KR20220035204A - Vmat2 억제제 및 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 VMAT2 억제제로서 작용하는 화합물의 부류에 관한 것으로, 구체적으로 화학식 I로 표현되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 제조 방법뿐만 아니라, VMAT2와 관련된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 이의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]
[화학식 I]
Description
본 발명은 VMAT2 억제제로서 작용하는 화합물의 부류 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 VMAT2와 관련된 질환 분야에서 이의 용도에 관한 것이다.
지발성 과잉행동 장애로도 알려진 지발성 운동장애(tardive dyskinesia; TD)는 1964년에 Faurbye가 처음 제안한 질환이다. 이 질환은 장기간에 걸쳐 항정신병 약물을 다량으로 복용한 환자에게 더 일반적이다. 임상적으로, 이 질환은 주로, 아래턱, 입술, 및 혀를 종종 포함하는 비자발적이고 리드미컬한 반복적이면서 고정된 움직임을 특징으로 한다. 파킨슨병을 치료하기 위한 약제(레보도파)와 같은 다른 약제도 또한 지발성 운동장애를 유발할 수 있다.
소포성 모노아민 수송체 2(vesicular monoamine transporter 2; VMAT2)는 전시냅스 막 내부의 소포체막 상에 위치한 운반체로, 이의 기능은 모노아민 전달물질, 예컨대 도파민(DA) 또는 5-하이드록시트립타민을 소포체로 재흡수 및 전달하여 모노아민 전달물질이 세포질에서 대사되는 것을 막는 것에 있다. VMAT2 억제제는 VMAT2의 재흡수 기능을 길항할 수 있어서 도파민은 VMAT2에 의해 소포체로 재흡수 및 전달될 수 없고 효소에 의해 세포질에서 대사된다. 따라서, 시냅스 간극에서 도파민의 방출이 감소되어, 지발성 운동장애의 치료 목적을 추가로 달성하게 된다.
테트라베나진(TBZ)은 최초로 시판된 선택적 VMAT2 억제제이며 이의 생체내 대사산물인 트랜스 (2,3)-디하이드로테트라베나진(DHTBZ)도 또한 선택적 VMAT2 억제 활성을 가진다. 2017년 4월에, FDA는 성인 지발성 운동장애의 치료용으로 발베나진(VBZ)을 승인하였다. 발베나진은 테트라베나진의 대사산물인 DHTBZ의 에스테르화에 의해 제조되며, 테트라베나진보다 반감기가 더 길고, 빈번한 투약을 필요로 하지 않으며, 확실한 효능 및 신뢰할 수 있는 안전성을 가지고 내약성이 우수하다.
테트라베나진은 짧은 반감기 및 다중 투약과 같은 문제를 가진다. 수많은 테트라메나진 대사산물이 존재하며, 이는 심각한 부작용과 우울증 및 자살경향성의 부작용에 대한 블랙박스 경고(black box warning)를 야기한다. 지발성 운동장애가 있는 인구는 많지만, 단지 소수의 시판 약제만 존재한다. 따라서, 광범위한 임상 요구를 충족시키기 위해 이 분야에서 활성이 더 우수한 VMAT2 억제제에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명은 선행 기술에 존재하는 문제를 기초로 하여 화학식 I로 표현되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
[화학식 I]
여기서
"---"은 단일 결합 또는 이중 결합으로부터 선택되고;
"---"이 단일 결합일 때, R은 OH, H 또는 
으로부터 선택되며;
"---"이 이중 결합일 때, R은 O이고;
R1은 수소, 메틸 또는 에틸로부터 선택되며;
R2는 1, 2 또는 3개의 R3으로 치환되거나 비치환된 C2-10알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬-C1-6알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬-C1-3알킬, C2-6알케닐 또는 C1-6헤테로알킬로부터 선택되고;
R3은 F, Cl, Br, OH, SH 또는 NH2로부터 선택된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 R2는 비치환된 C2-10알킬, C3-6사이클로알킬-C1-6알킬, 또는 1, 2 또는 3개의 R3으로 치환된 C2-10알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 2 내지 3개의 R3으로 치환되거나 비치환된 C2-5알킬이며; R3은 F이고, 다른 변수들은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 R2는 에틸, 프로필, 이소부틸, 모노플루오로부틸, 모노플루오로펜틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 트리플루오로부틸, 트리플루오로펜틸, 비스플루오로에틸 또는 사이클로프로판메틸렌으로부터 선택되고, 바람직하게는 트리플루오로에틸 또는 사이클로프로판메틸렌이며, 다른 변수들은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 R1은 메틸이고; "---"은 단일 결합이며, R은 OH 또는 
로부터 선택되거나, "---"은 이중 결합이고, R은 O이며; 다른 변수들은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물에 대해 기재된 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 또는 C1-6헤테로알킬에서 헤테로원자는 O, S 또는 N이고; 헤테로원자의 수는 1 내지 6개이며, 바람직하게는 헤테로원자 중 하나는 O이고; C1-6헤테로알킬에서 C 원자의 수는 2 내지 6, 또는 3 내지 6, 또는 2 내지 5, 또는 3 내지 5, 또는 4 내지 6, 또는 4 내지 5개이다.
본 발명은 또한 화학식 II로 표현되는 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
[화학식 II]
여기서
R2는 1, 2 또는 3개의 R3으로 치환되거나 비치환된 C2-10알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬-C1-3알킬, C2-6알케닐, C1-6헤테로알킬로부터 선택되고, R3은 F, Cl, Br, OH 및 NH2로부터 선택된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물의 R2는 비치환된 C2-10알킬, C3-6사이클로알킬-C1-6알킬, 또는 1, 2 또는 3개의 R3으로 치환된 C2-10알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 2 내지 3개의 R3으로 치환되거나 비치환된 C2-5알킬이며; R3은 F이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물의 R2는 에틸, 프로필, 이소부틸, 모노플루오로부틸, 모노플루오로펜틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 트리플루오로부틸, 트리플루오로펜틸, 비스플루오로에틸 또는 사이클로프로판메틸렌으로부터 선택되고, 바람직하게는 트리플루오로에틸 또는 사이클로프로판 메틸렌이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물에 대해 기재된 C1-6헤테로알킬에서 헤테로원자는 O, S 또는 N이고; 헤테로원자의 수는 1 내지 6개이며, 바람직하게는 헤테로원자 중 하나는 O이다.
본 발명은 또한 화학식 III으로 표현되는 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
[화학식 III]
여기서
R2는 1, 2 또는 3개의 R3으로 치환되거나 비치환된 C2-10알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬-C1-3알킬, C2-6알케닐, C1-6헤테로알킬로부터 선택되고, R3은 F, Cl, Br, OH 및 NH2로부터 선택된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 III의 화합물의 R2는 비치환된 C2-10알킬, C3-6사이클로알킬-C1-6알킬, 또는 1, 2 또는 3개의 R3으로 치환된 C2-10알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 2 내지 3개의 R3으로 치환되거나 비치환된 C2-5알킬이며; R3은 F이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 III의 화합물의 R2는 에틸, 프로필, 이소부틸, 모노플루오로부틸, 모노플루오로펜틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 트리플루오로부틸, 트리플루오로펜틸, 비스플루오로에틸 또는 사이클로프로판메틸렌으로부터 선택되고, 바람직하게는 트리플루오로에틸 또는 사이클로프로판 메틸렌이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 III의 화합물에 대해 기재된 C1-6헤테로알킬에서 헤테로원자는 O, S 또는 N이고; 헤테로원자의 수는 1 내지 6개이며, 바람직하게는 헤테로원자 중 하나는 O이다.
본 발명은 화학식 IV로 표현되는 구조를 가지는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
[화학식 IV]
여기서
R2는 1, 2 또는 3개의 R3으로 치환되거나 비치환된 C2-10알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬-C1-3알킬, C2-6알케닐, C1-6헤테로알킬로부터 선택되고, R3은 F, Cl, Br, OH 및 NH2로부터 선택된다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 IV의 화합물의 R2는 비치환된 C2-10알킬, C3-6사이클로알킬-C1-6알킬, 또는 1, 2 또는 3개의 R3으로 치환된 C2-10알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 2 내지 3개의 R3으로 치환되거나 비치환된 C2-5알킬이며; R3은 F이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 IV의 화합물의 R2는 에틸, 프로필, 이소부틸, 모노플루오로부틸, 모노플루오로펜틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 트리플루오로부틸, 트리플루오로펜틸, 비스플루오로에틸 또는 사이클로프로판메틸렌으로부터 선택되고, 바람직하게는 트리플루오로에틸 또는 사이클로프로판 메틸렌이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 화학식 IV의 화합물에 대해 기재된 C1-6헤테로알킬에서 헤테로원자는 O, S 또는 N이고; 헤테로원자의 수는 1 내지 6개이며, 바람직하게는 헤테로원자 중 하나는 O이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 하기 구조를 가지는 화합물 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 이들의 혼합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 또한 제공된다:
본 발명의 일부 구현예에서, 하기 구조를 가지는 화합물의 발린 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 염이 또한 제공된다:
본 발명의 일부 구현예에서, 하기 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 또한 제공된다:
본 발명은 또한 상기 화합물 중 어느 하나의 p-톨루엔설포네이트를 제공하며, 여기서 p-톨루엔설포네이트는 바람직하게는 하기 화합물이다:
본 발명은 또한 화합물 11-P4S의 5가지 결정 형태를 제공한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 11-P4S의 결정 형태 A는 사방정계 P21212 공간군에 속하며, 이 때 단위 격자 파라미터는 다음과 같다: 27.1619(4) Å, b = 16.2359(2) Å, c = 6.13160(10) Å, α = 90°, β = 90°, γ= 90°, V = 2704.02(7) Å3, Z = 4.
본 발명의 일부 구현예에서, Cu-Ka 방사선에 의해 수득된 11-P4S의 결정 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴은 하기 2θ 반사 각도에서 결정된 특징적인 피크를 포함한다: 6.33 ± 0.2°, 10.87 ± 0.2° 및 18.89 ± 0.2°.
본 발명의 일부 구현예에서, Cu-Ka 방사선에 의해 수득된 11-P4S의 결정 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴은 하기 2θ 반사 각도에서 결정된 특징적인 피크를 포함한다: 6.33 ± 0.2°, 10.87 ± 0.2°, 16.61 ± 0.2°, 18.89 ± 0.2°, 19.27 ± 0.2° 및 22.19 ± 0.2°.
본 발명의 일부 구현예에서, Cu-Ka 방사선에 의해 수득된 11-P4S의 결정 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴은 하기 2θ 반사 각도에서 결정된 특징적인 피크를 포함한다: 6.33 ± 0.2°, 10.87 ± 0.2°, 13.77 ± 0.2°, 16.61 ± 0.2°, 18.20 ± 0.2°, 18.89 ± 0.2°, 19.27 ± 0.2°, 20.05 ± 0.2°, 22.19 ± 0.2°, 24.60 ± 0.2° 및 24.77 ± 0.2°.
본 발명의 일부 구현예에서, 11-P4S의 결정 형태 A는 실질적으로 도 2-1에 Cu-Ka 방사선에 의해 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가진다.
본 발명의 일부 구현예에서, Cu-Ka 방사선에 의해 수득된 11-P4S의 결정 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴은 하기 2θ 반사 각도에서 결정된 특징적인 피크를 포함한다: 6.32 ± 0.2°, 5.42 ± 0.2° 및 10.85 ± 0.2°.
본 발명의 일부 구현예에서, Cu-Ka 방사선에 의해 수득된 11-P4S의 결정 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴은 하기 2θ 반사 각도에서 결정된 특징적인 피크를 포함한다: 6.32 ± 0.2°, 5.42 ± 0.2°, 10.85 ± 0.2°, 16.60 ± 0.2°, 18.88 ± 0.2° 및 22.02 ± 0.2°.
본 발명의 일부 구현예에서, 11-P4S의 결정 형태 B는 실질적으로 도 3-1에 Cu-Ka 방사선에 의해 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가진다.
본 발명의 일부 구현예에서, Cu-Ka 방사선에 의해 수득된 11-P4S의 결정 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴은 하기 2θ 반사 각도에서 결정된 특징적인 피크를 포함한다: 5.81 ± 0.2°, 6.33 ± 0.2° 및 12.86 ± 0.2°.
본 발명의 일부 구현예에서, Cu-Ka 방사선에 의해 수득된 11-P4S의 결정 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴은 하기 2θ 반사 각도에서 결정된 특징적인 피크를 포함한다: 5.81 ± 0.2°, 6.33 ± 0.2°, 7.99 ± 0.2°, 12.86 ± 0.2°, 19.09 ± 0.2° 및 23.17 ± 0.2°.
본 발명의 일부 구현예에서, Cu-Ka 방사선에 의해 수득된 11-P4S의 결정 형태 C의 X-선 분말 회절 패턴은 하기 2θ 반사 각도에서 결정된 특징적인 피크를 포함한다: 5.81 ± 0.2°, 6.33 ± 0.2°, 7.99 ± 0.2°, 10.31 ± 0.2°, 11.63 ± 0.2°, 12.86 ± 0.2°, 18.16 ± 0.2°, 19.09 ± 0.2°, 23.17 ± 0.2°, 24.00 ± 0.2° 및 27.32 ± 0.2°.
본 발명의 일부 구현예에서, 11-P4S의 결정 형태 C는 실질적으로 도 4-1에 Cu-Ka 방사선에 의해 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가진다.
본 발명의 일부 구현예에서, Cu-Ka 방사선에 의해 수득된 11-P4S의 결정 형태 D의 X-선 분말 회절 패턴은 하기 2θ 반사 각도에서 결정된 특징적인 피크를 포함한다: 6.02 ± 0.2° 및 23.91 ± 0.2°.
본 발명의 일부 구현예에서, Cu-Ka 방사선에 의해 수득된 11-P4S의 결정 형태 D의 X-선 분말 회절 패턴은 하기 2θ 반사 각도에서 결정된 특징적인 피크를 포함한다: 5.31 ± 0.2°, 6.02 ± 0.2°, 18.88 ± 0.2°, 22.12 ± 0.2° 및 23.91 ± 0.2°.
본 발명의 일부 구현예에서, 11-P4S의 결정 형태 D는 실질적으로 도 5-1에 Cu-Ka 방사선에 의해 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가진다.
본 발명의 일부 구현예에서, Cu-Ka 방사선에 의해 수득된 11-P4S의 결정 형태 E의 X-선 분말 회절 패턴은 하기 2θ 반사 각도에서 결정된 특징적인 피크를 포함한다: 6.06 ± 0.2°, 18.32 ± 0.2° 및 30.79 ± 0.2°.
본 발명의 일부 구현예에서, 11-P4S의 결정 형태 E는 실질적으로 도 6-1에 Cu-Ka 방사선에 의해 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가진다.
본 발명은 또한 19P2의 p-톨루엔설포네이트의 결정 형태(19P2S로 약칭됨)를 제공하며, 결정 형태는 사방정계 P212121 공간군에 속한다. 단위 격자 파라미터는 다음과 같다: a = 6.28880(10) Å, b = 15.7958(3) Å, c = 27.9234(6) Å, α = 90°, β = 90°, γ = 90°, V = 2773.82(9) A3, 및 Z = 4.
본 발명은 또한 상기 화합물 중 어느 하나 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 중 어느 하나의 결정질 형태, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 약학 조성물은 다양한 약학적으로 허용가능한 투약 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 경구용 액제, 과립, 주사제 또는 다양한 서방형 및 제어 방출 제제로 제조될 수 있다. 약학 조성물은 경구 투여 또는 비경구 방식(예컨대, 정맥내, 피하 또는 국소)에 의해 투여될 수 있다. 투여량은 환자의 연령, 성별 및 질환 유형에 따라 적절하게 조정될 수 있으며, 1일 투여량은 일반적으로 약 10 내지 100 mg/일이다.
본 발명은 또한 VMAT2와 관련된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 상기 화합물 중 어느 하나 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 중 어느 하나의 결정질 형태, 또는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 운동과잉 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 상기 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 화합물 중 어느 하나의 결정질 형태, 또는 약학 조성물의 용도를 제공하고; 바람직하게는, 운동과잉 장애는 헌팅턴 무도병, 지발성 운동장애, 투렛 증후군 또는 경련을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 제조 단계를 포함한다:
경로 1:
경로 2:
경로 3:
여기서 X는 이탈기이고, R2는 상기 화학식 II의 화합물에서와 동일한 정의를 가지며, R2는 바람직하게는 에틸, 프로필, 이소부틸, 모노플루오로부틸, 모노플루오로펜틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 트리플루오로부틸, 트리플루오로펜틸, 비스플루오로에틸 또는 사이클로프로판메틸렌이고; 더 바람직하게는 트리플루오로에틸 또는 사이클로프로판메틸렌이다.
본 발명은 또한 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
여기서 수소화붕소나트륨은 환원제로서 사용되고, R2는 상기 화학식 III의 화합물에서와 동일한 정의를 가지며, R2는 바람직하게는 에틸, 프로필, 이소부틸, 모노플루오로부틸, 모노플루오로펜틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 트리플루오로부틸, 트리플루오로펜틸, 비스플루오로에틸 또는 사이클로프로판메틸렌이고; 더 바람직하게는 트리플루오로에틸 또는 사이클로프로판메틸렌이다.
본 발명은 또한 화학식 IV의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
여기서 R2는 상기 화학식 IV의 화합물에서와 동일한 정의를 가지며, R2는 바람직하게는 에틸, 프로필, 이소부틸, 모노플루오로부틸, 모노플루오로펜틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 트리플루오로부틸, 트리플루오로펜틸, 비스플루오로에틸 또는 사이클로프로판메틸렌이고; 더 바람직하게는 트리플루오로에틸 또는 사이클로프로판메틸렌이다. P 기는 아미노 보호 기, 바람직하게는 벤질옥시카르보닐(Cbz), tert-부톡시카르보닐(Boc), 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), 알릴옥시카르보닐(Alloc), 트리메틸실릴에톡시카르보닐(Teoc) 등이다. 보호기를 제거하는 데 당업계의 일반적인 방법을 사용할 수 있으며, 상세한 내용은 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Author(s): Theodora W. Greene Ph.D., chapter 7]을 참조할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 입체이성질체를 제조하는 방법을 제공하며, 이는 구체적으로 하기를 포함한다:
여기서 R은 -OH 또는 
이고, 다른 변수들은 상기 화학식 I의 화합물에서와 동일한 정의를 가진다. 제조 방법은 키랄 크로마토그래피 컬럼을 사용하여 화학식 I의 화합물을 분리하는 것을 포함하고, 키랄 크로마토그래피 컬럼은 바람직하게는 Daicel CHIRALPAK AD-H 크로마토그래피 컬럼이다.
본 발명에서 제공되는 화합물은 VMAT2에 대한 강한 친화성, 더 높은 생체내 노출, 뇌에서의 더 높은 농도, 더 긴 반감기 및 강한 효능 등의 장점 중 임의의 하나 이상을 가진다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 하기 용어 및 어구는 하기 의미를 가지고자 한다. 특정 용어 또는 어구는 특별히 정의되지 않는 한 불특정하거나 불명확한 것으로 간주되어서는 안 되며, 일반적인 의미로 이해되어야 한다. 본 명세서에 상품명이 표시되는 경우, 해당 상품 또는 이의 활성 성분을 지칭하고자 한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "약학적으로 허용가능한"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증이 없이 인간 및 동물 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 타당한 의학적 판단의 범주 내에 있는 화합물, 재료, 조성물 및/또는 투약 형태를 말한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 비교적 무독성인 산 또는 염기를 이용하여 본 발명에서 확인되는 특정 치환기를 가지는 화합물로부터 제조되는 본 발명의 화합물의 염을 말한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 작용기를 포함하는 경우, 염가 부가 염은 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매 중에서 이와 같은 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 염기와 접촉시킴으로써 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성인 작용기를 포함하는 경우, 산 부가 염은 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매 중에서 이와 같은 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 산과 접촉시킴으로써 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 예는 무기산 염 또는 유기산 염을 포함한다. 본 발명의 구체적인 특정 화합물은 염기성 및 산성 작용기를 포함하므로 임의의 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 산 라디칼 또는 염기 라디칼을 포함하는 모 화합물로부터 통상적인 화학 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이와 같은 염을 제조하는 방법은, 물 또는 유기 용매 또는 이 둘의 혼합물 중에서 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적합한 염기 또는 산과 반응시켜 염을 제조하는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물은 특정한 기하학적 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스 및 트랜스 이성질체, (-) 및 (+)-거울상이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미 혼합물 및 이들의 다른 혼합물, 예컨대 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 풍부 혼합물을 포함하여, 이와 같은 모든 화합물을 고려하며, 이들 모두는 본 발명의 범주 내에 속한다. 추가적인 비대칭 탄소 원자는 알킬 기와 같은 치환기에 존재할 수 있다. 이들 이성질체 및 이의 혼합물은 모두 본 발명의 범주 내에 포함된다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "거울상이성질체"는 서로 거울상인 입체이성질체를 말한다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "부분입체이성질체"는 분자가 2개 이상의 키랄 중심을 가지고 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 말한다.
달리 언급되지 않는 한, "(D)" 또는 "(+)"는 우회전성을 의미하고, "(L)" 또는 "(-)"는 좌회전성을 의미하며, "(DL)" 또는 "(±)"는 라세미체를 의미한다.
달리 언급되지 않는 한, 쐐기형 실선 결합(
)과 쐐기형 점선 결합(
)은 입체 중심의 절대 구성을 나타낸다.
광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-이성질체 및 D 및 L 이성질체는 키랄 합성 또는 키랄 시약 또는 다른 통상적인 기법을 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 특정 거울상이성질체가 요구되는 경우, 키랄 보조제를 이용한 유도체화 또는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 분리되고 보조 기는 절단되어 순수한 원하는 거울상이성질체를 제공한다. 대안적으로, 분자가 염기성 작용기(예컨대, 아미노기) 또는 산성 작용기(예컨대, 카르복실기)를 포함하는 경우, 부분입체이성질체 염은 적절한 광학적으로 활성인 산 또는 염기로 형성될 수 있으며, 이어서 당업계에 잘 알려진 통상적인 방법을 사용하여 부분입체이성질체를 분리하고 순수한 거울상이성질체를 후속적으로 회수할 수 있다. 추가적으로, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 분리는 종종 선택적으로 화학적 유도체화 방법(예를 들어, 아민으로부터 카바메이트의 형성)과 함께 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피를 사용함으로써 달성된다. 본 발명의 화합물은 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)로 방사선-표지될 수 있다. 또 다른 예에서, 수소는 중수소로 치환되어 중수소화 약물을 형성할 수 있다. 중수소 및 탄소에 의해 형성된 결합은 일반 수소와 탄소에 의해 형성된 결합보다 더 강하다. 중수소화되지 않은 약물과 비교하여, 중수소화 약물은 독성 부작용 감소, 약물 안정성 증가, 효능 향상, 약물의 생물학적 반감기 연장 및 다른 이점을 가진다. 방사성이든 아니든, 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은 본 발명의 범주 내에 포함되고자 한다.
도 1: 화합물 11-P4S의 분자 구조의 타원체 그래프
도 2-1, 2-2 및 2-3: 각각 화합물 11-P4S의 결정 형태 A의 XRPD 패턴, TGA/DSC 패턴, 1H NMR 스펙트럼
도 3-1, 3-2 및 3-3: 각각 화합물 11-P4S의 결정 형태 B의 XRPD 패턴, TGA/DSC 패턴, 1H NMR 스펙트럼
도 4-1, 4-2 및 4-3: 각각 화합물 11-P4S의 결정 형태 C의 XRPD 패턴, TGA/DSC 패턴, 1H NMR 스펙트럼
도 5-1, 5-2 및 5-3: 각각 화합물 11-P4S의 결정 형태 D의 XRPD 패턴, TGA/DSC 패턴, 1H NMR 스펙트럼
도 6-1, 6-2 및 6-3: 각각 화합물 11-P4S의 결정 형태 E의 XRPD 패턴, TGA/DSC 패턴, 1H NMR 스펙트럼
도 7: 화합물 11-P3S의 분자 구조의 타원체 그래프
도 8: 화합물 19P2S의 분자 구조의 타원체 그래프
도 9: 수컷 SD 래트에서 각각 화합물 11, 화합물 16, 비교예 44 화합물 및 DHTBZ의 위관영양 투여 후 혈장 약물 농도-시간 곡선
도 10: SD 래트에서 VBZ, 화합물 21, 화합물 22, 화합물 23 및 비교예 45 화합물의 위관영양 투여 후 뇌 조직에서 원래 화합물의 분포
도 11: 뇌 조직에서 활성 대사산물(DHTBZ, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13 및 비교예 44 화합물)의 분포
도 12: SD 래트에서 VBZ, 화합물 21, 화합물 22, 화합물 23 및 비교예 45 화합물의 위관영양 투여 후 원래 화합물의 뇌/혈장 비율(B/P 비율);
도 13: 활성 대사산물(DHTBZ, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13 및 비교예 44 화합물)의 뇌/혈장 비율(B/P 비율)
도 14: VBZ 및 11-P4의 용량-효과 곡선
도 15: 11-P4 결정 형태 A/D/E 현탁액 경쟁 결과의 XRPD 오버레이
도 2-1, 2-2 및 2-3: 각각 화합물 11-P4S의 결정 형태 A의 XRPD 패턴, TGA/DSC 패턴, 1H NMR 스펙트럼
도 3-1, 3-2 및 3-3: 각각 화합물 11-P4S의 결정 형태 B의 XRPD 패턴, TGA/DSC 패턴, 1H NMR 스펙트럼
도 4-1, 4-2 및 4-3: 각각 화합물 11-P4S의 결정 형태 C의 XRPD 패턴, TGA/DSC 패턴, 1H NMR 스펙트럼
도 5-1, 5-2 및 5-3: 각각 화합물 11-P4S의 결정 형태 D의 XRPD 패턴, TGA/DSC 패턴, 1H NMR 스펙트럼
도 6-1, 6-2 및 6-3: 각각 화합물 11-P4S의 결정 형태 E의 XRPD 패턴, TGA/DSC 패턴, 1H NMR 스펙트럼
도 7: 화합물 11-P3S의 분자 구조의 타원체 그래프
도 8: 화합물 19P2S의 분자 구조의 타원체 그래프
도 9: 수컷 SD 래트에서 각각 화합물 11, 화합물 16, 비교예 44 화합물 및 DHTBZ의 위관영양 투여 후 혈장 약물 농도-시간 곡선
도 10: SD 래트에서 VBZ, 화합물 21, 화합물 22, 화합물 23 및 비교예 45 화합물의 위관영양 투여 후 뇌 조직에서 원래 화합물의 분포
도 11: 뇌 조직에서 활성 대사산물(DHTBZ, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13 및 비교예 44 화합물)의 분포
도 12: SD 래트에서 VBZ, 화합물 21, 화합물 22, 화합물 23 및 비교예 45 화합물의 위관영양 투여 후 원래 화합물의 뇌/혈장 비율(B/P 비율);
도 13: 활성 대사산물(DHTBZ, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13 및 비교예 44 화합물)의 뇌/혈장 비율(B/P 비율)
도 14: VBZ 및 11-P4의 용량-효과 곡선
도 15: 11-P4 결정 형태 A/D/E 현탁액 경쟁 결과의 XRPD 오버레이
실시예 1
단편 1의 제조:
합성 경로:
1. 화합물 a(5.0 g, 32.9 mmol)를 DMF(50 mL)에 용해시켰다. 벤질 브로마이드(6.2 g, 35.8 mmol) 및 탄산칼륨(6.8 g, 49.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하면서 반응시켰다. 물(100 mL)을 반응 시스템에 첨가하였다. 고체를 침전시키고 흡인여과를 수행하여 7.2 g의 백색 고체 b를 수득하였다.
2. 화합물 b(5.4 g, 22.3 mmol)를 니트로메탄(50 mL)에 용해시켰다. 암모늄 아세테이트(0.86 g, 11.2 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 110℃까지 가열한 다음 3시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 시스템을 실온까지 냉각시켰다. 물(100 mL)을 반응 시스템에 첨가하였다. 고체를 침전시키고 흡인여과를 수행하여 황색 고체 c(6.0 g)를 수득하였다.
3. 질소의 보호 하에, 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.0 g, 52.6 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(50 mL)에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. c(5.0 g, 17.5 mmol)를 천천히 적가하였다. 그 다음, 반응 시스템을 60℃까지 가온하고 2시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 반응을 물로 퀀칭시켰다. 생성된 혼합물을 흡인여과하고 여과액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압 하에 농축시켜 3.2 g의 연황색 유성 액체 d를 수득하였다. 생성물을 정제 없이 다음 반응 단계에 바로 사용하였다. MS m/z (ESI): 258.2[M+1]
4. 미정제 d(2.7 g, 10.5 mmol)를 빙초산(16 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(4 mL)을 첨가한 다음, 우로트로핀(3.0 g, 21.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 가온하고 2시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 부순 얼음(50 g)을 첨가한 다음 20% 수산화나트륨 용액을 이용하여 반응 혼합물의 pH를 8로 조정하였다. 반응 용액을 디클로로메탄(50 mL*3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 2.4 g의 미정제 생성물 e를 수득하였다. 생성물을 정제 없이 다음 반응 단계에 바로 사용하였다. MS m/z (ESI): 268.1[M+1]
5. 미정제 e(2.0 g, 5.1 mmol)를 에탄올(20 mL) 및 물(20 mL)의 시스템에 용해시켰다. 벤질트리에틸 암모늄 클로라이드(0.43 g, 1.3 mmol)를 첨가하고 혼합물을 환류가열시켜 5시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 물(50 mL)을 잔류물에 첨가하고 에틸 아세테이트(20 mL*3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 그 다음, 미정제 생성물을 에탄올로 재결정화하여 0.8 g의 백색 고체 화합물 f를 수득하였다. MS m/z (ESI): 394.2[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ7.43-7.28 (m, 5H), 6.64 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.48 (dd, 1H), 3.26 (dd, 1H), 3.13-3.00 (m, 2H), 2.90 (dd, 1H), 2.77-2.61 (m, 2H), 2.60-2.48 (m, 2H), 2.33 (t, 1H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.06-0.98 (m, 1H), 0.90 (m, 6H).
6.
화합물 f(0.5 g, 1.3 mmol)를 메탄올(20 mL)에 용해시켰다. 탄소상 팔라듐(0.05 g)을 첨가하고 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 탄소상 팔라듐을 여과에 의해 제거하고 용매를 감압 하에 여과액으로부터 증발시켜 0.47 g의 연황색 분말, 즉 단편 1을 수득하였다. MS m/z (ESI): 304.2[M+1].
화합물 1의 제조:
합성 경로:
단편 1 화합물(150 mg, 0.50 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해시켰다. 3-브로모프로필메틸 에테르(84 mg, 0.55 mmol) 및 탄산칼륨(103 mg, 0.75 mmol)을 첨가하고 혼합물을 60℃까지 가온한 다음 5시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 냉각 후, 물(8 mL)을 반응 시스템에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL*3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)에 의해 분리하여 화합물 1(120 mg, 연황색 밀랍성 고체)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 376.2[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ6.65 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.07 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.48 (dd, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.26 (dd, 1H), 3.15-3.02 (m, 2H), 2.88 (dd, 1H), 2.77-2.61 (m, 2H), 2.60-2.48 (m, 2H), 2.33 (t, 1H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.06-0.98 (m, 1H), 0.90 (m, 6H).
실시예 2:
합성 경로:
단편 1 화합물(150 mg, 0.50 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해시켰다. 1-브로모-4-플루오로부탄(85 mg, 0.55 mmol) 및 탄산칼륨(103 mg, 0.75 mmol)을 첨가하고 혼합물을 60℃까지 가온한 다음 5시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 냉각 후, 물(8 mL)을 반응 시스템에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL*3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)에 의해 분리하여 화합물 2(115 mg, 연황색 유성 액체)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 378.2[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ6.64 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.57 (t, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.07 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (dd, 1H), 3.26 (dd, 1H), 3.15-3.02 (m, 2H), 2.88 (dd, 1H), 2.77-2.61 (m, 2H), 2.60-2.48 (m, 2H), 2.33 (t, 1H), 1.96-1.90 (m, 3H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.06-0.98 (m, 1H), 0.89 (m, 6H).
실시예 3:
합성 경로:
단편 1 화합물(150 mg, 0.50 mmol)을 DMF(2 mL)에 용해시켰다. 브로모메틸사이클로프로판(74 mg, 0.55 mmol) 및 탄산칼륨(103 mg, 0.75 mmol)을 첨가하고 혼합물을 60℃까지 가온한 다음 5시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 냉각 후, 물(8 mL)을 반응 시스템에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL*3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)에 의해 분리하여 화합물 3(107 mg, 연황색 밀랍성 고체)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 358.2[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ6.61 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.82-3.79 (m, 5H), 3.48 (dd, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.15-3.02 (m, 2H), 2.89 (dd, 1H), 2.77-2.61 (m, 2H), 2.60-2.48 (m, 2H), 2.33 (t, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.06-0.98 (m, 1H), 0.89 (m, 6H), 0.65-0.59 (m, 2H), 0.35-0.30 (m, 2H).
실시예 4:
합성 경로:
단편 1 화합물을 DMF(2 mL)에 용해시켰다. 브로모프로판(68 mg, 0.55 mmol) 및 탄산칼륨(103 mg, 0.75 mmol)을 첨가하고 혼합물을 60℃까지 가온한 다음 5시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 냉각 후, 물(8 mL)을 반응 시스템에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL*3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)에 의해 분리하여 화합물 4(102 mg, 연황색 밀랍성 고체)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 346.2[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 6.64 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 33.96-3.90 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.49 (dd, 1H), 3.27 (dd, 1H), 3.15-3.02 (m, 2H), 2.88 (dd, 1H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.62-2.48 (m, 2H), 2.33 (t, 1H), 1.96-1.90 (m, 3H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.06-0.98 (m, 4H), 0.89 (m, 6H).
실시예 5:
합성 경로:
20 mL 마이크로파관에서, 단편 1 화합물(606 mg, 2.0 mmol)을 DMF(6 mL)에 용해시켰다. 1,1,-디플루오로-2-요오도에탄(768 mg, 4.0 mmol) 및 탄산칼륨(1.10 g, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 가온하고 3시간 동안 반응시켰다. 냉각 후, 반응 시스템을 물(30 mL)에 부은 다음, 에틸 아세테이트(10 mL*3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)에 의해 분리하여 화합물 5(600 mg, 회백색 고체)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 368.2[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.68 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.97-6.24 (m, 1H), 4.16-4.23 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.42-3.52 (m, 1H), 3.16-3.31 (m, 1H), 2.54-3.12 (m, 7H), 2.32-2.38 (m, 1H), 1.63-1.71 (m, 1H), 1.00-1.07 (m, 1H), 0.88-0.92 (m, 6H).
실시예 6:
합성 경로 1:
20 mL 마이크로파관에서, 단편 1 화합물(1.82 g, 6.0 mmol)을 DMF(15 mL)에 용해시켰다. 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄(2.30 g, 12 mmol) 및 탄산칼륨(3.31 g, 24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃까지 가온하고 3시간 동안 반응시켰다. 냉각 후, 반응 시스템을 75 mL의 물에 부은 다음, 에틸 아세테이트(15 mL*3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)에 의해 분리하여 화합물 6(610 mg, 회백색 고체)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 386.2[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.75 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.35-4.39 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.49-3.53 (m, 1H), 3.26-3.31 (m, 1H), 2.38-3.15 (m, 7H), 2.32-2.35 (m, 1H), 1.37-1.84 (m, 2H), 1.00-1.08 (m, 1H), 0.90-0.92 (m, 6H).
합성 경로 2:
단계 1: 반응물 I(50 mg, 0.28 mmol)을 DMF(1 mL)에 용해시켰다. K2CO3(77 mg, 0.56 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 트리플루오로요오도에탄(76 mg, 0.36 mmol)을 첨가하고 TLC 검출이 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하면서 반응시켰다. 물을 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. 교반을 1시간 동안 수행하면서 고체를 침전시키고, 그 다음 흡인여과를 수행하였다. 여과 케이크를 물로 2회 세척하였다. 여과 케이크를 수집하고 건조시켜 0.07 g의 중간체 1을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 중간체 1(0.07 g, 0.270 mmol)을 에탄올(1 mL)과 물(1 mL)의 혼합 용액에 용해시켰다. 3-디메틸아미노-5-메틸-2-헥사논(0.06 g, 0.324 mmol) 및 벤질트리에틸 암모늄 클로라이드(0.02 g, 0.081 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 95℃까지 가열하고 18시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL*3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)에 의해 분리하여 화합물 6(10 mg, 회백색 고체)을 10%의 수율로 수득하였다.
합성 경로 3:
단계 1: 반응물 I(50 mg, 0.282 mmol)을 에탄올(1 mL)과 물(1 mL)의 혼합 용액에 용해시켰다. 3-디메틸아미노-5-메틸-2-헥사논(0.06 g, 0.338 mmol) 및 벤질트리에틸 암모늄 클로라이드(0.02 g, 0.085 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 95℃까지 가열하고 18시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL*3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)에 의해 분리하여 단편 1(70 mg, 회백색 고체)을 82%의 수율로 수득하였다.
단계 2: 합성 단계 1과 동일.
실시예 7:
합성 경로:
단편 1 화합물(606 mg, 2.0 mmol)을 DMF(6 mL)에 용해시켰다. 1-브로모-4,4,4-트리플루오로부탄(573 mg, 3.0 mmol) 및 탄산칼륨(828 mg, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 가온하고 5시간 동안 반응시켰다. 냉각 후, 반응 시스템을 물(30 mL)에 부은 다음, 에틸 아세테이트(10 mL*3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)에 의해 분리하여 화합물 7(480 mg, 회백색 고체)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 414.2[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.62 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.03-4.05 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.49-3.51 (m, 1H), 3.21-3.42 (m, 1H), 2.54-3.14 (m, 7H), 2.29-2.37 (m, 3H), 2.05-2.09 (m, 2H), 1.68-1.83 (m, 1H), 1.64-1.68 (m, 1H), 1.01-1.06 (m, 1H), 0.90-0.92 (m, 6H).
실시예 8:
합성 경로:
단편 1 화합물(100 mg, 0.33 mmol)을 1 mL의 DMF에 용해시켰다. 1 1-브로모-2-플루오로에탄(62.7 mg, 0.5 mmol) 및 탄산칼륨(138 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 가온하고 5시간 동안 반응시켰다. 냉각 후, 반응 시스템을 물(5 mL)에 부은 다음, 에틸 아세테이트(2 mL*3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 80 : 1)에 의해 분리하여 화합물 8(75 mg, 회백색 고체)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 350.2[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.68 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.72-4.81 (m, 2H), 4.22-4.28 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.29-3.58 (m, 10H), 1.64-1.83 (m, 2H), 1.02-1.06 (m, 1H), 0.90-0.93 (m, 6H).
실시예 9:
합성 경로:
단편 1 화합물(606 mg, 2.0 mmol)을 DMF(6 mL)에 용해시켰다. 브로모-이소부탄(411 mg, 3.0 mmol) 및 탄산칼륨(828 mg, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 가온하고 5시간 동안 반응시켰다. 냉각 후, 반응 시스템을 물(30 mL)에 부은 다음, 에틸 아세테이트(10 mL*3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)에 의해 분리하여 화합물 9(410 mg, 회백색 고체)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 360.2[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.62 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 2H), 2.35-3.50 (m, 10H), 2.11-2.18 (m, 1H), 1.78-1.83 (m, 1H), 1.64-1.69 (m, 1H), 1.02-1.06 (m, 7H), 0.90-0.92 (m, 6H).
실시예 10:
합성 경로:
단편 1 화합물(606 mg, 2.00 mmol)을 DMF(6 mL)에 용해시켰다. 브로모에탄(327 mg, 3.00 mmol) 및 탄산칼륨(414 mg, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 가온하고 5시간 동안 반응시켰다. 냉각 후, 반응 시스템을 물(30 mL)에 부은 다음, 에틸 아세테이트(20 mL*3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)에 의해 분리하여 화합물 10(397 mg, 회백색 고체)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 332.2[M+H]+;
실시예 11:
합성 경로:
질소의 보호 하에, 화합물 6(610 mg, 1.58 mmol)을 빙욕 하에 THF(10 mL)에 용해시켰다. 수소화붕소나트륨(120 mg, 3.17 mmol) 및 MeOH(10 mL)를 첨가하고 혼합물을 빙욕 하에 2시간 동안 반응시켰다. 1 N 염산을 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH 값을 알칼리성으로 조정하였다. 유기상을 농축시킨 다음 에틸 아세테이트(10 mL*3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 유기상을 감압 하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 40 : 1)에 의해 분리하여 화합물 11(346 mg, 회백색 고체)을 56.5%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 388.2[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.87 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.43-4.49 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.93-3.24 (m, 4H), 2.44-2.71 (m, 3H), 1.02-2.10 (m, 7H), 0.94-1.02 (m, 6H).
실시예 12 내지 20:
실시예 11의 방법과 유사한 방법을 사용하여 실시예 12 내지 20을 합성하였다.
[표 1]
실시예 21:
합성 경로:
1. 질소의 보호 하에, Boc-L-발린(857.6 mg, 3.95 mmol)을 빙욕 하에 디클로로메탄(20 mL)에 용해시켰다. 4-디메틸아미노피리딘(386.9 mg, 3.16 mmol) 및 화합물 11(1.02 g, 2.64 mmol)을 첨가하고 혼합물을 빙욕 하에 5분 동안 교반하면서 반응시켰다. 디사이클로헥실카르보디이미드(813.7 mg, 3.95 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 자연적으로 가온하고 18시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 30 : 1)에 의해 정제하여 화합물 21a(1.13 g, 회백색 고체)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 587.3[M+H]+
2. 화합물 21a(1.13 g, 1.92 mmol)를 1,4-디옥산 용액(15 ml, 4 M의 농도)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축시켰다. 고체를 디에틸 에테르(10 ml*1)로 세척하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 물질을 물(30 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH = 7 내지 8로 조정하고 디클로로메탄(10 ml*3)으로 추출하였다. 유기상을 합하였다. 디클로로메탄 상을 각각 물(10 ml*1) 및 포화 염화나트륨(10 ml*1)으로 세척하였다. 디클로로메탄 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하여 고체를 제거하였다. 디클로로메탄 상을 농축시켜 화합물 21(720 mg)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 487.3[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.76 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 4.38-4.45 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.25-3.27 (m, 1H), 2.97-3.12 (m, 3H), 2.61-2.74 (m, 2H), 2.47-2.51 (m, 1H), 1.94-2.16 (m, 3H), 1.63-1.75 (m, 1H), 1.43-1.51 (m, 1H), 1.27-1.37 (m, 1H), 1.01-1.08 (m, 2H), 0.88-1.00 (m, 12H).
실시예 22 내지 25:
실시예 21의 방법과 유사한 방법을 사용하여 실시예 22 내지 25를 합성하였다.
[표 2-1]
실시예 26 내지 28:
실시예 11의 방법과 유사한 방법을 사용하여 화합물 26 내지 28을 합성하였다.
[표 2-2]
실시예 29:
단계 1: 중간체 I의 합성:
2 L 단일-목 플라스크에, 원료 단편 I(106 g, 350 mmol, 1 당량) 및 무수 탄산칼륨(145 g, 1050 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 무수 N,N-디메틸포름아미드(700 mL)를 첨가한 다음, 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄(184 g, 875 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 11시간 동안 반응시켰다. TLC(PE : EA = 3 : 1) 모니터링에 의해 나타난 바와 같이, 일부 원료는 남아 있었다. 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄(73.5 g, 350 mmol, 1 당량)을 추가적으로 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 추가 8시간 동안 반응시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응 시스템을 물(3.5 L)과 포화 식염수(700 mL)의 혼합 용액에 붓고 에틸 아세테이트(700 ml)로 4회 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 각각 물(700 mL)로 1회 및 포화 염화나트륨 용액(700 mL)으로 1회 세척하였다. 에틸 아세테이트 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하여 무수 황산나트륨을 제거하였다. 에틸 아세테이트 상을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(175 mL)와 석유 에테르(175 mL)의 혼합 용액으로 슬러리화하고 여과하였다. 고체를 수집하였다. 고체를 에틸 아세테이트(175 mL)와 석유 에테르(175 mL)의 혼합 용액으로 총 3회 세척하였다. 건조 후, 50 g의 연황색 고체를 수득하였다. 연황색 고체(50 g)을 환류 하에 95% 에탄올(700 mL)에 용해시키고 혼합물을 4시간 동안 자연적으로 냉각시켰다. 결정이 침전되었다. 혼합물을 여과하고 결정을 수집하였다. 결정을 실온에서 95% 에탄올(175 mL)로 총 3회 세척하였다. 건조 후, 중간체 I(38.4 g, 연황색 결정)을 28.5%의 수율로 수득하였다.
MS m/z (ESI): 386.2[M+H]+, 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 6.75 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.38-4.34 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.91-2.88 (m, 1H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.38-2.34 (m, 1H), 1.82-1.78 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.06-1.01 (m, 1H), 0.92-0.90 (m, 6H).
단계 2: 화합물 11의 합성:
1 L 단일-목 플라스크에, 중간체 I(38.46 g, 100 mmol, 1 당량) 및 테트라하이드로퓨란(150 mL)을 첨가하였다. 빙욕 하에, 수소화붕소나트륨(4.56 g, 120 mmol, 1.2 당량)을 첨가한 다음, 무수 메탄올(150 ml)을 첨가하고, 혼합물을 빙욕 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 빙욕 하 질소 분위기에서 1 N HCl(300 mL, 300 mmol, 3 당량)로 반응을 퀀칭시켰다. 빙욕 하에서, 포화 탄산나트륨 용액(300 mL)을 적가하여 연황색 고체를 생성하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 수집하였다. 고체를 물(300 mL)로 총 3회 세척하였다. 건조 후, 39 g의 연황색 고체를 수득하였다. 고체를 80℃의 온도에서 에틸 아세테이트(300 mL)로 용해시켰다. 그 다음 석유 에테르(100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 자연적으로 냉각시켰다. 백색 고체가 침전되었다. 고체를 수집하고 에틸 아세테이트(50 mL)와 석유 에테르(50 mL)의 혼합 용액으로 총 3회 세척하였다. 건조 후, 화합물 11(23.07 g, 백색 고체)을 59.6%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 388.2[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 6.71 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.38-4.31 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.13-2.96 (m, 4H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.75-1.66 (m, 3H), 1.61-1.45 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 1H), 0.92-0.90 (m, 6H).
단계 3: 화합물 11의 분리
12.33 g의 화합물 11을 칭량하였다. Daicel 정제 크로마토그래피(Daicel Preparative chromatography) 및 Daicel 키랄 컬럼을 사용하여, HPLC 방법에 의해 키랄 이성질체를 분리하였다. 이의 해당하는 성분을 수집하고 회전 증발시켜 용매를 제거하고, 이에 따라 순수한 광학 이성질체를 수득하였다. 분리 방법 및 검출 결과는 표 3 및 4에서 볼 수 있다.
[표 3]
화합물 11의 키랄 분리 방법
[표 4]
화합물 11의 키랄 분석 결과
11-P4(보유 시간: 4.994분) 및 11-P3(보유 시간: 6.109분)의 성분을 각각 수집하였다. 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 샘플 11-P4(6.1448 g) 및 11-P3(5.7844 g)을 각각 수득하였다. 분석 방법 및 결과는 표 5 내지 8에서 볼 수 있다.
[표 5]
화합물 11-P4의 분석 방법
[표 6]
화합물 11-P4의 분석 결과
[표 7]
화합물 11-P3의 분석 방법
[표 8]
화합물 11-P3의 분석 결과
화합물 11-P4 및 11-P3의 MS, 1HNMR 및 13CNMR은 동일하다:
MS m/z (ESI): 388.2[M+H]+;
1HNMR (600 MHz, CDCl3): δ 6.72 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.33-4.37 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.37-3.40 (m, 1H), 3.12-3.14 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.06-3.08 (m, 1H), 3.02-3.05 (m, 1H), 2.98-3.00 (m, 1H), 2.60-2.63 (m, 1H), 2.55-2.58 (m, 1H), 2.45-2.46 (m, 1H), 1.95-1.99 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.72-1.74 (m, 1H), 1.68-1.71 (m, 1H), 1.55-1.60 (m, 1H), 1.47-1.53 (m, 1H), 1.03-1.07 (m, 1H), 0.91-0.92 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.93-0.94 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
13CNMR (150 Hz, CDCl3): δ 148.5, 145.53, 132.85, 126.84, 120.80-126.34, 117.66, 109.29, 74.46, 67.66-68.36, 60.94, 59.99, 56.09, 51.74, 41.51, 40.44, 39.64, 28.83, 25.33, 24.15, 21.74.
실시예 30
I. 화합물 11-P4S의 결정 형태 A
단계 1: 화합물 11-P4로부터 모노-p-톨루엔설포네이트의 형성:
11-P4(0.20 g, 0.52 mmol)를 에틸 아세테이트(5 ml)에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 중 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.12 g, 0.62 mmol)의 용액을 적가하여 백색 고체를 침전시켰다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 흡인여과하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트(5 mL*3)로 세척하고 건조시켜 화합물 11-P4S를 백색 고체(0.22 g)로서 78%의 수율로 수득하였다.
단계 2: 화합물 11-P4S 결정 형태 A의 단결정을 성장시키는 방법
1) 9 mg의 11-P4S를 칭량하고 1.5 mL HPLC 바이알에 넣었다.
2) 에탄올(450 μL)을 고체에 첨가하였다. 온도를 40℃까지 증가시킨 다음 고체가 완전히 용해되어 투명한 용액을 수득할 때까지 40℃에서 일정하게 유지하였다.
3) 용액을 방치한 상태에서 0.3℃/분으로 25℃까지 냉각시켰다.
4) 결정을 침전시키고 반응 바이알을 현미경으로 관찰하였다. 결정을 검증하고 XRSD 실험을 수행하였다.
단계 3: 화합물 11-P4S 결정 형태 A의 XRSD 실험:
3.1 기기 파라미터 및 데이터 수집:
3.1.1 기기 파라미터:
단결정 회절계: Rigaku Oxford Diffraction XtaLAB Synergy 4축(four-circle) 회절계
검출기: HyPix-6000HE 평면 검출기;
저온 시스템: Oxford Cryostream 800;
광원: Cu 표적 미세초점 광원; λ = 1.54184 Å, 50 W;
결정과 CCD 검출기 사이의 거리: d = 35 mm;
관 전압: 50 kV;
관 전류: 1 mA
3.1.2 데이터 수집
회절 실험에서 48459개의 회절점을 수집하였으며, 여기서 4803개의 독립적인 회절점이 포함되었고(Rint = 0.0672); 회절 수집 범위는 2θ = 6.342 내지 133.2°이었으며, 회절 지수 범위는 -32 ≤ h ≤ 32, -19 ≤ k ≤ 19, -7 ≤ l ≤ 6이었다. SHELXT(Sheldrick, G. M. 2015. Acta Cryst. A71, 3-8)를 사용하여 구조 분석을 수행하고 SHELXL(F2에 대함)(Sheldrick, G. M. 2015. Acta Cryst. C71, 3-8)을 사용하여 구조 미세화를 수행하였다. 4803개의 독립적인 회절점 중에서, 구조 미세화에 참여하는 파라미터는 348개이었다. 미세화 후, S = 1.046, R1 = 0.0318, 및 wR2 = 0.0828이었다. 잔류 전자 밀도 값은 0.26 및 -0.32 eÅ-3이었다.
3.2 데이터 목록은 표 9 및 10에서 볼 수 있다
[표 9]
화합물 11-P4S 결정 형태 A의 단결정 회절 데이터 목록
[표 10]
3.3 결론
화합물 11-P4S의 결정 형태 A는 무색 덩어리(0.20 × 0.10 × 0.10 mm3)이고 사방정계 P21212 공간군에 속하였다. 단위 격자 파라미터는 다음과 같았다: a = 27.14408(13) Å, b = 16.24056(7) Å, c = 6.13775(3) Å, α = 90°, β = 90°, γ = 90°, V = 2705.74(2) Å3, Z = 4. 밀도 계산치: Dc = 1.374 g/cm3, 단위 격자의 전자 수: F(000) = 1184.0, 단위 격자의 선형 흡수 계수: μ(Cu Kα) = 1.613 mm-1, 및 회절 실험 온도: T = 99.99(11) K.
11-P4S의 분자 구조에 대한 타원체 그래프는 도 1에서 볼 수 있으며, 화합물의 구조는 다음과 같았다:
단계 4: 화합물 11-P4S 결정 형태 A의 특성화
4.1 XPRD 특성화
4.1.1 특성화 방법: PANalytical이 제조한 X-선 분말 회절계에서 XRPD를 획득하였으며, 스캔 파라미터는 하기 표 11에 나타낸 바와 같았다.
[표 11]
XRPD 스캔 파라미터
4.1.1 결과:XPRD 스펙트럼은 도 2-1에서 볼 수 있으며 스펙트럼의 분석 데이터는 표 12에서 볼 수 있다.
[표 12]
화합물 11-P4S의 결정 형태 A의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터
4.2 TGA/DSC 특성화4.2.1 특성화 방법: TGA 및 DSC 스펙트럼을 각각 TA Q5000/5500 열중량 분석기 및 TA 2500 시차 주사 열량계에서 획득하였고, 시험 파라미터는 표 13에서 볼 수 있다.
[표 13]
TGA/DSC 시험 파라미터
4.2.2 결과: 화합물 11-P4S의 결정 형태 A의 TGA/DSC 스펙트럼은 도 2-2에서 볼 수 있다. 결과는 샘플을 200℃까지 가열한 후, 중량 손실이 1.6%이며, 215.4℃ 및 246.2℃에서 2개의 흡열 피크(피크 온도)가 있음을 나타내었다.
4.3 1H NMR
4.3.1 방법: 액체 상태의 핵자기 공명 스펙트럼을 Bruker 400M 핵자기 공명 분광기에서 획득하고 용매로서 DMSO-d6을 사용하였다.
4.3.2 결과: 1H NMR 스펙트럼은 도 2-3에서 볼 수 있다. 결과는 샘플에서, p-톨루엔설폰산 대 유리 염기의 몰비가 1.0 : 1.0이고 MTBE 대 유리 염기의 몰비가 0.02 : 1.0이며, p-톨루엔설포네이트의 질량 분율이 30.7%이고, MTBE의 질량 분율이 0.3%임을 나타내었다.
II. 화합물 11-P4S의 결정 형태 B
단계 1. 제조 방법
109 mg의 화합물 11-P4S의 결정 형태 A를 MeOH(2 mL)에 용해시켰다. 그 다음 18 mL의 반용매인 THF를 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에 두고, 교반한 다음 여과하여 고체를 분리하였다. 고체를 공기 건조를 위해 실온에 두어 화합물 11-P4S의 결정 형태 B를 수득하였다.
단계 2. 결정 특성화
2.1 특성화 방법: XPRD, TGA/DSC 및 1H NMR의 특성화 방법은 화합물 11-P4S의 결정 형태 A의 특성화 방법과 동일하였다.
2.2 실험 결과
2.2.1 XPRD
XPRD 스펙트럼은 도 3-1에서 볼 수 있고 스펙트럼의 분석 데이터는 표 14에서 볼 수 있다.
[표 14]
화합물 11-P4S의 결정 형태 B의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터
2.2.2 TGA/DSC화합물 11-P4S의 결정 형태 B의 TGA/DSC 스펙트럼을 도 3-2에서 볼 수 있으며, 이는 샘플을 200℃까지 가열할 때 중량 손실이 6.8%이며, 120.5℃, 221.8℃ 및 252.6℃에서 3개의 흡열 피크(피크 온도)가 있음을 나타내었다.
2.2.3 1H NMR
1H NMR 스펙트럼은 도 3-3에서 볼 수 있으며, 이는 샘플에서, p-톨루엔설폰산 대 유리 염기의 몰비가 1.0 : 1.0이고 THF 대 유리 염기의 몰비가 0.5이며, 해당 중량 손실이 6.5%이고, 메탄올의 잔류물은 검출되지 않았음을 나타내었다.
III. 화합물 11-P4S의 결정 형태 C
단계 1. 제조 방법
121.2 mg의 화합물 11-P4S의 결정 형태 A를 칭량하고 MeOH(2.2 mL)에 용해시켰다. 그 다음 DCM(75 mL)을 첨가하고 투명한 용액을 형성하도록 하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에도 용액은 여전히 투명하였다. 용액을 공기 건조를 위해 실온으로 옮겨 화합물 11-P4S의 결정 형태 C를 수득하였다.
단계 2. 결정 특성화
2.1 특성화 방법: XPRD, TGA/DSC 및 1H NMR의 특성화 방법은 화합물 11-P4S의 결정 형태 A의 특성화 방법과 동일하였다.
2.2 실험 결과
2.2.1 XPRD
XPRD 스펙트럼은 도 4-1에서 볼 수 있고 스펙트럼의 분석 데이터는 표 15에서 볼 수 있다.
[표 15]
화합물 11-P4S의 결정 형태 C의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터
2.2.2 TGA/DSC
화합물 11-P4S의 결정 형태 C의 TGA/DSC 스펙트럼을 도 4-2에서 볼 수 있으며, 이는 샘플을 200℃까지 가열할 때 중량 손실이 17.4%이며, 112.5℃, 210.7℃ 및 249.6℃에서 3개의 흡열 피크(피크 온도)가 있음을 나타내었다.
2.2.3 1H NMR
1H NMR 스펙트럼은 도 4-3에서 볼 수 있으며, 이는 샘플에서, p-톨루엔설폰산 대 유리 염기의 몰비가 1.0 : 1.0이고 DCM 대 유리 염기의 몰비가 0.2이며, 용매의 질량 분율이 3.1%이고, 메탄올의 잔류물은 검출되지 않았음을 나타내었다.
IV. 화합물 11-P4S의 결정 형태 D
단계 1. 제조 방법
93.3 mg의 화합물 11-P4S의 결정 형태 A를 칭량하였다. 여기에 1,4-디옥산(3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에 두고 4일 동안 교반하였다. 그 다음 샘플을 흡인여과하였다. 여과 케이크를 150℃에 두고 약 5분 동안 가열하여 화합물 11-P4S의 결정 형태 D를 수득하였다.
단계 2. 결정 특성화
2.1 특성화 방법: XPRD, TGA/DSC 및 1H NMR의 특성화 방법은 화합물 11-P4S의 결정 형태 A의 특성화 방법과 동일하였다.
2.2 실험 결과
2.2.1 XPRD
XPRD 스펙트럼은 도 5-1에서 볼 수 있고 스펙트럼의 분석 데이터는 표 16에서 볼 수 있다.
[표 16]
화합물 11-P4S의 결정 형태 D의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터
2.2.2 TGA/DSC
화합물 11-P4S의 결정 형태 D의 TGA/DSC 스펙트럼을 도 5-2에서 볼 수 있으며, 이는 샘플을 200℃까지 가열할 때 중량 손실이 1.3%이며, 249.9℃에서 1개의 흡열 피크(피크 온도)가 있고 188.0℃에서 1개의 발열 피크(피크 온도)가 있음을 나타내었다.
2.2.3 1H NMR
1H NMR 스펙트럼은 도 5-3에서 볼 수 있으며, 이는 샘플에서, p-톨루엔설폰산 대 유리 염기의 몰비가 1.0 : 1.0이고, 1,4-디옥산의 잔류물은 검출되지 않았음을 나타내었다.
V. 화합물 11-P4S의 결정 형태 E
단계 1. 제조 방법
62.1 mg의 화합물 11-P4S의 결정 형태 A를 칭량하였다. 여기에 IPA(10 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 실온에 두고 2시간 동안 교반하였다. 여과액을 천천히 냉각시켜(50℃에서 5℃, 0.1℃/분) 적절한 양의 고체를 침전시켰다. 그 다음 흡인여과를 수행하여 화합물 11-P4S의 결정 형태 E를 수득하였다.
단계 2. 결정 특성화
2.1 특성화 방법: XPRD, TGA/DSC 및 1H NMR의 특성화 방법은 화합물 11-P4S의 결정 형태 A의 특성화 방법과 동일하였다.
2.2 실험 결과
2.2.1 XPRD
XPRD 스펙트럼은 도 6-1에서 볼 수 있고 스펙트럼의 분석 데이터는 표 17에서 볼 수 있다.
[표 17]
화합물 11-P4S의 결정 형태 E의 XRPD 스펙트럼 분석 데이터
2.2.2 TGA/DSC
화합물 11-P4S의 결정 형태 E의 TGA/DSC 스펙트럼을 도 6-2에서 볼 수 있으며, 이는 샘플을 200℃까지 가열할 때 중량 손실이 2.8%이며, 244.6℃에서 1개의 흡열 피크(피크 온도)가 있음을 나타내었다.
2.2.3 1H NMR
1H NMR 스펙트럼은 도 6-3에서 볼 수 있으며, 이는 샘플에서, p-톨루엔설폰산 대 유리 염기의 몰비가 1.0 : 1.0이고, MTBE의 잔류물은 검출되지 않았음을 나타내었다.
VI. 화합물 11-P3S의 결정 형태
단계 1: 화합물 11-P3으로부터 모노-p-톨루엔설포네이트의 형성
11-P3(0.20 g, 0.52 mmol)을 에틸 아세테이트(5 ml)에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 중 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.12 g, 0.62 mmol)의 용액을 적가하여 백색 고체를 침전시켰다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 흡인여과하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트(5 mL*3)로 세척하고 건조시켜 화합물 11-P3S를 백색 고체(0.22 g)로서 78%의 수율로 수득하였다.
단계 2: 화합물 11-P3S의 단결정을 성장시키는 방법:
1) 11.6 mg의 11-P3S를 칭량하고 1.5 mL HPLC 바이알에 넣었다.
2) 에탄올(348 μL)을 고체에 첨가하였다. 온도를 60℃까지 증가시킨 다음 고체가 완전히 용해되어 투명한 용액을 수득할 때까지 60℃에서 일정하게 유지하였다.
3) 용액을 방치한 상태에서 0.5℃/분으로 25℃까지 냉각시켰다.
4) 결정을 침전시키고 반응 바이알을 현미경으로 관찰하였다. 결정을 검증하고 XRSD 실험을 수행하였다.
단계 3: 11-P3S의 단결정 XRSD 실험:
3.1 기기 파라미터 및 데이터 수집:
3.1.1 기기 파라미터: 화합물 11-P4S의 결정 형태 A에 대한 섹션 3.1.1에서의 기기 파라미터와 동일
3.1.2 데이터 수집: 회절 실험에서 36655개의 회절점을 수집하였으며, 여기서 4793개의 독립적인 회절점이 포함되었다(Rint = 0.0525). 회절 수집 범위는 2θ = 6.342 내지 133.17°이었으며, 회절 지수 범위는 -32 ≤ h ≤ 30, -19 ≤ k ≤ 16, -7 ≤ l ≤ 7이었다. SHELXT(Sheldrick, G. M. 2015. Acta Cryst. A71, 3-8)를 사용하여 구조 분석을 수행하고 SHELXL(F2에 대함)(Sheldrick, G. M. 2015. Acta Cryst. C71, 3-8)을 사용하여 구조 미세화를 수행하였다. 4793개의 독립적인 회절점 중에서, 구조 미세화에 참여하는 파라미터는 348개이었다. 미세화 후, S = 1.041, R1 = 0.0324, 및 wR2 = 0.0824이었다. 잔류 전자 밀도 값은 0.32 및 -0.26 eÅ-3이었다.
3.2 데이터 목록은 표 18 및 19에서 볼 수 있다.
[표 18]
화합물 11-P3S의 단결정 회절 데이터 목록
[표 19]
3.3 결론
화합물 11-P3S의 결정 형태는 무색 덩어리(0.20 × 0.20 × 0.10 mm3)이고 사방정계 P21212 공간군에 속하였다. 단위 격자 파라미터는 다음과 같았다: a = 27.1619(4) Å, b = 16.2359(2) Å, c = 6.13160(10) Å, α = 90°, β = 90°, γ = 90°, V = 2704.02(7) Å3, Z = 4. 밀도 계산치: Dc = 1.375 g/cm3, 단위 격자의 전자 수: F(000) = 1184.0, 단위 격자의 선형 흡수 계수: μ(Cu Kα) = 1.614 mm-1, 및 회절 실험 온도: T = 99.99(11) K. 11-P3S의 분자 구조에 대한 타원체 그래프는 도 7에서 볼 수 있으며, 화합물의 구조는 다음과 같았다:
실시예 31
질소의 보호 하에, Boc-L-발린(857.6 mg, 3.95 mmol)을 빙욕 하에 디클로로메탄(20 mL)에 용해시켰다. 4-디메틸아미노피리딘(386.9 mg, 3.16 mmol) 및 화합물 11-P4(1.02 g, 2.63 mmol)를 첨가하고 혼합물을 빙욕 하에 5분 동안 교반하면서 반응시켰다. 디사이클로헥실카르보디이미드(813.7 mg, 3.95 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 자연적으로 가온하고 18시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 30 : 1)에 의해 정제하여 화합물 Em1-11P4a(1.13 g, 회백색 고체)를 73.2%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 587.3[M+1]
화합물 Em1-11P4a(1.13 g, 1.92 mmol)를 15 ml의 1,4-디옥산 중 4 M HCl의 용액에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축시켰다. 고체를 디에틸 에테르(10 ml*1)로 세척하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 물질을 물(30 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH = 7 내지 8로 조정하고 디클로로메탄(10 ml*3)으로 추출하였다. 유기상을 합하였다. 디클로로메탄 상을 각각 물(10 ml*1) 및 포화 염화나트륨(10 ml*1)으로 세척하였다. 디클로로메탄 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하여 고체를 제거하였다. 디클로로메탄 상을 농축시켜 화합물 21-P3(720 mg)을 76.8%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 487.3[M+H]+.
실시예 32
7.53 g의 화합물 19를 칭량하였다. Daicel 정제 크로마토그래피 및 Daicel 키랄 컬럼을 사용하여, HPLC 방법에 의해 키랄 이성질체를 분리하였다. 이의 해당하는 성분을 수집하고 회전 증발시켜 용매를 제거하고, 이에 따라 순수한 광학 이성질체를 수득하였다. 분리 방법은 표 20에서 볼 수 있다.
[표 20]
화합물 19의 키랄 분리 방법
[표 21]
화합물 19의 키랄 분석 결과
19P2(보유 시간: 5.397분) 및 다른 성분을 각각 수집하여 5.11 g의 화합물 19P2를 98.15%의 생성물 순도로 수득하였다. MS m/z (ESI): 360.2[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 6.63 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.83-3.79 (m, 5H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.28-3.02 (m, 4H), 2.89 (dd, 1H), 2.77-2.61 (m, 2H), 2.60-2.48 (m, 2H), 2.33 (t, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.06-0.99 (m, 1H), 0.93-0.87 (m, 6H), 0.64-0.59 (m, 2H), 0.36-0.31 (m, 2H).
실시예 33
단계 1: 화합물 19P2로부터 모노-p-톨루엔설포네이트의 형성
화합물 19P2(3.00 g, 8.34 mmol)를 에틸 아세테이트(30 ml)에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 중 p-톨루엔설폰산 일수화물(2.37 g, 12.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 흡인여과하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트(10 mL*3)로 세척하였다. 여과 케이크를 수집하고 건조시켜 백색 고체(3.59 g)를 81%의 수율로 수득하였다.
단계 2: 화합물 19P2S의 단결정 성장
10 mg의 19P2S를 칭량하고 1.5 mL HPLC 바이알에 넣었다. 에탄올(500 μL)을 고체에 첨가하였다. 온도를 40℃까지 증가시킨 다음 고체가 완전히 용해되어 투명한 용액을 수득할 때까지 40℃에서 일정하게 유지하였다. 용액을 방치한 상태에서 0.3℃/분으로 25℃까지 냉각시켰다. 결정을 침전시키고 반응 바이알을 현미경으로 관찰하였다. 결정을 검증하고 XRSD 실험을 수행하였다.
단계 3: 19P2S의 단결정 XRSD 실험:
(1) 기기 파라미터: 화합물 11-P4S의 결정 형태 A에 대한 섹션 3.1.1에서의 기기 파라미터와 동일
(2) 데이터 수집: 회절 실험에서 24167개의 회절점을 수집하였으며, 여기서 4899개의 독립적인 회절점이 포함되었다(Rint = 0.0525). 회절 수집 범위는 2θ = 6.33 내지 133.182°이었으며, 회절 지수 범위는 -7 ≤ h ≤ 5, -18 ≤ k ≤ 17, -33 ≤ l ≤ 33이었다. SHELXT(Sheldrick, G. M. 2015. Acta Cryst. A71, 3-8)를 사용하여 구조 분석을 수행하고 SHELXL(F2에 대함)(Sheldrick, G. M. 2015. Acta Cryst. C71, 3-8)을 사용하여 구조 미세화를 수행하였다. 4899개의 독립적인 회절점 중에서, 구조 미세화에 참여하는 파라미터는 339개이었다. 미세화 후, S = 1.020, R1 = 0.0373, 및 wR2 = 0.0920이었다. 잔류 전자 밀도 값은 0.38 및 -0.33 eÅ-3이었다.
(3) 데이터 목록은 표 22 및 23에서 볼 수 있다.
[표 22]
화합물 19P2S의 단결정 회절 데이터 목록
[표 23]
결론: 화합물 19P2S의 결정은 무색 덩어리(0.30 × 0.10 × 0.04 mm3)이고 사방정계 P212121 공간군에 속하였다. 단위 격자 파라미터는 다음과 같았다: a = 6.28880(10) Å, b = 15.7958(3) Å, c = 27.9234(6) Å, α = 90°, β = 90°, γ = 90°, V = 2773.82(9) Å3, Z = 4. 밀도 계산치: Dc = 1.273 g/cm3, 단위 격자의 전자 수: F(000) = 1144.0, 단위 격자의 선형 흡수 계수: μ(Cu Kα) = 1.385 mm-1, 및 회절 실험 온도: T = 100.00(13) K.
화합물 19P2S의 분자 구조에 대한 타원체 그래프는 도 8에서 볼 수 있으며, 화합물의 구조는 다음과 같았다:
실시예 34
Boc-L-발린(260 mg, 1.2 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시켰다. 0℃에서, 디사이클로헥실카르보디이미드(309 mg, 1.5 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(12.2 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 그 다음 3-이소부틸-10-메톡시-9-사이클로프로필메틸-2,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-1H-피리딘 [2,1-a]이소퀴놀린-2-올(359 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고 밤새 교반하면서 반응시켰다. 물(20 mL)을 첨가한 후 세척 및 액체 분리를 수행하였다. 유기상을 농축시킨 후, 여기에 6 ml의 디옥산 중 4 M 염산 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(10 mL*3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 목표 화합물(298 mg, 연황색 유성 액체)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 459.3[M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 6.71 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 5H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.28-3.02 (m, 4H), 2.89 (dd, 1H), 2.77-2.61 (m, 2H), 2.60-2.48 (m, 2H), 2.36-2.30 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 3H), 1.06-0.99 (m, 1H), 0.95-0.84 (m, 12H), 0.65-0.59 (m, 2H), 0.37-0.33 (m, 2H).
비교예 35:
합성 경로:
3-이소부틸-9,10-디하이드록실-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온(1.7 g, 5.89 mmol)을 아세토니트릴(30 mL)에 용해시켰다. 탄산세슘(9.6 g, 5 mmol) 및 브로모메틸사이클로프로판(1.91 g, 14.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 가온하고 5시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 농축시키고 생성된 잔류물을 박층 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)에 의해 정제하여 비교예 35 화합물을 수득하였다.
비교예 36:
합성 경로:
3-이소부틸-9,10-디하이드록실-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온(1.00 g, 3.45 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨(2.38 g, 17.2 mmol)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 트리플루오로브로모프로판(1.46 g, 10.4 mmol)을 첨가하였다. 질소의 보호 하에, 혼합물을 80℃까지 가온하고 8시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시켰다. 물(50 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. 추출을 위해 에틸 아세테이트(50 mL × 3)를 첨가하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 석유 에테르 = 1 : 5)를 수행하여 비교예 36 화합물(0.80 g, 연황색 고체)을 수득하였다.
비교예 37:
합성 경로:
1. 3-이소부틸-9,10-디하이드록실-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도 [2,1-a] 이소퀴놀린-2-온(0.50 g, 1.73 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨(0.24 g, 1.73 mmol)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 3-플루오로브로모프로판(0.24 g, 1.73 mmol)을 첨가하였다. 질소의 보호 하에, 혼합물을 80℃까지 가온하고 8시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시켰다. 물(20 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. 추출을 위해 에틸 아세테이트(30 mL × 3)를 첨가하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 석유 에테르 = 1 : 10)를 수행하여 3-이소부틸-9-3'-플루오로프로폭시-10-하이드록실-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도[2,1-a]이소퀴놀린-2-온(0.42 g, 무색 액체)을 수득하였다.
2. 3-이소부틸-9-3'-플루오로프로폭시-10-하이드록실-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-2H-피리도 [2,1-a] 이소퀴놀린-2-온(0.07 g, 0.20 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨(0.06 g, 0.40 mmol)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 1-브로모프로판(0.037 g, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 질소의 보호 하에, 혼합물을 80℃까지 가온하고 8시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시켰다. 물(20 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. 추출을 위해 에틸 아세테이트(30 mL × 3)를 첨가하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EA : PE = 1 : 5)를 수행하여 비교예 37 화합물(0.04 g, 백색 고체)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 392.3[M+H]+; 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.67 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.77 - 4.69 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.68 - 4.60 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.84 - 3.73 (m, 2H), 3.54 - 3.38 (m, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 1H), 3.17 - 2.93 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 2.66 - 2.48 (m, 2H), 2.35 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.61 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.32 - 1.20 (m, 1H), 1.08 - 0.98 (m, 1H), 0.97 - 0.84 (m, 6H), 0.39 - 0.29 (m, 3H).
비교예 38:
단계 1: 단편 2의 합성
1. 50 g의 화합물 g를 DMF(150 mL)에 용해시켰다. 벤질 브로마이드(57.3 g) 및 탄산칼륨(68.2 g)을 첨가하였다. 질소의 보호 하에, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. TLC에 의해 검출된 바와 같이, 원료는 사라졌다. 얼음물을 시스템에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 식염수로 2회 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축시켜 67.87 g의 생성물 h를 연황색 고체로서 수득하였으며, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
2. 67.78 g의 화합물 h에, 니트로메탄(100 mL) 및 암모늄 아세테이트(13.9 g)를 첨가하고, 혼합물을 112℃까지 가열한 다음 4시간 동안 반응시켰다. TLC 검출에 의해 확인된 바와 같이, 원료는 사라졌다. 온도를 낮추고 증발에 의해 니트로메탄을 제거하였다. 잔류물을 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축시켜 77 g의 황색 고체 i를 수득하였다. 황색 고체 i를 다음 단계에 사용하였다.
3. 30 g의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 THF(300 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 77 g의 화합물 i를 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 반응 바이알에 천천히 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 72℃에서 3시간 동안 환류시켰다. TLC 검출에 의해 확인된 바와 같이, 원료는 사라졌다. 온도를 0℃까지 낮추었다. 물(30 mL), 10% 수산화나트륨 용액(60 mL), 및 물(90 mL)을 천천히 그리고 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 흡인여과하고 여과 케이크를 테트라하이드로퓨란으로 2회 세척하였다. 유기상을 합하였다. 유기상을 증발 건조시켜 79.8 g의 갈색 유성 액체를 수득하였다. 갈색 유성 액체를 아세톤에 용해시켰다. 옥살산을 첨가하여 혼합물을 pH = 3으로 조정하고 고체를 침전시킨 다음 흡인여과를 수행하여 40 g의 화합물 j를 황백색 고체로서 수득하였다. 화합물 j를 다음 단계에 사용하였다.
4. 2.9 g의 화합물 j를 아세트산(30 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(10 mL) 및 우로트로핀(3.3 g)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃까지 가열하고 4시간 동안 반응시켰다. TLC 검출에 의해 확인된 바와 같이, 원료는 사라졌다. 온도를 낮추었다. 아세트산 및 트리플루오로아세트산을 증발에 의해 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가하였다. 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 9로 조정하고 에틸 아세테이트를 추출에 3회 사용하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축시켜 2.9 g의 갈색 유성 액체 k를 수득하였으며, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
5. 39.2 g의 화합물 k를 에탄올(100 mL)과 물(100 mL)의 혼합 용액에 용해시켰다. 3-디메틸아미노-5-메틸-2-헥사논(27.6 g) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(10.1 g)를 첨가하고 혼합물을 95℃까지 가열한 다음 16시간 동안 반응시켰다. TLC 검출에 의해 확인된 바와 같이, 원료는 사라졌다. 온도를 낮추었다. 에탄올을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축시켜 33.4 생성물을 갈색 유성 액체로서 수득하였다. 생성물을 아세톤으로 용해시키고 p-톨루엔설폰산을 첨가하여 pH = 3으로 조정하였다. 고체를 침전시키고 흡인여과를 수행하여 12.7 g의 황백색 고체 l을 수득하였으며, 이를 다음 단계에 사용하였다.
6. 1.5 g의 화합물 l을 메탄올 용액(20 mL)에 용해시켰다. 탄소상 팔라듐 2 스푼을 첨가하였다. 혼합물을 수소 기체 분위기 하 상온에서 10시간 동안 반응시켰다. TLC 검출에 의해 확인된 바와 같이, 원료는 사라졌다. 반응물을 흡인여과하고 여과 케이크를 메탄올로 2회 세척하였다. 유기상을 합하였다. 합한 유기상을 증발 건조시켜 1.08 g의 연황색 고체, 즉 단편 2를 수득하였다.
단계 2:
합성 경로:
0.2 g의 단편 2를 DMF(5 mL)에 용해시켰다. 1-브로모프로판(0.08 g) 및 탄산칼륨(0.14 g)을 첨가하였다. 질소의 보호 하에, 혼합물을 70℃까지 가열하고 3시간 동안 반응시켰다. TLC 검출에 의해 확인된 바와 같이, 원료는 사라졌다. 온도를 낮추었다. 얼음물을 시스템에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 식염수로 2회 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축시켜 0.15 g의 백색 고체 생성물, 즉 비교예 38 화합물을 수득하였다.
비교예 39:
합성 경로:
0.2 g의 단편 2 화합물을 DMF(5 mL)에 용해시켰다. 1-브로모-3플루오로프로판(0.08 g) 및 탄산칼륨(0.14 g)을 첨가하였다. 질소의 보호 하에, 혼합물을 70℃까지 가열하고 3시간 동안 반응시켰다. TLC 검출에 의해 확인된 바와 같이, 원료는 사라졌다. 온도를 낮추었다. 얼음물을 시스템에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 식염수로 2회 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축시키고 컬럼 정제를 수행하여 생성물(0.15 g)을 백색 고체로서 84.5%의 수율로 수득하였다, MS(ESI): 364 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6.63 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.68-4.70 (m, 1H), 4.60-4.62 (m, 1H), 4.08-4.10 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.83-3.84 (m, 1H), 3.48-3.50 (m, 1H), 3.28-3.29 (m, 2H), 2.87-2.89 (m, 1H), 2.52-2.75 (m, 4H), 2.34-3.35 (m, 1H), 2.21-2.23 (m, 2H), 1.78-1.82 (m, 1H), 1.65-1.67 (m, 1H), 1.25-1.28 (m, 1H), 1.01-1.04 (m, 1H), 0.87-0.93 (m, 6H).
비교예 40:
합성 경로:
단편 2 화합물(0.2 g)을 DMF(5 mL)에 용해시켰다. 브로모메틸사이클로프로판(0.08 g) 및 탄산칼륨(0.14 g)을 첨가하였다. 질소의 보호 하에, 혼합물을 70℃까지 가열하고 3시간 동안 반응시켰다. TLC 검출에 의해 확인된 바와 같이, 원료는 사라졌다. 온도를 낮추었다. 얼음물을 시스템에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 식염수로 2회 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축시켜 0.15 g의 비교예 40 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (ESI): 358.3[M+H]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) 6.62 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78-3.79 (, 2H), 3.48-3.50 (m, 1H), 3.28-3.29 (m, 1H), 3.11-3.14 (m, 2H), 2.86-2.89 (m, 1H), 2.52-2.75 (m, 4H), 2.35 (m, 1H), 1.78-1.80 (m, 1H), 1.26-1.31 (m, 2H), 1.02-1.05 (m, 1H), 0.87-0.93 (m, 6H), 0.61-0.64 (m, 2H), 0.32-0.35 (m, 2H).
비교예 41:
단계 1: 단편 3의 합성
합성 경로:
1. 화합물 3a(10.0 g, 72.5 mmol)를 DMF(100 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨(15.0 g, 109 mmol) 및 벤질 브로마이드(18.6 g, 109 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃까지 가온하고 8시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온까지 냉각시켰다. 얼음물(500 mL)을 반응 용액에 첨가하여 고체를 침전시키고 이를 여과한 다음 건조시켜 화합물 3b(9.92 g, 백색 고체)를 수득하였다.
2. 화합물 3b(9.92 g, 43.5 mmol)를 DMF(50 mL)에 용해시켰다. 브로모에탄(7.11 g, 65.2 mmol) 및 탄산칼륨(9.00 g, 65.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 가온하고 5시간 동안 반응시켰다. 냉각 후, 반응 시스템을 물(500 mL)에 부은 다음 에틸 아세테이트(200 mL*3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 석유 에테르(150 mL)로 슬러리화하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 수집하여 화합물 3c(10.0 g, 회백색 고체)를 수득하였다.
3. 화합물 3c(10.0 g, 39.1 mmol)를 니트로메탄(50 mL)에 용해시켰다. 암모늄 아세테이트(1.81 g, 23.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 115℃까지 가열하고 3시간 동안 반응시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물로 세척하고 에틸 아세테이트(100 mL*3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜 화합물 3d(11.6 g, 황색 고체)를 수득하였다.
4. 질소의 보호 및 빙욕 하에, 화합물 3d(11.6 g, 38.8 mmol)를 무수 THF(100 mL)에 용해시키고, 혼합물을 무수 THF(100 mL) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드(4.42 g, 116 mmol)의 용액에 적가한 다음 1시간 동안 반응시켰다. 그 다음 혼합물을 60℃까지 가온하고 추가 2시간 동안 반응시켰다. 빙욕에서 온도를 낮추었다. 물(4.4 mL)을 적가한 다음 10% 수산화나트륨 용액(8.8 mL) 및 물(13.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 흡인여과한 다음 여과 케이크를 에틸 아세테이트(150 mL*3)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 농축물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. pH 값이 산성인 것으로 나타날 때까지 에틸 아세테이트 중 옥살산의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 수집한 다음 에틸 아세테이트(100 mL*3)로 세척하여 화합물 3e(11.2 g, 백색 고체)를 수득하였다.
5. 화합물 3e(11.2 g, 31.0 mmol)를 아세트산(100 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 트리플루오로아세트산(30 mL)에 첨가하였다. 우로트로핀(9.55 g, 68.2 mmol)을 첨가하고, 85℃까지 가열한 다음 4시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하였다. 수산화나트륨 수용액으로 생성된 혼합물을 pH = 9로 조정하고, 에틸 아세테이트(100 mL*3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켜 화합물 3f(8.71 g, 갈색 오일, 미정제)를 수득하였으며, 이를 정제 없이 다음 반응 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 282.2[M+H]+
6. 화합물 3f(8.71 g, 31.0 mmol)를 에탄올(100 mL)과 물(100 mL)의 혼합 용액에 용해시켰다. 3-디메틸아미노-5-메틸-2-헥사논(6.36 g, 37.2 mmol) 및 벤질트리에틸 암모늄 클로라이드(2.12 g, 9.30 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 95℃까지 가열하고 18시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(150 mL*3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)에 의해 분리하여 화합물 3g(3.78 g, 회백색 고체)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 408.3[M+H]+
7. 화합물 3g(3.78 g, 9.30 mmol)를 메탄올 용액(50 mL)에 용해시켰다. 탄소상 팔라듐을 포함하는 물(10%, 0.5 g)을 첨가하고, 수소를 도입하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 흡인여과하고 여과 케이크를 메탄올(50 mL*2)로 세척한 다음, 감압 하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)에 의해 분리하여 단편 3(2.50 g, 회백색 고체)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 318.2[M+H]+
단계 2:
합성 경로:
1. 단편 3 화합물(200 mg, 0.631 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해시켰다. 브로모프로판(116 mg, 0.946 mmol) 및 탄산칼륨(130 mg, 0.946 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 가온하고 5시간 동안 반응시켰다. 냉각 후, 반응 시스템을 물(30 mL)에 부은 다음 에틸 아세테이트(20 mL*3)로 추출하였다. 유기상을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)에 의해 분리하여 비교예 41 화합물(182 mg, 회백색 고체)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 360.2[M+1]
비교예 42:
합성 경로:
비교예 36 화합물(0.80 g, 2.00 mmol)을 무수 에탄올(30 mL)에 용해시켰다. 0℃에서, 수소화붕소나트륨(0.15 g, 4.00 mmol)을 니누어서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 암모늄 클로라이드 용액(6 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. 반응 용액을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축시킨 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1)를 수행하여 0.75 g의 연황색 고체 화합물을 수득하였다. MS m/z (ESI): 412.3[M+H]+; 1HNMR (600 MHz, CD3OD) δ 6.82 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.71- 4.63 (m, 2H), 4.63- 4.53 (m, 2H), 4.11- 4.01 (m, 4H), 3.23- 3.14 (m, 1H), 3.11- 2.99 (m, 3H), 2.73- 2.64 (m, 1H), 2.60- 2.52 (m, 1H), 2.52- 2.43 (m, 1H), 2.19- 2.06 (m, 4H), 2.07- 1.97 (m, 1H), 1.78- 1.61 (m, 3H), 1.52- 1.38 (m, 1H), 1.08- 0.99 (m, 1H), 0.98- 0.86 (m, 6H).
비교예 43 및 44
비교예 43 및 44의 제조와 관련하여, 비교예 42의 방법을 참조할 수 있으며 비교예 43 및 44의 화합물을 에탄올과 수소화붕소나트륨의 용액으로 환원시켜 제조하였다.
[표 24]
비교예 45:
합성 경로:
1. 질소의 보호 하에, Boc-L-발린(651 mg, 3 mmol)을 빙욕 하에 디클로로메탄(15 mL)에 용해시켰다. 4-디메틸아미노 피리딘(293 mg, 2.4 mmol) 및 비교예 7 화합물(760 mg, 1.83 mmol)을 첨가하고 혼합물을 빙욕 하에 5분 동안 교반하면서 반응시켰다. 디사이클로헥실카르보디이미드(618 mg, 3 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 자연적으로 가온하고 18시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 30 : 1)에 의해 정제하여 중간체 화합물(780 mg, 회백색 고체)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 565.4[M+1]
2. 이전 단계에서 수득한 화합물(780 mg, 1.38 mmol)을 디클로로메탄(10 ml)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 1,4-디옥산 용액(1.7 ml, 4 M의 농도)에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축시켰다. 고체를 디에틸 에테르(10 ml*1)로 세척하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 물질을 물(30 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH = 7 내지 8로 조정하고 디클로로메탄(10 ml*3)으로 추출하였다. 유기상을 합하였다. 디클로로메탄 상을 각각 물(10 ml*1) 및 포화 염화나트륨(10 ml*1)으로 세척하였다. 디클로로메탄 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과를 수행하여 고체를 제거하였다. 디클로로메탄 상을 농축시켜 비교예 45 화합물(500 mg, 회백색 고체)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 465.4[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.73 -6.75 (m, 2H), 4.56-4.77 (m, 3H), 4.08-4.11 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.05-3.32 (m, 4H), 2.50-2.75 (m, 3H), 2.01-2.21 (m, 5H), 1.33-1.77 (m, 3H), 1.06-1.13 (m, 2H), 0.93-1.05 (m, 12H).
실험예 1 생물학적 활성 실험
I. 래트에서 VMAT2에 결합하는 화합물의 활성의 방사능 검출(결합 분석)
1. 실험 목적:
래트에서 VMAT2에 대한 다양한 화합물의 결합에 대한 IC50 및 Ki 값을 결정하고 VMAT2에 대한 화합물의 친화성을 평가하기 위함.
2. 실험 재료
리간드: [3H]디하이드로테트라베나진(DHTBZ)(10 nM)
시험 화합물:
화합물 1 내지 9, 11, 12, 14, 16 내지 19, 20, 27, 28, 32, 11-P3, 11-P4, 및 21-P3: 상기 해당하는 실시예에 따라 제조함
비교예 35 내지 43 화합물: 비교예 35 내지 43에 따라 제조함
TBZ: Jiangsu Vcare Pharmatech Co., Ltd., 로트 번호: TBZ-113030
DHTBZ: Jiangsu Vcare Pharmatech Co., Ltd., 로트 번호: 67-25-1521-59C
DHTBZ-X(라세미체): TBZ를 원료로 하여 WO 2008058261의 반응식 1에 따라 제조함
VBZ: 하기 방법에 따라 제조함: VBZ 자일렌 설포네이트(0.5 g, 0.65 mmol)를 물(10 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액을 이용하여 pH = 8 정도로 조정하고 EA(20 mL*3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 VBZ(0.26 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
3. 실험 단계 및 방법
3.1 래트 뇌 소포체막의 준비
체중이 175 ± 25 g인 수컷 위스타(Wistar) 래트를 선택하고 래트의 전체 뇌(소뇌 제외)를 외과적으로 분리한 다음 미리 냉각한 수크로스 용액(20 mL, 0.32 M)애 넣고 테플론 막자 균질화기로 균질화하였다. 균질물을 4℃에서 12분 동안 1000 g에서 원심분리하였으며; 상청액을 흡인하고 원심분리를 4℃에서 추가 10분 동안 22,000 g에서 수행하였다. 상청액을 버리고 수득한 침전물을 빙냉 MilliQ 물(18 mL, Millipore Corporation, 미국 매사추세츠주 빌러리카 소재)에 넣은 다음 5분 동안 인큐베이션하고 삼투압 충격을 가하여 세포막을 부수었다. 그 다음 HEPES 용액(25 mM, 2 mL) 및 타르타르산칼륨 용액(100 mM, 2 mL)을 첨가하여 삼투압농도를 회복하였다. 생성된 샘플을 4℃에서 20분 동안 20,000 g에서 원심분리하였다. 상청액을 흡인하고 MgSO4 용액(1 mM, 20 μL)을 첨가하였다. 용액을 4℃에서 45분 동안 100,000 g에서 원심분리하였다. 침전물을 수집하고 빙냉 분석 완충액(25 mM HEPES, 100 mM 타르타르산칼륨, 5 mM MgSO4, 0.1 mM EDTA 및 0.05 mM EGTA, pH 7.5)에 재현탁하여 소포체 현탁액을 수득하였다.
3.2 검출 및 분석
96-웰 플레이트를 검출에 사용하였고 2 또는 3개의 이중 웰을 배열하였다. 소포체 현탁액(50 μL, 단백질(32 μg)을 포함함), [3H]디하이드로테트라베나진(DHTBZ)(10 nM), 및 시험 화합물을 포함하는 용액(50 μL)(억제제의 농도는 1 nM 내지 1000 nM, 또는 다른 원하는 농도임)을 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고 25℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 비특이적 결합을 결정하고 예측하는 데 비특이적 리간드 Ro4-1284(10 μM)를 사용하였고 명확한 약리학적 특징을 가지는 테트라베나진(TBZ), DHTBZ, VBZ 또는 DHTBZ 라세미체를 양성 대조군으로 사용하여 새로운 화합물의 활성과 비교하는 데 사용하였다. 인큐베이션의 완료 후, 반응 용액을 여과판으로 여과하고(박테리아 필터 및 수집기, PerkinElmer Life and Analytical Sciences), 이어서 필터 막을 350 μL의 빙냉 완충액(25 mM HEPES, 100 mM 타르타르산칼륨, 5 mM MgSO4 및 10 mM NaCl, pH 7.5)으로 5회 세척하였다. 여과판을 건조시키고 바닥을 밀봉하였다. 40 μL의 섬광 칵테일(scintillation cocktail)(MicroScint 20; PerkinElmer Life and Analytical Sciences)을 각각의 웰에 첨가하였다. 액체 섬광 분광법(TopCount NXT; PerkinElmer Life and Analytical Sciences)에 의해 필터 상의 방사능을 결정하였다.
3.3 결과 분석
상기 방사능 분석 결과를 기반으로 하여, IC50 및 Ki를 계산하였다. MathIQTM(ID Business Solutions Ltd., 영국)을 사용하여 비선형의 최소 제곱 회귀 분석에 의해 IC50을 계산하였다. Cheng 및 Prusoff의 방정식(Cheng, Y., Prusoff, W.H., Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108, 1973)을 사용하여 Ki 값을 계산하였다. 시험 화합물의 IC5 및 Eurofins Panlabs사의 방사능 검출 방법의 전통적인 KD를 조합하여 Ki 값을 계산하였다.
상기 방법을 사용하여 일부 실시예 화합물 및 비교예 화합물의 결합 억제율, IC50 값 및 Ki 값을 20 nM 및 100 nM에서 시험하였고 결과는 표 25 내지 27에서 볼 수 있다.
[표 25]
본 발명의 일부 실시예 화합물의 결합 억제율 데이터
[표 26]
본 발명의 일부 실시예 화합물의 결합 억제율 데이터
[표 27]
본 발명의 일부 실시예 화합물의 결합 억제율 데이터
실험 결과는, TBZ, DHTBZ, DHTBZ -X, VBZ 및 비교예 화합물과 비교하여, 본 발명에서 제공되는 화합물이 VMAT에 대하여 더 강한 친화성을 가짐을 나타내었다. 10번 위치의 기가 메틸이고 9번 위치의 기가 에틸, 사이클로프로필메틸렌 및 4-플루오로부틸일 때, 결합 억제 활성이 가장 높았고; 10번 위치의 기가 프로필 및 부틸과 같은 긴 치환기일 때, 결합 억제 활성이 현저하게 감소하거나, 더 심하게는 활성이 거의 검출되지 않았다. 추가적으로, 9번 위치의 기가 메틸이고 10번 위치의 기가 에틸, 프로필 및 사이클로프로필메틸렌과 같은 긴 치환기일 때, 결합 억제 활성이 현저하게 감소하거나, 더 심하게는 활성이 전혀 검출되지 않았다. 즉, 본 발명자들은 9번 및 10번 위치의 치환기가 활성에 상당한 차이를 만든다는 것을 발견하였다.
II. 화합물 및 VMAT2의 흡수 분석
1.
목적
화합물 VMAT2의 흡수 분석을 수행함.
2.
재료
(1) 시약 및 재료
3H-도파민, 수크로스, HEPES, 타르타르산칼륨, EGTA, EDTA, ATP, MgCl2, MgSO4, 아스코르브산, TBZ, BCA 단백질 분석 키트
동결된 소포체 현탁액: SD 래트의 선조체를 사용하여 추출에 의해 소포체 현탁액을 준비하였다. 신선한 래트의 선조체를 빙욕 하에 수크로스 용액(0.32 M, 28 mL)에 첨가하고, 균질화기로 균질화당 10초씩 10회 균질화하였다. 4℃에서, 10분 동안 2000 g에서 균질물을 원심분리하였다. 상청액을 흡인하고 4℃에서 추가 30분 동안 10000 g에서 원심분리를 수행하였다. 침전물을 분리하고 수크로스 용액(4 mL, 0.32 M)에 재현탁시켰다. MilliQ 물(14 mL, 빙욕 하)을 첨가하고 혼합물에 삼투압 충격을 가하였다. 1분 후, HEPES 완충액(0.25 M, 1.8 mL) 및 타르타르산칼륨 용액(1 M, 1.8 mL)을 첨가하였다. 4℃에서, 30분 동안 20000 g 에서 혼합물을 원심분리하였다. 상청액을 수집하고 4℃에서 추가 60분 동안 55000 g에서 원심분리를 수행하였다. 상청액을 버렸다. MgSO4(200 μL, 10 mM), HEPES(200 μL, 0.25 M) 및 타르타르산칼륨(200 μL, 1 M)을 첨가하였다. 4℃에서, 45분 동안 55000 g에서 혼합물을 원심분리하였다. 침전물을 수집하고, 검출 완충액(10 mL, 25 mM HEPES, 100 mM 타르타르산칼륨, 50 μM EGTA, 100 μM EDTA, 20 mM MgCl2, 및 2 mM ATP, pH 7.4)에 재현탁시킨 다음, 500 μL/튜브로 포장하고 사용을 위해 -80℃에서 냉동시켰다.
(2) 완충액
분석 완충액: 25 mM HEPES, 100 mM 타르타르산칼륨, 50 μM EGTA, 100 μM EDTA, 20 mM MgCl2, 1.7 mM 아스코르브산, 2 mM ATP, pH 7.4. 아스코르브산 및 ATP는 분석 전에 첨가하였다.
세척 완충액: 25 mM HEPES, 100 mM 타르타르산칼륨, 50 μM EGTA, 100 μM EDTA, pH 7.4.
(3) 시험 화합물
화합물 11 내지 15, 18 내지 20, 26 내지 28, 32, 11-P4, 및 21-P3: 상기 해당하는 실시예에 따라 제조함
DHTBZ, DHTBZ-X, VBZ: 상기 결합 분석에서와 출처가 동일함
(4) 기기 및 소모품
Unifilter-96 GF/B 여과판, Perkin Elmer(카탈로그 번호 6005177);
96-웰 V-바닥 폴리프로필렌 플레이트, Agilent(카탈로그 번호 5042-1385);
TopSeal-A 밀봉 필름, Perkin Elmer(카탈로그 번호 6050185);
MicroBeta2(PerkinElmer);
세포 수확기 C961961(Perkin Elmer);
SpectraMax 340PC(Molecular Devices);
3.
시험 방법
(1) 시험 샘플과 TBZ를 DMSO로 4배 희석하여 0.2 mM의 최고 농도 및 1 μM의 최저 농도로 8개의 농도 구배로 희석하였다. 1 μl의 희석된 시험 화합물 또는 TBZ를 피펫으로 검출 플레이트로 옮겼다.
(2) 비특이적 결합 대조군(LC)으로 사용하기 위해 TBZ(1 μl, 2 mM)를 첨가하고; 1 μl의 DMSO를 전체 결합 대조군(HC)으로 사용하였다.
(3) 100 μl의 희석된 소포체 현탁액(15 μl의 모액(stock solution)을 포함함)을 96-웰 플레이트에 첨가하고 37℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다.
(4) 3H-도파민(17.92 μM)을 분석 완충액을 이용하여 0.2 μM로 희석하였다. 3H-도파민(100 μl, 0.2 μM)을 검출 플레이트에 첨가하여 0.1 μM의 최종 농도를 달성하고 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다.
(5) 수확기의 GF/B 플레이트를 통해 반응 혼합물을 여과하고 GF/B 플레이트를 미리 냉각한 헹굼 완충액으로 4회 헹구었다.
(6) 플레이트를 0℃에서 적어도 1시간 동안 건조시켰다.
(7) 건조 후, Perkin Elmer Unifilter-96 바닥-밀봉 테이프를 사용하여 여과판을 밀봉하였다. 50 μl의 Perkin Elmer Microscint 20 칵테일을 첨가하였다. Perkin Elmer TopSeal-A 밀봉 필름을 사용하여 여과판의 상단을 밀봉하였다.
(8) Perkin Elmer MicroBeta2 Reader를 사용하여 여과막 상에 포획된 3H의 수를 계수하였다.
(9) Prism 5.0 소프트웨어로 데이터를 분석하였다. "log(억제제) 대 반응-변수 기울기(log(Inhibitor) vs. response- Variable Slope)" 모델을 사용하여 IC50을 계산하였고, 방정식 IC임의의 것 = IC50*(임의의 것/(100-임의의 것))1/기울기를 사용하여 IC90을 계산하였다.
4.
시험 결과는 표 28 내지 30에서 볼 수 있다.
[표 28]
본 발명의 일부 실시예 화합물의 흡수 데이터
[표 29]
본 발명의 일부 실시예 화합물의 흡수 데이터
[표 30]
본 발명의 일부 실시예 화합물의 흡수 데이터
시험 결과는, DHTBZ, DHTBZ-X 및 VBZ와 비교하여, 본 발명에서 제공되는 화합물이 더 강한 시험관내 활성을 가짐을 나타내었다.
실험예 2 SD 래트에서 화합물 11, 16, 21, 22 및 23과 비교예 44 및 45의 약동학적 평가
1.
실험 재료
a)
시험 화합물
화합물 11, 16, 21 내지 23; 비교예 44 및 45: 해당하는 실시예에 따라 제조함
DHTBZ: Jiangsu Vcare Pharmatech Co., Ltd., 로트 번호: 67-25-1521-59C
VBZ: 실험예 1에 언급된 방법에 따라 제조함
b)
비히클: 20% 솔루톨(solutol) 용액, Solutol 로트 번호: BCBQ5646V, Sigma company
c) 시험 동물: SD 래트, 청정 등급, 수컷, 체중 약 220 g
2.
SD 래트에서의 약동학적 시험 방법:
화합물 11, 화합물 16, 비교예 44 화합물 및 DHTBZ를 각각 수컷 SD 래트(4마리 동물/그룹)에게 위관영양법으로 투여하였다. 투여량은 10 μmol/kg이었다. 투약하고 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 및 12시간 후에, 혈액 샘플(약 0.2 mL/시점/래트)을 헤파린 처리한 튜브에 수집하였다. 수집 후 30분 이내에, 샘플을 원심분리하여 혈장을 분리하고, 상기 혈장을 1.5 ml EP 튜브에 옮긴 다음 검출을 위해 -20℃에서 보관하였다.
3.
SD 래트 뇌 조직의 분포 시험 방법
VBZ, 화합물 21, 화합물 22, 화합물 23 및 비교예 45 화합물을 수컷 SD 래트(3마리 동물/그룹)에게 위관영양법으로 투여하였다. 투여량은 12 μmol/kg이었다. 투약하고 0.5시간, 2시간 및 6시간 후에, 혈액 샘플(약 1 mL/시점/래트)을 헤파린 처리한 튜브에 수집하였다. 수집 후 30분 이내에, 샘플을 원심분리하여 혈장을 분리하고, 상기 혈장을 1.5 ml EP 튜브에 옮긴 다음 검출을 위해 -20℃에서 보관하였다. 래트를 희생시킨 후, 뇌 조직을 추출하고, 생리식염수로 세척한 다음 여과지로 건조시켰다. 뇌 혈관을 제거하고 나머지 뇌 조직을 칭량한 다음 -20℃에서 보관하였다.
4.
샘플 분석
단백질을 침전시키는 방법을 샘플의 전처리에 사용하였으며, 이는 다음과 같이 간략하게 기재될 수 있다: 내부 표준물질을 포함하는 200 μL/400 μL의 아세토니트릴을 사용하여 25 μL의 혈장/50 μL의 뇌 조직 균질물에서 각각 단백질 침전을 수행하였다. 고속 원심분리 후, 상청액을 물(1 : 1 (V/V))로 희석하고 분석을 위해 로딩하였다.
0.5, 2 및 6시간 째에, VBZ, 화합물 21, 화합물 22, 화합물 23 및 비교예 45 화합물의 농도 및 이들의 대사산물, 즉 DHTBZ, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13 및 비교예 44 화합물의 농도를 LC-MS/MS 방법을 사용하여 SD 래트 혈장 및 뇌 조직 균질물(생리식염수 균질물, 1 : 4 w/v)에서 결정하였고, 각 시점에서의 뇌에서의 농도 대 혈장에서의 농도의 비율을 계산하였다.
5.
시험 결과
5.1 약동학 시험
화합물 11, 화합물 16, 비교예 44 화합물 및 DHTBZ를 위관영양법에 의해 투여한 SD 래트에서 수행한 시험 결과는 도 9에서 볼 수 있으며, 비교예 44 화합물 및 DHTBZ와 비교하여, 화합물 11은 더 많은 노출이 있음을 나타내었다.
5.2 뇌 조직 분포 시험
5.2.1 뇌에서의 농도:
SD 래트에서 VBZ, 화합물 21, 화합물 22, 화합물 23 및 비교예 45의 위관영양 투여 후 뇌 조직에서 원래 화합물의 분포를 도 10에서 볼 수 있으며; 뇌 조직에서 활성 대사산물(DHTBZ, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13 및 비교예 44 화합물)의 분포를 도 11에서 볼 수 있다.
실험 결과는, 투약 2시간 후, 뇌 조직에서 화합물 21 및 이의 대사산물인 화합물 11의 농도가 둘 다 VBZ 및 DHTBZ의 농도보다 현저하게 더 높았음을 나타내었다.
5.2.2 뇌/혈장 비율
SD 래트에서 VBZ, 화합물 21, 화합물 22, 화합물 23 및 비교예 45의 위관영양 투여 후 원래 화합물의 뇌/혈장 비율을 도 12에서 볼 수 있으며; 실험 결과는, 투약 후 다양한 시점에서, 화합물 21의 뇌/혈장 비율이 VBZ의 뇌/혈장 비율의 3.4 내지 6.8배이었고 다른 화합물의 뇌/혈장 비율보다 더 높았음을 나타내었다.
SD 래트에서 VBZ, 화합물 21, 화합물 22, 화합물 23 및 비교예 45의 위관영양 투여 후 활성 대사산물(DHTBZ, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13 및 비교예 44 화합물)의 뇌/혈장 비율을 도 13에서 볼 수 있으며; 실험 결과는, 투약 후 다양한 시점에서, 화합물 21의 대사산물, 즉 화합물 11의 뇌/혈장 비율이 DHTBZ의 뇌/혈장 비율의 2.8 내지 5.8배이었음을 나타내었다.
실험예 3 SD 래트에서 화합물 21-P3 및 11-P4의 약동학적 평가
1.
시험 재료:
a)
시험 화합물
11-P4: 실시예 29에 따라 제조함
21-P3: 실시예 31에 따라 제조함
VBZ: 실험예 1에 언급된 방법에 따라 제조함
DHTBZ: Jiangsu Vcare Pharmatech Co., Ltd., 로트 번호: 67-25-1521-59C
b)
비히클: 20% 솔루톨 용액, Solutol 로트 번호: BCBQ5646V, Sigma company
c)
시험 동물: 24마리의 SD 래트, 청정 등급, 수컷, 체중 약 220 g, 무작위 분류, 3마리 래트/그룹(위관영양 투여용 3마리; 정맥 투여용 3마리).
2.
시험 방법:
(1) 약 용액의 조제: 21-P3, 11-P4, VBZ 및 DHTBZ 각각의 약 20 mg를 정확하게 칭량하고 각각의 화합물의 농도가 1 μmol/mL가 될 때까지 적절한 양의 비히클로 용해시켰다.
(2) 생체이용률 시험: 위관영양 투여 부피는 5 mL/kg이었고, 투여량은 5 μmol/kg이었으며, 각각의 화합물을 3마리의 동물에게 투여하였고; 정맥내 투여 부피는 2 mL/kg이었고, 투여량은 2 μmol/kg이었으며, 각각의 화합물을 3마리의 동물에게 투여하였다; SD 래트는 투약 전 12시간 동안 금식 상태에 있었지만 식수에는 자유롭게 접근할 수 있었고, 투약 3시간 후에 급식하였다. 투약 후 각각의 해당하는 시점에서, 혈액 샘플(약 1 ml/시점/래트)을 헤파린 처리한 튜브에 수집하였다. 수집 후 30분 이내에, 샘플을 원심분리하여 혈장을 분리하고, 상기 혈장을 1.5 ml EP 튜브에 옮긴 다음 검출을 위해 -20℃에서 보관하였다.
3.
샘플 분석
화합물 VBZ, DHTBZ, 21-P3 및 11-P4의 농도를 LC-MS/MS 방법을 사용하여 SD 래트 혈장에서 결정하였고; VBZ 및 21-P3 투여 그룹에 대하여, 각각의 대사산물인 DHTBZ 및 11-P4의 농도를 또한 결정하였다. 단백질을 침전시키는 방법을 샘플의 전처리에 사용하였으며: 내부 표준물질을 포함하는 200 μL의 아세토니트릴을 사용하여 25 μL의 혈장에서 단백질 침전을 수행하였다. 고속 원심분리 후, 상청액을 물(1 : 1 (V/V))로 희석하고 분석을 위해 주입하였다.
4.
시험 결과:
[표 31]
SD 래트에서 다양한 화합물(5 μmol/kg)의 위관영양 투여 후 평균 혈장 농도(nmol/L)
BLQ는 이 시점에서 샘플이 수집되지 않았음을 나타내고; NA는 이 시점에서의 데이터를 이용할 수 없음을 나타낸다.
[표 32]
SD 래트에서 다양한 화합물(2 μmol/kg)의 정맥내 투여 후 평균 혈장 농도(nmol/L)
BLQ는 이 시점에서 샘플이 수집되지 않았음을 나타내고; NA는 이 시점에서의 데이터를 이용할 수 없음을 나타낸다.
[표 33]
SD 래트에서 다양한 화합물(2 μmol/kg)의 정맥내 투여 후 약동학적 파라미터
*전환율 = 대사산물 AUClast/(프로토타임 약물 AUClast + 대사산물 AUClast) × 100%정맥내 투여 전환율(VBZ) = 508.7/(508.7 + 2691.7) = 15.9%;
정맥내 투여 전환율(21-P3) = 713.5/(713.5 + 1952.1) = 26.8%
[표 34]
SD 래트에서 다양한 화합물(5 μmol/kg)의 위관영양 투여 후 약동학적 파라미터
래트에서 위관영양 투여 생체이용률(BA) = 위관영양 AUClast/정맥내 AUClast × 100%BA(VBZ) = (2019.1 + 1110.5)/(2691.7 + 508.7)/2.5 = 39.1%;
BA(21-P3) = (2541.9 + 1488.3)/(1952.1 + 713.5)/2.5 = 60.5%;
BA(DHTBZ) = 2381/1544.4/2.5 = 61.7%;
BA(11-P4) = 8039/4251.6/2.5 = 75.6%.
결과는, (1) 화합물 11-P4가 생체내 노출(AUC)을 현저하게 증가시켰고, 정맥내 투여의 노출은 DHTBZ 노출의 거의 3배이었으며, 위관영양 투여의 노출은 DHTBZ 노출의 거의 4배이었음을 나타내었다;
(2) 정맥내 투여에 의해, 화합물 11-P4는 더 긴 반감기를 가지고, 이에 따라 투여 빈도를 감소시킬 수 있다;
VBZ로부터 DHTBZ의 전환율은 15.9%이었고, 화합물 21-P3으로부터 11-P4의 전환율은 26.8%이었으며; VBZ와 비교하여 화합물 21-P3은 더 높은 전환율을 가졌다. VBZ 및 21-P3의 VMAT2-결합 활성이 DHTBZ 및 11-P4의 결합 활성보다 훨씬 더 낮았기 때문에, 시험 결과는 VBZ와 비교하여 등몰 용량에서 화합물 21-P3이 생체이용률이 더 높고 훨씬 더 강한 효능을 나타낼 수 있음을 설명하였다.
(3) 위관영양 투여에 의해, VBZ 및 DHTBZ와 비교하여, 화합물 21-P3 및 화합물 11-P4는 생체이용률이 더 높았다.
실험예 4 SD 래트에서 화합물 21 및 21-P3의 약력학적 평가
1.
목적
SD 래트 자율 활동 모델을 연구에 사용하였다. VBZ 자일렌 설포네이트를 대조군으로 사용하였다. 등몰 용량의 화합물 21 및 21-P3을 1회의 단일 위관영양법으로 제공하였다. 노지에서 래트의 이동 거리를 비교하여 화합물 21, 21-P3, 및 대조군 약제인 VBZ 자일렌 설포네이트 간의 약력학적 차이를 조사하였다.
2.
실험 재료
2.1 시험 동물: 32마리의 SD 래트, SPF-등급, 수컷, 5 내지 7주령, 체중: 220 내지 220 g, 시험 전 적어도 1주 동안 사전 적응시킴. 동물 출처: Ji'nan Pengyue Laboratory Animal Technique Co., Ltd.; 동물인증번호: SCXK(LU)20140007
2.2 시험 약제
화합물 21: 실시예 21에 따라 제조함
화합물 21-P3: 실시예 31에 따라 제조함
VBZ 자일렌 설포네이트: Jiangsu Vcare Pharmatech Co., Ltd., 로트 번호: 334-1-1517-15
준비 방법: 적절한 양의 약제를 칭량하고 소량의 DMSO(총 부피의 1% 이하)로 용해시켰다. 그 다음 20% 솔루톨을 첨가하여 원하는 약제 농도를 얻었으며 DMSO의 최종 농도는 4% 미만이었다.
3.
시험 분류 및 투약
시험 전날, 체중에 따라 래트를 4개의 그룹, 즉 대조군(NS, 용매에 시험 약제가 없음), VBZ 자일렌 설포네이트 그룹, 21-P3 그룹으로 무작위로 나누었다(8마리 동물/그룹). 래트를 검출 상자에 넣어 10분 동안 사전 적응시키고 금식시켰다. 동물 분류 및 투약 정보는 표 3 에 상세히 기재되어 있다.
[표 35]
동물 분류 및 투약
4. 시험 방법시험 당일, 시험실에서 동물을 적어도 1시간 동안 적응시켰다. 각각의 그룹의 래트에게 1회의 단일 위관영양법으로 표 35의 용량에 따라 비히클 또는 해당하는 약제를 각각 제공한 다음, 활동실에 넣었다. TopScan 모니터링 시스템을 사용하여 투약 후 2시간에서 3시간 사이의 래트의 총 이동 거리를 기록하고 분석하였다. 8개의 활동실 중 하나의 같은 방에 동일 그룹의 래트를 두어서는 안 되고, 상호 간섭을 방지하기 위해 시험의 각각의 라운드에 대조군의 적어도 1마리의 래트를 두었다. 시험의 각각의 라운드의 종료 시, 대변을 쓸어내고 활동실을 청소하여 관련이 없는 간섭 요인(냄새 등)이 래트의 운동 활동에 미치는 영향을 피하였다.
5.
관찰 지표
TopScan 모니터링 시스템을 사용하여 투약 후 2시간에서 3시간 사이의 래트의 총 이동 거리를 기록하고 분석하여 총 이동 거리의 감소율(RR)을 계산하였으며, 여기서 RR = (대조군 이동 거리 - 투여군 이동 거리)/대조군 이동 거리*100%이다.
6.
통계 분석
시험 데이터를 평균 ± 평균의 표준 오차(MEAN ± SEM)로 표현하였다. 일원 분산분석(ANOVA)과 함께 PASW Statistics 18.0 소프트웨어를 사용하여 각각의 시점에서 다양한 그룹 사이의 차이를 비교하였다. 모든 검정은 양측 검정이었고, P < 0.05는 차이가 통계적으로 유의함을 나타내었다.
7.
시험 결과:
대조군(이동 거리 = 16210 ± 3465 mm)과 비교하여, VBZ 그룹은 래트의 자율 활동 거리가 현저하게 감소하였고(이동 거리 = 4882 ± 1022 mm, P < 0.05); 화합물 21 그룹은 자율 활동 거리가 감소하였으며(이동 거리 = 11630 ± 2839 mm, P > 0.05); 화합물 21-P3 그룹은 래트의 자율 활동 거리가 현저하게 감소하였고(이동 거리 = 2956 ± 1101 mm, P < 0.01) 대조군과 비교하여 유의한 차이가 있었다. VBZ 그룹, 화합물 21 그룹 및 화합물 21-P3 그룹의 총 이동 감소율은 각각 69.9%, 28.3% 및 81.8%이었다. VBZ 그룹과 비교하여, 화합물 21-P3 그룹은 더 강한 효능을 나타내었다.
실험예 5 SD 래트에서 화합물 11-P4의 약동학적 평가
시험 방법은 실험예 4와 동일하였다. 동물 분류 및 투약 정보는 표 36에 상세히 기재되어 있다.
[표 36]
동물 분류 및 투약
투약 후 0시간에서 1시간 사이의 래트의 총 이동 거리를 기록하고 분석하였다. 시험 결과는 표 37에서 볼 수 있다. 대조군(이동 거리 = 14190 ± 2785 mm)과 비교하여, 2.5 μmol/kg, 5.0 μmol/kg 및 10.0 μmol/kg의 용량에서 3개의 VBZ 그룹은 모두 래트의 자율 활동 거리가 감소하였으며, 여기서 5.0 μmol/kg 및 10.0 μmol/kg 그룹은 대조군(이동 거리가 각각 8349 ± 2536 mm, P > 0.05; 6365 ± 2564 mm, P < 0.05; 6742 ± 892.6 mm, P < 0.05임)과 비교하여 유의한 차이가 있었다. 1.25 μmol/kg, 2.5 μmol/kg, 5.0 μmol/kg 및 10.0 μmol/kg의 용량에서 4개의 11-P4 그룹은 모두 래트의 자율 활동 거리가 감소하였으며, 1.25 μmol/kg 그룹 이외의 3개 용량 그룹은 대조군(이동 거리가 각각 9313 ± 1213 mm, P > 0.05; 5959 ± 1615 mm, P < 0.05; 1216 ± 429.9 mm, P < 0.01; 1355 ± 524.1 mm, P < 0.01임)과 비교하여 유의한 차이가 있었다.
[표 37]
각각의 그룹에서 래트의 총 이동 거리의 감소율
래트의 자율 활동에 대한 약제의 상이한 용량의 억제율을 계산하였으며, 여기서 억제율 = 총 이동 거리의 억제율(RR)이고, RR = (대조군 이동 거리 - 투여군 이동 거리)/대조군 이동 거리 *100%이며; VBZ 및 11-P4의 용량-효과 곡선을 얻었고 이는 도 14에서 볼 수 있으며; Graph Pad Prism 5 소프트웨어의 "log(억제제) 대 반응-변수 기울기" 방법을 사용하여 ED50 값을 계산하였다.시험 결과는, 등몰 투약 조건 하에서, VBZ 그룹과 11-P4의 ED50 값이 각각 5.142 μmol/kg 및 1.883 μmol/kg이었으며, 이에 따라 11-P4의 효과가 VBZ 그룹의 효과보다 명백하게 더 우수함을 나타내었다.
실험예 6 5가지 종 유래의 간 마이크로솜의 인큐베이션 시험
1.
시험 화합물
화합물 11 내지 13, 15 및 16; 비교예 44 화합물: 상기 해당하는 실시예에 따라 제조함.
2.
시험 과정
인큐베이션: 100 μL의 인큐베이션 시스템은, 간 마이크로솜(인간, 래트, 마우스, 원숭이 또는 개)(0.5 mg/mL), 인산나트륨 완충액(100 mM), 및 염화마그네슘(10 mM)을 포함하였다. 화합물 11 내지 13, 15 및 16과 비교예 44 화합물을 인큐베이션 시스템에 1 μM의 최종 농도로 첨가하였다. 37℃에서 3분 동안 시스템을 사전 인큐베이션한 후, NADPH를 1 mM의 최종 농도로 첨가하였다. 반응을 시작하였다. 0분, 5분, 15분, 30분, 및 60분 동안 시스템을 인큐베이션한 후, 200 μL의 빙냉 아세토니트릴을 첨가하여 반응을 종결시키고 반응 시스템을 검출을 위해 -20℃에서 보관하였다. 각각의 시점에서 각각의 샘플을 이중으로 동시에 처리하였으며 조효소가 없는 빈(blank) 대조군과 양성 대조군을 제공하였다.
3.
샘플 분석 및 데이터 처리
아세토니트릴로 종결시킨 후 일정양의 내부 표준물질을 샘플에 첨가하였다. 13000 rpm에서 10분 동안 원심분리한 후, 상청액을 물로 1 : 1(V/V)로 희석하고 LC-MS/MS 방법을 사용하여 화합물 11 내지 13, 15 및 16과 비교예 44 화합물의 농도를 결정하였다. 세로축은 상대 잔량으로 하고, 가로축은 시간으로 하였다. 반대수(semi-log) 플롯팅을 사용하여 각각의 화합물의 제거율 상수 k를 계산하였고, 방정식 t1/2 = 0.693/k를 사용하여 간 마이크로솜 인큐베이션 시스템에서 각각의 화합물의 제거 반감기(t1/2)를 계산하였으며, 결과는 표 38에서 볼 수 있다.
결과는, 마우스 및 원숭이의 간 마이크로솜에서 화합물 11이 DHTBZ보다 더 긴 반감기를 가졌고; 추가적으로, 화합물 12 및 화합물 13은 또한 비교적 양호한 간 마이크로솜 안정성을 가짐을 나타내었다.
[표 38]
상이한 종 유래의 간 마이크로솜에서 다양한 화합물의 제거 반감기(t1/2, 분)
"~", 데이터는 물질대사가 안정적이고 60분의 인큐베이션 후 남아 있는 원래 화합물의 비율이 80%를 초과함을 나타내었다.
실험예 7 화합물 11-P4 및 화합물 11-P4S의 결정 형태 A의 부형제 상용성 시험
1.
시험 약제
화합물 11-P4: 실시예 29에 따라 제조함
화합물 11-P4S의 결정 형태 A: 실시예 30에 따라 제조함
2.
시험 방법
화합물 11-P4 및 화합물 11-P4S의 결정 형태 A를 각각 부형제와 1 : 20의 비율로 혼합하였다. 그 다음 혼합물을 60℃에서 5일 동안 개방된 상태로 두었다. 화합물 11-P4/화합물 11-P4S의 결정 형태 A를 샘플링하고 순도를 검출하였다.
순도 검출 방법: 약 35 mg의 샘플을 정확하게 칭량하고 25 ml의 메스플라스크에 넣었다. 15 ml의 아세토니트릴을 첨가하여 초음파로 샘플을 용해시켰다. 물을 사용하여 주어진 표시까지 희석하고 혼합물을 균일하게 흔들어 시험할 샘플 용액으로 사용하였다. 고성능 액체 크로마토그래피를 기반으로 측정을 수행하였으며, 옥타데실 실란 결합 실리카겔을 충전제로 사용하였고(Inerstil ODS-3V, 250 mm × 4.6 mm, 5 μm); 10 mmol/L 인산수소이암모늄 용액(pH 값을 6.95 ± 0.05로 조정함)-아세토니트릴(80 : 20)을 이동상 A로 사용하고, 아세토니트릴을 이동상 B로 사용하였으며, 표 39에 따라 구배 용리를 수행하였다. 검출 파장은 282 nm이었고; 컬럼 온도는 35℃이었으며; 유속은 1.0 ml/분이었다. 시험할 10 μl의 샘플 용액을 정확하게 측정하고 액체 크로마토그래피에 주입한 다음, 크로마토그램을 기록하였다. 피크 면적 정규화 방법으로 계산을 수행하였다.
[표 39]
이동상 구배
3.시험 결과는 표 40에서 볼 수 있다.
[표 40]
부형제 상용성 시험 결과
결과는, 11-P4와 상기 언급한 부형제를 혼합하고 고온에서 5일 동안 둔 후, 순도가 분명하게 떨어지는 반면, 11-P4S의 결정 형태 A의 순도는 뚜렷한 변화가 없었음을 나타내었으며, 이는 11-P4S의 결정 형태 A가 더 우수한 부형제 상용성을 가지고 제형의 개발을 용이하게 한다는 것을 설명하였다.
실험예 8 11-P4S 결정 형태 A/D/E 현탁액 경쟁 시험
1.
시험 약제
화합물 11-P4S의 결정 형태 A/D/E: 실시예 30에 따라 제조함
2.
시험 방법:
11-P4S 결정 형태 A(2 mL)의 IPA 및 IPAc 포화 용액에, 11-P4S 결정 형태 A/D/E(각각 5 mg)를 첨가하고, 현탁시킨 다음, 실온/50℃에서 17시간 동안 교반하였다. 그 다음 고체에 대해 XRPD를 수행하였다.
3.
시험 결과는 표 41 및 도 15에서 볼 수 있다.
[표 41]
현탁액 경쟁 결과
결과는, 모든 시스템이 11-P4S 결정 형태 A 및 결정 형태 A를 얻었음을 나타내었으며, 이는 11-P4S 결정 형태 A가 실온 내지 50℃의 온도에서 가장 열역학적으로 안정적인 결정 형태임을 설명한다.
Claims (13)
- 화학식 I로 표현되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]
(여기서
"---"은 단일 결합 또는 이중 결합으로부터 선택되고;
"---"이 단일 결합일 때, R은 OH, H 또는으로부터 선택되며;
"---"이 이중 결합일 때, R은 O이고;
R1은 수소, 메틸 또는 에틸로부터 선택되며;
R2는 1, 2 또는 3개의 R3으로 치환되거나 비치환된 C2-10알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬-C1-6알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬-C1-3알킬, C2-6알케닐 또는 C1-6헤테로알킬로부터 선택되고;
R3은 F, Cl, Br, OH, SH 또는 NH2로부터 선택됨). - 제1항에 있어서, R2는 비치환된 C2-10알킬, C3-6사이클로알킬-C1-6알킬, 또는 1, 2 또는 3개의 R3으로 치환된 C2-10알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 2 내지 3개의 R3으로 치환되거나 비치환된 C2-5알킬이며; 더 바람직하게는 R2는 에틸, 프로필, 이소부틸, 모노플루오로부틸, 모노플루오로펜틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 트리플루오로부틸, 트리플루오로펜틸, 비스플루오로에틸 또는 사이클로프로판메틸렌이고; 가장 바람직하게는 R2는 트리플루오로에틸 또는 사이클로프로판메틸렌인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 메틸이고; "---"은 단일 결합이며, R은 OH 또는으로부터 선택되거나, "---"은 이중 결합이고, R은 O인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로부터 선택되는 것인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 p-톨루엔설포네이트로서, 상기 p-톨루엔설포네이트는 바람직하게는 다음 화합물인, p-톨루엔설포네이트:
- 결정 형태인 하기 화학식의 화합물:
.
- 제6항에 있어서, 상기 결정 형태 A는 사방정계 P21212 공간군에 속하며, 여기서 a = 27.1619(4) Å, b = 16.2359(2) Å, c = 6.13160(10) Å, α = 90°, β = 90°, γ = 90°, V = 2704.02(7) Å3, 및 Z = 4인, 화합물의 결정 형태 A.
- 제6항에 있어서, Cu-Ka 방사선에 의해 수득된 X-선 분말 회절 패턴은 하기 2θ 반사 각도에서 결정된 특징적인 피크를 포함하는 것인, 화합물의 결정 형태 A: 6.33 ± 0.2°, 10.87 ± 0.2° 및 18.89 ± 0.2°.
- 제6항에 있어서, 상기 결정 형태 A는 실질적으로 도 2-1에 Cu-Ka 방사선에 의해 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 것인, 화합물의 결정 형태 A.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
- VMAT2와 관련된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태의 화합물, 또는 제10항에 따른 약학 조성물의 용도.
- 운동과잉 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태의 화합물, 또는 제10항에 따른 약학 조성물의 용도로서; 바람직하게는 상기 운동과잉 장애는 헌팅턴 무도병, 지발성 운동장애, 투렛 증후군 또는 경련을 포함하는, 용도.
- 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기 제조 단계를 포함하는, 방법:
또는
또는
(여기서 R2는 비치환된 C2-10알킬, C3-6사이클로알킬-C1-6알킬, 또는 1, 2 또는 3개의 R3으로 치환된 C2-10알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 2 내지 3개의 R3으로 치환되거나 비치환된 C2-5알킬이며; R3은 F, Cl, Br, OH 또는 NH2로부터 선택되고;
R2는 더 바람직하게는 에틸, 프로필, 이소부틸, 모노플루오로부틸, 모노플루오로펜틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 트리플루오로부틸, 트리플루오로펜틸, 비스플루오로에틸 또는 사이클로프로판메틸렌이며, 가장 바람직하게는 트리플루오로에틸 또는 사이클로프로판메틸렌이고;
X는 이탈기이며, 바람직하게는 Cl, Br 및 I임).
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