KR20220105599A - 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜 및 실리콘 함유 성분을 포함하는 생체적합성 하이드로겔 - Google Patents

히알루론산, 폴리에틸렌글리콜 및 실리콘 함유 성분을 포함하는 생체적합성 하이드로겔 Download PDF

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유정수
김완욱
조성환
이웅희
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경북대학교 산학협력단
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Abstract

본 발명은 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜 및 실리콘 함유 성분을 포함하는 생체적합성 하이드로겔에 관한 것으로, 보다 상세하게는 반응기, 화학 가교제 등의 첨가 없이 방사선 조사만으로 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜 및 실리콘 함유 성분의 분자 간 및/또는 분자 내 가교결합을 유도하여 제조된 생체적합성 하이드로겔, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하이드로겔은 전자빔을 통해 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜 및 실리콘 함유 성분의 분자 간 및/또는 분자 내 가교결합을 유도함으로써 제조되기 때문에, 유기용매 또는 가교제의 혼입에 따른 인체 내 독성문제가 발생할 염려가 전혀 없고, 그 제조과정 중 별도의 정제과정이 필요치 않아 짧은 시간의 전자빔 조사만으로 대량 생산이 가능하여 생산성 측면에서도 매우 우수하다. 또한, 본 발명의 하이드로겔은 생체적합성이 매우 우수하기 때문에 세포전달체, 약물전달체, 유착방지제, 세포지지체, 치과용 충전제, 정형외과용 충전제, 창상피복재 또는 피부 충전제 등의 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있다.

Description

히알루론산, 폴리에틸렌글리콜 및 실리콘 함유 성분을 포함하는 생체적합성 하이드로겔{Biocompatible hydrogel comprising hyaluronic acid, polyethylene glycol, and polysiloxane}
본 발명은 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜 및 실리콘 함유 성분을 포함하는 생체적합성 하이드로겔에 관한 것으로, 보다 상세하게는 반응기, 화학 가교제 등의 첨가 없이 방사선 조사만으로 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜 및 실리콘 함유 성분의 분자 간 및/또는 분자 내 가교결합을 유도하여 제조된 생체적합성 하이드로겔, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
최근 하이드로겔은 의료분야에서 많은 관심을 받고 있는데, 의료용 충전제로부터 생리활성 물질의 방출 시스템, 삼차원 구조를 이용한 기관/조직재생 등 폭넓게 이용될 수 있을 것으로 기대된다.
이러한 하이드로겔은 일반적으로 고분자 물질에 가교제 및/또는 경화제 등의 화학물질을 첨가하여 가교하는 방법으로 제조되어 왔다. 그러나, 상기 가교반응에 사용되는 가교제 및/또는 경화제 자체가 생체에 유해하므로 이러한 가교제 및/또는 경화제를 사용하여 제조된 하이드로겔이 생체에 사용되는 경우에 유해한 작용을 일으킬 수 있는 문제가 있다. 특히, 이러한 하이드로겔은 의료 및 제약용 재료, 예를들어, 상처용 드레싱(wound dressings), 약물 전달 캐리어(drug delivery carrier), 콘택트 렌즈, 연골, 장 유착 방지제 등으로 사용하기 부적합하다. 또한, 가교제 및/또는 경화제가 사용되는 경우에는 하이드로겔 제조 후에 하이드로겔 내의 잔류 가교제 및/또는 경화제를 제거하여야 하므로 제조공정이 복잡할 뿐만 아니라 제조 비용이 상승되는 문제가 있다.
이에, 가교제 및/또는 경화제를 사용하지 않고도 고분자 유래 하이드로겔을 제조하기 위한 노력이 계속되고 있으며, 이러한 노력의 성과로 합성 고분자(synthetic polymer)에 방사선을 조사함으로써 하이드로겔을 제조한 성과가 보고된 바 있다.
하지만, 합성 고분자(synthetic polymer) 유래의 하이드로겔은 생체적합성(biocompatibility) 및 생분해성(biodegradability) 측면에서 의약학적인 용도로 활용되기에는 적합하지 않기 때문에, 가교제, 경화제, 유기용매 등을 사용하지 않고도 생체적합성 분자의 분자 내(intra-molecular) 또는 분자 간(inter-molecular) 가교결합에 의해서만 형성된 하이드로겔의 개발이 요구되고 있다.
한편, 히알루론산은 N-아세틸-글루코사민과 D-글루쿠론산으로 구성된 반복단위가 선형으로 연결되어 있는 다당류의 일종으로서 생체고분자 물질이며, 동물의 안구를 채우고 있는 액체에서 처음으로 분리된[Meyer K. et al.,Journal of Biology and Chemistry 107 629-34 (1934)] 이래, 동물의 태반, 관절의 윤활액 (synovial fluid), 늑막액 (pleural fluid), 피부, 수탉의 벼슬 등에 많이 존재하는 것으로 알려져 있고, Streptococcus 속 미생물 Streptococcus equi, Streptococcus zooepidemecus 등에서도 생산된다.
히알루론산은 생체적합성이 우수하고 용액상태에서 높은 점탄성의 특성으로 화장품 첨가제 등의 화장품 용도뿐만 아니라 안과용 수술보조제, 관절기능 개선제, 약물전달 물질 및 점안제 등의 다양한 의약 용도에 대해서도 널리 사용되고 있다. 하지만, 히알루론산 자체만으로는 생체내 (in vivo) 또는 산, 알칼리 등의 조건에서 쉽게 분해되어 사용이 매우 제한적이기 때문에, 히알루론산 기반의 하이드로겔 제조에는 화학 가교제가 첨가되는 것이 일반적이다(WO2013/055832).
특히, 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸스타치 등과 같은 생체적합성 고분자들은 방사선을 조사하여 겔을 형성할 수 있다는 것이 당업계에 잘 공지되어 있는 반면에(Nuclear Instruments and Methods in Physics Research B 208 (2003) 320-324, Carbohydrate Polymers 112 (2014) 412-415, Nuclear Instruments and Methods in Physics Research B 211 (2003) 533-544, Carbohydrate Polymers 55 (2004) 139-147, Carbohydrate Polymers 58 (2004) 109-113, Radiation Physics and Chemistry 81 (2012) 906-912 등), 히알루론산의 경우에는 방사선 조사에 의해 분자량이 작아지고, 점도가 감소되는 등 분해(degradation) 반응이 쉽게 일어나기 때문에(Journal of Radiation Industry 5 (2011) 159-164, Carbohydrate Polymers 79 (2010) 1080-1085, 한국 공개특허 제10-2008-0086016호 등), 방사선 조사를 통해 제조된 히알루론산 기반의 하이드로겔, 즉, 화학 가교제, 유기화학물질 등이 첨가되지 않고 방사선 조사만으로 제조된 히알루론산 기반의 하이드로겔은 아직까지 제공이 되고 있지 않다.
한국 등록특허 제10-2070878호에는 10~20 w/v% 히알루론산(hyaluronic acid) 수용액에 전자선(electron-beam)을 30초 내지 5분간 0.5~5 kGy 선량이 되도록 조사하여 히알루론산을 가교시킴으로써 벌크(bulk) 하이드로겔(hydrogel)을 제조하는 단계가 포함된 필러 시술용 머크겔의 제조방법이 제시되어 있으나, 자체 중량의 수배에 달하는 수분을 흡수할 수 있는 히알루론산의 특성상 10~20 w/v%의 히알루론산 수용액을 통상적인 제조시설에서 제조하는 것은 사실상 매우 어렵고, 다양한 물성을 갖는 하이드로겔 제조가 불가능하다는 한계가 있다.
한편, 실리콘은 열에 안정적이며 산소 투과성이 매우 뛰어날 뿐 아니라 투명하고 독성이 없는 생체적합성 고분자 물질이다. 이러한 특징 때문에 실리콘 함유 화합물들은 카테터, 배출관, 페이스메이커, 막 산소 공급기 그리고 귀 및 코 보형물 등 생체 재료로 사용되어 왔으며, 또한 상처 치유와 흉터 개선 목적으로 의료용품 분야에서 드레싱 용도로 사용되기도 하며 콘택트 렌즈부터 보형물 같은 의료기기와 더불어 탄성중합체에 이르기까지 다양한 용도로 사용되고 있다. 특히 화장품에서 실리콘 함유 성분은 화장품의 발림성을 좋게 하기 위해 많이 사용될 뿐만 아니라 피부 윤활제 역할을 하여 끈적임 없이 윤기를 더하는 역할을 하기도 한다. 또한 피부에 발린 후 얇은 층을 형성해 수분의 증발을 막는 역할을 하기도 한다.
이와 같이, 높은 생체적합성과 다양한 장점을 나타내는 히알루론산과 실리콘 함유 성분을 모두 포함하는 하이드로겔을 화학 가교제나 유기용매의 사용 없이 제조할 수 있다면 의약품, 의료기기, 의약외품, 화장품, 피부미용제품 등의 개발에 매우 유용하게 활용이 될 수 있을 것으로 기대된다.
이에, 본 발명자는 화학 가교제, 유기화학물질 등을 사용하지 않고 방사선 조사만으로 제조된 히알루론산 및 실리콘 기반의 생체적합성 하이드로겔을 제공하고자 예의 연구를 거듭한 결과, 또 다른 생체적합성 고분자인 폴리에틸렌글리콜을 함께 이용할 경우 특정 제조 조건에서 다양한 물성을 나타내는 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜 및 실리콘 함유 성분의 하이드로겔을 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG) 및 실리콘 함유 성분의 분자 간 가교결합(inter-molecular cross-linking), 분자 내 가교결합(intra-molecular cross-linking), 또는 분자 간 및 분자 내 가교결합만으로 형성된 하이드로겔을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 하기 단계를 포함하는, 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG) 및 실리콘 함유 성분의 분자 간 가교결합(inter-molecular cross-linking), 분자 내 가교결합(intra-molecular cross-linking), 또는 분자 간 및 분자 내 가교결합만으로 형성된 하이드로겔의 제조방법을 제공하는 것이다: (a) 물에 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜 및 실리콘 함유 성분을 첨가하여 용액을 제조하는 단계; (b) 상기 (a) 단계에서 생성된 용액에 방사선을 조사하여 상기 물질의 가교결합을 유도하는 단계.
본 발명의 다른 목적은 상기 하이드로겔을 포함하는 세포전달체, 약물전달체, 유착방지제, 세포지지체, 치과용 충전제, 정형외과용 충전제, 창상피복재 또는 피부 충전제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 하이드로겔을 유효성분으로 포함하는 창상부위의 피부 도포용 조성물을 제공하는 것이다.
상기한 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG) 및 실리콘 함유 성분의 분자 간 가교결합(inter-molecular cross-linking), 분자 내 가교결합(intra-molecular cross-linking), 또는 분자 간 및 분자 내 가교결합만으로 형성된 하이드로겔을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG) 및 실리콘 함유 성분의 분자 간 가교결합(inter-molecular cross-linking), 분자 내 가교결합(intra-molecular cross-linking), 또는 분자 간 및 분자 내 가교결합만으로 형성된 하이드로겔의 제조방법을 제공한다: (a) 물에 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜 및 실리콘 함유 성분을 첨가하여 용액을 제조하는 단계; (b) 상기 (a) 단계에서 생성된 용액에 방사선을 조사하여 상기 물질의 가교결합을 유도하는 단계.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 상기 하이드로겔을 포함하는 세포전달체, 약물전달체, 유착방지제, 세포지지체, 치과용 충전제, 정형외과용 충전제, 창상피복재 또는 피부 충전제를 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 상기 하이드로겔을 유효성분으로 포함하는 창상부위의 피부 도포용 조성물을 제공한다.
이하 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG) 및 실리콘 함유 성분의 분자 간 가교결합(inter-molecular cross-linking), 분자 내 가교결합(intra-molecular cross-linking), 또는 분자 간 및 분자 내 가교결합만으로 형성된 하이드로겔을 제공한다.
고분자를 이용하여 하이드로겔을 제조하는 방법에는 고분자의 가교결합을 유도하기 위하여 가교제가 이용이 되는 것이 일반적이다. 가교제를 이용하여 고분자의 가교결합을 유도하는 방법의 경우, 가교제가 고분자 간 또는 고분자 내의 결합을 매개하기 때문에 가교제가 하이드로겔 내부에 혼입되어 있을 수 있고, 가교제의 농도가 높아 활성상태로 반응물에 남아 있을 수 있거나, 또는 반응 후 남아 있는 미반응물이 존재하여 하이드로겔 제조공정 중 정제과정을 필수적으로 거쳐야 한다는 문제점이 있을 수 있다. 또한, 하이드로겔 내에 잔존하는 가교제는 체내에 투여된 후 여러 가지 부작용을 야기할 수 있다. 그러나, 본 발명자는 특정한 조건에서 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜 및 실리콘 함유 성분의 혼합 수용액에 전자빔을 조사함으로써 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 실리콘 함유 성분의 분자간 또는 분자 내 가교결합이 유도되어 하이드로겔이 형성되는 것을 확인하였다. 분자 내부에 가교제나 물리적 가교를 위해 추가적으로 넣어준 금속 양이온과 같은 외부물질이 포함이 되어 있지 않고 오로지 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 실리콘 함유 성분 자체의 결합에 의해서만 형성된 하이드로겔은 종래 보고된 바 없는 것으로 본 발명자가 본 발명을 통해 최초로 공개하는 것이다.
한편, 고분자 재료뿐만 아니라 모든 의료용 재료는 생체적합성을 반드시 필요로 하며, 이러한 생체적합성은 두 가지 면에서 의미를 구분할 수 있다. 넓은 의미의 생체적합성은 목적하는 기능과 생체에 대한 안전성을 겸비한 것을 말하며, 좁은 의미의 생체적합성은 생체에 대한 생물학적 안전성, 즉 독성이 없으며 멸균 가능한 것을 의미한다.
그런데, 본 발명의 상기 생체적합성 하이드로겔은 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 실리콘 함유 성분의 분자 간 또는 분자 내 가교결합에 의해서만 형성이 되기 때문에 종래 방법에 따라 제조된 히알루론산 기반의 하이드로겔이 갖고 있는 상기 문제점들이 없고 전술한 생체적합성이 매우 우수하다는 장점이 있다. 뿐만 아니라, 본 발명의 하이드로겔을 제조하는 과정에서 일체의 유기용매가 사용되지 않고 수용액 상태에서 방사선을 조사함으로써 제조가 가능하기 때문에, 제조과정에서 발생할 수 있는 오염이나 복잡한 공정이 요구되지 않아 산업적으로도 매우 활용도가 크다.
즉, 본 발명에서 제공하는 상기 하이드로겔은 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜 및 실리콘 함유 성분에 추가로 도입한 어떠한 기능기(functional group)도 결합되어 있지 않으며, 히알루론산과 폴리에틸렌글리콜 외에 어떠한 가교제도 가교결합에 직접 참여하거나 매개하고 있지 않은 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 생체적합성 하이드로겔의 원료가 되는 히알루론산은 이의 화학구조 내에 존재하는 다 기능성 기능기로 인해 약물 등의 담체(carrier)로서 활용가치가 매우 높을 뿐만 아니라, 생체적합성(biocompatibility) 및 생분해성(biodegradability) 등과 같은 물리화학적 특성으로 인해 의약학분야에서 합성 고분자보다 활용가능성이 더 우수하다(Materials Science and Engineering C 68 (2016) 964-981).
본 발명에서 상기 히알루론산은 히알루론산, 히알루론산 염, 또는 히알루론산과 히알루론산 염의 혼합물을 모두 포함하는 의미이다. 상기 히알루론산 염은 히알루론산 나트륨, 히알루론산 칼륨, 히알루론산 칼슘, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트 및 히알루론산 테트라부틸 암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 폴리에틸렌글리콜은 약물 전달 분야 및 조직공학에서 많은 장점을 가지고 있으며, 대표적으로 유기 용매에 높은 용해도를 가지며 비독성이고 면역 작용에 거부반응이 없어 뛰어난 생체적합성을 나타내며 약물 전달체로서 약물을 쉽게 포접, 방출할 수 있으며, 인체 내 사용에 있어서 미국 식품 의약 안전청에서 사용이 승인된 재료로서 제약 제제 산업에서 사용되고 있다. 또한, 폴리에틸렌글리콜은 친수성 고분자들 중에서 혈액 접촉에 사용되는 고분자의 생체적합성을 향상시키고 단백질 흡착 억제 효과가 가장 크기 때문에 생체 재료로서 많은 응용이 이루어지고 있다[J. H. Lee, J. Kopecek, and J. D. Andrade, J. Biomed. Mater. Res., 23 (1989) 351].
본 발명에서 상기 실리콘 함유 성분은 단량체, 매크로머 또는 예비중합체 중에 하나 이상의 [-Si-O-] 단위를 함유하는 성분이다. 바람직하게는, 전체 Si 및 결합된 O는 실리콘 함유 성분의 총 분자량의 20 중량%를 초과하는 양, 바람직하게는 30 중량%를 초과하는 양으로 실리콘 함유 성분 중에 존재한다. 상기 실리콘 함유 성분은 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 비닐, N-비닐 락탐, N-비닐아미드 및 스티릴 작용 그룹와 같은 중합성 작용 그룹을 포함할 수도 있으나, 본 발명의 목적상 상기 작용 그룹이 제외된 실리콘 함유 성분인 것이 바람직하다.
본 발명에 유용한 실리콘 함유 성분의 예는 미국 특허 제3,808,178호, 제4,120,570호, 제4,136,250호, 제4,153,641호, 제4,740,533호, 제5,034,461호 및 제5,070,215호 및 EP080539에서 확인할 수 있으며, 이들 참고문헌은 실리콘 함유 성분의 많은 예를 기술하고 있다.
본 발명에서 상기 실리콘 함유 성분의 비제한적인 예시로, 폴리디메틸실록산, 카프릴릴메틸 트리실록산, 옥타메틸시클로테트라실록산, 데카메틸시클로펜타실록산, 디메치콘 및 시클로실록산이 포함될 수 있으며, 바람직하게는 폴리디메틸실록산, 가장 바람직하게는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 트리메틸실릴-말단된 폴리디메틸실록산일 수 있다.
[화학식 1]
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본 발명이 제공하는 상기 하이드로겔은 특히 하기 단계를 포함하는 방법에 의해서 제조된 것이 특징일 수 있다:
(a) 물에 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜 및 실리콘 함유 성분을 첨가하여 용액을 제조하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계에서 생성된 용액에 방사선을 조사하여 상기 물질의 가교결합을 유도하는 단계.
본 발명자는 다양한 실시예를 통해서 방사선 조사를 통해 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜 및 실리콘 함유 성분의 분자 간 가교결합 및/또는 분자 내 가교결합만으로 이루어진 하이드로겔 제조조건을 확립하였다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 히알루론산과 실리콘 함유 성분을 포함하는 수용액에 전자빔을 조사하더라도 하이드로겔이 형성이 되지 않는 것으로 확인된 바 있다. 그런데, 히알루론산과 실리콘 함유 성분에 폴리에틸렌글리콜을 추가하고 일정한 조건하에서 전자빔을 조사할 경우 다양한 물성을 나타내는 하이드로겔이 형성이 되는 것으로 확인되었다.
본 발명의 다른 일실시예에 따르면, 폴리에틸렌글리콜과 실리콘 함유 성분만을 포함하는 수용액에 전자빔을 조사할 경우 충분한 가교결합이 유도되지 않아 불완전한 하이드로겔이 형성이 되는 것으로 확인되었다.
본 발명의 다양한 실시예에 따르면, 방사선 조사를 이용해 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜 및 실리콘 함유 성분의 분자 간 가교결합 및/또는 분자 내 가교결합을 유도하여 하이드로겔을 생성하기 위해서는 다양한 조건들의 조합이 매우 중요하다는 것이 확인되었다. 구체적으로, 히알루론산의 분자량/농도, 폴리에틸렌글리콜의 분자량/농도, 실리콘 함유 화합물의 분자량/농도 및 에너지 조사량이 특정 조건을 만족하지 않을 경우 하이드로겔이 형성이 되지 않는다는 것이 확인되었다. 또한, 이들 조건들의 적절한 조절을 통하여 다양한 물성을 나타내는 하이드로겔의 제조도 가능하다는 것이 확인되었다.
본 발명의 상기 (a) 단계에서는 분자량이 15 내지 50kDa인 폴리에틸렌글리콜이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 15 내지 40kDa인 폴리에틸렌글리콜이 사용될 수 있으며, 가장 바람직하게는 20 내지 35kDa인 폴리에틸렌글리콜이 사용될 수 있다.
분자량이 15kDa 미만인 폴리에틸렌글리콜을 사용할 경우 전자빔 조사로 하이드로겔이 형성이 되지 않는 문제가 발생할 수 있으며, 40kDa을 초과하는 폴리에틸렌글리콜을 사용할 경우 낮은 방사선량에서 하이드로겔이 형성되었을 때 온전한 모양이 아니라 하이드로겔 내부에 기포가 과하게 생성하거나 갈라지는 문제가 발생할 수 있다. 또한, 분자량이 40kDa 이상으로 너무 큰 PEG가 체내에 주입되었을 때 생분해성이 떨어지며 체외로 배출되기 어려워져 체내에 매우 오랜 기간동안 머물러 문제를 유발할 가능성도 있다.
또한, 본 발명의 상기 (a) 단계에서는 폴리에틸렌글리콜은 0.1 내지 3%(w/v)의 농도로 물에 첨가될 수 있으며, 바람직하게는 0.1 내지 2%(w/v)의 농도로 물에 첨가될 수 있으며, 더 바람직하게는 0.5 내지 1.5%(w/v)의 농도로 물에 첨가될 수 있으며, 가장 바람직하게는 0.5 내지 1.0%(w/v)의 농도로 물에 첨가될 수 있다.
폴리에틸렌글리콜의 농도가 낮을 경우 가교 반응이 잘 유도되지 않아 하이드로젤이 형성되지 않고 너무 높으면 폴리에틸렌글리콜 가닥간의 가교 반응만이 우세하여 하이드로겔과 잔류 용액이 공존하는, 즉 3성분이 균일하게 가교되어 젤이 형성되지 못하고, 일부 성분간만의 가교 반응이 진행되는 한계가 있다.
본 발명의 상기 (a) 단계에서 히알루론산 분자량 50 내지 3000kDa인 히알루론산이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 70 내지 2700kDa인 히알루론산이 사용될 수 있으며, 가장 바람직하게는 100 내지 2500kDa인 히알루론산이 사용될 수 있다.
히알루론산의 분자량이 범위를 벗어나 분자량이 너무 작으면 균일한 젤이 만들어 지지 않고 지나치게 분자량이 크면 젤이 만들어 지지 않는 문제가 발생할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 (a) 단계에서는 히알루론산은 0.05 내지 3%(w/v)의 농도로 물에 첨가될 수 있으며, 바람직하게는 0.1 내지 2%(w/v)의 농도로 물에 첨가될 수 있으며, 더 바람직하게는 0.5 내지 1.5%(w/v)의 농도로 물에 첨가될 수 있으며, 가장 바람직하게는 0.5 내지 1.0%(w/v)의 농도로 물에 첨가될 수 있다.
히알루론산의 농도가 너무 높으면 전자빔 조사로 하이드로겔이 형성되기 어려우며, 하이드로겔이 형성되지 않을 수도 있다. 또한 농도가 높아질수록 히알루론산의 용해성이 떨어져 샘플을 준비하는 과정도 어려워 제조 공정상의 문제점이 발생할 수 있다. 히알루론산의 농도가 지나치게 낮으면 이후 하이드로겔의 활용에 있어서 하이드로젤로서의 특성이 잘 발휘되지 않는다는 한계가 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 하이드로겔 제조에 사용되는 수용액 내 히알루론산의 농도가 폴리에틸렌글리콜의 농도보다 높을 경우, 생성된 하이드로겔의 점도는 낮아지고 접착력은 향상되는 것으로 확인되었다. 반대로, 하이드로겔 제조에 사용되는 수용액 내 히알루론산의 농도가 폴리에틸렌글리콜의 농도보다 낮을 경우, 생성된 하이드로겔의 점도는 높아지고 접착력은 낮아지는 것으로 확인되었다.
따라서, 상기 (a) 단계에서 수용액 내 히알루론산과 폴리에틸렌글리콜의 농도를 조절함으로써 목적하는 점도와 접착력을 나타내는 하이드로겔을 제조하는 것이 가능할 수 있다.
본 발명의 상기 (a) 단계에서 실리콘 함유 성분은 분자량 100 내지 10000 Da인 실리콘 함유 성분이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 200 내지 10000 Da인 실리콘 함유 성분이 사용될 수 있으며, 가장 바람직하게는 200 내지 9000 Da인 실리콘 함유 성분이 사용될 수 있다.
상기 실리콘 함유 성분의 분자량이 100 Da 미만일 경우 전자빔 조사에 의해 하이드로겔이 형성이 되지 않는 문제가 발생할 수 있으며, 분자량이 10000 Da 초과일 경우 생성된 하이드로겔의 투명도가 저하되는 문제가 발생할 수 있다.
전자빔 조사 전 수용액을 만들 때 실리콘의 분자량이 상기 범위를 초과할 경우 히알루론산 및 폴리에틸렌글리콜과 잘 혼합되지 않으며 전자빔을 조사한 이후에도 함께 하이드로겔이 형성되지 않고 따로 분리되는 문제가 발생할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 (a) 단계에서는 실리콘 함유 성분은 0.1 내지 3%(w/v)의 농도로 물에 첨가될 수 있으며, 바람직하게는 0.1 내지 2%(w/v)의 농도로 물에 첨가될 수 있으며, 더 바람직하게는 0.5 내지 1.5%(w/v)의 농도로 물에 첨가될 수 있으며, 가장 바람직하게는 0.5 내지 1.0%(w/v)의 농도로 물에 첨가될 수 있다.
전자빔 조사 전 수용액을 만들 때 실리콘의 농도가 상기 범위를 초과할 경우 히알루론산 및 폴리에틸렌글리콜과 잘 섞이지 않으며 전자빔을 조사한 이후에도 함께 하이드로겔이 형성되지 않고 따로 분리되는 문제가 발생할 수 있다.
본 발명의 상기 (a) 단계에서 사용되는 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜 및 실리콘 함유 성분의 분자량/농도 조건은 하이드로겔이 사용될 목적에 따라 바람직한 물성을 나타내도록 당업자가 조절할 수 있다.
예를 들어, 상기 하이드로겔을 창상피복재로 사용하고자 하는 경우 상기 하이드로겔은 투명하고, 점탄성이 높으며, 우수한 접착력을 나타내는 물성인 것이 바람직한데, 이를 위해 상기 (a) 단계에서는 0.01 내지 0.5% (w/v) 농도의 2000 내지 3000 kDa의 히알루론산, 0.5 내지 1% (w/v) 농도의 25 내지 40 kDa의 폴리에틸렌글리콜 및 0.1 내지 0.5% (w/v) 농도의 100 내지 1000 Da의 실리콘 함유 성분을 포함하는 수용액을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
한편, 본 발명의 상기 (b) 단계에서는 상기 (a) 단계에서 생성된 용액에 방사선을 조사하여 상기 물질의 가교결합을 유도하는 단계이다.
상기 방사선 조사에 의해 성형되는 상기 하이드로겔은 화학적 방법에 의해 제조되는 하이드로겔에 존재하는 잔류 독성의 문제가 없고, 가교와 동시에 멸균효과를 얻을 수 있다는 장점이 있다. 이때, 사용되는 방사선은 감마선, 자외선, X-ray 및 전자선으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 바람직하게는 전자선일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 (b) 단계에서 하이드로겔을 형성하기 위해 조사되는 방사선의 조사선량 및/또는 에너지 세기는 상기 (a) 단계에서 사용된 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜 및 실리콘 함유 성분의 분자량/농도에 따라 달라질 수 있음이 확인되었다. 또한, 하이드로겔이 형성되는 조건이라고 하더라도 조사되는 방사선의 조사선량 및/또는 에너지 세기에 따라서 하이드로겔의 물성이 달라질 수 있다.
본 발명의 상기 (b) 단계에서 조사되는 방사선의 조사량은 그 범위가 특별히 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게는 0.5 내지 300kGy 일 수 있으며, 더 바람직하게는 2 내지 300kGy일 수 있으며, 가장 바람직하게는 5 내지 150kGy일 수 있다. 방사선 조사량이 0.5kGy 미만일 경우 충분한 가교가 나타나지 않아 하이드로겔 형성이 불완전할 수 있으며, 300kGy를 초과할 경우 하이드로겔 내부에 기포가 생성되는 문제가 발생할 수 있다.
또한, 상기 (b) 단계에서 조사되는 방사선의 에너지 세기는 0.5 내지 20MeV일 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 10MeV일 수 있으며, 보다 더 바람직하게는 1 내지 5MeV일 수 있으며, 가장 바람직하게는 1 내지 2.5MeV일 수 있다.
방사선의 에너지 세기가 낮을 경우 하이드로겔이 형성되지 않을 수 있으며 반대로 방사선의 에너지 세기가 지나치게 높을 경우 형성된 하이드로겔의 모양이 온전하지 않고 하이드로겔 내부에 기포가 형성되거나 갈라질 수 있다.
본 발명에서 제공하는 하이드로겔을 제조하기 위한 구체적인 제조 조건의 실제적인 예시는 본원발명의 실시예에 구체적으로 제시되어 있다.
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는, 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG) 및 실리콘 함유 성분의 분자 간 가교결합(inter-molecular cross-linking), 분자 내 가교결합(intra-molecular cross-linking), 또는 분자 간 및 분자 내 가교결합만으로 형성된 하이드로겔의 제조방법을 제공한다:
(a) 물에 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜 및 실리콘을 첨가하여 용액을 제조하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계에서 생성된 용액에 방사선을 조사하여 상기 물질의 가교결합을 유도하는 단계.
상기 제조방법의 각 단계에 대한 구체적인 설명은 전술한 바가 동일하게 적용될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 하이드로겔을 포함하는 세포전달체, 약물전달체, 유착방지제, 세포지지체, 치과용 충전제, 정형외과용 충전제, 창상피복재(시트형, 겔형, 스프레이형, 크림형 등) 또는 피부 충전제를 제공한다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 본 발명에 따른 상기 하이드로겔로 제조된 창상피복재는 상용 창상피복재와 비교해 상처부위에의 접착성이 매우 뛰어날 뿐 아니라 상처 회복 과정에서 흉터의 생성을 현저히 감소시키는 것으로 확인되었다. 이는 하이드로겔에 포함된 히알루론산의 우수한 함수성으로 인해 상처에서 분비되는 다양한 내인성 창상 수복 인자들이 흡수/유지되어 자가 치유의 효과가 발휘되었을 뿐 아니라, 실리콘 함유 성분의 우수한 산소 투과성으로 인해 상처 치유과정에서 필요한 산소의 공급이 원활했음을 의미한다.
본 발명의 상기 '창상 (wound)'이란 외부의 압력에 의하여 조직의 연속성이 파괴되는 상태를 의미한다. 창상에는 찰과상, 타박상, 열상, 칼날에 의한 절창 등이 포함된다.
본 발명에서는 목적하는 용도에 따라 전술한 범위 내에서 제조조건을 변경함으로써 점탄성, 접착성 등 다양한 물성을 만족하는 하이드로겔을 제공할 수 있다. 또한, 제조과정 중 일체의 화학 가교제 및 유기화학물질이 사용되지 않기 때문에 생체적합성이 매우 우수하여 다양한 용도로 활용될 수 있다.
생체적합성 하이드로겔은 세포전달체, 약물전달체, 유착방지제, 세포지지체, 치과용 충전제, 정형외과용 충전제, 창상피복재(시트형, 겔형, 스프레이형, 크림형 등) 또는 피부 충전제 등의 용도로 다양하게 활용이 되고 있으며, 이에 대한 연구도 당업계에서 활발하게 진행이 되고 있기 때문에 본 발명에서 제공하는 하이드로겔도 상기 용도로 활용이 될 수 있음은 통상의 기술자에게 자명한 것이다.
본 발명에서 제공하는 상기 세포전달체, 약물전달체, 유착방지제, 세포지지체, 치과용 충전제, 정형외과용 충전제, 창상피복재(시트형, 겔형, 스프레이형, 크림형 등) 또는 피부 충전제는 상기 하이드로겔 외에도 다양한 통상의 첨가물을 추가로 포함할 수 있다. 이들 첨가물은 그 종류가 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어, 염료, 착색 안료, 식물성 오일, 증점제, pH 조절제, 삼투압 조절제, 비타민, 항산화제, 무기염, 방부제, 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 마취제, 소독제, 상처 치료제 등이 포함될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 하이드로겔을 유효성분으로 포함하는 창상부위의 피부 도포용 조성물을 제공한다.
상기 창상부위의 피부 도포용 조성물에는 상처의 치유를 도울 수 있는 공지된 약물, 소독제 등이 추가로 포함될 수 있고, 창상피복재로 제제화되어 시트형, 겔형, 스프레이형 또는 크림형 창상피복재로 활용이 될 수 있다.
본 발명의 하이드로겔은 전자빔을 통해 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜 및 실리콘 함유 성분의 분자 간 및/또는 분자 내 가교결합을 유도함으로써 제조되기 때문에, 유기용매 또는 가교제의 혼입에 따른 인체 내 독성문제가 발생할 염려가 전혀 없고, 그 제조과정 중 별도의 정제과정이 필요치 않아 짧은 시간의 전자빔 조사만으로 대량 생산이 가능하여 생산성 측면에서도 매우 우수하다. 또한, 본 발명의 하이드로겔은 생체적합성이 매우 우수하기 때문에 세포전달체, 약물전달체, 유착방지제, 세포지지체, 치과용 충전제, 정형외과용 충전제, 창상피복재 또는 피부 충전제 등의 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 1% 100kDa 히알루론산, 다양한 분자량의 1% PEG 및 다양한 분자량의 1% 실리콘 수용액에 전자빔을 조사한 후 하이드로겔 생성 여부를 육안으로 관찰한 결과이다.
도 2는 1% 1200kDa 히알루론산, 다양한 분자량의 1% PEG 및 다양한 분자량의 1% 실리콘 수용액에 전자빔을 조사한 후 하이드로겔 생성 여부를 육안으로 관찰한 결과이다.
도 3은 1% 100kDa 히알루론산, 1% 35kDa PEG 및 다양한 분자량의 1% 실리콘 수용액에 전자빔을 조사한 후 하이드로겔 생성 여부를 육안으로 관찰한 결과이다.
도 4는 1% 2500kDa 히알루론산, 다양한 분자량의 1% PEG 및 다양한 분자량의 1% 실리콘 수용액에 전자빔을 조사한 후 하이드로겔 생성 여부를 육안으로 관찰한 결과이다.
도 5는 1% 100kDa 히알루론산, 1% 35kDa PEG 및 1% 9000Da 실리콘 수용액에 다양한 조사선량의 전자빔을 조사한 후 하이드로겔 생성 여부를 육안으로 관찰한 결과이다.
도 6은 1% 2500kDa 히알루론산, 1% 또는 0.5% 35kDa PEG 및 1% 또는 0.5% 237Da 또는 9000Da 실리콘 수용액에 전자빔을 조사한 후 하이드로겔 생성 여부를 육안으로 관찰한 결과이다.
도 7은 2500 kDa 0.5% 히알루론산, 35 kDa 1% PEG 및 237 Da 0.5% 실리콘 수용액 전자빔(EB)을 조사하고 동결건조까지 진행하는 과정을 육안으로 관찰한 결과이다.
도 8은 창상 동물모델에서의 실험 과정을 나타낸 도면이다.
도 9는 창상 동물모델의 창상 부위에 무처리(Control), 양성대조군(Medifoam) 및 본 발명에 따른 하이드로겔(HA-PEG-Si gel)을 처리한 후 시간의 경과에 따라 상처 부위를 육안으로 관찰한 결과이다.
도 10은 1% 2500kDa 히알루론산, 1% 35kDa PEG 및 0.5% 237Da 실리콘 수용액을 대용량 용기에 넣은 후 전자빔을 조사하여 하이드로겔 생성 여부를 육안으로 관찰한 결과이다.
도 11은 본 발명의 실시예에 따른 동결건조된 하이드로겔의 함수율을 평가한 결과이다.
도 12는 본 발명의 실시예에 따른 동결건조된 하이드로겔의 함수 전후 비교 사진을 나타낸 도면이다.
도 13은 본 발명의 실시예에 따른 하이드로겔의 UV-Vis 스펙트럼을 통한 분광학적 구조 분석 결과를 나타낸 도면이다(EB: 전자빔 조사).
도 14는 본 발명의 실시예에 따른 하이드로겔의 FT-IR 분광분석법에 의한 구조 분석 결과를 나타낸 도면이다(Before EB: 전자빔 조사 전, After EB: 전자빔 조사 후).
도 15는 본 발명의 실시예에 따른 하이드로겔의 전자현미경(SEM)을 이용한 육안 관찰 결과를 나타낸 도면이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 전자선 조사를 통한 히알루론산(HA)-폴리에틸렌글리콜(PEG)-실리콘(silicone) 하이드로겔(hydrogel)의 제조
HA, PEG, Silicone의 분자량을 각기 다르게 하여 어떠한 조건에서 하이드로겔이 만들어지는지 스크리닝 실험을 진행하였다.
HA는 100 kDa, 1200 kDa, 2500 kDa 3 종류의 분자량,
PEG는 1 kDa, 3 kDa, 10 kDa, 20 kDa, 35 kDa 5 종류의 분자량,
Silicone (trimethylsiloxy terminated Polydimethylsiloxane)은 237 kDa, 1250 kDa, 4000 kDa, 9000 kDa 4 종류의 분자량을 사용하였다.
이 때 사용한 전자빔 조사선량은 2.5 MeV 10 kGy로 고정하였고, 상기 각 물질을 1%(w/v) 농도의 수용액으로 제조하여 전자빔을 조사하였다.
먼저 100 kDa HA가 사용된 조건들에 대한 결과들을 정리해보면 PEG의 분자량이 20 kDa 미만일 경우에는 실리콘의 분자량에 관계없이 하이드로겔이 형성되지 않음을 확인하였다. 또한 오히려 전자빔 조사 전에 비해 점탄성이 낮아지는 것도 확인할 수 있었다(표 1).
Figure pat00002
PEG의 분자량이 20 kDa 이상일 경우에는 실리콘의 분자량과 관계없이 모두 하이드로겔이 형성되는 것을 확인할 수 있었으나, 실리콘의 분자량이 증가할수록 하이드로겔이 불투명해지는 경향성도 확인하였다. 또한 35 kDa PEG가 첨가된 하이드로겔의 경우, 쉽게 부서지지 않고 서로 뭉쳐서 탄성있는 덩어리를 형성함 역시 확인할 수 있었다.
모든 조건들에서 만들어진 하이드로겔은 코니칼 튜브 벽에 쉽게 부착하지만 쉽게 떨어지는 특성을 보였으며 이러한 특징은 실리콘 분자량의 영향을 받지 않음을 확인하였다(도 1).
다음으로 1200 kDa HA가 사용된 조건들에 대한 결과들을 정리해보면 100 kDa HA를 사용하여 얻은 결과들과 마찬가지로 PEG의 분자량이 20 kDa 미만일 경우에는 실리콘의 분자량에 관계없이 하이드로겔이 형성되지 않았으며 그 경향성 및 특성은 동일함을 확인할 수 있었다(표 2).
Figure pat00003
하지만 35 kDa PEG와 9000 Da Silicone이 첨가된 하이드로겔의 경우, 다른 분자량의 실리콘에서 만들어진 하이드로겔들과 달리 흐르는 성질이 더 컸으며 좀 더 액체에 가까운 물성을 보이는 특징을 나타냈다(도 2 및 도 3).
다음으로 2500 kDa HA가 사용된 조건들에 대한 결과들을 정리해보면 100 kDa과 1200 kDa HA를 사용하여 얻은 결과들과 동일하게 PEG의 분자량이 20 kDa 미만일 경우에는 실리콘의 분자량에 관계없이 하이드로겔이 형성되지 않으며 하이드로겔의 형성 유무는 동일함을 확인할 수 있었다(표 3 및 도 4).
Figure pat00004
상기 실험 결과를 통해 HA, PEG 및 실리콘 각각을 1%(w/v)로 포함하는 수용액에 전자빔을 조사하여 하이드로겔(하이드로겔)을 제조할 때에는 PEG의 분자량 범위가 하이드로겔 형성에 큰 영향을 준다는 것을 확인할 수 있었다.
그 다음으로 높은 분자량을 지닌 3가지 성분을 사용하여 동일하게 여러 전자빔 조사선량에서 하이드로겔 생성여부를 확인해 보았다.
- 수용액 조건: 2500 kDa HA 1 % + 35 kDa PEG 1 % + 9000 Da Silicone 1 %
- 전자빔 조사 조건: 2.5 MeV, 10 kGy, 50 kGy, 100 kGy, 200 kGy
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이 전자빔 조사선량 10 kGy부터 하이드로겔이 형성되는 것을 확인하였다. 또한 실리콘 분자량 237 Da과 비교하였을 때, 실리콘의 분자량이 증가한 9000 Da의 실리콘이 포함된 하이드로겔은 더욱 불투명해짐을 확인하였다. 한편, 200 kGy 조건에서는 생성된 하이드로겔 내에 기포가 눈에 띄게 늘어나는 것으로 확인되었다.
그 다음으로는 HA, PEG, Silicone 각각의 농도를 달리하여 실험을 진행해보며 농도에 따른 하이드로겔의 형성 및 특성에 어떠한 차이를 나타내는지 확인해보고자 HA, PEG, Silicone 각각의 수용액 농도를 0.5% 또는 1%로 변경해가며 실험을 진행하였다.
이 때 2500 kDa HA와 35kDa PEG를 고정하여 사용하였고, 실리콘은 237 Da와 9000 Da 두 가지 분자량을 사용하였고, 2.5 MeV 10 kGy의 전자빔을 조사하여 실험을 진행하였다.
이에 대한 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에서 확인할 수 있는 바와 같이, 모든 제조 조건에서 하이드로겔이 형성되는 것으로 확인되었다. 구체적으로는, HA 농도가 PEG의 농도보다 높을 때 만들어진 하이드로겔은 접착력이 높은 대신 점탄성(또는 형태 유지력)이 낮았으며, 반대로 HA 농도가 PEG보다 낮을 때 만들어진 하이드로겔은 점탄성(또는 형태 유지력)이 강한 대신 낮은 접착력을 나타내는 것으로 확인되었다.
HA와 PEG의 농도가 같을 때는 접착력과 점탄성(또는 형태 유지력), 둘 다 어느 정도 유지되는 것으로 확인되었으나 디스크 형태를 온전히 유지하지는 못하는 것으로 확인되었다.
실리콘의 농도가 높을수록 만들어진 하이드로겔의 접착력이 증가하는 것을 확인할 수 있었고, 실리콘의 분자량이 높을수록 만들어진 하이드로겔의 색깔이 탁한 것으로 확인되었다.
실시예 2: HA + PEG + 실리콘 하이드로겔 창상피복재의 효능 평가
전술한 실시예 1에서 디스크의 형태를 잘 유지하고 가장 단단한 물성을 보이며, 투명도가 높았던 2500 kDa HA 0.5% + 35 kDa PEG 1% + 237 Da Silicone 0.5%의 조건(2.5 MeV, 10 kGy ) 에서 제조된 하이드로겔의 창상피복의 효능을 평가하기 위한 실험을 진행하였다.
제조된 하이드로겔은 창상피복재로 활용하기 위해 동결건조 (lyophilization) 과정을 추가로 진행하였고, 동결건조 이후에도 디스크의 형태는 그대로 유지되었으며 동결건조 이후 하이드로겔은 전자빔 조사 반응기에서 쉽게 떨어졌다(도 7).
창상피복의 효능 평가를 위해 BALB/c mice를 활용하여 동물모델을 제작하였다.
가스 마취하에 BALB/c mice의 등 부분의 털을 깨끗하게 제모한 뒤 직경 10 mm의 biopsy punch를 이용하여 왼쪽과 오른쪽 각각 하나씩 상처를 만들었고, 왼쪽과 오른쪽 양쪽의 상처에 동결건조된 하이드로겔을 올린 후 의료용 종이 테이프를 이용하여 드레싱했다.
마우스가 테이프를 갉아먹는 행위를 방지하기 위해서 50 ml 튜브를 세로 길이 2 cm로 자른 뒤 드레싱한 부분을 추가로 덮어주었고, 3 일에 한 번씩 동결건조된 하이드로겔을 교체해주며 상처의 크기를 모니터링 했다(도 8).
이 때 시중에서 판매되고 있는 상용 창상피복재인 메디폼(medifoam)을 본 발명에서 제조한 하이드로겔과 동일한 크기로 3일에 한 번씩 교체해주는 그룹을 추가하였고, 또한 상처에 아무것도 처리하지 않은 control 그룹 역시 대조군으로 두며 총 세 그룹을 27일간 모니터링 하며 창상피복 효능을 비교 평가하였다.
이에 대한 결과를 도 9에 나타내었다.
도 9에 나타낸 바와 같이, 세 그룹에서 상처치유나 피부재생 속도면에서는 큰 차이를 확인할 수 없었으나, Control 그룹의 경우 상처 부위에 깔짚 혹은 이물질들이 쉽게 들러붙는 것을 확인할 수 있었고, 이는 상처 부위를 보호할 수도 없을 뿐만 아니라 감염의 위험이 쉽게 발생할 수 있는 문제점을 지니고 있었다.
메디폼(medifoam) 그룹의 경우 control 그룹에 비해 상처 부위를 보호할 수는 있으나 메디폼 제품 특성상 상처 부위에 쉽게 접착되지 않았고, 상처 부위끼리 서로 접촉되면서 흉터가 깊게 남는 것으로 확인되었다.
본 발명에서 제조한 동결건조 하이드로겔 (HA-PEG-Silicone) 그룹의 경우 상처부위를 보호할 수 있으며 상처부위에 쉽게 접착하는 특성 덕분에 상처부위끼리 접촉되면서 일어나는 메디폼 군에서의 부작용 또한 상당히 저하될 수 있었고, 27일간의 모니터링 결과에서 흉터가 가장 작게 남는 것으로 확인되었다.
실시예 3: 대량생산을 위한 대용량 하이드로겔의 제조
상기 실시예 1에서 소량으로 제조했던 하이드로겔이 대용량 생산 조건에서도 제조가 가능한지 여부를 확인하기 위해 전자빔 조사 반응기의 샘플의 용량 및 면적을 늘려 추가적인 실험을 진행하였다.
기존에 전자빔 조사 실험에 사용하던 전자빔 조사 반응기(2.5 MeV 10 kGy)에 샘플의 용량을 2배로 늘려 실험을 진행하였을 때, 샘플의 용량이 2배로 늘어났음에도 불구하고 기존의 하이드로겔과 매우 유사한 물성의 하이드로겔이 만들어지는 것으로 확인되었다(도 10).
추가로, 기존에 전자빔 조사 반응기로 사용하던 반응기(지름 2.5 cm)보다 면적이 넓은 반응기(지름 3.5 cm)를 이용하여 실험을 진행하였고, 전자빔 조사를 진행하였을 때, 면적이 넓어졌음에도 동일한 물성을 나타내는 하이드로겔이 만들어지는 것으로 확인되었다.
비교예 1: 전자빔 조사에 의한 HA + 실리콘 하이드로겔의 제조
1% 2500 kDa 히알루론산 수용액에 237 Da 실리콘 또는 9000 Da 실리콘 1%의 농도로 추가한 뒤 2.5 MeV 10 kGy의 전자빔을 조사하였을 때, 두 조성 모두에서 하이드로겔이 합성되지 않았다. 이를 통해 히알루론산과 실리콘을 이용하여 하이드로겔을 합성하기 위해선 폴리에틸렌글리콜이 필수적으로 필요하다는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 4: HA + PEG + 실리콘 하이드로겔의 함수율 평가
상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 아래 표 4에 나타낸 다양한 조성의 HA + PEG + 실리콘 하이드로겔을 제조한 후 이의 함수율을 평가해 보고자 하였다.
Figure pat00005
함수율은 아래 공식에 의해서 계산하였다.
함수율(Swelling Index, %) = (Ws - Wd)/Wd*100
Ws: 물을 함유한 하이드로젤 무게, Wd: 건조된 하이드로젤 무게
상기 표 4의 조성으로 제조된 각 하이드로겔의 함수율 결과를 도 11에 나타내고, 동결건조된 하이드로겔의 함수 전후 비교 사진을 도 12에 나타내었다.
도 11에 나타낸 바와 같이,
- PEG/실리콘의 분자량이 동일한 조건에서 HA 분자량에 따른 함수율은 HA 100 kDa 일 때 HA 2500 kDa, HA 1200 kDa인 경우보다 더 높았고,
- HA/실리콘의 분자량이 동일한 조건에서 PEG 분자량에 따른 함수율은 PEG 20 kDa일 때 PEG 35 kDa 보다 함수율이 높았고,
- PEG 20 kDa, PEG 35kDa 조성으로만 형성된 하이드로겔의 경우 함수율에 큰 차이가 없으나, HA와 섞였을 경우 PEG 분자량이 20 kDa일 때 35 kDa인 경우보다 함수율이 월등히 높았고,
- HA/PEG 분자량이 동일한 조건에서 실리콘 분자량에 따른 함수율은 실리콘 237 Da 에서 가장 높은 함수율을 보였고,
- 실리콘 1250 Da, 4000 Da으로 분자량이 증가함에 따라 함수율이 감소하는 형태를 보였으나, 실리콘 9000 Da 에서는 함수율이 다시 증가하는 것으로 확인되었다.
실시예 5: HA + PEG + 실리콘 하이드로겔의 구조 분석
상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 아래 표 5에 나타낸 다양한 조성의 하이드로겔을 제조한 후 이의 구조를 UV-Vis, FT-IR 및 SEM로 분석하였다.
Figure pat00006
UV-Vis 스펙트럼을 통한 분광학적 구조 분석 결과, 도 13에 나타낸 바와 같이 PEG 만으로 구성된 하이드로겔을 제외하고 히알루론산이 포함된 하이드로겔 #6, 7, 8, 9번 샘플에서 UV-B, A 영역까지 absorbance의 증가가 관찰되었으나 400 nm 이후의 가시광역대에서의 흡수는 보이지 않았다. PEG 만으로 구성된 하이드로겔의 경우 전자빔 조사 전후의 흡광도 차이는 미미한 것으로 확인되었다.
FT-IR 분광분석법을 통한 구조 분석 결과, 도 14에 나타낸 바와 같이 전자빔 조사에 의해 하이드로겔 형성 후 모든 샘플에서 560 cm-1 피크의 증가가 관찰되었다. PEG 자체 가교에 따른 C-O 결합의 bending이 증가한 결과라 판단되었다.
반면 전자빔 조사 후 843 cm-1 근처의 피크는 크기가 감소하였다. 자체 가교에 따른 C-C 결합의 skeletal vibration이 감소한 것으로 판단되었다.
PEG의 경우 전자빔 조사에 의해 하이드로겔 형성 후 하이드로겔 기능 향상에 따른 3369 cm-1의 O-H stretching 피크가 새롭게 관찰되었다. 자체 가교 반응에 따라 1345cm-1의 C-H bending과 842, 947 cm-1 의 C-C skeletal vibration 밴드는 감소하였다. 전자빔 조사 전 PEG에서 1093cm-1에서 C-O stretching vibrational stretching에 기인한 전형적인 triplet splitting pattern 피크가 관찰되었다.
전자현미경(SEM)을 이용한 그물 구조 형성을 확인해 본 결과, 도 15에 나타낸 바와 같이 전체적으로 라멜라 층상 구조가 관측되었다. 실리콘이 들어간 #6, 7번 샘플의 경우 매우 얇은 판상구조가 관측되었으며 HA와 PEG만으로 구성된 #8, 9번 샘플의 경우 실리콘이 들어간 샘플보다 층간 간격이 넓었다. PEG 만으로 구성된 #10번 샘플의 경우 라멜라 구조보다는 벌집구조에 가까운 다공성 물질이 관측되었다.
비교예 2: 전자빔 조사에 의한 PEG + 실리콘 하이드로겔의 제조
1% 35 kDa 폴리에틸렌글리콜 수용액에 237 Da 실리콘 또는 9000 Da 실리콘을 1 %의 농도로 추가한 뒤 2.5 MeV 10 kGy의 전자빔을 조사하였을 때, 두 조성 모두에서 부분적으로 하이드로겔이 합성되었다. 히알루론산이 첨가된 하이드로겔과는 달리 하이드로겔이 용기 전체 면적에서 만들어지지 않고 중심부에만 수축된 형태로 작은 원형의 젤이 만들어지고 주위에 용액이 남아 있는 형태로 만들어졌다. 이로 인해 폴리에틸렌글리콜과 실리콘만을 이용하였을 땐 100% 하이드로겔이 만들어지지 않았으며 이를 통해 균일한 조성의 하이드로겔을 제조하기 위해선 히알루론산이 필수적으로 필요하다는 것을 확인할 수 있었다.
비교예 3: 전자빔 조사에 의한 HA + PEG + 콜라겐 하이드로겔의 제조
1% 2500 kDa 히알루론산 + 1% 35 kDa PEG 수용액에 콜라겐을 1%의 농도로 추가한 후 전자빔을 조사하여 하이드로겔 제조를 시도해 보았다. 히알루론산 수용액에 콜라겐을 첨가하였을 때, 흰색의 침전물이 생기는 것을 확인하였으며 전자빔을 조사하여도 하이드로겔이 합성되지 않았으며 흰색의 침전물 또한 사라지지 않았다. 다른 제조법으로 콜라겐을 첨가하기 전 2500 kDa 히알루론산 수용액에 35 kDa 폴리에틸렌글리콜을 먼저 첨가하였음에도 콜라겐을 첨가하자 흰색 침전물이 생겼으며 마찬가지로 전자빔을 조사하여도 하이드로겔이 제조되지 않았다.
본 발명의 하이드로겔은 전자빔을 통해 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜 및 실리콘 함유 성분의 분자 간 및/또는 분자 내 가교결합을 유도함으로써 제조되기 때문에, 유기용매 또는 가교제의 혼입에 따른 인체 내 독성문제가 발생할 염려가 전혀 없고, 그 제조과정 중 별도의 정제과정이 필요치 않아 짧은 시간의 전자빔 조사만으로 대량 생산이 가능하여 생산성 측면에서도 매우 우수하다. 또한, 본 발명의 하이드로겔은 생체적합성이 매우 우수하기 때문에 세포전달체, 약물전달체, 유착방지제, 세포지지체, 치과용 충전제, 정형외과용 충전제, 창상피복재 또는 피부 충전제 등의 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있어 산업상 이용가능성이 매우 높다.

Claims (15)

  1. 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG) 및 실리콘 함유 성분의 분자 간 가교결합(inter-molecular cross-linking), 분자 내 가교결합(intra-molecular cross-linking), 또는 분자 간 및 분자 내 가교결합만으로 형성된 하이드로겔.
  2. 제1항에 있어서, 상기 분자 간 가교결합 및 분자 내 가교결합은 방사선 조사에 의해 형성된 것을 특징으로 하는 하이드로겔.
  3. 제2항에 있어서, 상기 방사선은 감마선, 자외선, X-ray 및 전자선으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 하이드로겔.
  4. 제1항에 있어서, 상기 하이드로겔은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 것을 특징으로 하는 하이드로겔:
    (a) 물에 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜 및 실리콘 함유 성분을 첨가하여 용액을 제조하는 단계;
    (b) 상기 (a) 단계에서 생성된 용액에 방사선을 조사하여 상기 물질의 가교결합을 유도하는 단계.
  5. 제4항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜은 분자량이 15 내지 50 kDa이며, 0.1 내지 3%(w/v)의 농도로 물에 첨가되는 것을 특징으로 하는 하이드로겔.
  6. 제4항에 있어서, 상기 히알루론산은 분자량이 50 내지 3000 kDa이며, 0.05 내지 3%(w/v)의 농도로 물에 첨가되는 것을 특징으로 하는 하이드로겔.
  7. 제4항에 있어서, 상기 실리콘 함유 성분은 폴리디메틸실록산, 카프릴릴메틸 트리실록산, 옥타메틸시클로테트라실록산, 데카메틸시클로펜타실록산, 디메치콘 및 시클로실록산으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 하이드로겔.
  8. 제4항에 있어서, 상기 실리콘 함유 성분은 분자량이 100 내지 10000 Da이며, 0.1 내지 3%(w/v)의 농도로 물에 첨가되는 것을 특징으로 하는 하이드로겔.
  9. 제4항에 있어서, 상기 방사선의 조사량은 0.5 내지 300kGy인 것을 특징으로 하는 하이드로겔.
  10. 제4항에 있어서, 상기 방사선의 에너지 세기는 0.5 내지 20MeV인 것을 특징으로 하는 하이드로겔.
  11. 하기 단계를 포함하는, 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG) 및 실리콘 함유 성분의 분자 간 가교결합(inter-molecular cross-linking), 분자 내 가교결합(intra-molecular cross-linking), 또는 분자 간 및 분자 내 가교결합만으로 형성된 하이드로겔의 제조방법:
    (a) 물에 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜 및 실리콘 함유 성분을 첨가하여 용액을 제조하는 단계;
    (b) 상기 (a) 단계에서 생성된 용액에 방사선을 조사하여 상기 물질의 가교결합을 유도하는 단계.
  12. 제11항에 있어서, 상기 (a) 단계에서 히알루론산과 폴리에틸렌글리콜의 농도비를 조절함으로써 하이드로겔의 점도를 조절하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 하이드로겔을 포함하는 세포전달체, 약물전달체, 유착방지제, 세포지지체, 치과용 충전제, 정형외과용 충전제, 피부 충전제 또는 창상피복재.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 하이드로겔을 포함하는 시트형, 크림형, 겔형 또는 스프레이형의 창상피복재.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 하이드로겔을 유효성분으로 포함하는 창상 부위의 피부 도포용 조성물.
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