KR20220080100A - 세포를 항암제에 민감하게 만드는 새로운 카바졸 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이며,
여기서 R, R1 및 R2는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다: - 수소 원자, - 할로겐 원자, - 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 가능하게는 치환된 알킬기, - 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 아실기, - 카복실기, - 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 아미도기, 및 - 선형, 환형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬기로 가능하게는 치환된 이미노기, 및 여기서, R3, R4, R5 및 R6은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다: - 수소 원자, - 할로겐 원자, - 하이드록실기, - 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 가능하게는 치환된 알킬기, - 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시기, - 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 아실기, - 1 내지 10개의 탄소 원자의 탄산염기, - 카복실기, 및 - 시아노기.
여기서 R, R1 및 R2는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다: - 수소 원자, - 할로겐 원자, - 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 가능하게는 치환된 알킬기, - 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 아실기, - 카복실기, - 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 아미도기, 및 - 선형, 환형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬기로 가능하게는 치환된 이미노기, 및 여기서, R3, R4, R5 및 R6은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다: - 수소 원자, - 할로겐 원자, - 하이드록실기, - 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 가능하게는 치환된 알킬기, - 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시기, - 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 아실기, - 1 내지 10개의 탄소 원자의 탄산염기, - 카복실기, 및 - 시아노기.
Description
본 발명은 화학식(I)의 새로운 카바졸 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이러한 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
마지막으로, 본 발명은 또한 암의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
현재, 폐암, 유방암, 난소암을 포함하는 다양한 암은 파클리탁셀을 이용하여 치료된다. 파클리탁셀은 세포 미세소관을 표적으로 하는 약제로 β-튜불린의 탁산 부위에 결합하고 미세소관의 측면 및/또는 세로 세관 접촉을 강화하여 미세소관 격자를 안정화한다. 고농도에서, 미세소관 조립을 촉진한다. 낮고 임상적으로 관련된 농도에서, 파클리탁셀은 미세소관-고분자 질량에 큰 영향을 미치지 않으면서 주로 미세소관 역학을 억제한다.
그러나, 파클리탁셀의 낮은 용해도, 독성 및 다중 약물 내성 메커니즘에 대한 감수성은 여전히 이의 사용에 심각한 제한을 가하고 있다.
또한, 종양 억제 유전자로 알려진 LKB1 유전자의 배아 돌연변이는 폐 선암 또는 자궁 종양의 경우에 흔히 관찰된다. 이러한 돌연변이는 또한 대다수의 포이츠-예거 증후군 사례의 원인이 되며, 이 증후군은 폴립의 형성을 유도하고 악성 종양, 특히 소화기 및 유방 종양의 발병률 증가를 유도한다.
이러한 암에서 LKB1 결핍 세포의 높은 유병률은 이러한 세포를 표적으로 하는 치료의 개발에 집중해야 하는 시급함을 보여준다.
본 발명의 한 목적은 상기 한계를 완화할 수 있는 개선된 암 치료를 제공하는 것이다.
특히, 본 발명은 세포 미세소관을 안정화시키는 화합물, 특히 파클리탁셀의 독성을 감소시키는 기술적 문제에 대한 해결책을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 미세소관을 안정화시키는 화합물에 대한 저항성, 특히 파클리탁셀에 대한 저항성을 감소시키는 기술적 문제에 대한 해결책을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 LKB1 결핍 세포를 표적으로 하는 새로운 치료를 제공하는 기술적 문제에 대한 해결책을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 한 목적은 상기 기술적 한계를 완화할 수 있는, 특히 암에 대한 약학적 치료에 사용하기 위한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 미세소관을 안정화시키는 화합물에 대한 내성, 특히 파클리탁셀에 대한 내성을 감소시키는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 LKB1 결핍 세포에 대해 선택적으로 세포독성을 나타내는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다
여기서 R, R1 및 R2는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다:
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 가능하게는 치환된 알킬기,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 아실기,
- 카복실기,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 아미도기, 및
- 선형, 환형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬기로 가능하게는 치환된 이미노기, 및
여기서, R3, R4, R5 및 R6은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다:
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- 하이드록실기,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 가능하게는 치환된 알킬기,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시기,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 아실기,
- 1 내지 10개의 탄소 원자의 탄산염기,
- 카복실기, 및
- 시아노기.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 또한 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 다형체 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다.
놀랍게도, 본 발명자들은 본 발명의 화학식(I)의 화합물이 이의 독성을 유의하게 증가시키지 않으면서 세포 미세소관을 안정화시키는 화합물의 효과, 특히 파클리탁셀의 효과를 강화한다는 것을 발견하였다. 이러한 화학식(I)의 화합물은 미세소관을 안정화시키는 화합물, 특히 파클리탁셀의 더 낮은 용량의 암 치료에서의 사용을 허용할 수 있고 내성의 발생을 제한할 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 미세소관을 안정화시키는 화합물, 특히 파클리탁셀의 낮은 무독성 용량에 대해 세포를 감작시킬 수 있다.
화학식(I)의 화합물 단독은 간기 미세소관 역학에 큰 영향을 미치지 않으며 중간 정도의 세포독성을 나타낸다. 그러나, 화학식(I)의 화합물은 미세소관을 안정화시키는 화합물, 특히 파클리탁셀과 상승적인 세포독성 효과를 발휘한다.
이론에 얽매이지 않고, 본 발명자들은 화학식 I의 화합물이 미세소관 내부의 미세소관을 안정화시키는 화합물의 축적을 증가시키는 미세소관 역학의 조절을 유도한다고 생각한다.
또한 본 발명자들은 본 발명의 화학식 (I)의 화합물이 LKB1-결핍 세포에 대해 선택적으로 세포독성을 나타낸다는 것을 놀랍게도 발견하였다.
본 발명은 "치환된" 그룹 또는 모이어티에 관한 것으로, 이는 상기 기 또는 모이어티의 적어도 하나의 수소 라디칼이 치환기라고 하는 원자 또는 원자 그룹으로 대체됨을 의미하는 것으로 알려져 있다.
바람직한 치환기의 예는 할로겐(클로로-, 요오도-, 브로모- 또는 플루오로-); 알킬; 알켄일; 알카이닐; 하이드록시; 알콕시; 나이트로; 티올; 티오에터; 이민; 시아노; 아미도; 포스포나토; 포스핀; 카복실; 티오카본일; 설포닐; 설폰아마이드; 케톤; 알데하이드; 에스터; 산소(-O); 할로알킬(예를 들어, 트라이플루오로메틸); 모노사이클릭 또는 융합 또는 비융합 폴리사이클릭일 수 있는 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실) 또는 모노사이클릭 또는 융합 또는 비융합 폴리사이클릭일 수 있는 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 티아지닐), 모노사이클릭 또는 융합 또는 비융합 폴리사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴(예를 들어, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 인돌릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 아크리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐 또는 벤조푸라닐); 아미노(1차, 2차 또는 3차); CO2CH3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2; OCHF2; CF3; OCF3이고; 이러한 모이어티는 또한 융합-고리 구조 또는 가교, 예를 들어 -OCH2O-에 의해 임의로 치환될 수 있다. 이들 치환기는 이러한 그룹로부터 선택된 치환기로 임의로 추가로 치환될 수 있다.
본 발명은 카복실산으로부터 하이드록실기의 제거에 의해 유도된 모이어티로 알려진 "아실"기에 관한 것이다. 아실기의 예는 알데하이드, 케톤, 에스터, 아마이드 또는 아실 클로라이드이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물에서, R, R1 및 R2는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다:
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- X는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기로 이루어진 그룹에서 선택되고, n은 1 내지 10의 정수이고 x는 알킬기에 존재하는 X의 수이고, 바람직하게는 x는 1이고, X는 알킬기에서 말단 위치에 있는 화학식 -CnH2n+1-xXx의 알킬기,
- Ra는 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 포화 알킬기인 화학식 -C(O)ORa의 아실기,
- 화학식 -C(O)H의 아실기,
- 카복실기(-COOH),
- Rb는 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 포화 알킬기인 화학식 -C(O)NRb의 아미도기,
- Rc는 수소 원자 또는 선형의 포화된 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기, 또는 페닐기로 이루어진 그룹에서 선택되는 화학식 -C=N-Rc의 이미노기, 및
R3, R4, R5 및 R6은 다음으로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된다:
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- 하이드록실기,
- 선형의 포화되고 n은 1 내지 10의 정수인 화학식 -CnH2n+1의 알킬기,
- Rd는 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 포화 알킬기인 화학식 -ORd의 알콕시기,
- Ra는 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 포화 알킬기인 화학식 -C(O)ORa의 아실기,
- Re는 수소 원자 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 가능하게는 치환된 알킬기인 화학식 -C(O)Re의 아실기,
- Rf는 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 포화 알킬기인 화학식 -OC(O)ORf의 탄산염기,
- 카복실기(-COOH), 및
- 시아노기(-CN).
보다 바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물에서, R 및 R1은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다:
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- 선형의 포화된 1 내지 10개 탄소 원자를 포함하는 알킬기,
R2는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- X는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기로 이루어진 그룹에서 선택되고, n은 1 내지 10의 정수이고 x는 알킬기에 존재하는 X의 수이고, 바람직하게는 x는 1이고, X는 알킬기에서 말단 위치에 있는 화학식 -CnH2n+1-xXx의 알킬기,
- Ra는 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 포화 알킬기인 화학식 -C(O)ORa의 아실기,
- 화학식 -C(O)H의 아실기,
- 카복실기(-COOH),
- Rb는 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 포화 알킬기인 화학식 -C(O)NRb의 아미도기, 및
- Rc는 수소 원자 또는 선형의 포화된 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기, 또는 페닐기로 이루어진 그룹에서 선택되는 화학식 -C=N-Rc의 이미노기,
R3, R5 및 R6은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다:
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- 선형의 포화되고 n은 1 내지 10의 정수인 화학식 -CnH2n+1의 알킬기,
R4는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- 하이드록실기
- 선형의 포화되고 n은 1 내지 10의 정수인 화학식 -CnH2n+1의 알킬기,
- Rd는 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 포화 알킬기인 화학식 -ORd의 알콕시기,
- Ra는 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 포화 알킬기인 화학식 -C(O)ORa의 아실기,
- Re는 수소 원자 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 가능하게는 치환된 알킬기인 화학식 -C(O)Re의 아실기,
- Rf는 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 포화 알킬기인 화학식 -OC(O)ORf의 탄산염기,
- 카복실기(-COOH), 및
- 시아노기(-CN).
훨씬 더 바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물에서, R 및 R1은 수소 원자, 염화물 원자 및 메틸기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R2는 수소 원자, 메틸기, -COH기, X는 염화물 원자, 브롬화물 원자, 요오드 원자 및 하이드록실기로 이루어진 그룹에서 선택되는 화학식 -CH2X의 알킬기, Ra는 메틸기 또는 에틸기인 화학식 -C(O)ORa의 아실기, 화학식 -C(O)H의 아실기, 카복실기(-COOH), Rb는 메틸기 또는 에틸기인 화학식-C(O)NRb의 아미도기, Rc는 페닐기인 화학식 -C=N-Rc의 이미노기로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R3, R5 및 R6은 수소 원자, 염화물 원자, 메틸기 및 에틸기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 및
R4는 수소 원자, 메틸기, 하이드록실기, 염화물 원자, 브롬화물 원자, 불화물 원자, 요오드 원자, Rd는 메틸기 또는 에틸기인 화학식 -ORd의 알콕시기, Ra는 메틸기 또는 에틸기인 화학식 -C(O)ORa의 아실기, Re는 메틸기, 에틸기, 선형 프로필기, 선형 펜틸기, -CH2CH2-사이클로펜틸기 및 (파라-메틸)페닐기인 화학식 -C(O)Re의 아실기, Rf는 메틸기 또는 에틸기, 카복실기(-COOH) 및 시아노기(-CN)인 화학식 -OC(O)ORf의 탄산염기로 이루어진 그룹에서 선택된다.
유리하게는, 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물에서, R 및 R1은 수소 원자 및 메틸기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R2는 수소 원자, -COH 기 및 -CH2OH 기로 이루어진 그룹에서 선택되고,
R3, R5 및 R6은 수소 원자, 염화물 원자 및 에틸기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 수소 원자, 하이드록실기, 염화물 원자, 브롬화물 원자, 불화물 원자, Rf는 에틸기인 화학식 -OC(O)ORf의 탄산염기 및 Ra는 메틸기인 화학식 -C(O)ORa로 이루어진 그룹에서 선택된다.
한 실시태양에 따르면, 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물은 R3, R4, R5 및 R6으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 중 적어도 3개가 수소 원자인 것을 특징으로 한다.
한 실시태양에 따르면, 화학식(I)의 화합물에서 R4는 수소 원자가 아니다.
한 실시태양에 따르면, 화학식(I)의 화합물에서 R4는 할로겐 원자이다.
한 실시태양에 따르면, 화학식(I)의 화합물은 R, R1 및 R2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 중 적어도 1개를 포함하고, R2는 수소 원자이다.
한 실시태양에 따르면, 화학식(I)의 화합물은 R, R1 및 R2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 중 적어도 2개를 포함하고, R2는 수소 원자이다.
한 실시태양에 따르면, R = R1 = R2 = H이다.
바람직한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
바람직한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
바람직하게는, 화학식(I)의 화합물은 화학식(I-a)의 화합물, 화학식(I-f)의 화합물, 화학식(I-h)의 화합물, 화학식(I-e)의 화합물, 화학식(I-m)의 화합물, 화학식(I-n)의 화합물, 화학식(I-c)의 화합물, 화학식(I-s)의 화합물 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 화학식(I)의 화합물은 화학식(I-a)의 화합물, 화학식(I-f)의 화합물, 화학식(I-h)의 화합물, 화학식(I-e)의 화합물 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 화학식(I)의 화합물은 화학식(I-a)의 화합물, 화학식(I-f)의 화합물, 화학식(I-h)의 화합물, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 화학식(I)의 화합물은 화학식(I-a)의 화합물, 화학식(I-f)의 화합물, 화학식(I-h)의 화합물, 화학식(I-c)의 화합물, 화학식(I-s)의 화합물, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, 화학식(I)의 화합물은 화학식(I-a)의 화합물, 화학식(I-c)의 화합물, 화학식(I-s)의 화합물, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
유리하게는, 화학식(I)의 화합물은 화학식(I-a)의 화합물이다.
유리하게는, 화학식(I)의 화합물은 화학식(I-c)의 화합물, 화학식(I-s)의 화합물, 및 이들의 임의의 조합이다.
본 발명은 또한 산, 바람직하게는 유기산의 존재하에서, 화학식(II)의 화합물
을 화학식(III)의 화합물
또는 화학식(IV)의 화합물
과 접촉시키는 단계 a)를 포함하는, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며,
여기서 R, R1 및 R2는 다음으로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된다:
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 가능하게는 치환된 알킬기,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 아실기,
- 카복실기,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 아미도기, 및
- 선형, 환형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬기로 가능하게는 치환된 이미노기, 및
여기서, R3, R4, R5 및 R6은 다음으로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된다:
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- 하이드록실기,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 가능하게는 치환된 알킬기,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시기,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 아실기,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 탄산염기,
- 카복실기, 및
- 시아노기.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물의 제조 방법은 산, 바람직하게는 유기산의 존재하에서, 화학식(II)의 화합물
을
화학식(III)의 화합물
과 접촉시키는 단계 a)를 포함하는, 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며,
여기서 R, R1 및 R2는 다음으로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된다:
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 가능하게는 치환된 알킬기,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 아실기,
- 카복실기,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 아미도기, 및
- 선형, 환형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬기로 가능하게는 치환된 이미노기, 및
여기서, R3, R4, R5 및 R6은 다음으로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된다:
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- 하이드록실기,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 가능하게는 치환된 알킬기,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시기,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 아실기,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 탄산염기,
- 카복실기, 및
- 시아노기.
한 실시태양에서, 화학식(I)의 화합물의 제조 방법은 화학식(III)의 상기 화합물을 화학식(II) 또는 (IV)의 화합물, 바람직하게는 화학식(II)의 화합물과 접촉시키기 전에, 화학식(III)의 화합물을 상기 산과 접촉시키는 단계 a')를 포함한다.
바람직하게는, 단계 a) 또는 a')의 산은 아세트산이다.
바람직하게는, 단계 a)는 25℃ 내지 120℃, 더욱 바람직하게는 60℃ 내지 100℃의 온도에서, 전형적으로 15분 내지 180분, 더욱 바람직하게는 60분 내지 150분의 기간 동안 수행된다.
바람직하게는, 단계 a')는 15℃ 내지 40℃, 더욱 바람직하게는 20℃ 내지 30℃의 온도에서, 전형적으로 1분 내지 60분, 더욱 바람직하게는 10분 내지 20분의 기간 동안 수행된다.
특정 실시태양에 따르면, 단계 a)는 유기 용매, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 알코올, 더욱 바람직하게는 에탄올에서 수행된다.
바람직하게는, 본 발명의 방법에서:
R, R1 및 R2는 다음으로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된다:
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- X는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기로 이루어진 그룹에서 선택되고, n은 1 내지 10의 정수이고 x는 알킬기에 존재하는 X의 수이고, 바람직하게는 x는 1이고, X는 알킬기에서 말단 위치에 있는 화학식 -CnH2n+1-xXx의 알킬기,
- Ra는 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 포화 알킬기인 화학식 -C(O)ORa의 아실기,
- 화학식 -C(O)H의 아실기,
- 카복실기(-COOH),
- Rb는 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 포화 알킬기인 화학식 -C(O)NRb의 아미도기,
- Rc는 수소 원자 또는 선형의 포화된 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기, 또는 페닐기로 이루어진 그룹에서 선택되는 화학식 -C=N-Rc의 이미노기, 및
R3, R4, R5 및 R6은 다음으로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된다:
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- 하이드록실기,
- 선형의 포화되고 n은 1 내지 10의 정수인 화학식 -CnH2n+1의 알킬기,
- Rd는 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 포화 알킬기인 화학식 -ORd의 알콕시기,
- Ra는 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 포화 알킬기인 화학식 -C(O)ORa의 아실기,
- Re는 수소 원자 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 가능하게는 치환된 알킬기인 화학식 -C(O)Re의 아실기,
- Rf는 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 포화 알킬기인 화학식 -OC(O)ORf의 탄산염기,
- 카복실기(-COOH), 및
- 시아노기(-CN).
보다 바람직하게는, 본 발명의 방법에서:
R 및 R1은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다:
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- 선형의 포화된 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기,
R2는 다음으로 이루어진 그룹에서 선택된다:
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- X는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, n은 1 내지 10의 정수인 화학식 -CHnX의 알킬기,
- Ra는 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 포화 알킬기인 화학식 -C(O)ORa의 아실기,
- 화학식 -C(O)H의 아실기,
- 카복실기(-COOH),
- Rb는 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 포화 알킬기인 화학식 -C(O)NRb의 아미도기,
- Rc는 수소 원자 또는 알킬기, 선형의 포화된 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기 또는 페닐기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 -C=N-Rc의 이미노기.
R3, R5 및 R6은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다:
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- 선형의 포화된 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기, 및
R4는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- 하이드록실기,
- 선형의 포화된 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기,
- Rd는 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 포화 알킬기인 화학식 -ORd의 알콕시기,
- Ra는 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 포화 알킬기인 화학식 -C(O)ORa의 아실기,
- Re는 수소 원자 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 가능하게는 치환된 알킬기인 화학식 -C(O)Re의 아실기,
- Rf는 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 포화 알킬기인 화학식 -OC(O)ORf의 탄산염기,
- 카복실기(-COOH), 및
- 시아노기(-CN).
훨씬 더 바람직하게는, 본 발명의 방법에서:
R 및 R1은 수소 원자, 염화물 원자 및 메틸기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R2는 수소 원자, 메틸기, -COH기, X는 염화물 원자, 브롬화물 원자, 요오드 원자 및 하이드록실기로 이루어진 그룹에서 선택되는 화학식 -CH2X의 알킬기, Ra는 메틸기 또는 에틸기인 화학식 -C(O)ORa의 아실기, 화학식 -C(O)H의 아실기, 카복실기(-COOH), Rb는 메틸기 또는 에틸기인 화학식-C(O)NRb의 아미도기, Rc는 페닐기인 화학식 -C=N-Rc의 이미노기로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R3, R5 및 R6은 수소 원자, 염화물 원자, 메틸기 및 에틸기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 수소 원자, 메틸기, 하이드록실기, 염화물 원자, 브롬화물 원자, 불화물 원자, 요오드 원자, Rd는 메틸기 또는 에틸기인 화학식 -ORd의 알콕시기, Ra는 메틸기 또는 에틸기인 화학식-C(O)ORa의 아실기, Re는 메틸기, 에틸기, 선형 프로필기, 선형 펜틸기, -CH2CH2-사이클로펜틸기 및 (파라-메틸)페닐기인 화학식 -C(O)Re의 아실기, Rf는 메틸기 또는 에틸기, 카복실기(-COOH) 및 시아노기(-CN)인 화학식 -OC(O)ORf의 탄산염기로 이루어진 그룹에서 선택된다.
유리하게는, 본 발명의 방법에서:
R 및 R1은 수소 원자 및 메틸기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R2는 수소 원자, -COH 기 및 -CH2OH 기로 이루어진 그룹에서 선택되고,
R3, R5 및 R6은 수소 원자, 염화물 원자 및 에틸기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 수소 원자, 하이드록실기, 염화물 원자, 브롬화물 원자, 불화물 원자, Rf는 에틸기인 화학식 -OC(O)ORf의 탄산염기 및 Ra는 메틸기인 화학식 -C(O)ORa로 이루어진 그룹에서 선택된다.
한 실시태양에 따르면, 본 발명에 따른 화학식(II)의 화합물에서 R3, R4, R5 및 R6으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 중 적어도 3개는 수소 원자이다.
한 실시태양에 따르면, 본 발명에 따른 화학식(II)의 화합물에서 R, R1 및 R2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 중 적어도 1개는 수소 원자이다.
한 실시태양에 따르면, 본 발명에 따른 화학식(II)의 화합물에서 R, R1 및 R2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 중 적어도 2개는 수소 원자이다.
한 실시태양에 따르면, 화학식(III)의 화합물에서 R = R1 = R2 = H이다.
한 실시태양에 따르면, 화학식(IV)의 화합물에서 R, R1 및 R2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 중 적어도 1개는 수소 원자이다.
한 실시태양에 따르면, 화학식(IV)의 화합물에서 R, R1 및 R2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 중 적어도 2개는 수소 원자이다.
한 실시태양에 따르면, 화학식(IV)의 화합물에서 R = R1 = R2 = H이다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 방법에서, 화학식(II)의 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
바람직하게는, 화학식(II)의 화합물은 화학식(II-a)의 화합물, 화학식(II-c)의 화합물, 화학식(II-d)의 화합물, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
유리하게는, 화학식(II)의 화합물은 화학식(II-a)의 화합물이다.
다른 바람직한 실시태양에서, 화학식(III)의 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
바람직하게는, 화학식(III)의 화합물은 화학식(III-a)의 화합물 또는 화학식(III-c)의 화합물이다. 매우 바람직하게는, 화학식(III)의 화합물은 화학식(III-a)의 화합물이다.
다른 바람직한 실시태양에서, 화학식(IV)의 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
바람직하게는 화학식 IV의 화합물은 화학식 IV-b의 화합물이다.
한 실시태양에 따르면, 본 발명에 따른 방법은 단계 a)로부터 수득된 화합물의 화학적 변형의 단계 b)를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 단계 b)는 아실기의 환원이다. 바람직하게는, 단계 b)는 단계 a)에서 얻은 화합물을 알데하이드를 환원시키는 화합물, 예를 들어 수소화붕소 염, 바람직하게는 수소화붕소 나트륨과 접촉시키는 것을 포함한다. 보다 바람직하게는, 단계 b)는 바람직하게는 단계 a)에서 수득된 화합물을 알데하이드를 환원시키는 화합물, 예를 들어 수소화붕소 염, 바람직하게는 수소화붕소 나트륨과 접촉시킴으로써 알데하이드를 환원시키는 것이다.
바람직하게는, 단계 b)는 전형적으로 60분 내지 150분의 기간 동안 15℃ 내지 40℃, 더욱 바람직하게는 20℃ 내지 30℃의 온도에서 수행된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식(I)의 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
"약학적으로 허용 가능한 부형제"라는 표현은 임의의 희석제, 보조제 또는 비히클, 예를 들어 보존제, 충전제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 임의의 적합한 경로, 예를 들어 경구, 협측, 흡입, 설하, 비강, 경피, 즉 경피 또는 비경구(정맥내, 근육내, 피하 및 관상동맥 포함) 투여에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 경질 젤라틴 캡슐, 캡슐, 압축 정제, 경구 투여되는 현탁액, 로젠지 또는 주사용 용액, 연고, 또는 투여 방법에 적합한 기타 형태와 같은 다양한 형태로 제공될 수 있다.
정확한 제제, 투여 경로 및 용량은 환자의 상태를 고려하여 개별 의사가 선택할 수 있다. 투여량 및 투여 간격은 예방 또는 치료 효과를 유지하기에 충분한 화학식(I)의 화합물의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. 따라서 투여되는 약학적 조성물의 양은 치료되는 대상, 대상의 체중, 고통의 중증도 및 투여 방식에 따라 다르다. 한 실시태양에서, 투여되는 화학식(I)의 화합물의 양은 세포의 미세소관을 안정화시키는 공동-투여된 화합물에 대한 치료되는 대상의 반응에 따라 다르다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식(I)의 적어도 하나의 화합물, 세포 미세소관, 바람직하게는 인간 세포를 안정화시키는 적어도 하나의 화합물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 세포 미세소관을 안정화시키는 화합물은 미세소관 중합체를 안정화시키고 이의 해중합으로부터 보호함으로써, 미세소관 역학에 의존하는 세포 분열 과정 및 다른 상이한 과정을 억제한다.
바람직하게는, 화합물 안정화 세포 미세소관은 탁산, 에포틸론, TPI-287, 카르바지탁셀, 잠파놀리드, 닥틸로리드, 디스코더몰리드, 타칼로놀리드, 다부네티드, 엘류테로빈, 디티오스타틴 및 사르코딕틴 A 및 B로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 화합물 안정화 세포 미세소관은 탁산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
유리하게는, 세포 미세소관 안정화 화합물은 파클리탁셀이다.
특히, 본 발명에 따른 세포 미세소관 안정화 화합물은 HeLa 세포에 대해 시험관 내에서 활성이다. 한 실시태양에 따르면, 본 발명에 따른 세포 미세소관 안정화 화합물은 5nM 이하, 바람직하게는 엄격하게는 5nM 미만의 농도에서 HeLa 세포에 대해 시험관 내에서 활성이다.
본 발명은 또한 암 및 미세소관의 조절상실을 수반하는 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환 및/또는 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암 및 미세소관의 조절상실을 수반하는 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환 및/또는 장애의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 치료학적으로 유효한 화학식(I)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 암 및 미세소관의 조절상실을 수반하는 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환 및/또는 장애를 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 미세소관의 조절상실을 수반하는 장애는 조절상실된 미세소관 역학을 수반하는 장애이다.
바람직하게는, 미세소관의 조절상실을 수반하는 장애는 알츠하이머병 또는 정신분열증과 같은 신경 질환, 심장 질환, 및 척추 손상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 바람직하게는 탁산에 의한 세포 미세소관의 안정화를 필요로 하는 암 및 LKB1 결핍 세포에 의해 유도된 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 암의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, 세포 미세소관을 안정화시키는 화합물에 의해 치료가능한 암은 유방암, 난소암, 간암, 폐암, 췌장암 및 전립선암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, LKB1 결핍 세포에 의해 유도된 암은 폐선암종 및 자궁암, 자궁경부암, 유방암, 장암, 고환암, 췌장암 및 피부암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
유리하게는, 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물은 유방암, 난소암, 폐암, 간암, 자궁암 및 AIDS 관련 카포시 육종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 암의 치료 방법에 사용된다.
본 발명은 또한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, 상기 화합물은 바람직하게는 세포 미세소관, 바람직하게는 인간 세포를 안정화시키는 적어도 하나의 화합물과 동시 투여되는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 세포 미세소관 안정화 화합물은 탁산, 에포틸론, TPI-287, 카르바지탁셀, 잠파놀리드, 닥틸로리드, 디스코더몰리드, 타칼로놀리드, 다부네티드, 엘류테로빈, 디티오스타틴 및 사르코딕틴 A 및 B로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 탁산으로부터 선택된다.
유리하게는, 세포 미세소관 안정화 화합물은 파클리탁셀이다.
본 발명은 또한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물에 관한 것으로, 상기 화학식(I)의 화합물은 LKB1-결핍 세포를 갖는 환자에게 투여되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따르면, LKB1 결핍 세포는 활성 간 키나제 B1(LKB1)을 발현하지 않는 세포인데, 이는 LKB1을 암호화하는 STK11 유전자가 생식계열 돌연변이를 일으키거나 돌연변이를 포함하는 다양한 메커니즘을 통해 불활성화된 LKB1 활성을 갖기 때문이다.
본 발명은 다음의 비제한적인 실시예를 읽으면 더 잘 이해될 것이다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
도 1은 단독으로 또는 다양한 농도(0.5, 1, 6, 12 및 25μM)에서 화합물(I-a)과 조합하여 파클리탁셀(PTX) 농도의 함수로서 HeLa 세포 생존율의 변화를 도시한다.
도 2는 DMSO(대조군) 또는 12μM 또는 25μM의 화합물(I-a)로 치료된 세포에서 세포 미세소관(상단) 및 DNA(하단)의 이미지를 도시한다.
도 3은 DMSO(대조군) 또는 12μM 또는 25μM의 화합물(I-a)로 치료된 세포에서 염색체 침범의 이미지를 도시한다.
도 4는 12μM 또는 25μM 농도의 화합물(I-a) 또는 DMSO(대조군)로 HeLa 세포를 치료할 때의 세포 주기 분포를 도시한다. 세포 주기는 유세포 분석에 의해 분석되었다. 단계 subG1, G1 및 S에서 24시간 후, DMSO 및 화합물(I-a) 12μM에 해당하는 곡선이 필수적으로 중첩된다.
도 5는 1nM 또는 5nM 농도의 파클리탁셀 또는 DMSO(대조군)로 HeLa 세포를 치료할 때의 세포 주기 분포를 도시한다. 세포 주기는 유세포 분석에 의해 분석되었다.
도 6은 화합물(I-a)(12μM)과 파클리탁셀(1nM)의 혼합물 또는 DMSO(대조군)로 HeLa 세포를 치료할 때의 세포 주기 분포를 도시한다. 세포 주기는 유세포 분석에 의해 분석되었다.
도 7은 마우스(파클리탁셀 단독, 화합물(I-a) 단독 또는 파클리탁셀과 화합물(I-a)의 조합)에 의해 제공된 치료에 따른 시간 경과에 따른 종양 크기의 생체내 진화를 나타내는 그래프이다.
도 8은 화합물(I-a)의 농도에 따른 LKB1 결핍 세포 또는 LKB1가 재도입된 세포의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 9는 화합물(I-a) 단독 또는 파클리탁셀 및 화합물(I-a)의 조합으로 배양된 RPE-1 세포의 세포 생존율을 나타내는 그래프이다.
도 2는 DMSO(대조군) 또는 12μM 또는 25μM의 화합물(I-a)로 치료된 세포에서 세포 미세소관(상단) 및 DNA(하단)의 이미지를 도시한다.
도 3은 DMSO(대조군) 또는 12μM 또는 25μM의 화합물(I-a)로 치료된 세포에서 염색체 침범의 이미지를 도시한다.
도 4는 12μM 또는 25μM 농도의 화합물(I-a) 또는 DMSO(대조군)로 HeLa 세포를 치료할 때의 세포 주기 분포를 도시한다. 세포 주기는 유세포 분석에 의해 분석되었다. 단계 subG1, G1 및 S에서 24시간 후, DMSO 및 화합물(I-a) 12μM에 해당하는 곡선이 필수적으로 중첩된다.
도 5는 1nM 또는 5nM 농도의 파클리탁셀 또는 DMSO(대조군)로 HeLa 세포를 치료할 때의 세포 주기 분포를 도시한다. 세포 주기는 유세포 분석에 의해 분석되었다.
도 6은 화합물(I-a)(12μM)과 파클리탁셀(1nM)의 혼합물 또는 DMSO(대조군)로 HeLa 세포를 치료할 때의 세포 주기 분포를 도시한다. 세포 주기는 유세포 분석에 의해 분석되었다.
도 7은 마우스(파클리탁셀 단독, 화합물(I-a) 단독 또는 파클리탁셀과 화합물(I-a)의 조합)에 의해 제공된 치료에 따른 시간 경과에 따른 종양 크기의 생체내 진화를 나타내는 그래프이다.
도 8은 화합물(I-a)의 농도에 따른 LKB1 결핍 세포 또는 LKB1가 재도입된 세포의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 9는 화합물(I-a) 단독 또는 파클리탁셀 및 화합물(I-a)의 조합으로 배양된 RPE-1 세포의 세포 생존율을 나타내는 그래프이다.
실시예
실시예 1
: 화학식(I)의 화합물의 합성
화학식 II의 화합물을 다음에 공개된 방법에 따라 합성하였다:
- Tabka et al., European Journal of Medicinal Chemistry(1989), 24(6), 605-610,
- Lancelot et al., Heterocyles(1990), 31(2),
- Lancelot et al., Gazzetta chimica Italiana, 121, 1991,
- Lancelot et al., (1986), 22eme Rencontres Internationales de chimie therapeutique, Clermont-Ferrand, September 3-5, 124,
- Lancelot et al., (1989), 25eme Rencontres Internationales de chimie therapeutique, Grenoble, July 2-5,
- Panno et al., Nuovi 1,4-Dimethil carbazoli: Sintesi, Reattivitae valutazione Biologica. Tesi Di Dottorato d'Universita Calabria: Universita Della Calabria, 2011.
화학식(III-a) (CAS: 696-59-3), (III-c) (CAS: 50634-05-4) 및 (IV-b) (CAS-110-13-4)의 화합물은 구입 가능하다.
화합물(I-a), (I-d), (I-e), (I-f), (I-i), (I-m), (I-n), (I-p), (I-q)의 합성
화학식(III-a)의 화합물(0.0033 - 0.0044mol)을 50mL의 아세트산에서 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그런 다음, 1당량의 화학식(II-x)의 화합물(x = a-i)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간30분 동안 가열하였다. 냉각 후, 용액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 탄산수소나트륨 포화용액 50mL에 재용해시킨 후, 에틸 아세테이트 70mL로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 따라내고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 화학식(I-x)의 화합물(x = a, d, e, f, j, m, n, p, q)을 아세토나이트릴에서 결정화하여 얻었다.
화합물(I-c), (I-h), (I-k)의 합성
화학식(III-c)의 화합물(0.0041mol)을 50mL의 아세트산 중에서 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그런 다음, 1당량의 화학식(II-x)의 화합물(x = a, d, e)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 탄산수소나트륨 포화용액 50mL에 재용해시킨 후, 에틸 아세테이트 70mL로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 따라내고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 화학식(I-x)의 화합물(x = c, h, k)을 아세토나이트릴에서 결정화하여 얻었다.
화합물(I-b), (I-g), (I-j), (I-o)의 합성
화학식(II-x)의 화합물(x = a, d, e, g)(0.0041-0.0049mol)을 1.2 당량의 화학식의 화합물(IV-b) 및 0.3mL의 아세트산의 존재하에 50mL의 무수 에탄올 중에서 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 탄산수소나트륨 포화용액 40mL에 재용해한 후, 에틸 아세테이트 60mL로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 따라내고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 화학식(I-x)의 화합물(x = b, g, j, o)을 아세토나이트릴에서 결정화하여 얻었다.
화합물(I-s)의 합성
화학식(I-c)의 화합물(0.35mmol)을 2ml의 건조 메탄올 및 2ml의 건조 테트라하이드로푸란 중에서 0℃에서 교반하였다. 2당량의 수소화붕소나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 5ml의 얼음물에 재용해시킨 후, 5ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 화학식(I-s)의 화합물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(다이에틸 에터)로 정제하여 얻었다.
화합물(I-a)-(I-q) 및 (I-s)를 IR 분광법 및/또는 NMR 분광법으로 특징화하였다. 각 화합물의 특성은 다음 표에 정리되어 있다.
실시예 2
: 화학식(I)의 화합물과 조합된 파클리탁셀(PTX)의 세포독성 평가
2.1. HeLa 세포에 대한 세포독성
비색 프레스토블루(prestoblue) 분석법(Invitrogen, #A13262)을 사용하여 세포 생존율을 분석하였다. 세포를 96웰 마이크로플레이트(Greiner, #655077)에 웰당 2,500개 세포의 밀도로 시딩하고 24시간 동안 부착되도록 한 후 DMSO(0.1% 최종 농도) 또는 표시된 농도의 약물로 72시간 동안 처리하였다. 72시간 처리 후, 10μL 프레스토블루를 각 웰에 첨가하고 세포를 추가로 45분 동안 배양하였다. 각 웰의 흡광도는 FLUOstar Optima 마이크로플레이트 리더(여기, 544nm; 방출, 580nm)를 사용하여 측정하였다.
먼저, 화합물(I-a), (I-c) (I-f), (I-h), (I-e), (I-m), (I-n) 및 (I-s)의 HeLa 세포에 대한 세포독성을 위에서 설명한 "프레스토블루" 분석법으로 평가하였다.
화합물(I-a)은 19.4μM 내지 21.8μM의 GI50(50% 성장 억제) 값으로 약간의 세포독성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
화합물(I-f) 및 (I-e)도 각각 16.2μM 및 14.8μM의 GI50 값으로 약간 독성이 있는 것으로 밝혀졌다. 화합물(I-h)의 GI50 값은 1.06μM이다. 화합물(I-c) 및 (I-s)는 모두 2μM의 GI50 값을 가진다.
그런 다음, HeLa 세포를 다른 농도의 파클리탁셀(0.05, 0.1, 0.25, 0.5, 1, 2.5, 5nM)과 화합물(I-a), (I-f), (I-h), (I-e), (I-m), (I-n), (I-c) 및 (I-s)의 혼합물로 72시간 동안 처리하였다.
다음과 같은 결과가 얻어졌다.
파클리탁셀의 GI50은 화합물(I-a) 농도가 증가함에 따라 감소하는 것을 관찰할 수 있다.
12μM의 화합물(I-a) 농도(화합물(I-a) 자체가 세포독성이 없는 농도)에서, 파클리탁셀의 GI50은 파클리탁셀 단독의 GI50(1.5nM 대 0.68nM)에 비해 2.2배 감소한다.
화합물(I-f), (I-h), (I-c) 및 (I-s)를 파클리탁셀과 조합할 때 유사한 결과가 관찰되고, 화합물(I-e), (I-m) 또는 (I-n)을 파클리탁셀과 조합할 때 더 낮은 정도로 관찰된다.
이들 결과는 화학식(I)의 화합물을 파클리탁셀과 조합하여 투여하는 것의 상승 효과를 강조한다.
2.2. 세포사멸에 대한 효과
세포사멸 분석법은 FITC Annexin V 세포사멸 탐지 키트 I(BD Biosciences, #556547)로 유세포 분석법을 이용하여 수행하였고 FCS 익스프레스 소프트웨어로 분석하였다.
화합물(I-a)를 12μM의 농도에서 48시간 동안 적용했을 때 DMSO와 비교했을 때 추가적인 세포사멸이 감지되지 않았으나, 25μM에서는 세포사멸을 통해 세포 사멸을 유도하였다. 이들 결과는 화합물(I-a)가 중간 정도의 독성이라는 것을 나타낸다.
파클리탁셀과 조합될 때, 화합물(I-a)는 또한 세포사멸에 대한 상승적 효과를 나타낸다.
2.3. 뮤린 암세포에 대한 세포독성
비색 프레스토블루 분석법(Invitrogen, #A13262)을 사용하여 세포 생존율을 분석했습니다. 세포를 96웰 마이크로플레이트(Greiner, #655077)에 웰당 2,500개 세포의 밀도로 시딩하고 24시간 동안 부착되도록 한 후 DMSO(0.1% 최종 농도) 또는 표시된 농도의 약물로 72시간 동안 처리하였다. 72시간 처리 후, 10μL 프레스토블루를 각 웰에 첨가하고 세포를 추가로 45분 동안 배양하였다. 각 웰의 흡광도는 FLUOstar Optima 마이크로플레이트 리더(여기, 544nm; 방출, 580nm)를 사용하여 측정하였다.
화학식 I-a의 화합물과 파클리탁셀의 조합의 상승 효과는 또한 마우스 유방암 세포주(4T1 세포)에서 관찰된다(도 1).
실시예 3
: 세포 주기 및 유사분열에 대한 화학식(I)의 화합물의 효과
HeLa 세포의 세포 주기 및 유사분열에 대한 화학식(I)의 화합물의 효과를 유세포 분석 및 면역형광법으로 분석하였다.
유세포 분석을 위해 Hela 세포를 표시된 농도의 화합물(I-a)로 12시간, 24시간 및 48시간 동안 처리하였다. 그런 다음 세포를 수확하고 PBS에서 원심분리하여 세척하였다. 그런 다음, 105개의 세포를 4℃에서 밤새 1mL의 70% 메탄올에 고정시켰다. PBS로 두 번 세척한 후 세포를 분석 전에 37℃에서 30분 동안 50μg.mL-1 요오드화 프로피듐 및 0.2mg.mL-1 RNase A/PBS와 함께 배양하였다. 특정 세포 주기 단계(G0, G1, S, G2 및 M)에서 세포의 백분율은 Accuri C6 유세포 분석기(Becton Dickinson)를 사용하여 결정하였다.
결과는 세 가지 개별 실험의 평균 ± SD로 표시된다. 유의성은 스튜던트 t-검정(*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.0001, 대조군과 비교)으로 결정하였다.
면역형광 분석을 위해, 24웰 마이크로플레이트에 놓인 유리 커버슬립에서 세포를 48시간 동안 성장시켰다. 세포가 70% 합류(confluence)에 도달하면 배지를 화합물(I-a)가 보충된 새로운 배지로 교체하였다. 화합물(I-a)에 5시간 노출시킨 후, 세포를 고정하고 -20℃ 무수 메탄올로 6분 동안 투과화시켰다. 세척 및 3% BSA/PBS로 포화시킨 후, 세포를 항-알파-튜불린 항체(1:4000)와 함께 실온(RT)에서 45분 동안 배양하였다. 세포를 다시 두 번 세척한 다음 실온에서 30분 동안 Alexa 488 접합된 항-마우스 항체(1:1000)와 함께 배양하였다. DNA를 20μmol.L-1 Hoechst 33342로 염색하고 커버슬립을 Mowiol 4-88(Calbiochem, #475904)을 사용하여 현미경 슬라이드에 장착하였다. 이미지는 획득 소프트웨어 AxioVision이 장착된 Zeiss AxioimagerM2 현미경으로 캡처하였고 피지 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
세포 미세소관에 대한 화합물(I-a)의 효과를 측정하였다. 화합물(I-a) 처리(12-25 μM)는 간기 세포에서 미세소관 네트워크를 눈에 띄게 교란시키지 않는다(도 2).
도 3에 도시된 바와 같이, 염색체 결손 결함은 12μM 처리된 세포 집단의 여러 유사분열 세포에서 볼 수 있었다. 이러한 결함의 발생은 화합물(I-a)의 고용량(25μM)에서 증가하였다.
미세소관 동적 불안정 매개변수에 대한 화합물(I-a)의 고용량(25μM) 효과는 GFP-EB3 형질감염된 세포에서 시간 경과 형광 현미경을 사용하여 측정하였다(표 1).
| 매개변수 |
DMSO
0.25% |
화합물(I-a)
25μM |
| % 성장에 소요된 시간 | 84.19 ± 0.20 | 60.40 ± 0.25*** |
| % 휴지에 소요된 시간 | 15.81 ± 0.47 | 39.60 ± 0.31*** |
| 성장 속도(μm/min ± SE) | 14.65 ± 0.10 | 10.20 ± 0.05*** |
| 재해 빈도(μm-1 ± SE) | 0.23 ± 0.03 | 0.46 ± 0.05*** |
| 재해 빈도(min-1 ± SE) | 2.80 ± 0.61 | 2.74 ± 0,70 |
***p < 0.001, 스튜던트 t 테스트를 사용한 대조군 값(DMSO)과 상당히 다르다.
화합물(I-a)은 거리 기반 재해 빈도의 증가 및 증가된 휴지에 소요된 시간으로 표시되는 바와 같이 미세소관 성장 속도와 미세소관 성장 길이를 감소시키고, 이는 25μM에서 화합물(I0a)이 미세소관 역학을 억제함을 나타낸다.
유세포 분석은 세포가 G2/M 단계에서 차단되기 때문에 화합물(I-a)의 12μM 농도가 중기의 완료에 상당한 지연을 유도함을 나타내었다(도 4). 화합물(I-a)를 25μM의 농도로 적용하면, 대부분의 세포가 전중기(prometaphase)에서 차단된다.
실시예 4
: 세포 주기 및 유사분열에 대한 화학식(I)의 화합물과 파클리탁셀(PTX)의 조합 효과
유세포 분석은 HeLa 세포를 사용하여 수행하였다. Hela 세포를 12시간, 24시간 및 48시간 동안 화합물(I-a)이 있거나 없는 표시된 농도의 파클리탁셀로 처리한 다음, 메탄올로 고정하고, 요오드화 프로피듐으로 염색하고, 유세포 분석으로 분석하였다. 결과는 세 가지 개별 실험의 평균 ± SD로 표시된다. 유의성은 스튜던트 t-검정(*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.0001, 대조군과 비교)으로 결정하였다.
유세포 분석은 5nM의 파클리탁셀로 15시간 처리한 후 세포 집단의 절반이 G2/M 단계에서 차단되고 거의 20%의 세포가 이미 세포사멸에 있음을 나타낸다. 그런 다음, G2/M에서 세포의 비율은 세포사멸(subG1) 또는 다핵화(plurinucleated)된 세포 수의 증가와 병행하여 점진적으로 감소한다.(도 5).
도 6에서 볼 수 있듯이, 1nM 파클리탁셀(PTX)과 12μM 화합물(I-a)의 조합은 세포가 파클리탁셀 5nM으로 처리될 때 관찰되는 차단과 거의 중첩되는 세포 주기 차단을 유도하였다. 5nM에서 파클리탁셀로 얻은 결과와 조합으로 얻은 결과의 유사성은 조합의 전체 효과가 화합물(I-a)에 의한 파클리탁셀 효과의 증가로 인한 것임을 나타낸다.
실시예 5
: 화합물(I-a) 및 파클리탁셀(PTX)은 생체내 종양 성장에 상승적으로 작용한다
화합물 (I-a) + 파클리탁셀의 조합 투여 효과 대 별도로 주사된 화합물(I-a) 및 파클리탁셀의 종양 성장에 대한 효과를 종양 마우스 모델에서 비교하였다.
첫 번째 일련의 실험(표시되지 않음)은 HeLa 세포 종양이 파클리탁셀의 치료 용량에 민감하였다는 것을 평가하였다. 이를 위해, 이종이식된 HeLa 세포로 형성된 상당한 종양이 있는 마우스에 10일 동안 이틀마다 파클리탁셀(2 내지 8mg/Kg)을 정맥내(i.v.) 주사하였다. 동일한 실험에서, 동일한 일정으로 주입된 화합물 (I-a)(15 내지 60 mg/Kg, i.v.)의 효과를 분석하였다. 파클리탁셀 또는 화합물(I-a) 처리 동물과 비히클 처리 동물의 체중은 유의한 차이가 없었다. 더욱이, 동물들은 어떠한 불편함의 징후도 나타내지 않았고, 이는 치료에 대한 양호한 내성을 나타낸다. 파클리탁셀은 4 및 8mg/Kg으로 투여되었을 때 종양 크기의 중요한 감소를 유도하였다. 화합물(I-a)는 주입된 용량에 상관없이 종양 크기에 유의한 효과를 유도하지 않았지만, 더 작은 종양에 대한 경향은 화합물 (I-a) 농도가 증가함에 따라 나타난다. 결과는 이 모델에서 높은 파클리탁셀 농도의 항종양 효과를 확인하였다. 이들은 또한 화합물(I-a)가 단독으로 적용될 때 고농도에서도 유의한 항종양 활성이 없음을 나타낸다.
다른 농도의 화합물(I-a)과 조합된 낮은(2 내지 3mg/Kg) 파클리탁셀 용량이 종양 크기에 미치는 영향을 연구하기 위해 두 번째 실험을 수행하였다.
이 조합 연구를 위한 프로토콜: 72마리의 NMRI 누드 마우스(5주령 암컷)에게 10x106 HeLa 세포를 기하급수적으로 분할하여 오른쪽 옆구리에 피하 주사하였다. 종양이 약 200mm3의 부피에 도달했을 때, 즉, 세포 주입 9일 후, 마우스를 각각 8마리의 마우스로 구성된 9개 그룹으로 무작위화하고 2일마다 약물을 정맥 주사하였다. 첫 번째 그룹에는 2mg/kg의 파클리탁셀, 두 번째 그룹에는 3mg/Kg의 파클리탁셀, 세 번째 그룹에는 40mg/Kg의 화합물(I-a), 네 번째 그룹에는 60mg/Kg의 화합물(I-a), 다섯 번째 그룹에는 화합물(I-a)(40mg/Kg)과 파클리탁셀(2mg/Kg)의 조합, 여섯 번째 그룹에는 화합물(I-a)(40mg/Kg)과 파클리탁셀(3mg/Kg)의 조합, 일곱 번째 그룹에는 화합물(I-a)(60mg/Kg) 및 파클리탁셀(2mg/Kg)의 조합, 여덜 번째 그룹에는 화합물(I-a)(60mg/Kg) 및 파클리탁셀(3mg/Kg)의 조합, 아홉 번째 그룹에는 비히클( 14% DMSO, 14% 트윈 80 및 72% PBS)을 주사하였다. 종양 성장은 슬라이딩 캘리퍼스로 일주일에 3번 모니터링하였다.
연구 전반에 걸쳐 체중의 변화가 관찰되지 않았으며, 이는 조합이 잘 용인되고 있음을 시사한다. 도 7에 도시된 바와 같이, 각 화합물을 개별적으로 투여한 경우에는 효과가 관찰되지 않았지만, 파클리탁셀과 화합물(I-a)의 조합으로 종양 크기에 대한 유의한 효과가 관찰되었다. 이 항종양 효과는 화합물(I-a) 및 파클리탁셀 농도와 관련하여 용량 의존적으로 변한다. 이러한 결과는 시험관 내에서 관찰된 파클리탁셀과 화합물(I-a) 사이의 시너지 효과가 생체 내에서도 발생하여, 치료 효능을 유도함을 나타낸다.
실시예 6
: LKB1-결핍 세포에 대한 화학식(I)의 화합물의 효과 평가
합성 치사 개념을 적용하여 LKB1-결핍 세포에 대한 화학식(I)의 화합물의 선택적 독성을 평가하였다. 이 방법은 LKB1-결핍에 대한 돌연변이와 화학식(I)의 화합물의 작용의 조합이 치사율을 유발하는지 여부를 결정하는 것으로 구성되어 있지만, 이 돌연변이는 그 자체로 치명적이지 않고 단독으로 적용될 때 화학식(I)의 화합물도 치명적이지 않다 .
LKB1-결핍 세포에 대한 화합물(I)의 차별적인 세포독성은 MEF KO LKB1 세포(LKB1-결핍 세포) 또는 LKB1이 재도입된 세포에서 결정되었다. MTT를 사용한 세포 생존율 분석: 96웰 마이크로플레이트에서 분석을 수행하였다. LKB1 KO MEF 세포(LKB1-/-) 및 LKB1 구조된 MEF 세포(LKB1 +/+)를 웰당 20,000개 세포로 시딩하고 24시간 동안 성장시켰다. 그런 다음, 배양 배지를 화합물(I-a)(0 내지 25μM) 또는 DMSO(0.25%)를 함유하는 새로운 배지로 교체하였다. 세포를 추가로 48시간 동안 성장시켰다. 그런 다음, 5mg/mL로 3-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-2,5-다이페닐-테트라졸륨 브로마이드(MTT) 용액 20μL를 각 웰에 첨가하고 37℃에서 4시간 동안 배양하였다. 배양액을 따라내고 DMSO:에탄올(1:1) 용액 100μL를 각 웰에 첨가하고 10분 동안 부드럽게 흔들어 혼합하였다. 흡광도는 570nm에서 마이크로플레이트 판독기에서 측정하였다.
얻은 결과는 도 8에 제공된다.
실시예 7
: 비암성 세포의 생존율에 대한 파클리탁셀과 조합된 화학식(I)의 화합물의 효과 평가
RPE-1 세포를 화합물(I-a)/파클리탁셀의 표시된 조합과 함께 72시간 동안 배양하였다. 생존 세포의 백분율은 위에서 설명한 대로 프레스토블루 분석법에 따라 계산하였다. 데이터는 3개의 독립적인 실험의 평균 ± SEM으로 표시된다.
얻은 결과는 도 9에 제공된다.
화학식(I)의 화합물은 비암성 세포에 대해 독성을 나타내지 않음을 알 수 있다. (다른 용량의 화합물(I-a) 단독의 세포 생존율에 대한 효과는 0nM의 파클리탁셀에 해당하는 도 9의 그래프의 x-좌표 = 0에서 볼 수 있음을 유의한다.) PTX(7 nM)에 대한 GI50은 HeLa 세포보다 이 세포주에서 더 높았다. PTX와 조합하여 사용할 때, 화합물(I-a)는 고용량(25μM)에서 세포 생존력에 상승적으로 영향을 미칠 수 있었다. 이러한 결과는 화합물(I-a)이 추가 독성을 유발하지 않음을 나타낸다.
Claims (15)
- 화학식(I)의 화합물
여기서 R, R1 및 R2는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다:
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 가능하게는 치환된 알킬기,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 아실기,
- 카복실기,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 아미도기, 및
- 선형, 환형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬기로 가능하게는 치환된 이미노기, 및
여기서, R3, R4, R5 및 R6은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다:
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- 하이드록실기,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 가능하게는 치환된 알킬기,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시기,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 아실기,
- 1 내지 10개의 탄소 원자의 탄산염기,
- 카복실기, 및
- 시아노기. - 제 1 항에 있어서,
R, R1 및 R2는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- X는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기로 이루어진 그룹에서 선택되고, n은 1 내지 10의 정수이고 x는 알킬기에 존재하는 X의 수이고, 바람직하게는 x는 1이고, X는 알킬기에서 말단 위치에 있는 화학식 -CnH2n+1-xXx의 알킬기,
- Ra는 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 포화 알킬기인 화학식 -C(O)ORa의 아실기,
- 화학식 -C(O)H의 아실기,
- 카복실기(-COOH),
- Rb는 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 포화 알킬기인 화학식 -C(O)NRb의 아미도기,
- Rc는 수소 원자 또는 선형의 포화된 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기, 또는 페닐기로 이루어진 그룹에서 선택되는 화학식 -C=N-Rc의 이미노기, 및
R3, R4, R5 및 R6은 다음으로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식(I)의 화합물:
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- 하이드록실기,
- 선형의 포화되고 n은 1 내지 10의 정수인 화학식 -CnH2n+1의 알킬기,
- Rd는 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 포화 알킬기인 화학식 -ORd의 알콕시기,
- Ra는 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 포화 알킬기인 화학식 -C(O)ORa의 아실기,
- Re는 수소 원자 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 가능하게는 치환된 알킬기인 화학식 -C(O)Re의 아실기,
- 1 내지 10개의 탄소 원자의 탄산염기,
- 카복실기(-COOH), 및
- 시아노기(-CN). - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R 및 R1은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- 선형의 포화된 1 내지 10개 탄소 원자를 포함하는 알킬기,
R2는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- X는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기로 이루어진 그룹에서 선택되고, n은 1 내지 10의 정수이고 x는 알킬기에 존재하는 X의 수이고, 바람직하게는 x는 1이고, X는 알킬기에서 말단 위치에 있는 화학식 -CnH2n+1-xXx의 알킬기,
- Ra는 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 포화 알킬기인 화학식 -C(O)ORa의 아실기,
- 화학식 -C(O)H의 아실기,
- 카복실기(-COOH),
- Rb는 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 포화 알킬기인 화학식 -C(O)NRb의 아미도기,
- Rc는 수소 원자 또는 선형의 포화된 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기, 또는 페닐기로 이루어진 그룹에서 선택되는 화학식 -C=N-Rc의 이미노기,
R3, R5 및 R6은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- 선형의 포화되고 n은 1 내지 10의 정수인 화학식 -CnH2n+1의 알킬기,
R4는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 화학식(I)의 화합물:
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- 하이드록실기
- 선형의 포화되고 n은 1 내지 10의 정수인 화학식 -CnH2n+1의 알킬기,
- Rd는 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 포화 알킬기인 화학식 -ORd의 알콕시기,
- Ra는 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 포화 알킬기인 화학식 -C(O)ORa의 아실기,
- Re는 수소 원자 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 가능하게는 치환된 알킬기인 화학식 -C(O)Re의 아실기,
- Rf는 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 선형 및 포화 알킬기인 화학식 -OC(O)ORf의 탄산염기,
- 카복실기(-COOH), 및
- 시아노기(-CN). - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R 및 R1은 수소 원자, 염화물 원자 및 메틸기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R2는 수소 원자, 메틸기, -COH기, X는 염화물 원자, 브롬화물 원자, 요오드 원자 및 하이드록실기로 이루어진 그룹에서 선택되는 화학식 -CH2X의 알킬기, Ra는 메틸기 또는 에틸기인 화학식 -C(O)ORa의 아실기, 화학식 -C(O)H의 아실기, 카복실기(-COOH), Rb는 메틸기 또는 에틸기인 화학식-C(O)NRb의 아미도기, Rc는 페닐기인 화학식 -C=N-Rc의 이미노기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3, R5 및 R6은 수소 원자, 염화물 원자, 메틸기 및 에틸기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 수소 원자, 메틸기, 하이드록실기, 염화물 원자, 브롬화물 원자, 불화물 원자, 요오드 원자, Rd는 메틸기 또는 에틸기인 화학식 -ORd의 알콕시기, Ra는 메틸기 또는 에틸기인 화학식 -C(O)ORa의 아실기, Re는 메틸기, 에틸기, 선형 프로필기, 선형 펜틸기, -CH2CH2-사이클로펜틸기 및 (파라-메틸)페닐기인 화학식 -C(O)Re의 아실기, Rf는 메틸기 또는 에틸기, 카복실기(-COOH) 및 시아노기(-CN)인 화학식 -OC(O)ORf의 탄산염기로 이루어진 그룹에서 선택되는 것인 화학식(I)의 화합물. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
R 및 R1은 수소 원자 및 메틸기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R2는 수소 원자, -COH 기 및 -CH2OH 기로 이루어진 그룹에서 선택되고,
R3, R5 및 R6은 수소 원자, 염화물 원자 및 에틸기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 수소 원자, 하이드록실기, 염화물 원자, 브롬화물 원자, 불화물 원자, Rf는 에틸기인 화학식 -OC(O)ORf의 탄산염기 및 Ra는 메틸기인 화학식 -C(O)ORa의 아실기로 이루어진 그룹에서 선택되는 것인 화학식(I)의 화합물. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
R3, R4, R5 및 R6으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기 중 적어도 3개가 수소 원자인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물:
및
.
- 산, 바람직하게는 유기산의 존재하에서, 화학식(II)의 화합물
을 화학식(III)의 화합물
또는 화학식(IV)의 화합물
과 접촉시키는 단계 a)를 포함하는, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
여기서, R, R1 및 R2는 다음으로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된다:
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 가능하게는 치환된 알킬기,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 아실기,
- 카복실기,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 아미도기, 및
- 선형, 환형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 알킬기로 가능하게는 치환된 이미노기, 및
여기서, R3, R4, R5 및 R6은 다음으로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된다:
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- 하이드록실기,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 선형, 환형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 가능하게는 치환된 알킬기,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시기,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 아실기,
- 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 탄산염기,
- 카복실기, 및
- 시아노기. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
암 및 미세소관의 조절상실을 수반하는 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환 및/또는 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 것인 화학식(I)의 화합물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
바람직하게는 탁산에 의한 세포 미세소관의 안정화를 필요로 하는 암 및 LKB1 결핍 세포에 의해 유도된 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 암의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 것으로, 상기 화합물은 세포 미세소관, 바람직하게는 인간 세포를 안정화시키는 적어도 하나의 화합물과 동시 투여되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물. - 제 12 항에 있어서,
상기 세포 미세소관 안정화 화합물은 탁산, 에포틸론, TPI-287, 카르바지탁셀, 잠파놀리드, 닥틸로리드, 디스코더몰리드, 타칼로놀리드, 다부네티드, 엘류테로빈, 디티오스타틴 및 사르코딕틴 A 및 B로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 탁산으로부터 선택되는 것인 화학식(I)의 화합물. - 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
상기 세포 미세소관 안정화 화합물은 파클리탁셀인 화학식(I)의 화합물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 것으로, 상기 화학식(I)의 화합물은 LKB1-결핍 세포를 갖는 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
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