KR20220047076A - Solid formulation for oral administration containing sacubitril and valsartan - Google Patents

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KR20220047076A KR1020200130568A KR20200130568A KR20220047076A KR 20220047076 A KR20220047076 A KR 20220047076A KR 1020200130568 A KR1020200130568 A KR 1020200130568A KR 20200130568 A KR20200130568 A KR 20200130568A KR 20220047076 A KR20220047076 A KR 20220047076A
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박봉현
이승준
조정현
김용일
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한미약품 주식회사
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Abstract

The present invention is a solid formulation for oral administration containing sacubitril/valsartan sodium salt trihydrate, which improves the preparation and storage stability through improvement of hygroscopicity and productivity of a pharmaceutical formulation, and at the same time reduces the risk of heart failure by reducing the risk that can occur during the manufacturing process, thereby being able to be preferably used as a therapeutic agent.

Description

사쿠비트릴 및 발사르탄 나트륨염을 포함하는 경구용 고형제제{Solid formulation for oral administration containing sacubitril and valsartan}Solid formulation for oral administration containing sacubitril and valsartan sodium salt

본 발명은 사쿠비트릴 및 발사르탄 나트륨염을 포함하는 경구용 고형제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a solid oral preparation comprising sacubitril and valsartan sodium salt and a method for preparing the same.

전세계적으로 심부전, 특히 박출률보존심부전 (HFpEF) 환자의 수가 증가하고 있는 가운데 승인된 치료제가 없어 관련 의약품 개발에 대한 기대가 크다. 최근 새롭게 등장한 심부전 치료제인 엔트레스토 (성분명 사쿠비트릴/발사르탄) 관련 연구가 주목받고 있는 것도 이 때문이다.While the number of patients with heart failure, particularly heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF), is increasing worldwide, there is no approved treatment, so there are high expectations for the development of related drugs. It is for this reason that research on Entresto (ingredient name: Sacubitril/Valsartan), a newly emerged heart failure treatment, is attracting attention.

엔트레스토는 2가지 항고혈압 약물 (혈압 강하 약물)인 사쿠비트릴 (Sacubitril)과 발사르탄 (Valsartan)으로 구성되는 병합 약물이다. 상기 엔트레스토는 사쿠비트릴·발사르탄 나트륨 2.5수화물로서 심혈관 질환으로 인한 사망 및 심부전으로 인한 위험적인 요소를 감소시키는 효과가 있으나, 안정성 및 수용해도가 저조하며, 제제의 용이성이 매우 좋지 못하다는 보고가 있다.Entresto is a combination drug that consists of two antihypertensive drugs (blood pressure-lowering drugs), Sacubitril and Valsartan. The Entresto is sacubitril/valsartan sodium 2.5 hydrate, which has the effect of reducing the risk factors due to cardiovascular disease and heart failure, but has poor stability and solubility in water, and reports that the ease of preparation is very poor. there is.

이에 KR10-2149125호에서 사쿠비트릴·발사르탄 나트륨 2.5수화물의 문제점을 극복한 새로운 사쿠비트릴 칼슘염/발사르탄 공동무정형을 제시하였으나, 강한 흡습력으로 인해 새로운 문제가 야기되었다. Accordingly, KR10-2149125 proposed a new sacubitril calcium salt/valsartan co-amorphous form that overcomes the problems of sacubitril/valsartan sodium 2.5 hydrate, but a new problem was caused due to its strong moisture absorption.

국내 시판중인 엔트레스토 필름코팅정 (이하 엔트레스토정)의 경우 붕해제로 크스포비돈을 사용하였다. 상기 크로스포비돈을 붕해제로 사용하여 조제한 정제는 강한 흡습성으로 인해 수분이 많은 조건에서 정제가 부풀어 올라 표면의 코팅 피막이 벗겨지는 현상이 발생된다. 이런 현상으로 인해 제품 성상 및 용출 양상 나아가 생체 이용률에 변화가 생길 가능성이 있다.In the case of Entresto film-coated tablets (hereinafter referred to as Entresto tablets) commercially available in Korea, xpovidone was used as a disintegrant. The tablet prepared by using the crospovidone as a disintegrant has strong hygroscopicity, causing the tablet to swell under a lot of moisture and the coating film on the surface is peeled off. Due to this phenomenon, there is a possibility that changes may occur in product properties, dissolution patterns, and bioavailability.

한편, 사쿠비트릴·발사르탄 나트륨의 경우 제제의 제조 공정 중 발사르탄 나트륨이 용해되기 쉽고 조해 및 수분 흡수 특성의 문제를 안고 있다.On the other hand, in the case of sacubitril/valsartan sodium, sodium valsartan is easily dissolved during the manufacturing process of the formulation and has problems in deliquescent and water absorption characteristics.

흡습성이 큰 유효성분의 경우 습도가 높은 조건에서 많은 수분을 흡수해 물성 변화가 생기게 된다. 이러한 이유로 발생될 수 있는 문제점으로는 생산성 저하 및 안정성 감소 등이 있다. 따라서 용출 특성을 유지하고, 성상 안정성이 우수한 제제의 개발이 필요하다. In the case of active ingredients with high hygroscopicity, physical properties change by absorbing a lot of moisture under high humidity conditions. Problems that may occur for this reason include a decrease in productivity and a decrease in stability. Therefore, it is necessary to develop a formulation that maintains dissolution properties and has excellent property stability.

KR10-1549318호 (2015.09.01 공고)KR10-1549318 (Notice on 01/09/2015) KR10-2149125호 (2020.08.28 공고)KR10-2149125 (Notice on August 28, 2020)

본 발명은 기존의 오리지널 의약품보다 흡습성이 낮은 제제를 제조하기 위하여 유효 성분으로 사쿠비트릴·발사르탄 나트륨염은 3수화물이면서 Ⅱ형 결정형으로 변경하였고, 특정 붕해제의 사용을 통해 낮은 흡습성과 함께 제조 공정 상의 위험성을 감소시킴과 동시에, 활택제인 스테아르산마그네슘의 함량을 한정함으로써 생산성 개선을 통한 조제 및 보관 안정성을 향상시킨 경구형 고형제제를 개발하였다.The present invention is a manufacturing process with low hygroscopicity through the use of a specific disintegrant, and sacubitril/valsartan sodium salt is a trihydrate and type II crystalline form as an active ingredient in order to prepare a formulation with lower hygroscopicity than the existing original drug. An oral solid formulation was developed that improved the formulation and storage stability through productivity improvement by reducing the risk of injury and at the same time limiting the content of magnesium stearate as a lubricant.

따라서, 본 발명의 목적은 경구형 고형제제 및 이의 제조방법을 제공하는데 있다. Accordingly, an object of the present invention is to provide an oral solid preparation and a method for preparing the same.

상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 활성 성분으로 사쿠비트릴·발사르탄 나트륨염 3수화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로서 붕해제를 포함하고,In order to achieve the above object, the present invention comprises sacubitril/valsartan sodium salt trihydrate as an active ingredient and a disintegrant as a pharmaceutically acceptable additive,

상기 활성 성분인 사쿠비트릴·발사르탄 나트륨염 3수화물은 결정형 Ⅱ형이 사용된다.As the active ingredient, sacubitril/valsartan sodium salt trihydrate, crystalline form II is used.

특히, 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 붕해제로 전분글리콜산나트륨 및 크로스카르멜로오스나트륨 중에서 선택된 1종 이상을 포함하는 경구용 고형제제를 제공한다.In particular, the pharmaceutically acceptable additive provides a solid oral dosage form comprising at least one selected from sodium starch glycolate and sodium croscarmellose as a disintegrant.

이때 고형제제 총량을 기준으로 상기 붕해제가 26 중량% 미만, 바람직하기로, 4 중량% 초과 14 중량% 미만으로 포함된다.At this time, based on the total amount of the solid formulation, the disintegrant is included in an amount of less than 26% by weight, preferably, more than 4% by weight and less than 14% by weight.

추가로 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 부형제, 결합제, 또는 활택제 중 어느 하나 이상일 수 있다.Additionally, the pharmaceutically acceptable additive may be any one or more of an excipient, a binder, or a lubricant.

이때 활택제는 고형제제 총량을 기준으로 1.5 중량% 초과 및 5 중량% 미만으로 포함된다.In this case, the lubricant is included in an amount of more than 1.5% by weight and less than 5% by weight based on the total amount of the solid preparation.

상기 고형제제는 40 ℃, 75% RH 조건에서 24 hr 방치 후 (i) 고형제제 내 수분 함량이 9% 이하이고, (ii) 초기 대비 수분 증가율이 80% 이하이다.After leaving the solid formulation for 24 hr at 40° C. and 75% RH, (i) the moisture content in the solid formulation is 9% or less, and (ii) the moisture increase rate compared to the initial stage is 80% or less.

또한, 40 ℃, 75% RH 조건에서 48 hr 방치 후 (i) 고형제제 내 수분 함량이 12% 이하이고, (ii) 초기 대비 수분 증가율이 120% 이하이다.In addition, after standing for 48 hrs at 40° C. and 75% RH, (i) the moisture content in the solid preparation is 12% or less, and (ii) the moisture increase rate compared to the initial stage is 120% or less.

또한, 상기 고형제제는 40 ℃, 75% RH 조건에서 24 hr 방치 후 초기 대비 고형제제의 두께 증가율이 10% 이하이다.In addition, the thickness increase rate of the solid preparation is 10% or less compared to the initial stage after leaving the solid preparation for 24 hr at 40° C. and 75% RH.

또한, 상기 고형제제는 40 ℃, 75% RH 조건에서 48 hr 방치 후 초기 대비 고형제제의 두께 증가율이 20% 이하이다.In addition, the thickness increase rate of the solid preparation is 20% or less compared to the initial stage after leaving the solid preparation for 48 hr at 40° C. and 75% RH.

또한, 상기 경구용 고형제제는 대한약전 일반시험법 용출시험법 제2법에 따라, pH 6.8, 37 ℃, 1T/900mL, 패들 50 rpm의 시험 조건에서 용출 개시 30분 경과시의 발사르탄의 용출률이 85% 이상이다.In addition, the dissolution rate of valsartan at the time of 30 minutes from the start of dissolution in the test conditions of pH 6.8, 37 ° C, 1T/900mL, and paddle 50 rpm according to the dissolution test method 2 of the Korean Pharmacopoeia was 85% or more.

본 발명의 경구용 고형제제는 과립제, 정제, 캡슐제, 또는 건조시럽제일 수 있다.The oral solid preparation of the present invention may be granules, tablets, capsules, or dry syrup.

또한, 본 발명은 Also, the present invention

사쿠비트릴·발사르탄 나트륨염 3수화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 과립을 제조하는 제립 단계;a granulation step of preparing granules comprising sacubitril/valsartan sodium salt trihydrate and a pharmaceutically acceptable additive;

상기 과립을 정립하는 정립 단계; 및a sizing step of sizing the granules; and

상기 정립된 과립을 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 혼합하는 후혼합 단계;를 포함하는, 경구용 고형제제의 제조방법을 제공한다.It provides a method for preparing a solid formulation for oral use, including a; post-mixing step of mixing the established granules with a pharmaceutically acceptable additive.

이때 상기 제립 단계 및 후혼합 단계에서 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 붕해제이고, 구체적으로 전분글리콜산나트륨 및 크로스카르멜로오스나트륨 중에서 선택된 1종 이상이 가능하다.In this case, the pharmaceutically acceptable additive in the granulation step and the post-mixing step is a disintegrant, and specifically, at least one selected from sodium starch glycolate and croscarmellose sodium is possible.

추가로, 상기 약제학적으로 허영 가능한 첨가제는 부형제, 결합제 또는 활택제 중 어느 하나 이상을 포함한다.Additionally, the pharmaceutically acceptable additive includes any one or more of an excipient, a binder, or a lubricant.

또한, 상기 제립 단계는 건식과립법에 의해 수행한다.In addition, the granulation step is performed by a dry granulation method.

본 발명에서 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염을 유효성분으로 포함하는 제제를 제조함에 있어서, 기존의 오리지널 의약품보다 흡습성이 낮은 제제를 제조하기 위하여 유효성분을 사쿠비트릴·발사르탄 나트륨염은 3수화물이면서 ±형 결정형으로 변경하여 고형제제로 설계하였다.In the present invention, in manufacturing a formulation containing sacubitril/valsartan sodium salt as an active ingredient, the active ingredient is added as an active ingredient to prepare a formulation with lower hygroscopicity than the existing original drug, while sacubitril/valsartan sodium salt is trihydrate and ± It was designed as a solid formulation by changing it to a crystalline form.

또한, 붕해제를 전분글리콜산나트륨 및/또는 크로스카르멜로오스나트륨으로 변경함에 따라 흡습성이 낮아, 포자재 선택의 폭이 넓어질 뿐만 아니라 제조 공정상 발생할 수 있는 위험성을 감소시켰다.In addition, by changing the disintegrant to sodium starch glycolate and / or croscarmellose sodium, the hygroscopicity is low, the range of selection of spore materials is widened, and the risk that may occur in the manufacturing process is reduced.

또한, 활택제의 양을 한정하여 활택제 양이 적을 경우 발생할 수 있는 고착 (sticking) 방지와 활택제 양이 많은 경우 발생하는 (과활택) 정제 경도 저하를 방지하였다. In addition, by limiting the amount of lubricant, it prevents sticking, which may occur when the amount of lubricant is small, and decrease in tablet hardness (over-lubrication) that occurs when the amount of lubricant is large.

그 결과, 본 발명은 사쿠비트릴·발사르탄 나트륨염을 유효성분으로 하는 약제학적 제제의 흡습성 및 생산성 개선 통한 조제 및 보관 안정성을 향상시킴과 동시에 제조 공정상 발생할 수 있는 위험성을 감소시켰다.As a result, the present invention improves the preparation and storage stability of a pharmaceutical preparation containing sacubitril/valsartan sodium salt as an active ingredient by improving the hygroscopicity and productivity, and at the same time, reduces the risk that may occur in the manufacturing process.

본 발명의 경구용 고형제제는 기존의 오리지널 의약품인 엔트레스토정의 대체 약품으로 사용 가능하다.The oral solid preparation of the present invention can be used as an alternative to the existing original medicine, Entresto tablet.

도 1은 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 3수화물의 XRD 회절 패턴이다.
도 2는 무정형의 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 무수물의 XRD 회절 패턴이다.
도 3은 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 결정 상태 별 흡습성 평가 그래프이다.
도 4는 전분글리콜산나트륨 함량 별 수분 함량 변화를 보여주는 그래프이다.
도 5는 전분글리콜산나트륨 함량 별 수분 함량 변화 (제형의 두께 변화율)를 보여주는 그래프이다.
도 6은 전분글리콜산나트륨의 함량에 따른 발사르탄 용출 시험 결과를 보여주는 그래프이다.1 is an XRD diffraction pattern of sacubitril/valsartan sodium salt trihydrate.
2 is an XRD diffraction pattern of an amorphous sacubitril/valsartan sodium salt anhydrous.
3 is a graph showing hygroscopicity evaluation by sacubitril/valsartan crystal state.
4 is a graph showing the change in the moisture content for each sodium starch glycolate content.
5 is a graph showing the change in moisture content (rate of change in thickness of the formulation) for each sodium starch glycolate content.
6 is a graph showing the results of the valsartan dissolution test according to the content of sodium starch glycolate.

본 발명은 경구용 고형제제의 활성 성분으로 사쿠비트릴ㆍ발사르탄을 사용하되, 상기 사쿠비트릴ㆍ발사르탄의 결정 상태, 즉 무정형 (Amorphous) 및 결정형 (Crystalline))에 따라 흡습력의 차이가 크다는 것을 발견하였다.The present invention uses sacubitril/valsartan as an active ingredient of a solid oral dosage form, but it has been found that the difference in moisture absorption is large depending on the crystalline state of the sacubitril/valsartan, that is, amorphous (Amorphous) and crystalline (Crystalline). did

본 발명에서는 하기 화학식 1로 표시되는 결정형 ±형의 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 3수화물을 사용하여, 종래 무정형 또는 2.5수화물에서 발생하는 흡습력의 문제를 해소하였다.In the present invention, sacubitril/valsartan sodium salt trihydrate of the crystalline form represented by the following formula (1) is used to solve the problem of moisture absorption power generated in the conventional amorphous form or 2.5 hydrate.

[화학식 1][Formula 1]

Figure pat00001
Figure pat00001

본 발명의 시험예 1에 따르면, 상기 화학식 1의 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 3수화물 (결정형 Ⅱ형과 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 (무정형)에 대한 흡습성 평가를 한 결과, 화학식 1의 3수화물이 무정형 대비 수분에 의한 질량 증가가 현저히 낮음을 확인하였다.According to Test Example 1 of the present invention, as a result of hygroscopicity evaluation of sacubitril/valsartan sodium salt trihydrate (crystalline form II and sacubitril/valsartan sodium salt (amorphous)) of Formula 1, the trihydrate of Formula 1 It was confirmed that the mass increase due to moisture was significantly lower than the amorphous one.

또한, 이들을 이용하여 정제를 제조한 시험예 2를 보면, 2일 후 수분 함량에 있어 화학식 1의 3수화물이 무정형 대비 매우 낮았고, 시판의약품인 엔트레스토정 (2.5수화물) 대비 낮은 수치를 확인하였다, In addition, looking at Test Example 2, in which tablets were prepared using these, the trihydrate of Formula 1 was very low compared to the amorphous in terms of water content after 2 days, and it was confirmed that the level was lower than that of Entresto tablet (2.5 hydrate), which is a commercially available drug,

이 결과를 통해 상기 화학식 1로 표시되는 결정형 ±형의 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 3수화물을 사용할 경우 종래 무정형 또는 2.5수화물 대비 흡습성이 낮은 정제의 제조가 가능함을 알 수 있다.From these results, it can be seen that when the crystalline form ± form of sacubitril/valsartan sodium salt trihydrate represented by Formula 1 is used, it is possible to prepare a tablet having low hygroscopicity compared to the conventional amorphous form or 2.5 hydrate.

상기 활성 성분으로서 하기 화학식 1로 표시되는 결정형 Ⅱ형의 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 3수화물의 선정과 함께 붕해제로 특정 조성을 사용할 경우 흡습성이 더욱 낮아질 뿐만 아니라 발사르탄의 용출률 또한 개선될 수 있다.When a specific composition is used as a disintegrant together with the selection of crystalline Form II sacubitril/valsartan sodium salt trihydrate represented by the following formula (1) as the active ingredient, hygroscopicity is further lowered, and the dissolution rate of valsartan can also be improved.

고형제제는 다양한 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 첨가하여 제조한다. 상기 고형제제 (예, 정제)는 붕해를 통해 주성분의 방출이 일어나며, 이때 붕해제 (disintegrant)는 정제가 매질과 접촉할 때 정제를 붕괴시키는 작용을 한다. 정제에 사용 가능한 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 전분글리콘산나트륨, 전분, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 미세결정 셀룰로오스, 분말상 셀룰로오스, 전호화 전분 등이 있으며, 이들은 전통적인 붕해제보다 더 낮은 농도에서 사용하고 훨씬 더 효과적인 것으로 알려져 있다. 그러나 일부 붕해제는 흡수성을 나타내 상기 무정형 또는 2.5수화물에서 언급한 바와 같은 문제를 안고 있다.Solid formulations are prepared by adding various pharmaceutically acceptable additives. The solid preparation (eg, tablet) causes the release of the active ingredient through disintegration, wherein the disintegrant acts to disintegrate the tablet when the tablet comes into contact with the medium. Disintegrants available for tablets include crospovidone, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, starch, alginic acid or its sodium salt, sodium carboxymethylcellulose, microcrystalline cellulose, powdered cellulose, pregelatinized starch, etc. It is used at lower concentrations than disintegrants and is known to be much more effective. However, some disintegrants exhibit water absorption and have problems as mentioned in the amorphous or 2.5 hydrate.

본 발명에서는 붕해제로 전분글리콘산나트륨 (sodium starch glycolate) 및 크로스카르멜로오스나트륨 (croscarmellose sodium) 중에서 선택된 1종 이상이 가능하며, 이 중에서도 전분글리콘산나트륨이 보다 더 바람직하다.In the present invention, at least one selected from sodium starch glycolate and croscarmellose sodium may be used as the disintegrant, and sodium starch glycolate is more preferable among them.

전분글리콘산나트륨 및 크로스카르멜로오스나트륨은 친수성기들의 존재로 인해 물을 정제 속으로 끌어다니는 위킹 (wicking)의 붕해 기전을 통해 정제의 붕괴를 유도한다. 상기 전분글리콜산나트륨 및 크로스카르멜로오스나트륨을 정제의 붕해제로 사용할 경우 수분 흡습 정도가 낮아, 수분 흡수에 따른 정제의 두께 증가가 제일 적고 성상 변화가 가장 적은 이점이 있다. 이로 인해 정제의 포자재 선정 및 생체 이용률의 확보가 가능하다.Sodium starch glycolate and sodium croscarmellose induce tablet disintegration through a disintegration mechanism of wicking that attracts water into the tablet due to the presence of hydrophilic groups. When the sodium starch glycolate and croscarmellose sodium are used as disintegrants of the tablet, the degree of moisture absorption is low, the thickness increase of the tablet according to moisture absorption is the least, and the change in the properties is the least. Due to this, it is possible to select a spore material for the tablet and secure the bioavailability.

이때 전분글리콘산나트륨 및 크로스카르멜로오스나트륨은 붕해 중에 점성이 증가하여 발사르탄의 용출을 지연시킬 수 있으며, 과도하게 사용할 경우 수분에 의해 정제의 두께 증가뿐만 아니라 표면이 갈라지거나 찢어지는 등의 문제를 야기한다.At this time, sodium starch glycolate and croscarmellose sodium increase viscosity during disintegration, which may delay the dissolution of valsartan. causes

본 발명에서 붕해제는은 고형제제 총량을 기준으로, 26 중량% 미만, 4 중량% 초과 14 중량% 미만, 5 중량% 내지 13중량%로 포함할 수 있다. 만약 그 함량이 상기 범위 미만이면 수분 흡수가 낮은 이점이 있으나 정제의 붕해 작용이 지연될 우려가 있고, 반대로 상기 범위를 초과할 경우 전술한 바의 문제점이 발생한다. 이를 통해 붕해제를 사용하더라도 이의 함량 제한이 반드시 필요하다.In the present invention, the disintegrant may be included in an amount of less than 26% by weight, more than 4% by weight and less than 14% by weight, and 5% to 13% by weight based on the total amount of the silver solid formulation. If the content is less than the above range, there is an advantage of low water absorption, but there is a risk that the disintegration action of the tablet may be delayed. Through this, even if a disintegrant is used, it is absolutely necessary to limit its content.

일 구현예에 따르면, 붕해제로서 전분글리콘산나트륨 및/또는 크로스카르멜로오스나트륨은 정제의 과립부 및 최종 혼합부 내에 포함될 수 있으며, 그 중에서도 과립부 내 0.1 내지 10 중량%의 범위로 포함되는 것이 발사르탄의 용출률면에서 유리하다. 즉, 후혼합부에만 상기 언급한 전분글리콘산나트륨 및/또는 크로스카르멜로오스나트륨이 사용될 경우 붕해가 늦어져 용출률이 현저하게 떨어지는 양상을 갖는다.According to one embodiment, sodium starch glycolate and/or croscarmellose sodium as the disintegrant may be included in the granular part and the final mixing part of the tablet, and among them, it is included in the range of 0.1 to 10% by weight in the granular part It is advantageous in terms of dissolution rate of valsartan. That is, when the above-mentioned sodium starch glycolate and/or croscarmellose sodium is used only in the post-mixing part, disintegration is delayed and the dissolution rate is significantly reduced.

상기 붕해제 이외에 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 부형제, 결합제, 또는 활택제 중 어느 하나 이상이 가능하다.In addition to the disintegrant, the pharmaceutically acceptable additive may be any one or more of an excipient, a binder, or a lubricant.

부형제는 증량을 위해 사용되며, 락토오즈 또는 그의 수화물, 미결정 셀룰로오스, 만니톨, 전분, 수크로오스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코오스, 인산이수소칼슘, 전분, 전호화 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.Excipients are used for bulking up, lactose or its hydrate, microcrystalline cellulose, mannitol, starch, sucrose, sorbitol, xylitol, glucose, calcium dihydrogen phosphate, starch, pregelatinized starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and these It may be selected from the group consisting of any combination of, but is not limited thereto.

결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스, 마크로골, 전호화 전분, 폴리비닐아세트산, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 마크로골, 라우릴황산나트륨, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 규산 칼슘 또는 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트와 같은 규산염 유도체, 인산수소칼슘과 같은 인산염, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 아카시아검과 같은 검류, 젤라틴, 에틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.The binder is hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, hypromellose, macrogol, pregelatinized starch, polyvinyl acetate, polyvinylpyrrolidone, copovidone, macrogol, sodium lauryl sulfate, light anhydrous silicic acid, synthetic silicate derivatives such as aluminum silicate, calcium silicate or magnesium metasilicate aluminate, phosphates such as calcium hydrogen phosphate, carbonates such as calcium carbonate, gums such as gum acacia, gelatin, cellulose derivatives such as ethyl cellulose, and mixtures thereof It may be selected from the group consisting of combinations, but is not limited thereto.

활택제는 스테아르산, 스테아르산 금속염류 (예: 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘 등), 탈크, 콜로이드 실리카, 자당 지방산 에스테르, 수소화 식물성 오일, 왁스, 글리세릴 지방산 에스테르류, 글리세롤 디베헤네이트, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.Lubricants include stearic acid, metal salts of stearic acid (eg, calcium stearate, magnesium stearate, etc.), talc, colloidal silica, sucrose fatty acid esters, hydrogenated vegetable oils, waxes, glyceryl fatty acid esters, glycerol dibehenate, and It may be selected from the group consisting of any combination thereof, but is not limited thereto.

일 구체예에서, 상기 활택제 중에서 스테아르산마그네슘을 사용하고, 이의 함량을 한정함으로써 활택제 사용에 따른 기대 효과, 즉 생산성 향상과 함께 고형제제의 경도를 만족하면서도 마손도를 줄일 수 있다.In one embodiment, by using magnesium stearate among the lubricants and limiting the content thereof, it is possible to reduce wear and tear while satisfying the hardness of the solid formulation with the expected effect of using the lubricant, that is, improving productivity.

활택제는 글리던트 (glidant) 혹은 안티-태킹 (antitacking) 효과를 발현시켜 정제를 압축 다이에서 용이하게 배출 시킬 수 있고, 정제 타정시 점착 등의 문제를 배제할 수 있으며, 정제 타정시 정제 깨짐 또는 정제 층분리 현상의 발생 가능성을 배제할 수 있다. 상기 활택제의 양이 부족할 경우 낮은 활택력으로 인하여 펀치와의 고착 (sticking) 이 발생하여 정제의 일부가 떨어져 나가는 현상이 발생하며 활택제의 양이 많을 경우는 과활택으로 인하여 정제가 받는 압력이 줄어들어 경도가 낮아짐에 따라 마손도가 증가하는 현상이 발생한다. 이러한 현상은 최적화된 설계를 이루더라도 피할 수 없으며, 고형제제, 즉 정제의 품질 저하를 야기하고, 본 발명의 특정 활택제의 사용 및 그 함량 조절에 의해 해소될 수 있다.The lubricant exhibits a glidant or anti-tacking effect so that the tablet can be easily discharged from the compression die. Alternatively, the possibility of occurrence of a tablet layer separation phenomenon may be excluded. When the amount of the lubricant is insufficient, sticking with the punch occurs due to the low lubrication force, causing a part of the tablet to fall off. As the hardness decreases, the friability increases as the hardness decreases. This phenomenon is unavoidable even when an optimized design is achieved, and it causes deterioration of the quality of the solid preparation, that is, the tablet, and can be resolved by using the specific lubricant of the present invention and controlling its content.

바람직하기로, 활택제의 함량은 고형제제 총량을 기준으로 1.5 초과 및 5 중량% 미만, 1.8 내지 4.5 중량%으로 포함한다. Preferably, the content of the lubricant is greater than 1.5 and less than 5% by weight and 1.8 to 4.5% by weight based on the total amount of the solid preparation.

상기 활택제를 상기 범위로 포함할 때, 고형제제를 위한 적절한 경도를 유지하면서도 마손도를 줄이며, 불량율 발생 등이 낮아져 우수한 생산성을 가질 수 있다. When the lubricant is included in the above range, while maintaining the appropriate hardness for the solid formulation, the degree of wear is reduced, and the occurrence of defective rate is lowered, so that excellent productivity can be obtained.

만약 활택제로서 스테아르산마그네슘의 함량이 상기 범위 미만이면 스티킹으로 인한 불량 정제의 발생률이 매우 높고, 반대로 과도하게 사용할 경우 일정한 타정압에서 9 내지 14 kp 수준의 경도 미만으로 경도가 낮아질 뿐만 아니라 코팅 공정에서의 정제 파손이 야기되어, 품질 저하라는 문제가 발생한다. If the content of magnesium stearate as a lubricant is less than the above range, the occurrence rate of defective tablets due to sticking is very high. Breakage of the tablet in the process is caused, resulting in a problem of quality deterioration.

바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 경구용 고형제제의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 부형제가 미결정 셀룰로오스와 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스이고, 붕해제는 전분글리콜산나트륨, 및/또는 크로스카르멜로오스나트륨이며, 활택제는 스테아린산 마그네슘이다.In a preferred embodiment, in the pharmaceutically acceptable additive of the solid oral dosage form according to the present invention, the excipient is microcrystalline cellulose and low-substituted hydroxypropyl cellulose, and the disintegrant is sodium starch glycolate, and/or croscarmellose. sodium, and the lubricant is magnesium stearate.

이러한 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 필요에 따라 단위 투여제형의 가공성, 유동성, 안정성 또는 성형성을 개선하는데 유용한 것으로 제약 분야에 공지된 임의의 첨가제들일 수 있다. 예를 들어, pH조절제, 현탁화제, 보존제, 착향제, 착색제, 감미제, 흡착제, 가용화제 등을 더 포함할 수 있다. 상기 첨가제의 함량은 본 발명에서 특별히 제한되지 않고 필요에 따라 적절히 조절될 수 있다. 보다 구체적으로 콜로이드성이산화규소 및 탈크를 사용할 수 있다. These pharmaceutically acceptable additives may be any additives known in the pharmaceutical arts as useful for improving processability, flowability, stability, or moldability of unit dosage forms, if necessary. For example, it may further include a pH adjusting agent, a suspending agent, a preservative, a flavoring agent, a coloring agent, a sweetening agent, an adsorbent, a solubilizing agent, and the like. The content of the additive is not particularly limited in the present invention and may be appropriately adjusted as necessary. More specifically, colloidal silicon dioxide and talc may be used.

한편, 본 발명은 On the other hand, the present invention

(a) 사쿠비트릴·발사르탄 나트륨염 3수화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 과립을 제조하는 제립 단계; (a) a granulation step of preparing granules comprising sacubitril/valsartan sodium salt trihydrate and a pharmaceutically acceptable additive;

(b) 상기 과립을 정립하는 정립 단계; 및 (b) a sizing step of sizing the granules; and

(c) 상기 정립된 과립을 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 혼합하는 후혼합 단계;를 포함하는, 경구용 고형제제의 제조방법을 제공한다. (c) a post-mixing step of mixing the established granules with a pharmaceutically acceptable additive;

이하 각 단계를 상세히 설명한다.Hereinafter, each step will be described in detail.

상기 고형제제의 제조방법의 상세는 상기 본 발명의 실시예에 따른 경구용 고형제제에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다For the details of the manufacturing method of the solid preparation, the description of the oral solid preparation according to the embodiment of the present invention can be applied as it is.

먼저, 사쿠비트릴·발사르탄 나트륨염 3수화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 과립을 제조하는 제립 단계를 수행한다.First, a granulation step of preparing granules including sacubitril/valsartan sodium salt trihydrate and a pharmaceutically acceptable additive is performed.

이때 상기 제립 단계 및 후혼합 단계에서 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 붕해제로 전분글리콜산나트륨 및/또는 크로스카르멜로오스나트륨이고, 추가로 부형제, 결합제, 및 활택제 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있으며, 이외 기타 첨가제 (예, 콜로이드성이산화규소, 탈크)를 더욱 포함할 수 있다. In this case, in the granulation step and the post-mixing step, the pharmaceutically acceptable additive is sodium starch glycolate and/or croscarmellose sodium as a disintegrant, and further includes any one or more of excipients, binders, and lubricants. In addition, other additives (eg, colloidal silicon dioxide, talc) may be further included.

상기 과립 제조 단계는 당해 기술분야에 공지되어 있는 임의의 과립 제조방법에 따라 제조될 수 있으며, 건식과립법에 의해 제조될 수 있다.The granule preparation step may be prepared according to any granule preparation method known in the art, and may be prepared by a dry granulation method.

상기 건식과립법은 사쿠비트릴·발사르탄 나트륨염 3수화물, 부형제, 붕해제, 및 활택제 및 기타 첨가제 (예, 콜로이드성이산화규소 및 탈크)를 포함하는 혼합물을 롤러 압착법 (roller compacting) 또는 강타법 (slugging)을 사용할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서는 롤러 압착법을 사용할 수 있다. 롤러 압착이란 상세하게는 두 개의 롤러 사이로 분말을 통과시키면서 일정한 압력으로 압착하는 방법을 통해 과립을 제조하는 방법을 말한다. 상기 롤러압착법은 롤러컴팩터를 이용하여 수행할 수 있다. 롤러-압착된 혼합물은 이후 적당한 크기의 과립을 얻기 위해 필요에 따라 분쇄기 (fitzmill), 오실레이터 (oscillator) 등을 사용하여 분쇄 및 정립하는 과정을 추가로 거칠 수 있다.The dry granulation method is a mixture containing sacubitril/valsartan sodium salt trihydrate, excipients, disintegrants, lubricants and other additives (eg, colloidal silicon dioxide and talc) by roller compacting or banging. You can use slugging. In one embodiment of the present invention, a roller compaction method may be used. Roller compression specifically refers to a method of manufacturing granules through a method of pressing with a constant pressure while passing a powder between two rollers. The roller compaction method may be performed using a roller compactor. The roller-pressed mixture may then be further subjected to a process of pulverizing and sizing using a fitzmill, an oscillator, or the like, if necessary, to obtain granules of an appropriate size.

상기 붕해제, 활택제 및 첨가제 (예, 탈크)와 혼합하는 후혼합 단계에서, 상기 붕해제는 전술한 바의 전분글리콜산나트륨 및/또는 크로스카르멜로오스나트륨이 사용되고, 활택제는 스테아린산 마그네슘이 사용되어, 전체 조성 내 함량을 조절한다.In the post-mixing step of mixing the disintegrant, lubricant and additive (eg, talc), the disintegrant is sodium starch glycolate and/or croscarmellose sodium as described above, and the lubricant is magnesium stearate. used to control the content in the overall composition.

상기 제제화하는 단계는 과립을 이용하여 고형제제로 제제화하는 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 수행할 수 있다.The formulation may be performed according to any method known in the art for formulating a solid formulation using granules.

상기 공정을 통해 제조하는 경구용 고형제제는 과립제, 정제, 캡슐제, 또는 건조시럽제일 수 있으며, 바람직하게는 정제 (단층정, 이층정, 내핵정 등 포함)일 수 있으며, 제제화하는 임의의 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다.The solid oral preparation prepared through the above process may be granules, tablets, capsules, or dry syrup, preferably tablets (including single-layered tablets, double-layered tablets, inner core tablets, etc.), and any known formulation It can be done according to the method

일례로, 정제일 경우 타정을 통해 제조가 가능하다. 타정을 위해서는, 상기 과립을 통상적으로 사용되는 타정기, 예를 들어 로타리 타정기를 이용하여 타정함으로써 제조할 수 있다.For example, in the case of tablets, it is possible to manufacture through tableting. For tableting, the granules may be prepared by tableting using a commonly used tableting machine, for example, a rotary tableting machine.

정제는 형태에 있어서 다양할 수 있으며, 예를 들어 타원형, 장방형, 난형, 삼각형, 아몬드형, 땅콩형, 평행 사변형, 원형, 오각형, 육각형 및 사다리꼴형일 수 있다. 바람직한 형상은 원형, 난형 및 평행 사변형 형태이다.The tablets may vary in shape, for example oval, oblong, oval, triangular, almond, peanut, parallelogram, circular, pentagonal, hexagonal and trapezoidal. Preferred shapes are circular, oval and parallelogram shapes.

추가로, 제형화 이후 제형의 표면에 통상적인 필름코팅층 형성 방법에 따라 필름코팅층을 형성할 수 있다.Additionally, after formulation, a film coating layer may be formed on the surface of the formulation according to a conventional method for forming a film coating layer.

예를 들어, 필름코팅 기제를 포함한 필름코팅용 첨가제를 모두 조합하여 코팅 용액을 제조한 다음 그 코팅 용액으로 상기 타정된 정제의 표면을 코팅할 수 있다. 상기 코팅용액의 제조를 위한 용매는 코팅 기제의 종류, 농도 등에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어 증류수, 에탄올 등이 사용될 수 있다. 상기 필름코팅층의 형성은 예를 들어, 팬 코팅기에 타정된 정제를 넣고 코팅용액을 분무하면서 코팅을 수행할 수 있다.For example, a coating solution may be prepared by combining all additives for film coating including a film coating base, and then the surface of the tableted tablet may be coated with the coating solution. The solvent for preparing the coating solution may vary depending on the type and concentration of the coating base, for example, distilled water, ethanol, etc. may be used. Formation of the film coating layer may be performed, for example, by putting a tableted tablet in a pan coater and spraying the coating solution.

본 발명에 따른 경구용 고형제제를 정제로 제형화하는 경우, 정제의 총 질량은 50 내지 500mg일 수 있으며, 바람직하게는 75 내지 450mg일 수 있다.When the oral solid preparation according to the present invention is formulated as a tablet, the total mass of the tablet may be 50 to 500 mg, preferably 75 to 450 mg.

이때 고형제제 (정제)는 초기 수분 함량이 6% 이하를 갖는다. 이때 40 ℃, 75% RH 조건에서 24 hr 방치 후 (i) 고형제제 내 수분 함량이 9% 이하이고, (ii) 초기 대비 수분 증가율이 80% 이하를 갖는다. 또한, 40 ℃, 75% RH 조건에서 48 hr 방치 후 (i) 고형제제 내 수분 함량이 12% 이하이고, (ii) 초기 대비 수분 증가율이 120% 이하이다.In this case, the solid preparation (tablet) has an initial moisture content of 6% or less. At this time, after 24 hr left at 40° C. and 75% RH, (i) the moisture content in the solid formulation is 9% or less, and (ii) the moisture increase rate compared to the initial stage is 80% or less. In addition, after standing for 48 hrs at 40° C. and 75% RH, (i) the moisture content in the solid preparation is 12% or less, and (ii) the moisture increase rate compared to the initial stage is 120% or less.

수분의 함량이 높아지면, 활성성분의 안정성이 저하될 수 있으며, 이러한 결과는 고온 과습한 상태에 방치하더라도 수분 흡습량이 크게 증가하지 않는다는 것으로, 본 발명에 의해 특정 조성의 설계에 기인한다.If the moisture content is increased, the stability of the active ingredient may be reduced, and this result is that the moisture absorption does not significantly increase even if left in a high temperature and high humidity state, which is due to the design of a specific composition according to the present invention.

또한, 두께 변화율과 관련하여, 40 ℃, 75% RH 조건에서 24 hr 방치 후 초기 대비 고형제제의 두께 증가율이 10% 이하이고, 40 ℃, 75% RH 조건에서 48 hr 방치 후 초기 대비 고형제제의 두께 증가율이 20% 이하를 갖는다. In addition, with respect to the thickness change rate, the thickness increase rate of the solid formulation compared to the initial stage after 24 hr left at 40 ° C. and 75% RH was 10% or less, and after 48 hr at 40 ° C. and 75% RH, the thickness of the solid formulation compared to the initial stage It has a thickness increase rate of 20% or less.

두께가 과도하게 증가하면, 고형제제, 즉 정제의 표면코팅층이 깨지거나 갈라지는 등의 정제 불량이 발생할 수 있어, 고온 과습한 상태에 방치하더라도 정제의 두께가 크게 증가하지 않는다는 것으로, 이 또한 본 발명에 의해 특정 조성의 설계에 기인한다. If the thickness is excessively increased, tablet defects such as cracking or cracking of the surface coating layer of the solid preparation, that is, the tablet may occur. due to the design of a specific composition by

본 발명의 경구용 고형제제는 사쿠비트릴·발사르탄 나트륨염 3수화물의 임상적 유효성을 유지시킬 뿐만 아니라 발사르탄의 용출률이 높고, 약제학적 제제의 흡습성 및 생산성 개선 통한 조제 및 보관 안정성을 향상시킴과 동시에 제조 공정상 발생할 수 있는 위험성을 감소시켰다.The oral solid preparation of the present invention not only maintains the clinical effectiveness of sacubitril/valsartan sodium salt trihydrate, but also has a high dissolution rate of valsartan, and improves the preparation and storage stability through improvement of hygroscopicity and productivity of the pharmaceutical preparation. Reduced risks that may occur during the manufacturing process.

본 발명에 따른 경구용 고형제제는 단위 투여 형태당 20 내지 300 mg의 사쿠비트릴·발사르탄 나트륨염 3수화물이 포함될 수 있으며, 1일 2회의 주기로 복용하더라도 최적화된 유효성분의 용출 패턴을 나타낼 수 있다.The solid oral dosage form according to the present invention may contain 20 to 300 mg of sacubitril/valsartan sodium salt trihydrate per unit dosage form, and it may exhibit an optimized dissolution pattern of the active ingredient even if it is taken twice a day. .

본 발명의 일 구현예에 따른 경구용 고형제제는 대한약전 일반시험법 용출시험법 제2법에 따라, pH 6.8, 37 ℃, 1T/900mL, 패들 50 rpm의 시험 조건에서 용출 개시 30분 경과시의 발사르탄의 용출률이 85% 이상이고, 용출 개시 45분 경과시의 발사르탄 용출률이 90% 이상인 것이다.Oral solid formulation according to an embodiment of the present invention, according to the dissolution test method 2 of the Korean Pharmacopoeia, pH 6.8, 37 ℃, 1T / 900mL, when the dissolution starts 30 minutes elapsed under the test conditions of 50 rpm paddle The dissolution rate of valsartan is 85% or more, and the dissolution rate of valsartan at 45 minutes after the start of dissolution is 90% or more.

본 발명의 경구용 고형제제는 용출양상의 동등성 판정기준을 시험한 결과 시판의약품인 엔트레스토정 대비 동등한 것으로 판정된다. The oral solid preparation of the present invention is judged to be equivalent to that of Entresto Tablet, a commercially available drug, as a result of testing the dissolution pattern equivalence criterion.

용출양상의 동등성 판정기준은 시험약 및 대조약의 평균용출률을 비교하여, 용출시험 조건에 대하여 유사성 인자 유사성 인자 (f2)가 50 이상인 경우 두 제제의 용출은 동등한 것으로 판정한다. 본 발명의 실시예에서 제조된 정제는 엔트레스토정 대비 60 내지 98 수준의 유사성 인자 (f2) 수치를 보여 엔트레스토정과 동등한 용출양상을 보인다.The dissolution equivalence criterion is to compare the average dissolution rates of the test drug and the reference drug, and if the similarity factor and similarity factor (f 2 ) for the dissolution test condition is 50 or more, the dissolution of the two formulations is judged to be equivalent. The tablets prepared in the examples of the present invention show similarity factor (f2) values of 60 to 98 levels compared to Entresto tablets, showing the same dissolution pattern as Entresto tablets.

본 발명에 따른 경구용 고형제제는 시판의약품인 엔트레스토정을 대체하여 심부전 치료제로 바람직하게 사용이 가능하다.The oral solid preparation according to the present invention can be preferably used as a heart failure treatment by replacing Entresto tablet, which is a commercially available drug.

[실시예][Example]

이하 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변경 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.Hereinafter, preferred examples are presented to help the understanding of the present invention, but the following examples are merely illustrative of the present invention, and it will be apparent to those skilled in the art that various changes and modifications are possible within the scope and spirit of the present invention, It goes without saying that changes and modifications fall within the scope of the appended claims.

<활성 성분 선정 평가><Active ingredient selection evaluation>

시험예 1 : 흡습 시험에 따른 활성 성분 평가Test Example 1: Evaluation of active ingredients according to moisture absorption test

본 발명의 활성 성분으로 사용하는 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 3수화물에 대한 흡습 시험을 수행하였다. 이때 사용하는 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 3수화물은 도 1의 XRD 회절 패턴을 갖는 결정형 Ⅱ형이다. 비교예로, 도 2의 XRD 패턴을 갖는 무정형의 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 무수물 (SacubitrilㆍValsartan 3Na anhydrous 무정형의 원료를 지칭함)을 사용하였다.A moisture absorption test was performed on sacubitril/valsartan sodium salt trihydrate used as the active ingredient of the present invention. The sacubitril/valsartan sodium salt trihydrate used at this time is a crystalline form II having the XRD diffraction pattern of FIG. 1 . As a comparative example, an amorphous sacubitril·valsartan sodium salt anhydride (referring to an amorphous raw material of Sacubitril·Valsartan 3Na anhydrous) having the XRD pattern of FIG. 2 was used.

[보관 조건][Storage conditions]

- 온도: 25 ℃- Temperature: 25 ℃

- 습도: 90% RH- Humidity: 90% RH

[시험 방법][Test Methods]

사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 무수물 원료 및 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 3수화물 원료를 약 100 mg씩 각각 취하여 scintillation vial에 넣고 초기 질량을 측정한 후, 25 ℃, 90% RH 조건에서 30분, 1시간, 2시간, 4시간 및 6시간 시점에서 각각의 질량을 측정하여 초기 질량 대비 증가량을 계산하였다.Take about 100 mg each of sacubitril/valsartan sodium salt anhydrous raw material and sacubitril/valsartan sodium salt trihydrate raw material, put it in a scintillation vial, measure the initial mass, Each mass was measured at time, 2 hours, 4 hours, and 6 hours to calculate the increase compared to the initial mass.

[결과][result]

각 원료별 흡습성을 평가하였고, 그 결과를 하기 표 1 및 도 3에 도시하였다. 도 3은 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 결정상태 별 흡습성 평가 그래프이다. The hygroscopicity of each raw material was evaluated, and the results are shown in Table 1 and FIG. 3 below. 3 is a graph showing hygroscopicity evaluation for each sacubitril/valsartan crystal state.

사쿠비트릴ㆍ발사르탄 결정상태 별 흡습성 평가Hygroscopicity evaluation by sacubitril/valsartan crystal state 질량 증가량 %Mass increase % 초기Early 30분30 minutes 1시간1 hours 2시간2 hours 4시간4 hours 6시간6 hours 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 무수물 (무정형)Sacubitril/valsartan sodium salt anhydrous (amorphous) 0.000.00 3.033.03 5.375.37 9.229.22 15.2015.20 19.6619.66 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 3수화물 (결정형 II형)Sacubitril/valsartan sodium salt trihydrate (crystalline form II) 0.000.00 1.191.19 1.571.57 2.672.67 5.505.50 8.618.61

상기 표 1 및 도 3의 결과를 통해, 활성 성분인 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 무수물 및 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 3수화물을 25 ℃, 90% RH 조건에서 6시간 동안 방치에 따른 질량 증가량을 확인하였다. 이때 질량 증가량은 각 원료가 수분을 흡습함에 따른 질량 증가로 판단한다.Through the results of Table 1 and FIG. 3, the amount of increase in mass of the active ingredients, sacubitril/valsartan sodium salt anhydrous and sacubitril/valsartan sodium salt trihydrate, was left at 25 ° C. and 90% RH for 6 hours. Confirmed. At this time, the amount of increase in mass is determined by the increase in mass as each raw material absorbs moisture.

그 결과 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 3수화물은 질량이 8.61% 증가하였으며, 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 무수물의 경우 질량이 19.66% 증가하는 것을 확인할 수 있었다. As a result, it was confirmed that the mass of sacubitril/valsartan sodium salt trihydrate increased by 8.61%, and in the case of sacubitril/valsartan sodium salt anhydrous, it was confirmed that the mass increased by 19.66%.

이러한 결과를 통해, 흡습력이 높은 원료를 사용하여 정제를 제조할 경우 높은 습도 조건에서 생산성 저하 및 품질 불균형이 발생될 수 있으므로 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 무수물 보다 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 3수화물을 사용하는 것이 바람직함을 확인하였다.According to these results, when manufacturing tablets using raw materials with high moisture absorption, productivity deterioration and quality imbalance may occur under high humidity conditions. Therefore, sacubitril/valsartan sodium salt trihydrate is more It was confirmed that it is preferable to use it.

<붕해제 선정 평가><Disintegrant selection evaluation>

시험예 2 : 붕해제 선정 평가Test Example 2: Evaluation of disintegrant selection

시험예 1의 결과를 통해 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 3수화물을 사용하는 것이 적절함을 확인하였으며, 정제 제조를 위해 붕해제의 조성을 달리하여 다음과 같이 평가하였다.From the results of Test Example 1, it was confirmed that it was appropriate to use sacubitril/valsartan sodium salt trihydrate, and the composition of the disintegrant was changed for tablet manufacture, and the evaluation was performed as follows.

<정제 제조><Tablet Manufacturing>

하기 표 2의 과립부 조성을 5분간 혼합한 후 롤러컴팩터 (TF-1-A60, Freund vector, USA)를 이용하여 컴팩팅하여 플레이크를 제조하였다. 이 플레이크를 20메쉬 체과하여 건식 과립을 형성하였다. 상기 건식과립으로 형성된 과립 혼합물에 대해 최종혼합 조성을 혼합하여 최종 과립을 제조하였다. 상기 최종 과립을 로타리 타정기 (GRC-18, 세종기계, Korea)를 이용하여 타정하였고 외피코팅을 통해 필름코팅 정제를 제조하였다.After mixing the granule composition of Table 2 for 5 minutes, it was compacted using a roller compactor (TF-1-A60, Freund vector, USA) to prepare flakes. These flakes were sieved with a 20 mesh to form dry granules. The final granules were prepared by mixing the final mixture composition with respect to the granule mixture formed of the dry granules. The final granules were compressed using a rotary tableting machine (GRC-18, Sejong Machinery, Korea), and film-coated tablets were prepared through outer coating.

Ingredients (mg/T)Ingredients (mg/T) 실시예 1Example 1 실시예 2Example 2 비교예 1Comparative Example 1 비교예 2Comparative Example 2 과립부granular part 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 3수화물 (결정형 ±형)Sacubitril/valsartan sodium salt trihydrate (crystalline form ± form) 228.30228.30 228.30228.30 228.30228.30 -- 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 (무정형)Sacubitril/valsartan sodium salt (amorphous) -- -- -- 215.60215.60 미결정셀룰로오스Microcrystalline Cellulose 57.7057.70 57.7057.70 57.7057.70 70.4070.40 저치환도히드록시프로필셀룰로오스Low-substituted hydroxypropyl cellulose 50.0050.00 50.0050.00 50.0050.00 50.0050.00 붕해제disintegrant 전분글리콜산나트륨Sodium starch glycolate 20.0020.00 -- -- 20.0020.00 크로스카르멜로오스나트륨 Croscarmellose Sodium -- 20.0020.00 -- -- 크로스포비돈crospovidone -- -- 20.0020.00 -- 콜로이드성이산화규소colloidal silicon dioxide 2.002.00 2.002.00 2.002.00 2.002.00 탈크talc 3.003.00 3.003.00 3.003.00 3.003.00 스테아르산마그네슘magnesium stearate 6.006.00 6.006.00 6.006.00 6.006.00 최종혼합final mixing 붕해제disintegrant 전분글리콜산나트륨Sodium starch glycolate 16.0016.00 -- -- 16.0016.00 크로스카르멜로오스나트륨 Croscarmellose Sodium -- 16.0016.00 -- -- 크로스포비돈crospovidone -- -- 16.0016.00 -- 탈크talc 1.001.00 1.001.00 1.001.00 1.001.00 스테아르산마그네슘magnesium stearate 6.006.00 6.006.00 6.006.00 6.006.00 외피코팅skin coating 오파드라이Opadry 10.010.0 10.010.0 10.0010.00 10.010.0 총합total 400.00400.00 400.00400.00 400.00400.00 400.00400.00

<정제 평가><Tablet evaluation>

상기 실시예 및 비교예를 통해 제조된 정제와, 오리지널 의약품인 엔트레스토정을 대조예로 사용하여 40 ℃, 75% RH 조건에서 24 시간 및 48 시간에서 수분을 측정을 진행하였다. Moisture was measured at 40° C. and 75% RH for 24 hours and 48 hours using the tablets prepared in Examples and Comparative Examples and Entresto tablet, the original drug, as control examples.

[보관 조건][Storage conditions]

- 온도: 40 ℃ - Temperature: 40 ℃

- 습도: 75% RH- Humidity: 75% RH

[시험 방법][Test Methods]

- 각각의 정제를 petri dish 에 넣고, 40 ℃, 75% RH 조건에서 초기, 24 hr 및 48 hr 시점에서 각각의 수분 (칼피셔)을 측정한다.- Each tablet is placed in a petri dish, and moisture (Karl Fischer) is measured at the initial, 24 hr and 48 hr time points under 40 ℃ and 75% RH conditions.

<평가 결과><Evaluation result>

흡습 상태 평가Evaluation of moisture absorption 수분 함량 (%)Moisture content (%) 초기 대비 24 hr 이후 수분 증가율 (%)Moisture increase rate after 24 hr compared to initial (%) 초기 대비 48 hr 이후 수분 증가율 (%)Moisture increase rate after 48 hr compared to the initial (%) 초기Early 24 hr24 hours 48 hr48 hours 실시예 1Example 1 5.45.4 7.97.9 9.99.9 46.3 46.3 83.383.3 실시예 2Example 2 5.55.5 8.88.8 11.511.5 60.060.0 109.1109.1 비교예 1Comparative Example 1 5.25.2 9.49.4 13.213.2 80.880.8 153.8153.8 비교예 2Comparative Example 2 4.44.4 10.810.8 16.116.1 145.5145.5 265.9265.9 대조예
(엔트레스토정)contrast example
(Entresto Tablet) 5.25.2 9.29.2 1313 76.976.9 150.0150.0

상기 표 3을 보면, 본 발명에 따른 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염을 전분글리콜산나트륨 또는 크로스카르멜로오스나트륨과 함께 사용한 실시예 1 및 2의 정제의 경우 수분이 대조예인 엔트레스토정 대비 매우 낮은 함량으로 존재함을 알 수 있다. 또한, 붕해제로 크로스포비돈을 사용한 비교예 1의 정제와 비교해볼 때 정제 내 함유된 수분 함량 및 증가율이 낮음을 알 수 있다.Referring to Table 3 above, in the case of the tablets of Examples 1 and 2 in which sacubitril/valsartan sodium salt according to the present invention was used together with sodium starch glycolate or sodium croscarmellose, the moisture content was very low compared to the control example Entresto tablet. It can be seen that the content is present. In addition, it can be seen that the moisture content and increase rate contained in the tablet are low compared to the tablet of Comparative Example 1 using crospovidone as a disintegrant.

한편, 실시예 1과 비교예 2의 정제에서, 비교예 2와 같이 무정형의 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염을 사용한 정제의 경우, 실시예 1의 정제 대비 동일한 붕해제 (전분글리콜산나트륨)를 사용하더라도 활성 성분의 원료 특성이 정제에 영향을 줌을 알 수 있다. On the other hand, in the tablets of Example 1 and Comparative Example 2, in the case of tablets using amorphous sacubitril/valsartan sodium salt as in Comparative Example 2, the same disintegrant (sodium starch glycolate) was used compared to the tablets of Example 1 However, it can be seen that the raw material properties of the active ingredient affect the tablet.

상기 표 3의 흡습 상태의 시험 결과로부터 붕해제의 종류에 따른 두께 변화를 측정하여 하기 표 4에 나타내었다.The thickness change according to the type of disintegrant was measured from the test results of the moisture absorption state in Table 3, and is shown in Table 4 below.

두께 증가율 평가Thickness increase rate evaluation 초기Early 24 hr24 hours 48 hr48 hours 실시예 1Example 1 두께 증가율 (%)Thickness increase rate (%) 00 3.23.2 7.47.4 성상appearance

Figure pat00002
Figure pat00002
--
Figure pat00003
Figure pat00003
 실시예 2Example 2 두께 증가율 (%)Thickness increase rate (%) 00 6.36.3 11.111.1 성상appearance
Figure pat00004
Figure pat00004
 --
Figure pat00005
Figure pat00005
 비교예 1Comparative Example 1 두께 증가율 (%)Thickness increase rate (%) 00 15.415.4 22.122.1 성상appearance
Figure pat00006
Figure pat00006
 --
Figure pat00007
Figure pat00007
 대조예
(엔트레스토정)contrast example
(Entresto Tablet) 두께 증가율 (%)Thickness increase rate (%) 00 10.610.6 21.421.4 성상appearance
Figure pat00008
Figure pat00008
 --
Figure pat00009
Figure pat00009

상기 표 4의 결과를 보면, 실시예 1 및 2의 정제의 경우 오리지날 의약품인 엔트레스토정 대비 두께 증가율이 약 2~3배 이상 줄어듦을 알 수 있다. 이를 통해 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염의 경우 3수화물을 사용하는 것이 적절함을 알 수 있다.Looking at the results of Table 4, in the case of the tablets of Examples 1 and 2, it can be seen that the thickness increase rate is reduced by about 2-3 times compared to the original medicine Entresto tablet. From this, it can be seen that in the case of sacubitril/valsartan sodium salt, it is appropriate to use trihydrate.

또한, 실시예 1, 2 및 비교예 1의 정제를 비교하면, 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 3수화물을 사용하더라도 함께 사용하는 붕해제의 종류에 따라 두께 변화가 달라짐을 알 수 있었으며, 특히 붕해제로 전분글리콜산나트륨을 사용한 (실시예 1) 경우 가장 우수한 결과를 나타내었다. In addition, when comparing the tablets of Examples 1 and 2 and Comparative Example 1, it was found that even when sacubitril/valsartan sodium salt trihydrate was used, the thickness change was different depending on the type of disintegrant used together, and in particular, the disintegrant When sodium starch glycolate was used as (Example 1), the best results were obtained.

두께 변화는 흡습량이 많이 할수록, 즉 정제 내 수분 함량이 증가할수록 크게 일어난다. 비교예 1의 크로스포비돈을 사용할 경우 상기 표 3의 수분 데이터 결과에서도 보여지는 바와 같이, 수분 함량이 많아 두께 증가가 심각해짐을 알 수 있다. The thickness change occurs greatly as the moisture absorption increases, that is, as the water content in the tablet increases. When crospovidone of Comparative Example 1 is used, as shown in the moisture data results of Table 3, it can be seen that the increase in thickness is serious due to the high moisture content.

흡습력이 강한 원료를 사용하여 제조하는 경우 습도가 높은 조건에서 제조 또는 보관 시 흡습으로 인한 생산성 저하 및 물리적 특성의 변화로 인한 생체 이용률 변화가 생길 수 있다. In the case of manufacturing using a raw material with strong moisture absorption, productivity may decrease due to moisture absorption and changes in bioavailability may occur due to changes in physical properties during manufacturing or storage under high humidity conditions.

상기 표 3 및 표 4의 결과를 통해, 활성 성분으로 수분 흡습력이 비교적 양호한 원료인 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 3수화물이 가장 적합하되, 붕해제로 전분글리콜산나트륨 또는 크로스카르멜로오스나트륨을 함께 사용할 경우 수분 흡습 정도가 낮아 두께 증가가 제일 적고 성상 변화가 가장 적었으며, 이를 통해 정제의 포자재 선정 및 생체 이용률 확보가 보다 용이함을 알 수 있다.According to the results of Tables 3 and 4, as an active ingredient, sacubitril/valsartan sodium salt trihydrate, which is a raw material with relatively good moisture absorption, is most suitable, but sodium starch glycolate or croscarmellose sodium is used as a disintegrant together. When used, the decrease in moisture absorption resulted in the smallest increase in thickness and the smallest change in properties, suggesting that it is easier to select a spore material for tablets and secure bioavailability.

시험예 3 : 붕해제 함량 별 평가Test Example 3: Evaluation by disintegrant content

상기 시험예를 통해 가장 우수한 효과를 가지는 전분글리콜산나트륨을 붕해제로 하고, 정제 제조 공정에서 붕해제의 함량을 달리하여 정제를 제조하였다. Through the above test examples, sodium starch glycolate having the most excellent effect was used as a disintegrant, and tablets were prepared by varying the content of the disintegrant in the tablet manufacturing process.

<정제 제조><Tablet Manufacturing>

하기 표 5에 의거하여 정제를 제조하였다. Tablets were prepared according to Table 5 below.

전분글리콜산나트륨 함량 별 정제 제조Manufacture of tablets according to sodium starch glycolate content 실시예 1Example 1 실시예 3Example 3 실시예 4Example 4 실시예 5Example 5 실시예 6Example 6 전분글리콜산나트륨 양Sodium starch glycolate amount 36 mg
(9.0 %)36 mg
(9.0%) 16 mg
(4.0 %)16 mg
(4.0%) 26 mg
(6.5 %)26 mg
(6.5%) 46 mg
(11.5 %)46 mg
(11.5%) 56 mg
(14.0 %)56 mg
(14.0%) IngredientsIngredients mg/Tmg/T 과립부granular part 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 3수화물Sacubitril/valsartan sodium salt trihydrate 228.30228.30 228.30228.30 228.30228.30 228.30228.30 228.30228.30 미결정셀룰로오스Microcrystalline Cellulose 57.7057.70 77.7077.70 67.7067.70 47.7047.70 37.7037.70 저치환도히드록시프로필셀룰로오스Low-substituted hydroxypropyl cellulose 50.0050.00 50.0050.00 50.0050.00 50.0050.00 50.0050.00 전분글리콜산나트륨Sodium starch glycolate 20.0020.00 -- 10.0010.00 30.0030.00 40.0040.00 콜로이드성이산화규소colloidal silicon dioxide 2.002.00 2.002.00 2.002.00 2.002.00 2.002.00 탈크talc 3.003.00 3.003.00 3.003.00 3.003.00 3.003.00 스테아르산마그네슘magnesium stearate 6.006.00 6.006.00 6.006.00 6.006.00 6.006.00 최종혼합final mixing 전분글리콜산나트륨Sodium starch glycolate 16.0016.00 16.0016.00 16.0016.00 16.0016.00 16.0016.00 탈크talc 1.001.00 1.001.00 1.001.00 1.001.00 1.001.00 스테아르산마그네슘magnesium stearate 6.006.00 6.006.00 6.006.00 6.006.00 6.006.00 외피코팅skin coating 오파드라이Opadry 10.0010.00 10.0010.00 10.0010.00 10.0010.00 10.0010.00 총합total 400.00400.00 400.00400.00 400.00400.00 400.00400.00 400.00400.00

<정제 평가><Tablet evaluation>

[보관 조건][Storage conditions]

- 온도: 40 ℃- Temperature: 40 ℃

- 습도: 75% RH- Humidity: 75% RH

[시험 방법][Test Methods]

- 실시예 1, 및 실시예 3 내지 6의 정제를 petri dish 에 넣고, 40 ℃, 75% RH 조건에서 초기, 24 hr, 48 hr 시점에서 각각의 수분 (칼피셔) 및 두께를 측정하고, 초기, 24 hr 및 48 hr 시점에서 성상을 확인한다. 이때 대조예로 오리지널 의약품인 엔트레스토정 (사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 2.5수화물)을 사용하였다.- Example 1 and the tablets of Examples 3 to 6 were put in a petri dish, and moisture (Karl Fischer) and thickness were measured at the initial, 24 hr, and 48 hr time points at 40 ° C. and 75% RH, and the initial , Check the properties at 24 hr and 48 hr time points. In this case, the original drug Entresto (sacubitril/valsartan sodium salt 2.5 hydrate) was used as a control example.

<평가 결과><Evaluation result>

상기 얻어진 결과를 하기 표 6 및 도 4에 나타내었다. The obtained results are shown in Table 6 and FIG. 4 below.

흡습 상태 평가Evaluation of moisture absorption 수분 함량 (%)Moisture content (%) 초기 대비 24 hr 이후 수분 증가율 (%)Moisture increase rate after 24 hr compared to the initial (%) 초기 대비 48 hr 이후 수분 증가율 (%)Moisture increase rate after 48 hr compared to initial (%) 초기Early 24 hr24 hours 48 hr48 hours 실시예 1Example 1 5.45.4 7.97.9 9.99.9 46.346.3 83.383.3 실시예 3Example 3 5.25.2 7.27.2 9.19.1 38.538.5 75.075.0 실시예 4Example 4 5.35.3 7.67.6 9.69.6 43.443.4 81.181.1 실시예 5Example 5 5.55.5 8.38.3 10.510.5 50.950.9 90.990.9 실시예 6Example 6 5.55.5 8.78.7 11.111.1 58.258.2 101.8101.8 대조예
(엔트레스토정)contrast example
(Entresto Tablet) 5.25.2 9.29.2 1313 76.976.9 150.0150.0

상기 표 6 및 도 4를 보면, 활성 성분으로 3수화물 및 붕해제로 전분글리콜산나트륨을 사용한 실시예 1, 및 실시예 3 내지 6의 정제의 경우 대조예인 엔트레스토정 대비 수분 함량 및 증가율이 매우 낮음을 알 수 있다.Referring to Table 6 and Figure 4, in the case of the tablets of Examples 1 and 3 to 6 using trihydrate as an active ingredient and sodium starch glycolate as a disintegrant, the moisture content and increase rate were very high compared to the control example Entresto tablet. It can be seen that low

또한, 실시예 1, 및 실시예 3 내지 6의 결과를 보면, 전분글리콜산나트륨의 함량이 증가할수록 수분 함량이 증가하는 경향을 나타내었다. 실시예 3의 정제의 경우 전분글리콜산나트륨의 함량이 낮아 수분 함량이 매우 낮다는 이점이 있으나, 후속하는 시험예에서 제시하는 발사르탄의 용출률 면에서 낮은 문제가 있다. 또한, 실시예 6의 정제와 같이 전분글리콜산나트륨의 함량이 높게 되면 발사르탄의 용출률은 높아지나 수분 함량 및 두께 증가에 따른 정제의 손상이 발생하였으며, 이는 하기 표 7 및 도 5의 결과를 통해 알 수 있다.In addition, looking at the results of Example 1 and Examples 3 to 6, as the content of sodium starch glycolate increased, the moisture content showed a tendency to increase. The tablet of Example 3 has an advantage in that it has a very low water content due to a low sodium starch glycolate content, but has a problem in terms of a low dissolution rate of valsartan presented in the following test examples. In addition, as in the tablet of Example 6, when the content of sodium starch glycolate was high, the dissolution rate of valsartan increased, but damage to the tablet occurred due to the increase in moisture content and thickness. can

두께 증가율 평가Thickness increase rate evaluation 초기Early 24 hr24 hours 48 hr48 hours 실시예 1Example 1 두께 증가율 (%)Thickness increase rate (%) 00 3.23.2 7.47.4 성상appearance

Figure pat00010
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--
Figure pat00011
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 실시예 3Example 3 두께 증가율 (%)Thickness increase rate (%) 00 0.50.5 1.41.4 성상appearance
Figure pat00012
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 --
Figure pat00013
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 실시예 4Example 4 두께 증가율 (%)Thickness increase rate (%) 00 2.12.1 4.24.2 성상appearance
Figure pat00014
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Figure pat00015
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 실시예 5Example 5 두께 증가율 (%)Thickness increase rate (%) 00 6.16.1 9.59.5 성상appearance
Figure pat00016
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Figure pat00017
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 실시예 6Example 6 두께 증가율 (%)Thickness increase rate (%) 00 7.07.0 12.412.4 성상appearance
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Figure pat00019
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 대조예
(엔트레스토정)contrast example
(Entresto Tablet) 두께 증가율 (%)Thickness increase rate (%) 00 10.610.6 21.421.4 성상appearance
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Figure pat00021
Figure pat00021

상기 표 7 및 도 5을 보면, 전분글리콜산나트륨의 함량에 따라 정제의 두께가 증가하는 결과를 보였으면, 실시예 1 및 실시예 3 내지 5의 정제 모두 대조예인 엔트레스토정 대비 낮은 두께 증가율 수치를 나타내었다. Referring to Table 7 and Figure 5, if the thickness of the tablet increased according to the content of sodium starch glycolate, both the tablets of Examples 1 and 3 to 5 were lower in thickness increase compared to the Entresto tablet, which is a control example. was shown.

그러나 실시예 6의 정제의 경우 40 ℃, 75% RH 조건에서 방치 후 정제의 두께가 증가하여 표면이 갈라지는 현상이 발생하였다.However, in the case of the tablet of Example 6, the thickness of the tablet increased after leaving it at 40° C. and 75% RH, so that the surface was cracked.

또한, 대조예의 엔트레스토정의 경우 수분 및 두께가 크게 증가하여 표면의 코팅이 찢어지는 현상이 발생하였다. In addition, in the case of Entresto tablet of the control example, moisture and thickness were greatly increased, so that the surface coating was torn.

이러한 결과를 통해, 40 ℃, 75% RH 조건에서 양호한 정제 성상을 유지하기 위해선 전분글리콜산나트륨의 함량 조절이 필요함을 알 수 있다.From these results, it can be seen that the content of sodium starch glycolate needs to be adjusted in order to maintain good tablet properties at 40 ℃ and 75% RH conditions.

시험예 4 : 발사르탄 용출 평가Test Example 4: Valsartan dissolution evaluation

상기 시험예의 결과를 이용하여, 정제의 발사르탄 용출률을 하기 조건에 의거하여 평가하였다. Using the results of the above test example, the dissolution rate of valsartan of the tablet was evaluated based on the following conditions.

<용출 평가><Evaluation of dissolution>

[시험 조건][Exam conditions]

시험 방법: 실시예 1, 실시예 3 내지 실시예 6, 및 대조예의 정제를 각각 12정씩 취하여 아래의 조건으로 용출시험을 진행한다. Test method: Take 12 tablets of each of the tablets of Example 1, Examples 3 to 6, and Control, and conduct a dissolution test under the following conditions.

[용출시험 조건][Dissolution test conditions]

- 용출시험액: pH 6.8액, 900 mL- Dissolution test solution: pH 6.8 solution, 900 mL

- 온도: 37.0 ℃-Temperature: 37.0 ℃

- 시험법: 대한민국약전 패들법, 50 rpm- Test method: Korean Pharmacopoeia paddle method, 50 rpm

[액체크로마토그래피 조건][Liquid Chromatography Conditions]

- 칼럼: 안지름 4.6 mm, 길이 150 mm의 스테인레스관에 5.0 ㎛의 액체 크로마토그래프용 C8 phases를 충진한 칼럼- Column: A column filled with 5.0 μm C8 phases for liquid chromatography in a stainless tube with an inner diameter of 4.6 mm and a length of 150 mm

- 칼럼 온도: 25 ℃- Column temperature: 25 ℃

- 시료 주입량: 10 μL- Sample injection volume: 10 μL

- 이동상: 0.1 % (v/v) 트리플루오로아세트산 : 메탄올 = 27 : 73 (v/v)- Mobile phase: 0.1 % (v/v) trifluoroacetic acid: methanol = 27: 73 (v/v)

- 유속: 1.0 mL/분- Flow rate: 1.0 mL/min

- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 240 nm)- Detector: UV light absorption spectrometer (measurement wavelength 240 nm)

<용출 평가 결과><Result of dissolution evaluation>

도 6은 전분글리콜산나트륨의 함량에 따른 발사르탄 용출 시험 결과를 보여주는 그래프이다.6 is a graph showing the results of the valsartan dissolution test according to the content of sodium starch glycolate.

도 6을 보면, 120분까지 용출시험을 진행한 결과 전분글리콜산나트륨의 양에 따라 용출률에 영향을 미치는 것을 확인 할 수 있었다. Referring to FIG. 6 , it was confirmed that the dissolution rate was affected by the amount of sodium starch glycolate as a result of the dissolution test up to 120 minutes.

구체적으로, 실시예 1 및 실시예 4 내지 5의 정제의 경우, 용출 개시 30분 경과시의 발사르탄의 용출률이 85% 이상이고, 용출 개시 45분 경과시의 발사르탄 용출률이 90% 이상인 것으로 나타났다.Specifically, in the case of the tablets of Examples 1 and 4 to 5, the dissolution rate of valsartan at 30 minutes after dissolution was started was 85% or more, and it was found that the dissolution rate of valsartan at 45 minutes after dissolution was started was 90% or more.

<용출 유사성 인자><Dissolution similarity factor>

용출 유사성 인자를 측정하였고, 얻어진 결과를 하기 표 8에 나타내었다. 이때 유사성 인자 (f2)가 50 이상인 경우 두 제제의 용출은 동등한 것으로 판정한다.The dissolution similarity factor was measured, and the results obtained are shown in Table 8 below. In this case, if the similarity factor (f 2 ) is 50 or more, the dissolution of the two formulations is determined to be equivalent.

전분글리콜산나트륨 함량 별 발사르탄 용출 유사성 인자 Valsartan dissolution similarity factor by sodium starch glycolate content 실시예 1Example 1 실시예 3Example 3 실시예 4 Example 4 실시예 5 Example 5 실시예 6Example 6 대조예
(엔트레스토정)contrast example
(Entresto Tablet) 붕해제 함량disintegrant content 9.0 중량%9.0 wt% 4.0 중량%4.0% by weight 6.5 중량%6.5% by weight 11.5 중량%11.5 wt% 14.0 중량%14.0 wt% 유사성 인자 (f2)similarity factor (f 2 ) 96.296.2 41.941.9 62.262.2 86.686.6 75.575.5 기준standard

상기 표 8을 보면, 오리지널 의약품인 엔트레스토정와 비교를 할 때 실시예 3의 정제와 같이 전분글리콜산나트륨을 4.0 중량% 이하로 사용하였을 경우 붕해가 늦어져 용출률이 현저하게 떨어지는 양상을 보이며 용출 유사성 인자 값이 41.9 임을 확인하였다. Referring to Table 8, when compared with Entresto tablet, which is the original drug, when sodium starch glycolate was used in an amount of 4.0 wt% or less as in the tablet of Example 3, disintegration was delayed and dissolution rate was remarkably decreased, and dissolution similarity It was confirmed that the factor value was 41.9.

실시예 1, 실시예 4 내지 실시예 6의 정제와 같이 전분글리콜산나트륨의 양이 26 mg 내지 56 mg (비율로는 6.5 중량% 내지 14.0 중량%) 사용한 경우는 용출률의 편차가 크지 않고 용출 유사성 인자 값은 62.2 내지 96.2으로 의약품동등성시험기준고시 내 용출 양상의 동등성 판정기준에서 속방제제의 동등성 판정 시 기준이 되는 유사성 인자 값 50을 넘음을 확인하였다. As in the tablets of Examples 1 and 4 to 6, when the amount of sodium starch glycolate was 26 mg to 56 mg (6.5 wt% to 14.0 wt% as a ratio), the dissolution rate was not large and the dissolution similarity was not large. The factor value was 62.2 to 96.2, and it was confirmed that the similarity factor value of 50, which is the standard when determining the equivalence of the immediate release drug, was confirmed in the equivalence criterion of the dissolution pattern in the notification of drug equivalence test standards.

하지만 실시예 6의 정제의 경우와 같이 전분글리콜산나트륨의 양이 56 mg (비율로는 14.0 중량%) 이상일 경우는 시험예 3에서 명시된 바와 같이 성상의 문제가 발생되므로 전분글리콜산나트륨의 양은 26 mg 내지 46 mg (비율로는 6.5 중량% 내지 11.5 중량%)을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.However, as in the case of the tablet of Example 6, when the amount of sodium starch glycolate is 56 mg (14.0 wt% as a ratio) or more, as specified in Test Example 3, a problem in properties occurs, so the amount of sodium starch glycolate is 26 It is more preferable to use mg to 46 mg (6.5% to 11.5% by weight in proportion).

<활택제 함량 선정 평가><Evaluation of lubricant content selection>

활택제의 함량은 펀치와의 고착 (sticking) 또는 과활택으로 인한 정제의 경도 저하 및 마손도 증가에 영향을 미친다. 따라서 적당한 범위의 활택제의 양을 사용하는 것이 중요하다. 본 평가에서는 적절한 활택제 즉 스테아르산마그네슘의 양의 선정하기 위하여 조건으로 제조 및 시험을 진행하였다.The content of the lubricant affects the decrease in hardness and increase in friability of the tablet due to sticking or over-gliding with the punch. Therefore, it is important to use an amount of lubricant in an appropriate range. In this evaluation, manufacturing and testing were carried out under conditions to select an appropriate lubricant, that is, the amount of magnesium stearate.

시험예 5 : 활택제 함량 평가Test Example 5: Evaluation of lubricant content

<정제 제조><Tablet Manufacturing>

하기 표 9의 조성에 따라 상기 언급한 바와 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.According to the composition of Table 9 below, tablets were prepared in the same manner as described above.

스테아르산마그네슘 양 별 정제 제조Manufacture of tablets according to the amount of magnesium stearate 실시예 1Example 1 실시예 7Example 7 실시예 8Example 8 실시예 9Example 9 실시예 10Example 10 스테아르산마그네슘 양amount of magnesium stearate 12 mg (3.0 중량%)12 mg (3.0 wt %) 6 mg (1.5 중량%)6 mg (1.5% by weight) 8 mg
(2.0 중량%)8 mg
(2.0 wt%) 16 mg
(4.0 중량%)16 mg
(4.0% by weight) 20 mg
(5.0 중량%)20 mg
(5.0 wt%) IngredientsIngredients mg/Tmg/T 과립부granular part 사쿠비트릴ㆍ발사르탄 나트륨염 3수화물Sacubitril/valsartan sodium salt trihydrate 228.30228.30 228.30228.30 228.30228.30 228.30228.30 228.30228.30 미결정셀룰로오스Microcrystalline Cellulose 57.7057.70 63.7063.70 61.7061.70 53.7053.70 49.7049.70 저치환도히드록시프로필셀룰로오스Low-substituted hydroxypropyl cellulose 50.0050.00 50.0050.00 50.0050.00 50.0050.00 50.0050.00 전분글리콜산나트륨Sodium starch glycolate 20.0020.00 20.0020.00 20.0020.00 20.0020.00 20.0020.00 콜로이드성이산화규소colloidal silicon dioxide 2.002.00 2.002.00 2.002.00 2.002.00 2.002.00 탈크talc 3.003.00 3.003.00 3.003.00 3.003.00 3.003.00 스테아르산마그네슘magnesium stearate 6.006.00 6.006.00 6.006.00 6.006.00 6.006.00 최종혼합final mixing 전분글리콜산나트륨Sodium starch glycolate 16.0016.00 16.0016.00 16.0016.00 16.0016.00 16.0016.00 탈크talc 1.001.00 1.001.00 1.001.00 1.001.00 1.001.00 스테아르산마그네슘magnesium stearate 6.006.00 -- 2.002.00 10.0010.00 14.0014.00 외피코팅skin coating 오파드라이Opadry 10.0010.00 10.0010.00 10.0010.00 10.0010.00 10.0010.00 총합total 400.00400.00 400.00400.00 400.00400.00 400.00400.00 400.00400.00

<생산성 평가 및 결과><Productivity evaluation and results>

[시험 조건][Exam conditions]

시험 방법: 실시예 1, 및 실시예 7 내지 실시예 10의 최종혼합부를 로타리 타정기 (GRC-18, 세종기계, Korea)를 이용하여 약 1800 kgf 타정압으로 각각 100 정씩 타정한 후 정제 성상 이상 (고착: sticking) 발생률을 확인하였고, 결과를 하기 표 10에 나타내었다.Test method: After tableting the final mixture of Example 1 and Examples 7 to 10 using a rotary tableting machine (GRC-18, Sejong Machinery, Korea) at about 1800 kgf compression pressure, 100 tablets each, The incidence rate of sticking: sticking) was confirmed, and the results are shown in Table 10 below.

스테아르산마그네슘 양 별 정제 제조 시 불량률 (sticking) (%) Defect rate (sticking) (%) in the manufacture of tablets by amount of magnesium stearate 실시예 1Example 1 실시예 7Example 7 실시예 8Example 8 실시예 9Example 9 실시예 10Example 10 스테아르산마그네슘 양amount of magnesium stearate 12 mg
(3.0 중량%)12 mg
(3.0 wt%) 6 mg
(1.5 중량%)6 mg
(1.5 wt%) 8 mg
(2.0 중량%)8 mg
(2.0 wt%) 16 mg
(4.0 중량%)16 mg
(4.0% by weight) 20 mg
(5.0 중량%)20 mg
(5.0 wt%) 불량률 (sticking (%))Defect rate (sticking (%)) 00 77 00 00 00

상기 표 10을 보면, 활택제인 스테아르산마그네슘의 양이 6 mg (비율로는 1.5 중량%) 이하 인 경우 불량 정제가 7 % 발생하였으며 스테아르산마그네슘의 양이 8 mg (비율로는 2.0 중량%) 이상인 경우는 불량 정제가 발생되지 않는 것을 확인하였다. 따라서 스테아르산마그네슘의 양은 적어도 6mg 초과 (비율로는 1.5 중량%), 바람직하기로 8 mg (비율로는 2.0 중량%) 이상을 사용하는 것이 바람직하다.Referring to Table 10, when the amount of magnesium stearate, a lubricant, was 6 mg (1.5 wt% in ratio) or less, 7% of defective tablets occurred, and the amount of magnesium stearate was 8 mg (2.0 wt% in ratio) In the case of abnormality, it was confirmed that poor purification did not occur. Therefore, it is preferable to use an amount of magnesium stearate at least greater than 6 mg (1.5% by weight as a proportion), preferably 8 mg (2.0% by weight as a proportion) or more.

<경도 및 마손도 평가 결과><Result of hardness and friability evaluation>

추가적인 확인을 위해 경도계 (ERWEKA, TB310 MD)로 각 샘플의 경도를, 마손도계 (ERWEKA, TAR 220)로 USP General Chapters: <1216> TABLET FRIABILITY에 따라 (25 rpm 4분) 마손도를 측정하였고, 그 결과를 하기에 나타내었다.For additional confirmation, the hardness of each sample was measured with a durometer (ERWEKA, TB310 MD), and the friability was measured with a friability meter (ERWEKA, TAR 220) according to USP General Chapters: <1216> TABLET FRIABILITY (25 rpm 4 min), The results are shown below.

스테아르산마그네슘 양 별 경도 및 마손도 평가 Evaluation of hardness and friability by amount of magnesium stearate 실시예 1Example 1 실시예 7Example 7 실시예 8Example 8 실시예 9Example 9 실시예 10Example 10 스테아르산마그네슘 양amount of magnesium stearate 12 mg
(3.0 중량%)12 mg
(3.0 wt%) 6 mg
(1.5 중량%)6 mg
(1.5 wt%) 8 mg
(2.0 중량%)8 mg
(2.0 wt%) 16 mg
(4.0 중량%)16 mg
(4.0% by weight) 20 mg
(5.0 중량%)20 mg
(5.0 wt%) 경도 (kp)Hardness (kp) 10kp10kp 14kp14kp 11kp11kp 9kp9kp 4kp4kp 마손도 (%)Friability (%) 0.100.10 0.060.06 0.080.08 0.160.16 1.031.03

표 11의 결과에 따르면, 경도 및 마손도 측정 결과, 스테아르산마그네슘의 양이 6 mg 내지 16 mg (비율로는 1.5 중량% 내지 4.0 중량%) 범위에서는 일정한 타정압에서 9 내지 14 kp 수준의 경도가 확보되어 0.20 % 미만의 마손도를 나타내는 정제를 얻을 수 있었다.According to the results in Table 11, as a result of hardness and friability measurement, when the amount of magnesium stearate is in the range of 6 mg to 16 mg (1.5 wt% to 4.0 wt% as a ratio), a hardness of 9 to 14 kp at a constant tableting pressure was secured to obtain a tablet exhibiting a friability of less than 0.20%.

그러나, 실시예 10과 같이 스테아르산마그네슘이 20 mg (비율로는 5.0 %)에서는 경도가 4 kp 수준으로 확보되어 1.03 %의 마손도를 나타내는 정제를 얻게 되었다. However, as in Example 10, when magnesium stearate was 20 mg (ratio 5.0%), the hardness was secured to a level of 4 kp, thereby obtaining a tablet showing a friability of 1.03%.

실시예 10과 같은 정제는 마손도가 높기 때문에 추후 코팅 공정에서 정제가 파손되는 리스크가 있기 때문에, 생산성이 좋지 않은 처방이라고 판단할 수 있다. 상기 표 10 내지 표 11의 결과를 종합해보면 스테아르산마그네슘의 양은 8 mg 내지 16 mg (비율로는 2.0 중량% 내지 4.0 중량%) 를 사용하는 것이 바람직하다.Since the tablet such as Example 10 has a high degree of friability, there is a risk that the tablet may be damaged in a subsequent coating process, so it can be determined as a prescription with poor productivity. Combining the results of Tables 10 to 11, the amount of magnesium stearate is preferably 8 mg to 16 mg (2.0 wt% to 4.0 wt% as a ratio).

Claims (12)

활성 성분으로 사쿠비트릴·발사르탄 나트륨염 3수화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로 붕해제를 포함하는 경구용 고형제제.An oral solid preparation comprising sacubitril/valsartan sodium salt trihydrate as an active ingredient and a disintegrant as a pharmaceutically acceptable additive. 제1항에 있어서,
상기 사쿠비트릴·발사르탄 나트륨염 3수화물은 결정형 Ⅱ형인, 경구용 고형제제.According to claim 1,
The sacubitril/valsartan sodium salt trihydrate is crystalline form II, an oral solid preparation. 제1항에 있어서,
상기 붕해제는 전분글리콜산나트륨 및 크로스카르멜로오스나트륨 중에서 선택된 1종 이상인, 경구용 고형제제.According to claim 1,
The disintegrant is at least one selected from sodium starch glycolate and sodium croscarmellose, oral solid preparations. 제1항에 있어서,
고형제제 총량을 기준으로 상기 붕해제가 26 중량% 미만으로 포함되는, 경구용 고형제제.According to claim 1,
Based on the total amount of the solid preparation, the disintegrant is included in an amount of less than 26% by weight, a solid preparation for oral use. 제1항에 있어서,
고형제제 총량을 기준으로 상기 붕해제가 4 중량% 초과 14 중량% 미만으로 포함되는, 경구용 고형제제.According to claim 1,
Based on the total amount of the solid preparation, the disintegrant is included in an amount of more than 4% by weight and less than 14% by weight, a solid preparation for oral use. 제1항에 있어서,
추가로 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 부형제, 결합제, 또는 활택제 중 어느 하나 이상인, 경구용 고형제제.According to claim 1,
In addition, the pharmaceutically acceptable additive is any one or more of excipients, binders, and lubricants, oral solid preparations. 제6항에 있어서,
상기 활택제는 고형제제 총량을 기준으로 1.5 초과 및 5 중량% 미만으로 포함하는, 경구용 고형제제. 7. The method of claim 6,
The lubricant is contained in an amount greater than 1.5 and less than 5% by weight based on the total amount of the solid preparation, for oral solid preparation. 제1항에 있어서,
상기 경구용 고형제제는 대한약전 일반시험법 용출시험법 제2법에 따라, pH 6.8, 37 ℃, 1T/900mL, 패들 50 rpm의 시험 조건에서 용출 개시 30분 경과시의 발사르탄의 용출률이 85% 이상인 경구용 고형제제.According to claim 1,
According to the dissolution test method of the Korean Pharmacopoeia, the dissolution rate of valsartan was 85% for the oral solid formulation 30 minutes after the start of dissolution under test conditions of pH 6.8, 37 ° C, 1T/900 mL, and paddle 50 rpm according to the dissolution test method 2 of the Korean Pharmacopoeia. Oral solid dosage form above. 제1항에 있어서,
상기 경구용 고형제제는 과립제, 정제, 캡슐제, 또는 건조시럽제인 경구용 고형제제.According to claim 1,
The oral solid preparation is a granule, tablet, capsule, or dry syrup. 사쿠비트릴·발사르탄 나트륨염 3수화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 과립을 제조하는 제립 단계;
상기 과립을 정립하는 정립 단계; 및
상기 정립된 과립을 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 혼합하는 후혼합 단계;를 포함하고,
상기 제립 단계 및 후혼합 단계에서 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 붕해제로 전분글리콜산나트륨 및 크로스카르멜로오스나트륨 중에서 선택된 1종 이상인, 경구용 고형제제의 제조방법.A granulation step of preparing granules comprising sacubitril/valsartan sodium salt trihydrate and a pharmaceutically acceptable additive;
a sizing step of sizing the granules; and
A post-mixing step of mixing the established granules with a pharmaceutically acceptable additive;
In the granulation step and the post-mixing step, the pharmaceutically acceptable additive is at least one selected from sodium starch glycolate and croscarmellose sodium as a disintegrant. 제10항에 있어서,
상기 제립 단계 및 후혼합 단계에서 추가로 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 부형제, 결합제, 및 활택제 중 어느 하나 이상을 포함하는, 경구용 고형제제의 제조방법.11. The method of claim 10,
In the granulation step and the post-mixing step, additional pharmaceutically acceptable additives include any one or more of excipients, binders, and lubricants. 제10항에 있어서,
상기 제립 단계는 건식과립법에 의해 수행하는, 경구용 고형제제의 제조방법. 11. The method of claim 10,
The granulation step is performed by a dry granulation method, a method for producing a solid oral dosage form.
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