KR20220061945A - Eif4e-억제 4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘 화합물 - Google Patents

Eif4e-억제 4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘 화합물 Download PDF

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사무엘 스페리
알란 엑스. 샹
저스틴 티. 에른스트
지크프리트 하. 라이히
폴 에이. 스프렌겔러
마이크 샤그하피
테오 마이클스
크리스티안 닐류스키
친 비엣 트란
개릭 케니스 패커드
알란 그룹스
카베리 우르칼란
다카스케 무카이야마
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이펙터 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 합성, 제약상 허용되는 제제 및 용도를 제공한다.
Figure pct00512

화학식 I의 화합물에 대해, X1, X2, X3, X4, X5, X6, Q, L1, L2, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 고리 A, B 및 C는 명세서에 정의된 바와 같다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 eIF4e의 억제제이고, 비제한적으로 염증 및 다양한 암의 치료를 포함하는 임의의 수의 치료 적용에서 유용성을 갖는다.

Description

EIF4E-억제 4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-D]피리미딘 화합물
본 발명은 일반적으로 진핵 개시 인자 4e (eIF4e)의 억제제로서의 활성을 갖는 화합물, 뿐만 아니라 암의 치료를 포함한 eIF4e 의존성 질환의 치료를 위한 치료제로서 본 발명의 화합물을 이용하기 위한 관련 조성물 및 방법에 관한 것이다.
진핵 개시 인자 4E (eIF4E)는 일반적인 번역 인자이지만, 악성종양-연관 단백질의 생산을 유발하는 메신저 RNA (mRNA)의 번역을 우선적으로 증진시키는 잠재력을 갖는다. 이러한 선택성은 5'-비번역 영역 (5'-UTR)에 광범위한 2차 구조를 함유하는 mRNA의 번역을 위한 eIF4E 및 그의 결합 파트너에 대한 증가된 요구와 관련될 수 있다. 이들 mRNA는 세포 주기 진행 및 종양발생을 제어하는 특정 단백질을 코딩하는 것을 포함한다. 정상적인 세포 조건 하에서 이들 악성종양-연관 mRNA의 번역은 활성 eIF4E의 이용가능성이 제한됨에 따라 억제되지만; 그의 수준은 eIF4E가 과다-발현되거나 과다활성화되는 경우에 증가할 수 있다. eIF4E의 상승된 수준은 결장암, 유방암, 방광암, 폐암, 전립선암, 위장관암, 두경부암, 호지킨 림프종 및 신경모세포종을 포함하는 수많은 유형의 종양 및 암 세포주에서 발견되었다.
캡-의존성 번역의 개시는 eIF4E, 스캐폴드 단백질 eIF4G, 및 RNA 헬리카제 eIF4A를 포함하는 개시 인자 복합체인 eIF4F의 어셈블리에 의존하는 것으로 생각된다. 이들 단백질 중에서 eIF4E가 mRNA 캡 구조에 직접 결합하는 유일한 것이기 때문에, 이것이 5' 캡에서의 eIF4F의 어셈블리에 핵심적인 인자이다. 스캐폴드 단백질인 eIF4G는 또한 40S 리보솜 서브유닛을 그의 eIF3과의 상호작용을 통해 mRNA로 동원하고, eIF4A의 RNA-헬리카제 기능을 보조하는 단백질인 eIF4B에 결합하여, 구조화된 5'-UTR을 함유하는 mRNA의 번역을 용이하게 한다. eIF4F 복합체의 일부로서의 eIF4E의 이용가능성이 번역의 속도를 제어하는데 있어서의 제한 인자이며, 따라서 eIF4E는 mRNA 번역의 중요한 조절인자이다.
eIF4E 활성의 조절은 PI3K/Akt/mTOR 및 Ras/Raf/MAPK 신호전달 경로의 수렴 노드를 형성한다. PI3K (포스포이노시티드 3-키나제)/PTEN (포스파타제 및 염색체 10 상에서 결실된 텐신 상동체)/Akt/mTOR (포유동물 라파마이신 표적) 경로는 종종 종양발생 및 암 요법에 대한 감수성 및 내성에 관여한다. PI3K/PTEN/Akt/mTOR 경로를 통한 탈조절된 신호전달은 종종 이 경로의 중요한 구성요소에서의 유전자 변경 및/또는 상류 성장 인자 수용체 또는 신호전달 구성요소에서의 돌연변이로부터 비롯된 것이다. PI3K는 예를 들어 세포외 성장 인자, 미토겐, 시토카인 및/또는 수용체에 의해 활성화되는 경우에 사건의 캐스케이드를 개시하고, PDK1은 Akt를 활성화시키고, 이어서 TSC1 및 2를 포함하는 종양 억제 복합체 (결절성 경화증 복합체 1/2)를 인산화 및 불활성화시켜, Rheb-GTP에 의한 mTORC1 (라파마이신 복합체 1의 표적)의 활성화를 발생시킨다. PI3K에 의한 PDK1 및 Akt의 활성화는 PTEN에 의해 음성적으로 조절된다.
PTEN은 중요한 종양 억제 유전자이고, 종종 인간 암에서 돌연변이되거나 침묵된다. 그의 손실은 Akt의 활성화를 발생시키고, 하류 mTORC1 신호전달을 증가시킨다. 신생물 형질전환에 있어서의 mTOR 복합체1 (mTORC1)의 관여는 eIF4F 복합체를 향한 그의 조절 역할에 의존하는 것으로 보이며; eIF4E의 과다발현은 라파마이신에 대한 내성을 부여할 수 있다. mTORC1은 세포 성장, 아폽토시스의 방지 및 형질전환과 연관된 mRNA의 번역에 중요한 eIF4F 복합체 어셈블리를 조절한다. mTORC1은 이를 4E-BP의 인산화 및 불활성화 및 eIF4E로부터의 4E-BP의 후속 해리에 의해 달성한다. 이어서 이는 eIF4E가 스캐폴드 단백질 eIF4G와 상호작용하여, 구조화된 mRNA의 번역을 위한 eIF4F 복합체의 어셈블리를 허용할 수 있다. mTORC1은 또한 리보솜 단백질 S6, 및 eIF4B를 포함한 다른 기질을 인산화시키는 번역 활성화인자인 S6K의 활성화를 촉진한다. mTORC1 신호전달은, 라파마이신 및 그의 유사체 (라파로그)가 mTOR 키나제 활성을 직접 억제하기보다는 알로스테릭하게 작용하더라도, 이들 화합물에 의해 억제된다.
높은 비율의 암에서의 종양발생-촉진 단백질을 코딩하는 유전자의 mRNA 번역 및 활성화된 mTORC1 신호전달의 조절에서의 PI3K/Akt/mTOR 경로의 중요성을 고려하여, 이들 키나제는 종양학 약물 표적으로서 활발하게 논의되어 왔다. 수많은 약리학적 억제제가 확인되었으며, 이들 중 일부는 진전된 임상 단계에 도달하였다. 그러나, 최근에 mTOR 경로가 Akt의 활성화를 손상시킬 수 있는 복잡한 피드백 루프에 참여한다는 것이 분명해졌다. mTOR 억제제를 사용한 암 세포 또는 환자의 장기간 치료는 상승된 PI3K 활성을 유발하여 Akt 및 eIF4E를 인산화시키고, 암 세포 생존을 촉진하는 것으로 밝혀졌다. Akt 및 mTOR의 하류에 작용하는 eIF4E는 종양발생 및 약물 내성에서의 Akt의 작용을 재현하며, eIF4E를 통한 Akt 신호전달은 생체내 종양발생 및 약물 내성의 중요한 메카니즘이다.
PI3K/Akt/mTOR 경로 뿐만 아니라, eIF4E는 또한 성장 인자에 의해 활성화되는 Ras/Raf/MAP 신호전달 캐스케이드 및 스트레스-활성화된 p38 MAP 키나제 경로의 표적이다. Erk1/2 및 p38은 이어서 MAP 키나제-상호작용 키나제 1 (Mnk1) 및 MAP 키나제-상호작용 키나제 2 (Mnk2)를 인산화한다. Erk 경로는 또한 수많은 암에서 활성화되는데, 예를 들어 Ras에서의 활성화 돌연변이 (종양의 대략 20%에서 발견됨) 또는 Ras GTPase-활성화인자 단백질 NF1의 기능의 상실을 반영한다. Mnk1 및 Mnk2는 트레오닌/세린 단백질 키나제이며, eIF4E와 Mnk 사이의 상호작용에 의해 eIF4F 복합체 내의 eIF4E의 세린 209 (Ser209)를 특이적으로 인산화하여, Mnk를 eIF4E 상에서 작용하도록 동원하는 역할을 한다. Ser209가 알라닌으로 대체된 돌연변이된 eIF4E를 갖는 마우스는 eIF4E 인산화 및 유의하게 감쇠된 종양 성장을 보여주지 않는다. 유의하게는, Mnk 활성이 eIF4E-매개된 종양발생 형질전환에는 필요하지만, 정상적인 발생에는 없어도 된다. 따라서 Mnk의 약리학적 억제가 암을 위한 매력적인 치료 전략으로 제시된다.
Mnk 구조 및 기능에 대한 이해가 증가함에도 불구하고, 약리학적 Mnk 억제제의 발견과 관련하여 진전은 거의 이루어지지 않았으며, 상대적으로 적은 Mnk 억제제가 보고되었다: CGP052088 (Tschopp et al., Mol Cell Biol Res Commun. 3(4):205-211, 2000); CGP57380 (Rowlett et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 294(2):G452-459, 2008); 및 세르코스포라미드 (Konicek et al., Cancer Res. 71(5):1849-1857, 2011). 그러나, 이들 화합물은 주로 Mnk 표적 검증의 목적을 위해서 사용되어 왔다. 보다 최근에, 조사자는, 예를 들어 국제 특허 출원 공개 WO2014/044691 및 본원에 인용된 다양한 특허 문헌에 개시된 화합물, 문헌 [Yu et al., European Journal of Med. Chem., 95: 116-126, 2015]에 개시된 4-(디히드로피리디논-3-일)아미노-5-메틸티에노[2,3,-d]피리미딘, 및 국제 특허 출원 공개 WO2015/200481에 개시된 6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 및 다양한 화합물을 포함하여, Mnk1 및/또는 Mnk2의 키나제 활성의 억제에 의해 영향을 받은 질환의 치료를 위한 추가의 화합물을 제안하였다.
따라서, 이 분야에서 진보가 이루어져 왔으나, 특히 암 경로의 조절에서의 eFI4E의 역할과 관련하여, eIF4E 활성을 특이적으로 억제하는 화합물 뿐만 아니라 연관 조성물 및 방법에 대한 상당한 필요가 관련 기술분야에 여전히 존재한다. 본 발명은 이러한 필요성을 충족시키며 추가의 관련 이점을 제공한다.
요약
본 발명은 eIF4E의 활성을 억제 또는 조정하는 화합물, 뿐만 아니라 이러한 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체 및 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 eIF4E 억제로부터 이익을 얻을 상태, 예컨대 암을 치료하기 위한 이러한 화합물을 함유하는 제약상 허용되는 조성물 및 연관 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
여기서
X1은 CR2, -C-L1-Y 또는 N이고;
X2, X5 및 X6은 독립적으로 CR2 또는 N이고,
여기서 X5 및 X6은 3 또는 4개의 탄소 또는 질소 원자와 함께 조합되어 5- 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하거나,
또는 X2가 CR2인 경우에, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 6-원 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
X3은 C이거나, 또는 X4가 결합인 경우에 X3은 C 또는 N이고;
X4는 결합, CR2 또는 N이고,
여기서 X4 및 X5는 3 또는 4개의 탄소 또는 질소 원자와 함께 조합되어 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고;
Q는 H 또는 -L1-Y이고;
L1은 -(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH((C1-C8)알킬)(CH2)-, -CH((C1-C8)알킬)(CH2)2-, -(CH2)2-O-, -CH2CH=CH-, -CH2C≡C- 또는 -CH2(시클로프로필)-이고;
Y는
Figure pct00002
이고, 여기서
고리 B는 6-원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R1은 H, OH, 할로, CN, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C3-C6)시클로알킬 또는 NR5R5이고;
R2는 독립적으로 H, 할로, CN, NO, NO2, C≡H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, CH2SR5, OR5, NHR5, NR5R5, [(C1-C8)알킬렌]헤테로시클릴, [(C1-C8)알킬렌]헤테로아릴, [(C1-C8)알킬렌]NHR5, [(C1-C8)알킬렌]NR5R5, [(C1-C8)알킬린]NR5R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)NHR5, C(O)NR5R5, SR5, S(O)R5, SO2R5, SO2NHR5, SO2NR5R5, NH(CO)R6, NR5(CO)R6, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
R3은 독립적으로 OH, 할로, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, C≡H, NHR7, NR7R7, CO2H, CO2R7, [(C1-C3)알킬렌] (C1-C3)알콕시, [(C1-C3)알킬렌]CO2H, (C3-C5)시클로알킬, =O, =S, SR7, SO2R7, NH(CO)R7 또는 NR7(CO)R7이고;
R4는 H, OH, 할로, CN, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)알콕시, SR7 또는 Z이고, 여기서 Z는
Figure pct00003
이고;
고리 C는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
L2는 -C(R6)(R6)-, -C(R6)(R6)C(R6)(R6)-, -C(R6)=C(R6)-, -N(R5)C(R6)(R6)-, -OC(R6)(R6)-, -C(=O)-, -C(=O)N(R5)C(R6)(R6)- 또는 결합이고;
R5는 독립적으로 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C3-C5)시클로알킬, CO2H, [(C1-C3)알킬렌]헤테로아릴, [(C1-C3)알킬렌]아릴, [(C1-C3)알킬렌]CO2H, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
또는 여기서 2개의 R5 치환기는 질소 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R6은 독립적으로 H, OH, 할로, CN, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)알콕시, NHR7, NR7R7, CO2H, [(C1-C3)알킬렌]CO2H, (C3-C5)시클로알킬, SR7, NH(CO)R7 또는 NR7(CO)R7이고;
R7은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R8은 H, OH, CO2H, CO2R7, CF2C(R6)2OH, C(R6)2OH, C(CF3)2OH, SO2H, SO3H, CF2SO2C(R6)3, CF2SO2N(H)R5, SO2N(H)R5, SO2N(H)C(O)R6, C(O)N(H)SO2R5, C(O)할로알킬, C(O)N(H)OR5, C(O)N(R5)OH, C(O)N(H)R5, C(O)NR5C(O)N(R5)2, P(O)(OR5)OH, P(O)(O)N(H)R5, P(O)(C(R6)3)C(R6)3, B(OH)2, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
여기서 임의의 알킬, 알킬렌, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴은 OH, CN, SH, SCH3, SO2CH3, SO2NH2, SO2NH(C1-C4)알킬, 할로겐, NH2, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬]2, NH(아릴), C(O)NH2, C(O)NH(알킬), CH2C(O)NH(알킬), COOH, COOMe, 아세틸, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, O(C1-C8)알킬, O(C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 티오알킬, 시아노메틸렌, 알킬아미닐, 알킬렌-C(O)NH2, 알킬렌-C(O)-NH(Me), NHC(O)알킬, CH2-C(O)-(C1-C8)알킬, C(O)-(C1-C8)알킬 및 알킬카르보닐아미닐, 또는 OH, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, O(C1-C8)알킬 또는 O(C1-C8)할로알킬로 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 X4가 결합인 경우에 고리 A는 5-원 헤테로아릴을 형성하며, 여기서 X1, X5 및 X6은 상기 정의된 치환기 이외에도 NR2일 수 있고, X1은 또한 -N-L1-Y일 수 있고;
여기서 Q는 -L1-Y이거나, 또는 X1은 -C-L1-Y 또는 -N-L1-Y이다.
본 발명은 또한 (i) 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI에 따른 적어도 1종의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을; (ii) 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, eIF4E를 과다발현하는 적어도 1종의 세포를 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 적어도 1종의 세포에서 eIF4E의 활성을 약화시키거나 억제하는 방법이 본 발명에 의해 제공된다.
본 발명의 방법에 따르면 적어도 1종의 세포는 결장암 세포, 위암 세포, 갑상선암 세포, 폐암 세포, 백혈병 세포, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 모발상 세포 림프종, 호지킨 림프종 세포, 비-호지킨 림프종 세포, 버킷 림프종 세포, 췌장암 세포, 흑색종 세포, 다발성 흑색종 세포, 뇌암 세포, CNS 암 세포, 신암 세포, 전립선암 세포, 난소암 세포 또는 유방암 세포이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 eIF4E 의존성 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 (i) 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 또는 화학식 VI에 따른 적어도 1종의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염, 또는 (ii) 본 발명에 따른 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 eIF4E 의존성 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 제제는 eIF4E 의존성 상태 예컨대 결장암, 위암, 갑상선암, 폐암, 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 모발상 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 췌장암, 흑색종, 다발성 흑색종, 뇌암, CNS 암, 신암, 전립선암, 난소암 또는 유방암을 치료하는데 유용하다.
상기 실시양태 및 본 발명의 다른 측면은 하기한 상세한 설명에서 용이하게 분명하다. 특정 배경기술 정보, 절차, 화합물 및/또는 조성물을 보다 상세하게 기재한 다양한 참고문헌이 본원에 제시되고, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
도 1은 화합물 1188을 사용한 세포 증식 검정의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 2는 화합물 634를 사용한 세포 증식 검정의 결과를 보여주는 그래프이다.
도 3은 화합물 1141을 사용한 세포 증식 검정의 결과를 보여주는 그래프이다.
상세한 설명
하기 설명에서, 본 발명의 다양한 실시양태의 충분한 이해를 제공하기 위해 특정의 구체적 세부사항이 제시된다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명이 이들 세부사항 없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다" 및 그의 변형, 예컨대 "포함한다" 및 "포함하는"은 개방적이고 포괄적인 의미로 (즉, "포함하나 이에 제한되지는 않는"으로) 해석되어야 한다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "하나의 실시양태" 또는 "한 실시양태"에 대한 언급은 실시양태와 관련하여 기재된 특정한 특색, 구조 또는 특징이 본 발명의 적어도 하나의 실시양태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 곳에서의 어구 "하나의 실시양태에서" 또는 "한 실시양태에서"의 출현은 반드시 모두 동일한 실시양태를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정한 특색, 구조, 또는 특징은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 하기 용어 및 어구는 하기 언급된 의미를 갖는다.
"아미노"는 -NH2 치환기를 지칭한다.
"아미노카르보닐"은 -C(O)NH2 치환기를 지칭한다.
"카르복실"은 -CO2H 치환기를 지칭한다.
"카르보닐"은 -C(O)-, -(CO)- 또는 -C(=O)- 기를 지칭한다. 모든 표기법이 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용된다.
"시아노"는 -C≡N 치환기를 지칭한다.
"시아노알킬렌"은 -(알킬렌)C≡N 치환기를 지칭한다.
"아세틸"은 -C(O)CH3 치환기를 지칭한다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 치환기를 지칭한다.
"히드록시알킬렌"은 -(알킬렌)OH 치환기를 지칭한다.
"옥소"는 =O 치환기를 지칭한다.
"티오" 또는 "티올"은 -SH 치환기를 지칭한다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 1 내지 12개의 탄소 원자 (C1-C12 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자 (C1-C8 알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-C6 알킬)를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는 포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등을 포함한다.
"저급 알킬"은 상기 정의된 알킬과 동일한 의미를 갖지만, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 (C1-C4 알킬).
"알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합 및 2 내지 12개의 탄소 원자 (C2-C12 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (C2-C8 알케닐) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (C2-C6 알케닐)를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는 불포화 알킬 기, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등을 지칭한다.
"알키닐"은 적어도 1개의 삼중 결합 및 2 내지 12개의 탄소 원자 (C2-C12 알키닐), 2 내지 10개의 탄소 원자 (C2-C10 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (C2-C8 알키닐) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (C2-C6 알키닐)를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는 불포화 알킬 기, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 지칭한다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 각각 오직 탄소 및 수소로만 이루어진, 분자의 나머지 부분을 라디칼 기에 연결하는 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 (알킬) 쇄를 지칭한다. 알킬렌은 1 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등일 수 있다. 알킬렌 쇄는 단일 또는 이중 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 분자의 나머지 부분에 대한 알킬렌 쇄의 부착 지점은 쇄 내의 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. "임의로 치환된 알킬렌"은 알킬렌 또는 치환된 알킬렌을 지칭한다.
"알케닐렌"은 2가 알켄을 지칭한다. 알케닐렌의 예는 비제한적으로 에테닐렌 (-CH=CH-) 및 그의 모든 입체이성질체 및 형태 이성질체 형태를 포함한다. "치환된 알케닐렌"은 2가 치환된 알켄을 지칭한다. "임의로 치환된 알케닐렌"은 알케닐렌 또는 치환된 알케닐렌을 지칭한다.
"알키닐렌"은 2가 알킨을 지칭한다. 알키닐렌의 예는 비제한적으로 에티닐렌, 프로피닐렌을 포함한다. "치환된 알키닐렌"은 2가 치환된 알킨을 지칭한다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 알킬이다. 알콕시 기의 예는 비제한적으로 -O-메틸 (메톡시), -O-에틸 (에톡시), -O-프로필 (프로폭시), -O-이소프로필 (이소 프로폭시) 등을 포함한다.
"알킬아미닐"은 화학식 -NHRa 또는 -NRaRa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이다.
"시클로알킬아미닐"은 화학식 -NHRa 또는 -NRaRa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼이다.
"알킬카르보닐아미닐"은 화학식 -NHC(O)Ra 또는 -NRaC(O)Ra의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같은 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이다.
"시클로알킬카르보닐아미닐"은 화학식 -NHC(O)Ra 또는 -NRaC(O)Ra의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼이다.
"알킬아미노카르보닐"은 화학식 -C(O)NHRa 또는 -C(O)NRaRa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이다.
"시클로알킬아미노카르보닐"은 화학식 -C(O)NHRa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼이다.
"아릴"은 수소, 6 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼을 지칭한다. 예시적인 아릴은 수소 및 6 내지 9개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼; 수소 및 9 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼; 수소 및 12 내지 15개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼; 또는 수소 및 15 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼이다. 본 발명의 목적을 위해, 아릴 라디칼은 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는, 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌 및 트리페닐렌으로부터 유래된 아릴 라디칼을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "임의로 치환된 아릴"은 아릴 기 또는 치환된 아릴 기를 지칭한다.
"아릴렌"은 2가 아릴을 나타내고 "치환된 아릴렌"은 2가 치환된 아릴을 지칭한다.
"아르알킬" 또는 "아라알킬렌"은 상호교환가능하게 사용될 수 있고, 화학식 -Rb-Rc의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rc는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 아릴 라디칼, 예를 들어 벤질, 디페닐메틸 등이다.
"시클로알킬"은 오직 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 3 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자, 3 내지 9개의 탄소 원자, 3 내지 8개의 탄소 원자, 3 내지 7개의 탄소 원자, 3 내지 6개의 탄소 원자, 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 융합된 또는 가교된 고리계, 4개의 탄소 원자를 갖는 고리, 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 고리를 포함할 수 있는 안정한 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 시클로알킬 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 모노시클릭 라디칼은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 폴리시클릭 라디칼은 예를 들어 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다.
"시클로알킬알킬렌" 또는 "시클로알킬알킬"은 상호교환가능하게 사용될 수 있고, 화학식 -RbRe의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Re는 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼이다. 특정 실시양태에서, Rb는 시클로알킬 기로 추가로 치환되어 시클로알킬알킬렌은 2개의 시클로알킬 모이어티를 포함한다. 시클로프로필알킬렌 및 시클로부틸알킬렌은 각각 적어도 1개의 시클로프로필 또는 적어도 1개의 시클로부틸 기를 포함하는 예시적인 시클로알킬알킬렌 기이다.
"융합된"은 본 발명의 화합물에 존재하는 고리 구조에 융합된 본원에 기재된 임의의 고리 구조를 지칭한다. 융합된 고리가 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리인 경우에, 융합된 헤테로시클릴 고리 또는 융합된 헤테로아릴 고리의 부분이 되는 존재하는 고리 구조 상의 임의의 탄소 원자는 질소 원자로 대체될 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모 (브로민), 클로로 (염소), 플루오로 (플루오린) 또는 아이오도 (아이오딘)를 지칭한다.
"할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬 기의 1개 이상의 수소 원자는 상기 정의된 바와 같이 할로겐 (할로 라디칼)으로 치환된다. 할로겐 원자는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 예시적인 할로알킬은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등이다.
"헤테로시클릴", 헤테로사이클", 또는 "헤테로시클릭 고리"는 2 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 5개의 헤테로원자, 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 3- 내지 18-원 포화 또는 불포화 라디칼을 지칭한다. 예시적인 헤테로사이클은 비제한적으로 안정한 3-15원 포화 또는 불포화 라디칼, 안정한 3-12원 포화 또는 불포화 라디칼, 안정한 3-9원 포화 또는 불포화 라디칼, 안정한 8원 포화 또는 불포화 라디칼, 안정한 7원 포화 또는 불포화 라디칼, 안정한 6원 포화 또는 불포화 라디칼, 또는 안정한 5원 포화 또는 불포화 라디칼을 포함한다.
명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고, 이는 융합된, 가교된, 또는 스피로 고리계를 포함할 수 있으며; 헤테로시클릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼은 부분 또는 완전 포화일 수 있다. 비-방향족 헤테로시클릴 라디칼의 예는 옥시란, 옥세탄, 아제티디닐, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 티에타닐, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클릴은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함하고, 방향족 헤테로시클릴의 예는 하기 헤테로아릴의 정의에서 열거된다.
"헤테로시클릴알킬" 또는 "헤테로시클릴알킬렌"은 화학식 -RbRf의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rf는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼이고, 헤테로시클릴이 질소-함유 헤테로시클릴인 경우에, 헤테로시클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 부착될 수 있다.
"헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴렌"은 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자, 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 5- 내지 14-원 고리계 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴 라디칼은 적어도 1개의 헤테로원자, 적어도 2개의 헤테로원자, 적어도 3개의 헤테로원자, 적어도 4개의 헤테로원자, 적어도 5개의 헤테로원자 또는 적어도 6개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 5-12원 고리, 안정한 5-10원 고리, 안정한 5-9원 고리, 안정한 5-8원 고리, 안정한 5-7원 고리, 또는 안정한 6원 고리일 수 있다. 헤테로아릴은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고, 이는 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있고; 헤테로아릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로원자는 방향족 또는 비-방향족 고리의 구성원일 수 있으며, 단 헤테로아릴 내의 적어도 1개의 고리는 방향족이다. 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오페닐 (즉, 티에닐)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알킬렌"은 화학식 -RbRg의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rg는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이다.
"티오알킬"은 화학식 -SRa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 1 내지 12개의 탄소 원자, 적어도 1-10개의 탄소 원자, 적어도 1-8개의 탄소 원자, 적어도 1-6개의 탄소 원자, 또는 적어도 1-4개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다.
"헤테로시클릴아미닐"은 화학식 -NHRf의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rf는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼이다.
"티온"은 포화 또는 불포화 (C3-C8)시클릭 또는 (C1-C8)비시클릭 모이어티의 탄소 원자에 부착된 =S 기를 지칭한다.
"술폭시드"는 황 원자가 2개의 탄소 원자에 공유 부착된 -S(O)- 기를 지칭한다.
"술폰"은 6가 황이 이중 결합을 통해 2개의 산소 원자 각각에 부착되고 단일 공유 결합을 통해 2개의 탄소 원자에 추가로 부착된 -S(O)2- 또는 -(SO2)- 기를 지칭한다.
용어 "옥심"은 -C(Ra)=N-ORa 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 수소, 저급 알킬, 알킬렌 또는 아릴렌 기 (상기 정의된 바와 같음)이다.
본 발명의 화합물은 다양한 이성질체 형태 뿐만 아니라 단일 호변이성질체 및 호변이성질체의 혼합물 둘 다를 포함한 하나 이상의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 용어 "이성질체"는 화합물의 호변이성질체 형태를 포함한 본 발명의 화합물의 모든 이성질체 형태를 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에 기재된 일부 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고, 따라서 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명은 그의 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함한 그의 혼합물의 형태의, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 그의 용도를 포괄한다. 본 발명의 화합물의 광학 이성질체는 공지된 기술, 예컨대 비대칭 합성, 키랄 크로마토그래피에 의해, 또는 광학 활성 분해제의 사용을 통한 입체이성질체의 화학적 분리를 통해 수득될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, "입체이성질체"는 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는, 그러한 화합물의 하나의 입체이성질체를 의미한다. 따라서, 1개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 반대 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 하나의 입체이성질체 약 80 중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 20 중량% 미만, 예를 들어 화합물의 하나의 입체이성질체 약 90 중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 10 중량% 미만, 또는 화합물의 하나의 입체이성질체 약 95 중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 5 중량% 미만, 또는 화합물의 하나의 입체이성질체 약 97 중량% 초과 및 화합물의 다른 입체이성질체 약 3 중량% 미만을 포함한다.
도시된 구조와 그 구조에 주어진 명칭 사이에 불일치가 존재하는 경우에, 도시된 구조가 우선한다. 추가적으로, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이, 예를 들어 굵은선 또는 파선으로 표시되지 않은 경우에, 구조 또는 구조의 일부는 그의 모든 입체이성질체를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 그러나, 일부 경우에, 1개 초과의 키랄 중심이 존재하는 경우에, 구조 및 명칭은 상대 입체화학을 기재하는 것을 돕기 위해 단일 거울상이성질체로서 나타내어질 수 있다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는 화합물이 그것을 제조하는데 사용된 방법으로부터 단일 거울상이성질체로서 제조되는지 여부를 알 것이다.
이러한 기재에서, "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 산 또는 염기 염이다. 대표적인 "제약상 허용되는 염"은, 예를 들어 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염, 암모늄 염, 수용성 및 수불용성 염, 예컨대 아세테이트, 암소네이트 (4,4-디아미노스틸벤-2,2-디술포네이트), 벤젠술포네이트, 벤조네이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라리에이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-히드록시-2-나프토에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트 (1,1-메텐-비스-2-히드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔술포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 및 발레레이트 염을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 그의 구조 내에 1개 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 이러한 경우에, 제약상 허용되는 염은 복수의 반대이온을 가질 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 하전된 원자 및/또는 1개 이상의 반대이온을 가질 수 있다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 질환과 연관된 증상의 호전 또는 근절을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 이러한 용어는 이러한 질환을 갖는 환자에게 1종 이상의 예방제 또는 치료제를 투여함으로써 질환의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 지칭한다. 본 발명의 문맥에서, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 또한:
(i) 특히 포유동물이 상태에 대해 소인이 있지만 아직 이를 갖는 것으로 진단되지는 않은 경우에, 이러한 포유동물에서 질환 또는 상태가 발생하는 것을 예방하는 것;
(ii) 질환 또는 상태를 억제하는 것, 즉 그의 발생을 저지하는 것;
(iii) 질환 또는 상태를 완화시키는 것, 즉 질환 또는 상태의 퇴행을 유발하는 것; 또는
(iv) 질환 또는 상태로부터 발생하는 증상을 완화시키는 것, 즉 기저 질환 또는 상태를 다루지 않으면서 통증을 완화시키는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "질환" 및 "상태"는 상호교환가능하게 사용될 수 있거나, 또는 특정한 병 또는 상태가 공지된 병원체를 갖지 않을 수 있고 (따라서 병인이 아직 밝혀지지 않았음), 따라서 아직 질환으로서 인식되지 않고 단지 바람직하지 않은 상태 또는 증후군으로서만 인식되며, 여기서 다소 구체적인 증상 세트가 임상의에 의해 확인되었다는 점에서 상이할 수 있다.
용어 "유효량"은 질환의 치료 또는 예방 또는 질환과 연관된 증상의 지연 또는 최소화에 있어서 치료적 또는 예방적 이익을 제공하기에 충분한 본 발명의 화합물 또는 다른 활성 성분의 양을 지칭한다. 또한, 본 발명의 화합물과 관련하여 치료 유효량은 질환의 치료 또는 예방에 있어서 치료적 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 치료제와 조합된 치료제의 양을 의미한다. 본 발명의 화합물과 관련하여 사용되는 경우, 용어는 전반적 치료를 개선하거나, 질환의 증상 또는 원인을 감소시키거나 또는 회피하거나, 또는 치료 효능 또는 또 다른 치료제와의 상승작용을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
용어 "억제하다" 또는 "억제제"는 (1) 대조군, 내인성 또는 참조 표적 또는 경로, 또는 (2) 표적 또는 경로의 부재에 비해 표적 유전자, 표적 단백질, 또는 신호전달 경로의 발현, 양, 또는 활성에서의, 직접적 또는 간접적인 변경, 간섭, 감소, 하향 조절, 차단, 억제, 제거 또는 분해를 지칭하며, 여기서 변경, 간섭, 감소, 하향 조절, 차단, 억제, 제거 또는 분해는 통계적으로, 생물학적으로, 또는 임상적으로 유의하다. 용어 "억제하다" 또는 "억제제"는 염색체 편집에 의한 것과 같은 유전자 "녹 아웃" 및 유전자 "녹 다운" 방법을 포함한다.
용어 "조정하다", "조정" 등은 예를 들어 진핵 개시 인자 4E (eIF4E)의 기능 또는 활성을 증가 또는 감소시키는 화합물의 능력을 지칭한다. "조정"은 그의 다양한 형태로, eIF4E와 연관된 활성의 억제, 길항작용, 부분 길항작용, 활성화, 효능작용 및/또는 부분 효능작용을 포괄하는 것으로 의도된다. eIF4E 억제제는 결합하거나, 자극을 부분적으로 또는 완전히 차단하거나, 활성화를 감소시키거나, 막거나, 지연시키거나, 신호 전달을 불활성화시키거나, 탈감작화시키거나, 또는 하향 조절하는 화합물이다. eIF4E 활성을 조정하는 화합물의 능력은 효소적 검정 또는 세포-기반 검정에서 입증될 수 있다.
"환자" 또는 "대상체"는 동물, 예컨대 인간, 소, 말, 양, 새끼양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼 또는 기니 피그를 포함한다. 동물은 포유동물, 예컨대 비-영장류 및 영장류 (예를 들어, 원숭이 및 인간)일 수 있다. 한 실시양태에서, 환자는 인간, 예컨대 인간 영아, 소아, 청소년 또는 성인이다.
용어 "전구약물"은 환자에게 투여 시 활성 약리학적 작용제가 되기 전에 대사 과정에 의해 화학적 전환을 겪어야 하는 화합물인 약물의 전구체를 지칭한다. 화학식 I에 따른 화합물의 예시적인 전구약물은 에스테르, 아세트아미드, 및 아미드이다.
본 발명의 화합물
본 발명은 일반적으로 화학식 I의 부류에 의해 포괄되는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00004
여기서
X2 및 X5는 독립적으로 CR2 또는 N이거나,
또는 X2가 CR2인 경우에, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 6-원 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
L1은 -(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH((C1-C8)알킬)(CH2)-, -CH((C1-C8)알킬)(CH2)2-, -(CH2)2-O-, -CH2CH=CH-, -CH2C≡C- 또는 -CH2(시클로프로필)-이고;
L2는 -C(R6)(R6)-, -C(R6)(R6)C(R6)(R6)-, -C(R6)=C(R6)-, -N(R5)C(R6)(R6)-, -OC(R6)(R6)-, -C(=O)-, -C(=O)N(R5)C(R6)(R6)- 또는 결합이고;
고리 C는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1은 H, OH, 할로, CN, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C3-C6)시클로알킬 또는 NR5R5이고;
R2는 독립적으로 H, 할로, CN, NO, NO2, C≡H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, CH2SR5, OR5, NHR5, NR5R5, [(C1-C8)알킬렌]헤테로시클릴, [(C1-C8)알킬렌]헤테로아릴, [(C1-C8)알킬렌]NHR5, [(C1-C8)알킬렌]NR5R5, [(C1-C8)알킬린]NR5R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)NHR5, C(O)NR5R5, SR5, S(O)R5, SO2R5, SO2NHR5, SO2NR5R5, NH(CO)R6, NR5(CO)R6, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
R3은 독립적으로 OH, 할로, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, C≡H, NHR7, NR7R7, CO2H, CO2R7, [(C1-C3)알킬렌] (C1-C3)알콕시, [(C1-C3)알킬렌]CO2H, (C3-C5)시클로알킬, =O, =S, SR7, SO2R7, NH(CO)R7 또는 NR7(CO)R7이고;
R5는 독립적으로 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C3-C5)시클로알킬, CO2H, [(C1-C3)알킬렌]헤테로아릴, [(C1-C3)알킬렌]아릴, [(C1-C3)알킬렌]CO2H, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
또는 여기서 2개의 R5 치환기는 질소 원자와 함께 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R6은 독립적으로 H, OH, 할로, CN, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)알콕시, NHR7, NR7R7, CO2H, [(C1-C3)알킬렌]CO2H, (C3-C5)시클로알킬, SR7, NH(CO)R7 또는 NR7(CO)R7이고;
R7은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R8은 H, OH, CO2H, CO2R7, CF2C(R6)2OH, C(R6)2OH, C(CF3)2OH, SO2H, SO3H, CF2SO2C(R6)3, CF2SO2N(H)R5, SO2N(H)R5, SO2N(H)C(O)R6, C(O)N(H)SO2R5, C(O)할로알킬, C(O)N(H)OR5, C(O)N(R5)OH, C(O)N(H)R5, C(O)NR5C(O)N(R5)2, P(O)(OR5)OH, P(O)(O)N(H)R5, P(O)(C(R6)3)C(R6)3, B(OH)2, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
여기서 임의의 알킬, 알킬렌, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴은 OH, CN, SH, SCH3, SO2CH3, SO2NH2, SO2NH(C1-C4)알킬, 할로겐, NH2, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬]2, NH(아릴), C(O)NH2, C(O)NH(알킬), CH2C(O)NH(알킬), COOH, COOMe, 아세틸, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, O(C1-C8)알킬, O(C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 티오알킬, 시아노메틸렌, 알킬아미닐, 알킬렌-C(O)NH2, 알킬렌-C(O)-NH(Me), NHC(O)알킬, CH2-C(O)-(C1-C8)알킬, C(O)-(C1-C8)알킬 및 알킬카르보닐아미닐, 또는 OH, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, O(C1-C8)알킬 또는 O(C1-C8)할로알킬로 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00005
여기서
L1은 -(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH((C1-C8)알킬)(CH2)-, -CH((C1-C8)알킬)(CH2)2-, -(CH2)2-O-, -CH2CH=CH-, -CH2C≡C- 또는 -CH2(시클로프로필)-이고;
L2는 -C(R6)(R6)-, -C(R6)(R6)C(R6)(R6)-, -C(R6)=C(R6)-, -N(R5)C(R6)(R6)-, -OC(R6)(R6)-, -C(=O)-, -C(=O)N(R5)C(R6)(R6)- 또는 결합이고;
고리 C는 헤테로아릴이고;
R1은 H, OH, 할로, CN, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C3-C6)시클로알킬 또는 NR5R5이고;
R2는 독립적으로 H, 할로, CN, NO, NO2, C≡H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, CH2SR5, OR5, NHR5, NR5R5, [(C1-C8)알킬렌]헤테로시클릴, [(C1-C8)알킬렌]헤테로아릴, [(C1-C8)알킬렌]NHR5, [(C1-C8)알킬렌]NR5R5, [(C1-C8)알킬린]NR5R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)NHR5, C(O)NR5R5, SR5, S(O)R5, SO2R5, SO2NHR5, SO2NR5R5, NH(CO)R6, NR5(CO)R6, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
R3은 독립적으로 OH, 할로, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, C≡H, NHR7, NR7R7, CO2H, CO2R7, [(C1-C3)알킬렌] (C1-C3)알콕시, [(C1-C3)알킬렌]CO2H, (C3-C5)시클로알킬, =O, =S, SR7, SO2R7, NH(CO)R7 또는 NR7(CO)R7이고;
R5는 독립적으로 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C3-C5)시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
R6은 독립적으로 H, OH, 할로, CN, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)알콕시, NHR7, NR7R7, CO2H, [(C1-C3)알킬렌]CO2H, (C3-C5)시클로알킬, SR7, NH(CO)R7 또는 NR7(CO)R7이고;
R7은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R8은 H, OH, CO2H, CO2R7, CF2C(R6)2OH, C(R6)2OH, C(CF3)2OH, SO2H, SO3H, CF2SO2C(R6)3, CF2SO2N(H)R5, SO2N(H)R5, SO2N(H)C(O)R6, C(O)N(H)SO2R5, C(O)할로알킬, C(O)N(H)OR5, C(O)N(R5)OH, C(O)N(H)R5, C(O)NR5C(O)N(R5)2, P(O)(OR5)OH, P(O)(O)N(H)R5, P(O)(C(R6)3)C(R6)3, B(OH)2, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
R9는 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
여기서 임의의 알킬, 알킬렌, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴은 OH, CN, SH, SCH3, SO2CH3, SO2NH2, SO2NH(C1-C4)알킬, 할로겐, NH2, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬]2, NH(아릴), C(O)NH2, C(O)NH(알킬), CH2C(O)NH(알킬), COOH, COOMe, 아세틸, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, O(C1-C8)알킬, O(C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 티오알킬, 시아노메틸렌, 알킬아미닐, 알킬렌-C(O)NH2, 알킬렌-C(O)-NH(Me), NHC(O)알킬, CH2-C(O)-(C1-C8)알킬, C(O)-(C1-C8)알킬 및 알킬카르보닐아미닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IV에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00006
여기서
X2 및 X5는 독립적으로 CR2 또는 N이거나,
또는 X2가 CR2인 경우에, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 6-원 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
X3은 C이거나, 또는 X4가 결합인 경우에 X3은 C 또는 N이고;
X4는 결합, CR2 또는 N이고,
여기서 X4 및 X5는 3 또는 4개의 탄소 또는 질소 원자와 함께 조합되어 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 형성하고;
L1은 -(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH((C1-C8)알킬)(CH2)-, -CH((C1-C8)알킬)(CH2)2-, -(CH2)2-O-, -CH2CH=CH-, -CH2C≡C- 또는 -CH2(시클로프로필)-이고;
L2는 -C(R6)(R6)-, -C(R6)(R6)C(R6)(R6)-, -C(R6)=C(R6)-, -N(R5)C(R6)(R6)-, -OC(R6)(R6)-, -C(=O)-, -C(=O)N(R5)C(R6)(R6)-이고;
고리 C는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1은 H, OH, 할로, CN, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C3-C6)시클로알킬 또는 NR5R5이고;
R2는 독립적으로 H, 할로, CN, NO, NO2, C≡H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, CH2SR5, OR5, NHR5, NR5R5, [(C1-C8)알킬렌]헤테로시클릴, [(C1-C8)알킬렌]헤테로아릴, [(C1-C8)알킬렌]NHR5, [(C1-C8)알킬렌]NR5R5, [(C1-C8)알킬린]NR5R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)NHR5, C(O)NR5R5, SR5, S(O)R5, SO2R5, SO2NHR5, SO2NR5R5, NH(CO)R6, NR5(CO)R6, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
R3은 독립적으로 OH, 할로, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, C≡H, NHR7, NR7R7, CO2H, CO2R7, [(C1-C3)알킬렌] (C1-C3)알콕시, [(C1-C3)알킬렌]CO2H, (C3-C5)시클로알킬, =O, =S, SR7, SO2R7, NH(CO)R7 또는 NR7(CO)R7이고;
R5는 독립적으로 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C3-C5)시클로알킬, CO2H, [(C1-C3)알킬렌]헤테로아릴, [(C1-C3)알킬렌]아릴, [(C1-C3)알킬렌]CO2H, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
또는 여기서 2개의 R5 치환기는 질소 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R6은 독립적으로 H, OH, 할로, CN, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)알콕시, NHR7, NR7R7, CO2H, [(C1-C3)알킬렌]CO2H, (C3-C5)시클로알킬, SR7, NH(CO)R7 또는 NR7(CO)R7이고;
R7은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R8은 H, OH, CO2H, CO2R7, CF2C(R6)2OH, C(R6)2OH, C(CF3)2OH, SO2H, SO3H, CF2SO2C(R6)3, CF2SO2N(H)R5, SO2N(H)R5, SO2N(H)C(O)R6, C(O)N(H)SO2R5, C(O)할로알킬, C(O)N(H)OR5, C(O)N(R5)OH, C(O)N(H)R5, C(O)NR5C(O)N(R5)2, P(O)(OR5)OH, P(O)(O)N(H)R5, P(O)(C(R6)3)C(R6)3, B(OH)2, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
여기서 임의의 알킬, 알킬렌, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴은 OH, CN, SH, SCH3, SO2CH3, SO2NH2, SO2NH(C1-C4)알킬, 할로겐, NH2, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬]2, NH(아릴), C(O)NH2, C(O)NH(알킬), CH2C(O)NH(알킬), COOH, COOMe, 아세틸, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, O(C1-C8)알킬, O(C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 티오알킬, 시아노메틸렌, 알킬아미닐, 알킬렌-C(O)NH2, 알킬렌-C(O)-NH(Me), NHC(O)알킬, CH2-C(O)-(C1-C8)알킬, C(O)-(C1-C8)알킬 및 알킬카르보닐아미닐, 또는 OH, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, O(C1-C8)알킬 또는 O(C1-C8)할로알킬로 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 X4가 결합인 경우에, 고리 A는 5-원 헤테로아릴을 형성하고 여기서 X1 및 X5는 C 이외에도 N일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00007
여기서
Q는 -L1-Y이고;
L1은 -(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH((C1-C8)알킬)(CH2)-, -CH((C1-C8)알킬)(CH2)2-, -(CH2)2-O-, -CH2CH=CH-, -CH2C≡C- 또는 -CH2(시클로프로필)-이고;
Y는
Figure pct00008
이고, 여기서
고리 B는 6-원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R1은 H, OH, 할로, CN, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C3-C6)시클로알킬 또는 NR5R5이고;
R2는 독립적으로 H, 할로, CN, NO, NO2, C≡H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, CH2SR5, OR5, NHR5, NR5R5, [(C1-C8)알킬렌]헤테로시클릴, [(C1-C8)알킬렌]헤테로아릴, [(C1-C8)알킬렌]NHR5, [(C1-C8)알킬렌]NR5R5, [(C1-C8)알킬린]NR5R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)NHR5, C(O)NR5R5, SR5, S(O)R5, SO2R5, SO2NHR5, SO2NR5R5, NH(CO)R6, NR5(CO)R6, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
R3은 독립적으로 OH, 할로, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, C≡H, NHR7, NR7R7, CO2H, CO2R7, [(C1-C3)알킬렌] (C1-C3)알콕시, [(C1-C3)알킬렌]CO2H, (C3-C5)시클로알킬, =O, =S, SR7, SO2R7, NH(CO)R7 또는 NR7(CO)R7이고;
R4는 H, OH, 할로, CN, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)알콕시, SR7 또는 Z이고, 여기서 Z는
Figure pct00009
이고;
고리 C는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
L2는 -C(R6)(R6)-, -C(R6)(R6)C(R6)(R6)-, -C(R6)=C(R6)-, -N(R5)C(R6)(R6)-, -OC(R6)(R6)-, -C(=O)-, -C(=O)N(R5)C(R6)(R6)- 또는 결합이고;
R5는 독립적으로 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C3-C5)시클로알킬, CO2H, [(C1-C3)알킬렌]헤테로아릴, [(C1-C3)알킬렌]아릴, [(C1-C3)알킬렌]CO2H, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
또는 여기서 2개의 R5 치환기는 질소 원자와 함께 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R6은 독립적으로 H, OH, 할로, CN, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)알콕시, NHR7, NR7R7, CO2H, [(C1-C3)알킬렌]CO2H, (C3-C5)시클로알킬, SR7, NH(CO)R7 또는 NR7(CO)R7이고;
R7은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R8은 H, OH, CO2H, CO2R7, CF2C(R6)2OH, C(R6)2OH, C(CF3)2OH, SO2H, SO3H, CF2SO2C(R6)3, CF2SO2N(H)R5, SO2N(H)R5, SO2N(H)C(O)R6, C(O)N(H)SO2R5, C(O)할로알킬, C(O)N(H)OR5, C(O)N(R5)OH, C(O)N(H)R5, P(O)(OR5)OH, P(O)(O)N(H)R5, P(O)(C(R6)3)C(R6)3, B(OH)2, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
여기서 임의의 알킬, 알킬렌, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴은 OH, CN, SH, SCH3, SO2CH3, SO2NH2, SO2NH(C1-C4)알킬, 할로겐, NH2, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬]2, NH(아릴), C(O)NH2, C(O)NH(알킬), CH2C(O)NH(알킬), COOH, COOMe, 아세틸, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, O(C1-C8)알킬, O(C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 티오알킬, 시아노메틸렌, 알킬아미닐, 알킬렌-C(O)NH2, 알킬렌-C(O)-NH(Me), NHC(O)알킬, CH2-C(O)-(C1-C8)알킬, C(O)-(C1-C8)알킬 및 알킬카르보닐아미닐, 또는 OH, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, O(C1-C8)알킬 또는 O(C1-C8)할로알킬로 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00010
여기서
Q는 -L1-Y이고;
L1은 -(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH((C1-C8)알킬)(CH2)-, -CH((C1-C8)알킬)(CH2)2-, -(CH2)2-O-, -CH2CH=CH-, -CH2C≡C- 또는 -CH2(시클로프로필)-이고;
Y는
Figure pct00011
이고, 여기서
고리 B는 6-원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R1은 H, OH, 할로, CN, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C3-C6)시클로알킬 또는 NR5R5이고;
R2는 독립적으로 H, 할로, CN, NO, NO2, C≡H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, CH2SR5, OR5, NHR5, NR5R5, [(C1-C8)알킬렌]헤테로시클릴, [(C1-C8)알킬렌]헤테로아릴, [(C1-C8)알킬렌]NHR5, [(C1-C8)알킬렌]NR5R5, [(C1-C8)알킬린]NR5R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)NHR5, C(O)NR5R5, SR5, S(O)R5, SO2R5, SO2NHR5, SO2NR5R5, NH(CO)R6, NR5(CO)R6, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
R3은 독립적으로 OH, 할로, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, C≡H, NHR7, NR7R7, CO2H, CO2R7, [(C1-C3)알킬렌] (C1-C3)알콕시, [(C1-C3)알킬렌]CO2H, (C3-C5)시클로알킬, =O, =S, SR7, SO2R7, NH(CO)R7 또는 NR7(CO)R7이고;
R4는 H, OH, 할로, CN, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)알콕시, SR7 또는 Z이고, 여기서 Z는
Figure pct00012
이고;
고리 C는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
L2는 -C(R6)(R6)-, -C(R6)(R6)C(R6)(R6)-, -C(R6)=C(R6)-, -N(R5)C(R6)(R6)-, -OC(R6)(R6)-, -C(=O)-, -C(=O)N(R5)C(R6)(R6)- 또는 결합이고;
R5는 독립적으로 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C3-C5)시클로알킬, CO2H, [(C1-C3)알킬렌]헤테로아릴, [(C1-C3)알킬렌]아릴, [(C1-C3)알킬렌]CO2H, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
또는 여기서 2개의 R5 치환기는 질소 원자와 함께 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R6은 독립적으로 H, OH, 할로, CN, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)알콕시, NHR7, NR7R7, CO2H, [(C1-C3)알킬렌]CO2H, (C3-C5)시클로알킬, SR7, NH(CO)R7 또는 NR7(CO)R7이고;
R7은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R8은 H, OH, CO2H, CO2R7, CF2C(R6)2OH, C(R6)2OH, C(CF3)2OH, SO2H, SO3H, CF2SO2C(R6)3, CF2SO2N(H)R5, SO2N(H)R5, SO2N(H)C(O)R6, C(O)N(H)SO2R5, C(O)할로알킬, C(O)N(H)OR5, C(O)N(R5)OH, C(O)N(H)R5, C(O)NR5C(O)N(R5)2, P(O)(OR5)OH, P(O)(O)N(H)R5, P(O)(C(R6)3)C(R6)3, B(OH)2, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
여기서 임의의 알킬, 알킬렌, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴은 OH, CN, SH, SCH3, SO2CH3, SO2NH2, SO2NH(C1-C4)알킬, 할로겐, NH2, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬]2, NH(아릴), C(O)NH2, C(O)NH(알킬), CH2C(O)NH(알킬), COOH, COOMe, 아세틸, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, O(C1-C8)알킬, O(C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 티오알킬, 시아노메틸렌, 알킬아미닐, 알킬렌-C(O)NH2, 알킬렌-C(O)-NH(Me), NHC(O)알킬, CH2-C(O)-(C1-C8)알킬, C(O)-(C1-C8)알킬 및 알킬카르보닐아미닐, 또는 OH, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, O(C1-C8)알킬 또는 O(C1-C8)할로알킬로 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 I, II 및 IV의 X2는 N이다.
한 실시양태에서, 화학식 I 및 IV의 X3은 C이다.
한 실시양태에서, 화학식 I 및 IV의 X4는 CR2 또는 N이다.
한 실시양태에서, 화학식 I 및 IV의 X5는 CR2이다.
한 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 L1은 -(CH2)2-O-, -CH2CH=CH- 또는 -CH2C≡C-이다. 또 다른 실시양태에서, L1은 -(CH2)2-O-이다.
한 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 L2는 결합이다.
한 실시양태에서, 화학식 I, V 및 VI의 고리 B는 아릴이다.
한 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 고리 C는 헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 고리 C는
Figure pct00013
이다.
한 실시양태에서, 화학식 III의 고리 C는
Figure pct00014
이다.
한 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 R1은 H, (C1-C8)알킬 또는 (C1-C8)할로알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 IV의 R1은 NHR5 또는 N[(C1-C3)알킬](R5)이다.
한 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 R2는 할로, CN, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬 또는 OR5이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 할로, CN 또는 (C1-C8)할로알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 R3은 할로, CN, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)할로알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 I, V 및 VI의 R4는 Z이고, 여기서 Z는
Figure pct00015
이다.
한 실시양태에서, 화학식 I, II, III, V 및 VI의 R5는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)할로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 R5는 아릴이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 R5는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)할로알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 R6은 H, OH, 할로, CN, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬 또는 (C1-C3)알콕시이다.
한 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 R7은 H, (C1-C8)알킬 또는 (C1-C8)할로알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 R8은 CO2H 또는 C(O)N(H)SO2R5이다.
한 실시양태에서, 화학식 III의 R9는 (C1-C8)알킬 또는 (C1-C8)할로알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 III의 R9는 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이다.
한 실시양태에서, 화학식 I 및 II의 "m"은 2 또는 3이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I, II, IV, V 및 VI의 "n"은 1 또는 2이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 "p"는 0 또는 1이다.
한 실시양태에서, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴의 임의적인 치환기는 OH, CN, 할로겐, (C1-C8)알킬, O(C1-C8)알킬, 할로알킬, 알킬렌-C(O)NH2 또는 알킬렌-C(O)-NH(Me)이다.
한 실시양태에서, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴의 임의적인 치환기는 OH, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, O(C1-C8)알킬 또는 O(C1-C8)할로알킬로 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI에 따른 화합물은 화합물 1-1250으로부터 선택된다.
화학식 I, II, III, IV, V 및 VI에 따른 본 발명의 화합물은 1개 이상의 원자가 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체됨으로써 동위원소-표지될 수 있다. 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI에 따른 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소, 또는 아이오딘의 동위원소를 포함한다. 이러한 동위원소의 예는 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I이다. 이들 방사성표지된 화합물은 이러한 표지된 화합물이 투여되는 대상체를 포함하여 생물학적 조직으로부터 생체분포, 조직 농도, 및 수송 및 배출의 동역학을 측정하는데 사용될 수 있다. 표지된 화합물은 또한 치료 유효성, 작용 부위 또는 방식, 및 약리학상 중요한 표적에 대한 후보 치료제의 결합 친화도를 결정하는데 사용된다. 따라서, 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI에 따른 특정 방사성-표지된 화합물은 약물 및/또는 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C가 그의 혼입의 용이성 및 즉시 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정의 치료 이점, 예를 들어 중수소를 함유하는 화합물의 증가된 생체내 반감기를 제공한다. 수소의 중수소로의 치환은 치료 효과에 요구되는 용량을 감소시킬 수 있고, 따라서 발견 또는 임상 세팅에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은, 예를 들어 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용한 본 발명의 화합물의 표지된 유사체를 제공한다. 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI에 따른 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 하기 제시된 바와 같은 제조예 및 실시예 섹션에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 적절한 동위원소-표지 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본원에 개시된 본 발명의 실시양태는 또한 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI에 따른 화합물의 생체내 대사 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다. 이러한 생성물은, 예를 들어 주로 본 발명의 화합물의 투여 시 효소적 활성으로 인한 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등의 과정으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 대사 생성물이 생성되기에 충분한 기간 동안 포유동물에게 본 발명의 화합물을 투여한 후에 이러한 화합물에 대한 효소적 또는 비-효소적 활성의 부산물로서 생성되는 화합물을 포함한다. 대사 생성물, 특히 제약 활성 대사물은 전형적으로 본 발명의 방사성표지된 화합물을 검출가능한 용량으로 대상체, 예컨대 래트, 마우스, 기니 피그, 원숭이, 또는 인간에게 대사가 일어나는 동안의 충분한 기간 동안 투여하고, 방사성표지된 화합물을 제공받은 대상체로부터 수득된 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 대사 생성물을 단리하는 것에 의해 확인된다.
본 발명은 또한 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물의 제약상 허용되는 염 형태를 제공한다. 본 발명의 화합물과 제약상 적합한 산 또는 제약상 적합한 염기를 접촉시켜 형성된 산 및 염기 부가 염 둘 다가 본 발명의 범주 내에 포괄된다.
이를 위하여, "제약상 허용되는 산 부가 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아니며, 무기 산, 예컨대 비제한적으로 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기 산, 예컨대 비제한적으로 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등과 형성된, 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다.
유사하게, "제약상 허용되는 염기 부가 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌, 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 이들 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조된다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망가니즈, 알루미늄 염 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
종종 결정화는 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 1종 이상의 본 발명의 화합물의 분자를 1종 이상의 용매 분자와 함께 포함하는 응집체를 지칭한다. 용매는 물일 수 있고, 이 경우에 용매화물은 수화물일 수 있다. 대안적으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 1수화물, 2수화물, 반수화물, 1.5수화물, 3수화물, 4수화물 등을 포함한 수화물, 뿐만 아니라 상응하는 용매화 형태로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 진성 용매화물일 수 있는 한편, 다른 경우에, 본 발명의 화합물은 단지 우발적 물을 보유할 수 있거나 또는 물 플러스 일부 우발적 용매의 혼합물일 수 있다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 이루어져 있으나 상호교환될 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 고려하고, 분자들이 서로 중첩될 수 없는 거울상인 2종의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)-로서 또는 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 그의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분해될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용한 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
용어 "호변이성질체"는 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 예를 들어 하기와 같다:
Figure pct00016
.
본 개시내용에 제공된 화합물은 상이한 호변이성질체로서 도시될 수 있고, 화합물이 호변이성질체 형태를 갖는 경우에, 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 의도되고, 화합물의 명명은 그 화합물의 임의의 호변이성질체를 배제하지 않는다.
본 발명의 화합물은 통상적인 합성 방법을 사용하여, 보다 구체적으로 하기 언급된 일반적 방법을 사용하여 합성된다.
제약 제제
한 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI에 따른 화합물은 제약 조성물을 포유동물에게 투여 시 특정한 관심 질환 또는 상태를 치료하는데 효과적인 양으로 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물을 함유하는 제약상 허용되는 조성물로서 제제화된다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물을 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함할 수 있다.
이와 관련하여, "제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 미국 식품 의약품국에 의해 인간 또는 가축에서의 사용에 대해 허용되는 것으로 승인된 임의의 아주반트, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매, 또는 유화제를 비제한적으로 포함한다.
추가로, "포유동물"은 인간, 및 가축, 예컨대 실험 동물 및 가정용 애완동물 (예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼) 및 비-가축, 예컨대 야생동물 등 둘 다를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물을 적절한 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하는 것에 의해 제조될 수 있고, 고체, 반고체, 액체 또는 기체상 형태의 제제, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 주사, 흡입제, 겔, 마이크로구체 및 에어로졸로 제제화될 수 있다. 이러한 제약 조성물의 전형적인 투여 경로는, 비제한적으로, 경구, 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 협측, 직장, 질, 및 비강내를 포함한다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물은 환자에게 조성물의 투여 시 그 안에 함유된 활성 성분이 생체이용가능하도록 제제화된다. 대상체 또는 환자에게 투여될 조성물은 1종 이상의 투여 단위의 형태를 취하며, 예를 들어 정제는 단일 투여 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 본 발명의 화합물의 용기는 복수의 투여 단위를 수용할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 또는 명백할 것이며; 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)]을 참조한다. 투여될 조성물은 어떠한 경우라도 본 발명의 교시에 따라 관심 질환 또는 상태의 치료를 위한 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유할 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 한 측면에서, 담체(들)는 미립자이며, 이에 따라 조성물은 예를 들어 정제 또는 분말 형태이다. 담체(들)는 액체일 수 있고, 조성물은 예를 들어 경구 시럽, 주사액 또는 예를 들어 흡입 투여에 유용한 에어로졸이다. 경구 투여를 위해 의도되는 경우에, 제약 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체 형태이고, 여기서 반고체, 반액체, 현탁액 및 겔 형태는 고체 또는 액체로서 본원에서 고려되는 형태 내에 포함된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서 제약 조성물은 분말, 과립, 압축 정제, 환제, 캡슐, 츄잉 검, 웨이퍼 등의 형태로 제제화될 수 있다. 이러한 고체 조성물은 전형적으로 1종 이상의 불활성 희석제 또는 식용 담체를 함유할 것이다. 또한, 하기 중 1종 이상이 존재할 수 있다: 결합제 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 전분, 락토스 또는 덱스트린, 붕해제 예컨대 알긴산, 알긴산나트륨, 프리모겔, 옥수수 전분 등; 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테로텍스; 활택제 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제 예컨대 수크로스 또는 사카린; 향미제 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미제; 및 착색제.
제약 조성물이 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐의 형태인 경우에, 이는 상기 유형의 물질에 더하여 액체 담체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일을 함유할 수 있다.
제약 조성물은 액체, 예를 들어 엘릭시르, 시럽, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 액체는 2가지 예로서 경구 투여 또는 주사에 의한 전달을 위한 것일 수 있다. 경구 투여를 위해 의도되는 경우에, 바람직한 조성물은 본 발명의 화합물에 더하여 감미제, 보존제, 염료/착색제 및 향미 증진제 중 1종 이상을 함유한다. 주사에 의해 투여되도록 의도되는 조성물에, 계면활성제, 보존제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 완충제, 안정화제 및 등장화제 중 1종 이상이 포함될 수 있다.
본 발명의 액체 제약 조성물은, 이들이 용액이든지, 현탁액이든지, 또는 다른 유사 형태이든지, 하기 아주반트 중 1종 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제 예컨대 주사용수, 염수 용액, 바람직하게는 생리 염수, 링거액, 등장성 염화나트륨, 고정 오일 예컨대 합성 모노 또는 디글리세리드 (이는 용매 또는 현탁 매질로서 작용할 수 있음), 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매; 항박테리아제 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트화제 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 장성 조정제 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 시린지 또는 다중 용량 바이알 내에 봉입될 수 있다. 생리 염수가 바람직한 아주반트이다. 주사가능한 제약 조성물은 바람직하게는 멸균된다.
비경구 또는 경구 투여를 위해 의도되는 본 발명의 액체 제약 조성물은 적합한 투여량이 수득되도록 하는 양의 본 발명의 화합물을 함유해야 한다.
본 발명의 제약 조성물은 국소 투여를 위해 의도될 수 있으며, 이 경우에 담체는 적합하게는 용액, 에멀젼, 연고 또는 겔 베이스를 포함할 수 있다. 염기는, 예를 들어 페트롤라툼, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 미네랄 오일, 희석제, 예컨대 물 및 알콜, 및 유화제 및 안정화제 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 증점제는 국소 투여를 위한 제약 조성물에 존재할 수 있다. 경피 투여를 위해 의도되는 경우에, 조성물은 경피 패치 또는 이온영동 장치를 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은, 예를 들어 좌제의 형태로 직장 투여를 위해 의도될 수 있으며, 이는 직장에서 용융되어 약물을 방출할 것이다. 직장 투여를 위한 조성물은 적합한 비자극성 부형제로서 유질 베이스를 함유할 수 있다. 이러한 베이스는 비제한적으로 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 고체 또는 액체 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 활성 성분 주위에 코팅 쉘을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 코팅 쉘을 형성하는 물질은 전형적으로 불활성이고, 예를 들어 당, 쉘락, 및 다른 장용 코팅제로부터 선택될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 젤라틴 캡슐 내에 넣어질 수 있다.
고체 또는 액체 형태의 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물에 결합하여 화합물의 전달을 보조하는 작용제를 포함할 수 있다. 이러한 능력을 발휘할 수 있는 적합한 작용제는 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 단백질 또는 리포솜을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 에어로졸로서 투여될 수 있는 투여 단위로 이루어질 수 있다. 용어 에어로졸은 콜로이드 성질의 시스템으로부터 가압 패키지로 이루어진 시스템에 이르는 다양한 시스템을 나타내기 위해 사용된다. 전달은 액화 또는 압축 기체에 의해 또는 활성 성분을 분배하는 적합한 펌프 시스템에 의해 이루어질 수 있다. 본 발명의 화합물의 에어로졸은 활성 성분(들)을 전달하기 위해 단일 상, 2상, 또는 3상 시스템으로 전달될 수 있다. 에어로졸의 전달은 함께 키트를 형성할 수 있는 필요한 용기, 활성화제, 밸브, 보조용기 등을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 과도한 실험 없이 바람직한 에어로졸을 결정할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 제약 관련 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법론에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사에 의해 투여되도록 의도되는 제약 조성물은 본 발명의 화합물을 멸균 증류수와 합하여 용액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 계면활성제는 균질 용액 또는 현탁액의 형성을 용이하게 하기 위해 첨가될 수 있다. 계면활성제는 본 발명의 화합물과 비-공유적으로 상호작용하여 수성 전달 시스템에서 화합물의 용해 또는 균질 현탁을 용이하게 하는 화합물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 포유동물에게 투여 시 eIF4E 활성을 억제하기에 충분한 양으로, 바람직하게는 그에게 허용되는 독성으로 투여된다. 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI 화합물의 eIF4E 활성은, 예를 들어 하기 실시예에 기재된 바와 같이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 적절한 농도 및 투여량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
치료 용도
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 치료 유효량으로 투여되며, 이는 사용되는 구체적 화합물의 활성; 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 및 식이; 투여 방식 및 시간; 배출 속도; 약물 조합; 특정한 장애 또는 상태의 중증도; 및 대상체가 받고 있는 요법을 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
"유효량" 또는 "치료 유효량"은 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여되는 경우에 포유동물, 바람직하게는 인간에서 eIF4E 관련 상태 또는 질환의 하기 정의된 바와 같은 치료를 수행하는데 충분한 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. "치료 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 상태 및 그의 중증도, 투여 방식, 및 치료될 포유동물의 연령에 따라 달라질 것이지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 그 자신의 지식 및 본 개시내용을 고려하여 상용적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 1종 이상의 다른 치료제의 투여와 동시에, 그 전에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 이러한 조합 요법은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 활성제를 함유하는 단일 제약 투여 제제의 투여, 뿐만 아니라 본 발명의 화합물 및 각각의 활성제의 그 자체의 개별 제약 투여 제제로의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 활성제는 환자에게 단일 경구 투여 조성물, 예컨대 정제 또는 캡슐로 함께 투여될 수 있거나, 또는 각각의 작용제는 개별 경구 투여 제제로 투여될 수 있다. 개별 투여 제제가 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 활성제는 본질적으로 동시에, 즉 공동으로, 또는 개별적으로 시차를 두고, 즉 순차적으로 투여될 수 있고; 조합 요법은 모든 이들 요법을 포함하는 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, 개시된 화합물은 eIF4E의 활성을 억제하는데 유용하고/거나 모델 시스템에서 eIF4E 신호전달 활성을 분석하는데 및/또는 eIF4E를 수반하는 질환, 장애, 또는 병리학적 상태와 연관된 증상, 바람직하게는 인간에게 피해를 주는 것을 예방, 치료, 또는 호전시키는데 유용할 수 있다. eIF4E의 활성을 억제하는 화합물은 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응, 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환, 또는 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응, 또는 부적절한 세포성 염증 반응을 동반하는 질환, 특히 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응, 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 eIF4E에 의해 매개되는 질환, 예컨대 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 예를 들어 B-세포 림프종, T-세포 림프종, 모발상 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 및 버킷 림프종을 포함한 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 뇌 종양 및 뇌 전이를 포함한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 포함한 흉곽의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기 종양, 피부 종양 및 육종, 및/또는 그의 전이의 증상 또는 진행의 예방, 치료, 호전, 또는 감소에 유용할 것이다.
또한, 본 발명의 화합물 및 그의 제약 조성물은 시토카인 관련 질환, 예컨대 염증성 질환, 알레르기, 또는 염증유발 시토카인과 연관된 다른 상태의 예방 및/또는 요법을 위한 후보 치료제이다. 예시적인 염증성 질환은 비제한적으로 만성 또는 급성 염증, 관절의 염증, 예컨대 만성 염증성 관절염, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 소아 류마티스 관절염, 라이터 증후군, 류마티스 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염 및 통풍성 관절염; 염증성 피부 질환, 예컨대 일광화상, 건선, 홍피성 건선, 농포성 건선, 습진, 피부염, 급성 또는 만성 이식편 형성, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기 및 경피증; 위장관의 염증, 예컨대 염증성 장 질환, 크론병 및 관련 상태, 궤양성 결장염, 결장염 및 게실염; 신염, 요도염, 난관염, 난소염, 자궁근내막염, 척추염, 전신 홍반성 루푸스 및 관련 장애, 다발성 경화증, 천식, 수막염, 척수염, 뇌척수염, 뇌염, 정맥염, 혈전정맥염, 호흡기 질환, 예컨대 천식, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 염증성 폐 질환 및 성인 호흡 곤란 증후군, 및 알레르기성 비염; 심내막염, 골수염, 류마티스성 열, 류마티스성 심막염, 류마티스성 심내막염, 류마티스성 심근염, 류마티스성 승모판 질환, 류마티스성 대동맥 판막 질환, 전립선염, 전립선방광염, 척추관절병증성 강직성 척추염, 활막염, 건활막염, 근염, 인두염, 류마티스성 다발근육통, 어깨 건염 또는 윤활낭염, 통풍, 가성 통풍, 혈관염, 육아종성 갑상선염, 림프구성 갑상선염, 침습성 섬유성 갑상선염, 급성 갑상선염으로부터 선택된 갑상선의 염증성 질환; 하시모토 갑상선염, 가와사키병, 레이노 현상, 쇼그렌 증후군, 신경염증성 질환, 패혈증, 결막염, 각막염, 홍채모양체염, 시신경염, 이염, 림프절염, 비인두염, 부비동염, 인두염, 편도염, 후두염, 후두개염, 기관지염, 폐장염, 구내염, 치은염, 식도염, 위염, 복막염, 간염, 담석증, 담낭염, 사구체신염, 굿패스쳐병, 초승달 사구체신염, 췌장염, 자궁근내막염, 자궁근염, 자궁염, 자궁경부염, 자궁경부내막염, 자궁경부외막염, 자궁주위염, 결핵, 질염, 외음염, 규폐증, 사르코이드증, 진폐증, 발열, 염증성 다발관절병증, 건선성 관절병증, 장 섬유증, 기관지확장증 및 장병증성 관절병증을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물 및 그의 제약 조성물은 섬유화 질환, 예컨대 다양한 형태의 섬유증, 섬유종 또는 주요 또는 2차 증상으로서 섬유증을 일으키는 임의의 질환의 예방 및/또는 요법을 위한 후보 치료제이다. 예시적인 섬유화 질환은 비제한적으로, 바이러스성 간염, 간 섬유증, 주혈흡충증, 지방간염 (알콜성 또는 비-알콜성), 간경변증, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 전신 경화증 (경피증), 신원성 전신 섬유증 (NSF), 당뇨병, 비치료된 고혈압, 심장 발작, 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 재협착, 황반 변성, 망막 및 유리체 망막병증, 켈로이드, 비대성 반흔, 크론병 및 알츠하이머병을 포함한다.
염증이 이들 질환의 일관적인 발병 과정이나, 현행 요법은 단지 질환의 증상만을 치료하고 염증의 기저 원인은 치료하지 않는다. 본 발명의 조성물은 염증성 질환 및 관련 합병증 및 장애의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
따라서, 특정 실시양태는 유효량의 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물 (즉, 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물)을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, eIF4E 의존성 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 eIF4E 의존성 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 기재된 바와 같이, 단백질 합성의 탈조절은 인간 암에서 흔한 사건이다. 번역 제어의 핵심 조절인자는 eIF4E이고, 그의 활성은 종양발생성의 핵심 결정인자이다. eIF4E의 억제제는 세포 증식성 장애, 예컨대 암을 치료하기 위한 적합한 후보 치료제이다. 고형 종양, 림프종 및 백혈병을 비롯한 매우 다양한 암이 본원에 개시된 조성물 및 방법에 적용가능하다. 치료될 수 있는 암의 유형은 유방, 전립선 및 결장의 선암종; 폐의 기관지원성 암종의 모든 형태; 골수종; 흑색종; 간세포암; 신경모세포종; 유두종; APUD 종양; 분리종; 아가미종양; 악성 카르시노이드 증후군; 카르시노이드 심장 질환; 및 암종 (예를 들어, 워커, 기저 세포, 기저편평, 브라운-피어스, 관, 에를리히 종양, 크렙스 2, 메르켈 세포, 점액성, 비소세포 폐, 귀리 세포, 유두상, 경성, 세기관지, 기관지원성, 편평 세포, 및 이행 세포)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 치료될 수 있는 암의 추가의 유형은 조직구성 장애; 백혈병; 악성 조직구증; 호지킨병; 소형 면역증식성; 비-호지킨 림프종; T-세포 림프종, B-세포 림프종, 모발상 세포 림프종, 버킷 림프종, 형질세포종; 세망내피증; 흑색종; 연골모세포종; 연골종; 연골육종; 섬유종; 섬유육종; 거대 세포 종양; 조직구종; 지방종; 지방육종; 중피종; 점액종; 점액육종; 골종; 골육종; 척삭종; 두개인두종; 미분화배세포종; 과오종; 중간엽종; 중신종; 근육종; 사기질모세포종; 시멘트종; 치아종; 기형종; 흉선종; 영양막 종양을 포함한다.
본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 다른 암은 비제한적으로 선종; 담관종; 진주종; 원주종; 낭선암종; 낭선종; 과립막 세포 종양; 음양모세포종; 간세포암; 한선종; 도세포 종양; 라이디히 세포 종양; 유두종; 세르톨리 세포 종양; 난포막 세포 종양; 평활근종; 평활근육종; 근모세포종; 근종; 근육종; 횡문근종; 횡문근육종; 상의세포종; 신경절신경종; 신경교종; 수모세포종; 수막종; 신경초종; 신경모세포종; 신경상피종; 신경섬유종; 신경종; 부신경절종; 비크로마핀 부신경절종을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 암, 예컨대 혈관각화종; 호산구증가증을 동반한 혈관림프구 증식증; 경화성 혈관종; 혈관종증; 사구맥관종; 혈관내피종; 혈관종; 혈관주위세포종; 혈관육종; 림프관종; 림프관근종; 림프관육종; 송과체종; 암육종; 연골육종; 엽상 낭육종; 섬유육종; 혈관육종; 평활근육종; 백혈육종; 지방육종; 림프관육종; 근육종; 점액육종; 난소 암종; 횡문근육종; 육종; 신생물; 신경섬유종증; 및 자궁경부 이형성증의 치료를 위한 후보 치료제이다.
특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 고형 종양, 결장암, 직장암, 결장직장암, 방광암, 위암, 식도암, 두경부암, 골수이형성 증후군, 뇌암, CNS 암, 악성 신경교종, 교모세포종, 간세포성암, 간세포성 암종, 갑상선암, 폐암, 비소세포 폐암, 혈액암, 급성 및 만성 백혈병, B-세포 림프종, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증, T-세포 림프종, 모발상 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 췌장암, 흑색종, 골수종, 다발성 골수종, 췌장 암종, 신세포 암종, 신암, 자궁경부암, 요로상피암, 전립선암, 거세-저항성 전립선암, 난소암, 유방암, 삼중-음성 유방암, 호르몬 수용체 양성 유방암 또는 HER2+ 유방암을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법에 따르면, 치료 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI에 따른 적어도 1종의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염은 세포 증식성 질환, 예컨대 암으로 진단된 대상체에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI에 따른 적어도 1종의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 암으로 진단된 대상체에게 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 다른 통상적인 암 요법, 예컨대 방사선 치료 또는 수술과 함께 암을 갖는 대상체에게 투여된다. 방사선 요법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, X선 요법, 예컨대 감마-조사, 및 방사성제약 요법을 포함한다.
특정 실시양태에서 본 발명의 eIF4E 억제제 화합물은 적어도 1종의 항암제와 함께 사용된다. 항암제는 화학요법 약물을 포함한다. 화학요법제는 염색질 기능의 억제제, 토포이소머라제 억제제, 미세관 억제 약물, DNA 손상 작용제, 항대사물 (예컨대 폴레이트 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체, 및 당-변형된 유사체), DNA 합성 억제제, DNA 상호작용제 (예컨대 삽입제), 및 DNA 복구 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 화학요법제는, 비제한적으로, 하기 군: 항대사물/항암제, 예컨대 피리미딘 유사체 (5-플루오로우라실, 플록수리딘, 카페시타빈, 겜시타빈 및 시타라빈) 및 퓨린 유사체, 폴레이트 길항제 및 관련 억제제 (메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2- 클로로데옥시아데노신 (클라드리빈)); 항증식제/항유사분열제 예컨대 천연 생성물 예컨대 빈카 알칼로이드 (빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 비노렐빈), 미세관 파괴제 예컨대 탁산 (파클리탁셀, 도세탁셀), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈, 에피포도필로톡신 (에토포시드, 테니포시드), DNA 손상 작용제 (악티노마이신, 암사크린, 안트라시클린, 블레오마이신, 부술판, 캄프토테신, 카르보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 시톡산, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 헥사메틸멜라민옥살리플라틴, 이포스파미드, 멜팔란, 메클로레타민, 미토마이신, 미톡산트론, 니트로소우레아, 플리카마이신, 프로카르바진, 탁솔, 탁소테레, 테모졸아미드, 테니포시드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 에토포시드 (VP 16)); 항생제 예컨대 닥티노마이신 (악티노마이신 D), 다우노루비신, 독소루비신 (아드리아마이신), 이다루비신, 안트라시클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신 (미트라마이신) 및 미토마이신; 효소 (L-아스파라긴을 전신 대사하고, 그 자신의 아스파라긴을 합성하는 능력을 갖지 않는 세포를 박탈시키는 L-아스파라기나제); 항혈소판제; 항증식제/항유사분열 알킬화제 예컨대 질소 머스타드 (메클로레타민, 시클로포스파미드 및 유사체, 멜팔란, 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬 술포네이트 -부술판, 니트로소우레아 (카르무스틴 (BCNU) 및 유사체, 스트렙토조신), 트라제네스- 다카르바지닌 (DTIC); 항증식제/항유사분열 항대사물 예컨대 폴산 유사체 (메토트렉세이트); 백금 배위 착물 (시스플라틴, 카르보플라틴), 프로카르바진, 히드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드; 호르몬, 호르몬 유사체 (에스트로겐, 타목시펜, 고세렐린, 비칼루타미드, 닐루타미드) 및 아로마타제 억제제 (레트로졸, 아나스트로졸); 항응고제 (헤파린, 합성 헤파린 염 및 트롬빈의 다른 억제제); 섬유소용해제 (예컨대 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나제 및 우로키나제), 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 압식시맙; 항이동제; 항분비제 (브레벨딘); 면역억제제 (시클로스포린, 타크롤리무스 (FK-506), 시롤리무스 (라파마이신), 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸); 항혈관신생 화합물 (TNP470, 게니스테인) 및 성장 인자 억제제 (혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 억제제, 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 억제제); 안지오텐신 수용체 차단제; 산화질소 공여자; 항-센스 올리고뉴클레오티드; 항체 (트라스투주맙, 리툭시맙); 키메라 항원 수용체; 세포 주기 억제제 및 분화 유도인자 (트레티노인); mTOR 억제제, 토포이소머라제 억제제 (독소루비신 (아드리아마이신), 암사크린, 캄프토테신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에니포시드, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신, 이리노테칸 (CPT-11) 및 미톡산트론, 토포테칸, 이리노테칸), 코르티코스테로이드 (코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 및 프레니솔론); 성장 인자 신호 전달 키나제 억제제; 미토콘드리아 기능장애 유도인자, 독소 예컨대 콜레라 독소, 리신, 슈도모나스 외독소, 보르데텔라 페르투시스 아데닐레이트 시클라제 독소, 또는 디프테리아 독소, 및 카스파제 활성화제; 및 염색질 파괴제를 포함한다.
특정 실시양태에서, eIF4E 억제제와 조합되어 사용될 수 있는 추가의 치료제는 면역억제 성분의 억제제이며, 이는 면역 체크포인트 분자 또는 유전자, 대사 효소, 면역억제 시토카인, Treg 세포, 또는 그의 임의의 조합의 억제제일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "면역억제 성분"은 면역 반응의 제어 또는 억제를 보조하는 억제 신호를 제공하는 1종 이상의 세포, 단백질, 분자, 화합물 또는 복합체를 지칭한다. 예를 들어, 면역억제 성분은 면역 자극을 부분적으로 또는 전체적으로 차단하거나; 면역 활성화를 감소, 방지 또는 지연시키거나; 또는 면역 억제를 증가, 활성화, 또는 상향 조절하는 분자를 포함한다. 본원에 사용된 "면역 반응의 제어 또는 억제"는 항원 제시, T 세포 활성화, T 세포 증식, T 세포 이펙터 기능, 시토카인 분비 또는 생산, 및 표적 세포 용해 중 어느 하나 이상을 감소시키는 것을 의미한다. 이러한 조정, 제어 또는 억제는 과다증식성 질환 또는 장애 (예를 들어, 암, 만성 감염)의 지속을 촉진하거나 허용할 수 있다.
면역 체크포인트 분자는 면역 체크포인트 리간드, 예컨대, PD-L1, PD-L2, CD80, CD86, B7-H3, B7-H4, HVEM, 아데노신, GAL9, VISTA, CEACAM-1, CEACAM-3, CEACAM-5, PVRL2, 및 면역 체크포인트 수용체, 예컨대, PD-1, CTLA-4, BTLA, KIR, LAG3, TIM3, A2aR, CD244/2B4, CD160, TIGIT, LAIR-1, 및 PVRIG/CD112R을 포함한다. 대사 효소는 아르기나제 및 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO)를 포함하고, 면역억제 시토카인은 IL-10, IL-4, IL-1RA 및 IL-35를 포함한다. 특정 실시양태에서, 면역억제 성분의 억제제는 소분자, 안티센스 분자, 리보자임, RNAi 분자 (예를 들어, siRNA), 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 융합 폴리펩티드 (예를 들어, Fc 융합 단백질)이다.
PD-1에 특이적인 항체는 피딜리주맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, MEDI0680 (이전에 AMP-514), AMP-224, 또는 BMS-936558일 수 있다.
PD-L1에 특이적인 항체는 MDX-1105 (BMS-936559), 두르발루맙 (이전에 MEDI4736), 아테졸리주맙 (이전에 MPDL3280A), 또는 아벨루맙 (이전에 MSB0010718C)일 수 있다. PD-L1에 특이적인 화합물은 BMS-1001 또는 BMS-1166일 수 있다.
CTLA4 억제제는 CTLA4 특이적 항체, 예컨대 트레멜리무맙 또는 이필리무맙, 또는 CTLA4-Ig 융합 단백질 (예를 들어, 아바타셉트, 벨라타셉트)일 수 있다.
LAG3 억제제는 LAG525, IMP321, IMP701, 9H12, 또는 BMS-986016일 수 있다.
IDO 억제제는 레보-1-메틸 트립토판, 에파카도스타트 (INCB024360; Liu et al., Blood 115:3520-30, 2010), 에브셀렌 (Terentis et al., Biochem. 49:591-600, 2010), 인독시모드, NLG919 (Mautino et al., American Association for Cancer Research 104th Annual Meeting 2013; Apr 6-10, 2013), 1-메틸-트립토판 (1-MT)-티라-파자민, 또는 그의 임의의 조합일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 eIF4E 억제제는 조합 치료 요법의 일부로서 추가의 작용제(들)와 동시에, 동일한 제제로 또는 개별 제제로, 또는 순차적으로 사용된다.
화학식 I, II, III, IV, V 및 VI에 따른 eIF4E 억제제 (그의 상응하는 염 포함) 및 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI 화합물의 제약상 허용되는 조성물은 또한 환자, 바람직하게는 인간에서 시토카인 매개된 장애, 예컨대 염증을 치료 또는 예방하기 위한 치료제로서 효과적이다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물은 만성 또는 급성 염증, 만성 염증성 관절염, 류마티스 관절염, 건선, COPD, 염증성 장 질환, 패혈성 쇼크, 크론병, 궤양성 결장염, 다발성 경화증 및 천식으로부터 선택된 질환을 치료 또는 예방하는데 특히 유용하다.
본 발명의 화합물, 그의 상응하는 염 및 제약상 허용되는 조성물은 비제한적으로 자폐증, 유약 X-증후군, 파킨슨병 및 알츠하이머병을 포함한 뇌 관련 장애를 치료하기 위한 후보 치료제이다. 치료는 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 형태, 또는 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물 또는 그의 염의 제약상 허용되는 조성물을 투여함으로써 수행된다.
본 발명은 또한 eIF4E 활성의 억제제로서의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 제제의 사용을 지지한다. 이러한 억제는 eIF4E를 발현하는 세포를 화합물 또는 제약상 허용되는 제제와 접촉시켜 eIF4E 활성을 저하 또는 억제시킴으로써 달성되며, 이에 따라 그를 필요로 하는 포유동물에서 eIF4E 의존성 상태에 대한 치료 효능을 제공한다.
화학식 I, II, III, IV, V 및 VI에 따른 화합물 또는 화학식 I, II, III, IV, V 및 VI의 화합물을 함유하는 조성물의 치료 유효 투여량은 일반적으로 약 1 내지 2000 mg/일, 약 10 내지 약 1000 mg/일, 약 10 내지 약 500 mg/일, 약 10 내지 약 250 mg/일, 약 10 내지 약 100 mg/일, 또는 약 10 내지 약 50 mg/일의 범위일 것이다. 치료 유효 투여량은 1회 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 그러나, 임의의 특정한 환자에 대한 본 발명의 화합물의 구체적 용량은 다양한 인자, 예컨대 치료될 환자의 연령, 성별, 체중, 전반적 건강 상태, 식이, 개별 반응, 투여 시간, 치료될 질환의 중증도, 적용되는 특정한 화합물의 활성, 투여 형태, 적용 방식 및 병용 의약에 따라 달라질 것임을 인지할 것이다. 주어진 상황에 대한 치료 유효량은 상용 실험에 의해 용이하게 결정될 것이며, 통상의 임상의 또는 의사의 기술 및 판단 내에 있다. 임의의 경우에 화합물 또는 조성물은 환자의 고유한 상태에 기초하여 치료 유효량이 전달되도록 하는 투여량 및 방식으로 투여될 것이다.
화합물을 합성하기 위한 일반적 방법
본 개시내용에 기재된 화합물은 하기 화학식 (II)에 대해 예시된 좌측 및 우측을 갖는다:
Figure pct00017
일반적으로, 본 개시내용에 기재된 화합물은 하기 일반적 방법에 기재된 바와 같이, 좌측 및 우측을 구축하고, 2개의 측면을 함께 커플링시킴으로써 합성될 수 있다. 커플링 전에 좌측에서 수행되는 수많은 반응, 예컨대 시안화는 커플링이 완료될 때까지 연기될 수 있다. 유사하게, 커플링 후 프로토콜로서 열거된 반응 중 일부는 커플링 반응 전에 수행되어 동일한 결과를 제공할 수 있다.
실시예 1. 7-아자-티에닐피리딘 및 유도체 화합물을 합성하는 일반적 방법
표 1의 7-아자-티에닐피리딘 화합물은 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 일부 화합물의 경우, 하기 실시예 2 및/또는 실시예 3에 기재된 반응 중 일부를 사용하여 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 1A. 좌측 합성 방법
실시예 1A.1
Figure pct00018
THF (0.3 M) 중 무수 N-이소프로필프로판-2-아민 (1.2 당량)에 0℃에서 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M) (1.2 당량)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. THF 중 LDA 용액을 직접 사용하였다. -78℃에서 THF (0.3 M) 중 3-브로모-2-클로로-5-플루오로-피리딘 (A, 1 당량)의 용액에 LDA 용액을 첨가하고, 생성된 암색 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 클로로(트리메틸)실란 (1.7 당량)을 첨가하고, 혼합물을 대략 15시간 내에 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 실리카 겔과 함께 증발시키고, 자유-유동 실리카 겔을 칼럼 상에 로딩하고, (3-브로모-2-클로로-5-플루오로-6-메틸-4-피리딜)-트리메틸-실란 (B)을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
THF (0.25 M) 중 (3-브로모-2-클로로-5-플루오로-4-피리딜)-트리메틸-실란 (B, 1 당량)의 용액에 -78℃에서 상기와 같이 제조된 LDA 용액 (1.2 당량)을 첨가하고, 생성된 암색 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (10 당량)을 첨가하고, 혼합물을 대략 15시간 내에 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 실리카 겔과 함께 증발시키고, 자유-유동 실리카 겔을 칼럼 상에 로딩하고, (3-브로모-2-클로로-5-플루오로-6-메틸-4-피리딜)-트리메틸-실란 (C)을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
(3-브로모-2-클로로-5-플루오로-6-메틸-4-피리딜)-트리메틸-실란 (C, 1 당량)을 THF (0.67 M) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중) (1.2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 10분 후, 반응물을 NH4Cl (수성)로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 상을 물로 2회 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 칼럼 상에 로딩하고, 3-브로모-2-클로로-5-플루오로-6-메틸피리딘 (D)을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
실시예 1A.2
Figure pct00019
-96℃ (내부 온도)에서 테트라히드로푸란 (0.40 M) 중 3-브로모-2-클로로-5-플루오로-6-메틸피리딘 (A, 1 당량)의 용액에, 내부 온도를 -96 내지 -84℃로 유지하면서 리튬 디이소프로필아미드 용액 (1.2 당량; 테트라히드로푸란 중 2 M)을 60분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 -96 내지 -90℃에서 2시간 동안 유지하였다. 이산화탄소 기체를 반응 혼합물에 35분 동안 퍼징하고, 내부 온도를 -95 내지 -78℃에서 유지하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하고, 반응 혼합물을 -50 내지 -45℃로 가온하고, 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 10분 동안 교반하였다. 용액을 6 N 염산을 사용하여 pH 2.0-1.5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 물로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 디클로로메탄 중에서 교반하고, 침전된 고체를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 3-브로모-2-클로로-5-플루오로-6-메틸이소니코틴산 (B)을 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (0.32 M) 중 3-브로모-2-클로로-5-플루오로-6-메틸이소니코틴산 (B, 1 당량)의 용액에 아세트아미딘 히드로클로라이드 (C, 1.4 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시켰다. N,N-디-이소프로필에틸아민 (5 당량) 및 HATU (1.1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-브로모-2-클로로-5-플루오로-N-(1-이미노에틸)-6-메틸이소니코틴아미드 (D)를 수득하였다.
테트라히드로푸란 (2 M) 중 3-브로모-2-클로로-5-플루오로-N-(1-이미노에틸)-6-메틸이소니코틴아미드 (D, 1 당량)의 교반 용액에, 수소화나트륨 (60%) (1 당량)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 2 N 염산을 사용하여 산성화시키고 (pH ~ 2), 생성된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르 중 10% 메탄올로 세척하고, 건조시켜 5-브로모-6-클로로-2,8-디메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (E)을 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (0.056 M) 중 5-브로모-6-클로로-2,8-디메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4 (3H)-온 (E, 1 당량)의 교반 용액에, 시안화구리 (I) (1.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N 염산으로 켄칭하고, 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-클로로-2,8-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (F)을 수득하였다.
5-브로모-6-클로로-2,8-디메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (E, 1 당량), 시안화구리 (I) (1.2 당량), 및 NMP (0.072 M)를 교반 막대와 함께 밀봉가능한 용기에서 합하였다. 생성된 혼합물을 밀봉하고, 교반하고, 90℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 아세토니트릴 중 1% TFA로 희석하고, 여과하고, 크로마토그래피를 통해 정제하여, 6-클로로-2,8-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (F)을 수득하였다.
N,N-디메틸아세토아미드 (0.07 M) 중 5-브로모-6-클로로-2,8-디메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (E, 1 당량)의 용액에 실온에서 디시아노아연 (1.4 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기시키고, 130℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 디메틸 술폭시드 및 아세토니트릴로 희석하고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-클로로-2,8-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (F)을 수득하였다.
실시예 1A.3
Figure pct00020
디메틸 술폭시드 (0.23 M) 중 6-클로로-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (A, 1 당량)의 용액을 아르곤 기체로 10분 동안 퍼징하였다. 18-크라운-6 에테르 (1.5 당량) 및 플루오린화칼륨 (5 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 퍼징을 5분 동안 계속하고, 예열된 오일 조에서 160℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 디에틸 에테르로 연화처리하여 6-플루오로-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (B)을 수득하였다.
실시예 1A.4
Figure pct00021
아세토니트릴 (0.35 M) 중 tert-부틸 메틸(피페리딘-4-일)카르바메이트 (A, 1 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (10 당량)의 용액에, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (2, 1.25 당량)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 메틸(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 (C)를 수득하였다.
히드로클로라이드 (1,4-디옥산 중 4 M 용액, 0.34 M) 중 tert-부틸 메틸(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 (C, 1 당량)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 N-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-아민 히드로클로라이드 (D)를 수득하였다.
N,N-디메틸아세트아미드 (0.24 M) 중 6-클로로-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (E, 1 당량) 및 N-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-아민 히드로클로라이드 (D, 3 당량)의 용액, 플루오린화칼륨 (8 당량) 및 18-크라운-6 (1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-메틸-6-(메틸(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (F)을 수득하였다.
실시예 1A.5
Figure pct00022
1,4-디옥산 (24 mL) 및 물 (8 mL)을 2,3-디브로모-5-플루오로피리딘 (A, 3000 mg, 11.8 mmol), 시클로프로필보론산 (1112 mg, 12.9 mmol) 및 탄산세슘 (8436 mg, 25.9 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 버블링으로 5분 동안 버블링하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (680 mg, 0.590 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 진공으로 만들고, 아르곤으로 3회 재충전하였다. 생성된 투명한 황색 반응 혼합물을 110℃에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3-브로모-2-시클로프로필-5-플루오로피리딘 (B)를 수득하였다.
n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 2.1 mL, 5.30 mmol)을 THF (5 mL) 중 디이소프로필아민 (0.81 mL, 5.80 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 담황색 용액을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 아르곤 하에 -78℃에서 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 3-브로모-2-시클로프로필-5-플루오로피리딘 (B, 1000 mg, 4.60 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 생성된 황색 반응 혼합물을 아르곤 하에 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 이산화탄소 기체를 2분 동안 버블링하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 5분에 걸쳐 가온하였다. 반응물을 0.1 N 수산화나트륨으로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 수층을 3 M 염화수소에 의해 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 후에 진공 하에 농축시켜 3-브로모-2-시클로프로필-5-플루오로이소니코틴산 (C)을 수득하였다.
3-브로모-2-시클로프로필-5-플루오로이소니코틴산 (C, 730. mg, 2.81 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (14 mL) 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (1387 mg, 3.60 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.0 mL, 11.2 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 아세트아미딘 히드로클로라이드 (D, 345 mg, 3.60 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 후, 빙냉수를 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 염화암모늄 수용액, 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (18 mL) 중에 용해시키고, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 225 mg, 5.60 mmol)을 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 빙냉수를 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 연화처리하고, 여과하여 5-브로모-6-시클로프로필-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (E)을 수득하였다.
실시예 1A.6
Figure pct00023
1,4-디옥산 및 물 (4:1, 10.0 mL) 중 에틸 3-아미노-6-클로로-5-시아노-2-메틸이소니코티네이트 (A, 0.90 g, 3.75 mmol)의 용액에, 페닐보론산 (B, 0.68 g, 5.62 mmol) 및 탄산칼륨 (1.53 g, 11.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II) (디클로로메탄과의 착물, 0.031 g, 0.037 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 헥산 중 30-40% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 3-아미노-5-시아노-2-메틸-6-페닐이소니코티네이트 (C)를 수득하였다.
실온에서 테트라히드로푸란 및 물 (4:1, 6 mL) 중 에틸 3-아미노-5-시아노-2-메틸-6-페닐이소니코티네이트 (C, 0.6 g, 2.13 mmol)의 용액에, 수산화리튬 (0.44 g, 10.67 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1 N 염산을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 세척하여 3-아미노-5-시아노-2-메틸-6-페닐이소니코틴산 (D)을 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중 3-아미노-5-시아노-2-메틸-6-페닐이소니코틴산 (D, 0.5 g, 1.97 mmol)의 용액에, 염화암모늄 (0.31 g, 5.92 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (0.840 g, 2.21 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, N,N-디-이소프로필에틸아민 (2.7 mL, 14.70 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 헥산 중 30-40% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-아미노-5-시아노-2-메틸-6-페닐이소니코틴아미드 (E)를 수득하였다.
트리에틸오르토아세테이트 및 아세트산 (4:1, 4 mL) 중 3-아미노-5-시아노-2-메틸-6-페닐이소니코틴아미드 (E, 0.4 g, 1.19 mmol)의 용액을 130℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 하에 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 헥산으로 희석하고, 여과하여, 2,8-디메틸-4-옥소-6-페닐-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (F)을 수득하였다.
실시예 1A.7
Figure pct00024
아르곤 하에 디에틸 카르보네이트 (0.29 M) 및 물 (0.44 M) 중 3-클로로-5-플루오로이소니코틴산 (A, 1 당량)의 교반 혼합물에 소듐 4,4-디플루오로시클로헥산-1-술피네이트 (B, 3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. tert-부틸 히드로퍼옥시드 (물 중 70 중량%) (10 당량)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 오일 조를 사용하여 아르곤 하에 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 물, 아세토니트릴 및 TFA의 혼합물에 녹이고, 여과하고, 정제용 HPLC를 통해 정제하여 3-클로로-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-플루오로이소니코틴산 (C) 및 5-클로로-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-플루오로이소니코틴산 (D)의 혼합물을 수득하였다.
HATU (1.1 당량)를 DMF (0.46 M) 중 3-클로로-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-5-플루오로이소니코틴산 (C) 및 5-클로로-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-플루오로이소니코틴산 (D 1 당량)의 교반 용액에 아르곤 하에 실온에서 첨가하였다. 2분 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (1.1 당량)을 첨가하였다. 실온에서 35분 동안 교반한 후, DMF (5.6 M) 중 아세트아미딘 히드로클로라이드 (2 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.2 당량)의 용액 (이것을 열선총으로 가열하고, 초음파처리하여 모든 아세트아미딘을 용해시킴)을 첨가하였다. 생성된 용액을 아르곤 하에 실온에서 1.5시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 3회 세척하였다. 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 점성 호박색 오일을 수득하였다. 오일을 아르곤 하에 교반하면서 THF (0.046 M) 중에 용해시켰다. 수소화나트륨 (2.2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 21시간 동안 격렬히 교반하였다. 물 (0.14 M) 중 염화암모늄 (5 당량)의 용액을 격렬히 교반하면서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분배하였다. 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 NMP, 아세토니트릴 및 TFA에 녹이고, 여과하고, 정제용 HPLC를 통해 정제하여 5-클로로-6-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (E) 및 5-클로로-8-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (F)을 수득하였다.
실시예 1A.8
Figure pct00025
4-메톡시벤질 클로라이드 (1.27 mL, 9.38 mmol)를 DMA (14 mL) 중 5-브로모-6-클로로-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (A, 1.98 g, 7.21 mmol) 및 탄산세슘 (3.29 g, 10.1 mmol)의 교반 혼합물에 아르곤 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 격렬히 교반하고, 아르곤 하에 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (1.5 L)로 희석하고, 물로 1회 및 염수로 2회 세척하였다. 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔과 함께 회전 증발기 상에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-40% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 5-브로모-6-클로로-3-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (B)을 수득하였다.
5-브로모-6-클로로-3-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (B, 1.24 g, 3.14 mmol)을 아르곤 하에 90℃에서 교반하면서 DMF (20 mL) 중에 용해시켰다. 시안화구리 (I) (338 mg, 3.77 mmol)를 첨가하고, 생성된 투명한 적색 용액을 교반하고, 아르곤 하에 90℃에서 1시간 40분 동안 가열하였다. 여전히 뜨거울 때, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 에틸 아세테이트 (600 mL)로 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 물과 함께 진탕시켜 에멀젼을 수득하고, 이를 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 유기부를 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 실리카 겔로 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 6-클로로-3-(4-메톡시벤질)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (C)을 수득하였다.
6-클로로-3-(4-메톡시벤질)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (C, 100 mg, 0.293 mmol), 1-(2-플루오로에틸)피페라진 비스 HCl 염 (D, 120 mg, 0.587 mmol), 탄산칼륨 (183 mg, 1.32 mmol) 및 NMP (1.5 mL)를 교반 막대와 함께 밀봉가능한 용기에서 합하였다. 생성된 혼합물을 밀봉하고, 격렬히 교반하고, 오일 조를 사용하여 70℃에서 40분 동안 가열하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.26 mL, 1.47 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밀봉하고, 격렬히 교반하고, 오일 조를 사용하여 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 메탄올 및 아세트산 (0.34 mL, 5.87 mmol)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 물 중 10-45% 아세토니트릴)를 통해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 ~20 mL로 농축시킨 다음, 동결건조에 의해 건조시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 페노메넥스(Phenomenex)로부터의 2-그램 스트라타(2-gram Strata) X-C 이온 교환 칼럼 상에 로딩하였다. 칼럼을 물, 아세토니트릴, 메탄올에 이어서 메탄올 중 5% 수산화암모늄으로 순차적으로 세척하였다. 목적 생성물을 함유하는 용리액을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜, 6-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)-3-(4-메톡시벤질)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (E)을 수득하였다.
아르곤 하에, 디에틸 카르보네이트 (0.4 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 6-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)-3-(4-메톡시벤질)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (E, 28.2 mg, 0.065 mmol)의 교반 혼합물에 비스((이소프로필술피닐)옥시)아연 (F, 54.2 mg, 0.194 mmol)에 이어서 tert-부틸 히드로퍼옥시드 (물 중 70 중량%) (0.092 mL, 0.666 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 아르곤 하에 90℃에서 오일 조를 사용하여 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 NMP, 아세트산 및 메탄올로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 물 중 15-65% 아세토니트릴)를 통해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 페노메넥스로부터의 스트라타 X-C 이온 교환 칼럼 상에 로딩하였다. 칼럼을 물, 아세토니트릴, 메탄올에 이어서 메탄올 중 5% 수산화암모늄으로 순차적으로 세척하였다. 목적 생성물을 함유하는 용리액을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜, 6-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)-8-이소프로필-3-(4-메톡시벤질)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (G)을 수득하였다.
6-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)-8-이소프로필-3-(4-메톡시벤질)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (G, 23.8 mg, 0.050 mmol), TFA (2 mL), 및 물 (0.1 mL)을 교반 막대와 함께 밀봉가능한 용기에서 합하고, 밀봉하고, 교반하고, 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 NMP 및 메탄올에 녹이고, 여과하고, 정제용 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 물 중 10-40% 아세토니트릴)를 통해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 페노메넥스로부터의 스트라타 X-C 이온 교환 칼럼 상에 로딩하였다. 칼럼을 물, 아세토니트릴, 메탄올에 이어서 메탄올 중 5% 수산화암모늄으로 순차적으로 세척하였다. 목적 생성물을 함유하는 용리액을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜, 6-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)-8-이소프로필-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (H)을 수득하였다.
실시예 1A.9
Figure pct00026
6-클로로-3-(4-메톡시벤질)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (A, 192 mg, 0.560 mmol)의 1,4-디옥산 (5.6 mL) 용액에 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-올 (B, 206 mg, 1.13 mmol), 탄산세슘 (367 mg, 1.13 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (105 mg, 0.169 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (103 mg, 0.113 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 버블링하고, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 조 3-(4-메톡시벤질)-2-메틸-4-옥소-6-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)옥시)-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (C)을 수득하였다.
실시예 1A.10
Figure pct00027
6-클로로-3-(4-메톡시벤질)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (1, 134 mg, 0.390 mmol)의 1,4-디옥산 (3.9 mL) 용액에 실온에서 페닐메탄티올 (1a, 0.09 mL, 0.790 mmol), 탄산세슘 (256 mg, 0.790 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (73 mg, 0.118 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (72 mg, 0.0790 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 버블링하고, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 중 5% 브리치로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC (C18 칼럼, 물 중 15-85% 아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 6-(벤질티오)-3-(4-메톡시벤질)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (2)을 수득하였다.
6-(벤질티오)-3-(4-메톡시벤질)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (2, 74 mg, 0.173 mmol)의 디클로로메탄 (2 mL) 및 물 (0.4 mL) 용액에 0℃에서 술푸릴 클로라이드 (0.1 mL, 1.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켜 조 5-시아노-3-(4-메톡시벤질)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-술포닐 클로라이드 (3)를 수득하였다.
5-시아노-3-(4-메톡시벤질)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-술포닐 클로라이드 (3, 70 mg, 0.173 mmol)의 디클로로메탄 (1.7 mL) 용액에 0℃에서 1-메틸피페라진 (0.06 mL, 0.520 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.09 mL, 0.520 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 희석하였다. 유기 물질을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC (C18 칼럼, 물 중 15-60% 아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 3-(4-메톡시벤질)-2-메틸-6-((4-메틸피페라진-1-일)술포닐)-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (4)을 수득하였다.
실시예 1A.11
Figure pct00028
테트라히드로푸란 (300 mL) 중 5-브로모-2-클로로-3-플루오로피리딘 (1, 30.0 g, 143.6 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 리튬디이소프로필아미드 (THF 중 2 M, 78.9 mL, 157.9 mmol)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 이산화탄소 기체로 15분 동안 퍼징하고, 실온에서 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 물로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척하고, 6 N 염산 용액을 사용하여 산성화시키고, 디클로로메탄 중 15% 메탄올로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 5-브로모-2-클로로-3-플루오로이소니코틴산 (2)을 수득하였다.
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 5-브로모-2-클로로-3-플루오로이소니코틴산 (2, 18.0 g, 71.1 mmol)의 용액에, 아세트아미딘 히드로클로라이드 (2a, 13.4 g, 142.3 mmol)를 첨가하였다. 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민 (110 mL, 711.0 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (40.5 g, 106.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 5-브로모-2-클로로-3-플루오로-N-(1-이미노에틸)이소니코틴아미드 (3)를 수득하였다.
테트라히드로푸란 (200 mL) 중 조 5-브로모-2-클로로-3-플루오로-N-(1-이미노에틸)이소니코틴아미드 (3, 18.0 g)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 미네랄 오일 중 60% 수소화나트륨 (7.30 g NaH, 184.3 mmol)을 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 부었다. 수성 층을 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 세척하고, 6 N 염산 용액을 사용하여 산성화시키고, 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하였다. 이 추출로부터의 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 세척하여 5-브로모-8-클로로-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (4)을 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (80.0 mL) 중 5-브로모-8-클로로-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (4, 8.0 g, 29.3 mmol)의 용액에, 시안화구리 (I) (4.1 g, 46.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 6 N 염산 용액을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 40-50% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 8-클로로-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (5)을 수득하였다.
실온에서 1,4-디옥산 (15.0 mL) 중 8-클로로-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (5, 1.0 g, 4.55 mmol)의 용액에, 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (5a, 1.0 mL, 7.5 mmol), 탄산칼륨 (2.0 g, 15.0 mmol), 및 물 (2 mL)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. 이어서, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II), 디클로로메탄과의 착물 (0.183 g, 0.225 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 12시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 중 10% 메탄올을 사용하여 정제하여 2,8-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (6)을 수득하였다.
실시예 1A.12
Figure pct00029
디에틸아미노황 트리플루오라이드 (1.44 mL, 10.4 mmol)를 아르곤 하에 -78℃에서 DCM (20 mL) 중 5-브로모-3-플루오로피콜린알데히드 (1, 0.97 g, 4.75 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 1.5시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 얼음의 교반 혼합물에 부었다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬히 교반하여 반응 혼합물을 완전히 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 실온에서 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 무수 THF (5 mL)로 희석하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 2분 동안 건조시켜 5-브로모-2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘 (2)을 수득하였다.
실시예 1A.13
Figure pct00030
N,N-디메틸포름아미드 (220.0 mL) 중 3-플루오로피리딘-2-올 (1, 20.0 g, 176.9 mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시키고, 브로민 (10.30 mL, 194.6 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 디클로로메탄 중 2-3% 메탄올을 사용하여 정제하여 5-브로모-3-플루오로피리딘-2-올 (2)을 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (110 mL) 중 5-브로모-3-플루오로피리딘-2-올 (2, 11.0 g, 57.29 mmol)의 용액에, 탄산세슘 (24.59 g, 74.47 mmol) 및 소듐 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트 (17.04 g, 85.93 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 수득한 조 화합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 헥산 중 1-2% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 5-브로모-2-(디플루오로메톡시)-3-플루오로피리딘 (3)을 수득하였다.
실시예 1A.14
Figure pct00031
디클로로메탄 및 물의 혼합물 (4:1, 2 mL) 중 2,8-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (1, 0.16 g, 0.8 mmol) 및 아연 디플루오로메탄술피네이트 (0.472 g, 1.6 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.06 mL, 0.8 mmol) 및 tert-부틸 히드로퍼옥시드 (0.23 mL, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 6-(디플루오로메틸)-2,8-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (2)을 수득하였다.
실시예 1A.15
Figure pct00032
2,8-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (1, 0.200 g, 0.99 mmol) 및 비스(((트리플루오로메틸)술피닐)옥시)아연 (1a, 0.662 g, 1.99 mmol)의 용액을 클로로포름 (2.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 중에서 교반하고, tert-부틸 과산화수소 (70%) (0.38 mL, 2.99 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 70-80% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 2,8-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (2)을 수득하였다.
실시예 1A.16
Figure pct00033
디클로로메탄:물 (1:1) (20.0 mL) 중 6-클로로-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (1, 1.0 g, 4.54 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (10.4 mL, 13.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 페닐보론산 (1a, 1.65 g, 13.63 mmol)을 첨가하고, 40분 동안 교반하였다. 질산은 (0.154 g, 0.90 mmol) 및 과황산칼륨 (2.45 g, 9.09 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 펜텐 중 30% 디에틸 에테르로 세척하여 6-클로로-2-메틸-4-옥소-8-페닐-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (2)을 수득하였다.
실시예 1A.17
Figure pct00034
아연 분말 (<10 마이크로미터) (37.7 mg, 0.58 mmol)을 건조 1 드램 바이알에 칭량하고, 아르곤 하에 두었다. DMA (0.4 mL)를 첨가하고, 이어서 아이오딘 (3.6 mg, 0.014 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아이오딘의 적색이 희미해질 때까지 (5분) 실온에서 아르곤 하에 격렬히 교반하였다. 4-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란 (2a, 0.072 mL, 0.56 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밀봉하고, 격렬히 교반하고, 80℃에서 23시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 아르곤 하에 두고, 6-클로로-3-(4-메톡시벤질)-2,8-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (2, 49.9 mg, 0.14 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)니켈 (II) 디클로라이드 (9.2 mg, 0.014 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 2.5시간 동안, 이어서 50℃에서 2시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 NMP 및 메탄올로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 물 중 15-70% 아세토니트릴)를 통해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조에 의해 건조시켜 3-(4-메톡시벤질)-2,8-디메틸-4-옥소-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (3)을 수득하였다.
실시예 1A.18
Figure pct00035
2,3-디브로모-5-플루오로피리딘 (1, 3.15 g, 12.4 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (1a, 1.93 mL, 13.6 mmol), 탄산세슘 (8.86 g, 27.2 mmol), 1,4-디옥산 (24 mL) 및 물 (6 mL)을 교반 막대와 함께 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서 합하였다. 플라스크 내의 분위기를 진공 하에 제거하고, 아르곤으로 2회 대체하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.71 g, 0.62 mmol)을 첨가하고, 플라스크 내의 분위기를 진공 하에 제거하고, 아르곤으로 2회 대체하였다. 생성된 투명한 황색 반응 혼합물을 격렬히 교반하고, 아르곤 하에 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 2 내지 15% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 3-브로모-5-플루오로-2-비닐피리딘 (2)을 수득하였다.
디메틸아민 (물 중 40 중량%) (34.1 mL, 108 mmol)을 아세트산 (14.2 mL, 248 mmol) 중 3-브로모-5-플루오로-2-비닐피리딘 (2, 2.18 g, 10.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉하고, 격렬히 교반하고, 110℃에서 68시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수 중 수산화나트륨 (9.93 g, 248 mmol) 및 중탄산나트륨 (4.53 g, 54.0 mmol)의 교반 혼합물에 부었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-20% 메탄올)를 통해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 THF로부터 2회 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜, 2-(3-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-N,N-디메틸에탄-1-아민 (3)을 수득하였다.
실시예 1A.19
Figure pct00036
N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 2,3-디브로모-5-플루오로피리딘 (1, 10.0 g, 39.2 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (1a, 15.5 mL, 43.1 mmol) 및 염화리튬 (4.9 g, 117.6 mmol)의 용액을 질소 하에 10분 동안 탈기시켰다. 이어서, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (1.3 g, 1.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 헥산 중 0-2% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 3-브로모-2-(1-에톡시비닐)-5-플루오로피리딘 (2)을 수득하였다.
디클로로메탄 (60 mL) 중 3-브로모-2-(1-에톡시비닐)-5-플루오로피리딘 (2, 5.7 g, 23.1 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 1,4-디옥산 중 염산 (4 m, 10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 중탄산나트륨을 사용하여 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 헥산 중 0-5% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 1-(3-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)에탄-1-온 (3)을 수득하였다.
디클로로메탄 (40 mL) 중 1-(3-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)에탄-1-온 (3, 3.8 g, 17.4 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (23.3 mL, 174.0 mmol)를 첨가하고; 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 40℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 분쇄된 얼음에 붓고 (매우 천천히, 여러 부분으로), 중탄산나트륨을 사용하여 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 헥산 중 0-1% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 3-브로모-2-(1,1-디플루오로에틸)-5-플루오로피리딘 (4)을 수득하였다.
실시예 1A.20
Figure pct00037
(트리메틸실릴)디아조메탄 (디에틸 에테르 중 2 M) (19.5 mL, 39.1 mmol)을 0℃에서 습윤 메탄올 (200 mL) 중 3,5-디플루오로이소니코틴산 (1, 5.18 g, 32.6 mmol)의 교반 혼합물 (모두 용해되지는 않음)에 천천히 첨가하였다. 생성된 탁한 혼합물을 공기 하에 0℃에서 격렬히 교반하였다. 첨가 동안 버블링이 관찰되었고, 45분 동안 계속되었다. 디클로로메탄 (100 mL)을 첨가하고, 이어서 추가의 (트리메틸실릴)디아조메탄 (디에틸 에테르 중 2 M) (19.5 mL, 39.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 공기 하에 0℃에서 30분 동안 격렬히 교반하였다. 추가의 (트리메틸실릴)디아조메탄 (디에틸 에테르 중 2 M) (19.5 mL, 39.1 mmol)을 첨가한 다음, LCMS가 출발 물질의 완전한 전환을 나타낼 때까지 추가의 (트리메틸실릴)디아조메탄 (디에틸 에테르 중 2 M) (19.5 mL, 39.1 mmol)을 다시 첨가하였다. 휘발성 물질을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트) (고진공 하에 수초 동안만 건조시킴)를 통해 정제하여 메틸 3,5-디플루오로이소니코티네이트 (2)를 수득하였다.
물 (8 mL) 중 피페리딘-4-카르복실산 (2a, 1.20 g, 9.27 mmol), 과황산암모늄 (2.33 g, 10.2 mmol) 및 질산은 (590 mg, 3.47 mmol)의 용액을 70℃에서 물 중 3% 황산 (8 mL) 중 메틸 3,5-디플루오로이소니코티네이트 (2, 802 mg, 4.63 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 갈색 혼합물을 격렬히 교반하면서 70℃에서 10분 동안 가열한 다음 (버블링이 관찰됨), 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 70℃에서 가열하고, 물 (8 mL) 중 추가의 피페리딘-4-카르복실산 (1.20 g, 9.27 mmol), 과황산암모늄 (2.33 g, 10.2 mmol) 및 질산은 (590 mg, 3.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 10분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이를 총 4회 반복하였다. 반응 혼합물을 탄산칼륨을 사용하여 염기성화시켰다. 모든 휘발성 물질을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 20% 메탄올로 슬러리화하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄 중 20% 메탄올로 완전히 세척하였다. 여과물을 실리카 겔과 함께 회전 증발기 상에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-20% 메탄올)를 통해 정제하여 메틸 3,5-디플루오로-2-(피페리딘-4-일)이소니코티네이트 (3)를 수득하였다.
2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (3a, 1.05 mL, 7.32 mmol)를 NMP (10 mL) 중 메틸 3,5-디플루오로-2-(피페리딘-4-일)이소니코티네이트 (3, 625 mg, 2.44 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.40 mL, 19.5 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 메틸 3,5-디플루오로-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)이소니코티네이트 (4)를 수득하였다.
메틸 3,5-디플루오로-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)이소니코티네이트 (4, 505 mg, 1.49 mmol), 트리메틸주석 히드록시드 (1.08 g, 5.97 mmol), 및 DCE (10 mL)를 교반 막대와 함께 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서 합하였다. 생성된 혼합물을 격렬히 교반하고, 환류 응축기 하에 아르곤 하에 80℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 20% 메탄올에 녹이고, 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-20% 메탄올)를 통해 정제하여 3,5-디플루오로-2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)이소니코틴산 (5)을 수득하였다.
실시예 1A.21
Figure pct00038
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (톨루엔 중 1 M) (2.23 mL, 2.23 mmol)를 아르곤 하에 -78℃에서 톨루엔 (5 mL) 중 tert-부틸 4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트 (1, 469 mg, 2.23 mmol) 및 3-브로모-2,5-디플루오로피리딘 (2, 433 mg, 2.23 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 생성된 오렌지색 용액을 아르곤 하에 교반하면서 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 물 중 0.2 M HCl (22.3 mL, 4.46 mmol)을 격렬히 교반하면서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 tert-부틸 4-(3-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트 (3)를 수득하였다.
n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M) (0.48 mL, 1.20 mmol)을 THF (4 mL) 중 디이소프로필아민 (0.18 mL, 1.30 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 담황색 용액을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 아르곤 하에 -78℃에서 THF (7 mL) 중 tert-부틸 4-(3-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트 (3, 401 mg, 1.04 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 생성된 오렌지색 반응 혼합물을 아르곤 하에 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 이산화탄소 기체를 ~1분 동안 버블링하였다 (오렌지색이 희미해짐). 10분 후, 물 중 0.1 N 수산화나트륨 (1 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 물 중 0.1 N 수산화나트륨 (20 mL)과 디에틸 에테르 사이에 분배하였다. 유기부를 물 중 0.1 N 수산화나트륨 (5 mL)으로 2회 더 추출하였다. 유기부를 폐기하였다. 수층을 물 중 1 N HCl을 사용하여 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 3-브로모-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-시아노피페리딘-4-일)-5-플루오로이소니코틴산 (4)을 수득하였다.
HATU (366 mg, 0.964 mmol)를 DMF (6 mL) 중 3-브로모-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-4-시아노피페리딘-4-일)-5-플루오로이소니코틴산 (4, 393 mg, 0.918 mmol)의 교반 용액에 실온에서 아르곤 하에 첨가하였다. 2분 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.19 mL, 1.10 mmol)을 첨가하였다. 생성된 오렌지색 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 20분 동안 교반하였다. DMF (3 mL) 중 아세트아미딘 히드로클로라이드 (174 mg, 1.84 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.80 mL, 4.59 mmol)의 용액 (이것을 열선총으로 가열하고, 초음파처리하여 모든 아세트아미딘을 용해시킴)을 첨가하였다. 생성된 오렌지색 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 2시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 4회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 건조 THF (10 mL)를 첨가하고, 휘발성 물질을 회전 증발기 상에서 다시 제거하였다. 잔류물을 고진공 하에 10분 동안 건조시켰다. 잔류물을 THF (15 mL) 중에 교반하면서 용해시키고, 아르곤 하에 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (44.1 mg, 1.84 mmol)을 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 생성된 탁한 오렌지색 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 2.5시간 동안 격렬히 교반하였다. 물 (2 mL) 중 염화암모늄 (147 mg, 2.75 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 20-100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 tert-부틸 4-(5-브로모-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트 (5)를 수득하였다.
tert-부틸 4-(5-브로모-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트 (5, 313 mg, 0.698 mmol), 에탄올 (17 mL), 및 수산화리튬 (물 중 1 M) (6.98 mL, 6.98 mmol)을 교반 막대와 함께 밀봉가능한 용기에서 합하였다. 생성된 혼합물을 밀봉하고, 격렬히 교반하고, 오일 조를 사용하여 120℃에서 44시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 NMP, 메탄올 및 아세트산 (0.60 mL, 10.5 mmol)에 녹이고, 여과하고, 정제용 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 물 중 15-60% 아세토니트릴)를 통해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조에 의해 건조시켜, tert-부틸 4-(5-브로모-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트 (6)를 수득하였다.
물 중 6 M HCl (7 mL) 중 tert-부틸 4-(5-브로모-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트 TFA 염 (6, 186 mg, 0.321 mmol)의 교반 혼합물을 오일 조를 사용하여 140℃에서 2분 동안 가열한 다음, 밀봉하고, 격렬히 교반하고, 오일 조를 사용하여 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 추가의 물 중 6 M HCl (3 mL)을 첨가하고, 오일 조를 사용하여 140℃에서의 가열을 추가로 21시간 동안 계속하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 물 중 5-18% 아세토니트릴)를 통해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 페노메넥스로부터의 스트라타 X-C 이온 교환 칼럼 상에 로딩하였다. 칼럼을 물, 아세토니트릴, 메탄올에 이어서 메탄올 중 5% 수산화암모늄으로 순차적으로 세척하였다. 목적 생성물을 함유하는 용리액을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 5-브로모-2-메틸-6-(피페리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (7)을 수득하였다.
실시예 1A.22
Figure pct00039
0℃에서 테트라히드로푸란 (290 mL) 중 5-플루오로피리딘-2-올 (1, 9.00 g, 0.079 mol)의 용액에, 트리메틸페닐암모늄 트리브로마이드 (29.9 g, 0.079 mol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기 층을 5% 메타중아황산나트륨 용액, 포화 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 3-브로모-5-플루오로피리딘-2-올 (2)을 회백색 고체로 수득하였다. 수율: 4.90 g, 27 %; MS (ESI) m/z 189.99 [M-1]-.
N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 3-브로모-5-플루오로피리딘-2-올 (2, 4.10 g, 0.021 mol)의 용액에, 탄산세슘 (3.48 g, 0.031 mol) 및 소듐 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트 (2a, 5.05 g, 0.025 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 디에틸 에테르로 재추출하였다. 합한 유기 층을 물, 포화 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 용리액으로서 헥산을 사용하여 정제하여 3-브로모-2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘 (3)을 수득하였다.
실시예 1B. 우측 합성 방법
실시예 1B.1
Figure pct00040
2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (B, 1.1 당량) 및 1,1,1-트리에톡시에탄 (C, 0.7 M)의 용액을 교반하고, 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 메틸 4-아미노티오펜-3-카르복실레이트 (A, 1 당량)를 아르곤 분위기 하에 90℃에서 조금씩 첨가하고, 가열을 90℃에서 6시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 메틸 4-((1-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일리덴)에틸)아미노)티오펜-3-카르복실레이트 (D)를 수득하였다.
다우썸(Dowtherm) A (0.5 M) 중 메틸 4-((1-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일리덴)에틸)아미노)티오펜-3-카르복실레이트 (D, 1 당량)의 용액을 235℃에서 4시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과에 의해 단리하고, 진공 하에 건조시켰다. 수득된 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 메틸 7-히드록시-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (E)를 수득하였다.
1,2-디클로로에탄 (0.22 M) 중 메틸 7-히드록시-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (E, 1 당량)의 용액에 포스포릴 트리클로라이드 (3 당량) 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 빙냉수로 희석하고, 용액을 10% 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH ~7-8로 염기성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 7-클로로-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (F1)를 수득하였다.
메탄올 (1.7 M), 물 (1.7 M) 및 테트라히드로푸란 (0.64 M)의 혼합물 중 메틸 7-클로로-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (F1, 1 당량)의 용액에 실온에서 수산화리튬 1수화물 (2 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 농축시키고, 고체와 합하였다. 합한 고체를 포화 시트르산 용액을 사용하여 산성화시키고 (pH=1까지), 여과하였다. 생성된 고체를 메탄올에 이어서 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 7-클로로-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (F2)을 수득하였다.
tert-부틸 알콜 (0.4 M) 중 7-클로로-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (F2, 1 당량)의 용액에 실온에서 4-디메틸아미노피리딘 (1 당량) 및 Boc-무수물 (3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 7-클로로-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (F3)를 수득하였다.
1,4-디옥산 (0.5 M) 및 물 (1.2 M) 중 tert-부틸 7-클로로-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (F3, 1 당량) 및 (5-클로로-2-히드록시페닐)보론산 (G, 1.2 당량)의 용액에 탄산칼륨 용액 (2 당량)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐 (II) 디클로라이드 (0.05 당량)를 첨가하고, 혼합물을 90°C에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 물에 이어서 메탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 7-(5-클로로-2-히드록시페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (H)를 수득하였다.
아세톤 (0.28 M) 중 tert-부틸 7-(5-클로로-2-히드록시페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (H, 1 당량)의 용액에 탄산칼륨 (3.5 당량) 및 1,2-디브로모에탄 (I, 5.0 당량)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 추가의 5.0 당량의 1,2-디브로모에탄을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 45℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 소결 깔때기를 통해 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 여과물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 7-(2-(2-브로모에톡시)-5-클로로페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (J)를 수득하였다.
실시예 1B.2
Figure pct00041
트리에틸아민 (0.3 M) 중 2-브로모-4-클로로-1-아이오도벤젠 (A, 1 당량) 및 프로프-2-인-1-올 (B, 1.3 당량)의 용액을 10분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 아이오딘화구리 (I) (0.15 당량) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드 (0.08 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 조 화합물을 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 3-(2-브로모-4-클로로페닐)프로프-2-인-1-올 (C)을 수득하였다.
테트라히드로푸란 (0.8 M) 중 3-(2-브로모-4-클로로페닐)프로프-2-인-1-올 (C, 1 당량)의 용액에 이미다졸 (3 당량), 4-디메틸아미노피리딘 (0.045 당량) 및 tert-부틸디메틸클로로실란 (1.2 당량)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 ((3-(2-브로모-4-클로로페닐)프로프-2-인-1-일)옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (D)을 수득하였다.
테트라히드로푸란 (0.14 M) 중 ((3-(2-브로모-4-클로로페닐)프로프-2-인-1-일)옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (D, 1 당량)의 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 1.23 M, 1.3 당량)을 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (E, 1.2 당량)을 -78℃에서 적가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 반응물을 냉각수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 콤비-플래쉬에 의해 정제하여, tert-부틸((3-(4-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로프-2-인-1-일)옥시)디메틸실란 (F)을 수득하였다.
실시예 1B.3
Figure pct00042
테트라히드로푸란 (0.21 M) 중 메틸 7-(2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로프-1-인-1-일)-5-클로로페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (A, 1 당량)의 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (1.2 당량)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 디에틸 에테르로 연화처리하여 메틸 7-(5-클로로-2-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (B)를 수득하였다.
디클로로메탄 (10.0 mL) 중 메틸 7-(5-클로로-2-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (B, 1 당량)의 용액에 트리페닐포스핀 (1.5 당량)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 사브로민화탄소 (1.5 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 콤비-플래쉬에 의해 정제하여, 메틸 7-(2-(3-브로모프로프-1-인-1-일)-5-클로로페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (C)를 수득하였다.
실시예 1B.4
Figure pct00043
1,2 디클로로에탄 (0.45 M) 중 메틸 7-히드록시-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (A, 1 당량) 및 옥시브로민화인 (10 당량)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 중탄산나트륨의 수용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 7-브로모-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (B)를 수득하였다.
메탄올:테트라히드로푸란:물 용매 혼합물 (1:2:1, 0.25 M) 중 메틸 7-브로모-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (B, 1 당량) 및 수산화리튬 (3 당량)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 0℃로 냉각시키고, 1 N 염산을 사용하여 pH ~5로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 펜탄으로 세척하고, 건조시켜 7-브로모-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (C)을 수득하였다.
디클로로메탄 (0.16 M) 중 7-브로모-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (C, 1 당량) 및 메탄술폰아미드 (D, 1.5 당량)의 용액에, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (2 당량) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (2.5 당량)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 0℃로 냉각시키고, 1 N 염산을 사용하여 pH ~2로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-브로모-5-메틸-N-(메틸술포닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 (E)를 수득하였다.
실시예 1B.5
Figure pct00044
1,4-디옥산 중 tert-부틸 7-브로모-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (1, 1.50 g, 4.5 mmol)의 용액에 이산화셀레늄 (0.55 g, 5.02 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 8시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수득된 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 수득한 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 tert-부틸 7-브로모-5-포르밀티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (2)를 수득하였다.
0℃에서 메탄올 (6 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-5-포르밀티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (2, 0.55 g, 1.62 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (0.12 g, 3.25 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 수득한 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 tert-부틸 7-브로모-5-(히드록시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (3)를 수득하였다.
-78℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-5-(히드록시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (3, 0.325 g, 0.94 mmol)의 용액에, DAST (0.18 mL, 1.41 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 중탄산나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 수득된 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 tert-부틸 7-브로모-5-(플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (4)를 수득하였다.
실시예 1B.6
Figure pct00045
사염화탄소 (10 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (1, 500.0 mg, 1.523 mmol), 아조비스이소부티로니트릴 (24.98 mg, 0.152 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (271.13 mg, 1.523 mmol)의 용액을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카 겔을 첨가하였다. 용매를 증발시켰다. 조 실리카 혼합물을 이스코 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올을 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 7-브로모-5-(브로모메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (2)를 수득하였다.
메탄올 (0.2 mL) 및 N-메틸피롤리돈 (2.0 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-5-(브로모메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (2, 0.200 g, 0.491 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (0.480 g, 1.474 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 다음, 실리카 겔을 첨가하였다. 이어서, 용매를 증발시킨 다음, 자유 유동 실리카 겔을 칼럼 상에 로딩하고, 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 디클로로메탄 중 메탄올로 용리시켜 정제하여 tert-부틸 7-브로모-5-(메톡시메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (3)를 수득하였다.
실시예 1B.7
Figure pct00046
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 4-메톡시벤질 알콜 (8.1 g, 59.1 mmol)의 교반 용액에, 수소화나트륨 (3.1 g, 65.0 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘 (1, 10 g, 59.1 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 얼음에 부었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜 7-((4-메톡시벤질)옥시)티에노[3,2-b]피리딘 (2)을 수득하였다.
건조 테트라히드로푸란 (250 mL) 중 7-((4-메톡시벤질)옥시)티에노[3,2-b]피리딘 (2, 8.0 g, 29.5 mmol)의 교반 용액에, n-부틸리튬 (헥산 중 2.3 M, 38.0 mL, 64.9 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 동일한 온도에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 사브로민화탄소 (9.7 g, 29.5 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 2-브로모-7-((4-메톡시벤질)옥시)티에노[3,2-b]피리딘 (3)을 수득하였다.
트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄의 혼합물 (1:1, 40 mL) 중 2-브로모-7-((4-메톡시벤질)옥시)티에노[3,2-b]피리딘 (3, 6.5 g, 18.62 mmol)의 용액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 에테르 및 펜탄으로 재결정화하여 2-브로모티에노[3,2-b]피리딘-7-올 (4)을 수득하였다.
메탄올 (30 mL) 중 2-브로모티에노[3,2-b]피리딘-7-올 (4, 3.5 g, 15.28 mmol)의 용액에, 메탄올 중 30% 소듐 메톡시드 (14.0 g, 메탄올 중, 76.4 mmol) 및 구리 (I) 브로마이드 (0.200 g, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 120℃에서 30시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 2 N 염산을 사용하여 pH ~6으로 산성화시키고, 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-7-올 (5)을 수득하였다.
2-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-7-올 (5, 1.7 g, 9.39 mmol) 및 포스포릴 클로라이드 (10 mL)의 혼합물을 가열하고, 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 50% 수성 수산화나트륨 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어서 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬에 의해 용리액으로서 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 7-클로로-2-메톡시티에노[3,2-b]피리딘 (6)을 수득하였다.
실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 3-브로모-7-클로로-2-메톡시티에노[3,2-b]피리딘 (6, 0.8 g, 4.0 2 mmol)의 용액에, N-브로모숙신이미드 (1.4 g, 8.04 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬 (12 g, 레디셉 칼럼)에 의해 용리액으로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 3-브로모-7-클로로-2-메톡시티에노[3,2-b]피리딘 (7)을 수득하였다.
건조 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 3-브로모-7-클로로-2-메톡시티에노[3,2-b]피리딘 (7, 0.7 g, 2.52 mmol)의 교반 용액에, n-부틸리튬 (헥산 중 2.3 M, 1.97 mL, 4.54 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 동일한 온도에서 45분 동안 교반하였다. 건조 이산화탄소 기체를 반응 혼합물을 통해 버블링하고, 이를 실온으로 천천히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 7-클로로-2-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (8)을 수득하였다.
실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중 7-클로로-2-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (8, 0.5 g, 2.05 mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (0.85 g, 6.17 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (0.32 g, 2.26 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬 (12 g, 레디셉 칼럼)에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 중 2% 메탄올을 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 메틸 7-클로로-2-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (9)를 수득하였다.
실시예 1B.8
Figure pct00047
N,N-디메틸포름아미드 (800 mL) 중 3-브로모벤조산 (1, 100.0 g, 497.5 mmol)의 교반 용액에, 카르보디이미다졸 (112.9 gm, 696.5 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (105.8 gm, 696.5 mmol) 및 tert-부탄올 (184.37 gm, 2487.5 mmol)을 50℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 100-200 실리카 겔 및 용리액으로서 헥산 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-브로모벤조에이트 (2)를 수득하였다.
디옥산 (600 mL) 중 tert-부틸 3-브로모벤조에이트 (2, 113.0 g, 439.4 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (3, 167.43 gm, 659.1 mmol) 및 아세트산칼륨 (107.65 gm, 1098.5 mmol)의 교반 용액을 아르곤으로 30분 동안 탈기시켰다. 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)을 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하고, 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 상기 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 100-200 실리카 겔 및 용리액으로서 헥산 중 3% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (4)를 수득하였다.
디옥산 및 물의 혼합물 (4:1, 1.0 Lit) 중 4-클로로-2-아이오도페놀 (5, 60.0 g, 235.8 mmol), tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (4, 100.37 g, 330.1 mmol) 및 탄산칼륨 (97.76 g, 707.4 mmol)의 교반 용액을 아르곤으로 30분 동안 탈기시켰다. 팔라듐 (II) 비스(트리페닐포스핀) 디클로라이드를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 100-200 실리카 겔 및 용리액으로서 헥산 중 4% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 5'-클로로-2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (6)를 수득하였다.
1 N 수산화나트륨 수용액 (1.1 Lit) 중 tert-부틸 5'-클로로-2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (6, 55.0 g, 180.5 mmol)의 교반 용액에 테트라부틸암모늄브로마이드 (8.72 g, 27.07 mmol) 및 아이오딘화칼륨 (4.49 g, 27.07 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응물을 90℃로 가열하였다. 1,2-디브로모에탄 (7, 57.82 mL, 667.89 mmol)을 90℃에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 100-200 실리카 겔 및 헥산 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 tert-부틸 2'-(2-브로모에톡시)-5'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (8)를 수득하였다.
실시예 1B.9
Figure pct00048
0℃에서 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (2, 23.01 g, 102.7 mmol)의 교반 용액에, 수소화나트륨 (60%) (5.47 g, 136.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 2-브로모-4-클로로벤즈알데히드 (1, 15.0 g, 68.4 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 콤비-플래쉬에 의해 용리액으로서 헥산 중 3% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 에틸 (E)-3-(2-브로모-4-클로로페닐)아크릴레이트 (3)를 수득하였다.
디클로로메탄 (15.0 mL) 중 에틸 (E)-3-(2-브로모-4-클로로페닐)아크릴레이트 (3, 2.0 g, 17.3 mmol)의 교반 용액에, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (톨루엔 중 1 M) (31.1 mL, 31.1 mmol)를 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온이 되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 콤비-플래쉬에 의해 용리액으로서 헥산 중 13% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 (E)-3-(2-브로모-4-클로로페닐)프로프-2-엔-1-올 (4)을 수득하였다.
디옥산 및 물의 혼합물 (4:1) (24.0 mL) 중 (E)-3-(2-브로모-4-클로로페닐)프로프-2-엔-1-올 (4, 1.5 g, 6.07 mmol), tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (5, 2.03 g, 6.68 mmol), 및 탄산칼륨 (2.51 g, 18.2 mmol)의 교반 용액을 아르곤으로 30분 동안 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 (0.222 g, 0.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 화합물을 콤비-플래쉬에 의해 용리액으로서 헥산 중 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (E)-5'-클로로-2'-(3-히드록시프로프-1-엔-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (6)를 수득하였다.
0℃에서 디클로로메탄 중 tert-부틸 (E)-5'-클로로-2'-(3-히드록시프로프-1-엔-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (6, 1.5 g, 4.34 mmol) 및 트리에틸아민 (1.82 mL, 13.04 mmol)의 교반 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (0.67 mL, 8.69 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 천천히 실온이 되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 화합물을 콤비-플래쉬에 의해 용리액으로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (E)-5'-클로로-2'-(3-클로로프로프-1-엔-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (7)를 수득하였다.
실시예 1B.10
Figure pct00049
트리에틸 아민 (30 mL) 중 2-브로모-4-클로로-1-아이오도벤젠 (1, 1.0 g, 3.15 mmol), 프로프-2-인-1-올 (2, 0.2 mL, 3.47 mmol) & 아이오딘화구리 (I) (0.024 g, 0.126 mmol)의 교반 용액을 아르곤으로 20분 동안 탈기시켰다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (0.110 g, 0.15 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 상기 조 화합물을 콤비-플래쉬에 의해 용리액으로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 3-(2-브로모-4-클로로페닐)프로프-2-인-1-올 (3)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.725 g, 93%, MS 이온화 없음.
디클로로메탄 (10 mL) 중 3-(2-브로모-4-클로로페닐)프로프-2-인-1-올 (3, 0.72 g, 2.93 mmol)의 교반 용액에, 티오닐 클로라이드 (0.85 mL, 11.75 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하고, 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 콤비-플래쉬에 의해 용리액으로서 헥산 중 3% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 2-브로모-4-클로로-1-(3-클로로프로프-1-인-1-일)벤젠 (4)을 수득하였다.
실시예 1C. 일반적 커플링 방법
실시예 1C1
Figure pct00050
N,N-디메틸포름아미드 (0.2 M 용액) 중 6-클로로-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (A, 1 당량)의 용액에 탄산칼륨 (3 당량) 및 tert-부틸 7-(2-(2-브로모에톡시)-5-클로로페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (B, 1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(6-클로로-5-시아노-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (C)를 수득하였다.
실시예 1C2
N,N-디메틸포름아미드 (0.14 M) 중 6-클로로-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (A, 1 당량)의 용액에 실온에서 tert-부틸 7-(2-(2-브로모에톡시)-5-클로로페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (B, 1.3 당량), 아이오딘화칼륨 (0.2 당량), 및 분쇄된 탄산칼륨 (3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(6-클로로-5-시아노-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (C)를 수득하였다.
실시예 1C.3. 대안적 커플링 방법
Figure pct00051
디메틸포름아미드 (15 mL) 중 3-브로모-5-플루오로이소니코틴산 (A, 5.0 g, 21.92 mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (6.07 g, 43.84 mmol) 및 아이오도메탄 (2.05 mL, 32.88 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 화합물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (1-10%)로 용리시켜 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 메틸 3-브로모-5-플루오로이소니코티네이트 (B)를 수득하였다.
디메틸포름아미드 (15 mL) 중 메틸 3-브로모-5-플루오로이소니코티네이트 (B, 4.0 g, 17.17 mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (7.0 g, 51.51 mmol)을 첨가하고, 이어서 4-메톡시 벤질 아민 (3.52 mL, 25.0 mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 화합물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (10-20%)로 용리시켜 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 메틸 3-브로모-5-((4-메톡시벤질)아미노)이소니코티네이트 (C)를 수득하였다.
메탄올 (5.0 mL) 및 물 (5.0 mL) 중 메틸 3-브로모-5-((4-메톡시벤질)아미노)이소니코티네이트 (C, 2.8 g, 8.0 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (0.64 g, 26.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 농축시켜 메탄올을 증발시켰다. 수성 층을 0℃로 냉각시키고, 2 N 염산을 사용하여 산성화시켰다 (pH ~4). 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜 3-브로모-5-((4-메톡시벤질)아미노)이소니코틴산 (D)을 수득하였다.
디메틸포름아미드 (15 mL) 중 3-브로모-5-((4-메톡시벤질)아미노)이소니코틴산 (D, 0.9 g, 26.0 mmol)의 용액에, 메틸 7-(2-(2-아미노에톡시)-5-클로로페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (E, 1.16 g, 32.0 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (1.48 g, 39.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 디이소프로필에틸아민을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 화합물을 디클로로메탄 중 메탄올 (2-5%)로 용리시켜 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 메틸 7-(2-(2-(3-브로모-5-((4-메톡시벤질)아미노)이소니코틴아미도)에톡시)-5-클로로페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (F)를 수득하였다.
디클로로메탄 (10 mL) 중 메틸 7-(2-(2-(3-브로모-5-((4-메톡시벤질)아미노)이소니코틴아미도)에톡시)-5-클로로페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (F, 1.8 g, 26.0 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸 에테르로 연화처리하여 메틸 7-(2-(2-(3-아미노-5-브로모이소니코틴아미도)에톡시)-5-클로로페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (G)를 수득하였다.
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 메틸 7-(2-(2-(3-아미노-5-브로모이소니코틴아미도)에톡시)-5-클로로페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (G, 1.2 g, 2.1 mmol)의 용액에, 2,2-디플루오로아세트산 무수물 (H, 0.26 mL, 2.1 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 세척하고 디에틸 에테르로 연화처리함으로써 정제하여 메틸 7-(2-(2-(3-브로모-5-(2,2-디플루오로아세트아미도)이소니코틴아미도)에톡시)-5-클로로페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (I)를 수득하였다.
아세트산 (10 mL) 중 메틸 7-(2-(2-(3-브로모-5-(2,2-디플루오로아세트아미도)이소니코틴아미도)에톡시)-5-클로로페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (I, 1.0 g, 1.56 mmol)의 용액을 가열하고, 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 아세트산을 감압 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 화합물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (50-70%)로 용리시켜 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 메틸 7-(2-(2-(5-브로모-2-(디플루오로메틸)-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)-5-클로로페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (J)를 수득하였다.
실시예 1D. 커플링 후 변형 방법
실시예 1D.1
Figure pct00052
테트라히드로푸란 (0.6 M) 중 시클로프로판올 (B, 2.5 당량)의 용액에, 수소화나트륨 (3 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(6-클로로-5-시아노-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (A, 1 당량)를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하고, 120℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔의 플러그 상에서 정제하여 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-6-시클로프로폭시-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (C1)를 수득하였다.
디클로로메탄 (0.1 M) 중 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-6-시클로프로폭시-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (C1, 1 당량)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.1 M)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 천천히 실온이 되게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 디에틸 에테르로 세척하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-6-시클로프로폭시-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (C2)을 수득하였다.
실시예 1D.2
Figure pct00053
DMF (0.16 M) 중 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(6-클로로-5-시아노-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (A, 1 당량), 및 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (B, 2 당량)의 용액에, 탄산칼륨 (5 당량)을 실온에서 첨가하고, 이어서 16시간 동안 교반하면서 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-6-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (C)를 수득하였다.
실시예 1D.3
Figure pct00054
1,4-디옥산 (0.12 M) 중 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(6-클로로-5-시아노-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (A, 1 당량) 및 수산화세슘 (3 당량)의 용액을 질소 하에 5분 동안 탈기시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.05 당량) 및 5-(디-tert-부틸포스피노)-1',3',5'-트리페닐-1'H-[1,4']비피라졸 (0.03 당량)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-6-히드록시-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (B)를 수득하였다.
실시예 1D.4
Figure pct00055
메탄올성 암모니아 (20%, 0.05 M) 중 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(6-클로로-5-시아노-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (A, 1 당량)의 용액을 밀봉된 튜브에서 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 tert-부틸 7-(2-(2-(6-아미노-5-시아노-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)-5-클로로페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (B)를 수득하였다.
실시예 1D.5
Figure pct00056
아세트산 무수물 (B, 0.06 M) 중 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-2-메틸-6-(메틸아미노)-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (A, 1 당량)의 용액에, 아세트산 (0.24 M)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 27시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음 상에서 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-2-메틸-6-(N-메틸아세트아미도)-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (C)을 수득하였다.
실시예 1D.6
Figure pct00057
메탄올성 암모니아 (20%, 0.05 M) 중 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(6-클로로-5-시아노-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (A, 1 당량)의 용액을 밀봉된 튜브에서 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 tert-부틸 7-(2-(2-(6-아미노-5-시아노-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)-5-클로로페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (B)를 수득하였다.
실시예 1D.7
Figure pct00058
N,N-디메틸포름아미드 (0.05 M) 중 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(6-클로로-5-시아노-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-에틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (A, 1 당량)의 용액에, 1-메틸피페라진 (B, 3 당량), 플루오린화칼륨 (5 당량) 및 18 크라운-6 (1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-에틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (C)를 수득하였다.
실시예 1D.8
Figure pct00059
1,4-디옥산 (0.088 M) 중 7-(5-클로로-2-(2-(6-클로로-5-시아노-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (A, 1 당량) 및 tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카르바메이트 히드로클로라이드 (B, 2 당량)의 용액에 탄산세슘 (0.172 g, 0.530 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(2-(2-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)-5-클로로페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (C1)을 수득하였다.
디클로로메탄 (0.045 M) 중 7-(2-(2-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)-5-클로로페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (C1, 1 당량)의 용액에, 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.14 M)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-2-메틸-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (C2)을 수득하였다.
실시예 1D.9
Figure pct00060
tert-부틸 7-(2-(2-(6-브로모-5-시아노-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-3(4H)-일)에톡시)-5-클로로페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (A, 1 당량), 3-아미노피리딘 (B, 1.1 당량), xantphos (0.2 당량), 탄산세슘 (3 당량), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.2 당량)을 교반 막대가 구비된 스크류 마개 바이알에서 1,4-디옥산 (0.047 M) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 아르곤으로 3분 동안 폭기한 다음, 밀봉하고, 가열 블록에서 100℃에서 75분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1:1 N,N 디메틸포름아미드:메탄올 용액에 녹이고, 시린지 필터를 통해 여과하였다. 정제용 HPLC로 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-2-메틸-4-옥소-6-(피리딘-3-일아미노)-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (C)를 수득하였다.
실시예 1D.10
Figure pct00061
메탄올 (0.68 M) 중 옥세탄-3-아민 (B, 1 당량), 탄산나트륨 (3.5 당량)의 교반 용액에 1,5-디클로로펜탄-3-온 (A, 1 당량)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔의 플러그 상에서 정제하여 1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-온 (C)를 수득하였다.
디클로로메탄 (0.5 M) 중 1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-온 (C, 0.8 g, 5.16 mmol)의 용액에 에틸아민 (테트라히드로푸란 중 2 M, 1.3 당량) 및 아세트산 (10 M)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60분 동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1.3 당량)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% 수성 수산화나트륨 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (5%) 중 메탄올로 추출하고, 유기 층을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, N-에틸-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-아민 (D)를 수득하였다.
아세토니트릴 (0.1 M) 중 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(3-(5-시아노-6-플루오로-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로프-1-인-1-일)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (E, 1 당량)의 용액에 실온에서 N-에틸-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-아민 (D, 2 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 30시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 콤비 플래쉬에 의해 정제하여 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(3-(5-시아노-6-(에틸(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)아미노)-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로프-1-인-1-일)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (F)를 수득하였다.
실시예 1D.11
Figure pct00062
메탄올 (0.029 M) 중 tert-부틸 (2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)(메틸)카르바메이트 (A, 1 당량) 및 아세트산 (10 당량)의 용액에, 탄소 상 5% 로듐 (0.5 당량)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 80 psi 하에 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 (2-(디플루오로메틸)피페리딘-4-일)(메틸)카르바메이트 (B)를 수득하였다.
THF (0.19 M) 중 tert-부틸 (2-(디플루오로메틸)피페리딘-4-일)(메틸)카르바메이트 (B, 1 당량)의 용액에 포름알데히드 (물 중 37% 용액, 10 당량), 아세트산 (9 당량) 및 분자체 (중량 기준 ~3x)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시보라누이드 (361 mg, 1.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 잔류물을 스트라타 이온 교환 칼럼에 통과시켜 물로 3회, 이어서 아세토니트릴로 3회, 이어서 메탄올로 3회 용리시켰다. 디클로로메탄, 메탄올 및 수산화암모늄의 용액 (50:40:10)으로 칼럼을 세척함으로써 tert-부틸 (2-(디플루오로메틸)-1-메틸피페리딘-4-일)(메틸)카르바메이트 (C)를 용리시켰다.
트리플루오로아세트산 (0.006 M) 중 tert-부틸 (2-(디플루오로메틸)-1-메틸피페리딘-4-일)(메틸)카르바메이트 (C, 1 당량)를 실온에서 30분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 농축시켜 2-(디플루오로메틸)-N,1-디메틸피페리딘-4-아민 (D)를 수득하였다.
DIPEA (7 당량) 중 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-8-플루오로-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (E, 1 당량), 2-(디플루오로메틸)-N,1-디메틸피페리딘-4-아민 (D, 5 당량) 및 NMP (0.037 M)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC에 의해 정제하여, 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-8-((2-(디플루오로메틸)-1-메틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (F)을 수득하였다.
실시예 1D.12
Figure pct00063
tert-부틸 7-(5-클로로-2-(3-(6-클로로-5-시아노-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로프-1-인-1-일)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (A, 1 당량)의 디클로로메탄 (40 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.25 M)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수층을 3 N 염화수소 용액을 사용하여 산성화시키고, 15분 동안 교반하였다. 여과하여 7-(5-클로로-2-(3-(6-클로로-5-시아노-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로프-1-인-1-일)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (B)을 수득하였다.
디클로로메탄 (0.11 M) 및 메탄올 (0.42 M) 중 7-(5-클로로-2-(3-(6-클로로-5-시아노-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로프-1-인-1-일)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (B, 1160 mg, 2.12 mmol) 용액에 0℃에서 트리메틸실릴디아조메탄 (4 당량)을 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 반응물을 아세트산 (3.5 M)으로 켄칭하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 7-(5-클로로-2-(3-(6-클로로-5-시아노-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로프-1-인-1-일)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (C)를 수득하였다.
N-메틸-2-피롤리돈 (0.21 M) 중 메틸 7-(5-클로로-2-(3-(6-클로로-5-시아노-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로프-1-인-1-일)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (C, 433 mg, 0.770 mmol)에 1-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)피페라진 디히드로클로라이드 (D, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간에 이어서 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 메틸 7-(5-클로로-2-(3-(5-시아노-2-메틸-4-옥소-6-(4-(2-(트리플루오로메톡시)에틸)피페라진-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로프-1-인-1-일)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (E)를 수득하였다.
실시예 1D.13
Figure pct00064
톨루엔 및 물의 혼합물 (2:1, 0.7 M) 중 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(6-클로로-5-시아노-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (A, 1 당량) 및 포타슘 트리플루오로(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)보레이트 (B, 1.4 당량)의 용액에 탄산세슘 (2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 (0.1 당량)를 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 콤비플래쉬에 의해 정제하여, tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-2-메틸-4-옥소-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (C)를 수득하였다.
아세토니트릴 및 물의 혼합물 (3:1, 0.018 M) 중 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-2-메틸-4-옥소-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (C, 1 당량)의 교반 용액에, 셀렉트플루오르(selectfluor)-II (2 당량)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-6-(2-히드록시에틸)-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (D)를 수득하였다.
디클로로메탄 (0.4 M) 중 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-6-(2-히드록시에틸)-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (D, 1 당량)의 용액에, 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (1.5 당량)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 10% 수성 수산화나트륨 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-6-(2-플루오로에틸)-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (E)를 수득하였다.
실시예 1D.14
Figure pct00065
tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(6-클로로-5-시아노-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (A, 1 당량), PdCl2(PPh3)2 (0.18 당량), 및 (E)-4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로프-1-엔-1-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (B, 1.6 당량)을 교반 막대가 구비된 오븐 건조된 마이크로웨이브 바이알에서 1,4-디옥산 (0.054 M) 중에 현탁시켰다. 수성 탄산칼륨 (2.0 M, 4 당량)을 첨가하고, 밀봉된 바이알을 아르곤으로 5분 동안 폭기하고, 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 물질을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 (E)-7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-2-메틸-4-옥소-6-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로프-1-엔-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (C)를 수득하였다.
tert-부틸 (E)-7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-2-메틸-4-옥소-6-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로프-1-엔-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (C, 1 당량)를 교반 막대가 구비된 스크류 마개 바이알에서 메탄올 (0.05 M) 및 테트라히드로푸란 (0.05 M) 및 물 (0.05 M) 중에 현탁시키고, p-톨루엔술폰산 (0.35 당량)을 1 부분으로 첨가하면서 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 온도를 55℃로 상승시키고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 물 (0.1 M)을 첨가하고, 1시간 후, 온도를 80℃로 상승시키고, 이 온도에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 휘발성 용매를 진공 하에 제거하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 물질을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 고체를 여과하고, 농축시켜, tert-부틸 (E)-7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-6-(3-히드록시프로프-1-엔-1-일)-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (D)를 수득하였다.
tert-부틸 (E)-7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-6-(3-히드록시프로프-1-엔-1-일)-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (D, 1 당량)를 교반 막대가 장착된 오븐-건조된 스크류 마개 바이알에서 디클로로메탄 (0.086 M) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민 (6 당량)을 천천히 첨가하였다. 이어서, 메탄술포닐 클로라이드 (2.6 당량)를 적가하고, 이 때 빙조를 제거하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 tert-부틸 (E)-7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-2-메틸-6-(3-((메틸술포닐)옥시)프로프-1-엔-1-일)-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (E)를 수득하였다.
tert-부틸 (E)-7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-2-메틸-6-(3-((메틸술포닐)옥시)프로프-1-엔-1-일)-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (E, 54.5 mg, 0.07 mmol)를 교반 막대가 장착된 스크류 마개 바이알에서 1,2-디클로로에탄 (0.05 M) 중에 용해시키고, 4,4-디플루오로피페리딘 (F, 3.3 당량)을 적가하면서 반응 혼합물을 10℃에서 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (6.6 당량)을 적가하고, 5분 후에 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 15분 후, 온도를 45℃로 상승시키고, 교반을 3시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DMF에 녹이고, 시린지 필터를 통해 여과하였다. 정제용 HPLC로 목적 생성물을 수득하였으며, 이를 HPLC 분획을 스트라타 이온 교환 칼럼에 통과시킨 다음, 디클로로메탄, 메탄올 및 수산화암모늄의 용액으로 세척함으로써 단리시켰다. 용매를 tert-부틸 (E)-7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-6-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (G)를 수득하였다.
실시예 1D.15
Figure pct00066
1-메틸-2-피롤리디논 (0.1 M) 중 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(6-클로로-5-시아노-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (A, 1 당량), 트리부틸(메톡시메틸)스탄난 (B, 1.5 당량)의 용액에 아르곤을 사용하여 10분 동안 탈기시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.055 g, 0.048 mmol)을 실온에서 첨가하고, 130℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-6-(메톡시메틸)-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (C)를 수득하였다.
실시예 1D.16
Figure pct00067
1,4-디옥산 중 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(6-클로로-5-시아노-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (A, 1 당량) 및 (2-플루오로페닐)보론산 (B, 1.5 당량)의 용액에 2 M 수성 탄산칼륨 용액 (3 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 기체로 10분 동안 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로팔라듐 (II) 디클로로메탄 착물 (0.05 당량)을 첨가하고, 아르곤 기체로 5분 동안 탈기하고, 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-6-(2-플루오로페닐)-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (C)를 수득하였다.
실시예 1D.17
Figure pct00068
디클로로메탄 (0.07 M) 중 7-(5-클로로-2-(3-(5-시아노-6-((1-(2,2-디플루오로프로필)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로프-1-인-1-일)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (A, 1 당량) 및 옥세탄-3-술폰아미드 (B, 2.5 당량)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (2 당량) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (2.5 당량)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 7-(5-클로로-2-(3-(5-시아노-6-((1-(2,2-디플루오로프로필)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로프-1-인-1-일)페닐)-N-(옥세탄-3-일술포닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 (C)를 수득하였다.
실시예 1D.18
Figure pct00069
N,N-디메틸포름아미드 중 5-브로모-3-(3-(2-브로모-4-클로로페닐)프로프-2-인-1-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (6, 0.6 g, 1.28 mmol)의 교반 용액에, 시안화구리 (I) (0.138 g, 1.53 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하고, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 콤비-플래쉬에 의해 용리액으로서 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 3-(3-(2-브로모-4-클로로페닐)프로프-2-인-1-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (7)을 수득하였다.
디옥산, N,N-디메틸포름아미드 및 물의 혼합물 (각각 1.2 mL, 0.6 mL, 0.2 mL) 중 3-(3-(2-브로모-4-클로로페닐)프로프-2-인-1-일)-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (7, 0.1 g, 0.24 mmol), 4-보로노프탈산 (8, 0.075 g, 0.36 mmol) 및 탄산칼륨 (0.099 g, 0.72 mmol)의 교반 용액을 아르곤으로 25분 동안 탈기시켰다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)을 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 물로 희석하고, 1 N 수성 염산을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물을 수득하였다. 이 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5'-클로로-2'-(3-(5-시아노-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로프-1-인-1-일)-[1,1'-비페닐]-3,4-디카르복실산 (9)을 수득하였다.
실시예 1D.18
Figure pct00070
아세토니트릴 (40 mL) 중 메틸 2-아미노-5'-클로로-2'-(2-(5-시아노-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (3, 1.5 g, 3.06 mmol)의 용액에, tert-부틸 니트라이트 (0.50 g, 4.8 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 아세토니트릴 (10 mL) 중 아이오딘화구리 (I) (0.93 g, 3.06 mmol)의 현탁액을 실온에서 10분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 수성 티오황산나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트를 사용하는 정제하여 메틸 5'-클로로-2'-(2-(5-시아노-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)-2-아이오도-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (4)를 수득하였다.
디옥산 (20 mL) 중 메틸 5'-클로로-2'-(2-(5-시아노-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)-2-아이오도-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (4, 0.57 g, 0.95 mmol)의 용액을 아르곤을 사용하여 10분 동안 탈기시켰다. 트리부틸(에티닐)스탄난 (5, 0.6 g, 1.86 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.076 g, 0.066 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 메틸 5'-클로로-2'-(2-(5-시아노-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)-2-에티닐-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (6)를 수득하였다.
상기 기재된 일반적 방법 중 하나 이상을 사용하여 제조된 화합물은 표 1에 제시된다. 특징화 데이터는 제공되는 경우에, 화합물의 우측에 있다.
표 1. 7-아자-티에닐피리딘 및 유도체 화합물
Figure pct00071
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Figure pct00225
실시예 2. 7-CF3-티에닐피리딘 및 유도체 화합물을 합성하는 일반적 방법
표 2의 7-CF3-티에닐피리딘 및 유도체 화합물은 실시예 2에 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 실시예 1에 기재된 수많은 반응을 사용하여 표 2의 화합물을 합성하였다. 일부 화합물의 경우, 하기 실시예 3에 기재된 반응 중 일부를 사용하여 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 2A. 좌측 합성 방법
실시예 2A.1
Figure pct00226
건조 테트라히드로푸란 (200 mL) 중 디이소프로필 아민 (17.8 mL, 0.123 mol)의 용액에 n-부틸리튬 (1.6 M, 66.5 mL, 0.113 mol)을 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 건조 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 1-브로모-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (1, 25.0 g, 0.102 mol)의 용액을 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 이산화탄소 기체를 15분 동안 퍼징하고, 온도를 2시간 내에 실온으로 서서히 증가시켰다. 완결된 후, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 빙수로 켄칭하였다. 혼합물을 1 N 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 염기성화시키고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성 층을 2 N 염산을 사용하여 pH ~1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-브로모-6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (2)을 수득하였다.
실시예 2A.2
Figure pct00227
N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 2-브로모-6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (3, 4.5 g, 조 물질, 15.7 mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (6.5 g, 47.2 mmol) 및 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (3.1 mL, 20.45 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 2-브로모-6-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (4)를 수득하였다.
디클로로메탄 (10 mL) 중 2-브로모-6-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (4, 1.0 g, 2.30 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.8 mL, 23.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 조 물질을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 2-아미노-6-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (5)를 수득하였다.
디클로로메탄 (20 mL) 중 2-아미노-6-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (5, 2.0 g, 7.06 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.93 mL, 21 mmol) 및 2-플루오로아세틸 클로라이드 (1.0 mL, 14.1 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-브로모-6-(2-플루오로아세트아미도)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (6)를 수득하였다.
에탄올 (5 mL) 중 2-브로모-6-(2-플루오로아세트아미도)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (6, 0.600 g, 1.749 mmol)의 용액에 5% 수산화나트륨 (4.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 1 N 염산을 사용하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 용리액으로서 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올을 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 5-브로모-2-(플루오로메틸)-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (7)을 수득하였다.
실시예 2A.3
Figure pct00228
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 7-브로모-6-플루오로-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (5, 0.200 g, 0.7 mmol)의 용액에, 아이오딘화구리 (I) (0.159 g, 0.84 mmol) 및 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (5a, 0.403 g, 2.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 냉각시키고; 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 6-플루오로-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (6)을 수득하였다.
실시예 2A.4
Figure pct00229
아세토니트릴 (2500 mL) 중 브로민화구리 (I) (89.8 g, 620.1 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트 (63.8 mL, 620.1 mmol)의 현탁액을 65℃에서 15분 동안 가열하였다. 아세토니트릴 중 2-브로모-4-플루오로-6-(트리플루오로메틸)아닐린 (1, 100 g, 387.6 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 헥산 중 0-5% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 1,2-디브로모-5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (2)을 수득하였다.
실시예 2A.5
Figure pct00230
TFA (4 mL) 중 4-플루오로-1-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (1, 1.05 g, 5.89 mmol)의 교반 용액에 황산 (1.25 mL)에 이어서 N-브로모숙신이미드 (1.05 g, 5.89 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마개를 막고, 알루미늄 호일로 덮어 빛이 들어가지 않게 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반된 빙수에 부은 다음, 헥산으로 추출하였다. 유기부를 염수, 이어서 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (100% 헥산)를 통해 정제하여 1-브로모-5-플루오로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (2)을 수득하였다.
실시예 2A.6
Figure pct00231
아세토니트릴 (2500 mL) 중 2-브로모-4-플루오로-6-(트리플루오로메틸)아닐린 (1, 100.0 g, 389.2 mmol)의 용액에 -10℃에서 p-톨루엔술폰산 (220.9 g, 1160.1 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 물 (100 mL) 중 아질산나트륨 (51.68 g, 750 mmol) 및 아이오딘화칼륨 (157.7 g, 949.2 mmol)의 용액을 -10℃에서 첨가하고, 혼합물을 -10℃에서 45분 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (5000 mL)로 추출하였다. 유기 층을 수성 포화 티오황산나트륨 (500 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-브로모-5-플루오로-2-아이오도-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (2)을 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (500 mL) 중 1-브로모-5-플루오로-2-아이오도-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (2, 80.0 g, 217.3 mmol)의 용액에, 시안화구리 (I) (19.4 g, 217.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 이를 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트 (2.0 L)로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 화합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-5% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 2-브로모-4-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (3)을 수득하였다.
테트라히드로푸란 (200 mL) 중 2-브로모-4-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (3, 12.0 g, 44.9 mmol)의 용액에, 테트라히드로푸란 중 보란 (1 M, 67 mL, 67.1 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 냉각된 메탄올에 붓고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-15% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 (2-브로모-4-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민 (4)을 수득하였다.
메탄올 (100 mL) 중 (2-브로모-4-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민 (4, 6.0 g, 22.6 mmol)의 용액에, 파라포름알데히드 (6.0 g, 200.0 mmol) 및 물 (10 mL) 중 아세트산나트륨 (5.4 g, 66.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로히드라이드 (4.03 g, 66.1 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르 (100 mL)로 추출하였다. 조 화합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-15% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 1-(2-브로모-4-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)-N,N-디메틸메탄아민 (5)을 수득하였다.
실시예 2A.7
Figure pct00232
0℃에서 디클로로메탄 (6 mL) 중 5-브로모-6-(히드록시메틸)-2-메틸-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (A, 0.32 g, 0.94 mmol)의 용액에, 트리에틸 아민 (0.39 mL, 2.84 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.11 mL, 1.42 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 5-브로모-6-(클로로메틸)-2-메틸-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (1)을 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (10.0 mL) 중 4,4-디플루오로 피페리딘 (1a, 2.0 g, 12.7 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.06 g, 7.62 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 5-브로모-6-(클로로메틸)-2-메틸-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (1, 0.9 g, 2.54 mmol)을 실온에서 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 24시간 동안 계속하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 용리액으로서 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 5-브로모-6-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-2-메틸-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (2)을 수득하였다.
실시예 2A.8
Figure pct00233
테트라히드로푸란 (3 mL) 및 물 (0.75 mL) 중 6-브로모-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (1, 50 mg, 0.151 mmol)의 용액에 1-메틸-4-((트리플루오로-λ4-보라닐)메틸)피페라진, 칼륨 염 (1a, 497 mg, 2.25 mmol), 탄산세슘 (196 mg, 0.602 mmol) 및 XPhos 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐 (II) (24 mg, 0.0301 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 폭기한 다음, 이를 밀봉하고, 80℃로 15시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 수득한 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-메틸-6-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (2)을 수득하였다.
실시예 2A.9
Figure pct00234
아세토니트릴 (10.0 mL) 중 6-브로모-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (1, 1.00 g, 3.02 mmol), tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카르복실레이트 (1a, 5.90 g, 30.1 mmol), 트리에틸아민 (1.20 mL, 9.03 mmol) 및 트리 (o-톨릴)포스핀 (0.366 g, 1.23 mmol)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 탈기시켰다. 이어서, 아세트산팔라듐 (II) (0.134 g, 0.60 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 탈기를 5분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 30-50% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-((5-시아노-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트 (2)를 수득하였다.
메탄올 (20 mL) 중 tert-부틸 4-((5-시아노-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트 (2, 0.90 g, 2.0 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (1.35 g)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압 하에 농축 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 중 3-5% 메탄올을 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-((5-시아노-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3)를 수득하였다.
실시예 2A.10
Figure pct00235
N,N-디메틸포름아미드 (500 mL) 중 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐린 (1, 100.0 g, 558.66 mmol)의 용액에, N-클로로숙신아미드 (78.7 g, 558.66 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산을 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 2-클로로-4-플루오로-6-(트리플루오로메틸)아닐린 (2)을 수득하였다.
-10℃에서 아세토니트릴 (200 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-6-(트리플루오로메틸)아닐린 (2, 43.0 g, 201.87 mmol)의 용액에, p-톨루엔술폰산 1수화물 (115.0 g, 605.63 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반하였다. 물 (50 mL) 중 아질산나트륨 (27.85 g, 403.74 mmol) 및 아이오딘화칼륨 (83.77 g, 504.67 mmol)의 용액을 -10℃에서 30분 동안 교반하면서 반응 혼합물에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 수성 포화 티오황산나트륨 용액에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산을 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 1-클로로-5-플루오로-2-아이오도-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (3)을 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 중 1-클로로-5-플루오로-2-아이오도-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (3, 30 g, 92.6 mmol)의 용액에, 시안화구리 (I) (12.36 g, 138.88 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 3% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 2-클로로-4-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (4)을 수득하였다.
-78℃에서 건조 디클로로메탄 (150 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (4, 15.0 g, 67.26 mmol)의 용액에, 디이소부틸알루미늄히드라이드 (톨루엔 중 1.0 M, 134.52 mL, 134.52 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 다음에, 반응 혼합물을 1 N 수성 염산으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 2-클로로-4-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (5)를 수득하였다.
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (5, 17.00 g, 75.22 mmol)의 용액에, 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (5a, 13.65 g, 112.83 mmol) 및 티타늄 에톡시드 (34.30 mL, 150.44 mmol)를 실온에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 셀라이트로 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 조 잔류물을 콤비-플래쉬 (40 g, 레디-셉 칼럼)에 의해 용리액으로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 (E)-N-(2-클로로-4-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (6)를 수득하였다.
마그네슘 터닝 (5.0 g)을 건조 테트라히드로푸란 (50 mL)에 첨가한 후, 아이오딘 (0.002 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온 바로 위로 가열하였다. 이어서, 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥산 (6a, 9.8 mL, 72.94 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 무색이 될 때까지 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온에서 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 (E)-N-(2-클로로-4-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (6, 12.00 g, 36.47 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다음에, 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 콤비-플래쉬 (40 g, 레디-셉 칼럼)에 의해 용리액으로서 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 N-(1-(2-클로로-4-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(1,3-디옥산-2-일)프로필)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (7)를 수득하였다.
트리플루오로아세트산/물 (3:1, 180 mL) 중 N-(1-(2-클로로-4-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(1,3-디옥산-2-일)프로필)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (7, 12.00 g, 26.96 mmol)의 용액 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 고체 잔류물을 메탄올 중에 용해시킨 후, 소듐 보로히드레이트 (8.00 g, 269.66 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 2-(2-클로로-4-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘 (8)을 수득하였다.
실시예 2A.11
Figure pct00236
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 2,3-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (1, 5 g, 22.123 mmol)의 용액에, N-아이오도숙신이미드 (7.43 g, 33.185 mmol)를 첨가하고, 아르곤으로 20분 동안 퍼징하였다. 이어서, 아세트산팔라듐 (1.48 g, 6.637 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 냉수 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2,3-디플루오로-6-아이오도-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (2)을 수득하였다.
실시예 2B. 우측 합성 방법
실시예 2B.1
Figure pct00237
수성 수산화나트륨 (1 M) (1.0 L) 중 2-브로모-4-클로로페놀 (7, 50.0 g, 241.0 mmol)의 용액에, 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 (11.64 g, 36.15 mmol) 및 아이오딘화칼륨 (6.00 g, 36.15 mmol)을 첨가하였다. 1,2-디브로모에탄 (8,165.6 g, 891.7 mmol)을 85℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하고; 조 화합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-5% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 2-브로모-1-(2-브로모에톡시)-4-클로로벤젠 (9)을 수득하였다.
실시예 2B.2
Figure pct00238
옥시브로민화인 (7.5 g, 26.4 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 중 티에노[3,2-b]피리딘-7-올 (1, 2.0 g, 13.2 mmol)의 교반 용액을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 7-브로모티에노[3,2-b]피리딘 (2)을 수득하였다.
건조 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 7-브로모티에노[3,2-b]피리딘 (2, 1.5 g, 7.04 mmol)의 교반 용액에, 새로이 제조한 리튬 디이소프로필아미드 (헥산 중 2.0 M, 8.75 mL, 17.5 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 헥사클로로에탄 (2.0 mL, 8.44 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔의 플러그 상에서 화합물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (0-10%)로 용리시켜 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 7-브로모-2-클로로티에노[3,2-b]피리딘 (3)을 수득하였다.
건조 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 7-브로모-2-클로로티에노[3,2-b]피리딘 (3, 0.5 g, 2.02 mmol)의 용액에 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 리튬 디이소프로필아미드 (2 M, 1.5 mL, 3.03 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이산화탄소 기체를 동일한 온도에서 20분 동안 반응물을 통해 퍼징하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 천천히 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 폐기하고, 수성 층을 시트르산의 수용액을 사용하여 산성화시켰다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 7-브로모-2-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (4)을 수득하였다.
실시예 2B.3
Figure pct00239
건조 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘 (1, 1.5 g, 8.9 mmol)의 교반 용액에 리튬 디이소프로필아미드 (11.7 mL, 19.5 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 아이오딘 (2.25 g, 테트라히드로푸란 중에 용해된 8.87 mmol, 10 mL)을 적가하고, 반응 혼합물을 4시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 이를 염화암모늄 수용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬 (12 g, 레디셉 칼럼)에 의해 용리액으로서 헥산 중 5-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 7-클로로-2-아이오도티에노[3,2-b]피리딘 (2)을 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 7-클로로-2-아이오도티에노[3,2-b]피리딘 (2, 1.0 g, 3.4 mmol)의 용액에, N-브로모 숙신아미드를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하고, 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬 (12 g, 레디셉 칼럼)에 의해 용리액으로서 헥산 중 5-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 3-브로모-7-클로로-2-아이오도티에노[3,2-b]피리딘 (3)을 수득하였다.
1,4-디옥산 (10 mL) 중 3-브로모-7-클로로-2-아이오도티에노[3,2-b]피리딘 (3, 1.0 g, 2.7 mmol) 및 트리부틸비닐 주석 (1.01 mL, 3.21 mmol)의 현탁액을 아르곤을 사용하여 10분 동안 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.21 g, 0.19 mmol)을 실온에서 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔의 플러그 상에서 화합물을 에틸 아세테이트:헥산 (1-10%)으로 용리시켜 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 3-브로모-7-클로로-2-비닐티에노[3,2-b]피리딘 (4)을 수득하였다.
무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 3-브로모-7-클로로-2-비닐티에노[3,2-b]피리딘 (4, 0.6 g, 2.19 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬 (1.7 mL, 헥산 중 1.3 M, 2.19 mmol)을 -78℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이산화탄소 기체를 -78℃에서 30분 동안 반응 혼합물을 통해 퍼징하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 천천히 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 폐기하고, 수성 층을 시트르산의 수용액을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 7-클로로-2-비닐티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (5)을 수득하였다.
실시예 2B.4
Figure pct00240
메틸 7-브로모티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (1, 68.0 mg, 0.25 mmol) 및 비스(트리플루오로메틸술피닐옥시)아연 (1a, 139.8 mg, 0.50 mmol)을 교반 막대가 장착된 오븐-건조된 스크류 마개 바이알에서 디메틸술폭시드 (1.71 mL) 중에 용해시켰다. tert-부틸 히드로퍼옥시드 (0.09 mL, 0.92 mmol)를 천천히 첨가하면서 혼합물을 0℃에서 격렬히 교반하였다. 첨가가 완결된 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 가열 블록에서 50℃로 2.5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 물질을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 5-40% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 메틸 7-브로모-2-(트리플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (2)를 수득하였다.
실시예 2B.5
Figure pct00241
헥사플루오로이소프로판올 (1.25 mL) 중 tert-부틸 7-브로모티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (1, 150.0 mg, 0.480 mmol), (3-옥소-1λ^{3},2-벤즈아이오독솔-1-일) 아세테이트 (417.5 mg, 0.950 mmol), 2-(tert-부틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1a, 132.0 mg, 0.720 mmol) 및 트리스(2,2'-비피리딜)디클로로-루테늄 (II) 6수화물 (35.7 mg, 0.048 mmol)의 용액을 실온에서 교반하고, 바이알로부터 10 cm 떨어져 위치한 60와트 가정용 램프로 24시간 동안 조사하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카 겔을 첨가하였다. 용매를 증발시켰다. 조 실리카 혼합물을 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올을 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 7-브로모-2-(tert-부틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (2)를 수득하였다.
실시예 2B.6
Figure pct00242
메틸 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (1, 0.2 g, 0.88 mmol)를 교반 막대가 장착된 오븐-건조된 스크류 마개 바이알에서 디클로로메탄 (2.2 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하면서 3-클로로퍼벤조산 (0.24 g, 1.41 mmol)을 2분에 걸쳐 4 부분으로 첨가하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 실리카 겔에 붓고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 50-100% 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올)를 통해 정제하여 7-클로로-3-(메톡시카르보닐)티에노[3,2-b]피리딘 4-옥시드 (2)를 수득하였다.
7-클로로-3-(메톡시카르보닐)티에노[3,2-b]피리딘 4-옥시드 (2, 0.12 g, 0.47 mmol)를 교반 막대가 장착된 오븐-건조된 스크류 마개 바이알에서 디클로로메탄 (3.3 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 교반하면서 메탄술포닐 클로라이드 (0.18 mL, 2.36 mmol)를 적가하였다. 3시간 후, 추가의 메탄술포닐 클로라이드 (0.18 mL, 2.36 mmol)를 적가하였다. 4.5시간 후, 반응 혼합물을 40℃로 가온하고, 추가로 16시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔에 붓고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 메틸 5,7-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (3)를 수득하였다.
염화아연 용액 (0.5 M, 0.59 mL, 0.29 mmol)을 교반 막대가 장착된 오븐-건조된 스크류 마개 바이알에서 테트라히드로푸란 (1.0 mL) 중에 용해시켰다. 브로모(시클로프로필)마그네슘 (0.59 mL, 0.29 mmol) 용액을 천천히 첨가하면서 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 45분 후, 테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중 메틸 5,7-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (3, 67.0 mg, 0.25 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 1분 후, Pd2(dba)3 (28.4 mg, 0.03 mmol) 및 dppf (30.4 mg, 0.06 mmol)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 물질을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 갈색 오일을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 8-29% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 메틸 7-클로로-5-시클로프로필티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (4)를 수득하였다.
실시예 2B.7
Figure pct00243
7-브로모-3-(메톡시카르보닐)티에노[3,2-b]피리딘 4-옥시드 (2, 148 mg, 0.514 mmol)를 클로로포름 (10 mL) 중에 용해시키고, POCl3 (0.48 mL, 0.79 g, 5.1 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, DCM에 녹이고, NaHCO3 (수성)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물 (140 mg)을 THF (9 mL) 중에 용해시키고, 소듐 메탄올레이트 (MeOH 중 25%, 0.12 mL, 0.12 g, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.75시간 동안 교반하고, 추가의 NaOMe 용액 (MeOH 중 25%) 0.13 mL를 첨가하였다. 30분 후, 또 다른 0.04 mL의 NaOMe 용액 (MeOH 중 25%)을 첨가하였다. 추가로 10분 후, 추가로 0.04 mL의 NaOMe 용액 (MeOH 중 25%)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3' 및 3의 3:1 혼합물 23.9 mg을 수득하였다.
실시예 2B.8
Figure pct00244
N,N-디메틸피롤리돈 (3 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-5-(브로모메틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (2, 200.0 mg, 0.491 mmol)의 용액에 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐카르바메이트 (160.1 mg, 0.736 mmol) 및 탄산칼륨 (203.6 mg, 1.473 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 실리카 겔을 첨가하였다. 용매를 증발시켰다. 조 실리카 혼합물을 이스코 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올을 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 5-[[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]-7-브로모-티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (3)를 수득하였다.
실시예 2B.9
Figure pct00245
포르말린 (37-40%) 10 mL 중 메틸 7-브로모-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (1, 3.50 g, 12.3 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브에서 120℃에서 1시간 동안 조사하였다. 1시간 후, 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 출발 물질은 1시간 내에 소모되지 않았고, 반응물을 마이크로웨이브 하에 3회 후처리 후에 다시 조사하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였고, 여전히 50% 출발 물질이 남아있었다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 (100-200 메쉬) 및 헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 메틸 7-브로모-5-(2-히드록시에틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (2)를 수득하였다.
피리딘 (10 mL) 중 메틸 7-브로모-5-(2-히드록시에틸)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (2, 0.32 g, 1.01 mmol)의 용액에, 아세트산 무수물 (0.115 mL, 1.22 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피 및 LCMS 상에서 확인시 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 물질을 콤비 플래쉬 (4 g, 레디셉 칼럼)에 의해 용리액으로서 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 메틸 5-(2-아세톡시에틸)-7-브로모티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (3)를 수득하였다.
실시예 2B.10
Figure pct00246
아세톤 (30 mL) 중 4-클로로-3-플루오로페놀 (1, 3.0 g, 20.59 mmol)의 용액에 아이오도메탄 (5.2 mL, 82.00 mmol) 및 탄산칼륨 (5.6 g,41.00 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피 상에서 확인시 반응이 완결된 후, 반응물을 증발시키고, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시벤젠 (2)을 수득하였다.
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시벤젠 (2, 1.9 g, 11.84 mmol)의 용액에 리튬 디-이소프로필아미드 (테트라히드로푸란 중 2 M) (11.8 mL, 23.75 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리-이소 프로필 보레이트 (3.26 mL, 14.16 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 수득한 조 화합물을 12 gm 레디셉 칼럼을 사용하는 콤비 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 80% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하여 (3-클로로-2-플루오로-6-메톡시페닐)보론산 (3)을 수득하였다.
디클로로메탄 (5 mL) 중 (3-클로로-2-플루오로-6-메톡시페닐)보론산 (3, 0.35 g, 1.71 mmol)의 용액에, 삼브로민화붕소 (0.324 mL, 3.43 mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피 상에서 확인시 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하였다. 침전된 고체를 여과하고, 펜탄으로 세척하여 (3-클로로-2-플루오로-6-히드록시페닐)보론산 (4)을 수득하였다.
1,4-디옥산 (2.0 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (4a, 0.230 g, 0.8 mmol), (3-클로로-2-플루오로-6-히드록시페닐)보론산 (4, 0.30 g, 1.6 mmol) 및 탄산칼륨 (0.334 g, 2.4 mmol)의 현탁액을 아르곤 기체로 10분 동안 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II), 디클로로메탄과의 착물 (0.03 g, 0.04 mmol)을 상기 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 LCMS 및 박층 크로마토그래피 반응 혼합물로 모니터링하였다. 완결된 후, 반응물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수득한 조 화합물을 4 gm 레디셉 칼럼을 사용하는 콤비 플래쉬 크로마토그래피를 통해 헥산 중 90% 에틸 아세테이트로 용리시켜 정제하여 tert-부틸 7-(3-클로로-2-플루오로-6-히드록시페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (5)를 수득하였다.
실시예 2B.11
Figure pct00247
클로로포름 (100 mL) 중 2,5-디메틸피리딘 (1, 10.0 g, 93.4 mmol)의 용액에 메타클로로퍼벤조산 (19.3 g, 112.1 mmol)을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 10% 수산화칼슘 용액으로 희석하고, 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시키고, 건조시켜 2,5-디메틸피리딘 1-옥시드 (2)를 수득하였다.
디클로로메탄 (100 ml) 중 2,5-디메틸피리딘 1-옥시드 (2, 10.0 g, 81.3 mmol)의 용액에 트리메틸실릴시아나이드 (11.2 g, 89.4 mmol)를 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 디에틸카르밤산 클로라이드 (2a, 11.3 mL, 89.4 mmol)를 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 계속 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 10% 탄산칼륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 (100-200 메쉬)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 30-40% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 3,6-디메틸피콜리노니트릴 (3)을 수득하였다.
클로로포름 (70 mL) 중 3,6-디메틸피콜리노니트릴 (3, 7.00 g, 46.9 mmol)의 용액에 메타클로로퍼벤조산 (8.75 g, 56.6 mmol)을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 10% 수산화칼슘 용액으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시키고, 건조시켜 2-시아노-3,6-디메틸피리딘 1-옥시드 (4)를 수득하였다.
포스포릴 클로라이드 (50 mL) 중 2-시아노-3,6-디메틸피리딘 1-옥시드 (4, 7.0 g, 46.9 mmol)의 용액을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 (100-200 메쉬)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 20-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 4-클로로-3,6-디메틸피콜리노니트릴 (5)을 수득하였다.
에탄올 (20 mL) 및 10% 수산화칼륨 용액 (20 mL) 중 4-클로로-3,6-디메틸피콜리노니트릴 (5, 4.0 g, 24.0 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 2 M 염산 용액을 사용하여 pH 5까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 4-클로로-3,6-디메틸피콜린산 (6)을 수득하였다.
tert-부틸 알콜 (9.0 ml) 중 4-클로로-3,6-디메틸피콜린산 (6, 1.50 g, 8.10 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 0℃에서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.75 mL, 3.56 mmol) 및 4-디메틸아미노 피리딘 (1.48 g, 12.1 mmol)을 첨가하고, 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-클로로-3,6-디메틸피콜리네이트 (7)를 수득하였다.
실시예 2B.12
Figure pct00248
1,2-디클로로에탄 (50 mL) 중 티에노[3,2-b]피리딘-7-올 (1, 5.0 g, 33.07 mmol)의 교반 용액에 옥시브로민화인 (143.21 g, 496.09 mmol)을 실온에서 조금씩 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 수산화나트륨의 10% 수용액을 사용하여 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 7-브로모티에노[3,2-b]피리딘 (2)을 수득하였다.
건조 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 7-브로모티에노[3,2-b]피리딘 (2, 4.0 g, 18.78 mmol)의 교반 용액에 리튬 디이소프로필아미드 용액 (헥산 중 2.0 M, 26.30 mL, 53.60 mmol)을 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이산화탄소 기체를 반응물을 통해 15분 동안 퍼징하고, 반응 혼합물을 실온으로 4시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응물을 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 7-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복실산 (3)을 수득하였다.
실시예 2B.12
Figure pct00249
N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중 (4-메톡시페닐)메탄티올 (12.3 g, 87.77 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (4.60 g, 119.69 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 10분 후, 1-브로모-2-플루오로-4-메틸벤젠 (1, 15.0 g, 79.79 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 생성물을 콤비플래쉬 (40 g, 레디셉 칼럼)에 의해 용리액으로서 헥산 중 0-5% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 (2-브로모-5-메틸페닐)(4-메톡시벤질)술판 (2)을 수득하였다.
디클로로메탄 (140 mL) 중 (2-브로모-5-메틸페닐)(4-메톡시벤질)술판 (2, 18.0 g, 55.90 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (40 mL) 중 트리플루오로아세트산 (20 mL) 및 트리플산 (5 mL)의 혼합물을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 빙수에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 2-브로모-5-메틸벤젠티올 (3)을 수득하였다.
아세톤 (47.0 mL) 중 2-브로모-5-메틸벤젠티올 (3, 4.7 g, 23.27 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (16.0 g, 116.35 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 3-브로모-2-옥소프로판산 (3a, 11.6 g, 69.80 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 아세톤을 감압 하에 증발시키고; 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 3-((2-브로모-5-메틸페닐)티오)-2-옥소프로판산 (4)을 수득하였다.
디클로로메탄 (40.0 mL) 중 3-((2-브로모-5-메틸페닐)티오)-2-옥소프로판산 (4, 4.0 g, 13.89 mmol)의 용액에 황산 (10.0 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 7-브로모-4-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (5)을 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (30.0 mL) 중 7-브로모-4-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (5, 3.0 g, 11.11 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (4.6 g, 33.33 mmol) 및 아이오도메탄 (1.4 mL, 22.22 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고; 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 메틸 7-브로모-4-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복실레이트 (6)를 수득하였다.
실시예 2B.13
Figure pct00250
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 tert-부틸 4-브로모-7-클로로벤조[b]티오펜-3-카르복실레이트 (1, 0.7 g, 2.01 mmol)의 용액에, 시안화구리 (I) (0.180 g, 2.01 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 물에 이어서 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 용리액으로서 헥산 중 30-50% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 7-클로로-4-시아노벤조[b]티오펜-3-카르복실레이트 (2)를 수득하였다.
실시예 2B.14
Figure pct00251
2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (1, 0.41 g, 2.84 mmol) 및 디에톡시메톡시에탄 (50.0 mL)의 용액을 교반하고, 밀폐 용기에서 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 메틸 3-아미노티오펜-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (1a, 0.5 g, 2.58 mmol)를 아르곤 분위기 하에 90℃에서 조금씩 첨가하고, 90℃에서 12시간 동안 계속 가열하였다. 완결된 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸 에테르로 연화처리하여 메틸 3-((1-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일리덴)에틸)아미노)티오펜-2-카르복실레이트 (2)를 수득하였다.
N-메틸 피롤리돈 (15 mL) 중 메틸 3-((1-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일리덴)에틸)아미노)티오펜-2-카르복실레이트 (2, 0.200 g, 0.61 mmol)의 용액을 마이크로웨이브에서 200℃에서 30분 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 조 고체를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 메틸 4-히드록시-2-메틸티에노[3,4-b]피리딘-7-카르복실레이트 (3)를 수득하였다.
실시예 2B.15
Figure pct00252
에틸아세테이트 (10 mL) 중 7-클로로-3-메틸티에노[3,2-b]피리딘 (1, 1.0 g, 5.44 mmol)의 교반 용액에 실온에서 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (1a, 1.93 g, 10.8 mmol) 및 아조비스이소부티로니트릴 (0.088 g, 0.540 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬 (12 g, 레디셉 칼럼)에 의해 용리액으로서 헥산 중 1-5% 에틸아세테이트를 사용하여 정제하여 3-(브로모메틸)-7-클로로티에노[3,2-b]피리딘 (2)을 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 3-(브로모메틸)-7-클로로티에노[3,2-b]피리딘 (2, 1.50 g, 5.70 mmol)의 용액에 시안화나트륨 (0.561 g, 11.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 빙냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 냉수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 2-(7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-일)아세토니트릴 (3)을 수득하였다.
에탄올 및 물의 혼합물 (1:1, 20 mL) 중 2-(7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-일)아세토니트릴 (3, 1.10 g, 5.20 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (2.96 g, 52.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성 층을 1 N 수성 염산 용액을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 2-(7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-일)아세트산 (4)을 수득하였다.
실시예 2B.16
Figure pct00253
0℃에서 DCM (75 mL) 중 1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (1, 2.5 g, 21 mmol)의 용액에 m-CPBA (5.69 g, 25.4 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 교반하였다. 16시간 후, TLC (SiO2, 10% MeOH/DCM)에 의해 판단시 반응이 완료되었다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-20% MeOH/DCM)에 의해 정제하였다. 생성물을 m-CBA와의 혼합물로서 단리하였다 (1H-NMR에 의한 비 대략 1:0.7). 이렇게 수득된 물질은 1H-피롤로[3,2-b]피리딘 4-옥시드 (2)이다.
POCl3 (30 mL, 50 g, 0.32 mol) 중 1H-피롤로[3,2-b]피리딘 4-옥시드 (2, 3.64 g)를 아르곤 하에 밤새 환류시켰다 (오일 조, 130℃). 이어서, 혼합물을 교반하면서 분쇄 얼음이 있는 삼각 플라스크로 조심스럽게 옮겼다. 이어서, 혼합물을 NaOH (수성, 12.5%)를 사용하여 pH 대략 8로 염기성화시키고, 침전된 물질을 여과에 의해 수집하였다. 수성 상을 추출하고 (3 x EtOAc), 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 침전 및 추출된 물질을 합하고, DCM 중에 용해시키고, NaHCO3 (수성)으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 7-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (3)을 수득하였다.
반응을 2개의 배치 (배치 당 0.80 g의 (3))에서 수행하고, 2개의 배치를 정제 목적을 위해 합하였다. 1,4-디옥산 (14 mL) 및 물 (3.5 mL) 중 7-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (3, 0.80 g, 5.2 mmol)의 용액에 (5-클로로-2-히드록시페닐)보론산 (3a,1.4 g, 8.1 mmol) 및 탄산칼륨 (2.2 g, 16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 이를 통해 아르곤을 버블링하여 5분 동안 탈기시켰다. Pd(PPh3)4 (0.61 g, 0.53 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 5분 동안 탈기시킨 다음, 예열된 가열 블록 (100℃)에 넣고, 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 2개의 배치를 합하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 4-클로로-2-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)페놀 (4)을 수득하였다.
0℃에서 DMF (0.7 mL) 중 4-클로로-2-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)페놀 (4, 37 mg, 0.15 mmol)의 용액에 이미다졸 (23 mg, 0.34 mmol) 및 tert-부틸-클로로-디페닐-실란 (0.05 mL, 0.05 g, 0.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 수성 상을 추출하였다 (3 x EtOAc). 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 7-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-클로로페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (5)을 수득하였다.
0℃에서 THF (20 mL) 중 7-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-클로로페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (5; 1.08 g, 2.24 mmol)의 용액에 N-아이오도숙신이미드 (503 mg, 2.24 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 희석하고, Na2S2O3 (수성) 및 물로 켄칭하고, 추출하였다 (2 x EtOAc). 합한 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 7-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-클로로페닐)-3-아이오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (6)을 수득하였다.
0℃에서 MeCN (11 mL) 중 7-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-클로로페닐)-3-아이오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (6, 990 mg, 1.63 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.45 mL, 0.33 g, 3.2 mmol), 2 mL MeCN 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (531 mg, 2.43 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (40 mg, 0.33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 7-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-클로로페닐)-3-아이오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실레이트 (7)를 수득하였다.
메탄올 (11 mL) 및 DMF (4 mL) 중 tert-부틸 7-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-클로로페닐)-3-아이오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실레이트 (7, 1.06 g, 1.49 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.43 mL, 0.31 g, 3.1 mmol) 및 (Ph3P)2PdCl2 (105 mg, 0.149 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 CO 분위기 하에 50℃에서 교반하였다. 18시간 후, 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 1-(tert-부틸) 3-메틸 7-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-클로로페닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1,3-디카르복실레이트 (8)를 수득하였다.
실시예 2B.17
Figure pct00254
디메틸술폭시드 (12.0 mL) 중 3-브로모-7-클로로티에노[3,2-b]피리딘 (4, 0.30 g, 1.21 mmol), 및 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트 (4a, 0.73 g, 3.62 mmol)의 용액에, 구리 분말 (0.11 g, 1.81 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 용리액으로서 헥산 중 20-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜, 에틸 2-(7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-일)-2,2-디플루오로아세테이트 (5)를 수득하였다.
실시예 2B.18
Figure pct00255
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (11.69 g, 100.42 mmol)의 용액에, n-부틸리튬 (헥산 중 1.3 M, 71.1 mL, 92.43 mmol)을 -78℃에서 첨가한 다음, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (1, 10.0 g, 84.03 mmol)을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 디메틸 카르보네이트 (1a, 8.31 g, 92.43 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온이 되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 용리액으로서 헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 메틸 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-카르복실레이트 (2)를 수득하였다.
디클로로메탄 (30 mL) 중 메틸 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-카르복실레이트 (2, 2.5 g, 14.12 mmol)의 용액에, 3-클로로퍼벤조산 (4.85 g, 28.24 mL)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 용리액으로서 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올을 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 7-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 1-옥시드 (3)를 수득하였다.
아세토니트릴 (25 mL) 중 7-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 1-옥시드 (3, 1.5 g, 7.77 mmol)의 용액에, 브로민화리튬 (0.67 g, 7.77 mmol) 및 브로민화인 (22.3 g, 77.72 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 메틸 4-브로모-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-카르복실레이트 (4)를 수득하였다.
실시예 2B.19
Figure pct00256
오븐-건조된 스크류 마개 바이알에 들은 DCM (1 mL) 중 7-브로모티에노[3,2-b]피리딘-3-카르브알데히드 (1, 36 mg, 0.148 mmol)의 용액에 교반 막대를 장착하였다. 혼합물에 에톡시에탄 트리플루오로보란 (0.02 mL, 0.163 mmol)을 첨가하고, 실온에서 지속적으로 교반하면서 천천히 첨가하였다. 이어서, 1,2-비스((트리메틸실릴)옥시)시클로부트-1-엔 (1a, 0.06 mL, 0.222 mmol)을 적가하고, 투명한 황색 혼합물을 실온에서 40분 동안 계속 교반하였다. 물 (0.030 mL)에 이어 에톡시에탄; 트리플루오로보란 (0.27 mL, 2.22 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 피나콜 재배열 생성물로의 전환은 관찰되지 않았으므로, 물 및 DCM을 첨가하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 물질을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 조질의 황색 잔류물을 수득하였다. 수성 층을 진공 하에 농축시켰다. 수성 및 유기 층 둘 다를 합하고, TFA (3.5 mL, 0.1480 mmol)에 녹이고, 바이알에 넣고, 이를 밀봉하고, 가열 블록 중에서 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 정제용 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 물)로 생성물 2-(7-브로모티에노[3,2-b]피리딘-3-일)-3-히드록시시클로펜트-2-엔-1-온 (2)을 수득하였다.
실시예 2B.20
Figure pct00257
메탄올, 테트라히드로푸란 및 물 (2:1:1, 225 mL) 중 메틸 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (1, 15.0 g, 65.88 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 수산화리튬 (13.82 g, 329.43 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 용매를 감압 하에 농축시키고, 수성 층을 1 N 수성 염산 용액을 사용하여 pH-3까지 산성화시켰다. 수득된 고체 침전물을 여과하고, n-펜탄으로 세척하여 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (2)을 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (2, 12.20 g, 57.10 mmol)의 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (32.5 g, 85.65 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (29.841 mL, 171.316 mmol) 및 염화암모늄 (15.2 g, 285.52 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 빙냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 냉수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 펜탄으로 연화처리하고, 건조시켜 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 (3)를 수득하였다.
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 (3, 10.0 g, 51.37 mmol)의 용액에 옥시삼염화인 (48.0 mL, 513.76 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH-8까지 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬 (40 g, 레디셉 칼럼)에 의해 용리액으로서 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카르보니트릴 (4)을 수득하였다.
1,4-디옥산 (120.0 mL) 중 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-3-카르보니트릴 (4, 8.0 g, 41.10 mmol), 및 (5-클로로-2-히드록시페닐)보론산 (4a, 14.1 g, 82.20 mmol)의 용액에 탄산칼륨의 2 M 용액 (14.2 g, 102.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 기체로 10분 동안 탈기시켰다. 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 (3.0 g, 4.11 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 용리액으로서 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 7-(5-클로로-2-히드록시페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르보니트릴 (5)을 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (50.0 mL) 중 7-(5-클로로-2-히드록시페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르보니트릴 (5, 5.1 g, 17.78 mmol)의 용액에 아지드화나트륨 (5.8 g, 88.93 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃로 36시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 수득한 조 생성물을 n-펜탄으로 연화처리하여, 2-(3-(1H-테트라졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-4-클로로페놀 (6)을 수득하였다.
실시예 2C. 일반적 커플링 방법
Figure pct00258
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (6, 0.20 g, 0.79 mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (0.33 g, 2.37 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 10분 후, 2-브로모-1-(2-브로모에톡시)-4-클로로-벤젠 (9, 0.25 g, 0.79 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하고; 조 화합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10-70% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 3-(2-(2-브로모-4-클로로-페녹시)에틸)-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (10)을 수득하였다.
실시예 2D. 커플링 후 변형 방법
실시예 2D.1
Figure pct00259
1,4-디옥산 (35 mL) 중 3-(2-(2-브로모-4-클로로페녹시)에틸)-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (10, 1.8 g, 3.71 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (11, 1.13 g, 4.45 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.73 g, 7.42 mmol)의 용액을 아르곤 기체를 사용하여 10분 동안 탈기시켰다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 (II) 디클로라이드 (0.217 g, 0.296 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 10분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 가열하고, 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 화합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 3-(2-(4-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)에틸)-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (12)을 수득하였다.
용액 메틸 3-브로모-2-아이오도벤조에이트 (13, 2.0 g, 5.88 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL), 시안화구리 (I) (0.58 g, 6.47 mmol)를 첨가하고, 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 화합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 메틸 3-브로모-2-시아노벤조에이트 (14)를 수득하였다.
1,4-디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 3-(2-(4-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)에틸)-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (12, 0.40 g, 0.75 mmol) 및 메틸 3-브로모-2-시아노벤조에이트 (14, 0.215 g, 0.90 mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (0.313 g, 2.25 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 통해 아르곤 기체를 10분 동안 퍼징함으로써 반응물을 탈기시켰다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 (II) 디클로라이드 (0.055 g, 0.075 mmol)를 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 가열하고, 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고; 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 화합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 메틸 5'-클로로-2-시아노-2'-(2-(5-시아노-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-3(4H)-일)에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (15)를 수득하였다.
실시예 2D.2
Figure pct00260
마이크로웨이브 바이알에 들은 N-메틸-2-피롤리돈 및 물 (9:1, 2 mL) 중 메틸 5-클로로-7-[5-클로로-2-[2-[5-시아노-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-3-일]에톡시]페닐]티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (0.050 g, 0.079 mmol)의 교반 용액에, 시안화아연 (0.011 g, 0.095 mmol) 및 아연 분진 (0.030 mg, 0.034 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 탈기시켰다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.0131 g, 0.023 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (10.8 mg, 0.012 mmol)을 첨가한 후, 바이알을 밀봉한 다음, 예열된 가열 블록에 80℃에서 30분 동안 두었다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 이스코 실리카 칼럼 상에 로딩하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 0에서 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용리시켜 정제하여 메틸 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-시아노티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (2)를 수득하였다.
1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 메틸 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-시아노티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (2, 25.0 mg, 0.040 mmol)의 용액에, 트리메틸주석 히드록시드 (0.029 g, 0.160 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 유기 용매를 증발시키고, 조 물질을 50% 디메틸 술폭시드/메탄올로 희석하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 5-카르바모일-7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-3(4H)-일)에톡시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (화합물 번호 445F)을 수득하였다.
실시예 2D.3
Figure pct00261
N,N-디메틸포름아미드 중 메틸 7-(2-(2-(5-브로모-6-아이오도-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-3(4H)-일)에톡시)-5-클로로페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (5, 0.20 g, 0.256 mmol)의 용액에 시안화구리 (I) (0.069 g, 0.770 mmol)를 첨가하고, 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 고체를 디클로로메탄 중 10% 메탄올 중에 용해시키고, 셀라이트 층에 통과시켰다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 메틸 7-(5-클로로-2-(2-(5,6-디시아노-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-3(4H)-일)에톡시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (6)를 수득하였다.
실시예 2D.3
Figure pct00262
N-메틸-2-피롤리돈 (5.0 mL) 중 tert-부틸 7-(2-(2-(6-브로모-5-시아노-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-3(4H)-일)에톡시)-5-클로로페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (1, 0.20 g, 0.273 mmol)의 용액에 1-메틸피페라진 (1a, 0.06 mL, 0.546 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기시켰다. 이어서, 아이오딘화구리 (I) (0.005 g, 0.027 mmol) 및 1,10-페난트롤린 (0.009 g, 0.054 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 6시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 수득된 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 디클로로메탄 중 3-4% 메탄올을 사용하여 정제하여 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (2)를 수득하였다.
실시예 2D.4
Figure pct00263
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 tert-부틸 7-(2-(2-(6-브로모-5-시아노-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-3(4H)-일)에톡시)-5-클로로페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (1, 50 mg, 0.0681 mmol) 및 3-플루오로-2-((트리부틸스탄닐)메틸)피리딘 (1a, 190 mg, 0.476 mmol)의 용액에 실온에서 산화구리 (II) (11 mg, 0.136 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 기체로 5분 동안 퍼징하고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (9.6 mg, 0.0136 mmol)를 첨가한 다음, 용기를 밀봉하고, 150℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 완결된 후, 이어서 반응 혼합물을 이스코 로딩 칼럼 상에 직접 로딩하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 5 내지 80% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하고, 생성물을 약 60% 에틸아세테이트/헥산으로 용리시켰다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-6-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (2)를 수득하였다.
상기 기재된 일반적 방법 중 하나 이상을 사용하여 제조된 화합물은 표 2에 제시된다. 특징화 데이터는 제공되는 경우에, 화합물의 우측에 있다.
표 2. 7-CF3-티에닐피리딘 및 유도체 화합물
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
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Figure pct00300
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Figure pct00302
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Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
실시예 3. 다른 화합물을 합성하기 위한 일반적 방법
표 3의 화합물은 실시예 3에 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 실시예 1 및 2에 기재된 수많은 반응을 또한 사용하여 표 3의 화합물을 합성하였다.
실시예 3A. 좌측 합성 방법
실시예 3A.1
Figure pct00337
3-아미노-6-클로로피콜린아미드 (1, 3.00 g, 16.6 mmol)를 교반 막대가 장착된 화염 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 1,1,1-트리에톡시에탄 (45 mL, 16.6 mmol) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 110℃로 90분 동안 가열한 다음, 10℃로 냉각시키고, 차가운 에테르로 희석하였다. 고체를 여과하고, 차가운 에테르로 수회 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 6-클로로-2-메틸피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (2)을 수득하였다.
6-클로로-2-메틸피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (2, 1.00 g, 5.1 mmol)을 교반 막대가 장착된 둥근 바닥 플라스크에서 DMSO (30 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 10℃에서 교반하면서, 비스(트리플루오로메틸술포닐)아연 (4.23 g, 12.8 mmol)을 1 부분으로 첨가하였다. 이어서, tert-부틸 히드로퍼옥시드 (3.53 mL, 19.2 mmol)를 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 5분 후, 이를 50℃로 6.5시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 물질을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 6-클로로-2-메틸-7-(트리플루오로메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (3)을 수득하였다.
실시예 3A.2
Figure pct00338
톨루엔 (3 mL) 중 6-브로모-2-메틸-7-(트리플루오로메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (1, 0.3 g, 0.977 mmol), 소듐 티오메톡시드 (0.102 g, 1.46 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.378 g, 2.93 mmol) 및 Xantphos (0.056 g, 0.097 mmol)의 용액을 아르곤을 사용하여 10분 동안 탈기시켰다. 이어서, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.042 g, 0.048 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 아르곤으로 5분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 용리액으로서 헥산 중 60-80% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 2-메틸-6-(메틸티오)-7-(트리플루오로메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (2)을 수득하였다.
에틸 아세테이트 (4.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 중 2-메틸-6-(메틸티오)-7-(트리플루오로메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (2, 0.2 g, 0.727 mmol)의 용액에 염화루테늄 (III) (0.007 g, 0.0363 mmol)에 이어서 과아이오딘산나트륨 (0.929 g, 4.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 펜탄 세척에 의해 정제하여, 2-메틸-6-(메틸술포닐)-7-(트리플루오로메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (3)을 수득하였다.
실시예 3A.3
Figure pct00339
6-클로로-2-메틸피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (1, 1.00 g, 5.1 mmol)을 교반 막대가 장착된 둥근 바닥 플라스크에서 디메틸 술폭시드 (30 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 10℃에서 교반하면서, 비스(트리플루오로메틸술포닐)아연 (4.23 g, 12.8 mmol)을 1 부분으로 첨가하였다. 이어서, tert-부틸 히드로퍼옥시드 (3.53 mL, 19.2 mmol)를 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 5분 후, 이를 50℃로 6.5시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 물질을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 6-클로로-2-메틸-8-(트리플루오로메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (2)의 혼합물을 수득하였다.
실시예 3A.4
Figure pct00340
5-브로모-6-클로로-3-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (1, 50 mg, 0.13 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (26.5 mg, 0.139 mmol)를 교반 막대와 함께 밀봉가능한 용기에서 합하고, 2-(디메틸아미노)에탄-1-올 (1a) 1 mL 중에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 3분 동안 폭기한 다음, 밀봉하고, 격렬히 교반하고, 100℃에서 가열하였다. 10분 후, LCMS는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 MeCN/DMSO에 녹이고, 정제용-HPLC (MeCN/물+0.1% TFA)에 의해 정제하여 6-클로로-5-(2-(디메틸아미노)에톡시)-3-(4-메톡시벤질)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (2)을 수득하였다.
실시예 3A.5
Figure pct00341
디클로로메탄 (20 mL) 중 3-브로모-2-클로로이소니코틴산 (1, 3.0 g, 12.76 mmol)의 용액에 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (0.09 mL, 1.27 mmol)에 이어서 옥살릴 클로라이드 (1.7 mL, 19.14 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 조 반응 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 빙냉 수성 암모니아에 적가 방식으로 부었다. 침전된 고체를 소결 깔때기를 통해 여과하고, 진공 하에 건조시켜 3-브로모-2-클로로이소니코틴아미드 (2)를 수득하였다.
1,2-디클로로에탄 (25 mL) 중 3-브로모-2-클로로이소니코틴아미드 (2, 2.5 g, 10.68 mmol), 펜타메틸시클로펜타디에닐로듐 (III) 클로라이드 이량체 (0.33 g, 0.53 mmol) 및 세슘 아세테이트 (1.02 g, 5.34 mmol)의 용액에 tert-부틸 2-디아조-3-옥소부타노에이트 (2b, 2.96 g, 16.00 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시킨 다음, 에테르 및 펜탄으로 세척하여 tert-부틸 8-브로모-7-클로로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-2,6-나프티리딘-4-카르복실레이트 (3)를 수득하였다.
tert-부틸 8-브로모-7-클로로-3-메틸-1-옥소-1,2-디히드로-2,6-나프티리딘-4-카르복실레이트 (3, 3.0 g, 8.00 mmol)에 아세트산 중 30% 브로민화수소산 (30 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 빙냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 냉수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 조 8-브로모-7-클로로-3-메틸-2,6-나프티리딘-1(2H)-온 (4)을 수득하였다.
실시예 3A.6
Figure pct00342
4-아미노-6-메틸니코틴산 (1, 700 mg, 4.6 mmol) 및 아세트산암모늄 (1.58 g, 20.6 mmol)을 교반 막대가 장착된 오븐-건조된 마이크로웨이브 바이알에서 1,4-디옥산 (8 mL) 및 아세트산 무수물 (1a, 1.74 mL, 18.4 mmol) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 200℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 1회 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 2,7-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 (2)을 수득하였다.
2,7-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 (2, 92 mg, 0.50 mmol) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (2a, 0.08 mL, 0.60 mmol)을 교반 막대가 장착된 오븐-건조된 스크류 마개 바이알에서 N,N 디메틸포름아미드 (2.5 mL) 중에 용해시켰다. 탄산칼륨 (137.9 mg, 1 mmol) 및 아이오딘화칼륨 (16.5 mg, 0.10 mmol)을 순차적으로 첨가하면서 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 50:50 물:염수 용액으로 세척한 다음, 100% 염수로 2회 더 세척하였다. 이어서, 유기 물질을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 25-100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 3-(4-메톡시벤질)-2,7-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 (3)을 수득하였다.
3-(4-메톡시벤질)-2,7-디메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온 (3, 109 mg, 0.37 mmol)을 교반 막대가 장착된 오븐-건조된 스크류 마개 바이알에서 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하면서 3-클로로벤젠카르보퍼옥시산 (84 mg, 0.49 mmol)을 천천히 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 1회 추출하였다. 합한 유기 물질을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 3-(4-메톡시벤질)-2,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘 6-옥시드 (4)를 수득하였다.
3-(4-메톡시벤질)-2,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘 6-옥시드 (4, 25 mg, 0.06 mmol)를 교반 막대가 장착된 오븐-건조된 스크류 마개 바이알에서 디클로로메탄 (1 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 25℃에서 교반한 다음, 트리메틸실릴 시아나이드 (0.04 mL, 0.32 mmol) 및 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드 (0.03 mL, 0.32 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 45분 후, 반응 혼합물을 45℃로 가온하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 25-80% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 3-(4-메톡시벤질)-2,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (5)을 수득하였다.
실시예 3A.7
Figure pct00343
MeCN (4 mL) 중 5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (1, 100 mg, 0.51 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (91 mg, 0.51 mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 이스코 로딩 칼럼 상에 직접 로딩하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 5 내지 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하고, 생성물을 약 20% 에틸아세테이트/헥산으로 용리시켰다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 3-브로모-5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (2)을 수득하였다.
NMP (3 mL) 중 3-브로모-5-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (2, 50 mg, 0.18 mmol) 및 디시아노아연 (24 mg, 0.19 mmol)의 용액을 아르곤-기체로 5분 동안 퍼징한 다음, Pd(PPh3)4 (21 mg, 0.018 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 실리카 칼럼 상에 직접 로딩하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올을 사용하여 정제하고, 생성물을 약 10% 메탄올/디클로로메탄으로 용리시켰다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 2-아미노-5-클로로-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴 (3)을 수득하였다.
2-아미노-5-클로로-6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴 (3, 550 mg, 2.5 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에서 진한 황산 (1 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 90℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 멈추고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 포화 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 pH 8로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 냉수로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 2-아미노-5-클로로-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드 (4)를 수득하였다.
바이알에 들은 2-아미노-5-클로로-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드 (4, 65 mg, 0.27 mmol), 1,1,1-트리에톡시에탄 (0.13 mL, 1.09 mmol) 및 에탄올 (2 mL)의 용액을 오일 조에서 3시간 동안 120℃로 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 50% DMSO/MeOH로 희석하고, 여과하고, 조 물질을 HPLC (C18, 정제용 칼럼, 5-35% MeCN/물 + 0.1% TFA)에 의해 정제하여 6-클로로-2-메틸-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 (5)을 수득하였다.
실시예 3A.8
Figure pct00344
2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (1, 10.0 g, 4.6 mmol), 수산화암모늄 (50 mL)의 용액을 180℃에서 4시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (2)을 수득하였다.
옥시염화인 (5 mL) 중 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (2, 2.2 g, 1.0 mmol)의 혼합물에, 3-아세틸디히드로푸란-2(3H)-온 (2a, 0.256 g, 2.0 mmol)을 실온에서 첨가하고, 이어서 20℃에서 1.5시간 동안 가열 및 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켜 6-클로로-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (3)을 수득하였다.
실시예 3A.9
Figure pct00345
아세토니트릴 (2 mL) 중 3-메틸-1-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-8-카르보니트릴 (6, 0.2 g, 0.793 mmol)의 용액에, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) 또는 셀렉트플루오르 (0.42 g, 1.190 mmol) 및 촉매량의 아세트산을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 용리액으로서 헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 4-플루오로-3-메틸-1-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로이소퀴놀린-8-카르보니트릴 (7)을 수득하였다.
실시예 3A.10
Figure pct00346
1,4-디옥산 병을 아르곤 기체로 10분 동안 폭기하였다. 메틸 2-브로모-6-클로로벤조에이트 (1, 257.7 mg, 1.0 mmol), SPhos (37.0 mg, 0.09 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (6.7 mg, 0.03 mmol), 탄산칼륨 (276.9 mg, 2.0 mmol) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1a, 257.7 mg, 1.0 mmol)을 교반 막대가 장착된 오븐-건조된 스크류 마개 바이알에서 1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (0.20 mL) 중에 용해시켰다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 아르곤 기체로 5분 동안 폭기하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 13시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하였다. 고체를 여과하여 농후한 황색 반고체를 수득하고, 이를 디클로로메탄 (20 mL)에 녹이고, 다시 여과하였다. 나머지 백색 고체를 수집하고, 건조시켜 7-클로로페난트리딘-6(5H)-온 (2)을 수득하였다.
실시예 3A.11
Figure pct00347
물 (90 mL) 중 3,5-비스(트리플루오로메틸)아닐린 (1, 10 g, 43.64 mmol) 및 402f (1a, 8.66 g, 52.37 mmol)의 교반 용액에 히드록실 아민 히드로클로라이드 (10.91 g, 157.11 mmol)에 이어서 황산나트륨 (13.63 g, 96.01 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 진한 염산 (10.0 mL)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류 하에 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 형성된 고체 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 (E)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-(히드록시이미노)아세트아미드 (2)를 수득하였다.
진한 황산 (60.0 mL) 중 (E)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-(히드록시이미노)아세트아미드 (2, 8.0 g, 26.65 mmol)의 용액을 85℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 빙냉수로 켄칭하였다. 고체를 수득하고, 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 4,6-비스(트리플루오로메틸)인돌린-2,3-디온 (3)을 수득하였다.
1 N 수산화나트륨 용액 (120.0 mL) 중 4,6-비스(트리플루오로메틸)인돌린-2,3-디온 (3, 6.5 g, 22.96 mmol)의 교반 용액에 과산화수소 용액 (물 중 30%, 9.10 mL, 80.36 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 1 N 염산으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 2-아미노-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤조산 (4)을 수득하였다.
실시예 3A.12
Figure pct00348
에탄올 (3 mL) 중 7-클로로-6-플루오로-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (5, 0.280 g, 1.17 mmol)의 용액에, 메틸히드라진 (7, 0.33 mL, 5.85 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 1-아미노-4-클로로-3,7-디메틸-3,8-디히드로-9H-피라졸로[4,3-f]퀴나졸린-9-온 (6)을 수득하였다.
테트라히드로푸란 (2 mL) 중 1-아미노-4-클로로-3,7-디메틸-3,8-디히드로-9H-피라졸로[4,3-f]퀴나졸린-9-온 (6, 0.100 g, 0.37 mmol)의 용액에, tert-부틸 니트라이트 (0.14 mL, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 4-클로로-3,7-디메틸-3,8-디히드로-9H-피라졸로[4,3-f]퀴나졸린-9-온 (7)을 수득하였다.
실시예 3A.13
Figure pct00349
p-톨루엔술폰산 1수화물 (74.7 mg, 0.39 mmol)을 메탄올 (15 mL) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (3.44 mL, 31.4 mmol) 중 5-벤질옥시펜탄-2-온 (5, 3.02 g, 15.7 mmol)의 교반 용액에 환류 응축기 하에 아르곤 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 환류 응축기 하에 아르곤 하에 50℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 소듐 메톡시드 (메탄올 중 25 중량%) (0.18 mL, 0.78 mmol)를 첨가한 다음, 대부분의 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 염수 (약간의 0.1 N NaOH 함유) 사이에 분배하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 조 (((4,4-디메톡시펜틸)옥시)메틸)벤젠 (6)을 수득하였다.
2-브로모-6-(메틸아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (4, 1.11 g, 3.7 mmol), (((4,4-디메톡시펜틸)옥시)메틸)벤젠 (6, 1.33 g, 5.6 mmol), p-톨루엔술폰산 1수화물 (35.5 mg, 0.19 mmol) 및 톨루엔 (20 mL)을 교반 막대와 함께 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서 합하고, 격렬히 교반하고, 아르곤 하에 100℃에서 40분 동안 가열하였다. 대부분의 휘발성 물질을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10-80% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 2-(3-(벤질옥시)프로필)-5-브로모-1,2-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온 (7)을 수득하였다.
2-(3-(벤질옥시)프로필)-5-브로모-1,2-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온 (7, 1.64 g, 3.48 mmol), 아세트산 무수물 (11.1 mL, 118 mmol) 및 피리딘 (1.12 mL, 13.9 mmol)을 교반 막대와 함께 밀봉가능한 용기에서 합하고, 밀봉하고, 교반하고, 110℃에서 16시간 동안 블록 가열기로 가열하였다. 대부분의 휘발성 물질을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 30-90% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 2-(3-(벤질옥시)프로필)-5-브로모-1-메틸-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (8) 및 3-(2-(벤질옥시)에틸)-5-브로모-1,2-디메틸-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4(1H)-온 (9)을 수득하였다.
실시예 3A.14
Figure pct00350
0℃에서 에탄올 (120 mL) 중 4-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 (3, 12.0 g, 43.7 mmol)의 용액에 에틸 피루베이트 (10.0 g, 87.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 이를 감압 하에 건조시켜 3-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2(1H)-온 (4)을 수득하였다.
3-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2(1H)-온 (4, 4.3 g, 13.1 mmol)의 용액에 포스포릴 클로라이드 (43 mL)를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 1 N 수성 염산 용액을 사용하여 pH 8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 화합물을 콤비 플래쉬 (12 g, 레디셉 칼럼)에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 중 4% 메탄올을 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 2-클로로-3-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (5)을 수득하였다.
실시예 3A.15
Figure pct00351
1,4-디옥산 (1 mL) 및 물 (0.01 mL, 0.79000 mmol) 중 4-벤질옥시-1-[2-플루오로-6-프로프-1-이닐-4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄-1-온 (1, 50. mg, 0.13200 mmol)에 디클로로백금 (3.52 mg, 0.01320 mmol)을 첨가하고, CO (29.6 mg, 1.06 mmol)를 반응 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 12시간 동안 100으로 가열하여, 후처리 후에 2-(2-(벤질옥시)에틸)-8-플루오로-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)나프탈렌-1-올 (2)을 수득하였다.
실시예 3A.16
Figure pct00352
2-아미노-6-브로모-3-플루오로벤조산 (2.00 g, 8.55 mmol) 및 우레아 (4.00 g, 66.60 mmol)의 혼합물을 180℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 80℃로 냉각시켰다. 물 (7-10 mL)을 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 암갈색 고체를 물 및 에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-브로모-8-플루오로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (2)을 수득하였다.
옥시염화인 (6.2 mL) 중 5-브로모-8-플루오로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (2, 445 mg, 1.72 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.20 mL, 6.89 mmol)을 적가하였다. 반응물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔과 공비혼합하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 경사분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산 = 0-10%)를 통해 정제하여 5-브로모-2,4-디클로로-8-플루오로퀴나졸린 (3)을 수득하였다.
테트라히드로푸란 (2 mL) 중 5-브로모-2,4-디클로로-8-플루오로퀴나졸린 (3, 395 mg, 1.33 mmol)의 용액에 1 M 수산화나트륨 용액 (6.70 mL, 6.70 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 45분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 아세트산을 사용하여 ~pH 4로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-브로모-2-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (4)을 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 5-브로모-2-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (4, 100 mg, 0.36 mmol)의 용액에 1-(4-메톡시페닐)-N-메틸메탄아민 (68 uL, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 90분 동안 정치시켰다. 침전물을 여과하고, 에틸 에테르로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 연화처리하였다. 합한 고체를 진공 하에 건조시켜 5-브로모-8-플루오로-2-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온 (5)을 수득하였다.
실시예 3A.17
Figure pct00353
테트라히드로푸란 (250 mL) 중 2,4-디클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (1, 25.0 g, 132.9 mmol)의 용액에, N-아이오도숙신이미드 (35.89 g, 159.5 mmol)를 10분의 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반되도록 하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2,4-디클로로-7-아이오도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (2)을 수득하였다.
메탄올 (600 mL) 중 2,4-디클로로-7-아이오도-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (2, 30.0 g, 95.5 mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (39.62 g, 286.7 mmol)을 10분의 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반되도록 하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸 에테르로 연화처리하여 2-클로로-7-아이오도-4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (3)을 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (240 mL) 중 2-클로로-7-아이오도-4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (3, 24.0 g, 77.54 mmol)의 용액에, 시안화아연 (9.11 g, 77.54 mmol), 아세트산아연 (14.22 g, 77.54 mmol) 및 아연 분진 (2.02 g, 31.01 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) (5.67 g, 7.75 mmol) 및 아세트산팔라듐 (0.87 g, 3.87 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 진공 하에 농축시켜, 2-클로로-4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (4)을 수득하였다.
이소프로판올 (100 mL) 중 2-클로로-4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (4, 10.0 g, 47.9 mmol)의 용액에, 아닐린 (5, 43.76 mL, 479.3 mmol) 및 p-톨루엔 술폰산 1수화물 (10.93 g, 57.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 n-펜탄, 디에틸 에테르로 연화처리하고, 고진공 하에 건조시켜, 4-메톡시-2-(페닐아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (6)을 수득하였다.
실시예 3B. 우측 합성 방법
실시예 3B.1
Figure pct00354
테트라히드로푸란 (200 mL) 중 4-브로모-1-클로로-2-플루오로벤젠 (1, 20.0 g, 95.69 mmol)의 용액을 -78℃에서 냉각시킨 다음, 리튬 디-이소프로필 아미드 (테트라히드로푸란 중 2 M) (57.2 mL, 114.83 mmol)를 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드 (20.0 mL)를 -78℃에서 15분 동안 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 수득된 조 화합물을 펜탄으로 세척하여 6-브로모-3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (2)를 수득하였다.
아세토니트릴 (180.0 mL) 및 디메틸술폭시드 (48.0 mL) 중 6-브로모-3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (2, 18.0 g, 75.94 mmol)의 용액에, 트리에틸 아민 (31.96 mL, 227.84 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 에틸 2-메르캅토아세테이트 (2a, 18.2 g, 151.89 mmol)를 첨가하고, 50℃에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 1 N 염산, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 에탄올로 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜 에틸 4-브로모-7-클로로벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (3)를 수득하였다.
테트라히드로푸란: 물: 메탄올 (90.0 mL: 45 mL: 45 mL) 중 에틸 4-브로모-7-클로로벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (3, 18.0 g, 56.42 mmol)의 용액에, 수산화리튬 (13.54 g, 564.26 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 계속 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 냉각된 1 N 수성 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜 4-브로모-7-클로로벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (4)을 수득하였다.
N,N-디메틸 아세트아미드 (150.0 mL) 중 4-브로모-7-클로로벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (4, 15.0 g, 51.90 mmol)의 용액에, 1,8-디아자비시클로 (5.4.0) 운데스-7-엔 (39.55 g, 259.51 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 180℃에서 4시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 1 N 염산에 의해 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켜 4-브로모-7-클로로벤조[b]티오펜 (5)을 수득하였다.
디클로로메탄 (100.0 mL) 중 4-브로모-7-클로로벤조[b]티오펜 (5, 4.00 g, 16.19 mmol)의 용액에, 디클로로(메톡시)메탄 (5a, 4.59 g, 24.29 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 사염화티타늄 (2.79 g, 24.29 mmol)을 동일한 온도에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 1 N 수성 염산으로 켄칭하고, 2시간 동안 계속 교반하고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 (100-200 메쉬)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 4-브로모-7-클로로벤조[b]티오펜-3-카르브알데히드 (6)를 수득하였다.
1,4-디옥산 (24.0 mL) 및 물 (8.0 mL) (3:1 비) 중 4-브로모-7-클로로벤조[b]티오펜-3-카르브알데히드 (6, 2.50 g, 9.12 mmol)의 용액에 실온에서 아염소산나트륨 (1.24 g, 13.68 mmol)에 이어서 술팜산 (5.30 g, 54.74 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 계속 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고; 잔류물을 2 N 염산에 의해 pH-2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 n-펜탄으로 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜 4-브로모-7-클로로벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (7)을 수득하였다.
t-부탄올 (15.0 mL) 중 4-브로모-7-클로로벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (7, 1.40 g, 4.81 mmol)의 용액에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.0 g, 9.62 mmol)에 이어서 디메틸아미노피리딘 (0.586 g, 4.81 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 90℃에서 가열하고, 16시간 동안 계속 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고; 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실리카 (100-200 메쉬)를 사용하여 헥산 중 5-10% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시켜 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-브로모-7-클로로벤조[b]티오펜-3-카르복실레이트 (8)를 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (11 mL) 중 tert-부틸 4-브로모-7-클로로벤조[b]티오펜-3-카르복실레이트 (8, 1.10 g, 3.17 mmol) 및 트리부틸(비닐)스탄난 (1.20 g, 3.80 mmol)의 용액을 아르곤을 사용하여 15분 동안 탈기시켰다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (0.222 g, 0.3170 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 (100-200 메쉬) 및 용리액으로서 헥산 중 2.0-5.0% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 7-클로로-4-비닐벤조[b]티오펜-3-카르복실레이트 (9)를 수득하였다.
아세톤 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 tert-부틸 7-클로로-4-비닐벤조[b]티오펜-3-카르복실레이트 (9, 0.6 g, (2.04 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 사산화오스뮴 (물 중 4% 용액) (1.3 mL, 0.2040 mmol)에 이어서 과아이오딘산나트륨 (1.3 g, 6.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 펜탄 세척에 의해 정제하여 tert-부틸 7-클로로-4-포르밀벤조[b]티오펜-3-카르복실레이트 (10)를 수득하였다.
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 7-클로로-4-포르밀벤조[b]티오펜-3-카르복실레이트 (10, 0.550 g, 1.85 mmol)의 교반 용액에, 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (0.503 g, 2.77 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 (100-200 메쉬) 및 용리액으로서 헥산 중 5.0-10.0% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 7-클로로-4-(디플루오로메틸)벤조[b]티오펜-3-카르복실레이트 (11)를 수득하였다.
실시예 3B.2
Figure pct00355
이소프로필 알콜 중 3'-브로모-5-클로로-[1,1'-비페닐]-2-올 (3, 0.5 g, 1.7 mmol), 디이소프로필 포스포네이트 (4, 0.585 g, 3.5 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.533 g, 5.2 mmol)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 탈기시키고, 이어서 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 (II) 디클로라이드.디클로로메탄 착물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 30% 에틸 아세테이트 헥산을 사용하여 정제하여 디이소프로필(5'-클로로-2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-일)포스포네이트 (5)를 수득하였다.
실시예 3B.3
Figure pct00356
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 7-브로모-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 (3, 1.50 g, 5.55 mmol)의 용액에, 수소화나트륨을 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 디메틸카르밤산 클로라이드 (3a, 0.71 g, 6.66 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉수 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르 및 펜탄으로 연화처리하고, 건조시켜 7-브로모-N-(디메틸카르바모일)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 (4)를 수득하였다.
실시예 3B.4
Figure pct00357
메틸 2-히드록시티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (1, 748 mg, 3.6 mmol)를 교반 막대가 장착된 오븐 건조된 스크류 마개 바이알에서 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중에 용해시켰다. 탄산칼륨 (210 mg, 1.52 mmol)을 첨가한 후, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (1a, 0.42 mL, 4.2 mmol)을 적가하였다. 바이알을 밀봉하고, 75℃로 가열하였다. 22시간 후, 추가의 4-메톡시벤질 클로라이드 (0.42 mL, 4.2 mmol) 및 탄산칼륨 (946.2 mg, 6.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 계속 교반하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 물질을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 암갈색 오일을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 헥산 및 에틸 아세테이트로 용리시켜 정제하여 메틸 2-((4-메톡시벤질)옥시)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (2)를 수득하였다.
테트라히드로푸란의 병을 아르곤 기체로 1시간 동안 폭기하였다. 교반 막대가 장착된 오븐 건조된 마이크로웨이브 바이알에 비스(피나콜레이토)디보론 (308.4 mg, 1.21 mmol), 메틸 2-((4-메톡시벤질)옥시)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (2, 381 mg, 1.16 mmol), 3,4,7,8-테트라메틸-1,10-페난트롤린 (2a, 21.8 mg, 0.093 mmol), 및 (1Z,5Z)-시클로옥타-1,5-디엔; 메톡시이리듐 (30.6 mg, 0.046 mmol)을 채웠다. 테트라히드로푸란 (2.3 mL)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 아르곤 분위기 하에 둔 후, 오일 조에서 80℃에서 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 잔류물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. 메틸 2-((4-메톡시벤질)옥시)-7-(4,4,5-트리메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (3).
실시예 3B.5
Figure pct00358
0℃에서 아세토니트릴, 아세트산 및 물 (40:2:1)의 혼합물 (10.0 mL) 중 3-(벤질티오)-7-클로로-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘 (1, 0.7 g, 2.3 mmol)의 용액에 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (1a, 0.9 g, 4.60 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 수산화암모늄 (물 중 35%, 6.0 mL)을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 2시간 동안 교반을 계속하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 n-펜탄으로 세척하여 7-클로로-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-술폰아미드 (2)를 수득하였다.
아세트산 무수물 (6.0 mL) 중 메틸 7-클로로-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-술폰아미드 (2, 0.50 g, 1.9 mmol)의 용액에 실온에서 염화아연 (0.08 g, 0.57 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르 및 n-펜탄으로 세척함으로써 정제하여, N-((7-클로로-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-일)술포닐)아세트아미드 (3)를 수득하였다.
실시예 3B.6
Figure pct00359
N-메틸 피롤리돈 (2 mL) 중 5-(1-((4-브로모티오펜-3-일)아미노)에틸리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (1, 0.250 g, 0.722 mmol)의 용액을 마이크로웨이브에서 200℃에서 30분 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 다음, 실리카 겔을 첨가하였다. 이어서, 용매를 증발시킨 다음, 자유 유동 실리카 겔을 이스코 칼럼 상에 로딩하고, 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 메탄올/에틸아세테이트로 용리시켜 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 3-브로모-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-올 (2)을 수득하였다.
모노글림 (4 mL) 중 3-브로모-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-올 (2, 177 mg, 0.725 mmol), 페닐메탄티올 (2a, 0.361 g, 2.91 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.379 mL, 2.15 mmol)의 용액에 모노글림 (1 mL) 중 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (132 mg, 0.145 mmol) 및 (R)-1-[(SP)-2-(디시클로헥실포스피노)페로세닐]에틸디-tert-부틸포스핀 (80 mg, 0.145 mmol)의 예비혼합된 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 기체로 5분 동안 퍼징하고, 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 다음, 실리카 겔을 첨가하였다. 이어서, 용매를 증발시킨 다음, 자유 유동 실리카 겔을 이스코 칼럼 상에 로딩하고, 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 에틸아세테이트/헥산으로 용리시켜 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 3-(벤질티오)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-올 (3)을 수득하였다.
1,2-디클로로에탄 (3.0 mL) 중 3-(벤질티오)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-올 (3, 0.100 g, 0.347 mmol)의 용액에, 포스포릴 트리클로라이드 (0.1 mL, 1.04 mmol) 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드 (0.050 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 다음, 실리카 겔을 첨가하였다. 이어서, 용매를 증발시킨 다음, 자유 유동 실리카 겔을 이스코 칼럼 상에 로딩하고, 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 메탄올/디클로로메탄으로 용리시켜 정제하여 3-(벤질티오)-7-클로로-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘 (4)을 수득하였다.
아세토니트릴 (3 mL)/물 (2 mL)/아세트산 (0.4 mL)의 혼합물 중 3-(벤질티오)-7-클로로-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘 (4, 50 mg, 0.163 mmol) 및 1,3-디클로로-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (4a, 64 mg, 0.329 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 히드록실(트리메틸스탄난) (295 mg, 1.63 mmol)을 첨가한 다음, 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 조 7-클로로-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-술폰산 (5)을 수득하였다.
실시예 3B.7
Figure pct00360
-78℃에서 디클로로메탄 (30.0 mL) 중 메틸 7-브로모-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (1, 3.00 g, 10.4 mmol)의 용액에, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (10.40 mL, 15.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켜 (7-브로모-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-일)메탄올 (2)을 수득하였다.
0℃에서 디클로로메탄 (20.0 mL) 중 (7-브로모-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-일)메탄올 (2, 1.70 g, 3.87 mmol)의 용액에, 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3-(1H)-온 (3.28 g, 7.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 30-50% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 7-브로모-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르브알데히드 (3)를 수득하였다.
0℃에서 디클로로메탄 (5.0 mL) 중 7-브로모-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르브알데히드 (3, 0.50 g, 1.95 mmol)의 용액에, 트리플루오로메틸트리메틸실란 (0.416 g, 2.92 mmol) 및 탄산세슘 (3.17 g, 9.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어서 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켜 7-브로모-5-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-1-((트리메틸실릴)옥시)에틸)티에노[3,2-b]피리딘 (4)을 수득하였다.
실시예 3B.8
Figure pct00361
아세토니트릴 (80 mL) 중 2-플루오로-4-히드록시벤조니트릴 (1, 20 g, 145.0 mmol)의 교반 용액에 아이오딘화나트륨 (24 g, 160.0 mmol) 및 클로라민 4수화물 (45 g, 160.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 용리액으로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 2-플루오로-4-히드록시-5-아이오도벤조니트릴 (2)을 수득하였다.
1,4-디옥산 (70 mL) 중 2-플루오로-4-히드록시-5-아이오도벤조니트릴 (2, 7.0 g, 26.6 mmol)의 용액에, 아세트산나트륨 (4.36 g, 53.23 mmol) 및 비스 피나콜레이토 디보론 (20.26 g, 79.8 mmol)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 디클로로메탄 착물 (1.9 g, 2.66 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 추가로 15분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬 (12 g, 레디셉 칼럼)에 의해 용리액으로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 2-플루오로-4-히드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴 (3)을 수득하였다.
실시예 3B.9
Figure pct00362
2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (1a, 1.048 g, 7.27 mmol) 및 1,1,1-트리에톡시에탄 (10.0 mL)의 용액을 교반하고, 밀폐 용기에서 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 메틸 2-아미노벤조에이트 (1, 1 g, 6.62 mmol)를 아르곤 분위기 하에 90℃에서 조금씩 첨가하고, 90℃에서 6시간 동안 계속 가열하였다. 완결된 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질은 메틸 2-((1-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일리덴)에틸)아미노)벤조에이트 (2)이다.
N-메틸 피롤리돈 (1 mL) 중 메틸 2-((1-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일리덴)에틸)아미노)벤조에이트 (2, 0.900 g, 2.82 mmol)의 용액을 마이크로웨이브에서 200℃에서 30분 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 다음, 실리카 겔을 첨가하였다. 이어서, 용매를 증발시킨 다음, 자유 유동 실리카 겔을 이스코 칼럼 상에 로딩하고, 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 메탄올/에틸아세테이트로 용리시켜 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 메틸 4-히드록시-2-메틸퀴놀린-8-카르복실레이트 (3)를 수득하였다.
실시예 3B.10
Figure pct00363
1,4-디옥산 (20 mL) 중 메틸 5-포르밀티오펜-3-카르복실레이트 (1, 2.00 g, 11.7 mmol) 및 4-메틸벤젠술포노히드라지드 (2.19 g, 11.7 mmol)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 메틸 (Z)-5-((2-토실히드라지닐리덴)메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (2)를 수득하였다.
1,4-디옥산:물 (4:1, 5 mL) 중 메틸 (Z)-5-((2-토실히드라지닐리덴)메틸)티오펜-3-카르복실레이트 (2, 0.50 g, 1.47 mmol), (5-클로로-2-히드록시페닐)보론산 (2a, 0.307 g, 1.77 mmol) 및 탄산칼륨 (0.40 g, 2.94 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 (100-200 메쉬) 및 용리액으로서 헥산 중 10-20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 메틸 5-(5-클로로-2-히드록시벤질)티오펜-3-카르복실레이트 (3)를 수득하였다.
실시예 3B.11
Figure pct00364
5℃에서 테트라히드로푸란 (14 mL) 중 tert-부틸 5'-클로로-2'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (1, 2.65 g, 8.7 mmol), 부트-3-인-1-올 (2, 0.66 mL, 8.7 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.28 g, 8.7 mmol)의 냉각된 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.71 mL, 8.7 mmol)를 시린지를 통해 대략 2분에 걸쳐 첨가하였다. 이를 15분 후에 실온으로 가온하고, 추가로 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 자동화 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 및 에틸 아세테이트로 용리시켜 정제하여 tert-부틸 2'-(부트-3-인-1-일옥시)-5'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (3)를 수득하였다.
화염-건조된 둥근 바닥 플라스크에 에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (4, 0.26 mL, 2.18 mmol) 및 테트라히드로푸란 (13 mL)을 채웠다. 이를 -78℃로 냉각시키고, 삼플루오린화붕소 디에틸 에테레이트 (0.29 mL, 2.32 mmol)를 적가하였다. 50분 후, tert-부틸 2'-(부트-3-인-1-일옥시)-5'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (3, 460 mg, 1.29 mmol)를 천천히 첨가하고, 이어서 n-부틸리튬 용액 (헥산 중 2.5 M, 0.62 mL, 1.55 mmol)을 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 -78℃에서 포화 수성 염화암모늄 용액을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 물질을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 자동화 플래쉬 크로마토그래피를 통해 헥산 및 에틸 아세테이트로 용리시켜 정제하여 tert-부틸 5'-클로로-2'-((6,6,6-트리플루오로-5-옥소헥스-3-인-1-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (5)를 수득하였다.
실시예 3C. 일반적 커플링 방법
실시예 3C.1
Figure pct00365
소듐 메톡시드 (메탄올 중 25 중량%) (3.16 mL, 13.8 mmol)를 0℃에서 메탄올 (5 mL) 중 3-클로로-2,6-디플루오로-피리딘 (2a, 2.01 g, 13.4 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 생성된 탁한 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 35분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 부었다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 완전히 세척하고, 진공 흡인을 사용하여 30분 동안 공기 건조시켰다. 고체를 고진공 하에 건조시켜 3-클로로-6-플루오로-2-메톡시피리딘 (2b)을 수득하였다.
탄산칼륨 (1.82 g, 13.2 mmol)을 DMA (15 mL) 중 2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (1, 835 mg, 3.30 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (2.84 mL, 33.0 mmol)의 교반 용액에 실온에서 아르곤 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 하에 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 물 (0.59 mL, 33.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 하에 60℃에서 1시간 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기부를 염수로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 20-90% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 3-(2-히드록시에틸)-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (2)을 수득하였다.
3-(2-히드록시에틸)-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (2, 390 mg, 1.31 mmol)을 아르곤 하에 교반하면서 DMF (4 mL) 중에 용해시켰다. THF (6 mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (34.6 mg, 1.44 mmol)을 첨가하고, 생성된 탁한 혼합물을 아르곤 하에 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 3-클로로-6-플루오로-2-메톡시피리딘 (2b, 254 mg, 1.57 mmol)을 첨가하고, 냉각 조를 제거하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 환류 응축기 하에 아르곤 하에 50℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수와 포화 수성 염화암모늄의 혼합물 사이에 분배하였다. 유기부를 염수로 2회 더 세척하고, 실리카 겔과 함께 회전 증발기 상에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 불순한 3-(2-((5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)옥시)에틸)-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (3)을 수득하였다.
실시예 3C.2
Figure pct00366
테트라히드로푸란 (15 mL) 중 tert-부틸 7-(5-클로로-2-히드록시페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (3a, 2.0 g, 5.5 mmol)의 용액에, 수소화나트륨 (0.276 g, 6.9 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 중 6-클로로-3-(2-클로로에틸)-2-메틸-8-(트리플루오로메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (3, 1.5 g, 4.6 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 수득한 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피를 통해 용리액으로서 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하고; 목적 생성물을 함유하는 분획을 감압 하에 증류 제거하여, tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(6-클로로-2-메틸-4-옥소-8-(트리플루오로메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일)에톡시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (4)를 수득하였다.
실시예 3C.3
Figure pct00367
새로이 살포된 N,N-디메틸아세트아미드 (1.2 mL) 중 5-브로모-8-플루오로-2-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온 (5, 95 mg, 0.23 mmol), tert-부틸 2'-(2-브로모에톡시)-5'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (5a, 99 mg, 0.24 mmol), 니켈 (II) 아이오다이드 수화물 (30 mg, 0.08 mmol), 아이오딘화나트륨 (17 mg, 0.12 mmol), p-톨루니트릴 (11 mg, 0.09 mmol), 4,4'-디메톡시-2,2'-비피리딘 (20 mg, 0.09 mmol)의 혼합물에 클로로트리메틸실란 (1 방울), 피리딘 (1 방울) 및 망가니즈 (25 mg, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 경사분리하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산 = 0-40%)를 통해 정제하여 5'-클로로-2'-(2-(8-플루오로-2-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 (6)을 수득하였다.
실시예 3C.4
Figure pct00368
6-아미노-2-(페닐아미노)피리미딘-4-올 (6, 114 mg, 0.45 mmol)을 디메틸술폭시드 (1.1 mL) 중에 용해시키고, tert-부틸 5'-클로로-2'-((6,6,6-트리플루오로-5-옥소헥스-3-인-1-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (5, 203 mg, 0.45 mmol)를 1 부분으로 첨가하였다. 네온 용액을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 여과하였다. 고체를 진공 오븐에서 2시간 동안 건조시켜 tert-부틸 5'-클로로-2'-(2-(4-옥소-2-(페닐아미노)-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (7)를 수득하였다.
실시예 3D. 커플링 후 변형 방법
실시예 3D.1
Figure pct00369
메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3 M) (0.051 mL, 0.152 mmol)를 아르곤 하에 -78℃에서 THF (2.5 mL) 중 메틸 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-3(4H)-일)에톡시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (1, 30.3 mg, 0.051 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 빠르게 암황색이 되었다. 20분 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (0.5 mL)으로 켄칭하고, 물 (0.5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 고진공 하에 40℃에서 45분 동안 건조시켜, 오렌지색 잔류물을 수득하였다. 이를 교반하면서 THF (2.5 mL) 중에 용해시키고, 아르곤 하에 -78℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3 M) (0.051 mL, 0.152 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (0.5 mL)으로 켄칭하고, 물 (0.5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 정제용 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 물 중 15-57% 아세토니트릴)를 통해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 포화 수성 중탄산나트륨을 사용하여 중화시켰다. 아세토니트릴을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔류 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물에 녹이고, 동결건조에 의해 건조시켜 3-(2-(4-클로로-2-(3-(2-히드록시프로판-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)페녹시)에틸)-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (화합물 번호 352F)을 수득하였다.
실시예 3D.2
Figure pct00370
N,N-디메틸포름아미드 (2.0 mL) 중 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-6-(디플루오로메틸)-8-플루오로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)에톡시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (8, 0.10 g, 0.171 mmol)의 용액에, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (0.098 g, 0.256 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.684 mmol) 및 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (8a, 0.017 g, 0.205 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉수 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-6-(디플루오로메틸)-8-플루오로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)에톡시)페닐)-N-메톡시티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 303F)를 수득하였다.
실시예 3D.3
Figure pct00371
N,N-디이소프로필에틸아민 (0.028 mL, 0.163 mmol)을 DMF (0.3 mL) 중 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (1, 32.5 mg, 0.054 mmol) 및 HATU (22.7 mg, 0.060 mmol)의 교반 혼합물에 아르곤 하에 실온에서 첨가하였다. 모든 고체가 5분 내에 용해되었고, 그 직후 많은 고체가 침전되었다. 20분 후, 글리신 (6.1 mg, 0.081 mmol)을 첨가하고, 이어서 추가의 DMF (0.2 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉하고, 실온에서 20분 동안 격렬히 교반하였다. 추가의 글리신 (18.0 mg, 0.240 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉하고, 격렬히 교반하고, 가열 블록으로 40℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 물 중 20-70% 아세토니트릴)를 통해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조에 의해 건조시켜 (7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르보닐)글리신 (화합물 번호 398F)을 수득하였다.
실시예 3D.4
Figure pct00372
1-메틸피페라진 (0.05 mL, 0.73 mmol) 및 메틸 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-3(4H)-일)에톡시)페닐)-3-((4-메톡시벤질)옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트 (4, 82 mg, 0.11 mmol)를 교반 막대가 장착된 스크류 마개 바이알에서 N-메틸 피롤리디논 (1.8 mL) 중에 용해시켰다. 바이알을 밀봉하고, 가열 블록에서 145℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 휘발성 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류 물질을 디메틸술폭시드로 희석하고, RP-HPLC를 통해 정제하여 3-(2-(4-클로로-2-(3-히드록시티에노[3,2-b]피리딘-7-일)페녹시)에틸)-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (화합물 번호 663F)을 수득하였다.
실시예 3D.5
Figure pct00373
디클로로메탄 (8 mL) 중 메틸 2'-(2-(6-시아노-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)-5'-포르밀-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (7, 0.10 g, 0.22 mmol)의 용액에, 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (0.052 g, 0.33 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃에서 10% 수성 수산화나트륨 용액으로 pH ~7로 켄칭하고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물 (50 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 (4 g, 레디셉)에 의해 헥산 중 10-50% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 메틸 2'-(2-(6-시아노-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)에톡시)-5'-(디플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (8)를 수득하였다.
실시예 3D.6
Figure pct00374
N-브로모숙신이미드 (39.2 mg, 0.22 mmol)를 실온에서 DMF (1 mL) 중 3-(2-((5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)옥시)에틸)-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (3, 92 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 투명한 황색 반응 혼합물을 캡핑하고, 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 추가의 N-브로모숙신이미드 (19.0 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 캡핑하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 3회 세척하였다. 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 3-(2-((3-브로모-5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)옥시)에틸)-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (4)을 수득하였다.
3-(2-((3-브로모-5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)옥시)에틸)-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (4, 76.3 mg, 0.147 mmol), 아세트산칼륨 (43.4 mg, 0.44 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (44.9 mg, 0.177 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 (12 mg, 0.015 mmol) 및 1,4-디옥산 (0.5 mL)을 교반 막대와 함께 1 드램 바이알에서 합하고, 아르곤 기체로 1분 동안 폭기하였다. 생성된 혼합물을 밀봉하고, 격렬히 교반하고, 가열 블록으로 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 로딩 칼럼 상에 직접 로딩하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 불순한 3-(2-((5-클로로-6-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (5)을 수득하였다.
실시예 3D.7
Figure pct00375
1,4-디옥산 (1.5 mL) 중 3-(2-((3-클로로피리다진-4-일)옥시)에틸)-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (2d, 20.0 mg, 0.049 mmol), 메틸 (3-(메톡시카르보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)보론산 (2, 15.58 mg, 0.049 mmol), 탄산칼륨 (0.15 mL, 0.150 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (5.64 mg, 0.0049 mmol)을 실온에서 첨가하고, 이를 통해 아르곤을 버블링하여 혼합물을 5분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬 (12 g, 레디셉 칼럼)에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 중 1-5% 메탄올을 사용하여 정제하여 메틸 7-(4-(2-(5-시아노-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-3(4H)-일)에톡시)피리다진-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (3)를 수득하였다.
실시예 3D.8
Figure pct00376
화염-건조된 바이알에 tert-부틸 7-(2-(2-(5-브로모-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-3(4H)-일)에톡시)-5-클로로페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (2, 106 mg, 0.150 mmol), 3,4,7,8-테트라메틸-1,10-페난트롤린 (10.8 mg, 0.0457 mmol), 아이오딘화구리 (I) (6.2 mg, 0.033 mmol), 및 탄산세슘 (94 mg, 0.290 mmol)을 채웠다. 바이알을 배기시키고, 아르곤으로 2회 재충전하였다. 톨루엔 (1.4 mL) 및 (4-메톡시페닐)메탄올 (29 uL, 33 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 탈기시킨 다음, 110℃에서 교반하였다. 4시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 추가로 14시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc로 희석한 다음, 물로 세척하였다. 수성 상을 추출하고 (3 x EtOAc), 합한 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(5-((4-메톡시벤질)옥시)-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (3) 및 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (4)의 대략 1:1 혼합물 61 mg을 수득하였다.
상기 기재된 일반적 방법 중 하나 이상을 사용하여 제조된 화합물은 표 3에 제시된다. 특징화 데이터는 제공되는 경우에, 화합물의 우측에 있다.
실시예 4. 구체적 실시예
실시예 4A. 화합물 1188, 7-(5-클로로-2-(3-(5-시아노-6-((1-(3,3-디플루오로시클로부틸)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로프-1-인-1-일)페닐)-N-(메틸술포닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드의 합성
Figure pct00377
디메틸 술폭시드 (200 mL) 중 6-클로로-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (1, 10.0 g, 45.45 mmol)의 용액을 아르곤 기체로 10분 동안 퍼징하였다. 18-크라운-6 에테르 (17.99 g, 68.18 mmol), 및 플루오린화칼륨 (13.2 g, 227.25 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 퍼징을 5분 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 예열된 오일 조에서 160℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 수득된 조 생성물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 건조시켜 순수한 6-플루오로-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (2)을 담갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 7.3 g, 78%; MS (ESI) m/z 205.14 [M+1]+.
N,N-디메틸포름아미드 (74.0 mL) 중 6-플루오로-2-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (2, 3.70 g, 18.13 mmol) 및 탄산칼륨 (4.96 g, 36.27 mmol)의 용액에, tert-부틸 7-(2-(3-브로모프로프-1-인-1-일)-5-클로로페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (3, 5.85 g, 12.69 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간의 기간에 걸쳐 도달되도록 하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 빙냉수에 부었다. 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 용리액으로서 헥산 중 80 내지 90% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 메탄올로 연화처리하고, 건조시켜 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(3-(5-시아노-6-플루오로-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로프-1-인-1-일)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (4)를 연황색 고체로서 수득하였다. 수율: 4.25 g, 40%; MS (ESI) m/z 586.32 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.67-7.63(m, 3H), 7.40 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.59 (s, 9H).
디클로로메탄 (1.0 mL) 중 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(3-(5-시아노-6-플루오로-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로프-1-인-1-일)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (4, 0.13 g, 0.22 mmol)의 용액에, 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1.0 mL)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하고, 건조시켜 7-(5-클로로-2-(3-(5-시아노-6-플루오로-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로프-1-인-1-일)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (5)을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.090 g, 81%; MS (ESI) m/z 530.12 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.44 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.69-7.68 (m, 2H), 7.52 (d, J = 4.36 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.13 (s, 3H).
N-메틸-2-피롤리돈 (1.5 mL) 중 7-(5-클로로-2-(3-(5-시아노-6-플루오로-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로프-1-인-1-일)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (5, 0.10 g, 0.189 mmol) 및 1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-N-메틸피페리딘-4-아민 (6, 0.077 g, 0.37 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.064 mL, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC에 의해 정제하여 7-(5-클로로-2-(3-(5-시아노-6-((1-(3,3-디플루오로시클로부틸)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로프-1-인-1-일)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (7)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.050 g, 44%; MS (ESI) m/z, 714.50 [M+1]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (bs, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.56 (bs, 1H), 3.56 (bs, 4H), 3.11 (bs, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.05 (bs, 4H), 2.13 (bs, 4H), 2.11 (s, 3H).
디클로로메탄 (17.0 mL) 중 7-(5-클로로-2-(3-(5-시아노-6-((1-(3,3-디플루오로시클로부틸)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로프-1-인-1-일)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (7, 1.70 g, 2.377 mmol) 및 메탄술폰아미드 (8, 0.564 g, 5.94 mmol)의 용액에 0℃에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.737 g, 4.754 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.725 g, 5.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 7-(5-클로로-2-(3-(5-시아노-6-((1-(3,3-디플루오로시클로부틸)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로프-1-인-1-일)페닐)-N-(메틸술포닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 (화합물 번호 1188)를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.20 g, 63%; MS (ESI) m/z 791.62 [M+1]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 8.81-8.78 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.62 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.59 (bs, 1H), 3.74-3.54 (m, 6H), 3.08 (s, 3H), 2.98-2.88 (m, 6H), 2.11-2.05 (m, 4H), 2.00 (s, 3H).
실시예 4B. 화합물 1141, 7-(5-클로로-2-(3-(5-시아노-6-((1-(2,2-디플루오로프로필)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로프-1-인-1-일)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct00378
벤질 메틸(피페리딘-4-일)카르바메이트 (2, 0.990 g, 3.99 mmol), 2,2-디플루오로프로필 트리플루오로메탄술포네이트 (1, 1.09 g, 4.78 mmol), 탄산칼륨 (1.10 g, 7.97 mmol), 및 1,4-디옥산 (15 mL)을 아르곤 하에 교반 막대와 함께 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서 합하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 17시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였다. 여과물을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 5-60% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 벤질 (1-(2,2-디플루오로프로필)피페리딘-4-일)(메틸)카르바메이트 (3)를 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 958 mg, 74%; MS (ESI) m/z 327.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.40 - 7.27 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.12 - 3.81 (m, 1H), 2.99 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.66 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 2.32 (bs, 2H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 5H).
벤질 (1-(2,2-디플루오로프로필)피페리딘-4-일)(메틸)카르바메이트 (3, 255 mg, 0.781 mmol)를 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서 교반하면서 THF (15 mL) 중에 용해시켰다. 조합물 진공/아르곤/수소 매니폴드를 부착하고, 플라스크 내의 분위기를 제거하고, 아르곤으로 2회 대체하였다. 탄소 상 10% 팔라듐 (41.6 mg, 0.039 mmol)을 첨가하고, 플라스크 내의 분위기를 제거하고, 수소로 2회 대체하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 수소 하에 45분 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 디에틸 에테르로 완전히 세척하였다. 여과물을 실온에서 회전 증발기 상에서 농축시켜 1-(2,2-디플루오로프로필)-N-메틸피페리딘-4-아민 (4)을 약간의 흑색 탄소 불순물을 갖는 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 150 mg, 정량적 수율; MS (ESI) m/z 193.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.65 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.38 - 2.21 (m, 3H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.62 (t, J = 18.7 Hz, 3H), 1.42 - 1.30 (m, 2H); 19F NMR (377 MHz, 클로로포름-d) δ -91.92 (qt, J = 19.0, 13.6 Hz, 2F).
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(3-(5-시아노-6-플루오로-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로프-1-인-1-일)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (5, 100 mg, 0.17 mmol), 1-(2,2-디플루오로프로필)-N-메틸피페리딘-4-아민 (4, 98 mg, 0.51 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.3 mL, 1.71 mmol)의 혼합물을 50℃에서 주말 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/디클로로메탄 = 0-40%)를 통해 정제하여 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(3-(5-시아노-6-((1-(2,2-디플루오로프로필)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로프-1-인-1-일)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (6)를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 98 mg, 76%; MS (ESI) m/z 758.2 [M+1]+.
tert-부틸 7-(5-클로로-2-(3-(5-시아노-6-((1-(2,2-디플루오로프로필)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로프-1-인-1-일)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (6, 97 mg, 0.13 mmol)를 트리플루오로아세트산 (3 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC (C18, 아세토니트릴/물 = 15-45%)를 통해 정제하여 7-(5-클로로-2-(3-(5-시아노-6-((1-(2,2-디플루오로프로필)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-2-메틸-4-옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3(4H)-일)프로프-1-인-1-일)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (1141)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 68 mg, 75%; MS (ESI) m/z 702.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 2H), 7.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.78 (t, J = 19.5 Hz, 3H).
실시예 4C. 화합물 634, 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산의 합성
Figure pct00379
아세토니트릴 (2500 mL) 중 브로민화구리 (I) (89.8 g, 620.1 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트 (63.8 mL, 620.1 mmol)의 현탁액을 65℃에서 15분 동안 가열하였다. 아세토니트릴 중 2-브로모-4-플루오로-6-(트리플루오로메틸)아닐린 (1, 100 g, 387.6 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 헥산 중 0-5% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 1,2-디브로모-5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (2)을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 70.0 g, 55%; LCMS 중 이온화 없음; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (dd, J= 7.32, 2.84, 1H), 7.43 (dd, J= 8.24, 2.80, 1H).
건조 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (7.09 mL, 43.61 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 n-부틸리튬 (1.2 M, 27.25 mL, 32.71 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 이것을 다시 -78℃로 냉각시키고, 건조 테트라히드로푸란 (70 mL) 중 1,2-디브로모-5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (2, 10.0 g, 31.15 mol)의 용액을 -100℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 -100℃에서 45분 동안 교반하였다. 이산화탄소 기체를 반응물을 통해 이 온도에서 15분 동안 버블링하고, 이것을 실온으로 2시간 내에 서서히 가온하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성 층을 6 N 수성 염화수소를 사용하여 pH ~3-2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2,3-디브로모-6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (3)을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 10.0 g, 조 물질, 87%; MS (ESI) m/z 362.9 [M-1]-.
N,N-디메틸포름아미드 (180 mL) 중 2,3-디브로모-6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (3, 27.0 g, 75.8 mmol) 및 아세트아미딘 히드로클로라이드 (4, 9.31 g, 98.5 mmol)의 용액에, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (36.5 g, 98.5 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (32.25 mL, 221.9 mmol)을 -10℃에서 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 펜탄으로 세척하여 2,3-디브로모-6-플루오로-N-(1-이미노에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (4)를 갈색 검으로서 수득하였다. 수율: 30 g (조 물질); MS (ESI) m/z 404.8 [M+1] +.
테트라히드로푸란 (250 mL) 중 2,3-디브로모-6-플루오로-N-(1-이미노에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (4, 30.0 g, 74.4 mmol)의 용액에, 수소화나트륨 (60%) (5.9 g, 148.8 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 가온하고, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 5,6-디브로모-2-메틸-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (5)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 9.95 g, 35%; MS (ESI) m/z 383.01 [M-1]-.
디메틸포름아미드 (90 mL) 중 5,6-디브로모-2-메틸-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 (5, 6.0 g, 15.62 mmol)의 교반 용액에, 시안화구리 (I) (1.53 g, 17.18 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 1 N 수성 염화수소로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 콤비 플래쉬 (40 g, 레디셉 칼럼)에 의해 용리액으로서 헥산 중 70% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 6-브로모-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (6)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 3.2 g, 62.7%; MS (ESI) m/z 330.06 [M-1]-.
N,N-디메틸포름아미드 (25.0 mL) 중 6-브로모-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-카르보니트릴 (6, 2.0 g, 6.0 mmol)의 교반 용액에 실온에서 탄산칼륨 (2.48 g, 18.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 7-(2-(2-브로모에톡시)-5-클로로페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (7, 2.91 g, 6.0 mmol)를 반응 혼합물에 실온에서 첨가하고, 교반을 16시간 동안 계속하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 용리액으로서 헥산 중 70% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 7-(2-(2-(6-브로모-5-시아노-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-3(4H)-일)에톡시)-5-클로로페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (8)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.7 g, 70%; MS (ESI) m/z 731.14 [M-1]-.
N-메틸-2-피롤리돈 (5.0 mL) 중 tert-부틸 7-(2-(2-(6-브로모-5-시아노-2-메틸-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-3(4H)-일)에톡시)-5-클로로페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (8, 0.20 g, 0.273 mmol)의 용액에 1-메틸피페라진 (9, 0.06 mL, 0.546 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 아이오딘화구리 (I) (0.005 g, 0.027 mmol) 및 1,10-페난트롤린 (0.009 g, 0.054 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 6시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 수득된 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (100-200 메쉬) 및 디클로로메탄 중 3-4% 메탄올을 사용하여 정제하여 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (10)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.08 g, 39%; MS (ESI) m/z, 751.23 [M-1]-.
디클로로메탄 (1.5 mL) 중 tert-부틸 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실레이트 (10, 0.10 g, 0.132 mmol)의 용액에, 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 7-(5-클로로-2-(2-(5-시아노-2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-3(4H)-일)에톡시)페닐)-5-메틸티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (634)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.020 g, 21%; MS (ESI) m/z 697.13 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.51 (bs, 1H), 9.75 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.61-7.58 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.42-7.41 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.92 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 6.16 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6.12, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)
표 3. 다른 화합물
Figure pct00380
Figure pct00381
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Figure pct00481
Figure pct00482
실시예 5. 생물학적 연구
실시예 5A. 형광 편광
화합물을 형광 편광 경쟁 검정을 사용하여 eIF4E 결합 효력에 대해 스크리닝하였다. 모든 결합 반응은 20 mM 트리스 pH 7.5, 100 mM NaCl, 1 mM DTT 및 0.02% 트윈-20을 함유하는 형광 편광 완충제 (FPB) 중에서 수행하였다. 최종 결합 반응물은 75 nM 재조합 eIF4E (베릴륨, 맞춤 주문), 20 nM EDA-m7GDP-ATTO-550 (제나 바이오사이언스(Jena Bioscience), NU-827-550) 및 다양한 농도의 관심 억제 화합물을 함유하였다. 각각의 반응에서 최종 DMSO 농도는 1%였다.
eIF4E 단백질을 FPB 중 EDA-m7GDP-ATTO-550과 함께 2X 농도로 5분 동안 사전-인큐베이션한 후, 화합물을 첨가하였다. 화합물 (100X)을 100% DMSO 중 3배 연속 희석을 사용하여 제조하고, 후속적으로 FPB 중 1:50으로 희석하여 2X 원액을 제조하였다. 50 μl의 2X eIF4E/EDA-m7GDP-ATTO-550을 96-웰 반-면적 흑색 편평 바닥 폴리스티렌 플레이트의 웰로 옮겼다. 2X 시험 화합물 50 μl를 첨가하고, 결합 반응물을 광으로부터 보호하면서 실온에서 30분 동안 평형화되도록 하였다. 형광 편광 신호를 빅터(Victor) 2 다중-표지 계수기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 사용하여 검출하고, eIF4E/EDA-m7GDP-ATTO-550 결합의 50% 억제를 달성하는데 필요한 농도 (IC50)를 8-포인트의 일련의 화합물 희석물로부터의 데이터를 사용하여 계산하였다.
이들 검정의 결과는 하기 표 4A 및 4B에 제시된다. 표 4A에서, 0.05 μM 미만의 IC50 값은 "+++"로 표지되고, 1 내지 0.05 μM은 "++"로 표지되고, 1 μM 초과는 "+"로 표지된다. 계산된 IC50 값은 표 4B에 제시된다. ND = 결정되지 않음.
표 4A
Figure pct00483
Figure pct00484
Figure pct00485
Figure pct00486
Figure pct00487
Figure pct00488
표 4B
Figure pct00489
Figure pct00490
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Figure pct00492
Figure pct00493
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Figure pct00497
Figure pct00498
Figure pct00499
실시예 5B. 세포 증식 검정
MDA-MB-361 세포를 CO2 인큐베이터에서 37℃에서 10% FBS 및 1X 페니실린/스트렙토마이신 용액이 보충된 DMEM 중에 유지하였다. 세포 증식 검정을 위해, 지수적으로 성장하는 세포를 96-웰 편평 바닥 백색 폴리스티렌 플레이트 (써모피셔(ThermoFisher))에 웰당 2,000개 세포로 시딩하고, 밤새 배양하였다. 다음날, 화합물을 DMSO 대조군과 함께 1 또는 10 μM (나타낸 바와 같음)의 최고 농도로부터 출발하여 9-포인트의 일련의 3배 희석물로 첨가하였다. 샘플 중 최종 DMSO 농도는 0.1%였다.
세포를 CO2 인큐베이터에서 37℃에서 최대 6일의 시간 동안 인큐베이션하였다. 비처리 세포의 기준선 생존율을 처리 당일에 측정하고, 증식을 6일의 시간의 처리 후에 제조업체의 지침에 따라 프로메가(Promega) (위스콘신주 매디슨)로부터의 셀타이터-글로(CELLTITER-GLO)® 시약을 사용하여 측정하였다. 화합물에 대한 반응을 DMSO 대조군과 비교하여 (대조군에 대한 %) 식, 대조군 (DMSO)에 대한 % = [(CTG세포 + 억제제) / (CTGDMSO 대조군)] x 100을 사용하여 계산하였다. 데이터를 프리즘(Prism) (그래프패드(GraphPad) 소프트웨어)을 사용하여 플롯팅하고, IC50 및 Emax 값을 4 파라미터, 가변 기울기 비-선형 회귀 모델로부터 계산하였다. 결과를 하기 및 도 1-3에 나타냈다.
Figure pct00500
*95% CI (nM) 35.1 - 62.2, Emax (%), 90.2
상기 기재된 다양한 실시양태는 조합되어 추가의 실시양태를 제공할 수 있다. 본 명세서에 언급되고/거나 출원 데이터 시트에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 공개는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 실시양태의 측면은, 필요한 경우, 추가의 실시양태를 제공하기 위해 다양한 특허, 출원 및 공개의 개념을 사용하도록 변형될 수 있다.
상기 상세한 설명에 비추어 실시양태에 대해 이들 및 다른 변화가 이루어질 수 있다. 일반적으로, 하기 청구범위에서, 사용된 용어는 청구범위를 명세서 및 청구범위에 개시된 구체적 실시양태로 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 이러한 청구범위가 부여하는 등가물의 전체 범주와 함께 모든 가능한 실시양태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구범위는 개시내용에 의해 제한되지 않는다.

Claims (29)

  1. 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00501

    여기서
    L1은 -(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH((C1-C8)알킬)(CH2)-, -CH((C1-C8)알킬)(CH2)2-, -(CH2)2-O-, -CH2CH=CH-, -CH2C≡C- 또는 -CH2(시클로프로필)-이고;
    L2는 -C(R6)(R6)-, -C(R6)(R6)C(R6)(R6)-, -C(R6)=C(R6)-, -N(R5)C(R6)(R6)-, -OC(R6)(R6)-, -C(=O)-, -C(=O)N(R5)C(R6)(R6)- 또는 결합이고;
    고리 C는 헤테로아릴이고;
    R1은 H, OH, 할로, CN, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, (C3-C6)시클로알킬 또는 NR5R5이고;
    R2는 독립적으로 H, 할로, CN, NO, NO2, C≡H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, CH2SR5, OR5, NHR5, NR5R5, [(C1-C8)알킬렌]헤테로시클릴, [(C1-C8)알킬렌]헤테로아릴, [(C1-C8)알킬렌]NHR5, [(C1-C8)알킬렌]NR5R5, [(C1-C8)알킬린]NR5R5, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)NHR5, C(O)NR5R5, SR5, S(O)R5, SO2R5, SO2NHR5, SO2NR5R5, NH(CO)R6, NR5(CO)R6, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
    R3은 독립적으로 OH, 할로, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알콕시, C≡H, NHR7, NR7R7, CO2H, CO2R7, [(C1-C3)알킬렌] (C1-C3)알콕시, [(C1-C3)알킬렌]CO2H, (C3-C5)시클로알킬, =O, =S, SR7, SO2R7, NH(CO)R7 또는 NR7(CO)R7이고;
    R5는 독립적으로 H, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C3-C5)시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
    R6은 독립적으로 H, OH, 할로, CN, (C1-C3)알킬, (C1-C3)할로알킬, (C1-C3)알콕시, NHR7, NR7R7, CO2H, [(C1-C3)알킬렌]CO2H, (C3-C5)시클로알킬, SR7, NH(CO)R7 또는 NR7(CO)R7이고;
    R7은 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R8은 H, OH, CO2H, CO2R7, CF2C(R6)2OH, C(R6)2OH, C(CF3)2OH, SO2H, SO3H, CF2SO2C(R6)3, CF2SO2N(H)R5, SO2N(H)R5, SO2N(H)C(O)R6, C(O)N(H)SO2R5, C(O)할로알킬, C(O)N(H)OR5, C(O)N(R5)OH, C(O)N(H)R5, C(O)NR5C(O)N(R5)2, P(O)(OR5)OH, P(O)(O)N(H)R5, P(O)(C(R6)3)C(R6)3, B(OH)2, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
    R9는 H, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    여기서 임의의 알킬, 알킬렌, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴은 OH, CN, SH, SCH3, SO2CH3, SO2NH2, SO2NH(C1-C4)알킬, 할로겐, NH2, NH(C1-C4)알킬, N[(C1-C4)알킬]2, NH(아릴), C(O)NH2, C(O)NH(알킬), CH2C(O)NH(알킬), COOH, COOMe, 아세틸, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬, O(C1-C8)알킬, O(C1-C8)할로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 티오알킬, 시아노메틸렌, 알킬아미닐, 알킬렌-C(O)NH2, 알킬렌-C(O)-NH(Me), NHC(O)알킬, CH2-C(O)-(C1-C8)알킬, C(O)-(C1-C8)알킬, 및 알킬카르보닐아미닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, L1이 결합인 화합물 또는 염.
  3. 제1항에 있어서, 고리 C가 헤테로아릴인 화합물 또는 염.
  4. 제1항에 있어서, 고리 C가
    Figure pct00502
    인 화합물 또는 염.
  5. 제1항에 있어서, R1이 H, (C1-C8)알킬 또는 (C1-C8)할로알킬인 화합물 또는 염.
  6. 제1항에 있어서, R2가 할로, CN, (C1-C8)알킬, (C1-C8)할로알킬 또는 OR5인 화합물 또는 염.
  7. 제1항에 있어서, R2가 할로, CN 또는 (C1-C8)할로알킬인 화합물 또는 염.
  8. 제1항에 있어서, R5가 H, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)할로알킬인 화합물 또는 염.
  9. 제1항에 있어서, R8이 CO2H 또는 C(O)N(H)SO2R5인 화합물 또는 염.
  10. 제1항에 있어서, R9가 시클로알킬 또는 헤테로시클릴인 화합물 또는 염.
  11. 제1항에 있어서, p = 0 또는 1인 화합물 또는 염.
  12. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00503
    .
  13. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00504
    .
  14. 하기 화학식을 갖는 화합물의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00505
    .
  15. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00506
    .
  16. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00507
    .
  17. 하기 화학식을 갖는 화합물의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00508
    .
  18. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00509
    .
  19. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00510
    .
  20. 하기 화학식을 갖는 화합물의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00511
    .
  21. (a) 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염; 및
    (b) 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제
    를 포함하는 제약 조성물.
  22. 암의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 암이 결장암, 위암, 갑상선암, 폐암, 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 모발상 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 췌장암, 흑색종, 뇌암, CNS 암, 신암, 전립선암, 난소암 또는 유방암인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 암이 전이성 암인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 암이 유방암, 전립선암 또는 폐암인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 암이 유방암인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 유방암이 호르몬 수용체 양성 유방암인 방법.
  28. 암의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염의 용도.
  29. 제21항에 있어서, 암의 치료를 위한 제약 조성물.
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