KR20220112764A - 화학식 (i)의 제조를 위한 방법 및 중간체 - Google Patents

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Abstract

화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체.

Description

화학식 (I)의 제조를 위한 방법 및 중간체
본 명세서는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 공-결정의 제조를 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다.
Figure pct00001
국제 특허 출원 WO2017/080979 A1은 ERK의 억제제로서 암의 치료에 유용한 화학식 (I)의 화합물 (여기서 실시예 18)을 기재한다. WO2017/080979 A1은 추가적으로 화학식 (I)의 화합물의 아디프산 공-결정 (여기서 실시예 34)을 기재한다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 그의 화학 명칭인 (R)-7-(3,4-디플루오로벤질)-6-(메톡시메틸)-2-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-8(5H)-온으로도 공지되어 있다.
WO2017/080979 A1은 추가로 하기 반응식 1에 요약된 방법을 사용한, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 기재한다. 하기 약어가 반응식 1에서 사용된다: SEM = 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸; NBS = N-브로모숙신이미드; pin = 피나콜레이토; Ac = 아실, TFA = 트리플루오로아세트산; 18-크라운-6 = 1,4,7,10,13,16-헥사옥사시클로옥타데칸; 및 Boc = tert-부틸옥시카르보닐.
선행 기술에서 기재된 합성 경로가 화학식 (I)의 화합물을 실험실 규모에서 생산하는 믿을 만한 방법을 제공할지라도, 그 경로는 수많은 결점을 갖는다. 이들은 하기를 포함한다:
(i) 합성 경로는, 가장 긴 선형 과정의 10개의 단리된 중간체로, 상대적으로 길다;
(ii) 경로는 비용이 높고 실온에서 제한된 화학적 안정성을 갖는, 달리 화학 명칭 tert-부틸 (4S)-4-(메톡시메틸)-2,2-디옥소-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트로 공지된, 화학식 A의 화합물에 의존한다;
(ⅲ) 이 방법에 의해 형성된 화학식 (I)의 화합물은 대규모에서 고비용이 드는 크로마토그래피에 의한 정제를 필요로 한다.
Figure pct00002
반응식 1
따라서, 반응식 1에 나타난 합성 경로가 실험실 규모에서 화학식 (I)의 화합물을 제조하기에 적절하더라도, 화학식 (I)의 화합물의 대규모 생산에 적합한 방법이 요구된다.
본 발명자들은 본 발명에 이르러 상기 기재된 결점을 실질적으로 극복하는 개선된 합성 방법을 발견하였다. 개선된 방법은 하기 반응식 2에 요약된다.
Figure pct00003
반응식 2
반응식 2에서 하기 추가 약어가 사용된다: Piv = 피발로일; RuPhos Pd G3 = (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐-크리스타)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트; CDMT = 2-클로로-4,6,-디메톡시-1,3,5-트리아진; DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민; mCPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산; 및 LHMDS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드. 대괄호는 합성 과정 동안 화합물을 단리시키는 것이 필수적이지 않았음을 나타낸다.
반응식 2의 개선된 방법은 수킬로그램 규모에서의 화학식 (I)의 화합물의 제조에 적합한 것으로 밝혀졌다. 특히:
(i) 화학식 (V) 또는 화학식 (III)의 화합물을 단리시키는 것은 필수적이지 않고, 따라서 6개의 중간체만 단리가 필요하다;
(ii) 개선된 방법은 화학식 (A)의 화합물에 대한 필요를 피하여, 제품의 비용을 줄인다.
(iii) 화학식 (I)의 화합물은 크로마토그래피에 대한 필요를 피하면서 아디프산을 사용한 결정화에 의해 단리되어 화학식 (I)의 화합물의 아디프산 공-결정을 형성할 수 있는 충분한 순도로 형성된다.
제1 측면에서, 본 명세서는 화학식 (II)의 화합물, (6R)-7-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-6-메톡시메틸)-2-(5-메틸-2-메틸술포닐-피리미딘-4-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-8-온:
Figure pct00004
및 2-메틸피라졸-3-아민 (VIII):
Figure pct00005
의 반응을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 방법을 제공한다.
Figure pct00006
다음 측면에서, 본 명세서는 화학식 (II)의 화합물, (6R)-7-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-6-(메톡시메틸)-2-(5-메틸-2-메틸술포닐-피리미딘-4-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-8-온을 제공한다.
Figure pct00007
다음 측면에서, 본 명세서는 화학식 (III)의 화합물, (6R)-7-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-6-(메톡시메틸)-2-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-8-온을 제공한다.
Figure pct00008
다음 측면에서, 본 명세서는 화학식 (IV)의 화합물, (6R)-7-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-6-(히드록시메틸)-2-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-8-온을 제공한다.
Figure pct00009
다음 측면에서, 본 명세서는 화학식 (V)의 화합물, N-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-4-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-1-[[(2R)-옥시란-2-일]메틸]이미다졸-2-카르복스아미드를 제공한다.
Figure pct00010
다음 측면에서, 본 명세서는 화학식 (VI)의 화합물, N-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-4-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-카르복스아미드를 제공한다.
Figure pct00011
다음 측면에서, 본 명세서는 화학식 (VII)의 화합물, 4-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-카르복실산을 제공한다.
Figure pct00012
상기에 제시된 바와 같이, (i) 화학식 (II)의 화합물, (6R)-7-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-6-(메톡시메틸)-2-(5-메틸-2-메틸술포닐-피리미딘-4-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-8-온:
Figure pct00013
및 2-메틸피라졸-3-아민 (VIII):
Figure pct00014
의 반응의 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 방법이 제공된다.
Figure pct00015
한 실시양태에서, 반응은 염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드, 포타슘 tert-부톡시드 또는 수소화나트륨의 존재 하에 수행된다. 추가 실시양태에서, 염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드이다.
한 실시양태에서, 방법은 (ii) 화학식 (III)의 화합물, (6R)-7-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-6-(메톡시메틸)-2-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-8-온:
Figure pct00016
및 산화제의 반응으로부터 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 추가 단계를 포함한다.
한 실시양태에서, 산화제는 과산화수소, 옥손 및 mCPBA이다. 추가 실시양태에서, 산화제는 mCPBA이다.
한 실시양태에서, 방법은 (iii) 화학식 (IV)의 화합물, (6R)-7-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-6-(히드록시메틸)-2-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-8-온:
Figure pct00017
및 메틸화제, 예컨대 메틸 아이오다이드, 디메틸 술페이트 또는 메틸 트리플레이트의 반응으로부터 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 추가 단계를 포함한다.
추가 실시양태에서 메틸화제는 메틸 아이오다이드이다. 추가 실시양태에서, 반응은 염기, 예컨대 수소화나트륨, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 포타슘 tert-부톡시드의 존재 하에 수행된다. 추가 실시양태에서, 염기는 수소화나트륨이다.
한 실시양태에서, 방법은 (iv) 화학식 (V)의 화합물, N-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-4-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-1-[[(2R)-옥시란-2-일]메틸]이미다졸-2-카르복스아미드:
Figure pct00018
및 브로민화리튬의 반응으로부터 화학식 (IV)의 화합물을 제조하는 추가 단계를 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 (v) 화학식 (VI)의 화합물, N-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-4-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-카르복스아미드:
Figure pct00019
및 (S)-(+)-에피클로로히드린 (IX):
Figure pct00020
의 반응으로부터 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 추가 단계를 포함한다.
한 실시양태에서, 반응은 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에 수행된다. 추가 실시양태에서, 반응은 염기, 예컨대 DIPEA, 트리에틸아민 또는 트리부틸아민의 존재 하에 수행된다. 추가 실시양태에서, 염기는 DIPEA이다.
한 실시양태에서, 방법은 (vi) 화학식 (VII)의 화합물, 4-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-카르복실산:
Figure pct00021
및 (3,4-디플루오로페닐)메탄아민 (X):
Figure pct00022
의 반응으로부터 화학식 (VI)의 화합물을 제조하는 추가 단계를 포함한다.
추가 실시양태에서, 반응은 펩티드 커플링 작용제, 예컨대 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진과 함께 4-메틸모르폴, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드와 함께 히드록시벤조트리아졸, 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 프로판포스폰산 무수물, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 산 할라이드 형성 시약 또는 산 무수물 형성 시약의 존재 하에 수행된다. 추가 실시양태에서, 펩티드 커플링 작용제는 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진과 함께 4-메틸모르폴린이다.
한 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물, (6R)-7-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-6-(메톡시메틸)-2-(5-메틸-2-메틸술포닐-피리미딘-4-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-8-온이 제공된다.
Figure pct00023
추가 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 ≥ 95%, ≥ 98% 또는 ≥ 99%의 거울상이성질체 과잉률 (%ee)에 있다. 추가 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 ≥ 99%의 거울상이성질체 과잉률 (%ee)에 있다.
한 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물, (6R)-7-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-6-(메톡시메틸)-2-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-8-온이 제공된다.
Figure pct00024
추가 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 ≥ 95%, ≥ 98% 또는 ≥ 99%의 거울상이성질체 과잉률 (%ee)에 있다. 추가 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 ≥ 99%의 거울상이성질체 과잉률 (%ee)에 있다.
한 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물, (6R)-7-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-6-(히드록시메틸)-2-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-8-온이 제공된다.
Figure pct00025
추가 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 ≥ 95%, ≥ 98% 또는 ≥ 99%의 거울상이성질체 과잉률 (%ee)에 있다. 추가 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 ≥ 99%의 거울상이성질체 과잉률 (%ee)에 있다.
한 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물, N-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-4-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-1-[[(2R)-옥시란-2-일]메틸]이미다졸-2-카르복스아미드가 제공된다.
Figure pct00026
추가 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 ≥ 95%, ≥ 98% 또는 ≥ 99%의 거울상이성질체 과잉률 (%ee)에 있다. 추가 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 ≥ 99%의 거울상이성질체 과잉률 (%ee)에 있다.
한 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물, N-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-4-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-카르복스아미드가 제공된다.
Figure pct00027
한 실시양태에서, 화학식 (VII)의 화합물, 4-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-카르복실산이 제공된다.
Figure pct00028
본 명세서에 기재된 화합물은 산 부가염 또는 염기 부가염을 형성할 수 있다.
일반적으로, 산 부가염은 다양한 무기 또는 유기 산을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 염은 전형적으로, 예를 들어 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법을 사용하여 화합물을 산 (예를 들어 화학량론적양의 산)과 혼합함으로써 형성될 수 있다. 이러한 혼합은 물, 유기 용매 (예를 들어 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴) 또는 수성/유기 혼합물에서 발생할 수 있다. 산 부가염은 예를 들어 염산으로 이루어진 군으로부터 선택된 무기 산을 사용하여 형성될 수 있다.
염기 부가염을 형성할 수 있는 화합물의 경우에는 예를 들어, 화합물을 수성 매질 중에서 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 수산화물 또는 알콕시드 (예를 들어 에톡시드 또는 메톡시드) 또는 적합한 염기성 유기 아민 (예를 들어 콜린 또는 메글루민)으로 처리함으로써 알칼리 금속 (예컨대 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예컨대 칼슘) 염을 제조할 수 있는 가능성이 있다.
염을 제조하는 일반적 원리 및 기술은 문헌 [Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)]에서 찾아볼 수 있다.
본 명세서에서 기재된 화합물은 용매화 형태 및 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 용매화 형태는 수화 형태, 예컨대 반-수화물, 1-수화물, 2-수화물, 3-수화물 또는 그의 대안적 양일 수 있다. 본 명세서는 이러한 모든 용매화 및 비용매화 형태를 포괄한다.
본 명세서에서 기재된 화합물 및 염의 원자는 그의 동위원소로서 존재할 수 있다. 본 명세서는 원자가 동위원소 중 하나 이상으로 대체되는 이러한 화합물 (예를 들면 하나 이상의 탄소 원자가 11C 또는 13C 탄소 동위원소이거나, 하나 이상의 수소 원자가 2H 또는 3H 동위원소인 화합물)을 모두 포함한다.
본원에 기재된 방법에 의해 제조된 화학식 (I)의 화합물은 암의 치료를 위한 의약으로 사용하기 위한 제제, 예컨대 정제를 제공하는 데 사용될 수 있다. 이와 같이 제조된 의약의 적합한 제제 및 치료 용도는 그의 내용이 본원에 참조로 포함된 WO2017/080979 A1에 기재되어 있다.
다양한 실시양태가 하기 실시예에 의해 예시된다. 본 개시내용은 실시예로 제한되는 것으로 해석되지는 않는다. 실시예의 제조 중에, 일반적으로:
i. 작업은 달리 언급되지 않는 한 주위 온도에서, 즉 약 17 내지 30℃ 범위에서 불활성 기체, 예컨대 질소의 분위기 하에 실행하였다;
ii. 존재할 경우 수율은 반드시 얻을 수 있는 최대치일 필요는 없다;
iii. 화합물은 핵 자기 공명 (NMR) 분광분석법에 의해 델타 스케일 상에서 측정된 NMR 화학적 이동 값으로 확인되었다. 양성자 자기 공명 스펙트럼은 브루커 어드밴스 700 (700MHz), 브루커 어드벤스 500 (500 MHz), 브루커 400 (400 MHz) 또는 브루커 300 (300 MHz) 기기를 사용하여 결정되었고, 측정값은 달리 명시되지 않은 한 20 - 30 ℃ 부근에서 취하였다; 하기 약어가 사용되었다: s = 단일선; d = 이중선; t = 삼중선; q = 사중선; p = 오중선/오중선; m = 다중선; dd = 이중선의 이중선; ddd = 이중선의 이중선의 이중선; dt = 삼중선의 이중선; td = 이중선의 삼중선; qd = 이중선의 사중선; bs = 넓은 신호;
iv. 화합물은 액체 크로마토그래피에 이은 고해상도 질량 분광측정법 (LC-MS)에 의해 특징화되었다. LC-MS는 12분에 걸쳐 90/5/5 A/B/C에서 5/90/5 A/B/C로, 이어서 1.2분 동안 5/90/5 A/B/C에서 유지하는 용매 시스템 (여기서 A = 물, B = 아세토니트릴 및 C = 물 중 250 mM 아세트산암모늄)을 사용하여 0.6 mL/분의 유량에서 애퀴티 BEH RP18 칼럼 (2.1 x 100mm, 1.7mm) 및 양성 전기분무 방식으로 작동하는 워터스 시냅트 (Waters Synapt) G2-Si ESI 질량 분광계에 연결된 워터스 H-클래스 바이오 (Waters H-Class Bio) UPLC를 사용하여 수행하였다;
v. IUPAC 명칭은 바이오비아TM 드로우 (BIOVIATM Draw), 버전 16.1을 사용하여 생성되었다.
vi. 하기 약어가 사용되었다: CDMT = 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진; CPME= 시클로프로필 메틸 에테르; DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민; DMF = 디메틸포름아미드; LHMDS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드; mCPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산; Piv = 피발로일; 및 RuPhos Pd G3 = (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트.
vii. (6R)-7-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-6-(메톡시메틸)-2-[5-메틸-2-[(2-메틸피라졸-3-일)아미노]피리미딘-4-일]-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-8-온 아디프산 공-결정 시드는 WO2017/080979 A1의 실시예 34 (여기서 페이지 180)에 상응하며, 그에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
에틸 1-(2,2-디메틸프로파노일옥시메틸)이미다졸-2-카르복실레이트
Figure pct00029
클로로메틸 피발레이트 (632.5 mmol, 95.25 g, 91.15 mL)를 40℃에서 에틸 1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (80.58 g, 575.0 mmol), 탄산칼륨 (690.0 mmol, 95.36 g) 및 아세토니트릴 (730 mL)의 교반 혼합물에 2시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서 이를 아세토니트릴 (160 mL)로 세척하면서 20℃로 냉각시키고 여과하였다. 생성된 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄으로 처리하고 이어서 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키는 3회 주기에 의해 잔류 아세토니트릴을 제거하였다. 이어서 생성된 현탁액을 헵탄 (160 mL)로 세척하면서 여과하여 표제 화합물을 회백색 고체 (134 g, 92%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.1 (s, 9 H) 1.3 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 4.3 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.2 (s, 2 H) 7.1 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 7.6 (d, J=1.1 Hz, 1 H); m/z = 254.28.
에틸 1-(2,2-디메틸프로파노일옥시메틸)-4-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)이미다졸-2-카르복실레이트
Figure pct00030
(1,5-시클로옥타디엔)(메톡시)이리듐 (I) 이량체 (2.06 mmol, 1.37 g)를 CPME (140 mL) 중 에틸 1-(2,2-디메틸프로파노일옥시메틸)이미다졸-2-카르복실레이트 (138 mmol, 35.0 g), 비스(피나콜레이토)디보론 (145 mmol, 36.7 g) 및 3,4,7,8-테트라메틸-1,10-페난트롤린 (4.13 mmol, 0.976 g)의 교반 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 53℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 CPME (35 mL)로 세척하면서 여과하여 조 중간체 에틸 1-(2,2-디메틸프로파노일옥시메틸)-4-메틸-이미다졸-2-카르복실레이트를 수득하였다.
RuPhos Pd G3 (3.44 mmol, 2.88 g)을 4-클로로-5-메틸-2-(메틸술파닐)피리미딘 (138 mmol, 24.0 g), 탄산칼륨 (275 mmol, 38.0 g), CPME (280 mL) 및 물 (140 mL)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 55℃에서 교반하였다. 조 중간체 에틸 1-(2,2-디메틸프로파노일옥시메틸)-4-메틸-이미다졸-2-카르복실레이트를 생성된 혼합물에 첨가하고, 이어서 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 CPME (35 mL)로 세척하면서 40℃에서 셀라이트 (CELITE)TM (35.0 g)를 통해 여과하였다. 생성된 여과물의 수성 층을 제거하고, 유기 층을 물 (140 mL)로 세척하였다. 이어서 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 5℃로 냉각시켜 고체를 수득하고 CPME (35 mL)로 세척하면서 여과하여 표제 화합물을 담분홍색 고체 (54.0 g, 138 mmol)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.0 (s, 9 H) 1.5 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.3 (d, J=0.5 Hz, 3 H) 2.6 (s, 3 H) 4.5 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.7 (s, 2 H) 7.5 (s, 1 H) 8.5 - 8.5 (m, 1 H); m/z = 392.47.
N-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-4-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-카르복스아미드
Figure pct00031
수산화나트륨의 수용액 (2.0 M, 441.2 mmol, 220.6 mL)을 15℃에서 THF (330 mL) 및 물 (550 mL) 중 에틸 1-(2,2-디메틸프로파노일옥시메틸)-4-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)이미다졸-2-카르복실산 (55.07 g, 140.3 mmol)의 교반 혼합물에 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하고, 이후에 물 (275 mL) 중 인산 (646 mmol, 85 질량%, 74.5 g, 44.06 mL)의 용액을 15℃에서 15분에 걸쳐 적가하였다. 추가적으로 10분 후에 혼합물을 물 (275 mL)로 세척하면서 여과하여 중간체 4-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-카르복실산을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.5 (s, 3 H) 2.6 (s, 3 H) 8.0 (s, 1 H) 8.5 (s, 1 H); m/z = 250.28.
중간체를 DMF (720 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 이어서 CDMT (210.5 mmol, 36.95 g)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이후에 반응 혼합물을 0℃에서 유지하면서 15분에 걸쳐 15℃로 미리 냉각된 DMF (83 mL) 중 (3,4-디플루오로페닐)메탄아민 (168.4 mmol, 24.10 g, 19.9 mL) 및 4-메틸모르폴린 (168.4 mmol, 24.10 g, 19.9 mL)의 용액으로 한 방울씩 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 5℃에서 10분에 걸쳐 물 (250 mL)로 처리하였다. 이어서 생성된 혼합물을 DMF (55 mL) 및 물 (55 mL)의 혼합물로 세척하면서 여과하였다. 생성된 필터 케이크를 진공 하에 건조시키고, 이어서 20℃에서 메탄올 (275 mL)로 충전시켰다. 생성된 슬러리를 20℃에서 교반하고 물 (253 mL) 중 탄산칼륨 (199.2 mmol, 27.54 g)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, 이후에 여과하고, 물 (275 mL) 및 메탄올 (275 mL)로 순차적으로 세척하였다. 여과된 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 고체 (42.9 g, 114 mmol)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.5 - 2.5 (m, 3 H) 2.6 (br s, 3 H) 4.5 (d, J=6.4 Hz, 2 H) 7.1 - 7.2 (m, 1 H) 7.3 - 7.5 (m, 2 H) 7.7 - 8.2 (m, 1 H) 8.4 (s, 1 H) 9.0 (br s, 1 H) 13.6 (br s, 1 H); 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6) δ ppm -141.7 - -141.4 (m, 1 F) -139.1 - -138.9 (m, 1 F); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.5 (s, 1 C) 16.8 (s, 1 C) 41.3 (s, 1 C) 116.3 (d, J=17.3 Hz, 1 C) 117.2 (d, J=16.8 Hz, 1 C) 121.9 (s, 1 C) 123.1 (s, 1 C) 124.0 (dd, J=6.6, 3.4 Hz, 1 C) 137.3 (dd, J=4.3 Hz, 1 C) 140.3 (s, 1 C) 141.2 (s, 1 C) 148.4 (dd, J=244.1, 12.5 Hz, 1 C) 149.2 (dd, J=245.2, 12.7 Hz, 1 C) 156.8 (s, 1 C) 158.3 (s, 1 C) 159.7 (s, 1 C) 167.7 (s, 1 C); m/z = 375.4.
(6R)-7-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-6-(히드록시메틸)-2-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-8-온
Figure pct00032
THF (535 mL) 중 N-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-4-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-카르복스아미드 (115.8 mmol, 43.47 g), 4-디메틸아미노피리딘 (3.474 mmol, 0.4244 g), DIPEA (115.8 mmol, 14.97 g, 20.2 mL) 및 (S)-(+)-에피클로로히드린 (926.4 mmol, 85.71 g, 72.51 mL)의 혼합물을 20℃에서 교반하고, 이후에 1시간에 걸쳐 50℃로 가열하였다. 이어서 생성된 혼합물을 24시간 동안 50℃에서 가열하여 N-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-4-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-1-[[(2R)-옥시란-2-일]메틸]이미다졸-2-카르복스아미드의 슬러시를 수득하였다. 이를 이어서 30℃로 냉각시키고, 30℃에서 10분에 걸쳐 부분적인 방식으로 브로민화리튬 (162.1 mmol, 14.08 g)으로 처리하였다. 이어서 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하고, 이후에 20℃로 냉각시켰다. 이어서 혼합물을 THF (87 mL)로 세척하면서 여과하였다. 이어서 여과된 고체를 20℃에서 1시간 동안 메탄올 (430 mL) 중에서 교반하고, 이후에 혼합물을 메탄올 (87 mL)로 세척하면서 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 고체 (49.97 g, 115.8 mmol)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.5 (s, 3 H) 2.5 - 2.6 (m, 3 H) 3.2 - 3.3 (m, 1 H) 3.4 - 3.5 (m, 1 H) 3.8 - 3.8 (m, 1 H) 4.4 (d, J=15.5 Hz, 1 H) 4.4 (dd,J=13.6, 4.9 Hz, 1 H) 4.5 - 4.5 (m, 1 H) 5.1 (d, J=15.5 Hz, 1 H) 5.2 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 7.2 - 7.3 (m, 1 H) 7.4 (dt, J=10.8, 8.5 Hz, 1 H) 7.5 (ddd, J=11.6, 7.9, 2.0 Hz, 1 H) 8.2 (s, 1 H) 8.5 (d, J=0.6 Hz, 1 H); m/z = 431.46.
(6R)-7-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-6-(메톡시메틸)-2-(5-메틸-2-메틸술포닐-피리미딘-4-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-8-온
Figure pct00033
THF (551 mL) 중 (6R)-7-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-6-(히드록시메틸)-2-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-8-온 (61.2 g, 142 mmol)의 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반하고, 이후에 0℃로 냉각시켰다. 이어서 혼합물을 부분적인 방식으로 0℃에서 20분에 걸쳐 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60 질량%, 170 mmol, 6.81 g)으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 10분에 걸쳐 한 방울씩 아이오도메탄 (213 mmol, 30.2 g, 13.3 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 라인 세척액으로서 THF (61 mL)로 처리하고, 이어서 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 1시간에 걸쳐 35℃로 가온하고, 이어서 35℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 물 (122 mL) 중 염화나트륨 (314 mmol, 18.4 g)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반하고, 이후에 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 교반하고, 물 (122 mL) 중 염화나트륨 (314 mmol, 18.4 g)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 10분 동안 20℃에서 교반하고, 이후에 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 이어서 디클로로메탄 (612 mL) 및 물 (122 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반하고, 이후에 수성 층을 제거하여 (6R)-7-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-6-(메톡시메틸)-2-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-8-온 용액을 수득하였다. [1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.6 (s, 3 H) 2.7 (s, 3 H) 3.3 (s, 3 H) 3.4 (m, 1 H) 3.7 (m, 1 H) 3.8 (m, 1 H) 4.2 (m, 2 H) 4.4 (d, 1 H) 5.4 (d, 1 H) 7.1 - 7.2 (m, 3 H) 7.9 (s, 1 H) 8.4 (s, 1 H); m/z = 445.49]. 이를 5℃로 냉각시키고, 5℃에서 20분에 걸쳐 부분적인 방식으로 mCPBA (312 mmol, 77 질량%, 69.9 g)로 처리하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 30분에 걸쳐 20℃로 가온하고, 이어서 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 물 (282 mL) 중 아황산나트륨 (486 mmol, 61.2 g)의 용액으로 처리하고, 추가적으로 10분 동안 20℃에서 교반하였다. 이어서 수성 층을 제거하고, 유기 층을 물 (282 mL) 중 탄산칼륨 (221 mmol, 30.6 g)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이후에 수성 층을 제거하고, 유기 층을 물 (282 mL) 중 탄산칼륨 (221 mmol, 30.6 g)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이후에 수성 층을 제거하고, 유기 층을 부분적인 방식으로 황산마그네슘 (153 mmol, 18.4 g)으로 처리하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이후에 디클로로메탄 (245 mL)으로 세척하면서 셀라이트TM (18.4 g)를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 이어서 20℃에서 20분에 걸쳐 디이소프로필 에테르 (918 mL)에 첨가하였다. 디클로로메탄 (12.2 mL)을 사용하여 혼합물의 잔류 여과물을 세척하였다. 이어서 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 디이소프로필 에테르 (122 mL)로 세척하면서 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (67.7 g, 142 mmol)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.7 (s, 3 H) 3.2 (s, 3 H) 3.3 - 3.4 (m, 1 H) 3.4 (dd, J=10.1, 4.8 Hz, 1 H) 3.4 - 3.4 (m, 3 H) 4.0 - 4.1 (m, 1 H) 4.4 (d,J=15.6 Hz, 1 H) 4.5 (d, J=3.0 Hz, 2 H) 5.1 (d, J=15.6 Hz, 1 H) 7.2 - 7.3 (m, 1 H) 7.4 (dt, J=10.7, 8.5 Hz, 1 H) 7.4 - 7.5 (m, 1 H) 8.4 (s, 1 H) 8.9 (s, 1 H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ ppm 17.5 (s, 1 C) 39.0 (s, 1 C) 44.3 (s, 1 C) 47.5 (s, 1 C) 54.3 (s, 1 C) 58.6 (s, 1 C) 70.8 (s, 1 C) 116.7 (d, J=17.3 Hz, 1C) 117.4 (d, J=17.3 Hz, 1 C) 124.5 (dd, J=6.4, 3.6 Hz, 1 C) 126.3 (s, 1 C) 129.6 (s, 1 C) 135.5 (s, 1 C) 138.4 (s, 1 C) 139.9 (s, 1 C) 148.6 (dd, J=244.8,12.3 Hz, 1 C) 149.4 (dd, J=245.5, 12.9 Hz, 1 C) 155.6 (s, 1 C) 157.4 (s, 1 C) 160.8 (s, 1 C) 163.1 (s, 1 C); 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6) δ ppm -140.9 (d, J=22.1 Hz, 1 F) -138.6 (d, J=22.1 Hz, 1 F); m/z = 477.48.
(6R)-7-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-6-(메톡시메틸)-2-[5-메틸-2-[(2-메틸피라졸-3-일)아미노]피리미딘-4-일]-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-8-온 및 그의 아디프산 공-결정
Figure pct00034
THF (875 mL) 중 (6R)-7-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-6-(메톡시메틸)-2-(5-메틸-2-메틸술포닐-피리미딘-4-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-8-온 (35.0 g, 73.3 mmol) 및 2-메틸피라졸-3-아민 (21.4 g, 220 mmol)의 혼합물을 20℃에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 대기압에서 증류에 의해 농축시켰다. 추가적으로 THF (175 mL)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 다시 대기압에서 증류에 의해 농축시켰다. 칼-피셔 분석은 혼합물의 물 함량이 400 ppm 미만이었다는 것을 확인시켜 주었다. 이어서 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, -10℃에서 30분에 걸쳐 미리 형성된 LHMDS (THF 중 1M) 및 THF (220 mL)의 혼합물로 처리하였다. THF (17.5 mL)를 라인 세척액으로서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 -10℃에서 교반하고, 이후에 물 (131 mL) 중 인산 (366 mmol, 85 질량%, 42.3 g)의 용액으로 15분에 걸쳐 처리하였다. 혼합물을 15℃에서 추가적으로 10분 동안 교반하고, 이어서 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 15℃에서 물 (150 mL) 중 염화나트륨 (427 mmol, 25.0 g) 및 인산 (366 mmol, 85 질량%, 42.3 g)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 15℃에서 10분 동안 교반하고, 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 물 (150 mL) 중 염화나트륨 (427 mmol, 25.0 g)의 용액으로 처리하고, 15℃에서 10분 동안 교반하였다. 수성 층을 제거하고, 유기 층을 물 (169 mL) 중 중탄산나트륨 (12.0 g)의 용액으로 15℃에서 15분에 걸쳐 처리하였다. 혼합물을 추가적으로 10분 동안 15℃에서 교반 하고, 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 대기압 증류에 의해 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (599 mL)로 처리하고, 생성된 혼합물을 대기압 증류에 의해 농축시켜 조 생성물 (6R)-7-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-6-(메톡시메틸)-2-[5-메틸-2-[(2-메틸피라졸-3-일)아미노]피리미딘-4-일]-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-8-온을 수득하였다.
조 생성물을 에탄올 (7 mL)로 처리하고, 생성된 혼합물을 70℃로 가열하여 조 생성물 용액을 수득하였다. 아디프산 (0.510 당량, 37.4 mmol, 100 질량%, 5.46 g)을 에탄올 (70 mL)로 처리하고, 용액을 달성할 때까지 30℃로 가열하였다. 이어서, 조 생성물 용액을 70℃에서 유지하면서 아디프산 용액의 30%를 15분에 걸쳐 조 생성물에서 용액에 첨가하였다. 이어서 조 생성물 용액을 55℃로 냉각시키고, (6R)-7-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-6-(메톡시메틸)-2-[5-메틸-2-[(2-메틸피라졸-3-일)아미노]피리미딘-4-일]-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-8-온 아디프산 공-결정 시드 (3.09 mmol, 1.75 g)로 충전시켰다. 생성된 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 유지하였다. 조 생성물 용액을 55℃에서 유지하면서, 라인 세정제로서 에탄올 (7 mL)을 사용하여 나머지 아디프산 용액을 조 생성물 용액에 3시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 3시간에 걸쳐 5℃로 냉각시키고, 이어서 추가적으로 3시간 동안 5℃에서 유지하였다. 생성된 혼합물을 에탄올 (70 mL)로 세척하면서 여과하였다. 이어서 고체를 20℃에서 1시간 동안 n-헵탄 (175 mL)과 교반하고, n-헵탄 (70 mL)로 세척하면서 다시 여과하였다. 이어서 고체를 진공 하에 건조시켜 (6R)-7-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-6-(메톡시메틸)-2-[5-메틸-2-[(2-메틸피라졸-3-일)아미노]피리미딘-4-일]-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-8-온 아디프산 공-결정을 고체 (41.6 g, 73.3 mmol)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) d ppm 1.5 - 1.7 (m, 4 H) 2.2 - 2.4 (m, 4 H) 2.5 (s, 6 H) 3.2 (s, 6 H) 3.4 (dd, J=9.4, 7.2 Hz, 2 H) 3.5 (dd, J=10.0, 4.6 Hz, 2H) 3.7 (s, 6 H) 3.9 - 4.1 (m, 2 H) 4.4 (dd, J=13.2, 5.1 Hz, 2 H) 4.5 (d, J=15.2 Hz, 2 H) 4.5 (dd, J=13.6, 1.1 Hz, 2 H) 5.2 (d, J=15.2 Hz, 2 H) 6.3 (d, J=2.0 Hz, 2H) 7.2 - 7.2 (m, 2 H) 7.2 - 7.3 (m, 2 H) 7.4 (ddd, J=11.3, 7.7, 1.6 Hz, 2 H) 7.4 (d, J=2.0 Hz, 2 H) 7.8 (s, 2 H) 8.2 (s, 2 H); 19F NMR (470 MHz, 메탄올-d4) d ppm -142.0 (d, J=20.4 Hz, 2 F) -139.9 (d, J=20.4 Hz, 2 F); 13C NMR (126 MHz, 메탄올-d4) d ppm 17.0 (s, 1 C) 25.5 (s, 2 C) 34.6 (s, 2 C) 35.6 (s, 2 C) 45.7 (s, 1 C) 56.4 (s, 2 C) 59.5 (s, 2 C) 72.3 (s, 2 C) 100.1 (s, 2 C) 118.2 (d, J=18.2 Hz, 2 C) 118.4 - 118.8 (m, 2 C) 120.2 (s, 2 C) 125.2 (s, 2 C) 125.7 (dd, J=6.6, 3.9 Hz, 4 C) 136.2 (s, 1 C) 139.1 (s, 2 C) 139.2 (s, 2 C) 140.6 (s, 2 C) 143.6 (s, 2 C) 151.2 (dd, J=247.5, 12.7 Hz, 2 C) 151.6 (dd, J=247.0, 12.7 Hz, 2 C) 158.3 (s, 2 C) 159.0 (s, 2 C) 160.0 (s, 2 C) 161.7 (s, 2 C) 177.3 (s, 2 C); m/z = 567.57 (유리 염기 = 494.5)

Claims (12)

  1. (i) 화학식 (II)의 화합물, (6R)-7-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-6-(메톡시메틸)-2-(5-메틸-2-메틸술포닐-피리미딘-4-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-8-온:
    Figure pct00035

    및 2-메틸피라졸-3-아민 (VIII):
    Figure pct00036

    의 반응의 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    Figure pct00037
  2. 제1항에 있어서, (ⅱ) 화학식 (III)의 화합물, (6R)-7-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-6-(메톡시메틸)-2-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-8-온:
    Figure pct00038

    및 산화제
    의 반응으로부터 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 추가 단계를 포함하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, (iii) 화학식 (IV)의 화합물, (6R)-7-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-6-(히드록시메틸)-2-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-8-온:
    Figure pct00039

    및 메틸화제
    의 반응으로부터 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 추가 단계를 포함하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, (ⅳ) 화학식 (V)의 화합물, N-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-4-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-1-[[(2R)-옥시란-2-일]메틸]이미다졸-2-카르복스아미드:
    Figure pct00040

    및 브로민화리튬
    의 반응으로부터 화학식 (IV)의 화합물을 제조하는 추가 단계를 포함하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, (v) 화학식 (VI)의 화합물, N-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-4-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-카르복스아미드:
    Figure pct00041

    및 (S)-(+)-에피클로로히드린 (IX):
    Figure pct00042

    의 반응으로부터 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 추가 단계를 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, (ⅵ) 화학식 (VII)의 화합물, 4-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-카르복실산:
    Figure pct00043

    및 (3,4-디플루오로페닐)메탄아민 (X):
    Figure pct00044

    의 반응으로부터 화학식 (VI)의 화합물을 제조하는 추가 단계를 포함하는 방법.
  7. 화학식 (II)의 화합물, (6R)-7-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-6-(메톡시메틸)-2-(5-메틸-2-메틸술포닐-피리미딘-4-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-8-온:
    Figure pct00045
    .
  8. 화학식 (III)의 화합물, (6R)-7-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-6-(메톡시메틸)-2-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-8-온:
    Figure pct00046
    .
  9. 화학식 (IV)의 화합물, (6R)-7-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-6-(히드록시메틸)-2-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-8-온:
    Figure pct00047
    .
  10. 화학식 (V)의 화합물, N-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-4-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-1-[[(2R)-옥시란-2-일]메틸]이미다졸-2-카르복스아미드:
    Figure pct00048
    .
  11. 화학식 (VI)의 화합물, N-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-4-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-카르복스아미드:
    Figure pct00049
    .
  12. 화학식 (VII)의 화합물, 4-(5-메틸-2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-2-카르복실산:
    Figure pct00050
    .
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