KR20220029681A - 특발성 폐 섬유증의 치료 방법 - Google Patents

특발성 폐 섬유증의 치료 방법 Download PDF

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Abstract

[화학식 I]
Figure pct00040

특발성 폐 섬유증의 예방, 완화 및/또는 치료 방법으로서, 유효량의 화학식 I로 표시된 화합물 또는 이의 제약성 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.

Description

특발성 폐 섬유증의 치료 방법
본 개시 내용은 생물의학 분야에 속하며, 구체적으로 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis)의 예방, 완화 및/또는 치료 방법에 관한 것으로, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 출원의 화합물 또는 이의 제약성 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함한다.
특발성 폐 섬유증(IPF)은 원인이 알려지지 않은 하기도의 만성 진행성 섬유성 장애로 발병률이 증가하고 있다. 이 질환은 간질 내에 세포외 기질이 점진적으로 축적되는 것을 특징으로 한다. 섬유증이 증가하면 폐 기능이 감소하고 환자는 일반적으로 생검으로 확인된 진단 후 3년 이내에 호흡 부전 또는 기타 합병증으로 사망한다. 역사적으로, 면역억제제(예를 들어, 아자티오프린) 및/또는 N-아세틸시스테인과 조합한 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니솔론)가 IPF의 치료 전략으로 주장되었다. 일본, 유럽, 인도 및 캐나다에서 IPF 치료용으로 승인된 또 다른 약물은 IPF의 실험 모델에서 항염증, 항산화 및 항섬유증 작용을 결합한 피르페니돈(pirfenidone)이다. 이는 개선된 무진행 생존 기간이 관찰된 유일한 약물이다. 현재, 현재의 치료 전략이 IPF의 섬유증을 역전시킬 수 있음을 시사하는 과학적 증거는 없다. 대부분의 치료법의 목표는 질환 진행 속도를 줄이고/줄이거나 질환 발달을 예방하는 것이다.
IPF에 대한 더 우수하고 효과적인 치료법이 여전히 필요하다는 것은 분명하다.
일 양태에서, 본 개시 내용은 특발성 폐 섬유증의 예방, 완화 및/또는 치료 방법을 제공하며, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약성 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
(화학식에서,
고리 A는
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
이고, 상기 기는 * 또는 **로 표지된 두 위치 중 하나에서 피리미딘 고리에 부착되고, 나머지 위치에서 카르보닐 기에 부착되고;
R은 H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
이고;
R2는 H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3, R4, R7 및 R8은 각각의 경우에 H, 할로겐, -NR5R6, -OH, C1-6 알킬 및 -OR5로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 각각의 경우에 H, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 사이클릭 하이드로카빌, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, C6-12 아르알킬, -C(=O)R5 및 -C1-6 알킬렌-O(P=O)(OH)2로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
상기 알킬렌, 알킬, 알케닐, 사이클릭 하이드로카빌, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬은 각각의 경우에 할로겐, C1-6 알킬 및 -OR5로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각의 경우에 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클릭 하이드로카빌, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 C6-12 아르알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우에 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
n은 각각의 경우에 각각 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수이다).
또 다른 양태에서, 본 개시 내용은 특발성 폐 섬유증의 예방, 완화 및/또는 치료용 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시 내용은 특발성 폐 섬유증의 예방, 완화 및/또는 치료의 용도를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 전구약물을 제공한다.
정의
문맥에서 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖도록 의도한 것이다. 본원에서 사용된 기술에 대한 언급은 해당 기술에 대한 변형 또는 당업자에게 명백할 균등한 기술의 대체를 포함하여, 당해 분야에서 일반적으로 이해되는 기술을 지칭하도록 의도한 것이다. 다음의 용어는 당업자에 의해 용이하게 이해될 것으로 여겨지지만, 그럼에도 다음의 정의는 본 발명을 보다 잘 설명하기 위해 제시된다.
본원에서 사용되는 용어 "함유하다", "포함하다(include, comprise)", "갖다" 또는 "관한 것이다"는 포괄적이거나 개방적이며, 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 포화 2가 하이드로카빌을 지칭하며, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 2가 하이드로카빌, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 포화 지방족 탄화수소로서 정의된다. 일부 구현예에서, 알킬은 1 내지 12개, 예를 들어 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 용어 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 기(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 n-헥실)을 지칭하며, 이는 할로겐(이 경우, 기는 "할로알킬"로 지칭될 수 있음)과 같은 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3개)의 적합한 치환기(예를 들어, CH2F, CHF2, CF3, CCl3, C2F5, C2Cl5, CH2CF3, CH2Cl 또는 -CH2CH2CF3 등)로 선택적으로 치환된다. 용어 "C1-4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 사슬(즉, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 이중 결합 및 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 1가 하이드로카빌("C2-6 알케닐")을 지칭한다. 알케닐은 예를 들어, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐 및 4-메틸-3-펜테닐이다. 본 발명의 화합물이 알케닐렌 기를 함유하는 경우, 화합물은 순수한 E(반대(entgegen)) 형태, 순수한 Z(함께(zusammen)) 형태 또는 이들의 임의의 혼합물로서 존재할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하며, 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 1가 하이드로카빌, 예를 들어 에티닐 또는 프로피닐을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 포화 단일고리 또는 다중고리(예를 들어, 두고리(바이사이클릭)) 탄화수소 고리(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 또는 사이클로노닐과 같은 단일고리, 또는 스피로, 융합 또는 가교된 사이클릭 시스템(예컨대, 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸 또는 바이사이클로[5.2.0]노닐, 또는 데카하이드로나프탈렌 등)을 포함하는 두고리)를 지칭하며, 이는 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3개)의 적합한 치환기로 선택적으로 치환된다. 사이클로알킬은 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 용어 "C3-6 사이클로알킬"은 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3개)의 적합한 치환기로 선택적으로 치환되는, 3 내지 6개의 고리 형성 탄소 원자를 갖는 포화 단일고리 또는 다중고리(예를 들어, 두고리) 탄화수소 고리(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로 헥실), 예를 들어 메틸 치환된 사이클로프로필을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클릭 하이드로카빌렌", "사이클릭 하이드로카빌" 및 "탄화수소 고리"는 예를 들어, 사이클로프로필(렌) (고리), 사이클로부틸(렌) (고리), 사이클로펜틸(렌) (고리), 사이클로헥실(렌) (고리), 사이클로헵틸(렌) (고리), 사이클로옥틸(렌) (고리), 사이클로노닐(렌) (고리), 사이클로헥세닐(렌) (고리) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 예를 들어, 3 내지 10개(적합하게는 3 내지 8개, 더욱 적합하게는 3 내지 6개)의 고리 탄소 원자를 갖는 포화(즉, "사이클로알킬렌" 및 "사이클로알킬") 또는 불포화(즉, 고리에 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 가짐) 고리 탄소 원자를 갖는 단일고리 또는 다중고리 탄화수소 고리를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴렌" 및 "헤테로고리"는 예를 들어, 3 내지 10개(적합하게는 3 내지 8개, 더욱 적합하게는 3 내지 6개)의 고리 원자를 갖는 포화(즉, 헤테로사이클로알킬) 또는 부분 불포화(즉, 고리에 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 가짐) 사이클릭 기를 지칭하며, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C이다. 예를 들어, "3 내지 10원 헤테로고리"의 "3 내지 10원 헤테로사이클릴(렌)"은 2 내지 9개(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개)의 고리 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴(렌) 또는 헤테로고리를 지칭한다. 헤테로사이클릴렌, 헤테로사이클릴 및 헤테로고리의 예로는 옥시라닐(렌), 아지리디닐(렌), 아제티디닐(렌), 옥세타닐(렌), 테트라하이드로퓨라닐(렌), 디옥솔리닐(렌), 피롤리디닐(렌), 피롤리도닐(렌), 이미다졸리디닐(렌), 피라졸리디닐(렌), 피롤리닐(렌), 테트라하이드로피라닐(렌), 피페리디닐(렌), 모르폴리닐(렌), 디티아닐(렌), 티오모르폴리닐(렌), 피페라지닐(렌) 또는 트리티아닐(렌)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 또한, 상기 기는 스피로, 융합 또는 가교 시스템(예를 들어, 8-아자스피로[4.5]데칸, 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 등)을 포함하는 바이사이클릭 시스템을 포함한다. 헤테로사이클릴렌, 헤테로사이클릴 및 헤테로고리는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 적합한 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴(렌)" 및 "방향족 고리"는 공액(conjugated) π 전자 시스템을 갖는 전체 탄소(all-carbon) 단일고리 또는 융합 고리 다중고리 방향족 기를 지칭한다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 용어 "C6-10 아릴(렌)" 및 "C6-10 방향족 고리"는 페닐(렌)(벤젠 고리) 또는 나프틸(렌)(나프탈렌 고리)과 같은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 기를 지칭한다. 아릴(렌) 또는 방향족 고리는 하나 이상(예컨대, 1 내지 3개)의 적합한 치환기(예를 들어, 할로겐, -OH, -CN, -NO2 및 C1-6 알킬 등)로 선택적으로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴(렌)" 및 "헤테로방향족 고리"는 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개 고리 원자, 특히 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 9 또는 10개의 탄소 원자를 가지며, 동일하거나 상이할 수 있는 적어도 하나의 헤테로원자(예컨대, O, N 또는 S)를 함유하는 단일고리, 두고리 또는 세고리 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 또한, 각각의 경우에, 이는 벤조 융합될 수 있다. 특히, "헤테로아릴(렌)" 또는 "헤테로방향족 고리"는 티에닐(렌), 퓨릴(렌), 피롤릴(렌), 옥사졸릴(렌), 티아졸릴(렌), 이미다졸릴(렌), 피라졸릴(렌), 이소옥사졸릴(렌), 이소티아졸릴(렌), 옥사디아졸릴(렌), 트리아졸릴(렌), 티아디아졸릴(렌) 등 및 이들의 벤조 유도체; 또는 피리디닐(렌), 피리다지닐(렌), 피리미디닐(렌), 피라지닐(렌), 트리아지닐(렌) 등 및 이들의 벤조 유도체로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "아르알킬"은 바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴 치환된 알킬을 의미하며, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 일반적으로, 아릴 기는 6 내지 14개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 헤테로아릴 기는 5 내지 14개의 고리 원자를 가질 수 있으며, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예시적인 아르알킬 기는 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 포함하는 것으로 정의된다.
본원에서 사용되는 용어 "질소 함유 헤테로고리"는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개의 탄소 원자 및 고리 내에 적어도 하나의 질소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 단일고리 또는 두고리 기를 지칭하며, 이는 N, O, C=O, S, S=O 및 S(=O)2로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 고리 구성원을 추가로 선택적으로 포함할 수 있다. 질소 함유 헤테로고리는 상기 질소 함유 헤테로고리에서 질소 원자 및 임의의 다른 고리 원자를 통해 나머지 분자에 부착된다. 질소 함유 헤테로고리는 선택적으로 벤조 융합되고, 바람직하게는 상기 질소 함유 헤테로고리의 질소 원자 및 융합된 벤젠 고리의 임의의 탄소 원자를 통해 나머지 분자에 부착된다.
용어 "치환된"은 기존 환경 하에서 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않으며 치환이 안정적인 화합물을 생성한다면, 지정된 원자 상의 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 수소가 지시된 군으로부터 선택되는 것으로 대체된다는 것을 의미한다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
치환기가 "선택적으로 치환되는" 것으로 기재되는 경우, 치환기는 (1) 치환되지 않거나, 또는 (2) 치환될 수 있다. 치환기의 탄소가 치환기의 목록 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되는 것으로 기재되는 경우, 탄소 상의 하나 이상의 수소(존재하는 경우)는 독립적으로 선택된 선택적인 치환기로 개별적으로 및/또는 함께 대체될 수 있다. 치환기의 질소가 치환기의 목록 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되는 것으로 기재되는 경우, 질소 상의 하나 이상의 수소(존재하는 경우)는 독립적으로 선택된 선택적인 치환기로 각각 대체될 수 있다.
치환기가 군으로부터 "독립적으로 선택되는" 것으로 기재되는 경우, 각각의 치환기는 서로 독립적으로 선택된다. 따라서, 각각의 치환기는 다른 치환기(들)와 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "하나 이상"은 합리적으로 하나 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 10개)을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 명시되지 않는 한, 치환기의 부착점은 치환기의 임의의 적합한 위치로부터 유래할 수 있다.
치환기에 대한 결합이 고리에서 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 나타난 경우, 이러한 치환기는 그 고리에서 치환 가능한 고리 형성 원자 중 임의의 것에 결합될 수 있다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세한 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고는, 본 발명의 것과 동일한 모든 제약상 허용 가능한 동위 원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예로는 2H, 3H와 같은 수소의 동위원소; 11C, 13C 및 14C와 같은 탄소의 동위원소; 36Cl와 같은 염소의 동위원소; 18F와 같은 불소의 동위원소; 123I 및 125I와 같은 요오드의 동위원소; 13N 및 15N과 같은 질소의 동위원소; 15O, 17O 및 18O와 같은 산소의 동위원소; 32P와 같은 인의 동위원소; 및 35S와 같은 황의 동위원소를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 특정 동위원소 표지 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구(예를 들어, 분석)에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C는 이들의 혼입의 용이성 및 준비된 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다. 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유도(substrate receptor occupancy)를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography, PET) 연구에 유용할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 이전에 사용된 비표지 시약 대신에 적절한 동위원소 표지 시약을 사용함으로써, 첨부된 반응식 및/또는 실시예 및 제조에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 제약상 허용 가능한 용매화물은 결정화 용매가 동위 원소로 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, 아세톤-d 6 또는 DMSO-d 6 을 포함한다.
용어 "입체이성질체"는 적어도 하나의 비대칭 중심을 갖는 이성질체를 지칭한다. 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 비대칭 중심을 갖는 화합물은 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체를 생성할 수 있다. 특정 개별 분자는 기하 이성질체(시스/트랜스)로 존재할 수 있다. 유사하게는, 본 발명의 화합물은 빠른 평형에서 2 이상의 구조적으로 상이한 형태의 혼합물(일반적으로 호변이성질체라 칭함)로서 존재할 수 있다. 호변이성질체의 전형적인 예로는 케토-에놀 호변이성질체, 페놀-케토 호변이성질체, 니트로소-옥심 호변이성질체, 이민-에나민 호변이성질체 등을 포함한다. 이러한 모든 이성질체 및 임의의 비율(예를 들어, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 및 99%)의 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물의 화학적 결합은 본원에서 실선(
Figure pct00006
), 실선 웨지(
Figure pct00007
) 또는 점선 웨지(
Figure pct00008
)를 사용하여 도시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 나타내기 위한 실선의 사용은 그 탄소 원자에서 모든 가능한 입체이성질체(예를 들어, 특정 거울상 이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함된다는 것을 나타내기 위한 것이다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 나타내기 위한 실선 웨지 또는 점선 웨지의 사용은 도시된 입체이성질체가 존재함을 나타내기 위한 것이다. 라세미 화합물에 존재하는 경우, 실선 웨지 및 점선 웨지는 절대 입체화학이 아닌 상대 입체화학을 정의하기 위해 사용된다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 시스 및 트랜스 이성질체, R 및 S 거울상 이성질체와 같은 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 형태 이성질체, 회전장애 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 입체이성질체로서 존재할 수 있는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 유형의 이성질체를 나타낼 수 있으며, 이들의 혼합물(예컨대, 라세미체 및 부분입체이성질체 쌍)로 구성될 수 있다.
본 발명은 단일 다형체 또는 임의의 비율의 하나 이상의 다형체의 혼합물로서, 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태 또는 다형체를 포함한다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 유리 형태로, 또는 적절한 경우, 제약상 허용 가능한 유도체의 형태로 치료에 사용될 수 있음을 이해하여야 한다. 본 발명에서, 제약상 허용 가능한 유도체는 이를 필요로 하는 환자에게 투여된 후 본 발명의 화합물 또는 이의 대사산물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 제약상 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, N-옥사이드, 대사산물 또는 전구약물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 따라서, 본원에 언급된 "본 발명의 화합물"은 또한 상기 언급된 바와 같은 다양한 유도체 형태의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용 가능한 염은 이의 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다.
적합한 산 부가 염은 제약상 허용 가능한 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 구체적인 예로는 아세테이트, 아디페이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/디하이드로겐 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 시노포에이트 염을 포함한다.
적합한 염기 부가 염은 제약상 허용 가능한 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 구체적인 예로는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.
적합한 염에 대한 검토는 문헌["Hand book of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]을 참고한다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용 가능한 염의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "에스테르"는 본 출원의 다양한 화학식의 화합물로부터 유래되는 것을 지칭하며, 이는 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르(생리학적 조건하에서 가수분해되어 본 발명의 화합물을 유리 산 또는 알코올의 형태로 방출할 수 있음)를 포함한다. 본 발명의 화합물 자체가 에스테르일 수도 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물(바람직하게는, 수화물)로서 존재할 수 있고, 여기서 본 발명의 화합물은 예를 들어, 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 비율로 존재할 수 있다.
당업자에게 이해될 수 있는 바와 같이, 질소가 산화물로의 산화를 위해 이용 가능한 단일-쌍(lone-pair) 전자를 필요로 하기 때문에, 모든 질소 함유 헤테로고리가 N-옥사이드를 형성할 수 있는 것은 아니며; 당업자는 N-옥사이드를 형성할 수 있는 질소 함유 헤테로고리를 인식할 것이다. 당업자는 또한 삼차 아민이 N-옥사이드를 형성할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 헤테로고리 및 삼차 아민의 N-옥사이드의 제조를 위한 합성 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이들은 퍼아세트산 및 m-클로로퍼벤조산(m-chloroperbenzoic acid, MCPBA)과 같은 퍼옥시산, 과산화수소, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드와 같은 알킬 하이드로퍼옥사이드, 과붕산나트륨 및 디메틸디옥시란과 같은 디옥시란을 이용한 헤테로고리 및 삼차 아민의 산화를 포함한다. 이러한 N-옥사이드의 제조 방법은 문헌에 광범위하게 기재되고 검토되어 있다. 예를 들어, 문헌[T. L. Gilchrist, Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, pp 748-750]; 문헌[A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press]; 및 문헌[G. W. H. Cheeseman and E. S. G. Werstiuk, Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, pp 390-392, A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press]을 참고한다.
본 발명의 화합물의 대사산물, 즉, 본 발명의 화합물의 투여 시 생체 내에서 형성되는 물질 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 생성물은 예를 들어, 투여되는 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 효소분해 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 이의 대사 생성물을 생성하기에 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 포함하는, 본 발명의 화합물의 대사산물을 포함한다.
또한, 본 발명의 범위 내에는 본 발명의 화합물의 전구약물이 있으며, 이는 약리학적 활성 그 자체가 거의 또는 전혀 없을 수 있지만, 신체 내로 또는 신체 상에 투여될 때 예를 들어, 가수분해 절단에 의해 원하는 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 특정 유도체이다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 생체 내에서 원하는 치료 활성을 갖는 화합물로 쉽게 전환되는 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 전구약물의 사용에 대한 추가 정보는 문헌["Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella)]에서 찾을 수 있다. 본 발명에 따른 전구약물은 예를 들어, 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같이 "프로-모이어티(pro-moiety)"로서 당업자에게 알려진 특정 모이어티로 대체함으로써 생성될 수 있다.
본 발명은 보호기를 갖는 본 발명의 화합물을 추가로 포함한다. 본 발명의 화합물의 제조 과정 중 임의의 과정에서, 임의의 관련 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있으며, 이에 의해 본 발명의 화합물의 화학적으로 보호된 형태가 생성된다. 이는 통상적인 보호기, 예를 들어 본원에 참조로 포함되는 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 것에 의하여 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
용어 "약"은 명시된 값의 ±10% 이내, 바람직하게는 ±5% 이내, 더욱 바람직하게는 ±2% 이내의 범위를 지칭한다.
용어 "유효량"은 투여 조건 하에서 원하는 치료 효과를 달성하기에 충분한 양을 지칭하며, 이는 병리학적 증상, 질환 진행, 전술한 장애와 관련된 생리적 상태의 개선을 초래하거나 전술한 장애로 쓰러지는 것에 대한 저항성을 유도한다.
달리 지시되지 않는 경우, 본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 병태, 또는 이러한 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 역전, 완화, 진행을 억제 또는 예방하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 예시적인 인간 대상체는 질환(예컨대, 본원에 기재된 것)을 앓는 인간 대상체(환자라고 함), 또는 정상 대상체를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "비인간 동물"은 비 포유동물(예를 들어 조류, 양서류, 파충류) 및 비인간 영장류, 가축 및/또는 사육 동물(예를 들어, 양, 개, 고양이, 소, 돼지 등)과 같은 포유 동물과 같은 모든 척추동물을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시 내용은 특발성 폐 섬유증의 예방, 완화 및/또는 치료 방법을 제공하며, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약성 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00009
(화학식에서,
고리 A는
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
이고, 상기 기는 * 또는 **로 표지된 두 위치 중 하나에서 피리미딘 고리에 부착되고, 나머지 위치에서 카르보닐 기에 부착되고;
R은 H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R1은
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
이고;
R2는 H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3, R4, R7 및 R8은 각각의 경우에 H, 할로겐, -NR5R6, -OH, C1-6 알킬 및 -OR5로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 각각의 경우에 H, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 사이클릭 하이드로카빌, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, C6-12 아르알킬, -C(=O)R5 및 -C1-6 알킬렌-O(P=O)(OH)2로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
상기 알킬렌, 알킬, 알케닐, 사이클릭 하이드로카빌, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬은 각각의 경우에 할로겐, C1-6 알킬 및 -OR5로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 각각의 경우에 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클릭 하이드로카빌, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 C6-12 아르알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우에 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
n은 각각의 경우에 각각 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수이다).
바람직한 구현예에서, 고리 A는
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
이고, 상기 기는 *로 표지된 위치에서 피리미딘 고리에 부착되고, **로 표지된 위치에서 카르보닐 기에 부착되고, R10은 H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H 또는 메틸이다.
바람직한 구현예에서, 고리 A는 바람직하게는
Figure pct00016
,
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
이고, 상기 기는 *로 표지된 위치에서 피리미딘 고리에 부착되고, **로 표지된 위치에서 카르보닐 기에 부착된다.
바람직한 구현예에서, R은 H이다.
바람직한 구현예에서, R2는 H이다.
바람직한 구현예에서, R5 및 R6은 각각의 경우에 H, 메틸 및 에틸로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
바람직한 구현예에서, R3, R4, R7 및 R8은 각각의 경우 H, F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, 메틸, 트리플루오로메틸, -CH2-Ph, 메톡시, 에톡시 및 -CH2OCH3으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
바람직한 구현예에서, R3은 H이다.
바람직한 구현예에서, R4는 H 및 할로겐(예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H 또는 F이다.
바람직한 구현예에서, R7은 H 및 할로겐(예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)으로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H 또는 F이다.
바람직한 구현예에서, R8은 H이다.
바람직한 구현예에서, R9 및 R10은 각각의 경우에 H, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 옥세타닐, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 아세틸, -CH2CHF2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2-O(P=O)(OH)2,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
및
Figure pct00022
으로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
바람직한 구현예에서, R9는 각각의 경우에 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클릭 하이드로카빌, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 C6-12 아르알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 H이다.
바람직한 구현예에서, R10은 각각의 경우에 H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이고, 가장 바람직하게는 H 또는 메틸이다.
바람직한 구현예에서, 본 개시 내용은 특발성 폐 섬유증의 예방, 완화 및/또는 치료 방법을 제공하며, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약성 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함한다:
[화학식 II]
Figure pct00023
(화학식에서 각각의 기는 위에 정의된 바와 같다).
바람직한 구현예에서, 본 개시 내용은 특발성 폐 섬유증의 예방, 완화 및/또는 치료 방법을 제공하며, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 이의 제약성 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함한다:
[화학식 III]
Figure pct00024
(화학식에서 R10은 H 또는 메틸이고, 바람직하게는 메틸이다).
바람직한 구현예에서, 화합물은 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00025
일부 구현예에서, 화합물은 (본원에 참조로 포함되는) WO 2019/001572 A1에 개시된 방법에 따라 제조된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 전구약물은 약 0.005 mg/일 내지 약 5000 mg/일의 양, 예를 들어, 약 0.005, 0.05, 0.5, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500 또는 5000 mg/일의 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 전구약물은 1일당 약 1 ng/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 1 μg/kg 내지 약 100 mg/kg 또는 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 체중의 양으로 투여되며, 예를 들어, 단위 용량당 약 1 μg/kg, 약 10 μg/kg, 약 25 μg/kg, 약 50 μg/kg, 약 75 μg/kg, 약 100 μg/kg, 약 125 μg/kg, 약 150 μg/kg, 약 175 μg/kg, 약 200 μg/kg, 약 225 μg/kg, 약 250 μg/kg, 약 275 μg/kg, 약 300 μg/kg, 약 325 μg/kg, 약 350 μg/kg, 약 375 μg/kg, 약 400 μg/kg, 약 425 μg/kg, 약 450 μg/kg, 약 475 μg/kg, 약 500 μg/kg, 약 525 μg/kg, 약 550 μg/kg, 약 575 μg/kg, 약 600 μg/kg, 약 625 μg/kg, 약 650 μg/kg, 약 675 μg/kg, 약 700 μg/kg, 약 725 μg/kg, 약 750 μg/kg, 약 775 μg/kg, 약 800 μg/kg, 약 825 μg/kg, 약 850 μg/kg, 약 875 μg/kg, 약 900 μg/kg, 약 925 μg/kg, 약 950 μg/kg, 약 975 μg/kg, 약 1 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 125 mg/kg, 약 150 mg/kg, 약 175 mg/kg, 약 200 mg/kg 또는 약 300 mg/kg 체중의 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 전구약물의 1일 용량은 한 번에 투여되거나, 또는 2, 3, 또는 4개 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 전구약물은 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 15일, 적어도 16일, 적어도 17일, 적어도 18일, 적어도 19일, 적어도 20일, 적어도 21일, 적어도 22일, 적어도 23일, 적어도 24일, 적어도 25일, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 1년, 또는 적어도 2년 동안 연속 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 전구약물은 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회)의 치료 과정 동안 투여되고, 각각의 치료 과정은 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 15일, 적어도 16일, 적어도 17일, 적어도 18일, 적어도 19일, 적어도 20일, 적어도 21일, 적어도 22일, 적어도 23일, 적어도 24일, 적어도 25일, 적어도 30일, 적어도 35일, 적어도 40일, 적어도 45일 또는 적어도 50일 동안 지속되고; 매 2회의 치료 과정 사이의 간격은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10일, 2주, 3주, 또는 4주이다.
일부 구현예에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 전구약물은 주사(예를 들어, 적하를 포함한 정맥 내, 동맥 내, 피하, 복강 내, 근육 내 주사), 또는 경피 투여를 통해 투여되거나, 또는 경구, 협측, 비강, 경점막, 국소, 안과용 제형으로서, 또는 흡입을 통해 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 전구약물은 정제, 캡슐, 로젠지, 경질 캔디, 분말, 스프레이, 크림, 고약(salve), 좌제, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사용 용액, 엘릭서 및 시럽으로 구성된 군으로부터 선택되는 투여 형태로 투여된다.
본 개시 내용은 위의 구현예의 임의의 조합을 포함한다.
도 1a는 실시예 2에서 테스트 기간 동안 각 군의 동물의 체중 변화를 보여준다(제0일은 블레오마이신 유도 첫날임).
도 1b는 실시예 2에서 테스트 종료 시 각 군의 동물의 체중 변화를 보여준다.
도 2는 실시예 2에서 테스트 중의 각 군의 동물의 생존율을 보여준다.
도 3은 실시예 2에서 투여 후 각 군의 동물의 폐포세척액 중 백혈구 수를 보여준다.
도 4a는 실시예 2에서 투여 후 각 군의 동물의 폐 조직 섬유증 점수를 보여준다.
도 4b는 실시예 2에서 각 군의 대표적인 마손 트리콤(Masson Trichome) 염색 병리 사진을 보여준다.
도 5a는 실시예 2에서 투여 후 각 군의 동물의 폐 조직에서 TIMP-1 mRNA의 발현을 보여준다.
도 5b는 실시예 2에서 투여 후 각 군의 동물의 폐 조직에서 COL1A1 mRNA의 발현을 보여준다.
도 6은 실시예 3에서 투여 후 각 군의 동물의 폐포세척액 중 백혈구 수를 보여준다.
도 7a는 실시예 3에서 각 군의 대표적인 H&E 염색 병리 염색 사진을 보여준다.
도 7b는 실시예 3에서 투여 후 각 군의 동물의 폐 손상 점수를 보여준다.
도 8a는 실시예 3에서 각 군의 대표적인 마손 트리콤 염색 병리 사진을 보여준다.
도 8b는 실시예 3에서 투여 후 각 군의 동물의 폐 조직 섬유증 점수를 보여준다.
실시예
본 발명의 목적 및 기술적 해결 방안을 보다 명확하게 하기 위하여, 구체적인 실시예를 들어 본 발명을 아래에서 더욱 상세히 설명한다. 다음의 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다는 점을 이해해야 한다. 또한, 다음의 실시예에서 언급되지 않은 구체적인 실험 방법은 통상적인 실험 방법에 따라 수행한다.
실시예에 사용된 화합물 128은 다음의 구조를 가지며, WO 2019/001572 A1에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00026
실시예 1. ROCK2 키나제 활성 분석
상용화된 CISBIO 키나제 검출 키트인 HTRF KinEASE -STK S2 키트(62ST2PEC)에 의해 키나제 IC50을 결정하였다. 반응에서 이용된 ROCK2(01-119)는 Carna Biosciences로부터 구입하였다.
분석 전에, 필요에 따라 다음의 작업 용액을 키나제 검출 키트의 지시에 따라 상응하는 시약으로 제형화하였다: 1x 키나제 완충액, 5xSTK-S2 기질 작업 용액(1.5 μM) 및 5xATP 작업 용액(1.5 μM), 5xROCK2 키나제 작업 용액, 4x스트렙타비딘-XL665 작업 용액 및 4xSTK-Ab-크립테이트 2 검출 용액. 이어서, 다음의 절차에 따라 분석을 수행하였다.
10000 nM 농도의 화합물의 용액을 2.5% DMSO를 함유하는 1x 키나제 완충액을 이용하여 제조하였다. 화합물의 용액의 구배 희석을 DMSO를 함유하는 키나제 완충액으로 수행하여, 9개의 상이한 농도의 테스트 화합물의 용액을 얻었다. 테스트 화합물의 웰 이외에도, 양성 웰(화합물을 제외한 모든 시약을 함유함) 및 음성 웰(테스트 화합물 및 키나제를 제외한 모든 시약을 함유함)을 설정하였다. 대조군 웰(양성 및 음성 웰)을 제외하고, 테스트 화합물(4 μL)의 용액을 각각의 반응 웰에 첨가하고, 2.5% DMSO의 용액을 대조군 웰에 첨가하였다. 이어서, 기질(2 μM, 즉 2 μL 5xSTK-S2 기질 작업 용액)을 각각의 반응 웰에 첨가하였다. 5xROCK2 키나제 작업 용액(2 μL, 1.4 ng ROCK2 키나제를 함유함)을 음성 웰을 제외한 각각의 반응 웰에 첨가하였고, 각각의 반응 웰의 부피는 1x키나제 완충액(2 μL)으로 구성하였다. 5xATP 작업 용액(2 μL)을 각각의 반응 웰에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 키나제 반응이 완료된 후, 4x스트렙타비딘-XL665 작업 용액을 각각의 반응 웰에 첨가하고, 용액을 혼합한 다음, 4xSTK-Ab-크립테이트 2 검출 용액(5 μL)을 즉시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 형광 신호는 ENVISION(Perkinelmer)(여기 파장: 320 nm 및 방출 파장: 665 nm과 615 nm)에서 판독하였다. 각각의 웰에서의 억제율은 다음의 형광 강도값에 기초하여 계산하였다: ER(방출율) = (665 nm에서의 형광 강도 / 615 nm에서의 형광 강도); 억제율 = (ER양성 - ER테스트 화합물) / (ER양성 - ER음성)*100%. PRISM 5.0 소프트웨어를 이용하여 곡선을 플로팅하고 적합화하여 각각의 테스트 화합물의 중간 억제 농도(IC50)를 얻었다. 화합물의 IC50 값은 다음의 표에서 제시된 바와 같다.
[표 1]
Figure pct00027
실시예 2. BLM 유도 마우스 IPF 모델에서 검출된 화합물의 특발성 폐 섬유증(IPF)에 대한 치료 효과
60마리의 C57BL/6 마우스(SLAC(상하이)에서 구입)에게 1주일 동안 적응식을 제공하였고, 50마리의 동물을 무작위로 선택하였다. 3 mg/kg의 블레오마이신(BLM, SIGMA에서 구입, #SIGMA-P9564)을 마우스에게 기관 내(IT) 주사를 통해 투여하여 IPF 동물 모델을 확립하였다. 나머지 10마리는 생리 식염수를 주사한 BLM과 동일한 부피로 주사하여 정상군(N=10)으로 하였다. 블레오마이신 주사일을 제0일(D0)로 설정하고, 제6일에, 동물을 체중에 따라 비히클군(N=14), 화합물 007 투여군(N=12), 화합물 128 투여군(N=12) 및 양성 대조군 피르페니돈(SIGMA에서 구입, #SIGMA-P2116) 투여군(N=12)의 4개 군으로 무작위로 분류하였다. 동물군을 표 2에 제시하였다.
[표 2]
동물 분류
Figure pct00028
각 군의 동물은 8 내지 21일에 투여하였다. 정상군 및 비히클군의 동물은 비히클 1(비히클 1: 20%의 PEG 400 + 5%의 Tween 80 + 75%의 ddH2O)을 위내 투여하였고, 화합물 007 투여군의 동물은 화합물 007(비히클 1로 제형화됨)을 위내 투여하였고, 화합물 128 투여군의 동물은 화합물 128(비히클 1로 제형화됨)을 위내 투여하였고, 피르페니돈 투여군의 동물은 피르페니돈(비히클 2: 0.2%의 메틸 셀룰로스 + 0.5%의 Tween 80 + 99.3%의 ddH2O)을 위내 투여하였다.
체중 및 그 변화를 매일 기록하였고(제21일의 체중 변화 계산식: 제21일의 체중 변화 = 제21일의 체중 - 제0일의 체중), 그 결과를 도 1a 및 1b에 나타내었다.
동물의 생존율을 기록하였고, 그 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2의 결과에 따르면, 테스트 종료 시, 화합물 007 투여군의 동물의 생존율이 유의하게 더 높았는데, 이는 화합물 007이 더 나은 내약성이 있음을 나타낸다.
동물을 제21일에 투여한 후 2시간 후에 안락사시키고, 백혈구(WBC) 계수를 위해 폐포 세척액을 수집하였다. 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3에 따르면, 각 투여군에서 동물의 폐포세척액 내 총 백혈구 수에는 유의한 차이가 없었다.
동물의 왼쪽 폐를 조직병리학적 검사를 위해 고정시키고, 폐 손상의 Ashcroft 채점을 마손 트리콤 염색에 의해 수행하였다. 채점 기준은 문헌[Ashcroft T et al., Journal of clinical pathology, 1988]에 보고된 바와 같다. 100배 확대 후, 각각의 연속적인 필드를 채점하였다(0(정상 폐)에서 8(필드 내 총 섬유질 제거)까지 범위). 5개 필드의 평균 점수를 취하였고, 그 결과를 도 4a 및 4b에 나타내었다. 도 4a 및 도 4b의 결과에 따르면, 화합물 007은 투여 후 마우스에서 폐의 콜라겐 축적 및 폐 섬유증 정도를 유의하게 감소시켰다. 치료 효과는 피르페니돈 및 화합물 128보다 유의하게 우수했다.
실시간 형광 정량적 PCR 방법으로 투여 후 폐 조직에서 폐 조직 섬유증 관련 단백질 콜라겐 1A1(COL1A1) 및 금속 기질 단백질 1 조직 억제제(TIMP-1)의 mRNA 수준을 검출하였다. 구체적으로, 폐 조직 단편을 1 mL의 TRIzol 시약(Invitrogen, 카탈로그 번호 15596018)을 함유하는 원심분리 튜브로 옮겼다. 폐 조직을 조직 분쇄기로 저온에서 분쇄하였다. 세포의 총 RNA를 추출하였다. TransScript All-in-One First-Strand cDNA Synthesis SuperMix for qPCR(One-Step gDNA Removal)(TransGen, 카탈로그 번호 AT341-02) 키트를 cDNA의 역전사 합성에 사용하였다. 폐 조직에서 COL1A1 및 TIMP-1의 mRNA 발현 변화를 형광 정량적 PCR 방법으로 검출하였다.
실시간 형광 정량적 PCR 방법에서는, β-액틴 유전자를 내부 참조 유전자로 사용하여 데이터를 정규화하였다. 모든 프라이머 서열은 PrimerBank 웹사이트, ID 번호: 34328108a1(COL1A1 프라이머), 6755795a1(TIMP-1 프라이머) 및 6671509a1(β-액틴 프라이머)로부터 얻었다. 3개의 프라이머 모두 Invitrogen에서 합성하였다.
결과를 도 5a 및 5b에 나타내었다. 결과에 따르면, 블레오마이신에 의해 유도된 폐 조직에서 TIMP-1 발현의 상향 조절은 화합물 007에 의해 유의하게 억제되었다(P<0.05). 피르페니돈은 통계적 차이 없이 중간 정도의 억제 효과를 달성하였다. 블레오마이신에 의해 유도된 COL1A1 발현의 상향 조절은 화합물 007 및 피르페니돈에 의해 유의하게 억제되었다.
실시예 3. BLM 유도 마우스 IPF 모델에서 검출된 다양한 용량의 화합물의 특발성 폐 섬유증(IPF)에 대한 치료 효과
적응 섭식 후 C57BL/6J 마우스를 체중에 따라 무작위로 2개 군으로 분류하였다. 한 군에서는 15마리의 동물에게 기관 내 주사를 통해 50 μL의 생리 식염수를 투여하였고, 다른 군에서는 90마리의 동물에게 IPF 모델을 확립하기 위해 기관 내 주사를 통해 50 μL의 블레오마이신(2.5 mg/kg)을 투여하였다. 동물 모델 확립 후 제7일에 체중 변화(모델 확립 후 제7일의 체중과 모델 확립 당일의 체중의 차이)에 따라 동물을 무작위로 분류하였다. 동물 모델의 확립 후 제8일부터 연속 14일 동안 약물을 투여하였다. 동물군 및 투여 정보를 표 3에 제시하였다.
[표 3]
동물 분류 및 투여 요법
Figure pct00029
동물은 마지막 투여 2시간 후 하대정맥으로부터 출혈에 의해 희생시켰다. 백혈구 수를 위해 기관지폐포 세척액(BALF)을 수집하였다. 결과를 도 6에 나타내었다.
동물의 왼쪽 폐를 조직병리 슬라이드를 준비하기 위해 고정시켰다. H&E 및 마손 트리콤 염색을 수행하여 폐 손상 및 섬유증의 정도를 채점하였다. 폐 섬유증 채점 표준은 "조직학적 샘플에서 폐 섬유증의 표준화된 정량화"에 따랐다. 폐 조직 손상 등급 점수는 0~16으로, 주로 염증 세포 침윤(0~4), 출혈(0~4), 간질 및 폐포 부종(0~4) 및 폐포 중격 두께(0~4)를 포함한 4가지 측면에서 평가된다. 점수가 높을수록 폐 조직 손상 정도가 높음을 나타낸다.
모델군과 비교하여, 화합물 007은 폐에서 백혈구의 침윤을 유의하게 감소시킬 수 있었고(도 6), 폐 손상(도 7a 및 7b) 및 섬유증 정도(도 8a 및 8b)도 유의하게 개선되었다. 이 중에서도, 화합물 007 - 30 mpk 및 100 mpk의 치료 효과는 피르페니돈 및 닌테다닙의 치료 효과와 동등하였다. 화합물 007 - 300 mpk는 폐 손상 및 섬유증 정도 개선과 관련하여 피르페니돈 및 닌테다닙보다 우수하였다. 이는 화합물 007이 폐의 백혈구 침윤을 감소시키고 폐 손상 및 폐 섬유증을 개선하는 등에 의해 IPF에 대한 치료 효과를 달성함을 나타낸다.
본원에 기재된 것 이외에 본 발명에 대한 다양한 변형이 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구항의 범위에 속하는 것으로 의도된다. 본원에 언급된 모든 특허, 출원, 학술지 기사, 도서 및 임의의 기타 개시 내용을 포함하는 각 참고 문헌은 전체가 참조로 본원에 포함된다.

Claims (10)

  1. 특발성 폐 섬유증의 예방, 완화 및/또는 치료 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약성 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00030

    (화학식에서,
    고리 A는
    Figure pct00031
    또는
    Figure pct00032
    이고, 상기 기는 * 또는 **로 표지된 두 위치 중 하나에서 피리미딘 고리에 부착되고, 나머지 위치에서 카르보닐 기에 부착되고; 바람직하게는, 고리 A는
    Figure pct00033
    또는
    Figure pct00034
    이고, 상기 기는 *로 표지된 위치에서 피리미딘 고리에 부착되고, **로 표지된 위치에서 카르보닐 기에 부착되고, R10은 H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H 또는 메틸이고;
    R은 H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R1은
    Figure pct00035
    또는
    Figure pct00036
    이고;
    R2는 H 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3, R4, R7 및 R8은 각각의 경우에 H, 할로겐(예를 들어, F, Cl, Br 또는 I), -NR5R6, -OH, C1-6 알킬 및 -OR5로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R9 및 R10은 각각의 경우에 H, 할로겐, C1-6 알킬(예를 들어, 메틸), C2-6 알케닐, C3-10 사이클릭 하이드로카빌, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, C6-12 아르알킬, -C(=O)R5 및 -C1-6 알킬렌-O(P=O)(OH)2로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    상기 알킬렌, 알킬, 알케닐, 사이클릭 하이드로카빌, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬은 각각의 경우에 할로겐, C1-6 알킬 및 -OR5로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고;
    R5 및 R6은 각각의 경우에 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클릭 하이드로카빌, 3 내지 10원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 C6-12 아르알킬로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    m은 각각의 경우에 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
    n은 각각의 경우에 각각 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수이다).
  2. 제1항에 있어서, 화합물은 화학식 II의 구조를 갖고:
    [화학식 II]
    Figure pct00037

    화학식에서 각각의 기는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    바람직하게는, 화합물은 화학식 III의 구조를 갖고:
    [화학식 III]
    Figure pct00038

    화학식에서 R10은 H 또는 메틸, 바람직하게는 메틸인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물은 다음의 구조를 갖는 것인 방법:
    Figure pct00039
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 전구약물은 약 0.005 mg/일 내지 약 5000 mg/일의 양, 예를 들어, 약 0.005, 0.05, 0.5, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500 또는 5000 mg/일의 양으로 투여되는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 전구약물은 1일당 약 1 ng/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 1 μg/kg 내지 약 100 mg/kg 또는 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 체중의 양으로 투여되며, 예를 들어, 단위 용량당 약 1 μg/kg, 약 10 μg/kg, 약 25 μg/kg, 약 50 μg/kg, 약 75 μg/kg, 약 100 μg/kg, 약 125 μg/kg, 약 150 μg/kg, 약 175 μg/kg, 약 200 μg/kg, 약 225 μg/kg, 약 250 μg/kg, 약 275 μg/kg, 약 300 μg/kg, 약 325 μg/kg, 약 350 μg/kg, 약 375 μg/kg, 약 400 μg/kg, 약 425 μg/kg, 약 450 μg/kg, 약 475 μg/kg, 약 500 μg/kg, 약 525 μg/kg, 약 550 μg/kg, 약 575 μg/kg, 약 600 μg/kg, 약 625 μg/kg, 약 650 μg/kg, 약 675 μg/kg, 약 700 μg/kg, 약 725 μg/kg, 약 750 μg/kg, 약 775 μg/kg, 약 800 μg/kg, 약 825 μg/kg, 약 850 μg/kg, 약 875 μg/kg, 약 900 μg/kg, 약 925 μg/kg, 약 950 μg/kg, 약 975 μg/kg, 약 1 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 125 mg/kg, 약 150 mg/kg, 약 175 mg/kg, 약 200 mg/kg 또는 약 300 mg/kg 체중의 양으로 투여되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 전구약물의 1일 용량은 한 번에 투여되거나, 또는 2, 3, 또는 4개 용량으로 투여되는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 전구약물은 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 15일, 적어도 16일, 적어도 17일, 적어도 18일, 적어도 19일, 적어도 20일, 적어도 21일, 적어도 22일, 적어도 23일, 적어도 24일, 적어도 25일, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 1년, 또는 적어도 2년 동안 연속 투여되는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 전구약물은 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회)의 치료 과정 동안 투여되고, 각각의 치료 과정은 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 15일, 적어도 16일, 적어도 17일, 적어도 18일, 적어도 19일, 적어도 20일, 적어도 21일, 적어도 22일, 적어도 23일, 적어도 24일, 적어도 25일, 적어도 30일, 적어도 35일, 적어도 40일, 적어도 45일 또는 적어도 50일 동안 지속되고; 매 2회의 치료 과정 사이의 간격은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10일, 2주, 3주, 또는 4주인 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 전구약물은 주사(예를 들어, 적하를 포함한 정맥 내, 동맥 내, 피하, 복강 내, 근육 내 주사), 또는 경피 투여를 통해 투여되거나, 또는 경구, 협측, 비강, 경점막, 국소, 안과용 제형으로서, 또는 흡입을 통해 투여되는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지 화합물, 대사산물 또는 전구약물은 정제, 캡슐, 로젠지, 경질 캔디, 분말, 스프레이, 크림, 고약(salve), 좌제, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사용 용액, 엘릭서 및 시럽으로 구성된 군으로부터 선택되는 투여 형태로 투여되는 것인 방법.
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