KR20220078315A - Dry powder inhalation formulation containing selexipag and manufacturing method thereof - Google Patents
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Abstract
셀레시파그를 함유하는 건조 분말 흡입 제제 및 그 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 건조 분말 흡입 제제는 깊은 폐까지 효율적으로 전달될 수 있어서 목표 조직인 폐에 도달하는 양을 증가시킬 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 셀레시파그를 함유하는 건조 분말 흡입 제제는 폐에서 국소적인 작용이 가능하고 생체 이용률을 증가시킬 수 있으므로, 적은 양으로도 효능을 낼 수 있는 효과가 있다.To a dry powder inhalation formulation containing celesipag and a method for preparing the same, the dry powder inhalation formulation according to the present invention can be efficiently delivered to deep lungs, thereby increasing the amount reaching the lungs, which is a target tissue. Therefore, the dry powder inhalation formulation containing celesipag according to the present invention can have a local action in the lungs and increase bioavailability, so that it can be effective even with a small amount.
Description
셀레시파그를 함유하는 건조 분말 흡입 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.It relates to a dry powder inhalation formulation containing celesipag and a method for preparing the same.
셀레시파그(Selexipag)는 FDA에 의해 2015년도 승인받은 프로스타사이클린(Prostacyclin) 수용체 길항제로 폐 혈관계에서 혈관 확장을 유발하여 혈관의 압력을 감소시켜 폐동맥 고혈압(Pulmonary arterial hypertension)에 사용하는 치료제이다. 셀레시파그는 프로스타글란딘(Prostaglandin)으로부터 유래된 프로스타사이클린 수용체를 타겟으로 하며, 이는 혈소판 활성화를 억제함으로써 혈액 응고를 억제 및 혈관을 확장시킨다. 셀레시파그는 프로스타사이클린 수용체에 선택적으로 결합하고 다른 유형의 프로스타글란딘 수용체에는 결합하지 않는 장점을 가진다.Selexipag is a prostacyclin receptor antagonist approved by the FDA in 2015, and is used for the treatment of pulmonary arterial hypertension by causing vasodilation in the pulmonary vasculature and reducing blood vessel pressure. Celesipag targets the prostacyclin receptor derived from prostaglandin, which inhibits blood clotting and dilates blood vessels by inhibiting platelet activation. Selesipag has the advantage of selectively binding to prostacyclin receptors and not binding to other types of prostaglandin receptors.
폐로 투여하는 흡입 제형의 경우 간 초회 통과 효과 및 넓은 흡수 표면적 등의 이점으로 생체이용률을 증가시킬 수 있고, 1회 투여 용량을 감소시킬 수 있는 장점이 있다. 그러나 흡입 제형의 경우 폐로 전달하기 위하여 입자의 크기가 약 5 μm 정도가 되어야 하며 그렇지 않은 경우 기도 상부에 침착되어 깊은 폐까지 도달하지 못하는 문제점이 있다.In the case of an inhaled formulation administered to the lungs, bioavailability can be increased due to advantages such as hepatic first-pass effect and large absorption surface area, and there are advantages in that a single dose can be reduced. However, in the case of inhalation formulations, the size of the particles must be about 5 μm in order to be delivered to the lungs.
현재 셀레시파그는 경구제로써 투여되고 있으며, 생체이용률이 약 50% 정도에 이르는 상황으로, 위의 투여 경로를 폐로 변경하게 된다면 약물의 국소적인 반응을 기대하고, 직접적인 작용을 통해 생체이용률이 개선될 것으로 보인다. Currently, celesipag is administered as an oral drug, and the bioavailability reaches about 50%. If the above administration route is changed to the lung, a local reaction of the drug is expected, and the bioavailability will be improved through direct action. seems to be
본 발명은 폐동맥 고혈압의 치료 효율 향상 및 흡입제로서의 흡입 효율 향상을 위하여 셀레시파그 입자를 수 마이크로미터의 균일 입자로 분쇄하고 락토오스와 미세 락토오스의 혼합 순서 및 혼합 비율에 따른 흡입 효율의 영향을 확인하여, 생체이용률이 개선된 건조 분말 흡입제에 관한 본 발명을 완성하였다. In order to improve the treatment efficiency of pulmonary arterial hypertension and improve the inhalation efficiency as an inhalant, the present invention pulverizes celesipag particles into uniform particles of several micrometers, and confirms the effect of inhalation efficiency according to the mixing order and mixing ratio of lactose and fine lactose. , completed the present invention regarding a dry powder inhalant with improved bioavailability.
본 발명의 일 목적은, 폐까지 효율적으로 전달할 수 있는 셀레시파그(Selexipag)를 함유하는 건조 분말 흡입 제제를 제공하는 것이다.One object of the present invention is to provide a dry powder inhalation formulation containing Selexipag that can be efficiently delivered to the lungs.
본 발명의 다른 일 목적은 셀레시파그를 함유하는 건조 분말 흡입 제제의 제조방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a method for preparing a dry powder inhalation formulation containing celesipag.
본 발명의 또 다른 일 목적은 상기 셀레시파그를 함유하는 건조 분말 흡입 제제를 포함하는 캡슐을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a capsule comprising the dry powder inhalation formulation containing celesipag.
상기 목적을 달성하기 위하여,In order to achieve the above object,
본 발명은 셀레시파그(Selexipag)를 함유하는 건조 분말 흡입 제제로서,The present invention provides a dry powder inhalation formulation containing Selexipag, comprising:
상기 건조 분말 흡입 제제는 제트 밀 공정(Jet milling)을 통해 제조된 것을 특징으로 하는, 건조 분말 흡입 제제을 제공한다.The dry powder inhalation formulation provides a dry powder inhalation formulation, characterized in that it is manufactured through a jet milling process.
또한, 본 발명은 제트 밀 공정(Jet milling)을 이용한 셀레시파그(Selexipag)를 함유하는 건조 분말 흡입 제제의 제조방법을 제공한다.In addition, the present invention provides a method for preparing a dry powder inhalation formulation containing Selexipag using a jet milling process.
또한, 본 발명은 상기 건조 분말 흡입 제제를 포함하는 캡슐을 제공한다.In addition, the present invention provides a capsule comprising the dry powder inhalation formulation.
셀레시파그를 함유하는 건조 분말 흡입 제제 및 그 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 건조 분말 흡입 제제는 깊은 폐까지 효율적으로 전달될 수 있어서 목표 조직인 폐에 도달하는 양을 증가시킬 수 있으며, 본 발명에서 제공하는 건조 분말 흡입 제제의 제조방법은 셀레시파그를 함유하는 건조 분말 흡입 제제가 폐에 효율적으로 도달할 수 있도록 하므로, 흡입 제제의 생체 이용률을 증가시킬 수 있으며 적은 양으로도 효능을 낼 수 있는 효과가 있다.The present invention relates to a dry powder inhalation formulation containing celesipag and a method for preparing the same, wherein the dry powder inhalation formulation according to the present invention can be efficiently delivered to the deep lungs, thereby increasing the amount reaching the lungs, which is a target tissue, the present invention The manufacturing method of the dry powder inhalation formulation provided by It works.
도 1은 실시예 2 및 실시예 3의 락토오스-미분화 락토오스-약물(셀레시파그) 혼합 순서를 갖는 공정의 공정도를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 4 및 실시예 5의 락토오스-약물(셀레시파그)-미분화 락토오스 혼합 순서를 갖는 공정의 공정도를 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 6 및 실시예 7의 미분화 락토오스-약물(셀레시파그)-락토오스 혼합 순서를 갖는 공정의 공정도는 나타낸 것이다.
도 4는 비교예 1의 입자를 주사 전자 현미경(SEM, Scanning Electron Microscope)을 통해 관찰한 사진을 나타낸 것이다.
도 5는 비교예 2의 입자를 주사 전자 현미경(SEM, Scanning Electron Microscope)을 통해 관찰한 사진을 나타낸 것이다.
도 6은 비교예 1 및 비교예 2의 화학적 성질을 분석하기 위하여 시차주사열계량 분석(Differential scanning calorimetry, DSC)한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 7은 비교예 1 및 비교예 2의 화학적 성질을 분석하기 위하여 X-선 회절측정법(X-ray diffraction, XRD) 분석한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.Figure 1 shows the flow chart of the process having the lactose-micronized lactose-drug (celesipag) mixing sequence of Examples 2 and 3.
Figure 2 shows the flow chart of the process having the lactose-drug (celesipag)-micronized lactose mixing sequence of Examples 4 and 5.
3 is a flowchart of a process having the micronized lactose-drug (celesipag)-lactose mixing sequence of Examples 6 and 7;
4 is a photograph showing the particles of Comparative Example 1 observed through a scanning electron microscope (SEM, Scanning Electron Microscope).
5 is a photograph showing the particles of Comparative Example 2 observed through a scanning electron microscope (SEM, Scanning Electron Microscope).
6 is a graph showing the results of differential scanning calorimetry (DSC) to analyze the chemical properties of Comparative Examples 1 and 2;
7 is a graph showing the results of X-ray diffraction (XRD) analysis in order to analyze the chemical properties of Comparative Examples 1 and 2;
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명은 셀레시파그(Selexipag)를 함유하는 건조 분말 흡입 제제로서,The present invention provides a dry powder inhalation formulation containing Selexipag, comprising:
상기 건조 분말 흡입 제제는 제트 밀 공정(Jet milling)을 통해 제조된 것을 특징으로 하는, 건조 분말 흡입 제제를 제공한다.The dry powder inhalation formulation provides a dry powder inhalation formulation, characterized in that it is manufactured through a jet milling process.
이때, 상기 건조 분말 흡입 제제는 5 μm 이하의 질량 중위 공기역학적 직경(Mass Median Aerodynamic Diameter, MMAD)을 가질 수 있으며, 예를 들면 4 μm 이하 또는 3 μm 이하일 수도 있다.In this case, the dry powder inhalation formulation may have a mass median aerodynamic diameter (MMAD) of 5 μm or less, for example, 4 μm or less or 3 μm or less.
또한, 상기 제트 밀 공정은 1회 내지 3회 반복하여 수행되는 것이 바람직하다.In addition, the jet mill process is preferably performed by repeating 1 to 3 times.
본 발명에서 셀레시파그 단독으로도 충분한 흡입 효율을 보이나, 셀레시파그 단독으로 사용하기에는 약물 유효농도 및 용량을 조절의 어려움이 있을 수 있다. 따라서 일반적으로 사용하는 약물 전달을 위한 캐리어를 함께 사용할 수 있는데, 본 발명에서는 약물 전달을 위한 캐리어로서 락토오스를 사용하는 예를 제공한다. 한편, 락토오스는 대량생산 시 함량 균일성 문제가 발생할 수 있어서 이를 해결하고, 약물 전달 효율을 높이기 위해 미분화된 락토오스와 락토오스의 비율 관계를 달리하여 제조할 수 있다.In the present invention, although celesipag alone shows sufficient inhalation efficiency, there may be difficulties in controlling the effective concentration and dose of the drug when using celesipag alone. Therefore, a commonly used carrier for drug delivery can be used together, and the present invention provides an example of using lactose as a carrier for drug delivery. On the other hand, lactose may be produced by varying the ratio relationship between micronized lactose and lactose in order to solve the problem of content uniformity during mass production and to increase drug delivery efficiency.
이에, 본 발명은 5 μm 이하의 직경을 갖는 미분화된 락토오스를 더 포함하는 건조 분말 흡입 제제를 제공한다. 본 발명에서는 5 μm 이하의 직경을 갖는 미분화된 락토오스(Inhalac®500)를 구입하여 사용하였다.Accordingly, the present invention provides a dry powder inhalation formulation further comprising micronized lactose having a diameter of 5 μm or less. In the present invention, micronized lactose (Inhalac ® 500) having a diameter of 5 μm or less was purchased and used.
이때, 상기 미분화된 락토오스를 포함하는 건조 분말 흡입 제제는 20 내지 200 μm 직경을 갖는 락토오스를 더 포함할 수 있다. 본 발명에서는 약 20 내지 200 μm 직경을 갖는 락토오스(Inhalac®251)를 구입하여 사용하였다. 락토오스의 직경은 예를 들면 30 내지 180 μm, 50 내지 150 μm, 80 내지 130 μm, 90 내지 110 μm일 수 있고, 다만 락토오스의 상기 직경은 예시일 뿐, 이에 제한되는 것은 아니고 약 20 내지 200 μm 직경의 락토오스가 혼합된 상태일 수도 있다.In this case, the dry powder inhalation formulation including the micronized lactose may further include lactose having a diameter of 20 to 200 μm. In the present invention, lactose (Inhalac ® 251) having a diameter of about 20 to 200 μm was purchased and used. The diameter of lactose may be, for example, 30 to 180 μm, 50 to 150 μm, 80 to 130 μm, 90 to 110 μm, provided that the diameter of lactose is only an example, but is not limited thereto, and about 20 to 200 μm. It may be in a state in which lactose of diameter is mixed.
상기 미분화된 락토오스와 락토오스가 혼합되는 경우, 미분화된 락토오스는 건조 분말 흡입 제제에 락토오스 중량 대비 5 내지 300w/w%로 포함될 수 있고, 5 내지 250w/w%, 5 내지 230w/w%, 5 내지 200w/w%, 5 내지 180w/w%, 5 내지 150w/w%, 5 내지 100w/w%, 10 내지 250w/w%, 20 내지 250w/w%, 20 내지 200w/w%, 20 내지 100w/w%, 약 5w/w%, 약 10w/w%, 약 25w/w%, 약 100w/w%, 또는 약 230w/w%로 포함될 수 있다. 다만, 미분화된 락토오스가 일정 중량비보다 많이 포함될 경우 제제의 밀도가 낮아져 충진이 어려운 문제가 생길 가능성이 있다.When the micronized lactose and lactose are mixed, micronized lactose may be included in the dry powder inhalation formulation in an amount of 5 to 300 w/w% based on the weight of lactose, 5 to 250 w/w%, 5 to 230 w/w%, 5 to 200w/w%, 5-180w/w%, 5-150w/w%, 5-100w/w%, 10-250w/w%, 20-250w/w%, 20-200w/w%, 20-100w It may be included in /w%, about 5w/w%, about 10w/w%, about 25w/w%, about 100w/w%, or about 230w/w%. However, when the micronized lactose is contained in more than a certain weight ratio, there is a possibility that the density of the formulation is lowered, which may cause a problem of difficulty in filling.
상기 건조 분말 흡입 제제는 적어도 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 상기 부형제는 하나 이상의 붕해제, 바인더, 충전제, 또는 윤활제일 수 있는데, 상기 붕해제는 예를 들면 한천-한천, 알긴, 칼슘 카보네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스, 점토, 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 크로스카멜로오스 소듐(croscarmellose sodium), 크로스포비돈, 고무, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로오스, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 알기네이트, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 및 가교된 폴리비닐피롤리돈 히드록시프로필셀룰로오스, 소듐 전분 글리콜레이트, 또는 전분일 수 있고, 상기 바인더는 예를 들면 미세결정성 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 폴리비닐피롤리돈일 수 있고, 상기 충전제는 예를 들면 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 2 염기성 칼슘 포스페이트, 3 염기성 칼슘설페이트, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로오스, 프럭토오스, 락티톨, 락토오스, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 말티톨, 말토덱스트린, 말토오스, 소르비톨, 전분, 수크로오스, 당, 또는 자일리톨일 수 있고, 상기 윤활제는 예를 들면, 한천, 칼슘 스테아레이트, 에틸 올리에이트, 에틸 라우리에이트, 글리세린, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물유, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 폴록사머, 글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴, 소르비톨, 스테아르산, 탈크, 또는 아연 스테아레이트일 수 있다. 상기 부형제는 이에 제한되는 것은 아니고, 본 발명의 기술분야에서 통상의 기술자가 적절히 선택하여 사용할 수 있는 부형제라면 제한되지 않고 사용될 수 있다.The dry powder inhalation formulation may further include at least one pharmaceutically acceptable excipient. The excipient may be one or more disintegrants, binders, fillers, or lubricants, the disintegrant being, for example, agar-agar, algin, calcium carbonate, carboxymethylcellulose, cellulose, clay, colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium (croscarmellose sodium), crospovidone, rubber, magnesium aluminum silicate, methylcellulose, polyacrylin potassium, sodium alginate, low-substituted hydroxypropylcellulose, and cross-linked polyvinylpyrrolidone hydroxypropylcellulose, sodium starch glycolate , or starch, the binder may be, for example, microcrystalline cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxypropylcellulose, or polyvinylpyrrolidone, and the filler may be, for example, calcium carbonate, calcium phosphate, 2 Basic calcium phosphate, tribasic calcium sulfate, calcium carboxymethylcellulose, cellulose, dextrate, dextrin, dextrose, fructose, lactitol, lactose, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltitol, maltodextrin, maltose, sorbitol, starch , sucrose, sugar, or xylitol, the lubricant being, for example, agar, calcium stearate, ethyl oleate, ethyl laurate, glycerin, glyceryl palmitostearate, hydrogenated vegetable oil, magnesium oxide, magnesium stearate lactate, mannitol, poloxamer, glycol, sodium benzoate, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl, sorbitol, stearic acid, talc, or zinc stearate. The excipient is not limited thereto, and any excipient that can be appropriately selected and used by a person skilled in the art may be used without limitation.
상기 유효 성분인 셀레시파그는 건조 분말 흡입 제제의 전체 중량 대비 0.1 내지 10w/w%로 포함될 수 있다. 또는 예를 들면, 0.1 내지 8w/w%, 0.5 내지 6w/w%, 1 내지 5w/w%, 1 내지 4w/w%, 0.5 내지 3w/w%, 또는 약 2w/w%로 포함될 수 있는데, 이에 반드시 제한되는 것은 아니다.The active ingredient, celesipag, may be included in an amount of 0.1 to 10w/w% based on the total weight of the dry powder inhalation formulation. Or, for example, 0.1 to 8w/w%, 0.5 to 6w/w%, 1 to 5w/w%, 1 to 4w/w%, 0.5 to 3w/w%, or about 2w/w%. , but is not necessarily limited thereto.
상기 미분화된 락토오스는 건조 분말 흡입 제제의 전체 중량 대비 2 내지 99w/w%로 포함될 수 있다. 또는 예를 들면, 4 내지 99w/w%, 5 내지 99w/w%, 10 내지 99w/w%, 10 내지 90w/w%, 10 내지 80w/w%, 15 내지 90w/w%, 20 내지 80w/w%, 30 내지 60w/w%, 약 5w/w%, 약 10w/w%, 약 20w/w%, 약 50w/w%, 약 70w/w%, 또는 약 98w/w%로 포함될 수 있는데, 다만, 미분화된 락토오스가 전제 중량에 대해 일정 중량비보다 많이 포함될 경우 제제의 밀도가 낮아져 충진이 어려운 문제가 생길 가능성이 있다.The micronized lactose may be included in an amount of 2 to 99w/w% based on the total weight of the dry powder inhalation formulation. or, for example, 4-99w/w%, 5-99w/w%, 10-99w/w%, 10-90w/w%, 10-80w/w%, 15-90w/w%, 20-80w /w%, 30-60w/w%, about 5w/w%, about 10w/w%, about 20w/w%, about 50w/w%, about 70w/w%, or about 98w/w%. However, when the micronized lactose is contained in more than a certain weight ratio with respect to the total weight, there is a possibility that the density of the formulation is lowered, thereby causing a problem of difficulty in filling.
본 발명에서, 미분화 락토오스의 첨가는 캐리어 락토오스의 강한 결합 부위에 먼저 붙어 약물이 상대적으로 강한 결합부위에 달라붙는 것을 방지하여 주며, 에어로졸화 과정 중 더 쉽게 분산되고 분해되는 혼합 응집체를 만들어준다. 또한 유동화에 있어서 필요한 최소 에너지를 증가시키고 분산에 사용할 수 있는 에너지를 증가시킨다. 본 발명에서는 이를 통해 혼합 순서의 조건을 달리하여 각각의 조건에 따른 흡입 효율을 평가하였다.In the present invention, the addition of micronized lactose binds to the strong binding site of the carrier lactose first, preventing the drug from sticking to the relatively strong binding site, and makes a mixed aggregate that is more easily dispersed and decomposed during the aerosolization process. It also increases the minimum energy required for fluidization and increases the energy available for dispersion. In the present invention, through this, the conditions of the mixing order were changed to evaluate the suction efficiency according to each condition.
그 결과, 본 발명에 따른 상기 건조 분말 흡입 제제는 락토오스 및 미분화된 락토오스를 혼합한 후, 셀레시파그를 혼합하여 제조되거나, 미분화된 락토오스 및 셀레시파그를 혼합한 후, 락토오스를 혼합하여 제조되는 것이 바람직함을 확인하였다.As a result, the dry powder inhalation formulation according to the present invention is preferably prepared by mixing lactose and micronized lactose and then mixing celesipag, or mixing micronized lactose and celesipag and then mixing lactose. was confirmed.
본 발명은 제트 밀 공정(Jet milling)을 이용한 셀레시파그(Selexipag)를 함유하는 건조 분말 흡입 제제의 제조방법을 제공한다.The present invention provides a method for preparing a dry powder inhalation formulation containing Selexipag using a jet milling process.
구체적으로, 상기 건조 분말 흡입 제제의 제조방법은,Specifically, the method for preparing the dry powder inhalation formulation comprises:
20 내지 200 μm 직경을 갖는 락토오스 및 5 μm 이하의 직경을 갖는 미분화된 락토오스를 혼합하는 단계; 및mixing lactose having a diameter of 20 to 200 μm and micronized lactose having a diameter of 5 μm or less; and
상기 혼합된 락토오스 및 미분화된 락토오스에 셀레시파그(Selexipag)를 혼합하는 단계;를 포함할 수 있다.It may include; mixing the mixed lactose and micronized lactose with Selexipag.
또는, 상기 건조 분말 흡입 제제의 제조방법은,Alternatively, the method for preparing the dry powder inhalation formulation comprises:
5 μm 이하의 직경을 갖는 미분화된 락토오스와 셀레시파그(Selexipag)를 혼합하는 단계; 및Mixing micronized lactose and Selexipag having a diameter of 5 μm or less; and
상기 혼합된 미분화된 락오토스 및 셀레시파그에 20 내지 200 μm 직경을 갖는 락토오스를 혼합하는 단계;를 포함할 수 있다.It may include; mixing the lactose having a diameter of 20 to 200 μm in the mixed undifferentiated lactose and celesipag.
본 발명은 상기 제조방법으로 제조된 건조 분말 흡입 제제를 제공한다.The present invention provides a dry powder inhalation formulation prepared by the above manufacturing method.
또한, 본 발명은 상기 건조 분말 흡입 제제를 포함하는 캡슐을 제공한다.In addition, the present invention provides a capsule comprising the dry powder inhalation formulation.
이하, 본 발명의 실시예 및 실험예를 하기에 구체적으로 예시하여 설명한다. 다만, 후술하는 실시예 및 실험예는 본 발명의 일부를 예시하는 것일 뿐, 본 발명에 이에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, Examples and Experimental Examples of the present invention will be specifically illustrated and described below. However, the Examples and Experimental Examples to be described below are only illustrative of a part of the present invention, and are not limited thereto.
<< 실시예Example 1> 락토오스-약물 혼합 공정을 통한 건조 분말 흡입 제제의 제조 1> Preparation of dry powder inhalation formulation through lactose-drug mixing process
JS-TECH 사의 A-O JET MILL 기기를 이용하여 제트 밀 공정(G nozzle - 0.5 MPa, P nozzle 0.6 MPa)을 통해 미분화된 셀레시파그를 제조한 후, 하기 표 1에 따라 미분화된 셀레시파그를 락토오스(Inhalac®251) 대비 2% 중량비를 갖는 조성으로 혼합하여 실시예 1에 따른 건조 분말 흡입 제제를 제조하였다.After manufacturing micronized celesipag through a jet mill process (G nozzle - 0.5 MPa, P nozzle 0.6 MPa) using JS-TECH's AO JET MILL device, the micronized celesipag was prepared with lactose (Inhalac) according to Table 1 below. ® 251) to a composition having a weight ratio of 2% to prepare a dry powder inhalation formulation according to Example 1.
혼합 용기는 2 mL 용량에 해당하는 유리 바이알을 이용하였으며, 바이알 내 장입률은 60%, 혼합기는 Turbula mixer를 이용하여 진행하였다. 혼합 속도는 50 RPM, 혼합 시간으로는 선혼합과 2차 혼합에 1분, 최종 혼합에 10분씩 진행하였다.A glass vial having a capacity of 2 mL was used as the mixing container, the loading rate in the vial was 60%, and the mixer was performed using a Turbula mixer. The mixing speed was 50 RPM, and the mixing time was 1 minute for pre-mixing and secondary mixing, and 10 minutes for final mixing.
<< 실시예Example 2> 락토오스-미분화 락토오스-약물( 2> Lactose-Undifferentiated Lactose-Drug ( 셀레시파그celesipag ) 혼합 순서를 갖는 공정을 통한 건조 분말 흡입 제제의 제조-1) Preparation of Dry Powder Inhalation Formulation via Process with Mixing Sequence-1
하기 표 1에 따른 조성으로 락토오스와 미분화 락토오스 (Inhalac®500)를 선혼합한 뒤, 상기 실시예 1과 동일하게 제조한 미분화된 셀레시파그를 넣어 혼합한 후 일정한 크기의 체(Stainless steel 체(#50, 300㎛))에 거른 다음, 약물과 락토오스 간의 과도한 응집 혹은 부착을 막기 위하여 다시 한번 혼합하여(최종 혼합), 건조 분말 흡입 제제를 제조하였다 (도 1).After pre-mixing lactose and micronized lactose (Inhalac ® 500) with a composition according to Table 1 below, micronized celesipag prepared in the same manner as in Example 1 was added and mixed, followed by mixing with a sieve of a certain size (Stainless steel sieve (# 50, 300 μm)), and then mixed again (final mixing) to prevent excessive aggregation or adhesion between the drug and lactose, to prepare a dry powder inhalation formulation (FIG. 1).
<< 실시예Example 3> 락토오스-미분화 락토오스-약물( 3> Lactose-Undifferentiated Lactose-Drug ( 셀레시파그celesipag ) 혼합 순서를 갖는 공정을 통한 건조 분말 흡입 제제의 제조-2) Preparation of Dry Powder Inhalation Formulation via Process with Mixing Sequence-2
상기 실시예 2와 동일한 공정으로 제조하되, 하기 표 1에 따른 조성으로 건조 분말 흡입 제제를 제조하였다 (도 1).A dry powder inhalation formulation was prepared in the same process as in Example 2, but with a composition according to Table 1 below (FIG. 1).
<< 실시예Example 4> 락토오스-약물( 4> lactose-drug ( 셀레시파그celesipag )-미분화 락토오스 혼합 순서를 갖는 공정을 통한 건조 분말 흡입 제제의 제조-1)-Preparation of dry powder inhalation formulation through a process with micronized lactose mixing sequence-1
하기 표 1에 따른 조성으로 락토오스와, 상기 실시예 1과 동일하게 제조한 미분화된 셀레시파그를 선혼합한 뒤, 미분화된 락토오스를 넣어 혼합한 후 일정한 크기의 체에 거른 다음, 최종 혼합하여 건조 분말 흡입 제제를 제조하였다 (도 2).After pre-mixing lactose with a composition according to Table 1 and micronized celesipag prepared in the same manner as in Example 1, micronized lactose was added and mixed, filtered through a sieve of a certain size, and finally mixed to dry powder An inhalation formulation was prepared ( FIG. 2 ).
<< 실시예Example 5> 락토오스-약물( 5> lactose-drug ( 셀레시파그celesipag )-미분화 락토오스 혼합 순서를 갖는 공정을 통한 건조 분말 흡입 제제의 제조-2)-Preparation of dry powder inhalation formulation through a process with micronized lactose mixing sequence-2
상기 실시예 4와 동일한 공정으로 제조하되, 하기 표 1에 따른 조성으로 건조 분말 흡입 제제를 제조하였다 (도 2).A dry powder inhalation formulation was prepared in the same manner as in Example 4, but with a composition according to Table 1 below (FIG. 2).
<< 실시예Example 6> 미분화 락토오스-약물( 6> Undifferentiated lactose-drug ( 셀레시파그celesipag )-락토오스 혼합 순서를 갖는 공정을 통한 건조 분말 흡입 제제의 제조-1)-Preparation of dry powder inhalation formulation through a process with lactose mixing sequence-1
하기 표 1에 따른 조성으로 미분화 락토오스와, 상기 실시예 1과 동일하게 제조한 미분화된 셀레시파그를 선혼합한 뒤, 락토오스를 넣어 혼합한 후 일정한 크기의 체에 거른 다음, 최종 혼합하여 건조 분말 흡입 제제를 제조하였다 (도 3).After pre-mixing micronized lactose with a composition according to Table 1 and micronized celesipag prepared in the same manner as in Example 1, lactose is mixed, filtered through a sieve of a certain size, and finally mixed to inhale dry powder A formulation was prepared ( FIG. 3 ).
<< 실시예Example 7> 미분화 락토오스-약물( 7> Undifferentiated lactose-drug ( 셀레시파그celesipag )-락토오스 혼합 순서를 갖는 공정을 통한 건조 분말 흡입 제제의 제조-2)-Preparation of dry powder inhalation formulation through a process with lactose mixing sequence-2
상기 실시예 6과 동일한 공정으로 제조하되, 하기 표 1에 따른 조성으로 건조 분말 흡입 제제를 제조하였다 (도 3).A dry powder inhalation formulation was prepared by the same process as in Example 6, but with a composition according to Table 1 below (FIG. 3).
<< 실시예Example 8 내지 11> 락토오스-미분화 락토오스-약물( 8 to 11> lactose-micronized lactose-drug ( 셀레시파그celesipag ) 혼합 순서를 갖는 ) having a mixed order 공정에 있어서in the process , 미분화 락토오스 비율에 따른 건조 분말 흡입 제제의 제조, Preparation of dry powder inhalation formulation according to the ratio of micronized lactose
상기 실시예 2와 동일한 공정으로 제조하되, 하기 표 1에 따른 조성으로 건조 분말 흡입 제제를 제조하였다. 하기 표 1에서 실시예 8, 9, 10의 미분화 락토오스는 락토오스 대비 약 25%, 100%, 230%의 중량비를 가지며, 실시예 8, 9, 10, 11의 미분화 락토오스는 총 중량 대비 약 5%, 10%, 20%, 50%, 68%, 98%의 중량비를 가진다.A dry powder inhalation formulation was prepared in the same process as in Example 2, but with a composition according to Table 1 below. In Table 1 below, the micronized lactose of Examples 8, 9, and 10 had a weight ratio of about 25%, 100%, and 230% of lactose, and the micronized lactose of Examples 8, 9, 10, and 11 was about 5% by weight based on the total weight. , 10%, 20%, 50%, 68%, 98% by weight.
(mg)lactose weight
(mg)
(mg)Micronized Lactose Weight
(mg)
(mg)lactose weight
(mg)
(mg)celesipag weight
(mg)
(mg)gross weight
(mg)
(%)drug ratio
(%)
<< 비교예comparative example 1> 1> 셀레시파그celesipag 원료의 준비 preparation of raw materials
셀레시파그를 Nanjing Yuansen Thai Biological Technology, China를 통해 구입하여 준비하였다.Celesipag was prepared by purchasing from Nanjing Yuansen Thai Biological Technology, China.
<< 비교예comparative example 2> 미분화된 2> Undifferentiated 셀레시파그의Selesipag's 제조 Produce
JS-TECH 사의 A-O JET MILL 기기를 이용하여 제트 밀 공정(G nozzle - 0.5 MPa, P nozzle 0.6 MPa)을 통해 미분화된 셀레시파그를 제조하였다.Micronized Celesipag was manufactured through the jet mill process (G nozzle - 0.5 MPa, P nozzle 0.6 MPa) using JS-TECH's A-O JET MILL machine.
<< 실험예Experimental example 1> 입자 크기 분포 분석 1> Particle size distribution analysis
상기 비교예 1 및 비교예 2에서 준비한 셀레시파그 입자의 크기 분포를 확인하여 위하여, Malvern사의 mastersizer 3000 입도 분석기를 이용하여 레이저 회절 입도 측정기법을 통해 평가하였다. 상기 분석기는 레이저를 입자에 조사하면 광원이 입자와 충돌하여 회절, 반사, 굴절하게 되고, 이때 입자의 크기나 종류에 따라 각도가 정해지는데 이 각도를 측정하여 입자 크기를 유추하는 방식을 사용한다. 각도는 입자를 녹지 않는 용매에 분산한 뒤 투명한 관에 흐르게 하고, 이 관에 레이저를 조사하여 회절되는 각도를 통해 측정하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.In order to confirm the size distribution of the celesipag particles prepared in Comparative Examples 1 and 2, it was evaluated through a laser diffraction particle size measurement technique using a Malvern Mastersizer 3000 particle size analyzer. In the analyzer, when a laser is irradiated to a particle, the light source collides with the particle to diffract, reflect, and refract. At this time, the angle is determined according to the size or type of the particle, and a method of inferring the particle size by measuring the angle is used. The angle was measured through the angle of diffraction by dispersing the particles in an insoluble solvent and flowing it through a transparent tube, and irradiating a laser to this tube. The results are shown in Table 2 below.
상기 표 2를 통해 확인할 수 있듯이 제트 밀 공정을 이용하여 제조한 비교예 2에 따른 미분화된 셀레시파그의 입자 크기가 비교예 1의 가공하지 않은 셀레시파그 원료보다 현저히 작은 것을 알 수 있으며, 따라서 제트 밀 공정을 통해 입자 크기가 매우 감소한 것을 알 수 있다.As can be seen from Table 2, it can be seen that the particle size of the micronized celesipag according to Comparative Example 2 prepared by using the jet mill process is significantly smaller than that of the raw celesipag raw material of Comparative Example 1, and thus the jet It can be seen that the grain size is greatly reduced through the mill process.
또한, 상기 전술한 바와 같이 흡입 제제가 폐로 전달되기 위해서는 입자의 크기가 약 5 μm 정도를 만족해야 하는데, 상기 제트 밀 공정을 통해 제조한 미분화된 셀레시파그의 입자 크기는 약 0.71 μm 내지 4.18 μm으로 흡입 제제를 폐로 전달할 수 있는 크기를 만족하는 것을 알 수 있다.In addition, as described above, in order for the inhalation formulation to be delivered to the lungs, the particle size must satisfy about 5 μm. It can be seen that the size that can deliver the inhaled formulation to the lungs is satisfied.
<< 실험예Experimental example 2> 주사 전자 현미경을 통한 형태학적 분석 2> Morphological analysis through scanning electron microscopy
상기 비교예 1 및 비교예 2에서 준비한 셀레시파그 입자의 형태학적 관찰을 위하여 Zeiss 사의 Ultra plus 주사 전자 현미경(SEM, Scanning Electron Microscope)을 이용하여 관찰하였다. 현미경을 통해 비교예에 따른 입자의 표면을 관찰함으로써 제트 밀 공정을 통해 미분화된 입자가 제조되는지 여부를 확인할 수 있을 것이다. 비교예 1 및 비교예 2에 따른 입자를 주사 전자 현미경으로 관찰한 결과를 도 4 및 도 5에 나타내었다.For the morphological observation of the celesipag particles prepared in Comparative Examples 1 and 2, the Zeiss Ultra plus scanning electron microscope (SEM, Scanning Electron Microscope) was used. By observing the surface of the particles according to the comparative example through a microscope, it will be possible to confirm whether the micronized particles are manufactured through the jet mill process. The results of observing the particles according to Comparative Example 1 and Comparative Example 2 with a scanning electron microscope are shown in FIGS. 4 and 5 .
도 4 및 도 5를 통해 비교예 1 및 비교예 2예에 따른 입자의 현미경 사진을 분석한 결과, 비교예 1에서보다 제트 밀 공정을 통해 미분화한 셀레시파그의 입자 크기가 현저히 감소한 것을 관찰할 수 있었으며, 따라서 흡입에 용이한 균일한 크기의 입자로 분쇄됨을 확인하였다.As a result of analyzing the micrographs of the particles according to Comparative Example 1 and Comparative Example 2 through FIGS. 4 and 5, it can be observed that the particle size of celesipag micronized through the jet mill process is significantly reduced compared to that of Comparative Example 1. Therefore, it was confirmed that it was pulverized into particles of a uniform size that are easy to inhalation.
<< 실험예Experimental example 3> 화학적 성질 분석 3> Analysis of chemical properties
비교예 1 및 비교예 2에 따른 입자의 화학적 성질을 분석하기 위하여 시차주사열계량 분석(Differential scanning calorimetry, DSC)과 X-선 회절측정법(X-ray diffraction, XRD) 분석을 진행하여 그 결과를 도 6 및 도 7에 나타내었다.In order to analyze the chemical properties of the particles according to Comparative Example 1 and Comparative Example 2, differential scanning calorimetry (DSC) and X-ray diffraction (XRD) analysis were performed, and the results were analyzed 6 and 7 are shown.
3-1. 3-1. 시차주사열계량Differential scanning calorimetry 분석(Differential scanning calorimetry, analysis (differential scanning calorimetry, DSCDSC ))
비교예 1 및 비교예 2에 따른 입자를 시차주사열계량 분석한 결과를 도 6에 나타내었다.The results of differential scanning calorimetry analysis of the particles according to Comparative Examples 1 and 2 are shown in FIG. 6 .
그 결과 비교예 1 및 비교예 2가 유사한 열 흐름을 보인다는 것을 알 수 있다. 또한, 비교예 1 및 비교예 2의 Tm이 모두 약 140 ℃로 유사한 Tm을 나타내었다. 이를 통해, 미분화 되지 않은 셀레시파그 원료와 제트 밀 공정을 통해 미분화된 셀레시파그가 유사한 화학적 성질을 갖는다는 것을 알 수 있다.As a result, it can be seen that Comparative Example 1 and Comparative Example 2 show similar heat flow. In addition, the Tm of Comparative Example 1 and Comparative Example 2 were both about 140 °C, indicating a similar Tm. Through this, it can be seen that undifferentiated celesipag raw material and celesipag micronized through the jet mill process have similar chemical properties.
3-2. X-선 회절측정법(X-ray diffraction, 3-2. X-ray diffraction (X-ray diffraction, PXRDPXRD ))
비교예 1 및 비교예 2에 따른 입자를 X-선 회절측정법으로 분석한 결과를 도 7에 나타내었다.The results of analyzing the particles according to Comparative Examples 1 and 2 by X-ray diffraction measurement are shown in FIG. 7 .
그 결과 제트 밀을 통해 미분화된 셀레시파그는 전체적인 결정형이 작아져 피크의 강도(intensity)가 감소하며, 입자 크기가 감소함에 따른 결정성이 작아짐을 확인할 수 있었으며, 전체적인 패턴은 유지되는 것을 알 수 있다.As a result, it can be seen that the micronized celesipag through the jet mill has a smaller overall crystal form, so the intensity of the peak is reduced, and the crystallinity decreases as the particle size decreases, and it can be seen that the overall pattern is maintained. .
<< 실험예Experimental example 4> 흡입 효율 분석 4> Analysis of suction efficiency
상기 실시예 1 내지 실시예 11 및 비교예 1, 비교예 2에서 제조한 입자의 흡입 효율을 평가하기 위하여 Copley사의 Andersen cascade impactor(ACI)를 이용하여 미립자 분율(FPF), 약물 분출량(ED), 공기역학적 직경(MMAD), 기하학적 평균(GSD)를 분석한 뒤 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.In order to evaluate the inhalation efficiency of the particles prepared in Examples 1 to 11 and Comparative Examples 1 and 2, Copley's Andersen cascade impactor (ACI) was used to determine the particle fraction (FPF), drug ejection amount (ED) , aerodynamic diameter (MMAD), and geometric mean (GSD) were analyzed, and the results are shown in Table 3 below.
구체적으로 실시예 1 내지 실시예 11 및 비교예 1, 비교예 2의 입자를 캡슐에 충진한 후 흡입용 장치에 넣어 ACI 장비에 장착한 다음, stage 위에 흡입기를 장착하고 stage 아래에서 감압펌프로 흡기를 한다. 이때 stage는 사람의 폐를 모사하는 것으로 감압펌프가 흡기하는 압력은 사람의 흡입력을 모사할 수 있다.Specifically, after filling the capsules with the particles of Examples 1 to 11 and Comparative Examples 1 and 2, they were put into an inhalation device, mounted on the ACI equipment, and then the inhaler was mounted on the stage, and the inhalation was carried out with a pressure reducing pump below the stage. do At this time, the stage simulates the lungs of a person, and the inspiratory pressure of the decompression pump can simulate the suction power of a person.
하기 표 3에는 폐로의 약물 전달율을 Fine Particle Fraction(FPF, %)로 나타내고, 캡슐에서 방출된 약물 비율을 Emitted Dose(ED, %)로 나타내었으며, FPF 및 ED는 하기 식에 의해 도출하였다.In Table 3 below, the drug delivery rate to the lungs is expressed as Fine Particle Fraction (FPF, %), the drug ratio released from the capsule is expressed as Emitted Dose (ED, %), and FPF and ED are derived by the following formula.
ED (%): {(캡슐에 충진한 약물량) - (흡기 후 캡슐에 남은 약물량)} / (캡슐에 충진한 약물량) x 100ED (%): {(Amount of drug filled in capsule) - (Amount of drug remaining in capsule after inhalation)} / (Amount of drug filled in capsule) x 100
FPF (%): (stage 1~6까지 침착된 입자량) / {(캡슐에 충진한 약물량) - (흡기 후 캡슐에 남은 약물량)} x 100FPF (%): (Amount of particles deposited from stage 1 to 6) / {(Amount of drug filled in capsule) - (Amount of drug remaining in capsule after inhalation)} x 100
MMAD(질량 중위 공기역학적 직경, Mass Median Aerodynamic Diameter)는 stage 1~6까지 침착된 약물 입자 크기를 누적그래프로 그렸을 때의 중간 값에 해당하는 입자의 크기를 나타낸 것이다. GSD(geometric standard deviation)는 공기역학적 입자 크기의 기하표준편차이다. FPF 값을 통해서는 약물 입자의 유효입자전달량을 알 수 있으므로 큰 FPF 값은 약물의 전달율이 높다는 것을 의미하며, 큰 ED 값은 캡슐에서 약물의 방출량이 많은 것을 의미한다. 이때, 흡입 입자의 크기가 공기역학적 크기로 5 μm 이하일 때 깊은 폐까지 전달 가능한 크기로 여겨지는데, 따라서 MMAD 값이 5 이하인 것은 흡입 입자로서 충분히 깊은 폐까지 약물입자가 전달될 수 있음을 의미한다.MMAD (Mass Median Aerodynamic Diameter) indicates the particle size corresponding to the median value when the drug particle size deposited from stages 1 to 6 is plotted as a cumulative graph. GSD (geometric standard deviation) is the geometric standard deviation of aerodynamic particle size. Since the effective particle delivery amount of drug particles can be known through the FPF value, a large FPF value means a high drug delivery rate, and a large ED value means a large amount of drug release from the capsule. At this time, when the size of the inhaled particle is 5 μm or less in terms of aerodynamic size, it is considered to be a size that can be delivered to the deep lung.
상기 표 3을 통해 확인할 수 있듯이, 실시예 1과 실시예 2 내지 실시예 11을 비교할 때, 미분화된 락토오스가 들어감에 따라 흡입 효율이 개선됨을 알 수 있다. 또한, 실시예 4 및 실시예 5에 따라 락토오스-약물-미분화 락토오스 순서를 통해 건조 분말 흡입 제제를 제조하는 경우보다, 실시예 2 및 실시예 3에 따라 락토오스-미분화 락토오스-약물의 순서로 혼합하거나, 또는 실시예 6 및 실시예 7에 따라 미분화 락토오스-약물-락토오스 순서로 혼합하여 건조 분말 흡입 제제를 제조하는 것이 흡입 효율 개선에 더욱 우수한 것으로 나타났다. 특히 실시예 3에 따른 순서 및 중량에 따라 제조된 제제가 다른 제제에 비해 우수한 흡입 효율을 갖는 것으로 나타났다. As can be seen from Table 3, when comparing Example 1 with Examples 2 to 11, it can be seen that the inhalation efficiency is improved as micronized lactose is added. In addition, rather than preparing a dry powder inhalation formulation through the lactose-drug-micronized lactose sequence according to Examples 4 and 5, lactose-micronized lactose-drugs are mixed in the order according to Examples 2 and 3, or , or by mixing micronized lactose-drug-lactose in the order according to Examples 6 and 7 to prepare a dry powder inhalation formulation was found to be more excellent in improving inhalation efficiency. In particular, it was found that the formulation prepared according to the order and weight according to Example 3 had superior inhalation efficiency compared to other formulations.
실시예 8 내지 실시예 11에 따라 미분화된 락토오스의 중량비에 따른 흡입 효율 결과를 통해, 미분화된 락토오스의 비율이 늘어남에 따라 더 개선된 흡입 효율을 갖는 것이 확인되었다. 다만, 미분화된 락토오스의 비율이 너무 높으면 밀도가 낮아져서 충진이 현실적으로 어려우므로 미분화된 락토오스를 락토오스 대비 약 70%이하로 혼합하는 것이 적절하다. 한편, 실시예 1 내지 실시예 11에 따른 흡입 제제의 GSD 값이 모두 2.5 이하이므로 입자가 충분히 깊은 폐까지 전달될 수 있는 것으로 나타났다.According to the results of the inhalation efficiency according to the weight ratio of the micronized lactose according to Examples 8 to 11, it was confirmed that the inhalation efficiency was further improved as the ratio of the micronized lactose increased. However, if the ratio of micronized lactose is too high, the density is lowered and filling is difficult, so it is appropriate to mix micronized lactose in an amount of about 70% or less compared to lactose. On the other hand, since the GSD values of the inhalation formulations according to Examples 1 to 11 were all less than or equal to 2.5, it was found that the particles could be delivered to a sufficiently deep lung.
이상, 본 발명을 바람직한 제조예, 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범위는 특성 실시예에 한정되는 것은 아니며, 첨부된 특허청구범위에 의하여 해석되어야 할 것이다. 또한, 이 기술분야에서 통상의 지식을 습득한 자라면, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서도 많은 수정과 변형이 가능함을 이해하여야 할 것이다.As mentioned above, although the present invention has been described in detail through preferred preparation examples, examples and experimental examples, the scope of the present invention is not limited to the characteristic examples, and should be interpreted by the appended claims. In addition, those skilled in the art will understand that many modifications and variations are possible without departing from the scope of the present invention.
Claims (16)
상기 건조 분말 흡입 제제는 제트 밀 공정(Jet milling)을 통해 제조된 것을 특징으로 하는, 건조 분말 흡입 제제.
A dry powder inhalation formulation comprising Selexipag, comprising:
The dry powder inhalation formulation, characterized in that manufactured through a jet milling process (Jet milling), dry powder inhalation formulation.
5 μm 이하의 질량 중위 공기역학적 직경(Mass Median Aerodynamic Diameter, MMAD)을 가지는 것을 특징으로 하는, 건조 분말 흡입 제제.
According to claim 1,
A dry powder inhalation formulation, characterized in that it has a Mass Median Aerodynamic Diameter (MMAD) of 5 μm or less.
5 μm 이하의 직경을 갖는 미분화된 락토오스를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 건조 분말 흡입 제제.
According to claim 1,
Dry powder inhalation formulation, characterized in that it further comprises micronized lactose having a diameter of 5 μm or less.
20 내지 200 μm 직경을 갖는 락토오스를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 건조 분말 흡입 제제.
4. The method of claim 3,
Dry powder inhalation formulation, characterized in that it further comprises lactose having a diameter of 20 to 200 μm.
상기 미분화된 락토오스는 락토오스 중량 대비 5 내지 300w/w%로 포함하는 것을 특징으로 하는, 건조 분말 흡입 제제.
5. The method of claim 4,
The dry powder inhalation formulation, characterized in that the micronized lactose is contained in an amount of 5 to 300 w/w% based on the weight of lactose.
상기 건조 분말 흡입 제제는 적어도 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는 것인, 건조 분말 흡입 제제.
According to claim 1,
The dry powder inhalation formulation further comprises at least one pharmaceutically acceptable excipient.
상기 셀레시파그는 전체 중량 대비 0.1 내지 10w/w%로 포함하는 것을 특징으로 하는, 건조 분말 흡입 제제.
According to claim 1,
The dry powder inhalation formulation, characterized in that the celesipag is contained in an amount of 0.1 to 10 w/w% based on the total weight.
상기 미분화된 락토오스는 전체 중량 대비 2 내지 99w/w%로 포함하는 것을 특징으로 하는, 건조 분말 흡입 제제.
4. The method of claim 3,
The dry powder inhalation formulation, characterized in that the micronized lactose is contained in an amount of 2 to 99 w/w% based on the total weight.
상기 제트 밀 공정은 1회 내지 3회 반복하여 수행하는 것을 특징으로 하는, 건조 분말 흡입 제제.
According to claim 1,
Dry powder inhalation formulation, characterized in that the jet mill process is repeated 1 to 3 times.
락토오스 및 미분화된 락토오스를 혼합한 후, 셀레시파그를 혼합하여 제조되는 것을 특징으로 하는, 건조 분말 흡입 제제.
5. The method of claim 4,
A dry powder inhalation formulation, characterized in that it is prepared by mixing lactose and micronized lactose, and then mixing celesipag.
미분화된 락토오스 및 셀레시파그를 혼합한 후, 락토오스를 혼합하여 제조되는 것을 특징으로 하는, 건조 분말 흡입 제제.
5. The method of claim 4,
A dry powder inhalation formulation, characterized in that it is prepared by mixing micronized lactose and celesipag and then mixing lactose.
A method for preparing a dry powder inhalation formulation containing Selexipag using a jet milling process.
20 내지 200 μm 직경을 갖는 락토오스 및 5 μm 이하의 직경을 갖는 미분화된 락토오스를 혼합하는 단계; 및
상기 혼합된 락토오스 및 미분화된 락토오스에 셀레시파그(Selexipag)를 혼합하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는, 셀레시파그를 함유하는 건조 분말 흡입 제제의 제조방법.
13. The method of claim 12,
mixing lactose having a diameter of 20 to 200 μm and micronized lactose having a diameter of 5 μm or less; and
Mixing the mixed lactose and micronized lactose with Selexipag;
5 μm 이하의 직경을 갖는 미분화된 락토오스와 셀레시파그(Selexipag)를 혼합하는 단계; 및
상기 혼합된 미분화된 락오토스 및 셀레시파그에 20 내지 200 μm 직경을 갖는 락토오스를 혼합하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는, 셀레시파그를 함유하는 건조 분말 흡입 제제의 제조방법.
13. The method of claim 12,
Mixing micronized lactose and Selexipag having a diameter of 5 μm or less; and
Mixing the mixed micronized lactose and lactose having a diameter of 20 to 200 μm with celesipag;
A dry powder inhalation formulation prepared by the method according to claim 13 or 14.
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|---|---|---|---|
| KR1020200167727A KR102488719B1 (en) | 2020-12-03 | 2020-12-03 | Dry powder inhalation formulation containing selexipag and manufacturing method thereof |
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| KR1020200167727A KR102488719B1 (en) | 2020-12-03 | 2020-12-03 | Dry powder inhalation formulation containing selexipag and manufacturing method thereof |
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|---|---|---|---|---|
| WO2000033789A2 (en) * | 1998-12-04 | 2000-06-15 | R.P. Scherer, Inc. | Inhalation powders |
| KR20150041608A (en) * | 2012-02-28 | 2015-04-16 | 아이슈티카 홀딩스 인코포레이티드. | Inhalable pharmaceutical compositions |
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-
2020
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