KR20220080880A - 엠파글리플로진 공결정을 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 엠파글리플로진의 공결정을 함유하고 조성물 내 수분 함량이 3 % 이하인 약제학적 조성물 및 이를 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 엠파글리플로진의 공결정을 유지할 수 있고, 엠파글리플로진 공결정의 제제화시 락토오스를 사용할 경우 발생하는 갈변 현상을 방지하는 작용효과를 나타낸다. 또한, 본 발명의 약제학적 제제는 엠파글리플로진 공결정의 인습성을 차단할 수 있는 코팅기제를 포함하여 인습 차단 효과를 극대화할 수 있다.
Description
본 발명은 엠파글리플로진 공결정을 함유하는 약제학적 조성물 및 이를 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
엠파글리플로진(empagliflozin)은 하기 화학식 I 로 표시되는 SGLT2(Sodium Glucose Co-Transporter 2) 억제제 계열 약물로서, 제2형 당뇨병 치료제(Type 2 diabetes)로 시판 중이며, 만성 심부전(Heart failure) 치료제로서도 개발 중이다.
[화학식 I]
엠파글리플로진은 유리염기의 결정형 또는 무정형 등이 주성분으로 사용될 수 있고, 더불어 공결정도 사용될 수 있다.
엠파글리플로진 공결정은, 공결정의 구조적 특징과 외부 요인(수분, 온도 등)에 의해 구조 유지가 어렵고, 특히 수분에 의해 구조 유지가 어렵다는 점이 발견되었다. 엠파글리플로진 공결정이 유지되지 않을 경우 물리화학적 성질이 달라져 체내 흡수에 영향을 미칠 수 있으므로, 공결정을 유지할 수 있는 제제학적 기술 개발이 필요하다.
또한, 엠파글리플로진 공결정은 제제화 과정에서, 대조약에서 사용된 희석제이자 제제화에서 가장 흔히 사용되는 희석제 중 하나인 락토오스를 사용할 경우 갈변 현상이 관찰되었다. 따라서, 이러한 문제점 역시 개선할 수 있는 제제학적 기술이 필요한 상태이다.
본 발명의 목적은 엠파글리플로진 공결정형을 유지할 수 있는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 엠파글리플로진 공결정의 제제화시, 대조약에서 사용된 희석제이자 제제화에서 가장 흔히 사용되는 희석제 중 하나인 락토오스를 사용할 경우 발생하는 갈변 현상을 방지하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 엠파글리플로진 공결정의 인습성을 차단할 수 있는 코팅기제를 포함한 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 엠파글리플로진 공결정을 함유하고 조성물 내 수분 함량이 3 % 이하인 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 있어서, 엠파글리플로진 공결정은 조성물 전체 대비 0.1 내지 30 중량%, 바람직하게는 0.3 내지 20 중량% 포함될 수 있다. 또한, 엠파글리플로진 공결정은 엠파글리플로진 L-프롤린일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 있어서, 조성물 내 수분 함량이 3 % 이하로 최소화하여, 엠파글리플로진 공결정형의 구조를 유지할 수 있다. 즉, 상기 수분 함량은 최소화할수록 보다 바람직하며, 이에 따라, 수치범위의 상한에 기술적 특징이 있다. 다만, 상기 수분 함량은 0.1 내지 3 %일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 제조를 위한 엠파글리플로진 공결정과의 연합 공정에서, 결합 용매로 수분 5 % 미만의 유기용매를 사용할 수 있다. 구체적으로, 상기 유기용매는 무수에탄올(예를 들어, USP 99.5 % 이상) 또는 이소프로필알코올일 수 있으나, 수분 5 % 미만의 유기용매라면 제한 없이 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 희석제, 결합제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 첨가제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 희석제로 락토오스를 포함하지 않는 것일 수 있다. 또한, 상기 희석제로 당알코올을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 당알코올은 만니톨, 소르비톨, 에리트리톨, 자일리톨, 락티톨 및 말티톨으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상일 수 있으며, 바람직하게는 만니톨을 사용할 수 있다. 희석제로 락토오스 대신 상기 당알코올을 사용할 경우 락토오스를 포함하여 제제화하는 경우 관찰되는 갈변 현상을 방지할 수 있다. 한편, 상기 당알코올은 조성물 전체 대비 30 내지 70 중량%로 포함될 수 있고, 구체적으로, 40 내지 60 중량%로 포함될 수 있다.
또한, 상기 희석제로 미결정성 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 전분, 전호화 전분, 탄산칼슘, 제2인산칼슘, 제3인산칼슘, 황산칼슘, 규화 미결정셀룰로오스, 덱스트레이트, 덱스트로오스, 프럭토오스 및 수크로오스로 구성된 군에서 선택된 1 이상을 더 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 한편, 당알코올 외에 추가되는 다른 희석제는 조성물 전체 대비 10 내지 40 중량%로 포함될 수 있고, 구체적으로, 15 내지 30 중량%로 포함될 수 있다.
또한, 상기 결합제는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 전분, 전호화 전분, 카보머, 잔탄검, 폴리비닐알코올, 비닐피롤리돈 및 포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 한편, 상기 결합제는 조성물 전체 대비 0.5 내지 10 중량%로 포함될 수 있고, 구체적으로, 1 내지 4 중량%로 포함될 수 있다.
또한, 상기 붕해제는 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 알긴산나트륨, 소듐 글리신 카보네이트, 라우릴황산나트륨, 전분글리콜산나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨 및 저치환 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 한편, 상기 붕해제는 조성물 전체 대비 2 내지 20 중량%로 포함될 수 있고, 구체적으로, 4 내지 12 중량%로 포함될 수 있다.
또한, 상기 활택제는 탈크, 콜로이드성 이산화규소, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨 및 글리세릴베헤네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 한편, 상기 활택제는 조성물 전체 대비 0.1 내지 10 중량%로 포함될 수 있고, 구체적으로, 0.5 내지 4 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명의 약제학적 제제에 있어서, 상기 제제는 정제, 캡슐, 펠렛, 과립제 또는 산제일 수 있고, 바람직하게는 정제일 수 있다. 또한, 상기 정제는 필름코팅정일 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제, 특히 상기 필름코팅정에 있어서, 코팅 기제에 히프로멜로오스를 포함하지 않는 것일 수 있다. 대신, 코팅기제에 폴리비닐알코올(PVA)을 포함할 수 있다. 엠파글리플로진 L-프롤린은 인습성이 강한 문제가 있는데, 수분에 의한 인습을 최대한 차단하기 위하여 폴리비닐알코올 코팅 기제를 사용할 수 있다.
한편, 본 발명의 약제학적 제제는 당뇨병, 당뇨병 합병증 또는 만성 심부전 치료에 사용될 수 있다. 상기 당뇨병은 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병일 수 있고, 바람직하게는 제2형 당뇨병일 수 있다. 또한, 상기 당뇨병 합병증은 망막증, 신증 또는 신경장애, 당뇨병 발궤양, 종양 또는 대혈관병증일 수 있다. 더불어, 상기 만성 심부전은 심박출계수 감소 심부전(HFrEF; Heart Failure with reduced Ejection Fraction) 또는 심박출계수 유지 심부전(HFpEF; Heart Failure with preserved Ejection Fraction)일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명의 약제학적 제제는 당뇨병, 당뇨병 합병증 또는 만성 심부전 치료에 사용되는 1 이상의 약물을 더 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 약물은 비구아니드계 약물, 티아졸리딘디온(TZD) 계열 약물, DPP-IV 억제제, SGLT2 억제제, SGLT1/SGLT2 이중 억제제, GLP-1 수용체 작용제, 설포닐우레아(SU) 계열 약물, 메글리티니드 유사체 약물 및 알파-글루코시다제 억제제(AGI)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 약물일 수 있다.
상기 비구아니드계 약물, 티아졸리딘디온(TZD) 계열 약물, DPP-IV 억제제, SGLT2 억제제, SGLT1/SGLT2 이중 억제제, GLP-1 수용체 작용제, 설포닐우레아(SU) 계열 약물, 메글리티니드 유사체 약물 및 알파-글루코시다제 억제제(AGI)에 속하는 약물들의 예는 다음과 같다:
비구아니드계 약물: 메트포르민(metformin) 등;
티아졸리딘디온(TZD) 계열 약물: 로베글리타존(lobeglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone) 또는 피오글리타존(pioglitazone) 등;
DPP-IV 억제제: 시타글립틴(sitagliptin), 빌다글립틴(vildagliptin), 삭사글립틴(saxagliptin), 리나글립틴(linagliptin), 알로글립틴(alogliptin), 제미글립틴(gemigliptin), 테네리글립틴(teneligliptin), 아나글립틴(anagliptin) 또는 에보글립틴(evogliptin) 등;
SGLT-2 억제제: 다파글리플로진(dapagliflozin), 카나글리플로진(canagliflozin) 또는 이프라글리플로진(ipragliflozin) 등;
SGLT1/SGLT2 이중 억제제: 소타글리플로진(sotagliflozin) 등;
GLP-1 수용체 작용제: 세마글루타이드(semaglutide) 등;
설포닐우레아(SU) 계열 약물: 글리메피리드(glimepiride), 글리벤클라미드(glibenclamide), 글리클라지드(gliclazide) 또는 글리피짓(glipizide) 등
메글리티니드 유사체 약물: 나테글리니드(nateglinide), 레파글리니드(repaglinide) 등
알파-글루코시다제 억제제(AGI): 아카보즈(acarbose), 보글리보즈(voglibose) 또는 미글리톨(miglitol) 등.
본 발명의 약제학적 조성물은 엠파글리플로진 공결정형을 유지할 수 있는 작용효과를 나타낸다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 엠파글리플로진 공결정의 제제화시, 대조약에서 사용된 희석제이자 제제화에서 가장 흔히 사용되는 희석제 중 하나인 락토오스를 사용할 경우 발생하는 갈변 현상을 방지하는 작용효과를 나타낸다.
또한, 본 발명의 약제학적 제제는 엠파글리플로진 공결정의 인습성을 차단할 수 있는 코팅기제를 포함하여 인습 차단 효과를 극대화할 수 있다.
도 1은 실험예 1에서 공결정의 유지 또는 변화 여부를 관찰한 XRD 결과이다.
도 2 및 도 3은 실험예 2에서 공결정의 유지 또는 변화 여부를 관찰한 XRD 결과이다(도 2: 에탄올, 도 3: 이소프로필알코올).
도 4는 실험예 3에서 희석제의 종류에 따른 갈변 현상 발생 여부를 관찰한 사진이다.
도 2 및 도 3은 실험예 2에서 공결정의 유지 또는 변화 여부를 관찰한 XRD 결과이다(도 2: 에탄올, 도 3: 이소프로필알코올).
도 4는 실험예 3에서 희석제의 종류에 따른 갈변 현상 발생 여부를 관찰한 사진이다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 실험예에 국한되는 것은 아니다.
실험예 1. 수분 함량에 따른 공결정 유지 확인 시험
하기 표 1에 기재된 조성으로 실시예 1의 코팅정을 제조하였다. 실시예 1의 수분 함량은 1.6 %이다.
[표 1]
또한, 수분 함량을 2.6 % 및 2.9 %로 조절한 것 외에는 실시예 1과 동일한 조성으로 실시예 2 및 3의 코팅정을 제조하였다. 또한, 수분 함량을 3.2 %, 3.6 % 및 4.0 %로 조절한 것 외에는 실시예 1과 동일한 조성으로 비교예 1 내지 3의 코팅정을 제조하였다.
실시예 1 내지 3, 비교예 1 내지 3의 수분 함량에 따른 공결정 유지 또는 변화 결과는 다음 표 2와 같이 정리된다.
[표 2]
위 표 2 및 도 1에서 확인되는 바와 같이, 실시예 1 내지 3의 코팅정은 엠파글리플로진 공결정(L-프롤린)이 유지되는 반면, 비교예 1 내지 3의 코팅정은 엠파글리플로진 공결정(L-프롤린)의 변화가 관찰되었다.
실험예 2. 유기용매의 수분에 따른 공결정 유지 확인 시험
하기 표 3에 기재된 조성으로 실시예 4의 조성물을 제조하였다. 실시예 4의 조성물 제조시 연합 공정에서 무수에탄올을 사용하였다.
[표 3]
또한, 결합액의 수분 함량이 5 % 및 10 %로 조절한 것 외에는 실시예 4와 동일한 조성으로 비교예 4 및 5의 조성물을 제조하였다. 또한, 에탄올 대신 이소프로필알코올을 사용하고 결합액의 수분 함량을 0 %, 5 % 및 10 %로 조절한 것 외에는 실시예 4와 동일한 조성으로 실시예 5, 비교예 6 및 7의 조성물을 제조하였다.
실시예 4 및 5, 비교예 4 내지 7의 공결정 유지 또는 변화 결과는 다음 표 4와 같이 정리된다.
[표 4]
위 표 4, 도 2 및 3에서 확인되는 바와 같이, 실시예 4 및 5의 조성물은 엠파글리플로진 공결정(L-프롤린)이 유지되는 반면, 비교예 4 내지 7의 조성물은 엠파글리플로진 공결정(L-프롤린)의 변화가 관찰되었다.
실험예 3. 희석제의 종류에 따른 갈변 현상 확인 시험
하기 표 5에 기재된 조성으로 실시예 6 및 비교예 8의 조성물을 제조하였다.
[표 5]
도 4에서 확인되는 바와 같이, 희석제로 락토오스를 사용한 비교예 8은 변색 발생이 관찰되었다. 이는 L-플로린의 아민기와 락토오스의 환원당이 반응하여 갈변 현상이 발생(마이야르 반응)한 것으로 추정된다.
반면, 락토오스 대신 만니톨을 사용한 실시예 6은 갈변 현상이 관찰되지 않았다.
실험예 4. 코팅 기제의 종류에 따른 인습성 확인 시험
실시예 1과 동일한 조성으로 수분 함량이 2.3 %인 실시예 7의 코팅정을 제조하였다. 또한, 하기 표 6에 기재된 조성으로 수분 함량이 2.3 %인 비교예 9의 코팅정을 제조하였다.
[표 6]
가속 조건(40±2℃/ RH 75±5%, close 6M)에서 실시예 7 및 비교예 9의 인습성을 비교하였으며, 그 결과는 다음 표 7과 같다.
[표 7]
위 표 7에서 확인되는 바와 같이, 코팅 기제로 HPMC를 사용한 비교예 9는 수분 변화가 2.3 %에서 4.5 %로 약 2.2 %의 수분이 증가한 반면, 코팅 기제로 PVA를 사용한 실시예 7은 수분 변화가 2.3 %에서 2.6 %로 약 0.3 %의 수분이 증가함에 그쳤음이 관찰되었다. 따라서, 엠파글리플로진 L-프롤린의 인습성을 차단하기 위해서는 코팅 기제로 HPMC를 사용하는 것보다 PVA를 사용하는 것이 바람직하다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (16)
- 엠파글리플로진 공결정을 함유하고, 조성물 내 수분 함량이 3 % 이하인, 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 엠파글리플로진 공결정은 엠파글리플로진 L-프롤린인, 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 조성물 내 수분 함량이 0.1 내지 3 %인, 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 엠파글리플로진 공결정과의 연합 공정에서 결합 용매로 수분 5 % 미만의 유기용매를 사용하는 것인, 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 희석제, 결합제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 첨가제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 희석제로 락토오스를 포함하지 않는 것인, 약제학적 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 상기 희석제로 당알코올을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 상기 당알코올은 만니톨, 소르비톨, 에리트리톨, 자일리톨, 락티톨 및 말티톨으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상인, 약제학적 조성물.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 하나의 항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는, 약제학적 제제.
- 제 9 항에 있어서, 상기 제제는 정제, 캡슐, 펠렛, 과립제 또는 산제인, 약제학적 제제.
- 제 10 항에 있어서, 상기 정제는 필름코팅정인, 약제학적 제제.
- 제 11 항에 있어서, 코팅기제에 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하지 않는 것인, 약제학적 제제.
- 제 12 항에 있어서, 코팅기제에 폴리비닐알코올을 포함하는, 약제학적 제제.
- 제 9 항에 있어서, 당뇨병, 당뇨병 합병증 또는 만성 심부전 치료에 사용되는, 약제학적 제제.
- 제 14 항에 있어서, 당뇨병, 당뇨병 합병증 또는 만성 심부전 치료에 사용되는 1 이상의 약물을 더 포함하는, 약제학적 제제.
- 제 15 항에 있어서, 상기 약물은 비구아니드계 약물, 티아졸리딘디온(TZD) 계열 약물, DPP-IV 억제제, SGLT2 억제제, SGLT1/SGLT2 이중 억제제, GLP-1 수용체 작용제, 설포닐우레아(SU) 계열 약물, 메글리티니드 유사체 약물 및 알파-글루코시다제 억제제(AGI)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 약물인, 약제학적 제제.
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Legal Events
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| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| X601 | Decision of rejection after re-examination | ||
| J201 | Request for trial against refusal decision |