KR20220057637A

KR20220057637A - 벤랄리주맙을 이용하여 천식의 악화 속도를 감소시키는 방법

Info

Publication number: KR20220057637A
Application number: KR1020227013308A
Authority: KR
Inventors: 크리스틴 워드; 로린 로스코스; 빙 왕; 도널드 래이블
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2013-08-12
Filing date: 2014-08-07
Publication date: 2022-05-09
Also published as: AU2014306956A1; CN105451760A; SI3033101T1; WO2015023504A1; AU2020201327A1; BR112016002401A2; CA2918105C; PT3033101T; JP2022120009A; JP6746495B2; ES2716906T3; HK1221644A1; MX368508B; JP2020128375A; US20150044202A1; AU2014306956B2; EP3033101A1; HK1225302B; US20170198049A1; RU2016108723A3

Abstract

본원은, 천식 환자에서 천식의 악화를 감소시키는 방법으로서, 유효량의 항-인터루킨-5 수용체(IL-5R) 항체 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

Description

벤랄리주맙을 이용하여 천식의 악화 속도를 감소시키는 방법{METHODS FOR REDUCING EXACERBATION RATES OF ASTHMA USING BENRALIZUMAB}

서열 목록

본 출원은, ASCII 포맷으로 전자 제출되었고 본원에 그 전체가 참조로 인용되어 있는 서열 목록을 포함한다. 2014년 7월 16일에 생성된 상기 ASCII 파일은, 파일명이 IL5R-603WO1_SL.txt이고 용량이 15,960 byte이다.

기술 분야

본 발명은 벤랄리주맙을 이용하여 천식의 악화 속도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.

전세계적으로 30억명 이상의 사람들이 천식을 앓고 있다. 지속성 기관지 확장제 및 흡입형 코르티코스테로이드의 사용에도 불구하고, 천식 악화로 인한 예기치 않은 병원 방문, 응급실(ED) 방문 및 입원은 빈번히 발생하고 있으며, 천식에 기인하는 의료비의 큰 비중을 차지하고 있다[Masoli M, et al. Allergy 59: 469-78(2004)].

급성 천식 악화 후의 재발은, 퇴원시 전신성 스테로이드의 사용에도 불구하고 12주째에 41% ∼ 52%인 것으로 보고되어 있다[Lederle F, et al. Arch Int Med 147:2201-03 (1987)]. 이들 환자의 관리는, 중증의 난치성 질환 또는 불능, 및/또는 의학적 치료에 응하고자 하는 의지 부족으로 인해 문제가 있는 것으로 알려져 있다. 병원에 입원한 환자들에 대한 한 연구에서, 거의 치명적인 천식을 갖는 일부 환자, 50%는 퇴원 후 7일째에 전신성 코르티코스테로이드에 불응하였다[Krishnan J, et al. AJRCCM 170: 1281-85 (2004)]. 정기적인 양질의 의료(특히, 도심 지역에서의 의료)에 대한 접근성 부족, 본인의 질병에 대한 이해 또는 교육의 부족, 본인의 질병의 만성적인 성질을 인정하지 않으려고 함, 또는 약물 치료를 받을 수 없음을 비롯한 다수의 요인들이 불응의 원인이 될 수 있다.

다수의 증거는 호산구를 천식성 기도 염증의 주된 원인이 되는 세포 중 하나인 것으로 시사하고 있다[James A. Curr Opin Pulm Med 11(1):1-6 (2005)]. 말초혈(PB) 호산구 증가증은 급성 천식의 재발에 대한 위험 요인이다[Janson C and Herala M. Resp Med 86(2):101-104 (1992)]. 말초혈 호산구 증가증을 가진 대상에서는 천식으로 인해 사망할 위험이, 호산구 증가증이 없는 대상에서보다 7.4(신뢰 구간, 2.8-19.7)배 더 크다[Ulrik C and Fredericksen J. Chest 108:10-15 (1995)]. 인체 해부의 결과, 치명적인 천식의 2가지 별개의 병원성 염증 메카니즘이 확인되었다[Restrepo R and Peters J. Curr Opin Pulm Med 14: 13-23 (2008)]. 호중구성 침윤물은 급사하는 대상(증상 발생시 대략 2시간 이내)에서 더 현저한 반면, 호산구성 침윤물은 보다 장기적인 천식 고비로 인해 사망하는 대상에서 더 흔하다. 또한, 객담 및 혈중 호산구는 응급실에 방문하는, 천식 증상이 급속히 발생한 환자에서 증가될 수 있다[Bellido-Casado J, et al. Arch Bronconeumol 46(11): 587-93 (2010)]. 호산구를 표적으로 하는 치료법들은, 임상 지침을 이용하는 것에 비해서 천식 악화의 횟수 및 중증도를 감소시킨다[Green R, et al. Lancet 360:1715-21 (2002); Haldar P, et al. NEJM 360:973-84 (2009)].

벤랄리주맙(benralizumab)(MEDI-563)은, 호산구 및 호염구 상에서 발현되는, 인터루킨-5 수용체 알파(IL-5Rα)의 알파 사슬에 결합하는 인간화된 단일 클론 항체(mAb)이다. 이것은 항체 의존성 세포 독성을 통해 이들 세포의 아포토시스를 유도한다. 경증 천식을 가진 성인에게 투여된 1회 정맥내(IV) 용량의 벤랄리주맙은, 표적을 발현하는 호산구/호염구 골수 전구세포 상의 영향으로 인한 것일 공산이 큰, 지속적인 PB 호산구 감소증을 유발한다[Busse W, et al. JACI 125: 1237-1244 e2 (2010)]. 또한, 1회 용량의 벤랄리주맙은 응급실에 방문한, 중증 천식 악화를 갖는 대상에서 혈중 호산구 수치를 현저히 감소시켰다(WO 2013/066780). 벤랄리주맙은, 골수 또는 주변부 내의 다른 세포 계통에 영향을 주지 않는다[Kolbeck R, et al. JACI 125:1344-53 (2010)].

앞선 연구들은, 객담 중 호산구를 감소시키는 것에 중점을 둔 외래 환자용 계획이 차후의 천식 악화의 횟수를 감소시킨다는 것을 입증하였다[Green R, et al. Lancet 360:1715-21 (2002); Haldar P, et al. NEJM 360:973-84 (2009)].

따라서, 천식 악화의 감소의 충족되지 않은 요구가 높다는 것, 그리고 천식을 가진 일부 대상이 호산구 성분을 갖는다는 것을 고려하여, 성인 대상에서 천식 악화 속도에 대한 벤랄리주맙의 효과를 시험하였다.

천식의 연간 악화 속도를 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 천식의 연간 악화 속도를 감소시키는 방법은 유효량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 천식 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

천식을 치료하는 방법도 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 천식을 치료하는 방법은 유효량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 천식 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 환자는 투여 전에 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는다.

특정 양태에서, 천식을 치료하는 방법은 유효량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 천식 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 환자는 투여 전에 예측치의 75% 이상의 강제 호기량(FEV₁)를 갖는다.

특정 양태에서, 천식을 치료하는 방법은 2회 이상의 용량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 천식 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본원에 제공된 방법의 특정 양태에서, 투여는 환자의 악화 속도를 감소시킨다. 특정 양태에서, 투여는 환자의 연간 악화 속도를 감소시킨다. 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 후의 연간 악화 속도는 35% 이상 감소된다. 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 후의 연간 악화 속도는 40% 이상 감소된다. 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 후의 연간 악화 속도는 50% 이상 감소된다. 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 후의 연간 악화 속도는 60% 이상 감소된다.

본원에 제공된 방법의 특정 양태에서, 천식은 호산구성 천식이다. 특정 양태에서, 환자는 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는다.

본원에 제공된 방법의 특정 양태에서, 환자는 투여 전에 예측치의 75% 이상의 강제 호기량(FEV₁)을 갖는다. 특정 양태에서, 환자는 투여 전에 1.5 이상의 천식 조절 설문 점수(asthma control questionnaire score)를 갖는다. 특정 양태에서, 환자는 고용량 흡입형 코르티코스테로이드(ICS)를 사용한다. 특정 양태에서, 환자는 지속성 β2 작용제(LABA)를 사용한다. 특정 양태에서, 환자는 악화의 이력을 갖는다. 특정 양태에서, 악화의 이력은 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 연간 2회 이상의 악화를 포함한다. 특정 양태에서, 악화의 이력은 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 연간 6회 이하의 악화를 포함한다.

본원에 제공된 방법의 특정 양태에서, 2회 이상의 용량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편이 환자에게 투여된다.

본원에 제공된 방법의 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 1회 용량당 약 2 mg ∼ 약 100 mg으로 투여된다. 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 1회 용량당 약 20 mg으로 투여된다. 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 1회 용량당 약 30 mg으로 투여된다. 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 1회 용량당 약 100 mg으로 투여된다.

본원에 제공된 방법의 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 4주마다 1회 내지 12주마다 1회 투여된다. 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 4주마다 1회 투여된다. 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 8주마다 1회 투여된다. 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 12주 동안 4주마다 1회 투여된 후에, 8주마다 1회 투여된다.

본원에 제공된 방법의 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 비경구 투여된다. 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 피하 투여된다.

본원에 제공된 방법의 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 코르티코스테로이드 요법 이외로 투여된다.

특정 양태에서, 천식의 연간 악화 속도를 감소시키는 방법은 20 ∼ 100 mg의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 천식 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 환자는 투여 전에 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는다. 특정 양태에서, 상기 방법은 20 mg의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 20 mg의 벤랄리주맙은 12주 동안 4주마다 1회 투여된 후에, 8주마다 1회 투여된다. 특정 양태에서, 상기 방법은 30 mg의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 30 mg의 벤랄리주맙은 8주 동안 4주마다 1회 투여된 후에, 8주마다 1회 투여된다. 특정 양태에서, 30 mg의 벤랄리주맙은 4주마다 1회 투여된다. 특정 양태에서, 상기 방법은 100 mg의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 100 mg의 벤랄리주맙은 12주 동안 4주마다 1회 투여된 후에, 8주마다 1회 투여된다.

특정 양태에서, 천식 환자에서 천식을 치료하는 방법은 2 mg 이상 및 100 mg 미만인 용량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 20 mg의 벤랄리주맙 또는 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 30 mg의 벤랄리주맙 또는 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 20 mg 이상 및 100 mg 미만인 용량의 벤랄리주맙 또는 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 30 mg 이상 및 100 mg 미만인 용량의 벤랄리주맙 또는 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 천식의 악화 속도를 감소시킨다. 특정 양태에서, 상기 방법은 천식의 연간 악화 속도를 감소시킨다. 특정 양태에서, 투여는 피하 투여로 실시된다.

제공된 방법의 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는, 도 2∼8에 도시된 바와 같이 악화 속도의 감소를 야기한다.

제공된 방법의 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는, 실시예 1∼2에 제시된 바와 같이 악화 속도의 감소를 야기한다.

도 1은 연구 흐름도를 도시한다.
도 2는 300 호산구/㎕ 미만을 갖는 환자 및 300 호산구/㎕ 이상을 갖는 환자에서 위약, 2 mg 벤랄리주맙, 20 mg 벤랄리주맙, 또는 100 mg 벤랄리주맙으로 처리한 후의 중간(24주) 및 연간(단계 I; 52주) 악화 속도를 보여준다.
도 3은 흡입형 코르티코스테로이드(ICS)의 중간 또는 높은 사용을 하는 환자에서 위약, 2 mg 벤랄리주맙, 20 mg 벤랄리주맙, 또는 100 mg 벤랄리주맙으로 처리한 후의 중간(24주) 및 연간(단계 I; 52주) 악화 속도를 보여준다.
도 4는 300 호산구/㎕ 미만 및 (i) ICS의 중간 사용 또는 (ii) ICS의 높은 사용의 환자에서 위약, 2 mg 벤랄리주맙, 20 mg 벤랄리주맙, 또는 100 mg 벤랄리주맙으로 처리한 후의 중간(24주) 및 연간(단계 I; 52주) 악화 속도를 보여준다.
도 5는 300 호산구/㎕ 이상 및 (i) ICS의 중간 사용 또는 (ii) ICS의 높은 사용의 환자에서 위약, 2 mg 벤랄리주맙, 20 mg 벤랄리주맙, 또는 100 mg 벤랄리주맙으로 처리한 후의 중간(24주) 및 연간(단계 I; 52주) 악화 속도를 보여준다.
도 6은 300 호산구/㎕ 미만을 갖는 환자 및 300 호산구/㎕ 이상을 갖는 환자에서의 연간 악화 속도를 도시한다.
도 7a 및 7b는 다양한 호산구 수치를 갖는 환자에서의 악화의 횟수를 보여준다.
도 8은 300 호산구/㎕ 이상을 갖는 환자에서의 호산구 감소의 시간 경과를 도시한다.

용어 "어느" 또는 "한" 개체는 하나 이상의 그 개체를 지칭하는 것임을 주지해야 하며, 예를 들어, "어느 항-IL-5α 항체"는 하나 이상의 항-IL-5α 항체를 나타내는 것으로 이해된다. 이와 같이, 용어 "어느"(또는 "한"), "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 서로 대체되어 사용될 수 있다.

천식의 악화를 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 제공된 방법은 유효량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다.

본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 벤랄리주맙(또는 이의 단편)에 대한 정보는 미국 특허 출원 공개 US 2010/0291073 A1호에서 찾아볼 수 있으며, 그의 개시내용은 전체가 본원에 참조로 인용되어 있다. 본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 벤랄리주맙 및 이의 항원 결합 단편은 중쇄 및 경쇄 또는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 추가의 양태에서, 본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1∼4의 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역은 서열번호 7-9의 카바트(Kabat) 정의된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고, 경쇄 가변 영역은 서열번호 10∼12의 카바트 정의된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다. 당업자는 초티아(Chothia) 정의된 CDR, Abm 정의된 CDR 또는 기타 CDR을 용이하게 확이할 수 있을 것이다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은, 본원에 그 전체가 참고로 인용되어 있는 U.S. 6,018,032호에 개시된 바와 같은 KM1259 항체의 가변 중쇄 및 가변 경쇄 CDR 서열을 포함한다.

특정 양태에서, 천식이 있는, 진료소 또는 응급실에 방문한 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편이 투여된다. 12주 이상까지 호산구 수치를 감소 또는 격감시키는 벤랄리주맙의 능력(US 2010/0291073 참조)을 고려해 볼 때, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은, 오직 1회 또는 가끔 투여되면서도 여전히 환자에게 악화를 감소시키는 이점을 제공할 수 있다. 추가의 양태에서, 환자는 추가의 후속 용량이 투여된다. 후속 용량은 환자의 연령, 체중, 의사의 지시에 따르는 재량, 임상 평가, 호산구 수치(혈중 호산구 또는 객담 호산구), 호산구성 양이온 단백질(ECP) 측정치, 호산구 유래 신경독소(EDN) 측정치, 주요 염기성 단백질(MBP) 측정치, 및 주치의 판단을 비롯한 기타 요인에 따라 다양한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 투여 간격은 4주마다, 5주마다, 6주마다, 8주마다, 10주마다, 12주마다이거나, 또는 더 긴 간격일 수 있다. 특정 양태에서, 투여 간격은 4주마다, 8주마다 또는 12주마다 일 수 있다. 특정 양태에서 1회 용량 또는 첫 번째 용량은 천식 환자에게, 그 환자가 악화, 예컨대 경도, 중등도 또는 중증의 악화를 나타내는 직후에 투여된다. 예를 들어, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 병의원 방문시, 또는 매우 중증의 악화인 경우에, 급성 악화의 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 또는 그 이상, 예를 들어 7일 이내에 투여되어, 벤랄리주맙의 투여 전에 환자의 증상을 안정화할 수 있다.

일부 실시양태에서, 2회 이상의 용량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편이 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 3회 이상의 용량, 4회 이상의 용량, 5회 이상의 용량, 6회 이상의 용량, 또는 7회 이상의 용량이 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 4주의 기간, 8주의 기간, 12주의 기간, 24주의 기간, 또는 1년의 기간에 걸쳐 투여된다.

환자에게 투여될 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 양은 다양한 파라미터, 예컨대 환자의 연령, 체중, 임상 평가, 호산구 수치(혈중 또는 객담 호산구), 호산구성 양이온 단백질(ECP) 측정치, 호산구 유래 신경독소(EDN) 측정치, 주요 염기성 단백질 (MBP) 측정치, 및 및 주치의 판단을 비롯한 기타 요인에 좌우될 것이다. 특정 양태에서, 투여량 또는 투여 간격은 호산구 수준에 좌우되지 않는다.

특정 양태에서, 환자는 1회 이상의 용량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편이 투여되며, 여기서 용량은 약 2 mg ∼ 약 100 mg, 예를 들어 약 20 mg ∼ 약 100 mg, 또는 약 30 mg ∼ 약 100 mg이다. 어떤 특정의 양태에서, 환자는 1회 이상의 용량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편이 투여되며, 여기서 용량은 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 또는 약 100 mg이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 20 mg이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 30 mg이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 100 mg이다.

특정 양태에서, 본원에 제공된 방법에 따른, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는 비경구 투여를 통해 실시된다. 예를 들어, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 정맥내 주입 또는 피하 주입으로 투여될 수 있다.

특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 본원에 제공된 방법에 따라, 추가의 천식 치료법과 병용으로 또는 조합하여 투여된다. 이러한 치료법으로는, 제한 없이, 흡입형 코르티코스테로이드 요법, 장기 또는 단기의 기관지 확장 요법, 산소 보충, 또는 예를 들어 문헌[National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP) Guidelines]에 기술된 바와 같은 기타 표준 요법이 있다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 방법의 이용, 즉, 악화의 이력이 있는 천식 환자에게 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 것은, 천식 관리의 표준 형식에 대한 순응도가 낮은 상황에서 보조 요법으로서의 역할을 할 수 있다.

본원에 제공된 방법은 천식의 악화를 현저히 감소시킬 수 있다. 감소는, 큰 환자 집단에 기초하여 예측한 예상 악화에 근거하여, 또는 개개 환자의 악화의 이력에 근거하여 판단될 수 있다. 특정 양태에서, 환자 집단은 지난해에 전신성 코르티코스테로이드 버스트(burst)를 요하는 ≥2회 악화를 가졌던 환자들이다. 특정 양태에서, 환자 집단은 지난해에 전신성 코르티코스테로이드 버스트를 요하는 ≥2회 악화를 가졌던 환자들, 및 지난해에 전신성 코르티코스테로이드 버스트를 요하는 ≤6회 악화를 가졌던 환자들이다. 특정 양태에서, 환자 집단은 300 세포/㎕ 이상의 호산구 수치를 갖는 환자들이다.

특정 양태에서, 본원에 제공된 방법의 이용, 즉, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는, 환자의 이력에 따라 예상되는 악화 횟수에 비해서, 환자들의 비교 집단에서 예상되는 평균 악화 횟수에 비해서, 또는 동일한 기간에 위약으로 처리한 비교 집단에 비해서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 후 24주간에 걸쳐 환자가 겪는 악화 횟수를 감소시킨다. 특정 양태에서, 환자는 주기적인 간격으로, 예를 들어 4주마다, 5주마다, 6주마다, 8주마다, 12주마다, 또는 환자의 연령, 체중, 의사의 지시에 따르는 재량, 임상 평가, 호산구 수치(혈중 또는 객담 호산구), 호산구성 양이온 단백질(ECP) 측정치, 호산구 유래 신경독소(EDN) 측정치, 주요 염기성 단백질(MBP) 측정치, 및 주치의 판단을 비롯한 기타 요인에 기초하여 계획된 대로, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 후속 투여를 받을 수 있다. 본원에 제공된 방법의 이용은, 24주 기간에 걸쳐 악화의 빈도를 10%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%까지 감소시킬 수 있다.

다른 양태에서, 본원에 제공된 방법의 이용, 즉, 천식 환자에게 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 것은, 환자의 이력에 따라 예상되는 악화 횟수에 비해서, 환자들의 비교 집단에서 예상되는 평균 악화 횟수에 비해서, 또는 동일한 기간에 위약으로 처리한 비교 집단에 비해서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 후 52주간에 걸쳐 환자가 겪는 악화 횟수(즉, 연간 악화 속도)를 감소시킨다. 특정 양태에서, 환자는 주기적인 간격으로, 예를 들어 4주마다, 5주마다, 6주마다, 8주마다, 12주마다, 또는 환자의 연령, 체중, 의사의 지시에 따르는 재량, 임상 평가, 호산구 수치(혈중 또는 객담 호산구), 호산구성 양이온 단백질(ECP) 측정치, 호산구 유래 신경독소(EDN) 측정치, 주요 염기성 단백질(MBP) 측정치, 및 주치의 판단을 비롯한 기타 요인에 기초하여 계획된 대로, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 후속 투여를 받을 수 있다. 특정 양태에서, 간격은 4주마다, 8주마다 또는 12주마다이다. 본원에 제공된 방법의 이용은 연간 악화를 10%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%까지 감소시킬 수 있다.

특정 양태에서, 본원에 제공된 방법의 이용, 즉, 천식 환자에게 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 것은, 연간 악화 속도를 감소시키고, 강제 호기량(FEV₁)을 증가시키고/시키거나 천식 설문 점수[예컨대, 천식 조절 설문(ACQ)]를 개선시킨다.

특정 양태에서, 환자는 "호산구 양성"이며, 이는 그 환자의 천식이 호산구성일 가능성이 높음을 의미한다.

특정 양태에서, 천식 환자는, 예를 들어 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에, 특정한 혈중 호산구 수치를 갖는다. 혈중 호산구 수치는, 예를 들어 세포 감별으로의 전혈구 계산(CBC)을 이용하여 측정할 수 있다.

특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는다. 특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 350 세포/㎕ 이상, 400 세포/㎕ 이상, 450 세포/㎕ 이상, 또는 500 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는다.

특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 300 세포/㎕ 미만의 혈중 호산구 수치를 갖는다. 특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 100 세포/㎕ 이상, 150 세포/㎕ 이상, 180 세포/㎕ 이상, 200 세포/㎕ 이상, 또는 250 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는다.

특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에, 중간 용량의 흡입형 코르티코스테로이드(ICS) 사용을 처방받았거나 사용해오고 있었다. 중간 용량의 ICS는 1일 600 ㎍ ∼ 1,200 ㎍ 이상의 용량의 부데소니드, 또는 동등한 용량의 다른 ICS일 수 있다.

특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 고용량의 ICS 사용을 처방받았거나 사용해오고 있었다. 고용량의 ICS 1일 1,200 ㎍ 이상의 용량의 부데소니드 또는 동등한 용량의 다른 ICS일 수 있다. 고용량의 ICS는 또한, 1일 1,200 ㎍ ∼ 2000 ㎍ 초과의 용량의 부데소니드, 또는 동등한 용량의 다른 ICS일 수 있다.

특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에, 경구용 코르티코스테로이드를 처방받았거나 사용해오고 있었다. 특정 양태에서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는 천식 환자에서 경구용 코르티코스테로이드의 사용을 저감시킨다. 특정 양태에서, 상기 투여는 천식 환자에서 경구용 코르티코스테로이드의 사용을 50% 이상까지 저감시킨다.

특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에, 지속성 베타 작용제(LABA)를 처방받았거나 사용해오고 있었다.

특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에, ICS와 LABA 모두를 처방받았거나 사용해오고 있었다.

특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에, 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치 및 높은 ICS 사용량을 갖는다.

특정 양태에서, 천식 환자는 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에, 예측치의 40% 이상 90% 미만의 1초간 강제 호기량(FEV₁)을 가졌다. 일부 실시양태에서, FEV₁은 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에, 예측치의 70%를 초과하였다. 일부 실시양태에서, FEV₁은 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 예측치의 70% 초과 90% 미만이었다. 일부 실시양태에서, FEV₁은 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 예측치의 75% 이상이었다. 일부 실시양태에서, FEV₁은 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 예측치의 75% 이상 90% 미만이었다. 일부 실시양태에서, FEV₁은 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 예측치의 80% 이상이었다. 일부 실시양태에서, FEV₁은 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 예측치의 80% 이상 90% 미만이었다.

실시예

실시예 1: 환자 및 방법

대상

이 연구에서의 대상은 체중 45 kg 초과 150 kg 이하(100 파운드 초과이나, 330 파운드 이하)의 18∼75세일 것이 요구되었다. 이들은 또한 검진 전 최소한 12개월 동안 의사의 천식 진단이 있어야 했고, 검진 전 적어도 12개월 동안 의사 처방의 매일 사용하는 중간 용량 또는 고용량의 흡입형 코르티코스테로이드(ICS)와 지속성 베타 작용제(LABA), 또는 중간 용량 또는 고용량 ICS/LABA의 순차적인 투약의 임의의 조합을 가져야 했다. 이 연구에서 정의된 바와 같은 중간 용량 및 고용량의 ICS를 하기 표 1에 제시한다.

흡입형 코르티코스테로이드에 대한 추정 비교 1일 투여량

약물	중간 1일 용량 (성인)	높은 1일 용량 (성인)
베클라메타존(Beclamethazone) HFA/MDI 40 또는 80 ㎍/퍼프	> 240-480 ㎍	> 480 ㎍
부데소니드 DPI 90, 180 또는 200 ㎍/흡입	> 600-1,200 ㎍	> 1,200 ㎍
시클레소나이드(Ciclesonide) HFA/MDI 80 또는 160 ㎍/흡입	> 160-320 ㎍	> 320-1280 ㎍
플루니솔리드(Flunisolide) CFC/MDI 250 ㎍/퍼프	> 1,000-2,000 ㎍	> 2,000 ㎍
플루니솔리드 HFA/MDI 80 ㎍/퍼프	> 320-640 ㎍	> 640 ㎍
플루티카손(Fluticasone) HFA/MDI: 44, 110 또는 220 ㎍/퍼프 DPI: 50, 100 또는 250 ㎍/퍼프	> 264-440 ㎍ > 300-500 ㎍	> 440 ㎍ > 500 ㎍
모메타손(Mometasone) DPI 200 ㎍/흡입	400 ㎍	> 400 ㎍
트리암시놀론 아세토나이드 CFC/MDI 75 ㎍/퍼프	> 750-1,500 ㎍	> 1,500 ㎍

CFC = 클로로플루오로카본; DPI = 건말 흡입기; HFA = 하이드로플루오로알칸; MDI = 정량식 흡입기.

다른 천식 조절 약물치료의 투여량은 검진 전에 적어도 30일간 대상에서 안정적이어야 한다. 대상은 또한 전신성 코르티코스테로이드 버스트의 사용을 필요로 하는, 검진 전 12개월 중 2회 이상 6회 이하의, 기록된 천식 악화가 있어야 했다. 대상은 또한 검진/준비 기간(이하에 기술함) 동안에 예측치의 40% 이상 90% 미만의, 오전 기관지 확장제 사용전 1초간 강제 호기량(FEV₁)을 가져야 했다. 대상은 또한 하기의 기준 중 하나를 충족시켜야 했다:

(a) 무작위화 전 36개월 내에 기록된 ≥12% 및 ≥200 mL의 기류 패색의 기관지 확장제 사용후 가역성의 증거, 또는 무작위화 전 36개월 내에 기록된 메타콜린 유발 시험에 대한 양성 반응의 증거[PC20 ≤ 8 mg/mL]; 또는

(b) -3주차 검진 방문시, FEV₁ ≥12% 및 ≥200 mL의, 기관지 확장제 사용후 증가; 또는

(c) a) 및 b)가 충족되지 않고, 다른 모든 편입/제외 기준이 충족된 경우, -2주차 검진 방문시에 ≥1.5 L 및 예측치의 ≥60%의 FEV₁을 갖는 대상은, 메타콜린 유발 시험을 -2주차 검진 방문시에, 메타콜린 시험이 가능한 장소에서 받을 수 있었다. 대상이 양성 반응을 보인 경우(PC20 ≤ 8 mg/mL), 이 편입 기준은 충족되었다.

또한 대상은 검진/준비 기간 동안에 1.5 이상의 천식 조절 설문(ACQ) 점수를 2회 이상 받아야 했다.

대상은, 10 갑-년(pack-years) 이상의 담배 노출을 가졌거나, 검진 전 12개월 내에 담배를 피웠거나, 의료 검사 장치 또는 연구자의 소견으로 볼 때 평가를 방해할 수 있는 임의의 병태[예를 들어, 천식 이외의 임의의 호산구성 하부 호흡기 질환, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 또는 낭포성 섬유증]를 가진 경우에는 참여할 수 없었다. 또한 대상은 검진 전 30일 내에, 또는 검진/준비 기간 동안에, 경구용 코르티코스테로이드 버스트 또는 단시간 작용의 전신성 코르티코스테로이드를 받았던 경우에는 참여할 수 없었다.

연구의 설계

연구는 무작위의 임상 2b상, 이중 맹검, 위약 대조, 투여량 결정, 다기관 연구(ClinicalTrials.gov 넘버: NCT01238861)의 것이었으며, 여기서 다수회 용량의 벤랄리주맙이 천식 환자에게 피하 투여되었다. 벤랄리주맙은 2, 20 또는 100 mg 용량으로 투여되었고, 환자는 1년 동안 추종되었다. 그 연구 흐름도를 도 1에 도시한다.

3주간의 검진/준비 기간이, 벤랄리주맙 또는 위약의 투여에 선행되었다. 3주의 기간 동안에, 대상은 연구에 참여하기 전과 동일한 중간 용량 또는 고용량의 ICS/LABA 조합물의 사용을 지속하였다(ICS/LABA의 투여량은 3주의 검진/준비 기간 전 30일 동안 안정적이어야 함). 대상은 연구 기간 동안 동일한 투여량의 ICS/LABA를 유지하였다.

투여된 벤랄리주맙 조성물은 벤랄리주맙(50 mg/mL), 10 mM 히스티딘, 10 mM 히스티딘 HCl 모노하이드레이트, 9%(w/v) 트레할로오스 디하이드레이트, 및 0.004%(w/v) 폴리소르베이트-20, pH 6을 함유하였다. 투여된 위약 조성물은 10 mM 히스티딘, 10　mM 히스티딘 히드로클로라이드 모노하이드레이트, 9%(w/v) 트레할로오스 디하이드레이트, 및 0.02%(w/v) 폴리소르베이트-20, pH 6을 함유하였다.

대상은, 최초 3회분에 대해서는 4주마다, 1주차(1일), 4주차 및 8주차에 1 ml의 벤랄리주맙 또는 위약을 2번의 피하(SC) 주사로 받았으며, 그 후에 마지막 4회분에 대해서는 8주마다, 16주차, 24주차, 32주차 및 40주차에 받았다. 40주차 후, 대상은 급성 악화의 평가를 위해 추가의 12주 동안(∼52주차) 추종되었다. 첫 번째 용량의 벤랄리주맙 또는 위약을 받은 날을 1일로 여겼다.

이 연구 목적으로, 천식 악화는 천식 증상(기침, 천명, 흉부 압박감 및/또는 숨가쁨)의 점진적 증가로서 정의하였으며, 상기 천식 증상은 구급 약물 치료의 개시 후에 해결되지 않고 대상에게 고질적으로 남아있어서, 1) 전신성 코르티코스테로이드(정제, 현탁제 또는 주사제)의 사용, 또는 연구자 또는 의료 서비스 제공자가 처방하거나 투여하는 바와 같은, 3일 이상의 기간 동안의 안정된 전신성 유지 투여량의 증가; 또는 2)　3일 이상의 기간 동안의 전신성 코르티코스테로이드의 개시를 초래하는 것이다. 천식 악화 현상은 경구용 코르티코스테로이드의 마지막 용량의 투여 7일 후(주사용 코르티코스테로이드의 투여 10일 후) 해결된 것으로 여겼다. 이 기간 이후에 개시된 코르티코스테로이드 과정은, 별개의 새로운 천식 악화로 여겼다. 천식 악화는, 악화 증상이 전신성 코르티코스테로이드를 요하는 경우에는 "중등도"로, 또는 악화 증상이 전신성 코르티코스테로이드 및 응급 치료 평가 및/또는 병원 입원를 요하는 경우에는 "중증"으로 분류하였다.

천식 악화를 -3주, -2주, -1주, 1주(1일 및 6일), 4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 46주 및 52주에 평가하였다.

연간 악화 속도는 1주(1일) 내지 52주 사이의 악화 횟수로서 정의하였다. 대상이 52주차 방문 전에 중단한 경우, 그 대상의 연간 악화 속도는 하기 식에 따라 산출하였다:

관찰된 천식 악화 횟수 / 관찰한 일수 × 364.

천식 악화의 가중 평균 속도는, 치료군에서의 모든 천식 악화를 풀링하고 그 치료군에서의 총 후속 시간으로 나누어 추정하였다.

안전성 평가

위약 또는 벤랄리주맙의 투여 후, 부작용을 모니터링하였다. 다른 평가로는 신체 검사, 활력 징후 모니터링 및 검사실 측정이 있었다.

실시예 2: 결과

등록 및 기준 특성

임의의 용량의 연구 제품을 수용한 모든 무작위화된 대상들의 기준 특성을 하기 표 2에 제공한다. 평균 집단 ICS 투여량은, 전체로 1100 부데소니드 당량, 중간 투여량 계층에서 700 부데소니드 당량, 그리고 고용량 계층에서 1600 부데소니드 당량이었다.

기준 호산구(EOS)에 대한 인구 통계

집단	위약 EOS < 300	벤랄리주맙 EOS < 300	위약 EOS >= 300	벤랄리주맙 EOS >= 300
N	139	151	83	232
평균 연령(세)	50.3	51.2	45.2	46.3
성별 - 여성 비율(%)	71	70	66	68
인종 - 백인 비율(%)	76	80	64	65
BMI(평균)	29.6	29.2	28.8	28.5
EOS 평균 세포/㎕	149	156	542	548-615
만성적 OCS(%)	2.2%	7.9%	4.8%	4.3%
예측치의 FEV₁(L) %	70.0	54-69	65	64-67
가역성(%)	12.5	13-18	15.5	17-19
이력상 악화	2.2	2.3-2.5	2.2	2.3-2.5
기준에서의 ACQ	2.5	2.5-2.8	2.6	2.4-2.7
유년기 천식: 있음	32%	33-38%	40%	37-41%
이력상 비용종: 있음	10.8%	11.9%	14.5%	19.3%
FE_NO평균 ppb	22.1	21-39	34.8	34-42

OCS = 경구용 코르티코스테로이드; FEV₁ = 1초간 강제 호기량; ACQ = 천식 조절 설문; 및 FE_NO = 배출 산화질소의 분획.

임의의 용량의 연구 제품을 수용하고 300 세포/㎕ 이상의 기준 호산구 수치를 가진 무작위화된 대상의 기준 특성을 하기 표 3에 제시한다.

300 세포/㎕ 이상의 기준 EOS를 갖는, ICS에 대한 인구 통계

집단	위약 중간 ICS	벤랄리주맙 중간 ICS	위약 높은 ICS	벤랄리주맙 높은 ICS
N	43	121	40	111
평균 연령(세)	45	46-47	45	45-47
성별 - 여성 비율(%)	65	63	68	70-79
인종 - 백인 비율(%)	56	66	73	63
BMI(평균)	27.3	27.6-28.3	30.3	27.8-30.0
EOS 평균 세포/㎕	480	462-625	608	605-656
만성적인 OCS(%)	0	0	10%	9%
예측치의 FEV₁(L) %	68.8	64-70	60	63-65
가역성(%)	16%	17-23%	15%	14-21%
이력상 악화	2.2	2.1-2.5	2.3	2.4-2.5
기준에서의 ACQ	2.6	2.3-2.6	2.7	2.6-2.8
유년기 천식: 있음	42%	36%	38%	27-53%
이력상 비용종: 있음	14%	11%	15%	23-37%
FE_NO 평균 ppb	38.3	35-45	31.0	33-39

효험

악화 속도에 대한 벤랄리주맙의 투여 효과를 도 2∼8에 도시한다. 오직 대상의 약 30%만이 악화를 겪었다. 또한, 벤랄리주맙 20 mg 또는 100 mg의 투여는, 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는 천식 환자, 및 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치와 높은 기준 ICS 상태를 모두 갖는 천식 환자에서, 연간 악화 속도 현저히 감소시켰다(p<0.169).

300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는 환자에서, 위약에 의한 치료에 비해, 벤랄리주맙 20 mg 투여는 연간 악화 속도를 57%(p = 0.014)까지 감소시켰고, 벤랄리주맙 100 mg 투여는 연간 악화 속도를 43%(p = 0.049)까지 감소시켰다(도 2).

300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치 및 높은 기준 ICS 상태를 갖는 환자에서, 위약에 의한 치료에 비해, 벤랄리주맙 20 mg 투여는 연간 악화 속도를 52%(p = 0.118)까지 감소시켰고, 벤랄리주맙 100 mg 투여는 연간 악화 속도를 46%(p = 0.102)까지 감소시켰다(도 5).

악화 속도의 감소는, 300 세포/㎕ 미만의 혈중 호산구 수치를 갖는 환자(도 2 및 4)뿐만 아니라, 중간 또는 높은 기준 ICS를 갖는 환자에서도 역시 관찰되었다(도 3).

300 세포/㎕ 미만인 환자와 치료 전 300 세포/㎕ 이상인 환자에서의 악화 속도 감소의 비교를 도 6에 도시하며, 다양한 호산구 수치에서의 악화 횟수를 도 7에 제공한다.

또한, 호산구는 위약을 받는 환자에 비해 임의의 용량의 벤랄리주맙을 받는 환자에서 감소되었다 (도 8).

안전성

치료에 의해 발생한 부작용(TEAE)은, 위약으로 치료한 환자에 비해서 벤랄리주맙으로 치료한 환자에서 대략 10 백분율점 더 높은 빈도로 일어났다. 치료에 의해 발생한 중증 부작용(TE-SAE)은 벤랄리주맙 및 위약으로 치료한 환자들에서 유사한 빈도로 일어났다. TEAE 및 TE-SAE는 벤랄리주맙으로 치료한 환자에서 용량 의존적이지 않았다.

항-약물 항체

벤랄리주맙에 대한 항-약물 항체(ADA)의 발생은 반대로 용량과 관련이 있었는데, 2 mg 용량에서 ADA 양성의 대상의 비율이 가장 높았다(하기 표 4 참조). 높은 역가 ADA(≥ 400)의 발생률은 20 mg 및 100 mg 용량 그룹에서 각각 12% 및 9%였다. 높은 역가 ADA는 감소된 벤랄리주맙 농도 및 존재할 경우 다양한 정도의 호산구 회복과 관련되었다. 높은 역가 ADA의 약동학적/약력학적(PK/PD) 영향은 보다 높은 약물 노출에서 감소되었다. TEAE과 ADA 사이에서 패턴은 관찰되지 않았다.

24주차의 항-약물 항체

치료군	대상의 총 숫자	양성 ADA 역가를 갖는 대상 %	ADA 역가 ≥ 400을 갖는 대상 %
위약	222	8.1% (n = 18)	3% (n = 6)
벤랄리주맙 2 mg	81	34.6% (n = 28)	23% (n = 19)
벤랄리주맙 20 mg	81	18.5% (n = 15)	12% (n = 10)
벤랄리주맙 100 mg	222	21.2% (n = 47)	9% (n = 20)

PK 및 면역학적 고려에 근거하여, 추가의 환자가 30 mg 벤랄리주맙의 투약을 받을 것이다. 일부 환자에서, 30 mg 벤랄리주맙 용량이 4주마다 투여될 것이다. 일부 환자에서, 30 mg 벤랄리주맙 용량이 3회 용량에 대해서는 4주마다 1회로, 그 이후에는 8주마다 1회로 투여될 것이다.

토론

이 연구는, 벤랄리주맙이 중간 용량 또는 고용량의 ICS/LABA 상에서 호산구성 천식 환자(즉, 300 세포/㎕ 이상의 기준 혈중 호산구 수치를 갖는 환자)의 악화를 감소시킨다는 것을 입증한다. 특히, 벤랄리주맙은 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는 천식 환자뿐만 아니라, 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치와 높은 ICS 상태를 모두 갖는 환자에서도 악화 속도를 현저히 감소시켰다. 이들 환자에서, 악화 속도는 중간 시점(24주차)과 연간(52주차) 시점 모두에서, 그리고 벤랄리주맙 20 mg 또는 100 mg을 받는 환자에서 감소되었다.

실시예 3: 추가 용량 평가

연간 악화 속도를 감소시키고 안전하며 내성이 우수한 벤랄리주맙의 추가 용량을 확인하기 위해 용량-효험 모델링을 수행하였다. 이 모델링은 약 30 mg의 용량이 90%의 최대 치료 효과를 내기 위한 최소한의 유효 용량임을 보여주었다. 따라서, 조절하지 않은 천식을 앓는 환자는 30 mg의 벤랄리주맙 또는 위약의 피하 주사를 받는다. 30 mg 용량은 (i) 4주마다 투여되거나, (ii) 8주 동안 4주마다(3회 용량) 투여 후, 8주 마다(즉, 4주차에서의 추가 투여를 포함하여 8주마다) 투여된다. 30 mg 용량의 벤랄리주맙이 연간 악화 속도를 감소시킨다는 것을 입증하기 위해, 30 mg 벤랄리주맙을 받는 환자에서의 악화 횟수를 위약을 받는 환자에서의 악화 횟수와 비교한다. 또한, 300 세포/㎕ 이상의 기준 혈중 호산구 수치를 갖는 환자에서의 악화 횟수는, 30 mg 용량의 벤랄리주맙이 그러한 환자에서 연간 악화 속도의 감소에 효과적일 수 있음을 입증하기 위해 분석한다.

당업자는 본원에 기술된 내용의 특정 양태에 대한 다수의 균등 내용을, 일상 실험 이외의 것을 이용하는 일 없이 인식하거나 알아낼 수 있을 것이다. 그러한 균등 내용은 하기 청구범위에 포함되는 것으로 하고자 한다.

다수의 공개공보가 본원에 언급되어 있으며, 이들의 개시 내용은 그 전체가 참고로 인용된다.

명확한 이해의 목적으로 상기 발명을 예시 및 예증에 의해 다소 상세히 기술하였으나, 첨부의 청구범위 내에서 일정한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음이 분명해질 것이다.

서열 목록

서열번호 1

>US20100291073_1, 특허 US 20100291073로부터의 서열 1, 생물: 호모 사피엔스

서열번호 2

>US20100291073_2, 특허 US 20100291073로부터의 서열 2, 생물: 호모 사피엔스

서열번호 3

>US20100291073_3, 특허 US 20100291073로부터의 서열 3, 생물: 호모 사피엔스

서열번호 4

>US20100291073_4, 특허 US 20100291073로부터의 서열 4, 생물: 호모 사피엔스

서열번호 5

>US20100291073_5, 특허 US 20100291073로부터의 서열 5, 생물: 호모 사피엔스

서열번호 6

>US20100291073_6, 특허 US 20100291073으로부터의 서열 6, 생물: 생쥐

서열번호 7 - VH CDR1

SYVIH

서열번호 8 - VH CDR2

YINPYNDGTKYNERFKG

서열번호 9 - VH CDR3

EGIRYYGLLGDY

서열번호 10 - VL CDR1

GTSEDIINYLN

서열번호 11 - VL CDR2

HTSRLQS

서열번호 12 - VL CDR3

QQGYTLPYT

SEQUENCE LISTING <110> MEDIMMUNE, LLC <120> METHODS FOR REDUCING EXACERBATION RATES OF ASTHMA USING BENRALIZUMAB <130> IL5R-603WO1 <140> <141> <150> 61/864,944 <151> 2013-08-12 <160> 12 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Thr Ser Glu Asp Ile Ile Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr His Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2 <211> 214 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Thr Ser Glu Asp Ile Ile Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr His Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 3 <211> 121 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr 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Homo sapiens <400> 11 His Thr Ser Arg Leu Gln Ser 1 5 <210> 12 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Tyr Thr 1 5

Claims

천식의 연간 악화 속도를 감소시키는 방법으로서, 유효량의 벤랄리주맙(benralizumab) 또는 이의 항원 결합 단편을 천식 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 투여는 환자의 악화 속도를 감소시키는 것인 방법.
천식을 치료하는 방법으로서, 유효량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 천식 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 투여 전에 환자는 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는 것인 방법.
천식을 치료하는 방법으로서, 유효량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 천식 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 투여 전에 환자는 예측치의 75% 이상의 강제 호기량(FEV₁)을 갖는 것인 방법.
천식을 치료하는 방법으로서, 2회 이상의 용량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 천식 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 환자의 악화 속도를 감소시키는 것인 방법.
제5항에 있어서, 투여는 환자의 연간 악화 속도를 감소시키는 것인 방법.
제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 천식이 호산구성 천식인 방법.
제1항 및 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는 것인 방법.
제1항, 제2항 및 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 전에 환자는 예측치의 75% 이상의 강제 호기량(FEV₁)을 갖는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 전에 환자는 1.5 이상의 천식 조절 설문 점수(asthma control questionnaire score)를 갖는 것인 방법.
제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 2회 이상의 용량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편이 환자에게 투여되는 것인 방법.
제1항 및 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여를 수행하여 연간 악화 속도를 감소시키는 방법.
제1항 및 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 연간 악화 속도는 35% 이상 감소되는 것인 방법.
제13항에 있어서, 연간 악화 속도는 40% 이상 감소되는 것인 방법.
제14항에 있어서, 연간 악화 속도는 50% 이상 감소되는 것인 방법.
제15항에 있어서, 연간 악화 속도는 60% 이상 감소되는 것인 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 고용량 흡입형 코르티코스테로이드(ICS)를 사용하는 것인 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 지속성 β2 작용제(LABA)를 사용하는 것인 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 악화의 이력이 있는 것인 방법.
제19항에 있어서, 악화의 이력은 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 연간 2회 이상의 악화를 포함하는 것인 방법.
제19항 또는 제20항에 있어서, 악화의 이력은 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 전에 연간 6회 이하의 악화를 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 1회 용량당 약 2 mg ∼ 약 100 mg으로 투여되는 것인 방법.
제22항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 1회 용량당 약 20 mg으로 투여되는 것인 방법.
제23항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 1회 용량당 약 30 mg으로 투여되는 것인 방법.
제24항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 1회 용량당 약 100 mg으로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 4주마다 1회 내지 12주마다 1회 투여되는 것인 방법.
제26항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 4주마다 1회 투여되는 것인 방법.
제26항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 8주마다 1회 투여되는 것인 방법.
제26항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 12주 동안 4주마다 1회 투여된 후에, 8주마다 1회 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 비경구 투여되는 것인 방법.
제30항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 피하 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 코르티코스테로이드 요법 이외로 투여되는 것인 방법.
천식의 연간 악화 속도를 감소시키는 방법으로서, 20 ∼ 100 mg의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 천식 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 투여 전에 환자는 300 세포/㎕ 이상의 혈중 호산구 수치를 갖는 것인 방법.
제33항에 있어서, 20 mg의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제34항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 12주 동안 4주마다 1회 투여된 후에, 8주마다 1회 투여되는 것인 방법.
제33항에 있어서, 30 mg의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제36항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 8주 동안 4주마다 1회 투여된 후에, 8주마다 1회 투여되는 것인 방법.
제36항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 4주마다 1회 투여되는 것인 방법.
제33항에 있어서, 100 mg의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제39항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편은 12주 동안 4주마다 1회 투여된 후에, 8주마다 1회 투여되는 것인 방법.
천식 환자에서 천식을 치료하는 방법으로서, 2 mg 이상 및 100 mg 미만인 용량의 벤랄리주맙 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제41항에 있어서, 20 mg의 벤랄리주맙 또는 항원 결합 단편이 투여되는 것인 방법.
제41항에 있어서, 30 mg의 벤랄리주맙 또는 항원 결합 단편이 투여되는 것인 방법.
제41항에 있어서, 20 mg 이상 및 100 mg 미만인 용량의 벤랄리주맙 또는 항원 결합 단편이 투여되는 것인 방법.
제41항에 있어서, 30 mg 이상 및 100 mg 미만인 용량의 벤랄리주맙 또는 항원 결합 단편이 투여되는 것인 방법.
제41항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 항원 결합 단편의 투여가 천식의 악화 속도를 감소시키는 것인 방법.
제41항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 벤랄리주맙 또는 항원 결합 단편의 투여가 천식의 연간 악화 속도를 감소시키는 것인 방법.
제41항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 피하 투여로 실시되는 것인 방법.