KR20220068987A - 아데노신 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

아데노신 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

생체내에서 역전사효소 억제제 활성을 가질 수 있는 아데노신 유도체 전구약물이 본 명세서에 개시된다. 본 개시내용은 또한 HIV 감염 또는 RNA 바이러스 감염의 치료에 사용될 수 있는 아데노신 유도체를 포함하는 약학적 조성물에 대한 것이다.

Description

아데노신 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에서 2019년 7월 27일자로 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/879,414에 대한 우선권을 주장하며, 그것은 그 전체가 참고로 본 명세서에 포함된다.
분야
본 개시내용은 역전사효소를 억제할 수 있는 아데노신 유도체 전구약물에 대한 것이다. 본 개시내용은 또한 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), HIV-1, HIV-2, 다약제 내성 HIV 또는 이의 조합의 치료에 사용될 수 있는 아데노신 유도체 전구약물을 포함하는 약학적 조성물에 대한 것이다.
인간 면역결핍 바이러스(HIV)와 같은 레트로바이러스는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)으로 알려진 면역억제 질환과 연관되어 있다. HIV 1형(HIV-1) 및 2형(HIV-2)과 같은 레트로바이러스의 다중 균주들이 질환과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. HIV 레트로바이러스 감염된 개체는 처음에는 무증상일 수 있지만, 그 다음에는 AIDS 관련 증후군(ARC)으로 발전하고 AIDS가 뒤따른다. 숙주 세포에 의한 HIV 복제는 바이러스 게놈을 숙주 세포의 DNA 안으로 통합할 필요가 있다. 이 과정의 핵심 단계는 역전사효소(RT)로 알려진 효소를 통해 DNA 안으로 바이러스 RNA 게놈의 전사를 포함한다.
역전사효소는 전형적으로 (1) 바이러스 RNA의 단일-가닥 DNA 사본(제1 DNA)을 전사하는 RNA-의존성 DNA 중합효소, (2) 원래의 바이러스 RNA를 파괴하고 원래 RNA에서 바로 생성된 DNA를 유리하는 리보뉴클레아제, 및 (3) 제1 DNA 가닥을 주형으로 사용하여 제2 상보적 DNA 가닥을 생성하는 DNA-의존성 DNA 중합효소로 작용할 수 있는 다중 효소적 기능을 가질 수 있다. 2개의 DNA 가닥은 그 다음 이중-가닥 DNA를 형성하며, 이는 통합 효소에 의해 숙주 세포의 게놈 안으로 통합된다.
다수의 화합물이 역전사효소(RT) 활성을 억제할 수 있다. 이들 화합물은 감염된 세포 또는 개체에서 HIV 복제를 억제함에 의해 인간에서 HIV 감염의 치료에 유용할 수 있다. HIV 감염 및 AIDS 치료에 사용하도록 승인된 화합물의 예는 뉴클레오시드 RT 억제제(NRTI) 예컨대 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT, 지도부딘(ZDV), 아지도티미딘(AZT)으로도 알려짐), 2',3'-디데옥시이노신(ddl), 2',3'-디데옥시시티딘(ddC), d4T, 3TC, 아바카비르, 엠트리시타빈, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 뿐만 아니라 비-뉴클레오시드 RT 억제제(NNRTI) 예컨대 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 릴피비린 및 도라비린을 포함한다(DHHS guidelines: https://aidsinfo.nih.gov/understanding-hiv-aids, Iyidogan & Anderson, Viruses, 6, 4095-4139, 2014, doi:10.3390/v6104095; Hayakawa et al., Antiviral Chem & Chemotherapy, 15:169-187, 2004; Ohrul et al., J. Med. Chem. 43, 4516-4525, 2000; Pauwels, Antiviral Research, 71, 77-89, 2006.).
아데노신 유도체 EFdA(4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, MK-8591, 이슬라트라비르로도 알려짐)는 전좌를 방지함에 의해 역전사효소를 억제함을 통해 항-HIV 활성을 갖는 것으로 입증된 지속형(LA) NRTI이다(미국 특허 번호: 7,339,053, 7,625,877, 8,039,614. Singh et al., Pharmaceuticals, 12, 62, 2019, DOI: 10.3390/ph12020062, 이들 각각은 그 전체로 본 명세서에 참조로 포함된다). 이 화합물은 HIV-1, HIV-2, 다중약물 내성(MDR) 및 야생형(WT) 균주, 역전사효소 억제제(RTI) 내성 바이러스를 포함한 다양한 아형 및 돌연변이에 대한 광범위한 억제 활성 및 효능을 가지고 있다. 일부 변형된 EFdA 및 전구약물은, 그 전체로 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 공개 번호: 2018/0002366에 기재되어 있다.
항-레트로바이러스 억제 화합물로 HIV 감염의 치료로부터 발생하는 일반적인 문제는 억제제에 대한 바이러스의 내성이다. 이러한 내성은 전형적으로 pol 유전자의 역전사효소 세그먼트에서 발생하는 돌연변이의 결과이다. HIV 감염을 예방하기 위해 억제 화합물과 같은 항바이러스 화합물의 지속된 사용은 불가피하게 새로운 HIV의 내성 균주의 출현을 초래할 것이다. 따라서, 돌연변이 HIV 및 다중약제-내성 HIV 균주를 포함하는 HIV 균주에 대해 효과적인 새로운 RT 억제제에 대한 계속적인 요구가 있다.
요약
본 개시내용은 HIV 및 AIDS와 같은 레트로바이러스 질환을 치료하는데 사용될 수 있는 아데노신 유도체 및 이의 조성물에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 식 (1)을 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00001
(1),
여기서,
R1, R1', 및 R2 각각은 독립적으로 -H, -C(O)N(R3)(R3'), -C(O)OR4, -R5, -L1-R5, 또는 -Z-L4-R5이고, 여기서 R1 및 R2 중 적어도 하나는 -H가 아니고;
R3, R3' 및 R4 각각은 독립적으로 -H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R5는:
Figure pct00002
이고;
R6은 -H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10- 원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
-L1-R5는 -(C1-C10 알킬렌)-N(R7)-R5, -(C1-C10 알킬렌)-O-R5, -(C1-C10 알킬렌)-S-R5, -(C2-C10 알케닐렌)-N(R7)-R5, -(C2-C10 알케닐렌)-O-R5, -(C2-C10 알케닐렌)-S-R5, -C(O)O-R5, -C(O)O-L2-N(R7)-R5, -C(O)O-L2-O-R5, -C(O)O-L2-S-R5, -C(O)O-L2-C(O)O-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-L3-N(R7)-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-L3-O-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-L3-S-R5, -C(O)N(R7)-R5, -C(O)N(R7)-L2-N(R7)-R5, -C(O)N(R7)-L2-O-R5, -C(O)N(R7)-L2-S-R5, -C(O)N(R7)-L2-C(O)O-R5, -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)-R5-, -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)-L3-N(R7)-R5, -C(O)O-L2-N(R7)C(O)O-R5, -C(O)N(R8)-L2-N(R7)C(O)O-R5, -C(O)O-L2-N(R7)C(O)N(R8)-R5, -C(O)N(R7)-L2-N(R7)C(O)N(R8)-R5, -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)-L3-O-R5 또는 -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)- L3-S-R5이고;
-Z-는 2가 -C(O)-, -C(O)O-, 또는 -C(O)N(R7)-이고;
-L4-R5는 -(C1-C10 알킬렌)-N(R7)-R5, -(C1-C10 알킬렌)-O-R5, -(C1-C10 알킬)-S-R5, -(C2-C10 알케닐렌)-N(R7)-R5, -(C2-C10 알케닐렌)-O-R5 또는 -(C2-C10 알케닐렌)-S-R5이고;
R7, R8 및 R9 각각은 독립적으로 -H, C1-C10 알킬, 또는 C2-C10 알케닐이고;
L2 및 L3 각각은 -(C1-C10 알킬렌)-, 또는 -(C2-C10 알케닐렌)-이고; 그리고
X는 할로겐 원자임.
일부 실시형태에서, 아데노신 유도체는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
식 (2-A):
Figure pct00003
,
식 (3-A):
Figure pct00004
,
식 (4-A):
Figure pct00005
,
식 (5-A):
Figure pct00006
,
식 (6-A):
Figure pct00007
,
식 (7-A):
Figure pct00008
,
식 (8-A):
Figure pct00009
,
식 (4-C):
Figure pct00010
,
또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 또는 용매화물.
식 (1)의 일부 실시형태에서, 아데노신 유도체는 R1, R1', R2 또는 식 9 - 24로부터 선택된 구조를 포함한다:
Figure pct00011
Figure pct00012
본 개시내용은 더욱이 본 명세서에 개시된 하나 이상의 아데노신 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 또는 이의 조합, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 대한 것이다.
본 개시내용은 또한 질환(예를 들어, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV))의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 명세서에 개시된 아데노신 유도체 중 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 또한 감염의 예방을 위한 방법에 대한 것으로, 상기 방법은 예방을 필요로 하는 대상체에게 본 명세서에 개시된 하나 이상의 아데노신 유도체를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
참조에 의한 통합
본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 공보, 특허 또는 특허 출원이 참고로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 동일한 정도로 참고로 본 명세서에 포함된다.
도 1a - 도 1i는 식 (1) - (8) 및 4-B를 갖는 할로겐 원자를 가지는 아데노신 유도체의 예시적인 화학 구조를 도시한다.
도 2a - 도 2i는 식 (1-A) - (8-A) 및 4-C를 갖는 불소 원자를 가지는 아데노신 유도체의 예시적인 화학 구조를 도시한다.
도 3a - 도 3j는 식 (9) - (18)을 갖는 아데노신 유도체의 -R5, -L1-R5 또는 -Z-L4-R5 기의 예시적인 화학 구조를 도시한다.
도 4a - 도 4f는 식 (19) - (24)를 갖는 아데노신 유도체의 -L1-R5 또는 -Z-L4-R5 기의 예시적인 화학 구조를 도시한다.
도 5a - 도 5b는 4'-에티닐-2-할로겐-2'-데옥시아데노신(도 5a, 식 (T-1)) 및 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신(EFdA)(도 5b, 식 (T-1A))의 예시적인 화학 구조를 도시한다.
다음은 본 개시내용에 따른 방법 및 장치와 관련된 다양한 개념 및 그 실시형태에 대한 보다 상세한 설명이다. 상기에서 도입되고 아래에서 더 상세히 논의되는 주제의 다양한 양태는 주제가 임의의 특정 구현 방식으로 제한되지 않기 때문에 임의의 다양한 방식으로 구현될 수 있음을 이해해야 한다. 특정 구현 및 적용의 예는 주로 예시적인 목적을 위해 제공된다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬기"는 1 내지 12개 탄소 원자를 갖고 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된, 완전하게 포화된 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 1 내지 12개의 임의의 수의 탄소 원자를 포함하는 알킬이 포함된다. 최대 12개 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C12 알킬이고, 최대 10개 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C10 알킬이고, 최대 6개 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C6 알킬이고, 그리고 최대 5개 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C5 알킬이다. C1-C5 알킬은 C5 알킬, C4 알킬, C3 알킬, C2 알킬 및 C1 알킬 (예를 들어, 메틸)을 포함한다. C1-C6 알킬은 C1-C5 알킬에 대해 상기에서 기술된 모든 부분을 포함하지만 C6 알킬도 포함한다. C1-C10 알킬은 C1-C5 알킬 및 C1-C6 알킬에 대해 상기에서 기술된 모든 부분을 포함하지만 C7, C8, C9 및 C10 알킬도 포함한다. 유사하게, C1-C12 알킬은 모든 전술한 부분을 포함하지만 C11 및 C12 알킬도 포함한다. C1-C12 알킬의 비-제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, sec-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, t-아밀, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, 및 n-도데실을 포함한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬렌" 또는 "알킬렌 사슬"은 1 내지 12개 탄소 원자를 갖는 완전하게 포화된 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. C1-C12 알킬렌의 비-제한적인 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 포함한다. 알킬렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고 단일 결합을 통해 라디칼기(예를 들어, 본 명세서에 기재된 것)에 부착된다. 분자의 나머지 부분과 라디칼기에 대한 알킬렌 사슬의 부착 지점은 사슬 내에서 하나의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통해 이루어질 수 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 알킬렌 사슬은 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "알케닐" 또는 "알케닐기"는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 특정 범위의 탄소 원자의 수를 갖는 선형 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, "C2-C10 알케닐"(또는 "C2-C10 알케닐")은 선형 또는 분지형인 2 내지 10개 탄소 원자를 갖는 알케닐 또는 이성질체를 지칭한다. 다른 예에서 C2-C6 알케닐은 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소부테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 및 에테닐(또는 비닐)을 가질 수 있다. 분자의 나머지 부분과 라디칼기에 대한 알킬렌 사슬의 부착 지점은 사슬 내에서 하나의 탄소 또는 임의의 2개 탄소를 통해 될 수 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 알킬렌 사슬은 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "알케닐렌" 또는 "알케닐렌 사슬"은 1개 이상의 올레핀 및 2 내지 12개 탄소 원자를 갖는 불포화, 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. C2-C12 알케닐렌의 비-제한적인 예는 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등을 포함한다. 알케닐렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분과 단일 결합을 통해 라디칼기(예를 들어, 본 명세서에 기재된 것)에 부착된다. 분자의 나머지 부분과 라디칼기에 대한 알케닐렌 사슬의 부착 지점은 사슬 내에서 하나의 탄소 또는 임의의 2개 탄소를 통해 될 수 있다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 알케닐렌 사슬은 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 20개 탄소 원자를 갖는 (예를 들어, 3개에서 10개 탄소 원자를 갖는) 융합 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있고 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되어 있는, 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 안정한 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭인 완전하게 포화된 탄화수소를 지칭한다. 모노사이클릭 사이클로알킬은 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 폴리사이클릭 사이클로알킬은 예를 들어 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, "사이클로알킬"은 특정된 범위의 탄소 원자의 수를 갖는 알칸의 임의의 모노사이클릭 고리를 지칭한다. 예를 들어, "C3-C10 사이클로알킬"(또는 "C3-C10 사이클로알킬")은 3 내지 10개 탄소 원자를 갖는 알칸의 모노사이클릭 고리, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 지칭한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 사이클로알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은 2 내지 19개 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 6개 헤테로원자로 구성되고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 포화 또는 부분적으로 포화된 3 내지 20-원 고리를 지칭한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 융합 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있고; 헤테로사이클로알킬에서 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화되어 예를 들어 N-옥시드, 술폭시드 또는 술폰을 형성할 수 있고/있거나 질소 원자는 선택적으로 4차화되어 예를 들어 4차 암모늄 양이온을 형성할 수 있다. 이러한 헤테로사이클로알킬의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로퓨릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, "3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 사이클로알킬을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은 탄소 원자 및 고리 구조의 구성원으로서 N, O, S 또는 이의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3-10 원 고리 구조를 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 헤테로사이클로알킬기는 선택적으로 치환될 수 있고 포화 및/또는 불포화 고리를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로겐"(또는 "할로")은 불소, 염소, 브롬 및 요오드(대안적으로 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 및 요오도(-I)로 지칭됨)를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴"은 수소, 6 내지 18개 탄소 원자 및 하나 이상의 방향족 고리를 포함하고 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 아릴은 융합 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 아릴은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크라이센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌, 및 트리페닐렌으로부터 유도된 아릴을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, "아릴"은 적어도 하나의 고리가 방향족인 페닐 또는 하나 이상의 융합된 사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, "아릴"은 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 19개 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 6개 헤테로원자, 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 5- 내지 20-원 고리 시스템을 지칭한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 헤테로아릴은 융합 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있고; 헤테로아릴에서 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화되어 예를 들어 N-옥사이드, 설폭사이드 또는 설폰을 형성할 수 있고/있거나 질소 원자는 선택적으로 4차화되어 예를 들어 4차 암모늄 양이온을 형성할 수 있다. 헤테로아릴의 비-제한적인 예는 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 트리아졸릴(즉, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴), 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴(즉, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-(푸라자닐) 또는 1,3,4-이성체), 옥사트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함할 수 있다. 적합한 9- 및 10-원 헤테로바이사이클릭 융합된 고리 시스템은 예를 들어 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 나프티리디닐, 이소벤조푸라닐, 벤조피페리디닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 크로메닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 테트라하이드로 위놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조피페리디닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 크로마닐, 이소크로마닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조트리아졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌린일, 이소인돌리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐 및 2,3-디하이드로벤조-1,4-디옥시닐을 포함한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 헤테로아릴기는 선택적으로 치환될 수 있다.
특정한 맥락에서 달리 명시적으로 언급하지 않는 한, 본 명세서에 기재된 다양한 환형 고리 및 고리 시스템 중 임의의 것은 부착이 화학적으로 허용가능한 경우에 한하여 임의의 고리 원자(즉, 임의의 탄소 원자 또는 임의의 헤테로원자)에서 화합물의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "치환된"은 본 명세서에 기재된 임의의 기(예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 카르보사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 할로알킬, 헤테로사이클릴 및/또는 헤테로아릴)를 의미하며, 여기서 적어도 하나의 수소 원자는 비제한적으로, F, Cl, Br 및 I와 같은 할로겐 원자; 하이드록실기, 알콕시기 및 에스테르기와 같은 기에서 산소 원자; 티올기, 티오알킬기, 술폰기, 술포닐기, 및 술폭시드기와 같은 기에서 황 원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥사이드, 이미드 및 엔아민과 같은 기에서 질소 원자; 트리알킬실릴기, 디알킬아릴실릴기, 알킬디아릴실릴기, 트리아릴실릴기와 같은 기에서 규소 원자; 및 다양한 기타 기에서 기타 헤테로원자와 같은 비-수소 원자로 결합에 의해 대체된다. "치환된"은 또한 하나 이상의 수소 원자가 옥소, 카르보닐, 카르복실 및 에스테르기에서 산소; 및 이민, 옥심, 히드라존 및 니트릴과 같은 기에서 질소와 같은 헤테로원자로 고차 결합(예를 들어, 이중- 또는 삼중-결합)에 의해 대체된 임의의 상기 기를 의미한다. 예를 들어, "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, 및 -SO2NRgRh로 대체된 임의의 상기 기를 포함한다. "치환된"은 또한 하나 이상의 수소 원자가 -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh로 대체된 임의의 상기 기를 의미한다. 상기에서, Rg 및 Rh는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬이다. "치환된"은 추가로 하나 이상의 수소 원자가 아미노, 시아노, 하이드록이실, 이미노, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬기로 결합에 의해 대체된 임의의 상기 기를 의미한다. 부가하여, 전기한 치환기 각각은 또한 상기 치환기 중 하나 이상으로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이성질체"는 분자의 상이한 위치에 위치하는 기 또는 원자와 같은 구조적 이성질체; 키랄 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 시스/트랜스 이성질체와 같은 입체이성질체; 아미노 이성질체, 이미노 이성질체, 또는 이의 조합과 같은 호변이성질체를 지칭한다. 비-제한적인 예에서, 본 개시내용의 아데노신 유도체는 아미노 이성질체, 이미노 이성질체 또는 이의 조합을 가질 수 있다. 또 다른 비-제한적 예에서, -OH 치환기가 헤테로방향족 고리에 허용되고 케토-에놀 호변이성화가 가능한 경우에, 치환기는 실제로 전체적으로 또는 부분적으로 옥소(=O) 형태로 존재할 수 있다는 것이 이해된다. 이성질체의 혼합물이 또한 적합할 수 있다. 이성질체의 혼합물은 각 이성질체를 모든 비율로 포함할 수 있다. 이성질체의 염이 또한 적합할 수 있다. 본 개시내용의 아데노신 유도체는 이의 이성질체, 이의 하나 이상의 염, 이의 수화물을 포함하는 하나 이상의 용매화물, 이의 용매화된 염 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 절대 입체화학 또는 이성질체 구성은 X-선 결정학, 진동 원형 이색성(VCD) 분광분석 또는 이의 조합에 의해 결정될 수 있다.
아데노신 유도체는 국제 순수 및 응용 화학 연맹(IUPAC)에서 권장하는 명명법을 기반으로 하거나 뉴클레오시드(뉴클레오시드-기반 명명법)에 기반하여 명칭을 식별할 수 있다. 아데노신 유도체는 또한 화학 구조 도면에 의해서 식별할 수 있다. 특정 맥락에서 달리 명시적으로 언급하지 않는 한, 명칭 및 구조는 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물에서의 임의의 원자는 그 자연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 하나 이상의 원자는 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 주로 발견되는 원자 질량 또는 질량 번호와 상이한 원자 질량 또는 질량 번호를 갖는 특정 동위원소가 인공적으로 풍부할 수 있다. 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하는 것을 의미한다.
화합물은 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 (예를 들어, 이의 수용자 또는 대상체에게 독성이 없거나 달리 해롭지 않은) 염 또는 용매화물을 지칭한다. 본 명세서에 개시된 화합물 및 이의 하나 이상의 염 또는 용매화물의 혼합물이 또한 본 명세서에서 고려된다. 약학적으로 허용가능한 염의 예시적인 예는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, y-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델레이트를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
더욱이, 본 명세서에 개시된 화합물은 무정형 및/또는 하나 이상의 결정질 형태, 또는 이의 조합으로 존재할 수 있다.
용어 "RNA 바이러스 감염"은 감기, 인플루엔자, SARS, COVID-19, C형 간염, E형 간염, 웨스트 나일열, 에볼라 바이러스 질환, 광견병, 소아마비, 및 홍역과 같은 RNA 바이러스에 의해 유발되는 질환을 지칭한다
용어 "HIV 감염"은 HIV-1 및 HIV-2와 같은 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 유발되는 질환을 지칭한다. 일부 경우에, HIV 감염은 야생형 HIV-1, NRTI-내성 HIV-1, HIV-2, M184V 돌연변이를 갖는 HIV, K65R을 갖는 HIV 또는 다중약물 내성 HIV에 의해 야기될 수 있다. 용어 "AIDS"는 HIV 감염 및 질환의 진행 형태에 의해 야기되는 후천성 면역결핍 증후군을 지칭한다.
용어 "전구약물"은 생리학적 조건 하에 또는 가용매분해에 의해 본 명세서에 기재된 생물학적으로 활성인 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 지칭한다. 따라서, 용어 "전구약물"은 약학적으로 허용가능한 생물학적으로 활성인 화합물의 전구체를 지칭한다. 전구약물은 원하는 활성을 갖는 약물을 생산하기 위해 체내, 즉 생체내에서 대사될 수 있는 생물학적으로 불활성이거나 실질적으로 불활성인 화합물일 수 있다. 용어 "실질적으로 불활성"은 전구약물이 전구약물의 중량을 기준으로 한 백분율로, 생체내에서 대사된 후 또는 상응하는 약물의 활성의 약 1% 내지 약 10%를 가질 수 있는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 용어 "실질적으로 불활성"은 전구약물이 전구약물의 중량을 기준으로 한 백분율로, 생체내에서 대사된 후 또는 상응하는 약물의 활성의 약 5% 미만을 가지는 것을 의미한다. 전구약물 및 이의 생물학적으로 활성인 화합물에 대한 용량은 그것이 동일한 몰량일 때 동등한-용량인 것으로 간주된다.
용어 "항-HIV 제제", "항-바이러스 제제" 또는 문법적 변형은 HIV의 억제, HIV 감염의 치료 또는 예방, 및/또는 AIDS 및/또는 이로부터 발생되거나 이와 연관된 질환 또는 병태, RNA 바이러스 감염, 또는 이의 조합의 발현 또는 진행의 치료, 예방 또는 지연에 직접 또는 간접적으로 효과적일 수 있는, 화합물, 하나 이상의 화합물의 혼합물, 제형, 화학적 작용제 또는 생물학적 작용제 예컨대 항체, 단백질, 펩티드, 뉴클레오티드, 기타 생물학적 화합물 또는 이의 조합을 지칭한다. 항-HIV 제제는 HIV 감염 또는 AIDS를 치료하는데 유용한 HIV 항바이러스 제제, 면역조절제, 항-감염제, 백신 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. HIV 감염 또는 AIDS를 치료하기 위한 항바이러스 제제의 예는, 다음의 각각의 상표 또는 각각의 소유자가 갖는 등록 상표를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 아바카비르(ABC, Ziagen®), 아바카비르 + 라미부딘(Epzicom®), 아바카비르 + 라미부딘 + 지도부딘(Trizivir®), 암프레나비르(Agenerase®), 아타자나비르(Reyataz®), AZT(지도부딘, 아지도티미딘 또는 Retrovir®), 카프라비린, 다루나비르(Prezista®), ddC(잘시타빈, 디데옥시시티딘 또는 Hivid®), ddI(디다노신, 디데옥시이노신 또는 Videx®), ddI(장용 코팅, Videx EC®), 델라비르딘( DLV 또는 Rescriptor®), 돌루테그라비르(Tivicay®), 도라비린(MK-1439), 에파비렌즈(EFV, Sustiva®, Stocrin®), 에파비렌즈 + 엠트리시타빈 + 테노포비르 DF(Atripla®), EFdA(4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신), 엘비테그라비르, 카르보테그라비르, 돌루테그라비르, 빅테그라비르, 엠트리시타빈(FTC, Emtriva®), 엠트리시타빈 + 테노포비르 DF(Truvada®), 엠비린(Coactinon®), 엔푸비르타이드(Fuzeon®), 장용 코팅 디다노신(Videx EC®), 에트라비린(TMC-125), 포삼프레나비르 칼슘(Lexiva®), 인디나비르(Crixivan®, 라미부딘(3TC, Epivir®), 라미부딘 + 지도부딘(Combivir®), 로피나비르, 로피나비르 + 리토나비르(Kaletra®), 마라비록(Selzentry®), 넬피나비르(Viracept®), 네비라핀(NVP, Viramune®), PPL-100(PL-462로도 알려짐)(Ambrilia), 랄테그라비르(MK-0518 또는 IsentressTM), 릴피비린(Edurant®), 리토나비르(Norvir®), 사퀴나비르(Invirase® 또는 Fortovase®), 스타부딘(d4T, 디데하이드로데옥시티미딘 또는 Zerit®), 테노포비르 DF(DF=디소프록실 푸마레이트, TDF, Viread®), 테노포비르(헥사데실옥시프로필(CMX-157), 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트(GS-7340), 티프라나비르(Aptivus®) 및 비크리비록. 상기에 표시된 항-HIV 제제 중 일부는 염 형태; 예를 들어, 아바카비르 설페이트, 델라비르딘 메실레이트, 인디나비르 설페이트, 아타자나비르 설페이트, 넬피나비르 메실레이트, 사퀴나비르 메실레이트 또는 기타 염으로 사용될 수 있다. 항-HIV 제제는 진입 억제제(EI), 융합 억제제(FI); 인테그라제 억제제(InI); 프로테아제 억제제(PI); 뉴클레오시드 역전사효소 억제제(nRTI 또는 NRTI) 또는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(nnRTI 또는 NNRTI)와 같은 하나 이상의 활성을 가질 수 있다. 항-HIV 제제는 본 명세서에 개시된 둘 이상의 제제를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 아데노신 유도체는 다른 항-HIV 제제 또는 제제들과 함께 또는 조합된 항-HIV 제제일 수 있다.
달리 명시적으로 언급하지 않는 한, 본 명세서에 인용된 모든 범위는 포괄적이다. 예를 들어, "1 내지 4개 헤테로원자"의 범위를 포함하는 것으로 기술된 헤테로아릴 고리는 고리가 1, 2, 3 또는 4개 헤테로원자를 포함할 수 있음을 의미한다. 본 명세서에 인용된 임의의 범위는 그 범위 내에서 그 범주 내의 모든 하위-범위를 포함하는 것으로 또한 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어, "1 내지 4개 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기재된 헤테로사이클릭 고리는 그의 양태로서 2 내지 4개 헤테로원자, 3 또는 4개 헤테로원자, 1 내지 3개 헤테로원자, 2 또는 3개 헤테로원자, 1개 또는 2개 헤테로원자, 1개 헤테로원자, 2개 헤테로원자, 3개 헤테로원자, 또는 4개 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 다른 예에서, C1-C10 알킬은 모든 하위-범위를 포함하는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10개 탄소 원자를 포함하는 알킬을 의미한다. 따라서, C1-C10 알킬은 선형 또는 분지형의 메틸, 에틸, C4 알킬, C5 알킬, C6 알킬, C7 알킬, C8 알킬, C9 알킬 및 C10 알킬일 수 있다. 2가 C1-C10 알킬은 선형 또는 분지형의 -CH2-, -C2H4-, -C3H6-, -C4H8-, -C5H10-, -C6H12-, -C7H17-, -C8H18-, -C9H18- 또는 -C10H20-일 수 있다. 유사하게, C2-C10 알케닐은 모든 하위-범위를 포함하여 선형 또는 분지형의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10개 탄소 원자를 포함하는 알케닐을 의미한다. 선형 또는 분지형 알케닐이 적합할 수 있다. C3-C10 사이클로알킬은 선형 또는 분지형의 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10개 탄소 원자를 포함하는 사이클로알킬을 의미한다.
달리 표시되지 않는 한, 예를 들어 "함유하다", "함유하는", "포괄하다", "포괄하는" 등과 같은 열린 용어는 포함하는 것을 의미한다.
단수 형태 "a", "an", 및 "the"는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 참조를 포함하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 따라서, 달리 표시되지 않는 한, 본 출원에 제시된 수치 파라미터는 본 개시내용에 의해 얻어지고자 하는 원하는 특성에 따라 변할 수 있는 근사치이다.
본 명세서에 사용된 참조 수치 값 및 이의 문법적 등가물과 관련하여 용어 "약" 및 그 문법적 등가물은 그 값에서 플러스 또는 마이너스 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 값의 범위와 같이 그 값에서 플러스 또는 마이너스 10% 값의 범위를 포함할 수 있다. 예를 들어, "약 10"의 양은 9에서 11까지의 양을 포함한다.
약학적 조성물은 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척추 또는 표피 투여(예를 들어, 주사 또는 주입)에 적합할 수 있다. 투여 경로에 의존하여, 활성 성분을 물질로 코팅하여 활성 성분을 불활성화시킬 수 있는 산 및 기타 자연 조건의 작용으로부터 보호할 수 있다. 본 명세서에 사용된 문구 "비경구 투여"는 일반적으로 주사에 의한 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관내, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 대안적으로, 약학적 조성물은 비-경구 경로, 예컨대 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어, 비강내로, 경구로, 질내로, 직장으로, 설하로 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 약학적 조성물은 멸균 수용액 또는 분산액의 형태일 수 있다. 약학적 조성물은 또한 마이크로에멀젼, 리포솜, 또는 높은 약물 농도에 적합한 다른 정렬된 구조로 제형화될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 식 (1)을 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00013
,
여기서,
R1, R1', 및 R2 각각은 독립적으로 -H, -C(O)N(R3)(R3'), -C(O)OR4, -R5, -L1-R5, 또는 -Z-L4-R5이고, 여기서 R1 및 R2 중 적어도 하나는 -H가 아니고;
R3, R3' 및 R4 각각은 독립적으로 -H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R5는:
Figure pct00014
이고;
R6은 -H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
-L1-R5는 -(C1-C10 알킬렌)-N(R7)-R5, -(C1-C10 알킬렌)-O-R5, -(C1-C10 알킬렌)-S-R5, -(C2-C10 알케닐렌)-N(R7)-R5, -(C2-C10 알케닐렌)-O-R5, -(C2-C10 알케닐렌)-S-R5, -C(O)O-R5, -C(O)O-L2-N(R7)-R5, -C(O)O-L2-O-R5, -C(O)O-L2-S-R5, -C(O)O-L2-C(O)O-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-L3-N(R7)-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-L3-O-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-L3-S-R5, -C(O)N(R7)-R5, -C(O)N(R7)-L2-N(R7)-R5, -C(O)N(R7)-L2-O-R5, -C(O)N(R7)-L2-S-R5, -C(O)N(R7)-L2-C(O)O-R5, -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)-R5-, -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)-L3-N(R7)-R5, -C(O)O-L2-N(R7)C(O)O-R5, -C(O)N(R8)-L2-N(R7)C(O)O-R5, -C(O)O-L2-N(R7)C(O)N(R8)-R5, -C(O)N(R7)-L2-N(R7)C(O)N(R8)-R5, -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)-L3-O-R5 또는 -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)- L3-S-R5이고;
-Z-는 2가 -C(O)-, -C(O)O-, 또는 -C(O)N(R7)-이고;
-L4-R5는 -(C1-C10 알킬렌)-N(R7)-R5, -(C1-C10 알킬렌)-O-R5, -(C1-C10 알킬렌)-S-R5, -(C2-C10 알케닐렌)-N(R7)-R5, -(C2-C10 알케닐렌)-O-R5 또는 -(C2-C10 알케닐렌)-S-R5이고;
R7, R8 및 R9 각각은 독립적으로 -H, C1-C10 알킬, 또는 C2-C10 알케닐이고;
L2 및 L3 각각은 의도적으로 2가 -(C1-C10 알킬렌)-, 또는 -(C2-C10 알케닐렌)-이고; 그리고
X는 할로겐 원자임.
본 개시내용의 아데노신 유도체는 모노포스페이트기, 디포스페이트기, 트리-포스페이트기 또는 이의 조합이 없을 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 아데노신 유도체의 R1, R1' 또는 R2 기는 모노포스페이트기, 디포스페이트기, 트리-포스페이트기 또는 이의 조합이 없다. 할로겐 원자를 갖는 아데노신 유도체의 비-제한적인 예는 식 (1) - (8) 및 (4-B)에 도시되어 있다(도 1a - 도 1i).
일부 실시형태에서, 식 (1)의 C1-C10 알킬 및 C2-C10 알케닐은 선형 또는 분지형이다. 일부 실시형태에서, 식 (1)의 화합물은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기의 조합을 포함한다.
식 (1)의 일부 실시형태에서, R1은 H이고 R2는 -C(O)N(R3)(R3')이다. 일부 실시형태에서, R1은 -C(O)N(R3)(R3')이고 R2는 H이다. 일부 실시형태에서, R3은 C1-C5 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고 R3'는 H이다. 일부 실시형태에서, R3은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고 R3'는 H이다.
식 (1)의 일부 실시형태에서, R1은 H이고 R2는 -R5 또는 -L1-R5이다. 일부 실시형태에서, R1은 -L1-R5이고 R2는 H이다. 일부 실시형태에서, -L1-R5는 -C(O)N(R7)-L2-N(R7)-R5, -C(O)O-L2-OR5, -C(O)N(R7)-L2-N(R7)-C(O)O-R5, -C(O)O-L2-N(R7)-C(O)O-R5, -C(O)N(R7)-L2-N(R8)-C(O)N(R8)-R5, 또는 -C(O)O-L2-N(R8)-C(O)N(R8)-R5이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00015
이다. 일부 실시형태에서, R6은 C1-C5 알킬이다. 일부 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 실시형태에서, R6은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R7은 각각 독립적으로 H 또는 Me이다. 일부 실시형태에서, R9는 H, F, 또는 Me이다. 일부 실시형태에서, R9는 H이다. 일부 실시형태에서, L2는 C2-C5 알킬렌이다. 일부 실시형태에서, L2는 에틸렌 또는 프로필렌이다. 일부 실시형태에서, L2는 에틸렌이다.
식 (1)의 일부 실시형태에서, R1은 -C(O)O-R5 또는 -R5이고 R2는 H이다. 일부 실시형태에서, R1은 H이고 R2는 -C(O)O-R5 또는 -R5이다. 일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00016
이다. 일부 실시형태에서, R6은 C1-C5 알킬이다. 일부 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 실시형태에서, R6은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R9는 H, F, 또는 Me이다. 일부 실시형태에서, R9는 H이다.
식 (1)의 일부 실시형태에서, R1은 -L1-R5이다. 일부 실시형태에서, R1'는 -H 또는 -L1-R5이다. 일부 실시형태에서, R1'는 -H이다. 일부 실시형태에서, R1'는 -L1-R5이다. 일부 실시형태에서, R1은 -L1-R5이고 R1'는 H이다. 일부 실시형태에서, R1은 -L1-R5이고 R1'는 -L1-R5이다. 일부 실시형태에서, R1은 -L1-R5이고, R1'는 H이고, R2는 H이다. 일부 실시형태에서, R1은 -L1-R5이고, R1'는 -L1-R5이고, R2는 H이다. 일부 실시형태에서, -L1-R5는 -(C1-C10 알킬렌)-N(R7)-R5, -(C1-C10 알킬렌)-O-R5, -C(O)O-L2-N(R7)-R5, -C(O)O-L2-O-R5, -C(O)O-L2-C(O)O-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-R5, -C(O)N(R7)-R5, -C(O)N(R7)-L2-N(R7)-R5, -C(O)N(R7)-L2-O-R5, -C(O)O-L2-N(R7)C(O)O-R5, -C(O)N(R8)-L2-N(R7)C(O)O-R5, -C(O)O-L2-N(R7)C(O)N(R8)-R5, -C(O)N(R7)-L2-N(R7)C(O)N(R8)-R5, -C(O)N(R7)-L2-C(O)O-R5, 및 -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)-R5-로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, -L1-R5는 -C(O)O-R5, -C(O)O-L2-N(R7)-R5, -C(O)O-L2-N(R7)C(O)O-R5, -C(O)N(R8)-L2-N(R7)C(O)O-R5, -C(O)O-L2-N(R7)C(O)N(R8)-R5, -C(O)N(R7)-L2-N(R7)C(O)N(R8)-R5, -C(O)N(R7)-L2-N(R7)-R5, 및 -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)-R5-로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, -L1-R5는 -C(O)O-R5이다. 일부 실시형태에서, R2는 H이다.
2가의 링커 L1은 또한 동일한 기 또는 상이한 기의 조합의 하나 이상의 반복부를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(O)O- 및 C1-C10 알킬을 포함한다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(O)O-의 둘 이상의 반복부를 포함한다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(O)O(CH2)n-의 둘 이상의 반복부를 포함한다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(O)N(R7)-의 둘 이상의 반복부를 포함한다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(O)N(R7)(CH2)n-의 둘 이상의 반복부를 포함한다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(O)O-, C1-C10 알킬, 및 -C(O)N(R7)-의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(O)O-, -(CH2)n- 및 -C(O)N(R7)-의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(O)N(R7)- 및 C1-C10 알킬의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(O)O(CH2)n-C(O)N(R7)-의 둘 이상의 반복부를 포함한다. 일부 실시형태에서, n은 0 내지 10의 정수이다. 일부 실시형태에서, n은 1 내지 3의 정수이다. 당업계에서 이해되는 바와 같이, 상기 조합은 비-제한적인 예이고, L1의 다른 화학적으로 가능한 조합이 또한 본 개시내용에 의해 고려된다.
본 개시내용의 아데노신 유도체는 그의 하나 이상의 이성질체를 포함할 수 있다. 이성질체는 하나 이상의 키랄 중심을 포함하는, 입체이성질체로도 공지된, 키랄 이성질체, 아미노 이성질체, 이미노 이성질체, 또는 이의 조합과 같은, 양성자 또는 다른 원자의 재위치화를 통해 상호전환할 수 있는 호변이성질체를 포함할 수 있다. 예에서, 아데노신 유도체는 아미노 이성질체, 이미노 이성질체 또는 이의 조합을 가질 수 있다. 추가 예에서, 아데노신 유도체는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 시스/트랜스 이성질체, 호변이성질체 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 생체내에서 역전사효소 억제제(RTI) 활성을 가질 수 있는 이성질체가 특히 바람직할 수 있다.
식 (1)의 일부 실시형태에서, X는 불소, 염소, 브롬 및 요오드(대안적으로 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 및 요오도(I)로 지칭됨)로 구성된 군으로부터 선택된 할로겐 원자이다. 일부 실시형태에서, X는 F이다. 일부 실시형태에서, X는 Cl이다. 일부 실시형태에서, X는 Br이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 식 (1a)를 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 또는 용매화물에 대한 것이다:
Figure pct00017
(1a),
여기서 R1 및 X는 식 (1)에 대해 상기에 정의된 바와 같음.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 식 (1b)를 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 또는 용매화물에 대한 것이다:
Figure pct00018
(1b),
여기서 R2 및 X는 식 (1)에 대해 상기에 정의된 바와 같음.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 아데노신 유도체는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
식 (2):
Figure pct00019
,
식 (3):
Figure pct00020
식 (4):
Figure pct00021
식 (5):
Figure pct00022
식 (6):
Figure pct00023
식 (7):
Figure pct00024
식 (8):
Figure pct00025
식 (4-B):
Figure pct00026
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 또는 용매화물.
일부 실시형태에서, X는 Cl, F 또는 Br이다. 일부 실시형태에서, X는 F이다.
추가 실시형태에서, 본 개시내용의 아데노신 유도체는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
식 (2-A):
Figure pct00027
,
식 (3-A):
Figure pct00028
,
식 (4-A):
Figure pct00029
식 (5-A):
Figure pct00030
식 (6-A):
Figure pct00031
식 (7-A):
Figure pct00032
식 (8-A):
Figure pct00033
식 (4-C):
Figure pct00034
또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 또는 용매화물(도 2a-도 2i).
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 아데노신 화합물은 식 (1)-(8), 식 (1a), 식 (1b), 또는 식 (1-A)-(8-A)의 이성질체이다. 일부 실시형태에서, 이성질체는 입체이성질체, 예를 들어 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다. 일부 실시형태에서, 이성질체는 생체내 활성을 갖는 역전사효소의 억제제이다.
본 명세서에 개시된 바와 같이, 본 개시내용의 아데노신 유도체는 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 이소프로필카르바메이트, 이소프로필 (9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트, ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸) 카르보네이트, ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 메틸카르바메이트, 4-(((9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-퓨린-6-일)아미노)메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-원, ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 (2-(메틸((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸)아미노)에틸)카르바메이트, [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-[메틸-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시카르보닐]아미노]부타노에이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 아데노신 유도체는 각각 독립적으로 하나 이상의 5- 내지 10-원 헤테로사이클릭 고리를 포함하는 R1, R1', 또는 R2를 포함한다. R1, R1', 또는 R2는 각각 독립적으로 일 실시형태에서 5-원 헤테로사이클릭 고리, 또 다른 실시형태에서 6-원 헤테로사이클릭 고리, 또는 또 다른 실시형태에서 6-10-원 헤테로사이클릭 고리를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 5-원 헤테로사이클릭 고리는 탄소 원자 및 N, O, S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개 범위의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 5-원 헤테로사이클릭 고리는 1 내지 3개 O 원자를 포함한다. 추가 실시형태에서, R1, R1', 또는 R2는 각각 독립적으로 식 9 - 24의 5-원 헤테로사이클릭 고리를 포함한다. 더욱 추가 실시형태에서, 본 개시내용의 아데노신 유도체는 각각 독립적으로 전술한 -R5, -L1-R5, -Z-L4-R5 기를 포함하는 R1, R1', 또는 R2를 포함한다. 일부 실시형태에서, -R5, -L1-R5, -Z-L4-R5는 식 9 - 24 (도 3a-도 3j 및 도 4a-도 4f)로부터 선택된다:
Figure pct00035
Figure pct00036
일부 실시형태에서, -R5, -L1-R5, -Z-L4-R5는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00037
Figure pct00038
및
Figure pct00039
.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 아데노신 유도체는 각각 -H, -C(O)N(R3)(R3') 또는 -C(O)OR4인 R1 및 R1' 그리고 -C(O)N(R3)(R3'), -C(O)OR4 또는 식 9 - 24 중 하나인 R2를 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용의 아데노신 유도체는 각각 -C(O)N(R3)(R3') 또는 -C(O)OR4인 R1 및 R1' 그리고 -H, -C(O)N(R3)(R3'), -C(O)OR4 또는 식 9 - 24 중 하나인 R2를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 아데노신 유도체는 -H, -C(O)N(R3)(R3') 또는 -C(O)OR4인 R2 및 -C(O)N(R3)(R3') 또는 -C(O)OR4 또는 식 9 - 24 중 하나인 R1을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 아데노신 유도체는 -C(O)N(R3)(R3') 또는 -C(O)OR4인 R2 및 -H, -C(O)N(R3)(R3'), -C(O)OR4 또는 식 9 - 24 중 하나인 R1을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 아데노신 유도체는 각각이 -H, -C(O)N(R3)(R3'), -C(O)OR4, -R5, -L1-R5, -Z-L4-R5 또는 식 9 - 24 중 하나인 R1 및 R1' 그리고 -C(O)N(R3)(R3'), -C(O)OR4, -R5, -L1-R5, -Z-L4-R5 또는 식 9 - 24 중 하나인 R2를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 아데노신 유도체는 -C(O)N(R3)(R3'), -C(O)OR4, -R5, -L1-R5, -Z-L4-R5 또는 식 9 - 24 중 하나인 R1 및 -H, -C(O)N(R3)(R3'), -C(O)OR4, -R5, -L1-R5, -Z-L4-R5 또는 식 9 - 24 중 하나인 R2를 포함한다.
또 추가 실시형태에서, R1, R1' 및 R2 각각은 식 9 - 24 중 하나로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시내용의 아데노신 유도체는 표적 약물로 전환될 수 있고 생체내 역전사효소 억제제 활성, 생체내 역전사효소 사슬 종결자 활성, 생체내 DNA 전위 억제제 활성 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 아데노신 유도체는 본 명세서에 나타난 그 원래 형태에서 활성이 없거나 제한적인 전구약물일 수 있고, 역전사효소 억제제 활성, 역전사효소 사슬 종결자 활성, DNA 전위 억제제 활성, 또는 이의 조합을 포함하는 표적 약물의 원하는 활성을 나타내도록 생체내에서 대사될 수 있다.
특정 메카니즘 또는 이론에 구속되기를 원하지 않고, 출원인은 본 개시내용의 아데노신 유도체가 생체내에서 대사되어 역전사효소 억제제 및 기타 항바이러스 활성을 갖는 표적 약물 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신(EFdA)에 유사하거나 동일한 화합물 또는 화합물의 혼합물을 생성할 수 있다는 것을 발견하였다.
본 명세서에 개시된 바와 같이 본 개시내용의 아데노신 유도체는 이의 이성질체(예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및/또는 호변이성질체), 이의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물을 포함한 하나 이상의 용매화물, 이의 용매화된 염 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 개시내용은 추가로 본 명세서에 개시된 아데노신 유도체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 대한 것이다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 하기 식 (1)을 갖는 아데노신 유도체를 포함한다:
Figure pct00040
,
여기서,
R1, R1', 및 R2 각각은 독립적으로 -H, -C(O)N(R3)(R3'), -C(O)OR4, -R5, -L1-R5, 또는 -Z-L4-R5이고, 여기서 하나 R1 및 R2 중 적어도 하나는 -H가 아니고;
R3, R3' 및 R4 각각은 독립적으로 -H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10- 원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R5는:
Figure pct00041
이고;
R6은 -H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10- 원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
-L1-R5는 -(C1-C10 알킬렌)-N(R7)-R5, -(C1-C10 알킬렌)-O-R5, -(C1-C10 알킬)-S-R5, -(C2-C10 알케닐렌)-N(R7)-R5, -(C2-C10 알케닐렌)-O-R5, -(C2-C10 알케닐렌)-S-R5, -C(O)O-R5, -C(O)O-L2-N(R7)-R5, -C(O)O-L2-O-R5, -C(O)O-L2-S-R5, -C(O)O-L2-C(O)O-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-L3-N(R7)-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-L3-O-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-L3-S-R5, -C(O)N(R7)-R5, -C(O)N(R7)-L2-N(R7)-R5, -C(O)N(R7)-L2-O-R5, -C(O)N(R7)-L2-S-R5, -C(O)N(R7)-L2-C(O)O-R5, -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)-R5-, -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)-L3-N(R7)-R5, -C(O)O-L2-N(R7)C(O)O-R5, -C(O)N(R8)-L2-N(R7)C(O)O-R5, -C(O)O-L2-N(R7)C(O)N(R8)-R5, -C(O)N(R7)-L2-N(R7)C(O)N(R8)-R5, -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)-L3-O-R5 또는 -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)- L3-S-R5이고;
-Z-는 2가 -C(O)-, -C(O)O-, 또는 -C(O)N(R7)-이고;
-L4-R5는 -(C1-C10 알킬렌)-N(R7)-R5, -(C1-C10 알킬렌)-O-R5, -(C1-C10 알킬렌)-S-R5, -(C2-C10 알케닐렌)-N(R7)-R5, -(C2-C10 알케닐렌)-O-R5 또는 -(C2-C10 알케닐렌)-S-R5이고
R7, R8 및 R9 각각은 독립적으로 -H, C1-C10 알킬, 또는 C2-C10 알케닐이고;
L2 및 L3 각각은 의도적으로 2가 -(C1-C10 알킬렌)-, 또는 -(C2-C10 알케닐렌)-이고; 그리고
X는 할로겐 원자임.
상기 개시된 바와 같이, 아데노신 유도체를 포함하는 본 개시내용의 약학적 조성물은 모노포스페이트기, 디포스페이트기, 트리-포스페이트기 또는 이의 조합이 없을 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 아데노신 유도체의 R1 및/또는 R2 기는 모노포스페이트기, 디포스페이트기, 트리-포스페이트기 또는 이의 조합이 없다.
일부 실시형태에서, C1-C10 알킬 및 C2-C10 알케닐은 선형 또는 분지형이다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물의 아데노신 유도체는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴의 조합을 포함한다.
약학적 조성물의 일부 실시형태에서, 아데노신 유도체는 본 명세서에 개시된 바와 같은 동일한 기 또는 상이한 기의 조합의 하나 이상의 반복부를 포함하는 2가 링커 L1을 포함한다. 링커 L1 및 기타 화학적으로 가능한 조합의 비-제한적인 예는 예를 들어 식 (1)에서 상기 기재된 것들을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물의 아데노신 유도체는 식 (1)-(8), 식 (1a), 식 (1b), 식 (1-A)-(8-A), 식 (4-B), 또는 식 (4-C)의 이성질체이다. 호변이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 시스/트랜스 이성질체 또는 이의 조합과 같은 상기 기재된 이성질체가 적합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이성질체는 생체내 활성을 갖는 역전사효소의 억제제이다.
일부 실시형태에서, X는 불소, 염소, 브롬 및 요오드(대안적으로 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br), 및 요오드(I)로 지칭됨)로 구성된 군으로부터 선택된 할로겐 원자이다. 일 실시형태에서, X는 F이다. 또 다른 실시형태에서, X는 Cl이다. 또 다른 실시형태에서, X는 Br이다. 본 개시내용의 아데노신 유도체의 비-제한적인 예는 도 1a - 도 1i에 도시되어 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 식을 갖는 아데노신 유도체를 포함한다:
식 (2):
Figure pct00042
,
식 (3):
Figure pct00043
식 (4):
Figure pct00044
식 (5):
Figure pct00045
식 (6):
Figure pct00046
식 (7):
Figure pct00047
및
식 (8):
Figure pct00048
식 (4-B):
Figure pct00049
또는 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 조합.
일부 실시형태에서, X는 Cl, F 또는 Br이다. 일부 실시형태에서, X는 F이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 식을 갖는 아데노신 유도체를 포함한다:
식 (2-A):
Figure pct00050
,
식 (3-A):
Figure pct00051
식 (4-A):
Figure pct00052
식 (5-A):
Figure pct00053
식 (6-A):
Figure pct00054
식 (7-A):
Figure pct00055
식 (8-A):
Figure pct00056
식 (4-C):
Figure pct00057
이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 조합(도 2a-도 2i).
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 아데노신 화합물은 식 (1)-(8), 식 (1a), 식 (1b), 식 (1-A)-(8-A), 식 (4-B), 또는 식 (4-C)의 이성질체이다. 일부 실시형태에서, 이성질체는 입체이성질체, 예를 들어 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다. 일부 실시형태에서, 이성질체는 생체내 활성을 갖는 역전사효소의 억제제이다.
본 개시내용에 개시된 바와 같이, 본 개시내용의 약학적 조성물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 아데노신 유도체를 포함한다: ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 이소프로필카르바메이트, 이소프로필 (9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트, ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸) 카르보네이트, ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 메틸카르바메이트, 4-(((9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-퓨린-6-일)아미노)메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-원, ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 (2-(메틸((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸)아미노)에틸)카르바메이트, [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-[메틸-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시카르보닐]아미노]부타노에이트, 및 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 염.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 식 9 - 24로부터 선택된 R5, -L1-R5 또는 -Z-L4-R5를 포함하는 아데노신 유도체를 포함한다:
Figure pct00058
Figure pct00059
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 각각이 -H, -C(O)N(R3)(R3') 또는 -C(O)OR4인 R1 및 R1' 그리고 -C(O)N(R3)(R3'), -C(O)OR4 또는 식 9 - 24 중 하나인 R2를 포함하는 아데노신 유도체를 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 -C(O)N(R3)(R3') 또는 -C(O)OR4인 R1 및 -H, -C(O)N(R3)(R3'), -C(O)OR4 또는 식 9 - 24 중 하나인 R2를 포함하는 아데노신 유도체를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 -H, -C(O)N(R3)(R3') 또는 -C(O)OR4인 R2 및 -C(O)N(R3)(R3') 또는 -C(O)OR4 또는 식 9 - 24 중 하나인 R1을 포함하는 아데노신 유도체를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 -C(O)N(R3)(R3') 또는 -C(O)OR4인R2 및 각각 -H, -C(O)N(R3)(R3'), -C(O)OR4 또는 식 9 - 24 중 하나인 R1 및 R1'를 포함하는 아데노신 유도체를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 각각 -H, -C(O)N(R3)(R3'), -C(O)OR4, -R5, -L1-R5, -Z-L4-R5 또는 식 9 - 24 중 하나 중 하나인 R1 및 R1' 그리고 -C(O)N(R3)(R3'), -C(O)OR4, -R5, -L1-R5, -Z-L4-R5 또는 식 9 - 24 중 하나로부터 선택된 R2를 포함하는 아데노신 유도체를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 -C(O)N(R3)(R3'), -C(O)OR4, -R5, -L1-R5, -Z-L4-R5 또는 식 9 - 24 중 하나 중 하나인 R1 및 -H, -C(O)N(R3)(R3'), -C(O)OR4, -R5, -L1-R5, -Z-L4-R5 또는 식 9 - 24 중 하나로부터 선택된 R2를 포함하는 아데노신 유도체를 포함한다.
또 추가의 실시형태에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 각각이 독립적으로 식 9 - 24 중 하나로부터 선택된 R1, R1', 및 R2를 포함하는 아데노신 유도체를 포함한다.
일부 실시형태에서, R3, R3' 및 R4 각각은 독립적으로 -H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, 또는 C3-C10 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R3, R3' 및 R4 각각은 독립적으로 -H, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R3, R3' 및 R4 각각은 독립적으로 -H 또는 C1-C5 알킬이다. 일부 실시형태에서, C1-C5 알킬은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 일부 실시형태에서, R3, R3' 및 R4 각각은 독립적으로 -H, 메틸, 또는 이소프로필이다.
일부 실시형태에서, R6은 -H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, 또는 C3-C10 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R6은 -H, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R6은 -H, C1-C3 알킬, 또는 C2-C4 알케닐이다. 일부 실시형태에서, R6은 -H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 사이클로프로필로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R6은 메틸이다.
일부 실시형태에서, R7 및 R8 각각은 독립적으로 -H, C1-C10 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R7 및 R8 각각은 독립적으로 -H, C1-C5 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R7 및 R8 각각은 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 사이클로프로필이다.
일부 실시형태에서, R9는 -H, F, C1-C10 알킬, 또는 C2-C10 알케닐이다. 일부 실시형태에서 R9는 -H, F, C1-C3 알킬, 또는 C2-C4 알케닐이다. 일부 실시형태에서, R9는 -H, F, 또는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시형태에서, R9는 -H이다.
기재된 바와 같이, 본 개시내용의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
약학적으로 허용가능한 담체의 비-제한적인 예는 약학적 부형제 계면활성제, 유화제, 충진제, 담체, 등장화제, 분산제, 점도 조절제, 재현탁제, 완충제 또는 이의 조합을 포함한다. 약학적 부형제는 전형적으로 활성 약학적 성분(API)으로도 알려진 의약 또는 약물 활성 성분의 특성을 갖지 않으며 전형적으로 활성 성분의 제조 공정 또는 포장을 간소화하거나 API를 환자 또는 다른 대상체에게 전달하는 데 사용된다. 미국 FDA(https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/inactive-ingredients-database-download)에서 이용가능한 불활성 성분 데이터베이스로부터의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 불활성 성분이 적합할 수 있다. 미국 FDA의 GRAS 물질(SCOGS) 데이터베이스(https://www.fda.gov/food/generally-recognized-safe-gras/gras-substances-scogs-database)에서 이용가능한 일반적으로 안전하다고 인정되는(GRAS) 식품 물질 중 일부가 또한 적합할 수 있다.
본 개시내용의 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 아카시아, 동물성 오일, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 칼슘 스테아레이트, 카르보머, 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 콜레스테롤, 사이클로덱스트린, 덱스트로스, 디에탄올아민, 유화 왁스, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 글리세린, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세롤 스테아레이트, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 함수, 히스티딘, 염산, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPBCD), 하이프로멜로스(하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)), 라놀린, 라놀린 알코올, 레시틴, 중쇄 트리글리세리드, 금속 비누, 메틸셀룰로오스, 미네랄 오일, 일염기성 인산나트륨, 모노에탄올아민, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜(PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(폴록사머), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트(트윈 20, 폴리소르베이트 20), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트(트윈 80, 폴리소르베이트 80), 포비돈, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 식염수, 염화나트륨, 구연산나트륨, 구연산나트륨 이수화물, 수산화나트륨, 라우릴황산나트륨, 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 소르비탄 에스테르, 스테아르산, 스테아릴 알코올, 해바라기유, 트라가칸트, 트리에탄올아민, 식물성 오일, 물, 크산탄 검, 또는 이의 조합을 포함한다.
추가 실시형태에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 덱스트로스, 글리세린, 히스티딘, 염산, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPBCD), 히프로멜로스(하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트(트윈 20, 폴리소르베이트 20), 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(폴록사머 188, 폴록사머 407), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트(트윈 80, 폴리소르베이트 80), 식염수, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 시트르산나트륨 이수화물, 라우릴황산나트륨, 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 또는 이의 조합을 포함한다.
본 개시내용의 약학적 조성물은 아바카비르, 아바카비르 설페이트, 라미부딘, 암프레나비르, 아타자나비르, 아타자나비르 설페이트, AZT, 빅타그레비르, 카르보테그라비르, 다루나비르, 디데옥시시티딘, 디데옥시이노신, 돌루테그라비르, 도라비린, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, 엘비테그라비르, 에트라비린, 포삼프레나비르 칼슘, 인디나비르, 인디나비르 설페이트, 라미부딘, 로피나비르, 로피나비르와 리토나비르의 조합, 다루나비르, 다루나비르와 코비시스타트의 조합, 마라비록, 넬피나비르, 넬피나비르 메실레이트, 네비라핀, PPL-100, 랄테그라비르, 릴피비린, 스타부딘, 티프라나비르, 비크리비록 또는 이의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 항-HIV 제제 (또한 항-HIV 제제로 지칭됨)의 유효 투여량을 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 아데노신 유도체, 예를 들어 식 (1)-(8), 식 (1a), 식 (1b), 또는 식 (1-A)-(8-A), 및 대상체에게 함께 투여될 수 있는 단일 제형에 하나 이상의 항-HIV 제제를 포함한다. 본 개시내용의 약학적 조성물은 대상체에게 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있는 별개의 제형에 아데노신 유도체 및 하나 이상의 항-HIV 제제를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 약학적 조성물은 또한 대상체에게 동시에 투여될 수 있는 별개의 제형에 하나 이상의 항-HIV 제제와 함께 혼합될 수 있다.
본 개시내용은 추가로 질환의 치료를 위한 방법에 대한 것이다. 방법은 하기 식 (1)을 갖는 아데노신 유도체를 포함하는 약학적 조성물의 유효 투여량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다:
Figure pct00060
여기서,
R1, R1', 및 R2 각각은 독립적으로 -H, -C(O)N(R3)(R3'), -C(O)OR4, -R5, -L1-R5, 또는 -Z-L4-R5이고, 여기서 R1 및 R2 중 적어도 하나는 -H가 아니고;
R3, R3' 및 R4 각각은 독립적으로 -H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10- 원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R5는:
Figure pct00061
이고;
R6은 -H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10- 원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
-L1-R5는 -(C1-C10 알킬렌)-N(R7)-R5, -(C1-C10 알킬렌)-O-R5, -(C1-C10 알킬렌)-S-R5, -(C2-C10 알케닐렌)-N(R7)-R5, -(C2-C10 알케닐렌)-O-R5, -(C2-C10 알케닐렌)-S-R5, -C(O)O-R5, -C(O)O-L2-N(R7)-R5, -C(O)O-L2-O-R5, -C(O)O-L2-S-R5, -C(O)O-L2-C(O)O-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-L3-N(R7)-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-L3-O-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-L3-S-R5, -C(O)N(R7)-R5, -C(O)N(R7)-L2-N(R7)-R5, -C(O)N(R7)-L2-O-R5, -C(O)N(R7)-L2-S-R5, -C(O)N(R7)-L2-C(O)O-R5, -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)-R5-, -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)-L3-N(R7)-R5, -C(O)O-L2-N(R7)C(O)O-R5, -C(O)N(R8)-L2-N(R7)C(O)O-R5, -C(O)O-L2-N(R7)C(O)N(R8)-R5, -C(O)N(R7)-L2-N(R7)C(O)N(R8)-R5, -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)-L3-O-R5 또는 -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)- L3-S-R5이고;
-Z-는 2가 -C(O)-, -C(O)O-, 또는 -C(O)N(R7)-이고;
-L4-R5는 -(C1-C10 알킬렌)-N(R7)-R5, -(C1-C10 알킬렌)-O-R5, -(C1-C10 알킬렌)-S-R5, -(C2-C10 알케닐렌)-N(R7)-R5, -(C2-C10 알케닐렌)-O-R5 또는 -(C2-C10 알케닐렌)-S-R5이고;
R7, R8 및 R9 각각은 독립적으로 -H, C1-C10 알킬, 또는 C2-C10 알케닐이고;
L2 및 L3 각각은 의도적으로 2가 -(C1-C10 알킬렌)-, 또는 -(C2-C10 알케닐)-이고; 그리고
X는 할로겐 원자임.
임의의 상기 언급된 아데노신 유도체(예를 들어, 식 (1)-(8), 식 (1a), 식 (1b), 또는 식 (1-A)-(8-A)) 또는 아데노신 유도체를 포함하는 약학적 조성물이 적합할 수 있다. X는 할로겐 원자이고 불소, 염소, 브롬 및 요오드(대안적으로 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 및 요오드(I)로 지칭됨)로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, X는 F이다. 다른 실시형태에서, X는 Cl이다. 또 다른 실시형태에서, X는 Br이다.
본 방법의 일부 실시형태에서, 아데노신 유도체는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 식을 갖는다:
식 (2):
Figure pct00062
식 (3):
Figure pct00063
식 (4):
Figure pct00064
식 (5):
Figure pct00065
식 (6):
Figure pct00066
식 (7):
Figure pct00067
식 (8):
Figure pct00068
식 (4-B):
Figure pct00069
이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
일부 실시형태에서, X는 Cl, F 또는 Br이다. 일부 실시형태에서, X는 F이다.
본 방법의 일부 실시형태에서, 아데노신 유도체는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 식을 갖는다:
식 (2-A):
Figure pct00070
식 (3-A):
Figure pct00071
식 (4-A):
Figure pct00072
식 (5-A):
Figure pct00073
식 (6-A):
Figure pct00074
식 (7-A):
Figure pct00075
식 (8-A):
Figure pct00076
식 (4-C):
Figure pct00077
이의 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
본 명세서에 개시된 바와 같이, 본 방법은 아데노신 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 아데노신 유도체는 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 이소프로필카르바메이트, 이소프로필 (9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트, ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸)카르보네이트, ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 메틸카르바메이트, 4-(((9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-퓨린-6-일)아미노)메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-원, 또는 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 개시내용의 방법에서, 약학적 조성물은 근육내(IM) 주사, 피하(SC) 주사, 정맥내(IV) 주사, 경구 투여, 국소 적용, 임플란트 적용 또는 이의 조합을 통해 대상체에게 투여된다. 임플란트 적용은 본 명세서에 개시된 약학적 조성물을 함유하는 이식가능한 장치 또는 필름을 포함할 수 있다. 임플란트 적용은 질의 링, 필름, 멤브레인, 패치, 기타 장치 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 방법은 대상체의 표본을 측정하여 표본에서 표적 약물의 측정된 수준을 결정하는 것을 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 표적 약물은 식 (T-1):
Figure pct00078
이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, X는 F, Cl, Br 및 I로 구성된 군으로부터 선택된 할로겐이다. 일부 실시형태에서 X는 I이다.
일부 실시형태에서, 표적 약물은 식 (T-1A):
Figure pct00079
이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(도 5a - 도 5b)을 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 표적 약물은 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올(또한 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, EFdA로 지칭됨), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
일부 실시형태에서, 표적 약물은 화합물 (T-1), (T-1A) 또는 EFdA의 분해 또는 대사 생성물일 수 있다.
표본은 환자와 같은 대상체의 혈액 샘플, 소변 샘플, 체액 샘플, 조직 샘플 또는 이의 조합일 수 있다.
표적 약물의 측정된 수준은, 이에 제한되지는 않지만, HPLC, GC, MS, GC-MS 또는 이의 조합과 같이 당업자에게 공지된 분석 방법으로 결정될 수 있다.
본 개시내용의 방법은 측정된 표적 약물의 수준이 표적 약물의 미리결정된 표적 수준과 다른 경우 변경된 유효 투여량을 생성하기 위해 유효 투여량을 조정하는 단계 및 변경된 유효 투여량을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 방법의 일부 실시형태에서, 질환은 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 야생형 HIV-1, NRTI-내성 HIV-1, HIV-2, M184V 돌연변이를 갖는 HIV, K65R을 갖는 HIV, 다중약물 내성 HIV 또는 RNA 바이러스 감염이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 아바카비르, 아바카비르 설페이트, 라미부딘, 암프레나비르, 아타자나비르, 아타자나비르 설페이트, AZT, 빅타그레비르, 카르보테그라비르, 다루나비르, 디데옥시시티딘, 디데옥시이노신, 돌루테그라비르, 도라비린, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, 엘비테그라비르, 에트라비린, 포삼프레나비르 칼슘, 인디나비르, 인디나비르 설페이트, 라미부딘, 로피나비르, 로피나비르와 리토나비르의 조합, 다루나비르, 다루나비르와 코비시스타트의 조합, 마라비록, 넬피나비르, 넬피나비르 메실레이트, 네비라핀, PPL-100, 랄테그라비르, 릴피비린, 스타부딘, 티프라나비르, 비크리비록 또는 이의 조합으로 구성된 군으부터 선택된 하나 이상의 항-HIV 제제의 유효 투여량을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 동정되거나 개발된 기타 항-HIV 제제 또는 이의 조합이 또한 적합할 수 있다.
본 개시내용의 아데노신 유도체 (예를 들어, 식 (1)-(8), 식 (1a), 식 (1b), 또는 식 (1-A)-(8-A)) 및 본 명세서에 기재된 하나 이상의 항-HIV 제제의 조합은 AIDS 또는 기타 HIV 관련 증상의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 항-HIV 제제는 예를 들어, Physicians' Desk Reference, Thomson PDR, Thomson PDR, 57판(2003), 58판(2004) 또는 59판(2005) 및 현재 Physicians' Desk Reference(68판). (2014), 뉴저지주 몬트베일: PDR 네트워크에 기재된 복용량을 포함하는, 당업계에 보고된 바와 같은 그의 통상적인 복용량 범위 및 요법에서의 이들 조합에 이용될 수 있다.
본 개시내용의 아데노신 유도체 및 본 명세서에 기재된 하나 이상의 항-HIV 제제는 경구 투여, 비경구 투여 또는 이의 조합을 통해 함께 또는 별도로 대상체에게 투여될 수 있다. 아데노신 유도체 및 하나 이상의 항-HIV 제제는 매일, 매주, 격주 또는 매월 투여 일정으로 대상체에게 투여될 수 있다.
본 개시내용은 추가로 질환 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환의 치료를 위한 약학적 조성물의 용도에 대한 것으로, 여기서 질환은 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 야생형 HIV-1, NRTI-내성 HIV-1, HIV-2, M184V 돌연변이를 갖는 HIV, K65R을 갖는 HIV, 다중약물 내성 HIV 또는 RNA 바이러스 감염이다. 임의의 상기 언급된 약학적 조성물이 적합할 수 있다. 약학적 조성물은 본 명세서에 언급된 질환의 치료를 위해 하나 이상의 항-HIV 제제와 함께 사용될 수 있다. 아데노신 유도체 및 하나 이상의 항-HIV 제제는 경구 투여, 비경구 투여 또는 이의 조합을 통해 함께 또는 별도로 대상체에게 투여될 수 있다. 아데노신 유도체 및 하나 이상의 항-HIV 제제는 매일, 매주, 격주 또는 매월 투여 일정으로 대상체에게 투여될 수 있다.
본 개시내용은 추가로 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 본 명세서에 개시된 아데노신 유도체, 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체의 용도에 대한 것으로, 여기서 질환은 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 야생형 HIV-1, NRTI 내성 HIV-1, HIV-2, M184V 돌연변이를 갖는 HIV, K65R을 갖는 HIV, 다중약물 내성 HIV, 또는 RNA 바이러스 감염이다. 상기 언급된 아데노신 유도체가 적합할 수 있다. 상기 언급된 약학적으로 허용가능한 담체가 적합할 수 있다.
본 개시내용은 추가로 감염 예방을 필요로 하는 대상체에서 감염의 예방을 위한 방법에 대한 것으로, 방법은 대상체에게 본 명세서에 개시된 본 방법의 약학적 조성물의 유효 투여량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체는 감염의 검출가능한 증상이 없다. 일부 실시형태에서, 감염은 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 야생형 HIV-1의 감염, NRTI-내성 HIV-1, HIV-2, M184V 돌연변이를 갖는 HIV, K65R을 갖는 HIV, 다중약물 내성 HIV, RNA 바이러스 감염, 또는 이의 조합으로부터 선택된 질환을 포함한다.
검출가능한 증상은 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)의 증상, 야생형 HIV-1, NRTI-내성 HIV-1, HIV-2, M184V 돌연변이를 갖는 HIV, K65R을 갖는 HIV, 다중약물 내성 HIV를 포함하는 HIV 바이러스 감염의 증상, 또는 이의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. HIV 바이러스의 검출은 AIDS 또는 HIV와 관련된 항원 또는 항체의 PCR, 역 PCR, 면역검출에 의해 수행될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 방법의 약학적 조성물은 매일, 매주, 격주 또는 매월 투여 일정으로 상기 대상체에게 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 아바카비르, 아바카비르 설페이트, 라미부딘, 암프레나비르, 아타자나비르, 아타자나비르 설페이트, AZT, 빅타그레비르, 카르보테그라비르, 다루나비르, 디데옥시시티딘, 디데옥시이노신, 돌루테그라비르, 도라비린, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, 엘비테그라비르, 에트라비린, 포삼프레나비르 칼슘, 인디나비르, 인디나비르 설페이트, 라미부딘, 로피나비르, 로피나비르와 리토나비르의 조합, 다루나비르, 다루나비르와 코비시스타트의 조합, 마라비록, 넬피나비르, 넬피나비르 메실레이트, 네비라핀, PPL-100, 랄테그라비르, 릴피비린, 스타부딘, 티프라나비르, 비크리비록 또는 이의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 항-HIV 제제의 유효 투여량을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 하나 이상의 항-HIV 제제는 본 개시내용의 약학적 조성물과 함께 또는 별도로 대상체에게 투여될 수 있다.
임의의 특정 이론에 얽매이지 않고, 본 명세서에 개시된 아데노신 유도체(예를 들어, 식 (1)-(8), 식 (1a), 식 (1b), 식 (1-A)-(8-A), 식 (4-B) 또는 식 (4-C))의 이점은 표적 약물로의 빠른 전환이다. 하기에 기재된 바와 같이, 본 개시내용의 아데노신 유도체의 약 60% 초과는 놀랍게도 예상외로 인간 혈장과 접촉하여 약 30분 이내에 표적 약물로 전환될 수 있다.
본 개시내용은 이제 다음의 비-제한적인 실시예에서 예시될 것이다.
실시예
본 발명은 다음 실시예에서 추가로 정의된다. 이들 실시예는 본 발명의 바람직한 실시형태를 나타내면서 단지 예시로서 주어진 것임을 이해해야 한다. 상기 논의 및 이들 실시예로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 확인할 수 있고, 그의 사상 및 범주를 벗어나지 않고 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적응시키기 위해 발명의 다양한 변경 및 변형을 만들 수 있다.
아데노신 유도체의 특성
아데노신 유도체의 특성은 표 1에 열거되어 있다.
[표 1]. 명명법 및 특성.
Figure pct00080
아데노신 유도체 전구약물의 합성:
제조 방법, 중간체 및 합성 일정이 아래에 요약되어 있다.
중간체 1:
tert-부틸 N-[9-[(2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일]-2-플루오로-퓨린-6-일]카르바메이트
Figure pct00081
tert-부틸 N-(2-플루오로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00082
0℃에서 THF(50mL) 내 2-플루오로-9H-퓨린-6-아민(5g, 32.65mmol, 1당량) 및 DMAP(399mg, 3.27mmol, 0.1당량)의 교반된 현탁액에 THF(25mL) 내 (Boc)2O(24.94g, 114.29mmol, 26.3mL, 3.5당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 10℃에서 16시간 동안 교반하고, MTBE(100mL)로 희석하고, 물(100mL)로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 수성 시트르산(10wt%, 100mL), 물(2x100mL) 및 포화 수성 염화나트륨(100mL)으로 세정하였다. 유기층을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-(2-플루오로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트(11.5g, 조)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
20℃에서 EtOH(100mL) 내 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-(2-플루오로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트(11.5g, 32.55mmol, 1당량)의 혼합물에 NaOH(2.5M, 78.1mL, 6당량)를 30분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 48시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 m/z를 갖는 하나의 주요 피크가 검출되었음을 보여주었다. 혼합물을 워크업하고 용매를 감압 하에 증류하고 수성 용액을 0℃로 냉각시키고 염산(1M, 150mL)으로 중화하여 슬러리를 얻었다. 고체를 여과에 의해 수집하고 EtOAc(200mL)에 용해시키고, 물(2x150mL) 및 포화 수성 염화나트륨(150mL)으로 세정하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 N-(2-플루오로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트(4g, 15.80mmol, 48.5% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z, C10H12FN5O2: 계산치 253.1, 발견치 (M+H)+: 253.9; (M+Na)+: 275.9.
[(2R,3S)-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-5-펜트-4-에녹시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트의 제조
Figure pct00083
0℃에서 톨루엔(28mL) 내 4-메틸벤젠설폰산 수화물(964mg, 5.07mmol, 1당량) 및 펜트-4-엔-1-올(480mg, 5.58mmol, 1.1당량)의 교반된 용액에 톨루엔(32mL) 내 [(2R,3S)-2-에티닐-5-하이드록시-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(2g, 5.07mmol, 1당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물(100mL)로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 포화 수성 중탄산나트륨(100mL), 물(100mL) 및 포화 수성 염화나트륨(100mL)으로 세정하였다. 유기층을 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 40g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 40mL/분에서 0~8% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리)로 정제하여 [(2R,3S)-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-5-펜트-4-에녹시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트 (1.38g, 58.2% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C28H30O6: 계산치 462.2, 발견치 (M+Na)+: 485.1
[(2R,3S,5R)-5-[6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-플루오로-퓨린-9-일]-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시테트라하이드로푸란- 2-일]메틸 4-메틸벤조에이트의 제조
Figure pct00084
MeCN(4mL) 내 [(2R,3S)-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-5-펜트-4-에녹시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(200mg, 0.43mmol, 1당량), tert-부틸 N-(2-플루오로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트(131mg, 0.52mmol, 1.2당량) 및 4Å MS(1g, 0.32mmol)의 혼합물을 -25℃로 냉각하였다. I2(351mg, 1.38mmol, 3.2당량)를 첨가하고 생성된 혼합물을 -25℃에서 질소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 0℃로 가온하고 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 아황산나트륨(10mL)으로 켄칭하고, 물(10mL)로 희석한 다음, MTBE(30mL)로 추출했다. 생성된 유기층을 수성 중탄산나트륨(10mL)으로 세정한 다음, 수성 염화나트륨(10mL)으로 세정하였다. 그런 다음 유기층을 감압 하에 농축하고 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20mL/분에서 0~50% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리)로 정제하여 [(2R,3S,5R)-5-[6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-플루오로-퓨린-9-일]-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(155mg, 50.0% 수율)를 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C35H32FN5O7: 계산치 629.2, 발견치 (M+H)+: 630.1
tert-부틸 N-[9-[(2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일]-2-플루오로-퓨린-6-일]카르바메이트의 제조
Figure pct00085
-25℃에서 THF(1mL) 내 [(2R,3S,5R)-5-[6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-플루오로-퓨린-9-일]-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(155mg, 0.246mmol, 1당량)의 혼합물에 MeOH(0.5mL) 내 NaOMe(133mg, 0.739mmol, 30%, 3당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 -25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 AcOH(0.2mL)로 중화하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 30mL/분에서 0~5% MeOH/DCM 구배의 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[9-[(2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일]-2-플루오로-퓨린-6-일]카르바메이트(82mg, 85.4% 수율)를 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C17H20FN5O5: 계산치 393.1, 발견치 (M+Na)+: 416.2.
중간체 2 (방법 1):
(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올
Figure pct00086
[(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트의 제조
Figure pct00087
톨루엔(2.5mL) 내 (2R,3S,5R)-5-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트(220mg, 0.35mmol, 1당량)의 용액에 TFA(0.25mL)를 10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨(10mL)의 첨가에 의해 켄칭하고 EtOAc(2 x 10mL)로 추출하였다. 유기층을 농축하였다. 생성된 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20mL/분에서 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리)로 정제하여 (2R,3S,5R)- 5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트(130mg, 70% 수율)을 백색 고체로 얻었다. C28H24FN5O5에 대한 LCMS (ESI) m/z: 계산치 529.5, 발견치 (M+Na)+ :552.1.
(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올의 제조
Figure pct00088
THF(1mL) 내 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트(130mg, 0.246mmol, 1당량)의 혼합물를 -25℃로 냉각시켰다. 그 다음 MeOH(0.5mL) 내 NaOMe(133mg, 0.737mmol, 30% 순도, 3당량)를 첨가하고 혼합물을 -25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOH(0.2mL)로 중화하고 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20mL/분에서 0~8% MeOH/DCM 구배의 용리)로 정제하여 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올(46mg, 64% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. C12H12FN5O3에 대한 LCMS (ESI) m/z: 계산치 293.2, 발견치 (M+H)+: 294.1. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm) 8.30 (s, 1H), 7.89 (br s, 2H), 6.24 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.52-4.61 (m, 1H), 3.62-3.68 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 12.0, 6.8 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.37-2.47 (m, 1H). 19F NMR (DMSO-d6, 376MHz) δ (ppm) -51.98 (br s, 1F).
중간체 2 (방법 2):
(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올
Figure pct00089
(2R,3S,5R)-2-에티닐-5-(2-플루오로-6-((트리메틸실릴)아미노)-9H-퓨린-9-일)-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트의 제조
Figure pct00090
CaH2를 아세토니트릴에 첨가하고 2시간 동안 환류시킨 다음, 질소의 보호 하에 증기를 제거하여 무수 CH3CN을 얻었다.
무수 CH3CN(60mL) 내 2-플루오로-9H-퓨린-6-아민(4.39g, 28.64mmol, 1.25당량)의 용액에 BSA(13.98g, 68.74mmol, 16.99mL, 3당량)를 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시킨 후, TMSOTf(6.11g, 27.49mmol, 4.97mL, 1.2당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 무수 CH3CN(60mL) 내 [(2R,3S)-5-아세톡시-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(10g, 22.91mmol, 1당량)를 80℃에서 1시간에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 N2 하에 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온(15℃)으로 냉각시키고 24시간 동안 그대로 정치하였다. 슬러리를 여과하고 차가운 무수 MeCN(10mL)으로 세정하고, 혼합물을 진공 하에 건조시켜 [(2R,3S,5R)-2-에티닐-5-[2-플루오로-6-(트리메틸실릴아미노)퓨린-9-일]-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(6.58g, 47.7% 수율)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.51 (t, J = 12 Hz, 1H), 6.05 (m, 1H), 4.82 (d, J = 20 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 20 Hz, 1H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.43 (d, J = 16 Hz, 6H), 0.49 - 0.29 (m, 9H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ (ppm) -49.34 (s, 1F).
(2R, 3S, 5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸) 테트라하이드로푸란-3-올의 제조
Figure pct00091
THF(150mL) 내 [(2R,3S,5R)-2-에티닐-5-[2-플루오로-6-(트리메틸실릴아미노)퓨린-9-일]-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(15.5g, 25.76mmol, 1당량)의 용액에 NaOMe(6.96g, 38.64mmol, 30% 순도, 1.5당량)를 -25℃에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 -25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOH(0.5mL)로 pH ~7로 중화시키고 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 5℃에서 16시간 동안 CH3CN:H2O = 7:3(100mL)으로 분쇄하여 (2R, 3S, 5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올(6.76g, 89%)을 백색 고체로서 얻었다. C12H12FN5O3에 대한 LCMS (ESI) m/z: 계산치 293.2, 발견치 (M+H)+: 294.1. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.99 (s, 1H), 6.35 (br s, 2H), 6.29 (t, J = 12 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.41 (br s, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.55 (br s, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.82-2.77 (m, 1H), 2.49-2.45 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ (ppm) -53.4 (s,1F).
중간체 3:
(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-4,4-디듀테리오-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올
Figure pct00092
tert-부틸 2,2,2-트리듀테리오아세테이트의 제조
Figure pct00093
DMF(700mL) 내 2-메틸프로판-2-올(40g, 539.66mmol, 51.61mL, 1당량) 및 중수소 2,2,2-트리듀테리오아세테이트(51.87g, 809.49mmol, 1.5당량)의 혼합물에 DCC(167.02g, 809.49mmol, 1.5당량) 및 DMAP(13.19g, 107.93mmol, 0.2당량)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 64시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공(105℃, 0.1MPa)에서 증류하여 tert-부틸 2,2,2-트리듀테리오아세테이트(25.3g, 39.3% 수율)를 무색 액체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.45 (s, 9H).
(4R)-2,2-디메틸-4-(2-트리이소프로필실릴에티닐)-1,3-디옥솔란-4-카르브알데하이드의 제조
Figure pct00094
MeCN(220mL) 내 [(4S)-2,2-디메틸-4-(2-트리이소프로필실릴에티닐)-1,3-디옥솔란-4-일]메탄올(40.2g, 128.63mmol, 1당량)의 용액에 IBX(108.06g, 385.90mmol, 3당량)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축하여 (4R)-2,2-디메틸-4-(2-트리이소프로필실릴에티닐)-1,3-디옥솔란-4-카르브알데하이드(40g, 조)를 황색 오일로 얻었다.
tert-부틸 (3S)-2,2-디듀테리오-3-[(4R)-2,2-디메틸-4-(2-트리이소프로필실릴에티닐)-1,3-디옥솔란-4-일]-3-하이드록시-프로파노에이트의 제조
Figure pct00095
LDA(THF 내 2M, 24.15mL, 1.5당량)를 -78℃에서 THF(45mL)의 용액에 첨가하고, tert-부틸 2,2,2-트리듀테리오아세테이트(6.14g, 51.53mmol, 1.6당량)을 -78℃에서 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 THF(30mL) 내 (4R)-2,2-디메틸-4-(2-트리이소프로필실릴에티닐)-1,3-디옥솔란-4-카르브알데하이드(10g, 32.21mmol, 1당량)을 -78℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. D2O(20mL)를 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(100mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 330g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 75mL/분에서 0~70% DCM/석유 에테르 구배로 용리됨)로 정제하여 tert-부틸(3S)-2,2-디듀테리오-3-[(4R)-2,2-디메틸-4-(2-트리이소프로필실릴에티닐)-1,3-디옥솔란-4-일]-3-하이드록시-프로파노에이트(5.17g, 37.5% 수율)를 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm) 4.22 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.11 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.01 (d, J = 4.8Hz, 1H), 2.71 (d, J = 5.2Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.08 (s, 21H).
tert-부틸 (3S)-2,2-디듀테리오-3-[(4R)-4-에티닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-3-하이드록시-프로파노에이트의 제조
Figure pct00096
THF(130mL) 내 tert-부틸 (3S)-2,2-디듀테리오-3-[(4R)-2,2-디메틸-4-(2-트리이소프로필실릴에티닐)-1,3-디옥솔란-4-일]-3-하이드록시-프로파노에이트(13g, 30.33mmol, 1당량)의 용액에 0℃에서 TBAF(THF 내 1M, 30.33mL, 1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(100mL) 및 H2O(100mL)를 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(100mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 120g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 60mL/분에서 0~15% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배로 용리됨)로 정제하여 tert-부틸 (3S)-2,2-디듀테리오-3-[(4R)-4-에티닐-2,2-디메틸-1, 3-디옥솔란-4-일]-3-하이드록시-프로파노에이트(6.7g, 81.1% 수율)를 밝은 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm) 4.26 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.16 (d, J = 8.4Hz, 1H), 3.96 (d, J = 4.0Hz, 1H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.42 (s, 3H).
[(1S)-3-tert-부톡시-2,2-디듀테리오-1-[(4R)-4-에티닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-3-옥소-프로필] 4-메틸벤조에이트의 제조
Figure pct00097
피리딘(60mL) 내 4-메틸벤조일 클로라이드(5.71g, 36.90mmol, 4.88mL, 1.5당량)의 용액에 tert-부틸 (3S)-2,2-디듀테리오-3-[(4R)-4-에티닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-3-하이드록시-프로파노에이트(6.7g, 24.60mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 얼음물(15mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 생성된 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 80g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 60mL/분에서 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배로 용리됨)로 정제하여 [(1S)-3-tert-부톡시-2,2-디듀테리오-1-[(4R)-4-에티닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-3-옥소-프로필]4-메틸벤조에이트(9.2g, 95.8% 수율)를 무색 오일로 얻었다.
[(2R,3S)-4,4-디듀테리오-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)-5-옥소-테트라하이드로푸란-3-일] 4-메틸벤조에이트의 제조
Figure pct00098
DME(90mL) 내 [(1S)-3-tert-부톡시-2,2-디듀테리오-1-[(4R)-4-에티닐-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-3-옥소-프로필] 4-메틸벤조에이트(9.2g, 23.56mmol, 1당량)의 용액에 HCl(conc.)(7.16g, 70.68mmol, 7.02mL, 36% 순도, 3당량)을 첨가했다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 25g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 30mL/분에서 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배로 용리됨)로 정제하여 [(2R,3S)-4,4-디듀테리오-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)-5-옥소-테트라하이드로푸란-3-일] 4-메틸벤조에이트(6.4g, 98.3% 수율)를 무색 오일로 얻었다.
[(2R,3S)-4,4-디듀테리오-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-5-옥소-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트의 제조
Figure pct00099
피리딘(15mL) 내 [(2R,3S)-4,4-디듀테리오-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)-5-옥소-테트라하이드로푸란-3-일] 4-메틸벤조에이트(2g, 7.24mmol, 1당량)의 혼합물에 4-메틸벤조일 클로라이드(1.68g, 10.86mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(50mL)을 0℃에서 첨가하고, DCM(2 x 100mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 80g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 60mL/분에서 0~15% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배로 용리)로 정제하여 [(2R,3S)-4,4-디듀테리오-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-5-옥소-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(2.5g, 87.6% 수율)를 백색 고체로 얻었다.
[(2R,3S)-4,4-디듀테리오-2-에티닐-5-하이드록시-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트의 제조
Figure pct00100
DCM(16mL) 및 톨루엔(36mL) 내 [(2R,3S)-4,4-디듀테리오-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-5-옥소-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(2.5g, 6.34mmol, 1당량)의 용액에 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드(2.75g, 9.51mmol, 2.64mL, 70% 순도, 1.5당량)를 -78℃에서 적가했다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. DCM(20mL) 내 아세트산(5mL)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 H2O(50mL)로 희석하고 DCM(50x3mL)으로 추출하고, 조합한 유기층을 염수(50mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 [(2R,3S)-4,4-디듀테리오-2-에티닐-5-하이드록시-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(2.5g, 99.5% 수율)를 밝은 황색 액체로 얻었다.
[(2R,3S)-5-아세톡시-4,4-디듀테리오-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트의 제조
Figure pct00101
톨루엔(25mL) 내 [(2R,3S)-4,4-디듀테리오-2-에티닐-5-하이드록시-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(2.5g, 6.31mmol, 1당량)의 혼합물에 4-(디메틸아미노)피리딘(131mg, 1.07mmol, 0.17당량) 및 TEA(747mg, 7.38mmol, 1.03mL, 1.17당량)를 0℃에서 첨가한 다음, 아세트산 무수물(644mg, 6.31mmol, 0.60mL, 1당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 가온하고 수성 시트르산 용액(10wt%, 30mL), 수성 중탄산나트륨 용액(5wt%, 30mL) 및 물(30mL)로 순차적으로 세정하고, 유기층을 농축하였다. 생성된 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 40g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 30mL/분에서 0~20% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배로 용리)로 정제하여 [(2R,3S)-5-아세톡시-4,4-디듀테리오-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(2.2g, 79.6% 수율)를 무색 오일로 얻었다.
[(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-4,4-디듀테리오-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트의 제조
Figure pct00102
MeCN(20mL) 내 2-플루오로-9H-퓨린-6-아민(960mg, 6.27mmol, 1.25당량)의 용액에 비스(트리메틸실릴)아세트아미드(3.06g, 15.05mmol, 3당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 25℃로 냉각되었을 때, TMSOTf(1.34g, 6.02mmol, 1.09mL, 1.2당량)를 첨가하고 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, MeCN(15mL) 내 [(2R,3S)-5-아세톡시-4,4-디듀테리오-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(2.2g, 5.02mmol, 1당량)를 80℃에서 1시간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. DCM(50mL) 및 H2O(50mL)를 첨가한 다음, 혼합물을 DCM(50x2mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(50mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 40g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 30mL/분에서 0~40% 에틸아세테이트/DCM으로 용리)로 정제하여 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-4,4-디듀테리오-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(1.43g, 53.6% 수율)를 밝은 황색 고체로 얻었다.
(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-4,4-디듀테리오-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올의 제조
Figure pct00103
THF(16mL) 내 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-4,4-디듀테리오-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(1.4g, 2.63mmol, 1당량)의 혼합물에 MeOH(8mL) 내 NaOMe(1.42g, 7.90mmol, 30% 순도, 3당량)를 첨가했다. 혼합물을 -25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOH(0.5mL)로 중화하고 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 30mL/분에서 0~10% 메탄올/디클로로메탄 구배로 용리)로 정제하여 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-4,4-디듀테리오-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올(710mg, 91.3% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-4,4-디듀테리오-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올의 정제
Figure pct00104
(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-4,4-디듀테리오-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올(20mg, 0.068mmol, 1당량)을 prep-TLC(SiO2, DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-4,4-디듀테리오-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올(6.2mg, 31.0% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C12H10D2FN5O3: 계산치 295.10, 발견치 (M+H)+: 296.1. 1H NMR (400MHz, CD3CN) δ ppm 8.01 (s, 1H), 6.40-6.31 (m, 3H), 4.67 (d, J = 4.8Hz, 1H), 4.40-4.37 (m, 1H), 3.84-3.72 (m, 1H), 3.56 (d, J = 5.2Hz, 1H), 2.96 (s, 1H). 19F NMR (376MHz, CD3CN) δ ppm -53.40 (s, 1F).
중간체 4:
(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸-d2)테트라하이드로푸란-4,4-d2-3-올
Figure pct00105
9-[(2R,4S,5R)-4-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-5-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-3,3-디듀테리오-5-에티닐-테트라하이드로푸란-2-일]-2-플루오로-퓨린-6-아민의 제조
Figure pct00106
DMF(3mL) 내 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-4,4-디듀테리오-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올(690mg, 2.34mmol, 1당량)의 혼합물에 TBSCl(1.41g, 9.36mmol, 1.15mL, 4당량) 및 1H-이미다졸(956mg, 14.04mmol, 6당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 H2O(30mL)로 희석하고 EtOAc(30x3mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(50mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20mL/분에서 0~10% 메탄올/디클로로메탄 구배로 용리)로 정제하여 9-[(2R,4S,5R)- 4-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-5-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-3,3-디듀테리오-5-에티닐-테트라하이드로푸란-2-일]-2-플루오로-퓨린-6-아민(1.1g, 89.8% 수율)을 백색 고체로 얻었다. C24H38D2FN5O3Si2에 대한 LCMS (ESI) m/z: 계산치 523.3, 발견치 (M+H)+: 524.6.
[(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-4,4-디듀테리오-2-에티닐-테트라하이드로푸란-2-일]메탄올의 제조
Figure pct00107
THF(12mL), H2O(3mL), TFA(3mL) 내 9-[(2R,4S,5R)-4-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-5-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-3,3-디듀테리오-5-에티닐-테트라하이드로푸란-2-일]-2-플루오로-퓨린-6-아민(1.1g, 2.10mmol, 1당량)의 혼합물. 반응 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 30mL/분에서 0~10% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배로 용리)로 정제하여 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-4,4-디듀테리오-2-에티닐-테트라하이드로푸란-2-일]메탄올(590mg, 68.6% 수율)을 백색 고체로 얻었다. C18H24D2FN5O3Si에 대한 LCMS (ESI) m/z: 계산치 409.19, 발견치 (M+H)+: 410.1.
(2S,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-4,4-디듀테리오-2-에티닐-테트라하이드로푸란-2-카르복실산의 제조
Figure pct00108
H2O(0.05mL) 내 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-4,4-디듀테리오-2-에티닐-테트라하이드로푸란-2-일]메탄올(590mg, 1.44mmol, 1당량)의 혼합물에 TEMPO(45mg, 0.29mmol, 0.2당량) 및 PhI(OAc)2(557mg, 1.73mmol, 1.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, DCM(10mL) 및 CH3CN(0.05mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 케이크를 석유 에테르(5mL)로 세정한 다음 농축하여 (2S,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-4,4-디듀테리오-2-에티닐-테트라하이드로푸란-2-카르복실산(330mg, 54.1% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.30 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.13-0.12 (d, J = 4 Hz, 6H).
메틸 (2S,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-4,4-디듀테리오-2-에티닐-테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00109
톨루엔(4mL) 및 MeOH(3.2mL) 내 (2S,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-4,4-디듀테리오-2-에티닐-테트라하이드로푸란-2-카르복실산(60mg, 0.14mmol, 1당량)의 혼합물에 TMSCHN2(2.0M, 0.22mL, 3당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20mL/분에서 0~10% 메탄올/디클로로메탄 구배로 용리)로 정제하여 메틸(2S,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-4,4-디듀테리오-2-에티닐-테트라하이드로푸란-2-카르복실레이트(41mg, 67% 수율)를 백색 고체로 얻었다. C19H24D2FN5O4Si에 대한 LCMS (ESI) m/z: 계산치 437.54, 발견치 (M+H)+: 438.5. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.20 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.88 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.70 (s, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.18-0.17 (d, J = 4 Hz, 6H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ (ppm) -50.588 (s, 1F).
[(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-4,4-디듀테리오-2-에티닐-테트라하이드로푸란-2-일]-디듀테리오-메탄올의 제조
Figure pct00110
i-PrOH(8mL) 내 메틸 (2S,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-4,4-디듀테리오-2-에티닐-테트라하이드로푸란-2-카복실레이트(150mg, 0.34mmol, 1당량)의 혼합물에 0℃에서 듀테로화된 수소화붕소나트륨(29mg, 0.68mmol, 2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20mL/분에서 0~10% 메탄올/디클로로메탄 구배로 용리)로 정제하여 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-4,4-디듀테리오-2-에티닐-테트라하이드로푸란-2-일]-디듀테리오-메탄올(107mg, 76.4% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 2.86 (s, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.15-0.14 (d, J = 4 Hz, 6H). 19F NMR (376MHz, CD3CN) δ (ppm) -53.40 (s, 1F).
(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-4,4-디듀테리오-2-[디듀테리오(하이드록시)메틸]-2-에티닐-테트라하이드로푸란-3-올의 제조
Figure pct00111
피리딘(2.34g, 29.28mmol, 2.38mL, 67당량) 및 Et3N(1.72g, 17.04mmol, 2.37 mL, 39당량) 내 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-4,4-디듀테리오-2-에티닐-테트라하이드로푸란-2-일]-디듀테리오-메탄올(180mg, 0.437mmol, 1당량)의 혼합물에 0℃에서 N,N-디에틸에탄아민;트라이하이드로플루오라이드(4.68g, 29.06mmol, 4.74mL, 66.5당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20mL/분에서 0~10% 메탄올/디클로로메탄 구배로 용리)로 정제하여 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-4,4-디듀테리오-2-[디듀테리오(하이드록시)메틸]-2-에티닐-테트라하이드로푸란-3-올(80mg, 61.5% 수율)을 백색 고체로 얻었다. C12H8D4FN5O3에 대한 LCMS (ESI) m/z: 계산치 297.12, 발견치 (M+H)+: 298.1. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.30 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.57-5.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.56-4.55 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ (ppm) -51.98 (s, 1F).
실시예 1:
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 이소프로필카르바메이트
Figure pct00112
[(2R,3S,5R)-5-[6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-플루오로-퓨린-9-일]-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2- 일]메틸 (4-니트로페닐) 카르보네이트의 제조
Figure pct00113
10℃에서 피리딘(0.8mL) 내 tert-부틸 N-[9-[(2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일]-2-플루오로-퓨린-6-일]카르바메이트(80mg, 0.203mmol, 1당량)의 용액에 10℃에서 (4-니트로페닐)카르보노클로리데이트(41mg, 0.203mmol, 1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 16시간 동안 교반하고, 물(10mL)을 첨가하고, EtOAc(10mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 조 생성물 [(2R,3S,5R)-5-[6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-플루오로-퓨린-9-일]-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 (4-니트로페닐) 카르보네이트(114mg, 조)를 황색 오일로 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z, C24H23FN6O9: 계산치 558.2, 측정치 (M+H)+: 559.1.
tert-부틸 N-[9-[(2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(이소프로필카르바모일옥시메틸)테트라하이드로푸란-2-일]-2-플루오로퓨린-6-일]카르바메이트의 제조
Figure pct00114
THF(0.5mL) 내 [(2R,3S,5R)-5-[6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-플루오로-퓨린-9-일]-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 (4-니트로페닐)카르보네이트(10mg, 0.018mmol, 1당량) 및 트리에틸아민(3.6mg, 0.035mmol, 2당량)의 혼합물에 프로판-2-아민(1.3mg, 0.021mmol, 1.2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 물(5mL)을 첨가하고, EtOAc(2 x 10mL)로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 prep-HPLC(칼럼: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 10u; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 15%-45%, 11분)로 정제하여 tert-부틸 N-[9-[(2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(이소프로필카르바모일옥시메틸)테트라하이드로푸란-2-일]-2-플루오로푸린-6-일]카르바메이트(3.6mg, 45.0% 수율)를 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C21H27FN6O6: 계산치 478.2, 측정치 (M+H)+: 479.3; (M+Na)+: 501.2.
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 이소프로필카르바메이트의 제조
Figure pct00115
DCM(0.5mL) 내 tert-부틸 N-[9-[(2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(이소프로필카르바모일옥시메틸)테트라하이드로푸란-2-일]-2-플루오로-퓨린-6-일]카르바메이트(3.6mg, 0.0075mmol, 1당량)의 용액에 10℃에서 TFA(77mg, 0.68mmol, 0.05mL, 89.8당량)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 40시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 prep-HPLC(컬럼: Agela DuraShell 150mmx25mmx5um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 10%-40%, 8분)로 정제하여 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 이소프로필카르바메이트(1.2mg, 40.0% 수율)를 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C16H19FN6O4: 계산치 378.2, 측정치 (M+H)+: 379.3; (M+Na)+: 401.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.27 (s, 1H), 7.85 (br s, 2H), 7.13 (br d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.24 (dd, J= 7.6, 5.2 Hz, 1H), 4.55 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.35 (br d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.00 (br d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 2.70-2.79 (m, 1H), 2.40-2.43 (m, 1H), 0.98-1.07 (m, 7H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) -51.79 (s).
실시예 2:
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 메틸카르바메이트
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 메틸카르바메이트의 제조
Figure pct00116
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 메틸카르바메이트는 프로판-2 아민을 메틸아민으로 대체하는 것을 제외하고 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 이소프로필카르바메이트와 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z, C14H15FN6O4: 계산치 350.1, 측정치 (M+H)+: 351.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.26 (s, 1H), 7.87 (br s, 2H), 7.13 (br d, J =4.4 Hz, 1H), 6.24 (dd, J =7.6, 5.0 Hz, 1H), 5.76 (br d, J =4.4 Hz, 1H), 4.55 (br d, J =5.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J =11.6 Hz, 1H), 4.03 (d, J =11.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 2.70-2.79 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.40-2.45 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) -51.75 (s).
실시예 3:
이소프로필 (9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트
Figure pct00117
(2R, 3S, 5R)-5-[6-[비스(이소프로폭시카르보닐)아미노]-2-플루오로-9H-퓨린-9-일]-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)-테트라하이드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트의 제조
Figure pct00118
DCM(1mL) 내 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(50mg, 0.094mmol, 1당량) 및 Et3N(10mg, 0.094mmol, 1당량)의 혼합물에 0℃에서 이소프로필 카르보노클로리데이트(23mg, 0.19mmol, 2당량)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 2mL의 물을 첨가하고 EtOAc(10mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(20mL)로 세정하고 감압 하에 농축하여 (2R,3S,5R)-5-(6-(비스(이소프로폭시카르보닐)아미노)-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트를 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z, C36H36FN5O9: 계산치 701.3, 측정치 (M+H)+: 702.1.
이소프로필 (9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00119
THF(1mL) 내 (2R,3S,5R)-5-[6-[비스(이소프로폭시카르보닐)아미노]-2-플루오로-9H-퓨린-9-일]-2-에티닐-2-(((4-메틸벤조일)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일]4-메틸벤조에이트(66mg, 0.094mmol)의 용액에 -20℃에서 NaOMe(34mg, 0.19mmol, 30%, 2당량)를 첨가하고 생성된 혼합물을 -20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 NaOMe(17mg, 0.095mmol, 30%, 1당량)를 첨가하고 혼합물을 -20℃에서 추가로 40시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOH(0.1mL)로 중화하고 감압 하에 농축하고 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20mL/분에서 0~8% MeOH/DCM 구배의 용리)로 정제하고 다시 prep-HPLC(컬럼: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 5u; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 5%-30%, 7분)로 정제하여 이소프로필 (9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트(3.5mg, 11% 수율)를 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C16H18FN5O9: 계산치 379.1 (측정치 (M+Na)+: 402.1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.17 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 6.41 (dd, J =8.8, 5.6 Hz, 1H), 5.13 (dt, J =12.4, 6.4 Hz, 1H), 5.04 (dd, J =11.0, 3.0 Hz, 1H), 4.70-4.75 (m, 1H), 4.09 (dd, J =12.4, 2.4 Hz, 1H), 3.84-3.93 (m, 1H), 3.06-3.15 (m, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.48-2.56 (m, 2H), 1.36 (d, J =6.0 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm) -46.89 (s).
실시예 4 (방법 1):
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸) 카르보네이트
Figure pct00120
S-에틸 O-((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸) 카르보노티오에이트의 제조
Figure pct00121
-15℃에서 THF(1L) 내 에탄티올(16g, 257.5mmol, 19.1mL, 1당량), 트리에틸 아민(26.1g, 257.5mmol, 35.8mL, 1당량)의 혼합물에 THF(50mL) 내 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트(76.4g, 257.5mmol, 1당량)을 첨가하였다. 혼합물을 18℃까지 가온하고 18℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 황색 오일로 S-에틸 클로로메탄티오에이트(13g, 조)를 얻어 이를 추가 정제 없이 직접적으로 다음 반응에 사용하였다.
0℃에서 Et2O(800mL) 내 4-(하이드록시메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-원(13g, 99.9mmol, 1당량)의 혼합물에 Et2O(200mL) 내 피리딘(7.90g, 99.9mmol, 8.1mL, 1당량) 및 S-에틸 클로로메탄티오에이트(12.45g, 99.9mmol, 1.0당량)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 18℃까지 가온하고, 16시간 동안 18℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축한 다음 DCM(150mL)에 취하고 포화 수성 NaHCO3(150mLx2), 물(150mLx2)로 세정하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 120g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 70mL/분에서 0~15% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리)로 정제하여 (5-메틸 -2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에틸설파닐포르메이트(9.2g, 42.2% 수율)를 밝은 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.95 (s, 2H), 2.89 (q, J =7.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.32 (t, J =7.2 Hz, 3H).
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 카르보클로리데이트의 제조
Figure pct00122
DCM(50mL) 내 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에틸설파닐포르메이트(500mg, 2.29mmol, 1당량)의 혼합물에 설퍼릴 클로라이드(618.5mg, 4.58mmol, 0.46mL, 2당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50mL x 2), 5% 수성 Na2CO3(50mL x2), 염수(50mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 (5-메틸-2-옥소 -1,3-디옥솔-4-일)메틸 카르보노클로리데이트(350mg, 조)를 황색 오일로 얻었다. 생성물을 10mL DCM에 용해시키고 냉장고에 보관하였다.
tert-부틸 (9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(((((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시)카르보닐)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00123
20℃에서 피리딘(2mL) 내 tert-부틸 N-[9-[(2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일]-2-플루오로-퓨린-6-일]카르바메이트(100mg, 0.25nmol, 1당량)의 혼합물에 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 카르보노클로리데이트(140mg, 0.73mmol, 4mL, 2.86당량, DCM 내 35mg/mL)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 25mL/분에서 0~5% MeOH/DCM 구배의 용리)로 정제하여 [(2R,3S,5R)-5-[6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-플루오로-퓨린-9-일]-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 카르보네이트(45mg, 32.2% 수율)를 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C23H24FN5O10: 계산치 549.2, 측정치 (M+H)+: 550.1.
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸) 카르보네이트의 제조
Figure pct00124
20℃에서 톨루엔(1mL) 내 [(2R,3S,5R)-5-[6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-플루오로-퓨린-9-일]-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일) 메틸 카르보네이트(45mg, 0.082mmol, 1당량)의 혼합물에 TFA(154mg, 1.35mmol, 0.1mL, 16.5당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한 다음 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 prep-HPLC(컬럼: Boston Green ODS 150x30mmx5um; 이동상: [물(0.2%FA)-ACN]; B%: 13%-43%, 8분)로 정제하여 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸)카르보네이트(11mg, 25.4% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C18H16FN5O6: 계산치 449.1, 측정치 (M+H)+: 450.1. 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ (ppm) -53.00 (s). 1H NMR (400MHz,CD3CN) 7.92 (s, 1H), 6.41 - 6.21 (m, 3H), 4.87 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 4.77 - 4.67 (m, 1H), 4.51 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.75 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.10 (s, 3H).
실시예 4 (방법 2):
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸) 카르보네이트
Figure pct00125
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 (4-니트로페닐) 카르보네이트의 제조
Figure pct00126
피리딘(5mL) 내 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올(100mg, 0.34 mmol, 1 당량)의 혼합물에 (4-니트로페닐) 카르보노클로리데이트(82mg, 0.41mmol, 1.2당량)를 첨가하고, 혼합물을 26℃에서 16시간 동안 교반하였다. (4-니트로페닐) 카르보노클로리데이트(82mg, 0.41mmol, 1.2당량)를 첨가하고 혼합물을 26℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 25mL/분에서 0~5% DCM/MeOH 구배의 용리)로 정제하여 [(2R,3S,5R)-5 -(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸(4-니트로페닐)카르보네이트(80mg, 51.2% 수율)를 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C19H15FN6O7: 계산치 458.4, 발견치 (M+H)+: 459.1.
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸) 카르보네이트의 제조
Figure pct00127
THF(3mL) 내 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸(4-니트로페닐)카르보네이트(150mg, 0.298mmol, 1당량) 및 4-(하이드록시메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-원(96mg, 0.745mmol, 2.5 당량)의 혼합물에 DMAP(3.6mg, 0.023mmol, 0.1당량)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 24g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 25mL/분에서 0~2.5% DCM/MeOH 구배의 용리)로 정제하여 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 카르보네이트(85mg, 63.5% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C18H16FN5O8 계산치 449.4, 발견치 450.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.91 (s, 1H), 6.42 - 6.16 (m, 3H), 4.93 - 4.79 (m, 2H), 4.76 - 4.67 (m, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 3.77 -3.69 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 2.10 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, CD3CN) δ (ppm) -52.87 (s, 1F).
실시예 4 (방법 3):
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸) 카르보네이트
Figure pct00128
((2 R ,3 S ,5 R )-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 (4-니트로페닐) 카르보네이트의 제조
Figure pct00129
피리딘(50mL) 내 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올(5g, 17.05mmol, 1당량)의 혼합물에 DCM(16mL) 내 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 카르보노클로리데이트(16.42g, 85.25mmol, 5당량)를 0℃에서 2시간의 기간에 걸쳐 적가하고, 그 후 혼합물을 16℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(200mL)으로 희석하고, 물(150mL), 염수(150mL x 2)로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 80g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 65mL/분에서 0~5% MeOH/DCM 구배의 용리)로 정제하여 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 카르보네이트(5.10g, 11.35mmol, 66.6% 수율)를 밝은 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C18H16FN5O8: 계산치 449.4, 발견치 (M+H)+: 450.1. 1H NMR (400MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.92 (s, 1H), 6.34 (br s, 2H), 6.29-6.23 (m, 1H), 4.93-4.81 (m, 2H), 4.77-4.69 (m, 1H), 4.51 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.91-2.79 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.10 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, CD3CN) δ (ppm) -52.84 (s, 1F).
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 (4-니트로페닐) 카르보네이트의 재결정화
Figure pct00130
MeCN(50mL) 및 EtOAc(50mL) 내 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 카르보네이트(9.5g, 21.14mmol, 1당량)를 80℃에서 30분 동안 가열하고 고체의 용해가 관찰되었다. 실온(20℃)으로 냉각한 후, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 진공에서 건조시켜 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 카르보네이트(8.0g, 17.80mmol, 84.2% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C18H16FN5O8: 계산치 449.4, 발견치 (M+H)+: 450.1. 1H NMR (400MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.92 (s, 1H), 6.31 (br s, 2H), 6.27-6.24 (m, 1H), 4.92-4.81 (m, 2H), 4.77-4.69 (m, 1H), 4.51 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.10 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, CD3CN) δ (ppm) -52.84 (s, 1F).
실시예 5 (방법 1):
4-(((9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-퓨린-6-일)아미노)메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-원
Figure pct00131
tert-부틸(9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-퓨린-6-일)((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸)카르바메이트의 제조
Figure pct00132
DMF(5mL) 내 tert-부틸 N-[9-[(2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일]-2-플루오로-퓨린-6-일]카르바메이트(100mg, 0.25nmol, 1당량)의 혼합물에 K2CO3(70mg, 0.51mmol, 2당량) 및 4-(브로모메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-원(147mg, 0.76mmol, 3당량)을 첨가하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하고, 농축시킨 다음, H2O(30mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 x 3mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(50mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 30mL/분에서 0~10% 메탄올/디클로로메탄 구배의 용리)로 정제하여 tert-부틸 N-[9-[(2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일]-2-플루오로-퓨린-6-일]-N-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸]카르바메이트(45mg, 35.0% 수율)를 밝은 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.02 (s, 1H), 6.40-6.43 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.70-4.73 (m, 2H), 4.09 (d, J =12 Hz, 1H), 3.90-3.92 (m, 1H), 3.11-3.14 (m, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.50-2.55 (m, 1H), 2.45 (bs, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.53(s, 9H).
4-(((9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-퓨린-6-일)아미노)메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-원의 제조
Figure pct00133
25℃에서 디클로로메탄(DCM)(3mL) 내 tert-부틸 N-[9-[(2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일]-2-플루오로-퓨린-6-일]-N-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸]카르바메이트(40mg, 0.079mmol, 1당량)의 용액에 TFA(0.5mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 prep-HPLC(컬럼: Boston Green ODS 150*30mm*5um; 이동상: [물(0.2%FA)-ACN]; B%: 15%-45%, 8분)로 정제하여 4-(((9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-퓨린-6-일)아미노)메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-원(1.7mg, 5% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C17H16FN5O6: 계산치 405.1, 측정치 (M+H)+: 406.1. (M+Na)+: 428.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 8.26 (s, 1H), 6.38-6.35 (m, 1H), 4.76-4.72 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.87-3.84 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.78-3.75 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.09 (s, 2H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.24 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ (ppm) -53.00.
실시예 5 (방법 2):
4-(((9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-퓨린-6-일)아미노)메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-원
Figure pct00134
tert -부틸-N-[9-[(2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일]-2-플루오로-퓨린-6-일]-N-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸]카르바메이트의 제조
Figure pct00135
DMF(5mL) 내 tert-부틸 N-[9-[(2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일]-2-플루오로-퓨린-6-일]카르바메이트(300mg, 0.76mmol, 1당량)의 용액에 NaHCO3(128mg, 1.52mmol, 2당량)를 첨가한 다음, 4-(브로모메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-원(294mg, 1.52mmol, 2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20mL/분에서 0~100% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배로 용리)로 정제하여 tert-부틸 N-[9- [(2R,4S,5R)-5에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일]-2-플루오로-퓨린-6-일]-N-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸]카르바메이트(200mg, 52% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 6.45-6.33 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 5.03-4.94 (m, 1H), 4.78 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.71 (br s, 1H), 4.16-4.02 (m, 2H), 3.11 (br s, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.49 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.42 (br s, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
4-[[[9-[(2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일]-2-플루오로-퓨린-6-일]아미노]메틸]-5-메틸-1,3-디옥솔-2-원의 제조
Figure pct00136
CH3CN(5mL) 내 tert-부틸 N-[9-[(2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일]-2-플루오로-퓨린-6-일]-N-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸]카르바메이트(50mg, 0.10mmol, 1당량)의 용액에 ZnBr2(45mg, 0.20mmol, 2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 생성된 잔사를 prep-HPLC(FA 조건; 컬럼: 3_Phenomenex Luna C18 75x30mmx3um; 이동상: [물(0.2% FA)-ACN]; B%: 22%-52%, 6분)로 정제하여 4-[[[9-[(2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일]-2-플루오로-퓨린-6-일]아미노]메틸]-5-메틸-1,3-디옥솔-2-원(19.8mg, 48.8% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C17H16FN5O6 : 계산치 405.34, 발견치 (M+H)+: 406.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 8.26 (s, 1H), 6.38-6.35 (m, 1H), 4.76-4.72 (m, 1H), 4.51 (br s, 2H), 3.87-3.84 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.78-3.75 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.24 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ (ppm) -52.33.
실시예 6:
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 (2-(메틸((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸)아미노)에틸)카르바메이트
Figure pct00137
tert-부틸 (2-(메틸((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸)아미노)에틸)카르바메이트의 제조
Figure pct00138
DMF(15mL) 내 tert-부틸 N-[2-(메틸아미노)에틸]카르바메이트(451mg, 2.59mmol, 1당량) 및 K2CO3(393.9mg, 2.85mmol, 1.1당량)의 혼합물에 4-(브로모메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-원(500mg, 2.59mmol, 1당량)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 30mL/분에서 0-20% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리)로 정제하여 tert-부틸N-[2-[메틸-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸]아미노]에틸]카르바메이트(500mg, 1.75mmol, 67.4% 수율)를 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 6.65 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
4-(((2-아미노에틸)(메틸)아미노)메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-원의 제조
Figure pct00139
20℃에서 디클로로메탄(2mL) 내 tert-부틸 N-[2-[메틸-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸]아미노]에틸]카르바메이트(200mg, 0.699nmol, 1당량)의 혼합물에 TFA(1.54g, 13.51mmol, 1mL, 19.34당량)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 4-[[2-아미노에틸(메틸)아미노]메틸]-5메틸-1,3-디옥솔-2-원(120mg, 조, 3TFA)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C8H14N2O3: 계산치 186.1, 측정치 (M+H)+: 187.2.
tert-부틸 (9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-((((2-(메틸((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸)아미노)에틸)카르바모일)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트 제조
Figure pct00140
20℃에서 디클로로메탄(2mL) 내 [(2R,3S,5R)-5-[6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-플루오로-퓨린-9-일]-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸(4-니트로페닐)카르보네이트(34mg, 0.060mmol, 1당량) 및 트리에틸 아민(30mg, 0.30mmol, 5당량)의 혼합물에 4-[[2-아미노에틸(메틸)아미노]메틸]-5-메틸-1,3-디옥솔-2-원(38mg, 0.072mmol, 1.2당량, 3TFA)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 감압 하에 농축하고 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 25mL/분에서 0~5% 디클로로메탄/MeOH 구배의 용리)로 정제하여 tert-부틸 N-[9-[(2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-[2-[메틸-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸]아미노]에틸카르바모일옥시메틸]테트라하이드로푸란-2-일]-2-플루오로-퓨린-6-일]카르바메이트(34mg, 92.1% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C26H32FN7O9: 계산치 605.2, 측정치 (M+Na)+: 628.2.
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸(2-(메틸((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸)아미노)에틸)카르바메이트의 제조
Figure pct00141
톨루엔(1mL) 내 tert-부틸 N-[9-[(2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-[2-[메틸-[(5-메틸-2-옥소-1,3)-디옥솔-4-일)메틸]아미노]에틸카르바모일옥시메틸]테트라하이드로푸란-2-일]-2-플루오로-퓨린-6-일]카르바메이트(34mg, 0.055mmol, 1당량)의 혼합물에 TFA(129mg, 1.13mmol, 0.084mL, 20.45당량)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini-NX 150x30mmx5um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 0%-30%, 7분)로 정제한 다음 prep-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150x25mmx5um; 이동상: [물(0.2% FA)-ACN]; B%: 1%-20%, 8분)에 의해 재-정제하여 4-(((9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-퓨린-6-일)아미노)메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-원(2.0mg, 20.0% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C21H24FN7O7: 계산치 505.2, 측정치 (M+H)+: 506.3, (M+Na)+: 528.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 8.15 (s, 1H), 6.32 (dd, J =8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.47 (d, J =11.6 Hz, 1H), 4.24 (d, J =11.6 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.19 (t, J =6.8, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.51 (t, J =6.8, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ (ppm) -52.93 (s).
실시예 7:
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 4-(메틸(((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시)카르보닐)아미노)부타노에이트
Figure pct00142
4-(메틸아미노)부탄산의 제조
Figure pct00143
1-메틸피롤리딘-2-원(5.0g, 50.44mmol, 4.90mL, 1당량), HCl(51.0g, 531.53mmol, 50mL, 38% 순도, 10.54당량)의 혼합물을 165℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔사를 아세톤으로부터 분쇄하여 4-(메틸아미노)부탄산(4g, 51.6% 수율, HCl 염)을 백색 고체로 얻었다.
4-[메틸-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시카르보닐]아미노]부탄산의 제조
Figure pct00144
H2O(25mL) 내 4-(메틸아미노)부탄산 HCl 염(1.36g, 8.83mmol, 1당량)의 용액에 NaHCO3(2.23g, 26.49mmol, 1.03mL, 3당량)를 첨가하고 이어서 THF(25mL) 내 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 카르보노클로리데이트(1.7g, 8.83mmol, 1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20mL/분에서 0~5% 메탄올/디클로로메탄의 용리)로 정제하여 4-[메틸-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시카르보닐]아미노]부탄산(1.5g, 62.2% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 12.07 (br s, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.22 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.28 - 2.03 (m, 5H), 1.69 (m, 2H).
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸N-(4-클로로-4-옥소-부틸)- N-메틸- 카르바메이트의 제조
Figure pct00145
0℃에서 DCM(5mL) 내 4-[메틸-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시카르보닐]아미노]부탄산(70mg, 0.256mmol, 1당량)의 용액에 DMF(0.2mg, 0.0026mmol, 0.01당량) 및 옥살릴 클로라이드(65mg, 0.512mmol, 0.045mL, 2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켜 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 N-(4-클로로-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바메이트(50mg, 조)를 황색 오일로 얻어, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
[(2R,3S,5R)-5-[6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-플루오로-퓨린-9-일]-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-[메틸-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시카르보닐]아미노]부타노에이트의 제조
Figure pct00146
피리딘(2mL) 내 tert-부틸 N-[9-[(2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일]-2-플루오로-퓨린-6-일]카르바메이트(20mg, 0.0508mmol, 1당량)의 용액에 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸-(4-클로로-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바메이트(66mg, 0.226mmol, 4.45당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 [(2R,3S,5R)-5-[6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-플루오로-퓨린-9-일]-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-[메틸-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시카르보닐]아미노]부타노에이트(35mg, 조)를 황색 오일로 얻어, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 4-(메틸(((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시)카르보닐)아미노)부타노에이트의 제조
Figure pct00147
톨루엔(2mL) 내 [(2R,3S,5R)-5-[6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-플루오로-퓨린-9-일]-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-[메틸-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일) 메톡시카르보닐]아미노] 부타노에이트(25mg, 0.0386mmol, 1당량)의 용액에 TFA(770mg, 0.675mmol, 0.50mL, 10%, 17.52당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한 다음 농축 건조시켰다. 잔사를 prep-HPLC(TFA 조건; 컬럼: Boston Green ODS 150*30mm*5um; 이동상: [물(0.075% TFA)-ACN]; B%: 20%-50%, 12분)로 정제하여 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 4-(메틸(((5) -메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시)카르보닐)아미노)부타노에이트(1.8mg, 8.51% 수율)를 밝은 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C23H26FN6O9, 계산치 548.2, 발견치 (M+H)+: 549.2. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm) 8.14 (s, 1H), 6.29 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.44 (t, J=11.2 Hz, 1H), 4.25 (t, J=11.2 Hz, 1H), 3.26 - 3.13 (m, 3H), 2.96 - 2.86 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.31 (s, 1H). 19F NMR (376MHz, CD3OD) δ (ppm) -52.82 (s).
실시예 8:
N-(9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-퓨린-6-일)부티르아미드
Figure pct00148
[(2R,3S,5R)-5-[6-[부타노일(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-플루오로-퓨린-9-일]-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트의 제조
Figure pct00149
DCM(5mL) 내 [(2R,3S,5R)-5-[6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-플루오로-퓨린-9-일]-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(74mg, 0.118mmol, 1당량)의 용액에 DMAP(1.5mg, 0.012mmol, 0.1당량), TEA(36mg, 0.354mmol, 3.0당량) 및 부타노일 클로라이드(25mg, 0.235mmol, 2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 H2O(30mL)로 희석한 다음, EtOAc(15x3mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(30mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 18mL/분에서 0~20% 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배의 용리)로 정제하여 [(2R,3S,5R)-5-[6-[부타노일(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-플루오로-퓨린-9-일]-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(30mg, 30% 수율)를 밝은 황색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C37H38FN5O8: 계산치 700.3, 발견치 (M+H)+: 701.3.
[(2R,3S,5R)-5-[6-(부타노일아미노)-2-플루오로-퓨린-9-일]-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트의 제조
Figure pct00150
톨루엔(1mL) 내 [(2R,3S,5R)-5-[6-[부타노일(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-플루오로-퓨린-9-일]-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(30mg, 0.0428mmol, 1당량)의 용액에 TFA(0.1mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(2mL)로 희석하고 EtOAc(3x3mL)로 추출하고, 조합한 유기층을 염수(15x3mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔사를 prep-TLC(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 [(2R,3S,5R)-5-[6-(부타노일아미노)-2-플루오로-퓨린-9-일]-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(18mg, 64% 수율)를 밝은 황색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C32H30FN5O6: 계산치 600.2, 발견치 (M+H)+: 601.3.
N-[9-[(2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일]-2-플루오로-퓨린-6-일]부탄아미드의 제조
Figure pct00151
THF(2mL) 내 [(2R,3S,5R)-5-[6-(부타노일아미노)-2-플루오로-퓨린-9-일]-2-에티닐-3-(4-메틸벤조일)옥시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-메틸벤조에이트(18mg, 0.030mmol, 1당량)의 용액에 CH3ONa(54mg, 0.30mmol, MeOH 내 30% 순도, 10당량)를 첨가했다. 혼합물을 -25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HOAc로 pH = 7로 산성화한 다음, 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔사를 prep-HPLC(FA 조건; 컬럼: 3_Phenomenex Luna C18 75x30mmx3um; 이동상: [물(0.2% FA)-ACN]; B%: 15%~45%, 6분)로 정제하여 N-[9-[(2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일]-2-플루오로-퓨린-6-일]부탄아미드(4.4mg, 40% 수율)를 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C16H18FN5O4: 계산치 364.1, 발견치 (M+H)+: 365.2. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) 9.15 (bs, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.37-6.34 (m, 1H), 4.70 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.84-2.75 (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59-2.52 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ (ppm) -51.9 (s, 1F).
실시예 9:
[(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-4,4-디듀테리오-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 카르보네이트
Figure pct00152
[(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-4,4-디듀테리오-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 카르보네이트의 제조
Figure pct00153
피리딘 (0.5mL) 내 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-4,4-디듀테리오-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올(60mg, 0.203mmol, 1당량)의 혼합물에 DCM(0.5mL) 내 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 카르보노클로리데이트(195mg, 1.02mmol, 5당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 18mL/분에서 0~5% 메탄올/디클로로메탄 구배로 용리)로 정제하여 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-4,4-디듀테리오-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 카르보네이트(21mg, 22.9% 수율)를 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C18H14D2FN5O8: 계산치 451.11 발견치 (M+H)+: 452.1. 1H NMR (400MHz, CD3CN) δ (ppm) 7.92 (s, 1H), 6.31 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.9-4.82 (m, 2H), 4.73-4.71(d, J = 8 Hz, 1H), 4.52-4.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.32-4.29 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.74-3.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.10 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, CD3CN) δ (ppm) -52.84 (s, 1F).
실시예 10:
[[(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-4,4-디듀테리오-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]-디듀테리오-메틸] (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 카르보네이트
Figure pct00154
[[(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-4,4-디듀테리오-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]-디듀테리오-메틸] (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 카르보네이트의 제조
Figure pct00155
피리딘 (0.5mL) 내 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-4,4-디듀테리오-2-[디듀테리오(하이드록시)메틸]-2-에티닐-테트라하이드로푸란-3-올(50mg, 0.168mmol, 1당량)의 혼합물에 DCM(0.5mL) 내 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 카르보노클로리데이트(162mg, 0.84mmol, 5당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 18mL/분에서 0~5% 메탄올/디클로로메탄 구배의 용리)로 정제하여 [[(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-4,4-디듀테리오-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]-디듀테리오-메틸](5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 카르보네이트(40.6mg, 53% 수율)를 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C18H12D4FN5O8: 계산치 453.3, 발견치 (M+H)+: 454.2. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 7.92 (s, 1H), 6.31 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.91-4.82 (m, 2H), 4.72-4.71(d, J = 4 Hz, 1H), 3.74-3.72(d, J = 8 Hz, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.10 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ (ppm) -52.85 (s, 1F).
실시예 11:
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 부틸 카르보네이트
Figure pct00156
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 부틸 카르보네이트의 제조
Figure pct00157
피리딘(0.5mL) 내 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올(50mg, 0.17mmol, 1당량)의 용액에 부틸 카르보노클로리데이트(26mg, 0.187mmol, 0.024mL, 1.1당량)를 0℃에서 천천히 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 30mL/분에서 0~5% MeOH/DCM로 용리)로 정제하여 화합물 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 부틸 카르보네이트(7.6mg, 11.3% 수율)를 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C17H20FN5O5: 계산치 393.14, 발견치 (M+H)+: 394.1. 1H NMR (400MHz, CD3CN) δ (ppm): 7.96 (s, 1H), 6.27 (m, 3H), 4.73 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.31-4.23 (m, 1H), 4.10-3.99 (m, 2H), 3.75-3.66 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.94-0.87 (m, 3H); 19F NMR (376MHz, CD3CN) δ (ppm): -52.86 (s, 1F).
실시예 12:
(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 ((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸) 카르보네이트
Figure pct00158
(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-에티닐테트라하이드로푸란-3-올의 제조
Figure pct00159
DMF(5mL) 내 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올(0.5g, 1.71mmol, 1당량)의 혼합물에 이미다졸(349mg, 5.13mmol, 3당량) 및 TBSCl(386mg, 2.56mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 18mL/분에서 0~5% MeOH/DCM으로 용리)로 정제하여 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-에티닐테트라하이드로푸란-3-올(331mg, 47.5% 수율)을 밝은 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD3CN) δ (ppm) 8.03 (s, 1H), 6.39-6.17 (m, 3H), 4.71 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.85-2.73 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.50 (s, 2H), 0.88-0.82 (m, 9H), 0.02 (d, J = 16 Hz, 6H); 19F NMR (376MHz, CD3CN) δ (ppm) -53.04 (s, 1F).
[(2R, 3S, 5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-[[tert-부틸 (디메틸) 실릴]옥시메틸]-2-에티닐-테트라하이드로푸란-3-일] (4-니트로페닐) 카르보네이트의 제조
Figure pct00160
THF(2mL) 내 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-에티닐테트라하이드로푸란-3-올(100mg, 0.245mmol, 1당량)의 용액에 피리딘(0.40mL, 20당량) 및 (4-니트로페닐)카르보노클로리데이트(494mg, 2.45mmol, 10당량)를 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 50시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 18mL/분에서 0~5% MeOH/DCM으로 용리됨)로 정제하여 화합물 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2-에티닐-테트라하이드로푸란-3-일](4-니트로페닐)카르보네이트(178mg, 조)를 담황색 고체로 얻었다.
[(2R, 3S, 5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-[[tert-부틸 (디메틸) 실릴]옥시메틸]-2-에티닐-테트라하이드로푸란-3-일] (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 카르보네이트의 제조
Figure pct00161
THF(4mL) 내 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2-에티닐-테트라하이드로푸란-3-일](4-니트로페닐)카르보네이트(249mg, 0.435mmol, 1당량)의 용액에 DMAP(5mg, 0.043mmol, 0.1당량) 및 4-(하이드록시메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-원(170mg, 1.30mmol, 3당량)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 18mL/분에서 0~5% MeOH/DCM으로 용리됨)로 정제하여 화합물 [(2R,3S,5R)-5 -(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2-에티닐-테트라하이드로푸란-3-일](5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 카르보네이트(239mg, 97.6% 수율)를 갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD3CN) δ (ppm): 8.06-7.95 (m, 1H), 6.42-6.26 (m, 3H), 5.61 (m, 1H), 4.97 (m, 2H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.16-3.03 (m, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.04 (d, J = 10.3 Hz, 6H); 19F NMR (376MHz, CD3CN) δ (ppm): -52.66 (s, 1F).
(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일 ((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸) 카르보네이트의 제조
Figure pct00162
피리딘(3.5mL) 및 TEA(3.5mL) 내 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2-에티닐-테트라하이드로푸란-3-일](5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 카르보네이트(359mg, 0.637mmol, 1 당량)의 용액에 0℃에서 N,N-디에틸에탄아민;트리하이드로플루오라이드(3.55g, 22.02mmol, 34.58당량)를 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 18mL/분에서 0~5% MeOH/DCM으로 용리됨)로 정제하여 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸)카르보네이트(230mg, 80% 수율)를 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C18H16FN5O8: 449.1, 발견치 (M+H)+: 450.1. 1H NMR (400MHz, CD3CN) δ(ppm): 7.95 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.34 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.02-4.93 (m, 3H), 3.92-3.70 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.15 (s, 3H); 19F NMR (376MHz, CD3CN) δ (ppm): -53.27 (s, 1F).
실시예 13:
((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-((((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시)카르보닐)옥시)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸) 카르보네이트
Figure pct00163
[(2 R ,3 S ,5 R )-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-[(4-nitrophen옥시)카르보닐옥시메틸]테트라하이드로푸란-3-일] (4-니트로페닐) 카르보네이트의 제조
Figure pct00164
DCM(5mL) 내 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올(100mg, 0.341mmol, 1당량))의 용액에 피리딘(674mg, 8.53mmol, 25당량) 및 (4-니트로페닐) 카르보노클로리데이트(1.03g, 5.12mmol, 15당량)를 26℃에서 첨가했다. 혼합물을 26℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(30mL)로 켄칭하였다. 혼합물에 DCM(30mL)을 첨가하고 H2O(30mL), 염수(30mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 18mL/분에서 0~6% 메탄올/디클로로메탄 구배의 용리)로 정제하여 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-[(4-니트로페녹시)카르보닐옥시메틸]테트라하이드로푸란-3-일](4-니트로페닐)카르보네이트(137mg, 51% 수율, 순도 80%)를 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C26H18FN7O11: 계산치 623.10, 발견치 624.1 (M+H)+.
[(2 R ,3 S ,5 R )-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시카르보닐옥시메틸]테트라하이드로푸란-3-일] (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 카르보네이트의 제조
Figure pct00165
THF(5mL) 내 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-[(4-니트로페녹시)카르보닐옥시메틸]테트라하이드로푸란-3-일](4-니트로페닐)카르보네이트(99mg, 0.159mmol, 1당량)의 용액에 DMAP(1.9mg, 0.016mmol, 0.1당량) 및 4-(하이드록시메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-원(248mg, 1.91mmol, 12당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(30mL)로 켄칭하였다. 혼합물에 DCM(30mL)을 첨가하였다. 혼합물을 H2O(30mL) 및 염수(30mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 18mL/분에서 0~10% 메탄올/디클로로메탄 구배의 용리)로 정제하여 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시카르보닐옥시메틸]테트라하이드로푸란-3-일](5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 카르보네이트(89mg, 56% 수율, 60% 순도)를 얻었다. 물질을 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 추가 정제하고 재결정화하여(CH3CN/Hep) [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시카르보닐옥시메틸]테트라하이드로푸란-3-일](5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 카르보네이트를 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z, C24H20FN5O13: 계산치 605.10, 발견치 (M+H)+: 606.1. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.30 (s, 1H), 7.89 (br s, 2H), 6.38-6.34 (m, 1H), 5.62-5.59 (m, 1H), 5.14-5.06 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.53 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.73-2.70 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ (ppm) -51.47 (s, 1F).
실시예 14:
아데노신 유도체 전구약물의 전환 및 안정성
전구약물의 안정성 및 전구약물의 모 EFdA(식 T-1A)로의 전환을 혈장 및 간 S9 검정 둘 모두에서 측정하였고 데이터는 표 2에 나타나있다.
혈장 안정성
풀링된 동결 혈장을 실험 이전에 37℃에서 수조 내에 해동시켰다. 혈장을 4000rpm에서 5분 동안 원심분리하고 혈전이 있으면 제거했다. pH는 필요한 경우 7.4±0.1로 조정될 것이다.
시험 화합물 및 양성 대조군(프로판텔린 브로마이드)의 제조: 1mM 중간체 용액은 10μL의 스톡 용액을 90μL MeOH로 희석하여 제조하였다; 양성 대조군 프로판텔린의 1mM 중간체는 10μL의 스톡 용액을 90μL 초순수로 희석하여 제조하였다. 100μM 투여 용액은 20μL의 중간체 용액(1mM)을 180μL MeOH로 희석하여 제조하였다. 98μL의 블랭크 혈장에 2μL의 투여 용액(100μM)을 스파이킹하여 2μM의 최종 농도를 이중으로 달성하고 샘플을 수조에서 37℃에서 인큐베이션했다. 각 시점(0, 10, 30, 60 및 120분)에서 400μL의 정지 용액(200ng/mL 톨부타미드 및 200ng/mL 라베탈롤을 함유하는 MeOH 내 0.1% FA)을 첨가하여 단백질을 침전시키고 완전히 혼합하였다. 10분 동안 4,000rpm에서 샘플 플레이트를 원심분리했다. 상등액의 분취량(100μL)을 각 웰에서 다른 플레이트로 옮겼다.
데이터 분석: 혈장에서 인큐베이션한 후 시험 화합물의 잔존하는 %는 다음 방정식을 사용하여 계산되었다:
잔존하는 % = 100 x (지정된 인큐베이션 시간에서 PAR/T0 시간에서 PAR)
여기서 PAR은 내부 표준(IS)에 대한 분석물의 피크 면적 비율이다(LC/MS/MS 이동상 조건: 물 내 0.1% 포름산/아세토니트릴 내 0.1% 포름산. 지정된 인큐베이션 시점은 T0(0분), Tn(n=0, 10, 30, 60, 120분)이다.
간 S9 안정성
중간체 용액: 495μL MeOH(농도: 100μM, 1% DMSO, 99% MeOH)를 갖는 스톡 용액(10mM)에서 화합물 또는 대조군(7-에톡시쿠마린) 5μL를 희석한다. 정지 용액: 차가운 ACN(내부 표준으로서 100ng/mL 톨부타미드 및 라베탈롤 포함). 매트릭스 블랭크를 제외한 모든 플레이트(T0, T5, T10, T20, T30, T60, NCF60)에 2μL 시험 화합물 또는 대조군 작업 용액/웰을 추가한다. 600μL/웰 정지 용액(4℃에서 냉각, 100ng/mL 톨부타미드/100ng/mL 라베탈롤 포함)을 첨가하여 T0 플레이트를 종료한 다음 얼음 위에 놓는다. 플레이트 맵에 따라 저장소로 96-웰 플레이트에 840μL/웰 S9 용액을 분배한다. 그런 다음 모든 플레이트에 Apricot으로 100μL/웰을 추가한다. NCF60 및 T0를 제외하고 S9 용액 및 화합물을 37℃에서 약 10분 동안 인큐베이션한다. NCF60에 S9 용액과 98μL PB 완충액을 첨가한 후 사전-가온 없이 37℃에서 인큐베이션하고 타이머 1을 시작한다. 60분 후 600μL/웰 정지 용액을 추가하여 반응을 종료시킨다. 사전-가온 후 760μL/웰 보조인자 용액을 플레이트 맵에 따라 저장소로 96-웰 플레이트에 분배한다. 그런 다음 모든 플레이트에 Apricot으로 98μL/웰을 첨가하여 반응을 시작한다. 37℃에서 인큐베이션하고 타이머 2를 시작하고 600μL/웰 정지 용액(4℃에서 냉각, 100ng/mL 톨부타미드 및 라베탈롤 포함)을 첨가하여 반응을 종료시킨다. 샘플을 4000rpm에서 20분 동안 원심분리한다. 원심분리하는 동안 8×새로운 96-웰 플레이트에 300μL HPLC 물을 장입한 다음 100μL 상청액을 옮기고 LC/MS/MS용 물과 혼합하고, LC-MS/MS 분석을 위해 생물분석 서비스(Bioanalytical Services)로 옮겼다. 1차 동역학의 방정식을 사용하여 t1/2 및 CL을 계산한다: 1차 동역학의 방정식:
Figure pct00166
Figure pct00167
,
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
인간 혈장 및 인간 간 S9에서 예시적인 화합물의 안정성 결과를 하기 표 2에 나열하였다.
표 2. 전환 및 반감기 데이터.
Figure pct00171
반감기 범위: A: >200분; B: 50-200분; C: < 50분.
데이터는 아데노신 유도체 4-A 및 4-C가 인간 혈장 및 간 S9 검정에서 표적 약물로 효율적으로 전환될 수 있고, 6-A는 간 S9 검정에서 표적 약물로 효율적으로 전환될 수 있음을 보여주었다.
실시예 15:
비글 개에게 전구약물의 경구 투여에 이은 혈장 노출
EFdA 및 전구약물 식 4-A의 약동학은 5mg-등가/kg EFdA 용량의 경구 투여 후 개에서 연구되었다.
제형: 전구약물을 투여 이전 0.5시간 이내에 20% PEG400 수성 용액 내 1.65mg/mL에서의 용액으로 제형화하였다.
용량 투여 및 샘플 수집: 이 연구의 수명-내 단계는 실험동물의 관리 및 사용에 관한 지침인 동물복지법을 준수하고 IACUA 위원회의 승인을 받은 IACUC 지침과 함께 CRL 기관 동물 관리 및 사용 위원회(IACUC) 표준 동물 절차에 따라 매사추세츠주 우스터에 있는 찰스 리버 연구소(CRL)에서 수행되었다. 금식한 수컷 비글 개(10 +/- 2kg)을 연구에 사용했다. 각 약물은 경구 위관 영양법에 의해 단일 용량으로 투여되었다(5ml/kg). 전구약물 식 4-A 용량(8.25mg/kg)은 5mg/kg의 EFdA와 동등한 용량이었다. 혈장 샘플은 투여-후 0(투여-전), 30분, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간에 수집되었다. 혈액(대략적으로 0.1 내지 0.2mL)은 수집 직후 5℃에서 10분 동안 3,500rpm에서 원심분리에 의해 혈장을 위해 즉시 처리되었다. 혈장 샘플을 동결하고 분석할 때까지 -70℃에서 유지했다. 샘플 수집 및 후속 분석에서 전구약물을 안정화하기 위해, 샘플 수집 이전에 습윤 얼음 상에서 혈액 수집 K2EDTA 튜브에 다음의 안정화 시약을 첨가했다: 혈액 100mL 각각에 대해 미리 만들어진 억제제 칵테일 15mL는 1mM DFP, 100mM 디클로르보스, 100mM 2-하이드록시퀴놀린, 100mM PCMB, 1mM 파라옥손, 100mM PMSF, 100mM NaF, 30.0mM EDTA 및 15mM 시트르산, 10mL의 0.2M 에세린 및 10mL의 0.2M BNPP 용액으로 구성된다.
혈장 내 EFdA 및 전구약물의 결정: 간략하게, 혈장(20μL)을 100μl 아세토니트릴과 혼합하여 단백질을 침전시켰다. 샘플 수집 절차에 따라, 표준 및 QC 샘플에서 전구약물을 안정화하기 위해 동일한 칵테일 프로토콜이 또한 추가되었다.
생체분석: Shimadzu HPLC 시스템(Framingham, MA 01701)과 결합된 Sciex API-6500 삼중 사중극자 질량 분석기를 혈장 샘플의 정량 분석에 사용했다. 컬럼은 Waters HSS T3 컬럼(2.1 x 50mm, 1.8mm)이었다. 사용된 이동상은; A, 2mM 포름산암모늄 완충액 내 5% 아세토니트릴; B, 2mM 포름산암모늄 완충액 내 95% 아세토니트릴, pH 6.0이었다. 유속은 총 실행 시간 3.0분으로 0.6mL/분이었다. HPLC 구배는 0.20분 동안 98% A/2% B에서 시작한 후 다음 1.40분에 걸쳐 선형 구배를 25%까지 증가시켰고; 구배는 다음 1.0분에 걸쳐 이동상 B의 100%로 순차적으로 증가된 다음 추가 0.2분 동안 유지되고 이어지는 0.2분 이내에 2% 이동상 B로 감소했다. 전구약물 및 EFdA의 검출은 단위 분해능 모드를 사용하는 양이온 전자분무 질량 분광법 모드를 사용하여 달성되었다. 다중 반응 모니터링(MRM) 모드를 사용하여 전구약물과 EFdA 둘 모두 정량화했으며, 예를 들어, EFdA에 대한 MRM 전이는 294.0-153.90 Da이었고, 전구약물 4-A에 대한 전이는 450.0-153.9 Da였다. 피크 면적은 Windows 7 컴퓨터에서 작동하는 Sciex 프로그램 Analyst®, 버전 1.6.3에 의해 적분되었으며 여기서 농도는 피크 면적 비율(EFdA의 피크 면적/상응하는 IS의 피크 면적) 대 플라즈마 교정 표준의 명목 농도의 가중(1/x2) 선형 회귀에 의해 결정되었다. 계산은 반올림되지 않은 숫자에 대해 수행되었다. 전반적으로, Analyst®는 교정 표준 및 QC 샘플에 대한 정밀도와 정확도를 결정했다.
약동학적 계산: EFdA 및 전구약물 개별 혈장 농도-시간 데이터의 비구획(NCA) 분석은 Phoenix PK/PD 플랫폼(버전 8.3.0.5005, Certara Inc., 뉴저지주 08540 프린스턴 소재)에서 WinNonlin 모듈을 사용하여 수행되었다. 계산은 반올림 전에 수행되었으며 명목 샘플링 시간은 약동학 분석에 사용되었다. 노출은 0에서 24시간까지의 혈장에서 농도 곡선 아래 면적(AUC0-24h)으로 표현되었다. AUC 값은 선형 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산되었다.
혈장 농도: PK 연구의 결과는 표 3 및 4에 나타나있다. 이들 데이터는 전구약물 식 4-A가 경구로 용이하게 전달될 수 있고 전신 순환에서 검출된 최소 전구약물로 생체내 EFdA를 효율적으로 방출할 수 있음을 생체내에서 확립한다. 예를 들어, 전구약물 식 4-A는 용량-등가 EFdA보다 생체내에서 유의하게 더 많은 생체내 EFdA, 즉 0.25, 0.5, 1, 2 및 4-시간 시점에서 91%, 102%, 55%, 79%, 및 200% 초과로 방출할 수 있다(표 3 참조). 추가로, 전구약물 식 4-A는 용량-등가 EFdA보다 더 높은 AUC 및 Cmax를 생성할 수 있다(표 4 참조).
표 3: 수컷 비글 개에게 단일 경구 투여 후 EFdA 및 전구약물 식 4-A의 혈장 농도
Figure pct00172
BQL=정량 수준 미만; NA=적용가능 없음
표 4: 개에서 EFdA 및 전구약물 식 4-A의 경구 투여로부터 혈장 내 EFdA 노출
Figure pct00173
개시내용의 번호가 매겨진 실시형태
본 개시내용에 의해 고려되는 다른 주제는 다음의 번호가 매겨진 실시형태에서 제시된다:
1. 식 (1)을 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 용매화물:
Figure pct00174
,
여기서,
R1, R1', 및 R2 각각은 독립적으로 -H, -C(O)N(R3)(R3'), -C(O)OR4, -R5, -L1-R5, 또는 -Z-L4-R5이고, 여기서 R1 및 R2 중 적어도 하나는 -H가 아니고;
R3, R3' 및 R4 각각은 독립적으로 -H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R5는:
Figure pct00175
이고;
R6은 -H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10- 원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
-L1-R5는 -(C1-C10 알킬)-N(R7)-R5, -(C1-C10 알킬)-O-R5, -(C1-C10 알킬)-S-R5, -(C2-C10 알케닐)-N(R7)-R5, -(C2-C10 알케닐)-O-R5, -(C2-C10 알케닐)-S-R5, -C(O)O-R5, -C(O)O-L2-N(R7)-R5, -C(O)O-L2-O-R5, -C(O)O-L2-S-R5, -C(O)O-L2-C(O)O-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-L3-N(R7)-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-L3-O-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-L3-S-R5, -C(O)N(R7)-R5, -C(O)N(R7)-L2-N(R7)-R5, -C(O)N(R7)-L2-O-R5, -C(O)N(R7)-L2-S-R5, -C(O)N(R7)-L2-C(O)O-R5, -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)-R5-, -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)-L3-N(R7)-R5, -C(O)O-L2-N(R7)C(O)O-R5, -C(O)N(R8)-L2-N(R7)C(O)O-R5, -C(O)O-L2-N(R7)C(O)N(R8)-R5, -C(O)N(R7)-L2-N(R7)C(O)N(R8)-R5, -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)-L3-O-R5 또는 -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)- L3-S-R5이고;
-Z-는 2가 -C(O)-, -C(O)O-, 또는 -C(O)N(R7)-이고;
-L4-R5는 -(C1-C10 알킬)-N(R7)-R5, -(C1-C10 알킬)-O-R5, -(C1-C10 알킬)-S-R5, -(C2-C10 알케닐)-N(R7)-R5, -(C2-C10 알케닐)-O-R5 또는 -(C2-C10 알케닐)-S-R5이고;
R7, R8 및 R9 각각은 독립적으로 -H, C1-C10 알킬, 또는 C2-C10 알케닐이고;
L2 및 L3 각각은 의도적으로 2가 -(C1-C10 알킬)-, 또는 -(C2-C10 알케닐)-이고; 그리고
X는 할로겐 원자임.
2. 실시형태 1에 있어서, 여기서 상기 아데노신 유도체는
식 (2):
Figure pct00176
,
식 (3):
Figure pct00177
식 (4):
Figure pct00178
식 (5):
Figure pct00179
식 (6):
Figure pct00180
식 (7):
Figure pct00181
식 (8):
Figure pct00182
식 (4-B):
Figure pct00183
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 용매화물을 갖는, 아데노신 유도체.
3. 실시형태 1에 있어서, 여기서 상기 아데노신 유도체는
식 (2-A):
Figure pct00184
,
식 (3-A):
Figure pct00185
,
식 (4-A):
Figure pct00186
식 (5-A):
Figure pct00187
식 (6-A):
Figure pct00188
식 (7-A):
Figure pct00189
식 (8-A):
Figure pct00190
식 (4-C):
Figure pct00191
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 용매화물을 갖는, 아데노신 유도체.
4. 실시형태 1에 있어서, 여기서 상기 아데노신 유도체는 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 이소프로필카르바메이트인, 아데노신 유도체.
5. 실시형태 1에 있어서, 여기서 상기 아데노신 유도체는 이소프로필 (9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트인, 아데노신 유도체.
6. 실시형태 1에 있어서, 여기서 상기 아데노신 유도체는 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸) 카르보네이트인, 아데노신 유도체.
7. 실시형태 1에 있어서, 여기서 상기 아데노신 유도체는 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 메틸카르바메이트인, 아데노신 유도체.
8. 실시형태 1에 있어서, 여기서 상기 아데노신 유도체는 4-(((9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-퓨린-6-일)아미노)메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-원인, 아데노신 유도체.
9. 실시형태 1에 있어서, 여기서 상기 아데노신 유도체는 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 (2-(메틸((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸)아미노)에틸)카르바메이트인, 아데노신 유도체.
10. 실시형태 1에 있어서, 여기서 상기 아데노신 유도체는 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-[메틸-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시카르보닐]아미노]부타노에이트인, 아데노신 유도체.
11. 실시형태 1에 있어서, 여기서 상기 R5, -L1-R5 또는 -Z-L4-R5는 식 9 - 24로부터 선택되는, 아데노신 유도체:
Figure pct00192
Figure pct00193
12. 실시형태 1-11 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 생체내 역전사효소 억제제 활성, 생체내 역전사효소 사슬 종결자 활성, 생체내 DNA 전위 억제제 활성, 또는 이의 조합을 포함하는, 아데노신 유도체.
13. 식 (1)을 갖는 아데노신 유도체를 포함하는 약학적 조성물:
Figure pct00194
,
여기서,
R1, R1', 및 R2 각각은 독립적으로 -H, -C(O)N(R3)(R3'), -C(O)OR4, -R5, -L1-R5, 또는 -Z-L4-R5이고, 여기서 R1 및 R2 중 적어도 하나는 -H가 아니고;
R3, R3' 및 R4 각각은 독립적으로 -H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10- 원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R5는:
Figure pct00195
이고;
R6은 -H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10- 원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
-L1-R5는 -(C1-C10 알킬)-N(R7)-R5, -(C1-C10 알킬)-O-R5, -(C1-C10 알킬)-S-R5, -(C2-C10 알케닐)-N(R7)-R5, -(C2-C10 알케닐)-O-R5, -(C2-C10 알케닐)-S-R5, -C(O)O-R5, -C(O)O-L2-N(R7)-R5, -C(O)O-L2-O-R5, -C(O)O-L2-S-R5, -C(O)O-L2-C(O)O-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-L3-N(R7)-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-L3-O-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-L3-S-R5, -C(O)N(R7)-R5, -C(O)N(R7)-L2-N(R7)-R5, -C(O)N(R7)-L2-O-R5, -C(O)N(R7)-L2-S-R5, -C(O)N(R7)-L2-C(O)O-R5, -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)-R5-, -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)-L3-N(R7)-R5, -C(O)O-L2-N(R7)C(O)O-R5, -C(O)N(R8)-L2-N(R7)C(O)O-R5, -C(O)O-L2-N(R7)C(O)N(R8)-R5, -C(O)N(R7)-L2-N(R7)C(O)N(R8)-R5,-C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)-L3-O-R5 또는 -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)- L3-S-R5이고;
-Z-는 2가 -C(O)-, -C(O)O-, 또는 -C(O)N(R7)-이고;
-L4-R5는 -(C1-C10 알킬)-N(R7)-R5, -(C1-C10 알킬)-O-R5, -(C1-C10 알킬)-S-R5, -(C2-C10 알케닐)-N(R7)-R5, -(C2-C10 알케닐)-O-R5 또는 -(C2-C10 알케닐)-S-R5이고;
R7, R8 및 R9 각각은 독립적으로 -H, C1-C10 알킬, 또는 C2-C10 알케닐이고;
L2 및 L3 각각은 의도적으로 2가 -(C1-C10 알킬)-, 또는 -(C2-C10 알케닐)-이고; 그리고
X는 할로겐 원자임.
14. 실시형태 13에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 식 (2):
Figure pct00196
,
식 (3):
Figure pct00197
식 (4):
Figure pct00198
식 (5):
Figure pct00199
식 (6):
Figure pct00200
식 (7):
Figure pct00201
식 (8):
Figure pct00202
식 (4-B):
Figure pct00203
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 용매화물을 갖는, 약학적 조성물.
15. 실시형태 13에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 식 (2-A):
Figure pct00204
,
식 (3-A):
Figure pct00205
,
식 (4-A):
Figure pct00206
식 (5-A):
Figure pct00207
식 (6-A):
Figure pct00208
식 (7-A):
Figure pct00209
식 (8-A):
Figure pct00210
식 (4-C):
Figure pct00211
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 용매화물을 갖는, 약학적 조성물.
16. 실시형태 13에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 이소프로필카르바메이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약학적 조성물.
17. 실시형태 13에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 이소프로필 (9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약학적 조성물.
18. 실시형태 13에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸) 카르보네이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약학적 조성물.
19. 실시형태 13에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 메틸카르바메이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약학적 조성물.
20. 실시형태 13에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 4-(((9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-퓨린-6-일)아미노)메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-원, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 약학적 조성물.
21. 실시형태 13에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 (2-(메틸((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸)아미노)에틸)카르바메이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 약학적 조성물.
22. 실시형태 13에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-[메틸-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시카르보닐]아미노]부타노에이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 약학적 조성물.
23. 실시형태 13에 있어서, 상기 R5, -L1-R5 또는 -Z-L4-R5는 식 9 - 24로부터 선택되는, 약학적 조성물:
Figure pct00212
Figure pct00213
24. 실시형태 13-23 중 어느 한 실시형태에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
25. 실시형태 13-24 중 어느 한 실시형태에 있어서, 아바카비르, 아바카비르 설페이트, 라미부딘, 암프레나비르, 아타자나비르, 아타자나비르 설페이트, AZT, 빅타그레비르, 카르보테그라비르, 다루나비르, 디데옥시시티딘, 디데옥시이노신, 돌루테그라비르, 도라비린, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, 엘비테그라비르, 에트라비린, 포삼프레나비르 칼슘, 인디나비르, 인디나비르 설페이트, 라미부딘, 로피나비르, 로피나비르와 리토나비르의 조합, 다루나비르, 다루나비르와 코비시스타트의 조합, 마라비록, 넬피나비르, 넬피나비르 메실레이트, 네비라핀, PPL-100, 랄테그라비르, 릴피비린, 스타부딘, 티프라나비르, 비크리비록 또는 이의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 HIV 항바이러스 제제의 유효 투여량을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
26. 질환의 치료를 위한 방법으로서, 상기 방법은 식 (1)을 갖는 아데노신 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물의 유효 투여량을 질환 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법:
Figure pct00214
,
여기서,
R1, R1', 및 R2 각각은 독립적으로 -H, -C(O)N(R3)(R3'), -C(O)OR4, -R5, -L1-R5, 또는 -Z-L4-R5이고, 여기서 R1 및 R2 중 적어도 하나는 -H가 아니고;
R3, R3' 및 R4 각각은 독립적으로 -H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10- 원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R5는:
Figure pct00215
이고;
R6은 -H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10- 원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
-L1-R5는 -(C1-C10 알킬)-N(R7)-R5, -(C1-C10 알킬)-O-R5, -(C1-C10 알킬)-S-R5, -(C2-C10 알케닐)-N(R7)-R5, -(C2-C10 알케닐)-O-R5, -(C2-C10 알케닐)-S-R5, -C(O)O-R5, -C(O)O-L2-N(R7)-R5, -C(O)O-L2-O-R5, -C(O)O-L2-S-R5, -C(O)O-L2-C(O)O-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-L3-N(R7)-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-L3-O-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-L3-S-R5, -C(O)N(R7)-R5, -C(O)N(R7)-L2-N(R7)-R5, -C(O)N(R7)-L2-O-R5, -C(O)N(R7)-L2-S-R5, -C(O)N(R7)-L2-C(O)O-R5, -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)-R5-, -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)-L3-N(R7)-R5, -C(O)O-L2-N(R7)C(O)O-R5, -C(O)N(R8)-L2-N(R7)C(O)O-R5, -C(O)O-L2-N(R7)C(O)N(R8)-R5, -C(O)N(R7)-L2-N(R7)C(O)N(R8)-R5,-C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)-L3-O-R5 또는 -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)- L3-S-R5이고;
-Z-는 2가 -C(O)-, -C(O)O-, 또는 -C(O)N(R7)-이고;
-L4-R5는 -(C1-C10 알킬)-N(R7)-R5, -(C1-C10 알킬)-O-R5, -(C1-C10 알킬)-S-R5, -(C2-C10 알케닐)-N(R7)-R5, -(C2-C10 알케닐)-O-R5 또는 -(C2-C10 알케닐)-S-R5이고;
R7, R8 및 R9 각각은 독립적으로 -H, C1-C10 알킬, 또는 C2-C10 알케닐이고;
L2 및 L3 각각은 의도적으로 2가 -(C1-C10 알킬)-, 또는 -(C2-C10 알케닐)-이고; 그리고
X는 할로겐 원자임.
27. 실시형태 26에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 식 (2):
Figure pct00216
,
식 (3):
Figure pct00217
식 (4):
Figure pct00218
식 (5):
Figure pct00219
식 (6):
Figure pct00220
식 (7):
Figure pct00221
식 (8):
Figure pct00222
식 (4-B):
Figure pct00223
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 용매화물을 갖는, 방법.
28. 실시형태 26에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 식 (2-A):
Figure pct00224
,
식 (3-A):
Figure pct00225
,
식 (4-A):
Figure pct00226
식 (5-A):
Figure pct00227
식 (6-A):
Figure pct00228
식 (7-A):
Figure pct00229
식 (8-A):
Figure pct00230
식 (4-C):
Figure pct00231
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 용매화물을 갖는, 방법.
29. 실시형태 26에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 이소프로필카르바메이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 방법.
30. 실시형태 26에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 이소프로필 (9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 방법.
31. 실시형태 26에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸) 카르보네이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 방법.
32. 실시형태 26에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 메틸카르바메이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 방법.
33. 실시형태 26에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 4-(((9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-퓨린-6-일)아미노)메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-원, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 방법.
34. 실시형태 26에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 (2-(메틸((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸)아미노)에틸)카르바메이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
35. 실시형태 26에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-[메틸-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시카르보닐]아미노]부타노에이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
36. 실시형태 26에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 식 9 - 24로부터 선택된 상기 R5, -L1-R5 또는 -Z-L4-R5를 포함하는, 방법:
Figure pct00232
Figure pct00233
37. 실시형태 26-36 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 약학적 조성물은 근육내(IM) 주사, 피하(SC) 주사, 정맥내(IV) 주사, 경구 투여, 국소 적용, 임플란트 적용 또는 이의 조합을 통해 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
38. 실시형태 26-37 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 대상체의 표본을 측정하여 상기 표본에서 표적 약물의 측정된 수준을 결정하는 것을 추가로 포함하고, 여기서 상기 표적 약물은 식 (T-1):
Figure pct00234
이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는, 방법.
39. 실시형태 38에 있어서, 상기 표적 약물은 식 (T-1A):
Figure pct00235
,
이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는, 방법.
40. 실시형태 38에 있어서, 상기 표적 약물은 (2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-올 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
41. 실시형태 38-40 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 표적 약물의 상기 측정된 수준이 상기 표적 약물의 미리결정된 표적 수준과 상이한 경우 변경된 유효 투여량을 생성하기 위해 상기 유효 투여량을 조정하고, 상기 변경된 유효 투여량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
42. 실시형태 26-41 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 질환은 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 야생형 HIV-1, NRTI-내성 HIV-1, HIV-2, M184V 돌연변이를 갖는 HIV, K65R을 갖는 HIV, 또는 다중약물 내성 HIV인, 방법.
43. 실시형태 26-42 중 어느 한 실시형태에 있어서, 아바카비르, 아바카비르 설페이트, 라미부딘, 암프레나비르, 아타자나비르, 아타자나비르 설페이트, AZT, 빅타그레비르, 카르보테그라비르, 다루나비르, 디데옥시시티딘, 디데옥시이노신, 돌루테그라비르, 도라비린, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, 엘비테그라비르, 에트라비린, 포삼프레나비르 칼슘, 인디나비르, 인디나비르 설페이트, 라미부딘, 로피나비르, 로피나비르와 리토나비르의 조합, 다루나비르, 다루나비르와 코비시스타트의 조합, 마라비록, 넬피나비르, 넬피나비르 메실레이트, 네비라핀, PPL-100, 랄테그라비르, 릴피비린, 스타부딘, 티프라나비르, 비크리비록 또는 이의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 항-HIV 제제의 유효 투여량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
44. 실시형태 43에 있어서, 상기 아데노신 유도체 및 상기 하나 이상의 항-HIV 제제는 경구 투여, 비경구 투여 또는 이의 조합을 통해 함께 또는 별도로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
45. 실시형태 44에 있어서, 상기 아데노신 유도체 및 상기 하나 이상의 항-HIV 제제는 매일, 매주, 격주로 또는 매월 투여 일정으로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
46. 질환 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환의 치료를 위한, 실시형태 13-25 중 어느 하나의 약학적 조성물의 용도로서, 상기 질환은 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 야생형 HIV-1, NRTI-내성 HIV-1, HIV-2, M184V 돌연변이를 갖는 HIV, K65R을 갖는 HIV 또는 다중약물 내성 HIV인, 용도.
47. 질환 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환의 치료를 위한, 실시형태 26-45 중 어느 하나의 방법의 용도로서, 상기 질환은 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 야생형 HIV-1, NRTI-내성 HIV-1, HIV-2, M184V 돌연변이를 갖는 HIV, K65R을 갖는 HIV 또는 다중약물 내성 HIV인, 용도.
48. 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 실시형태 1-12 중 어느 하나의 아데노신 유도체의 용도로서, 상기 질환은 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 야생형 HIV-1, NRTI-내성 HIV-1, HIV-2, M184V 돌연변이를 갖는 HIV, K65R을 갖는 HIV 또는 다중약물 내성 HIV인, 용도.
49. 감염 예방을 필요로 하는 대상체에서 감염의 예방을 위한 방법으로서, 상기 방법은 실시형태 13-25 중 어느 한 실시형태의 약학적 조성물의 유효 투여량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 대상체는 상기 감염의 검출가능한 증상이 없는, 방법.
50. 실시형태 49에 있어서, 상기 감염은 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 야생형 HIV-1의 감염, NRTI-내성 HIV-1, HIV-2, M184V 돌연변이를 갖는 HIV, K65R을 갖는 HIV, 또는 다중약물 내성 HIV, 또는 이의 조합으로부터 선택된 질환을 포함하는, 방법.
51. 실시형태 50에 있어서, 상기 검출가능한 증상은 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)의 증상, 야생형 HIV-1, NRTI-내성 HIV-1, HIV-2, M184V 돌연변이를 갖는 HIV, K65R을 갖는 HIV, 다중약물 내성 HIV, 또는 이의 조합을 포함하는 HIV 바이러스의 감염의 증상인, 방법.
52. 실시형태 51에 있어서, 상기 약학적 조성물은 매일, 매주, 격주 또는 매월 투여 일정으로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
53. 실시형태 52에 있어서, 아바카비르, 아바카비르 설페이트, 라미부딘, 암프레나비르, 아타자나비르, 아타자나비르 설페이트, AZT, 빅타그레비르, 카르보테그라비르, 다루나비르, 디데옥시시티딘, 디데옥시이노신, 돌루테그라비르, 도라비린, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, 엘비테그라비르, 에트라비린, 포삼프레나비르 칼슘, 인디나비르, 인디나비르 설페이트, 라미부딘, 로피나비르, 로피나비르와 리토나비르의 조합, 다루나비르, 다루나비르와 코비시스타트의 조합, 마라비록, 넬피나비르, 넬피나비르 메실레이트, 네비라핀, PPL-100, 랄테그라비르, 릴피비린, 스타부딘, 티프라나비르, 비크리비록 또는 이의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 항-HIV 제제의 유효 투여량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
54. 실시형태 53에 있어서, 상기 하나 이상의 항-HIV 제제는 상기 약학적 조성물과 함께 또는 별도로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
55. HIV 감염을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 실시형태 1-25 중 어느 한 실시형태의 약학적 조성물의 유효 투여량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
56. HIV 감염을 예방하는 방법으로서, 예방을 필요로 하는 대상체에게 실시형태 1-25 중 어느 한 실시형태의 약학적 조성물의 유효 투여량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
57. 실시형태 55 또는 56에 있어서, HIV 감염은 야생형 HIV-1, NRTI-내성 HIV-1, HIV-2, M184V 돌연변이를 갖는 HIV, K65R을 갖는 HIV, 또는 다중약물 내성 HIV에 의해 야기되는, 방법.
58. 실시형태 55-57 중 어느 한 실시형태에 있어서, 투여는 경구 투여에 의한 것인, 방법.
59. 실시형태 55-57 중 어느 한 실시형태에 있어서, 투여는 비경구 투여에 의한 것인, 방법.
60. 실시형태 59에 있어서, 비경구 투여는 근육내 또는 피하 주사에 의한 것인, 방법.
61. 실시형태 55-60 중 어느 한 실시형태에 있어서, 약학적 조성물의 투여는 동일한 조건 하에 용량-등가 EFdA의 투여와 비교할 때 EFdA의 더 높은 혈장 농도를 초래하는, 방법.
62. 실시형태 61에 있어서, 약학적 조성물의 투여는 동일한 조건 하에 용량-등가 EFdA의 투여와 비교할 때 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 200% 더 높은 EFdA의 혈장 농도를 초래하는, 방법.
63. 실시형태 61에 있어서, 약학적 조성물의 투여는 동일한 조건 하에 용량-등가 EFdA의 투여와 비교할 때 50%-80%, 50%-100%, 또는 50%-200% 더 높은 EFdA의 혈장 농도를 초래하는, 방법.
64. 실시형태 55-63 중 어느 한 실시형태에 있어서, 약학적 조성물의 투여는 동일한 조건 하에 용량-등가 EFdA의 투여와 비교할 때 EFdA의 연장된 방출을 초래하는, 방법.
65. 실시형태 55-64 중 어느 한 실시형태에 있어서, 약학적 조성물의 투여는 동일한 조건 하에 용량-등가 EFdA의 투여와 비교할 때 EFdA의 더 높은 AUC를 초래하는, 방법.
66. 실시형태 65에 있어서, 약학적 조성물의 투여는 동일한 조건 하에 용량-등가 EFdA의 투여와 비교할 때 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100% 더 높은 EFdA의 AUC를 초래하는, 방법.
67. 실시형태 65에 있어서, 약학적 조성물의 투여는 동일한 조건 하에 용량-등가 EFdA의 투여와 비교할 때 50%-200%, 50%-150%, 또는 80%-120% 더 높은 EFdA의 AUC를 초래하는, 방법.
68. 실시형태 55-67 중 어느 한 실시형태에 있어서, 약학적 조성물의 투여는 동일한 조건 하에 용량-등가 EFdA의 투여와 비교할 때 EFdA의 더 높은 Cmax를 초래하는, 방법.
69. 실시형태 68에 있어서, 약학적 조성물의 투여는 동일한 조건 하에 용량-등가 EFdA의 투여와 비교할 때 적어도 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 더 높은 EFdA의 Cmax를 초래하는, 방법.
70. 실시형태 68에 있어서, 약학적 조성물의 투여는 동일한 조건 하에 용량-등가 EFdA의 투여와 비교할 때 50%-200%, 50%-150%, 또는 80%-100% 더 높은 EFdA의 Cmax를 초래하는, 방법.

Claims (59)

  1. 식 (1)을 갖는 아데노신 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 용매화물:
    Figure pct00236
    ,
    여기서,
    R1, R1', 및 R2 각각은 독립적으로 -H, -C(O)N(R3)(R3'), -C(O)OR4, -R5, -L1-R5, 또는 -Z-L4-R5이고, 여기서 R1 및 R2 중 적어도 하나는 -H가 아니고;
    R3, R3' 및 R4 각각은 독립적으로 -H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, 3-10 원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R5는:
    Figure pct00237
    이고;
    R6은 -H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C3-C10 사이클로알킬, 3- 내지 10- 원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    -L1-R5는 -(C1-C10 알킬렌)-N(R7)-R5, -(C1-C10 알킬렌)-O-R5, -(C1-C10 알킬렌)-S-R5, -(C2-C10 알케닐렌)-N(R7)-R5, -(C2-C10 알케닐렌)-O-R5, -(C2-C10 알케닐렌)-S-R5, -C(O)O-R5, -C(O)O-L2-N(R7)-R5, -C(O)O-L2-O-R5, -C(O)O-L2-S-R5, -C(O)O-L2-C(O)O-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-L3-N(R7)-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-L3-O-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-L3-S-R5, -C(O)N(R7)-R5, -C(O)O-L2-N(R7)C(O)O-R5, -C(O)N(R8)-L2-N(R7)C(O)O-R5, -C(O)O-L2-N(R7)C(O)N(R8)-R5, -C(O)N(R7)-L2-N(R7)C(O)N(R8)-R5, -C(O)N(R7)-L2-N(R7)-R5, -C(O)N(R7)-L2-O-R5, -C(O)N(R7)-L2-S-R5, -C(O)N(R7)-L2-C(O)O-R5, -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)-R5-, -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)-L3-N(R7)-R5, -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)-L3-O-R5 또는 -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)- L3-S-R5이고;
    -Z-는 2가 -C(O)-, -C(O)O-, 또는 -C(O)N(R7)-이고;
    -L4-R5는 -(C1-C10 알킬렌)-N(R7)-R5, -(C1-C10 알킬렌)-O-R5, -(C1-C10 알킬)-S-R5, -(C2-C10 알케닐렌)-N(R7)-R5, -(C2-C10 알케닐렌)-O-R5 또는 -(C2-C10 알케닐렌)-S-R5이고;
    R7, R8 및 R9 각각은 독립적으로 -H, C1-C10 알킬, 또는 C2-C10 알케닐이고;
    L2 및 L3 각각은 의도적으로 2가 -(C1-C10 알킬)-, 또는 -(C2-C10 알케닐)-이고; 그리고
    X는 할로겐 원자임.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 -H, -R5, -L1-R5, 또는 -Z-L4-R5인, 아데노신 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 -H, -R5, 또는 -L1-R5인, 아데노신 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -L1-R5인, 아데노신 유도체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1'는 -L1-R5인, 아데노신 유도체.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1'는 H인, 아데노신 유도체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, -L1-R5는 -(C1-C10 알킬렌)-N(R7)-R5, -(C1-C10 알킬렌)-O-R5, -C(O)O-L2-N(R7)-R5, -C(O)O-L2-O-R5, -C(O)O-L2-C(O)O-R5, -C(O)O-L2-C(O)N(R7)-R5, -C(O)N(R7)-R5, -C(O)N(R7)-L2-N(R7)-R5, -C(O)N(R7)-L2-O-R5, -C(O)O-L2-N(R7)C(O)O-R5, -C(O)N(R8)-L2-N(R7)C(O)O-R5, -C(O)O-L2-N(R7)C(O)N(R8)-R5, -C(O)N(R7)-L2-N(R7)C(O)N(R8)-R5, -C(O)N(R7)-L2-C(O)O-R5, 및 -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)-R5-로 구성된 군으로부터 선택된, 아데노신 유도체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, -L1-R5는 -C(O)O-R5, -C(O)O-L2-N(R7)-R5, -C(O)O-L2-N(R7)C(O)O-R5, -C(O)N(R8)-L2-N(R7)C(O)O-R5, -C(O)O-L2-N(R7)C(O)N(R8)-R5, -C(O)N(R7)-L2-N(R7)C(O)N(R8)-R5, -C(O)N(R7)-L2-N(R7)-R5, 및 -C(O)N(R7)-L2-C(O)N(R8)-R5-로 구성된 군으로부터 선택된, 아데노신 유도체.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, -L1-R5는 -C(O)O-R5인, 아데노신 유도체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인, 아데노신 유도체.
  11. 제1항에 있어서, R3 및 R3' 각각은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬인, 아데노신 유도체.
  12. 제1항에 있어서, R3 및 R3' 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬인, 아데노신 유도체.
  13. 제1항에 있어서, R4는 C1-C10 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬인, 아데노신 유도체.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, -Z-L4-R5는 Z-(C1-C10 알킬렌)-N(R7)-R5 또는 Z-(C1-C10 알킬렌)-O-R5인, 아데노신 유도체.
  15. 제1항, 제2항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, -Z-는 -C(O)N(R7)-인, 아데노신 유도체.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 C1-C5 알킬인, 아데노신 유도체.
  17. 제16항에 있어서, R6은 메틸인, 아데노신 유도체.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C5 알킬인, 아데노신 유도체.
  19. 제18항에 있어서, R7은 각각 독립적으로 H 또는 메틸인, 아데노신 유도체.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C5 알킬인, 아데노신 유도체.
  21. 제20항에 있어서, R8은 각각 독립적으로 H 또는 메틸인, 아데노신 유도체.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 H 또는 Me인, 아데노신 유도체.
  23. 제22항에 있어서, R9는 H인, 아데노신 유도체.
  24. 제1항에 있어서, 상기 아데노신 유도체는
    식 (2):
    Figure pct00238
    ,
    식 (3):
    Figure pct00239

    식 (4):
    Figure pct00240

    식 (5):
    Figure pct00241

    식 (6):
    Figure pct00242

    식 (7):
    Figure pct00243

    식 (8):
    Figure pct00244

    식 (4-B):
    Figure pct00245

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 용매화물을 갖는, 아데노신 유도체.
  25. 제1항에 있어서, 상기 아데노신 유도체는
    식 (2-A):
    Figure pct00246
    ,
    식 (3-A):
    Figure pct00247
    ,
    식 (4-A):
    Figure pct00248

    식 (5-A):
    Figure pct00249

    식 (6-A):
    Figure pct00250

    식 (7-A):
    Figure pct00251

    식 (8-A):
    Figure pct00252

    식 (4-C):
    Figure pct00253

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 용매화물을 갖는, 아데노신 유도체.
  26. 제1항에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 이소프로필카르바메이트인, 아데노신 유도체.
  27. 제1항에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 이소프로필 (9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-퓨린-6-일)카르바메이트인, 아데노신 유도체.
  28. 제1항에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸) 카르보네이트인, 아데노신 유도체.
  29. 제1항에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 메틸카르바메이트인, 아데노신 유도체.
  30. 제1항에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 4-(((9-((2R,4S,5R)-5-에티닐-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-2-플루오로-9H-퓨린-6-일)아미노)메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온인, 아데노신 유도체.
  31. 제1항에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 (2-(메틸((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸)아미노)에틸)카르바메이트인, 아데노신 유도체.
  32. 제1항에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 [(2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-하이드록시-테트라하이드로푸란-2-일]메틸 4-[메틸-[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시카르보닐]아미노]부타노에이트인, 아데노신 유도체.
  33. 제1항에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 ((2R,3S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-3-((((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시)카르보닐)옥시)테트라하이드로푸란-2-일)메틸 ((5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸) 카르보네이트인, 아데노신 유도체.
  34. 제1항에 있어서, 상기 R5, -L1-R5 또는 -Z-L4-R5는 식 9 - 24로부터 선택되는, 아데노신 유도체:
    Figure pct00254

    Figure pct00255
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아데노신 유도체는 생체내 역전사효소 억제제 활성, 생체내 역전사효소 사슬 종결자 활성, 생체내 DNA 전위 억제제 활성, 또는 이의 조합을 포함하는, 아데노신 유도체.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 아데노신 유도체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 약학적 조성물은 경구 투여에 적합한, 약학적 조성물.
  38. 제36항에 있어서, 약학적 조성물은 비경구 투여에 적합한, 약학적 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 약학적 조성물은 지속형 주사가능한 조성물인, 약학적 조성물.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 약학적 조성물은 근육내 또는 피하 주사에 적합한, 약학적 조성물.
  41. 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물은 액체 투여 형태인, 약학적 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 액체 투여 형태는 용액, 에멀젼 또는 액체 현탁액인, 약학적 조성물.
  43. 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물은 고체 투여 형태인, 약학적 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 고체 투여 형태는 정제, 캡슐, 과립, 분말, 사케(sachet), 재구성가능한 분말, 흡입가능한 건조 분말, 또는 츄어블인, 약학적 조성물.
  45. 제36항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체는 아카시아, 동물성 오일, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 칼슘 스테아레이트, 카르보머, 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 콜레스테롤, 사이클로덱스트린, 덱스트로스, 디에탄올아민, 유화 왁스, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 글리세린, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세롤 스테아레이트, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 함수, 히스티딘, 염산, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPBCD), 하이프로멜로스(하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)), 라놀린, 라놀린 알코올, 레시틴, 중쇄 트리글리세리드, 금속 비누, 메틸셀룰로오스, 미네랄 오일, 일염기성 인산나트륨, 모노에탄올아민, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(폴록사머), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트(트윈 20, 폴리소르베이트 20), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트(트윈 80, 폴리소르베이트 80), 포비돈, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 식염수, 염화나트륨, 구연산나트륨, 구연산나트륨 이수화물, 수산화나트륨, 라우릴황산나트륨, 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 소르비탄 에스테르, 스테아르산, 스테아릴 알코올, 해바라기유, 트라가칸트, 트리에탄올아민, 식물성 오일, 물, 크산탄 검, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는, 약학적 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체는 폴리에틸렌 글리콜 400을 포함하는, 약학적 조성물.
  47. HIV 감염을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 제36항 내지 제46항 중 어느 한 항의 약학적 조성물의 유효 투여량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  48. HIV 감염을 예방하는 방법으로서, 예방을 필요로 하는 대상체에게 제36항 내지 제46항 중 어느 한 항의 약학적 조성물의 유효 투여량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, HIV 감염은 야생형 HIV-1, NRTI-내성 HIV-1, HIV-2, M184V 돌연변이를 갖는 HIV, K65R을 갖는 HIV, 또는 다중약물 내성 HIV에 의해 야기되는, 방법.
  50. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 경구 투여에 의한 것인, 방법.
  51. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 비경구 투여에 의한 것인, 방법.
  52. 제51항에 있어서, 비경구 투여는 근육내 또는 피하 주사에 의한 것인, 방법.
  53. 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물의 투여는 동일한 조건 하에 용량-등가 EFdA의 투여와 비교할 때 더 높은 EFdA의 혈장 농도를 초래하는, 방법.
  54. 제53항에 있어서, 약학 조성물의 투여는 동일한 조건 하에 용량-등가 EFdA의 투여와 비교할 때 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 더 높은 EFdA의 혈장 농도를 초래하는, 방법.
  55. 제47항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물의 투여는 동일한 조건 하에 용량-동가 EFdA의 투여와 비교할 때 연장된 EFdA의 방출을 초래하는, 방법.
  56. 제47항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물의 투여는 동일한 조건 하에 용량-등가 EFdA의 투여와 비교할 때 더 높은 EFdA의 AUC를 초래하는, 방법.
  57. 제56항에 있어서, 약학적 조성물의 투여는 동일한 조건 하에 용량-등가 EFdA의 투여와 비교할 때 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100% 더 높은 EFdA의 AUC를 초래하는, 방법.
  58. 제47항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물의 투여는 동일한 조건 하에 용량-등가 EFdA의 투여와 비교할 때 더 높은 EFdA의 Cmax를 초래하는, 방법.
  59. 제58항에 있어서, 약학적 조성물의 투여는 동일한 조건 하에 용량-등가 EFdA의 투여와 비교할 때 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 더 높은 EFdA의 Cmax를 초래하는, 방법.
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