KR20220101122A - 암 치료를 위한 btk 억제제와 mdm2 억제제의 병용물 - Google Patents

암 치료를 위한 btk 억제제와 mdm2 억제제의 병용물 Download PDF

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쿠그 아이피 홀딩스 엘엘씨
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Abstract

만성 림프구성 백혈병(CLL), 소 림프구성 백혈병(SLL), 비호지킨 림프종(NHL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 외투 세포 림프종(MCL), 호지킨 림프종, B 세포 급성 림프모구성 백혈병(B-ALL), 버킷 림프종, 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증(WM)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 B 세포 혈액 악성종양을 포함하는, 암을 치료하기 위한 치료 방법 및 약학 조성물.

Description

암 치료를 위한 BTK 억제제와 MDM2 억제제의 병용물
마우스 이중 분 2 상동체(MDM2: Mouse double minute 2 homolog) 억제제 및 BTK 억제제의 병용물을 사용하는 암 치료 방법.
p53은 세포 주기 정지, 세포자멸(apoptosis), 노화, 및 DNA 복구에 관여하는 수 많은 유전자의 전사를 활성화함으로써 세포 스트레스에 반응하는 종양 억제 인자 및 전사 인자이다. p53 활성화의 원인이 거의 없는 정상 세포와 달리, 종양 세포는 저산소증 및 전-세포자멸성 종양유전자(pro-apoptotic oncogene) 활성화를 포함한 다양한 손상으로 인해 지속적인 세포 스트레스를 받고 있다. 따라서, 종양에서의 p53 경로의 비활성화에 대한 강력한 선택적 이점이 있으며, p53 기능을 제거하는 것이 종양 생존의 전제 조건이 될 수 있다는 것이 제안되었다. 이러한 개념을 뒷받침하기 위해, 세 군의 연구자들이 마우스 모델을 사용하여 p53 기능의 부재가 확립된 종양이 유지되는 지속적인 요구사항임을 입증하였다. 연구자들이 불활성화된 p53이 있는 종양에 대해 p53 기능을 회복시켰을 때, 종양은 퇴행하였다.
p53은 고형 종양의 50% 및 액체 종양의 10%에서 돌연변이 및/또는 소실에 의해 불활성화된다. p53 경로의 다른 주요 구성원도 암에서 유전적으로 또는 후생적으로 변경된다. 종양단백질(oncoprotein)인 MDM2는 p53 기능을 억제하며, 10%에 달하는 것으로 보고된 높은 발생률로 유전자 증폭에 의해 활성화된다. MDM2는 차례로 또 다른 종양억제제인 p14ARF에 의해 억제된다. p53의 하류 변경이 p53 WT 종양(p53 야생형)에서 p53 경로를 적어도 부분적으로 불활성화하는 원인이 될 수 있다고 제안되어 왔다. 이러한 개념을 뒷받침하기 위해, 일부 p53WT 종양은 세포 주기 정지를 겪을 수 있는 능력이 그대로 남아 있지만, 세포자멸 능력은 감소한 것으로 보인다. 한 가지 암 치료 전략은 MDM2에 결합하고 p53과의 상호작용을 중화시키는 소분자의 사용을 포함한다. MDM2는 3가지 기작에 의해 p53 활성을 억제한다: 1) E3 유비퀴틴 리가제로서 작용하여 p53 분해를 촉진; 2) p53 전사 활성화 도메인에 대한 결합 및 차단; 및 3) p53을 핵에서 세포질로 내보냄. 이 세 가지 기작은 모두 MDM2-p53 상호작용을 중화시킴으로써 차단된다. 특히, 이러한 치료 전략은 p53 WT인 종양에 적용될 수 있으며, 소분자 MDM2 억제제를 이용한 연구는 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 모두에서 종양 성장을 유망하게 감소시키는 성과를 거뒀다. 또한, p53-불활성화된 종양이 있는 환자의 경우, MDM2 억제에 의해 정상 조직에서 야생형 p53을 안정화하면 유사분열 독(mitotic poison)으로부터 정상 조직을 선택적으로 보호할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, MDM2는 인간 MDM2 단백질을 의미하고 p53은 인간 p53 단백질을 의미한다. 인간 MDM2는 HDM2 또는 hMDM2로도 지칭될 수 있음에 유의한다. 여러 MDM2 억제제가 다양한 암 치료를 위한 인간 임상 시험을 진행 중이다.
브루톤 티로신 키나제(BTK: Bruton's tyrosine kinase)는 B 세포 및 골수 세포에서 발현되는 Tec 계열 비-수용체 단백질 키나제이다. 비만 세포에 대한 B 세포 수용체(BCR: B cell receptor)과 FcεR1의 결합에 의해 활성화된 신호전달 경로에서 BTK의 기능은 잘 확립되어 있다. 또한, 톨 유사 수용체(Toll like receptor) 신호전달에서 하류 표적으로서 BTK에 대한 기능이 제안되었다. 인간에서 BTK의 기능적 돌연변이로 인해 XLA라고 불리는 1차 면역결핍 질환이 유발되며 이는 B 세포 발달에 결함이 있고 프로(pro)-B 세포 단계와 프리(pre)-B 세포 단계 사이의 차단을 특징으로 한다. 이로 인해 인간에서 B 림프구가 거의 완전히 결여되어 모든 부류의 혈청 면역글로불린의 현저한 감소를 초래한다. 이러한 발견은 자가면역 질환에서 자가-항체 생산을 조절하는 BTK의 핵심 역할을 뒷받침한다. 또한, BTK의 조절은 B 세포에 의한 전염증성 사이토카인 및 케모카인의 BCR-유도된 생성에 영향을 미칠 수 있으며, 이는 자가면역 질환 치료에서 BTK의 광범위한 잠재력을 나타낸다.
FcεR-매개된 비만 세포 활성화에서 BTK에 대한 조절 역할이 보고됨에 따라, BTK 억제제는 또한 알러지 반응의 치료에서 잠재력을 나타낼 수 있다(문헌[Gilfillan, Immunological Reviews, 2009, 288, 149-169]).
더욱이, BTK는 또한 RANKL-유도된 파골세포 분화와 관련이 있는 것으로 보고되어 있으며(문헌[Shinohara, Cell, 2008, 132, 794-806]) 따라서 골 흡수 장애의 치료에 또한 관심이 있을 수 있다.
기능장애 B 세포에 중요한 역할을 하는 다른 질환은 B 세포 악성종양이다. 실제로 항-CD20 요법은 여포성 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 및 만성 림프구성 백혈병의 치료를 위한 클리닉에서 효과적으로 사용된다(문헌[Lim, Flaematologica, 2010, 95, 135-143]). B 세포의 증식 및 세포자멸 조절에서 BTK의 보고된 역할은 B 세포 림프종의 치료에서도 BTK 억제제에 있어서의 가능성이 있음을 나타낸다. BTK의 억제는 특히 만성 활성 BCR 신호전달로 인한 B 세포 림프종과 관련이 있는 것으로 보인다(문헌[Davis, Nature, 2010, 463, 88-92]).
본 발명은 MDM2 억제제 및 BTK 억제제를 사용하여 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 치료 유효량의 (1) MDM2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (2) 브루톤 티로신 키나제(BTK: Bruton's tyrosine kinase) 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 하나 이상의 조성물을 이를 필요로 하는 인간 대상체에 동시-투여(co-administering)하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, MDM2 억제제는 BTK 억제제의 투여 전에 투여된다.
일 실시형태에서, MDM2 억제제는 BTK 억제제의 투여와 동시에 투여된다.
일 실시형태에서, MDM2 억제제는 BTK 억제제의 투여 후에 대상체에 투여된다.
일 실시형태에서, MDM2 억제제는 표 1에 열거된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물이다:
Figure pct00001
.
일 실시형태에서, 치료 유효량의 MDM2 억제제는 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 140 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 210 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 280 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 400 mg, 420 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg, 525 mg, 540 mg, 550 mg, 560 mg, 600 mg, 630 mg, 및 700 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, BTK 억제제는 표 2에 열거된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, BTK 억제제는 화학식 (III)의 화합물(이브루티닙(Ibrutinib)) 또는 화학식 (IV)의 화합물(아칼라브루티닙 Acalabrutinib)이다:
Figure pct00002
.
일 실시형태에서, 치료 유효량의 BTK 억제제는 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 140 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 210 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 280 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 400 mg, 420 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg, 525 mg, 540 mg, 550 mg, 560 mg, 600 mg, 630 mg, 및 700 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 암은 B 세포 혈액 악성종양이다.
일 실시형태에서, B 세포 혈액 악성종양은 만성 림프구성 백혈병(CLL: chronic lymphocytic leukemia), 소 림프구성 백혈병(SLL: small lymphocytic leukemia), 비호지킨 림프종(NHL: non-Hodgkin's lymphoma), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL: diffuse large B cell lymphoma), 여포성 림프종(FL: follicular lymphoma), 외투 세포 림프종(MCL: mantle cell lymphoma), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), B 세포 급성 림프모구성 백혈병(B-ALL: B cell acute lymphoblastic leukemia), 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증(WM: Waldenstrom's macroglobulinemia)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 암은 골수섬유증(myelofibrosis), 다발성 골수종(multiple myeloma), 및 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암 치료에서 사용하기 위한, 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (2) 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
일 실시형태에서, MDM2 억제제는 표 1에 열거된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물이다:
Figure pct00003
.
일 실시형태에서, 치료 유효량의 MDM2 억제제는 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 140 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 210 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 280 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 400 mg, 420 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg, 525 mg, 540 mg, 550 mg, 560 mg, 600 mg, 630 mg, 및 700 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, BTK 억제제는 표 2에 열거된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, BTK 억제제는 화학식 (III)의 화합물(이브루티닙) 또는 화학식 (IV)의 화합물(아칼라브루티닙)이다:
Figure pct00004
.
일 실시형태에서, 치료 유효량의 BTK 억제제는 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 140 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 210 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 280 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 400 mg, 420 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg, 525 mg, 540 mg, 550 mg, 560 mg, 600 mg, 630 mg, 및 700 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 암은 B 세포 혈액 악성종양이다.
일 실시형태에서, B 세포 혈액 악성종양은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소 림프구성 백혈병(SLL), 비호지킨 림프종(NHL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 외투 세포 림프종(MCL), 호지킨 림프종, B 세포 급성 림프모구성 백혈병(B-ALL), 버킷 림프종, 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증(WM)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 암은 골수섬유증, 다발성 골수종, 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제 및 MDM2 억제제, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 병용물에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 병용물은 약학 조성물 형태이다.
일 실시형태에서, 병용물은 2개 이상의 약학 조성물 및 선택적으로 약학 조성물을 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 투여하기 위한 지침을 제공하는 패키지 삽입물 또는 라벨을 포함하는 키트 형태이며, 상기 2개 이상의 약학 조성물이 함께 MDM2 억제제 및 BTK 억제제 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
일 실시형태에서, MDM2 억제제는 표 1에 열거된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물이다:
Figure pct00005
.
일 실시형태에서, 치료 유효량의 MDM2 억제제는 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 140 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 210 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 280 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 400 mg, 420 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg, 525 mg, 540 mg, 550 mg, 560 mg, 600 mg, 630 mg, 및 700 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, BTK 억제제는 표 2에 열거된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, BTK 억제제는 화학식 (III)의 화합물(이브루티닙) 또는 화학식 (IV)의 화합물(아칼라브루티닙)이다:
Figure pct00006
.
일 실시형태에서, 치료 유효량의 BTK 억제제는 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 140 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 210 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 280 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 400 mg, 420 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg, 525 mg, 540 mg, 550 mg, 560 mg, 600 mg, 630 mg, 및 700 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 암은 B 세포 혈액 악성종양이다.
일 실시형태에서, B 세포 혈액 악성종양은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소 림프구성 백혈병(SLL), 비호지킨 림프종(NHL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 외투 세포 림프종(MCL), 호지킨 림프종, B 세포 급성 림프모구성 백혈병(B-ALL), 버킷 림프종, 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증(WM)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 암은 골수섬유증, 다발성 골수종, 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다음의 상세한 설명뿐만 아니라 전술한 요약은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 AML 환자(N = 16 평가가능)를 MDM2 억제제인 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후 말초 혈액의 모세포(blast)의 변화를 예시한다.
도 2는 AML 환자(N = 19 평가가능)를 MDM2 억제제인 화학식 (I)의 화합물로 치료한 후 골수에서 모세포의 변화를 예시한다.
도 3은 BTK 억제 후 말초 순환계로의 림프구의 동원(mobilization)을 예시한다. Ibr = 이브루티닙; Veh = 비히클.
본 발명의 바람직한 실시형태가 여기에 제시되고 설명되지만, 그러한 실시형태는 단지 예로서 제공되고 본 발명의 범위를 달리 제한하도록 의도되지 않는다. 본 발명의 설명된 실시형태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는데 이용될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 여기에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "~와 병용하여 투여되는(administered in combination with)" 및 "동시-투여(co-administration)"는 둘 모두의 제제 및/또는 이의 대사산물이 동시에 대상체에 존재하도록 대상체에 2종 이상의 활성 약학 성분의 투여를 포함한다. 동시-투여는 별도의 조성물로 동시 투여, 별도의 조성물로 다른 시간에 투여, 또는 둘 이상의 제제가 존재하는 조성물로 투여하는 것을 포함한다.
용어 "병용물(combination)" 또는 "약학적 병용물(pharmaceutical combination)"은 치료제가 함께, 독립적으로 동시에 또는 시간 간격 내에서 별도로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 병용 파트너가 협력, 예컨대 시너지 효과를 나타내도록 하는 하나의 투여 단위 형태, 비-고정된 병용 또는 병용 투여를 위한 부품 키트를 지칭하는 것으로 본원에서 정의된다. 따라서, 본 개시내용의 약학적 병용물의 단일 화합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
또한, 본 개시내용의 약학적 병용물은 고정된 병용의 형태 또는 비고정된 병용의 형태일 수 있다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 질병 치료를 포함하나 이에 제한되지 않는 의도된 적용에 영향을 미치기에 충분한 본원에 기재된 활성 약학 성분 또는 활성 약학 성분의 조합의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 의도된 적용(시험관 내 또는 생체 내), 또는 대상체 및 치료되는 질병 상태(예컨대, 대상체의 체중, 연령 및 성별), 질병 상태의 중증도, 투여 방식, 및 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있는 다른 인자에 따라 달라질 수 있다. 이러한 용어는 또한 표적 세포에서 특정 반응(예컨대, 혈소판 부착 및/또는 세포 이동 감소)을 유도하는 용량에도 적용된다. 특정 용량은 선택된 특정 화합물, 따라야 하는 투여 요법, 화합물이 다른 화합물과 병용하여 투여되는지 여부, 투여 시기, 투여되는 조직 및 화합물이 운반되는 물리적 전달 시스템에 따라 달라진다.
본원에 사용된 용어 "거울상이성질체적으로 풍부한(enantiomerically enriched)", "거울상이성질체적으로 순수한(enantiomerically pure)" 및 "비-라세미(non-racemic)"는 하나의 거울상이성질체의 중량%가 라세미 조성물의 대조 혼합물에서 하나의 거울상이성질체의 양보다 큰 조성물을 지칭한다(예컨대, 중량 기준으로 1 : 1 초과). 예를 들어, (S)-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 제제는 (R)-거울상이성질체에 대해 50 중량% 초과의 (S)-거울상이성질체, 예컨대 적어도 75 중량%, 예컨대 적어도 80% 중량%를 갖는 화합물의 제제를 의미한다. 일부 실시형태에서, 풍부(enrichment)는 "실질적으로 거울상이성질체적으로 풍부한", "실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한", 또는 "실질적으로 비-라세미" 제제를 제공하여 80 중량%를 유의하게 초과할 수 있으며, 이는 다른 거울상이성질체에 대해 적어도 85 중량%, 예컨대 적어도 90 중량%, 예컨대 적어도 95 중량%의 하나의 거울상이성질체를 갖는 조성물의 제제를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "부분입체이성질체적으로 풍부한" 및 "부분입체이성질체적으로 순수한"은 하나의 부분입체이성질체의 중량%가 부분입체이성질체의 대조군 혼합물에서 하나의 부분입체이성질체의 양보다 큰 조성물을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 풍부는 "실질적으로 부분입체이성질체적으로 충부한" 또는 "실질적으로 부분입체이성질체적으로 순수한" 제제를 제공하여 80 중량%를 유의하게 초과할 수 있으며, 이는 다른 부분입체이성질체에 대해 적어도 85 중량%, 예컨대 적어도 90 중량%, 예컨대 적어도 95중량%의 하나의 부분입체이성질체를 갖는 조성물의 제제를 지칭한다.
일부 실시형태에서, 거울상이성질체적으로 풍부한 조성물은 그 조성물의 라세미 혼합물보다 단위 질량 당 치료 유용성과 관련하여 더 높은 효능을 갖는다.
거울상이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC: high pressure liquid chromatography) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하여 당업자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있거나; 일부 거울상이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Jacques, Enantiomers, Racemates and Resolutions, Wiley Interscience, New York (1981)]; 문헌[E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-lnterscience, New York (1994)]을 참조한다.
본원에 사용된 "거울상이성질체 순도"는 다른 거울상이성질체에 대한 특정 거울상이성질체의 존재에 대한 백분율로 표현된 상대적인 양을 지칭한다. 예를 들어, 잠재적으로 (R)- 또는 (S)-이성질체 배치(configuration)를 가질 수 있는 화합물이 라세미 혼합물로 존재할 경우, 거울상이성질체 순도는 (R)- 또는 (S)-이성질체에 대해 약 50%이다. 해당 화합물이 다른 것보다 우세한 하나의 이성질체 형태, 예를 들어 80% (S)- 및 20% (R)-를 갖는 경우, (S)-이성질체 형태에 대한 화합물의 거울상이성질체 순도는 80%이다. 화합물의 거울상이성질체 순도는 비제한적으로 키랄 지지체를 사용한 크로마토그래피, 편광 회전의 편광 측정, 비제한적으로 키랄 착물 또는 퍼클(Pirkle) 알코올을 함유하는 란타나이드를 포함하는 키랄 이동 시약을 사용하는 핵 자기 공명 분광법, 또는 키랄 화합물 예컨대 모셔 산(Mosher's acid)을 사용한 화합물의 유도체화 후 크로마토그래피 또는 핵 자기 공명 분광법을 비롯하여 당업계에 공지된 다양한 방식으로 측정될 수 있다.
용어 "고정된 병용물"은 치료제, 예를 들어 병용물의 단일 화합물이 단일 실체 또는 투여 형태의 형태인 것을 의미한다.
용어 "IC50"은 최대 억제 농도의 절반, 즉 원하는 활성의 50% 억제를 의미한다. 용어 "EC50"은 최대 반응의 1/2이 달성되는 약물 농도를 지칭한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. "입체 이성질체"는 원자가 공간에서 배열되는 방식, 즉 상이한 입체화학적 배치(stereochemical configuration)를 갖는 방식에서만 상이한 이성질체이다. "거울상이성질체"는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1 : 1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)"는 적절한 경우 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만, 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 Cahn-lngold-Prelog R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우 각 키랄 탄소의 입체화학은 R 또는 S로 명시될 수 있다. 절대 배치가 알려지지 않은 분해된 화합물은 소듐 D 라인의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향(우선성(dextrotatory) 또는 좌선성(levorotatory))에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기술된 특정 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 기타 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명의 화학 물질, 약학 조성물, 및 방법은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태, 및 중간체 혼합물을 포함하는 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤(chiral synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 기존 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 본원에 기술된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다.
일 실시형태에서, 본원에 기술된 화합물은 이의 이성질체, 입체이성질체, 및 거울상이성질체를 포함한다.
용어 "비-고정된 병용물"은 치료제, 예를 들어 병용물의 단일 화합물이 별도의 실체 또는 투여 형태로서 동시에 또는 특정 시간 제한 없이 순차적으로 환자에게 투여됨을 의미하며, 바람직하게는 이러한 투여는 대상체, 예를 들어 이를 필요로 하는 포유류 또는 인간의 신체에서 2가지 치료제의 치료적 유효 수준을 제공한다.
"약학적으로 허용되는 담체" 또는 "약학적으로 허용되는 부형제"는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제를 포함하는 것으로 의도된다. 활성 약학 성분을 위한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 약학 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 본 발명의 치료 조성물에서는 이의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분도 또한 기술된 조성물에 혼입될 수 있다. 달리 명시되지 않거나, 본문에 의해 명확하게 표시되지 않는 한, 본 개시내용의 약학 병용물에 유용한 치료제에 대한 언급은 화합물의 유리 염기, 및 화합물의 모든 약학적으로 허용되는 염을 모두 포함한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 당업계에 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유도된 염을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 및 인산을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기와 함께 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예컨대 소듐, 포타슘, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 및 알루미늄을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예컨대 1차, 2차, 및 3차 아민, 천연 발생 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 환형 아민, 및 염기 이온 교환 수지를 포함한다. 구체적인 예는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 및 에탄올아민을 포함한다. 선택된 실시형태에서, 약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 암모늄, 포타슘, 소듐, 칼슘, 및 마그네슘 염으로부터 선택된다. 용어 "공결정(cocrystal)"은 당업계에 공지된 다수의 공결정 형성제로부터 유도된 분자 복합체를 지칭한다. 염과 달리, 공결정은 전형적으로 공결정과 약물 사이의 양성자 이동을 포함하지 않고, 대신 공결정 형성제와 결정 구조의 약물 사이에 분자간(intermolecular) 상호작용, 예컨대 수소 결합, 방향족 고리 적층, 또는 분산력(dispersive force)을 포함한다.
용어 "QD", "qd", 또는 "q.d."는 1일 1회(quaque die), 하루에 한 번(once a day), 또는 매일 1회(once daily)를 의미한다. 용어 "BID", "bid", 또는 "b.i.d."는 1일 2회(bis in die), 하루에 두 번(twice a day), 또는 매일 2회(twice daily)를 의미한다. 용어 "TID", "tid", 또는 "t.i.d."는 1일 3회(ter in die), 하루에 세 번(three times a day), 또는 매일 3회(three times daily)를 의미한다. 용어 "QID", "qid", 또는 "q.i.d."는 1일 4회(quater in die), 하루에 네 번(four times a day), 또는 매일 4회(four times daily)를 의미한다.
"용매화물"은 약학적으로 허용되는 용매의 하나 이상의 분자와 물리적으로 회합된 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료 효과"는 상기 기술된 바와 같은 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 포함한다. 예방 효과는 질병 또는 병태의 출현을 지연 또는 제거, 질병 또는 병태의 증상 개시를 지연 또는 제거, 질병 또는 병태의 진행을 늦춤, 정지, 또는 역전, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
범위가 예를 들어 분자량 또는 화학식과 같은 물리적 또는 화학적 특성을 설명하기 위해 본원에서 사용될 때, 범위 및 그 안의 특정 실시형태의 모든 조합 및 하위 조합이 포함되는 것으로 의도된다. 숫자 또는 숫자 범위를 언급할 때 "약(about)"이라는 용어의 사용은 언급된 숫자 또는 숫자 범위가 실험적 가변성 내(또는 통계적 실험 오차 내)의 근사치이며, 따라서 숫자 또는 숫자 범위가 예를 들어, 명시된 숫자 또는 숫자 범위의 1% 내지 15%로부터 변할 수 있음을 의미한다. 용어 "포함하는(comprising)"(및 "포함하다(comprise or comprises)" 또는 "갖는(having)" 또는 "포함하는(including)"과 같은 관련 용어)은 예를 들어 기술된 특징으로 "이루어진(consist of)" 또는 "이로 필수적으로 이루어진(consist essentially of)" 임의의 물질의 조성물, 방법, 또는 공정의 실시형태와 같은 실시형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 화합물의 다형체(polymorph), 유사다형체(pseudopolymorph), 용매화물, 수화물, 비용매화된 다형체(무수화물 포함), 형태학적 다형체(conformational polymorph), 및 무정형 형태(amorphous form), 뿐만 아니라 이들의 조합을 포함하는 결정질 및 무정형 형태를 포함한다. "결정질 형태" 및 "다형체"는 특정 결정질 또는 무정형 형태가 언급되지 않는 한 예를 들어 다형체, 유사다형체, 용매화물, 수화물, 비용매화된 다형체(무수화물 포함), 형태학적 다형체, 및 무정형 형태, 뿐만 아니라 이들의 조합을 포함하는 화합물의 모든 결정질 및 무정형 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
화합물의 동시-투여
브루톤 티로신 키나제(BTK)는 B-세포 성장, 이동, 및 부착의 조절에 관여한다. 만성 림프구성 백혈병(CLL)을 포함하여 B-세포 악성종양에서 BTK 억제제인 효소 억제제 이브루티닙(Ibrutinib)에 대한 전형적인 림프구증가에 의해 클론 수축이 진행되면서 세포 이동(cell trafficking)에서 BTK의 중요성이 강조된다. 이브루티닙에 의한 BTK 억제는 CXCR4의 표면 막(sm: surface membrane) 수준을 감소시켰지만 CXCR5, CD49d, 및 기타 접착/귀소 수용체는 감소시키지 않았다. smCXCR4 수준이 감소하면 비장과 림프절에서 순환계로 CLL 세포가 빠르게 재분배된다. BTK 억제로 인해 손상된 smCXCR4가 있는 CLL 세포는 비장으로 돌아가지 못하였다. 이러한 기능적 변화는 주로 BTK 효소 활성을 차단함으로써 직접적으로 매개되는 Ser339에서 CXCR4 인산화의 억제로 인해 발생했으며, 간접적으로 하류 표적 PLCγ2 및 PKCμ의 기능에 영향을 미치고, 결국 PIM-1 및 BTK 자체의 합성에 영향을 미쳤다. 문헌[Chen, Leukemia 2016, 30, 833-843].
또한 CXCR4의 발현은 골수 화생(myeloid metaplasia)을 동반한 골수섬유증 환자의 CD34+ 세포에서 하향조절되는 것으로 밝혀졌다. 문헌[Rosti, Blood Cells, Molecules and Diseases, 2007, 38, 280-286]. CXCR4 수용체를 차단하면 조혈 줄기 세포를 말초 혈액 줄기 세포로서 혈류로 "이동(mobilizing)"할 수 있는 것으로 보인다.
AML 치료를 위해 MDM2 억제제를 사용한 임상 시험의 시험 결과를 나타내는 도 1 내지 도 2에 도시된 바와 같이, 골수에서의 훨씬 낮은 퍼센트에 비해 말초 혈액에서는 모세포의 100%가 제거되었다. 따라서, 이론에 얽매이지 않고, MDM2 억제제와 BTK 억제제의 병용물은 B-세포 악성종양 및 골수성 질환 치료에 상승 효과를 나타낼 것이다.
따라서, 본 발명은 약제로서 특히 유용한 약학 병용물 또는 약학 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 개시내용의 병용물 또는 조성물은 암의 치료에 적용될 수 있다. 일 실시형태에서, 암은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소 림프구성 백혈병(SLL), 비호지킨 림프종(NHL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 외투 세포 림프종(MCL), 호지킨 림프종, B 세포 급성 림프모구성 백혈병(B-ALL), 버킷 림프종, 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증(WM)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 B 세포 혈액 악성종양이다. 일 실시형태에서, 암은 골수섬유증, 다발성 골수종, 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 암은 진성적혈구 증가증(PV: polycythemia vera), 골수섬유증, 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증(thrombocythemia), 본태성 혈소판증가증(ET: essential thrombocythemia), 특발성 골수섬유증(idiopathic myelofibrosis), 전신성 비만세포증(SM: systemic mastocystosis), 만성 호중구성 백혈병(CNL: chronic neutrophilic leukemia), 골수이형성 증후군(MDS: myelodysplastic syndrome), 및 전신 비만 세포 질환(SMCD: systemic mast cell disease)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 골수증식성 신생물(MPN: myeloproliferative neoplasm)이다. 본 발명은 또한 암 치료용 약제의 제조를 위한 본 개시내용의 약학 병용물 또는 약학 조성물의 용도, 및 치료 유효량의 본 개시내용에 따른 약학 병용물, 또는 본 개시내용에 따른 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 치료 유효량의 (1) MDM2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (2) 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 하나 이상의 조성물을, 이를 필요로 하는 인간 대상체에 동시-투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, MDM2 억제제는 BTK 억제제의 투여 전에 투여된다.
일 실시형태에서, MDM2 억제제는 BTK 억제제의 투여와 동시에 투여된다.
일 실시형태에서, MDM2 억제제는 BTK 억제제의 투여 후에 대상체에 투여된다.
일 실시형태에서, MDM2 억제제는 표 1에 열거된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
표 1: MDM2 억제제
No. IUPAC 명칭
1. 2-[(3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-1-[(2S)-3-메틸-1-프로판-2-일설포닐부탄-2-일]-2-옥소피페리딘-3-일]아세트산
2. 4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)피롤리딘-2-카보닐]아미노]-3-메톡시벤조산
3. (5bS,6aS,7aS,8R,8aR,9aS,9bS,10aS,10bS)-8-히드록시-8a-이소프로필-10b-메틸-2,5,5b,6,6a,8,8a,9a,9b,10b-데카히드로트리스(옥시레노)[2',3':4b,5;2'',3'':6,7;2''',3''':8a,9]페난트로[1,2-c]퓨란-3(1H)-온
4. 4-[(4S,5R)-4,5-비스(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시-2-프로판-2-일옥시페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카보닐]피페라진-2-온
5. (4S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소피리딘-3-일)-4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-3-프로판-2-일-4H-피롤로[3,4-d]이미다졸-6-온
6. [(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시페닐)-4,5-비스(4-클로로페닐)-4,5-디메틸이미다졸-1-일]-[4-(3-메틸설포닐프로필)피페라진-1-일]메타논
7. (1S)-1-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-[4-[메틸-[[4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)사이클로헥실]메틸]아미노]페닐]-7-프로판-2-일옥시-1,4-디히드로이소퀴놀린-3-온
8. 4-[4,5-비스(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시-2-프로판-2-일옥시페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카보닐]피페라진-2-온
9. 메틸 2-[2-클로로-6-에톡시-4-[(3-메틸-5-옥소-1-페닐피라졸-4-일리덴)메틸]페녹시]아세테이트
10. (2'R,3R,3'S,5'S)-6-클로로-3'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5'-(2,2-디메틸프로필)-N-(4-히드록시사이클로헥실)-2-옥소스피로[1H-인돌-3,4'-피롤리딘]-2'-카복사미드
11. (2'R,3R,3'S,5'R)-6-클로로-3'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5'-(2,2-디메틸프로필)-N-(4-히드록시사이클로헥실)-2-옥소스피로[1H-인돌-3,4'-피롤리딘]-2'-카복사미드
12. 4-[8-[(3,4-디메틸페닐)설파모일]-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-사이클로펜타[c]퀴놀린-4-일]벤조산
13. 에틸 3-[2-(tert-부틸아미노)-1[(4-클로로페닐)메틸-포밀아미노]2-옥소에틸]-6-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트
14. (2'R,3R,3'S,5'S)-N-(4-카바모일-2-메톡시페닐)-6-클로로-3'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-5'-(2,2-디메틸프로필)-2-옥소스피로[1H-인돌-3,4'-피롤리딘]-2'-카복사미드
15. 4-[(4R,5S)-4,5-비스(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시-2-프로판-2-일옥시페닐)-4,5-디히드로이미다졸-1-카보닐]피페라진-2-온
16. 1-N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-4-N-피리딘-4-일벤젠-1,4-디아민
17. (E)-1-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(5-니트로퓨란-2-일)프로프-2-엔-1-온
18. 2-[4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시페닐)-4,5-비스(4-클로로페닐)-4,5-디메틸이미다졸-1-카보닐]피페라진-1-일]-1-모폴린-4-일에타논
19. (1R)-1-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-[4-[메틸-[[4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)사이클로헥실]메틸]아미노]페닐]-7-프로판-2-일옥시-1,4-디히드로이소퀴놀린-3-온
20. 4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]피리미딘-2-온
21. (3'R,4'S,5'R)-N-((3R,6S)-6-카바모일테트라히드로-2H-피란-3-일)-6''-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2''-옥소디스피로[사이클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3''-인돌린]-5'-카복사미드
22. (3'R,4'S,5'R)-N-((3R,6S)-6-카바모일테트라히드로-2H-피란-3-일)-6''-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2''-옥소디스피로[사이클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3''-인돌린]-5'-카복사미드 4-메틸벤젠설포네이트
23. 4-((3'R,4'S,5'R)-6''-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1'-에틸-2''-옥소디스피로[사이클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3''-인돌린]-5'-카복사미도)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카복실산
24. 4-((3'R,4'S,5'R)-6''-클로로-4'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2''-옥소디스피로[사이클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3''-인돌린]-5'-카복사미도)벤조산
일 실시형태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물이다:
Figure pct00007
.
일 실시형태에서, 치료 유효량의 MDM2 억제제는 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 140 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 210 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 280 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 400 mg, 420 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg, 525 mg, 540 mg, 550 mg, 560 mg, 600 mg, 630 mg, 및 700 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, BTK 억제제는 표 2에 열거된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
표 2: BTK 억제제
No. IUPAC 명칭
1. 아칼라브루티닙 ((S)-4-(8-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드)
2. 이브루티닙 (1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온)
3. (7S)-2-(4-페녹시페닐)-7-(1-프로프-2-에노일피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드
4. 2-(4-페녹시페닐)-7-(1-프로프-2-에노일피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드
5. 7(R)-2-(4-페녹시페닐)-7-(1-프로프-2-에노일피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드
6. 6-아미노-9-[(3R)-1-부트-2-이노일피롤리딘-3-일]-7-(4-페녹시페닐)퓨린-8-온
7. N-[3-[[5-플루오로-2-[4-(2-메톡시에톡시)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]페닐]프로프-2-엔아미드
8. 페네브루티닙 (10-[3-(히드록시메틸)-4-[1-메틸-5-[[5-[(2S)-2-메틸-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]피리딘-2-일]아미노]-6-옥소피리딘-3-일]피리딘-2-일]-4,4-디메틸-1,10-디아자트리사이클로[6.4.0.02,6]도데카-2(6),7-디엔-9-온)
9. 1-[4-[[[6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일]아미노]메틸]피페리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온
10. 1-[4-[[[6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일]아미노]메틸]피페리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온
11. (2-클로로-4-페녹시페닐)-[4-[[(3R,6S)-6-(히드록시메틸)옥산-3-일]아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]메타논
12. N-[3-6-[4-[(2R)-1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일]아닐리노]-4-메틸-5-옥소피라진-2-일]-2-메틸페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조티오펜-2-카복사미드
13. 2-[2-[2-[4-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]에톡시]에톡시]-N-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)1,3-디옥소이소인돌-5-일]아세타미드
14. N-[3-[2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐리노]퓨로[3,2-d]피리미딘-4-일]옥시페닐]프로프-2-엔아미드
15. 4-tert-부틸-N-[2-메틸-3-[1-메틸-5-[4-(모폴린-4-카보닐)-3-(프로프-2-에노일아미노)아닐리노]-6-옥소피리딘-3-일]페닐]벤즈아미드
16. (R,E)-2-(3-(4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔니트릴
17. 브라네브루티닙 ((S)-4-(3-(부트-2-인아미도)피페리딘-1-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카복사미드)
18. 4-(tert-부틸)-N-(2-메틸-3-(4-메틸-6-((4-(모폴린-4-카보닐)페닐)아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)벤즈아미드
19. N-(1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)-2-((3-클로로페닐)아미노)아세타미드
20. 6-사이클로프로필-8-플루오로-2-[2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-5-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]-6-옥소피리딘-3-일]페닐]이소퀴놀린-1-온
21. N-[5-[9-[4-(메탄설폰아미도)페닐]-2-옥소벤조[h][1,6]나프티리딘-1-일]-2-메틸페닐]프로프-2-엔아미드
22. 4-(4-((4-((3-아크릴아미도페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-N-메틸피콜린아미드
23. (7S)-3-플루오로-4-[3-(8-플루오로-1-메틸-2,4-디옥소퀴나졸린-3-일)-2-메틸페닐]-7-(2-히드록시프로판-2-일)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-카바졸-1-카복사미드
24. 1-[3-플루오로-4-[7-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-옥소-2,3-디히드로이소인돌-4-일]페닐]-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
25. 9-(1-메틸피라졸-4-일)-1-(1-프로프-2-에노일-2,3-디히드로인돌-6-일)벤조[h][1,6]나프티리딘-2-온
26. 7-(2-히드록시프로판-2-일)-4-[2-메틸-3-(4-옥소퀴나졸린-3-일)페닐]-9H-카바졸-1-카복사미드
27. 10-[2-(히드록시메틸)-3-[1-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)피리딘-3-일]페닐]-4,4-디메틸-7-티아-10-아자트리사이클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),2(6)-디엔-9-온
28. (S)-5-아미노-1-(1-시아노피페리딘-3-일)-3-(4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐)-1H-피라졸-4-카복사미드
29. (S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
30. (S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N(피리딘-2-일)벤즈아미드
31. (S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드
32. (S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
33. (S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
34. (S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드
35. (S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
36. (S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-메톡시-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
37. (S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드
38. (S)-4-(3-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)벤즈아미드
39. (S)-4-(3-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드
40. (S)-4-(8-아미노-3-(1-(비닐설포닐)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
41. (S)-4-(3-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리미딘-2-일)벤즈아미드
42. (S)-4-(3-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-메틸피리미딘-2-일)벤즈아미드
43. (S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리미딘-4-일)벤즈아미드
44. (S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리다진-3-일)벤즈아미드
45. (S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(5-에틸티아졸-2-일)벤즈아미드
46. (S)-4-(3-(1-아크릴로피페리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-플루오로-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
47. (S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-메톡시-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
48. 4-(8-아미노-3-((S)-1-부트-2-이노일피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
49. 4-(3-(아크릴아미도메틸)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
50. (S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-인아미도에틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
51. (S)-S-2-(2-(8-아미노-1-(4-(피리딘-2-일카바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸에탄티오에이트
52. (S)-4-(8-아미노-3-(1-(4-히드록시-4-메틸펜트-2-이노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N(피리딘-2-일)벤즈아미드
53. (S)-4-(8-아미노-3-(1-(6-클로로피리미딘-4-카보닐)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
54. (S)-4-(8-아미노-3-(1-펜트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
55. (S)-4-(8-아미노-3-(1-(3-사이클로프로필프로피올로일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
56. (S)-4-(8-아미노-3-(1-헥스-1-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
57. 4-(3-(1-아크릴로일아제판-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
58. (R)-4-(8-아미노-3-(4-부트-2-이노일모폴린-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
59. (S)-4-(8-아미노-3-(1-(N-메틸부트-2-인아미도)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
60. (S)-4-(3-(1-아크릴로피롤리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)벤즈아미드
61. (S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)벤즈아미드
62. (S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)벤즈아미드
63. (S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
64. (S)-4-(3-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
65. (S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
66. (S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시-N-메틸부트-2-엔아미도)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
67. (S)-4-(8-아미노-3-(1-(비닐설포닐)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-이)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
68. (S)-4-(3-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
69. (S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
70. (S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
71. (S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
72. (S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
73. 4-(8-아미노-3-((S)-1-(비닐설포닐)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
74. (S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-플루오로-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
75. (S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시-N-메틸부트-2-엔아미도)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
76. (S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미도)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
77. (S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
78. (S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
79. (S)-4-(8-아미노-3-(1-(2-클로로피리미딘-4-카보닐)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
80. (S)-4-(3-(1-아크릴아미도에틸)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
81. (S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드
82. (S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
83. (S)-4-(8-아미노-3-(1-(2-클로로피리미딘-4-카보닐)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
84. (S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
85. (S)-4-(3-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
86. (S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-메톡시-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
87. (S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-메톡시-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
88. (S)-4-(8-아미노-3-(1-(2-클로로피리미딘-4-카보닐)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
89. (S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-이)-N-(5-에틸티아졸-2-일)벤즈아미드
90. (S)-4-(3-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(5-에틸티아졸-2-일)벤즈아미드
91. (S)-4-(8-아미노-3-(1-(2-클로로피리미딘-4-카보닐)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(5-에틸티아졸-2-일)벤즈아미드
92. (R,E)-4-(8-아미노-3-(4-(4-메톡시부트-2-에노일)모폴린-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
93. (S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
94. (S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드
95. (S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)벤즈아미드
96. (S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)벤즈아미드
97. (S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
98. (S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-에틸피리딘-2-일)벤즈아미드
99. (S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
100. (S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
101. (S)-4-(8-아미노-3-(1-(2-클로로피리미딘-4-카보닐)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드
102. (S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드
103. (S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-에틸피리딘-2-일)벤즈아미드
104. (S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-페닐피리딘-2-일)벤즈아미드
105. (S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-이)N-(4-페닐피리딘-2-일)벤즈아미드
106. (R,E)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온
107. (E)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일)피페리딘-l-일)-4-모폴리노부트-2-엔-1-온
108. 1-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
109. (E)-1-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일)피페리딘-l-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-l-온
110. (E)-N-(ls,4s)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일)사이클로헥실)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드
111. 1-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
112. N-((lr,4r)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일)사이클로헥실)아크릴아미드
113. (E)-1-((R)-2((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일)메틸)피롤리딘-l-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-l-온
114 (E)-1-((S)-2((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일)메틸)피롤리딘-l-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-l-온
115. l-((R)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일)메틸)피롤리딘-l-일)프로프-2-엔-l-온
116. l-((S)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일)메틸)피롤리딘-l-일)프로프-2-엔-l-온
117. 1((R)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일)메틸)피롤리딘-l-일)부트-2-인-론
118. 1-((S)-2((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일)메틸)피롤리딘-l-일)부트-2-인-l-온
119. l-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일)피페리딘-l-일)부트-2-인-l-온
120. (E)-N-(lr,4r)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일)사이클로헥실-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드
121. N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일)에틸)-N-메틸아크릴아미드
122. (E)-1-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일)-4-모폴리노부트-2-엔-1-온
123. (E)-1-((S)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-릴)메틸)피롤리딘-l-일)-4-모폴리노부트-2-엔-l-온
124. N-((ls,4s)4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일)사이클로헥실)부트-2-인아미드
125. N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일)에틸)아크릴아미드
126. (E)-1((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일)피페리딘-l-일)-4-모폴리노부트-2-엔-l-온
127. (E)-N-((ls,4s)4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일)사이클로헥실)-4-모폴리노부트-2-엔아미드
128. 1-(4-(((6-아미노-5-(4-페녹시페닐)피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
129. N-[3-[[5-플루오로-2-[4-(2-메톡시에톡시)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]페닐]프로프-2-인아미드
130. 6-아미노-9-[(3R)-1-부트-2-이노일피롤리딘-3-일]-7-(4-페녹시페닐)퓨린-8-온
131. (7S)-2-(4-페녹시페닐)-7-(1-프로프-2-에노일피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복사미드
132. 오렐라브루티닙 (2-(4-페녹시페닐)-6-(1-프로프-2-에노일피페리딘-4-일)피리딘-3-카복사미드)
133. 레미브루티닙 (N-[3-[6-아미노-5-[2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]에톡시]피리미딘-4-일]-5-플루오로-2-메틸페닐]-4-사이클로프로필-2-플루오로벤즈아미드)
일 실시형태에서, BTK 억제제는 화학식 (III)의 화합물(이브루티닙) 또는 화학식 (IV)의 화합물(아칼라브루티닙)이다:
Figure pct00008
.
일 실시형태에서, 치료 유효량의 BTK 억제제는 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 140 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 210 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 280 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 400 mg, 420 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg, 525 mg, 540 mg, 550 mg, 560 mg, 600 mg, 630 mg, 및 700 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 암은 B 세포 혈액 악성종양이다.
일 실시형태에서, B 세포 혈액 악성종양은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소 림프구성 백혈병(SLL), 비호지킨 림프종(NHL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 외투 세포 림프종(MCL), 호지킨 림프종, B 세포 급성 림프모구성 백혈병(B-ALL), 버킷 림프종, 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증(WM)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 암은 골수섬유증, 다발성 골수종, 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 암은 진성적혈구 증가증(PV), 골수섬유증, 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증(ET), 특발성 골수섬유증, 전신성 비만세포증(SM), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 골수이형성 증후군(MDS), 및 전신 비만 세포 질환(SMCD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 골수증식성 신생물(MPN)이다.
일 실시형태에서, 암은 원발성 골수섬유증(PMF), 진성적혈구 증가증 후 골수섬유증(post-PV MF), 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증(post-ET MF)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 골수섬유증이다.
일 실시형태에서, 원발성 골수섬유증(PMF)은 전섬유화/조기 단계(prefibrotic/early stage) PMF 및 만연한 섬유화 단계(overt fibrotic stage) PMF로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, MPN은 만성 호중구성 백혈병(CNL), 만성 호산구성 백혈병(chronic eosinophilic leukemia), 만성 골수단핵구 백혈병(CMML: chronic myelomonocytic leukemia), 비정형 만성 골수성 백혈병(aCML: atypical chronic myeloid leukemia), 소아 골수단핵구 백혈병(JMML: juvenile myelomonocytic leukemia), 과호산구 증후군(HES: hypereosinophilic syndromes), 및 고리형 철적혈모구 및 혈소판증가증을 동반한 골수이형성/골수증식성 신생물(MDS/MPN-RS-T: myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms with ring sideroblasts and thrombocytosis)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 치료 유효량의 (1) MDM2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (2) 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 하나 이상의 조성물을 이를 필요로 하는 인간 대상체에 동시-투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 MDM2 억제제는 화학식 (I)의 화합물이고 BTK 억제제는 이브루티닙이다. 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 60 mg, 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg, 420 mg, 및 480 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 28일 투여 주기의 1일 내지 7일에 투여된다. 일 실시형태에서, 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 70 mg, 140 mg, 210 mg, 280 mg, 350 mg, 420 mg, 490 mg, 및 560 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 암은 B 세포 혈액 악성종양이다. 일 실시형태에서, B 세포 혈액 악성종양은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소 림프구성 백혈병(SLL), 비-호지킨 림프종(NHL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 외투 세포 림프종(MCL), 호지킨 림프종, B 세포 급성 림프모구성 백혈병(B-ALL), 버킷 림프종, 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증(WM)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 암은 진성적혈구 증가증(PV), 골수섬유증, 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증(ET), 특발성 골수섬유증, 전신성 비만세포증(SM), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 골수이형성 증후군(MDS), 및 전신 비만 세포 질환(SMCD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 골수증식성 신생물(MPN)이다. 일 실시형태에서, 암은 원발성 골수섬유증(PMF), 진성적혈구 증가증 후 골수섬유증(post-PV MF), 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증(post-ET MF)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 골수섬유증이다. 일 실시형태에서, 원발성 골수섬유증(PMF)은 전섬유화/조기 단계(prefibrotic/early stage) PMF 및 만연한 섬유화 단계(overt fibrotic stage) PMF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, MPN은 만성 호중구성 백혈병(CNL), 만성 호산구성 백혈병, 만성 골수단핵구 백혈병(CMML), 비정형 만성 골수성 백혈병(aCML), 소아 골수단핵구 백혈병(JMML), 과호산구 증후군(HES), 및 고리형 철적혈모구 및 혈소판증가증을 동반한 골수이형성/골수증식성 신생물(MDS/MPN-RS-T)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 암은 골수섬유증, 다발성 골수종, 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 치료 유효량의 (1) MDM2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (2) 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 하나 이상의 조성물을 이를 필요로 하는 인간 대상체에 동시-투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 MDM2 억제제는 화학식 (I)의 화합물이고 BTK 억제제는 아칼라브루티닙이다. 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 60 mg, 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg, 420 mg, 및 480 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 28일 투여 주기의 1 내지 7일에 투여된다. 일 실시형태에서, 아칼라브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 50 mg, 100 mg, 150 mg, 및 200 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 매일 2회 투여된다. 일 실시형태에서, 암은 B 세포 혈액 악성종양이다. 일 실시형태에서, B 세포 혈액 악성종양은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소 림프구성 백혈병(SLL), 비호지킨 림프종(NHL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 외투 세포 림프종(MCL), 호지킨 림프종, B 세포 급성 림프모구성 백혈병(B-ALL), 버킷 림프종, 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증(WM)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 암은 진성적혈구 증가증(PV), 골수섬유증, 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증(ET), 특발성 골수섬유증, 전신성 비만세포증(SM), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 골수이형성 증후군(MDS), 및 전신 비만 세포 질환(SMCD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 골수증식성 신생물(MPN)이다. 일 실시형태에서, 암은 원발성 골수섬유증(PMF), 진성적혈구 증가증 후 골수섬유증(post-PV MF), 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증(post-ET MF)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 골수섬유증이다. 일 실시형태에서, 원발성 골수섬유증(PMF)은 전섬유화/조기 단계(prefibrotic/early stage) PMF 및 만연한 섬유화 단계(overt fibrotic stage) PMF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, MPN은 만성 호중구성 백혈병(CNL), 만성 호산구성 백혈병, 만성 골수단핵구 백혈병(CMML), 비정형 만성 골수성 백혈병(aCML), 소아 골수단핵구 백혈병(JMML), 과호산구 증후군(HES), 및 고리형 철적혈모구 및 혈소판증가증을 동반한 골수이형성/골수증식성 신생물(MDS/MPN-RS-T)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 암은 골수섬유증, 다발성 골수종, 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 치료 유효량의 (1) MDM2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (2) 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 하나 이상의 조성물을 이를 필요로 하는 인간 대상체에 동시-투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 MDM2 억제제는 화학식 (II)의 화합물이고 BTK 억제제는 이브루티닙이다. 일 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 60 mg, 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg, 420 mg, 및 480 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 28일의 투여 주기의 1 내지 7일에 투여된다. 일 실시형태에서, 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 70 mg, 140 mg, 210 mg, 280 mg, 350 mg, 420 mg, 490 mg, 및 560 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 암은 B 세포 혈액 악성종양이다. 일 실시형태에서, B 세포 혈액 악성종양은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소 림프구성 백혈병(SLL), 비-호지킨 림프종(NHL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 외투 세포 림프종(MCL), 호지킨 림프종, B 세포 급성 림프모구성 백혈병(B-ALL), 버킷 림프종, 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증(WM)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 암은 진성적혈구 증가증(PV), 골수섬유증, 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증(ET), 특발성 골수섬유증, 전신성 비만세포증(SM), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 골수이형성 증후군(MDS), 및 전신 비만 세포 질환(SMCD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 골수증식성 신생물(MPN)이다. 일 실시형태에서, 암은 원발성 골수섬유증(PMF), 진성적혈구 증가증 후 골수섬유증(post-PV MF), 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증(post-ET MF)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 골수섬유증이다. 일 실시형태에서, 원발성 골수섬유증(PMF)은 전섬유화/조기 단계 PMF 및 만연한 섬유화 단계 PMF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, MPN은 만성 호중구성 백혈병(CNL), 만성 호산구성 백혈병, 만성 골수단핵구 백혈병(CMML), 비정형 만성 골수성 백혈병(aCML), 소아 골수단핵구 백혈병(JMML), 과호산구 증후군(HES), 및 고리형 철적혈모구 및 혈소판증가증을 동반한 골수이형성/골수증식성 신생물(MDS/MPN-RS-T)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 암은 골수섬유증, 다발성 골수종, 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 치료 유효량의 (1) MDM2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (2) 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 하나 이상의 조성물을 이를 필요로 하는 인간 대상체에 동시-투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 MDM2 억제제는 화학식 (II)의 화합물이고 BTK 억제제는 아칼라브루티닙이다. 일 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 60 mg, 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg, 420 mg, 및 480 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 28일의 투여 주기의 1 내지 7일에 투여된다. 일 실시형태에서, 아칼라브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 50 mg, 100 mg, 150 mg, 및 200 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 매일 2회 투여된다. 일 실시형태에서, 암은 B 세포 혈액 악성종양이다. 일 실시형태에서, B 세포 혈액 악성종양은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소 림프구성 백혈병(SLL), 비-호지킨 림프종(NHL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 외투 세포 림프종(MCL), 호지킨 림프종, B 세포 급성 림프모구성 백혈병(B-ALL), 버킷 림프종, 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증(WM)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 암은 진성적혈구 증가증(PV), 골수섬유증, 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증(ET), 특발성 골수섬유증, 전신성 비만세포증(SM), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 골수이형성 증후군(MDS), 및 전신 비만 세포 질환(SMCD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 골수증식성 신생물(MPN)이다. 일 실시형태에서, 암은 원발성 골수섬유증(PMF), 진성적혈구 증가증 후 골수섬유증(post-PV MF), 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증(post-ET MF)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 골수섬유증이다. 일 실시형태에서, 원발성 골수섬유증(PMF)은 전섬유성/조기 단계 PMF 및 만연한 섬유화 단계 PMF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, MPN은 만성 호중구성 백혈병(CNL), 만성 호산구성 백혈병, 만성 골수단핵구 백혈병(CMML), 비정형 만성 골수성 백혈병(aCML), 소아 골수단핵구 백혈병(JMML), 과호산구 증후군(HES), 및 고리형 철적혈모구 및 혈소판증가증을 동반한 골수이형성/골수증식성 신생물(MDS/MPN-RS-T)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 암은 골수섬유증, 다발성 골수종, 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암 치료에서 사용하기 위한, 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (2) 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
일 실시형태에서, MDM2 억제제는 표 1에 열거된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물이다:
Figure pct00009
.
일 실시형태에서, 치료 유효량의 MDM2 억제제는 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 140 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 210 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 280 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 400 mg, 420 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg, 525 mg, 540 mg, 550 mg, 560 mg, 600 mg, 630 mg, 및 700 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, BTK 억제제는 표 2에 열거된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, BTK 억제제는 화학식 (III)의 화합물(이브루티닙) 또는 화학식 (IV)의 화합물(아칼라브루티닙)이다.
일 실시형태에서, 치료 유효량의 BTK 억제제는 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 140 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 210 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 280 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 400 mg, 420 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg, 525 mg, 540 mg, 550 mg, 560 mg, 600 mg, 630 mg, 및 700 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 암은 B 세포 혈액 악성종양이다.
일 실시형태에서, B 세포 혈액 악성종양은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소 림프구성 백혈병(SLL), 비-호지킨 림프종(NHL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 외투 세포 림프종(MCL), 호지킨 림프종, B 세포 급성 림프모구성 백혈병(B-ALL), 버킷 림프종, 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증(WM)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 암은 골수섬유증, 다발성 골수종, 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 암은 진성적혈구 증가증(PV), 골수섬유증, 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증(ET), 특발성 골수섬유증, 전신성 비만세포증(SM), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 골수이형성 증후군(MDS), 및 전신 비만 세포 질환(SMCD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 골수증식성 신생물(MPN)이다.
일 실시형태에서, 암은 원발성 골수섬유증(PMF), 진성적혈구 증가증 후 골수섬유증(post-PV MF), 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증(post-ET MF)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 골수섬유증이다.
일 실시형태에서, 원발성 골수섬유증(PMF)은 전섬유성/조기 단계 PMF 및 만연한 섬유화 단계 PMF로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, MPN은 만성 호중구성 백혈병(CNL), 만성 호산구성 백혈병, 만성 골수단핵구 백혈병(CMML), 비정형 만성 골수성 백혈병(aCML), 소아 골수단핵구 백혈병(JMML), 과호산구 증후군(HES), 및 고리형 철적혈모구 및 혈소판증가증을 동반한 골수이형성/골수증식성 신생물(MDS/MPN-RS-T)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 암 치료에서 사용하기 위한, 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (2) 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 MDM2 억제제는 화학식 (I)의 화합물이고 BTK 억제제는 이브루티닙이다. 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 60 mg, 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg, 420 mg, 및 480 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 28일의 투여 주기의 1 내지 7일에 투여된다. 일 실시형태에서, 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 70 mg, 140 mg, 210 mg, 280 mg, 350 mg, 420 mg, 490 mg, 및 560 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 매일 1회 투여된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 암 치료에서 사용하기 위한, 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (2) 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 MDM2 억제제는 화학식 (I)의 화합물이고 BTK 억제제는 아칼라브루티닙이다. 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 60 mg, 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg, 420 mg, 및 480 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 28일의 투여 주기의 1 내지 7일에 투여된다. 일 실시형태에서, 아칼라브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 50 mg, 100 mg, 150 mg, 및 200 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 매일 2회 투여된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 암 치료에서 사용하기 위한 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (2) 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 MDM2 억제제는 화학식 (II)의 화합물이고 BTK 억제제는 이브루티닙이다. 일 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 60 mg, 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg, 420 mg, 및 480 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 28일의 투여 주기의 1 내지 7일에 투여된다. 일 실시형태에서, 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 70 mg, 140 mg, 210 mg, 280 mg, 350 mg, 420 mg, 490 mg, 및 560 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 매일 1회 투여된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 암 치료에서 사용하기 위한 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (2) 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 MDM2 억제제는 화학식 (II)의 화합물이고 BTK 억제제는 아칼라브루티닙이다. 일 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 60 mg, 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg, 420 mg, 및 480 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 28일의 투여 주기의 1 내지 7일에 투여된다. 일 실시형태에서, 아칼라브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 50 mg, 100 mg, 150 mg, 및 200 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 매일 2회 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제 및 MDM2 억제제, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 병용물에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 병용물은 약학 조성물 형태이다.
일 실시형태에서, 병용물은 2개 이상의 약학 조성물 및 선택적으로 약학 조성물을 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 투여하기 위한 지침을 제공하는 패키지 삽입물 또는 라벨을 포함하는 키트 형태이며, 상기 2개 이상의 약학 조성물은 함께 MDM2 억제제 및 BTK 억제제 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
일 실시형태에서, MDM2 억제제는 표 1에 열거된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 화합물이다.
일 실시형태에서, 치료 유효량의 MDM2 억제제는 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 140 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 210 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 280 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 400 mg, 420 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg, 525 mg, 540 mg, 550 mg, 560 mg, 600 mg, 630 mg, 및 700 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, BTK 억제제는 표 2에 열거된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, BTK 억제제는 화학식 (III)의 화합물(이브루티닙) 또는 화학식 (IV)의 화합물(아칼라브루티닙)이다.
일 실시형태에서, 치료 유효량의 BTK 억제제는 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 140 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 210 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 280 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 400 mg, 420 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg, 525 mg, 540 mg, 550 mg, 560 mg, 600 mg, 630 mg, 및 700 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 암은 B 세포 혈액 악성종양이다.
일 실시형태에서, B 세포 혈액 악성종양은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소 림프구성 백혈병(SLL), 비-호지킨 림프종(NHL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 외투 세포 림프종(MCL), 호지킨 림프종, B 세포 급성 림프모구성 백혈병(B-ALL), 버킷 림프종, 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증(WM)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 암은 골수섬유증, 다발성 골수종, 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 암은 진성적혈구 증가증(PV), 골수섬유증, 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증(ET), 특발성 골수섬유증, 전신성 비만세포증(SM), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 골수이형성 증후군(MDS), 및 전신 비만 세포 질환(SMCD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 골수증식성 신생물(MPN)이다.
일 실시형태에서, 암은 원발성 골수섬유증(PMF), 진성적혈구 증가증 후 골수섬유증(post-PV MF), 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증(post-ET MF)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 골수섬유증이다.
일 실시형태에서, 원발성 골수섬유증(PMF)은 전섬유성/조기 단계 PMF 및 만연한 섬유화 단계 PMF로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, MPN은 만성 호중구성 백혈병(CNL), 만성 호산구성 백혈병, 만성 골수단핵구 백혈병(CMML), 비정형 만성 골수성 백혈병(aCML), 소아 골수단핵구 백혈병(JMML), 과호산구 증후군(HES), 및 고리형 철적혈모구 및 혈소판증가증을 동반한 골수이형성/골수증식성 신생물(MDS/MPN-RS-T)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제 및 MDM2 억제제, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 병용물에 관한 것으로서, 상기 MDM2 억제제는 화학식 (I)의 화합물이고 BTK 억제제는 이브루티닙이다. 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 60 mg, 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg, 420 mg, 및 480 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 28일의 투여 주기의 1 내지 7일에 투여된다. 일 실시형태에서, 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 70 mg, 140 mg, 210 mg, 280 mg, 350 mg, 420 mg, 490 mg, 및 560 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 매일 1회 투여된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제 및 MDM2 억제제, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 병용물에 관한 것으로서, 상기 MDM2 억제제는 화학식 (I)의 화합물이고 BTK 억제제는 아칼라브루티닙이다. 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 60 mg, 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg, 420 mg, 및 480 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 28일의 투여 주기의 1 내지 7일에 투여된다. 일 실시형태에서, 아칼라브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 50 mg, 100 mg, 150 mg, 및 200 mg로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 매일 2회 투여된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제 및 MDM2 억제제, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 병용물에 관한 것으로서, 상기 MDM2 억제제는 화학식 (II)의 화합물이고 BTK 억제제는 이브루티닙이다. 일 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 60 mg, 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg, 420 mg, 및 480 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 28일의 투여 주기의 1 내지 7일에 투여된다. 일 실시형태에서, 이브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 70 mg, 140 mg, 210 mg, 280 mg, 350 mg, 420 mg, 490 mg, 및 560 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 매일 1회 투여된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제 및 MDM2 억제제, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 병용물에 관한 것으로서, 상기 MDM2 억제제는 화학식 (II)의 화합물이고 BTK 억제제는 아칼라브루티닙이다. 일 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 60 mg, 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg, 420 mg, 및 480 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 매일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 28일의 투여 주기의 1 내지 7일에 투여된다. 일 실시형태에서, 아칼라브루티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 50 mg, 100 mg, 150 mg, 및 200 mg로 루어진 군으로부터 선택되는 용량으로 매일 2회 투여된다.
경구 투여용 약학 조성물
선택된 실시형태에서, 본 발명은 MDM2 억제제 및 BTK 억제제를 포함하는 병용물을 경구 투여하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
선택된 실시형태에서, 본 발명은 (i) 유효량의 MDM2 억제제 및 BTK 억제제를 포함하는 병용물을, (ii) 경구 투여에 적합한 약학 부형제와 함께 병용하여 함유하는 경구 투여용 고형 약학 조성물을 제공한다. 선택된 실시형태에서, 조성물은 (iii) 유효량의 적어도 하나의 추가 활성 성분을 추가로 함유한다.
선택된 실시형태에서, 약학 조성물은 경구 소비에 적합한 액체 약학 조성물일 수 있다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물은 별개의 투약 형태, 예컨대 캡슐, 사셰, 또는 정제, 또는 분말로서 또는 과립, 용액, 또는 수성 또는 비수성 액체, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼 중의 현탁액에 소정의 활성 성분을 각각 함유하는 액체 또는 에어로졸 분사로서 제시될 수 있다. 이러한 투약 형태는 임의의 방법으로 제조될 수 있지만, 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 필수 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분(들)을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 조밀하게 혼합한 다음, 필요한 경우, 제품을 원하는 모양으로 성형함으로써 제조된다. 예컨대, 정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형(molding)에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유 유동성 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축하고, 선택적으로 비제한적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 및/또는 표면 활성제 또는 분산제와 같은 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 분말화된 화합물의 혼합물을 적절한 기계에서 성형하여 제조될 수 있다.
물이 일부 화합물의 분해를 촉진할 수 있기 때문에 본 발명은 무수 약학 조성물 및 투약 형태를 추가로 포함한다. 예를 들어, 유통 기한 또는 시간 경과에 따른 제형의 안정성과 같은 특성을 결정하기 위해 장기 저장을 시뮬레이션하는 수단으로서 약학 분야에서 물이 첨가될 수 있다(예컨대 5%). 본 발명의 무수 약학 조성물 및 투약 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습도 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 락토스를 함유하는 본 발명의 약학 조성물 및 투약 형태는 제조, 포장, 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습도와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우 무수화될 수 있다. 무수 약학 조성물은 그 무수성이 유지되도록 제조되고 보관될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 적합한 처방 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려진 물질을 사용하여 포장될 수 있다. 적합한 포장의 예는 비제한적으로 밀폐된(hermetically sealed) 호일, 플라스틱 등, 단위 용량 용기, 블리스터 팩(blister pack), 및 스트립 팩(strip pack)을 포함한다.
MDM2 억제제 및 BTK 억제제의 병용물은 통상적인 약학 배합 기술에 따라 약학 담체와 조밀한 혼합물로 추가로 병용될 수 있다. 담체는 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투약 형태를 위한 조성물을 제조함에 있어서, 임의의 통상적인 약학 매질이 예를 들어, 경구 액체 제제(예컨대 현탁액, 용액, 및 엘릭서) 또는 에어로졸의 경우, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 착색제 등과 같은 담체로서 사용될 수 있거나; 경구 고체 제제의 경우, 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 및 붕해제와 같은 담체가 일부 실시형태에서 락토스의 사용 없이 사용될 수 있다. 예를 들어, 적합한 담체는 고체 경구 제제와 함께 분말, 캡슐, 및 정제를 포함한다. 원하는 경우, 표준 수성 또는 비수성 기술로 정제가 코팅될 수 있다.
약학 조성물 및 투약 형태에 사용하기에 적합한 결합제는 비제한적으로 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 기타 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 소듐 알기네이트, 알긴산, 기타 알기네이트, 분말화된 트라가칸스, 구아검, 셀룰로스, 및 이의 유도체(예컨대, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 사전-젤라틴화된 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 및 이들의 조합을 포함한다.
본원에 개시된 약학 조성물 및 투약 형태에 사용하기 위한 적합한 충전제의 예는 비제한적으로 활석, 칼슘 카보네이트(예컨대, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 실리실산, 솔비톨, 전분, 사전-젤라틴화된 전분, 및 이들의 조합을 포함한다.
수성 환경에 노출될 때 붕해되는 정제를 제공하기 위해 붕해제가 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있다. 붕해제가 너무 많으면 병에서 붕해되는 정제가 생산될 수 있다. 붕해제가 너무 적으면 붕해가 일어나기에 불충분할 수 있으며, 따라서 투약 형태로부터 활성 성분의 방출 속도와 정도가 변경될 수 있다. 따라서, 활성 성분의 방출을 유해하게 변경하기에 너무 적지도 너무 많지도 않은 충분량의 붕해제가 본원에 개시된 화합물의 투약 형태를 형성하는데 사용될 수 있다. 사용된 붕해제의 양은 제형의 유형 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 당업자가 용이하게 식별할 수 있다. 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제, 또는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제가 약학 조성물에 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물 및 투약 형태를 형성하는데 사용될 수 있는 붕해제는 비제한적으로 아가-아가, 알긴산, 칼슘 카보네이트, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 사전-젤라틴화된 전분, 기타 전분, 점토, 기타 알긴, 기타 셀룰로스, 검 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물 및 투약 형태를 형성하기 위해 사용될 수 있는 윤활제는 비제한적으로 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 경질 광유(light mineral oil), 글리세린, 솔비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 활석, 수소화된 식물유(예컨대, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올리에이트, 에틸라우리에이트, 한천, 또는 이들의 조합을 포함한다. 추가 윤활제는 예컨대 사일로이드 실리카 겔, 합성 실리카의 응고된 에어로졸, 또는 이들의 조합을 포함한다. 윤활제는 선택적으로 약학 조성물의 약 1 중량% 미만의 양으로 첨가될 수 있다.
수성 현탁액 및/또는 엘릭서가 경구 투여를 위해 필요한 경우, 그 안의 필수 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및, 원한다면 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 및 이들의 다양한 조합과 같은 희석제와 함께, 유화제 및/또는 현탁제와 조합될 수 있다.
정제는 코팅되지 않거나 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예컨대, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예컨대 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 함께 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐(hard gelatin capsule)로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 함께 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐(soft gelatin capsule)로서 제시될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 및 투약 형태를 형성하기 위해 사용될 수 있는 계면활성제는 비제한적으로 친수성 계면활성제, 친유성 계면활성제, 및 이들의 조합을 포함한다. 즉, 친수성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있거나, 친유성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있거나, 적어도 하나의 친수성 계면활성제와 적어도 하나의 친유성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있다.
적합한 친수성 계면활성제는 일반적으로 적어도 10의 HLB 값을 가질 수 있는 반면, 적합한 친유성 계면활성제는 일반적으로 약 10 이하의 HLB 값을 가질 수 있다. 비-이온성 양친매성 화합물의 상대적인 친수성과 소수성을 특성화하는데 사용되는 경험적인 매개변수가 친수성-친유성 균형("HLB(hydrophilic-lipophilic balance)" 값)이다. 보다 낮은 HLB 값을 갖는 계면활성제는 보다 친유성 또는 소수성이고, 오일에 더 큰 용해도를 갖는 반면, 보다 높은 HLB 값을 갖는 계면활성제는 보다 친수성이고, 수용액에서 더 큰 용해도를 갖는다. 친수성 계면활성제는 일반적으로 약 10 초과의 HLB 값을 갖는 화합물뿐만 아니라, HLB 척도가 일반적으로 적용되지 않는 음이온, 양이온, 또는 양쪽이온성(zwitterionic) 화합물로 간주된다. 유사하게, 친유성(즉, 소수성) 계면활성제는 약 10 이하의 HLB 값을 갖는 화합물이다. 그러나, 계면활성제의 HLB 값은 산업, 약학, 및 화장품 에멀젼의 제형화를 가능하게 하기 위해 일반적으로 사용되는 대략적인 지침일 뿐이다.
친수성 계면활성제는 이온성 또는 비-이온성일 수 있다. 적합한 이온성 계면활성제는 비제한적으로 알킬암모늄 염; 푸시드산 염; 아미노산, 올리고펩티드, 및 폴리펩티드의 지방산 유도체; 아미노산, 올리고펩티드, 및 폴리펩티드의 글리세리드 유도체; 레시틴 및 수소화된 레시틴; 리소레시틴 및 수소화된 리소레시틴; 인지질 및 이의 유도체; 리소포스포지질 및 이의 유도체; 카르니틴 지방산 에스터 염; 알킬설페이트의 염; 지방산 염; 소듐 도쿠세이트; 아실락틸레이트; 모노- 및 디-글리세라이드의 모노- 및 디-아세틸화된 타타르산 에스터; 숙시닐화된 모노- 및 디-글리세리드; 모노- 및 디-글리세리드의 시트르산 에스터; 및 이들의 조합을 포함한다.
상기 언급된 군 내에서, 이온성 계면활성제는 예를 들어 레시틴, 리소레시틴, 인지질, 리소포스포지질 및 이의 유도체; 카르니틴 지방산 에스터 염; 알킬설페이트의 염; 지방산 염; 소듐 도쿠세이트; 아실락티실레이트; 모노- 및 디-글리세리드의 모노- 및 디-아세틸레이트화된 타타르산 에스터; 숙시닐화된 모노- 및 디-글리세리드; 모노- 및 디-글리세리드의 시트르산 에스터; 및 이들의 조합을 포함한다.
이온성 계면활성제는 레시틴, 리소레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜산, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜에탄올아민, 리소포스파티딜글리세롤, 리소포스파티딜산, 리소포스파티딜세린, PEG-포스파티딜에탄올아민, PVP-포스파티딜에탄올아민, 지방산의 락틸산 에스터, 스테아로일-2-락틸레이트, 스테아로일 락틸레이트, 숙시닐화된 모노글리세리드, 모노/디글리세리드의 모노/디아세틸화된 타타르산 에스터, 모노/디글리세리드의 시트르산 에스터, 콜릴사코신, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카프레이트, 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 올리에이트, 리시놀리에이트, 리놀리에이트, 리놀레네이트, 스테아레이트, 라우릴 설페이트, 테라세실 설페이트, 도쿠세이트, 라우로일 카르니틴, 팔미토일 카르니틴, 미리스토일 카르니틴, 및 이들의 염 및 조합의 이온화된 형태일 수 있다.
친수성 비-이온성 계면활성제는 비제한적으로 알킬글루코시드; 알킬말토시드; 알킬티오글루코시드; 라우릴 마크로골글리세리드; 폴리옥시알킬렌 알킬 에터 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에터; 폴리옥시알킬렌 알킬페놀 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀; 폴리옥시알킬렌 알킬 페놀 지방산 에스터 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스터 및 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스터; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스터; 폴리글리세롤 지방산 에스터; 폴리옥시알킬렌 솔비탄 지방산 에스터 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 솔비탄 지방산 에스터; 글리세리드, 식물성유, 수소화된 식물성유, 지방산, 및 스테롤로 이루어진 군 중 적어도 하나의 구성원과 폴리올의 친수성 트랜스에스터화 산물; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 유도체, 및 이들의 유사체; 폴리옥시에틸화된 비타민 및 이의 유도체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 및 이들의 조합; 폴리에틸렌 글리콜 솔비탄 지방산 에스터 및 폴리올과 트리글리세리드, 식물성유, 및 수소화된 식물성유로 이루어진 군 중 적어도 하나의 구성원과 폴리올의 친수성 트랜스에스터화 산물을 포함할 수 있다. 폴리올은 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 솔비톨, 프로필렌 글리콜, 펜타에리트리톨, 또는 사카라이드일 수 있다.
다른 친수성-비-이온성 계면활성제는 비제한적으로 PEG-10 라우레이트, PEG-12 라우레이트, PEG-20 라우레이트, PEG-32 라우레이트, PEG-32 디라우레이트, PEG-12 올리에이트, PEG-15 올리에이트, PEG-20 올리에이트, PEG-20 디올리에이트, PEG-32 올리에이트, PEG-200 올리에이트, PEG-400 올리에이트, PEG-15 스테아레이트, PEG-32 디스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, PEG-20 디라우레이트, PEG-25 글리세릴 트리올리에이트, PEG-32 디올리에이트, PEG-20 글리세릴 라우레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-20 글리세릴 스테아레이트, PEG-20 글리세릴 올리에이트, PEG-30 글리세릴 올리에이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-40 글리세릴 라우레이트, PEG-40 팜 커널 오일, PEG-50 수소화된 캐스터유, PEG-40 캐스터유, PEG-35 캐스터유, PEG-60 캐스터유, PEG-40 수소화된 캐스터유, PEG-60 수소화된 캐스터유, PEG-60 옥수수유, PEG-6 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, PEG-8 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, 폴리글리세릴-10 라우레이트, PEG-30 콜레스테롤, PEG-25 피토 스테롤, PEG-30 소야 스테롤, PEG-20 트리올리에이트, PEG-40 솔비탄 올리에이트, PEG-80 솔비탄 라우레이트, 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 80, POE-9 라우릴 에터, POE-23 라우릴 에터, POE-10 올레일 에터, POE-20 올레일 에터, POE-20 스테아릴 에터, 토코페롤 PEG-100 숙시네이트, PEG-24 콜레스테롤, 폴리글리세릴-10 올리에이트, Tween 40, Tween 60, 수크로스 모노스테아레이트, 수크로스 모노라우레이트, 수크로스 모노팔미테이트, PEG 10-100 노닐 페놀 시리즈, PEG 15-100 옥틸 페놀 시리즈, 및 폴록사머를 포함한다.
적합한 친유성 계면활성제는 오직 예로서만 지방 알코올; 글리세롤 지방산 에스터; 아세틸화된 글리세롤 지방산 에스터; 저급 알코올 지방산 에스터; 프로필렌 글리콜 지방산 에스터; 솔비탄 지방산 에스터; 폴리에틸렌 글리콜 솔비탄 지방산 에스터; 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리옥시에틸화된 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에터; 당 에스터; 당 에터; 모노- 및 디-글리세리드의 락트산 유도체; 글리세리드, 식물성유, 수소화된 식물성유, 지방산 및 스테롤로 이루어진 군 중 적어도 하나의 구성원과 폴리올의 소수성 트랜스에스터화 산물; 지용성 비타민/비타민 유도체; 및 이들의 조합을 포함한다. 이러한 군 내에서, 바람직한 친유성 계면활성제는 글리세롤 지방산 에스터, 프로필렌 글리콜 지방산 에스터, 및 이들의 조합을 포함하거나, 폴리올과 식물성유, 수소화된 식물성유, 및 트리글리세리드로 이루어진 군 중 적어도 하나의 구성원과 폴리올의 소수성 트랜스에스터화 산물이다.
일 실시형태에서, 조성물은 본 발명의 화합물의 양호한 가용화 및/또는 용해를 보장하고 본 발명의 화합물의 침전을 최소화하기 위해 가용화제를 포함할 수 있다. 이는 주사용 조성물과 같은 비경구용 조성물에 대해 특히 중요할 수 있다. 가용화제는 또한 친수성 약물 및/또는 계면활성제와 같은 다른 성분의 용해도를 증가시키거나, 조성물을 안정적이나 균질한 용액 또는 분산액으로 유지하기 위해 첨가될 수 있다.
적합한 가용화제의 예는 비제한적으로 다음을 포함한다: 알코올 및 폴리올, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄디올 및 이의 이성질체, 글리세롤, 펜타에리트리톨, 솔비톨, 만니톨, 트랜스큐톨, 디메틸 이소솔비드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 기타 셀룰로스 유도체, 사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린 유도체; 약 200 내지 약 6000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜의 에터, 예컨대 테트라히드로퍼퓨릴 알코올 PEG 에터(글리코퓨롤) 또는 메톡시 PEG; 아미드 및 기타 질소-함유 화합물 예컨대 2-피롤리돈, 2-피페리돈, ε-카프로락탐, N-알킬피롤리돈, N-히드록시알킬피롤리돈, N-알킬피페리돈, N-알킬카프로락탐, 디메틸아세타미드 및 폴리비닐피롤리돈; 에스터 예컨대 에틸 프로피오네이트, 트리부틸시트레이트, 아세틸 트리에틸시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸시트레이트, 에틸 올리에이트, 에틸 카프릴레이트, 에틸 부티레이트, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜 모노아세테이트, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 엡실론-카프로락톤 및 이의 이성질체, δ-발레로락톤 및 이의 이성질체, β-부티로락톤 및 이의 이성질체; 및 당업계에 공지된 기타 가용화제, 예컨대 디메틸 아세타미드, 디메틸 이소솔비드, N-메틸 피롤리돈, 모노옥타노인, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에터, 및 물.
가용화제의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 예는 비제한적으로 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 에틸 올리에이트, 에틸 카프릴레이트, 디메틸아세타미드, N-메틸피롤리돈, N-히드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 사이클로덱스트린, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 200-100, 글리코퓨롤, 트랜스큐톨, 프로필렌 글리콜, 및 디메틸 이소솔비드를 포함한다. 특히 바람직한 가용화제는 솔비톨, 글리세롤, 트리아세틴, 에틸 알코올, PEG-400, 글리코퓨롤, 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
포함될 수 있는 가용화제의 양은 특별히 제한되지 않는다. 소정의 가용화제의 양은 생물학적으로 허용되는 양으로 제한될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일부 상황에서, 예컨대 약물의 농도를 최대화하기 위해 생물학적으로 허용되는 양을 훨씬 초과하는 양의 가용화제를 포함하는 것이 유리할 수 있으며, 증류 또는 증발과 같은 통상적인 기술을 사용하여 조성물을 환자에게 투여하기 전에 과량의 가용화제가 제거된다. 따라서, 존재하는 경우, 가용화제는 약물, 및 다른 부형제의 병용된 중량을 기준으로, 10 중량%, 25 중량%, 50 중량%, 100 중량%, 또는 최대 약 200 중량%의 중량비로 존재할 수 있다. 원하는 경우, 5%, 2%, 1% 또는 심지어는 그 이하와 같은 매우 소량의 가용화제가 또한 사용될 수 있다. 전형적으로, 가용화제는 약 1 중량% 내지 약 100 중량%, 보다 전형적으로는 약 5 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제 및 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 첨가제 및 부형제는 비제한적으로 탈점착제(detackifier), 소포제(anti-foaming agent), 완충제, 중합체, 항산화제, 방부제, 킬레이트제, 점도조절제, 긴장화제, 향미제, 착색제, 취기제(odorant), 불투명화제, 현탁제, 결합제, 충전제, 가소제, 윤활제, 및 이들의 조합을 포함한다.
또한, 산 또는 염기가 처리를 용이하게 하기 위해, 안정성을 향상시키기 위해, 또는 기타 이유로 인해 조성물에 혼입될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염기의 예는 아미노산, 아미노산 에스터, 암모늄 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 소듐 히드록시드, 소듐 히드로겐 카보네이트, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 카보네이트, 마그네슘 히드록시드, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 합성 알루미늄 실리케이트, 합성 히드로칼사이트, 마그네슘 알루미늄 히드록시드, 디이소프로필에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리이소프로판올아민, 트리메틸아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(TRIS) 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 산, 예컨대 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸설폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 보론산, 부티르산, 카본산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 히드로퀴노설폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 탄닌산, 타타르산, 티오글리콜산, 톨루엔설폰산, 우르산, 등의 염인 염기가 또한 적합하다. 다양성자산(polyprotic acid), 예컨대 소듐 포스페이트, 디소듐 히드로겐 포스페이트, 및 소듐 디히드로겐 포스페이트의 염이 또한 사용될 수 있다. 염기가 염인 경우, 양이온은 임의의 편리하고 약학적으로 허용되는 양이온, 예컨대 암모늄, 알칼리 금속, 및 알칼리 토금속일 수 있다. 예는 비제한적으로 소듐, 포타슘, 리튬, 마그네슘, 칼슘, 및 암모늄을 포함할 수 있다.
적합한 산은 약학적으로 허용되는 유기산 또는 무기산이다. 적합한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 보론산, 인산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 예는 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸설폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 보론산, 부티르산, 카본산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 히드로퀴노설폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 메탄설폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 탄닌산, 타타르산, 티오글리콜산, 톨루엔설폰산, 및 우르산을 포함한다.
주사용 약학 조성물
선택된 실시형태에서, 본 발명은 MDM2 억제제 및 BTK 억제제, 및 주사에 적합한 약학 부형제를 포함하는 병용물을 포함하는 주사용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물이 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 형태는 참기름, 옥수수유, 면실유, 또는 땅콩유뿐만 아니라, 엘릭서, 만니톨, 덱스트로스, 또는 멸균 수용액, 및 유사한 약학 비히클이 있는, 수성 또는 유성 현탁액, 또는 에멀젼을 포함한다.
염수 수용액도 또한 주사를 위해 일반적으로 사용된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜(및 이의 적합한 병용물), 사이클로덱스트린 유도체, 및 식물성유가 또한 사용될 수 있다. 적절한 유동성은 예컨대 분산의 경우 필요한 입자 크기를 유지하기 위해 레시틴과 같은 코팅의 사용과 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용 방지는 다양한 항박테리아 및 항진균제, 예컨대 파라벤, 클로르부탄올, 페놀, 소르브산, 및 티메로살에 의해 야기될 수 있다.
적절한 용매 중의 필요한 양의 MDM2 억제제 및 BTK 억제제를 상기 열거된 바와 같은 다양한 다른 성분과 함께 혼입시킨 후, 필요에 따라, 멸균 여과하여 멸균 주사가능한 용액을 제조한다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 다양한 멸균된 활성 성분을 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 소정의 바람직한 제조 방법은 이의 사전 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분과 임의의 추가의 원하는 성분의 분말을 생성하는 진공-건조 및 동결-건조 기술이다.
MDM2 억제제 및 BTK 억제제를 포함하는 병용물의 투여는 화합물을 작용 부위로 전달할 수 있는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 방법은 경구 경로, 십이지장 내 경로, 비경구 주입(정맥 내, 동맥 내, 피하, 근육 내, 혈관 내, 또는 주입 포함), 카테터 또는 스텐트에 의한 국소 전달을 통한, 국부(예컨대, 경피 적용)를 포함한다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예컨대 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이러한 투약 형태는 원한다면 적절하게 완충될 수 있다.
본 발명은 또한 키트를 제공한다. 키트는 단독으로 또는 적합한 포장과 함께 MDM2 억제제 및 BTK 억제제, 및 사용 지침, 임상 연구의 논의 및 부작용 목록을 포함할 수 있는 서면 자료를 포함한다. 이러한 키트는 또한 정보, 예컨대 과학 문헌 참조, 패키지 삽입 자료, 임상 시험 결과, 및/또는 이들의 요약 등을 포함할 수 있으며, 이는 조성물의 활성 및/또는 이점을 나타내거나 확립하고/하거나, 투약, 투여, 부작용, 약물 상호작용, 또는 의료 제공자에게 유용한 기타 정보를 설명한다. 이러한 정보는 다양한 연구, 예컨대, 생체 내(in vivo) 모델을 포함하는 실험 동물을 사용한 연구 및 인간 임상 시험에 기초한 연구 결과에 기반될 수 있다. 키트는 또 다른 활성 약학 성분을 추가로 함유할 수 있다. 적합한 포장 및 사용을 위한 추가 물품(예컨대, 액체 제제용 계량 컵, 공기에 대한 노출을 최소화하기 위한 호일 포장, 등)이 당업계에 공지되어 있으며 키트에 포함될 수 있다. 본원에 기술된 키트는 의사, 간호사, 약사, 처방 관리처(formulary officials) 등을 비롯한 의료 제공자에게 제공, 판매 및/또는 홍보될 수 있다. 키트는 또한 선택된 실시형태에서 소비자에게 직접 판매될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명은 암 치료에서 사용하기 위한 MDM2 억제제 및 BTK 억제제를 포함하는 병용물을 포함하는 키트를 제공한다. 일 실시형태에서, 암은 B 세포 혈액 악성종양이다. 일 실시형태에서, B 세포 혈액 악성종양은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소 림프구성 백혈병(SLL), 비호지킨 림프종(NHL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 외투 세포 림프종(MCL), 호지킨 림프종, B 세포 급성 림프모구성 백혈병(B-ALL), 버킷 림프종, 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증(WM)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 암은 진성적혈구 증가증(PV), 골수섬유증, 원발성 골수섬유증, 혈소판증가증, 본태성 혈소판증가증(ET), 특발성 골수섬유증, 전신성 비만세포증(SM), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 골수이형성 증후군(MDS), 및 전신 비만 세포 질환(SMCD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 골수증식성 신생물(MPN)이다. 일 실시형태에서, 암은 원발성 골수섬유증(PMF), 진성적혈구 증가증 후 골수섬유증(post-PV MF), 및 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증(post-ET MF)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 골수섬유증이다. 일 실시형태에서, 원발성 골수섬유증(PMF)은 전섬유성/조기 단계 PMF 및 만연한 섬유화 단계 PMF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, MPN은 만성 호중구성 백혈병(CNL), 만성 호산구성 백혈병, 만성 골수단핵구 백혈병(CMML), 비정형 만성 골수성 백혈병(aCML), 소아 골수단핵구 백혈병(JMML), 과호산구 증후군(HES), 및 고리형 철적혈모구 및 혈소판증가증을 동반한 골수이형성/골수증식성 신생물(MDS/MPN-RS-T)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 암은 골수섬유증, 다발성 골수종, 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
투여량 및 투약 요법
투여되는 MDM2 억제제 및 BTK 억제제의 양은 치료되는 인간, 장애 또는 병태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 성향, 및 처방 의사의 재량에 독립적으로 의존할 것이다. 그러나, 유효 투여량은 단일 또는 분할 용량으로 1일 체중 kg 당 약 0.001 내지 약 100 mg의 범위, 예컨대 약 1 내지 약 35 mg/kg/일의 범위이다. 70 kg 인간의 경우, 이는 약 0.05 내지 7 g/일, 예컨대 약 0.05 내지 약 2.5 g/일의 양이다. 일부 경우, 위에서 언급한 범위의 하한보다 낮은 용량 수준이 보다 더 적절할 수 있지만, 다른 경우에는 임의의 유해한 부작용을 일으키지 않고 예컨대, 더 많은 용량을 하루 종일 투여할 수 있도록 몇몇 개의 작은 용량으로 나눔으로써 여전히 더 많은 용량이 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, MDM2 억제제 및 BTK 억제제는 독립적으로 단일 용량으로 투여된다. 전형적으로, 이러한 투여는 경구 또는 주사에 의해서이다(예컨대, 제제를 신속하게 도입하기 위한, 정맥 주사). 그러나, 다른 경로가 적절하게 사용될 수 있다. 단일 용량의 MDM2 억제제 및 BTK 억제제가 또한 급성 병태의 치료를 위해 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, 투여는 1일 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 또는 6회 초과일 수 있다. 일 실시형태에서, 투여는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 1일 5회, 1일 6회, 격일로 1회, 1주에 1회, 1주에 2회, 1주에 3회, 1주에 4회, 2주 마다, 및 매월로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, MDM2 억제제 및 BTK 억제제는 월요일마다, 수요일마다, 및 금요일마다를 포함하여 매주 3회 독립적으로 투여된다.
MDM2 억제제 및 BTK 억제제의 투여는 독립적으로 필요한 만큼 계속될 수 있다. 일부 실시형태에서, MDM2 억제제 및 BTK 억제제는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31일 또는 그 이상의 일 초과 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, MDM2 억제제 및 BTK 억제제는 독립적으로 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1일 미만 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, MDM2 억제제 및 BTK 억제제는 약 14일 동안, 약 21일 동안, 약 28일 동안, 약 35일 동안, 약 42일 동안, 약 49일 동안, 또는 약 56일 동안 독립적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, MDM2 억제제 및 BTK 억제제는 예컨대, 만성 효과 치료를 위해 독립적으로 지속적으로 만성적으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, MDM2 억제제 및 BTK 억제제의 투여는 독립적으로 약 7일 미만 동안 계속된다. 또 다른 실시형태에서 투여는 약 6, 10, 14, 28일, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 또는 1년 초과 동안 지속된다. 일부 실시형태에서, 투여는 약 1년, 2년, 3년 4년, 또는 5년 초과 동안 계속된다. 일부 실시형태에서, 지속적인 투여가 달성되고 필요한 만큼 유지된다.
일부 실시형태에서, MDM2 억제제 및 BTK 억제제의 유효 투여량은 독립적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 300 mg, 약 20 mg 내지 약 250 mg, 약 25 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 20 mg 내지 약 150 mg, 약 30 mg 내지 약 120 mg, 약 10 mg 내지 약 90 mg, 약 20 mg 내지 약 80 mg, 약 30 mg 내지 약 70 mg, 약 40 mg 내지 약 60 mg, 약 45 mg 내지 약 55 mg, 약 48 mg 내지 약 52 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 60 mg 내지 약 140 mg, 약 70 mg 내지 약 130 mg, 약 80 mg 내지 약 120 mg, 약 90 mg 내지 약 110 mg, 약 95 mg 내지 약 105 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 약 160 mg 내지 약 240 mg, 약 170 mg 내지 약 230 mg, 약 180 mg 내지 약 220 mg, 약 190 mg 내지 약 210 mg, 약 195 mg 내지 약 205 mg, 또는 약 198 내지 약 202 mg의 범위이다. 일부 실시형태에서, MDM2 억제제 또는 BTK 억제제의 유효 투여량은 독립적으로 약 25 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 225 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 280 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 420 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 540 mg, 약 560 mg, 약 600 mg, 약 630 mg, 또는 약 700 mg이다.
일부 실시형태에서, MDM2 억제제 또는 BTK 억제제의 유효 투여량은 독립적으로 약 0.01 mg/kg 내지 약 4.3 mg/kg, 약 0.15 mg/kg 내지 약 3.6 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 3.2 mg/kg, 약 0.35 mg/kg 내지 약 2.85 mg/kg, 약 0.15 mg/kg 내지 약 2.85 mg/kg, 약 0.3 mg 내지 약 2.15 mg/kg, 약 0.45 mg/kg 내지 약 1.7 mg/kg, 약 0.15 mg/kg 내지 약 1.3 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 1.15 mg/kg, 약 0.45 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.55 mg/kg 내지 약 0.85 mg/kg, 약 0.65 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg, 약 0.7 mg/kg 내지 약 0.75 mg/kg, 약 0.7 mg/kg 내지 약 2.15 mg/kg, 약 0.85 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 1.85 mg/kg, 약 1.15 mg/kg 내지 약 1.7 mg/kg, 약 1.3 mg/kg mg 내지 약 1.6 mg/kg, 약 1.35 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 2.15 mg/kg 내지 약 3.6 mg/kg, 약 2.3 mg/kg 내지 약 3.4 mg/kg, 약 2.4 mg/kg 내지 약 3.3 mg/kg, 약 2.6 mg/kg 내지 약 3.15 mg/kg, 약 2.7 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 2.8 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 또는 약 2.85 mg/kg 내지 약 2.95 mg/kg의 범위이다.
일부 실시형태에서, MDM2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 25 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 140 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 210 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 280 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 400 mg, 420 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg, 540 mg, 560 mg, 600 mg, 630 mg, 또는 700 mg BID를 포함하여 10 내지 700 mg BID의 투여량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, MDM2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 25 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 140 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 210 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 280 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 400 mg, 420 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg, 540 mg, 560 mg, 600 mg, 630 mg, 또는 700 mg QD를 포함하여 10 내지 700 mg QD의 투여량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, BTK 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 25 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 140 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 210 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 280 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 400 mg, 420 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg, 540 mg, 560 mg, 600 mg, 630 mg, 또는 700 mg BID를 포함하여 10 내지 700 mg BID의 투여량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, BTK 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 25 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 140 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 210 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 280 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 400 mg, 420 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg, 540 mg, 560 mg, 600 mg, 630 mg, 또는 700 mg QD를 포함하여, 10 내지 700 mg QD의 투여량으로 투여된다.
MDM2 억제제 또는 BTK 억제제의 유효량은 협측, 설하, 및 경피 경로, 동맥 내 주입, 정맥 내, 비경구, 근육 내, 피하 또는 경구에 의한 것을 포함하여 유사한 유용성을 갖는 제제의 임의의 허용된 투여 방식에 의해 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, MDM2 억제제 또는 BTK 억제제는 간헐적 투여로 공지된 바와 같이, 간헐적으로 대상체에게 독립적으로 투여된다. "간헐적 투여"는 MDM2 억제제 및/또는 BTK 억제제의 치료 유효량을 투여한 후, 중단된 기간이 이어지고, 이어서 또 다른 투여 기간이 이어지는 등의 기간을 의미한다. 각각의 투여 기간에서, 투여 빈도는 1일 3회, 1일 2회, 매일, 1주에 1회, 1주에 2회, 1주에 3회, 1주에 4회, 1주에 5회, 1주에 6회, 또는 매월로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 일 실시형태에서, MDM2 억제제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물이다. 일 실시형태에서, MDM2 억제제는 표 1에 열거된 화합물로부터 선택된다. 일 실시형태에서, BTK 억제제는 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 화합물이다. 일 실시형태에서, BTK 억제제는 표 2에 열거된 화합물로부터 선택된다.
"중단의 기간(period of discontinuance)" 또는 "중단 기간(discontinuance period)" 또는 "휴지기(rest period)"는 MDM2 억제제 및/또는 BTK 억제제의 투여를 중단할 때의 기간을 의미한다. 중단 기간은 투여 기간보다 길거나 짧을 수 있거나 투여 기간과 동일할 수 있다. 예컨대, 투여 기간이 1일 3회, 1일 2회, 매일, 1주에 1회, 1주에 2회, 1주에 3회, 1주에 4회, 1주에 5회, 1주에 6회, 또는 매월 투여를 포함하는 경우, 중단 기간은 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29일, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월 또는 그 이상 일 수 있다. 중단 기간 동안, MDM2 억제제 및 BTK 억제제 외의 다른 치료제가 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, MDM2 억제제는 인간에게 간헐적으로 투여되는 반면; BTK 억제제는 인간에게 비-간헐적으로 투여된다. 일 실시형태에서, BTK 억제제는 인간에게 간헐적으로 투여되는 반면; MDM2 억제제는 인간에게 비-간헐적으로 투여된다. 일 실시형태에서, MDM2 억제제 및 BTK 억제제 둘 모두는 인간에게 간헐적으로 투여된다. 일 실시형태에서, MDM2 억제제 및 BTK 억제제 둘 모두는 인간에게 비-간헐적으로 투여된다.
실시예
본원에 포함된 실시형태는 이제 하기 실시예를 참조하여 설명된다. 이러한 실시예는 단지 예시의 목적으로 제공되며 본원에 포함된 개시내용은 이러한 실시예에 제한되는 것으로 해석되어서는 안 되며, 오히려 본원에 제공된 교시의 결과로 명백해지는 임의의 모든 변형을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
실시예 1: 화학식 (I)의 화합물 및 이브루티닙의 병용 사용
ABC-유형 DLBCL 세포주 TMD-8 세포를 포스페이트 완충 식염수를 사용하여 1 x 108 세포/mL로 현탁한다. 0.1 mL의 준비된 세포 현탁액을 각 NOD-SCID 마우스(암컷, 6주령)에 피하 이식한다. 종양 접종 후 6일째에, 평균 종양 부피가 100 mm3을 초과한 것을 확인한 후, 종양 부피 값을 기준으로 마우스를 군으로 나눈다(군 당 6마리 마우스). 25 mg/kg 또는 50 mg/kg의 화학식 (I)의 화합물 또는 100 mg/kg 또는 200 mg/kg의 이브루티닙을 마우스에 강제 투여에 의해 경구 투여하였다. 병용군의 경우, 25 mg/kg 또는 50 mg/kg의 화학식 (I)의 화합물 및 100 mg/kg 또는 200 mg/kg의 이브루티닙을 강제 투여에 의해 순차적으로 경구 투여한다. 투여는 군으로 나눈 날(종양 접종 후 18일)로부터 연속 5일(종양 접종 후 18 내지 22일) 동안 1일 1회 투여하고, 2일 휴약 후, 연속 4일 동안(종양 접종 후 25 내지 28일) 1일 1회 투여한다. 종양의 장축(mm) 및 단축(mm)을 전자 디지털 캘리퍼스(caliper)를 사용하여 시간 경과에 따라 측정한다. 평가일(종양 접종 후 29일)의 종양 성장 억제%(TGI%)는 하기 계산식에 따라 계산하여 평가한다. 또한, 소형 동물용 자동 저울을 사용하여 시간 경과에 따른 체중을 측정하고, 하기 계산식에 따라 체중 변화%를 계산하여 약물 투여가 체중에 미치는 영향을 연구한다. 또한, 마지막 체중 측정 결과는 용량 계산에서 사용한다.
TGI (%) = (1 - A/B) X 100
A: 평가일에 화합물-투여군의 평균 종양 부피(*)
B: 평가일에 비처리 대조군의 평균 종양 부피(*)
*: 종양 부피는 1/2 x [종양 장축] x [종양 단축] x [종양 단축]에 따라 계산됨.
체중 변화(%) = 개체의 평균 체중 변화 % (5)
각 개체의 체중 변화 % =(l - BWn/BWs) x l00
BWn: n일차의 체중
BWs: 투여 개시일의 체중

Claims (30)

  1. 암 치료 방법으로서, 치료 유효량의 (1) MDM2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (2) 브루톤 티로신 키나제(BTK: Bruton's tyrosine kinase) 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 하나 이상의 조성물을 이를 필요로 하는 인간 대상체에 동시-투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, MDM2 억제제가 BTK 억제제 투여 전에 투여되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, MDM2 억제제가 BTK 억제제 투여와 동시에 투여되는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, MDM2 억제제가 BTK 억제제 투여 후에 대상체에 투여되는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, MDM2 억제제가 표 1에 열거된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 치료 유효량의 MDM2 억제제가 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 140 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 210 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 280 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 400 mg, 420 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg, 525 mg, 540 mg, 550 mg, 560 mg, 600 mg, 630 mg, 및 700 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, BTK 억제제가 표 2에 열거된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 치료 유효량의 BTK 억제제가 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 140 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 210 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 280 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 400 mg, 420 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg, 525 mg, 540 mg, 550 mg, 560 mg, 600 mg, 630 mg, 및 700 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 B 세포 혈액 악성종양인, 방법.
  10. 제9항에 있어서, B 세포 혈액 악성종양이 만성 림프구성 백혈병(CLL: chronic lymphocytic leukemia), 소 림프구성 백혈병(SLL: small lymphocytic leukemia), 비호지킨 림프종(NHL: non-Hodgkin's lymphoma), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL: diffuse large B cell lymphoma), 여포성 림프종(FL: follicular lymphoma), 외투 세포 림프종(MCL: mantle cell lymphoma), 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma), B 세포 급성 림프모구성 백혈병(B-ALL: B cell acute lymphoblastic leukemia), 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증(WM: Waldenstrom's macroglobulinemia)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 골수섬유증, 다발성 골수종, 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  12. 약학 조성물로서, 암 치료에서 사용하기 위한, 치료 유효량의 MDM2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (2) 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, MDM2 억제제가 표 1로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 중 임의의 하나인, 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 치료 유효량의 MDM2 억제제가 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 140 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 210 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 280 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 400 mg, 420 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg, 525 mg, 540 mg, 550 mg, 560 mg, 600 mg, 630 mg, 및 700 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  15. 제12항에 있어서, BTK 억제제가 표 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 중 임의의 하나인, 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 치료 유효량의 BTK 억제제가 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 140 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 210 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 280 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 400 mg, 420 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg, 525 mg, 540 mg, 550 mg, 560 mg, 600 mg, 630 mg, 및 700 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 B 세포 혈액 악성종양인, 약학 조성물.
  18. 제17항에 있어서, B 세포 혈액 악성종양이 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소 림프구성 백혈병(SLL), 비호지킨 림프종(NHL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 외투 세포 림프종(MCL), 호지킨 림프종, B 세포 급성 림프모구성 백혈병(B-ALL), 버킷 림프종, 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증(WM)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  19. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 골수섬유증, 다발성 골수종, 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  20. 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제 및 MDM2 억제제, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 병용물.
  21. 제20항에 있어서, 약학 조성물 형태인, 병용물.
  22. 제20항에 있어서, 2개 이상의 약학 조성물 및 선택적으로 약학 조성물을 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 투여하기 위한 지침을 제공하는 패키지 삽입물 또는 라벨을 포함하는 키트 형태인 병용물로서, 상기 2개 이상의 약학 조성물은 함께 MDM2 억제제 및 BTK 억제제 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 병용물.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, MDM2 억제제가 표 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 중 임의의 하나로부터 선택되는 화합물인, 병용물.
  24. 제23항에 있어서, 치료 유효량의 MDM2 억제제가 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 140 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 210 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 280 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 400 mg, 420 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg, 525 mg, 540 mg, 550 mg, 560 mg, 600 mg, 630 mg, 및 700 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 병용물.
  25. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, BTK 억제제가 표 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 중 임의의 하나로부터 선택되는 화합물인, 병용물.
  26. 제25항에 있어서, 치료 유효량의 BTK 억제제가 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 140 mg, 150 mg, 175 mg, 180 mg, 200 mg, 210 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 280 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 360 mg, 375 mg, 400 mg, 420 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg, 525 mg, 540 mg, 550 mg, 560 mg, 600 mg, 630 mg, 및 700 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 병용물.
  27. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 암 치료에서 사용하기 위한, 병용물.
  28. 제27항에 있어서, 암이 B 세포 혈액 악성종양인, 병용물.
  29. 제27항에 있어서, B 세포 혈액 악성종양이 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소 림프구성 백혈병(SLL), 비호지킨 림프종(NHL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 외투 세포 림프종(MCL), 호지킨 림프종, B 세포 급성 림프모구성 백혈병(B-ALL), 버킷 림프종, 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증(WM)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 병용물.
  30. 제27항에 있어서, 암이 골수섬유증, 다발성 골수종, 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
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