. 실온에서, 트리메틸 오르토포르메이트(0.19 mL, 1.7 mmol)를 첨가하고, 반응을 20분 동안 교반하였다. 그 후, 아지드화나트륨(150 mg, 2.31 mmol)을 첨가하고, 반응을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, EtOAc(30 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 물(2 x 10 mL), 포화 수성 NaHCO₃(10 mL), 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 40(62 mg, 75% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 532 (M+1).

화합물 41: MeOH(2 mL) 중의 화합물 40(77 mg, 0.14 mmol)을 실온에서 나트륨 메톡사이드 용액(MeOH 중의 25중량%, 66 μL, 0.29 mmol)으로 처리하였다. 반응을 55℃에서 2.5시간 동안 가열한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 10% 수성 NaH₂PO₄(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 41(55 mg, 71% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 532 (M+1).

화합물 T18: 화합물 41(55 mg, 0.10 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해시키고, N₂ 하에 0℃로 냉각시켰다. DMF(0.50 mL) 중의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(16 mg, 0.057 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 피리딘(25 μL, 0.31 mmol)을 첨가하고, 반응을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 1N 수성 HCl(10 mL), 물(2 × 15 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH₂Cl₂ 중의 0-50% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T18(21 mg, 38% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 530(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.59 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.79 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.20 (td, J = 13.6, 4.3 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.90-1.95 (m, 14H), 0.89 (s, 3H).

화합물 43: EtOH(40mL) 중의 화합물 6(1.0 g, 2.09 mmol)의 용액을 0℃에서 휴니그 염기(2.07 mL, 11.88 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 10분에 걸쳐 아세토니트릴(25 mL) 중의 화합물(880 mg, 3.13 mmol)의 용액으로 적하방식으로 처리하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO₃ 및 포화 수성 NaCl으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 50-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 43(915 mg, 82% 수율)을 적갈빛 유리로 얻었다. m/z = 531(M+1).

화합물 44: MeOH(50 mL) 중의 화합물 43(4.52 g, 8.52 mmol)의 용액을 실온에서 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 5.4M 용액, 3.41 mL, 18.41 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 KH₂PO₄ 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 포화 수성 NaCl으로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 30-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 44(3.59 g, 79% 수율)를 주황색 고체로 얻었다. m/z = 531(M+1).

화합물 T19: 무수 DMF(35 mL) 중의 화합물 44(3.59 g, 6.76 mmol)의 용액을 N₂ 하에 0℃에서 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(966 mg, 3.38 mmol)으로 부분적으로 처리하였다. 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 무수 피리딘(1.64 mL, 20.28 mmol)으로 처리하였다. 냉욕을 제거하고, 반응을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 EtOAc(200 mL)와 물(200 mL)의 혼합물에 부었다. 혼합물을 몇 분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고; 물, EtOAc 및 MeOH로 순차적으로 세척하고; 진공에서 25℃에서 건조시켜서 화합물 T19(3.30 g, 92% 수율)를 회백색 고체로 얻었다. m/z = 529(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05 (s, 1H), 7.71 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.76 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.20-2.35 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.96-1.92 (m, 14H), 0.89 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).

화합물 45: 화합물 10(1 g, 2 mmol) 및 tert-부틸 카바제이트(0.4 g, 3 mmol)를 합하고, 실온에서 THF(20 mL)에 용해시켰다. 반응을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, THF를 회전증발기로 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-60% EtOAc로 용리)로 정제하여, 화합물 45(1.18 g, 95% 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 536(M-C₄H₇).

화합물 46: 화합물 45(5.8 g 9.8 mmol)를 THF(40 mL)에 용해시켰다. 시아노수소화붕소나트륨(1.8 g, 29 mmol) 및 아세트산(0.56 mL, 9.8 mmol)을 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 반응을 70℃에서 6시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0-60% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 46(4.9 g, 84% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 538 (M-C₄H₇).

화합물 47: 화합물 46(5 g, 8.4 mmol)을 THF(250 mL)에 용해시키고, HCl(1,4-디옥산 중의 4M, 30 mL, 120 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응을 70℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 차가운 THF(50 mL)로 세척하여, 화합물 47(3.3 g, 79% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 494(유리 염기의 M+1).

화합물 48: 화합물 47(150 mg, 0.28 mmol)을 EtOH(9 mL)에 용해시켰다. 1,1,3,3-테트라메톡시프로판(52 μL, 0.31 mmol) 및 12N 수성 HCl(71 μL, 0.85mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응을 80℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 추가량의 1,1,3,3-테트라메톡시프로판(52 μL, 0.31 mmol) 및 12N 수성 HCl(71 μL, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 추가 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(30 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃(2 × 20 mL), 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-60% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 48(94 mg, 63% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 530 (M+1).

화합물 49: MeOH(2 mL) 중의 화합물 48(94 mg, 0.18 mmol)을 실온에서 나트륨 메톡사이드 용액(MeOH 중의 25중량%, 81 μL, 0.35 mmol)으로 처리하였다. 반응을 55℃에서 1.5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 10% 수성 NaH₂PO₄(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 미정제 생성물 49(90 mg)를 얻었고, 이것을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z = 530(M+1).

화합물 T20: 미정제 화합물 49(90 mg, 0.17 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해시키고, N₂ 하에 0℃로 냉각시켰다. DMF(0.5 mL) 중의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(24 mg, 0.085 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 피리딘(41 μL, 0.51 mmol)을 첨가하고, 반응을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 1N 수성 HCl(10 mL), 물(2 × 15 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T20(60 mg, 화합물 48로부터의 64% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 528 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.05 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.0 Hz, 1H), 6.25 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.35 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.20 (dt, J = 4.0, 14.0 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.98-1.94 (m, 14H), 0.86 (s, 3H), 0.85 (s, 3H).

화합물 50: 화합물 47(33 mg, 0.062 mmol) 및 1,3,5-트리아진(30 mg, 0.37 mmol)을 합하고, 실온에서 포름산(0.5 mL)에 용해시켰다. 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석시키고, 물(2 × 15 mL), 포화 수성 NaHCO₃(20 mL), 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH₂Cl₂ 중의 0-10% MeOH로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 50(21 mg, 64% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 531 (M+1).

화합물 51: MeOH(2 mL) 중의 화합물 50(122 mg, 0.23 mmol)을 실온에서 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 25중량%, 105 μL, 0.46 mmol)로 처리하였다. 반응을 55℃에서 1.5시간 동안 가열한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 10% 수성 NaH₂PO₄(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 미정제 생성물 51(115 mg)을 얻었고, 이것을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z = 531(M+1).

화합물 T21: 미정제 화합물 51(115 mg, 0.22 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해시키고, N₂ 하에 0℃로 냉각시켰다. DMF(0.5 mL) 중의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(31 mg, 0.11 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 피리딘(53 μL, 0.65 mmol)을 첨가하고, 반응을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 CH₂Cl₂(20 mL)로 희석시키고, 물(2 x 15 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH₂Cl₂ 중의 0-10% MeOH로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T21(80 mg, 화합물 50으로부터 66% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 529(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.37 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.16 (td, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.99-1.96 (m, 14H), 0.87 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).

화합물 52: 화합물 47(108 mg, 0.20 mmol)을 EtOH(3 mL)에 용해시켰다. 아세틸아세톤(23 μL, 0.22 mmol) 및 12N 수성 HCl(71μL, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(30 mL)로 희석시키고, 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃(2 × 20 mL)으로 세척하였다. 합한 수성 추출물을 EtOAc(20 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(15 mL)로 세척하고, Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 52(99 mg, 87% 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 558 (M+1).

화합물 53: MeOH(3 mL) 중의 화합물 52(117 mg, 0.21 mmol)를 실온에서 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 25중량% 용액, 96 μL, 0.42 mmol)로 처리하였다. 반응물을 55℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 10% 수성 NaH₂PO₄(4 mL)로 처리하고, EtOAc(2 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 53(98 mg, 84% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 558 (M+1).

화합물 T22: 화합물 53(56 mg, 0.10 mmol)을 톨루엔(2 mL)에 용해시켰다. 톨루엔(1 mL) 중의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(27 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃(20 mL)로 처리하고, EtOAc(2 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 60% EtOAc로 용리)로 정제하여, 화합물 T22(14 mg, 25% 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 556(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 8.06 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.49 (dt, J = 13.4, 4.3 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98-1.92 (m, 13H), 0.87 (m, 1H), 0.85 (s, 6H).

화합물 54: 무수 THF(10 mL) 중의 화합물 10(0.40 g, 0.84 mmol)의 용액에 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(0.42 g, 4.24 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 아세트산(0.25 g, 4.16 mmol)을 첨가하였다. 용액을 추가 10분 동안 교반한 다음, MeOH(10 mL) 중의 시아노수소화붕소나트륨(0.26 g, 4.14 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(50 mL)와 포화 수성 NaHCO₃ (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc(25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl(25 mL)으로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 54(0.24 g, 51% 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 561(M+1).

화합물 55: MeOH(15 mL) 중의 화합물 54(0.24 g, 0.43 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨(0.24 g, 1.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 KH₂PO₄ 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고 농축시켜서, 화합물 55(0.24 g, 정량적 수율)를 베이지색 고체로 얻었다. m/z = 561(M+1).

화합물 T23: DMF(9 mL) 중의 화합물 55(0.24 g, 0.44 mmol)를 0℃로 냉각시켰다. DMF(0.4 mL) 중의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(62 mg, 0.22 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘(400 μL, 4.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 KH₂PO₄ 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2× 20 mL)로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc로 용리)로 정제하여 부분적으로 정제된 화합물 23을 얻었고, 이것을 다시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CHCl₃ 중의 2% MeOH로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T23(20 mg, 8% 수율)을 연황색 고체로 얻었다. m/z = 559(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.72 (s, 4H), 3.40 (s, 4H), 2.88 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.20-2.32 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.76-1.83 (m, 15H).

화합물 58: 디페닐 포스포라지드(13.8 mL, 64.0 mmol)를, 톨루엔(425mL) 중의 화합물 56(20.03g, 42.74mmol)과 트리에틸아민(18.0mL, 130mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하고, 농후한 오일로 농축시키고, 실리카 겔 상에 직접 로딩하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0 내지 20% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 57과 58의 혼합물을 백색 고체로 얻었고, 이것을 간단히 건조시키고 추가 정제 없이 사용하였다.

화합물 57과 58의 혼합물(위에서 얻은 전부, ≤42.74 mmol)을 톨루엔(280 mL)에 용해시키고, 3시간 동안 80℃로 가열한 다음 건조시켜서, 화합물 58(17.52g, 56으로부터 88% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 466(M+1).

화합물 59: 염산(12N 수성, 90 mL, 1.08 mol)을 MeCN(400 mL) 중의 화합물 58(17.52 g, 37.62 mmol)의 실온 용액에 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 대략 150 mL로 농축시키고, NaOH(4M 수성, ~300 mL)을 사용하여 염기성화하고, EtOAc(400 mL에 이어 2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획물을 포화 수성 NaHCO₃(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고 농축시켜서, 화합물 59(15.68 g, 95% 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 440 (M+1).

화합물 60: 4-클로로부타노일 클로라이드(0.77 mL, 6.9 mmol)를 CH₂Cl₂(23 mL) 중의 화합물 59(1.001 g, 2.277 mmol) 및 트리에틸아민(3.2 mL, 23 mmol)의 실온 용액에 첨가하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 희석시키고, HCl(1M 수성, 2 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO₄를 사용하여 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0 내지 100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 60(1.182 g, 95% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 544.

화합물 61: 수소화나트륨(광유 중 60% w/w, 275 mg, 6.9 mmol)을 DMF(44 mL) 중의 화합물 60(1.182g, 2.172 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 2.5시간 후에, HCl(1M 수성, 50 mL)을 조심스럽게 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 추출하고, 물(2 × 30 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO₄를 사용하여 건조시키고; 농축시키고, 헵탄(2 × 50 mL)과 공비시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 61(468 mg, 70% 수율)을 회백색 고체로 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용하였다.

화합물 63: 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 30% w/w, 5 mL)를, 에틸 포르메이트(20 mL) 중의 불순한 화합물 61(468 mg, ~70% 순도)의 실온 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, HCl(1M 수성, 50mL)으로 희석시키고, EtOAc(150 mL에 이어 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획물을 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO₄를 사용하여 건조시키고, 농축시켜서 화합물 62를 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.

에탄올(20 mL)과 물(3 mL)의 혼합물 중의 화합물 62(위에서 얻어진 전부) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(85.2 mg, 1.23 mmol)의 용액을 교반하면서 밤새 55℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 대략 5 mL로 농축시키고, EtOAc(150 mL)로 희석시키고, HCl(1M 수성, 25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO₄를 사용하여 건조시키고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 63(251.4 mg, 화합물 60으로부터 22% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 533(M+1).

화합물 64: 메탄올(50 mL) 중의 화합물 63(251.4 mg, 0.472 mmol)과 탄산칼륨(978 mg, 7.1 mmol)의 혼합물을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 대략 5 mL로 농축시키고; HCl(1M 수성, 50 mL)로 희석시키고; EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획물을 염수(25 mL)로 세척하고, MgSO₄를 사용하여 건조시키고, 농축시켜서, 미정제 화합물 64(253 mg)를 백색 고체로 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.

화합물 T24: DMF(2 mL) 중의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(68.7 mg, 0.24 mmol)을 DMF(6 mL) 중의 화합물 64(위에서 얻어진 전부, ≤0.472 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하고, 잔류물을 DMF(2 mL)와의 반응으로 세척하였다. 5분 후에, 빙욕을 제거하고, 반응을 실온으로 가온시켰다. 3시간 후에 피리딘(0.19 mL, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 반응을 4시간 동안 55℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 HCl(1 M 수성, 50 mL)로 희석시키고; EtOAc(50 mL에 이어 2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획물을 염수(25 mL)로 세척하고; MgSO₄을 사용하여 건조시키고, 농축시키고, 헵탄(25 mL)과 공비시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T24(53.6 mg, 화합물 63으로부터 21% 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 531 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.42 (dt, J = 9.7, 7.5 Hz, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.80 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.28-2.44 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.95-2.02 (m, 18H), 0.90 (s, 3H).

화합물 65: N,N-디이소프로필에틸아민(0.39 mL, 2.2 mmol)을 N₂ 하에 실온에서 THF(6 mL) 중의 화합물 10(285 mg, 0.45 mmol) 및 아제티딘 하이드로클로라이드(210 mg, 2.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 아세트산(0.13 mL, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 16시간 동안 교반한 다음, MeOH(6 mL) 중의 시아노수소화붕소나트륨(0.14 g, 2.2 mmol)의 용액을 10분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 4시간 동안 교반한 다음, EtOAc(50 mL)와 포화 수성 NaHCO₃₍50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[Agela Technologies AQ C18 구형 20-35 μm 100Å 실리카 겔 컬럼, (수 중 0.1% CF₃CO₂H) 중의 0-80% (아세토니트릴 중의 0.07% CF₃CO₂H)로 용리시킴]로 정제하여, 화합물 65를 트리플루오로아세트산 염으로 얻었다. 화합물을 EtOAc(40 mL)와 포화 수성 NaHCO₃(50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc(3 × 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고, 여과하고 농축시켜서, 화합물 65(72 mg, 31% 수율)를 고체로 얻었다. m/z = 519.3 (M+1).

화합물 66: 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 0.5M, 2.29 mL, 1.14 mmol)를 N₂ 하에 실온에서 MeOH(5.4 mL) 중의 화합물 65(220 mg, 0.42 mmol)의 용액에 적가하였다. 그 후, 혼합물을 50℃로 가열하고, 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고; 1N 수성 HCl을 사용하여 pH 7로 중화시킨 다음, EtOAc(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고, 진공에서 농축시켜서 화합물 66(215 mg, 98% 수율)을 백색 고체로 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z = 519.3 (M+1).

T25: 톨루엔(5.0 mL) 중의 화합물 65(200 mg, 0.39 mmol)의 슬러리에 실온에서 5분 동안 아르곤을 살포한 다음, DDQ(96.3 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 50℃에서 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시킨 다음, EtOAc(30 mL)와 포화 수성 NaHCO₃(30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[Agela Technologies AQ C18 구형 20-35 μm 100Å 실리카 겔 컬럼, (수 중 0.1% CF₃CO₂H) 중의 0-65% (아세토니트릴 중의 0.07% CF₃CO₂H)로 용리시킴]로 정제하여, 화합물 T25를 트리플루오로아세트산 염으로 얻었다. 화합물을 EtOAc(20 mL)와 13% 수성 NaCl(20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 화합물 T25(52 mg, 26% 수율)를 고체로 얻었다. m/z = 517.4(M+1); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.22-3.14 (m, 4H), 2.84 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.29-2.19 (m, 2H), 1.95 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.90-0.94 (m, 15H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.82 (s, 3H).

화합물 67: THF(6 mL) 중의 화합물 10(0.28 g, 0.59 mmol), 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(0.24 g, 2.2 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.38 mL, 2.2 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 아세트산(0.12 mL, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 16시간 동안 교반하였다. MeOH(6 mL) 중의 시아노수소화붕소나트륨(0.14 g, 2.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 4시간 동안 교반한 다음, EtOAc(30 mL)와 포화 수성 NaHCO₃(10 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc(2 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[Agela Technologies AQ C18 구형 20-35 μm 100Å 실리카 겔 컬럼, (수 중 0.1% CF₃CO₂H) 중의 0-100% (아세토니트릴 중의 0.07% CF₃CO₂H)로 용리시킴]로 정제하였다. 정제된 분획물을 합하고, 수성 NaHCO₃(30 mL)을 사용하여 염기성화시키고; EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서, 화합물 67(0.19 g, 61% 수율)을 백색 고체로 얻었다; m/z = 535.3(M+1).

화합물 68: 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 25% 중량, 0.21 mL, 0.92 mmol)를 N₂ 하에 실온에서 MeOH(4.2 mL) 중의 화합물 67(0.183 g, 0.34 mmol)의 용액에 적가하였다. 그 후, 혼합물을 55℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL)로 희석시킨 다음, 1N 수성 HCl을 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시켜서 화합물 68(165 mg, 90% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 537.4(M+1).

T26: 톨루엔(2 mL) 중의 화합물 68(79 mg, 0.15 mmol)과 탄산칼륨(36.8 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 질소 하에 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO₃(1 mL)으로 희석시킨 다음, EtOAc(3 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO₃(4 × 1 mL) 및 염수(1 mL)로 세척하고, Na₂SO₄을 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[Agela Technologies AQ C18 구형 20-35 μm 100Å 실리카 겔 컬럼, (수 중 0.1% CF₃CO₂H) 중의 0-100%(아세토니트릴 중의 0.07% CF₃CO₂H)로 용리시킴]로 정제하여, 화합물 T26(13 mg, 14% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 535.3(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.00 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.39 (dt, J = 56.8, 5.4 Hz, 1H), 5.15-4.79 (m, 2H), 4.22-3.85 (m, 2H), 3.61 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.20-1.15 (m, 15H), 1.50 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).

화합물 69: THF(6 mL) 중의 화합물 10(0.30 g, 0.63 mmol), 3.3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(0.30 g, 2.2 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.41 mL, 2.2 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 아세트산(0.13 mL, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 16시간 동안 교반하였다. MeOH(6 mL) 중의 시아노수소화붕소나트륨(0.15 g, 2.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 16시간 동안 교반한 다음, EtOAc(50 mL)와 포화 수성 NaHCO₃(30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc(2 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[Agela Technologies AQ C18 구형 20-35 μm 100Å 실리카 겔 컬럼, (수 중 0.1% CF₃CO₂H) 중의 0-100% (아세토니트릴 중의 0.07% CF₃CO₂H)로 용리시킴]로 정제하였다. 정제된 분획물을 합하고; 수성 NaHCO₃(30 mL)을 사용하여 염기성화시키고; EtOAc(2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고, 여과하고 농축시켜서 화합물 69(0.165 g, 47% 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 555.3 (M+1).

화합물 70: 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 25중량%, 0.17 mL, 0.75 mmol)를 N₂ 하에 실온에서 MeOH(3.4 mL) 중의 화합물 69(0.153 g, 0.28 mmol)의 용액에 적가하였다. 그 후, 혼합물을 55℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물(6 mL)로 희석시킨 다음, 1N 수성 HCl을 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 침전이 일어났다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시켜서 화합물 70(0.144 g, 94% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 555.4(M+1).

T27: 톨루엔(3.2 mL) 중의 화합물 70(135 mg, 0.24 mmol)과 DDQ(60.8 g, 0.27 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO₃(1 mL)으로 희석시키고, EtOAc(3 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO₃(4 × 1 mL) 및 염수(1 mL)로 세척하고, Na₂SO₄을 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[Agela Technologies AQ C18 구형 20-35 μm 100Å 실리카 겔 컬럼, (수 중 0.1% CF₃CO₂H) 중의 0-100% (아세토니트릴 중의 0.07% CF₃CO₂H)로 용리시킴]로 정제하였다. 정제된 분획물을 합하고, CH₂Cl₂(10 mL)와 포화 수성 NaHCO₃(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 화합물 T27(50 mg, 37% 수율)을 연황색 고체로 얻었다. m/z = 553.3(M+1); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.66 (td, J = 12.4, 2.8 Hz, 4H), 2.82 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 13.3, 13.3 Hz, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.90-0.95 (m, 15H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.83 (s, 3H).

화합물 71: 테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 화합물 10(538.0 mg, 1.126 mmol), 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(616.9 mg, 5.631mmol)의 혼합물에 N₂ 하에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.981 mL, 5.631 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 아세트산(0.320 mL, 5.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 메탄올(10 mL) 중의 시아노수소화붕소나트륨(372.5 mg, 5.631 mmol)의 용액을 10분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, EtOAc(50 mL)와 포화 수성 NaHCO₃(50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[Agela Technologies AQ C18 구형 20-35 μm 100Å 실리카 겔 컬럼, (수 중 0.1% CF₃CO₂H) 중의 0-80% (아세토니트릴 중의 0.07% CF₃CO₂H)로 용리시킴]로 정제하여, 화합물 71(242 mg, 40% 수율)을 고체로 얻었다. m/z = 535.4(M+1).

화합물 72: 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 25중량%, 0.152 mL, 0.67 mmol)를 N₂ 하에 실온에서 MeOH(3.0 mL) 중의 화합물 71(132 mg, 0.247 mmol)의 용액에 적가하였다. 그 후, 혼합물을 55℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물(4 mL)로 희석시키고, 1 N 수성 HCl을 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시켜서 화합물 72(0.110 g, 83% 수율)를 얻었다. m/z = 535.7(M+1).

T28: 화합물 72(80 mg, 0.15 mmol)와 DDQ(37.4 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO₃(10 mL)으로 희석시키고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO₃(30 mL), 물(4 × 10 mL) 및 염수(1 mL)로 세척하고, Na₂SO₄을 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[Agela Technologies AQ C18 구형 20-35 μm 100Å 실리카 겔 컬럼, (수 중 0.1% CF3CO2H) 중의 0-100% (아세토니트릴 중의 0.07% CF₃CO₂H)로 용리시킴]로 먼저 정제하여 부분적으로 정제된 생성물을 얻었고, 이것을 분취 TLC(실리카 겔, 1% N,N-디이소프로필에틸아민과 함께 헥산 중의 50% 아세톤으로 용리시킴)로 추가로 정제하여, 화합물 T28(18 mg, 22% 수율)을 얻었다. m/z = 533.3 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.42 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.00-2.86 (m, 3H), 2.50 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.33-2.25 (m, 1H), 1.85-1.00 (m, 15H), 1.50 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.85 (s, 3H).

T29: 디메틸 설폭사이드(32 μL, 0.45 mmol)를 -78℃에서 CH₂Cl₂(4 mL) 중의 염화옥살릴(19 μL, 0.22 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반하였다. 그 후, CH₂Cl₂(1.0 mL) 중의 화합물 T28(50 mg, 0.094 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가 15분 동안 -78℃에서 교반하였다. 트리에틸아민(131 μL, 0.94 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 천천히 가온시켰다. 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반한 다음, EtOAc(30 mL)와 염수(30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T29(34 mg, 68% 수율)를 고체로 얻었다. m/z = 531.3(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.18 (s, 4H), 2.92 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 1.92-1.07 (m, 15H), 1.50 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).

화합물 74: 0℃에서 에틸 포르메이트(10 mL, 120 mmol) 중의 화합물 59(2.0 g, 4.5 mmol)의 용액에 N₂ 하에 나트륨 메톡사이드 용액(MeOH 중의 25중량%, 10.4 mL, 45.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, t-부틸 메틸 에테르(20 mL)로 희석시키고, 수성 HCl(2.0 M, 25.0 mL)로 세척하였다. 수성 상을 분리하고; 포화 수성 NaHCO₃(20 mL)을 사용하여 중화시킨 다음, t-부틸 메틸 에테르(20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고, 여과하고; 농축시켰다. 미정제 생성물(2.2 g)을 실온에서 에탄올(40 mL)과 물(4 mL)의 혼합물에 용해시키고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.49 g, 7.0 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(30mL)와 포화 수성 NaHCO₃(20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc(15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고; Na₂SO₄을 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켜서 화합물 73과 74의 혼합물(2.3 g)을 얻었다.

메탄올(30mL) 중의 화합물 73과 74의 상기 혼합물(2.3g)의 용액에 실온에서 HCl(수 중 12M, 3.3 mL, 39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 7시간 동안 가열하고, 실온에서 밤새 그대로 두었다. 혼합을 수성 KHCO₃(2.0M, 30.0 mL, 60.0 mmol)으로 적하방식으로 처리하고, 물(30 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(2 × 10 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켜서, 화합물 74(2.09 g, 화합물 59에 대해서는 99% 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 465.4(M+1).

화합물 75: 1,2-디클로로에탄(5.0 mL) 중의 화합물 74(142 mg, 0.31 mmol)의 잘 교반시킨 슬러리에 N₂ 하에 실온에서 1,2-디클로로에탄(1.5mL) 중의 N-Boc-2-아미노아세트알데하이드(99.4 mg, 0.62 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(130 mg, 0.611 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 65℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(30 mL)와 포화 수성 NaHCO₃(30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[Agela Technologies AQ C18 구형 20-35 μm 100Å 실리카 겔 컬럼, (수 중 0.1% CF₃CO₂H) 중의 0-100% (아세토니트릴 중의 0.07% CF₃CO₂H)로 용리시킴]로 정제하여, 부분적으로 정제된 화합물 75(70 mg, 32% 수율)를 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z = 608.4(M+1).

화합물 76: 실온에서 CH₂Cl₂(3.0 mL) 중의 화합물 75(79.4 mg, 0.081 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.0 mL, 13 mmol)을 한 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[Agela Technologies AQ C18 구형 20-35 μm 100Å 실리카 겔 컬럼, (수 중 0.1% CF₃CO₂H) 중의 0-70% (아세토니트릴 중의 0.07% CF₃CO₂H)로 용리시킴]로 정제하여, 화합물 76(33 mg, 41% 수율)을 얻었다. m/z = 508.3(+1).

화합물 77: 실온에서 CH₂Cl₂(4.0 mL) 중의 화합물 76(38.0 mg, 0.081 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(45.0 μL, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 포스겐(톨루엔 중의 1.4M, 44.2 μL, 0.062 mmol)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[Agela Technologies AQ C18 구형 20-35 μm 100Å 실리카 겔 컬럼, (수 중 0.1% CF₃CO₂H) 중의 0-80% (아세토니트릴 중의 0.07% CF₃CO₂H)로 용리시킴]로 정제하여, 화합물 77(26 mg, 94% 수율)을 고체로 얻었다. m/z = 534.3(M+1).

화합물 78: 메탄올(5.0 mL) 중의 화합물 77(55.0 mg, 0.103 mmol) 및 탄산칼륨(57.0 mg, 0.412 mmol)의 슬러리를 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고; 수성 HCl(2 M, 0.40 mL)을 사용하여 pH 7로 중화시킨 다음; 물(30 mL)과 EtOAc(30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc(2 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고 농축시켜서, 화합물 78(50 mg, 91% 수율)을 백색 고체로 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z = 534.3(M+1).

T30: 0℃에서 DMF(3.0 mL) 중의 화합물 78(50.0 mg, 0.094 mmol)의 용액에 N₂ 하에 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(13.7 mg, 0.048 mmol)을 한 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘(30.3 μL, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 135분 동안에 이어, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(40 mL)로 희석시키고; 실온에서 30분 동안 교반한 다음; EtOAc(40 mL)와 물(40 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 먼저 정제하여 부분적으로 정제된 생성물을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피[Agela Technologies AQ C18 구형 20-35 μm 100Å 실리카 겔 컬럼, (수 중 0.1% CF₃CO₂H) 중의 0-80% (아세토니트릴 중의 0.07% CF₃CO₂H)로 용리시킴]로 추가로 정제하였다. 얻어진 불순한 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH₂Cl₂ 중의 0-10% 에탄올로 용리시킴)로 다시 정제하여, 화합물 T30(7.8 mg, 16% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 532.3(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 8.04 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.22 (bs, 1H), 3.22-3.51 (m, 5H), 2.98 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.06-1.99 (m, 15H), 1.04 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).

화합물 79: 실온에서 1,2-디클로로에탄(6.0 mL) 중의 화합물 74(200.0 mg, 0.43 mmol)의 용액에 N₂ 하에 1,2-디클로로에탄(2.2 mL) 중의 t-부틸 메틸(2-옥소에틸)카바메이트(152 mg, 0.879 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 5.5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(182 mg, 0.86 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)와 EtOAc(30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[Agela Technologies AQ C18 구형 20-35 μm 100Å 실리카 겔 컬럼, (수 중 0.1% CF₃CO₂H) 중의 0-100% (아세토니트릴 중의 0.07% CF₃CO₂H)로 용리시킴]로 정제하였다. 정제된 분획물을 합하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(40 mL)와 염수(40 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc(2 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 화합물 79(195 mg, 73% 수율)를 고체로 얻었다. m/z = 622.4 (M+1).

화합물 80: 실온에서 CH₂Cl₂(6 mL) 중의 화합물 79(170.0 mg, 0.081 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.5 mL, 19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[Agela Technologies AQ C18 구형 20-35 μm 100Å 실리카 겔 컬럼, (수 중 0.1% CF₃CO₂H) 중의 0-75% (아세토니트릴 중의 0.07% CF₃CO₂H)로 용리시킴]로 정제하여, 화합물 80(125 mg, 61% 수율)을 고체로 얻었다. m/z = 522.4 (M+1).

화합물 81: 실온에서 CH₂Cl₂(13 mL) 중의 화합물 80(120.0 mg, 0.016 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(139 μL, 0.80 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 포스겐(톨루엔 중의 1.40M, 137 μL, 0.19 mmol)을 적가하였다. 이 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[Agela Technologies AQ C18 구형 20-35 μm 100Å 실리카 겔 컬럼, (수 중 0.1% CF₃CO₂H) 중의 0-100% (아세토니트릴 중의 0.07% CF₃CO₂H)로 용리시킴]로 정제하여, 화합물 81(78 mg, 89% 수율)을 고체로 얻었다. m/z = 548.3 (M+1).

화합물 82: 메탄올(4.0 mL) 중의 화합물 81(130.0 mg, 0.24 mmol)과 탄산칼륨(130.3 mg, 0.94 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M 수성 HCl을 사용하여 pH 7로 중화시킨 다음; 물(50 mL)과 EtOAc(50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 화합물 82(102 mg, 78% 수율)를 얻었다. m/z = 548.3(M+1).

T31: 0℃에서 DMF(3.6 mL) 중의 화합물 82(102.0 mg, 0.19 mmol)의 용액에 N₂ 하에 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(27.2 mg, 0.095 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 피리딘(60.2 μL, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 90분 동안 교반하고; 실온으로 냉각시키고; 물(40 mL)로 희석시키고; 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(40 mL)와 물(40 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 정제된 화합물 T31(15 mg, 15% 수율)을 얻었다. 부분적으로 정제된 화합물 T31을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 30-100% EtOAc로 용리시킴)로 다시 정제하여, 화합물 T31의 제2 수확물(13 mg, 13% 수율)을 회백색 고체로 얻었다. m/z = 546.3(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 3.00 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.00-1.00 (m, 16H), 1.49 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).

화합물 84: CH₂Cl₂(1 mL) 중의 화합물 74(111.3 mg, 0.24 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤을 살포하였다. CH₂Cl₂(1 mL) 중의 화합물 83(63 mg, 0.22 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤을 살포하고, 20분의 기간에 걸쳐 상기 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반한 다음, 헥산 중의 EtOAc로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 상으로 직접 로딩하여, 화합물 84(64 mg, 51% 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 580.4(M+1).

화합물 85: 0℃에서 CH₂Cl₂(1 mL) 중의 화합물 84(64 mg, 0.081 mmol)의 용액에 HCl(1.4-디옥산 중의 4M, 0.55 mL, 2.2 mmol)을 한 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안; 실온에서 1시간 동안; 그리고 60℃에서 40분 동안 교반하였다. LCMS는 Boc 기의 불완전한 탈보호를 나타냈다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂(1 mL)에 용해시키고, 실온에서 트리플루오로아세트산(0.5 mL, 6.5 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 농축시켜서 미정제 히드라진 트리플루오로아세트산 염을 얻었다. 화합물을 에탄올(4 mL)에 용해시켰다. EtOH(0.5 mL) 중의 1,1,3,3-테트라메톡시-프로판(21.8 mg, 0.13 mmol)의 용액 및 촉매량의 HCl(수 중 12M, 1방울)을 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안; 실온에서 밤새 교반한 다음; 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO₃ 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 85(34 mg, 60% 수율)를 크림색 고체로 얻었다. m/z = 516.2(M+1).

화합물 86: 탄산칼륨(29 mg, 0.21 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) 중의 화합물 85(34 mg, 0.066 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, EtOAc(25 mL)와 포화 수성 KH₂PO₄(25 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고; 염수(10 mL)로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 진공에서 농축시켜서, 화합물 86(30 mg, 88% 수율)을 무색 고체로 얻었다.

T32: 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(9.8 mg, 0.034 mmol)을 실온에서 DMF(0.3 mL) 중의 화합물 86(34 mg, 0.066 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 피리딘(22 μL, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물에 질소를 살포하고, 밀봉된 관 내 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물(2 mL) 및 EtOAc(2 mL)로 희석시키고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL)와 1N 수성 HCl(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 분리하고; 물(3× 10 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 분취 TLC(실리카 겔, 헥산 중 40% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T32(14 mg, 41% 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 514.3(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.01 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.30 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.02 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.91-0.87 (m, 13H), 1.41 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).

화합물 87: 트리플루오로아세트산(0.6 mL, 8 mmol)을 N₂ 하에 실온에서 CH₂Cl₂(1 mL) 중의 화합물 84(0.080 g, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켜서 미정제 히드라진 트리플루오로아세트산 염을 얻었다. 포름산(1 mL, 30 mmol) 및 1,3,5-트리아진(67 mg, 0.83 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 물(2× 10 mL), 포화 수성 NaHCO₃(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 87(42 mg, 59% 수율)을 연황색 고체로 얻었다. m/z = 517.3 (M+1).

화합물 88: 탄산칼륨(36 mg 0.26 mmol)을 실온에서 메탄올(1 mL) 중의 화합물 87(0.035 g, 0.068 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, EtOAc(25 mL)와 포화 수성 KH₂PO₄(25 mL) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수(10 mL)로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 진공에서 농축시켜서 화합물 88(30 mg, 86% 수율)을 백색 고체로 얻었다.

T33: 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(8.6 mg, 0.030 mmol)을 실온에서 DMF(0.3 mL) 중의 화합물 88(30 mg, 0.058 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 미량의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인을 첨가하고, 화합물 88이 완전히 소모될 때까지(약 1시간) 혼합물을 실온에서 교반하였다. 그 후, 피리딘(19 μL, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 질소를 살포하고, 밀봉된 관 내 60℃에서 1시간 동안; 그리고 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2 mL) 및 EtOAc(2 mL)로 희석시키고; 실온에서 10분 동안 교반한 다음; EtOAc(20 mL)와 1N 수성 HCl(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 물(3× 10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 100% EtOAc)로 정제하여, 화합물 T33(26 mg, 87% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z 515.3 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.24 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.55-3.47 (m, 1H), 2.89 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.41 (td, J = 14.2, 13.7, 4.3 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.93 (td, J = 13.5, 5.5 Hz, 1H), 1.86-1.00 (m, 12H), 1.43 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.97 (s, 3H).

화합물 89: 0℃에서 CH₂Cl₂(8 mL) 중의 화합물 59(436 mg, 0.99 mmol) 및 트리에틸아민(0.55 mL, 3.97 mmol)의 용액을 N₂ 하에 2-클로로에틸 클로로포르메이트(307 μL, 2.97 mmol)로 처리하였다. 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH₄Cl 용액(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(40 mL)와 물(40 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 89(316 mg, 58% 수율)를 고체로 얻었다. m/z = 546(M+1).

화합물 90: N₂ 하에 0℃에서 무수 THF(5 mL) 중의 화합물 89(167 mg, 0.306 mmol)를 칼륨 t-부톡사이드(THF 중의 1M 용액, 0.37 mL, 0.37 mmol)로 적하방식으로 처리하였다. 반응을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH₄Cl 용액(5 mL)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(30 mL)와 13% 수성 NaCl(30 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[Agela Technologies AQ C18 구형 20-35 μm 100Å 실리카 겔 컬럼, (수 중 0.1% CF₃CO₂H) 중의 0-80% (아세토니트릴 중의 0.07% CF₃CO₂H)로 용리시킴]로 정제하여, 화합물 90(125 mg, 80% 수율)을 고체로 얻었다. m/z = 510(M+1).

화합물 91: N₂ 하에 실온에서 에틸 포르메이트(0.6 mL, 7.4 mmol) 중의 화합물 90(120 mg, 0.235 mmol)을 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 25중량%, 2.37 mmol)로 처리하였다. 화합물 90이 완전히 소모될 때까지(~ 30분), 반응을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석시키고, 0℃에서 냉각시키고, 12M 수성 HCl을 사용하여 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc(30 mL)와 물(30 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고, 농축시켜서 화합물 91(123 mg, 97% 수율)을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z = 538(M+1).

화합물 92: 화합물 91(123 mg, 0.23 mmol) 및 NH₂OH·HCl(23.8 mg, 0.343 mmol)을 에탄올(4 mL) 및 H₂O(0.4 mL)에 용해시켰다. 반응을 60℃에서 90분 동안 가열하고; 실온으로 냉각시키고; EtOAc(40 mL)와 포화 수성 NaHCO₃ 용액(40 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 92(120 mg, 98% 수율)를 고체로 얻었다. m/z = 535(M+1).

화합물 93: MeOH(4 mL) 중의 화합물 92(126 mg, 0.236 mmol)를 실온에서 K₂CO₃(130 mg, 0.943 mmol)으로 처리하였다. 반응을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 다음, 화합물 92가 완전히 소모될 때까지 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고; 2M 수성 HCl을 사용하여 pH 7까지 중화시킨 다음, EtOAc(50 mL)와 H₂O(50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고, 농축시켜서 화합물 93(112 mg, 89% 수율)을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z = 535 (M+1).

T34: N₂ 하에 0℃에서 DMF(4 mL) 중의 화합물 93(112 mg, 0.209 mmol)을 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(30.5 mg, 0.107 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 그 후, 피리딘(67.8 μL, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 반응을 60℃에서 6시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물(40 mL)로 희석시키고, 10분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고; 물(2 x 15 mL)로 세척하고; 진공에서 건조시켰다. 고체를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T34(65 mg, 58% 수율)를 회백색 고체로 얻었다. m/z = 533(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.29 (td, J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 3.64 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 3.42 (td, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.02-1.10 (m, 16H), 1.50 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).

화합물 94: EtOH(40 mL) 중의 화합물 42(0.17 g, 0.59 mmol)의 용액을 0℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.47 mL, 2.7 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 10분에 걸쳐 아세토니트릴(5 mL) 중의 화합물 74(0.25 g, 0.54 mmol)의 혼합물로 적하방식으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 추가량의 N,N-디이소프로필에틸아민(1.5 mL, 8.6 mmol) 및 화합물 42(0.5 g, 1.8 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하고; 50℃에서 8시간 동안 가열하고; 실온으로 냉각시키고; 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 포화 수성 NaH₂PO₄(25 mL), 포화 수성 NaHCO₃(25 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-80% EtOAc)로 정제하여, 화합물 94(130 mg, 47% 수율)를 갈색 고체로 얻었다. m/z = 517(M+1).

화합물 95: MeOH(1 mL) 중의 화합물 94(130 mg, 0.25 mmol)를 실온에서 K₂CO₃(110 mg, 0.79 mmol)로 처리하였다. 반응을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 40℃에서 45분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc(25 mL)와 포화 수성 KH₂PO₄ 용액(25 mL) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수(10 mL)로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고, 농축시켜서, 화합물 95(120 mg, 92% 수율)를 주황색 고체로 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z = 517 (M+1).

T35: N₂ 하에 0℃에서 DMF(1 mL) 중의 화합물 95(114 mg, 0.221 mmol)를 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(31 mg, 0.11 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 피리딘(70 μL, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 N₂를 살포하고, 밀봉된 바이알 내 60℃에서 2.75시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc(22 mL), 물(2 mL), 및 1M 수성 HCl(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 물(3×10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 얻어진 생성물은 소량의 DMF를 함유한다. 생성물을 MTBE(50mL) 및 CH₂Cl₂(10 mL)에 용해시키고, 물(4 x 20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-85% EtOAc)로 정제하여, 화합물 T35(50 mg, 44% 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z 515 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.00 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 2.88 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.49 - 2.31 (m, 2H), 2.00-1.15 (m, 13H), 1.42 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).

화합물 96: N₂ 하에 실온에서 아세트산(2.7 mL) 중의 화합물 59(100 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에 트리메톡시메탄(0.26 mL, 2.3 mmol) 및 아지드화나트륨(203 mg, 3.12 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 반응을 EtOAc(50 mL)와 H₂O(25 mL) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 물(2×25 mL), 포화 수성 NaHCO₃(2 × 25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고; Na₂SO₄을 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 96(95 mg, 85% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 493(M+1).

화합물 97: N₂ 하에 실온에서 에틸 포르메이트(2 mL, 25 mmol) 중의 화합물 96(385 mg, 0.78 mmol)의 혼합물에 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 25중량%, 1.80 mL, 7.86 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고; 0℃에서 냉각시키고; 12M 수성 HCl을 사용하여 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)와 H₂O(50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고, 농축시켜서 화합물 97(510 mg)을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z = 543(M+Na).

화합물 98: 화합물 97(407 mg, 0.78 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(81.5 mg, 1.17 mmol)를 에탄올(10 mL) 및 H₂O(1 mL)에 용해시켰다. 반응을 60℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)와 포화 수성 NaHCO₃(50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 98(210 mg, 화합물 96으로부터 52%)을 고체로 얻었다. m/z = 518.4 (M+1).

화합물 99: MeOH(5 mL) 중의 화합물 98(200 mg, 0.39 mmol)을 실온에서 나트륨 메톡사이드(MeOH 중 0.5M, 2.1 mL, 1.05 mmol)로 적하방식으로 처리하였다. 반응을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 1M 수성 HCl을 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(50 mL)와 염수(50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고, 농축시켜서 화합물 99(194 mg, 97% 수율)를 회백색 고체로 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z = 518 (M+1).

T36: N₂ 하에 0℃에서 DMF(4 mL) 중의 화합물 99(120 mg, 0.232 mmol)의 용액에 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(33.8 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 50분 동안 교반하였다. 그 후, 피리딘(75 μL, 0.927 mmol)을 첨가하고, 반응을 55℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc(50 mL)와 염수(50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T36을 오일로 얻었다. 오일을 CH₂Cl₂ 및 MeOH에 용해시키고, 혼합물을 농축시켰다. MeOH로부터 침전된 회백색 고체를 수집하고 진공 하에 건조시켜서, 화합물 T36(96 mg, 80% 수율)을 얻었다. m/z = 538(M+Na). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.71 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.52-3.43 (m, 1H), 2.77 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.55 - 2.44 (m, 1H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.00-1.02 (m, 13H), 1.43 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.97 (s, 3H).

화합물 100: MeOH(7 mL) 중의 파라포름알데하이드(113 mg, 3.77 mmol), 탄산암모늄(181 mg, 1.88 mmol)과 삼량체 글리옥살 이수화물(339 mg, 1.61 mmol)의 혼합물에 화합물 74(125 mg, 0.269 mmol)를 첨가하였다. 반응을 주말 동안 60℃에서 가열하였다. 화합물 74는 완전히 소모되었다. 반응을 EtOAc(50 mL)와 H₂O(50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(40mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고, 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 100(32 mg, 23% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 516 (M+1).

화합물 101: MeOH(1 mL) 중의 화합물 100(27 mg, 0.052 mmol)을 실온에서 탄산칼륨(31 mg, 0.22 mmol)으로 처리하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 화합물 100은 완전히 소모되었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(20 mL)와 포화 수성 KH₂PO₄(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수(10 mL)로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고, 농축시켜서 화합물 101(27 mg, 정량적 수율)을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z = 516 (M+1).

T37: 화합물 101(27 mg, 0.052 mmol)을 톨루엔(0.7 mL)에 용해시켰다. 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(13 mg, 0.058 mmol)을 첨가하였다. 반응을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃(10 mL)로 희석시키고, EtOAc(2 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시키고; 고 진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 분취 TLC(실리카 겔, 1% 트리에틸아민을 함유하는 헥산 중의 50% 아세톤으로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T37(12 mg, 45% 수율)을 회백색 고체로 얻었다. m/z 514(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.00 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.18 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 1.85-1.00 (m, 14H), 1.43 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.97 (s, 3H).

화합물 102: 화합물 59(100 mg, 0.23 mmol)와 KOH(15 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에 에틸 아크릴레이트(1 mL, 9.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새, 그 후 완전한 전환을 위해 100℃에서 3일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAc(25 mL)와 물(25 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×20 mL) 및 염수(2×10 mL)로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, (헥산 중 1% 트리에틸아민) 중의 0-100% (아세톤 중의 1% 트리에틸아민)으로 용리시킴]로 정제하여, 화합물 102(107 mg, 87% 수율)를 검으로 얻었다. m/z = 540 (M+1).

화합물 103: N₂ 하에 0℃에서 에틸 포르메이트(0.432 mL, 5.35 mmol) 중의 화합물 102(107 mg, 0.198 mmol)의 혼합물에 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 25중량%, 0.453 mL, 1.98 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3.5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 t-부틸 메틸 에테르(5 mL) 및 H₂O(5 mL)로 희석시키고; pH가 약 1로 조정되도록 2M 수성 HCl(1.09 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(10 mL)로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고, 농축시켜서 화합물 103(R = 메틸 및 에틸의 혼합물, 130 mg)을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z = 554 (R = Me, M+1); 568 (R = Et, M+1).

화합물 104: 에탄올(2 mL) 및 H₂O(0.2 mL) 중의 화합물 103(112 mg, 0.202 mmol)을 NH₂OH·HCl(21 mg, 0.30 mmol)로 처리하였다. 반응을 주말 동안 55℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc(20 mL)와 포화 수성 NaHCO₃(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 물(10 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, (헥산 중의 1% 트리에틸아민) 중의 0-60% (아세톤 중의 1% 트리에틸아민)으로 용리시킴]로 정제하여, 화합물 104(R= 메틸 및 에틸의 혼합물, 68 mg, 화합물 102로부터 61%)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 551 (R = Me, M+1); 565 (R = Et, M+1).

화합물 105: 화합물 104(68 mg, 0.12 mmol)에 HCl(1,4-디옥산 중의 4M, 1 mL, 4 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 한 방울을 첨가하고, 반응을 주말 동안 실온에서 교반하였다. 80% 전환이 성취되었다. MeCN(2 mL) 및 HCl(12M 수성, 0.2 mL)을 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가량의 HCl(12M 수성, 2 mL)을 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 화합물 104가 완전히 소모되었다. 반응 혼합물을 물(5 mL) 및 2M 수성 KHCO₃으로 희석시키고, pH가 6 내지 7로 조정되도록 포화 수성 KH₂PO₄을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고; 물(2 × 5 mL)로 세척하고; 고 진공 하에서 건조시켜서 화합물 105(57 mg, 86% 수율)를 얻었다. m/z = 537(M+1).

화합물 106: CH₂Cl₂(1.7 mL) 중의 화합물 105(51 mg, 0.081 mmol)의 용액에 트리에틸아민(40 μL, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 옥시염화 인(V)(13 μL, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 반응을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 추가량의 트리에틸아민(40 μL, 0.28 mmol) 및 옥시염화 인(V)(13 μL, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안, 그리고 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO₃(2 mL)으로 켄칭시키고, 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(25 mL)와 H₂O(10mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO₃(10 mL), 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄을 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, (헥산 중 1% 트리에틸아민) 중의 0-60% (아세톤 중의 1% 트리에틸아민)으로 용리시킴]로 정제하여, 화합물 106(20 mg, 40% 수율)을 얻었다. m/z = 519 (M+1).

화합물 107: MeOH(1 mL) 중의 화합물 106(27 mg, 0.052 mmol)을 실온에서 탄산칼륨(31 mg, 0.22 mmol)으로 처리하였다. 반응을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 화합물 107은 완전히 소모되었다. 혼합물을 EtOAc(20 mL)와 포화 수성 KH₂PO₄(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수(10 mL)로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고, 농축시켜서 화합물 107(27 mg, 정량적 수율)을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계로 보냈다. m/z = 519 (M+1).

T38: N₂ 하에 0℃에서 DMF(0.26 mL) 중의 화합물 107(27 mg, 0.052 mmol)을 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(7.8 mg, 0.027 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 피리딘(17 μL, 0.21 mmol)을 첨가하고, 반응을 60℃에서 5시간 동안 가열하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 희석시키고, 1N 수성 HCl(10 mL), 물(10 mL), 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 분취 TLC(실리카 겔, 헥산 중의 30% 아세톤으로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T38(11 mg, 41% 수율)을 회백색 고체로 얻었다. m/z = 517 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.26 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 3.04 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.00-1.10 (m, 15H), 1.50 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).

화합물 108: MeOH(0.2 mL) 중의 1,2-디포르밀히드라진(44 mg, 0.50 mmol)과 트리에틸 오르토포르메이트(120 μL, 0.72 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 화합물 74(230 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응을 주말 동안 60℃에서 가열하였다. 추가량의 1,2-디포르밀히드라진(52 mg, 0.59 mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트(120 μL, 0.72 mmol)를 첨가하고, 반응을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. MeOH(0.4 mL) 중의 1,2-디포르밀히드라진(80 mg, 0.91 mmol)과 트리에틸 오르토포르메이트(250 μL, 1.50 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 60℃에서 밤새, 그리고 그 후 75℃에서 밤새 가열하였다. MeOH(0.3 mL) 중의 1,2-디포르밀히드라진(160 mg, 1.82 mmol)과 트리에틸 오르토포르메이트(600 μL, 3.60 mmol)의 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 주말 동안 65℃에서 가열하였다. 반응을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(3 mL) 및 H₂O(3 mL)로 희석시켰다. 일부 고체가 침전되었고, 여과로 제거하였다. 여과액을 1N 수성 HCl으로 산성화시키고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 1N 수성 HCl(2 × 10 mL), 물(2×10 mL), 및 염수(10 mL)로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% 아세톤으로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 108(104 mg, 40% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 517 (M+1).

화합물 109: MeOH(2 mL) 중의 화합물 108(100 mg, 0.19 mmol)을 실온에서 탄산칼륨(110 mg, 0.77 mmol)으로 처리하였다. 반응을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, EtOAc(20 mL)와 포화 수성 KH₂PO₄(20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고; MgSO₂를 사용하여 건조시키고; 여과하고, 농축시켜서 화합물 109(100 mg, 정량적 수율)를 백색 고체로 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z = 517 (M+1).

T39: N₂ 하에 DMF(1 mL) 중의 화합물 109(100 mg, 0.19 mmol)의 용액에 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(29 mg, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 피리딘(64 μL, 0.79 mmol)을 첨가하고, 반응을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 물(5 mL)로 희석시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(3 x 5 mL)로 세척하였다. 여과액을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N 수성 HCl(10 mL), 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄을 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 고형물과 합하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 25-100% 아세톤으로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T39(50 mg, 50% 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 515 (M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.32 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.55-2.42 (m, 1H), 2.00-1.20 (m, 14H), 1.45 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.98 (s, 3H).

화합물 111: 화합물 110(100 mg, 0.205 mmol)과 에틸렌 글리콜(1 mL, 18 mmol)의 혼합물을 130℃에서 1시간 동안, 실온에서 밤새, 100℃에서 1시간 동안, 그리고 130℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 물(2 mL)로 적하방식으로 처리하였다. 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한 다음, 1시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고; 물(3 × 5 mL)로 세척하고; 고 진공 하에서 건조시켜서 화합물 111(100 mg, 89% 수율)을 얻었다. m/z = 549(M-1).

화합물 112: -78℃에서 CH₂Cl₂(4 mL) 중의 염화옥살릴(37 μL, 0.44 mmol)의 용액에 DMSO(62 μL, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 반응을 10분 동안 교반하였다. 그 후, CH₂Cl₂(3 mL) 중의 화합물 111(100 mg, 0.18 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응을 추가 15분 동안 교반한 다음, 트리에틸아민(0.253 mL, 1.82 mmol)을 첨가하였다. 반응을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 천천히 가온시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 희석시키고, 염수(15 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 포화 수성 KH₂PO₄(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고; Na₂SO₄을 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켜서 화합물 112(105 mg, 정량적 수율)를 얻었고, 이것을 을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

T40: 아세트산(1 mL) 중의 화합물 112(80 mg, 0.14 mmol)를 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 물(2×10 mL), 포화 수성 NaHCO₃₍10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-80% EtOAc로 용리시킴)로 정제하였다. 정제된 분획물을 합하고, 농축시키고, MeOH로 세척하여 화합물 T40(40 mg, 52% 수율)을 회백색 고체로 얻었다. m/z = 531(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (s, 1H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 2.90 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.95-1.20 (m, 15H), 1.47 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.07 (s, 6H), 0.94 (s, 3H).

화합물 114: MeCN(2 mL) 중의 화합물 74(250 mg, 0.54 mmol)의 용액에 4-(디메틸아미노)피리딘(79 mg, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 그 후, MeCN(1 mL) 중의 화합물 113(180 mg, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 반응을 30℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 물(10 mL), 포화 수성 NaHCO₃ 용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-40% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 114(220 mg, 83% 수율)를 유리로 얻었다. m/z = 491(M+1).

화합물 115a 및 115b: 에탄올(1 mL) 중의 화합물 114(220 mg, 0.45 mmol)의 용액에 에틸 프로피올레이트((68 μL, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 반응을 60℃에서 1일 동안, 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-50% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 115a(180 mg, 68% 수율) 및 화합물 115b(30 mg, 10% 수율)를 얻었다. 115a: m/z = 589(M+1); 115b: m/z = 589(M+1).

화합물 116: MeOH(2 mL) 중의 화합물 115a(150 mg, 0.25 mmol)의 혼합물에 수산화리튬((수 중 1M, 1.3 mL, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가량의 수산화리튬(수 중 1M, 0.2 mL, 0.2 mmol)을 첨가하고, 반응을 추가 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 1N 수성 HCl 1M을 사용하여 중화시키고, EtOAc(25 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×15 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고, 농축시켜서 화합물 116(130 mg, 91% 수율)을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z = 561 (M+1).

화합물 117: CH₂Cl₂(1 mL) 중의 화합물 116(95 mg, 0.081 mmol)의 용액에 N,N-카보닐디이미다졸(41 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 메틸아민(에탄올 중의 33%, 0.5 mL, 4 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(25 mL)와 1M 수성 HCl(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 분리하고; 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-60% 아세톤으로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 117(59 mg, 61% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 574 (M+1).

T41: N₂ 하에 0℃에서 DMF(0.7 mL) 중의 화합물 117(70 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 실온에서 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(18 mg, 0.063 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 피리딘(40 μL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응을 60℃에서 2.5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 희석시키고, 1N 수성 HCl(15 mL), 물(2×15 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T41(60 mg, 86% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 572(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.14 (s, broad, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.02 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.89 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.45 (td, J = 14.3, 13.7, 4.3 Hz, 1H), 2.24-2.16 (m, 1H), 2.00-1.17 (m, 13H), 1.42 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).

화합물 118: 에탄올(0.9 mL) 중의 화합물 114(180 mg, 0.37 mmol)의 혼합물에 2-프로핀-1-올(32 μL, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 반응을 90℃에서 밤새 가열하였다. 그 후, 추가의 2-프로핀-1-올(150 μL, 2.54 mmol)을 첨가하고, 반응을 주말 동안 90℃에서 가열하였다. 반응을 냉각시키고; EtOAc(25 mL)로 희석시키고; 물(2×10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 118(146 mg, 73% 수율)을 얻었다. m/z = 547 (M+1).

화합물 119: MeOH(5 mL) 중의 화합물 118(146 mg, 0.267 mmol)을 실온에서 탄산칼륨(140 mg, 1.0 mmol)으로 처리하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(25 mL)와 포화 수성 KH₂PO₄ 용액(25 mL) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 분리하고; 염수로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고, 농축시켜서 화합물 119(140 mg, 96% 수율)를 백색 고체로 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

T42: N₂ 하에 DMF(0.85 mL) 중의 화합물 119(85 mg, 0.16 mmol)의 용액에 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(23 mg, 0.081 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 피리딘(52 μL, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 반응을 60℃에서 3.5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 희석시키고, 1N 수성 HCl(15 mL), 물(2×15 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T42(65 mg, 77% 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 545(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.00 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 2.90 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.48-2.29 (m, 2H), 1.91 (td, J = 13.6, 5.1 Hz, 1H), 1.85-1.16 (m, 12H), 1.42 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H).

T43: MeCN(0.5 mL) 중의 화합물 T42(30 mg, 0.055 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민(43 μL, 0.25 mmol), 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(13 μL, 0.083 mmol), 및 퍼플루오로-1-부탄설포닐 플루오라이드(20 μL, 0.11 mmol)로 처리하였다. 반응을 45℃에서 5시간 동안 가열하였다. 2방울의 퍼플루오로-1-부탄설포닐 플루오라이드를 첨가하고, 반응을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 희석시키고, 물(30 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-60% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T43(7.2 mg, 24% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 547(M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.00 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.51 (d, J = 48.3 Hz, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 2.88 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.48-2.29 (m, 2H), 1.92 (td, J = 13.6, 5.1 Hz, 1H), 1.85-1.16 (m, 12H), 1.42 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.96 (s, 3H).

화합물 120: CH₂Cl₂(2 mL) 중의 염화옥살릴(0.019 μL, 0.22 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 디메틸 설폭사이드(0.032 mL, 0.45 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 그 후, CH₂Cl₂(2 mL) 중의 화합물 T42(51 mg, 0.094 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(0.130 mL, 0.933 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 희석시키고. 포화 수성 KH₂PO₄(10 mL)로 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하고; 염수(10 mL)로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켜서, 화합물 120(58 mg, 정량적 수율)을 얻었다. 화합물 120을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

T44: 디에틸아미노황 트리플루오라이드(0.030 mL, 0.23 mmol)를 N₂ 하에 -78℃에서 CH₂Cl₂(1 mL) 중의 화합물 120(55 mg, < 0.10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안, 0℃에서 4시간 동안 교반하고, 밤새 냉동고에 보관하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃(10 mL)으로 켄칭시켰다. 유기 층을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-60% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T44(34 mg, 59% 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 565.3(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.00 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.89 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 2.86 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.52 - 2.40 (m, 1H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.00-1.05 (m, 13H), 1.43 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).

화합물 121: 에탄올아민(0.124 mL, 2.05 mmol)을 실온에서 THF(2 mL) 중의 화합물 110(0.20 g, 0.41 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 질소 스트림 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(22 mL), 물(12 mL) 및 포화 수성 KH₂PO₄(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(15 mL)과 혼합시키고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜서, 화합물 121(215 mg, 96% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 550.3(M+1).

화합물 122: CH₂Cl₂(2 mL) 중의 염화옥살릴(0.078 μL, 0.89 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 디메틸 설폭사이드(0.13 mL, 1.83 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 그 후, CH₂Cl₂(6 mL) 중의 화합물 121(0.212g, 0.386mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(0.537 mL, 3.85 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 희석시키고, 포화 수성 KH₂PO₄(10 mL)으로 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하고; 염수(10 mL)로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 화합물 122(37 mg, 18% 수율)를 회백색 고체로 얻었다. m/z = 548.3 (M+1).

T45: 아세트산(1.0 mL, 18 mmol)을 화합물 122(37 mg, 0.068 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 질소 기류 하에 농축시키고, 고 진공 하에 1시간 동안 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여, 화합물 T45(16 mg, 45% 수율)를 회백색 고체로 얻었다. m/z = 530.3 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (s, 1H), 6.36 (dd, J = 2.8, 2.8 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 2.8, 2.8 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.03 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 2.00-1.14 (m, 15H), 1.46 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).

화합물 123: 2,2-디메톡시-N-메틸-에탄올아민(0.131 mL, 1.02 mmol)을 N-메틸피롤리디돈(1 mL) 중의 화합물 110(100 mg, 0.205 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물(~2 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하였다; 물(2×10 mL)로 세척하고; 고 진공 하에 밤새 건조시켜서 화합물 123(70mg)을 얻었다. 잔류물을 포화 수성 KH₂PO₄(20 mL)로 희석시키고, EtOAc(15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(3×10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켜서 화합물 123의 제2 수확물을 얻었다. 두 개의 수확물을 합하여 화합물 123(130 mg, 정량적 수율)을 얻었다. m/z = 608.4(M+1).

T46: 물(0.020 mL, 1.1 mmol)을 아세트산(1 mL) 중의 화합물 123(75 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하여 화합물 T46(24 mg, 36% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 544.3(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 8.02 (s, 1H), 6.35 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.10-2.10 (m, 16H), 1.07 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).

화합물 124: 화합물 10(500.0 mg, 1.047 mmol)을 질소 하에 주위 온도에서 무수 THF(10 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-에틸아민(917.7 mg, 5.233 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 빙초산(314.2 mg, 5.233 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 메탄올(12 mL) 중의 시아노수소화붕소나트륨(328.8 mg, 5.233 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 추가 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO₃ 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 및 포화 수성 NaCl으로 세척하고; Na₂SO₄ 위에서 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CHCl₃ 중의 2.5% MeOH로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 124(547.2 mg, 82% 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 637.5(M+1).

화합물 125: THF(12 mL) 및 H₂O(2.5 mL) 중의 124(742.0 mg, 1.165 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 디-t-부틸 디카보네이트(381.3 mg, 1.747 mmol) 및 NaHCO₃(117.4 mg, 1.398 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후에, 냉욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO₃ 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 포화 수성 NaCl으로 세척하고; Na₂SO₄ 위에서 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CHCl₃ 중의 2.5% MeOH로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 125(858.8 mg, 정량적 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 737.8(M+1).

화합물 126: 메탄올(10 mL) 중의 125(451.9 mg, 0.613 mmol)의 용액을 탄산칼륨(169.4 mg, 1.226 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 KH₂PO₄ 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl으로 세척하고; Na₂SO₄ 위에서 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CHCl₃ 중의 2.5% MeOH로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 126(287.0 mg, 63% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 737.7(M+1).

화합물 127: 무수 DMF(12 mL) 중의 화합물 126(287.0 mg, 0.389 mmol)의 용액을 질소 하에 0℃로 냉각시켰다. 무수 DMF(3.0 mL) 중의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(55.6 mg, 0.195 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 무수 피리딘(307.1 mg, 3.882 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시키자 마자, 용액을 EtOAc와 포화 수성 KH₂PO₄ 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 포화 수성 NaCl으로 세척하고; Na₂SO₄ 위에서 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 25% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 127(128 mg, 45% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 735.7(M+1).

화합물 128: 디클로로메탄(4 mL) 중의 127(115.0 mg, 0.156 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산(1 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO₃ 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 포화 수성 NaCl으로 세척하고; Na₂SO₄ 위에서 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CHCl₃ 중의 2.5% MeOH로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 128(78.2 mg, 96% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 521.6(M+1).

T47: THF(2.0 mL) 중의 128(100.0 mg, 0.192 mmol, 1.0당량)의 용액을 밀봉가능한 관에서 파라포름알데하이드(6.9 mg, 0.23 mmol)로 처리하였다. 상기 관을 밀봉시키고, 반응 혼합물을 75℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 소결 유리 필터를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 THF로 세척했다. 합한 여과액과 세척물을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CHCl₃ 중의 2.5% MeOH로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T47(44.0 mg, 43% 수율)을 황색 고체로 얻었다. m/z = 533.3 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.77 (td, J = 10.5, 10.1, 3.6 Hz, 1H), 3.57 (dt, J = 11.3, 4.4 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.74 (td, J = 12.9, 6.0 Hz, 1H), 2.54 (ddd, J = 12.7, 9.8, 5.0 Hz, 1H), 2.14 (dt, J = 12.6, 3.5 Hz, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 3H), 1.97-1.10 (m, 15H), 1.71 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).

화합물 130: 에탄올(3 mL) 중의 화합물 6(50 mg, 0.10 mmol)을 0℃로 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.11 mL, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후에, MeCN(0.5 mL) 중의 화합물 129 ¹(46 mg, 0.16 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc(30 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH₂Cl₂ 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 130(40 mg, 70% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 545(M+1)

화합물 131: MeOH(2 mL) 중의 화합물 130(39 mg, 0.072 mmol)을 실온에서 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 25중량%, 32 μL, 0.14 mmol)로 처리하였다. 반응을 55℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 10% 수성 NaH₂PO₄(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(15 mL)로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 진공에서 농축시켜서 화합물 131(36 mg, 92% 수율)을 얻었다. 화합물 생성물 131을 추가 정제 없이 다음 단계로 보냈다. m/z = 545(M+1).

T48: 화합물 131(36 mg, 0.066 mmol)을 DMF(1 mL)에 용해시키고, N₂ 하에 0℃로 냉각시켰다. DMF(0.5 mL) 중의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(9.4 mg, 0.033 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 피리딘(21 μL, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 물(2×15 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T48(20 mg, 56% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 543(M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.65 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.14-2.30 (m, 4H), 1.86-0.95 (m, 12H), 1.56 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.85 (s, 3H).

화합물 132: 화합물 6(100 mg, 0.209 mmol)을 MeOH(2 mL)에 용해시켰다. MeOH(1 mL) 중의 포름산 히드라진(25 mg, 0.42 mmol)과 트리에틸 오르토포르메이트(69 μL, 0.41 mmol)의 혼합물을 실온에서 첨가하였다. 반응을 65℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, MeOH(1 mL) 중의 또 다른 부분의 포름산 히드라진(25 mg, 0.42 mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트(69 μL, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 반응을 65℃에서 4일 동안 가열하였다. MeOH(2 mL) 중의 추가량의 포름산 히드라진(50 mg, 0.84 mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트(138 μL, 0.82 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 계속해서 가열한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂(20 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 물(2×20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다.　잔류물을 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, CH₂Cl₂ 중의 0-10% (MeOH 중의 1% Et₃N)로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 132(38 mg, 34% 수율)를 얻었다. m/z = 531(M+1).

화합물 133:　MeOH(2 mL) 중의 화합물 132(38 mg, 0.072 mmol)를 실온에서 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 25중량%, 33 μL, 0.14 mmol)로 처리하였다. 반응을 55℃에서 1.5시간 동안 가열한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 10% 수성 NaH₂PO₄(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고, 농축시켜서 화합물 133(41 mg)을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계로 보냈다. m/z = 531(M+1).

T49: 화합물 133(41 mg, ≤ 0.072 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해시키고, N₂ 하에 0℃로 냉각시켰다. DMF(0.5 mL) 중의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(11 mg, 0.038 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 피리딘(25 μL, 0.31 mmol)을 첨가하고, 반응을 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 물(2 x 15 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[실리카 겔, CH₂Cl₂ 중의 0-10% (MeOH 중의 1% Et₃N)로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T49(11 mg, 화합물 132로부터 29%)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 529(M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.28 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 15H), 1.55 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).

화합물 134: 화합물 46(100 mg, 0.17 mmol)을 CH₂Cl₂(3 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 3-클로로프로피오닐 클로라이드(32 μL, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(20 mL)와 포화 수성 NaHCO₃(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2× 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-60% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 134(84 mg, 73% 수율)를 얻었다. m/z = 684(M+1).

화합물 135: 화합물 134(200 mg 0.29 mmol)를 DMF(10 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨(162 mg, 1.17 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc(30 mL) 및 물(20 mL)을 첨가하였다. 유기 추출물을 물(2×20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 135(194 mg, 정량적 수율)를 얻었다. m/z = 648(M+1).

화합물 136: 화합물 135(163 mg, 0.25 mmol)를 MeOH(4 mL)에 용해시켰다. 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 25중량%, 115 μL, 0.50 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응을 55℃에서 1.5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 10% 수성 NaH₂PO₄(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 136(157 mg, 96% 수율)을 얻었다. m/z = 648(M+1).

T50: 화합물 136(103 mg, 0.16 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. DMF(0.5 mL) 중의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(23 mg, 0.080 mmol)의 용액을 첨가하였다. 주사기를 DMF(0.5 mL)로 헹구고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘(51 μL, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 반응을 60℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc(20 mL)와 물(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 물(2 × 10 mL)로 세척하였다. 합한 수성 추출물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-80% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T50(84 mg, 73% 수율)를 얻었다. m/z = 646(M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.90-4.02 (m, 3H), 3.82 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.36 (dt, J = 13.5, 4.2 Hz, 1H), 2.00-1.04 (m, 15H), 1.56 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.25 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).

T51: 화합물 T50(71 mg, 0.11 mmol)을 CH₂Cl₂(3 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(250 μL, 3.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂(20 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO₃(2 × 10 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-10% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T51(41 mg, 68% 수율)을 얻었다. m/z = 546(M+1). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.51 (s, broad, 1H), 3.51 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.39 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.45-2.62 (m, 2H), 2.30 (dt, J = 13.5, 4.2 Hz, 1H), 2.03-2.14 (m, 1H), 1.97-1.00 (m, 14H), 1.56 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).

화합물 137: 화합물 CC1(917 mg, 1.59 mmol)을 CH₂Cl₂(16 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(2.45 mL, 31.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후에, CH₂Cl₂(3× 30 mL)에 용해시키고 농축시켰다. 그 후, 잔류물을 톨루엔(2× 30 mL)에 용해시키고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜서 화합물 137(1.03 g, 정량적 수율)을 백색 고체로 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z = 477.3(M-CF₃CO₂).

T52: 화합물 137(99 mg, 0.17 mmol)을 CH₂Cl₂(1.7 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(72 μL, 0.51 mmol) 및 아세틸-d3 클로라이드(13 μL, 0.19 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 톨루엔(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-50% 아세톤으로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T52(46 mg, 52% 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 522.3(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.54 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 13.8, 7.5 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 13.8, 5.7 Hz, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.05 (td, J = 13.5, 4.3 Hz, 1H), 1.90-0.95 (m, 14H), 1.58 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).

T53: 화합물 137(95 mg, 0.16 mmol)을 CH₂Cl₂(1.6 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(69 μL, 0.49 mmol) 및 프로피오닐 클로라이드(16 μL, 0.18 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 톨루엔(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-40% 아세톤으로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T53(54 mg, 62% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 533.3(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.54 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 13.8, 7.4 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.8, 5.8 Hz, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.24 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07 (td, J = 13.5, 4.4 Hz, 1H), 1.90-0.94 (m, 14H), 1.59 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).

화합물 138: 아세토니트릴(100mL) 중의 화합물 74(1.1 g, 2.4 mmol), 아이오딘화칼륨(1.00 g, 6.02 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(10.00 mL, 57.41 mmol)의 교반 중인 혼합물에 실온에서 메틸 브로모아세테이트(5.00 mL, 52.8 mmol)를 첨가하였다. 반응을 60℃에서 90분 동안 가열하였다. 화합물 74는 완전히 소모되었다. 혼합물을 실온에서 냉각시키고, EtOAc(40 mL)와 포화 수성 NaHCO₃(40 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 138(984 mg, 77% 수율)을 고체로 얻었다. m/z = 537.3 (M+1).

화합물 139: 화합물 138(430 mg, 0.80 mmol)과 HCl(1,4-디옥산 중의 4M 용액, 10 mL, 40 mmol)의 교반 중인 혼합물에 물(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 5.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[C18, (수 중 0.1% CF₃CO₂H) 중의 0-80% (아세토니트릴 중의 0.07% CF₃CO₂H)로 용리시킴]로 정제하여, 화합물 139(423 mg, 66% 수율)를 유리로 얻었다. m/z = 523.5(유리 아민의 M + 1).

화합물 140: DMF(8.6 mL) 중의 화합물 139(323 mg, 0.507 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(265 μL, 1.52 mmol)의 교반 중인 용액에 0℃에서 HATU(424 mg, 1.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 0℃에서 DMF(4.3 mL, 56 mmol) 중의 t-부틸 N-메틸글리시네이트 하이드로클로라이드(194 mg, 1.06 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(221 μL, 1.27 mmol)의 교반 중인 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 60분 동안 교반한 다음, EtOAc(30 mL)와 포화 수성 NaHCO₃(30 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH₂Cl₂ 중의 0-100% 아세톤으로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 140(265 mg, 80% 수율)을 오일로 얻었다. m/z = 650.6(M+1).

화합물 141: CH₂Cl₂(8.0 mL) 중의 화합물 140(265 mg, 0.081 mmol)의 용액에 N₂ 하에 실온에서 트리플루오로아세트산(2.0 mL, 26 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[Agela Technologies AQ C18 구형 20-35 μm 100Å 실리카 겔 컬럼, (수 중 0.1% CF₃CO₂H) 중의 0-90% (아세토니트릴 중의 0.07% CF₃CO₂H)로 용리시킴]로 정제하여, 화합물 141(198 mg, 69% 수율)을 고체로 얻었다. m/z = 594.5(M+1).

화합물 142: DMF (10 mL) 중의 화합물 141(395 mg, 0.558 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(310 μL, 1.8 mmol)의 교반 중인 혼합물에 N₂ 하에 실온에서 HATU(440 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 컬럼 크로마토그래피[(수 중 0.1% CF₃CO₂H) 중의 0-100%(아세토니트릴 중의 0.07% CF₃CO₂H)로 용리시킴]로 정제하였다. 정제된 분획물을 합하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(100 mL)와 포화 수성 NaHCO₃(50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고, 농축시켜서 화합물 142(288 mg, 90% 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 576.5(M+1).

화합물 143: 메탄올(15 mL) 중의 화합물 142(284 mg, 0.493 mmol)와 탄산칼륨(273 mg, 1.97 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, 2M 수성 HCl(1.924 mL, 3.847 mmol)을 사용하여 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)와 물(50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과시키고, 농축시켜서 화합물 143(272 mg, 96% 수율)을 백색 고체로 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z = 576.5(M+1).

T54: 화합물 143(238 mg, 0.413)을 DMF(5 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(60 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응을 0℃에서 35분 동안 교반한 다음, 피리딘(134 μL, 1.65 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 4시간 동안; 60℃에서 2시간에 이어; 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(40 mL)와 물(40 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH₂Cl₂ 중의 0-100% 아세톤으로 용리시킴)로 정제하였다. 부분적으로 정제된 생성물을 컬럼 크로마토그래피[Agela Technologies AQ C18 구형 20-35 μm 100Å 실리카 겔 컬럼, (수 중 0.1% CF₃CO₂H) 중의 10-100% (아세토니트릴 중의 0.07% CF₃CO₂H)로 용리시킴]로 정제하였다. 정제된 분획물을 합하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(40 mL)와 포화 수성 NaHCO₃(40 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고, 농축시켜서 화합물 T54(140 mg, 59% 수율)를 고체로 얻었다. m/z = 574.3(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.90 (bs, 4H), 2.93 (s, 3H), 1.90-1.00 (m, 17H), 1.62 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).

T55: 화합물 144(0.736 g, 1.50 mmol), 디-tert-부틸 아조디카복실레이트(0.431 g, 1.87 mmol), 9-메시틸-10-메틸아크리디늄 퍼클로레이트(0.0308 g, 0.0748 mmol)를 함유하는 40 mL 바이알에 1,2-디클로로에탄(14.6 mL) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-운데크-7-엔(0.056 mL, 0.37 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물에 10분 동안 N₂를 살포하고; 밀봉시키고; 실온에서 밤새 청색 LED 반응기에 두었다. 혼합물을 포화 수성 인산칼륨(2 mL)으로 켄칭시키고, EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(5 mL)로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-40% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T55(400 mg, 39% 수율)를 고체로 얻었다. m/z = 700.6(M+Na).

T56: 트리플루오로아세트산(0.5 mL, 6 mmol)을 실온에서 CH₂Cl₂(0.5 mL) 중의 화합물 T55(0.042 g, 0.062 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 물(2×10 mL), 포화 수성 NaHCO₃(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-40% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T56(15 mg, 42% 수율)을 고체로 얻었다. m/z = 574.4(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.01 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.51 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.17-1.95 (m, 3H), 1.90-0.90 (m, 12H), 1.47 (s, 6H), 1.25 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).

T57: 트리플루오로아세트산(3 mL, 40 mmol)을 실온에서 CH₂Cl₂(0.5 mL) 중의 화합물 T55(0.500 g, 0.738 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 70분 동안 교반하고; 농축시키고; 고 진공 하에 2시간 동안 건조시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피[C18, (수 중 0.1% CF₃CO₂H) 중의 0-50% MeCN로 용리시킴]로 정제하여, 부분적으로 정제된 화합물 T57(300 mg, 69% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 478.4(유리 염기의 M + 1).

T58: 아세토니트릴(0.25 mL) 중의 3-클로로프로피오닐 클로라이드(9.1 μL, 0.095 mmol)를 실온에서 화합물 T57(51 mg, 0.086 mmol)과 MeCN(0.38 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 트리에틸아민(0.026 mL, 0.19 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반한 다음, 50℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T58(26 mg, 57% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 532.5(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (s, 1H), 7.51 (bs, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.48-3.27 (m, 3H), 2.65-2.32 (m, 3H), 2.10-0.90 (m, 15H), 1.49 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).

T59 및 T60: 에탄올(0.34 mL) 중의 화합물 T57(67 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 화합물 145(18 μL, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3.5시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-30% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T59(49 mg, 74% 수율)를 고체로 얻었다. 컬럼으로부터 부분적으로 정제된 화합물 T60(6 mg)을 얻었고, 이것을 분취 TLC(실리카 겔, 헥산 중의 20% EtOAc로 용리시킴)로 추가로 정제하여, 화합물 T60(4.4 mg, 7% 수율)을 얻었다. T59: m/z = 604.4 (M+Na); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.01 (s, 1H), 7.51 (bs, 1H), 6.75 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.27 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.32 (td, J = 14.5, 13.2, 3.7 Hz, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.95-1.00 (m, 13H), 1.56 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.07 (s, 6H), 0.94 (s, 3H). T60: m/z = 582.5 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.01 (s, 1H), 7.63 (bs, 1H), 6.57 (bs, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.38-2.14 (m, 2H), 1.95-1.00 (m, 13H), 1.42 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).

화합물 146: DMF(6.0 mL) 중의 화합물 139(186 mg, 0.292 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(204 μL, 1.17 mmol)의 용액에 0℃에서 HATU(244 mg, 0.643 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 0℃에서 DMF(3 mL) 중의 2,2-디메톡시-N-메틸-에탄아민(78.8 μL, 0.613 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안에 이어, 실온에서 60분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(30 mL)와 수성 NaHCO₃(30 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(3× 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH₂Cl₂ 중 0-16% EtOH로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 146(122 mg, 67% 수율)을 황색 고체로 얻었다. m/z = 624.5(M+1).

화합물 147: 화합물 146(12.4 mg, 0.0199 mmol), THF(1.0 mL) 및 HCl(2.0M 수용액, 1.0 mL, 2.0 mmol)의 교반 중인 혼합물에 실온에서 시아노수소화붕소나트륨(2.50 mg, 0.0398 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반한 다음, 추가량의 시아노수소화붕소나트륨(3.75 mg, 0.0596 mmol)으로 처리하였다. 반응을 실온에서 추가 5시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO₃(5 mL)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(40 mL)와 염수(40 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(3× 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피[C18, (0.1% 수성 CF₃CO₂H) 중의 10-90%(MeCN 중의 0.07% CF₃CO₂H)]로 정제하여, 화합물 147(7.5 mg, 56% 수율)을 고체로 얻었다. m/z = 562.4(유리 아민의 M + 1).

화합물 148: 메탄올(3.0 mL) 중의 화합물 147(78.0 mg, 0.115 mmol)과 탄산칼륨(63.8 mg, 0.462 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(2.0M 수성, 0.45 mL, 0.90 mmol)을 사용하여 중화시킨 다음; EtOAc(30 mL)와 물(30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc(2 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 화합물 148(53 mg, 82% 수율)을 백색 고체로 얻었다; m/z = 562.5 (M+1).

T61: 톨루엔(10 mL) 중의 화합물 148(170 mg, 0.303 mmol)의 혼합물에 5분 동안 아르곤을 살포하였다. DDQ(75.6 mg, 0.333 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 다음, 50℃에서 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc(30 mL)와 포화 수성 NaHCO₃(30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피[C18, (0.1% 수성 CF₃CO₂H) 중의 20-100% (MeCN 중의 0.07% CF₃CO₂H)로 용리시킴]로 정제하여, 화합물 T61(18 mg, 9% 수율)을 고체로 얻었다. m/z = 560.5 (유리 아민의 M + 1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.40-0.90 (m, 23H), 2.97 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).

T62: CH₂Cl₂ (1 mL) 중의 화합물 CC2(50.0 mg, 0.105 mmol)와 2,2-디플루오로프로판산(17 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 실온에서 트리에틸아민(37 μL, 0.27 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(EtOAc 중의 50중량% 용액, 78 μL, 0.13 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)으로 처리하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후에, 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 포화 NaHCO₃(2 ×10 mL), 1N 수성 HCl(10 ml) 및 물(10 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-55% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 부분적으로 정제된 생성물을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-30% 아세톤으로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T62(27 mg, 45% 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 569.3 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (s, 1H), 6.43 (bs, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.56 (dd, J = 13.7, 7.4 Hz, 1H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.10-0.90 (m, 14H), 2.00 (m, 1H), 1.80 (t, J = 19.3 Hz, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).

T63: CH₂Cl₂ (2 mL) 중의 화합물 CC2(100 mg, 0.210 mmol)와 2,2-디플루오로아세트산(20 μg, 0.32 mmol)의 혼합물에 실온에서 트리에틸아민(73 μL, 0.52 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(EtOAc 중의 50 중량% 용액, 150 μL, 0.252 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO₃(1 mL)로 처리하였다. 주위 온도에서 5분 동안 교반한 후에, 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO₃(2×10 mL), 1N 수성 HCl(10 ml) 및 물(10 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-30% 아세톤으로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T63(71 mg, 61% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 555.2 (M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (s, 1H), 6.37 (bs, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.91 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.11-3.20 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.88 (td, J = 13.8, 3.9 Hz, 1H), 1.82-0.95 (m, 13H), 1.55 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).

T64: 데스 마틴 페리오디난(44.6 mg, 0.105 mmol)을 N₂ 하에 0℃에서 CH₂Cl₂(2 mL) 중의 화합물 T28(56.0 mg, 0.105 mmol)의 용액에 한 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 다음, CH₂Cl₂(30 mL)와 염수(30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 분리하고, CH₂Cl₂(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 먼저 EtOAc로 분쇄시켰다. 침전된 고체를 수집하여 부분적으로 정제된 화합물 T64를 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(Agela Technologies AQ C18 구형 20-35μm 100Å 실리카 겔 컬럼, 수 중 0-80% 아세토니트릴로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T64(8 mg, 14% 수율)를 얻었다. 모액을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(Agela Technologies AQ C18 구형 20-35μm 100Å 실리카 겔 컬럼, 수 중 0-80% 아세토니트릴로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T64의 제2 수확물(12 mg, 21% 수율)을 얻었다. m/z = 549.3(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.43 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.70-3.648 (m, 1H), 3.30-3.00 (m, 3H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 2H), 2.00-1.00 (m, 14H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.85 (s, 3H).

T68: 화합물 CC4(100 mg, 0.216 mmol)를 CH₂Cl₂(1.1 mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(60 μL, 0.43 mmol) 및 사이클로프로판카보닐 클로라이드(22 μL, 0.24 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고; EtOAc(30 mL)로 희석시키고; 1N 수성 HCl(10 mL), 포화 수성 NaHCO₃(10 mL), 및 물(10 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-60% 아세톤으로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T68(86 mg, 75% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 531.3(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.24 (bs, 1H), 3.13 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.63 (dt, J = 13.1, 4.9 Hz, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.94-1.68 (m, 7H), 1.60-1.05 (m, 7H), 1.48 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0.88 (s, 3H), 0.67 (m, 2H).

화합물 150: 화합물 149(200 mg, 0.43 mmol) 및 tert-부틸 3-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드(157 mg, 0.86 mmol)를 합하고, THF(4 mL)에 용해시켰다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. Et₃N(0.12 mL, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaBH(OAc)₃(27 mg, 0.13 mmol)을 첨가하고, 반응을 추가 1시간 동안 교반하였다. NaBH₄(33 mg, 0.86 mmol) 및 EtOH(4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 빙욕에서 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO₃(20 mL)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(25 mL)로 세척하고, Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH₂Cl₂ 중의 0-10% MeOH로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 150(211 mg, 82% 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 593(M+1).

화합물 151: 1,4-디옥산(5 mL) 중의 화합물 150(211 mg, 0.36 mmol)을 N₂ 하에 실온에서 HCl(1,4-디옥산 중의 4.0M, 2 mL, 8 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 추가량의 HCl(1,4-디옥산 중의 4.0M, 5 mL, 20 mmol)을 첨가하였다. 반응을 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂(5 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(2.5 mL)으로 처리하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(3 × 20 mL)과 공비시키고, 진공 하에 건조시켜서 화합물 151(191 mg, 정량적 수율)을 백색 고체로 얻었다. m/z = 537(유리 아민의 M+1).

화합물 152: 화합물 151(191 mg, 0.36 mmol)을 CH₂Cl₂(8 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. Et₃N(149 μL, 1.07 mmol) 및 POCl₃(50 μL, 0.53 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO₃(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반한 다음, CH₂Cl₂(2× 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 152(81 mg, 44% 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 519(M+1).

화합물 153: 화합물 152(80 mg, 0.15 mmol)를 실온에서 MeOH(2 mL)와 혼합하였다. 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 25중량% 용액, 71 μL, 0.31 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 10% 수성 NaH₂PO₄(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 미정제 생성물 153(78 mg, 98% 수율)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z = 519(M+1).

T65: 화합물 153(78 mg, 0.15 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해시키고, N₂ 하에 0℃로 냉각시켰다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(21 mg, 0.075 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘(49 μL, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 1N 수성 HCl(10 mL), 물(2 × 10 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-50% 아세톤으로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T65(48 mg, 62% 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 517(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.01 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.43 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.37 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.46 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.03 (td, J = 13.9, 4.7 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.00 (s, 3H), 1.91-1.00 (m, 14H), 0.91 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).

화합물 154: THF(2 mL) 중의 메틸 4-아미노부타노에이트 하이드로클로라이드(133 mg, 0.86 mmol)의 현탁액에 Et₃N(0.12 mL, 0.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후에, THF(2 mL) 중의 화합물 149(200 mg, 0.43 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고; 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(366 mg, 1.73 mmol)로 처리하고; 실온에서 추가 4.5시간 동안 교반하였다. MeOH(4 mL) 및 나트륨 보로하이드라이드(38 mg, 0.99 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO₃(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고, 농축시켜서 화합물 154(227 mg, 93% 수율)를 백색 고체로 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z = 565(M+1).

화합물 155: 톨루엔(6 mL) 중의 화합물 154(227 mg, 0.4 mmol)를 Dean-stark 장치를 사용하여 환류시켜서 6.5시간 동안 물을 제거하였다. 완료되자 마자, 톨루엔을 회전증발기 하에 제거하고, 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 155(189 mg, 88% 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 533(M+1).

화합물 156: MeOH(3 mL) 및 THF(1 mL) 중의 화합물 155(189 mg, 0.35 mmol)의 용액을 실온에서 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 25중량% 용액, 162 μL, 0.71 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 10% 수성 NaH₂PO₄(20 mL)로 처리하고, EtOAc(2 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고; Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고, 농축시켜서 화합물 156(181 mg, 96% 수율)을 백색 고체로 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. m/z = 533(M+1).

T66: DMF(2 mL) 중의 화합물 156(181 mg, 0.33 mmol)을 0℃로 냉각시켰다. DMF(0.4 mL) 중의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(47 mg, 0.165 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘(0.1 mL, 1.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고; EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 1N 수성 HCl(10 mL), 물(2 × 10 mL) 및 염수(20 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0-50% 아세톤으로 용리시킴)로 정제하여, 화합물 T66(125 mg, 71% 수율)을 백색 포말로 얻었다. m/z = 531(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.01 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.61 - 3.39 (m, 3H), 3.35 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.45 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 2.35 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.29-2.15 (m, 2H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.91-0.97 (m, 14H), 0.99 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.85 (s, 3H).

T67: CH₂Cl₂(2 mL) 중의 화합물 137(77 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 실온에서 2-플루오로아세트산(15 mg, 0.19 mmol), Et₃N(56 μL, 0.40 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(EtOAc 중 ≥ 50중량%, 0.12 mL, ≥ 0.20 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO₃(3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고; EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 포화 NaHCO₃(2×10 mL), 1N 수성 HCl(10 ml), 물(10 mL) 및 염수(5 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO₄를 사용하여 건조시키고; 여과하고; 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-50% 아세톤으로 용리시킴)로 정제하여 부분적으로 정제된 생성물을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-100% EtOAc으로 용리시킴)로 정제하여 화합물 T67(32 mg, 45% 수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z = 537(M+1); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (s, 1H), 6.42 (bs, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.83 (dd, J = 47.4, 2.6 Hz, 2H), 3.56 (dd, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.03 (td, J = 13.4, 4.2 Hz, 1H), 1.89 (td, J = 13.7, 4.1 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.97-1.83 (m, 13 H), 0.93 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).

실시예 2: 예언적 실시예

향후 작업은 C4 및 C17 위치에서 또 다른 변형을 지닌 화합물의 합성을 포함할 것이다. 합성될 이러한 화합물의 비제한적인 예는 P3:

을 포함한다.

예언적 실시예의 제안된 합성:

도식 55.

실시예 3: 산화질소 억제 데이터

조직 배양: 마우스 대식세포주인 RAW 264.7은 American Type Culture Collection(Manassas VA)으로부터 입수했고, 10% 열 불활성화 소 태아 혈청 및 1% 페니실린-스트렙토마이신이 보충된 Roswell Park Memorial Institute Medium 1640(RPMI 1640)에서 성장의 로그 단계에서 유지하였다. 세포를 배양하고, 5% CO₂ 하에 37℃에서 가습 인큐베이터에서 유지하였다. 세포를 2-4일마다 계대배양하였다. 모든 세포 배양 공급물은 Life Technologies(Grand Island, NY) 및 VWR(Radnor, PA)로부터 구입하였다.

산화질소 억제 검정 . RAW 264.7 세포를 0.5% 소 태아 혈청 및 1% 페니실린-스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640을 사용하여 웰 당 200 μL의 총 부피로 Falcon-96 웰 투명 바닥 플레이트(Corning, NY)에 웰 당 30,000개 세포의 농도로 실험 처리 1일 전에 플레이팅하였다. 다음 날, 세포를 1000x 원액(stock)으로부터 연속적으로 희석시킨 화합물로 전처리하였다. 모든 화합물을 일반적으로 10 mM 원액 용액에서 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시켰다. 화합물을 후속적으로 DMSO 및 RPMI 1640에서 희석시켰다. 각 웰은 0.1% DMSO의 최종 농도가 되었다. 세포를 2시간 동안 전처리하고 37℃에서 인큐베이션한 후, 웰 당 20 ng/mL의 인터페론 감마(R&D Systems, Minneapolis, MN)로 24시간 동안 처리하였다. 다음 날, 아질산염 표준물질을 RPMI 1640으로 100 μM에서 1.6 μM으로 연속적으로 희석시켰다. 그 후, 50 μL의 세포 배양 상청액을 각 웰로부터 새로운 Falcon-96 웰 투명 바닥 플레이트로 옮겼다. 아질산염은 Promega의 Griess Detection Kit #G2930(Madison, WI)을 사용하여 산화질소의 대용물로 측정되었고, 이것은 50 μL의 제공된 설파닐아미드 용액을, 옮겨진 세포 배양 상청액 및 표준물질의 각 웰에 첨가한 후, 실온의 어두운 곳에서 10분 동안 인큐베이션하는 것을 포함한다. 다음으로, 50 μL의 제공된 N-1-나프틸에틸렌디아민 디하이드로클로라이드(NED) 용액을 설파닐아미드 반응에 첨가하고, 실온의 어두운 곳에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 에탄올 증기를 사용하여 기포를 제거하고, 파장이 525 nm로 설정된 Spectramax M2e 플레이트 리더를 사용하여 흡광도를 측정하였다. Roche(Basel, Switzerland)로부터의 WST-1 세포 증식 시약을 사용하여 생존력을 평가하였다. 산화질소 억제 검정을 위해 배지를 제거한 후에, 15 μL의 WST-1 시약을 세포의 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 오비탈 쉐이커에서 간단히 혼합하고, 세포를 37℃에서 30 내지 60분 동안 인큐베이션하였다. 파장이 440 nm 및 700 nm로 설정된 Spectramax M2e 플레이트 판독기를 사용하여 흡광도를 측정하였다.

인터페론 감마로 인한 산화질소 방출에서의 증가를 억제하는 화합물의 능력에 대해서는, 각 웰에서 생성된 아질산염의 절대량을 선형 회귀 적합도(linear regression fit)를 사용하여 아질산염 표준물질로부터 외삽하였다. 그 후, 모든 값을 배경 보정하고, DMSO-인터페론 감마 처리된 웰에 대하여 정규화하고, 산화질소 백분율로 표시하였다. IC₅₀ 값은 Excel and GraphPad Prism(San Diego, CA)을 사용하여 계산하였다. 데이터가 표 10에 나타나 있다.

[표 10] 산화질소 억제

^a평균 52회 시험; ^b평균 6회 시험; ^c평균 13회 시험; ^d평균 4회 시험; ^e평균 3회 시험; ^f평균 5회 시험; ^g평균 7회 시험; ^h평균 8회 시험; ⁱ평균 2회 시험.

실시예 4: CYP3A4 억제 데이터

방법 . 여러 화합물을 1 μM에서의 인간 간 마이크로솜에서 CYP3A4(미다졸람) 억제에 대하여 평가하였다. Dierks 등(본원에 참고로 편입되는 Drug Metabolism Deposition, 29:23-29, 2001)에 일반적으로 설명된 바와 같은 시험관 내 검정을 사용하여 CYP3A4 억제를 시험하였다. 0.1 mg/mL 인간 간 마이크로솜, 기질로 5 μM 미다졸람, 및 1 μM 시험 화합물을 함유하는 각 샘플을 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, 대사산물 1-하이드록시미다졸람을 HPLC-MS/MS를 사용하여 측정하였다. 기질의 대사산물에 해당하는 피크 면적을 기록하였다. 그 후, 시험 화합물의 존재 하에 얻은 피크 면적을 시험 화합물의 부재 하에 얻은 피크 면적과 비교하여 대조군 활성 백분율을 계산하였다. 후속적으로, 억제 백분율은 100에서 각 화합물에 대한 대조 활성 백분율을 빼서 계산하였다. CYP3A4 검정 결과는 아래 표 11에 나타나 있다.

[표 11] CYP3A4(미다졸람) 억제.

실시예 5: 루시퍼라제 리포터 활성화에 대한 효과

(인간 유방암 MCF7 세포에서 유래한) AREc32 리포터 세포주는 CXR Bioscience Limited(Dundee, UK)에서 입수했고, 10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 0.8 mg/ml 제네티신(G418)이 보충된 DMEM(저 포도당)에서 배양하였다. 이 세포주를 랫트 GSTA2 ARE 서열의 8개 사본의 전사 제어 하에 루시퍼라제 리포터 유전자로 안정적으로 형질감염시킨다.

루시퍼라제 리포터 활성화에 대한 본원에 개시된 여러 화합물의 효과를 AREc32 리포터 세포주에서 평가하였다(표 9 및 표 10 참고). 이 세포주는 인간 유방암 MCF-7 세포에서 유래하며, 랫트 Gsta2 유전자, Nrf2 표적 유전자(Frilling et al., 1990)로부터 항산화 반응 요소의 8개 사본의 전사 제어 하에 루시퍼라제 리포터 유전자로 안정적으로 형질감염시킨다. AREc32 세포를 웰 당 20,000개 세포로 200 μL 배지의 검은색 96웰 플레이트에 플레이팅하였다. 플레이팅하고 24시간 후에, 세포를 19시간 동안 0.03 내지 1000nM 범위의 농도에서 비히클(DMSO) 또는 시험 화합물로 처리하였다. 배지를 제거하고, One-Glo Luciferase 검정 시약과 배양 배지의 1:1 혼합물 100 μL를 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 인큐베이션한 후에, 발광 신호를 PHERAstar 플레이트 판독기에서 측정하였다. Excel and GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 EC_2X 값을 결정하였다. 비히클로 처리된 세포에 비해 각 농도의 화합물로 처리된 세포에 대한 발광 신호에서의 배수 증가를 측정하고, 용량-반응 곡선을 생성시켰다. 용량-반응 곡선은 비선형 회귀 분석을 사용였을 때 적합하였고, EC_2X 값을 외삽하는데 사용되었다. EC_2X 값은, 비히클 처리된 샘플에서의 수준보다 2배 이상 발광 신호를 증가시키는데 필요한 시험 화합물의 농도로 정의된다.

[표 12] AREc32 EC _2X 데이터.

^a평균 2회 시험; ^b평균 7회 시험; ^c평균 6회 시험; ^d평균 5회 시험; ^e1회 시험의 결과; ^f평균 4회 시험; ^g평균 3회 시험; ^h평균 22회 시험

[표 13] 비교 화합물에 대한 AREc32 EC _2X .

^a 직접 비교를 사용한 3회의 반복 실험에서 얻은 비율의 평균.

* * * * * * * * * * * * * * * *

본원에 개시되고 청구된 모든 화합물, 제형 및 방법은 본 개시내용에 비추어 과도한 실험 없이 제조되고 실행될 수 있다. 본 발명의 화합물, 제형, 및 방법이 바람직한 실시양태의 관점에서 설명되었지만, 본 발명의 개념, 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 상기 화합물, 제형, 및 방법은 물론 본원에 설명된 방법의 단계 또는 단계의 순서에 변형이 적용될 수 있음이 당업자에게는 명백할 것이다. 보다 구체적으로, 동일하거나 유사한 결과가 성취될 동안 화학적으로 그리고 생리학적으로 모두 관련되는 어떤 약제가 본원에 설명된 약제를 대체할 수 있음이 명백할 것이다. 당업자에게 명백한 이러한 모든 유사한 대체물 및 변형은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 대로 본 발명의 사상, 범위 및 개념 내에 있는 것으로 간주된다.

참고문헌

본원에 설명된 것들을 보충하는 예시적인 절차적 또는 기타 세부사항을 제공하는 범위 내에서 다음의 참고문헌들은 본원에 참고로 구체적으로 편입된다.

US 7,915,402

US 7,943,778

US 8,071,632

US 8,124,799

US 8,129,429

US 8,338,618

US 8,993,640

US 9,512,094

US 9,701,709

US 9,889,143

WO 2012/125488

WO 2014/040056

Abraham and Kappas, Free Radical Biol. Med., 39:1-25, 2005.

Ahmad et al., Cancer Res., 68:2920-2926, 2008.

Ahmad et al., J. Biol. Chem., 281:35764-9, 2006.

Anderson, Practical Process Research & Development - A Guide for Organic Chemists, 2^nd ed., Academic Press, New York, 2012.

Araujo et al., J. Immunol., 171(3):1572-1580, 2003.

Bach, Hum. Immunol., 67(6):430-432, 2006.

Chauhan and Chauhan, Pathophysiology, 13(3):171-181 2006.

Dickerson et al., Prog Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry, March 6, 2007.

Dinkova-Kostova et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102(12):4584-4589, 2005.

Dudhgaonkar et al., Eur. J. Pain, 10(7):573-9, 2006.

Favaloro, et al., J. Med. Chem., 45:4801-4805, 2002.

Forstermann, Biol. Chem., 387:1521, 2006.

Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use, Stahl and Wermuth Eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002.

Hanson et al., BMC Medical Genetics, 6(7), 2005.

Honda et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 12:1027-1030, 2002.

Honda et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 16(24):6306-6309, 2006.

Honda et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7:1623-1628, 1997.

Honda et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8(19):2711-2714, 1998.

Honda et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 9(24):3429-3434, 1999.

Honda et al., J. Med. Chem., 43:4233-4246, 2000a.

Honda et al., Org. Biomol. Chem., 1:4384-4391, 2003.

Honda, et al., J. Med. Chem., 43:1866-1877, 2000b.

Honda, et al., J. Med. Chem., 54(6):1762-1778, 2011.

Hong, et al., 2012.

Ishikawa et al., Circulation, 104(15):1831-1836, 2001.

Kawakami et al., Brain Dev., 28(4):243-246, 2006.

Kendall-Tackett, Trauma Violence Abuse, 8(2):117-126, 2007.

Kruger et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 319(3):1144-1152, 2006.

Lee et al., Glia., 55(7):712-22, 2007.

Lencz et al., Mol. Psychiatry, 12(6):572-80, 2007.

Liby et al., Cancer Res., 65(11):4789-4798, 2005.

Liby et al., Mol. Cancer Ther., 6(7):2113-9, 2007b.

Liby et al., Nat. Rev. Cancer, 7(5):357-356, 2007a.

Liu et al., FASEB J., 20(2):207-216, 2006.

Lu et al., J. Clin. Invest., 121(10):4015-29, 2011.

McIver et al., Pain, 120(1-2):161-9, 2005.

Morris et al., J. Mol. Med., 80(2):96-104, 2002.

Morse and Choi, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 172(6):660-670, 2005.

Morse and Choi, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 27(1):8-16, 2002.

Pall, Med. Hypoth., 69:821-825, 2007.

Pergola et al., 2011.

Place et al., Clin. Cancer Res., 9(7):2798-806, 2003.

Rajakariar et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104(52):20979-84, 2007.

Reagan-Shaw et al., FASEB J., 22(3):659-661, 2008

Reisman et al., Arch. Dermatol. Res., 306(5):447-454, 2014.

Ross et al., Am. J. Clin. Pathol., 120(Suppl):S53-71, 2003.

Ross et al., Expert Rev. Mol. Diagn., 3(5):573-585, 2003.

Ruster et al., Scand. J. Rheumatol., 34(6):460-3, 2005.

Sacerdoti et al., Curr Neurovasc Res. 2(2):103-111, 2005.

Salvemini et al., J. Clin. Invest., 93(5):1940-1947, 1994.

Sarchielli et al., Cephalalgia, 26(9):1071-1079, 2006.

Satoh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103(3):768-773, 2006.

Schulz et al., Antioxid. Redox. Sig., 10:115, 2008.

Sharma et al., Synth. Comm., 34(10):1855-1862, 2004.

Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7^th Ed., Wiley, 2013.

Suh et al., Cancer Res., 58:717-723, 1998.

Suh et al., Cancer Res., 59(2):336-341, 1999.

Szabo et al., Nature Rev. Drug Disc., 6:662-680, 2007.

Takahashi et al., Cancer Res., 57:1233-1237, 1997.

Tamir and Tannebaum, Biochim. Biophys. Acta, 1288:F31-F36, 1996.

van Berkel et al., Angew. Chem. Int. Ed., 51(22):5343-5346, 2012.

Xie T et al., J Biol Chem. 270(12):6894-6900, 1995.

Zhou et al., Am. J. Pathol., 166(1):27-37, 2005.

Claims (149)

1. 하기 화학식의 화합물:
   

   

   ,
   상기에서,
   R₁은 수소이거나;
   알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 1가 아미노 보호 기, 또는 -C(O)R₄이고, 여기서:
   R₄는 수소이거나;
   알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이거나;
   R₁ 및 R₂는 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;
   R₂는 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이거나;
   -NR_cR_d이며, 여기서:
   R_c 및 R_d는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 아실_(C≤8), 치환된 아실_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이거나;
   -C(O)R₅이며, 여기서:
   R₅는 수소이거나;
   알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이거나;
   R₂ 및 R₁은 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;
   R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해질 때 N-헤테로아릴_(C≤8), 치환된 N-헤테로아릴_(C≤8), N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 3-옥소-1-(t-부톡시카보닐)피라졸리딘-2-일이고;
   R₃ 및 R₃'는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)이고;
   R₆은 수소, 하이드록시 또는 아미노이거나;
   아실옥시_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 아미도_(C≤8), 또는 이들 기 중 임의 것의 치환된 버전임; 또는
   하기 화학식의 화합물:
   

   

   ,
   상기에서,
   R₁은 수소이거나;
   알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이거나;
   R₁ 및 R₂는 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;
   R₂는 -NR_cR_d이며, 여기서:
   R_c 및 R_d는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 아실_(C≤8), 치환된 아실_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이거나;
   R₁ 및 R₂는 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;
   R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해질 때 N-헤테로아릴_(C≤8), 치환된 N-헤테로아릴_(C≤8), N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 3-옥소-1-(t-부톡시카보닐)피라졸리딘-2-일이고;
   R₃ 및 R₃'는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)이고;
   R₆은 수소, 하이드록시 또는 아미노이거나;
   아실옥시_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 아미도_(C≤8), 또는 이들 기 중 임의 것의 치환된 버전임; 또는
   이들 화학식 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염.
2. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 추가로 정의되는 화합물:
   

   

   ,
   상기에서,
   R₁은 수소이거나;
   알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 1가 아미노 보호 기, 또는 -C(O)R₄이고, 여기서:
   R₄는 수소이거나;
   알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이거나;
   R₁ 및 R₂는 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;
   R₂는 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이거나;
   -NR_cR_d이고, 여기서:
   R_c 및 R_d는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 아실_(C≤8), 치환된 아실_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이거나;
   -C(O)R₅이며, 여기서:
   R₅는 수소이거나;
   알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이거나;
   R₂ 및 R₁은 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;
   R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해질 때 N-헤테로아릴_(C≤8), 치환된 N-헤테로아릴_(C≤8), N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 3-옥소-1-(t-부톡시카보닐)피라졸리딘-2-일이고;
   R₃ 및 R₃'는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)이고;
   R₆은 수소, 하이드록시 또는 아미노이거나;
   아실옥시_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 아미도_(C≤8), 또는 이들 기 중 임의 것의 치환된 버전임.
3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 하기 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 추가로 정의되는 화합물:
   

   

   ,
   상기에서,
   R₁은 수소이거나;
   알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 1가 아미노 보호 기, 또는 -C(O)R₄이고, 여기서:
   R₄는 수소이거나;
   알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이거나;
   R₁ 및 R₂는 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;
   R₂는 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이거나;
   -NR_cR_d이고, 여기서:
   R_c 및 R_d는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 아실_(C≤8), 치환된 아실_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이거나;
   -C(O)R₅이고, 여기서:
   R₅는 수소이거나;
   알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이거나;
   R₂ 및 R₁은 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;
   R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해질 때 N-헤테로아릴_(C≤8), 치환된 N-헤테로아릴_(C≤8), N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 3-옥소-1-(t-부톡시카보닐)피라졸리딘-2-일이고;
   R₆은 수소, 하이드록시 또는 아미노이거나;
   아실옥시_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 아미도_(C≤8), 또는 이들 기 중 임의 것의 치환된 버전임.
4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 추가로 정의되는 화합물:
   

   

   
   상기에서,
   R₁은 수소이거나;
   알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 1가 아미노 보호 기, 또는 -C(O)R₄이고, 여기서:
   R₄는 수소이거나;
   알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이거나;
   R₁ 및 R₂는 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;
   R₂는 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이거나;
   -NR_cR_d이고, 여기서:
   R_c 및 R_d는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 아실_(C≤8), 치환된 아실_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이거나;
   -C(O)R₅이며, 여기서:
   R₅는 수소이거나;
   알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전이거나;
   R₂ 및 R₁은 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;
   R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해질 때 N-헤테로아릴_(C≤8), 치환된 N-헤테로아릴_(C≤8), N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 3-옥소-1-(t-부톡시카보닐)피라졸리딘-2-일임.
5. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 또는 이들 화학식 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염으로 추가로 정의되는 화합물:
   

   

   
   상기에서,
   R₁은 수소이거나;
   알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이거나;
   R₁ 및 R₂는 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;
   R₂는 -NR_cR_d이고, 여기서:
   R_c 및 R_d는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 아실_(C≤8), 치환된 아실_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이거나;
   R₁ 및 R₂는 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;
   R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해질 때 N-헤테로아릴_(C≤8), 치환된 N-헤테로아릴_(C≤8), N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 3-옥소-1-(t-부톡시카보닐)피라졸리딘-2-일이고;
   R₃ 및 R₃'는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)이고;
   R₆은 수소, 하이드록시 또는 아미노이거나;
   아실옥시_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 아미도_(C≤8), 또는 이들 기 중 임의 것의 치환된 버전임.
6. 청구항 1 또는 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 또는 이들 화학식 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염으로 추가로 정의되는 화합물:
   

   

   
   상기에서,
   R₁은 수소이거나;
   알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이거나;
   R₁ 및 R₂는 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;
   R₂는 -NR_cR_d이고, 여기서:
   R_c 및 R_d는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 아실_(C≤8), 치환된 아실_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이거나;
   R₁ 및 R₂는 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;
   R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해질 때 N-헤테로아릴_(C≤8), 치환된 N-헤테로아릴_(C≤8), N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 3-옥소-1-(t-부톡시카보닐)피라졸리딘-2-일; 또는
   치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)이고, 추가로 여기서 -NR₁R₂ 기는 화학식:
   

   

   이고,
   상기 화학식에서,
   n은 0, 1, 2 또는 3이고;
   R_a는 수소, 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이거나;
   치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)이고, 추가로 여기서 -NR₁R₂ 기는 화학식:
   

   

   이고,
   상기 화학식에서,
   원자 a와 b 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
   m은 0, 1, 2 또는 3이고;
   X₁은 -CH₂-, -O- 또는 -N(R_b)-이며, 여기서:
   R_b는 수소, 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이거나;
   치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)이고, 추가로 여기서 -NR₁R₂ 기는 화학식:
   

   

   이고,
   상기 화학식에서,
   p는 0 또는 1이고;
   q는 0 또는 1이고;
   X₂은 -CH₂-, -O- 또는 -N(R_e)-이며, 여기서:
   R_e는 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이고;
   R₃ 및 R₃'는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8)이고;
   R₆은 수소, 하이드록시 또는 아미노이거나;
   아실옥시_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 아미도_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 것의 치환된 버전임.
7. 청구항 1, 5 및 6 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 또는 이들 화학식 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염으로 추가로 정의되는 화합물:
   

   

   
   상기에서,
   R₁은 수소이거나;
   알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이거나;
   R₁ 및 R₂는 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;
   R₂는 -NR_cR_d이고, 여기서:
   R_c 및 R_d는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 아실_(C≤8), 치환된 아실_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이거나;
   R₁ 및 R₂는 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;
   R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해질 때 N-헤테로아릴_(C≤8), 치환된 N-헤테로아릴_(C≤8), N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 3-옥소-1-(t-부톡시카보닐)피라졸리딘-2-일; 또는
   치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)이며, 추가로 여기서 -NR₁R₂ 기는 화학식:
   

   

   이고,
   상기 화학식에서,
   n은 0, 1, 2 또는 3이고;
   R_a는 수소, 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이거나;
   치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)이고, 추가로 여기서 -NR₁R₂ 기는 화학식:
   

   

   이고,
   상기 화학식에서,
   원자 a와 b 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
   m은 0, 1, 2 또는 3이고;
   X₁은 -CH₂-, -O- 또는 -N(R_b)-이고, 여기서:
   R_b는 수소, 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이거나;
   치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)이며, 추가로 여기서 -NR₁R₂ 기는 화학식:
   

   

   이고,
   상기 화학식에서,
   p는 0 또는 1이고;
   q는 0 또는 1이고;
   X₂은 -CH₂-, -O- 또는 -N(R_e)-이며, 여기서:
   R_e는 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이고;
   R₆은 수소, 하이드록시 또는 아미노이거나;
   아실옥시_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 아미도_(C≤8), 또는 이들 기 중 임의 것의 치환된 버전임.
8. 청구항 1 및 5 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 또는 이들 화학식 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염으로 추가로 정의되는 화합물:
   

   

   
   상기에서,
   R₁은 수소이거나;
   알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이거나;
   R₁ 및 R₂는 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지며;
   R₂는 -NR_cR_d이며, 여기서:
   R_c 및 R_d는 각각 독립적으로 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 아실_(C≤8), 치환된 아실_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기이거나;
   R₁ 및 R₂는 아래에 정의된 바와 같이 함께 취해지거나;
   R₁ 및 R₂는 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해질 때 N-헤테로아릴_(C≤8), 치환된 N-헤테로아릴_(C≤8), N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 3-옥소-1-(t-부톡시카보닐)피라졸리딘-2-일; 또는
   치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)이며, 추가로 여기서 -NR₁R₂ 기는 화학식:
   

   

   이고,
   상기 화학식에서,
   n은 0, 1, 2 또는 3이고;
   R_a는 수소, 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이거나;
   치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)이며, 추가로 여기서 -NR₁R₂ 기는 화학식
   

   

   이고,
   상기 화학식에서,
   원자 a와 b 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
   m은 0, 1, 2 또는 3이고;
   X₁은 -CH₂-, -O- 또는 -N(R_b)-이며, 여기서:
   R_b는 수소, 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)이거나;
   치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)이고, 추가로 여기서 -NR₁R₂ 기는 화학식:
   

   

   이고,
   상기 화학식에서,
   p는 0 또는 1이고;
   q는 0 또는 1이고;
   X₂은 -CH₂-, -O- 또는 -N(R_e)-이며, 여기서:
   R_e는 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 또는 1가 아미노 보호 기임.
9. 청구항 1, 2, 5 및 6 중 어느 한 항에 있어서, R₃이 수소인 화합물.
10. 청구항 1, 2, 5 및 6 중 어느 한 항에 있어서, R₃이 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)인 화합물.
11. 청구항 1, 2, 5, 6 및 10 중 어느 한 항에 있어서, R₃이 알킬_(C≤8)인 화합물.
12. 청구항 1, 2, 5, 6, 10 및 11 중 어느 한 항에 있어서, R₃이 메틸인 화합물.
13. 청구항 1, 2, 5, 6 및 9 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, R₃'가 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)인 화합물.
14. 청구항 1, 2, 5, 6 및 9 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, R₃'가 알킬_(C≤8)인 화합물.
15. 청구항 1, 2, 5, 6 및 9 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, R₃'가 메틸인 화합물.
16. 청구항 1 내지 3, 5 내지 7, 및 9 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, R₆이 하이드록시인 화합물.
17. 청구항 1 내지 3, 5 내지 7, 및 9 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, R₆이 수소인 화합물.
18. 청구항 1 내지 4 및 9 내지 17 중 어느 한 항에 있어서,
    R₁은 수소이거나;
    알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 1가 아미노 보호 기, 또는 -C(O)R₄이고, 여기서:
    R₄는 수소이거나;
    알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전인 화합물.
19. 청구항 1 내지 4 및 9 내지 17 중 어느 한 항에 있어서,
    R₁이 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 1가 아미노 보호 기, 또는 -C(O)R₄이고, 여기서:
    R₄가 수소이거나;
    알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전인 화합물.
20. 청구항 1 내지 4 및 9 내지 17 중 어느 한 항에 있어서,
    R₁이 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 또는 -C(O)R₄이며, 여기서:
    R₄가 수소이거나;
    알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전인 화합물.
21. 청구항 1 내지 4 및 9 내지 17 중 어느 한 항에 있어서,
    R₁이 수소, 치환된 알킬_(C≤8), 또는 -C(O)R₄이며, 여기서:
    R₄가 수소이거나;
    알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전인 화합물.
22. 청구항 1 내지 4 및 9 내지 17 중 어느 한 항에 있어서,
    R₁이 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 또는 -C(O)R₄이며, 여기서:
    R₄가 수소이거나;
    알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전인 화합물.
23. 청구항 1 내지 4 및 9 내지 17 중 어느 한 항에 있어서,
    R₁이 수소, 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 또는 -C(O)R₄이며, 여기서:
    R₄가 수소이거나;
    알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전인 화합물.
24. 청구항 1 내지 4 및 9 내지 17 중 어느 한 항에 있어서,
    R₁이 수소, 치환된 알킬_(C≤8), 또는 -C(O)R₄이며, 여기서:
    R₄가 수소이거나;
    알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알콕시_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전인 화합물.
25. 청구항 1 내지 18, 20, 22 및 23 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 수소, 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)인 화합물.
26. 청구항 1 내지 18 및 20 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 수소인 화합물.
27. 청구항 1 내지 20, 22, 23 및 25 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)인 화합물.
28. 청구항 1 내지 20, 22, 23, 25 및 27 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 알킬_(C≤8)인 화합물.
29. 청구항 1 내지 20, 22, 23, 25, 27 및 28 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 메틸인 화합물.
30. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 1가 아미노 보호 기인 화합물.
31. 청구항 1 내지 19 및 30 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 tert-부틸옥시카보닐인 화합물.
32. 청구항 1 내지 4 및 9 내지 29 중 어느 한 항에 있어서,
    R₂가 치환된 알킬_(C≤8), 또는 -C(O)R₅이며, 여기서:
    R₅가 수소이거나;
    알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전인 화합물.
33. 청구항 1 내지 4 및 9 내지 29 중 어느 한 항에 있어서,
    R₂가 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 또는 -C(O)R₅이며, 여기서:
    R₅가 수소이거나;
    알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 알킬아미노_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전인 화합물.
34. 청구항 1 내지 4 및 9 내지 29 중 어느 한 항에 있어서,
    R₂가 알킬_(C≤8), 치환된 알킬_(C≤8), 또는 -C(O)R₅이며, 여기서:
    R₅가 수소이거나;
    알킬_(C≤8), 알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전인 화합물.
35. 청구항 1 내지 4 및 9 내지 29 중 어느 한 항에 있어서,
    R₂가 치환된 알킬_(C≤8), 또는 -C(O)R₅이며, 여기서:
    R₅가 수소이거나;
    알케닐_(C≤8), 알키닐_(C≤8), 디알킬아미노_(C≤8), 사이클로알킬_(C≤8), 사이클로알콕시_(C≤8), 사이클로알킬아미노_(C≤8), 헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 이들 기 중 어느 하나의 치환된 버전인 화합물.
36. 청구항 1 내지 4, 9 내지 29, 33 및 34 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)인 화합물.
37. 청구항 1 내지 4, 9 내지 29, 33, 34 및 36 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 알킬_(C≤8)인 화합물.
38. 청구항 1 내지 4, 9 내지 29, 33, 34, 36 및 37 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 메틸인 화합물.
39. 청구항 1 내지 4 및 9 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 치환된 알킬_(C≤8)인 화합물.
40. 청구항 1 내지 4, 9 내지 36, 및 39 중 어느 한 항에 있어서, R₂가 1-하이드록시에트-2-일인 화합물.
41. 청구항 1 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, R_c가 수소인 화합물.
42. 청구항 1 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, R_c가 1가 아미노 보호 기인 화합물.
43. 청구항 1 내지 31 및 42 중 어느 한 항에 있어서, R_c가 tert-부틸옥시카보닐인 화합물.
44. 청구항 1 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, R_c가 아실_(C≤8) 또는 치환된 아실_(C≤8)인 화합물.
45. 청구항 1 내지 31 및 44 중 어느 한 항에 있어서, R_c가 치환된 아실_(C≤8)인 화합물.
46. 청구항 1 내지 31, 44 및 45 중 어느 한 항에 있어서, R_c가 트리플루오로아세틸인 화합물.
47. 청구항 1 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, R_d가 수소인 화합물.
48. 청구항 1 내지 4, 9 내지 21, 23 및 32 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, R₄가 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)인 화합물.
49. 청구항 1 내지 4, 9 내지 21, 23, 32 내지 40 및 48 중 어느 한 항에 있어서, R₄가 알킬_(C≤8)인 화합물.
50. 청구항 1 내지 4, 9 내지 21, 23, 32 내지 40, 48 및 49 중 어느 한 항에 있어서, R₄가 메틸 또는 에틸인 화합물.
51. 청구항 50에 있어서, R₄가 메틸이고, 추가로 상기 메틸이 실질적으로 트리듀테리오메틸(trideuteriomethyl)인 화합물.
52. 청구항 51에 있어서, 상기 3개 위치의 각각에서 중수소(deuterium)의 동위원소 농축(isotopic enrichment)이 90% 초과인 화합물.
53. 청구항 1 내지 4, 9 내지 24, 32 내지 40, 및 48 중 어느 한 항에 있어서, R₄가 치환된 알킬_(C≤8)인 화합물.
54. 청구항 1 내지 4, 9 내지 24, 32 내지 40, 48 및 53 중 어느 한 항에 있어서, R₄가 1,1-디플루오로에트-1-일, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸인 화합물.
55. 청구항 1 내지 4, 9 내지 24, 및 32 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, R₄가 사이클로알킬_(C≤8) 또는 치환된 사이클로알킬_(C≤8)인 화합물.
56. 청구항 1 내지 4, 9 내지 24, 32 내지 40, 및 55 중 어느 한 항에 있어서, R₄가 사이클로알킬_(C≤8)인 화합물.
57. 청구항 1 내지 4, 9 내지 24, 32 내지 40, 55 및 56 중 어느 한 항에 있어서, R₄가 사이클로프로필인 화합물.
58. 청구항 1 내지 4, 9 내지 19, 21 내지 24 및 32 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, R₄가 알콕시_(C≤8) 또는 치환된 알콕시_(C≤8)인 화합물.
59. 청구항 1 내지 4, 9 내지 19, 21 내지 24, 32 내지 40 및 58 중 어느 한 항에 있어서, R₄가 알콕시_(C≤8)인 화합물.
60. 청구항 1 내지 4, 9 내지 19, 21 내지 24, 32 내지 40, 58 및 59 중 어느 한 항에 있어서, R₄가 t-부톡시인 화합물.
61. 청구항 1 내지 4, 9 내지 22 및 32 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, R₄가 알킬아미노_(C≤8) 또는 치환된 알킬아미노_(C≤8)인 화합물.
62. 청구항 1 내지 4, 9 내지 22, 32 내지 40, 및 61 중 어느 한 항에 있어서, R₄가 알킬아미노_(C≤8)인 화합물.
63. 청구항 1 내지 4, 9 내지 22, 32 내지 40, 61 및 62 중 어느 한 항에 있어서, R₄가 메틸아미노인 화합물.
64. 청구항 1 내지 4, 9 내지 24 및 32 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, R₄가 알케닐_(C≤8) 또는 치환된 알케닐_(C≤8)인 화합물.
65. 청구항 1 내지 4, 9 내지 24, 32 내지 40, 및 64 중 어느 한 항에 있어서, R₄가 알케닐_(C≤8)인 화합물.
66. 청구항 1 내지 4, 9 내지 24, 32 내지 40, 64 및 65 중 어느 한 항에 있어서, R₄가 에테닐인 화합물.
67. 청구항 1 내지 4, 9 내지 24, 32, 34 및 48 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, R₅가 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)인 화합물.
68. 청구항 1 내지 4, 9 내지 32, 34, 및 48 내지 67 중 어느 한 항에 있어서, R₅가 알킬_(C≤8)인 화합물.
69. 청구항 1 내지 4, 9 내지 32, 34, 및 48 내지 68 중 어느 한 항에 있어서, R₅가 메틸 또는 에틸인 화합물.
70. 청구항 69에 있어서, R₅가 메틸이고, 추가로 상기 메틸이 실질적으로 트리듀테리오메틸(trideuteriomethyl)인 화합물.
71. 청구항 70에 있어서, 상기 3개 위치의 각각에서 중수소의 동위원소 농축이 90% 초과인 화합물.
72. 청구항 1 내지 4, 9 내지 32, 34, 및 48 내지 67 중 어느 한 항에 있어서, R₅가 치환된 알킬_(C≤8)인 화합물.
73. 청구항 1 내지 4, 9 내지 32, 34, 48 내지 67, 및 72 중 어느 한 항에 있어서, R₅가 1,1-디플루오로에트-1-일, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸인 화합물.
74. 청구항 1 내지 4, 9 내지 35, 및 48 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, R₅가 사이클로알킬_(C≤8) 또는 치환된 사이클로알킬_(C≤8)인 화합물.
75. 청구항 1 내지 4, 9 내지 35, 48 내지 66, 및 74 중 어느 한 항에 있어서, R₅가 사이클로알킬_(C≤8)인 화합물.
76. 청구항 1 내지 4, 9 내지 35, 48 내지 66, 74 및 75 중 어느 한 항에 있어서, R₅가 사이클로프로필인 화합물.
77. 청구항 1 내지 4, 9 내지 33 및 48 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, R₅가 알킬아미노_(C≤8) 또는 치환된 알킬아미노_(C≤8)인 화합물.
78. 청구항 1 내지 4, 9 내지 33, 48 내지 66, 및 77 중 어느 한 항에 있어서, R₅가 알킬아미노_(C≤8)인 화합물.
79. 청구항 1 내지 4, 9 내지 33, 48 내지 66, 77 및 78 중 어느 한 항에 있어서, R₅가 메틸아미노인 화합물.
80. 청구항 1 내지 4, 9 내지 35 및 48 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, R₅가 알케닐_(C≤8) 또는 치환된 알케닐_(C≤8)인 화합물.
81. 청구항 1 내지 4, 9 내지 35, 48 내지 66, 및 80 중 어느 한 항에 있어서, R₅가 알케닐_(C≤8)인 화합물.
82. 청구항 1 내지 4, 9 내지 35, 48 내지 66, 80 및 81 중 어느 한 항에 있어서, R₅가 에테닐인 화합물.
83. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, R₁ 및 R₂가 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, N-헤테로아릴_(C≤8), 치환된 N-헤테로아릴_(C≤8), N-헤테로사이클로알킬_(C≤8), 또는 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)인 화합물.
84. 청구항 1 내지 17 및 83 중 어느 한 항에 있어서, R₁ 및 R₂가 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, N-헤테로아릴_(C≤8) 또는 치환된 N-헤테로아릴_(C≤8)인 화합물.
85. 청구항 1 내지 17, 83 및 84 중 어느 한 항에 있어서, R₁ 및 R₂가 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, N-헤테로아릴_(C≤8)인 화합물.
86. 청구항 1 내지 17 및 83 내지 85 중 어느 한 항에 있어서, R₁ 및 R₂가 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, 3,5-디메틸피라졸-1-일, 트리아졸-1-일, 4-메틸트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 피라졸-1-일, 테트라졸-1-일, 또는 이미다졸-1-일인 화합물.
87. 청구항 1 내지 17, 83 및 84 중 어느 한 항에 있어서, R₁ 및 R₂가 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, 치환된 N-헤테로아릴_(C≤8)인 화합물.
88. 청구항 1 내지 17, 83, 84 및 87 중 어느 한 항에 있어서, R₁ 및 R₂가 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, 4-메틸카바모일-트리아졸-1-일, 4-(하이드록시메틸)트리아졸-1-일, 4-(플루오로메틸)트리아졸-1-일, 4-(디플루오로메틸)트리아졸-1-일, 5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일, 또는 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일인 화합물.
89. 청구항 1 내지 17 및 83 중 어느 한 항에 있어서, R₁ 및 R₂가 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, N-헤테로사이클로알킬_(C≤8) 또는 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)인 화합물.
90. 청구항 1 내지 17, 83 및 89 중 어느 한 항에 있어서, R₁ 및 R₂가 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)인 화합물.
91. 청구항 1 내지 17, 83, 89 및 90 중 어느 한 항에 있어서, R₁ 및 R₂가 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, 옥사졸리딘-3-일, 아제티딘-1-일, 또는

    

    인 화합물.
92. 청구항 1 내지 17, 83 및 89 중 어느 한 항에 있어서, R₁ 및 R₂가 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)인 화합물.
93. 청구항 1 내지 17, 83, 89 및 92 중 어느 한 항에 있어서, R₁ 및 R₂가 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, 상기 -NR₁R₂ 기가 이미다졸리딘-2-온-1-일, 3-메틸이미다졸리딘-2-온-1-일, 옥사졸리딘-2-온-3-일, 아제티딘-2-온-1-일, 피롤리딘-2-온-1-일, 3-옥소아제티딘-1-일, 3-옥소피라졸리딘-1-일, 5-옥소피라졸리딘-1-일, 3-하이드록시아제티딘-1-일, 3-플루오로아제티딘-1-일, 2-옥소옥사졸리딘-3-일, 2-옥소옥사졸-3(2H)-일, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일, 3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일, 3,3-디플루오로아제티딘-1-일, 4-메틸-2,5-디옥소피페라진-1-일, 또는 4-메틸-3-옥소피페라진-1-일인 화합물.
94. 청구항 1 내지 17, 83, 89 및 92 중 어느 한 항에 있어서, R₁ 및 R₂가 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)이고, 추가로 상기 -NR₁R₂ 기가 화학식:

    

    인 화합물:
    상기 화학식에서,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R_a는 수소, 알킬_(C≤5) 또는 치환된 알킬_(C≤5)임.
95. 청구항 6 내지 17 및 94 중 어느 한 항에 있어서, n이 0 또는 1인 화합물.
96. 청구항 6 내지 17, 94 및 95 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물.
97. 청구항 6 내지 17 및 94 내지 96 중 어느 한 항에 있어서, R_a가 수소인 화합물.
98. 청구항 1 내지 17, 83, 89, 및 94 내지 96 중 어느 한 항에 있어서, 상기 -NR₁R₂ 기가 3-옥소피라졸리딘-1-일 또는 5-옥소피라졸리딘-1-일인 화합물.
99. 청구항 1 내지 17, 83 및 89 중 어느 한 항에 있어서, R₁ 및 R₂가 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)이고, 추가로 상기 -NR₁R₂ 기가 화학식:

    

    인 화합물:
    상기 화학식에서,
    원자 a와 b 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    X₁은 -CH₂-, -O- 또는 -N(R_b)-이며, 여기서:
    R_b는 수소, 알킬_(C≤8), 또는 치환된 알킬임.
100. 청구항 1 내지 17, 83 및 89 중 어느 한 항에 있어서, R₁ 및 R₂가 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, 치환된 N-헤테로사이클로알킬_(C≤8)이고, 추가로 상기 -NR₁R₂ 기가 화학식:

     

     인 화합물:
     상기 화학식에서,
     p는 0 또는 1이고;
     q는 0 또는 1이고;
     X₂은 -CH₂-, -O- 또는 -N(R_e)-이며, 여기서:
     R_e는 수소, 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)임.
101. 청구항 6 내지 17 및 99 중 어느 한 항에 있어서, 원자 a와 b 사이의 결합이 단일 결합인 화합물.
102. 청구항 6 내지 17 및 99 중 어느 한 항에 있어서, 원자 a와 b 사이의 결합이 이중 결합인 화합물.
103. 청구항 6 내지 17 및 99 중 어느 한 항에 있어서, m이 0 또는 1인 화합물.
104. 청구항 6 내지 17, 99 및 101 내지 103 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인 화합물.
105. 청구항 6 내지 17, 99, 및 101 내지 104 중 어느 한 항에 있어서, X₁이 -O-인 화합물.
106. 청구항 6 내지 17, 99, 및 101 내지 104 중 어느 한 항에 있어서, X₁이 -N(R_b)-인 화합물.
107. 청구항 6 내지 17, 99, 101 내지 104, 및 106 중 어느 한 항에 있어서, R_b가 수소인 화합물.
108. 청구항 6 내지 17, 99, 101 내지 104 및 106 중 어느 한 항에 있어서, R_b가 알킬_(C≤8) 또는 치환된 알킬_(C≤8)인 화합물.
109. 청구항 6 내지 17, 99, 101 내지 104, 106 및 108 중 어느 한 항에 있어서, R_b가 알킬_(C≤8)인 화합물.
110. 청구항 6 내지 17, 99, 101 내지 104, 106, 108 및 109 중 어느 한 항에 있어서, R_b가 메틸인 화합물.
111. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, R₁ 및 R₂가 -NR₁R₂ 기의 질소 원자와 함께 취해지고, -NR₁R₂ 기가 3-옥소-1-(tert-부톡시카보닐)피라졸리딘-2-일인 화합물.
112. 청구항 1 내지 111 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 또는 이들 화학식 중 임의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 추가로 정의되는 화합물:
     

     

     
     

     

     
     

     

     
     

     

     
     

     

     
     

     

     .
113. 청구항 1 내지 111 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 또는 이들 화학식 중 임의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 추가로 정의되는 화합물:
     

     
114. 청구항 1 내지 111 및 113 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이
     

     

     로 추가로 정의되는 화합물.
115. 청구항 1 내지 111 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 또는 이들 화학식 중 임의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 추가로 정의되는 화합물:
     

     

     .
116. 하기 화학식 또는 이들 화학식 중 임의 것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물:
     

     

     .
117. (A) 청구항 1 내지 116 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및
     (B) 부형제
     를 포함하는 약제 조성물.
118. 청구항 117에 있어서, 상기 약제 조성물이 경구, 지방 내, 동맥 내, 관절 내, 두개 내, 피 내, 병변 내, 근육 내, 비강 내, 안 내, 심낭 내, 복강 내, 흉막 내, 전립선 내, 직장 내, 척수강 내, 기관 내, 종양 내, 탯줄 내, 질 내, 정맥 내, 방광 내, 유리체 내, 리포솜, 국소, 점막, 비경구, 직장, 결막 하, 피하, 설하, 국소, 협측으로, 경피, 질, 크림으로, 지질 조성물로, 카테터를 통해, 세척을 통해, 연속 주입을 통해, 주입을 통해, 흡입을 통해, 주사를 통해, 국소 전달을 통해, 또는 국소 관류를 통해 투여하도록 제형화되는 약제 조성물.
119. 청구항 118에 있어서, 상기 약제 조성물이 경구 투여를 위해 제형화되는 약제 조성물.
120. 청구항 118에 있어서, 상기 약제 조성물이 주사를 통한 투여를 위해 제형화되는 약제 조성물.
121. 청구항 120에 있어서, 상기 약제 조성물이 동맥 내 투여, 근육 내 투여, 복강 내 투여, 또는 정맥 내 투여를 위해 제형화되는 약제 조성물.
122. 청구항 118에 있어서, 상기 약제 조성물이 국소 투여를 위해 제형화되는 약제 조성물.
123. 청구항 122에 있어서, 상기 약제 조성물이 피부로의 또는 눈으로의 국소 투여를 위해 제형화되는 약제 조성물.
124. 청구항 117 내지 123 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제 조성물이 단위 용량으로 제형화되는 약제 조성물.
125. 필요로 하는 환자에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서,
     약제학적 유효량의 청구항 1 내지 116 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 청구항 117 내지 124 중 어느 한 항에 따른 약제 조성물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료 또는 예방 방법.
126. 청구항 1 내지 116 또는 청구항 117 내지 124 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화합물 또는 약제 조성물.
127. 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 청구항 1 내지 116 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 청구항 117 내지 124 중 어느 한 항에 따른 약제 조성물의 용도.
128. 청구항 125, 또는 청구항 126, 또는 청구항 127에 있어서, 상기 환자가 포유동물인, 방법, 사용을 위한 화합물 또는 약제 조성물, 또는 용도.
129. 청구항 125, 또는 청구항 126, 또는 청구항 127에 있어서, 상기 환자가 인간인, 방법, 사용을 위한 화합물 또는 약제 조성물, 또는 용도.
130. 청구항 125, 또는 청구항 126, 또는 청구항 127에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 염증 및/또는 산화 스트레스와 관련된 병태인, 방법, 사용을 위한 화합물 또는 약제 조성물, 또는 용도.
131. 청구항 125, 또는 청구항 126, 또는 청구항 127에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 암인, 방법, 사용을 위한 화합물 또는 약제 조성물, 또는 용도.
132. 청구항 125, 또는 청구항 126, 또는 청구항 127에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 심혈관 질환인, 방법, 사용을 위한 화합물 또는 약제 조성물, 또는 용도.
133. 청구항 132에 있어서, 상기 심혈관 질환이 죽상 동맥 경화증인, 방법, 사용을 위한 화합물 또는 약제 조성물, 또는 용도.
134. 청구항 125, 또는 청구항 126, 또는 청구항 127에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 자가면역 질환인, 방법, 사용을 위한 화합물 또는 약제 조성물, 또는 용도.
135. 청구항 134에 있어서, 상기 자가면역 질환이 크론병, 류머티스 관절염, 루프스 또는 건선인, 방법, 사용을 위한 화합물 또는 약제 조성물, 또는 용도.
136. 청구항 125, 또는 청구항 126, 또는 청구항 127에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 신경퇴행성 질환인, 방법, 사용을 위한 화합물 또는 약제 조성물, 또는 용도.
137. 청구항 136에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환이 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 근위축성 측삭 경화증 또는 헌팅턴 병인, 방법, 사용을 위한 화합물 또는 약제 조성물, 또는 용도.
138. 청구항 125, 또는 청구항 126, 또는 청구항 127에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 만성 신장 질환, 당뇨병, 점막염, 염증성 장 질환, 피부염, 패혈증, 허혈-재관류 손상, 인플루엔자, 골관절염, 골다공증, 췌장염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 다발성 경화증, 근이영양증, 악액질, 또는 이식편 대 숙주 질환인, 방법, 사용을 위한 화합물 또는 약제 조성물, 또는 용도.
139. 청구항 125, 또는 청구항 126, 또는 청구항 127에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 안과 질환인, 방법, 사용을 위한 화합물 또는 약제 조성물, 또는 용도.
140. 청구항 139에 있어서, 상기 안과 질환이 포도막염, 녹내장, 황반변성 또는 망막병증인, 방법, 사용을 위한 화합물 또는 약제 조성물, 또는 용도.
141. 청구항 125, 또는 청구항 126, 또는 청구항 127에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 신경정신과적인 것인, 방법, 사용을 위한 화합물 또는 약제 조성물, 또는 용도.
142. 청구항 141에 있어서, 상기 정신과적 질환 또는 장애가 정신분열증, 우울증, 양극성 장애, 간질, 외상 후 스트레스 장애, 주의력 결핍 장애, 자폐증 또는 신경성 식욕부진인, 방법, 사용을 위한 화합물 또는 약제 조성물, 또는 용도.
143. 청구항 125, 또는 청구항 126, 또는 청구항 127에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 미토콘드리아 기능장애와 관련된 것인, 방법, 사용을 위한 화합물 또는 약제 조성물, 또는 용도.
144. 청구항 143에 있어서, 상기 미토콘드리아 기능장애와 관련된 질환 또는 장애가 프리드라이히 운동실조인, 방법, 사용을 위한 화합물 또는 약제 조성물, 또는 용도.
145. 청구항 125, 또는 청구항 126, 또는 청구항 127에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 만성 통증인, 방법, 사용을 위한 화합물 또는 약제 조성물, 또는 용도.
146. 청구항 125, 또는 청구항 126, 또는 청구항 127에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 신경병증성 통증인, 방법, 사용을 위한 화합물 또는 약제 조성물, 또는 용도.
147. 산화질소 생성을 억제하는 방법으로서,
     환자의 하나 이상의 세포에서 IFN-γ-유도된 산화질소 생성을 억제하기에 충분한 양의 청구항 1 내지 124 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
148. 청구항 1 내지 116 또는 청구항 117 내지 124에 있어서, 산화질소 생성을 억제하는데 사용하기 위한, 화합물 또는 약제 조성물.
149. 산화질소 생성 억제를 위한 약제의 제조를 위한 청구항 1 내지 116 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 청구항 117 내지 124 중 어느 한 항에 따른 약제 조성물의 용도.