KR20220066258A - 단백질 키나아제 억제제로서의 퀴놀린 유도체 - Google Patents

단백질 키나아제 억제제로서의 퀴놀린 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 키나아제 억제제로서 사용하기에 적합한 화합물에 관한 것이다.

Description

단백질 키나아제 억제제로서의 퀴놀린 유도체
본 발명은 의약 화학 및 제약 분야에 관한 것이다.
단백질 인산화(phosphorylation)는 가역적인 번역 후 변형의 가장 공통의 형태이며, 모든 단백질의 50%가 인산화를 겪는 것으로 추정된다. 제공된 단백질의 인산화의 명시는 각각 인산염을 추가하고 제거하는 특정 키나아제와 포스파타아제(phosphatase)의 조정 행동에 의해 제어된다. 특히, 단백질 키나아제는 ATP의 인산염을 특정 아미노산 잔기로 가져오는 일종의 단백질 포스포트랜스퍼라제(phosphotransferase)이다. 이들은 통상적으로 티로신 단백질 키나아제, 세린/트레오닌 단백질 키나아제, 히스티딘 단백질 키나아제, 트립토판 단백질 키나아제 및 아스파르틸/글루타모일 단백질 키나아제의 5가지 부류로 나뉠 수 있다.
표적 활성을 변조하기 위해 인산화를 사용하는 신호 네트워크는 세포 기능의 모든 측면에 결정적으로 관여하는 것으로 나타났으며, 단백질 인산화의 비정상적인 활성화는 종종 질병의 구동부 또는 직접적인 결과이다. 키나아제 신호전달 경로 조절 장애는 포스파티딜-이노시톨 3-키나아제/v-akt 뮤린 흉선종 바이러스 종양유전자 동족체 1(PIK3/AKT), 미토겐 활성화 단백질 키나아제/세포외 신호 조절 키나아제(MAPK/ERK) 및 신호 변환기 및 전사 5 활성화제(STAT5)과 같은 많은 다운스트림 경로의 구성적 활성화를 통해 염증성 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환 및 대사 질환과 관련이 있다. 결과적으로, 단백질 키나아제는 중요한 치료 표적을 나타낸다.
종양에서, 단백질 키나아제의 비정상적인 발암성 활성화는 복수 유형의 유전적 및 후성적 변화에서 비롯된다. 이러한 변화는 키나아제 자체의 특이적 활성의 증가, 이의 과발현, 또는 음성 조절의 상실을 초래하여 제어되지 않은 세포 성장 및 지속적인 악성 행태를 초래한다.　 또한, 암 세포에서 작동하는 신호 네트워크는 종양마다 다른 가장 일반적이거나 드문 발암 돌연변이를 생성할 수 있기 때문에, 치료에 대한 선천적 또는 후천적 저항에 기여할 수 있다. 따라서, 종양 세포에서 변형된 단백질 키나아제 분자를 표적하는 소분자 억제제에 대한 검색은 학계 및 제약 회사의 주요 연구 초점이 되었다.
이러한 억제제는 식물, 동물 또는 미생물과 같은 공급원으로부터 파생(분리)된 생성물이거나, 설계된(합성) 저분자일 수 있다.
WO 2004/022572는 키나아제와 상호작용하는 생물학적 활성 화합물의 부류, 및 이들 화합물의 제조를 개시하고 있다.
암학(cancerology) 분야에, 현재 의미 있는 임상적 이점을 제공하는 선택성과 적절한 약학적 특성을 모두 지닌 소분자 키나아제 억제제의 복수의 예가 있다. 예를 들면, 이마티닙(imatinib)은 필라델피아 염색체(Philadelphia chromosome)가 있는 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia, CML) 및 급성 림프모구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia)에서 BCR-ABL1을 억제하는데 사용되고; ALK 융합에 의해 유발되는 암에 대한 크리조티닙(crizotinib) 및 기타 ALK 키나아제 억제제; ERBB2/HER2 증폭 종양에 대한 라파티닙(lapatinib); EGFR 돌연변이 종양에 대한 제피티닙(gefitinib) 및 에를로티닙(erlotinib); 및 BRAF 돌연변이 종양에 대한 베무라페닙(vemurafenib)이 있다.
다양한 단백질 키나아제 관련 상태를 치료하는데 유용한 단백질 키나아제의 강력한 억제제를 개발할 필요성이 여전히 크다.
이러한 의미에서, EP 0269574는 고혈압, 뇌혈관 질환, 심장병 또는 신부전의 치료에 사용하기 위한 아데노신 화합물을 개시하고 있다.
WO 2003/104482는 알츠하이머병 또는 죽상동맥경화증의 치료에 유용한 세포 노화 조절용 조성물을 개시하고 있으며, 상기 조성물은 아데노신 3'5'-사이클린 포스포로티올레이트와 같은 단백질 키나아제 A의 억제제를 포함한다.
WO 1996/040705는 심혈관 및 뇌혈관 질환, 염증, 관절염 및 암의 치료에 사용하기 위한 아데노신 키나아제 억제제 화합물 149-175, 413-431, 및 241-266을 개시하고 있다.
WO 2001/040245는 아데노신 A1 수용체 부분 또는 전체 작용제를 사용하여 심장을 보호하는 방법을 개시하고 있다.
WO 2005/117882는 관절염, 암, 심혈관 장애, 피부 장애, 염증 또는 알레르기 상태와 같은 메탈로프로테아제(metalloprotease) 활성과 관련된 질병의 치료에 사용하기 위한 C5a 수용체의 리간드를 개시하고 있다.
WO 2011/090738 A2는 B-RAF 및 B-RAF 돌연변이를 억제할 수 있는 화합물, 및 B-RAF 및 B-RAF 돌연변이 조절에 관한 질병을 치료하는 방법을 개시하고 있다.
US 2009/0325945는 활성 화합물, 구체적으로 시험관내 또는 생체내에서, 세포에서 RAF(예를 들면, B-RAF) 활성을 억제하는, 시험관내 또는 생체내에서, 세포에서 수용체 티로신 키나아제(RTK) 활성, 예를 들어 FGFR, Tie, VEGFR 및/또는 Eph 활성, 예를 들면 , FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3, Tie2, VEGFR-2 및/또는 EphB2 활성을 억제하는, 특정 이미다조[4,5-b]피리딘-2-온 및 옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-온 화합물 및 유사체를 개시하고 있다.
US2015/0182526: 이 문서는 증식성 장애, 암 등을 치료하기 위한 치료 화합물, 보다 구체적으로 특히 RAF(예를 들면, B-RAF) 활성을 억제하고, 수용체 티로신 키나아제(RTK) 활성을 억제하는 특정 피리도[2,3-b]피라진-8-치환 화합물을 기술한다.
J. Zhang 등(Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2011, 11, 920-946)은 소분자 VEGFR 억제제를 검토한다.
WO 2017/049462 A1은 신규한 키나아제 억제제, 의약품 조성물, 및 세포 증식성 질환 및/또는 FLT3 및 c-키트와 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 용도 및 방법이 개시되어 있다. 또한, 이 문헌은 FLT3 키나아제 억제에 반응하여 질병을 예방 또는 치료하기 위한 사용 및 방법을 개시한다.
그러나, 새로운 단백질 키나아제 억제제 기반 요법의 개발 노력이 증가함에도 불구하고, 부작용, 제한된 효능, 저항의 출현 및 순응 실패와 같은 현재 단백질 키나아제 요법의 단점을 극복할 수 있는 단백질 키나아제 억제제에 대한 요구가 여전히 존재한다.
본 발명자들은, 본 발명에 따른 단백질 키나아제 억제제의 사용이 부작용을 감소시키고, 저항의 출현을 제한하고 부작용을 감소시키는 보다 효과적인 요법을 개발함으로써 조절장애 단백질 키나아제 관련 질환의 개선된 치료를 제공할 수 있는 것을 놀랍게도 발견했다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식(Ia)의 키나아제 억제제로서 사용하기에 적합한 화합물 [이하 화합물 (C)], 또는 이의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체를 제공한다:
[화학식 I'a]
Figure pct00001
상기 화학식 I'a에서,
- 각각의 A는 수소, C1-15 알킬, C2-15　알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬은 할로(halo), NO2, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR11, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, S(O)R12, SO2R12, SO2N(R11)2, S(O)3R11, P(O)(OR11)2, SO2NR11COR12, SO2NR11CO2R12, SO2NR11CON(R11)2, NR11COR12, NR11CO2R12, NR11CON(R11)2, NR11C(NR11)NHR11, COR11, C(O)OR11, CON(R11)2, CONR11SO2R12, NR11SO2R12, SO2NR11CO2R12, OCONR11SO2R12, OC(O)R11, C(O)OCH2OC(O)R11, 및 OCON(R11)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 치환기는 추가로 할로, NO2, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, CF3, N(R11)2, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NR11COR12, NR11SO2R12, COR11, CON(R11)2, NR11CON(R11)2, OC(O)R11, OC(O)N(R11)2, S(O)3R11, P(O)(OR11)2, SR11, S(O)R12, SO2R12, SO2N(R11)2, CN, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고; 각각의 R11 　및 R12는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-15　알킬, C2-15　알케닐, C2-15　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
- 각각의 X 및 V는 서로 독립적으로 각각의 경우에 O, S, 또는 NR7로부터 선택되고, R7은 수소, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로부터 선택되고, 상기 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬은 할로겐 원자, 아릴기, 아랄킬기, CF3, N(R11)2, CN, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고; 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-15　알킬, C2-15　알케닐, C2-15　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; t는 0 또는 1이고;
- 각각의 Z는 O, S, NR8이고, R8는 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되는 C1-12　알킬, 수소로부터 선택되고;
- 각각의 W는 C-할로, C-R, N, O, S, 또는 NR7이고, R은 수소, OR11, N(R11)2, C1-10 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고, 이들은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; R7은 수소, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 아랄킬로부터 선택되고, 상기 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 아랄킬은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
- 각각의 l은 0 또는 1이고;
- 각각의 R1 및 R2는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴, CF3, CN, NO2, OR21, SR21, N(R21)2, COR21, C(O)OR21, CON(R21)2, OC(O)R21, OCON(R21)2, NC(O)R21, NCON(R21)2, OC(R21)2O 및 OC(R21)2C(R22)2O로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, C1-15 알킬, CF3, N(R21)2, CN, 또는 OR21로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 각각의 R21 및 R22는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-15　알킬, C2-15　알케닐, C2-15　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 p는 0 내지 4의 범위 내의 정수이고; 각각의 q는 0 내지 2의 범위 내의 정수이고;
- 각각의 R3은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴, CF3, CN, NO2, OR21, SR21, N(R21)2, NC(O)R21, NCON(R21)2, COR21, C(O)OR21, CON(R21)2, OC(O)R21, OCON(R21)2, OC(R21)2O, 및 OC(R21)2C(R22)2O로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, C1-15 알킬, CF3, N(R21)2, CN, 또는 OR21로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 각각의 R21 및 R22는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-15　알킬, C2-15　알케닐, C2-15　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 r은 0 내지 3의 범위 내의 정수이고; 단, R3 = NR21, V = NH, 및 t = 1인 경우, R3 및 V는 함께 포화 또는 불포화 사이클릭 모이어티를 형성할 수 있고;
- 각각의 R4 및 R' 4는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, CF3, C1-15　알킬, C2-15 알케닐, C2-15　알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 C1-15　알킬, C2-15 알케닐, C2-15　알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로겐 원자, 아릴기, 아랄킬기, OR13, SR13, N(R13)2, CF3 또는 CN으로 선택적으로 치환되고, 각각의 R13은 서로 독립적으로 수소, C1-12　알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아랄킬로부터 선택되고, 이들은 할로겐 원자, 아릴기, 아랄킬기, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, x는 0 내지 7의 범위 내의 정수이고, 단, x = 0 및 V = NR7인 경우, A 및 R7은 함께 포화 또는 불포화된 사이클릭 모이어티를 형성할 수 있다.
본 발명은 추가로 담체, 및 유효 성분으로서 본 명세서에 제공된 양태들 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 약제로 사용하기 위한, 본 명세서에 제공된 양태들 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 암, 대사 장애(예를 들면, 당뇨병), 염증성 및 자가면역 장애(예를 들면, 염증성 장 질환, 예를 들면 크론병 및 궤양성 대장염, 염증성 폐 질환, 류마티스 관절염, 루푸스 신염(lupus nephritis), 전신성 홍반성 루푸스 및 건선 및 건선 관절염), 신경계 장애(예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 샤르코-마리-투스 횡방향 신경병증(Charcot-Marie-Tooth neuropathy), 근위축증(amyotrophic lateral sclerosis) 및 간질(epilepsy)), 죽상 동맥 경화증 및 심혈관 질환, 쇼그렌 증후군(Sjogren Syndrome), 신장 동종이식 거부 반응(renal allograft rejection), 바이러스 유발 질환, 순환기 질환, 골용해 및 골다공증, 골관절염, 근육 감소증(sarcopenia), 랑게르한스 세포 조직구증(Langerhans cell histiocytosis), 척수 손상, 자궁 내막증, 천식 및 알레르기 천식, 안과 질환 (예를 들면, 망막병증, 연령 관련 황반변성 및 포도막염(uveitis)) 만성 및 신경병증성 통증, 및 섬유증식성 질환으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 제공된 양태들 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 통증 감작(pain sensitization)의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 제공된 양태들 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 온혈 동물에서 단백질 키나아제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 양태들 중 어느 하나에 따른 화합물의 키나아제-억제 유효량을 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 추가로 온혈 동물에서 암, 대사 장애(예를 들면, 당뇨병), 염증성 및 자가면역 장애(예를 들면, 염증성 장 질환, 예를 들면 크론병 및 궤양성 대장염, 염증성 폐 질환, 류마티스 관절염, 루푸스 신염(lupus nephritis), 전신성 홍반성 루푸스 및 건선 및 건선 관절염), 신경계 장애(예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 샤르코-마리-투스 횡방향 신경병증(Charcot-Marie-Tooth neuropathy), 근위축증(amyotrophic lateral sclerosis) 및 간질(epilepsy)), 죽상 동맥 경화증 및 심혈관 질환, 쇼그렌 증후군(Sjogren Syndrome), 신장 동종이식 거부 반응(renal allograft rejection), 바이러스 유발 질환, 순환기 질환, 골용해 및 골다공증, 골관절염, 근육 감소증(sarcopenia), 랑게르한스 세포 조직구증(Langerhans cell histiocytosis), 척수 손상, 자궁 내막증, 천식 및 알레르기 천식, 안과 질환 (예를 들면, 망막병증, 연령 관련 황반변성 및 포도막염(uveitis)) 만성 및 신경병증성 통증, 및 섬유증식성 질환으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 본 명세서에 제공된 양태들 중 어느 하나에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제1 측면은 하기 화학식 (I'a)[이하, 화합물 (C)]의 키나아제 억제제로 사용하기에 적합한 화합물, 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I'a]
Figure pct00002
상기 화학식 I'a에서,
- 각각의 A는 수소, C1-15 알킬, C2-15　알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬은 할로(halo), NO2, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR11, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, S(O)R12, SO2R12, SO2N(R11)2, S(O)3R11, P(O)(OR11)2, SO2NR11COR12, SO2NR11CO2R12, SO2NR11CON(R11)2, NR11COR12, NR11CO2R12, NR11CON(R11)2, NR11C(NR11)NHR11, COR11, C(O)OR11, CON(R11)2, CONR11SO2R12, NR11SO2R12, SO2NR11CO2R12, OCONR11SO2R12, OC(O)R11, C(O)OCH2OC(O)R11, 및 OCON(R11)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 치환기는 추가로 할로, NO2, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, CF3, N(R11)2, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NR11COR12, NR11SO2R12, COR11, CON(R11)2, NR11CON(R11)2, OC(O)R11, OC(O)N(R11)2, S(O)3R11, P(O)(OR11)2, SR11, S(O)R12, SO2R12, SO2N(R11)2, CN, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고; 각각의 R11 　및 R12는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-15　알킬, C2-15　알케닐, C2-15　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
- 각각의 X 및 V는 서로 독립적으로 각각의 경우에 O, S, 또는 NR7로부터 선택되고, R7은 수소, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로부터 선택되고, 상기 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬은 할로겐 원자, 아릴기, 아랄킬기, CF3, N(R11)2, CN, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고; 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-15　알킬, C2-15　알케닐, C2-15　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; t는 0 또는 1이고;
- 각각의 Z는 O, S, NR8이고, R8는 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되는 C1-12　알킬, 수소로부터 선택되고;
- 각각의 W는 C-할로, C-R, N, O, S, 또는 NR7이고, R은 수소, OR11, N(R11)2, C1-10 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고, 이들은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; R7은 수소, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 아랄킬로부터 선택되고, 상기 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 아랄킬은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
- 각각의 l은 0 또는 1이고;
- 각각의 R1 및 R2는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴, CF3, CN, NO2, OR21, SR21, N(R21)2, COR21, C(O)OR21, CON(R21)2, OC(O)R21, OCON(R21)2, NC(O)R21, NCON(R21)2, OC(R21)2O 및 OC(R21)2C(R22)2O로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, C1-15 알킬, CF3, N(R21)2, CN, 또는 OR21로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 각각의 R21 및 R22는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-15　알킬, C2-15　알케닐, C2-15　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 p는 0 내지 4의 범위 내의 정수이고; 각각의 q는 0 내지 2의 범위 내의 정수이고;
- 각각의 R3은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴, CF3, CN, NO2, OR21, SR21, N(R21)2, NC(O)R21, NCON(R21)2, COR21, C(O)OR21, CON(R21)2, OC(O)R21, OCON(R21)2, OC(R21)2O, 및 OC(R21)2C(R22)2O로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, C1-15 알킬, CF3, N(R21)2, CN, 또는 OR21로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 각각의 R21 및 R22는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-15　알킬, C2-15　알케닐, C2-15　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 r은 0 내지 3의 범위 내의 정수이고; 단, R3 = NR21, V = NH, 및 t = 1인 경우, R3 및 V는 함께 포화 또는 불포화 사이클릭 모이어티를 형성할 수 있고;
- R4 및 R' 4는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, CF3, C1-15　알킬, C2-15 알케닐, C2-15　알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 C1-15　알킬, C2-15 알케닐, C2-15　알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로겐 원자, 아릴기, 아랄킬기, OR13, SR13, N(R13)2, CF3 또는 CN으로 선택적으로 치환되고, 각각의 R13은 서로 독립적으로 수소, C1-12　알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아랄킬로부터 선택되고, 이들은 할로겐 원자, 아릴기, 아랄킬기, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, x는 0 내지 7의 범위 내의 정수이고, 단, x = 0 및 V = NR7인 경우, A 및 R7은 함께 포화 또는 불포화된 사이클릭 모이어티를 형성할 수 있다.
본 발명의 제2 측면은 하기 화학식 (Ia)[이하, 화합물 (C)]의 키나아제 억제제로 사용하기에 적합한 화합물, 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체에 관한 것이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00003
- 각각의 A는 C1-15 알킬, C2-15　알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬은 할로(halo), NO2, C1-6 알킬, C2-5 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR11, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, S(O)R12, SO2R12, SO2N(R11)2, SO2NR11COR12, SO2NR11CO2R12, SO2NR11CON(R11)2, NR11COR12, NR11CO2R12, NR11CON(R11)2, NR11C(NR11)NHR11, COR11, C(O)OR11, CON(R11)2, CONR11SO2R12, NR11SO2R12, SO2NR11CO2R12, OCONR11SO2R12, OC(O)R11, C(O)OCH2OC(O)R11, 및 OCON(R11)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 치환기는 추가로 할로, NO2, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, CF3, N(R11)2, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NR11COR12, NR11SO2R12, COR11, CON(R11)2, NR11CON(R11)2, OC(O)R11, OC(O)N(R11)2, S(O)R12, SO2R12, SO2N(R11)2, CN, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고; 각각의 R11 　및 R12는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, C2-5　알케닐, C2-5　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
- 각각의 R7은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
- 각각의 R1 및 R2는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴, CF3, CN, NO2, OR21, SR21, N(R21)2, COR21, C(O)OR21, CON(R21)2, OC(O)R21, OCON(R21)2, NC(O)R21, NCON(R21)2, OC(R21)2O 및 OC(R21)2C(R22)2O로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, C1-6 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, CF3, COR21, CON(R21)2, C(O)OR21, N(R21)2, CN, 및 OR21로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환기는 추가로 헤테로사이클릴, N(R11)2, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고; 각각의 R21 및 R22는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, C2-5　알케닐, C2-5　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 p는 0 내지 4의 범위 내의 정수이고; 각각의 q는 0 내지 2의 범위 내의 정수이고;
- 각각의 R3은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, CF3, CN, OR21, SR21, N(R21)2, NC(O)R21, NCON(R21)2, COR21, C(O)OR21, CON(R21)2, OC(O)R21, OCON(R21)2, OC(R21)2O, 및 OC(R21)2C(R22)2O로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴은 할로, C1-15 알킬, CF3, N(R21)2, CN, 또는 OR21로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 각각의 R21 및 R22는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-15　알킬, C2-15　알케닐, C2-15　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 r은 0 내지 3의 범위의 정수이고; 단, R3 = NR21, 및 R7 = H인 경우, R3 및 NR7은 함께 포화 또는 불포화 사이클릭 모이어티를 형성할 수 있고;
- 각각의 R4 및 R' 4는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, CF3, C1-6　알킬, C2-5 알케닐, C2-5　알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로겐 원자, 아릴기, 아랄킬기, OR13, SR13, N(R13)2, CF3 또는 CN로 선택적으로 치환되고, 각각의 R13은 서로 독립적으로 수소, C1-12　알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아랄킬로부터 선택되고, 이들은 할로겐 원자, 아릴기, 아랄킬기, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, x는 0 내지 7의 범위 내의 정수이고; 단, x = 0인 경우, A　및 R7은 함께 포화 또는 불포화 사이클릭 모이어티를 형성할 수 있고;
상기 사이클로알킬은 고리 당 3-7 고리 원(ring member)의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템이고; 상기 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 탄소원자 및 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 모노사이클, 바이사이클 또는 트리사이클이고; 상기 아릴은 5-7 고리 원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴과 선택적으로 카보사이클릭 융합된 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐이고; 상기 헤테로아릴은 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노사이클릭 고리 구조, 또는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개 헤테로원자를 함유하는, 8 내지 10개의 원자를 갖는 바이사이클릭 방향족기이다.
본 발명의 하나의 양태에 따라서, 화합물(C)는 바람직하게는 화학식 (Ia)[이하, 화합물 (C)]의 화합물, 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체이다:
- 각각의 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 할로, NO2, C1-6 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 헤테로아릴, CF3, CN, OR11, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COR11, C(O)OR11, SO2N(R11)2 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 치환기는 추가로 할로, NO2, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 페닐, N(R11)2, CN, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고; 각각의 R11은 수소, C1-6　알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되고;
- 각각의 R7은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
- 각각의 R1 및 R2는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴, CF3, CN, NO2, OR21, SR21, N(R21)2, COR21, C(O)OR21, CON(R21)2, OC(O)R21, OCON(R21)2, NC(O)R21, NCON(R21)2, OC(R21)2O 및 OC(R21)2C(R22)2O로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, CF3, COR21, N(R21)2, CN, CONR21, C(O)OR21 또는 OR21로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 선택적인 알킬 치환기는 추가로 헤테로사이클릴, N(R11)2, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고; 각각의 R21 및 R22는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, C2-5 알케닐, C2-5　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 p는 0 내지 4의 범위 내의 정수이고; 각각의 q는 0 내지 2의 범위 내의 정수이고;
- 각각의 R3은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, CF3, CN, OR21, SR21, N(R21)2, NC(O)R21, NCON(R21)2, COR21, C(O)OR21, CON(R21)2, OC(O)R21, OCON(R21)2, OC(R21)2O, 및 OC(R21)2C(R22)2O로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴은 할로, C1-15 알킬, CF3, N(R21)2, CN, 또는 OR21로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 각각의 R21 및 R22는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-15　알킬, C2-15　알케닐, C2-15　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 r은 0 내지 3의 범위 내의 정수이고; 단, R3 = NR21, R7 = H인 경우에, R3 및 NR7은 함께 포화 또는 불포화 사이클릭 모이어티를 형성할 수 있고;
- 각각의 R4 및 R' 4는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, 및 C2-6 알케닐로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 C1-6　알킬, 및 C2-6 알케닐은 할로겐 원자로 선택적으로 치환되고, x는 0 내지 7의 범위 내의 정수이고; 단, x = 0인 경우, A　및 R7은 함께 포화 또는 불포화된 사이클릭 모이어티를 형성할 수 있고;
상기 사이클로알킬은 고리 당 3-6개의 고리 원의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템이고; 상기 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 탄소원자 및 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는, 포화된, 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 모노사이클, 바이사이클 또는 트리사이클이고; 상기 아릴은 5-7개의 고리 원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 카보사이클릭 융합된 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐이고; 상기 헤테로아릴은 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노사이클릭 고리 구조, 또는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개 헤테로원자를 함유하는, 8 내지 10개의 원자를 갖는 바이사이클릭 방향족기이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, A는 C1-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬은 할로, NO2, C1-6 알킬, C2-5 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR11, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COR11, C(O)OR11, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 치환기는 추가로 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, N(R11)2, CN, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환된다. 더욱 바람직하게는, A는 C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬은 할로, OR11, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COR11, C(O)OR11, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4　알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, A는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, OC1-4 알킬, C1-4 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OCH2O, OCH2CH2O, COR11, COOR11, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택된다. 본 발명의 화합물(C)의 하나의 양태에서, 화학식(Ia) 또는 (I'a)의 화합물(C)에서 A는 하기 모이어티들로부터 독립적으로 선택된다:
Figure pct00004
상기 모이어티들에서, 각각의 할로(Halo)는 F, Cl, Br 또는 I이고, 각각의 R은 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 R은 수소, 메틸, 에틸, 2-메틸프로필 또는 tert-부틸이다.
본 발명의 화합물(C)의 바람직한 양태에서, 화학식(I'a)의 화합물(C)에서 X는 O 또는 NR7로부터 독립적으로 선택되고, R7은 수소 또는 C1-6 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실 등으로부터 선택되고, 바람직하게는 화학식(Ia)의 화합물(C)에서 X는 0이다.
본 발명의 화합물(C)의 바람직한 양태에서, 화학식(I'a)의 화합물(C)에서 Y는 NR7이고, R7은 수소 또는 C1-6 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실 등으로부터 선택되고, 바람직하게는 화학식(Ia)의 화합물(C)에서 Y는 NR7이고, R7은 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 화합물(C)의 바람직한 양태에서, 화학식(I'a)의 화합물(C)에서 V는 O 또는 NR7로부터 독립적으로 선택되고, R7은 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 화학식(I'a)의 화합물(C)에서 V는 NR7이고, R7은 수소 또는 C1-6 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실 등이고, 더욱 바람직하게는 화학식(I'a)의 화합물(C)에서 Y는 NR7이고, R7은 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 화합물(C)의 바람직한 양태에서, 화학식(Ia)의 화합물(C)에서 R7은 수소 또는 C1-6 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 등으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 R7은 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 화합물(C)의 바람직한 양태에서, 화학식(I'a)의 화합물(C)에서 Z는 O 또는 S로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 화학식(Ia)의 화합물(C)에서 Z는 O이다.
본 발명의 화합물(C)의 바람직한 양태에서, 화학식(I'a)의 화합물(C)에서 W는 C이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식(I'a)의 화합물(C)에서 R1은 서로 독립적으로 각각의 경우에 할로, C1-10 알킬, C1-10 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR21, 및 N(R21)2로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴기는 추가로 할로, C1-10 알킬, C1-10 사이클로알킬, CF3, N(R21)2, CN, 및 OR21로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-10 알킬, C1-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 아릴로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는 R1은 할로, C1-4 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, OR21, 및 N(R21)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이고; 더욱 바람직하게는 R1은 Cl, Br, F, OMe, 및 N(R21)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식(Ia)의 화합물(C)에서 R1은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR21, N(R21)2, 및 CON(R21)2로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴기는 추가로 할로, C1-6 알킬, C1-6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, CF3, COR21, N(R21)2, CN, 및 OR21로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환기는 추가로 헤테로사이클릴, N(R11)2, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, C1-6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 및 아랄킬 치환기는 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 페닐로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는 R1은 수소, 할로, C1-4 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, CN OR21, N(R21)2, 및 CON(R21)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴기는 추가로 할로, C1-6　알킬, C1-6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, CF3, COR21, N(R21)2, CN, 및 OR21로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 선택적인 알킬 치환기는 헤테로사이클릴, N(R11)2, 또는 OR11로 추가로 치환되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에, 할로 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실로 선택적으로 치환되는, 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸이고; 더욱 바람직하게는 R1은 수소, Cl, Br, F, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR21, N(R21)2, 및 CON(R21)2,로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴기는 추가로 할로, C1-6　알킬, C1-6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, CF3, COR21, N(R21)2, CN, 및 OR21로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 선택적인 알킬 치환기는 추가로 헤테로사이클릴, N(R11)2, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 할로 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실로 선택적으로 치환되는, 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식(Ia) 또는 (I'a)의 화합물(C)에서 R2는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, C1-10 알킬, C1-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, CN, OR21, 및 N(R21)2로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴기는 추가로 할로, C1-10 알킬, C1-10 사이클로알킬, N(R21)2, CN, 및 OR21로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-10 알킬, C1-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는 R2는 수소, C1-4 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, OR21, 및 N(R21)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이고; 더욱 바람직하게는 R2는 수소 및 N(R21)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 (Ia) 또는 (I'a)의 화합물(C)에서 R3은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, C1-10 알킬, C1-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, CF3, CN, OR21, 및 N(R21)2로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴기는 추가로 할로, C1-10 알킬, C1-10 사이클로알킬, CF3, N(R21)2, CN, 및 OR21로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-10 알킬, C1-10 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는 R3은 수소, 할로, C1-4 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, OR21, 및 N(R21)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이고; 더욱 바람직하게는 R3은 수소, Cl, Br, F, OMe, N(R21)2, 및 C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이다. 보다 더욱 바람직하게는, R3은 F, 메틸 또는 OCH3으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식(Ia) 또는 (I'a)의 화합물(C)에서 R4는 수소, C1-6　알킬, 및 C2-5 알케닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 및 알케닐은 할로겐 원자로 선택적으로 치환된다. 더욱 바람직하게는, 각각의 R4는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 등으로 이루어진 군에서 선택된다. 보다 더욱 바람직하게는, R4는 수소이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식(Ia) 또는 (I'a)의 화합물(C)에서 R'4는 수소, C1-6　알킬, 및 C2-5 알케닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 및 알케닐은 할로겐 원자로 선택적으로 치환된다. 더욱 바람직하게는, 각각의 R'4는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 등으로 이루어진 군에서 선택된다. 보다 더욱 바람직하게는, R'4는 수소이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, p는 0 내지 2의 범위 내의 정수이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, q는 0 내지 1의 범위 내의 정수이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, r은 0 내지 2의 범위 내의 정수이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, t는 1의 정수이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, l은 1의 정수이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, x는 0 내지 4의 범위 내의 정수이다. 더욱 바람직하게는, x는 0, 1 또는 2의 정수이다. 보다 더욱 바람직하게는, x는 0 또는 1의 정수이다. 보다 더욱 바람직하게는, x는 1의 정수이다.
상기의 모든 선호함 및 바람직한 양태는 또한 하기에 기술된 바와 같이 모든 추가 양태에 적용된다는 것이 추가로 이해된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식(Ia) 또는 (Ia')의 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 화합물(C), 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체는 CSF1R, FLT3, Kit, PDGFRB (PDGFR beta), PDGFRA (PDGFR alfa), ABL1, ACVR1B (ALK4), AKT1 (PKB alpha), AMPK A1/B1/G1, AURKA (Aurora A), BTK, CDK1/cyclin B, CHEK1 (CHK1), CSNK1G2 (CK1 gamma 2), CSNK2A1 (CK2 alpha 1), DYRK3, EGFR (ErbB1), EPHA2, ERBB2 (HER2), FGFR1, FRAP1 (mTOR), GSK3B (GSK3 beta), IGF1R, IKBKB (IKK beta), INSR, IRAK4, JAK3, KDR (VEGFR2), LCK, MAP2K1 (MEK1), MAP4K4 (HGK), MAPK1 (ERK2), MAPK14 (p38 alpha), MAPK3 (ERK1), MAPK8 (JNK1), MARK2, MET (cMet), NEK1, PAK4, PHKG2, PIM1, PLK1, PRKACA (PKA), PRKCB1 (PKC beta I), ROCK1, RPS6KA3 (RSK2), RPS6KB1 (p70S6K), RTK, SRC, SYK, 및 TEK (Tie2)로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 단백질 키나아제는 CSF1R, FLT3, Kit, PDGFRB (PDGFR beta), PDGFRA (PDGFR alpha)로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 하나의 양태에 따라서, 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 화합물(C), 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체는 바람직하게는 하기 화학식(IIa) 내지 (IXa) [이하, 본 명세서에서 클래스(I)의 화합물(C)]를 가지고:
Figure pct00005
Figure pct00006
,
상기 화학식(IIa) 내지 (IXa)에서,
R1, R2, R3, R4, R'4, p, q, r, x는 상기 정의된 바와 같고, 점선 결합(dash bond)은 선택적 이중 결합을 나타내고,
- T는 CH2, N-R, O 또는 S로부터 선택되고, R은 수소, C1-10 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고, 이들은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는, T는 CH2 또는 O로부터 선택되고;
- 각각의 U는 독립적으로 각각의 경우에 C-할로, C-R, O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고; R은 수소, OR11, N(R11)2, C1-10 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고, 이들은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는, U는 독립적으로 각각의 경우에 C-할로, C-R 또는 N으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 수소 또는 C1-4 알킬이고, 더욱 바람직하게는 U는 독립적으로 각각의 경우에 C-R 또는 N으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 R은 수소이고;
- 각각의 D는 독립적으로 각각의 경우에 C, C-R 또는 N으로부터 선택되고, R은 수소, C1-5 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는, D는 독립적으로 각각의 경우에 C, C-R 또는 N으로부터 선택되고, 바람직하게는, R은 수소이고;
- m은 1 또는 2의 정수이고;
- n은 0 또는 1의 정수이고;
- 각각의 Ra1은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-5 알킬, C2-15 알케닐 및 C2-15 알키닐로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 C1-5 알킬, C2-15 알케닐 및 C2-15 알키닐은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되고; 각각의 n1은 0 내지 5의 범위 내의 정수이고; 바람직하게는, Ra1은 수소 또는 C1-5 알킬이고;
- 각각의 Ra2는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 할로, NO2, CF3, CN, OR11, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, CON(R11)2, 및 SO2N(R11)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 치환기는 추가로 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, N(R11)2, CF3, CN, COOR11, CO(R11)2, CON(R11)2, SO2N(R11)2 또는 OR11로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra2는 할로, OR11, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4　알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고; 보다 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra2는 할로, OC1-4 알킬, C1-4 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OCH2O, OCH2CH2O, COOH, COO(C1-4 알킬), CO(헤테로사이클릴), CO(C1-4 알킬), CONH(C1-4 알킬), 및 CONH(사이클로알킬)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 각각의 n2는 0 내지 4의 범위 내의 정수이고; 바람직하게는, 각각의 n2는 0 내지 2의 범위 내의 정수이고;
- 각각의 B는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O, N, S 및 NR7'로부터 선택되고, R은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되는 C1-10 알킬 또는 수소로부터 선택되고, R7'은 수소, C1-6　알킬, C1-6　알케닐,　사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아랄킬 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는, 각각의 B는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O 및 NR7'로부터 각각 선택되고, R7'은 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고, R은 수소 또는 C1-4 알킬이고,
- 각각의 E는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O, N, S 및 NR7'로부터 선택되고, R은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되는 C1-10 알킬 또는 수소로부터 선택되고, R7'은 수소, C1-6　알킬, C1-6　알케닐,　사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아랄킬, 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는, 각각의 E는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O 및 NR7'로부터 선택되고, R7'은 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고, R은 수소 또는 C1-4 알킬이고,
- 각각의 Ra4는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 할로, NO2, CF3, CN, OR11, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아랄킬 치환기는 추가로 할로, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, N(R11)2, CN, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra4는 할로, OR11, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4　알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 보다 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra4는 할로, OC1-4 알킬, C1-4 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OCH2O, 및 OCH2CH2O로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 각각의 n4는 0 내지 4의 범위 내의 정수이고; 바람직하게는, 각각의 n4는 0 내지 2의 범위 내의 정수이고;
- 각각의 Ra3은 서로 독립적으로 각각의 경우에 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 할로, CF3, OR11, SR11, N(R11)2, COOR11, CO(R11)2, CON(R11)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아랄킬 치환기는 추가로 할로, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, N(R11)2, CN, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra3은 C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 보다 더욱 바람직하게는, Ra3은 C1-4 알킬이고, 각각의 n3은 0 내지 2의 범위 내의 정수이고,
상기 사이클로알킬은 고리 당 3-7개의 고리 원의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템이고; 상기 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 탄소원자 및 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는, 포화된, 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 모노사이클, 바이사이클 또는 트리사이클이고; 상기 아릴은 5-7개의 고리 원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 카보사이클릭 융합된 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐이고; 상기 헤테로아릴은 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노사이클릭 고리 구조, 또는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개 헤테로원자를 함유하는, 8 내지 10개의 원자를 갖는 바이사이클릭 방향족기이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 화합물(C), 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체는 하기 화학식(IIa) 내지 (IXa)의 화합물이고,
- 각각의 R1 및 R2는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴, CF3, CN, NO2, OR21, SR21, N(R21)2, COR21, C(O)OR21, CON(R21)2, OC(O)R21, OCON(R21)2, NC(O)R21, NCON(R21)2, OC(R21)2O 및 OC(R21)2C(R22)2O로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, CF3, COR21, N(R21)2, CN, CONR21, C(O)OR21 또는 OR21로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 선택적인 알킬 치환기는 추가로 헤테로사이클릴, N(R11)2, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고; 각각의 R21 및 R22는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, C2-4　알케닐, C2-4　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 p는 0 내지 4의 범위 내의 정수이고; 각각의 q는 0 내지 2의 범위 내의 정수이고;
- 각각의 R3은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, CF3, CN, OR21, SR21, N(R21)2, NC(O)R21, NCON(R21)2, COR21, C(O)OR21, CON(R21)2, OC(O)R21, OCON(R21)2, OC(R21)2O, 및 OC(R21)2C(R22)2O로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴은 할로, C1-15 알킬, CF3, N(R21)2, CN, 또는 OR21로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 각각의 R21 및 R22는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-15　알킬, C2-15　알케닐, C2-15　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 r은 0 내지 3의 범위의 정수이고; 단, R3 = NR21, 및 R7 = H인 경우, R3 및 NR7은 함께 포화 또는 불포화 사이클릭 모이어티를 형성할 수 있고;
- 각각의 R4 및 R' 4는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, CF3, C1-6　알킬, 및 C2-6 알케닐로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 C1-6　알킬, 및 C2-6 알케닐은 할로겐 원자로 선택적으로 치환되고, x는 0 내지 7의 범위 내의 정수이고; 단, x = 0인 경우, A　및 R7은 함께 포화 또는 불포화 사이클릭 모이어티를 형성할 수 있고;
- T는 CH2, N-R, O 또는 S로부터 선택되고, R은 수소, C1-10 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고, 이들은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는, T는 CH2 또는 O로부터 선택되고;
- 각각의 U는 독립적으로 각각의 경우에 C-할로, C-R, O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고; R은 수소, OR11, N(R11)2, C1-10 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고, 이들은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는, U는 독립적으로 각각의 경우에 C-할로, C-R 또는 N으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 수소 또는 C1-4 알킬이고, 더욱 바람직하게는 U는 독립적으로 각각의 경우에 C-R 또는 N으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 R은 수소이고;
- 각각의 D는 독립적으로 각각의 경우에 C, C-R 또는 N으로부터 선택되고, R은 수소, C1-5 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는, D는 독립적으로 각각의 경우에 C, C-R 또는 N으로부터 선택되고, 바람직하게는, R은 수소이고;
- m은 1 또는 2의 정수이고;
- n은 0 또는 1의 정수이고;
- 각각의 Ra1은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-5 알킬, C2-15 알케닐 및 C2-15 알키닐로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 C1-5 알킬, C2-15 알케닐 및 C2-15 알키닐은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되고; 각각의 n1은 0 내지 5의 범위 내의 정수이고; 바람직하게는, Ra1은 수소 또는 C1-5 알킬이고;
- 각각의 Ra2는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 할로, NO2, CF3, CN, OR11, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, CON(R11)2, 및 SO2N(R11)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 치환기는 추가로 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, N(R11)2, CF3, CN, COOR11, CO(R11)2, CON(R11)2, SO2N(R11)2 또는 OR11로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra2는 할로, OR11, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4　알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고; 보다 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra2는 할로, OC1-4 알킬, C1-4 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OCH2O, OCH2CH2O, COOH, COO(C1-4 알킬), CO(헤테로사이클릴), CO(C1-4 알킬), CONH(C1-4 알킬), 및 CONH(사이클로알킬)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 각각의 n2는 0 내지 4의 범위 내의 정수이고; 바람직하게는, 각각의 n2는 0 내지 2의 범위 내의 정수이고;
- 각각의 B는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O, N, S 및 NR7'로부터 선택되고, R은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되는 C1-10 알킬 또는 수소로부터 선택되고, R7'은 수소, C1-6　알킬, C1-6　알케닐,　사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아랄킬 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는, 각각의 B는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O 및 NR7'로부터 각각 선택되고, R7'은 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고, R은 수소 또는 C1-4 알킬이고,
- 각각의 E는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O, N, S 및 NR7'로부터 선택되고, R은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되는 C1-10 알킬 또는 수소로부터 선택되고, R7'은 수소, C1-6　알킬, C1-6　알케닐,　사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아랄킬, 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는, 각각의 E는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O 및 NR7'로부터 선택되고, R7'은 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고, R은 수소 또는 C1-4 알킬이고,
- 각각의 Ra4는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 할로, NO2, CF3, CN, OR11, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아랄킬 치환기는 추가로 할로, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, N(R11)2, CN, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra4는 할로, OR11, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4　알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 보다 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra4는 할로, OC1-4 알킬, C1-4 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OCH2O, 및 OCH2CH2O로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 각각의 n4는 0 내지 4의 범위 내의 정수이고; 바람직하게는, 각각의 n4는 0 내지 2의 범위 내의 정수이고;
- 각각의 Ra3은 서로 독립적으로 각각의 경우에 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 할로, CF3, OR11, SR11, N(R11)2, COOR11, CO(R11)2, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아랄킬 치환기는 추가로 할로, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, N(R11)2, CN, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra3은 C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 보다 더욱 바람직하게는, Ra3은 C1-4 알킬이고, 각각의 n3은 0 내지 2의 범위 내의 정수이고,
상기 사이클로알킬은 고리 당 3-7개의 고리 원의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템이고; 상기 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 탄소원자 및 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는, 포화된, 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 모노사이클, 바이사이클 또는 트리사이클이고; 상기 아릴은 5-7개의 고리 원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 카보사이클릭 융합된 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐이고; 상기 헤테로아릴은 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노사이클릭 고리 구조, 또는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개 헤테로원자를 함유하는, 8 내지 10개의 원자를 갖는 바이사이클릭 방향족기이다.
본 발명의 하나의 양태에 따라서, 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 화합물(C), 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체는 바람직하게는 하기 화학식(IIa-a) 내지 (IXa-a) 중에서 선택되는 화합물 [이하, 본 명세서에서 클래스(I)의 화합물(C)]이고:
Figure pct00007
Figure pct00008
,
상기 화학식(IIa-a) 내지 (IXa-a)에서,
R1, R2, R3, R4, R'4, Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, T, U, B, E, D, p, q, r, x, n1, n2, n3, n4, m, n은 화학식(IIa) 내지 (IXa)에 대해서 상기 정의된 바와 같고, 점선 결합은 선택적인 이중 결합을 나타내고,
- p1은 0 내지 3의 범위 내의 정수이고,
- R'1은 하기 (R'1-a) 내지 (R'1-d)로 이루어진 군에서 선택되고:
Figure pct00009
상기 (R'1-a) 내지 (R'1-d)에서,
- 각각의 X, Y 및 Z는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O, N, S 및 NR7'로부터 선택되고, R은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬 또는 수소로부터 선택되고, R7'은 수소, C1-6　알킬, C1-6　알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아랄킬 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 아랄킬 치환기는 추가로 헤테로사이클릴, N(R11)2, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는, 각각의 X, Y 및 Z는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O 및 NR7'로부터 각각 선택되고, R7'은 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고, R은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
· 각각의 Rb1은 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, CN, CF3, COR11, CON(R11)2, NR11 및 OR11로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 헤테로사이클릴, OR11, NR11로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로 및 C1-6　알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 p1은 0 내지 3의 범위 내의 정수이고;
상기 사이클로알킬은 고리 당 3-7개의 고리 원의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템이고; 상기 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 탄소원자 및 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는, 포화된, 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 모노사이클, 바이사이클 또는 트리사이클이고; 상기 아릴은 5-7개의 고리 원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 카보사이클릭 융합된 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐이고; 상기 헤테로아릴은 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노사이클릭 고리 구조, 또는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개 헤테로원자를 함유하는, 8 내지 10개의 원자를 갖는 바이사이클릭 방향족기이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 화합물(C), 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체는 하기 화학식(IIa-a) 내지 (IXa-a)의 화합물이고:
- 각각의 R1 및 R2는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴, CF3, CN, NO2, OR21, SR21, N(R21)2, COR21, C(O)OR21, CON(R21)2, OC(O)R21, OCON(R21)2, NC(O)R21, NCON(R21)2, OC(R21)2O 및 OC(R21)2C(R22)2O로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, CF3, COR21, N(R21)2, CN, CONR21, C(O)OR21 또는 OR21로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 선택적인 알킬 치환기는 추가로 헤테로사이클릴, N(R11)2, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고; 각각의 R21 및 R22는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, C2-4　알케닐, C2-4　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 q는 0 내지 2의 범위 내의 정수이고;
- 각각의 R3은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, CF3, CN, OR21, SR21, N(R21)2, NC(O)R21, NCON(R21)2, COR21, C(O)OR21, CON(R21)2, OC(O)R21, OCON(R21)2, OC(R21)2O, 및 OC(R21)2C(R22)2O로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴은 할로, C1-15 알킬, CF3, N(R21)2, CN, 또는 OR21로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 각각의 R21 및 R22는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-15　알킬, C2-15　알케닐, C2-15　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 r은 0 내지 3의 범위의 정수이고; 단, R3 = NR21, 및 R7 = H인 경우, R3 및 NR7은 함께 포화 또는 불포화 사이클릭 모이어티를 형성할 수 있고;
- 각각의 R4 및 R' 4는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, 및 C2-6 알케닐로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 C1-6　알킬, 및 C2-6 알케닐은 할로겐 원자로 선택적으로 치환되고, x는 0 내지 7의 범위 내의 정수이고; 단, x = 0인 경우, A　및 R7은 함께 포화 또는 불포화 사이클릭 모이어티를 형성할 수 있고;
- T는 CH2, N-R, O 또는 S로부터 선택되고, R은 수소, C1-10 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고, 이들은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는, T는 CH2 또는 O로부터 선택되고;
- 각각의 U는 독립적으로 각각의 경우에 C-할로, C-R, O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고; R은 수소, OR11, N(R11)2, C1-10 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고, 이들은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는, U는 독립적으로 각각의 경우에 C-할로, C-R 또는 N으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 수소 또는 C1-4 알킬이고, 더욱 바람직하게는 U는 독립적으로 각각의 경우에 C-R 또는 N으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 R은 수소이고;
- 각각의 D는 독립적으로 각각의 경우에 C, C-R 또는 N으로부터 선택되고, R은 수소, C1-5 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는, D는 독립적으로 각각의 경우에 C, C-R 또는 N으로부터 선택되고, 바람직하게는, R은 수소이고;
- m은 1 또는 2의 정수이고;
- n은 0 또는 1의 정수이고;
- 각각의 Ra1은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-5 알킬, C2-15 알케닐 및 C2-15 알키닐로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 C1-5 알킬, C2-15 알케닐 및 C2-15 알키닐은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되고; 각각의 n1은 0 내지 5의 범위 내의 정수이고; 바람직하게는, Ra1은 수소 또는 C1-5 알킬이고;
- 각각의 Ra2는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 할로, NO2, CF3, CN, OR11, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, CON(R11)2, 및 SO2N(R11)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 치환기는 추가로 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, N(R11)2, CF3, CN, COOR11, CO(R11)2, CON(R11)2, SO2N(R11)2 또는 OR11로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra2는 할로, OR11, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4　알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고; 보다 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra2는 할로, OC1-4 알킬, C1-4 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OCH2O, OCH2CH2O, COOH, COO(C1-4 알킬), CO(헤테로사이클릴), CO(C1-4 알킬), CONH(C1-4 알킬), 및 CONH(사이클로알킬)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 각각의 n2는 0 내지 4의 범위 내의 정수이고; 바람직하게는, 각각의 n2는 0 내지 2의 범위 내의 정수이고;
- 각각의 B는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O, N, S 및 NR7'로부터 선택되고, R은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되는 C1-10 알킬 또는 수소로부터 선택되고, R7'은 수소, C1-6　알킬, C1-6　알케닐,　사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아랄킬 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는, 각각의 B는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O 및 NR7'로부터 각각 선택되고, R7'은 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고, R은 수소 또는 C1-4 알킬이고,
- 각각의 E는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O, N, S 및 NR7'로부터 선택되고, R은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되는 C1-10 알킬 또는 수소로부터 선택되고, R7'은 수소, C1-6　알킬, C1-6　알케닐,　사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아랄킬, 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는, 각각의 E는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O 및 NR7'로부터 선택되고, R7'은 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고, R은 수소 또는 C1-4 알킬이고,
- 각각의 Ra4는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 할로, NO2, CF3, CN, OR11, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아랄킬 치환기는 추가로 할로, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, N(R11)2, CN, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra4는 할로, OR11, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4　알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 보다 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra4는 할로, OC1-4 알킬, C1-4 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OCH2O, 및 OCH2CH2O로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 각각의 n4는 0 내지 4의 범위 내의 정수이고; 바람직하게는, 각각의 n4는 0 내지 2의 범위 내의 정수이고;
- 각각의 Ra3은 서로 독립적으로 각각의 경우에 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 할로, CF3, OR11, SR11, N(R11)2, COOR11, CO(R11)2, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아랄킬 치환기는 추가로 할로, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, N(R11)2, CN, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra3은 C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 보다 더욱 바람직하게는, Ra3은 C1-4 알킬이고, 각각의 n3은 0 내지 2의 범위 내의 정수이고,
- 점선 결합은 선택적인 이중 결합을 나타내고,
- R'1은 하기 (R'1-a) 내지 (R'1-d)로 이루어진 군에서 선택되고:
Figure pct00010
상기 (R'1-a) 내지 (R'1-d)에서,
- 각각의 X, Y 및 Z는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O, N, S 및 NR7'로부터 선택되고, R은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬 또는 수소로부터 선택되고, R7'은 수소, C1-6　알킬, C1-6　알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아랄킬 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는, 각각의 X, Y 및 Z는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O 및 NR7'로부터 각각 선택되고, R7'은 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고, R은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
- 각각의 Rb1은 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, CN, COR11, CON(R11)2, 및 OR11로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 헤테로사이클릴, OR11, NR11로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로 및 C1-6　알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 p1은 0 내지 3의 범위 내의 정수이고;
상기 사이클로알킬은 고리 당 3-7개의 고리 원의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템이고; 상기 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 탄소원자 및 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는, 포화된, 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 모노사이클, 바이사이클 또는 트리사이클이고; 상기 아릴은 5-7개의 고리 원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 카보사이클릭 융합된 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐이고; 상기 헤테로아릴은 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노사이클릭 고리 구조, 또는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개 헤테로원자를 함유하는, 8 내지 10개의 원자를 갖는 바이사이클릭 방향족기이다.
본 발명의 하나의 양태에 따라서, 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 화합물(C), 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체는 바람직하게는 하기 화학식(IIb) 내지 (IXb)의 화합물[이하, 본 명세서에서 클래스(II)의 화합물(C)] 중에서 선택되는 화합물이고:
Figure pct00011
Figure pct00012
상기 화학식(IIb) 내지 (IXb)에서,
R1, R2, R3, R4, R'4, Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, T, U, B, E, D, p, q, r, x, n1, n2, n3, n4, m, n은 화학식(IIa) 내지 (IXa)에 대해서 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가지고, 점선 결합은 선택적인 이중 결합을 나타낸다.
본 발명의 하나의 양태에 따라서, 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 화합물(C), 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체는 바람직하게는 하기 화학식(IIc) 내지 (IXc)의 화합물[이하, 본 명세서에서 클래스(III)의 화합물(C)] 중에서 선택되는 화합물이고:
Figure pct00013
Figure pct00014
상기 화학식(IIc) 내지 (IXc)에서,
R1, R2, R3, R4, R'4, Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, T, U, B, E, D, p, q, r, x, n1, n2, n3, n4, m, n은 화학식(IIa) 내지 (IXa)에 대해서 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가지고, 점선 결합은 선택적인 이중 결합을 나타낸다.
클래스(I)의 바람직한 화합물은 본 명세서에서 하기 화학식(IIa-1) 내지 (IXa-1)의 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00015
Figure pct00016
상기 화학식(IIa-1) 내지 (IXa-1)에서,
R1, Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, T, U, B, E, D, p, n1, n2, n3, n4, m, n은 화학식(IIa) 내지 (IXa)에 대해서 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가지고, 점선 결합은 선택적인 이중 결합을 나타내고,
- 각각의 R4는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, CF3, C1-4　알킬, 또는 사이클로알킬; 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 또는 이소-부틸로부터 선택되고;
- 각각의 R3은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, CF3, C1-4 알킬, 사이클로알킬, OR21, 및 N(R21)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이고; 더욱 바람직하게는 R3은 수소, Cl, Br, F, OMe, N(R21)2, 및 C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 화합물(C), 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체는 하기 화학식(IIa-1) 내지 (IXa-1)의 화합물이고:
- 각각의 R1은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴, CF3, CN, NO2, OR21, SR21, N(R21)2, COR21, C(O)OR21, CON(R21)2, OC(O)R21, OCON(R21)2, NC(O)R21, NCON(R21)2, OC(R21)2O 및 OC(R21)2C(R22)2O로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, CF3, COR21, N(R21)2, CN, CONR21, C(O)OR21 또는 OR21로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 각각의 선택적인 알킬 치환기는 추가로 헤테로사이클릴, N(R11)2, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고; 각각의 R21 및 R22는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, C2-4　알케닐, C2-4　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 q는 0 내지 4의 범위 내의 정수이고;
- 각각의 R4는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, CF3, C1-4 알킬, 또는 사이클로알킬; 바람직하게는, 수소, 메틸 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 또는 이소-부틸로부터 선택되고;
- 각각의 R3은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, CF3, C1-4 알킬, 사이클로알킬, OR21, 및 N(R21)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이고; 더욱 바람직하게는 R3은 수소, Cl, Br, F, OMe, N(R21)2, 및 C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이고;
- T는 CH2, N-R, O 또는 S로부터 선택되고, R은 수소, C1-10 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고, 이들은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는, T는 CH2 또는 O로부터 선택되고;
- 각각의 U는 독립적으로 각각의 경우에 C-할로, C-R, O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고; R은 수소, OR11, N(R11)2, C1-10 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고, 이들은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는, U는 독립적으로 각각의 경우에 C-할로, C-R 또는 N으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 수소 또는 C1-4 알킬이고, 더욱 바람직하게는 U는 독립적으로 각각의 경우에 C-R 또는 N으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 R은 수소이고;
- 각각의 D는 독립적으로 각각의 경우에 C, C-R 또는 N으로부터 선택되고, R은 수소, C1-5 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는, D는 독립적으로 각각의 경우에 C, C-R 또는 N으로부터 선택되고, 바람직하게는, R은 수소이고;
- m은 1 또는 2의 정수이고;
- n은 0 또는 1의 정수이고;
- 각각의 Ra1은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-5 알킬, C2-15 알케닐 및 C2-15 알키닐로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 C1-5 알킬, C2-15 알케닐 및 C2-15 알키닐은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되고; 각각의 n1은 0 내지 5의 범위 내의 정수이고; 바람직하게는, Ra1은 수소 또는 C1-5 알킬이고;
- 각각의 Ra2는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 할로, NO2, CF3, CN, OR11, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, CON(R11)2, 및 SO2N(R11)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 치환기는 추가로 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, N(R11)2, CF3, CN, COOR11, CO(R11)2, CON(R11)2, SO2N(R11)2 또는 OR11로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra2는 할로, OR11, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4　알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고; 보다 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra2는 할로, OC1-4 알킬, C1-4 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OCH2O, OCH2CH2O, COOH, COO(C1-4 알킬), CO(헤테로사이클릴), CO(C1-4 알킬), CONH(C1-4 알킬), 및 CONH(사이클로알킬)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 각각의 n2는 0 내지 4의 범위 내의 정수이고; 바람직하게는, 각각의 n2는 0 내지 2의 범위 내의 정수이고;
- 각각의 B는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O, N, S 및 NR7'로부터 선택되고, R은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되는 C1-10 알킬 또는 수소로부터 선택되고, R7'은 수소, C1-6　알킬, C1-6　알케닐,　사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아랄킬 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는, 각각의 B는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O 및 NR7'로부터 각각 선택되고, R7'은 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고, R은 수소 또는 C1-4 알킬이고,
- 각각의 E는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O, N, S 및 NR7'로부터 선택되고, R은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되는 C1-10 알킬 또는 수소로부터 선택되고, R7'은 수소, C1-6　알킬, C1-6　알케닐,　사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아랄킬, 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는, 각각의 E는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O 및 NR7'로부터 선택되고, R7'은 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고, R은 수소 또는 C1-4 알킬이고,
- 각각의 Ra4는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 할로, NO2, CF3, CN, OR11, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아랄킬 치환기는 추가로 할로, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, N(R11)2, CN, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra4는 할로, OR11, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4　알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 보다 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra4는 할로, OC1-4 알킬, C1-4 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OCH2O, 및 OCH2CH2O로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 각각의 n4는 0 내지 4의 범위 내의 정수이고; 바람직하게는, 각각의 n4는 0 내지 2의 범위 내의 정수이고;
- 각각의 Ra3은 서로 독립적으로 각각의 경우에 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 할로, CF3, OR11, SR11, N(R11)2, COOR11, CO(R11)2, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아랄킬 치환기는 추가로 할로, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, N(R11)2, CN, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra3은 C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 보다 더욱 바람직하게는, Ra3은 C1-4 알킬이고, 각각의 n3은 0 내지 2의 범위 내의 정수이고,
상기 사이클로알킬은 고리 당 3-7 고리 원(ring member)의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템이고; 상기 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 탄소원자 및 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 모노사이클, 바이사이클 또는 트리사이클이고; 상기 아릴은 5-7 고리 원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴과 선택적으로 카보사이클릭 융합된 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐이고; 상기 헤테로아릴은 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노사이클릭 고리 구조, 또는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개 헤테로원자를 함유하는, 8 내지 10개의 원자를 갖는 바이사이클릭 방향족기이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식(IIa-1)에 따른 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물(C)는 하기 화학식(IIa-1-1)의 화합물 중에서 선택되는 화합물이다:
Figure pct00017
상기 화학식(IIa-1-1)에서,
- 각각의 R"1 및 R"'1은 수소 및 OR21로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R21은 독립적으로 C1-4 알킬이고;
- 각각의 R'3은 수소, 할로 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
- 각각의 R"'4는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식(IIIa-1)에 따른 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물(C)는 하기 화학식(IIIa-1-1) 및 화학식(IIIa-1-2)의 화합물 중에서 선택되는 화합물이다:
Figure pct00018
상기 화학식(IIIa-1-1)에서,
- 각각의 R"1 및 R"'1은 수소, 할로, C1-4 알킬, 아제티디닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군에서 선택된 헤테로사이클릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 및 피리미디닐로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴, CN, N(R21)2 및 OR21로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R21은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 또는 사이클로프로필이고;
- 각각의 R'3은 수소, 할로 및 C1-4 알킬, 또는 OR21로 이루어진 군에서 선택되고, R21은 C1-4 알킬이고;
- 각각의 R"'4는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
- 각각의 R5는 수소, 할로, C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 모르폴리닐, 아제티디닐로 이루어진 군에서 선택된 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 예를 들면 푸라닐, CF3, CN, COR21, CON(R21)2, C(O)OR21, OR21 및 OCH2CH2O로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 R21은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 이소-부틸, 아제티디닐, 모르폴리닐로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로사이클릴이고;
- n'4는 0, 1 또는 2의 정수이다.
Figure pct00019
상기 화학식(IIIa-1-2)에서,
- 각각의 R"1 및 R"'1은 수소, 할로, C1-4 알킬, 아제티디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 피리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 및 피리미디닐로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴, CF3, CN, N(R21)2, CON(R21)2 및 OR21로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R21은 독립적으로 수소, 할로 또는 사이클로프로필로 선택적으로 치환되는 C1-4 알킬이고;
- 각각의 R'3은 수소, 할로 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
- 각각의 R"4는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
- 각각의 R5는 수소, 할로, 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 및 푸라닐, CN, COR21, CON(R21)2, COOR21, 및 OR21로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 R21은 독립적으로 수소, 할로, 사이클로프로필 및 사이클로부틸로 이루어진 군에서 선택된 사이클로알킬로 선택적으로 치환되는 C1-4 알킬이고; n'4는 0, 1, 2 또는 3의 정수이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식(IVa-1)에 따른 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물(C)는 하기 화학식(IVa-1-1)의 화합물 중에서 선택되는 화합물이다:
Figure pct00020
상기 화학식(IVa-1-1)에서,
- 각각의 R"1 및 R"'1은 수소, 할로 및 OR21로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R21은 C1-4 알킬이고;
- 각각의 R'3은 C1-4 알킬이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식(IVa-1)에 따른 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물(C)는 하기 화학식(Va-1-1)의 화합물 중에서 선택되는 화합물이다:
Figure pct00021
상기 화학식(Va-1-1)에서,
- 각각의 R"1 및 R"'1은 수소 및 OR21로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R21은 C1-4 알킬이고;
- 각각의 R'3은 C1-4 알킬이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식(VIIa-1)에 따른 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물(C)는 하기 화학식(VIIa-1-1)의 화합물 중에서 선택되는 화합물이다:
Figure pct00022
상기 화학식(VIIa-1-1)에서,
- 각각의 R"1 및 R"'1은 수소, 할로 및 OR21로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R21은 C1-4 알킬이고;
- E는 N-R5 및 O로 이루어진 군에서 선택되고, R5는 수소 또는 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
- R'3은 C1-4 알킬이고;
- R4는 수소이고;
- R6은 수소, 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
클래스(I)의 바람직한 화합물은 하기 화학식(IIa-a1) 내지 (IXa-a1)의 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00023
Figure pct00024
상기 화학식(IIa-a1) 내지 (IXa-a1)에서,
R1, R'1, Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, T, U, B, E, D, p1, n1, n2, n3, n4, m, n은 화학식(IIa-a) 내지 (IXa-a)에 대해 상기 정의된 바와 같고, 점선 결합은 선택적인 이중 결합을 나타내고:
- 각각의 R4는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, CF3, C1-4 알킬, 또는 사이클로알킬; 바람직하게는, 수소, 메틸 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 또는 이소-부틸로부터 선택되고;
- 각각의 R3은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, CF3, 할로, C1-4 알킬, 사이클로알킬, OR21, 및 N(R21)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이고; 더욱 바람직하게는 R3은 수소, Cl, Br, F, OMe, N(R21)2, 및 C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이고;
상기 사이클로알킬은 고리 당 3-7개의 고리 원의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템이고; 상기 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 탄소원자 및 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 모노사이클, 바이사이클 또는 트리사이클이고; 상기 아릴은 5-7 고리 원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴과 선택적으로 카보사이클릭 융합된 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐이고; 상기 헤테로아릴은 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노사이클릭 고리 구조, 또는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개 헤테로원자를 함유하는, 8 내지 10개의 원자를 갖는 바이사이클릭 방향족기이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 화합물(C), 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체는 화학식(IIa-a1) 내지 (IXa-a1)의 화합물이다:
화학식(IIa-a1) 내지 (IXa-a1)에서,
- R1은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴, CF3, CN, NO2, OR21, SR21, N(R21)2, COR21, C(O)OR21, CON(R21)2, OC(O)R21, OCON(R21)2, NC(O)R21, NCON(R21)2, OC(R21)2O 및 OC(R21)2C(R22)2O로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, CF3, COR21, N(R21)2, CN, CONR21, C(O)OR21 또는 OR21로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 각각의 선택적인 알킬 치환기는 추가로 헤테로사이클릴, N(R11)2, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고; 각각의 R21 및 R22는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, C2-4　알케닐, C2-4　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 p1은 0 내지 3의 범위 내의 정수이고;
- R'1은 하기 (R'1-a) 내지 (R'1-d)로 이루어진 군에서 선택되고:
Figure pct00025
상기 (R'1-a) 내지 (R'1-d)에서,
· 각각의 X, Y 및 Z는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O, N, S 및 NR7'로부터 선택되고, R은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬 또는 수소로부터 선택되고, R7'은 수소, C1-6　알킬, C1-6　알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아랄킬 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 아랄킬 치환기는 추가로 헤테로사이클릴, N(R11)2, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는, 각각의 X, Y 및 Z는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O 및 NR7'로부터 각각 선택되고, R7'은 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고, R은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
· 각각의 Rb1은 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, CN, CF3, COR11, CON(R11)2, NR11 및 OR11로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 헤테로사이클릴, OR11, NR11로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로 및 C1-6　알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 p1은 0 내지 3의 범위 내의 정수이고;
· 점선 결합은 선택적인 이중 결합을 나타내고;
- 각각의 R3은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, CF3, C1-4 알킬, 사이클로알킬, OR21, 및 N(R21)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이고; 더욱 바람직하게는 R3은 수소, Cl, Br, F, OMe, N(R21)2, 및 C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이고;
- 각각의 R4는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, CF3, C1-4 알킬, 또는 사이클로알킬; 바람직하게는, 수소, 메틸 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 또는 이소-부틸로부터 선택되고;
- T는 CH2, N-R, O 또는 S로부터 선택되고, R은 수소, C1-10 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고, 이들은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는, T는 CH2 또는 O로부터 선택되고;
- 각각의 U는 독립적으로 각각의 경우에 C-할로, C-R, O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고; R은 수소, OR11, N(R11)2, C1-10 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고, 이들은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는, U는 독립적으로 각각의 경우에 C-할로, C-R 또는 N으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 수소 또는 C1-4 알킬이고, 더욱 바람직하게는 U는 독립적으로 각각의 경우에 C-R 또는 N으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 R은 수소이고;
- 각각의 D는 독립적으로 각각의 경우에 C, C-R 또는 N으로부터 선택되고, R은 수소, C1-5 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는, D는 독립적으로 각각의 경우에 C, C-R 또는 N으로부터 선택되고, 바람직하게는, R은 수소이고;
- m은 1 또는 2의 정수이고;
- n은 0 또는 1의 정수이고;
- 각각의 Ra1은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-5 알킬, C2-15 알케닐 및 C2-15 알키닐로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 C1-5 알킬, C2-15 알케닐 및 C2-15 알키닐은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되고; 각각의 n1은 0 내지 5의 범위 내의 정수이고; 바람직하게는, Ra1은 수소 또는 C1-5 알킬이고;
- 각각의 Ra2는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 할로, NO2, CF3, CN, OR11, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, CON(R11)2, 및 SO2N(R11)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 치환기는 추가로 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, N(R11)2, CF3, CN, COOR11, CO(R11)2, CON(R11)2, SO2N(R11)2 또는 OR11로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra2는 할로, OR11, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4　알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고; 보다 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra2는 할로, OC1-4 알킬, C1-4 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OCH2O, OCH2CH2O, COOH, COO(C1-4 알킬), CO(헤테로사이클릴), CO(C1-4 알킬), CONH(C1-4 알킬), 및 CONH(사이클로알킬)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 각각의 n2는 0 내지 4의 범위 내의 정수이고; 바람직하게는, 각각의 n2는 0 내지 2의 범위 내의 정수이고;
- 각각의 B는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O, N, S 및 NR7'로부터 선택되고, R은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되는 C1-10 알킬 또는 수소로부터 선택되고, R7'은 수소, C1-6　알킬, C1-6　알케닐,　사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아랄킬 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는, 각각의 B는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O 및 NR7'로부터 각각 선택되고, R7'은 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고, R은 수소 또는 C1-4 알킬이고,
- 각각의 E는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O, N, S 및 NR7'로부터 선택되고, R은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되는 C1-10 알킬 또는 수소로부터 선택되고, R7'은 수소, C1-6　알킬, C1-6　알케닐,　사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아랄킬, 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는, 각각의 E는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O 및 NR7'로부터 선택되고, R7'은 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고, R은 수소 또는 C1-4 알킬이고,
- 각각의 Ra4는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 할로, NO2, CF3, CN, OR11, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아랄킬 치환기는 추가로 할로, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, N(R11)2, CN, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra4는 할로, OR11, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4　알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 보다 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra4는 할로, OC1-4 알킬, C1-4 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OCH2O, 및 OCH2CH2O로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 각각의 n4는 0 내지 4의 범위 내의 정수이고; 바람직하게는, 각각의 n4는 0 내지 2의 범위 내의 정수이고;
- 각각의 Ra3은 서로 독립적으로 각각의 경우에 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 할로, CF3, OR11, SR11, N(R11)2, COOR11, CO(R11)2, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아랄킬 치환기는 추가로 할로, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, N(R11)2, CN, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra3은 C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 보다 더욱 바람직하게는, Ra3은 C1-4 알킬이고, 각각의 n3은 0 내지 2의 범위 내의 정수이고,
상기 사이클로알킬은 고리 당 3-7 고리 원(ring member)의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템이고; 상기 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 탄소원자 및 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 모노사이클, 바이사이클 또는 트리사이클이고; 상기 아릴은 5-7 고리 원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴과 선택적으로 카보사이클릭 융합된 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐이고; 상기 헤테로아릴은 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노사이클릭 고리 구조, 또는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개 헤테로원자를 함유하는, 8 내지 10개의 원자를 갖는 바이사이클릭 방향족기이다.
클래스(I)의 바람직한 화합물은 본 명세서에서 하기 화학식(Xa-1) 내지 (XVIIa-1)의 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00026
Figure pct00027
상기 화학식(Xa-1) 내지 (XVIIa-1)에서,
R1, Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, T, U, B, E, D, p, n1, n2, n3, n4, m, n은 화학식(IIa) 내지 (IXa)에 대해 상기 정의된 바와 같고, 점선 결합은 선택적인 이중 결합을 나타내고,
- 각각의 R3은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, CF3, C1-4 알킬, 사이클로알킬, OR21, 및 N(R21)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이고; 더욱 바람직하게는 R3은 수소, Cl, Br, F, OMe, N(R21)2, 및 C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 화합물(C), 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체는 화학식(Xa-1) 내지 (XVIIa-1)의 화합물이다:
화학식(Xa-1) 내지 (XVIIa-1)에서,
- 각각의 R1은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴, CF3, CN, NO2, OR21, SR21, N(R21)2, COR21, C(O)OR21, CON(R21)2, OC(O)R21, OCON(R21)2, NC(O)R21, NCON(R21)2, OC(R21)2O 및 OC(R21)2C(R22)2O로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, CF3, COR21, N(R21)2, CN, CONR21, C(O)OR21 또는 OR21로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 선택적인 알킬 치환기는 추가로 헤테로사이클릴, N(R11)2, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고; 각각의 R21 및 R22는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, C2-4　알케닐, C2-4　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 p는 0 내지 4의 범위 내의 정수이고;
- 각각의 R3은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, CF3, C1-4 알킬, 사이클로알킬, OR21, 및 N(R21)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이고; 더욱 바람직하게는 R3은 수소, Cl, Br, F, OMe, N(R21)2, 및 C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이고;
- T는 CH2, N-R, O 또는 S로부터 선택되고, R은 수소, C1-10 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고, 이들은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는, T는 CH2 또는 O로부터 선택되고;
- 각각의 U는 독립적으로 각각의 경우에 C-할로, C-R, O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고; R은 수소, OR11, N(R11)2, C1-10 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고, 이들은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는, U는 독립적으로 각각의 경우에 C-할로, C-R 또는 N으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 수소 또는 C1-4 알킬이고, 더욱 바람직하게는 U는 독립적으로 각각의 경우에 C-R 또는 N으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 R은 수소이고;
- 각각의 D는 독립적으로 각각의 경우에 C, C-R 또는 N으로부터 선택되고, R은 수소, C1-5 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는, D는 독립적으로 각각의 경우에 C, C-R 또는 N으로부터 선택되고, 바람직하게는, R은 수소이고;
- m은 1 또는 2의 정수이고;
- n은 0 또는 1의 정수이고;
- 각각의 Ra1은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-5 알킬, C2-15 알케닐 및 C2-15 알키닐로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 C1-5 알킬, C2-15 알케닐 및 C2-15 알키닐은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되고; 각각의 n1은 0 내지 5의 범위 내의 정수이고; 바람직하게는, Ra1은 수소 또는 C1-5 알킬이고;
- 각각의 Ra2는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 할로, NO2, CF3, CN, OR11, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, CON(R11)2, 및 SO2N(R11)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 치환기는 추가로 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, N(R11)2, CF3, CN, COOR11, CO(R11)2, CON(R11)2, SO2N(R11)2 또는 OR11로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra2는 할로, OR11, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4　알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고; 보다 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra2는 할로, OC1-4 알킬, C1-4 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OCH2O, OCH2CH2O, COOH, COO(C1-4 알킬), CO(헤테로사이클릴), CO(C1-4 알킬), CONH(C1-4 알킬), 및 CONH(사이클로알킬)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 각각의 n2는 0 내지 4의 범위 내의 정수이고; 바람직하게는, 각각의 n2는 0 내지 2의 범위 내의 정수이고;
- 각각의 B는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O, N, S 및 NR7'로부터 선택되고, R은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되는 C1-10 알킬 또는 수소로부터 선택되고, R7'은 수소, C1-6　알킬, C1-6　알케닐,　사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아랄킬 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는, 각각의 B는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O 및 NR7'로부터 각각 선택되고, R7'은 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고, R은 수소 또는 C1-4 알킬이고,
- 각각의 E는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O, N, S 및 NR7'로부터 선택되고, R은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되는 C1-10 알킬 또는 수소로부터 선택되고, R7'은 수소, C1-6　알킬, C1-6　알케닐,　사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아랄킬, 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는, 각각의 E는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O 및 NR7'로부터 선택되고, R7'은 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고, R은 수소 또는 C1-4 알킬이고,
- 각각의 Ra4는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 할로, NO2, CF3, CN, OR11, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아랄킬 치환기는 추가로 할로, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, N(R11)2, CN, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra4는 할로, OR11, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4　알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 보다 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra4는 할로, OC1-4 알킬, C1-4 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OCH2O, 및 OCH2CH2O로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 각각의 n4는 0 내지 4의 범위 내의 정수이고; 바람직하게는, 각각의 n4는 0 내지 2의 범위 내의 정수이고;
- 각각의 Ra3은 서로 독립적으로 각각의 경우에 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 할로, CF3, OR11, SR11, N(R11)2, COOR11, CO(R11)2, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아랄킬 치환기는 추가로 할로, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, N(R11)2, CN, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra3은 C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 보다 더욱 바람직하게는, Ra3은 C1-4 알킬이고, 각각의 n3은 0 내지 2의 범위 내의 정수이고,
상기 사이클로알킬은 고리 당 3-7 고리 원(ring member)의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템이고; 상기 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 탄소원자 및 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 모노사이클, 바이사이클 또는 트리사이클이고; 상기 아릴은 5-7 고리 원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴과 선택적으로 카보사이클릭 융합된 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐이고; 상기 헤테로아릴은 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노사이클릭 고리 구조, 또는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개 헤테로원자를 함유하는, 8 내지 10개의 원자를 갖는 바이사이클릭 방향족기이다.
클래스(I)의 바람직한 화합물은 본 명세서에서 하기 화학식(XVIIIa-1) 내지 (XXVa-1)의 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00028
Figure pct00029
상기 화학식(XVIIIa-1) 내지 (XXVa-1)에서,
R1, Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, T, U, B, E, D, p, n1, n2, n3, n4, m, n은 화학식(IIa) 내지 (IXa)에 대해 상기 정의된 바와 같고, 점선 결합은 선택적인 이중 결합을 나타내고,
- 각각의 R3은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, CF3, 할로, C1-4 알킬, 사이클로알킬, OR21, 및 N(R21)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이고; 더욱 바람직하게는 R3은 수소, Cl, Br, F, OMe, N(R21)2, 및 C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 화합물(C), 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체는 화학식(XVIIIa-1) 내지 (XXVa-1)의 화합물이다:
화학식(XVIIIa-1) 내지 (XXVa-1)에서,
- 각각의 R1은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴, CF3, CN, NO2, OR21, SR21, N(R21)2, COR21, C(O)OR21, CON(R21)2, OC(O)R21, OCON(R21)2, NC(O)R21, NCON(R21)2, OC(R21)2O 및 OC(R21)2C(R22)2O로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, CF3, COR21, N(R21)2, CN, CONR21, C(O)OR21 또는 OR21로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 선택적인 알킬 치환기는 추가로 헤테로사이클릴, N(R11)2, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고; 각각의 R21 및 R22는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, C2-4　알케닐, C2-4　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 p는 0 내지 4의 범위 내의 정수이고;
- 각각의 R3은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, CF3, C1-4 알킬, 사이클로알킬, OR21, 및 N(R21)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이고; 더욱 바람직하게는 R3은 수소, Cl, Br, F, OMe, N(R21)2, 및 C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이고;
- T는 CH2, N-R, O 또는 S로부터 선택되고, R은 수소, C1-10 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고, 이들은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는, T는 CH2 또는 O로부터 선택되고;
- 각각의 U는 독립적으로 각각의 경우에 C-할로, C-R, O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고; R은 수소, OR11, N(R11)2, C1-10 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고, 이들은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는, U는 독립적으로 각각의 경우에 C-할로, C-R 또는 N으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 수소 또는 C1-4 알킬이고, 더욱 바람직하게는 U는 독립적으로 각각의 경우에 C-R 또는 N으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 R은 수소이고;
- 각각의 D는 독립적으로 각각의 경우에 C, C-R 또는 N으로부터 선택되고, R은 수소, C1-5 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는, D는 독립적으로 각각의 경우에 C, C-R 또는 N으로부터 선택되고, 바람직하게는, R은 수소이고;
- m은 1 또는 2의 정수이고;
- n은 0 또는 1의 정수이고;
- 각각의 Ra1은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-5 알킬, C2-15 알케닐 및 C2-15 알키닐로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 C1-5 알킬, C2-15 알케닐 및 C2-15 알키닐은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되고; 각각의 n1은 0 내지 5의 범위 내의 정수이고; 바람직하게는, Ra1은 수소 또는 C1-5 알킬이고;
- 각각의 Ra2는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 할로, NO2, CF3, CN, OR11, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, CON(R11)2, 및 SO2N(R11)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 치환기는 추가로 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, N(R11)2, CF3, CN, COOR11, CO(R11)2, CON(R11)2, SO2N(R11)2 또는 OR11로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra2는 할로, OR11, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4　알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고; 보다 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra2는 할로, OC1-4 알킬, C1-4 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OCH2O, OCH2CH2O, COOH, COO(C1-4 알킬), CO(헤테로사이클릴), CO(C1-4 알킬), CONH(C1-4 알킬), 및 CONH(사이클로알킬)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 각각의 n2는 0 내지 4의 범위 내의 정수이고; 바람직하게는, 각각의 n2는 0 내지 2의 범위 내의 정수이고;
- 각각의 B는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O, N, S 및 NR7'로부터 선택되고, R은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되는 C1-10 알킬 또는 수소로부터 선택되고, R7'은 수소, C1-6　알킬, C1-6　알케닐,　사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아랄킬 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는, 각각의 B는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O 및 NR7'로부터 각각 선택되고, R7'은 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고, R은 수소 또는 C1-4 알킬이고,
- 각각의 E는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O, N, S 및 NR7'로부터 선택되고, R은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되는 C1-10 알킬 또는 수소로부터 선택되고, R7'은 수소, C1-6　알킬, C1-6　알케닐,　사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아랄킬, 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는, 각각의 E는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O 및 NR7'로부터 선택되고, R7'은 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고, R은 수소 또는 C1-4 알킬이고,
- 각각의 Ra4는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 할로, NO2, CF3, CN, OR11, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아랄킬 치환기는 추가로 할로, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, N(R11)2, CN, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra4는 할로, OR11, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4　알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 보다 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra4는 할로, OC1-4 알킬, C1-4 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OCH2O, 및 OCH2CH2O로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 각각의 n4는 0 내지 4의 범위 내의 정수이고; 바람직하게는, 각각의 n4는 0 내지 2의 범위 내의 정수이고;
- 각각의 Ra3은 서로 독립적으로 각각의 경우에 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 할로, CF3, OR11, SR11, N(R11)2, COOR11, CO(R11)2, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아랄킬 치환기는 추가로 할로, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, N(R11)2, CN, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra3은 C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 보다 더욱 바람직하게는, Ra3은 C1-4 알킬이고, 각각의 n3은 0 내지 2의 범위 내의 정수이고,
상기 사이클로알킬은 고리 당 3-7 고리 원(ring member)의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템이고; 상기 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 탄소원자 및 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 모노사이클, 바이사이클 또는 트리사이클이고; 상기 아릴은 5-7 고리 원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴과 선택적으로 카보사이클릭 융합된 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐이고; 상기 헤테로아릴은 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노사이클릭 고리 구조, 또는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개 헤테로원자를 함유하는, 8 내지 10개의 원자를 갖는 바이사이클릭 방향족기이다.
클래스(I)의 바람직한 화합물은 본 명세서에서 하기 화학식(XXVIa-1) 내지 (XXXIIIa-1)의 화합물로부터 선택된다:
Figure pct00030
Figure pct00031
상기 화학식(XXVIa-1) 내지 (XXXIIIa-1)에서,
R1, Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, T, U, B, E, D, p, n1, n2, n3, n4, m, n은 화학식(IIa) 내지 (IXa)에 대해 상기 정의된 바와 같고, 점선 결합은 선택적인 이중 결합을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식(IIa-1)에 따른 키나아제 억제제로 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물(C)는 본 명세서에서 하기 화학식 (XXXIV) 내지 (XLII)의 화합물 중에서 선택되는 화합물이다:
Figure pct00032
Figure pct00033
.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식(IIIa-1)에 따른 키나아제 억제제로 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물(C)는 본 명세서에서 하기 화학식 (XLIII) 내지 (CXCVIII-39)의 화합물 중에서 선택되는 화합물이다:
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, 화학식(IIIa-1)에 따른 키나아제 억제제로 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물(C)는 본 명세서에서 하기 화학식 (LXI), (LXIII), (LXXII), (LXXIV)-(LXXXV), (LXXXVI), (CXIII), (CLXXXVI), (CLXXXVIII), (CXC)-(CXCVI), (CXCVII-6)-(CXCVII-7), (CXCVII-16)-(CXCVII-17), (CXCVII-19)-(CXCVII-20), (CXCVII-27), (CXCVII-33)-(CXCVII-35), 또는 (CXCVII-37)-(CXCVII-38)의 화합물이다:
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식(IIIa-a1)에 따른 키나아제 억제제로 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물(C)는 본 명세서에서 하기 화학식 (CXCVIII-1) 내지 (CXCVIII-90)의 화합물 중에서 선택된 화합물이다:
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, 화학식(IIIa-a1)에 따른 키나아제 억제제로 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물(C), 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체는 본 명세서에서 하기 화학식 (CXCVIII-3), (CXCVIII-7), (CXCVIII-11), (CXCVIII-16), (CXCVIII-19)-(CXCVIII-21),　(CXCVIII-23)-(CXCVIII-26), (CXCVIII-28)-(CXCVIII-31), (CXCVIII-33)-(CXCVIII-39), (CXCVIII-42)-(CXCVIII-47), (CXCVIII-49), (CXCVIII-51)-(CXCVIII-53), (CXCVIII-56), (CXCVIII-59), (CXCVIII-62), (CXCVIII-66), (CXCVIII-67), (CXCVIII-70), (CXCVIII-71), (CXCVIII-73)- (CXCVIII-75), (CXCVIII-81)-(CXCVIII-86), 또는 (CXCVIII-88)-(CXCVIII-90)의 화합물이다:
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식(IVa-1)에 따른 키나아제 억제제로 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물(C)는 본 명세서에서 하기 화학식 (CXCIX) 내지 (CCI)의 화합물이다:
Figure pct00092
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식(Va-1)에 따른 키나아제 억제제로 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물(C)는 본 명세서에서 하기 화학식 (CCII) 또는 (CCIII)의 화합물이다:
Figure pct00093
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식(VIa-1)에 따른 키나아제 억제제로 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물(C)는 본 명세서에서 하기 화학식 (CCIV)의 화합물이다:
Figure pct00094
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식(VIIa-1)에 따른 키나아제 억제제로 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물(C)는 본 명세서에서 하기 화학식 (CCIV-1) 내지 (CCIV-6)의 화합물이다:
Figure pct00095
Figure pct00096
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식(VIIIa-1)에 따른 키나아제 억제제로 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물(C)는 본 명세서에서 하기 화학식 (CCV)의 화합물이다:
Figure pct00097
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식(IXa-1)에 따른 키나아제 억제제로 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물(C)는 본 명세서에서 하기 화학식 (CCVI) 내지 (CCXIV)의 화합물이다:
Figure pct00098
Figure pct00099
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식(XIa-1)에 따른 키나아제 억제제로 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물(C)는 본 명세서에서 하기 화학식 (CCXV) 내지 (CCXIX)의 화합물이다:
Figure pct00100
Figure pct00101
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식(XVIIIa-1)에 따른 키나아제 억제제로 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물(C)는 본 명세서에서 하기 화학식 (CCXX)의 화합물이다:
Figure pct00102
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식(XXIIIa-1)에 따른 키나아제 억제제로 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물(C)는 본 명세서에서 하기 화학식 (CCXXI) 내지 (CCXXIV)의 화합물 중에서 선택된 화합물이다:
Figure pct00103
Figure pct00104
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식(XXIVa-1)에 따른 키나아제 억제제로 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물(C)는 본 명세서에서 하기 화학식 (CCXXV) 내지 (CCXXXII)의 화합물 중에서 선택된 화합물이다:
Figure pct00105
Figure pct00106
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식(XXVIIa-1)에 따른 키나아제 억제제로 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물(C)는 본 명세서에서 하기 화학식 (CCXXXIII)의 화합물이다:
Figure pct00107
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식(Ia)에 따른 키나아제 억제제로 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물(C)는 본 명세서에서 하기 화학식 (CCXXXIV) 내지 (CCXXXVII)의 화합물 중에서 선택된 화합물이다:
Figure pct00108
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식(I'a)의 화합물[이하, 화합물(C)], 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체와 단백질 키나아제가 접촉하는 단계를 포함하는, 단백질 키나아제 활성을 억제하는 시험관 내 방법에 관한 것이다.
[화학식 I'a]
Figure pct00109
화학식 (I'a)
상기 화학식 I'a에서,
- 각각의 A는 수소, C1-15 알킬, C2-15　알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬은 할로(halo), NO2, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR11, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, S(O)R12, SO2R12, SO2N(R11)2, S(O)3R11, P(O)(OR11)2, SO2NR11COR12, SO2NR11CO2R12, SO2NR11CON(R11)2, NR11COR12, NR11CO2R12, NR11CON(R11)2, NR11C(NR11)NHR11, COR11, C(O)OR11, CON(R11)2, CONR11SO2R12, NR11SO2R12, SO2NR11CO2R12, OCONR11SO2R12, OC(O)R11, C(O)OCH2OC(O)R11, 및 OCON(R11)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 치환기는 추가로 할로, NO2, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, CF3, N(R11)2, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NR11COR12, NR11SO2R12, COR11, CON(R11)2, NR11CON(R11)2, OC(O)R11, OC(O)N(R11)2, S(O)3R11, P(O)(OR11)2, SR11, S(O)R12, SO2R12, SO2N(R11)2, CN, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고; 각각의 R11 　및 R12는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-15　알킬, C2-15　알케닐, C2-15　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
- R7은 수소, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로부터 선택되고, 상기 C1-12 알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬은 할로겐 원자, 아릴기, 아랄킬기, CF3, N(R11)2, CN, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고; 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-15　알킬, C2-15　알케닐, C2-15　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 s 및 t는 0 또는 1이고;
- 각각의 R1 및 R2는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴, CF3, CN, NO2, OR21, SR21, N(R21)2, COR21, C(O)OR21, CON(R21)2, OC(O)R21, OCON(R21)2, NC(O)R21, NCON(R21)2, OC(R21)2O 및 OC(R21)2C(R22)2O로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, C1-15 알킬, CF3, N(R21)2, CN, 또는 OR21로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 각각의 R21 및 R22는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-15　알킬, C2-15　알케닐, C2-15　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 p는 0 내지 4의 범위 내의 정수이고; 각각의 q는 0 내지 2의 범위 내의 정수이고;
- 각각의 R3은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴, CF3, CN, NO2, OR21, SR21, N(R21)2, NC(O)R21, NCON(R21)2, COR21, C(O)OR21, CON(R21)2, OC(O)R21, OCON(R21)2, OC(R21)2O, 및 OC(R21)2C(R22)2O로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, C1-15 알킬, CF3, N(R21)2, CN, 또는 OR21로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 각각의 R21 및 R22는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-15　알킬, C2-15　알케닐, C2-15　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 r은 0 내지 3의 범위 내의 정수이고; 단, R3 = NR21, 및 R7 = H인 경우, R3 및 NR7은 함께 포화 또는 불포화 사이클릭 모이어티를 형성할 수 있고;
- 각각의 R4 및 R' 4는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, CF3, C1-15　알킬, C2-15 알케닐, C2-15　알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 C1-15　알킬, C2-15 알케닐, C2-15　알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로겐 원자, 아릴기, 아랄킬기, OR13, SR13, N(R13)2, CF3 또는 CN으로 선택적으로 치환되고, 각각의 R13은 서로 독립적으로 수소, C1-12　알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아랄킬로부터 선택되고, 이들은 할로겐 원자, 아릴기, 아랄킬기, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, x는 0 내지 7의 범위 내의 정수이고, 단, x = 0 및 V = NR7인 경우, A 및 R7은 함께 포화 또는 불포화된 사이클릭 모이어티를 형성할 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식(Ia)의 화합물[이하, 화합물(C)], 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체와 단백질 키나아제가 접촉하는 단계를 포함하는, 단백질 키나아제 활성을 억제하는 시험관 내 방법에 관한 것이다.
[화학식 Ia]
Figure pct00110
상기 화학식 Ia에서,
- 각각의 A는 C1-15 알킬, C2-15　알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬은 할로(halo), NO2, C1-6 알킬, C2-5 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR11, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, S(O)R12, SO2R12, SO2N(R11)2, SO2NR11COR12, SO2NR11CO2R12, SO2NR11CON(R11)2, NR11COR12, NR11CO2R12, NR11CON(R11)2, NR11C(NR11)NHR11, COR11, C(O)OR11, CON(R11)2, CONR11SO2R12, NR11SO2R12, SO2NR11CO2R12, OCONR11SO2R12, OC(O)R11, C(O)OCH2OC(O)R11, 및 OCON(R11)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 치환기는 추가로 할로, NO2, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, CF3, N(R11)2, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NR11COR12, NR11SO2R12, COR11, CON(R11)2, NR11CON(R11)2, OC(O)R11, OC(O)N(R11)2, S(O)R12, SO2R12, SO2N(R11)2, CN, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고; 각각의 R11 　및 R12는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, C2-5　알케닐, C2-5　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
- 각각의 R7은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
- 각각의 R1 및 R2는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴, CF3, CN, NO2, OR21, SR21, N(R21)2, COR21, C(O)OR21, CON(R21)2, OC(O)R21, OCON(R21)2, NC(O)R21, NCON(R21)2, OC(R21)2O 및 OC(R21)2C(R22)2O로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, C1-6 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, CF3, COR21, CON(R21)2, C(O)OR21, N(R21)2, CN, 또는 OR21로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환기는 추가로 헤테로사이클릴, N(R11)2, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고; 각각의 R21 및 R22는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, C2-5　알케닐, C2-5　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 p는 0 내지 4의 범위 내의 정수이고; 각각의 q는 0 내지 2의 범위 내의 정수이고;
- 각각의 R3은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, CF3, CN, OR21, SR21, N(R21)2, NC(O)R21, NCON(R21)2, COR21, C(O)OR21, CON(R21)2, OC(O)R21, OCON(R21)2, OC(R21)2O, 및 OC(R21)2C(R22)2O로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴은 할로, C1-15 알킬, CF3, N(R21)2, CN, 또는 OR21로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 각각의 R21 및 R22는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-15　알킬, C2-15　알케닐, C2-15　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 r은 0 내지 3의 범위의 정수이고; 단, R3 = NR21, 및 R7 = H인 경우, R3 및 NR7은 함께 포화 또는 불포화 사이클릭 모이어티를 형성할 수 있고;
- 각각의 R4 및 R' 4는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, CF3, C1-6　알킬, C2-5 알케닐, C2-5　알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로겐 원자, 아릴기, 아랄킬기, OR13, SR13, N(R13)2, CF3 또는 CN로 선택적으로 치환되고, 각각의 R13은 서로 독립적으로 수소, C1-12　알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아랄킬로부터 선택되고, 이들은 할로겐 원자, 아릴기, 아랄킬기, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, x는 0 내지 7의 범위 내의 정수이고; 단, x = 0인 경우, A　및 R7은 함께 포화 또는 불포화 사이클릭 모이어티를 형성할 수 있고;
상기 사이클로알킬은 고리 당 3-7 고리 원(ring member)의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템이고; 상기 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 탄소원자 및 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 모노사이클, 바이사이클 또는 트리사이클이고; 상기 아릴은 5-7 고리 원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴과 선택적으로 카보사이클릭 융합된 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐이고; 상기 헤테로아릴은 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노사이클릭 고리 구조, 또는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개 헤테로원자를 함유하는, 8 내지 10개의 원자를 갖는 바이사이클릭 방향족기이다.
상기 화합물(C)에 대해 기재된 모든 정의 및 선호도는 하기에 기재된 바와 같이 이 양태 및 모든 추가 양태에 동일하게 적용되는 것으로 추가로 이해된다.
상기 및 이하에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한 다음 정의가 적용된다.
용어 할로는 단독 또는 혼합으로 모든 할로겐, 즉 클로로(Cl), 브로모(Br), 플루오로(F), 요오드(I)를 의미한다.
용어 알킬은 단독 또는 혼합으로 달리 명시되지 않는 한 1 내지 15개의 탄소 원자를 함유하는 알칸 유래 라디칼을 의미하고, 예를 들어 CF-G 알킬은 F 내지 G개의 탄소 원자, 예를 들어 C1-4 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, I-부틸, 2-부틸, 2-메틸-1-프로필로 정의된다. 알킬기는 직쇄 알킬 또는 분지쇄 알킬일 수 있다. 바람직하게는, 1 내지 10개, 보다 바람직하게는 1 내지 8개, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 6개, 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등등. 또한, 알킬은 사이클로알킬 부분을 함유하거나 이에 의해 차단된 직쇄 또는 분지형 알킬 기를 포함한다. 직쇄 또는 측쇄 알킬 기는 안정적인 화합물을 생성하기 위해 임의의 가용인 모든 지점에 부착된다. 이것의 예는 4-(이소프로필)-사이클로헥실에틸 또는 2-메틸-사이클로프로필펜틸을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 알케닐은 단독으로 또는 혼합으로, 달리 명시되지 않는 한 2 내지 15개, 보다 바람직하게는 2 내지 10개, 훨씬 더 바람직하게는 2 내지 8개, 가장 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자, 및 적어도 하나의, 바람직하게는 1-3개, 더욱 바람직하게는 1-2개, 가장 바람직하게는 1개의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥세닐알킬 등을 포함한다. 또한, 알케닐은 사이클로알킬 부분을 함유하거나 이에 의해 차단된 직쇄 또는 분지형 알케닐 기를 포함한다. 탄소 대 탄소 이중 결합은 사이클로프로필을 제외하고 사이클로알킬 부분 내에, 또는 직쇄 또는 분지형 부분 내에 포함될 수 있다.
용어 알키닐은 단독으로 또는 혼합으로 적어도 하나, 바람직하게는 하나의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는, 2 내지 15개, 보다 바람직하게는 2 내지 10개, 훨씬 더 바람직하게는 2 내지 8개, 가장 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 알키닐 기의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 포함한다.
용어 아릴은 단독으로 또는 혼합으로 바람직하게는 5-7개, 더욱 바람직하게는 5-6개의 고리 원의 사이클로알킬 또는 헤테로시클릴과 선택적으로 카보사이클릭 융합되고/되거나 1 내지 5개의 기 또는 치환기로 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐을 의미한다. 아릴은 임의로 치환될 수 있으며, 이로써 치환기가 아릴에 대한 한 지점에서 부착되거나, 또는 이에 의해 치환기가 아릴에 대한 두 지점에서 부착되어 바이사이클릭 시스템, 예를 들어 벤조디옥솔, 벤조디옥산, 벤즈이미다졸을 형성할 수 있다.
용어 헤테로아릴은 단독으로 또는 혼합으로 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노사이클릭 방향족 고리 구조, 또는 8 내지 10개의 원자를 갖는 바이사이클릭 방향족 기를 의미하며, O, S, 및 N 기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 및 1 내지 5개의 기 또는 치환기로 선택적으로 치환된다. 또한, 헤테로아릴은 3차 고리 질소의 설피닐, 설포닐 및 N-옥사이드와 같은 산화된 S 또는 N을 포함하는 것이다. 탄소 또는 질소 원자는 안정한 방향족 고리가 유지되도록 헤테로아릴 고리 구조의 부착 지점이다. 보다 구체적으로, 용어 헤테로아릴은 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조옥사졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티오페닐, 디벤조푸란 및 벤조디아제핀-2-온-5-일 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 헤테로사이클릴은 단독 또는 혼합으로 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖고 O, S, P 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 모노사이클, 바이사이클 또는 트리사이클을 나타내는 것이고, 선택적으로 5-6개의 고리 원의 벤조 융합 또는 융합된 헤테로아릴이고/이거나, 사이클로알킬의 경우에서와 같이 선택적으로 치환된다. 또한, 헤테로사이클은 3차 고리 질소의 설피닐, 설포닐 및 N-옥사이드와 같은 산화된 S 또는 N을 포함하는 것이다. 부착점은 탄소 또는 질소 원자에 있다. 각 경우에, 헤테로사이클릴은 아릴과 축합되어, 바이사이클릭 고리 시스템을 형성할 수 있다.
용어 사이클로알킬은 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 사이클릭 또는 폴리사이클릭 알킬 기를 말한다. 바람직하게는, 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아다만틸 등과 같은 고리 당 3 내지 6개의 고리 원의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템이다.
용어 아랄킬은 알킬 라디칼이 결합된 방향족 핵을 함유하는 유기 화합물을 말한다. 이러한 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 옥틸 등의 라디칼을 포함한다. 따라서, 용어 아랄킬은 알킬 벤젠 및 다양한 알킬 나프탈렌과 같은 아랄킬 탄화수소를 포함하는 것으로 보인다. 아랄킬 화합물이라는 용어의 정의에서, 이 용어는 벤질, 3개의 이성질체 크실릴, 2개의 이성질체 트리메틸 벤젠, 에틸 벤젠, p-메틸 비페닐, a-메틸 나프탈렌 등과 같은 화합물을 포함한다는 것을 알 수 있다.
본 발명은 추가로 담체, 및 유효 성분으로서 유효량의 본 명세서에 명시된 바와 같은 화학식 (Ia) 또는 (I'a)의 화합물, 또는 본 명세서에 명시된 바와 같고, 본 명세서에 제시된 양태 중 어느 하나에서 규정되는 바와 같은 화학식 (IIa)-(IXa), (IIa-a)-(IXa-a), (IIb)-(IXb), (IIc)-(IXc), (IIa-1)-(XXXIIIa-1)의 화합물 및 (IIa-a1)-(IXa-a1)을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은, 약제로 사용하기 위한, 본 명세서에 명시된 화학식 (Ia) 또는 (I'a)의 화합물 (C), 또는 본 명세서에 명시되고 본 명세서에 제시된 양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 (IIa)-(IXa), (IIa-a)-(IXa-a), (IIb)-(IXb), (IIc)-(IXc), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) 및 (IIa-a1)-(IXa-a1)의 화합물의 하위 그룹 중 임의의 것의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은, 암, 대사 장애(예를 들면, 당뇨병), 염증성 및 자가면역 장애(예를 들면, 염증성 장 질환, 예를 들면 크론병 및 궤양성 대장염, 염증성 폐 질환, 류마티스 관절염, 루푸스 신염(lupus nephritis), 전신성 홍반성 루푸스 및 건선 및 건선 관절염), 신경계 장애(예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 샤르코-마리-투스 횡방향 신경병증(Charcot-Marie-Tooth neuropathy), 근위축증(amyotrophic lateral sclerosis) 및 간질(epilepsy)), 죽상 동맥 경화증 및 심혈관 질환, 쇼그렌 증후군(Sjogren Syndrome), 신장 동종이식 거부 반응(renal allograft rejection), 바이러스 유발 질환, 순환기 질환, 골용해 및 골다공증, 골관절염, 근육 감소증(sarcopenia), 랑게르한스 세포 조직구증(Langerhans cell histiocytosis), 척수 손상, 자궁 내막증, 천식 및 알레르기 천식, 안과 질환 (예를 들면, 망막병증, 연령 관련 황반변성 및 포도막염(uveitis)) 만성 및 신경병증성 통증, 및 섬유증식성 질환으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 명시된 화학식 (Ia) 또는 (I'a)의 화합물 (C), 또는 본 명세서에 명시되고 본 명세서에 제시된 양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 (IIa)-(IXa), (IIa-a)-(IXa-a), (IIb)-(IXb), (IIc)-(IXc), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) 및 (IIa-a1)-(IXa-a1)의 화합물의 하위 그룹 중 임의의 것의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 온혈 동물의 단백질 키나아제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물에 본 명세서에 명시된 화학식(Ia) 또는 (I'a)의 화합물, 또는 본 명세서에 명시되고 본 명세서에 제시된 양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 (IIa)-(IXa), (IIa-a)-(IXa-a), (IIb)-(IXb), (IIc)-(IXc), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) 및 (IIa-a1)-(IXa-a1)의 화합물의 하위 그룹 중 임의의 것의 화합물의 키나아제-억제 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 추가로 온혈 동물의 단백질 키나아제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물에 본 명세서에 명시된 화학식(Ia) 또는 (I'a)의 화합물, 또는 본 명세서에 명시되고 본 명세서에 제시된 양태 중 어느 하나에 따른 화학식 (IIa)-(IXa), (IIa-a)-(IXa-a), (IIb)-(IXb), (IIc)-(IXc), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) 및 (IIa-a1)-(IXa-a1)의 화합물의 하위 그룹 중 임의의 것의 화합물의 키나아제-억제 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 단백질 키나아제는 CSF1R, FLT3, Kit, PDGFRB (PDGFR beta), PDGFRA (PDGFR alfa), ABL1, ACVR1B (ALK4), AKT1 (PKB alpha), AMPK A1/B1/G1, AURKA (Aurora A), BTK, CDK1/cyclin B, CHEK1 (CHK1), CSNK1G2 (CK1 gamma 2), CSNK2A1 (CK2 alpha 1), DYRK3, EGFR (ErbB1), EPHA2, ERBB2 (HER2), FGFR1, FRAP1 (mTOR), GSK3B (GSK3 beta), IGF1R, IKBKB (IKK beta), INSR, IRAK4, JAK3, KDR (VEGFR2), LCK, MAP2K1 (MEK1), MAP4K4 (HGK), MAPK1 (ERK2), MAPK14 (p38 alpha), MAPK3 (ERK1), MAPK8 (JNK1), MARK2, MET (cMet), NEK1, PAK4, PHKG2, PIM1, PLK1, PRKACA (PKA), PRKCB1 (PKC beta I), ROCK1, RPS6KA3 (RSK2), RPS6KB1 (p70S6K), SRC, SYK, 및 TEK (Tie2)로 이루어진 군에서 선택된다. 바람직하게는, 단백질 키나아제는 CSF1R, FLT3, Kit, PDGFRB (PDGFR beta), PDGFRA (PDGFR alpha)로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명은 추가로 온혈 동물에서 암, 대사 장애(예를 들면, 당뇨병), 염증성 및 자가면역 장애(예를 들면, 염증성 장 질환, 예를 들면 크론병 및 궤양성 대장염, 염증성 폐 질환, 류마티스 관절염, 루푸스 신염(lupus nephritis), 전신성 홍반성 루푸스 및 건선 및 건선 관절염), 신경계 장애(예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 샤르코-마리-투스 횡방향 신경병증(Charcot-Marie-Tooth neuropathy), 근위축증(amyotrophic lateral sclerosis) 및 간질(epilepsy)), 죽상 동맥 경화증 및 심혈관 질환, 쇼그렌 증후군(Sjogren Syndrome), 신장 동종이식 거부 반응(renal allograft rejection), 바이러스 유발 질환, 순환기 질환, 골용해 및 골다공증, 골관절염, 근육 감소증(sarcopenia), 랑게르한스 세포 조직구증(Langerhans cell histiocytosis), 척수 손상, 자궁 내막증, 천식 및 알레르기 천식, 안과 질환 (예를 들면, 망막병증, 연령 관련 황반변성 및 포도막염(uveitis)) 만성 및 신경병증성 통증, 및 섬유증식성 질환으로부터 선택되는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 동물에 본 명세서에 명시된 화학식(Ia) 또는 (I'a)의 화합물(C), 또는 본 명세서에 명시되고 본 명세서에 제시된 양태 중 어느 하나에 따른 화학식 (IIa)-(IXa), (IIa-a)-(IXa-a), (IIb)-(IXb), (IIc)-(IXc), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) 및 (IIa-a1)-(IXa-a1)의 화합물의 하위 그룹 중 임의의 것의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
정의에 사용된 임의의 분자 모이어티 상의 라디칼 위치는 화학적으로 안정한 한 그러한 모이어티 상의 어느 곳이든 될 수 있다는 점에 유의해야 한다.
변수의 정의에 사용된 라디칼은 달리 명시되지 않는 한 가능한 모든 이성질체를 포함한다. 예를 들면, 피리딜은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 포함하고; 펜틸은 1-펜틸, 2-펜틸 및 3-펜틸을 포함한다.
임의의 변수가 임의의 구성 요소에서 한 번 이상 발생하면, 각 정의는 독립적이다. 이하에서 사용되는 용어 "식 (Ia)의 화합물 (C)", 또는 "본 발명의 화합물" 또는 유사한 용어는 식 (Ia)의 모든 화합물 (C), N-산화물, 첨가 염, 및 입체화학적 이성질체 형태를 포함한다. 하나의 양태는 화학식 (Ia), (I'a)의 화합물 (C), 또는 본 명세서에 명시되는 화학식 (IIa)-(IXa), (IIa-a)-(IXa-a), (IIb)-(IXb), (IIc)-(IXc), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) 및 (IIa-a1)-(IXa-a1)의 화합물의 임의의 하위군, 및 N-산화물, 염, 이의 가능한 입체 이성질체 형태를 포함한다. 다른 양태는 화학식 (Ia), (I'a)의 화합물 (C), 또는 본 명세서에 명시되는 화학식 (IIa)-(IXa), (IIa-a)-(IXa-a), (IIb)-(IXb), (IIc)-(IXc), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) 및 (IIa-a1)-(IXa-a1)의 화합물의 임의의 하위군, 염, 및 이의 가능한 입체 이성질체 형태를 포함한다.
본 명세서에 명시된 화학식(Ia) 또는 (I'a)의 화합물 (C), 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (IIa)-(IXa), (IIa-a)-(IXa-a), (IIb)-(IXb), (IIc)-(IXc), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) 및 (IIa-a1)-(IXa-a1)의 화합물의 하위 그룹 중 임의의 화합물은 여러 키랄 중심을 갖고, 입체 화학적 이성질체 형태로 존재한다. 본 명세서에 사용된 용어 "입체화학적 이성질체 형태"는 동일 결합 시퀀스에 의해 결합된 동일 원자로 구성되지만 상호 교환할 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 모든 가능한 화합물을 정의하며, 본 명세서에 명시된 화학식(Ia)의 화합물 (C), 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (IIa)-(IXa), (IIa-a)-(IXa-a), (IIb)-(IXb), (IIc)-(IXc), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) 및 (IIa-a1)-(IXa-a1)의 화합물의 하위 그룹 중 임의의 화합물을 소유할 수 있다.
달리 언급되거나 표시되지 않는 한, 본 명세서에 명시된 바와 같은 화학식 (Ia) 또는 (I'a)의 화합물(C), 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (IIa)-(IXa), (IIa-a)-(IXa-a), (IIb)-(IXb), (IIc)-(IXc), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) 및 (IIa-a1)-(IXa-a1)의 화합물의 하위 그룹 중 임의의 화합물의 화학 약물 명칭은 상기 화합물이 보유할 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 부분 입체 이성질체 및/또는 거울상 이성질체를 함유할 수 있다. 순수한 형태로 또는 서로 혼합된 본 발명의 화합물의 모든 입체화학적 이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것이다.
본 명세서에 명시된 바와 같은 화학식(Ia) 또는 (I'a)의 화합물(C)의 순수한 입체이성질체 형태, 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (IIa)-(IXa), (IIa-a)-(IXa-a), (IIb)-(IXb), (IIc)-(IXc), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) 및 (IIa-a1)-(IXa-a1)의 화합물의 하위 그룹 중 임의의 화합물, 및 본 명세서에 언급된 중간체는 상기 화합물 또는 중간체 동일 기본 분자 구조의 다른 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태를 사실상 함유하지 않는 이성질체로 정의된다. 특히, 용어 "입체이성질체적으로 순수한"은 적어도 80%의 입체이성질체 초과(즉, 하나의 이성질체의 최소 90% 및 다른 가능한 이성질체의 최대 10%) 내지 100%의 입체이성질체 초과(즉, 하나의 이성질체의 100% 및 다른 이성질체는 없음)를 갖는 화합물 또는 중간체에 관한 것이고, 더욱 특히 90% 내지 100%의 입체이성질체 초과, 보다 더욱 특히 94% 내지 100%의 입체이성질체 초과, 가장 특히 97% 내지 100%의 입체이성질체 초과를 갖는 화합물 또는 중간체에 관한 것이다. 용어 "거울상 이성질체적으로 순수한" 및 "부분입체 이성질체적으로 순수한"은 유사한 방식으로 이해되어야 하지만, 문제의 혼합물의 거울상 이성질체 초과 및 부분입체 이성질체 초과를 각각 고려한다.
본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성질체 형태는 당업계에 공지된 적용 절차에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 거울상 이성질체는 광학 활성 산 또는 염기를 갖는 부분입체 이성질체 염의 선택적 결정화에 의해 서로 분리될 수 있다. 이의 예는 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 대안적으로, 거울상 이성질체는 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피 기술에 의해 분리될 수 있다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한 반응이 입체특이적으로 일어난다면 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성질체가 필요한 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게 거울상이성질체적으로 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.
본 명세서에 명시된 바와 같은 화학식 (Ia) 또는 (I'a)의 화합물 (C)의 부분입체이성질체 라세미체, 또는 본 명세서에서 명시된 화학식 (IIa)-(IXa), (IIa-a)-(IXa-a), (IIb)-(IXb), (IIc)-(IXc), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) 및 (IIa-a1)-(IXa-a1)의 화합물의 하위 그룹 중 임의의 화합물은 종래의 방법으로 별도로 얻을 수 있다. 유리하게 사용될 수 있는 적절한 물리적 분리 방법 예를 들어 선택적 결정화 및 크로마토그래피, 예를 들어 칼럼 크로마토그래피이다.
본 명세서에 명시된 화학식(Ia) 또는 (I'a)의 화합물(C)의 일부, 또는 본 명세서에 명세된 화학식 (IIa)-(IXa), (IIa-a)-(IXa-a), (IIb)-(IXb), (IIc)-(IXc), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) 및 (IIa-a1)-(IXa-a1)의 화합물의 하위 그룹 중 임의의 화합물, 이의 제조에 사용된 N-산화물, 염, 용매화물 및 중간체에 있어서, 절대 입체화학적 형태는 실험적으로 결정되지 않았다.
당업자는, 예를 들어 X선 회절과 같은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 이러한 화합물의 절대 형태를 결정할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 명세서에 명시된 바와 같은 화학식 (Ia) 또는 (I'a)의 화합물 (C), 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (IIa)-(IXa), (IIa-a)-(IXa-a), (IIb)-(IXb), (IIc)-(IXc), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) 및 (IIa-a1)-(IXa-a1)의 화합물의 하위 그룹 중 임의의 화합물에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것이다. 동위 원소는 동일한 원자 번호를 갖지만, 질량 수가 다른 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 제한 없이, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위 원소는 C-13과 C-14를 포함한다.
치료적 용도를 위해, 본 명세서에 명시된 화학식 (Ia) 또는 (I'a)의 화합물 (C)의 염, 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (IIa)-(IXa), (IIa-a)-(IXa-a), (IIb)-(IXb), (IIc)-(IXc), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) 및 (IIa-a1)-(IXa-a1)의 화합물의 하위 그룹 중 임의의 화합물은 카운터 이온이 약제학적으로 허용되는 염이며, 이러한 염은 약제학적으로 허용되는 산 및 염기 부가염으로 지칭될 수 있다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 산 및 염기의 염은 또한, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 찾을 수 있다. 약제학적으로 허용 여부 에 관계없이 모든 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
상기 언급된 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 산 및 염기 부가염은 치료학적으로 활성인 비독성 산 및 염기 부가염이 본원에 명시된 바와 같은 화학식(Ia) 또는 (I'a)의 화합물(C)을 포함하는 것을 의미하거나, 본 명세서에 명시된 화학식 (IIa)-(IXa), (IIa-a)-(IXa-a), (IIb)-(IXb), (IIc)-(IXc), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) 및 (IIa-a1)-(IXa-a1)의 화합물의 하위 그룹 중 임의의 화합물을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 염기 형태를 음이온 형태의 그러한 적절한 산으로 처리함으로써 편리하게 얻을 수 있다. 적절한 음이온은, 예를 들어 트리플루오로아세테이트, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 중주석산염(bitartrate), 브로마이드, 칼슘 에데테이트(calcium edetate), 캄실산염(camsyiate), 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 이염산염, 에데테이트, 에디실레이트(edisylate), 에스톨레이트(estolate), 에실레이트(esylate), 푸마레이트, 글루셉테이트(gluceptate), 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라르사닐레이트(glycollylarsanilate), 헥실레조르시네이트(hexylresorcinate), 히드라바민(hydrabamine), 브롬화수소산염, 염산염, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 이세티오네이트(isethionate), 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트(malate), 말레에이트(maleate), 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸나이트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트(mucate), 냅실레이트, 나이트레이트, 파모에이트(엠보네이트(embonate)), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드 등을 포함한다. 선택한 카운터 이온은 이온 교환 수지를 사용하여 도입될 수 있다. 역으로 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
본 명세서에 명시된 바와 같은 화학식(Ia) 또는 (I'a)의 화합물(C), 또는 본 명세서에 명시되고, 산성 양성자를 함유하는 화학식 (IIa)-(IXa), (IIa-a)-(IXa-a), (IIb)-(IXb), (IIc)-(IXc), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) 및 (IIa-a1)-(IXa-a1)의 화합물의 하위 그룹 중 임의의 화합물은 또한 양이온 형태의 적절한 유기 및 무기 염기로 처리하여 무독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기성 염은 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인 등과 같은 유기 양이온으로 형성된 염; 및 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등과 같은 금속 양이온으로 형성된 염을 포함한다. 반대로, 상기 염 형태는 적절한 산으로 처리하여 유리된 형태로 전환될 수 있다.
상기에서 사용된 용어 부가 염은 또한 본 명세서에 명시된 바와 같은 화학식 (Ia) 또는 (I'a)의 화합물(C), 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (IIa)-(IXa)의 화합물의 하위 그룹 중 임의의 화합물 및 이들의 염을 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은, 예를 들어 수화물, 알코올산염 등이다.
본 명세서에 명시된 바와 같은 화학식(Ia) 또는 (I'a)의 본 화합물(C)의 N-산화물 형태, 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (IIa)-(IXa), (IIa-a)-(IXa-a), (IIb)-(IXb), (IIc)-(IXc), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) 및 (IIa-a1)-(IXa-a1)의 화합물의 하위 그룹 중 임의의 화합물은 하나 이상의 질소 원자가 소위 N-산화물로 산화된 화학식(I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에 명시된 바와 같은 화학식(Ia) 또는 (I'a)의 화합물(C), 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (IIa)-(IXa), (IIa-a)-(IXa-a), (IIb)-(IXb), (IIc)-(IXc), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) 및 (IIa-a1)-(IXa-a1)의 화합물의 하위 그룹 중 임의의 화합물은 금속 결합, 킬레이트화, 복소 형성 특성을 가질 수 있으므로 금속 착물 또는 금속 킬레이트로 존재할 수 있다. 본 명세서에 명시된 바와 같은 화학식 (Ia) 또는 (I'a)의 화합물 (C)의 금속화된 유도체, 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (IIa)-(IXa), (IIa-a)-(IXa-a), (IIb)-(IXb), (IIc)-(IXc), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) 및 (IIa-a1)-(IXa-a1)의 화합물의 하위 그룹 중 임의의 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것이다.
본 명세서에 명시된 화학식(Ia) 또는 (I'a)의 화합물(C)의 일부, 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (IIa)-(IXa), (IIa-a)-(IXa-a), (IIb)-(IXb), (IIc)-(IXc), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) 및 (IIa-a1)-(IXa-a1)의 화합물의 하위 그룹 중 임의의 화합물은 또한 이들의 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 식에서 명시적으로 나타내지 않았지만, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 명세서에 명시된 화학식(Ia) 또는 (I'a)의 화합물, 또는 본 명세서에 명시된 화학식(IIa)-(IXa), (IIa-a)-(IXa-a), (IIb)-(IXb), (IIc)-(IXc), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) 및 (IIa-a1)-(IXa-a1)의 화합물의 하위 그룹 중 임의의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 맥락에서 치료학적 유효량은 아픈 대상체 또는 아플 위험이 있는 대상체의 단백질 키나아제, 특히 CSF1R, FLT3, Kit, PDGFRB (PDGFR beta), PDGFRA (PDGFR alfa), ABL1, ACVR1B (ALK4), AKT1 (PKB alpha), AMPK A1/B1/G1, AURKA (Aurora A), BTK, CDK1/cyclin B, CHEK1 (CHK1), CSNK1G2 (CK1 gamma 2), CSNK2A1 (CK2 alpha 1), DYRK3, EGFR (ErbB1), EPHA2, ERBB2 (HER2), FGFR1, FRAP1 (mTOR), GSK3B (GSK3 beta), IGF1R, IKBKB (IKK beta), INSR, IRAK4, JAK3, KDR (VEGFR2), LCK, MAP2K1 (MEK1), MAP4K4 (HGK), MAPK1 (ERK2), MAPK14 (p38 alpha), MAPK3 (ERK1), MAPK8 (JNK1), MARK2, MET (cMet), NEK1, PAK4, PHKG2, PIM1, PLK1, PRKACA (PKA), PRKCB1 (PKC beta I), ROCK1, RPS6KA3 (RSK2), RPS6KB1 (p70S6K), SRC, SYK, 및 TEK (Tie2)로 이루어진 군에서 선택되는 단백질 키나아제에 의해 매개되는 질병에 대해 예방적으로 작용하거나, 안정화 또는 감소시키기에 충분한 양이다. 바람직하게는, 단백질 키나아제는 CSF1R, FLT3, Kit, PDGFRB (PDGFR beta), PDGFRA (PDGFR alpha)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
단백질 키나아제에 의해 매개되는 질병의 예는 특히 암, 대사 장애(예를 들면, 당뇨병), 염증성 및 자가면역 장애(예를 들면, 염증성 장 질환, 예를 들면 크론병 및 궤양성 대장염, 염증성 폐 질환, 류마티스 관절염, 루푸스 신염(lupus nephritis), 전신성 홍반성 루푸스 및 건선 및 건선 관절염), 신경계 장애(예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 샤르코-마리-투스 횡방향 신경병증(Charcot-Marie-Tooth neuropathy), 근위축증(amyotrophic lateral sclerosis) 및 간질(epilepsy)), 죽상 동맥 경화증 및 심혈관 질환, 쇼그렌 증후군(Sjogren Syndrome), 신장 동종이식 거부 반응(renal allograft rejection), 바이러스 유발 질환, 순환기 질환, 골용해 및 골다공증, 골관절염, 근육 감소증(sarcopenia), 랑게르한스 세포 조직구증(Langerhans cell histiocytosis), 척수 손상, 자궁 내막증, 천식 및 알레르기 천식, 안과 질환 (예를 들면, 망막병증, 연령 관련 황반변성 및 포도막염(uveitis)) 만성 및 신경병증성 통증, 및 섬유증식성 질환을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 명시된 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 약제학적으로 허용가능한 담체를 치료적 유효량의 본 명세서에 명시된 화학식(Ia) 또는 (I'a)의 화합물(C), 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (IIa)-(IXa), (IIa-a)-(IXa-a), (IIb)-(IXb), (IIc)-(IXc), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) 및 (IIa-a1)-(IXa-a1)의 화합물의 하위 그룹 중 임의의 화합물과 친밀하게 혼합하는 단계를 포함한다.
따라서, 본 명세서에 명시된 바와 같은 화학식(Ia) 또는 (I'a)의 화합물(C), 또는 본 명세서에 명시된 화학식(IIa)-(IXa), (IIa-a)-(IXa-a), (IIb)-(IXb), (IIc)-(IXc), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) 및 (IIa-a1)-(IXa-a1)의 화합물의 하위 그룹 중 임의의 화합물은 투여 목적을 위해 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로서 약물을 전신 투여하기 위해 일반적으로 사용되는 모든 조성물이 인용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 유효 성분으로서 특정 화합물의 유효량, 선택적으로 부가 염 형태 또는 금속 복합체는 투여를 위해 목적하는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체와 친밀한 혼합물로 조합된다. 이들 약제학적 조성물은 특히 경구, 직장, 경피 또는 비경구 주사에 의한 투여에 적합한 단일 투여 형태로 바람직하다. 예를 들면, 경구 투여 형태의 조성물을 제조할 때, 임의의 통상적인 약제학적 매질은 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 분말, 환제, 캡슐제 및 정제의 경우, 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 적용될 수 있다.
투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐제는 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 자명하게 적용된다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 예를 들어 용해성을 돕기 위한 다른 성분이 포함될 수 있지만, 일반적으로 적어도 대부분은 멸균수를 포함할 것이다. 예를 들어, 주사 가능한 용액은 담체가 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하도록 제조될 수 있다. 또한, 주사 가능한 현탁액은 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 사용될 수 있는 경우에 제조될 수 있다. 또한, 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환 위한 것 고체 형태 제제가 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 선택적으로 침투 증진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함하고, 선택적으로 임의의 성질의 적합한 첨가제와 소량으로 혼합되며, 이러한 첨가제는 피부에 심각한 유해 효과를 도입하지 않는다.
본 발명의, 본 명세서에 명시된 바와 같은 화학식(Ia) 또는 (I'a)의 화합물(C), 또는 본 명세서에 명시된 화학식 (IIa)-(IXa), (IIa-a)-(IXa-a), (IIb)-(IXb), (IIc)-(IXc), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) 및 (IIa-a1)-(IXa-a1)의 화합물의 하위 그룹 중 임의의 화합물은 또한 이러한 방식을 통해 투여하기 위해 당업계에서 사용되는 방법 및 제형에 의해 경구 흡입 또는 통기(insufflation)를 통해 투여될 수 있다. 따라서, 일반적으로 본 명세서에 명시된 화학식 (Ia) 또는 (I'a)의 화합물(C), 또는 본 명세서에 명세된 화학식 (IIa)-(IXa), (IIa-a)-(IXa-a), (IIb)-(IXb), (IIc)-(IXc), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) 및 (IIa-a1)-(IXa-a1)의 화합물의 하위 그룹 중 임의의 화합물은 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 형태로 폐에 투여될 수 있고, 용액이 바람직하다. 경구 흡입 또는 통기를 통해 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 전달을 위해 개발된 임의의 시스템이 본 화합물의 투여에 적합하다.
따라서, 본 발명은 또한 본 명세서에 명시된 바와 같은 화학식(Ia) 또는 (I'a)의 화합물, 또는 본 명세서에 명시된 화학식(IIa)-(IXa), (IIa-a)-(IXa-a), (IIb)-(IXb), (IIc)-(IXc), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) 및 (IIa-a1)-(IXa-a1)의 화합물의 하위 그룹 중 임의의 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 입을 통한 통기 또는 흡입에 의한 투여에 적용되는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 분무 또는 에어로졸 투여량의 용액의 흡입을 통해 투여된다.
투여의 용이성과 투여량의 균일성을 위해 전술한 약제학적 조성물을 단위 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 투여 단위 형태는 각 단위가 필요한 약학적 담체와 관련하여 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말한다. 이러한 단위 투여 형태의 예는 정제(득점 또는 코팅된 정제 포함), 캡슐, 환제, 좌약, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사 가능한 용액 또는 현탁액 등, 및 이들의 분리된 복수의 것(segregated multiples)이다.
본 명세서에 명시된 바와 같은 화학식(Ia) 또는 (I'a)의 화합물(C), 또는 본 명세서에 명시된 화학식(IIa)-(IXa), (IIa-a)-(IXa-a), (IIb)-(IXb), (IIc)-(IXc), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) 및 (IIa-a1)-(IXa-a1)의 화합물의 하위 그룹 중 임의의 화합물은 키나아제 억제 특성을 나타낸다. 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하여 치료 가능한 질병 및 질환은 암, 대사 장애(예를 들면, 당뇨병), 염증성 및 자가면역 장애(예를 들면, 염증성 장 질환, 예를 들면 크론병 및 궤양성 대장염, 염증성 폐 질환, 류마티스 관절염, 루푸스 신염(lupus nephritis), 전신성 홍반성 루푸스 및 건선 및 건선 관절염), 신경계 장애(예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 샤르코-마리-투스 횡방향 신경병증(Charcot-Marie-Tooth neuropathy), 근위축증(amyotrophic lateral sclerosis) 및 간질(epilepsy)), 죽상 동맥 경화증 및 심혈관 질환, 쇼그렌 증후군(Sjogren Syndrome), 신장 동종이식 거부 반응(renal allograft rejection), 바이러스 유발 질환, 순환기 질환, 골용해 및 골다공증, 골관절염, 근육 감소증(sarcopenia), 랑게르한스 세포 조직구증(Langerhans cell histiocytosis), 척수 손상, 자궁 내막증, 천식 및 알레르기 천식, 안과 질환 (예를 들면, 망막병증, 연령 관련 황반변성 및 포도막염(uveitis)) 만성 및 신경병증성 통증, 및 섬유증식성 질환과 같은 단백질 키나아제 매개된 질환을 포함한다. 본 발명의 많은 화합물은 허용되는 반감기, AUC(곡선 아래 면적) 및 피크 값을 포함하여 유리한 약동학적 프로파일을 나타내고 생체이용률 면에서 매력적인 특성을 가질 수 있고, 불충분한 빠른 개시 및 조직 체류율과 같은 불리한 현상이 적다.
본 발명의 조합물은 약제로서 사용될 수 있다. 약제 또는 치료 방법으로서의 상기 용도는 질병에 대한 상태를 퇴치하기에 효과적인 양의 아픈 대상체에 전신 투여를 포함한다. 결과적으로, 본 발명의 조합은 암, 대사 장애(예를 들면, 당뇨병), 염증성 및 자가면역 장애(예를 들면, 염증성 장 질환, 예를 들면 크론병 및 궤양성 대장염, 염증성 폐 질환, 류마티스 관절염, 루푸스 신염(lupus nephritis), 전신성 홍반성 루푸스 및 건선 및 건선 관절염), 신경계 장애(예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 샤르코-마리-투스 횡방향 신경병증(Charcot-Marie-Tooth neuropathy), 근위축증(amyotrophic lateral sclerosis) 및 간질(epilepsy)), 죽상 동맥 경화증 및 심혈관 질환, 쇼그렌 증후군(Sjogren Syndrome), 신장 동종이식 거부 반응(renal allograft rejection), 바이러스 유발 질환, 순환기 질환, 골용해 및 골다공증, 골관절염, 근육 감소증(sarcopenia), 랑게르한스 세포 조직구증(Langerhans cell histiocytosis), 척수 손상, 자궁 내막증, 천식 및 알레르기 천식, 안과 질환 (예를 들면, 망막병증, 연령 관련 황반변성 및 포도막염(uveitis)) 만성 및 신경병증성 통증, 및 섬유증식성 질환과 같은 단백질 키나아제 매개된 질환을 포함하는 단백질 키나아제와 관련된 질병 또는 질환을 치료, 예방 또는 격퇴하는데 유용한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료학적 유효량"은, 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 본 발명에 비추어 추구하는 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는, 치료 중인 질병의 증상 완화를 포함하는 활성 화합물 또는 성분 또는 약제의 양을 의미한다.
일반적으로, 항바이러스 유효 1일 양은 1일 0.01 mg 내지 1500 mg, 보다 바람직하게는 1일 0.1 mg 내지 50 mg인 것으로 고려된다. 하루 중 적절한 간격으로 1회, 2회, 3회, 4개 이상의 (하위) 용량으로 필요한 용량을 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 (하위)용량은, 예를 들면 단위 투여 형태당 1 내지 1000 mg, 특히 5 내지 200 mg의 유효 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다.
정확한 투여량 및 투여 주파수는, 사용되는 화학식 (Ia), (I'a)의 화합물(C), 또는 본 명세서에 명시되는 화학식 (IIa)-(IXa), (IIa-a)-(IXa-a), (IIb)-(IXb), (IIc)-(IXc), (IIa-1)-(XXXIIIa-1) 및 (IIa-a1)-(IXa-a1)의 화합물의 하위 그룹 중 임의의 화합물, 치료되는 특정 상태, 치료되는 상태의 중증도, 연령, 체중, 성별, 장애의 정도 및 특정 환자의 일반적인 신체 상태 및 개인이 복용할 수 있고 당업자에게 잘 알려진 바와 같은 기타 약물에 따라 달라진다. 또한, 상기 일일 유효량은 치료 대상체의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가될 수 있음이 명백하다. 따라서, 위에서 언급한 일일 유효량 범위는 지침일 뿐이다.
실시예
실시예 1: 유사체 3-76, 205-210 및 247-265의 합성을 위한 일반적인 절차
다음 절차는 유사체 3-76, 205-210 및 247-265의 제조를 설명한다. 합성 도식은 아래에 나타냈다. 합성은 방법 A에서 적절한 에틸 또는 메틸-3-하이드록시벤조에이트 유도체와 4-클로로퀴놀린 유도체의 커플링으로 시작된다. 방법 B에서, 카르복실산은 에틸 또는 메틸-3-하이드록시벤조에이트 유도체의 탈에스테르화로부터 제조된다. 방법 C, D 또는 E에서, DMAP(방법 C, 화합물 3-67 및 205-210), HOBt(방법 D, 화합물 68-75) 또는 2-클로로-1-메틸-피리디늄 아이오다이드(방법 E, 화합물 76)에 의한 활성화에 이어 적절한 아민 R8NH2의 반응을 통해 대응하는 벤조산으로부터 3-(4-퀴놀릴옥시)벤즈아미드를 제조했다. 최종 화합물의 구조의 예는 표 1에서 찾을 수 있다.
Figure pct00111
방법 A: 질소 하에 DMF(5 mL/mmol) 중 에틸 또는 메틸-3-하이드록시벤조에이트(1 당량)의 용액에 고체 세슘 카보네이트(2.5 당량)에 이어 4-클로로퀴놀린(1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 완료 시까지(2시간 내지 밤새) 110 ℃에서 교반하였다. NH4Cl 포화 용액을 첨가하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 Biotage 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 0 내지 50%)로 정제하여, 예상 중간체 1을 수득했다.
하기 화합물 1a는 방법 A를 예시하는 예이다:
에틸 3-(4-퀴놀릴옥시)벤조에이트( 1a )의 제조:
Figure pct00112
중간체 1a는 에틸-3-하이드록시벤조에이트(6.02 mmol)와 4-클로로퀴놀린(6.02 mmol)을 무색 오일로 일반적인 방법 A에 따라 77% 수율로 합성하였다.
하기 표는 방법 A로부터 제조된 중간체 1을 예시한다:
Figure pct00113
Figure pct00114
방법 B: EtOH 또는 MeOH(2.5 mL/mmol) 중 적절한 중간체 1(1 당량)의 용액에 NaOH 2N(2.9 mL/mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 완료 시까지 50 ℃ 또는 실온에서 교반하였다. EtOH 또는 MeOH를 제거하고, 미정제물을 pH = 2-3이 될 때까지 1N HCl로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 데시케이터에서 P2O5 상에서 건조하여, 예상 중간체 2를 수득했다.
하기 화합물 2a는 방법 B를 예시하는 예이다:
3-(4-퀴놀릴옥시)벤조산( 2a )의 제조:
Figure pct00115
중간체 2a는 중간체 1a(5.28 mmol)로부터 백색 분말로 일반적인 방법 B에 따라 89% 수율로 합성하였다.
하기 표는 방법 B로부터 제조된 중간체 2를 예시한다:
Figure pct00116
방법 C: 질소 하에 DCM(10 mL/mmol) 중 적절한 중간체 2(1 당량)의 현탁액에 DMAP(2.2 당량), EDC·HCl(2 당량) 및 적절한 아민(1.1-1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 완료 시까지(1시간-밤) 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NH4Cl 포화 용액으로 2회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제물을 Biotage 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 10%) 및 역상 크로마토그래피(H2O/MeOH: 0 내지 100%)로 정제하여, 예상 화합물을 수득했다.
하기 화합물 32는 방법 C를 예시하는 예이다:
3-[(7-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-메틸-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드( 32 )의 제조:
Figure pct00117
화합물 32를 중간체 2e(0.30 mmol) 및 4-(아미노메틸)피리딘(0.33 mmol)으로부터 백색 고체로서 일반적인 방법 C에 따라 81% 수율(97 mg)로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.05 (t, J = 5.86 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 8.54-8.52 (m, 2H), 8.27 (d, J = 9.07 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 3H), 7.36-7.31 (m, 4H), 6.32 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.07 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) ; MS (ESI, EI+): m/z= 400.20 (MH+).
방법 D: 질소 하에 DMF(5 mL/mmol) 중 적절한 중간체 2(1 당량)의 현탁액에 EDC·HCl(1.2 당량), HOBt(1.2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 적절한 아민(1.3 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새(또는 주말 내내) 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제물을 Biotage 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 5%) 및 역상 크로마토그래피(H2O/MeOH: 0 내지 100%)로 정제하여, 예상 화합물을 수득하였다.
하기 화합물 68은 방법 D를 예시하는 예이다:
3-메톡시-N-[(2-메톡시페닐)메틸]-5-(4-퀴놀릴옥시)벤즈아미드( 68 )의 제조:
Figure pct00118
화합물 68을 중간체 2c(0.237 mmol) 및 2-메톡시벤질아민(0.308 mmol)으로부터 백색 분말로서 일반적인 방법 D에 따라 56% 수율(55 mg)로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.70 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 0.95 Hz 및 J = 8.40 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 1.55 Hz 및 J = 7.38 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.11-7.10 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 6.85-6.84 (m, 1H), 6.64 (brs, 1H), 6.61 (d, J = 5.18 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.74 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H) ; MS (ESI, EI+): m/z= 415.4 (MH+).
방법 E: 질소 하에 DMF(10 mL/mmol) 중 적절한 중간체 2(1 당량)의 현탁액에 트리에틸아민(2.4 당량), 적절한 아민(1.2 당량), 이어서 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 적절한 아민(1.3 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 1회 추출하였다. 혼합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제물을 Biotage 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 5%) 및 역상 크로마토그래피(H2O/MeOH: 0 내지 100%)로 정제하여, 예상 화합물을 수득하였다.
하기 화합물 76은 방법 E를 예시하는 예이다:
N-(1-메틸인다졸-3-일)-3-(4-퀴놀릴옥시)벤즈아미드( 76 )의 제조:
Figure pct00119
화합물 76을 중간체 2a(0.186 mmol) 및 1-메틸-1,1-인다졸-3-아민(0.226 mmol)으로부터 백색 분말로서 일반적인 방법 E에 따라 65% 수율(48 mg)로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 10.9 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.22 Hz 및 J = 0.8 Hz, 1H), 8.07-7.97 (m, 3H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.74-7.67 (m, 3H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.75 (d, J = 5.23 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H) ; MS (ESI, EI+): m/z= 395.10 (MH+).
실시예 2: 유사체 84-110 및 211의 제조를 위한 일반적인 절차
다음 절차는 유사체 84-110 및 211의 제조를 설명하며, 합성 도식을 아래에 나타냈다. 합성은 HOBt, EDC.HCl 및 TEA(방법 F), PyBOP 및 DIEA(방법 G) 또는 EDC.HCl(방법 H)를 통한 활성화를 통해 적절한 아민 단계(이하 방법 F, G 또는 H)로 적절한 3-하이드록시벤조산의 아미드화로 시작한다. 방법 I에서, 최종 단계에서, 상응하는 4-클로로퀴놀린 유도체로부터 3-(4-퀴놀릴옥시)벤즈아미드 유사체 84-110 및 211을 제조하였다. 최종 화합물의 구조의 예는 표 1에서 찾을 수 있다.
Figure pct00120
방법 F: 질소 하에 DMF(5-6 mL/mmol) 중 적절한 카르복실산(1 당량)의 용액에 적절한 아민(1.3 당량), 트리에틸아민(1.2 당량), HOBt(1.1 당량), 이어서 EDC.HCl(1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새(또는 주말 내내) 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 2.5%)로 정제하거나, Et2O에서 분쇄하여, 예상 중간체를 수득하였다.
다음 화합물 77a는 방법 F를 설명하는 예이다:
4-플루오로-3-하이드록시-N-[(2-메톡시페닐)메틸]벤즈아미드( 77a )의 제조:
Figure pct00121
중간체 77a는 4-플루오로-3-하이드록시-벤조산(0.641 mmol) 및 2-메톡시벤질아민(0.833 mmol)으로부터 황색 오일로서 일반적인 방법 F에 따라 94% 수율로 합성하였다.
방법 G: 질소 하에 DMF(6 mL/mmol) 중 적절한 카르복실산(1 당량)의 교반된 용액에 DIEA(1.1 당량), PyBOP(1 당량) 및 적절한 아민(1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제물을 감압 하에 톨루엔과 공-증발시켰다(co-evaporated). 오일을 역상 크로마토그래피(H2O/MeOH: 0 내지 100%)로 정제하여, 예상 중간체를 수득했다.
다음 화합물 77g은 방법 G를 설명하는 예이다:
4-플루오로-3-하이드록시-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드( 77g )의 제조:
Figure pct00122
중간체 77g을 4-플루오로-3-하이드록시-벤조산(3.0 mmol) 및 4-(아미노메틸)피리딘(4.50 mmol)으로부터 백색 분말로서 일반적인 방법 G에 따라 35% 수율로 합성하였다.
방법 H: 질소 하에 DMF(4-5 mL/mmol) 중 적절한 카르복실산(1 당량)의 교반된 용액에 적절한 아민(1.2 당량) 및 EDC·HCl(1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 5%)로 정제하여 예상되는 중간체를 수득했다.
다음 화합물 81e는 방법 H를 설명하는 예이다:
3-하이드록시-2-메틸-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드( 81e )의 제조:
Figure pct00123
중간체 81e를 2-메틸-3-히드록시벤조산(2.00 mmol) 및 4-(아미노메틸)피리딘(2.00 mmol)으로부터 백색 분말로서 일반적인 방법 H에 따라 80% 수율로 합성하였다. MS (ESI, EI+): m/z= 243.3 (MH+).
하기 표는 방법 F, G 또는 H로부터 제조된 중간체 77-83을 예시한다.
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
방법 I: 오븐에서 건조된 스크류 캡 시험관에서, 적절한 퀴놀린(1 당량)과 세슘 카보네이트(2.5 당량)을 DMF(5 mL/mmol) 중 적절한 하이드록실 벤즈아미드(1 당량 또는 1.1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 완료 시까지(1시간에서 밤새) 90-100 ℃에서 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 5%) 및 역상 크로마토그래피(H2O/MeOH: 0 내지 100%)로 정제하여, 예상 화합물을 수득했다.
하기 화합물 108은 방법 I을 예시하는 예이다:
3-[(7-클로로-4-퀴놀릴)옥시]-2-메틸-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드( 108 )의 제조:
Figure pct00127
화합물 108을 중간체 81e(0.20 mmol) 및 4,7-디클로로퀴놀린(0.20 mmol)으로부터 백색 고체로서 일반적인 방법 H에 따라 41% 수율(33 mg)로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.05 (t, J = 6.03 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 8.54-8.53 (m, 2H), 8.41 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.85 및 1.97 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 3H), 6.49 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.90 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H) ; MS (ESI, EI+): m/z= 402.2 (MH+).
실시예 3: 유사체 113-114의 제조를 위한 일반적인 절차
다음 절차는 유사체 113-114의 제조를 설명하며, 합성 도식은 아래에 나타냈다. 최종 화합물의 구조의 예는 표 1에서 찾을 수 있다.
Figure pct00128
다음 화합물 113은 이러한 절차를 설명하는 예이다.
벤조푸란-3-온 옥심( 111 )의 제조:
Figure pct00129
MeOH(2.5 mL/mmol) 중 2,3-디하이드로벤조푸란-3-온(1.86 mmol)의 용액에 TEA(3.73 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질은 항상 존재하므로, TEA(1.86 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.86 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 다시 교반하였다. 용매를 제거하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여, 예상 중간체 111을 황색 고체로서 93% 수율로 수득하였다. MS (ESI, EI+): m/z= 150 (MH+).
2,3-디하이드로벤조푸란-3-아민( 112 )의 제조:
Figure pct00130
EtOH(7 mL/mmol) 중 중간체 111(1.74 mmol)의 용액에 물(500 mg) 중 Ni Raney 50%를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 수소화시켰다. 미정제물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 고체를 진공 하에 건조시켜, 예상 중간체 112를 오렌지색 어두운 검(gum)으로서 90% 수율로 수득했다.
N-(2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)-3-(4-퀴놀릴옥시)벤즈아미드( 113 )의 제조:
Figure pct00131
DCM(2.5 mL) 중 중간체 2a(0.226 mmol) 및 중간체 112(0.34 mmol)의 용액에 고체 DMAP(0.497 mmol)에 이어 EDC·HCl(0.452 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 층을 추출하고, 혼합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제물을 Biotage 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 10%)로 정제하여 백색 고체로서 예상 화합물 113을 27% 수율(23 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.68 (d, J = 5.30 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.39 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.39 Hz, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.72-7.53 (m, 4H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.97-6.88 (m, 2H), 6.59-6.56 (m, 2H), 5.82-5.76 (m, 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H) ; MS (ESI, EI+): m/z= 383 (MH+).
실시예 4: N-(1-tert-부틸피라졸-4-일)-3-(4-퀴놀릴옥시)벤즈아미드 117의 제조 절차
하기 절차는 N-(1-tert-부틸피라졸-4-일)-3-(4-퀴놀릴옥시)벤즈아미드 117의 제조를 예시하고, 합성 반응식은 하기에 나타냈다.
Figure pct00132
1-tert-부틸-4-니트로-피라졸( 115 )의 제조:
Figure pct00133
DMF(44 mL) 중 4-니트로피롤(8.84 mmol) 및 tert-부틸 브로마이드(115 mmol)의 교반된 용액에 질소 하에 칼륨 카보네이트(141.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 80 ℃로 승온시켰다. DMF를 제거하고, 미정제 혼합물을 DCM에 녹이고, 염수로 2회 세척하였다. 수성 층을 1회 추출하고, 혼합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 Biotage 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 0 내지 30%)로 정제하여 백색 고체로서 예상 화합물 115를 49% 수율(730 mg)로 수득하였다. MS (ESI, EI+): m/z= 170 (MH+).
1-tert-부틸피라졸-4-아민( 116 )의 제조:
Figure pct00134
EtOH(7 mL/mmol) 중 중간체 115(4.30mmol)의 용액에 Pd/C 10%(80 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 수소화시켰다. 미정제물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 고체를 진공 하에 건조시켜 예상 중간체 116을 어두운 검(gum)으로서 정량적 수율로 수득했다. MS (ESI, EI+): m/z= 140 (MH+).
N-(1-tert-부틸피라졸-4-일)-3-(4-퀴놀릴옥시)벤즈아미드( 117 )의 제조:
Figure pct00135
DMF(2 mL) 중의 중간체 2a(0.188 mmol) 및 중간체 116(0.282 mmol)의 용액에 고체 DMAP(0.415 mmol)에 이어 EDC·HCl(0.376 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 층을 추출하고, 혼합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 미정제물을 Biotage 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 5%) 및 역상 크로마토그래피(H2O/MeOH: 0 내지 100%)에 의해 정제하여, 예상 화합물 117을 백색 고체로서 54% 수율(39 mg)로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 10.51 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.09 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.30 Hz 및 J = 0.91 Hz, 1H), 8.14-8.12 (m, 2H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.77-7.58 (m, 4H), 6.77 (d, J = 5.01 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H) ; MS (ESI, EI+): m/z= 385 (MH+).
실시예 5: 유사체 122-124의 제조를 위한 일반적인 절차
다음 절차는 유사체 122-124의 제조를 설명하며, 합성 도식은 아래에 나타냈다. 최종 화합물의 구조의 예는 표 1에서 찾을 수 있다.
Figure pct00136
다음 화합물 122는 이러한 절차를 설명하는 예이다.
3-니트로-1H-인돌( 118 )의 제조:
Figure pct00137
CH3CN(43 mL) 중 NBS(21.34 mmol)의 교반된 용액에 질소 하에 고체로서 AgNO3(21.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 환류 승온시키고, 인돌(21.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, DCM으로 희석하고, 소듐 비카보네이트의 포화 용액으로 세척하였다. 수성 층을 1회 추출하고, 혼합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 Biotage 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 3%)로 정제하여, 예상 화합물 118을 갈색 고체로서 24% 수율로 수득하였다. MS (ESI, EI+): m/z= 163 (MH+).
1-메틸-3-니트로-인돌( 119 )의 제조:
Figure pct00138
DMF(12 mL) 중 중간체 118(2.46 mmol)의 용액에 광유(3.70 mmol) 중 60% 수소화나트륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 메틸 아이오다이드(9.86 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염화암모늄의 포화 용액으로 세척하였다. 수성 층을 1회 추출하고, 혼합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 Biotage 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 2%)에 의해 정제하여, 예상 화합물 119를 베이지색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS (ESI, EI+): m/z= 177 (MH+).
1H-인돌-3-아민( 120 )의 제조:
Figure pct00139
EtOH(10 mL) 중 중간체 118(1.31 mmol)의 용액에 Pd/C 10%(25 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 수소화시켰다. 미정제물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 고체를 진공 하에 건조시켜, 예상 중간체 120을 어두운 고체로서 정량적 수율로 얻었다. MS (ESI, EI+): m/z= 133 (MH+).
1-메틸인돌-3-아민( 121 )의 제조:
Figure pct00140
이전 절차를 중간체 120(2.48 mmol) 및 Pd/C 10%(50 mg)와 함께 사용하고, 중간체 121을 적색 검(gum)으로 75% 수율로 수득했다. MS (ESI, EI+): m/z= 147 (MH+).
N-(1H-인돌-3-일)-3-(4-퀴놀릴옥시)벤즈아미드( 122 )의 제조:
Figure pct00141
DMF(2 mL) 중 중간체 2a(0.188 mmol) 및 중간체 120(0.282 mmol)의 용액에 고체 DMAP(0.415 mmol)에 이어 EDC·HCl(0.376 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 층을 추출하고, 혼합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 Biotage 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 9%) 및 역상 크로마토그래피(H2O/MeOH: 0 내지 100%)에 의해 정제하여, 예상 화합물 122를 베이지색 고체로서 13% 수율(9 mg)로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 10.92 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.16 Hz 및 J = 0.86 Hz, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.95-7.94 (m, 1H), 7.88-7.77 (m, 3H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.36-7.35 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.73 (d, J = 5.09 Hz, 1H) ; MS (ESI, EI+): m/z= 380.10 (MH+).
실시예 6: 3-[(2-아미노-4-퀴놀릴)옥시]-N-벤질-벤즈아미드 127의 제조 절차
하기 절차는 3-[(2-아미노-4-퀴놀릴)옥시]-N-벤질-벤즈아미드 유사체 127의 제조를 예시하고, 합성 도식은 하기에 나타냈다.
Figure pct00142
N-(4-클로로-2-퀴놀릴)-1,1-디페닐-메탄이민( 125 )의 제조:
Figure pct00143
건조 톨루엔(15 mL) 중 2,4-디클로로퀴놀린(1.51 mmol)의 용액에 NaOtBu(2.27 mmol), BINAP(0.15 mmol) 및 Pd2(dba)3(0.076 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 마지막으로, 디페닐메탄아민(1.51 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 미정제물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여, 예상 중간체 125를 갈색 고체로 수득하고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
4-클로로퀴놀린-2-아민( 126 )의 제조:
Figure pct00144
THF(5 mL) 중 중간체 125(1.514 mmol)의 용액에 HCl(1N)(1.5 mL)의 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3수용액으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 여과 및 농축 전에 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 3%) 및 역상 크로마토그래피(H2O/MeOH: 0 내지 100%)로 정제하여, 예상 중간체 126을 백색 고체로서 57% 수율로 수득하였다(2단계 이상). MS (ESI, EI+): m/z= 179.1 (MH+).
3-[(2-아미노-4-퀴놀릴)옥시]-N-벤질-벤즈아미드( 127 )의 제조:
Figure pct00145
화합물 127을 중간체 83a(0.308 mmol) 및 중간체 126(0.280 mmol)으로부터 황색 고체로서 일반적인 방법 I에 따라 19% 수율(20 mg)로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.00 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.27-7.26 (m, 4H), 7.24-7.20 (m, 3H), 6.46-6.43 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.55 (s, 2H) ; MS (ESI, EI+): m/z= 370.1 (MH+).
실시예 7: 7-아미노 퀴놀린 유사체 134-153 및 266-272의 제조 절차
다음 절차는 7-아미노 퀴놀린 유사체 134-153 및 266-272의 제조를 설명하며, 합성 도식은 아래에 나타냈다.
합성은 실시예 2에 기술된 방법 I에 따라 중간체 83a, 83e, 77g, 77d, 81e 또는 81b와 7-브로모-4-클로로퀴놀린의 커플링으로 시작된다. 방법 J에서, 유사체 134-153 및 266-272의 제조는 브로모 위치의 아미노화를 통해 달성되었다. 최종 화합물의 구조의 예는 표 1에서 찾을 수 있다.
Figure pct00146
방법 J: 적절한 중간체(1 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.05-0.075 당량), JohnPhos(0.10-0.15 당량) 및 나트륨 tert-부톡사이드(2 당량)를 오븐에서 건조된 스크류 캡 시험관에 넣었다. 그 후, 시험관을 비우고, 질소로 다시 채웠다(이 순서를 3번 반복했다). 톨루엔(10 mL/mmol) 및 적절한 아민(5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 그 후, 혼합물을 농축하고 Biotage 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 10%) 및 역상 크로마토그래피(H2O/MeOH: 0 내지 100%)로 정제하여, 예상 화합물을 수득하였다.
다음 화합물 134는 방법 J를 설명하는 예이다:
N-벤질-3-[[7-(메틸아미노)-4-퀴놀릴]옥시]벤즈아미드( 134 )의 제조:
Figure pct00147
화합물 134는 중간체 128(0.20 mmol) 및 메틸아민(THF 중 2M, 1.00mmol)으로부터 황색 분말로서 일반적인 방법 J에 따라 50% 수율(35 mg)로 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.12 (t, J = 5.65 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.21 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.73 (t, J = 1.88 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.91 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 9.08 및 2.23 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 6.46 (q, J = 4.83 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.91 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 5.18 Hz, 3H)　; MS (ESI, EI+): m/z= 429.2 (MH+).
실시예 8: 7-아미노 퀴놀린 유사체 154 및 273의 제조 절차
다음 절차는 7-아미노 퀴놀린 유사체 154 및 273의 제조를 설명하며, 합성 도식은 아래에 나타냈다. 최종 화합물의 구조의 예는 표 1에서 찾을 수 있다.
Figure pct00148
다음 화합물 154는 이 절차를 설명하는 예이다:
중간체 128(1 당량), CuI(0.2 당량), L-프롤린(0.40 당량) 및 포타슘 카보네이트(3 당량)를 오븐 건조된 스크류 캡 시험관에 넣었다. 그 후, 시험관을 비우고 질소로 다시 채웠다(이 순서를 3번 반복했다). DMSO(10 mL/mmol) 및 수산화암모늄(0.6 mL/mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 80 ℃에서 40시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 DCM과 염화암모늄의 포화 용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하고, 혼합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 그 후, 미정제물을 Biotage 상에서 역상 크로마토그래피(H2O/MeOH: 0 내지 100%)로 정제하여, 예상 화합물 154를 황색 분말로서 11% 수율(8 mg)로 수득하였다. MS (ESI, EI+): m/z= 370.1 (MH+).
실시예 9: 알킬 및 아릴 퀴놀린 유사체 155 및 344-387의 제조 절차
다음 절차는 합성 방법 K1(화합물 155, 344-372) 또는 방법 K2(화합물 373-387)에 따른 스즈키-미야우라 교차 커플링 반응(Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction)을 통한 알킬 및 아릴 퀴놀린 유사체 155 및 344-387의 제조를 설명하고, 합성 도식은 아래에 나타냈다. 에스테르 유도체와 반응을 수행하는 경우, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법 B에 따른 비누화 및 일반적인 방법 C에 따른 펩티드 커플링이 최종 화합물을 제공하는데 필요하다. 최종 화합물의 구조의 예는 표 1에서 찾을 수 있다.
Figure pct00149
방법 K1: 적절한 중간체(1 당량), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II).DCM(0.10 당량), 알킬 또는 아릴보론산 또는 피나콜 에스테르(1.2 당량), 세슘 카보네이트(2.4 당량)을 오븐 건조된 나사 캡 시험관에 넣었다. 그 후, 시험관을 비우고 질소로 다시 채웠다(이 순서를 3번 반복했다). 디옥산(10 mL/mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 완료 시까지(1h-밤새) 100 ℃에서 가열하였다. 그 후, 혼합물을 농축하고, Biotage 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 10%) 및 역상 크로마토그래피(H2O/MeOH: 0 내지 100%)로 정제하여, 예상 화합물을 수득하였다.
다음 화합물 155는 방법 K1을 설명하는 예이다:
N-벤질-3-[(7-메틸-4-퀴놀릴)옥시]벤즈아미드( 155 )의 제조:
Figure pct00150
화합물 155는 중간체 128(0.20 mmol) 및 메틸보론산(0.24 mmol)으로부터 백색 분말로서 일반적인 방법 K1에 따라 77% 수율(56 mg)로 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.13 (t, J = 5.92 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.78-7.77 (m, 1H), 7.63 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m,2H), 7.32-7.30 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.61 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.93 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H)　; MS (ESI, EI+): m/z= 369.2 (MH+).
방법 K2: 적절한 중간체(1 당량), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)·DCM(0.10 당량) 및 아릴보론산 또는 피나콜 에스테르(1.2 당량)를 오븐 건조된 스크류 캡 시험관에 넣었다. 그 후, 시험관을 비우고, 질소로 다시 채웠다(이 순서를 3번 반복했다). 아조트(azote) 분위기 하에서 디옥산(10 mL/mmol) 및 세슘 카보네이트(aq 1M, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 완료 시까지(1h-밤새) 100 ℃에서 가열하였다. 그 후, 혼합물을 농축하고 Biotage 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 10%) 및 역상 크로마토그래피(H2O/MeOH: 0 내지 100%)로 정제하여, 예상 화합물을 수득하였다.
다음 화합물 373은 방법 K2를 설명하는 예이다:
2-메틸-3-[[7-(1H-피라졸-4-일)-4-퀴놀릴]옥시]-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드( 373 )의 제조:
Figure pct00151
화합물 373은 중간체 132(0.09 mmol) 및 1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르(0.13 mmol)로부터 백색 분말로서 일반적인 방법 K2에 따라 28% 수율(10 mg)로 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 13.0 (bs, 1H), 9.07 (t, J = 5.93 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 8.54-8.53 (m, 2H), 8.35-8.27 (m, 4H), 7.98 (dd, J = 8.68 및 1.64 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 3H), 6.37 (d, J = 4.97 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.97 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H)　; MS (ESI, EI+): m/z= 436.30 (MH+).
실시예 10: 유사체 160-169의 제조 절차
다음 절차는 유사체 160-169의 제조를 설명한다. 합성 도식은 아래에 나타냈다. 적절한 아민의 제조는 상업적인 상응하는 니트릴의 환원성 수소화를 통해 달성된다(방법 L). 실시예 1에 기재된 일반적인 방법 C에 따른 최종 펩티드 커플링으로 유사체 160-169를 수득했다. 최종 화합물의 구조의 예는 표 1에서 찾을 수 있다.
Figure pct00152
다음 화합물 160은 이러한 절차를 설명하는 예이다.
방법 L: 적절한 니트릴 유도체(1 당량)를 아조트 분위기 하에서 7N 메탄올성 암모니아(5 mL/mmol) 또는 THF/NH4OH의 혼합물(1/1, 5 mL/mmol)에 용해시켰다. Ni/Raney(물 중 50%, 500 mg/mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 완료 시까지 실온에서 수소화시켰다. 미정제물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 고체를 진공 하에 건조시켜, 예상되는 아민을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
다음 화합물 156은 방법 L을 설명하는 예이다.
3,5-디클로로-4-피리딜)메탄아민( 156 )의 제조:
Figure pct00153
아민 156은 일반적인 방법 L에 따라 3,5-디클로로이소니코티노니트릴(2.00 mmol)을 짙은 녹색 고체로 정량적 수율로 합성했다. MS (ESI, EI+): m/z= 177.20 (MH+).
하기 표는 방법 L로부터 제조된 중간체 156-159를 예시한다:
Figure pct00154
3-[(7-클로로-4-퀴놀릴)옥시]-N-[(3,5-디클로로-4-피리딜)메틸]-2-메틸-벤즈아미드( 160 )의 제조:
Figure pct00155
화합물 160을 중간체 2g(0.10 mmol)과 아민 156(0.25 mmol)으로부터 백색 분말로서 일반적인 방법 C에 따라 40% 수율(19mg)로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.92 (t, J = 4.74 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.47 (d, J = 8.93 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.99 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.28 및 9.02 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 6.50 (d, J = 5.06 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H)　; MS (ESI, EI+): m/z= 474.15 (MH+).
실시예 11: 2-아릴 피리딘 퀴놀린 유사체 170 및 388-394의 제조 절차
다음 절차는 실시예 9에 기재된 방법 M(화합물 170) 또는 방법 K1(화합물 388-394)에 따른 스즈키-미야우라 교차 커플링 반응을 통한 2-알킬 및 아릴 피리딘 퀴놀린 유사체 170 및 388-394의 제조를 설명한다. 합성 도식은 아래에 나타냈다. 최종 화합물의 구조의 예는 표 1에서 찾을 수 있다.
Figure pct00156
방법 M: 적절한 중간체(1 당량)를 아조트 분위기 하에 오븐 건조된 스크류 캡 시험관에서 디옥산/물 혼합물(4/1, 10 mL/mmol)에 용해시켰다. 그 후, 아릴보론산(1.2 당량) 및 인산칼륨(2.0 당량)을 첨가하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II).DCM(0.08 당량)을 첨가하기 전에 시험관을 비우고 질소로 다시 채웠다(이 순서를 3회 반복했다). 반응 혼합물을 교반하고, 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 그 후, 혼합물을 농축하고 Biotage 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 10%) 및 역상 크로마토그래피(H2O/MeOH: 0 내지 100%)로 정제하여, 예상 화합물을 수득하였다.
다음 화합물 170은 방법 M을 설명하는 예이다:
N-[[2-(3-푸릴)-4-피리딜]메틸]-3-[(7-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-메틸-벤즈아미드( 170 )의 제조:
Figure pct00157
화합물 170은 화합물 40(0.115 mmol) 및 푸란-3-보론산(0.138 mmol)으로부터 주황색 분말로서 일반적인 방법 M에 따라 52% 수율(28 mg)로 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.06 (t, J = 6.11 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.70 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 8.31-8.26 (m, 2H), 7.78 (t, J = 1.66 Hz, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.02-7.01 (m, 1H), 6.32 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.94 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)　; MS (ESI, EI+): m/z= 466.25 (MH+).
실시예 12: 2-시아노 피리딘 및 2-케톤 퀴놀린 유사체 171-179 및 317의 제조 절차
다음 절차는 2-시아노 피리딘 및 2-케톤 유사체 171-179 및 317의 제조를 설명한다. 합성 도식은 아래에 나타냈다.
합성은 방법 N에 따라 실시예 1에 기재된 적절한 클로로 퀴놀린 유도체로부터 2-시아노 피리딘 퀴놀린 유사체 171-175 및 317을 제조하는 것으로 시작된다. 방법 O에서, 알킬 마그네슘의 첨가를 통해 2-케톤 피리딘 유사체 176-179의 합성이 달성되었다. 최종 화합물의 구조의 예는 표 1에서 찾을 수 있다.
Figure pct00158
방법 N: 적절한 화합물(1 당량) 및 시안화아연(1.2 당량)을 아조트 분위기 하에 오븐 건조된 스크류 캡 시험관에서 DMF(10 mL/mmol)에 용해시켰다. 시험관을 비우고 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.3 당량)을 첨가하기 전에 질소로 다시 채웠다(이 순서는 3회 반복했다). 반응 혼합물을 교반하고, 마이크로파 조사 하에 150 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 3회 추출하고, 혼합한 유기 층을 냉수 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 그 후, 미정제물을 Biotage 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 10%) 및 역상 크로마토그래피(H2O/MeOH: 0 내지 100%)로 정제하여, 예상 니트릴 화합물 및 카르복사미드 부산물을 수득하였다.
다음 화합물 171-172는 방법 N을 설명하는 예이다:
3-[(7-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-메틸-N-[(2-시아노-4-피리딜)메틸]벤즈아미드( 171 ) 및 4-[[[3-[(7-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-메틸-벤조일]아미노]메틸]피리딘-2-카르복사미드 ( 172 )의 제조:
Figure pct00159
니트릴 화합물 171은 일반적인 방법 N에 따라 카르복사미드 부산물 172(11 mg)와 함께 베이지색 분말로서 화합물 40(0.37 mmol)으로부터 55% 수율(86 mg)로 합성했다.
화합물 171:1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.12 (t, J = 5.82 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 5.13 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.14 Hz, 1H), 8.01-8.00 (m, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.36-7.31 (m, 2H), 6.31 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.83 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)　; MS (ESI, EI+): m/z= 425.35 (MH+).
화합물 172:1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.15 (t, J = 5.94 Hz, 1H), 8.62-8.59 (m, 2H), 8.27 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 8.12 (bs, 1H), 8.05 (bs, 1H), 7.64 (bs, 1H), 7.55 (dd, J = 1.79 및 5.10 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 2H), 6.32 (d, J = 5.21 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)　; MS (ESI, EI+): m/z= 443.35 (MH+).
방법 O: 적절한 니트릴(1 당량)을 아조트 대기 하에 THF(10 mL/mmol)에 용해시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 적절한 알킬마그네슘 할라이드(5 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온(알킬마그네슘 브로마이드의 경우) 또는 60 ℃(알킬 마그네슘 클로라이드의 경우)로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉수로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하고, 혼합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 그 후, 미정제물을 Biotage 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 10%) 및 역상 크로마토그래피(H2O/MeOH: 0 내지 100%)로 정제하여 예상 화합물을 수득하였다.
다음 화합물 176은 방법 O를 설명하는 예이다:
N-[(2-아세틸-4-피리딜)메틸]-3-[(7-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-메틸-벤즈아미드( 176 )의 제조:
Figure pct00160
화합물 176을 화합물 171(0.15 mmol) 및 메틸 마그네슘 브로마이드(에테르 중 3N, 0.76 mmol)로부터 백색 분말로서 일반적인 방법 O에 따라 27% 수율(18 mg)로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.15 (t, J = 6.19 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 5.05 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.30 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.96-7.95 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 1.80 및 5.05 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.36-7.31 (m, 2H), 6.32 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.09 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)　; MS (ESI, EI+): m/z= 442.35 (MH+).
실시예 13: 3-아릴 및 3-아미노아릴 퀴놀린 유사체의 제조 절차
다음 절차는 3-아릴 및 3-아미노아릴 퀴놀린 유사체의 제조를 설명한다. 합성 도식은 아래에 나타냈다. 최종 화합물의 구조의 예는 표 1에서 찾을 수 있다.
Figure pct00161
방법 P: 요오드 화합물 43(1 당량), 아릴보론산(1.2 당량), 세슘 카보네이트(aq 1M, 2 당량)를 아조트 분위기 하에서 오븐 건조된 스크류 캡 시험관에서 다이옥산(10 mL/mmol)에 용해시켰다. 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(0.1 당량)을 첨가하기 전에 시험관을 비우고 질소로 다시 채웠다(이 순서를 3회 반복했다). 반응 혼합물을 교반하고, 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 미정제물을 Biotage 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 10%) 및 역상 크로마토그래피(H2O/MeOH: 0 내지 100%)로 정제하여 예상 화합물을 수득하였다.
다음 화합물 180은 방법 P를 설명하는 예이다:
N-[[3-(3-푸릴)페닐]메틸]-3-[(7-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-메틸-벤즈아미드( 180 )의 제조:
Figure pct00162
화합물 180을 화합물 43(0.08 mmol) 및 푸란-3-보론산(0.096 mmol)으로부터 백색 분말로서 일반적인 방법 P에 따라 68% 수율(25 mg)로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.03 (t, J = 6.16 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 9.17 Hz, 1H), 8.21 (bs, 1H), 7.80 (t, J = 1.54, 1H), 7.64 (bs, 1H), 7.58-7.31 (m, 8H), 6.98-6.97 (m, 1H), 6.37 (d, J = 5.23 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.58 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)　; MS (ESI, EI+): m/z= 465.25 (MH+).
방법 Q: 요오드 화합물 43(1 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.1 당량), Binap(0.20 당량) 및 나트륨 tert-부톡사이드(5 당량)를 오븐 건조된 스크류 캡 시험관에 넣었다. 그 후, 시험관을 비우고 질소로 다시 채웠다(이 순서를 3번 반복했다). 톨루엔(10 mL/mmol) 및 적절한 아민(10 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 그 후, 혼합물을 농축하고, Biotage 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 10%) 및 역상 크로마토그래피(H2O/MeOH: 0 내지 100%)로 정제하여 예상 화합물을 수득하였다.
다음 화합물 181은 방법 Q를 설명하는 예이다:
3-[(7-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-메틸-N-[(3-모르폴리노페닐)메틸]벤즈아미드( 181 )의 제조:
Figure pct00163
화합물 181은 일반적인 방법 Q에 따라 화합물 43(0.10 mmol) 및 모르폴린(1.00 mmol)으로부터 백색 분말로서 69% 수율(33mg)로 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.95 (t, J = 5.88 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 9.31 Hz, 1H), 7.49-7.34 (m, 5H), 7.26 (t, J = 7.85 Hz, 1H), 6.98 (bs, 1H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.37 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.08 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.80-3.78 (m, 4H), 3.16-3.14 (m, 4H), 2.19 (s, 3H)　; MS (ESI, EI+): m/z= 484.35 (MH+).
실시예 14: 7-시아노 퀴놀린 유사체 182의 제조 절차
다음 절차는 유사체 182의 제조를 설명한다. 합성 도식은 아래에 나타냈다.
Figure pct00164
3-[(7-시아노-4-퀴놀릴)옥시]-2-메틸-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드( 182 )의 제조:
Figure pct00165
화합물 182를 화합물 108(0.18 mmol)로부터 백색 분말로서 실시예 12에 기재된 일반적인 방법 N에 따라 66% 수율(46 mg)로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.07 (t, J = 6.11 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 5.17 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.12 Hz, 1H), 8.57 (bs, 1H), 8.55-8.53 (m, 2H), 8.00 (dd, J = 1.58 및 8.56 Hz, 1H), 7.49-7.34 (m, 5H), 6.61 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.88 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H) ; MS (ESI, EI+): m/z= 395.40 (MH+).
실시예 15: 유사체 186의 제조 절차
다음 절차는 유사체 186의 제조를 설명한다. 합성 도식은 아래에 나타냈다.
Figure pct00166
에틸 4-(메틸설포닐옥시메틸)피리딘-2-카복실레이트( 183 )의 제조:
Figure pct00167
DCM(15 mL) 중 메틸 4-(하이드록시메틸)피리딘-2-카복실레이트(2.99 mmol)의 교반된 용액에 DIEA(8.97 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(3.58 mmol)를 질소 하에 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 두고 45분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여, 예상 화합물 183을 얻었고, 이를 정제 없이 사용하였다.
메틸 4-(아지도메틸)피리딘-2-카르복실레이트( 184 )의 제조:
Figure pct00168
DMF(9 mL) 중 중간체 183(2.99 mmol)의 용액에 나트륨 아지드(3.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제물을 Biotage 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 5%)로 정제하여, 예상 화합물 184를 황갈색 오일로서 87% 수율로 수득하였다. MS (ESI, EI+): m/z= 193.20 (MH+).
메틸 4-(아미노메틸)피리딘-2-카르복실레이트( 185 )의 제조:
Figure pct00169
THF(15 mL) 중 중간체 184(2.60 mmol)의 용액에 질소 하에 Pd/C 10%(100 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 수소화시켰다. 미정제물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, THF로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 예상 중간체 185를 황색 오일로서 정량적 수율로 얻었다. MS (ESI, EI+): m/z= 167.25 (MH+).
메틸 4-[[[3-[(7-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-메틸-벤조일]아미노]메틸]피리딘-2-카르복실레이트( 186 )의 제조:
Figure pct00170
화합물 186을 중간체 2f(1.61 mmol) 및 아민 185(1.78 mmol)로부터 백색 분말로서 일반적인 방법 C에 따라 82% 수율(604 mg)로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.14 (t, J = 6.05 Hz, 1H), 8.69-8.60 (m, 2H), 8.27 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 8.06 (bs, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.47-7.31 (m, 5H), 6.31 (d, J = 5.34 Hz, 1H), 4.59-4.57 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)　; MS (ESI, EI+): m/z= 458.25 (MH+).
실시예 16: 유사체 191의 제조 절차
다음 절차는 유사체 191의 제조를 설명한다. 합성 도식은 아래에 나타냈다.
Figure pct00171
이미다조[1,2-a]피리딘-7-일메탄올( 187 )의 제조:
Figure pct00172
THF(20 mL) 중 에틸 이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실레이트(2.00 mmol)의 교반된 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(THF 중 1M, 3 mL)를 질소 하에 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 그 후, 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, 수산화나트륨 수용액(3%)으로 급냉시키고, 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제물을 Biotage 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 20%)로 정제하여 백색 분말로서 예상 화합물 187을 68% 수율로 수득하였다. MS (ESI, EI+): m/z= 149.25 (MH+).
이미다조[1,2-a]피리딘-7-일메틸 메탄설포네이트( 188 )의 제조:
Figure pct00173
DCM(8 mL) 중 중간체 187(1.36 mmol)의 교반된 용액에 DIEA(4.08 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(1.63 mmol)를 질소 하에 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 두고, 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여, 예상 화합물 188을 얻었고, 이를 정제 없이 사용하였다.
7-(아지도메틸)이미다조[1,2-a]피리딘( 189 )의 제조:
Figure pct00174
DMF(4 mL) 중 중간체 188(1.36 mmol)의 용액에 나트륨 아지드(1.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반한 다음, EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제물을 Biotage 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 5%)로 정제하여, 예상 화합물 189를 갈색 오일로서 42% 수율로 수득하였다. MS (ESI, EI+): m/z= 174.25 (MH+).
이미다조[1,2-a]피리딘-7-일메탄아민( 190 )의 제조:
Figure pct00175
에틸 아세테이트(6 mL) 중 중간체 189(0.58 mmol)의 용액에 질소 하에 Pd/C 10%(30 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 수소화시켰다. 미정제물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, THF로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 예상 중간체 190을 황색 오일로서 87% 수율로 수득했다. MS (ESI, EI+): m/z= 148.25 (MH+).
N-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일메틸)-3-[(7-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-메틸-벤즈아미드( 191 )의 제조:
Figure pct00176
화합물 191을 중간체 2f(1.61 mmol) 및 아민 190(1.78 mmol)으로부터 백색 분말로서 일반적인 방법 C에 따라 52% 수율(23 mg)로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.03 (t, J = 5.82 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.23 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.00 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.26 Hz, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 4H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 1.49 및 6.81 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 5.06 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.99 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)　; MS (ESI, EI+): m/z= 439.30 (MH+).
실시예 17: 2-아미도피리딘 및 4-아미도아릴 퀴놀린 유사체 195-204의 제조 절차
다음 절차는 2-아미도피리딘 및 4-아미도아릴 퀴놀린 유사체 195-204의 제조를 설명한다. 합성 도식은 아래에 나타냈다. 합성은 적절한 메틸 에스테르 유사체의 비누화로 시작된다(방법 R, 화합물 192-194). 실시예 1에 기재된 일반적인 방법 C에 따른 펩티드 커플링 반응을 통한 아미도 피리딘 또는 아릴 유도체 195-204의 제조가 달성되었다. 최종 화합물의 구조의 예는 하기 표 1에서 찾을 수 있다.
Figure pct00177
다음 화합물 195는 이러한 절차를 설명하는 예이다:
방법 R: 메탄올(5 mL/mmol) 중 적절한 에스테르 화합물(1 당량)의 용액에 수산화나트륨(2N, 5 mL/mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 교반하고, 50 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. MeOH를 감압하에 제거하였다. 그 후, 혼합물을 수성 HCl 1N에 의해 pH 2-3으로 산성화하고 농축하였다. 미정제물을 역상 크로마토그래피(H2O/MeOH: 0 내지 100%)로 정제하여 예상 화합물을 얻었다.
다음 화합물 192는 방법 R을 설명하는 예이다:
3-[[[3-[(7-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-메틸-벤조일]아미노]메틸]벤조산( 192 )의 제조:
Figure pct00178
화합물 192를 화합물 55(0.10 mmol)로부터 백색 분말로서 일반적인 방법 R에 따라 64% 수율(28 mg)로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.04 (t, J = 6.53 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.21 Hz, 1H), 7.96 (bs, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.50-7.30 (m, 6H), 6.31 (d, J = 5.29 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.12 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)　; MS (ESI, EI+): m/z= 443.25 (MH+).
3-[(7-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-메틸-N-[[4-(메틸카르바모일)페닐]메틸]벤즈아미드( 195 )의 제조:
Figure pct00179
화합물 195를 화합물 193(0.10 mmol) 및 메틸아민(THF 중 2M, 0.11 mmol)으로부터 백색 분말로서 일반적인 방법 C에 따라 44% 수율(20 mg)로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.00 (t, J = 6.52 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 8.41-8.38 (m, 1H), 8.26 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.35 Hz, 2H), 7.45-7.38 (m, 5H), 7.33-7.30 (m, 2H), 6.31 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 6.02 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.78 (d, J = 4.58 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H)　; MS (ESI, EI+): m/z= 456.40 (MH+).
실시예 18: 다치환된 할로-4-피리딘 퀴놀린 유사체 224-231의 제조 절차
다음 절차는 다중치환된 할로-4-피리딘 퀴놀린 유사체 224-231의 제조를 설명한다. 합성 도식은 아래에 나타냈다. 합성은 치환된 할로 피리딘-4-카르복실산을 상응하는 카르복사미드 유도체로 전환하는 것으로 시작된다(방법 S). 생성된 치환된 할로 피리딘-4-카르복사미드 유사체를 트리플루오로아세트산 무수물의 존재 하에 탈수시켜, 니트릴 화합물을 수득하였다(방법 T). 환원성 수소화 반응으로 상응하는 치환된 할로 4-피리딜메탄아민이 생성되었다(방법 U). 퀴놀린 유도체와의 최종 펩타이드 커플링 반응(방법 V)이 달성되었다. 최종 화합물의 구조의 예는 표 1에서 찾을 수 있다.
Figure pct00180
방법 S: DMF(1.5 mL/mmol) 중 적절한 피리딘-4-카복실산 화합물(1 당량)의 용액에 디이소프로필에틸아민(3 당량), HATU(1.3 당량) 및 염화암모늄(1.3 당량)을 아조트 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. DMF를 감압 하에 제거하고, 미정제물을 Biotage 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 0 내지 100%)로 정제하여, 예상 화합물을 수득하였다.
다음 화합물 214는 방법 S를 설명하는 예이다:
2,6-디플루오로피리딘-4-카르복사미드( 214 )의 제조:
Figure pct00181
중간체 214를 2,6-디플루오로피리딘-4-카르복실산(1.61 mmol) 및 염화암모늄(2.09 mmol)으로부터 일반적인 방법 S에 따라 정량적 수율(274 mg)로 황색 고체로서 합성하였다. MS (ESI, EI+): m/z= 159.25 (MH+).
하기 표는 방법 S로부터 제조된 중간체 212-215를 예시한다:
Figure pct00182
방법 T: DCM(5 mL/mmol) 중 적절한 피리딘-4-카복사미드 화합물(1 당량)의 용액에 디이소프로필에틸아민(3 당량) 및 TFAA(2 당량)를 0 ℃에서 아조트 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 완료 시까지(30분-2시간) 0 ℃에서 교반한 후, DCM으로 희석하고 염수로 세척하였다. 생성된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 조심스럽게 농축시켜(욕 온도 = 30 ℃, 최종 압력 = 550 mbar), 니트릴 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
다음 화합물 218은 방법 T를 설명하는 예이다:
2,6-디플루오로피리딘-4-카르보니트릴( 218 )의 제조:
Figure pct00183
중간체 218을 중간체 214(1.73 mmol) 및 TFAA(3.46 mmol)로부터 노란색 오일로서 일반적인 방법 T에 따라 정량적 수율(243 mg, 미정제물)로 합성하였다.
하기 표는 방법 T로부터 제조된 중간체 216-219를 예시한다:
Figure pct00184
방법 U: THF(5 mL/mmol) 중 적절한 피리딘-4-카보니트릴 화합물(1 당량)의 용액에 진한 염산(37%, 0.5 mL/mmol)에 이어 Pd/C 10%(100% 단위 질량(massique))를 아조트 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 내지 6시간 30분 동안 수소화시켰다. 미정제물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, THF로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 염산염으로서 예상되는 중간체를 수득하였다.
다음 화합물 222는 방법 U를 설명하는 예이다:
(2,6-디플루오로-4-피리딜)메탄아민( 222 )의 제조:
Figure pct00185
중간체 222를 중간체 218(1.73 mmol) 및 Pd/C 10%(243 mg)로부터 황색 검(493 mg, 미정제물)으로서 일반적인 방법 U에 따라 합성하였다. MS (ESI, EI+): m/z= 145.30 (MH+).
하기 표는 방법 U로부터 제조된 중간체 216-219를 예시한다:
Figure pct00186
방법 V: 질소 하에 DCM(10 mL/mmol) 중 중간체 2(1당량)의 현탁액에 DMAP(2.2 당량), EDC·HCl(2 당량), 트리에틸아민(5 당량) 및 적절한 아민(과량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NH4Cl 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제물을 30%에서 100%의 CH3CN + 수 중 0.1% HCOOH + 0.1% HCOOH로 선형 구배를 사용하여 분취용 HPLC-MS(칼럼: Shim-pack GIS C18, 5μm, 100 x 30mm)로 정제하여 예상 화합물을 수득하였다.
하기 화합물 228은 방법 V를 예시하는 예이다:
N-[(2,6-디플루오로-4-피리딜)메틸]-3-[(7-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-메틸-벤즈아미드( 228 )의 제조:
Figure pct00187
화합물 228을 중간체 2f(0.15 mmol) 및 미정제 중간체 222(218 mg)로부터 회색 분말로서 일반적인 방법 V에 따라 56% 수율(36 mg)로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.12 (t, J = 5.88 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.33 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.14 (bs, 2H), 6.34 (d, J = 5.32 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.01 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)　; 19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): -71.22 ; MS (ESI, EI+): m/z= 436.25 (MH+).
실시예 19: 다치환된 퀴놀린 유사체 279-285의 제조 절차
다음 절차는 유사체 279-285의 제조를 설명한다. 합성 도식은 아래에 나타냈다. 합성은 다우섬(Dowtherm)(방법 X)에서 열분해 후 멜드럼산(Meldrum's acid), 트리에틸오르토포르메이트 및 치환된 아닐린의 축합으로 시작된다(방법 W). 티오닐 클로라이드 및 촉매량의 DMF 존재 하에 염소화하여 4-클로로퀴놀린 유사체를 수득하였다(방법 Y). 마지막으로, 3-(4-퀴놀릴옥시)벤즈아미드 유도체 279-285의 제조는 실시예 2에 기술된 일반적인 방법 I에 따라 달성된다. 최종 화합물의 예는 표 1에서 찾을 수 있다.
Figure pct00188
방법 W: 트리에틸오르토포르메이트 (10 당량) 중 멜드럼산 (1 당량) 용액을 질소 하에 105 ℃에서 1시간 동안 가열했다. 그 후, 적절한 치환된 아닐린(1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 105 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체가 나타났고, 펜탄을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 펜탄으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 예상 중간체를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
다음 화합물 276은 방법 W를 설명하는 예이다:
5-[(3,5-디플루오로아닐리노)메틸렌]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온( 276 )의 제조:
Figure pct00189
중간체 276을 3,5-디플루오로아닐린(7.74 mmol)으로부터 백색 고체로서 일반적인 방법 W에 따라 96% 수율로 합성하였다. MS (ESI, EI+): m/z= 284.3 (MH+).
방법 X: 디페닐 에테르(2.5 mL/mmol) 중 적절한 중간체(1 당량)의 용액을 230 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체가 나타났고, 펜탄을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 펜탄으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 예상 중간체를 수득했고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
다음 화합물 277은 방법 X를 설명하는 예이다:
5,7-디플루오로퀴놀린-4-올( 277 )의 제조:
Figure pct00190
중간체 277을 화합물 276(7.45 mmol)으로부터 베이지색 분말로서 일반적인 방법 X에 따라 65% 수율로 합성하였다. MS (ESI, EI+): m/z= 182.2 (MH+).
방법 Y: 디클로로메탄 중 적절한 중간체(1 당량)의 교반된 용액에 티오닐 클로라이드(10 당량) 및 질소 하에 2방울의 DMF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 다음, 메탄올 중 암모니아 용액 7N으로 pH = 10이 될 때까지 천천히 급냉시켰다. 혼합물을 농축시키고 톨루엔과 함께 2회 공-증발시켰다. 미정제물을 Biotage 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 5%)로 정제하여, 예상 중간체를 수득하였다.
다음 화합물 278은 방법 Y를 설명하는 예이다:
4-클로로-5,7-디플루오로-퀴놀린( 278 )의 제조:
Figure pct00191
중간체 278을 화합물 277(1.10mmol)로부터 백색 분말로서 일반적인 방법 Y에 따라 67% 수율로 합성하였다. MS (ESI, EI+): m/z= 280.3 (MH+).
3-[(5,7-디플루오로-4-퀴놀릴)옥시]-2-메틸-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드( 279 )의 제조:
Figure pct00192
화합물 279를 중간체 278(0.15 mmol) 및 중간체 81e(0.15 mmol)로부터 백색 분말로서 일반적인 방법 I에 따라 20% 수율(12 mg)로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.05 (t, J = 5.80 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 5.33 Hz, 1H), 8.54-8.53 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 3H), 6.51 (d, J = 5.30 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.02 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H) ; MS (ESI, EI+): m/z= 406.20 (MH+).
실시예 20: 7-치환된 퀴놀린 유사체 288-291의 제조 절차
다음 절차는 유사체 288-291의 제조를 설명한다. 합성 도식은 아래에 나타냈다. 합성은 4-클로로퀴놀린-7-카르복실산과 적절한 아민 사이의 펩티드 커플링 반응으로 시작된다(방법 Z). 4-클로로퀴놀린-7-카르복사미드의 합성을 위해, 실시예 18에 기재된 방법 S를 사용하였다. 7-치환된 3-(4-퀴놀릴옥시)벤즈아미드 유도체 288-291의 제조는 실시예 2에 기술된 일반적인 방법 I에 따라 달성된다. 최종 화합물의 예는 표 1에서 찾을 수 있다.
Figure pct00193
방법 Z: DMF(10 mL/mmol) 중 4-클로로퀴놀린-7-카복실산(1 당량)의 교반된 용액에 질소 하에 카르보닐디이미다졸(1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 적절한 아민(1.2 당량)을 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 감압 하에 톨루엔과 함께 2회 공증발시켜, 예상 중간체를 수득했고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
다음 화합물 286-287은 방법 Z를 설명하는 예이다:
4-클로로-N-프로프-2-이닐-퀴놀린-7-카르복사미드( 286 )의 제조
Figure pct00194
중간체 286을 일반적인 방법 Z에 따라 정량적 수율로 무색 검(gum)으로서 4-클로로퀴놀린-7-카르복실산(0.15 mmol) 및 프로파길 아민(0.17 mmol)으로부터 합성했다.
4-클로로퀴놀린-7-카르복사미드( 287 )의 제조:
Figure pct00195
중간체 287을 4-클로로퀴놀린-7-카복실산(0.50 mmol)과 베이지색 고체인 염화암모늄(0.65 mmol)으로부터 일반적인 방법 S에 따라 정량적 수율로 합성하였다.
4-[2-메틸-3-(4-피리딜메틸카르바모일)페녹시]퀴놀린-7-카르복사미드( 288 )의 제조
Figure pct00196
화합물 288을 중간체 287(0.50 mmol) 및 중간체 81e(0.50 mmol)로부터 백색 분말로서 일반적인 방법 I에 따라 25% 수율(50 mg)로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.06 (t, J = 6.11 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 5.10 Hz, 1H), 8.60-8.59 (m, 1H), 8.55-8.53 (m, 2H), 8.44 (d, J = 8.74 Hz, 1H), 8.33 (bs, 1H), 8.13 (dd, J = 8.74 및 1.64 Hz, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.47-7.46 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 3H), 6.52 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H) ; MS (ESI, EI+): m/z= 413.15 (MH+).
2-메틸-3-[[7-(5-메틸옥사졸-2-일)-4-퀴놀릴]옥시]-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드( 291 )의 제조
Figure pct00197
화합물 291을 중간체 286(0.15 mmol) 및 중간체 81e(0.15 mmol)로부터 백색 분말로서 일반적인 방법 I에 따라 14% 수율(9mg)로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.07 (t, J = 6.05 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 8.55-8.51 (m, 4H), 8.23 (dd, J = 8.75 및 1.44 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.14 (d, J = 1.25 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 5.17 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.96 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.18 (s, 3H) ; MS (ESI, EI+): m/z= 451.15 (MH+).
실시예 21: 7-헤테로아릴 퀴놀린 유사체 293-294의 제조 절차
다음 절차는 유사체 293-294의 제조를 설명하며, 합성 도식은 아래에 나타냈다.
Figure pct00198
3-[[7-(N-히드록시카르바미도일)-4-퀴놀릴]옥시]-2-메틸-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드( 292 )의 제조
Figure pct00199
에탄올(4 mL) 중 화합물 182(0.38 mmol)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에 히드록실아민 하이드로클로라이드(1.14 mmol) 및 트리에틸아민(1.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 1시간 30분 동안 가열한 후, 감압 하에 농축하고 진공 하에 건조시켜, 예상 중간체 292를 백색 분말로서 정량적 수율로 수득하였고, 추가 정제 없이 사용하였다. MS(ESI, EI+): m/z= 428.15(MH+).
2-메틸-3-[[7-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-퀴놀릴]옥시]-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드( 293 )의 제조
Figure pct00200
트리에틸오르토포르메이트(1 mL) 중 화합물 292(0.12 mmol)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에 트리플루오로아세트산(2 방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 및 80 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기층을 염화암모늄의 포화 용액으로 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 1회 추출하였다. 혼합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제물을 Biotage 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 10%) 및 역상 크로마토그래피(H2O/MeOH: 0 내지 100%)로 정제하여, 예상 화합물 293을 백색 분말로서 18% 수율(9 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.85 (bs, 1H), 9.08 (t, J = 6.02 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 8.69 (bs, 1H), 8.59 (d, J = 8.83 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.34 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 3H), 6.56 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.59 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H) ; MS (ESI, EI+): m/z= 438.05 (MH+).
2-메틸-3-[[7-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-퀴놀릴]옥시]-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드( 294 )의 제조
Figure pct00201
DMF(2 mL) 중 화합물 292(0.16 mmol)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에 멜드럼산(0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 미정제물을 Biotage 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 10%) 및 5%에서 60%의 CH3CN + 수 중 0.1% HCOOH + 0.1% HCOOH로 선형 구배를 사용하여 분취용 HPLC-MS(컬럼: Shim-pack GIS C18, 5 μm, 100 x 30 mm)에 의해 정제하여 예상 화합물 294를 백색 분말로서 18% 수율(13 mg)로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.07 (t, J = 5.96 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 5.18 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.28 Hz,1H), 8.58-8.53 (m, 3H), 8.26 (dd, J = 8.64 및 1.56 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 3H), 6.56 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.18 (s, 3H) ; MS (ESI, EI+): m/z= 452.10 (MH+).
실시예 22: 7-헤테로아릴 퀴놀린 유사체 297의 제조 절차
다음 절차는 유사체 297의 제조를 설명하며, 합성 도식은 아래에 나타냈다.
Figure pct00202
4-클로로퀴놀린-7-카보하이드라지드( 295 )의 제조
Figure pct00203
아세토니트릴(2 mL) 중 4-클로로퀴놀린-7-카르복실산(0.19 mmol)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에 EDC.HCl(0.23 mmol) 및 HOBt(0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 0 ℃에서 냉각시킨 후, 하이드라진(THF 중 1M, 0.39 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 아세토니트릴을 감압 하에 제거하고, 미정제물을 물에 용해시켜 고체를 수득하고, 이를 여과하고 물로 세척하고, 진공 데시케이터에서 P2O5 상에서 건조하여 예상 중간체 295를 백색 분말로서 86% 수율로 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(4-클로로-7-퀴놀릴)-1,3,4-옥사디아졸( 296 )의 제조
Figure pct00204
트리에틸오르토포르메이트(1.5 mL) 중 중간체 295(0.16 mmol)의 교반된 용액을 100 ℃에서 1시간 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여, 예상 중간체 296을 백색 분말로서 정량적 수율로 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI, EI+): m/z= 232.05 (MH+).
2-메틸-3-[[7-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-퀴놀릴]옥시]-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드( 297 )의 제조
Figure pct00205
DMF(2 mL) 중 화합물 296(0.09 mmol)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에 중간체 81e(0.09 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 1시간 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 조 물질을 Biotage 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 10%) 및 역상 크로마토그래피(H2O/MeOH: 0 내지 100%)로 정제하여, 예상 화합물 297을 백색 분말로서 8% 수율로 수득하였다(3 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.48 (s, 1H), 9.08 (t, J = 5.83 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.64-8.61 (m, 2H), 8.54-8.53 (m, 2H), 8.31 (dd, J = 8.78 및 1.63 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 3H), 6.58 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.02 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H) ; MS (ESI, EI+): m/z= 438.10 (MH+).
실시예 23: 7-헤테로아릴 퀴놀린 유사체 301의 제조 절차
다음 절차는 유사체 301의 제조를 설명하며, 합성 도식은 아래에 나타냈다.
Figure pct00206
4-클로로퀴놀린-7-카르보닐 클로라이드( 298 )의 제조
Figure pct00207
DCM(2.5 mL) 중 4-클로로퀴놀린-7-카르복실산(0.24 mmol)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에 옥살릴 클로라이드(0.48 mmol) 및 DMF(2 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여, 예상 중간체 298을 백색 분말로서 정량적 수율로 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
N'-아세틸-4-클로로-퀴놀린-7-카르보하이드라지드( 299 )의 제조
Figure pct00208
물(2 mL) 중 아세틸 하이드라진(0.24 mmol) 및 탄산나트륨(0.24)의 교반된 용액에 중간체 298(0.24 mmol)을 질소 분위기 하에 0 ℃에서 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, Biotage 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 15%)로 정제하여, 예상 중간체 299를 백색 분말로서 89% 수율로 수득하였다. MS(ESI, EI+): m/z= 264.05(MH+).
2-(4-클로로-7-퀴놀릴)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸( 300 )의 제조
Figure pct00209
아세토니트릴(4 mL) 중 중간체 299(0.15 mmol)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에 POCl3(0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 Biotage 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 10%)로 정제하여, 예상 중간체 300을 백색 분말로서 60% 수율로 얻었다. MS(ESI, EI+): m/z= 246.05(MH+).
2-메틸-3-[[7-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-퀴놀릴]옥시]-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드( 301 )의 제조
Figure pct00210
화합물 301을 중간체 300(0.09 mmol) 및 중간체 81e(0.09 mmol)로부터 백색 분말로서 일반적인 방법 I에 따라 33% 수율(13 mg)로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.08 (t, J = 6.00 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 8.61-8.53 (m, 4H), 8.26 (dd, J = 8.70 및 1.69 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 3H), 6.57 (d, J = 5.11 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.05 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.18 (s, 3H) ; MS (ESI, EI+): m/z= 452.15 (MH+).
실시예 24: 7-헤테로아릴 퀴놀린 유사체 303-316의 제조 절차
다음 절차는 유사체 303-316의 제조를 설명하며, 합성 도식은 아래에 나타냈다. 합성은 7-보론산 퀴놀린 피나콜 에스테르 유도체 302의 제조로 시작한 후, 실시예 9에 기술된 일반적인 절차 K2에 따라 스즈키-미야우라 교차 커플링 반응으로 유사체 303-316을 수득했다. 최종 화합물의 예는 표 1에서 찾을 수 있다.
Figure pct00211
다음 화합물 303은 이러한 절차를 설명하는 예이다:
2-메틸-N-(4-피리딜메틸)-3-[[7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-4-퀴놀릴]옥시]벤즈아미드 ( 302 )의 제조
Figure pct00212
디옥산(1 mL) 중 중간체 132(0.10 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디붕소(0.15 mmol), 포타슘 아세테이트(0.30 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II).DCM(0.10 당량)을 아조트 분위기 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 3회 추출하고, 혼합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여, 예상 중간체 302를 갈색 검으로서 정량적 수율로 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
2-메틸-3-[[7-(3-메틸이미다졸-4-일)-4-퀴놀릴]옥시]-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드( 303 )의 제조
Figure pct00213
화합물 303을 중간체 302(0.10 mmol) 및 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸(0.10 mmol)로부터 녹색 분말로서 일반적인 방법 K2에 따라 42% 수율(19 mg)로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.07 (t, J = 6.31 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 4.98 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 8.43 (d, J = 8.67 Hz, 1H), 8.15 (bs, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.47-7.33 (m, 6H), 6.47 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.02 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.18 (s, 3H) ; MS (ESI, EI+): m/z= 450.15 (MH+).
실시예 25: 7-헤테로아릴 퀴놀린 유사체 318-334의 제조 절차
다음 절차는 유사체 318-334의 제조를 설명하며, 합성 도식은 아래에 나타냈다. 적절한 7-브로모 퀴놀린 유도체 및 (치환된) 피롤 또는 피라졸과의 구리 교차 커플링 반응이 달성되어, 예상되는 7-피롤 또는 피라졸 유사체를 수득했다. 에스테르 유도체와 반응을 수행하는 경우, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법 B에 따른 비누화 및 일반적인 방법 C에 따른 펩티드 커플링이 최종 화합물을 수득하는데 필요하다. 최종 화합물의 예는 표 1에서 찾을 수 있다.
Figure pct00214
방법 AA: 적절한 7-브로모 퀴놀린 유도체(1 당량), 요오드화구리(2.2 당량) 및 세슘 카보네이트(4 당량)를 오븐에서 건조된 스크류 캡 시험관에 넣었다. 그 후, 시험관을 비우고 질소로 다시 채웠다(이 순서를 3번 반복했다). 아세토니트릴(10 mL/mmol), DMEDA(3.5 당량) 및 적절한(치환된) 피롤 또는 피라졸(2.1 당량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하거나, 마이크로파 조사 하에 150 ℃에서 1시간 30분 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 Biotage 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 10%) 및 역상 크로마토그래피(H2O/MeOH: 0 내지 100%)(아미드 유도체의 경우)로 정제하여, 예상 화합물을 수득했다.
다음 화합물 318은 방법 AA를 설명하는 예이다:
2-메틸-3-[(7-피라졸-1-일-4-퀴놀릴)옥시]-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드( 318 )의 제조
Figure pct00215
화합물 318을 중간체 132(0.22 mmol) 및 1H-피라졸(0.47 mmol)로부터 백색 분말로서 일반적인 방법 AA에 따라 47% 수율(45 mg)로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.07 (t, J = 6.09 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.57 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 8.55-8.47 (m, 4H), 8.30 (dd, J = 9.10 및 2.29 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.63 Hz, 1H), 7.47-7.35 (m, 5H), 6.66-6.65 (m, 1H), 6.44 (d, J = 5.15 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.98 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H) ; MS (ESI, EI+): m/z= 436.10 (MH+).
실시예 26: 7-트리아졸 퀴놀린 유사체 336-338의 제조 절차
다음 절차는 유사체 336-338의 제조를 설명하며, 합성 도식은 아래에 나타냈다. 합성은 7-아지도 퀴놀린 유도체의 제조로 시작된다(방법 AB). 구리 촉매화된 아지드-알킨 사이클로첨가(copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition)는 예상되는 트리아졸 유도체를 생성한다(방법 AC). 에스테르 유도체와 반응을 수행하는 경우, 실시예 1에 기재된 일반적인 방법 B에 따른 비누화 및 일반적인 방법 C에 따른 펩티드 커플링이 최종 화합물을 수득하는데 필요하다. 최종 화합물의 예는 표 1에서 찾을 수 있다.
Figure pct00216
방법 AB: 적절한 7-브로모 퀴놀린 유도체(1 당량), 아지드화나트륨(2.5 당량) 및 요오드화구리(0.3 당량)를 오븐에서 건조된 스크류 캡 시험관에 넣었다. 그 후, 시험관을 비우고 질소로 다시 채웠다(이 순서를 3번 반복했다). EtOH/H2O(7/3, 4 mL/mmol) 및 DMEDA(0.6 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 100 ℃에서 15분 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, Biotage 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 10%)로 정제하여, 예상 화합물을 수득하였다.
다음 화합물 335는 방법 AB를 설명하는 예이다:
3-[(7-아지도-4-퀴놀릴)옥시]-N-[(4-피리딜)메틸]-2-메틸-벤즈아미드( 335 )의 제조
Figure pct00217
화합물 335를 중간체 132(0.07 mmol)로부터 황색 오일로서 일반적인 방법 AB에 따라 77% 수율로 합성하였다. MS(ESI, EI+): m/z= 447.15(MH+).
방법 AC: DMF(10 mL/mmol) 중 적절한 7-아지도 퀴놀린 유도체(1 당량)의 교반된 용액에 요오드화구리(0.2 당량), 아스코르브산 나트륨(0.4 당량), 프로피올산(2 당량) 및 DBU(0.5-1 당량)을 아조트 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하거나, 60 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 톨루엔으로 2회 공증발시키고, Biotage 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 10%) 및 역상 크로마토그래피(H2O/MeOH: 0 내지 100%)(아미드 유도체의 경우)로 정제하여, 예상 화합물을 수득했다.
다음 화합물 336은 방법 AC를 설명하는 예이다:
2-메틸-N-(4-피리딜메틸)-3-[[7-(트리아졸-1-일)-4-퀴놀릴]옥시]벤즈아미드( 336 )의 제조
Figure pct00218
화합물 336을 중간체 335(0.05 mmol) 및 프로피올산(0.10 mmol)으로부터 백색 분말로서 일반적인 방법 AC에 따라 63% 수율(13 mg)로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.16 (d, J = 1.19 Hz, 1H), 9.07 (t, J = 5.89 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.63 (bs, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.54-8.53 (m, 2H), 8.35 (dd, J = 8.99 및 2.26 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.15 Hz, 1H), 7.49-7.36 (m, 5H), 6.52 (d, J = 5.30 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.94 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H) ; MS (ESI, EI+): m/z= 437.10 (MH+).
실시예 27: 7-트리아졸 퀴놀린 유사체 339-340의 제조 절차
다음 절차는 유사체 339-340의 제조를 설명하며, 합성 도식은 아래에 나타냈다. 최종 화합물의 예는 표 1에서 찾을 수 있다.
Figure pct00219
방법 AD: 톨루엔(20 mol/mmol) 중 7-아지도 퀴놀린 유도체(1 당량)의 교반된 용액에 아조트 분위기 하에서 오븐 건조된 스크류 캡 시험관에서 적절한 알킨(20 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 24시간 동안 가열한 후, 감압 하에 농축하고, Biotage 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 10%) 및 역상 크로마토그래피(H2O/MeOH: 0 내지 100%)로 정제하여, 예상 화합물을 수득했다. 화합물 340의 경우, 트리메틸실릴 보호된 알킨이 사용되었으므로, THF 중 TBAF(1.1 당량)를 사용한 트리메틸실릴 기의 탈보호를 위한 추가 단계 합성이 필요하였다.
다음 화합물 339는 방법 AD를 설명하는 예이다:
3-[[7-(4,5-디메틸트리아졸-1-일)-4-퀴놀릴]옥시]-2-메틸-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드( 339 )의 제조
Figure pct00220
화합물 339를 중간체 335(0.08 mmol) 및 2-부틴(1.66 mmol)으로부터 백색 분말로서 일반적인 방법 AD에 따라 18% 수율(7 mg)로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.08 (t, J = 6.17 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 5.21 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.83 Hz, 1H), 8.55-8.53 (m, 2H), 8.24 (d, J = 2.09 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.88 및 2.03 Hz, 1H), 7.49-7.36 (m, 5H), 6.56 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.95 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (s, 3H) ; MS (ESI, EI+): m/z= 465.15 (MH+).
실시예 28: 7-트리아졸 퀴놀린 유사체 341-343의 제조 절차
다음 절차는 유사체 341-343의 제조를 설명하며, 합성 도식은 아래에 나타냈다. 최종 화합물의 예는 표 1에서 찾을 수 있다.
Figure pct00221
방법 AE: 7-브로모 퀴놀린 유도체(1 당량), 아지드화나트륨(2.5 당량), 적절한 카르복실산 알킨산(1.5 당량), 요오드화 구리(0.3 당량) 및 탄산칼륨(1.5 당량)을 오븐-건조된 스크류 캡 시험관에 넣었다. 그 후, 시험관을 비우고 질소로 다시 채웠다(이 순서를 3번 반복했다). DMSO/H2O(7/3, 4 mL/mmol) 및 DMEDA(0.6 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 100 ℃에서 45분 동안 가열하였다. 그 후, 물을 첨가하고 생성된 침전물을 여과하고, 진공 데시케이터에서 P2O5 상에서 건조시켰다. 고체를 Biotage 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH: 0 내지 10%) 및 역상 크로마토그래피(H2O/MeOH: 0 내지 100%)로 정제하여, 예상 화합물을 수득하였다.
다음 화합물 341은 방법 AE를 설명하는 예이다:
3-[[7-(4-에틸트리아졸-1-일)-4-퀴놀릴]옥시]-2-메틸-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드( 341 )의 제조
Figure pct00222
화합물 341을 중간체 132(0.10 mmol) 및 2-펜티노산(0.15 mmol)으로부터 백색 분말로서 일반적인 방법 AE에 따라 61% 수율(28 mg)로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.07 (t, J = 6.13 Hz, 1H), 8.91 (bs, 1H), 8.80 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 8.55-8.53 (m, 3H), 8.32 (dd, J = 9.08 및 2.13 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 4.47 Hz, 2H), 7.41 (q, J = 4.90 Hz, 1H), 7.37-7.36 (m, 2H), 6.51 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 6.04 Hz, 2H), 2.80 (q, J = 7.66 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.70 Hz, 3H) ; MS (ESI, EI+): m/z= 465.15 (MH+).
[표 1] 본 발명에 따른 화합물의 예
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
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Figure pct00229
Figure pct00230
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Figure pct00260
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Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
실시예 29: 세포 기반 분석: 백혈병 세포주에서 세포 증식을 측정하는 생물학적 분석
상이한 백혈병 세포주(Molm-13, MV4-11, HL-60 및 M-NFS-60)에서 화합물을 평가하였다. 각각에 대해 세포 증식을 측정하였다. 이러한 분석의 프로토콜은 아래에 기재했다.
MV4.11: 지수 성장(Exponential growing) MV4.11 세포(DSMZ, ACC-102)를 완전 배지 200 μl 당 2.10^4로 시딩했다. 20 ㎕의 시험 화합물 희석액을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 37 ℃, 5% CO2에서 72시간 동안 배양하였다. 미처리 세포 및 양성 대조군(0.5% 트리톤(triton) X-100, 지난 15분 동안)은 최대 및 최소 생존율에 대한 기준으로 사용되었다. 배양 종료 시, 100 μl의 상청액을 제거하고, 10 μl의 WST-1 용액(Cell Proliferation Reagent WST-1, Roche Applied Science)으로 교체했다. 37 ℃, 5% CO2에서 3시간 배양한 후, 마이크로플레이트 판독기(Envision 2105, Perkinelmer)에서 배경에 대해 광학 밀도를 450 nm 및 620 nm에서 측정했다.
MOLM-13: 지수 성장 MOLM-13 세포(DSMZ, ACC-554)를 완전 배지 200 μl 당 2.10^4로 시딩했다. 20 ㎕의 시험 화합물 희석액을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 37 ℃, 5% CO2에서 72시간 동안 배양하였다. 미처리 세포 및 양성 대조군(0.5% 트리톤 X-100, 지난 15분 동안)은 최대 및 최소 생존율에 대한 기준으로 사용되었다. 배양 종료 시, 100 μl의 상청액을 제거하고, 10 μl의 WST-1 용액(Cell Proliferation Reagent WST-1, Roche Applied Science)으로 교체했다. 37 ℃, 5% CO2에서 3시간 배양한 후, 마이크로플레이트 판독기(Envision 2105, Perkinelmer)에서 배경에 대해 광학 밀도를 450 nm 및 620 nm에서 측정했다.
M-NFS-60: 지수 성장 M-NFS-60 세포(ATCC, CRL-1838)를 베타-메르캅토에탄올 및 M-CSF(62 ng/mL) 또는 IL34(500 ng/mL)을 함유하는 완전 배지 200 μl 당 10^4로 시딩했다. 20 ㎕의 시험 화합물 희석액을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 37 ℃, 5% CO2에서 72시간 동안 배양하였다. 미처리 세포 및 양성 대조군(0.5% 트리톤 X-100, 지난 15분 동안)은 최대 및 최소 생존율에 대한 기준으로 사용되었다. 배양 종료 시, 100 μl의 상청액을 제거하고, 10 μl의 WST-1 용액(Cell Proliferation Reagent WST-1, Roche Applied Science)으로 교체했다. 37 ℃, 5% CO2에서 3시간 배양한 후 마이크로플레이트 판독기(Envision 2105, Perkinelmer)에서 배경에 대해 광학 밀도를 450 nm 및 620 nm에서 측정했다.
HL-60: 지수 성장 HL-60 세포(DSMZ, ACC-3)를 RPMI 완전 배지 200 μl 당 2.10^4로 시딩했다. 20 ㎕의 시험 화합물 희석액을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 37 ℃, 5% CO2에서 72시간 동안 배양하였다. 미처리 세포 및 양성 대조군(0.5% 트리톤 X-100, 지난 15분 동안)은 최대 및 최소 생존율에 대한 기준으로 사용되었다. 배양 종료 시, 100 μl의 상청액을 제거하고, 10 μl의 WST-1 용액(Cell Proliferation Reagent WST-1, Roche Applied Science)으로 교체했다. 37 ℃, 5% CO2에서 3시간 배양한 후 마이크로플레이트 판독기(Envision 2105, Perkinelmer)에서 배경에 대해 광학 밀도를 450 nm 및 620 nm에서 측정했다.
IC50을 측정하고 실험을 적어도 두번 수행했다. 이러한 분석의 일부 생물학적 결과를 다음 표에 나타냈다.
NB IC50은 다음과 같이 보고된다.
Figure pct00267
[표 2] 백혈병 세포주에서 세포 증식을 측정하는 생물학적 세포 기반 분석 결과
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
실시예 30: 세포 기반 분석: 비-암 세포주(non-cancer cell line)에서 세포 증식을 측정하는 생물학적 분석
CSF1R 수용체는 아래 프로토콜에 따라 HEK 세포주에서 발현되었다.
HEK-CSF1R-STAT5-Luc: 지수 성장 HEK293T 세포(ATCC® CRL-3216™), 이소성으로(ectopically) 발현된 인간 CSF1R 수용체(Origene) 및 루시퍼라제 리포터의 전사를 구동하는 STAT5 반응 요소(STAT5 RE, promega)의 5개 복제물을 DMEM 완전 배지 20 ㎕ 당 5.10^3으로 시딩했다. 다음날, 2.25 μL의 시험 화합물 희석액을 각 웰에 첨가하고, 600 ng/ml의 M-CSF로 자극했다. 플레이트를 37 ℃, 5% CO2에서 24시간 동안 배양했다. 자극되지 않은 세포와 자극된 세포는 최대 및 최소 유도에 대한 기준으로 사용되었다. 배양 종료 시, 25 μl의 Steady-Glo® Luciferase Assay System(Promega)을 용해 5분 후에 추가하고, 발광도를 마이크로플레이트 판독기(Envision 2105, Perkinelmer)에서 측정했다.
HEK-CSF1R-SRE-Luc: 지수 성장 HEK293T 세포(ATCC® CRL-3216™), 이소성으로 발현된 인간 CSF1R 수용체(Origene) 및 루시퍼라제 리포터의 전사를 구동하는 혈청 반응 요소(SRE, promega)를 DMEM 완전 배지 20 ㎕ 당 5.10^3으로 시딩했다. 다음날, 2.25 μL의 시험 화합물 희석액을 각 웰에 첨가하고, 600 ng/ml의 M-CSF로 자극했다. 플레이트를 37 ℃, 5% CO2에서 24시간 동안 배양했다. 자극되지 않은 세포와 자극된 세포는 최대 및 최소 유도에 대한 기준으로 사용되었다. 배양 종료 시, 25 μl의 Steady-Glo® Luciferase Assay System(Promega)을 용해 5분 후에 추가하고, 발광도를 마이크로플레이트 판독기(Envision 2105, Perkinelmer)에서 측정했다.
HEK-CSF1R-WST-1: 지수 성장 HEK293T 세포(ATCC® CRL-3216™)를 DMEM 완전 배지 200 μl당 5.10^3으로 시딩했다. 다음날, 20 ㎕의 시험 화합물 희석액을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 37 ℃, 5% CO2에서 72시간 동안 배양하였다. 미처리 세포 및 양성 대조군(0.5% 트리톤 X-100, 지난 15분 동안)은 최대 및 최소 생존율에 대한 기준으로 사용되었다. 배양 종료 시, 100 μl의 상청액을 제거하고, 10 μl의 WST-1 용액(Cell Proliferation Reagent WST-1, Roche Applied Science)으로 교체했다. 37 ℃, 5% CO2에서 3시간 배양한 후, 마이크로플레이트 판독기(Envision 2105, Perkinelmer)에서 배경에 대해 450 nm 및 620 nm에서 광학 밀도를 측정했다.
IC50을 측정하고 실험을 적어도 두번 수행했다. 이러한 분석의 일부 생물학적 결과를 다음 표에 나타냈다.
NB IC50은 다음과 같이 보고된다.
Figure pct00279
[표 3] 비-암 세포주에서 세포 증식을 측정하는 생물학적 세포 기반 분석 결과
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
실시예 31: 표적 기반 분석: 단백질 키나아제 억제를 측정하는 생물학적 분석
단백질 키나아제 억제를 측정하기 위해 생화학적 검정을 수행하였다. SelectScreen Biochemical Kinase Profiling Service® 플랫폼(ThermoFisher Scientific)을 사용하여 다양한 키나아제에 대해 키나아제 결합 분석을 수행했다. 모든 키나아제에 대해서, Z'-Lyte® 생화학적 키나아제 분석 기술을 사용했다. 억제는 각 화합물에 대해 두번 50 nM에서 측정했으며, 백분율로 보고했다. 일부 데이터를 다음 표에 나타냈다.
[표 4] 생물학적 표적 기반 분석 결과
Figure pct00289
Figure pct00290
실시예 32: 스트렙토조토신-유도된 당뇨병성 신경병증 통증 모델에서 화합물 32의 효능
실험은 8주령의 수컷 C57Bl6J 마우스(Charles River)에서 수행했다. 이 연구를 위해, 그룹당 6마리의 마우스를 사용했다.
당뇨병은 200 μg/mL 스트렙토조토신 용액(100 μL/10g)의 단일 IP 주사에 의해 유발시켰다. 혈당은 주사 전, 주사 후 D+3 및 D+7에 대해 시험했다. 주사된 모든 마우스는 D+7에서 <350 mg/dL의 혈당 농도를 나타내었고, 그 후 화합물의 진통 시험에 사용했다.
화합물 32는 Capryol 90 용액(50 μL/10g)에서 6 mg/mL로 경구 투여했으며, 프레가발린은 D+14 및 D+16에서 인산염 완충액(100 μL/10g)에서 0.5 mg/mL로 피하 주사했다. 화합물 투여 후, +1h, +2h, +4h 및 +6h에서 시간 경과 측정을 수행했다.
마우스의 기계적 역치 응답은 위/아래 방법을 사용하여 보정된 Von Frey 필라멘트로 측정했으며, 조작자에 대해서는 블라인드했다. 스트렙토조토신 주사 전과 주사 14일 후에 측정을 수행했다.
통계 분석은 SigmaPlot 12.5 소프트웨어를 사용하여 수행했다. 가능한 최대 효과의 백분율은 다음과 같이 계산했다.
%MPE = [(시험-예비 시험(Test-Prest))/(컷오프-예비 시험(cut-off-Prest))]*100
컷오프(cut-off), 시험(Test) 및 예비 시험(Pretest) 값은 각각 기준선 측정, 투여 후 측정 및 투여 전 측정에 해당된다.
[표 5] 기준선의 %로 표현된 투여 후 화합물 32의 진통 효과
Figure pct00291
[표 6] MPE의 %로 표현된 투여 후 화합물 32의 진통 효과
Figure pct00292
실시예 33: 스트렙토조토신-유도된 당뇨병성 신경병증 통증 모델에서 화합물 108의 효능
실험은 8주령의 수컷 C57Bl6J 마우스(Charles River)에서 수행했다. 이 연구를 위해 그룹당 10마리의 마우스를 사용했다.
당뇨병은 200 μg/mL 스트렙토조토신 용액(100 μL/10g)의 단일 IP 주사에 의해 유발시켰다. 혈당은 주사 전에, D+3 및 D+7에 대해 시험했다. 주사된 모든 마우스는 D+7에서 <350 mg/dL의 혈당 농도를 나타내었고, 그 후 화합물의 진통 시험에 사용했다.
화합물 108은 0.9% NaCl 용액(50 μL/10g)에서 2, 5 및 10 mg/mL로 경구 투여했으며, 프레가발린은 D+14 및 D+17에서 인산염 완충액(100 μL/10g)에서 0.5 mg/mL로 피하 주사했다. 화합물 투여 후, +1h, +2h, +4h 및 +6h에서의 시간 경과 측정을 수행했다.
마우스의 기계적 역치 응답은 위/아래 방법을 사용하여 보정된 Von Frey 필라멘트로 측정했으며, 조작자에 대해서는 블라인드했다. 스트렙토조토신 주사 전과 주사 14일 후에 측정을 수행했다.
통계 분석은 SigmaPlot 12.5 소프트웨어를 사용하여 수행했다. 가능한 최대 효과의 백분율은 다음과 같이 계산했다.
%MPE = [(시험-예비 시험)/(컷오프-예비 시험)]*100
컷오프, 시험 및 예비 시험 값은 각각 기준선 측정, 투여 후 측정 및 투여 전 측정에 해당된다.
[표 7] 기준선의 %로 표현된 투여 후 화합물 108의 진통 효과
Figure pct00293
[표 8] MPE의 %로 표현된 투여 후 화합물 108의 진통 효과
Figure pct00294
비교예 34: 퀴나졸린 기반 유사체 395-397(즉, 비교 화합물 395-397, 즉 CC395, CC396 및 CC397)의 제조 절차
하기 절차는 실시예 2에 기재된 방법 I에 따른 퀴나졸린계 비교 화합물의 제조를 예시한다. 합성 반응식은 하기에 나타냈다.
Figure pct00295
3-(7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시-2-메틸-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드( CC395 )의 제조:
Figure pct00296
화합물 CC395를 중간체 81e(0.20 mmol) 및 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린(0.20 mmol)으로부터 백색 분말로서 일반적인 방법 I에 따라 65% 수율(52 mg)로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.08 (t, J = 5.93 Hz, 1H), 8.63 (bs, 1H), 8.54-8.52 (m, 2H), 8.34-8.32 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 7H), 4.49 (d, J = 5.94 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.11 (s, 3H) ; MS (ESI, EI+): m/z= 401.35 (MH+).
N-[(3-플루오로-4-피리딜)메틸]-3-(7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시-2-메틸-벤즈아미드( CC396 )의 제조:
Figure pct00297
화합물 CC396을 중간체 81f(0.20 mmol) 및 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린(0.20 mmol)으로부터 백색 분말로서 일반적인 방법 I에 따라 44% 수율(37 mg)로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.10 (t, J = 5.73 Hz, 1H), 8.63 (bs, 1H), 8.54 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 8.43-8.42 (m, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 7.47-7.36 (m, 6H), 4.55 (d, J = 5.92 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.10 (s, 3H) ; MS (ESI, EI+): m/z= 419.35 (MH+).
3-(7-클로로퀴나졸린-4-일)옥시-2-메틸-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드( CC397 )의 제조:
Figure pct00298
화합물 CC397은 중간체 81e(0.30 mol) 및 4,7-디클로로퀴나졸린(0.30 mol)으로부터 백색 분말로서 일반적인 방법 I에 따라 57% 수율(69 mg)로 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.10 (t, J = 6.13 Hz, 1H), 8.75 (bs, 1H), 8.55-8.53 (m, 2H), 8.47 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.97 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 1.99 및 8.66 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.37-7.35 (m, 2H), 4.49 (d, J = 6.03 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H) ; MS (ESI, EI+): m/z= 405.25 (MH+).
비교예 35: 화합물 32, 44, 108과 퀴나졸린 기반 비교 화합물 CC395-CC397 간의 세포 기반 분석 비교
M-NFS-60 및 HEK-CSF1R에 대해 상기 기술된 화합물 CC395-CC397의 세포 기반 분석을 실시예 29 및 30에 기재된 절차에 따라 수행하고, 이들의 퀴놀린 유사체 32, 44 및 108과 비교했다. IC50을 아래 표 9에 나타냈다:
[표 9] 암 및 비-암 세포주에서 세포 증식을 측정하는 생물학적 세포 기반 분석 결과
Figure pct00299
퀴놀린 유사체 32, 44 및 108은 M-NFS-60에 대해 IC50이 각각 19배, 22배 및 22배 감소하고, 비교예 퀴나졸린계 비교 화합물 CC395, CC396 및 CC397과 비교하여 HEK-CSF1R-STAT5에 대한 IC50이 각각 36배, 86배 및 145배 감소하는 것으로 밝혀졌고, 따라서 암 M-NFS-60 및 비-암 HEK-CSF1R-STAT5 세포주에 대한 본 발명의 화합물의 우수한 억제 효과를 나타낸다.
비교예 36: 유사체 398-401(즉, 화합물 398 및 비교 화합물 399-401, 즉, CC399, CC400 및 CC401)
유사체 398-401은 브리징 그룹 CONH의 동등하지 않음을 설명하기 위해 준비되었다. 생물학적 결과를 아래 표에 나타냈다.
[표 10] 암 및 비-암 세포주에서 세포 증식을 측정하는 생물학적 세포 기반 분석 결과
Figure pct00300
카르복사미드 398은 M-NFS-60에 대해 IC50이 각각 26배, 21배 및 38배 감소하고, 비교 화합물 CC399, CC400 및 CC401과 비교하여 HEK-CSF1R-STAT5에 대해 IC50이 각각 61배, 39배 및 67배 감소하는 것으로 밝혀졌고, 따라서 암 M-NFS-60 및 비-암 HEK-CSF1R-STAT5 세포주에 대한 본 발명의 화합물의 우수한 억제 효과를 나타낸다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식(Ia)의 화합물 [이하, 화합물(C)], 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00301

    상기 화학식 Ia에서,
    - 각각의 A는 C1-15 알킬, C2-15　알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬은 할로(halo), NO2, C1-6 알킬, C2-5 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OR11, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, S(O)R12, SO2R12, SO2N(R11)2, SO2NR11COR12, SO2NR11CO2R12, SO2NR11CON(R11)2, NR11COR12, NR11CO2R12, NR11CON(R11)2, NR11C(NR11)NHR11, COR11, C(O)OR11, CON(R11)2, CONR11SO2R12, NR11SO2R12, SO2NR11CO2R12, OCONR11SO2R12, OC(O)R11, C(O)OCH2OC(O)R11, 및 OCON(R11)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 치환기는 추가로 할로, NO2, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, CF3, N(R11)2, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, NR11COR12, NR11SO2R12, COR11, CON(R11)2, NR11CON(R11)2, OC(O)R11, OC(O)N(R11)2, S(O)R12, SO2R12, SO2N(R11)2, CN, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고; 각각의 R11 　및 R12는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, C2-5　알케닐, C2-5　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    - 각각의 R7은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    - 각각의 R1 및 R2는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴, CF3, CN, NO2, OR21, SR21, N(R21)2, COR21, C(O)OR21, CON(R21)2, OC(O)R21, OCON(R21)2, NC(O)R21, NCON(R21)2, OC(R21)2O 및 OC(R21)2C(R22)2O로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, C1-6 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, CF3, COR21, CON(R21)2, C(O)OR21, N(R21)2, CN, 또는 OR21로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환기는 추가로 헤테로사이클릴, N(R11)2, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고; 각각의 R21 및 R22는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, C2-5　알케닐, C2-5　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 p는 0 내지 4의 범위 내의 정수이고; 각각의 q는 0 내지 2의 범위 내의 정수이고;
    - 각각의 R3은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, CF3, CN, OR21, SR21, N(R21)2, NC(O)R21, NCON(R21)2, COR21, C(O)OR21, CON(R21)2, OC(O)R21, OCON(R21)2, OC(R21)2O, 및 OC(R21)2C(R22)2O로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴은 할로, C1-15 알킬, CF3, N(R21)2, CN, 또는 OR21로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 각각의 R21 및 R22는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-15　알킬, C2-15　알케닐, C2-15　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 r은 0 내지 3의 범위의 정수이고; 단, R3 = NR21, 및 R7 = H인 경우, R3 및 NR7은 함께 포화 또는 불포화 사이클릭 모이어티를 형성할 수 있고;
    - 각각의 R4 및 R' 4는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, CF3, C1-6　알킬, C2-5 알케닐, C2-5　알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로겐 원자, 아릴기, 아랄킬기, OR13, SR13, N(R13)2, CF3 또는 CN로 선택적으로 치환되고, 각각의 R13은 서로 독립적으로 수소, C1-12　알킬, C2-12 알케닐, C2-12 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아랄킬로부터 선택되고, 이들은 할로겐 원자, 아릴기, 아랄킬기, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고, x는 0 내지 7의 범위 내의 정수이고; 단, x = 0인 경우, A　및 R7은 함께 포화 또는 불포화 사이클릭 모이어티를 형성할 수 있고;
    상기 사이클로알킬은 고리 당 3-7 고리 원(ring member)의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템이고; 상기 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 탄소원자 및 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 모노사이클, 바이사이클 또는 트리사이클이고; 상기 아릴은 5-7 고리 원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴과 선택적으로 카보사이클릭 융합된 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐이고; 상기 헤테로아릴은 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노사이클릭 고리 구조, 또는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개 헤테로원자를 함유하는, 8 내지 10개의 원자를 갖는 바이사이클릭 방향족기임.
  2. 제1항에 있어서,
    - 각각의 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 할로, NO2, C1-6 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 헤테로아릴, CF3, CN, OR11, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COR11, C(O)OR11, SO2N(R11)2 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 치환기는 추가로 할로, NO2, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 페닐, N(R11)2, CN, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고; 각각의 R11은 수소, C1-6　알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되고;
    - 각각의 R7은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    - 각각의 R1 및 R2는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, C1-6 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴, CF3, CN, NO2, OR21, SR21, N(R21)2, COR21, C(O)OR21, CON(R21)2, OC(O)R21, OCON(R21)2, NC(O)R21, NCON(R21)2, OC(R21)2O 및 OC(R21)2C(R22)2O로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, CF3, COR21, N(R21)2, CN, CONR21, C(O)OR21 또는 OR21로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 선택적인 알킬 치환기는 추가로 헤테로사이클릴, N(R11)2, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고; 각각의 R21 및 R22는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, C2-5 알케닐, C2-5　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 p는 0 내지 4의 범위 내의 정수이고; 각각의 q는 0 내지 2의 범위 내의 정수이고;
    - 각각의 R3은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, CF3, CN, OR21, SR21, N(R21)2, NC(O)R21, NCON(R21)2, COR21, C(O)OR21, CON(R21)2, OC(O)R21, OCON(R21)2, OC(R21)2O, 및 OC(R21)2C(R22)2O로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴은 할로, C1-15 알킬, CF3, N(R21)2, CN, 또는 OR21로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 각각의 R21 및 R22는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-15　알킬, C2-15　알케닐, C2-15　알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 r은 0 내지 3의 범위 내의 정수이고; 단, R3 = NR21, R7 = H인 경우에, R3 및 NR7은 함께 포화 또는 불포화 사이클릭 모이어티를 형성할 수 있고;
    - 각각의 R4 및 R' 4는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, 및 C2-6 알케닐로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 C1-6　알킬, 및 C2-6 알케닐은 할로겐 원자로 선택적으로 치환되고, x는 0 내지 7의 범위 내의 정수이고; 단, x = 0인 경우, A　및 R7은 함께 포화 또는 불포화된 사이클릭 모이어티를 형성할 수 있고;
    상기 사이클로알킬은 고리 당 3-6개의 고리 원의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템이고; 상기 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 탄소원자 및 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는, 포화된, 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 모노사이클, 바이사이클 또는 트리사이클이고; 상기 아릴은 5-7개의 고리 원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 카보사이클릭 융합된 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐이고; 상기 헤테로아릴은 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노사이클릭 고리 구조, 또는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개 헤테로원자를 함유하는, 8 내지 10개의 원자를 갖는 바이사이클릭 방향족기인 것인, 화학식(Ia)의 화합물(C), 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    x는 0, 1 또는 2인 정수인 것인, 화학식(Ia)의 화합물(C), 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물(C)에서 A는 하기 모이어티들로부터 독립적으로 선택되고:
    Figure pct00302

    Figure pct00303
    ,
    상기 모이어티들에서, 각각의 할로(Halo)는 F, Cl, Br 또는 I이고, 각각의 R은 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 화학식(Ia)의 화합물(C), 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체.
  5. 화합물, 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체로서,
    상기 화합물은 하기 화학식(IIa) 내지 (IXa) [이하, 본 명세서에서 클래스(I)의 화합물(C)]를 가지고:
    Figure pct00304

    Figure pct00305
    ,
    상기 화학식(IIa) 내지 (IXa)에서,
    R1, R2, R3, R4, R'4, p, q, r, x는 제1항에 정의된 바와 같고, 점선 결합(dash bond)은 선택적 이중 결합을 나타내고,
    - T는 CH2, N-R, O 또는 S로부터 선택되고, R은 수소, C1-10 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고, 이들은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는, T는 CH2 또는 O로부터 선택되고;
    - 각각의 U는 독립적으로 각각의 경우에 C-할로, C-R, O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되고; R은 수소, OR11, N(R11)2, C1-10 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고, 이들은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는, U는 독립적으로 각각의 경우에 C-할로, C-R 또는 N으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 수소 또는 C1-4 알킬이고, 더욱 바람직하게는 U는 독립적으로 각각의 경우에 C-R 또는 N으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 R은 수소이고;
    - 각각의 D는 독립적으로 각각의 경우에 C, C-R 또는 N으로부터 선택되고, R은 수소, C1-5 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는, D는 독립적으로 각각의 경우에 C, C-R 또는 N으로부터 선택되고, 바람직하게는, R은 수소이고;
    - m은 1 또는 2의 정수이고;
    - n은 0 또는 1의 정수이고;
    - 각각의 Ra1은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-5 알킬, C2-15 알케닐 및 C2-15 알키닐로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 C1-5 알킬, C2-15 알케닐 및 C2-15 알키닐은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되고; 각각의 n1은 0 내지 5의 범위 내의 정수이고; 바람직하게는, Ra1은 수소 또는 C1-5 알킬이고;
    - 각각의 Ra2는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 할로, NO2, CF3, CN, OR11, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, CON(R11)2, 및 SO2N(R11)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 치환기는 추가로 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, N(R11)2, CF3, CN, COOR11, CO(R11)2, CON(R11)2, SO2N(R11)2 또는 OR11로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra2는 할로, OR11, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4　알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 선택되고; 보다 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra2는 할로, OC1-4 알킬, C1-4 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OCH2O, OCH2CH2O, COOH, COO(C1-4 알킬), CO(헤테로사이클릴), CO(C1-4 알킬), CONH(C1-4 알킬), 및 CONH(사이클로알킬)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 각각의 n2는 0 내지 4의 범위 내의 정수이고; 바람직하게는, 각각의 n2는 0 내지 2의 범위 내의 정수이고;
    - 각각의 B는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O, N, S 및 NR7'로부터 선택되고, R은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되는 C1-10 알킬 또는 수소로부터 선택되고, R7'은 수소, C1-6　알킬, C1-6　알케닐,　사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아랄킬 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는, 각각의 B는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O 및 NR7'로부터 각각 선택되고, R7'은 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고, R은 수소 또는 C1-4 알킬이고,
    - 각각의 E는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O, N, S 및 NR7'로부터 선택되고, R은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되는 C1-10 알킬 또는 수소로부터 선택되고, R7'은 수소, C1-6　알킬, C1-6　알케닐,　사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아랄킬, 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는, 각각의 E는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O 및 NR7'로부터 선택되고, R7'은 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고, R은 수소 또는 C1-4 알킬이고,
    - 각각의 Ra4는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 할로, NO2, CF3, CN, OR11, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아랄킬 치환기는 추가로 할로, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, N(R11)2, CN, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra4는 할로, OR11, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, SR11, N(R11)2, OC(R11)2O, OC(R11)2C(R11)2O, COOR11, CO(R11)2, 및 CON(R11)2로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4　알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 보다 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra4는 할로, OC1-4 알킬, C1-4 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, CF3, CN, OCH2O, 및 OCH2CH2O로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 각각의 n4는 0 내지 4의 범위 내의 정수이고; 바람직하게는, 각각의 n4는 0 내지 2의 범위 내의 정수이고;
    - 각각의 Ra3은 서로 독립적으로 각각의 경우에 C1-15 알킬, C2-15 알케닐, C2-15 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 할로, CF3, OR11, SR11, N(R11)2, COOR11, CO(R11)2, CON(R11)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 선택적인 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아랄킬 치환기는 추가로 할로, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, N(R11)2, CN, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-6　알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬 치환기는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, OR31 또는 N(R32)2로 선택적으로 치환되고, 각각의 R31 및 R32는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra3은 C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 보다 더욱 바람직하게는, Ra3은 C1-4 알킬이고, 각각의 n3은 0 내지 2의 범위 내의 정수이고,
    상기 사이클로알킬은 고리 당 3-7개의 고리 원의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템이고; 상기 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 탄소원자 및 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는, 포화된, 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 모노사이클, 바이사이클 또는 트리사이클이고; 상기 아릴은 5-7개의 고리 원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 카보사이클릭 융합된 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐이고; 상기 헤테로아릴은 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노사이클릭 고리 구조, 또는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개 헤테로원자를 함유하는, 8 내지 10개의 원자를 갖는 바이사이클릭 방향족기인 것인, 화학식 (IIa) 내지 (IXa)의 화합물(C), 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체.
  6. 제5항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4, R4' p, q, r, x는 제2항에 정의된 바와 같은 것인, 화학식 (IIa) 내지 (IXa)의 화합물(C), 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체.
  7. 화합물, 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체로서,
    상기 화합물은 하기 화학식(IIa-a) 내지 (IXa-a) [이하, 본 명세서에서 클래스(I)의 화합물(C)]를 가지고:
    Figure pct00306

    Figure pct00307
    ,
    상기 화학식(IIa-a) 내지 (IXa-a)에서,
    R1, R2, R3, R4, R4', Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, T, U, B, E, D, q, r, x, n1, n2, n3, n4, m, n은 제5항에 정의된 바와 같고,
    R'1은 하기 (R'1-a) 내지 (R'1-d)로 이루어진 군에서 선택되고:
    Figure pct00308

    상기 (R'1-a) 내지 (R'1-d)에서,
    · 각각의 X, Y 및 Z는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O, N, S 및 NR7'로부터 선택되고, R은 할로겐 원자, 아릴기 또는 아랄킬기로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬 또는 수소로부터 선택되고, R7'은 수소, C1-6　알킬, C1-6　알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아랄킬 및 CF3으로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 아랄킬 치환기는 추가로 헤테로사이클릴, N(R11)2, 또는 OR11로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는, 각각의 X, Y 및 Z는 서로 독립적으로 각각의 경우에 C-R, O 및 NR7'로부터 각각 선택되고, R7'은 수소 또는 C1-4 알킬로부터 선택되고, R은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    · 각각의 Rb1은 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, CN, CF3, COR11, CON(R11)2, NR11 및 OR11로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 헤테로사이클릴, OR11, NR11로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 R11은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로 및 C1-6　알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 p1은 0 내지 3의 범위 내의 정수이고;
    · 점선 결합은 선택적인 이중 결합을 나타내고;
    상기 사이클로알킬은 고리 당 3-7개의 고리 원의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템이고; 상기 헤테로사이클릴은 3 내지 12개의 탄소원자 및 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는, 포화된, 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 모노사이클, 바이사이클 또는 트리사이클이고; 상기 아릴은 5-7개의 고리 원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 선택적으로 카보사이클릭 융합된 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐이고; 상기 헤테로아릴은 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노사이클릭 고리 구조, 또는 O 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개 헤테로원자를 함유하는, 8 내지 10개의 원자를 갖는 바이사이클릭 방향족기인 것인, 화학식(IIa-a) 내지 (IXa-a)의 화합물(C), 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체.
  8. 제7항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4, R4', p, q, r, x는 제2항에 정의된 바와 같고,
    Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, T, U, B, E, D n1, n2, n3, n4, m, n은 제5항에 정의된 바와 같은 것인, 화학식(IIa-a) 내지 (IXa-a)의 화합물(C), 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체.
  9. 화합물, 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체로서,
    상기 화합물은 하기 화학식(IIa-1) 내지 (IXa-1) [이하, 본 명세서에서 클래스(I)의 화합물(C)]를 가지고:
    Figure pct00309

    Figure pct00310

    상기 화학식(IIa-1) 내지 (IXa-1)에서,
    R1, Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, T, U, B, E, D, p, n1, n2, n3, n4, m, n은 제5항에 정의된 바와 같고, 점선 결합은 선택적인 이중 결합을 나타내고:
    - 각각의 R4는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, CF3, C1-4 알킬, 또는 사이클로알킬; 바람직하게는, 수소, 메틸 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 또는 이소-부틸로부터 선택되고;
    - 각각의 R3은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, CF3, C1-4 알킬, 사이클로알킬, OR21, 및 N(R21)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이고; 더욱 바람직하게는 R3은 수소, Cl, Br, F, OMe, N(R21)2, 및 C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이고;
    상기 사이클로알킬은 고리 당 3-7개의 고리 원의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템인 것인, 화학식(IIa-1) 내지 (IXa-1)의 화합물(C), 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체.
  10. 제9항에 있어서,
    R1, p는 제2항에 정의된 바와 같고,
    Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, T, U, B, E, D, n1, n2, n3, n4, m, n은 제5항에 정의된 바와 같은 것인, 화학식(IIa-1) 내지 (IXa-1)의 화합물(C), 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체.
  11. 화합물, 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체로서,
    상기 화합물은 하기 화학식(IIa-a1) 내지 (IXa-a1) [이하, 본 명세서에서 클래스(I)의 화합물(C)]를 가지고:
    Figure pct00311

    Figure pct00312

    상기 화학식(IIa-a1) 내지 (IXa-a1)에서,
    R1, R'1, Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, T, U, B, E, D, p1, n1, n2, n3, n4, m, n은 제7항에 정의된 바와 같고, 점선 결합은 선택적인 이중 결합을 나타내고:
    - 각각의 R4는 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, CF3, C1-4 알킬, 또는 사이클로알킬; 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 또는 이소-부틸로부터 선택되고;
    - 각각의 R3은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로, CF3, C1-4 알킬, 사이클로알킬, OR21, 및 N(R21)2로 이루어진 군에서 선택되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이고; 더욱 바람직하게는, R3은 수소, Cl, Br, F, OMe, N(R21)2, 및 C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이고;
    상기 사이클로알킬은 고리 당 3-7개의 고리 원의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템인 것인, 화학식(IIa-a1) 내지 (IXa-a1)의 화합물(C), 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체.
  12. 제11항에 있어서,
    R1은 제2항에 정의된 바와 같고,
    Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, T, U, B, E, D, n1, n2, n3, n4, m, n은 제5항에 정의된 바와 같은 것인, 화학식(IIa-a1) 내지 (IXa-a1)의 화합물(C), 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체.
  13. 화합물, 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체로서,
    상기 화합물은 하기 화학식(Xa-1) 내지 (XVIIa-1) [이하, 본 명세서에서 클래스(I)의 화합물(C)]를 가지고:
    Figure pct00313

    Figure pct00314
    ,
    상기 화학식(Xa-1) 내지 (XVIIa-1)에서,
    R1, Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, T, U, B, E, D, p, n1, n2, n3, n4, m, n은 제5항에 정의된 바와 같고, 점선 결합은 선택적인 이중 결합을 나타내고:
    - 각각의 R3은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, CF3, 할로, C1-4 알킬, 사이클로알킬, OR21, 및 N(R21)2로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이고; 더욱 바람직하게는 R3은 수소, Cl, Br, F, OMe, N(R21)2, 및 C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이고;
    상기 사이클로알킬은 고리 당 3-7개의 고리 원의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템인 것인, 화학식(Xa-1) 내지 (XVIIa-1)의 화합물(C), 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체.
  14. 제13항에 있어서,
    R1, p는 제2항에 정의된 바와 같고,
    Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, T, U, B, E, D, n1, n2, n3, n4, m, n은 제5항에 정의된 바와 같은 것인, 화학식(Xa-1) 내지 (XVIIa-1)의 화합물(C), 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체.
  15. 화합물, 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체로서,
    상기 화합물은 하기 화학식(XVIIIa-1) 내지 (XXVa-1) [이하, 본 명세서에서 클래스(I)의 화합물(C)]를 가지고:
    Figure pct00315

    Figure pct00316

    상기 화학식(XVIIIa-1) 내지 (XXVa-1)에서,
    R1, Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, T, U, B, E, D, p, n1, n2, n3, n4, m, n은 제5항에 정의된 바와 같고, 점선 결합은 선택적인 이중 결합을 나타내고:
    - 각각의 R3은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, CF3, 할로, C1-4 알킬, 사이클로알킬, OR21, 및 N(R21)2로 이루어진 군에서 선택되고; 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이고; 더욱 바람직하게는 R3은 수소, Cl, Br, F, OMe, N(R21)2, 및 C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 R21은 서로 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1-4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸 또는 C3-6 사이클로알킬, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이고;
    상기 사이클로알킬은 고리 당 3-7개의 고리 원의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템인 것인, 화학식(XVIIIa-1) 내지 (XXVa-1)의 화합물(C), 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체.
  16. 제15항에 있어서,
    R1 및 p는 제2항에 정의된 바와 같고,
    Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, T, U, B, E, D, n1, n2, n3, n4, m, n은 제6항에 정의된 바와 같은 것인, 화학식(XVIIIa-1) 내지 (XXVa-1)의 화합물(C), 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체.
  17. 제9항에 있어서,
    화학식(IIIa-1)의 화합물은 하기 화학식 (LXI), (LXIII), (LXXII), (LXXIV)-(LXXXV), (LXXXVI), (CXIII), (CLXXXVI), (CLXXXVIII), (CXC)-(CXCVI), (CXCVII-6)-(CXCVII-7), (CXCVII-16)-(CXCVII-17), (CXCVII-19)-(CXCVII-20), (CXCVII-27), (CXCVII-33)-(CXCVII-35), 또는 (CXCVII-37)-(CXCVII-38)의 화합물인 것인, 화합물(C), 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00317

    Figure pct00318

    Figure pct00319

    Figure pct00320

    Figure pct00321
    .
  18. 제11항에 있어서,
    화학식 (IIIa-a1)의 화합물은 하기 화학식 (CXCVIII-3), (CXCVIII-7), (CXCVIII-11), (CXCVIII-16), (CXCVIII-19)-(CXCVIII-21),　(CXCVIII-23)-(CXCVIII-26), (CXCVIII-28)-(CXCVIII-31), (CXCVIII-33)-(CXCVIII-39), (CXCVIII-42)-(CXCVIII-47), (CXCVIII-49), (CXCVIII-51)-(CXCVIII-53), (CXCVIII-56), (CXCVIII-59), (CXCVIII-62), (CXCVIII-66), (CXCVIII-67), (CXCVIII-70), (CXCVIII-71), (CXCVIII-73)- (CXCVIII-75), (CXCVIII-81)-(CXCVIII-86), 또는 (CXCVIII-88)-(CXCVIII-90)의 화합물인 것인, 화합물(C), 또는 이의 N-산화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00322

    Figure pct00323

    Figure pct00324

    Figure pct00325

    Figure pct00326

    Figure pct00327

    Figure pct00328
    .
  19. 담체, 및 유효 성분으로서 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물(C)을 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물(C).
  21. 단백질 키나아제에 의해 매개되는 질병의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물로서,
    상기 단백질 키나아제는 CSF1R, FLT3, Kit, PDGFRB (PDGFR beta), PDGFRA (PDGFR alfa), ABL1, ACVR1B (ALK4), AKT1 (PKB alpha), AMPK A1/B1/G1, AURKA (Aurora A), BTK, CDK1/cyclin B, CHEK1 (CHK1), CSNK1G2 (CK1 gamma 2), CSNK2A1 (CK2 alpha 1), DYRK3, EGFR (ErbB1), EPHA2, ERBB2 (HER2), FGFR1, FRAP1 (mTOR), GSK3B (GSK3 beta), IGF1R, IKBKB (IKK beta), INSR, IRAK4, JAK3, KDR (VEGFR2) LCK, MAP2K1 (MEK1), MAP4K4 (HGK), MAPK1 (ERK2), MAPK14 (p38 alpha), MAPK3 (ERK1), MAPK8 (JNK1), MARK2, MET (cMet), NEK1, PAK4, PHKG2, PIM1, PLK1, PRKACA (PKA), PRKCB1 (PKC beta I), ROCK1, RPS6KA3 (RSK2), RPS6KB1 (p70S6K), SRC, SYK, 및 TEK (Tie2)로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 단백질 키나아제는 CSF1R, FLT3, Kit, PDGFRB (PDGFR beta), PDGFRA (PDGFR alpha)로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 화합물.
  22. 암, 대사 장애, 염증성 및 자가면역 장애, 신경 장애, 죽상 동맥 경화증(atherosclerosis) 및 심혈관 질환, 쇼그렌 증후군(Sjogren Syndrome), 신장 동종이식 거부 반응(renal allograft rejection), 바이러스 유발 질환, 순환기 질환, 골용해 및 골다공증, 골관절염, 근육 감소증(sarcopenia), 랑게르한스 세포 조직구증(Langerhans cell histiocytosis), 척수 손상, 자궁 내막증, 천식 및 알레르기 천식, 안과 질환, 만성 및 신경병증성 통증, 및 섬유증식성 질환으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 화합물.
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