KR20220103977A - 에스트로겐 수용체 조절제의 염 및 형태 - Google Patents
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Abstract
본원에 기재된 화합물 A의 염 및 형태는 에스트로겐 수용체 알파 조절제이다. 이러한 염 및/또는 형태는 유방암과 같은 과도한 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 포함하는 에스트로겐 수용체 알파 의존성 및/또는 에스트로겐 수용체 알파 매개성 질병 또는 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다.
Description
모든 우선권 출원의 원용
2019년 11월 4일자로 출원된 미국 가출원 제62/930,153호를 포함하여, 외국 또는 국내 우선권 주장이 예를 들어 본 출원과 함께 제출된 출원 데이터 시트 또는 출원서에서 확인되는 일체의 모든 출원은 37 CFR 1.57과 규칙 4.18 및 20.6 하에 본원에 원용되어 포함된다.
기술분야
본 출원은 에스트로겐 수용체 알파 조절제인 화합물, 염, 및 염 형태와, 이를 암과 같은 과도한 세포 증식을 특징으로 하는 질환(condition)을 치료하는 데 사용하는 방법에 관한 것이다.
다수의 암세포는 에스트로겐 수용체(ER)를 발현하며, 에스트로겐에 의해 조절되는 성장 특징을 갖는다. 다수의 유방암 약물 요법은 ER을 표적으로 개발되어 왔다. 많은 경우에서, 그 약물은 ER에 작용 효과 및/또는 길항 효과를 갖는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)이다. 예를 들어, 풀베스트란트는 전이성 유방암의 치료에 사용되는 약물이다. 이는 ER-알파에 길항 효과를 가지며, 선택적 에스트로겐 수용체 알파 분해제(SERD)로 간주된다. 풀베스트란트는 하기 화학 구조를 갖는다:
풀베스트란트
현재, 미국에서 유방암 치료용으로 승인된 유일한 SERD는 풀베스트란트이다. 그러나, 풀베스트란트의 임상적 효능은 제한되며, 풀베스트란트는 근육내 주사를 통해 투여되어야 한다. 다수의 경구 투여 SERD가 현재 임상 개발 중이지만(예를 들어, AZD9496, RAD1901, LSZ102, H3B-9545, G1T48, D-0502, SHR9549, 라소폭시펜, ARV-378, GDC-9545, SAR439859 및 AZD9833), 현재 어떠한 경구용 SERD도 미국에서 유방암 치료용으로 승인되지 않았다(De Savi, C. 등의 상기 인용된 간행물 참조). 따라서, 에스트로겐에 의해 조절되는 성장 특징을 갖는, 예컨대 유방암과 같은, 증식성 장애에 대한 연구 및 치료에 유용한 우수한 내성의 경구 투여형 SERD 또는 SERM에 대한 오랫동안 소망한 요구가 존재한다.
본원에 개시된 일부 실시형태는 화합물 A의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 이 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물 A의 하이드로설페이트 염이다. 본원에 개시된 다른 실시형태는 화합물 A의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 이 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물 A의 설페이트 염이다. 본원에 개시된 또 다른 실시형태는 화합물 A의 하나 이상의 염 형태에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 약학적으로 허용 가능한 염은 결정질일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 약학적으로 허용 가능한 결정질 염은 다형체로 존재할 수 있다.
본원에 개시된 또 다른 실시형태는 하나 이상의 염 화합물 A 및/또는 화합물 A의 하나 이상의 염 형태의 유효량과 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.
본원에 개시된 또 다른 실시형태는 에스트로겐 수용체 알파 의존성 및/또는 에스트로겐 수용체 알파 매개성 질병(disease) 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체를 식별하는 단계; 및 상기 대상체에 하나 이상의 염 화합물 A 및/또는 화합물 A의 하나 이상의 염 형태의 유효량을 투여하거나, 하나 이상의 염 화합물 A 및/또는 화합물 A의 하나 이상의 염 형태의 유효량을 포함할 수 있는 약학 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함할 수 있는 치료 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 질병 또는 질환은 유방암 및 부인과 암으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 질병 또는 질환은 유방암, 자궁내막염, 난소암 및 자궁경부암으로부터 선택될 수 있다.
본원에 개시된 일부 실시형태는, 에스트로겐 수용체 알파 의존성 및/또는 에스트로겐 수용체 알파 매개성 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한, 하나 이상의 염 화합물 A 및/또는 화합물 A의 하나 이상의 염 형태, 또는 하나 이상의 염 화합물 A 및/또는 화합물 A의 하나 이상의 염 형태의 유효량을 포함할 수 있는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다. 본원에 개시된 다른 실시형태는, 에스트로겐 수용체 알파 의존성 및/또는 에스트로겐 수용체 알파 매개성 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 하나 이상의 염 화합물 A 및/또는 화합물 A의 하나 이상의 염 형태, 또는 하나 이상의 염 화합물 A 및/또는 화합물 A의 하나 이상의 염 형태의 유효량을 포함할 수 있는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
이들 실시형태와 기타 실시형태가 하기에 보다 상세하게 기술된다.
도 1은 형태 A의 대표적인 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공한다.
도 2는 형태 A의 대표적인 DSC 온도기록도를 제공한다.
도 3은 형태 A의 대표적인 1H NMR 스펙트럼을 제공하며, 용매는 CD3OD이다.
도 4는 형태 A의 대표적인 1H NMR 스펙트럼을 제공하며, 용매는 DMSO-d 6이다.
도 5는 형태 C의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 6a는 형태 C의 대표적인 DSC 온도기록도를 제공한다. 도 6b는 형태 C의 TGA 온도기록도와 함께 제2 대표적인 DSC 온도기록도를 제공한다.
도 7은 형태 C의 대표적인 1H NMR 스펙트럼을 제공하며, 용매는 DMSO-d 6이다.
도 8은 형태 D의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 9는 형태 D의 대표적인 DSC 온도기록도를 제공한다.
도 10은 형태 E의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 11은 형태 E의 대표적인 DSC 온도기록도를 제공한다.
도 12는 형태 D, 형태 E 및 유리 염기 형태 I의 대표적인 XRPD 패턴을 제공하며, 유리 염기 형태 I의 XRPD 패턴이 기준으로 사용된다.
도 13은 화합물 A의 제1 HCl 염의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 14는 화합물 A의 제2 HCl 염의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 15는 화합물 A의 제1 HCl 염(HCl 염 형태 A), 화합물 A의 제2 HCl 염(HCl 염 형태 B) 및 유리 염기 형태 I의 대표적인 XRPD 패턴을 제공하며, 유리 염기 형태 I의 XRPD 패턴이 기준으로 사용된다.
도 16은 화합물 A의 제1 HCl 염(형태 A의 HCl 염)의 TGA 온도기록도와 함께 대표적인 DSC 온도기록도를 제공한다.
도 17은 화합물 A의 시트레이트 염 및 유리 염기 형태 I의 대표적인 XRPD 패턴을 제공하며, 유리 염기 형태 I의 XRPD 패턴이 기준으로 사용된다.
도 18은 화합물 A의 시트레이트 염의 TGA 온도기록도와 함께 대표적인 DSC 온도기록도를 제공한다.
도 19는 화합물 A의 제1 메실레이트 염의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 20은 화합물 A의 제2 메실레이트 염의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 21은 화합물 A의 제1 메실레이트 염(형태 A의 메실레이트 염), 화합물 A의 제2 메실레이트 염(형태 B의 메실레이트 염) 및 유리 염기 형태 I의 대표적인 XRPD 패턴을 제공하며, 유리 염기 형태 I의 XRPD 패턴이 기준으로 사용된다.
도 22는 화합물 A의 제1 메실레이트 염(메실레이트 염 형태 A)의 TGA 온도기록도와 함께 대표적인 DSC 온도기록도를 제공한다.
도 23은 화합물 A의 제2 메실레이트 염(메실레이트 염 형태 B)의 TGA 온도기록도와 함께 대표적인 DSC 온도기록도를 제공한다.
도 24는 화합물 A의 베실레이트 염 및 유리 염기 형태 I의 대표적인 XRPD 패턴을 제공하며, 유리 염기 형태 I의 XRPD 패턴이 기준으로 사용된다.
도 25는 화합물 A의 베실레이트 염의 TGA 온도기록도와 함께 대표적인 DSC 온도기록도를 제공한다.
도 26은 화합물 A의 콜린 염의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 27은 화합물 A의 콜린 염 및 유리 염기 형태 I의 대표적인 XRPD 패턴을 제공하며, 유리 염기 형태 I의 XRPD 패턴이 기준으로 사용된다.
도 28은 화합물 A의 콜린 염의 TGA 온도기록도와 함께 제2 대표적인 DSC 온도기록도를 제공한다.
도 29는 형태 I의 유리 염기의 TGA 온도기록도와 함께 대표적인 DSC 온도기록도를 제공한다.
도 30은 초기, 1일 후, 3일 후, 및 7일 후의 유리 염기 형태 I의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 31은 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다(가열 전, 100℃로 가열 후, 및 150℃로 가열 후).
도 32a는 100℃로 가열된 후의 형태 A의 대표적인 DSC 온도기록도 및 TGA 온도기록도를 제공한다. 도 32b는 150℃로 가열된 후의 형태 A의 대표적인 DSC 온도기록도 및 TGA 온도기록도를 제공한다.
도 33은 형태 A의 대표적인 1H NMR 스펙트럼을 제공한다(가열 전, 100℃로 가열 후, 및 150℃로 가열 후).
도 34는 (1) 150℃로 가열된 샘플 및 (2) 초기에 진공 하에 40℃에서 3시간 동안 건조된 샘플에 대한 형태 A의 TGA 온도기록도를 제공한다.
도 35a는 일주일 후의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다(초기, 25℃/60% 상대 습도, 및 50℃/75% 상대 습도). 도 35b는 일주일 후의 형태 C의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다(초기, 25℃/60% 상대 습도, 및 50℃/75% 상대 습도).
도 36은 가열 전, 150℃로 가열 후의 형태 C의 대표적인 XRPD 패턴 및 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 37은 화합물 A의 제2 HCl 염의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다(샘플 제조 전 및 샘플 재제조 후).
도 38은 분쇄 전과 후의 화합물 A의 제1 메실레이트 염 및 형태 A의 대표적인 XRPD를 제공한다.
도 39는 화합물 A의 옥살레이트 염 및 유리 염기 형태 I의 대표적인 XRPD 패턴을 제공하며, 유리 염기 형태 I의 XRPD 패턴이 기준으로 사용된다.
도 40은 형태 A, 형태 B, 및 유리 염기 형태 I의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 2는 형태 A의 대표적인 DSC 온도기록도를 제공한다.
도 3은 형태 A의 대표적인 1H NMR 스펙트럼을 제공하며, 용매는 CD3OD이다.
도 4는 형태 A의 대표적인 1H NMR 스펙트럼을 제공하며, 용매는 DMSO-d 6이다.
도 5는 형태 C의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 6a는 형태 C의 대표적인 DSC 온도기록도를 제공한다. 도 6b는 형태 C의 TGA 온도기록도와 함께 제2 대표적인 DSC 온도기록도를 제공한다.
도 7은 형태 C의 대표적인 1H NMR 스펙트럼을 제공하며, 용매는 DMSO-d 6이다.
도 8은 형태 D의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 9는 형태 D의 대표적인 DSC 온도기록도를 제공한다.
도 10은 형태 E의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 11은 형태 E의 대표적인 DSC 온도기록도를 제공한다.
도 12는 형태 D, 형태 E 및 유리 염기 형태 I의 대표적인 XRPD 패턴을 제공하며, 유리 염기 형태 I의 XRPD 패턴이 기준으로 사용된다.
도 13은 화합물 A의 제1 HCl 염의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 14는 화합물 A의 제2 HCl 염의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 15는 화합물 A의 제1 HCl 염(HCl 염 형태 A), 화합물 A의 제2 HCl 염(HCl 염 형태 B) 및 유리 염기 형태 I의 대표적인 XRPD 패턴을 제공하며, 유리 염기 형태 I의 XRPD 패턴이 기준으로 사용된다.
도 16은 화합물 A의 제1 HCl 염(형태 A의 HCl 염)의 TGA 온도기록도와 함께 대표적인 DSC 온도기록도를 제공한다.
도 17은 화합물 A의 시트레이트 염 및 유리 염기 형태 I의 대표적인 XRPD 패턴을 제공하며, 유리 염기 형태 I의 XRPD 패턴이 기준으로 사용된다.
도 18은 화합물 A의 시트레이트 염의 TGA 온도기록도와 함께 대표적인 DSC 온도기록도를 제공한다.
도 19는 화합물 A의 제1 메실레이트 염의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 20은 화합물 A의 제2 메실레이트 염의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 21은 화합물 A의 제1 메실레이트 염(형태 A의 메실레이트 염), 화합물 A의 제2 메실레이트 염(형태 B의 메실레이트 염) 및 유리 염기 형태 I의 대표적인 XRPD 패턴을 제공하며, 유리 염기 형태 I의 XRPD 패턴이 기준으로 사용된다.
도 22는 화합물 A의 제1 메실레이트 염(메실레이트 염 형태 A)의 TGA 온도기록도와 함께 대표적인 DSC 온도기록도를 제공한다.
도 23은 화합물 A의 제2 메실레이트 염(메실레이트 염 형태 B)의 TGA 온도기록도와 함께 대표적인 DSC 온도기록도를 제공한다.
도 24는 화합물 A의 베실레이트 염 및 유리 염기 형태 I의 대표적인 XRPD 패턴을 제공하며, 유리 염기 형태 I의 XRPD 패턴이 기준으로 사용된다.
도 25는 화합물 A의 베실레이트 염의 TGA 온도기록도와 함께 대표적인 DSC 온도기록도를 제공한다.
도 26은 화합물 A의 콜린 염의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 27은 화합물 A의 콜린 염 및 유리 염기 형태 I의 대표적인 XRPD 패턴을 제공하며, 유리 염기 형태 I의 XRPD 패턴이 기준으로 사용된다.
도 28은 화합물 A의 콜린 염의 TGA 온도기록도와 함께 제2 대표적인 DSC 온도기록도를 제공한다.
도 29는 형태 I의 유리 염기의 TGA 온도기록도와 함께 대표적인 DSC 온도기록도를 제공한다.
도 30은 초기, 1일 후, 3일 후, 및 7일 후의 유리 염기 형태 I의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 31은 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다(가열 전, 100℃로 가열 후, 및 150℃로 가열 후).
도 32a는 100℃로 가열된 후의 형태 A의 대표적인 DSC 온도기록도 및 TGA 온도기록도를 제공한다. 도 32b는 150℃로 가열된 후의 형태 A의 대표적인 DSC 온도기록도 및 TGA 온도기록도를 제공한다.
도 33은 형태 A의 대표적인 1H NMR 스펙트럼을 제공한다(가열 전, 100℃로 가열 후, 및 150℃로 가열 후).
도 34는 (1) 150℃로 가열된 샘플 및 (2) 초기에 진공 하에 40℃에서 3시간 동안 건조된 샘플에 대한 형태 A의 TGA 온도기록도를 제공한다.
도 35a는 일주일 후의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다(초기, 25℃/60% 상대 습도, 및 50℃/75% 상대 습도). 도 35b는 일주일 후의 형태 C의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다(초기, 25℃/60% 상대 습도, 및 50℃/75% 상대 습도).
도 36은 가열 전, 150℃로 가열 후의 형태 C의 대표적인 XRPD 패턴 및 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 37은 화합물 A의 제2 HCl 염의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다(샘플 제조 전 및 샘플 재제조 후).
도 38은 분쇄 전과 후의 화합물 A의 제1 메실레이트 염 및 형태 A의 대표적인 XRPD를 제공한다.
도 39는 화합물 A의 옥살레이트 염 및 유리 염기 형태 I의 대표적인 XRPD 패턴을 제공하며, 유리 염기 형태 I의 XRPD 패턴이 기준으로 사용된다.
도 40은 형태 A, 형태 B, 및 유리 염기 형태 I의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 인용된 모든 특허, 출원, 공개된 출원, 및 기타 간행물은 달리 명시되지 않는 한 그들의 전체 내용이 인용되어 포함된다. 본원에서 용어에 대한 복수의 정의가 존재하는 경우에는, 달리 명시되지 않는 한, 이 절의 것들이 우선한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "결정질"이라는 용어 및 이와 관련된 용어는 물질, 성분, 생성물, 또는 형태를 기술하는 데 사용될 때, 물질, 성분, 생성물, 또는 형태가 예를 들어 X-선 회절로 결정된 실질적으로 결정질인 것을 의미한다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia Pa., 173 (2000); The United States Pharmacopeia, 37th ed., 503-509 (2014)] 참조).
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 것과 같은 용어 "약" 및 "대략"은 조성물 또는 제형의 성분의 투여량, 양, 또는 중량%와 관련되어 사용될 때, 명시된 투여량, 양, 또는 중량%로부터 달성되는 것과 동일한 약리학적 효과를 제공하도록 당업자에게 인지되는 투여량, 양, 또는 중량%를 의미한다. 일부 실시형태에서, 용어 "약" 및 "대략"은 이 맥락에서 사용될 때, 명시된 투여량, 양, 또는 중량%의 30% 내, 20% 내, 15% 내, 10% 내, 또는 5% 내의 투여량, 양 또는 중량%로 고려된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 것과 같은 용어 "약" 및 "대략"은 특정 고체 형태를 특징짓는 데 제공된 수치 값 또는 값의 범위, 예를 들어, 특정 온도 또는 온도 범위(예를 들어, 용융, 탈수, 탈용매화, 또는 유리 전이 온도를 기술하는 온도); 질량 변화(예를 들어, 온도 또는 습도의 함수로서의 질량 변화); 용매 또는 물 함량(예를 들어, 질량 또는 백분율); 또는 피크 위치(예를 들어, 일례로 IR 또는 라만 분광법 또는 XRPD에 의한 분석 시)와 관련하여 사용될 때, 그 수치 값 또는 값의 범위는 고체 형태를 여전히 기술하면서도 당업자에게 합당한 것으로 간주되는 정도까지 벗어날 수 있다는 것을 나타낸다. 결정 형태 및 비정질 형태를 특성화하는 기술은 열적 중량 분석(TGA), 시차 주사 열량측정법(DSC), X-선 분말 회절분석법(XRPD), 단결정 X-선 회절분석법, 진동 분광법, 예를 들어 적외선(IR) 및 라만 분광법, 고체-상태 및 용액 핵자기 공명(NMR) 분광법, 광학 현미경법, 고온 단계 광학 현미경법(hot stage optical microscopy), 주사전자현미경법(SEM), 전자 결정학 및 정량 분석, 입자 크기 분석(PSA), 표면적 분석, 용해도 연구 및 용해 연구를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 용어 "약" 및 "대략"이 이 맥락에서 사용될 때, 수치 값 또는 값의 범위는 언급된 값 또는 값의 범위의 30%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5% 또는 0.25% 내에서 달라질 수 있음을 나타낸다. 몰비의 맥락에서, "약" 및 "대략"은 수치 값 또는 값의 범위가 언급된 값 또는 값의 범위의 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5% 또는 0.25% 내에서 달라질 수 있음을 나타낸다. X-선 분말 회절 패턴의 피크의 수치 값은 기계마다 또는 샘플마다 달라질 수 있으며, 따라서 인용된 값은 절대적인 것이 아니라, 허용 가능한 가변성, 예를 들어 ±0.2도 2 세타(° 2θ) 또는 그 초과를 갖는 것으로 해석되어야 함을 이해해야 한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, XRPD 피크 위치의 값은 최대 ±0.2도 2θ로 달라질 수 있지만, 여전히 특정 XRPD 피크를 기술한다.
본원에 사용된 바 그리고 달리 명시되지 않는 한, "실질적으로 물리적으로 순수한" 고체 형태는 다른 고체 형태가 실질적으로 없다. 일부 실시형태에서, 실질적으로 물리적으로 순수한 결정 형태는 중량 기준으로 약 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.05% 또는 0.01% 미만의 하나 이상의 다른 고체 형태를 함유한다. 다른 고체 형태의 검출은 비제한적으로 회절 분석, 열적 분석, 원소 연소 분석 및/또는 분광 분석을 포함하는 당업자에게 명백한 임의의 방법에 의해 획득될 수 있다.
본원에 사용된 바 그리고 달리 명시되지 않는 한, "실질적으로 화학적으로 순수한" 고체 형태는 다른 화학 화합물(즉, 화학 불순물)이 실질적으로 없다. 일부 실시형태에서, 실질적으로 화학적으로 순수한 고체 형태는 중량 기준으로 약 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.05% 또는 0.01% 미만의 하나 이상의 다른 화학 화합물을 함유한다. 다른 화학 화합물의 검출은 비제한적으로 예를 들어 질량 분석법 분석, 분광 분석, 열적 분석, 원소 연소 분석 및/또는 크로마토그래피 분석과 같은 화학 분석 방법을 포함하는 당업자에게 명백한 임의의 방법에 의해 획득될 수 있다.
본원에 사용된 바 그리고 달리 명시되지 않는 한, 다른 화학 화합물, 고체 형태 또는 조성물이 "실질적으로 없는" 화학 화합물, 고체 형태 또는 조성물은 화합물, 고체 형태 또는 조성물이 일부 실시형태에서 중량 기준으로 약 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 0.1%, 0.05% 또는 0.01% 미만의 다른 화합물, 고체 형태 또는 조성물을 함유하는 것을 의미한다.
하나 이상의 카이랄 중심을 갖는 본원에 기재된 임의의 화합물에서, 절대적인 입체화학이 분명하게 기재되지 않는 경우, 그 때의 각각의 중심은 독립적으로 R-구성 또는 S-구성 또는 이의 혼합물일 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본원에 제공된 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수(enantiomerically pure), 거울상 이성질체적으로 풍부, 라세미 혼합물(racemic mixture), 부분입체 이성질체적으로 순수(diastereomerically pure), 부분입체 이성질체적으로 풍부 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 또한, E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성하는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 본원에 기재된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z, 이의 혼합물일 수 있는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 기재된 임의의 화합물에서 모든 상호변이성 형태가 또한 포함되도록 의도된 것임이 이해된다.
본원에 기재된 화합물은 동위 원소로 표지될 수 있는 것으로 이해된다. 중수소와 같은 동위 원소로의 치환은 예를 들어 증가된 생체 내(in vivo) 반감기 또는 감소된 투여량 요건과 같은 더 높은 대사 안정성으로부터 획득되는 특정 치료적 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조에서 표시된 각각의 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위 원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서, 수소 원자는 명시적으로 개시되거나 화합물 내에 존재하는 것으로 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는 비제한적으로 수소-1(경수소) 및 수소-2(중수소)를 포함하는 수소의 임의의 동위 원소일 수 있다. 따라서, 본원에서 화합물에 대한 기준은 문맥상 분명하게 달리 지시되지 않는 한, 모든 잠재적인 동위 원소 형태를 포함한다.
값의 범위가 제공되는 경우, 상한 및 하한, 및 범위의 상한과 하한 사이의 각각의 개재 값이 실시형태 내에 포함되는 것으로 이해된다.
이 출원에 사용된 용어 및 문구, 및 특히 첨부된 청구범위에서 이의 변형은 달리 분명하게 명시되지 않는 한, 제한에 반대되는 개방 종결형으로 해석되어야 한다. 전술한 것의 예로서, 용어 '포함하는(including)'은 '제한 없이 포함하는', '포함하지만, 이로 제한되지는 않는' 등을 의미하는 것으로 해석되어야 하고; 본원에 사용된 용어 '포함하는(comprising)'은 '포함하는(including)', '함유하는(containing)' 또는 '특징으로 하는'과 동의어이며, 포괄적이거나 개방 종결형이고, 추가의 언급되지 않는 구성 또는 방법 단계를 제외하지 않고; 용어 '갖는(having)'은 '적어도 갖는'으로 해석되어야 하고; 용어 '포함하다(include)'는 '포함하지만, 이로 제한되지는 않는다'로 해석되어야 하고; 용어 '예'는 논의 중인 항목의 예시적인 예를 제공하기 위해 사용되며, 완전하거나 이의 목록을 제한하지 않고; '바람직하게(preferably)', '바람직한(preferred)', '소기의(desired)' 또는 '바람직한(desirable)'과 같은 용어의 사용 및 유사 의미의 단어는 특정 특성이 구조 또는 기능에 결정적, 필수적 또는 심지어 중요한 것임을 암시하는 것으로 이해되어서는 안되며, 대신 단지 특정 실시형태에 이용될 수 있거나 이용될 수 없는 대안적이거나 추가의 이점을 강조하도록 의도된 것으로 이해되어야 한다. 또한, 용어 "포함하는(comprising)"은 문구 "적어도 갖는(having at least)" 또는 "적어도 포함하는(including at least)"과 동의어로 해석되어야 한다. 공정의 맥락에서 사용될 때, 용어 "포함하는(comprising)"은 공정이 적어도 언급된 단계를 포함하되, 추가의 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물, 조성물 또는 장치의 맥락에서 사용될 때, 용어 "포함하는(comprising)"은 화합물, 조성물 또는 장치가 적어도 언급된 특성 또는 성분을 포함하되, 추가의 특성 또는 성분을 또한 포함할 수 있음을 의미한다.
본원의 실질적으로 임의의 복수 및/단수 용어의 사용과 관련하여, 당업자는 문맥 및/또는 출원에 적절한 경우 복수에서 단수로 및/또는 단수에서 복수로 해석할 수 있다. 다양한 단수/복수 변경은 명확성을 위해 본원에 분명하게 제시될 수 있다. 부정 관사("a" 또는 "an")는 복수를 제외하지 않는다. 특정 측정값이 서로 상이한 종속항에서 언급되는 사실만으로는 이들 측정값의 조합이 이점으로 사용될 수 없음을 나타내지 않는다. 청구범위에서 임의의 참조 표시는 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
화합물
본원에 사용된 바, (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산이 화합물 A이며, 하기 구조를 갖는다:
화합물 A는 또한 "화합물 A의 유리 염기"로 본원에서 지칭된다. 본원에 제공된 화합물 A의 구조와 화합물 A의 명칭 사이에 불일치가 존재하는 경우, 그 때에는 이 단락의 화합물 A의 구조가 화합물 A를 의미하는 것이다.
본원에 개시된 일부 실시형태는 화합물 A의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 이 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물 A의 하이드로설페이트 염이다. 당업자는 화합물 A의 하이드로설페이트 염이 약 하나의 하이드로젠 설페이트 분자에 대해 약 하나의 화합물 A 분자를 갖는 것으로 이해한다.
본원에 개시된 다른 실시형태는 화합물 A의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 이 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물 A의 설페이트 염이다. 당업자는 화합물 A의 설페이트 염이 약 하나의 설페이트 분자에 대해 화합물 A의 약 2개의 분자를 갖는 것으로 이해한다. 추가로, 당업자는 화합물 A의 하이드로젠 설페이트 및 설페이트 염이 화합물 A의 하나 이상의 질소 원자가 양성자화된 경우 존재함을 이해한다.
본원에 개시된 또 다른 실시형태는 화합물 A의 하이드로설페이트(HSO4 -) 염 및 화합물 A의 설페이트(SO4 2-) 염을 포함할 수 있는 화합물 A의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본원에 개시된 또 다른 실시형태는 본질적으로 화합물 A의 하이드로설페이트 염 및 화합물 A의 설페이트 염으로 구성된 화합물 A의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
화합물 A의 하이드로설페이트 염 및 화합물 A의 설페이트 염의 다양한 양이 본원에 기재된 약학적으로 허용 가능한 염 형태(예를 들어, 형태 A 및/또는 형태 C)에 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 하이드로설페이트 염의 양 + 화합물 A의 설페이트 염의 양은 본원에 기재된 약학적으로 허용 가능한 염 형태(예를 들어, 형태 A 및/또는 형태 C)의 85% 이상일 수 있다. 다른 실시형태에서, 화합물 A의 하이드로설페이트 염의 양 + 화합물 A의 설페이트 염의 양은 본원에 기재된 약학적으로 허용 가능한 염 형태(예를 들어, 형태 A 및/또는 형태 C)의 90% 이상일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 A의 하이드로설페이트 염의 양 + 화합물 A의 설페이트 염의 양은 본원에 기재된 약학적으로 허용 가능한 염 형태(예를 들어, 형태 A 및/또는 형태 C)의 95% 이상일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 A의 하이드로설페이트 염의 양 + 화합물 A의 설페이트 염의 양은 본원에 기재된 약학적으로 허용 가능한 염 형태(예를 들어, 형태 A 및/또는 형태 C)의 98% 이상일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 하이드로설페이트 염의 양 + 화합물 A의 설페이트 염의 양은 본원에 기재된 약학적으로 허용 가능한 염 형태(예를 들어, 형태 A 및/또는 형태 C)의 100%와 동일할 수 있다.
화합물 A의 다양한 염 형태가 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 염 형태는 형태 A일 수 있다. 다른 실시형태에서, 염 형태는 형태 C일 수 있다. 본원에 기재된 염 형태는 화합물 A의 하이드로설페이트 염 및/또는 화합물 A의 설페이트 염을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 염 형태는 화합물 A의 유리 염기를 추가로 포함할 수 있다.
화합물 A의 염 형태에서, 화합물 A의 하이드로젠 설페이트 염의 다양한 양이 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 염 형태(예를 들어, 형태 A 및 형태 C) 내에 존재할 수 있는 화합물 A의 하이드로젠 설페이트 염의 양은 약 90% 내지 100% 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 염 형태 내에 존재할 수 있는 화합물 A의 하이드로젠 설페이트 염의 양은 약 95% 내지 약 100% 범위일 수 있다. 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 염 형태 내에 존재할 수 있는 화합물 A의 하이드로젠 설페이트 염의 양은 약 98% 내지 약 100% 범위일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 염 형태 내에 존재할 수 있는 화합물 A의 하이드로젠 설페이트 염의 양은 약 95% 내지 약 98% 범위일 수 있다. 본원에 기재된 염 형태의 100% 미만이 화합물 A의 하이드로젠 설페이트 염일 때, 하기로부터 선택된 하나 이상이 성분이 염 형태(예를 들어, 형태 A 및 형태 C) 내에 존재할 수 있다: (1) 화합물 A의 설페이트 염, (2) 화합물 A의 유리 염기, (3) 화합물 A의 하이드로젠 설페이트 염의 분해, 화합물 A의 설페이트 염의 분해 및/또는 화합물 A의 유리 염기의 분해의 결과인 화합물 및 (4) 화합물 A의 하이드로젠 설페이트 염의 합성 및/또는 화합물 A의 유리 염기의 합성으로부터의 불순물.
일부 실시형태에서, 형태 A 내에 존재할 수 있는 화합물 A의 하이드로젠 설페이트 염의 양은 약 90% 내지 약 98% 범위일 수 있다. 다른 실시형태에서, 형태 A 내에 존재할 수 있는 화합물 A의 하이드로젠 설페이트 염의 양은 약 95% 내지 약 100% 범위일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 형태 A 내에 존재할 수 있는 화합물 A의 하이드로젠 설페이트 염의 양은 약 98% 내지 약 100% 범위일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 형태 A 내에 존재할 수 있는 화합물 A의 하이드로젠 설페이트 염의 양은 약 95% 내지 약 98% 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 A 내에 존재할 수 있는 화합물 A의 하이드로젠 설페이트 염의 양은 90% 이상일 수 있다. 다른 실시형태에서, 형태 A 내에 존재할 수 있는 화합물 A의 하이드로젠 설페이트 염의 양은 95% 이상일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 형태 A 내에 존재할 수 있는 화합물 A의 하이드로젠 설페이트 염의 양은 98% 이상일 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 C 내에 존재할 수 있는 화합물 A의 하이드로젠 설페이트 염의 양은 약 90% 내지 약 100% 범위일 수 있다. 다른 실시형태에서, 형태 C 내에 존재할 수 있는 화합물 A의 하이드로젠 설페이트 염의 양은 약 95% 내지 약 100% 범위일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 형태 C 내에 존재할 수 있는 화합물 A의 하이드로젠 설페이트 염의 양은 약 98% 내지 약 100% 범위일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 형태 C 내에 존재할 수 있는 화합물 A의 하이드로젠 설페이트 염의 양은 약 95% 내지 약 98% 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 C 내에 존재할 수 있는 화합물 A의 하이드로젠 설페이트 염의 양은 90% 이상일 수 있다. 다른 실시형태에서, 형태 C 내에 존재할 수 있는 화합물 A의 하이드로젠 설페이트 염의 양은 95% 이상일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 형태 C 내에 존재할 수 있는 화합물 A의 하이드로젠 설페이트 염의 양은 98% 이상일 수 있다.
화합물 A 대 하이드로설페이트의 비는 달라질 수 있다. 또한, 화합물 A 대 설페이트의 비는 달라질 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A 대 하이드로설페이트의 비(화합물 A:하이드로설페이트)는 약 1.3:약 1일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A 대 하이드로설페이트의 비(화합물 A:하이드로설페이트)는 약 1.2:약 1일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A 대 하이드로설페이트의 비(화합물 A:하이드로설페이트)는 약 1.1:약 1일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A 대 하이드로설페이트의 비(화합물 A:하이드로설페이트)는 약 1:약 1일 수 있다. 다른 실시형태에서, 화합물 A 대 설페이트의 비(화합물 A:설페이트)는 약 2:약 1일 수 있다.
본원에 기재된 바, 화합물 A는 형태 A, 형태 C, 형태 D, 형태 E 및 비정질을 포함하는 다양한 염 형태로 존재할 수 있다. 본원에 기재된 일부 실시형태는 형태 A와 형태 C의 혼합물을 포함한다. 본원에 기재된 다른 실시형태는 형태 A와 비정질의 혼합물을 포함한다. 다른 실시형태는 형태 A와 형태 C와 비정질의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태는 적어도 형태 A 및 선택적으로 형태 C 및/또는 비정질을 포함하는 혼합물을 포함한다.
혼합물 내에 존재할 수 있는 형태 A의 양은 달라질 수 있다. 일부 실시형태에서, 혼합물 내 형태 A의 양은 혼합물 내 화합물 A의 총량을 기준으로 95% 초과일 수 있다. 일부 실시형태에서, 혼합물 내 형태 A의 양은 혼합물 내 화합물 A의 총량을 기준으로 85% 초과일 수 있다. 일부 실시형태에서, 혼합물 내 형태 A의 양은 혼합물 내 화합물 A의 총량을 기준으로 약 99% 내지 약 80% 범위일 수 있다.
다양한 방법이 본원에 기재된 고체 형태를 특성화하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, X-선 회절, DSC, TGA, IR, TGIR, 1H NMR 및 13C NMR. 일부 형태에서, 형태 A는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 9.4도 2θ 내지 약 9.7도 2θ 범위의 피크, 약 10.2도 2θ 내지 약 10.5도 2θ 범위의 피크, 및 약 10.9도 2θ 내지 약 11.2도 2θ 범위의 피크로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 4.7도 2θ 내지 약 5.0도 2θ 범위의 피크, 약 9.4도 2θ 내지 약 9.7도 2θ 범위의 피크, 약 10.2도 2θ 내지 약 10.5도 2θ 범위의 피크, 약 10.9도 2θ 내지 약 11.2도 2θ 범위의 피크, 약 14.7도 2θ 내지 약 15.0도 2θ 범위의 피크, 약 16.9도 2θ 내지 약 17.2도 2θ 범위의 피크, 약 19.6도 2θ 내지 약 19.9도 2θ 범위의 피크, 및 약 20.9도 2θ 내지 약 21.1도 2θ 범위의 피크로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 형태 A는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 9.56도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 10.33도 2θ ± 0.2도 2θ, 및 약 11.00도 2θ ± 0.2도 2θ로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 4.83도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 9.56도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 10.33도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 11.00도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 14.87도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 17.05도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 19.78도 2θ ± 0.2도 2θ, 및 약 21.00도 2θ ± 0.2도 2θ로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 4.83도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 6.49도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 7.36도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 9.56도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 10.33도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 11.00도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 11.41도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 13.06도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 13.79도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 14.87도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 15.51도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 15.89도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 16.62도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 17.05도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 17.66도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 18.68도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 19.78도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 20.21도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 21.00도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 21.91도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 22.91도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 23.84도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 24.85도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 27.34도 2θ ± 0.2도 2θ, 및 약 28.83도 2θ ± 0.2도 2θ로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 형태 A는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 9.6도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 10.3도 2θ ± 0.2도 2θ, 및 약 11.0도 2θ ± 0.2도 2θ로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 4.8도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 9.6도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 10.3도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 11.0도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 14.9도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 17.1도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 19.8도 2θ ± 0.2도 2θ, 및 약 21.0도 2θ ± 0.2도 2θ로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 4.8도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 6.5도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 7.4도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 9.6도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 10.3도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 11.0도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 11.4도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 13.1도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 13.8도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 14.9도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 15.5도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 15.9도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 16.6도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 17.1도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 17.7도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 18.7도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 19.8도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 20.2도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 21.0도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 21.9도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 22.9도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 23.8도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 24.9도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 27.3도 2θ ± 0.2도 2θ, 및 약 28.8도 2θ ± 0.2도 2θ로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 형태 A는 도 1에서 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 나타낼 수 있다. 본원에 제공된 모든 XRPD 패턴은 도 2-세타(degrees 2-theta)(2θ) 척도로 측정된다. X-선 분말 회절 패턴의 피크의 수치 값은 기계마다 또는 샘플마다 달라질 수 있으며, 따라서 인용된 값은 절대적인 것이 아니라, 허용 가능한 가변성, 예를 들어 ±0.2도 2 세타(2θ) 또는 그 초과를 갖는 것으로 해석되어야 함을 이해해야 한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, XRPD 피크 위치의 값은 최대 ±0.2도 2θ로 달라질 수 있지만, 여전히 특정 XRPD 피크를 기술한다.
일부 실시형태에서, 형태 A는 하기로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
형태 A는 또한 DSC를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 도 2의 DSC 온도기록도를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태는 도 2에 도시된 대표적인 시차 주사 열량측정법 온도기록도에 상응하는 시차 주사 열량측정법 온도기록도를 갖는 화합물 A의 결정질 하이드로설페이트 염일 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 약 185.1℃에서 발열을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 약 185℃에서 발열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법 온도기록도를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 약 180℃에서 발열 개시를 포함하는 시차 주사 열량측정법 온도기록도를 특징으로 할 수 있다.
형태 A는 또한 열중량 분석 온도기록도(TGA)를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 도 34의 TGA 온도기록도를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 약 30℃에서 약 150℃로 가열될 때 약 3.54%의 중량 손실%를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 약 30℃에서 약 150℃로 가열될 때 약 3.5%의 중량 손실%를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 약 30℃에서 약 150℃로 가열될 때 약 2.75% 내지 약 3.75%의 중량 손실%를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 약 25℃에서 약 150℃로 가열될 때 약 1.3%의 중량 손실%를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 약 25℃에서 약 150℃로 가열될 때 약 0.9%의 중량 손실%를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 도 32a에 도시된 TGA 온도기록도를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 도 32b에 도시된 TGA 온도기록도를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 도 34에 도시된 TGA 온도기록도 중 적어도 하나를 특징으로 할 수 있다.
일부 실시형태에서, 이전에 100℃로 가열되었던 형태 A는 약 26℃에서 약 150℃로 가열될 때 약 1.3%의 중량 손실을 갖는다. 일부 실시형태에서, 이전에 150℃로 가열되었던 형태 A는 약 25℃에서 약 150℃로 가열될 때 약 0.8%의 중량 손실을 갖는다.
일부 실시형태에서, 형태 A는 1H NMR 스펙트럼에서의 하나 이상의 피크 및/또는 하나 이상의 다중항의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크 및/또는 하나 이상의 다중항의 피크는 7.69 ppm 내지 7.61 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 7.56 ppm 내지 7.52 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 7.52 ppm 내지 7.44 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 7.33 ppm 내지 7.28 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 7.19 ppm 내지 7.14 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 7.12 ppm 내지 7.07 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 6.70 ppm 내지 6.65 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 6.21 ppm 내지 6.14 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 4.39 ppm 내지 4.26 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 3.53 ppm 내지 3.40 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 3.19 ppm 내지 2.99 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 2.77 ppm 내지 2.61 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 2.38 ppm 내지 1.97 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 및 1.77 ppm 내지 1.51 ppm 범위의 피크 또는 다중항으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 1H NMR 스펙트럼에서의 하나 이상의 피크 또는 하나 이상의 다중항 또는 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크 또는 하나 이상의 다중항은 약 7.65 ppm에서의 피크 또는 다중항, 약 7.54 ppm에서의 피크 또는 다중항, 약 7.48 ppm에서의 피크 또는 다중항, 약 7.31 ppm에서의 피크 또는 다중항, 약 7.17 ppm에서의 피크 또는 다중항, 약 7.09 ppm에서의 피크 또는 다중항, 약 6.67 ppm에서의 피크 또는 다중항, 약 6.18 ppm에서의 피크 또는 다중항, 약 4.32 ppm에서의 피크 또는 다중항, 약 3.47 ppm에서의 피크 또는 다중항, 약 3.07 ppm에서의 피크 또는 다중항, 약 2.69 ppm에서의 피크 또는 다중항, 약 2.26 ppm에서의 피크 또는 다중항, 및 약 1.64 ppm에서의 피크 또는 다중항으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 도 3의 1H NMR 스펙트럼을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 이 단락의 것들을 포함하여 1H NMR 스펙트럼은 중수소화 용매가 CD3OD인 경우 수득될 수 있다. 본원에 사용된 바, "다중항"은 달리 명시되지 않는 한, 당업자에게 이해되는 다중항, 삼중항 및 이중항을 지칭한다.
일부 실시형태에서, 형태 A는 1H NMR 스펙트럼에서의 하나 이상의 피크 및/또는 하나 이상의 다중항의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크 및/또는 하나 이상의 다중항의 피크는 10.76 ppm 내지 10.68 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 7.77 ppm 내지 7.49 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 7.49 ppm 내지 7.41 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 7.14 ppm 내지 6.92 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 6.78 ppm 내지 6.70 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 5.63 ppm 내지 5.55 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 3.15 ppm 내지 3.07 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 2.79 ppm 내지 2.58 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 2.00 ppm 내지 1.49 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 및 1.28 ppm 내지 1.20 ppm 범위의 피크 또는 다중항으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 A는 아세토니트릴(MeCN)의 피크를 제외한 도 4의 1H NMR 스펙트럼을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 이 단락의 것들을 포함하여 1H NMR 스펙트럼은 중수소화 용매가 DMSO-d 6 인 경우 수득될 수 있다.
일부 실시형태에서, 형태 A는 하기로부터 선택되는 1H NMR 스펙트럼에서의 하나 이상의 피크 및/또는 하나 이상의 다중항을 특징으로 할 수 있다:
상기에서, 형태 A의 1H NMR 스펙트럼은 CD3OD에서 수득되었다.
다른 실시형태에서, 형태 A는 하기로부터 선택되는 1H NMR 스펙트럼에서의 하나 이상의 피크 및/또는 하나 이상의 다중항을 특징으로 할 수 있다:
상기에서, 형태 A의 1H NMR 스펙트럼은 DMSO-d 6 에서 수득되었다.
본원에 기재된 바, 화합물 A의 하이드로설페이트 형태 B는 화합물 A 및 H2SO4를 아세토니트릴:n-헵탄(약 1:약 3, v/v) 내에 약 5℃에서 대략 4일 동안 슬러리화함으로써 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 B는 약 5.6도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 10.0도 2θ ± 0.2도 2θ, 및 10.2도 2θ ± 0.2도 2θ에서 XRPD 피크를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 B는 도 40에서 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 나타낼 수 있다.
형태 C는 또한 본원에 기재된 것들과 같은 다양한 방법으로 특성화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 C는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 9.0도 2θ 내지 약 9.3도 2θ 범위의 피크, 약 9.8도 2θ 내지 약 10.1도 2θ 범위의 피크, 및 약 14.1 2θ도 내지 약 14.4도 2θ 범위의 피크로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 C는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 4.4도 2θ 내지 약 4.7도 2θ 범위의 피크, 약 7.2도 2θ 내지 약 7.5도 2θ 범위의 피크, 약 9.0도 2θ 내지 약 9.3도 2θ 범위의 피크, 약 9.8도 2θ 내지 약 10.1도 2θ 범위의 피크, 약 10.2도 2θ 내지 약 10.5도 2θ 범위의 피크, 약 11.4도 2θ 내지 약 11.7도 2θ 범위의 피크, 약 13.5도 2θ 내지 약 13.8도 2θ 범위의 피크, 약 14.1도 2θ 내지 약 14.4도 2θ 범위의 피크, 약 17.7도 2θ 내지 약 18.0도 2θ 범위의 피크, 약 18.1도 2θ 내지 약 18.4도 2θ 범위의 피크, 약 19.7도 2θ 내지 약 20.0도 2θ 범위의 피크, 약 20.5도 2θ 내지 약 20.8도 2θ 범위의 피크, 및 약 22.2도 2θ 내지 약 22.5도 2θ 범위의 피크로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 형태 C는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 4.6도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 7.3도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 9.1도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 10.0도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 10.4도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 13.7도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 14.2도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 17.9도 2θ ± 0.2도 2θ, 및 약 22.4도 2θ ± 0.2도 2θ로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 C는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 9.1도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 10.0도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 10.4도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 14.2도 2θ ± 0.2도 2θ, 및 약 17.9도 2θ ± 0.2도 2θ로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 형태 C는 도 5에서 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 나타낼 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 C는 하기로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
일부 실시형태에서, 형태 C는 약 182.3℃에서 발열을 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 C는 도 6a의 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 도 6a에 도시된 대표적인 시차 주사 열량측정법 온도기록도에 상응하는 시차 주사 열량측정법 온도기록도를 가질 수 있는 화합물 A의 결정질 하이드로설페이트 염이 제공된다. 다른 실시형태에서, 화합물 A의 결정질 하이드로설페이트 염과 같은 형태 C는 도 6b의 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 C는 약 182℃에서 발열을 포함하는 시차 주사 열량측정법 온도기록도를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 C는 약 176℃에서 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정법 온도기록도를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 C는 약 30℃에서 약 150℃로 가열될 때 약 2.8%의 중량 손실%를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 C는 도 6b에 도시된 TGA 온도기록도를 특징으로 할 수 있다.
형태 C는 또한 1H NMR을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 C는 1H NMR 스펙트럼에서의 하나 이상의 피크 및/또는 하나 이상의 다중항의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크 및/또는 하나 이상의 다중항의 피크는 10.74 ppm 내지 10.66 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 7.77 ppm 내지 7.49 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 7.49 ppm 내지 7.41 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 7.26 ppm 내지 7.18 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 7.16 ppm 내지 6.92 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 6.77 ppm 내지 6.69 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 5.63 ppm 내지 5.55 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 3.16 ppm 내지 3.08 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 2.79 ppm 내지 2.58 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 2.00 ppm 내지 1.49 ppm 범위의 피크 또는 다중항, 및 1.28 ppm 내지 1.20 ppm 범위의 피크 또는 다중항으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이 단락의 것들을 포함하여 1H NMR 스펙트럼은 중수소화 용매가 DMSO-d 6인 경우 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 C는 1,4-디옥산 및 메틸 3차 부틸 에테르(MTBE)의 피크를 제외한 도 7의 1H NMR 스펙트럼을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 C는 하기로부터 선택되는 1H NMR 스펙트럼에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
상기에서, 형태 C의 1H NMR 스펙트럼은 DMSO-d 6에서 수득되었다.
화합물 A의 다양한 다른 약학적으로 허용 가능한 염 형태가 수득될 수 있다. 화합물 A의 추가의 약학적으로 허용 가능한 염 형태는 형태 B, 형태 D 및 형태 E를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 화합물 A의 하이드로설페이트 염 및 화합물 A의 설페이트 염의 다양한 양이 형태 B, 형태 D 및 형태 E 내에 포함될 수 있다. 본원에 예로서 기재된 바, 본원에 기재된 염 형태(예를 들어, 형태 B, 형태 D 및 형태 E) 내에 존재할 수 있는 화합물 A의 하이드로젠 설페이트 염의 양은 약 90% 내지 100% 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 약학적으로 허용 가능한 염 형태는 형태 D일 수 있다. 화합물 A의 형태 D는 도 8에서 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 나타낼 수 있다.
일부 실시형태에서, 형태 D는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 4.4도 2θ 내지 약 4.8도 2θ 범위의 피크, 약 6.2도 2θ 내지 약 6.6도 2θ 범위의 피크, 약 9.3도 2θ 내지 약 9.7도 2θ 범위의 피크, 약 9.8도 2θ 내지 약 10.2도 2θ 범위의 피크, 약 10.5도 2θ 내지 약 10.9도 2θ 범위의 피크, 약 14.1도 2θ 내지 약 14.5도 2θ 범위의 피크, 약 19.0도 2θ 내지 약 19.4도 2θ 범위의 피크, 및 약 23.2도 2θ 내지 약 23.6도 2θ 범위의 피크로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 D는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 6.2도 2θ 내지 약 6.6도 2θ 범위의 피크, 약 9.3도 2θ 내지 약 9.7도 2θ 범위의 피크, 및 약 9.8도 2θ 내지 약 10.2도 2θ 범위의 피크로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 형태 D는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 4.6도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 6.4도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 9.5도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 10.0도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 10.7도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 14.3도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 19.2도 2θ ± 0.2도 2θ, 및 약 23.4도 2θ ± 0.2도 2θ로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 D는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 6.4도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 9.5도 2θ ± 0.2도 2θ, 및 약 10.0도 2θ ± 0.2도 2θ로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 형태 D는 하기로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
일부 실시형태에서, 형태 D는 도 9의 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 가질 수 있다. 형태 D의 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도는 약 49℃에서 흡열일 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 D는 약 195℃에서 발열을 갖는다. 일부 실시형태에서, 형태 D는 약 34℃에서 약 150℃로 가열될 때 약 3.5%의 중량 손실%를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 D는 도 9에 도시된 TGA 온도기록도를 특징으로 할 수 있다.
일부 실시형태에서, 화합물 A의 약학적으로 허용 가능한 염 형태는 형태 E일 수 있다. 형태 E의 X-선 분말 회절 패턴은 도 10에 제공된다. 일부 실시형태에서, 형태 E는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 4.2도 2θ 내지 약 4.6도 2θ 범위의 피크, 약 7.9도 2θ 내지 약 8.3도 2θ 범위의 피크, 약 8.5도 2θ 내지 약 8.9도 2θ 범위의 피크, 약 9.7도 2θ 내지 약 10.1도 2θ 범위의 피크, 약 11.7도 2θ 내지 약 12.1도 2θ 범위의 피크, 약 13.7도 2θ 내지 약 14.1도 2θ 범위의 피크, 약 17.3도 2θ 내지 약 17.7도 2θ 범위의 피크, 약 19.7도 2θ 내지 약 20.1도 2θ 범위의 피크, 및 약 21.7도 2θ 내지 약 22.1도 2θ 범위의 피크로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 E는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 4.2도 2θ 내지 약 4.6도 2θ 범위의 피크, 약 8.5도 2θ 내지 약 8.9도 2θ 범위의 피크, 약 9.7도 2θ 내지 약 10.1도 2θ 범위의 피크, 및 약 11.7도 2θ 내지 약 12.1도 2θ 범위의 피크로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 형태 E는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 4.4도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 8.1도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 8.7도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 9.9도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 11.9도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 13.9도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 17.5도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 19.9도 2θ ± 0.2도 2θ, 및 약 21.9도 2θ ± 0.2도 2θ로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 E는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 4.4도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 8.7도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 9.9도 2θ ± 0.2도 2θ, 및 약 11.9도 2θ ± 0.2도 2θ로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 형태 E는 도 10에서 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 나타낼 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 E는 하기로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
도 11에서 나타낸 바, 형태 E는 약 178℃에서 발열을 포함할 수 있는 시차 주사 열량측정법 온도기록도를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 E는 도 11의 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 E는 약 34℃에서 약 150℃로 가열될 때 약 3.5%의 중량 손실%를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 E는 도 11에 도시된 TGA 온도기록도를 특징으로 할 수 있다.
화합물 A의 다양한 염이 수득될 수 있다. 예를 들어, 하기 염이 수득될 수 있다: HCl, 시트레이트, 메실레이트, 베실레이트, 콜린 및 옥살레이트.
본원에 기재된 바, 화합물 A의 HCl 염이 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 제1 HCl 염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 5.3도 2θ 내지 약 5.7도 2θ 범위의 피크, 약 8.2도 2θ 내지 약 8.6도 2θ 범위의 피크, 약 8.8도 2θ 내지 약 9.2도 2θ 범위의 피크, 약 9.8도 2θ 내지 약 10.2도 2θ 범위의 피크, 약 10.1도 2θ 내지 약 10.5도 2θ 범위의 피크, 약 13.2도 2θ 내지 약 13.6도 2θ 범위의 피크, 약 14.2도 2θ 내지 약 14.6도 2θ 범위의 피크, 약 15.0도 2θ 내지 약 15.4도 2θ 범위의 피크, 약 17.0도 2θ 내지 약 17.4도 2θ 범위의 피크, 약 18.5도 2θ 내지 약 18.9도 2θ 범위의 피크, 약 19.7도 2θ 내지 약 20.1도 2θ 범위의 피크, 약 23.5도 2θ 내지 약 23.9도 2θ 범위의 피크, 약 26.4도 2θ 내지 약 26.8도 2θ 범위의 피크, 및 약 27.0도 2θ 내지 약 27.4도 2θ 범위의 피크로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 제1 HCl 염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 5.3도 2θ 내지 약 5.7도 2θ 범위의 피크, 약 8.2도 2θ 내지 약 8.6도 2θ 범위의 피크, 약 8.8도 2θ 내지 약 9.2도 2θ 범위의 피크, 약 9.8도 2θ 내지 약 10.2도 2θ 범위의 피크, 약 10.1도 2θ 내지 약 10.5도 2θ 범위의 피크, 및 약 15.0도 2θ 내지 약 15.4도 2θ 범위의 피크로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 제2 HCl 염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 5.3도 2θ 내지 약 5.7도 2θ 범위의 피크, 약 8.8도 2θ 내지 약 9.2도 2θ 범위의 피크, 약 10.8도 2θ 내지 약 11.2도 2θ 범위의 피크, 및 약 17.0도 2θ 내지 약 17.4도 2θ 범위의 피크로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화합물 A의 제1 HCl 염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 5.5도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 8.4도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 9.0도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 10.0도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 10.3도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 13.4도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 14.4도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 15.2도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 17.2도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 18.7도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 19.9도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 23.7도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 26.6도 2θ ± 0.2도 2θ, 및 약 27.2도 2θ ± 0.2도 2θ로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 제1 HCl 염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 5.5도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 8.4도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 9.0도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 10.0도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 10.3도 2θ ± 0.2도 2θ, 및 약 15.2도 2θ ± 0.2도 2θ로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 제2 HCl 염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 5.5도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 9.0도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 11.0도 2θ ± 0.2도 2θ, 및 약 17.2도 2θ ± 0.2도 2θ로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화합물 A의 제1 HCl 염은 하기로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
다른 실시형태에서, 화합물 A의 제2 HCl 염은 하기로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
일부 실시형태에서, 화합물 A의 제1 HCl 염은 도 13에서 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 나타낼 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 제2 HCl 염은 도 14에서 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 나타낼 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 제1 HCl 염은 도 16의 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 제1 HCl 염은 약 30℃에서 약 150℃로 가열될 때 약 7.1%의 중량 손실%를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 제1 HCl 염은 약 150℃에서 약 200℃로 가열될 때 약 7.8%의 중량 손실%를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 제1 HCl 염은 도 16에 도시된 TGA 온도기록도를 특징으로 할 수 있다.
수득될 수 있는 화합물 A의 다른 염은 시트레이트 염이다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 시트레이트 염은 도 17에서 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 나타낼 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 시트레이트 염은 도 18의 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 시트레이트 염은 약 31℃에서 약 150℃로 가열될 때 약 3.5%의 중량 손실%를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 시트레이트 염은 도 18에 도시된 TGA 온도기록도를 특징으로 할 수 있다.
본원에 기재된 바, 화합물 A의 메실레이트 염이 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 제1 메실레이트 염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 5.0도 2θ 내지 약 5.4도 2θ 범위의 피크, 약 8.4도 2θ 내지 약 8.8도 2θ 범위의 피크, 약 9.4도 2θ 내지 약 9.8도 2θ 범위의 피크, 약 10.3도 2θ 내지 약 10.7도 2θ 범위의 피크, 및 약 12.9도 2θ 내지 약 13.3도 2θ 범위의 피크로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 제1 메실레이트 염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 5.0도 2θ 내지 약 5.4도 2θ 범위의 피크, 약 9.4도 2θ 내지 약 9.8도 2θ 범위의 피크, 및 약 10.3도 2θ 내지 약 10.7도 2θ 범위의 피크로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 제2 메실레이트 염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 8.5도 2θ 내지 약 8.9도 2θ 범위의 피크, 약 12.7도 2θ 내지 약 13.1도 2θ 범위의 피크, 및 약 18.8도 2θ 내지 약 19.2도 2θ 범위의 피크로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화합물 A의 제1 메실레이트 염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 5.2도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 8.6도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 9.6도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 10.5도 2θ ± 0.2도 2θ, 및 약 13.1도 2θ ± 0.2도 2θ로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 제1 메실레이트 염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 5.2도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 9.6도 2θ ± 0.2도 2θ, 및 약 10.5도 2θ ± 0.2도 2θ로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 제2 메실레이트 염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 8.7도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 12.9도 2θ ± 0.2도 2θ, 및 약 19.0도 2θ ± 0.2도 2θ로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화합물 A의 제1 메실레이트 염은 하기로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
다른 실시형태에서, 화합물 A의 제2 메실레이트 염은 하기로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
일부 실시형태에서, 화합물 A의 제1 메실레이트 염은 도 19에서 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 나타낼 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 제2 메실레이트 염은 도 20에서 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 나타낼 수 있다. 메실레이트 염은 시차 주사 열량측정법 온도기록도를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 제1 메실레이트 염은 도 22의 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 제2 메실레이트 염은 도 23의 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 제1 메실레이트 염은 약 31℃에서 약 150℃로 가열될 때 약 3.2%의 중량 손실%를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 제2 메실레이트 염은 약 31℃에서 약 150℃로 가열될 때 약 2.5%의 중량 손실%를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 제1 메실레이트 염은 도 22에 도시된 TGA 온도기록도를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 제2 메실레이트 염은 도 23에 도시된 TGA 온도기록도를 특징으로 할 수 있다.
화합물 A의 베실레이트 염이 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 베실레이트 염은 도 24에서 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 나타낼 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 베실레이트 염은 도 25의 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 베실레이트 염은 약 31℃에서 약 170℃로 가열될 때 약 6.3%의 중량 손실%를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 베실레이트 염은 도 25에 도시된 TGA 온도기록도를 특징으로 할 수 있다.
화합물 A의 콜린 염이 또한 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 콜린 염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 7.1도 2θ 내지 약 7.5도 2θ 범위의 피크, 약 7.7도 2θ 내지 약 8.1도 2θ 범위의 피크, 약 8.4도 2θ 내지 약 8.8도 2θ 범위의 피크, 약 10.2도 2θ 내지 약 10.6도 2θ 범위의 피크, 약 11.1도 2θ 내지 약 11.5도 2θ 범위의 피크, 약 11.9도 2θ 내지 약 12.3도 2θ 범위의 피크, 약 13.9도 2θ 내지 약 14.3도 2θ 범위의 피크, 약 14.5도 2θ 내지 약 14.9도 2θ 범위의 피크, 약 15.2도 2θ 내지 약 15.6도 2θ 범위의 피크, 약 16.9도 2θ 내지 약 17.3도 2θ 범위의 피크, 약 18.3도 2θ 내지 약 18.7도 2θ 범위의 피크, 약 19.5도 2θ 내지 약 19.9도 2θ 범위의 피크, 약 20.2도 2θ 내지 약 20.6도 2θ 범위의 피크, 약 22.3도 2θ 내지 약 22.7도 2θ 범위의 피크, 및 약 24.2도 2θ 내지 약 24.6도 2θ 범위의 피크로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 콜린 염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 7.1도 2θ 내지 약 7.5도 2θ 범위의 피크, 약 11.9도 2θ 내지 약 12.3도 2θ 범위의 피크, 약 15.2도 2θ 내지 약 15.6도 2θ 범위의 피크, 및 약 19.5도 2θ 내지 약 19.9도 2θ 범위의 피크로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화합물 A의 콜린 염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 7.3도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 7.9도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 8.6도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 10.4도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 11.3도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 12.1도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 14.1도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 14.7도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 15.4도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 17.1도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 18.5도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 19.7도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 20.4도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 22.5도 2θ ± 0.2도 2θ, 및 약 24.4도 2θ ± 0.2도 2θ로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 콜린 염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 7.3도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 12.1도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 15.4도 2θ ± 0.2도 2θ, 및 약 19.7도 2θ ± 0.2도 2θ로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화합물 A의 콜린 염은 하기로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
일부 실시형태에서, 화합물 A의 콜린 염은 도 26에서 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 나타낼 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 콜린 염은 도 28의 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 콜린 염은 약 21℃에서 약 150℃로 가열될 때 약 7.7%의 중량 손실%를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 콜린 염은 도 28에 도시된 TGA 온도기록도를 특징으로 할 수 있다.
본원에 기재된 바, 화합물 A의 옥살레이트 염이 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물의 옥살레이트 염은 약 9.9도 2θ ± 0.2도 2θ에서 XRPD 피크를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 옥살레이트 염은 도 39에서 나타낸 X-선 분말 회절 패턴을 나타낼 수 있다.
비정질 화합물 A는 국제 공개 WO 2017/172957호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, 이의 전체 내용은 본원에 인용되어 포함된다. 일부 실시형태에서, 화합물 A의 결정질 유리 염기(형태 I)는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 9.9도 2θ 내지 약 10.3도 2θ 범위의 피크, 약 11.1도 2θ 내지 약 11.5도 2θ 범위의 피크, 약 14.7도 2θ 내지 약 15.1도 2θ 범위의 피크, 약 18.6도 2θ 내지 약 19.0도 2θ 범위의 피크, 및 약 22.4도 2θ 내지 약 22.8도 2θ 범위의 피크로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 형태 I은 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있으며, 하나 이상의 피크는 약 10.1도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 11.3도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 14.9도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 18.8도 2θ ± 0.2도 2θ, 및 약 22.6도 2θ ± 0.2도 2θ로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 형태 I은 하기로부터 선택되는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 할 수 있다:
일부 실시형태에서, 형태 I은 도 29의 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 I은 약 27℃에서 약 150℃로 가열될 때 약 5.1%의 중량 손실%를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 형태 I은 도 29에 도시된 TGA 온도기록도를 특징으로 할 수 있다.
형태 I은 5℃에서 7일 동안 이의 고체 상태로 안정했지만, 40℃ 및 60℃에서 저장 시 분해되었다. 표 1에서 나타낸 바, 40℃ 및 60℃에서 7일 후에, 형태 I은 각각 대략 2% 및 대략 18% 분해되었다. 형태 I은 또한 도 30에서 나타낸 바와 같이 가열 시 결정도가 손실될 수 있다.
[표 1]
표 1에서, "A"는 화합물 A를 나타내며, 데이터는 HPLC를 통해 수득되었다.
도 31은 가열 전, 100℃로 가열, 및 150℃로 가열의 형태 A의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다. 형태 A는 약 150℃의 온도에서 이의 결정도를 유지한다. 형태 A의 안정성은 각각 100℃ 및 150℃로 가열된 후의 DSC 스펙트럼을 나타내는 도 32a 및 도 32b에 의해 추가로 입증된다. 도 33 및 표 2는 형태 A가 고온에서 높은 수준의 순도를 유지할 수 있음을 나타낸다. 또한, 형태 A는 순도의 손상없이 임의의 트랩트 용매(trapped solvent)가 제거되도록 할 수 있는 적어도 100℃로 가열될 수 있으며, 이는 유익할 수 있다. 형태 A의 HPLC 샘플의 비교는 표 2에 제시된다. 초기 형태 A, 100℃로 가열된 후 형태 A, 및 150℃로 가열된 후 형태 A의 순도가 제시된다. 이 데이터는 형태 A가 열-촉진된 분해에 저항성이 있음을 시사한다. 도 34는 형태 A가 열-촉진된 분해에 저항성이 있음을 지지한다. 도 34에서 나타낸 바, 보다 저온(예를 들어, 100℃ 미만) 및 이어서 150℃로 가열된 샘플, 및 바로 150℃로 가열된 샘플은 매우 적은 분해를 나타낸다(각각 3.54% 및 4.47%).
[표 2]
본원에 기재된 바, 형태 C는 화합물 A의 또 다른 안정한 결정질 염 형태이다. 도 35a 및 35b에서 나타낸 바, 형태 A 및 형태 C는 모두 25℃ 및 60%의 상대 습도, 및 40℃ 및 75%의 상대 습도 모두에서 일주일 후에 안정하다. 도 36에서 나타낸 바, 형태 C는 150℃로 가열 시 형태 A로 부분적으로 전환된다.
화합물 A의 하이드로젠 설페이트 및/또는 설페이트 염을 포함할 수 있는 형태 A 및 형태 C를 화합물 A의 다른 염과 비교하면, 화합물 A의 다수의 다른 염은 결정도가 손실되고/되거나 가변적인 결정도를 가지고/가지거나 더 낮은 순도를 가질 수 있다. 표 3에 제공된 바, 화합물 A의 HCl, 시트레이트 및 베실레이트 염은 형태 A와 비교하여 더 낮은 순도를 갖는다.
[표 3]
화합물 A의 HCl 염은 도 37에 의해 나타낸 바와 같이 샘플 제조 동안 가변적인 결정도를 입증한다. 상부 스펙트럼에 의해 나타낸 바, 화합물 A의 HCl 염의 뚜렷한 피크(sharp peak)는 하부 스펙트럼과 비교하여 평평해졌다. 화합물 A의 메실레이트 염과 관련하여, 화합물 A의 메실레이트 염은 분쇄 후에 결정도의 손실을 나타낸다. 도 38에 의해 입증된 바, 분쇄 전에 존재하는 화합물 A의 메실레이트 염의 XRPD 스펙트럼으로부터의 피크는 분쇄 후의 XRPD 스펙트럼에서 완전히 사라졌다. 비교에 의해, 형태 A의 피크(도 38에서 상부 2개의 스펙트럼)는 그들의 선명도를 유지했으며, 이는 형태 A가 분쇄(예를 들어, 대략 5분 동안 막대사발과 막자로 분쇄) 후에 이의 결정도를 유지할 수 있음을 나타낸다. 표 4에 제시된 데이터는 형태 A가 화합물 A의 메실레이트 염과 비교하여 이의 결정도를 유지하는 결론을 추가로 지지한다.
[표 4]
화합물 A의 추가의 염이 또한 제조될 수 있다. 화합물 A의 콜린 염은 97.98% 순도로 제조되었다. 형태 A의 순도를 화합물 A의 콜린 염의 상기 언급된 순도와 비교하면, 형태 A는 더 높은 순도를 갖는다. 미국 식품의약국(FDA) 및 다른 기관은 약물 개발 시 화합물의 재현성 및 불순물 조절의 중요성을 강조한다. 이 과정은 철저하며, 승인된 약물이 올바르게 작용하고, 이의 알려진 위험을 능가하는 건강 이점을 갖는 것을 보장하도록 돕는다. 본원에 제공된 데이터를 기반으로, 본원에 기재된 화합물 A의 염, 예를 들어 화합물 A의 하이드로젠 설페이트 염 및 설페이트 염, 및 염 형태, 예를 들어 형태 A 및 형태 C는 적어도 본원에 제공된 이유로 약학 조성물에서 사용하기에 예상 밖으로 우수하다.
용도 및 치료 방법
본원에 기재된 바, 본원에 기재된 화합물 A의 염 및/또는 염 형태는 세포의 성장을 억제하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 세포는 세포의 성장 특징을 매개하는 에스트로겐 수용체를 갖는 것으로 식별된다. 세포의 성장은 세포를 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물, 염 및 염 형태 또는 본원에 다른 곳에서 기재된 약학 조성물의 유효량과 접촉시킴으로써 억제될 수 있다. 하나 이상의 화합물, 염 및 염 형태의 이러한 접촉은 살아있는 대상에서 떨어지거나(예를 들어, 실험실, 진단 및/또는 분석 환경에서) 살아있는 대상에 근접한(예를 들어, 동물, 예를 들어 인간의 내부 또는 외부 부분상) 것을 제한없이 포함하는 다양한 위치 및 방법으로 일어날 수 있다. 예를 들어, 일 실시형태는 에스트로겐 수용체 의존성 및/또는 에스트로겐 수용체 매개성 질병 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상을 식별하는 단계 및 본원의 다른 곳에서 기재된 화합물, 화합물 A의 염 및/또는 염 형태의 유효량을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하는 대상의 치료 방법을 제공한다. 다른 실시형태는 화합물, 화합물 A의 염 및/또는 염 형태(본원에 다른 곳에서 기재됨)의 에스트로겐 수용체 알파 의존성 및/또는 에스트로겐 수용체 알파 매개성 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
에스트로겐 수용체 알파 의존성 및/또는 에스트로겐 알파 수용체 매개성이며, 따라서 본원에 기재된 화합물, 염, 염 형태, 조성물 및 방법을 사용하여 치료하는 데 적합한 질병 또는 질환의 비제한적 예는 유방암 및 부인과 암을 포함한다. 예를 들어, 이러한 질병 또는 질환은 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 유방암, 자궁내막염, 난소암 및 자궁경부암. 일 실시형태는 화합물, 화합물 A의 염 및/또는 염 형태(본원의 다른 곳에서 기재됨)의 예를 들어 유방암, 자궁내막염, 난소암 및 자궁경부암 중 하나 이상을 포함하는 유방암 및 부인과 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
다양한 유형의 유방암이 알려져 있다. 일부 실시형태에서, 유방암은 ER 양성 유방암일 수 있다. 일부 실시형태에서, 유방암은 ER 양성, HER2-음성 유방암일 수 있다. 일부 실시형태에서, 유방암은 국소 유방암일 수 있다(본원에 사용된 바, "국소" 유방암은 암이 신체의 다른 영역에 전파되지 않았음을 의미함). 다른 실시형태에서, 유방암은 전이성 유방암일 수 있다.
에스트로겐 수용체 알파(ERα)를 암호화하는 에스트로겐 수용체 1(ESR1) 내부의 적어도 하나의 점 돌연변이가 유방암에서 존재할 수 있다. 돌연변이는 ESR1의 리간드 결합 도메인(LBD) 내에 존재할 수 있다. 돌연변이의 예는 하기로부터 선택되는 아미노산에서 존재할 수 있다: A593, S576, G557, R555, L549, A546, E542, L540, D538, Y537, L536, P535, V534, V533, N532, K531, C530, H524, E523, M522, R503, L497, K481, V478, R477, E471, S463, F461, S432, G420, V418, D411, L466, S463, L453, G442, M437, M421, M396, V392, M388, E380, G344, S338, L370, S329, K303, A283, S282, E279, G274, K252, R233, P222, G160, N156, P147, G145, F97, N69, A65, A58 및 S47. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 돌연변이는 하기로부터 선택되는 아미노산에서 존재할 수 있다: D538, Y537, L536, P535, V534, S463, V392 및 E380. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 돌연변이는 하기로부터 선택되는 아미노산에서 존재할 수 있다: D538 및 Y537. 돌연변이의 비제한적 목록은 하기로부터 선택될 수 있다: K303R, D538G, Y537S, E380Q, Y537C, Y537N, A283V, A546D, A546T, A58T, A593D, A65V, C530L, D411H, E279V, E471D, E471V, E523Q, E542G, F461V, F97L, G145D, G160D, G274R, G344D, G420D, G442R, G557R, H524L, K252N, K481N, K531E, L370F, L453F, L466Q, L497R, L536H, L536P, L536Q, L536R, L540Q, L549P, M388L, M396V, M421V, M437I, M522I, N156T, N532K, N69K, P147Q, P222S, P535H, R233G, R477Q, R503W, R555H, S282C, S329Y, S338G, S432L, S463P, S47T, S576L, V392I, V418E, V478L, V533M, V534E, Y537D 및 Y537H. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 Y537S일 수 있다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 L536P일 수 있다.
대상은 이전에 치료되지 않았던 유방암을 가질 수 있다. 일부 경우에서, 유방암 치료 후, 대상은 유방암이 다시 악화될 수 있거나 재발될 수 있다. 본원에 사용된 바, 용어 "다시 악화" 및 "재발"은 당업자에게 이해되는 그들의 일반적인 의미로 사용된다. 따라서, 유방암은 재발성 유방암일 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상은 유방암의 이전 치료 후에 다시 악화되었다. 예를 들어, 대상은 본원에 기재된 것들과 같은 SERM, SERD 및/또는 아로마타제 억제제로 하나 이상의 치료를 받은 후에 다시 악화되었다.
일부 실시형태에서, 대상은 하나 이상의 선택적 ER 조절제로 이전에 치료된 적이 있었다. 예를 들어, 대상은 타목시펜, 랄록시펜, 오스페미펜, 바제독시펜, 토레미펜 및 라소폭시펜으로부터 선택된 하나 이상의 선택적 ER 조절제로 이전에 치료된 적이 있었다. 일부 실시형태에서, 대상은 하나 이상의 선택적 ER 분해제, 예를 들어 풀베스트란트, 엘라세스트란트, (E)-3-[3,5-디플루오로-4-[(1R,3R)-2-(2-플루오로-2-메틸프로필)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로피리도[3,4-b]인돌-1-일]페닐]프로프-2-엔오산(AZD9496)), (R)-6-(2-(에틸(4-(2-(에틸아미노)에틸)벤질)아미노)-4-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올(엘라세스트란트, RAD1901), (E)-3-(4-((E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일)페닐)아크릴산(브릴란스트란트, ARN-810, GDC-0810), (E)-3-(4-((2-(2-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산, (E)-3-(4-((2-(4-플루오로-2,6-디메틸벤조일)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산, (S)-8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-6,7-디하이드로-5H-벤조[7]안눌렌-3-카복실산 및/또는 3-((1R,3R)-1-(2,6-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)아미노)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-디플루오로프로판-1-올로 이전에 치료된 적이 있었다. 일부 실시형태에서, 대상은 하나 이상의 아로마타제 억제제로 이전에 치료된 적이 있었다. 아로마타제 억제제는 스테로이드성 아로마타제 억제제 또는 비-스테로이드성 아로마타제 억제제일 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 아로마타제는 (엑스메스탄(스테로이드성 아로마타제 억제제), 테스토락톤(스테로이드성 아로마타제 억제제); 아나스타졸(비-스테로이드성 아로마타제 억제제) 및 레트라졸(비-스테로이드성 아로마타제 억제제)로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 유방암이 대상에 존재할 수 있으며, 대상은 여성일 수 있다. 여성이 중년기에 가까워지면, 여성은 폐경의 단계에 있을 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상은 폐경 전의 여성일 수 있다. 다른 실시형태에서, 대상은 폐경 전후의 여성일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 대상은 폐경기의 여성일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 대상은 폐경 후의 여성일 수 있다. 다른 실시형태에서, 유방암이 대상에 존재할 수 있으며, 대상은 남성일 수 있다. 대상의 혈청 에스트라디올 수준은 달라질 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상의 혈청 에스트라디올 수준(E2)은 15 pg/mL 초과 내지 350 pg/mL 범위일 수 있다. 다른 실시형태에서, 대상의 혈청 에스트라디올 수준(E2)은 15 pg/mL 이하일 수 있다. 다른 실시형태에서, 대상의 혈청 에스트라디올 수준(E2)은 10 pg/mL 이하일 수 있다.
본원에 다른 곳에서 기재된 화합물, 화합물 A의 염 및/또는 염 형태는 다양한 방법에 의해 이러한 대상에 투여될 수 있다. 본원에 기재된 임의의 용도 또는 방법에서, 투여는 제한없이 경구, 정맥내, 근육내, 국소, 피하, 전신성 및/또는 복강내 투여를 포함하는 당업자에게 알려진 다양한 경로에 의해 이를 필요로 하는 대상에 이루어질 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)", "치료(treatment)", "치료적(therapeutic)" 및 "요법(therapy)"은 반드시 에스트로겐 수용체 의존성 및/또는 에스트로겐 수용체 매개성 질병 또는 질환의 완전환 치유 또는 소실(abolition)을 의미하는 것은 아니다. 이 질병 또는 질환의 임의의 원하지 않는 징후 또는 증상의 어느 정도로의 임의의 완화가 치료 및/또는 요법으로 고려될 수 있다. 추가로, 치료는 대상의 전반적인 행복감 또는 외모를 악화시킬 수 있는 행위를 포함할 수 있다.
용어 "유효량"은 명시된 생물학적 또는 약의 반응을 유도하는 유효 화합물 또는 약학 제제의 양을 나타내는 데 사용된다. 예를 들어, 화합물, 염, 염 형태 및/또는 조성물의 유효량은 에스트로겐 수용체 의존성 및/또는 에스트로겐 수용체 매개성 질병 또는 질환의 증상을 예방, 완화 또는 개선하거나 치료되는 대상의 생존을 연장하는 데 필요한 양일 수 있다. 이 반응은 조직, 계, 동물 또는 인간에서 발생할 수 있으며, 치료되는 에스트로겐 수용체 의존성 및/또는 에스트로겐 수용체 매개성 질병 또는 질환의 징후 또는 증상의 완화를 포함한다. 유효량의 결정은 본원에 제공된 개시내용을 고려하여 당업자의 역량 내에서 잘 이루어진다. 투여량으로 필요한 화합물, 예를 들어 본원에 개시된 화합물, 염 및/또는 염 형태의 유효량은 투여의 경로, 인간을 포함하는 치료되는 동물의 유형 및 고려 중인 특정 동물의 신체적 특징에 따라 결정될 것이다. 투여량은 소기의 효과를 획득하기 위해 조정될 수 있지만, 체중, 식습관, 현재 복용하는 약물(concurrent medication) 및 의학 분야의 숙련자가 인지할 다른 인자와 같은 이러한 인자에 따라 결정될 것이다.
치료에 사용되기 위해 필요한 본원에 기재된 화합물, 화합물 A의 염 및/또는 염 형태의 양은 선택되는 특정 화합물, 염 및/또는 염 형태뿐만 아니라 투여 경로, 치료되는 에스트로겐 수용체 의존성 및/또는 에스트로겐 수용체 매개성 질병 또는 질환의 특성 및/또는 증상, 환자의 나이 및 상태에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로 담당 의사 또는 임상의의 재량에 따를 것이다. 약학적으로 허용 가능한 염의 투여의 경우, 투여량은 유리 염기로 계산될 수 있다. 당업자에게 이해될 것인 바, 특정 상황에서는, 특히 공격적인 에스트로겐 수용체 의존성 및/또는 에스트로겐 수용체 매개성 질병 또는 질환을 효과적으로 및 적극적으로 치료하기 위해 본원에 기재된 화합물, 염 및/또는 염 형태와 같은 본원에 개시된 화합물을 본원에 기재된 투여량 범위를 초과하거나 심지어 훨씬 더 초과하는 양으로 투여하는 것이 필요할 수 있다.
그러나, 일반적으로, 적합한 투여량은 보통 약 0.05 mg/㎏ 내지 약 10 mg/㎏ 범위일 것이다. 예를 들어, 적합한 투여량은 하루에 약 0.10 mg/(체중 ㎏) 내지 약 7.5 mg/(체중 ㎏), 예를 들어 하루에 약 0.15 mg/(수용자의 체중 ㎏) 내지 약 5.0 mg/(수용자의 체중 ㎏), 약 0.2 mg/(수용자의 체중 ㎏) 내지 4.0 mg/(수용자의 체중 ㎏) 범위일 수 있다. 화합물, 예를 들어 본원에 기재된 화합물, 염 및/또는 염 형태는 예를 들어 단위 제형당 1 내지 500 mg, 10 내지 100 mg, 또는 5 내지 50 mg의 유효 성분을 함유하는 단위 제형으로 투여될 수 있다.
소기의 투여량은 편의상 단일 투여량으로 제공되거나, 분할량으로서 적절한 간격, 예를 들어 하루에 두 번, 세 번, 네 번 또는 그 초과의 하위 투여량으로 투여될 수 있다. 하위 투여량 자체는 예를 들어 다수의 별도의 느슨한 간격의 투여(discrete loosely spaced administration)로 추가로 분할될 수 있다.
당업자에게 용이하게 명백해질 바, 투여되는 유용한 생체 내 투여량 및 특정 투여 모드는 나이, 체중, 고통의 중증도 및 치료되는 포유동물 종, 이용되는 특정 화합물 및 이들 화합물이 이용되는 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 소기의 결과를 획득하는 데 필요한 투여량 수준인 유효 투여량 수준의 결정은 일반적인 방법, 예를 들어 인간 임상 시험, 생체 내 연구 및 시험관 내 연구를 사용하여 당업자에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물 A의 염 및/또는 염 형태의 유효한 투여량은 동물 모델에서 그들의 시험관 내 활성도 및 생체 내 활성도를 비교하여 결정될 수 있다. 이러한 비교는 풀베스트란트와 같은 인정받은 약물에 대한 비교에 의해 수행될 수 있다.
투여량 및 간격은 조절 효과 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하는 데 충분한 활성 모이어티의 혈장 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조절될 수 있다. MEC는 본원에 기재된 것들과 같은 각각의 화합물에 대해 달라질 것이지만, 생체 내 및/또는 시험관 내 데이터로부터 추정될 수 있다. MEC를 획득하는 데 필요한 투여량은 개별 특징 및 투여 경로에 따라 결정될 것이다. 그러나, HPLC 검정 또는 생물검정이 혈장 농도를 결정하는 데 사용될 수 있다. 투여 간격은 또한 MEC 값을 사용하여 결정될 수 있다. 조성물은 혈장 수준을 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90% 및 가장 바람직하게는 50 내지 90%의 시간 동안 MEC 초과로 유지하는 요법을 사용하여 투여되어야 한다. 국소적 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다.
담당 의사는 독성 또는 장기 부전 때문에 투여를 종료, 중단 또는 조절하는 방법 및 시기를 인지할 것을 주지해야 한다. 대조적으로, 담당 의사는 또한 임상 반응이 충분하지 않았을 경우(독성 배제), 치료를 더 높은 수준으로 조절하는 것을 인지할 것이다. 관심 하의 장애의 관리에서 투여되는 투여량의 정도는 치료되는 에스트로겐 수용체 의존성 및/또는 에스트로겐 수용체 매개성 질병 또는 질환의 중증도 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 에스트로겐 수용체 의존성 및/또는 에스트로겐 수용체 매개성 질병 또는 질환의 중증도는 예를 들어 부분적으로 표준 예후 평가 방법에 의해 평가될 수 있다. 추가로, 투여량 및 아마도 투여 빈도는 또한 나이, 체중, 및 개별 환자의 반응에 따라 달라질 것이다. 상기 논의된 것과 비슷한 프로그램이 수의학에서 사용될 수 있다.
화합물, 예를 들어 본원에 기재된 화합물, 염 및/또는 염 형태, 및 본원에 기재된 조성물은 알려진 방법을 사용하여 효능 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 특정 화학 모이어티를 공유하는 특정 화합물 또는 화합물의 하위 단위의 독성학은 세포주, 예를 들어 포유동물 및 바람직하게는 인간, 세포주에 대한 시험관 내 독성을 결정하여 확립될 수 있다. 이러한 연구의 결과는 보통 동물, 예를 들어 포유동물 또는 보다 구체적으로는 인간에서의 독성을 예측한다. 대안적으로, 동물 모델, 예를 들어 마우스, 래트, 토끼, 개 또는 원숭이에서의 본원에 기재된 것들과 같은 특정 화합물의 독성은 알려진 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 본원에 기재된 것들과 같은 특정 화합물의 효능은 다수의 인정된 방법, 예를 들어 시험관 내 방법, 동물 모델 또는 인간 임상 시험을 사용하여 확립될 수 있다. 효능을 결정하기 위해 모델을 선택할 때, 당업자는 적절한 모델, 투여량, 투여 경로 및/또는 요법을 선택하기 위해 현재의 기술적 수준에 의해 지도받을 것이다.
약학 조성물
본원에 기재된 일부 실시형태는 본원에 기재된 화합물 A의 염 및/또는 염 형태의 유효량(예를 들어, 화합물 A의 하이드로젠 염, 화합물 A의 설페이트 염, 형태 A 및/또는 형태 C) 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이의 조합을 포함할 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.
용어 "약학 조성물"은 본원에 개시된 하나 이상의 화합물, 예를 들어 본원에 기재된 화합물, 염 및/또는 염 형태와 기타 화학 성분, 예를 들어 희석제 또는 담체의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물은 화합물, 예를 들어 본원에 기재된 화합물, 염, 및/또는 염 형태의 유기체로의 투여를 용이하게 한다. 약학 조성물은 또한 화합물을 무기 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 살리실산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 약학 조성물은 일반적으로 의도된 특정 투여 경로에 따라 조정될 것이다.
용어 "생리적으로 허용 가능한"은 화합물, 예를 들어 본원에 기재된 화합물, 염 및/또는 염 형태의 생물학적 활성 및 특성을 소실시키지 않고 조성물의 전달이 의도되는 동물에 주목할 만한 손상 또는 상해를 초래하지 않는 담체, 희석제 또는 부형제를 정의한다.
본원에 사용된 바, "담체"는 화합물, 예를 들어 본원에 기재된 화합물, 염 및/또는 염 형태의 세포 또는 조직 내로의 혼입을 용이하게 하는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 제한 없이, 디메틸 설폭사이드(DMSO)가 다수의 유기 화합물의 대상의 세포 또는 조직 내로의 흡수를 용이하게 하도록 일반적으로 이용되는 담체이다.
본원에 사용된 바, "희석제"는 주목할 만한 약리학적 활성은 결여되지만 약학적으로 필수적이거나 바람직할 수 있는 약학 조성물 내 성분을 지칭한다. 예를 들어, 희석제는 질량이 제조 및/또는 투여에 너무 작은 강력한 약물을 대량으로 증가시키는 데 사용될 수 있다. 이는 또한 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여되는 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 당해 기술 분야에서 희석제의 일반적인 형태는 완충된 수용액, 예를 들어 제한 없이 인간 혈액의 pH 및 등장성을 모방한 인산완충생리식염수이다.
본원에 사용된 바, "부형제"는 제한 없이 대용량, 점조도(consistency), 안정성, 결합력, 윤활성, 붕해력 등을 약학 조성물에 제공하기 위해 약학 조성물에 첨가되는 본질적으로 불활성인 물질을 지칭한다. 예를 들어, 산화방지제 및 금속 킬레이트제와 같은 안정화제가 부형제이다. 일 실시형태에서, 약학 조성물은 산화방지제 및/또는 금속 킬레이트제를 포함한다. "희석제"는 부형제의 한 종류이다.
본원에 기재된 약학 조성물은 그 자체가 인간 환자에 투여될 수 있거나 병용 요법에서와 같이 다른 유효 성분, 또는 담체, 희석제, 부형제 또는 이의 조합과 혼합되는 약학 조성물로 투여될 수 있다. 적절한 제형은 선택되는 투여 경로에 따라 결정된다. 본원에 기재된 화합물, 염, 염 형태 및/또는 조성물의 제형 및 투여에 대한 기술은 당업자에게 알려져 있다.
본원에 개시된 약학 조성물은 예를 들어 종래의 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조(dragee-making), 분쇄(levigating), 유화, 캡슐화, 포집 고정화(entrapping) 또는 정제화 공정에 의해 자체적으로 알려진 방식으로 제조될 수 있다. 추가로, 유효 성분은 이의 의도된 목적을 획득하는 데 유효한 양으로 함유된다.
화합물, 염, 염 형태 및/또는 조성물을 투여하는 다수의 기술이 당업계에 존재하며, 경구, 직장, 폐, 국소, 에어로졸, 주사, 주입, 및 근육내 주사, 피하 주사, 정맥내 주사, 골수내 주사, 경막내 주사, 직접 심실내 주사, 복강내 주사, 비강내 주사 및 안구내 주사를 포함하는 비경구적 전달을 포함되지만, 이로 제한되지는 않는다.
또한, 화합물, 염, 염 형태 및/또는 조성물을 예를 들어 보통 데포(depot) 또는 서방형 제형으로 화합물, 염, 염 형태 및/또는 조성물의 환부로의 직접 주사 또는 삽입을 통해 전신 방식보다는 국소적으로 투여할 수 있다. 추가로, 화합물, 염, 염 형태 및/또는 조성물을 표적 약물 전달 시스템 내에, 예를 들어 조직 특이적 항체로 코팅된 리포솜 내에 투여할 수 있다. 리포솜은 기관을 표적화하며 이에 의해 선택적으로 흡수될 것이다. 예를 들어, 호흡기 질병 또는 질환을 표적화하는 비강내 또는 폐 전달이 바람직할 수 있다.
본 조성물은 원하는 경우 유효 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 제형을 보유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치 내에 제공될 수 있다. 팩은 예를 들어 금속 또는 플라스틱 호일, 예를 들어 블리스터 팩(blister pack)을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치는 투여를 위한 설명서가 동반될 수 있다. 팩 또는 디스펜서는 또한 제약 회사의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 관련된 안내문이 동반될 수 있으며, 안내문은 인간 또는 수의 투여를 위한 약물의 형태의 기관에 의한 승인을 반영한다. 이러한 안내문은 예를 들어 처방전 약물 또는 승인된 제품 삽입물에 대해 미국 식품의약국에 의해 승인된 라벨링일 수 있다. 상용성의 약학 담체 내에 제형화된 본원에 기재된 화합물, 염 및/또는 염 형태를 포함할 수 있는 조성물이 또한 제조되고, 적합한 용기에 배치되고, 명시된 질환의 치료용으로 라벨링될 수 있다.
실시예
추가의 실시형태가 하기 실시예에서 추가로 상세하게 개시되며, 이는 어떠한 방식으로도 청구범위의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다.
본원에 기재된 바, 화합물 A의 비정질 유리 염기는 국제 공개 WO 2017/172957호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 국제 공개 WO 2017/172957호에 기재된 바, 화합물 A는 에스트로겐 수용체 알파(ERα) 억제제이다.
형태 A의 제조
소규모 회분식
20 mL의 바이얼 내에 H2SO4(38.4 μL)를 첨가한 후 MeCN(8.0 mL)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 잘 혼합하였다. 화합물 A의 비정질 유리 염기(약 200 mg)를 바이얼 내에 첨가하고, 혼합물을 5℃에서 800 rpm으로 1일 동안 슬러리화하였다. 고체를 분리하고, 진공 하에 50℃에서 30분 동안 건조하였다. 표 5는 수득된 화합물 A의 형태에 대한 정보를 제공한다.
[표 5]
대규모 회분식 - 절차 1
1000 mL의 반응기 내에 화합물 A의 비정질 유리 염기(약 17.5 g)를 첨가한 후 MeCN(350.0 mL)을 첨가하였다. 고체를 40℃에서 200 rpm으로 교반하면서 용해시켰다. H2SO4(2.31 mL, 1.05 당량)를 MeCN(87.5 mL) 내로 첨가하여 산 용액을 제조하였다. 형태 A 시드(form A seed)(약 2.625 g)를 함유하는 현탁액(43.75 mL)을 비정질 유리 염기의 화합물 A 용액 내에 첨가하였다. 산 용액을 비정질 유리 염기의 화합물 A 용액 내에 12시간에 걸쳐 첨가한 후 40℃에서 200 rpm으로 7시간 동안 교반하였다. 용액을 0.1℃/분의 속도로 20℃로 냉각시키고, 이어서 20℃에서 300 rpm으로 4시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 여과하고, 케이크를 MeCN(2 x 50 mL)으로 세정하였다. 케이크를 과립으로 부순 후 55℃에서 16시간 동안 진공 건조하였다. 과립을 가압하여 더 작은 미립자를 생성한 후 55℃에서 19시간 동안 진공 건조하였다.
대규모 회분식 - 절차 2
THF(13.3 ㎏)를 15 내지 25℃에서 80 L의 반응기 내에 첨가한 후 15 내지 25℃에서 화합물 D(7.5 ㎏)를 첨가하였다. 15 내지 25℃에서, 정제수(30.0 ㎏) 중 수산화나트륨(1.0 ㎏) 용액을 10 내지 15 ㎏/시간의 속도로 혼합물 내에 첨가하였다. 혼합물을 15 내지 25℃에서 반응되도록 하였다. 18 내지 20시간 후, 혼합물을 200 L의 유리 라인 반응기(glass-lined reactor) 내로 옮겼다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 40℃ 이하의 온도에서 3.3 내지 4.0 V가 남을 때까지 농축하였다. 정제수(7.5 ㎏)를 40℃ 이하의 온도에서 혼합물 내에 첨가하였다. 혼합물을 감압(P ≤ -0.08 MPa) 하에 40℃ 이하의 온도에서 3.3 내지 4.0 V가 남을 때까지 농축하였다. 혼합물을 10 내지 15℃/시간의 참조 속도로 5 내지 15℃로 냉각시켰다. 15℃ 이하의 온도에서, 혼합물을 정제수(29.9 ㎏) 중 황산(1.5 ㎏) 용액으로 7.5 내지 8.0의 pH로 조절하였다. 에틸 아세테이트(23.6 ㎏)를 혼합물 내에 첨가하고, 고체가 육안 확인으로 완전히 용해될 때까지 10 내지 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 5 내지 15℃로 조절하였다. 15℃ 이하의 온도에서, 혼합물을 황산 용액으로 6.0 내지 6.3의 pH로 조절하였다. 15℃ 이하의 온도에서, 혼합물을 이어서 정제수(15.0 ㎏) 중 황산(0.4 ㎏) 용액으로 5.1 내지 5.4의 pH로 조절하였다. 혼합물을 15℃ 이하의 온도에서 15 내지 30분 동안 교반하고, 이어서 분리 전에 0.5 내지 1시간 동안 침강시켰다. 수성상을 15℃ 이하의 온도에서 에틸 아세테이트(총 약 50 ㎏)로 두 차례 추출하고, 이어서 혼합물을 15 내지 30분 동안 교반하고, 분리 전에 0.5 내지 1시간 동안 침강시켰다. 80 L의 유리 반응기 내의 혼합물을 감압 하에 40℃ 이하의 온도에서 14 내지 16 L가 남을 때까지 농축하였다. THF(총 50 ㎏)를 반응기 내에 네 차례 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 40℃ 이하의 온도에서 14 내지 16 L가 남을 때까지 농축하였다. THF(13.4 ㎏)를 혼합물 내에 첨가하고, 혼합물을 200 L의 Hastelloy 반응기 내로 옮겼다. THF(5.7 ㎏)를 첨가한 후 정제수(1.9 ㎏)를 첨가하였다. 혼합물을 5 내지 15℃로 냉각하고, 아세토니트릴(28.7 ㎏) 중 황산(1.7 ㎏) 용액을 5 내지 15 ㎏/시간의 참조 속도로 혼합물 내에 첨가하였다. 혼합물을 15 내지 25℃로 조절하고, 교반 하에 3 내지 5시간 동안 유지하였다. 혼합물을 220 L의 Hastelloy 교반 필터 건조기로 여과한 후 아세토니트릴로 추가로 세정하였다. 고체를 40℃ 이하의 온도에서 건조하여 99% 초과의 순도를 갖는 화합물 E(6.9 ㎏, 76.9% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 7.65 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 10.4 ㎐, 2H), 7.31 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.67 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.39-4.26 (m, 1H), 3.53-3.40 (m, 1H), 3.19-2.99 (m, 1H), 2.69 (br s, 1H), 2.38-1.97 (m, 6H), 1.64 (d, J = 6.8 ㎐, 3H); MS (ESI) m/z 435.13 [M+H]+.
형태 c의 제조
100 mL의 반응기 내에 화합물 A의 비정질 유리 염기(약 1 g) 및 아세톤(10.0 mL)을 첨가하였다. 용액을 실온(rt)에서 300 rpm으로 교반하였다. H2SO4(132 μL)를 아세톤(5.0 mL) 내에 첨가하였다. H2SO4 용액을 화합물 A의 비정질 유리 염기를 보유하는 반응기 내에 20분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 실온에서 300 rpm으로 17시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 여과하고, 케이크를 아세톤(3 x 10 mL)으로 세정하였다. 케이크를 50℃에서 7시간 동안 진공 건조하였다.
형태 D의 제조
형태 D를 THF를 용매로 사용하여 형태 A 및 형태 C와 유사한 방식으로 제조하였다.
형태 E의 제조
형태 E를 MeOH/MTBE의 혼합물을 용매로 사용하여 형태 A 및 형태 C와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 A의 기타 염의 제조
HCl 염
화합물 A의 유리 염기와 HCl의 동일 몰량을 각각 아세톤:n-헵탄(1:3, v/v) 및 MeCN 중에 5℃에서 4일 동안 슬러리화하는 것을 통해 화합물 A의 HCl 염을 수득하였다. 표 6은 화합물 A의 제1 HCl 염(HCl 염 형태 A) 및 제2 HCl 염(HCl 염 형태 B)에 관한 정보를 제공한다.
[표 6]
시트레이트 염
화합물 A의 유리 염기와 시트르산의 동일 몰량을 MeCN 중에 5℃에서 4일 동안 슬러리화하는 것을 통해 화합물 A의 시트레이트를 수득하였다. 표 7은 화합물 A의 시트레이트 염에 관한 정보를 제공한다.
[표 7]
메실레이트 염
화합물 A의 유리 염기와 메탄설폰산의 동일 몰량을 각각 MeCN 및 아세톤:n-헵탄(1:3, v/v) 중에 5℃에서 4일 동안 슬러리화하는 것을 통해 화합물 A의 메실레이트를 수득하였다. 수득된 메실레이트 염에 관한 정보는 표 8에 제공된다.
[표 8]
베실레이트 염
화합물 A의 유리 염기와 벤젠설폰산의 동일 몰량을 아세톤:n-헵탄(1:3, v/v) 중에 5℃에서 4일 동안 슬러리화하는 것을 통해 화합물 A의 베실레이트를 수득하였다. 도 9는 수득된 베실레이트 염에 관한 정보를 제공한다.
[표 9]
콜린 염
화합물 A의 유리 염기와 콜린을 MTBE 중에 5℃에서 2일 동안 슬러리화하는 것을 통해 화합물 A의 콜린 염을 수득하였다. 수득된 콜린 염에 관한 정보는 표 10에 제공된다.
[표 10]
옥살레이트 염
화합물 A의 유리 염기와 옥살산을 아세톤:n-헵탄(1:3) 중에 5℃에서 2일 동안 슬러리화하는 것을 통해 화합물 A의 옥살산 염을 수득하였다.
약 20 mg의 화합물 A의 유리 염기 및 상응하는 염 형성제(salt former)를 1:1 몰비로 HPLC 유리 바이얼 내에 첨가한 후 0.5 mL의 용매를 첨가하였다. 5℃에서 1000 rpm으로 4일 동안 슬러리화한 후, 수득되는 현탁액을 원심 분리하여 추가의 분석을 위해 고체를 회수하였다. 화합물 A의 염 형성에 관한 추가의 정보는 표 11에 제공된다.
[표 11]
특성 규명 방법
XRPD
XRPD 분석을 위해, PANalytical X' Pert3 X-선 분말 회절분석기를 사용하였다.
XRPD 시험에 대한 매개변수
TGA 및 DSC
TGA 데이터를 TA 기기로부터의 TA Discovery 5500 TGA를 사용하여 수집하였다. DSC는 TA 기기로부터의 TA Discovery 2500 DSC를 사용하여 수행하였다.
TGA 및 DSC 시험에 대한 매개변수
1
H NMR
화합물 A의 염 형태를 DMSO-d 6(형태 A 및 형태 C) 또는 CD3OD(형태 A) 중에 용해시켰다. 데이터를 400 ㎒ Bruker NMR 분광기 또는 500 ㎒ Inova NMR 분광기를 사용하여 획득하였다.
유방암 세포 증식 검정(MCF-7)
MCF7을 배지(페놀 레드 프리(phenol red free) DMEM/F12 (Hyclone SH30272.01) NEAA (Gibco11140-050) Na-pyruvate (Gibco 11360-070) 및 재스트리핑된 차콜 스트리핑된 FBS(re-stripped Charcoal stripped FBS) (Gemini 100-119)) 내에서 증식하고, 유지하였다. 세포를 상기 배지 내에서 mL당 3,000개의 세포의 농도로 조절하고, 세포를 배양하였다(37℃, 5% CO2). 다음 날, 화합물의 10 포인트(point)의 연속 희석액을 시험 화합물에 대해 10 내지 0.000005 μM 범위의 최종 농도로 세포에 첨가하였다(17β-에스트라디올을 대조군으로 사용했음). 추가의 세포를 30개의 웰에서 평판 배양하여 1일차(전처리) 비교로서 제공하였다. 5일간의 화합물 노출 후, Cell Titer-Glo 시약을 세포에 첨가하고, 각각의 웰의 상대 발광 단위(RLU)를 결정하였다. Cell Titer-Glo는 또한 세포가 없는 32 μL의 배지에 첨가하여 바탕값(bac㎏round value)을 획득하였다. 플레이트를 실온에서 10분 동안 배양되도록 하여 발광 신호를 안정화하고, 발광 신호를 EnSpire로 기록하였다. 각각의 샘플에서의 세포 수의 상대적 증가는 하기와 같이 결정된다: (RLU 샘플-RLU 바탕/RLU 오직 치료된 세포의 에스트로겐-RLU 바탕) x 100 = 억제%.
[표 12]
추가로, 전술한 것은 명료성 및 이해의 목적을 위해 예시 및 실시예로서 일부 상세하게 기술되었지만, 다수 및 다양한 변형이 본 개시내용의 사상을 벗어나지 않고 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본원에 개시된 형태는 단지 예시적인 것이며, 본 개시내용의 범주를 제한하도록 의도되는 것이 아니라 오히려 본 개시내용의 진정한 범주 및 사상 내에 속하는 모든 변형 및 대안을 포함하는 것임을 분명하게 이해해야 한다.
Claims (77)
- (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(화합물 A)의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
화합물 A
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물 A의 하이드로설페이트 염인, 약학적으로 허용 가능한 염. - (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(화합물 A)의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
화합물 A
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물 A의 설페이트 염인, 약학적으로 허용 가능한 염. - 화합물 A의 하이드로설페이트 염; 및 화합물 A의 설페이트 염을 포함하는 화합물 A의 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제3항에 있어서, 화합물 A의 하이드로설페이트 염; 및 화합물 A의 설페이트 염으로 본질적으로 구성된, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제3항에 있어서, 화합물 A의 하이드로설페이트 염의 양 + 화합물 A의 설페이트 염의 양은 화합물 A의 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 85% 이상인, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제3항에 있어서, 화합물 A의 하이드로설페이트 염의 양 + 화합물 A의 설페이트 염의 양은 화합물 A의 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 98% 이상인, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제3항에 있어서, 화합물 A의 하이드로설페이트 염의 양 + 화합물 A의 설페이트 염의 양은 화합물 A의 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 100%인, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염 형태는 형태 A인, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제8항에 있어서, 형태 A는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 약 9.4도 2θ 내지 약 9.7도 2θ 범위의 피크, 약 10.2도 2θ 내지 약 10.5도 2θ 범위의 피크, 및 약 10.9도 2θ 내지 약 11.2도 2θ 범위의 피크로부터 선택되는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제8항에 있어서, 형태 A는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 하나 이상의 피크는 약 4.7도 2θ 내지 약 5.0도 2θ 범위의 피크, 약 9.4도 2θ 내지 약 9.7도 2θ 범위의 피크, 약 10.2도 2θ 내지 약 10.5도 2θ 범위의 피크, 약 10.9도 2θ 내지 약 11.2도 2θ 범위의 피크, 약 14.7도 2θ 내지 약 15.0도 2θ 범위의 피크, 약 16.9도 2θ 내지 약 17.2도 2θ 범위의 피크, 약 19.6도 2θ 내지 약 19.9도 2θ 범위의 피크, 및 약 20.9도 2θ 내지 약 21.1도 2θ 범위의 피크로부터 선택되는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제8항에 있어서, 형태 A는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 약 9.6도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 10.3도 2θ ± 0.2도 2θ, 및 약 11.0도 2θ ± 0.2도 2θ로부터 선택되는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제8항에 있어서, 형태 A는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 약 4.8도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 9.6도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 10.3도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 11.0도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 14.9도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 17.1도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 19.8도 2θ ± 0.2도 2θ, 및 약 21.0도 2θ ± 0.2도 2θ로부터 선택되는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제8항에 있어서, 형태 A는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 약 4.8도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 6.5도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 7.4도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 9.6도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 10.3도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 11.0도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 11.4도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 13.1도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 13.8도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 14.9도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 15.5도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 15.9도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 16.6도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 17.1도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 17.7도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 18.7도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 19.8도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 20.2도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 21.0도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 21.9도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 22.9도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 23.8도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 24.9도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 27.3도 2θ ± 0.2도 2θ, 및 약 28.8도 2θ ± 0.2도 2θ로부터 선택되는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제8항에 있어서, 형태 A는 도 1에 도시된 대표적인 XRPD 스펙트럼에 상응하는 X-선 분말 회절 패턴 스펙트럼을 갖는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제8항에 있어서, 형태 A는 약 185℃에서의 발열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 하는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제8항에 있어서, 형태 A는 도 2에 도시된 대표적인 DSC 온도기록도에 상응하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 갖는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염 형태는 형태 C인, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제17항에 있어서, 형태 C는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 약 9.0도 2θ 내지 약 9.3도 2θ 범위의 피크, 약 9.8도 2θ 내지 약 10.1도 2θ 범위의 피크, 및 약 14.1도 2θ 내지 약 14.4도 2θ 범위의 피크로부터 선택되는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제17항에 있어서, 형태 C는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 약 4.4도 2θ 내지 약 4.7도 2θ 범위의 피크, 약 7.2도 2θ 내지 약 7.5도 2θ 범위의 피크, 약 9.0도 2θ 내지 약 9.3도 2θ 범위의 피크, 약 9.8도 2θ 내지 약 10.1도 2θ 범위의 피크, 약 10.2도 2θ 내지 약 10.5도 2θ 범위의 피크, 약 11.4도 2θ 내지 약 11.7도 2θ 범위의 피크, 약 13.5도 2θ 내지 약 13.8도 2θ 범위의 피크, 약 14.1도 2θ 내지 약 14.4도 2θ 범위의 피크, 약 17.7도 2θ 내지 약 18.0도 2θ 범위의 피크, 약 18.1도 2θ 내지 약 18.4도 2θ 범위의 피크, 약 19.7도 2θ 내지 약 20.0도 2θ 범위의 피크, 약 20.5도 2θ 내지 약 20.8도 2θ 범위의 피크, 및 약 22.2도 2θ 내지 약 22.5도 2θ 범위의 피크로부터 선택되는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제17항에 있어서, 형태 C는 도 5에 도시된 대표적인 XRPD 스펙트럼에 상응하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제17항에 있어서, 형태 C는 약 182℃에서의 발열을 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 하는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제17항에 있어서, 형태 C는 도 6에 도시된 대표적인 DSC 온도기록도에 상응하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 갖는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염 형태는 형태 D인, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제23항에 있어서, 형태 D는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 약 6.2도 2θ 내지 약 6.6도 2θ 범위의 피크, 약 9.3도 2θ 내지 약 9.7도 2θ 범위의 피크, 및 약 9.8도 2θ 내지 약 10.2도 2θ 범위의 피크로부터 선택될 수 있는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제23항에 있어서, 형태 D는 도 8에 도시된 대표적인 XRPD 스펙트럼에 상응하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제23항에 있어서, 형태 D는 도 9에 도시된 대표적인 DSC 온도기록도에 상응하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 갖는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염 형태는 형태 E인, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제27항에 있어서, 형태 E는 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 약 4.2도 2θ 내지 약 4.6도 2θ 범위의 피크, 약 8.5도 2θ 내지 약 8.9도 2θ 범위의 피크, 약 9.7도 2θ 내지 약 10.1도 2θ 범위의 피크, 및 약 11.7도 2θ 내지 약 12.1도 2θ 범위의 피크로부터 선택될 수 있는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제27항에 있어서, 형태 E는 도 10에 도시된 대표적인 XRPD 스펙트럼에 상응하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제27항에 있어서, 형태 E는 도 11에 도시된 대표적인 DSC 온도기록도에 상응하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 갖는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(화합물 A)의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
화합물 A
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물 A의 HCl 염, 화합물 A의 시트레이트 염, 화합물 A의 메실레이트 염, 화합물 A의 베실레이트 염, 화합물 A의 콜린 염, 및 화합물 A의 옥살레이트 염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 약학적으로 허용 가능한 염. - 제31항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물 A의 HCl 염인, 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제32항에 있어서, 화합물 A의 HCl 염은 도 13에 도시된 대표적인 XRPD 스펙트럼에 상응하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제32항에 있어서, 화합물 A의 HCl 염은 도 14에 도시된 대표적인 XRPD 스펙트럼에 상응하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제27항에 있어서, 화합물 A의 HCl 염은 도 16에 도시된 대표적인 DSC 온도기록도에 상응하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 갖는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제31항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물 A의 시트레이트 염인, 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제36항에서 있어서, 화합물 A의 시트레이트 염은 도 17에 도시된 대표적인 XRPD 스펙트럼에 상응하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제36항에서 있어서, 화합물 A의 시트레이트 염은 도 18에 도시된 대표적인 DSC 온도기록도에 상응하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 갖는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제31항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물 A의 메실레이트 염인, 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제39항에 있어서, 화합물 A의 메실레이트 염은 도 19에 도시된 대표적인 XRPD 스펙트럼에 상응하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제39항에 있어서, 화합물 A의 메실레이트 염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 약 5.0도 2θ 내지 약 5.4도 2θ 범위의 피크, 약 8.4도 2θ 내지 약 8.8도 2θ 범위의 피크, 약 9.4도 2θ 내지 약 9.8도 2θ 범위의 피크, 약 10.3도 2θ 내지 약 10.7도 2θ 범위의 피크, 및 약 12.9도 2θ 내지 약 13.3도 2θ 범위의 피크로부터 선택될 수 있는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제39항에 있어서, 화합물 A의 메실레이트 염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 약 5.0도 2θ 내지 약 5.4도 2θ 범위의 피크, 약 9.4도 2θ 내지 약 9.8도 2θ 범위의 피크, 및 약 10.3도 2θ 내지 약 10.7도 2θ 범위의 피크로부터 선택될 수 있는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제39항에 있어서, 화합물 A의 메실레이트 염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 약 8.5도 2θ 내지 약 8.9도 2θ 범위의 피크, 약 12.7도 2θ 내지 약 13.1도 2θ 범위의 피크, 및 약 18.8도 2θ 내지 약 19.2도 2θ 범위의 피크로부터 선택될 수 있는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제39항에 있어서, 화합물 A의 메실레이트 염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 약 5.2도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 8.6도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 9.6도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 10.5도 2θ ± 0.2도 2θ, 및 약 13.1도 2θ ± 0.2도 2θ로부터 선택될 수 있는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제39항에 있어서, 화합물 A의 메실레이트 염은 X-선 분말 회절 패턴에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하며, 상기 하나 이상의 피크는 약 8.7도 2θ ± 0.2도 2θ, 약 12.9도 2θ ± 0.2도 2θ, 및 약 19.0도 2θ ± 0.2도 2θ로부터 선택될 수 있는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제39항에 있어서, 화합물 A의 메실레이트 염은 도 20에 도시된 대표적인 XRPD 스펙트럼에 상응하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제39항에 있어서, 화합물 A의 메실레이트 염은 도 22에 도시된 대표적인 DSC 온도기록도에 상응하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 갖는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제39항에 있어서, 화합물 A의 메실레이트 염은 도 23에 도시된 대표적인 DSC 온도기록도에 상응하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 갖는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제31항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물 A의 베실레이트 염인, 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제49항에 있어서, 화합물 A의 베실레이트 염은 도 24에 도시된 대표적인 XRPD 스펙트럼에 상응하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제49항에 있어서, 화합물 A의 베실레이트 염은 도 25에서 도시된 대표적인 DSC 온도기록도에 상응하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 갖는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제31항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물 A의 콜린 염인, 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제52항에 있어서, 화합물 A의 콜린 염은 도 26에 도시된 대표적인 XRPD 스펙트럼에 상응하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제52항에 있어서, 화합물 A의 콜린 염은 도 28에 도시된 대표적인 DSC 온도기록도에 상응하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 갖는, 약학적으로 허용 가능한 염 형태.
- 제31항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물 A의 옥살레이트 염인, 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제3항 내지 제7항 및 제31항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염 형태는 실질적으로 화학적으로 순수한, 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제3항 내지 제7항 및 제31항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염 형태는 실질적으로 물리적으로 순수한, 약학적으로 허용 가능한 염.
- 결정질 (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-1-일)-3,5-디플루오로페닐)아크릴산(화합물 A):
화합물 A.
- 제58항에 있어서, 도 29에 도시된 대표적인 DSC 온도기록도에 상응하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 온도기록도를 갖는, 결정질 화합물 A.
- 소정의 양의 약학적으로 허용 가능한 염 형태 A, 소정의 양의 약학적으로 허용 가능한 염 형태 C, 및 소정의 양의 비정질 화합물 A를 포함하는 혼합물.
- 소정의 양의 약학적으로 허용 가능한 염 형태 A 및 소정의 양의 비정질 화합물 A를 포함하는 혼합물.
- 소정의 양의 약학적으로 허용 가능한 염 형태 C 및 소정의 양의 비정질 화합물 A를 포함하는 혼합물.
- 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량과, 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이의 조합을 포함하는 약학 조성물.
- 제63항에 있어서, 소정의 양의 비정질 화합물 A를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
- 제63항 또는 제64항에 있어서, 화합물 A의 소정의 양의 유리 염기를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
- 세포 성장을 억제하는 방법으로서,
세포의 성장 특징을 매개하는 에스트로겐 수용체 알파를 갖는 세포를 식별하는 단계; 및
상기 세포를 제1항 내지 제57 중 어느 한 항의 약학적으로 허용 가능한 염, 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항의 혼합물, 또는 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포 성장을 억제하는 방법. - 치료 방법으로서,
에스트로겐 수용체 알파 의존성 및/또는 에스트로겐 수용체 알파 매개성 질병 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체를 식별하는 단계; 및
제1항 내지 제57 중 어느 한 항의 약학적으로 허용 가능한 염, 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항의 혼합물, 또는 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 유효량을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법. - 에스트로겐 수용체 알파 의존성 및/또는 에스트로겐 수용체 알파 매개성 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 약학적으로 허용 가능한 염, 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항의 혼합물, 또는 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 용도.
- 제67항의 방법 또는 제68항의 용도에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 유방암 및 부인과 암으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법 또는 용도.
- 제67항의 방법 또는 제68항의 용도에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 유방암, 자궁내막암, 난소암 및 자궁경부암으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법 또는 용도.
- 제67항의 방법 또는 제68항의 용도에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 유방암인, 방법 또는 용도.
- 제71항에 있어서, 상기 유방암은 ER 양성 유방암인, 방법 또는 용도.
- 제71항에 있어서, 상기 유방암은 ER 양성/HER2-음성 유방암인, 방법 또는 용도.
- 제71항에 있어서, 상기 유방암은 국소 유방암인, 방법 또는 용도.
- 제71항에 있어서, 상기 유방암은 전이성 유방암인, 방법 또는 용도.
- 제71항에 있어서, 상기 유방암은 재발성 유방암인, 방법 또는 용도.
- 제71항에 있어서, 상기 유방암은 내분비 요법으로 이전에 치료된 적이 있었던, 방법 또는 용도.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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