KR20220029657A - 암 환자의 결과를 향상시키기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

Abstract

본 개시는 암 환자의 결과를 향상시키기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 구체적으로, 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 예방, 완화 또는 치료하는 방법으로서, 상기 조성물은 멸균 수성 용액 중 1종 이상의 제약 등급 산 및 1종 이상의 제약 등급 pH 완충제를 포함하는 것이고, 상기 완충 용액 중 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 농도는, 대상체에게 투여한 경우 60 mmol/L 내지 3000 mmol/L의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이고, 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 선택은 4.0 내지 7.7의 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인 것인, 상기 방법.

Description

암 환자의 결과를 향상시키기 위한 방법 및 조성물

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2019년 6월 12일자로 출원된 미국 가출원 제62/860,642호의 우선권의 이익을 주장하며, 이의 전체 개시는 그 전체가 본원에 참고로서 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 전반적으로 본원에 개시된 조성물의 투여에 의해 암 환자의 결과(outcome)를 향상시키는 방법에 관한 것이다.

항상성은 유기체가, 특히 외부 변화에 직면할 때, 그것의 내부 환경 내의 안정성 또는 평형 상태를 유지하는 능력이다. 인간의 항상성-제어 시스템의 일부 예들은 일정한 체온, 혈당 수준 및 세포외 이온 종 농도의 조절을 포함한다. 산-염기 항상성은 세포외액의 산과 염기의 적절한 균형, 즉 세포외액의 pH와 관련이 있다. 인간에서 혈장의 pH는 약 7.4이며 3가지 상호 연결된 제어 시스템에 의해 그 값 부근으로 엄격하게 유지된다: (1) 중탄산염, 인산염 및 단백질을 포함하는 완충제; (2) 혈장 내 이산화탄소 분압에 영향을 미치는 호흡계; (3) 폐산과 폐염기를 배설하는 신장계. 산 항상성은 또한 신체의 주요 산 공급원으로 작용하는 대사 부하(metabolic load)의 영향을 받는다. 예를 들어, 고 포도당 식이(high glucose diet)는 대사 공급원으로부터의 총 산 부담(total acid burden)을 증가시켜, 결과적으로 산 항상성 제어 메커니즘에 더 큰 부담을 줄 수 있다.

대사 공급원 유래와 같은 산을 증가시키는 이러한 제어 시스템 및 인자의 비효율성은 병의 위험을 증가시키거나 기존 상태를 악화시키는 불안정한 내부 환경을 점차적으로 초래할 수 있다. 이러한 비효율성은 자연적인 노화 과정에 의해 발생하거나 다양한 생활방식 선택을 통해 자초될 수 있다. 예를 들어, 종양학의 많은 병리학적 뿌리는 몇 가지 핵심 화학을 따른 실패(failing)에 대해 추적한다. 산소 전달의 결핍은 호기성 대사를 손상시키고 종양의 혈관형성을 촉진한다.

암과 같은 상태를 가진 환자에 대해 더 나은 결과를 달성하기 위해서는 비효율적, 비효과적 또는 과도한 스트레스를 받는 항상성 과정에 의해 야기된 불균형을 회복하는 방법을 개발하는 것이 유익할 것이다. 본원에 개시된 주제는 본 기술분야의 이러한 요구 및 다른 요구들을 전체적 또는 부분적으로 해결한다.

본 개시는 다수의 측면에서 상기 언급된 요구를 해결한다. 일 측면에서, 본 개시는 산소 수송을 향상시켜 혈액 산소 수준을 상승시키기 위해 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 저산소증-관련 질환 또는 상태를 예방, 완화 또는 치료하는 방법으로서, 상기 조성물은 멸균 수성 용액 중 1종 이상의 제약 등급(pharmaceutically grade) 산 및 1종 이상의 제약 등급 pH 완충제를 포함하는 것이고, 상기 완충 용액 중 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 농도는, 대상체에게 투여된 경우 60 mmol/L 내지 3000 mmol/L의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이고, 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 선택은 4.0 내지 7.7의 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인 것인, 상기 방법을 제공한다.

일부 구현예들에서, 상기 저산소증-관련 질환 또는 상태는 암, 혈관신생 또는 혈관신생-관련 장애이다. 일부 구현예들에서, 상기 암은 종양 또는 고형 종양이다. 암은 유방암, 췌장암, 난소암, 결장암, 폐암, 비-소세포 폐암, 상피내암(in situ carcinoma, ISC), 편평세포 암종(squamous cell carcinoma, SCC), 갑상선암, 자궁경부암, 자궁암, 전립선암, 고환암, 뇌암, 방광암, 위암, 간암, 흑색종, 신경교종, 망막모세포종, 중피종, 골수종, 림프종 및 백혈병 중 어느 하나일 수 있다.

일부 구현예들에서, 상기 조성물은 세포내 HCO₃ ^- 수준을 증가시켜 산소에 대한 헤모글로빈 친화도를 촉진한다.

일부 구현에들에서, 상기 대상체는 과도한 산 또는 중탄산염의 결과인 혈액 전해질 불균형을 앓고 있는 것이다.

일부 구현에들에서, 상기 방법은 상기 대상체의 정맥혈 중 pO₂ 수준을 상승시키는 것을 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 개시는 또한 상승된 혈청 칼슘을 특징으로 하는 상태를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 혈액 칼슘 수준을 감소시키기 위해 상기 대상체에게 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 조성물은 멸균 수성 용액 중에 1종 이상의 제약 등급 산 및 1종 이상의 제약 등급 pH 완충제를 포함한 것이고, 여기서 상기 완충 용액 중 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 농도는, 대상체에게 투여되는 경우 60 mmol/L 내지 3000 mmol/L의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이고, 상기 제약 등급 산 및 제약 등급의 pH 완충제의 선택은 4.0 내지 7.7 사이의 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인 것이다.

또 다른 측면에서, 본 개시는 또한 대상체의 종양 억제 단백질 p53 기능을 회복시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 조성물은 멸균 수성 용액 중에 1종 이상의 제약 등급 산 및 1종 이상의 제약 등급 pH 완충제를 포함한 것이고, 여기서 완충 용액 중 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 농도는, 대상체에게 투여되는 경우 60 mmol/L 내지 3000 mmol/L의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이고, 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 선택은 4.0 내지 7.7 사이의 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인 것이다.

또 다른 측면에서, 본 개시는 또한 암에 걸린 대상체에서 종양 공격을 억제하면서 대상체의 건강한 조직의 혈관신생을 회복시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 eNOS를 증가시키고 iNOS를 억제하기 위해 상기 대상체에게 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 조성물은 멸균 수성 용액 중에 1종 이상의 제약 등급 산 및 1종 이상의 제약 등급 pH 완충제를 포함한 것이고, 상기 완충 용액 중 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제는, 대상체에게 투여되는 경우 60 mmol/L 내지 3000 mmol/L의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이고, 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 선택은 4.0에서 7.7 사이의 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인 것이다.

또 다른 측면에서, 본 개시는 또한 암에 걸려 상기 암과 관련된 혈당 상승을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 뇌하수체, 갑상선 및 신장 기능을 향상시켜 혈당 수준을 감소시키기 위해 유효량의 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 조성물은 멸균 수성 용액 중에 1종 이상의 제약 등급 산 및 1종 이상의 제약 등급 pH 완충제를 포함하는 것이고, 상기 완충 용액 중 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 농도는, 대상체에게 투여되는 경우 60 mmol/L 내지 3000 mmol/L의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이고, 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 선택은 4.0 내지 7.7 사이의 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인 것이다.

일부 구현예들에서, 상기 조성물은 코르티솔 수준을 감소시켜, 미토콘드리아 스트레스 및 소포체 스트레스를 경감시킴으로써 순환성 포도당을 감소시키는 것이다.

또 다른 측면에서, 본 개시는 또한 폴리 ADP 리보스 폴리머라제(poly ADP ribose polymerase, PARP)를 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 조성물은 멸균 수성 용액 중에 1종 이상의 제약 등급 산 및 1종 이상의 제약 등급 pH 완충제를 포함하는 것이고, 상기 완충 용액 중 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 농도는, 대상체에게 투여되는 경우 60 mmol/L 내지 3000 mmol/L의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이고, 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 선택은 4.0 내지 7.7 사이의 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인 것이다.

다른 측면에서, 본 개시는 또한 교란된 골수 미세환경을 회복시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 방법은, 멸균 수성 용액 중에 1종 이상의 제약 등급 산 및 1종 이상의 제약 등급 pH 완충제를 포함하는 것이고, 상기 완충 용액 중 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 농도는, 대상체에게 투여되는 경우 60 mmol/L 내지 3000 mmol/L의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분하고, 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 선택은 4.0 내지 7.7 사이의 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인 것이다.

또 다른 측면에서, 본 개시는 또한 암의 세포사멸을 촉진하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여, 혈류에서 일시적으로 상승된 산성 pH를 유도하여 암세포에서 산성 스트레스 및 세포사멸(apoptosis)을 초래하는 세포내 pH를 더욱 감소시키는 것을 포함하고, 상기 조성물은, 멸균 수성 용액 중에 1종 이상의 제약 등급 산 및 1종 이상의 제약 등급 pH 완충제를 포함하는 것이고, 상기 완충 용액 중 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 농도는, 대상체에게 투여되는 경우 60 mmol/L 및 3000 mmol/L의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이고, 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 선택은 4.0 내지 7.7 사이의 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인 것이다.

일부 구현예들에서, 상기 대상체는 인간 또는 수의학적 대상체이다. 상기 조성물은 정맥내, 근육내, 또는 비경구 투여, 경구 투여, 귀 투여, 국소 투여, 흡입 투여, 경점막 투여, 및 경피 투여에 의해 전달될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 정맥내 투여는 볼러스(bolus) 전달이다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 국소 전달에 의해 투여된다.

일부 구현예들에서, 상기 기재된 방법은 상기 대상체에게 제2 작용제(agent)를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 상기 조성물은 상기 제2 작용제를 투여하기 전 또는 후에 상기 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 제2 작용제와 동시에 투여된다.

일부 구현예들에서, 상기 제2 작용제는 항암제이다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 상기 대상체가 보조제(adjuvant) 또는 선행 화학요법(neoadjuvant chemotherapy)으로 치료된 후에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 상기 대상체가 보조제 또는 선행 화학요법으로 치료된 후 1일 내지 90일 사이에 투여된다.

일부 구현예들에서, 상기 기재된 방법은 상기 조성물의 제2 용량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 상기 제2 용량은 제1 용량이 투여된 후 1일 내지 30일 사이에 상기 대상체에게 투여될 수 있다.

일부 구현예들에서, 상기 제약 등급 산은 생리학적으로 허용가능한 산(예를 들어, 염산, 아스코르브산, 아세트산, 또는 이들의 조합)이다.

일부 구현예들에서, 상기 pH 완충제는 생리학적으로 허용가능한 완충액(예를 들어, 중탄산나트륨, 인산염 완충제, 수산화나트륨, 유기산, 유기 아민, 암모니아, 시트르산염(citrate) 완충액, 특정 알칼리성 조건을 생성하는 합성 완충액, 또는 이들의 조합)이다. 일부 구현예들에서, 합성 완충액은 트리스-하이드록시메틸 아미노메탄이다.

일부 구현예들에서, 상기 조성물은 비타민, 염, 산, 아미노산 또는 이의 염, 및 안정화된 산화 종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 추가로 포함한다.

일부 구현예들에서, 상기 조성물은 아스코르브산을 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 데하이드로아스코르브산(dehydroascorbic acid)을 추가로 포함한다.

일부 구현예들에서, 상기 조성물은 토코페롤(aTCP), 코엔자임 Q10(Q), 사이토크롬 c(C) 및 글루타티온(GSH)과 같은 비효소 화합물, 및 망간 수퍼옥사이드 디스뮤타제(manganese superoxide dismutase, MnSOD), 카탈라아제(Cat), 글루타티온 퍼옥시다제(GPX), 인지질 하이드로퍼옥사이드 글루타티온 퍼옥시다제(phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase, PGPX), 글루타티온 환원효소(GR); 퍼옥시레독신(PRX3/5), 글루타레독신(GRX2), 티오레독신(TRX2) 및 티오레독신 환원효소(TRXR2)를 포함하는 효소 성분을 포함하는 다른 인정받은 항산화 방어 화합물을 추가로 포함한다.

일부 구현예들에서, 상기 조성물은 나트륨 염, 마그네슘 염, 칼륨 염, 및 칼슘 염 중 1종 이상을 추가로 포함한다.

일부 구현예들에서, 상기 조성물은 B 비타민, 비타민 C 및 비타민 K 중 1종 이상을 추가로 포함한다.

일부 구현예들에서, 상기 조성물은 정맥내, 볼러스, 피부, 경구, 귀, 좌약, 협측, 안구 또는 흡입 전달용으로 제형화된 것이다. 상기 조성물은 저장성(hypotonic), 등장성(isotonic) 또는 고장성(hypertonic) 형태로 제형화될 수 있다.

일부 구현예들에서, 상기 조성물은 하기의 제약 등급을 포함한다:

900 ± 90 mg의 L-아스코르브산;

63.33 ± 6.33 mg의 티아민 HCl;

808 ± 80.8 mg의 황산마그네슘;

1.93 ± 0.193 mg의 시아노코발라민;

119 ± 11.9 mg의 니아신아미드;

119 ± 11.9 mg의 피리독신 HCl;

2.53 ± 0.253 mg의 리보플라빈 5'인산염;

2.93 ± 0.293 mg의 칼슘 D-판토텐산염;

840 ± 84 mg의 중탄산나트륨;

4.5 ± 0.45 mM의 HCl; 및

20 mL의 최종 조성물 부피를 수득하기 위한 양의 물(water).

또 다른 측면에서, 상기 조성물은, (a) 1종 이상의 제약 등급 산 및 1종 이상의 제약 등급 pH 완충제를 포함하는 완충 용액을 포함하는 안정한 치료 조성물을 함유하는 제1 바이알로서, 상기 완충 용액은 대상체의 생리학적 혈류 pH를 0.1 내지 1.1 만큼 감소시키기에 충분한 것이고, 상기 완충 용액은 1분 내지 1주 동안 상기 대상체의 생리학적 혈류 pH의 감소를 지속시키기에 충분한 완충 능력을 갖는 것인 제1 바이알; 및 선택적으로 (b) 사용 설명서를 포함하는 키트로 제공된다.

또 다른 측면에서, 상기 조성물은, (a) 멸균 수성 용액 중 1종 이상의 제약 등급 산을 포함하는 정맥내 완충 용액을 함유하는 제1 바이알; (b) 멸균 수성 용액 중 1종 이상의 제약 등급 pH 완충제를 함유하는 제2 바이알로서, 여기서 조합되는 경우, 2개의 바이알의 내용물은 정맥내 완충 용액을 형성하고, 상기 완충 용액 중 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급의 pH 완충제의 농도는, 대상체에게 투여되는 경우 60 mmol/L 내지 3000 mmol/L의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이고, 상기 제약 등급 산 및 제약 등급 pH 완충제의 선택은 4 내지 7.7 사이의 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인, 제2 바이알; 및, 선택적으로 (c) 사용 설명서를 포함하는 키트로 제공된다.

일부 구현예들에서, 상기 조성물은, 100 ± 10 mg의 데하이드로아스코르브산을 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 완충 용액은 대상체의 생리학적 혈류 pH를 약 0.01 내지 약 1.1 사이 만큼 감소시키기에 충분한 것이다. 일부 구현예들에서, 상기 완충 용액은 상기 대상체의 생리학적 혈류 pH의 감소를 1분 내지 1주 동안 지속시키기에 충분한 완충 능력을 갖는다.

전술한 요약은 본 개시의 모든 측면을 정의하려고 한 것은 아니며, 추가 측면들은 다음의 상세한 설명과 같은 다른 섹션에서 설명된다. 전체 문서는 단일 개시로서 관련되도록 의도된 것이며, 특징의 조합이 본 문서의 동일한 문장, 또는 단락, 또는 섹션에서 함께 발견되지 않을지라도 본원에 기재된 특징의 모든 조합이 고려되는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 다른 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 하지만, 상세한 설명 및 구체적인 실시예는 본 개시의 특정 구현예를 나타내지만, 이러한 상세한 설명으로부터 본 기술분야의 기술자에게 본 개시의 취지 및 범위 내에서 다양한 변화 및 수정이 명백해질 것이기 때문에 단지 예시적으로 제공되는 것으로 이해되어야 한다.

이하, 첨부된 도면에 대한 간략한 설명이 제공될 것이다. 도면은 본 발명을 보다 상세하게 예시하기 위한 것이다. 하지만, 이들은 어떤 식으로든 본 발명의 주제를 제한하려는 것이 아니다.
도 1은 포유동물 세포에서 정상적으로 기능하는 미토콘드리아의서 내막과 기질 사이에 수소 이온의 전형적인 화학삼투 구배(chemiosmotic gradient)를 나타내는 다이어그램이다.
도 2는 불량한 식이 또는 운동 부족에 장기간 노출된 후에 발생할 수 있는 것으로서, 기능장애 대사를 갖는 포유동물 세포의 미토콘드리아에서 수소 이온의 감소된 화학삼투 구배를 나타내는 다이어그램이다.
도 3은 저산소 위기가 있거나, 또는 운동 중 또는 운동 후와 같이, 산-염기 교란 단계에서 관찰되거나, 또는 본 발명의 조성물의 사용 중 또는 사용 후에 관찰되는 바와 같은, 대상체의 세포 내외로 이온의 화학삼투 흐름을 보여주는 다이어그램이다.
도 4는 본 발명의 조성물의 사용에 의해 저산소 위기가 교정된 대상체의 세포 내외로 이온의 화학삼투 흐름을 보여주는 다이어그램이다.
도 5는 본 개시의 조성물의 상이한 제형에 의해 야기된 산 상태 이동(acid state shift)의 진폭 및 기간을 보여주는 다이어그램이다.
도 6은 기재된 바와 같은 조성물의 임상(비-GCP)/비-임상(GCP) 효능을 보여준다: 관류, 플라크, 치유
도 7은 0일, 2일 및 82일차의 pH 및 HCO₃ ^- 반응을 보여준다. 0 시간에 일어난 주입으로 시작하여 60분 동안 모니터링했다. 주입은 45분에 완료했고 복원은 15분 동안 모니터링했다.
도 8은 0일, 2일 및 82일차의 Ca²⁺ 및 K⁺ 반응을 보여준다. 0 시간에 일어난 주입으로 시작하여 60분 동안 모니터링했다. 주입은 45분에 완료했고 복원은 15분 동안 모니터링했다.
도 9는 0일, 2일 및 82일차의 혈당 반응을 나타낸다. 0 시간에 일어난 주입으로 시작하여 60분 동안 모니터링했다. 주입은 45분에 완료했고 복원은 15분 동안 모니터링했다.
도 10은 0일, 2일 및 82일차의 sO2, pO2, pCO2 반응을 보여준다. 0 시간에 일어난 주입으로 시작하여 60분 동안 모니터링했다. 주입은 45분에 완료했고 복원은 15분 동안 모니터링했다.
도 11은 RBC의 복원을 보여준다.
도 12a 및 12b(통칭해서 "도 12")는 10회 투약 이벤트에 걸쳐 관찰된 바와 같은 혈관확장 반응을 보여준다. 도 12a는 10회 치료 과정에서 혈장 부피의 변화를 보여준다. 도 12b는 10회 치료에 걸친 혈관확장의 척도로서 헤마토크릿을 보여준다. 100%는 헤마토크릿(hematocrit) 농도로부터 추정된, 치료 후 혈장 부피를 나타낸다.
도 13은 운동 후 적응과 유사한 혈압 및 심박수 반응을 보여준다. 2019년 2월 18일부터 용량 26회, 82일 간의 데이터.
도 14는 본 발명의 조성물로 치료하기 전 및 후에 화학요법후 환자의 사진(허가 받음)을 보여준다. 이것은 기재된 바와 같은 조성물로의 임의의 치료 전인 2018년 7월 26일에 화학요법(왼쪽 사진) 중인 69세 남성이다. 오른쪽 사진은 기재된 바와 같은 조성물로 29회 치료를 받은 후 2019년 3월 8일에 촬영한 것이다.
도 15는 산 이동 조성물의 pH 및 HCO₃ ^- 반응을 보여준다(용량 1, 1일차).
도 16은 산 이동 조성물의 sO₂, pCO₂, pO₂ 반응을 보여준다(용량 1, 1일차).
도 17은 비타민 및 무기질을 갖는 산 이동 조성물의 pH 및 HCO₃ ^- 반응을 보여준다(용량 4, 6일차).
도 18은 비타민 및 무기질을 갖는 산 이동 조성물의 sO₂, pCO₂, pO₂ 반응을 보여준다(용량 4, 6일차).
도 19는 비타민 및 무기질을 갖는 산 이동 조성물의 pH 및 HCO₃ ^- 반응을 보여준다(용량 5, 8일차).
도 20은 치료 조성물의 투여 후, 대상체 2에 대한 비타민 및 무기질을 갖는 산 이동 조성물의 sO₂, pCO₂, pO₂ 반응(용량 5, 8일차)을 보여준다.
도 21은 3명의 대상체 모두에서 4회 용량 후 정맥 pH, HCO₃ ^- 및 sO₂ 반응을 보여준다.
도 22는 본 발명의 조성물(RJX G2로도 지칭됨)의 4회 처리에 따른 3마리의 말 모두에서의 피브리노겐 및 혈소판 반응을 보여준다.
도 23은 모두 3 마리의 대상체에서 4회 용량 후 Ca²⁺ 및 K⁺ 반응을 보여준다.
도 24는 말에서 기재된 바와 같은 조성물의 4회 용량 후 ACTH(코르티솔 대용물), T4, 포도당 및 인슐린 반응을 보여준다(상단 우측: 인간 T4 및 기초 대사율/칼로리와 관련된 말 섹션 12의 문헌 참조).
도 25는 3 마리의 말 모두에서 4회 용량 후 백혈구(wbc), 호산구 및 라임(lyme) 항체 반응을 보여준다.
도 26은 3 마리의 말에서 4회 치료 후 라임(lyme) 표면 단백질 반응을 보여준다.

본 개시는, 대상체의 생리학적 혈류 pH를 감소시키는 것이, 필요로 하는 대상체의 많은 상태 및 질환 및 이의 증상을 치료, 완화 및 예방하는데 유용하다는 예상치 못한 발견에 적어도 부분적으로 기반을 두고 있다. 본 발명은, 혈액 pH의 필요한 이동을 제공하기 위해, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있는 안정한 치료 조성물을 제공한다.

I. 개요

종양학의 많은 병리학적 근저(root)는 몇몇 핵심 화학을 따라 실패(failings)에 대해 추적하는 것이다. 첫째, 산소 전달의 결핍은 호기성 대사를 손상시키고 종양의 혈관형성을 촉진한다. 두 번째로서, 해당과정-중심의 대사는 세포 주변에서 꾸준한 산성화를 일으키고 많은 효소 기능, 감각 및 대사 결과와 함께 광범위한 산증을 초래할 수 있다. 셋째, 세포내 및 혈류 칼슘은 암세포 및 숙주의 건강한 세포 내에서 일반적으로 상승하는 반면, 소포체와 같은 구획에서는 고갈되어 감각 기능, 세포 분열, 돌연변이 및 기타 기능에 영향을 미친다. 넷째, 산성화, 저산소증, 칼슘 신호전달 및 이러한 요인으로 인한 내장 손상에 의해 촉진되는 대사 사슬의 손상은, 세포 파괴를 촉진하고 백혈구 표현형 및 반응 신호전달에 영향을 미치는 활성 산소 종(reactive oxygen species, ROS)을 증가시킨다. 따라서, 산소 상태, 산-염기 상태, 칼슘 상태 및 ROS는 암에 광범위한 영향을 미치는 근본적인 힘이다. 이하에 설명된 바와 같이, 이러한 집단적 영향은 포도당 유용성을 왜곡하고, 골수 미세환경 "틈새(niche)"를 교란하고, 돌연변이원성을 촉진하는 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP)의 상승을 촉진하고, 종양에 혈관을 발달시키는 혈관신생을 촉진하고, 암이 산-염기 적응하여 그의 증식을 증진시킬 수 있고, p53을 손상시켜 적절한 세포사멸 제어(apoptotic control)를 중단시키고, 전반적인 대사를 손상시켜 피로 및 인지 손상과 함께 감각 장애를 유도할 수 있다.

이러한 근저는 하기에 더 상세하게 조사된다:

1. 산소 전달의 증진은 다른 건강한 세포가 생존할 수 있게 하고 선택 세포가 암과 싸우는 데 도움이 될 수 있게 함으로써 암을 손상시킨다.

a. 청구 요소

i. 증진된 산소는 건강한 세포를 도와 암으로부터 더 잘 생존시킨다.

ii. 증진된 산소는 백혈구(WBC)를 도와 암과 싸우게 한다.

iii. 종양 저산소증은 종양 성장, 대사, 화학요법에 대한 내성 및 전이와 관련이 있다. 저산소증 종양을 가진 자는 예후가 더 나쁘고 잠재적으로 더 공격적인 표현형(Vaupel)을 갖는다.

iv. 저산소증 제시(presentation)가 감소하면 저산소증 유발 인자(hypoxia-inducible factor, HIF)가 감소하여, 암 대사를 손상시키는 해당과정 효소의 발현 및 활성이 감소한다.

b. 기재된 바와 같은 조성물이 이를 수행하는 방식:

i. 산소에 대한 손상된 헤모글로빈 친화도 교정: 반동 시 HCO₃-(중탄산염)를 세포내 및 알칼리성 pH로 유도하는 H⁺

ii. 혈관확장: Ca²⁺↓+ Mg²⁺↑: 엔도텔린 수축 ↓, Ca²⁺↓는 내피성 산화질소 합성효소(eNOS)↑ + pH 자극을 산출함: (산화질소(NO)가 이의 수용체 가용성 구아닐릴 사이클라제(sGC)에 결합함) NO-sGC 확장 ↑, B3: 프로스타사이클린 확장 ↑

iii. 적혈구(RBC) 및 혈소판 회복 자극: 산소 분압(pO₂) 자극으로 적혈구생성인자(EPO) 및 알칼리성 골수를 생성함

iv. 과응고 완화: Ca²⁺의 해소 및 포도당 신호전달이 있는 알칼리성 조건

v. 혈관 플라크를 역전시켜 혈관 개방: 플라크 진행을 역전시키는 알칼리성 + 낮은 ROS + eNOS 교정

vi. 다음을 통한 선택적(SELECTIVE) 혈관신생 회복: 사이토졸 Ca²⁺ 감소 및 더 적은 ROS에 의한 완전한 대사 사슬, 이는 eNOS가 골지에서 세포막으로 전위하도록 하여 내피-유도성 혈관 성장을 가능하게 하고 건강한 조직에서 혈관 건강 및 관류를 지속하도록 하여[비타민 B + 아스코르브산 및 데하이드로아스코르브산(DHAA) 자극된 글루타티온을 통한 증가된 항산화제(항-Ox)가 ROS를 감소시킴], 세포내 중탄산염을 증가시키고 더욱 알칼리성인 조건을 회복시킴. 국소 저산소증 또는 기타 유도성 모멘트(pH 이동)는 배경과 더 잘 구별되게 하여 NO를 안정적으로 촉발시킴.

2. 기재된 바와 같은 조성물은 Ca²⁺ 제시 및 신호전달을 교정한다. 대부분의 암 환자는 이들의 칼슘 조절이 붕괴되어 결국에 고칼슘혈증으로 진행한다. 고칼슘혈증이 계속 악화되면 환자는 다뇨증, 복통 및 다른 허약을 경험할 수 있다(Rosner, et al. Advances in Chronic Kidney Disease, vol. 21, no. 1, Elsevier Ltd, 2014, pp. 7-17).

a. 청구 요소

i. 고칼슘혈증을 해결하고 사이토졸 Ca⁺²를 감소시키면서 소포체에서 Ca⁺²를 증가시킴.

ii. 암과 일반적으로 동시에 발생하는 상승된 통증 반응 및 손상된 감각 기능의 감소.

b. 기재된 조성물이 이를 달성하는 방식:

i. 마그네슘은 능동적 및/또는 수동적으로 사이토졸 칼슘을 감소시킨다. 능동적으로 마그네슘은 혈관 평활근 세포에서 발현될 수 있는 골형성 전사 인자를 감소시키는 것으로 나타났다. 수동적으로는 마그네슘이 혈액에서 무기 인산염에 결합함으로써 수행할 수 있다. 석회화된 플라크의 주요 공급원은 인산칼슘 결합이므로, 인산염에 마그네슘의 결합을 통해 칼슘이 결합하여 플라크를 형성하는 가용성이 감소된다.(Ter Braake et al.)

ii. 대사 H⁺의 감소는 세포의 H+가 혈류의 Ca⁺²로 교환되는 것을 감소시킴으로써 사이토졸 칼슘의 감소를 초래한다.

iii. 아데노신 트리포스페이트(ATP) 과량은 근소포체 ATPase(SERCA)가 사이토졸 Ca⁺²를 소포체 저장소로 펌핑하도록 한다.

3. 해당과정에 대한 대사 기능장애는 암 대사의 주요 성분이다. 기재된 바와 같은 조성물은 대사성 산 H⁺, 젖산염, ROS를 감소시키면서 ATP를 증가시키는 대사 사슬을 완성함으로써 대사 기능장애를 역전시킨다. 암세포에서 대사 변경은 암 환자의 생리를 변경시켜 암 세포가 성장하도록 진행된다. 세포의 더욱 알칼리성인 세포내 pH의 변경은 해당과정(포도당을 젖산으로 붕괴)을 촉진하고 포도당신생합성을 억제한다. 또한, 피루브산염을 젖산염으로 전환시키는데 역할을 하는 젖산 탈수소효소는 암세포의 세포내 pH와 유사한 pH 7.5 부근에서 최적으로 기능한다(Webb, et al. Nature Reviews Cancer, vol. 11, no 9, 2011, pp. 671-77). ROS는 전자 수송 사슬의 부산물로 생성된다. 암세포는 해당과정을 선호하기 때문에, 이는 NADH/NAD+의 비정상적인 비율 및 증가된 전자 누출을 초래하여 고조된 ROS 생성을 유발한다.

a. 기재된 조성물이 이를 달성하는 방식:

i. 사이토졸 칼슘의 감소는 산화적 인산화(OxPhos, oxidative phosphorylation)를 회복하기 위해 화학삼투 구배의 수소 제어를 회복시킨다[Poburko D, Demaurex N. Pflugers Arch. 2012;464(1):19-26; Celsi F, et al. Biochim Biophys Acta. 2009 ;1787(5):335-344].

ii. 아스코르브산, 글루타티온 및 산화환원 상태의 증진은 크렙스 회로(Krebs cycle) 및/또는 전자 수송 사슬(electron transport chain, ETC) 활성의 효율성을 향상시킨다 [Quijano C, et al. Redox Biol. 2016;8:28-42].

iii. 증진된 산소는 대사 수율을 증가시킨다[Nakazawa MS, et al. Nat Rev Cancer. 2016;16(10):663-673].

iv. 증진된 B-비타민은 대사 수율을 증가시킨다[Parikh S, et al. Curr Treat Options Neurol. 2009;11(6):414-430].

v. 기재된 바와 같은 조성물 중 Mg²⁺는 보다 완전한 크렙스 회로를 촉진하고 Mg-ATP 및 Mg-ADP(아데노신 디포스페이트) 순환을 용이하게 하여 대사 수율을 증가시킨다[Yamanaka R, et al. Sci Rep. 2016;6: 30027].

vi. 더욱 완전한 대사 사슬은 더 많은 ATP를 만든다.

vii. 더욱 완전한 대사 사슬은 더욱 적은 산성 H+를 만든다[Burns JS, Manda G. Int J Mol Sci. 2017; 18(12): 2755].

viii. 더욱 완전한 대사 사슬은 젖산염/산소 부채(debt)를 감소시키고 과거 부채의 더욱 빠른 상환을 가능하게 한다[Burns JS, Manda G. Int J Mol Sci. 2017;18(12):2755].

4) 암세포의 또 다른 속성은 추가 ROS를 생성한다는 것이다[Shi X, et al. Antioxid Redox Signal. 2012;16(11):1215-1228]. 암세포에서 관찰된 ROS 증가는 종양유전자의 활성화, 종양 억제 유전자의 비활성화, 높은 대사 및 미토콘드리아 기능장애로부터 기인할 수 있다[Trachoothham D., et al., Nat Rev Drug Discov. 2009;8:579-591]. 또한, 암은 그렇지 않은 건강한 세포에서 산증 및 대사 사슬 손상을 지속적으로 유도하여 그 세포들의 ROS 생성을 증가시킬 수 있다. 증가된 ROS는 조직을 손상시키고 염증촉진성 신호전달을 촉진할 수 있는 산화 스트레스에 유리하게 항산화 시스템을 공격하고 산화환원 균형을 붕괴시킬 수 있다. ROS의 이러한 교란은 다양한 암에서 세포 생존, 증식 및 전이에 기여한다.

따라서, 산화환원 균형의 이러한 붕괴를 표적으로 하는 것은 암 결과를 향상시키고 재발을 방지하는데 중요한 표적이 될 수 있다.

불완전한 대사 사슬은 조직에서 상승된 ROS의 한 공급원이다. 대사 사슬 완성은 일반적으로 산소 전달, B-비타민, 마그네슘, 항산화제 및 감소된 세포내 칼슘에 의해 지원되는 것으로 인식되어, 크렙스 회로, 전자 사슬 수송(ETC) 및 산화적 인산화(OxPhos)의 반응이 CO₂ 및 H₂O로 더 많은 산소 반응을 촉진하고 O^-, H₂O₂, OCl^-, HOCl 및 다른 산화제 형태로는 더 적게 촉진한다 [Griffiths HR, et al. Redox Biol. 2017;12:50-57]. 따라서, ROS의 대사 공급원을 감소시키는 것은 항산화제 소비를 감소시키고 더 많은 산화환원 균형을 촉진하는 한 가지 방법이다.

항산화제는 O^-, H₂O₂, OCl^-, HOCl과 같은 산화 종을 H2O와 같은 중화된 형태 또는 다른 항산화제가 중성 형태로 환원할 수 있는 중간체 형태로 전환할 때 산화환원 균형에 두 번째 힘을 제공한다[Rahal A, et al. Biomed Res Int. 2014;2014:761264].

항산화제를 증가시키는 한 가지 수단은 정맥내 투여와 같은 보충이다. 예를 들어, 아스코르브산은 산화환원 균형을 증진시키기 위해 보충될 수 있다[Bouamama S, et al. Appl Physiol Nutr Metab. 2017;42(6):579-587]. 또한, 데하이드로아스코르브산(DHAA)은 보충될 수 있는 아스코르브산의 환원 형태이다.

DHAA는 항산화 유지 시스템의 또 다른 성분이다. 이는 포도당 수용체를 통해 쉽게 흡수되는 형태로서 독특한 특성을 갖고 있어, 특히 눈과 뇌에 접근할 수 있으며, 여기서 글루타티온의 작용에 의해 아스코르브산으로 순환되어 항산화제 비축량(reserve)을 증가시킬 수 있다. DHAA의 또 다른 미묘한 차이로서, 다른 부위들 중 간에서는 자극제로서 작용하여 글루타티온 생성을 촉진한다. 여기서, 피리독신은 황산염 화학물질과 함께 작용하여 글루타티온을 만들고, 이는 다른 산화환원 역할 중에서 DHAA의 재순환을 증진시킨다.

카탈라아제는 또한 산-염기 및 칼슘 상태에 민감한 것으로 밝혀져 있는 퍼옥시좀에서 과산화물을 표적으로 하는 것으로 알려진 항산화제이다. 퍼옥시좀 내의 pH 상태는 사이토졸의 pH 상태에 의해 주로 결정되는 것으로 밝혀졌다. 또한, 퍼옥시좀에서 칼슘 상태는 소포체가 스트레스 상태에 있을 때 상승하는 것으로 밝혀졌다. 칼슘이 상승된 산성 조건 하에, 지방산 대사 및 미엘린 유지와 같은 퍼옥시좀 기능의 손상과 함께 카탈라아제 수준은 퍼옥시좀에서 감소되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 알칼리성 및 저칼슘 상태의 회복은 항산화제 균형의 회복을 지원하는 카탈라아제 수준을 향상시키는 핵심일 수 있다.

5) 포도당 수준은 일반적으로 암에서 상승한다. 암은 일반적으로 많은 당 분자가 분열되어 에너지 요구를 충족시키는 해당 대사에 의존적이기 때문에, 이러한 포도당 상승은 암 증식의 핵심 필수요소이다. 이 해당-중심 대사의 과정에서 암은 산과 함께 젖산 "산소 부채", 이른바 바르부르크 효과(Warburg effect)를 생성한다.

혈류 산성화의 상승 또는 더 낮은 pH는 인슐린 내성을 촉진하고 당 흡수를 손상시키는 것으로 인식되는 한 가지 신호이다[Souto et al. Metab Syndr Relat Disord. 2011 Aug; 9(4): 247-253). 비록 암은 산증쪽으로 거시적 환경을 조작하는 것으로 알려져 있지만, 이는 인슐린 저항성 한계를 극복하기 위해 포도당 수송의 적응을 활용한다. 비-암성 세포가 더 많은 포도당을 사용하게 하여 암에 이용가능한 포도당 수준을 낮추는 수단의 예로서, 메트포르민(metformin)은 일부 환자에서 성공적으로 적용되었다[Zi et al., Oncol Lett. 2018 Jan; 15(1): 683-690]. 대안적인 접근방식으로서, 광범위한 대사 사슬 교정 및 산-염기 재균형을 통해서와 같이 세포외 산성화를 교정하는 것은 건강한 세포의 포도당 활용도를 증진시켜 암에 이용가능한 분획을 감소시키는 또 다른 수단을 제공할 수 있는 것으로 추가로 인식되어 있다.

코르티솔의 상승은 간이 혈당을 관리하는 신호로서 코르티솔을 사용하기 때문에 혈당 상승에 기여하는 두 번째 신호이다. 코르티솔은 스트레스 반응의 정황에서 추가로 언급된다. 이것은 스트레스 상태에 따라 미토콘드리아와 소포체 사이의 협력 관계에서 코르티솔이 생성되기 때문에 세포 수준에서도 적절하다(Picard, et al. Frontiers in Neuroendocrinology. 49. 10.1016). 이러한 방식에서, 세포소기관의 순 스트레스는 코르티솔 수준 및 혈당 수준을 결정하기 위해 피드백(feedback)을 제공한다. 암은 산성 상태를 촉진하여 정상 세포의 포도당 활용을 손상시키기 때문에 신체는 코르티솔 수치를 상승시켜 반응한다. 즉, 미토콘드리아 스트레스 및 소포체 스트레스를 감소시키는 작용은 코르티솔 수치를 감소시키며, 이에 상응하는 혈당 감소 효과가 있을 것으로 예상할 수 있다.

6) 피로는 암 치료 중 나타날 수 있는 주요 증상이며 치료 후에도 환자에게 영향을 미친다. 피로는 치료 완료 후 1년 안에 향상되지만 상당수의 환자는 성공적인 치료 후에도 몇 달 또는 몇 년 동안 피로를 계속 경험한다. 이러한 피로 효과는, 예를 들어, CRP[Bower, Nat Rev Clin Oncol. 2014 Oct; 11(10): 597-609]에 의해 측정되는, 만성 염증으로부터의 신호전달과 에너지 신호전달 사이의 상호작용 및 에너지 대사의 다양한 실패로 추적될 수 있다.

의존적 신호들의 시스템으로서, 염증은 에너지 효율적인 산화적 인산화로부터 속효성이지만 덜 효율적인 해당과정 에너지로의 대사 전환을 유도한다. 운동 중과 같이 단기 혐기성 해당과정과 달리, 해당과정의 대사는 호기성 자원이 이용가능함에 불구하고 만성이 된다. 이와 같이, 소위 호기성 해당과정은 감소된 ATP 수율을 초래하고, 활성 산소 종을 증가시키며; 젖산염 및 산 생산을 증가시키고, 혈류 중 상응하는 산 이동은 인슐린 감수성을 감소시킨다. 세포내 pH 감소 외에도, 증가된 대사 산 생성은 세포로부터의 H⁺ 흐름을 증가시켜 세포막에서 이온 교환을 유도하여 사이토졸에 칼슘을 농축시킨다. 또한, 비효율적인 해당과정 대사는 ATP 결핍을 초래하여, 정상적으로는 세포내 칼슘을 소포체로 재배치하는 SERCA 펌프를 손상시킨다. 따라서, 사이토졸 H+ 및 Ca²⁺가 상승하여 퍼옥시솜 및 미토콘드리아에서 지방산 대사 지원을 억제한다. 대사 스트레스는 또한 갑상선에 피드백을 제공하여, 미토콘드리아에서 ATP 생산의 주요 조절자인 순환성 T3/T4 수준을 감소시킨다.

이러한 기능장애를 해결하고 피로를 완화하려면, 기본 실패를 교정해야 한다. 예를 들어, 대사 사슬을 "완성"하는 것을 표적으로 하는 영양소 지원이 있는 알칼리성 식이는 세포내 호기성 해당과정을 해소하는 수단을 제공하여 혈류에 알칼리성 상태를 회복시킬 수 있다(Schwalfenberg, J Environ Public Health. 2012; 2012: 727630). 유사한 방식으로, 운동 자극은 먼저 대사성 산 생성을 증가시킬 것이고, 그 다음, 신장 및 호흡 반응의 작용을 통해, 혈류에 알칼리성 후유증(after-effect)을 촉진할 수 있다[Moriguchi T, et al. Tohoku J Exp Med. 2004;202(3):203-211]. 이러한 알칼리화 인자는 정상 세포에서 회복된 원하는 포도당 활용에 대한 인슐린 페어링을 추가로 증진시킬 수 있다. 교정되면, 예를 들어, 포도당 흡수를 촉진하기 위해 더 적은 인슐린이 필요할 것이기 때문에 더 낮은 인슐린/포도당 비율이 관찰될 수 있음을 예상할 수 있을 것이다.

또 다른 고려 사항으로서, 더욱 완성되도록 대사 사슬에 영향을 미칠 수 있고 칼슘과 같이 세포내 전해질에도 영향을 미칠 수 있는 식이 및 운동과 같은 효과도 대사 복원에 도움을 줄 수 있다. 예를 들어, 운동은 운동 후 알칼리화 단계, 세포내와의 이온 교환, 및 젖산 부담의 해소를 생성하는 것으로 인식되어 있다. 이러한 요인들은 세포내의 산 상태를 경감시키는데 도움을 주어 알칼리성 환경을 회복하고 세포내 칼슘 상태를 교정하여 소포체, 골지, 퍼옥시좀 및 미토콘드리아와 같은 에너지 관리 소기관의 건강을 회복할 수 있다. 이와 같이, 포도당 및 지방산 대사 모두의 향상이 예상될 수 있다.

높거나 낮은지의 여부에 관계없이 코르티솔의 붕괴 이벤트에서, 두 기능장애는 모두 미토콘드리아 스트레스 및/또는 소포체 스트레스에서 비롯된다는 것을 고려해야 한다[Mol Endocrinol. March 1, 2013; 27(3): 384-393]. 따라서, pH 및 칼슘을 비롯한 이러한 스트레스 요인의 근원을 교정하면, 건강한 포도당 수준을 더 잘 관리하도록 코르티솔 제어를 회복할 수 있다.

갑상선 기능장애에서, 기능부전의 근저는 T3 및 T4 생성을 관리하는 세포소기관 및 시스템이 손상됨에 따라 세포내 수준에서 추가로 인지될 수 있으며; 소포체와 골지 소기관은 과산화효소 시스템 동안 pH 및 칼슘 교란으로 인해 스트레스 하에 있게 되는 반면, 퍼옥시다제 시스템은 이미 과도한 산화 스트레스의 악화를 피하기 위해 하향조절된다[Indian J Endocrinol Metab. 2016 Sep-Oct; 20(5): 674-678./]. 이러한 기능장애를 해결하기 위해 대사 사슬을 완성하는 것을 표적으로 하여, 칼슘 상태의 붕괴를 교정하는 것과 함께 산 생성 및 산화 스트레스를 감소시킬 수 있다.

암 환자의 피로를 유도하는 또 다른 붕괴는 산소 전달과 관련이 있으며, 여기서 산소 전달은 손상되고 호기성 해당과정이 저산소증에 의해 악화되어진다. 이러한 산소 전달의 손상은 만성 혈관수축의 결과일 수 있고[Can J Cardiol. 2016 Jul; 32(7): 852-862], 여기서 건강한 세포를 제공하는 내피에서 칼슘 신호전달의 붕괴는 혈관확장을 방지하기 위해 eNOS가 원형질막으로부터 골지로 재배치되게 한다. 혈관수축은 또한 ROS 및 상승된 칼슘에 의해 촉진될 수 있어, 골지에서 방출되는 엔도텔린이 원형질막에서 수축을 유도하게 한다(Front Pharmacol. 2016; 7: 438). 손상의 또 다른 근원은, 적혈구 생성이 저산소증, 상승된 칼슘, ROS 및 감소된 pH와 같은 골수 틈새의 붕괴로 인해 손상되는, 빈혈에서 기인한다[Gilreath JA, et al. Am J Hematol. 2014;89(2):203-212]. 동시에, 미토콘드리아 기능장애는 RBC 성장을 지원하기 위해 헤모글로빈을 향한 페리틴 생성물의 촉진을 손상시킬 수 있다. 낮은 pH는 산소에 대한 헤모글로빈의 친화도를 방해할 수 있으므로 헤모글로빈 자체가 영향을 받을 수 있다; 소위 보어(Bohr) 효과(Trends in Biochemical Sciences Volume 2, Issue 11, November 1977, Pages 247-249). 과응고는 산소 순환에 영향을 미치는 또 다른 요인이다. 적혈구 침강 속도(ESR) 및 혈압이 이의 척도로서 역할을 할 수 있다. 혈액 내 칼슘 수치가 상승하고 염증 마커가 상승함에 따라 혈소판은 더 "끈적"하게 되어 혈액 점도를 높이고 가장 작은 혈관의 혈류를 제한할 수 있다. 스트레스 신호전달이 플라크 성장 및 혈관 협착을 촉진하기 때문에 혈관 플라크는 또한 암 환자에서 순환에 문제를 제기할 수 있다[Can J Cardiol. 2016 Jul; 32(7): 852-862.]. 또한, 혈관수축을 촉진하는 산화질소 신호전달의 억제는, NO가 HIF로부터 VEGF로의 캐스케이드로 하여금, 산소가 부족하고 새로운 혈관이 필요한 곳으로 신호를 보낼 수 있도록 하는 핵심 부분이기 때문에, 건강한 세포를 제공하는 내피에서 혈관신생을 제한한다[Indian J Endocrinol Metab. 2012 Nov-Dec; 16(6): 918-930]. 따라서, 미토콘드리아 건강의 회복, 대사 사슬의 교정, 및 산, 칼슘 및 산화환원 상태의 교정은 대사 ATP 수율을 증가시키는 최종 목표와 함께 혈액 산소 개선을 촉진하는 핵심이다.

7) 암의 또 다른 일반적인 기능장애는 골수 미세환경 또는 "틈새"의 교란을 수반한다[Leukemia. 2008 May; 22(5): 941-950.]. 간단히 말해서, 골수 틈새는 많은 인간 세포의 인큐베이터이다. 이들은 적혈구(RBC), 면역 세포, 및 심지어 혈소판을 포함할 수 있으며, 모두 동일한 전구 세포인 조혈 줄기 세포(HSC)의 골수에서 유래한다[Birbrair, Alexander; Frenette, Paul S.(2016-03-01). "Niche heterogeneity in the bone marrow." Annals of the New York Academy of Sciences. 1370(1): 82-96. ISSN 1749-6632. PMC 4938003. PMID 27015419]. 골수 틈새는 또한 골 형성 조골세포, 연골 형성 연골세포, 및 지방-저장 지방세포로 변형되는 중간엽 줄기 세포(Mesenchymal stem cell, MSC)를 지원한다. 또한, MSC 및 HCS 세포 사이의 혼선은 지방세포와 대식세포가 스트레스 신호를 보낼 때 조골세포 전구세포를 뼈 파괴 파골세포로 변형시키는 것과 같이 특정 세포 유형 결과를 촉진한다. 이러한 모든 경우에 대해, 생성된 각 세포의 진화는 산소, 칼슘, ROS, 포도당 및 산-염기 조건의 상태를 포함하여, 세포를 "인큐베이션"한 화학적 환경 및 신호전달에 의해 주도된다. 즉, 이러한 복잡한 상호의존성으로 인해, 많은 병리학적 상태는 이 틈새 환경의 교란으로부터 발생할 수 있다. 따라서, 틈새 환경에 대한 교란은 감소된 산소(저산소증), 과도한 ROS, 교란된 포도당, 더욱 산성인 산-염기 상태 및 상승된 칼슘 상태를 포함할 수 있다. 모든 변동은 신체를 유지하는 데 필요한 세포의 다양성을 제공하기 위해 특별한 상황 하에 바람직하지만, 신체에 유리한 것이 아닌 암에게 이익이 될 수 있는 세포 유형 및 수를 성장시키도록 심하게 교란될 수도 있다. 즉, 틈새 환경 요인을 교정하는 것은 염증을 감소시키고 파괴적인 WBC 반응을 중지시키며, 암 결과를 향상시키는 수단으로서 인식되어 있다.

왜곡된 골수 틈새에서 왜곡된 자손을 해결할 수 있는 한 가지 자극은 운동이다. 여기서, 작업 세포에 의해 야기된 혈류의 산성 pH 이동 다음으로 신장 및 호흡 과정이 뒤따르면서 알칼리성 반등이 후속된다. 이러한 알칼리성 이동은 과도한 성숙 호중구 및 단핵구를 도태시키고 더 높은 비율의 M2 항염증 형태를 촉진하는 것으로 나타났다. 이 효과는 선천적 면역 세포의 대사 요건이 어떻게 다른지 알면 인지할 수 있다. 예를 들어, 호중구는 ROS 생산에 필수적인 빠른 에너지 분출을 제공하기 위해 해당과정에 더욱 의존적이다. 단핵구는 이들의 M1 염증 단계 동안 해당과정에 의존적일 수 있지만, M2 항염증 해소 단계 동안에는 미토콘드리아 산화적 인산화를 향해 전환할 수 있다. T 세포와 같은 림프구는 산화적 인산화에 크게 의존적이다(Redox Biol. 2017 Aug; 12: 50-57). 호중구 및 M1 단핵구의 해당 대사는 암세포의 해당 대사와 일치한다. 또한, 해당 대사를 지원하는 분위기 또는 산화적 인산화를 지원한 대사 사슬은 이러한 세포의 운명을 생존 또는 죽음으로 편향시킬 수 있다. 더 적은 호중구 및 단핵구를 갖는 항염증 형태쪽으로의 WBC 종의 조절은 암의 장기 생존 결과를 향상시키는 것으로 나타났다(Technol Cancer Res Treat. 2018; 17: 1533033818802813).

교란된 WBC 반응의 근원을 직접적으로 해결하기 위해, 틈새 자체를 더 적은 저산소증, 더 낮은 칼슘 및 더 낮은 ROS에 의해 더욱 알칼리성으로 만들기 위해 노력할 수 있다. 예를 들어, 식이, 운동 또는 경구 또는 주입 방법을 수반한 보충 방법을 통해 지원될 수 있는 이러한 신호전달은 항염증 WBC 반응을 중지시키는 면역의 더 높은 분획을 촉진할 것이다. 더 적은 자가면역 반응으로 인해 중지된 면역계는 환자가 라임병에 감염되었다면 바람직할 수 있는 것으로서, 상승된 호산구 반응과 같은 선택적 WBC 반응을 제공하는 것이 필요할 때의 신호를 더 잘 구별할 수 있다.

교란된 골수 틈새를 해결하는 조치는 물론 다발성 골수종과 같은 뼈를 수반하는 암과 관련이 있다. 이러한 경우, 기능장애 상태로부터 더욱 알칼리성, 더 적은 저산소성, 더 낮은 칼슘 및 더욱 균형잡힌 ROS인 상태로 골수를 전환시키면 연골세포와 조골세포 활성이 유리할 것이고 파골세포 및 지방세포 활성을 감소시킬 것이다. 이러한 효과는 다발성 골수종과 같은 암의 뼈 장애를 해결하는 데 유익할 것으로 예상된다[Ann N Y Acad Sci. 2016 Jan; 1364(1): 32-51].

8) 폴리 ADP-리보스 폴리머라제(PARP) 활용의 교란은 암에 의해 이용되는 또 다른 기전이다. 일상적인 기능에서 PARP는 DNA 취급에서 최소한의 오류가 발생하더라도 세포가 복구 및 복제할 수 있도록 DNA의 '틈새'를 수선하는 데 사용된다. 그렇지 않으면 오류는 영향을 받은 세포를 죽이는 반응을 자극할 것이다. 이러한 적응은 특정 세포가 증식하는 데 중요하다. 예를 들어, PARP 억제제가 투여된다면 골수억제, 빈혈 및 호중구감소증이 초래될 수 있다. 이러한 세포는 더 많은 "실수"를 수반할 수 있는 대사 도전의 조건에서 형성되기 때문에 이것은 놀라운 일이 아니다. 암은 손상된 니코틴아미드가 서비스제공(servicing)하는 산성 조건을 조장하여 PARP를 이익이 되도록 상향조절한다. 이런 식으로, 암은 PARP 억제의 자연 채널을 차단하여 정상적인 점검 및 균형이 제거되도록 한다; 미점검된 것을 복제 및 돌연변이시킨다[Mirza MR, et al. Ann Oncol. 2018;29(6):1366-1376]. 이 특징은 빠르게 진화하는 세포가 치료 반응을 설계하는데 어렵기 때문에 일부 암을 특히 치료하기 어렵게 만든다. 암의 돌연변이율 감소를 목표로 자연적인 PARP 억제를 회복하기 위해 대사 및 미토콘드리아 기능장애를 교정하여 알칼리성 상태를 회복하고 니코틴아미드 수준을 상승시키는 수단을 탐색하는 것을 고려할 수 있다.

9) 혈관신생은 암이 이득을 보기 위해 이용하는 또 다른 기전이다. 혈관신생은 새로운 혈관을 성장시키는 과정이다. 기능적인 계에서 혈류의 저산소 영역은 저산소증 유도 인자(HIF)를 생성한다. 미점검 상태이면 HIF는 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 촉진하여 새로운 혈관 확장이 필요한 혈관 벽에서 발아를 시작하도록 진행할 것이다. 이 과정은 요구(desire)가 유효하도록 하기 위해 피드백을 필요로 하기 때문에, 폰 힙펠-린도우 인자(von Hippel-Lindau factor, pVHL)라는 제2 신호가 동시에 "차단"되어야 하며, 그렇지 않으면 HIF의 유비퀴틴화를 촉진하고 혈관 성장쪽으로의 진행을 중단할 것이다. 일상적인 기능에서, pVHL은 운동 중과 같이 pH 이동이 관찰되면 내피 NOS(eNOS)에 의해 방출되는 산화질소에 의해 차단된다.

암은 유도성 산화질소 신타제(iNOS) 기능장애를 촉진하여 만성 NO 제시를 생성함으로써 혈관신생 기능장애를 유도한다(Redox Biol. 2015 Dec; 6: 334-343). 즉, 암은 국소 영역에서 pVHL을 만성적으로 차단하여 HIF가 VEGF로 진행하고 미점검된 혈관이 성장하도록 할 수 있다[Song ZJ, et al. World J Gastroenterol. 2002;8(4):591-595]. 참고로, 유사한 메커니즘이 혈관신생을 수반하는 소위 "습윤" 형태의 황반 변성에 존재한다[J Clin Invest. 2001 Mar 15; 107(6): 717-725].

암에서 혈관신생 기능장애를 교정하기 위해, 먼저 iNOS 기능장애를 표적으로 할 수 있다. iNOS를 상승시키는 한 가지 가능한 기전으로서 암은 칼슘을 증가시켜 비타민 D를 고갈시킬 수 있으며, 이는 iNOS 활성을 자극하는 것으로 알려진 IL-17의 증가를 야기한다. 또 다른 메커니즘으로서, 암의 바람직한 해당 대사는 칼슘을 상승시키면서 pH를 감소시켜 아디포넥틴 수준을 감소시키고 iNOS의 추가 자극을 허용할 수 있다. 즉, 칼슘 수준을 회복하고 칼슘 신호전달을 작동화하며, 알칼리성 조건을 회복시키는 작용은 iNOS 활성을 감소시킬 수 있다. 이를 촉진하기 위해 마그네슘을 칼슘의 작동제(agonist)로서 투여할 수 있다. 대안적으로, 호기성 대사가 운동, 대사 사슬 증진, 및 대사 산을 감소시키고, ATP 수율을 증가시키며, 세포내 칼슘을 교정하고, 지방산 대사를 회복시키기 위해 서비스제공하는 산소를 향상시키는 수단에 의해 고무될 수 있다면, iNOS 활성의 감소도 예상될 것이다.

암에서 혈관신생 기능장애를 표적으로 하는 두 번째 수단은 HIF를 직접 표적화하는 것을 통해서일 수 있다[Hu Y, et al. J Cell Biochem. 2013;114(3):498-50]. HIF는 저산소 이벤트에 대한 반응으로 생성되기 때문에, 산소 수준을 증가시키고 HIF의 자극을 감소시키는 것이 가능하다[Med Oncol. 2016; 33(9): 101]. 이것은 산소에 대한 더 높은 헤모글로빈 친화도를 촉진하는 알칼리성 조건, 빈혈을 해소하는 더 많은 산소를 갖는 알칼리성 골수, 혈관구조의 균형에서 혈관확장을 지원하기 위한 eNOS 기능의 교정 및 기타 수단을 사용함으로써 잠재적으로 달성할 수 있다.

10) 암을 직접적으로 공격하기 위해, 암에서 세포사멸을 실현할 잠재성이 있는 산성 스트레스를 촉진할 수 있다[Cell Stress Chaperones. 2015 May; 20(3): 431-440]. 치료적 접근은 종양에 인접한 혈류 또는 간질 공간에 일시적으로 상승된 산성 pH를 전달하여 세포내 pH를 저하시키는 것일 수 있다. 이러한 자극은 암세포에서 산성 스트레스 및 세포사멸을 초래할 수 있다. 정상적이고 건강한 성체 세포는 약 7.2의 세포내 pH(pHi) 및 약 7.4의 세포외 pH(pHe)를 갖는 반면, 암 세포는 >7.4의 pHi 및 6.7-7.1의 pHe를 갖는다[J Cell Mol Med. 2010 Apr; 14(4): 771-794]. 이 낮은 세포외 pH는 HCO3-의 완충 능력을 제한한다. 이러한 pH 변경을 유지하기 위해 H+ ATPase, Na+/H+ 교환인자 및 H+ 유출 공동수송인자의 활성 및 발현을 상향조절한다. 이러한 >7.2의 세포내 pH 변경은 세포의 증식을 증가시킨다. 또한, 이것은 바르부르크(Warburg) 효과(또는 "호기성" 해당과정)로의 세포의 대사를 변경하여 포도당을 젖산으로 분해하여 ATP를 생성한다. 또한, 이것은 강제된 세포내 산성화에 의해 극복될 수 있는 세포사멸의 회피를 허용한다.

11) 암을 추가로 공격하기 위해, p53 기능을 회복시키도록 노력할 수도 있다. 정상 세포에서 p53은 건강하지 않은 미토콘드리아를 제거하고 세포 자체의 사망으로 진행할 수 있는 스트레스 피드백 과정의 부분이다[Giorgi C, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2015;112(6):1779-1784]. 암에서, 이 관계는 돌연변이들이 세포사를 촉진하는 기존의 기능을 붕괴시키기 때문에, 기능장애성이다[Cancers (Basel). 2011 Mar; 3(1): 994-1013]. 대사 기능장애의 교정을 통해서와 같이 Ca+2-고갈된 ER 저장소의 교정은 p53(종양 억제 유전자)을 회복시키는 잠재적 방식일 수 있다. 암과 관련된 p53에 대한 추가 관찰: 대부분의 암에서는 p53에 대해 강한 선택이 있다. 칼슘 펌프는 암 동안 이상조절되어 신호전달 캐스케이드를 변경시킨다. ER에서 저장의 고갈은 p53으로의 신호전달에서 하향조절을 통해 세포사멸에 대해 저항할 수 있게 한다(Monteith, Gregory R., et al. Journal of Biological Chemistry, vol. 287, no. 38, 2012, pp. 31666-73). ER로부터 칼슘 방출이 있어, 사이토졸 칼슘 수준을 상승시키는 경우, 이는 p53 및 그 다음 하류 세포사멸 유전자를 활성화시켰다(Lowe, Julie M., et al. Cancer Research, vol. 74, no. 8, Apr. 2014, pp. 2182-92).

도 1은 포유동물 세포에서 정상적으로 기능하는 미토콘드리아에서 수소 이온의 화학삼투 구배 전위의 다이어그램을 도시한다. 이 도면에 나타낸 바와 같이, 혈액 및 간질액(interstitial fluid)의 pH는 일반적으로 약 7.4이고, 세포 내의 세포내액의 pH는 약 7.28이며, 세포 내의 미토콘드리아의 막간 공간의 pH는 약 6.88이다. 이온 펌프는 미토콘드리아의 막간 공간에 H+ 이온을 농축시켜 미토콘드리아 기질과 막간 공간 사이에 내막을 가로질러 큰 H+ 구배를 초래한다. Ca²⁺, Na⁺, K⁺, Mg²⁺ 및 Cl^-와 같은 다른 이온 종의 농축도 조작되어 다양한 막을 가로질러 전기화학 구배를 생성하며, 미토콘드리아내 Ca²⁺는 특히 미토콘드리아 내부에서 H+ 이온의 흐름을 관리하는 데 중요하다. 수소 이온은 ATP 합성효소를 통해 내막을 가로질러 미토콘드리아 기질로 흘러 ADP로부터 ATP를 생성한다. 전자 수송 사슬은 H⁺ 이온을 내막을 가로질러 다시 펌핑하는데 사용되어 양성자 구배를 유지한다. 적은 비율의 전자 전달이 산소로 직접 발생하여 자유 라디칼 형성으로 이어지고, 이는 산화 스트레스에 기여하고 불충분한 항산화제가 존재한다면 막 손상을 초래할 수 있다.

도 2는 불량한 식이 또는 운동 부족에 장기간 노출된 후에 발생할 수 있는 것으로서, 기능장애 대사를 갖는 포유동물 세포에서 미토콘드리아 내 수소 이온의 화학삼투 구배 전위의 다이어그램을 도시한다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 혈액, 간질 공간 및 세포내액은 산증 이동을 겪었고, 즉 H⁺ 이온의 농도를 증가시키고 pH를 감소시켰다. 동시에, 미토콘드리아 기질의 pH는 막 누출로 인해 정상으로부터 증가하거나, 전자 사슬 수송으로부터 H+ 이온 펌핑 작용을 감소시켰다. 결과적으로, ATP 형성에 사용할 수 있는 순수 H⁺ 전기화학적 구배가 감소한다. 더욱이, 세포 및 미토콘드리아는 요구에 따라, 예컨대 내막을 따라 수소 이온을 "밀어내는" 내막 공간 내의 Ca²⁺의 정상보다 초과 농도 및 수소 이온을 "끌어당기는" 미토콘드리아 기질 내 Cl^-의 더 높은 농도를 통해, 필요한 전기화학적 구배를 제공하는 다른 이온 종에 점차 의존적이어야 한다. 이러한 기능장애성 이온 균형은 초 산화 종의 발달을 증가시키고 막 손상을 증가시키며, 결과적으로 세포 대사를 감속시킨다. 이것은 이용가능한 ATP의 양을 감소시키고 다양한 이상 상태 및 장애로 이어질 수 있는 부정적인 강화 피드백 루프를 유발한다.

유사한 대사 기능장애는, 패혈증, 다계통 위축(MSA), 및 주변 사지의 허혈 상태 등에 의해 유발될 수 있는, 만성 상태의 대사성 산증이라고 하는 젖산 부담을 초래하는 불량한 관류의 결과로서 발생한다. 만성 젖산 부담을 발생시키는 개체의 경우, 높은 혈중 젖산 수치는 산-염기 항상성을 유지하기 위해 중탄산염 완충액을 꾸준히 치환시킨다. 그 다음, 중탄산염 분획은 항상성을 유지하고 혈류 중탄산염 수준을 감소시키기 위해 신장 작용에 의해 제거될 수 있다. 또한, 전해질의 만성 교란은 저장소를 추가로 감소시키기 위해 중탄산염 유지에 대한 설정값을 이동시킬 수 있다. 이러한 힘은 결국 세포내 유지 및 세포내 완충에 더 적은 중탄산염이 접근할 수 있게 하여, 궁극적으로 세포내 H⁺ 저장소를 감소시킨다. H⁺ 저장소의 이러한 감소는 원하는 화학삼투 구배를 지속하기 위해 더 많은 Ca²⁺를 필요로 할 것이며, 이는 전술한 바와 같이 기능장애적 이온 균형을 초래한다.

본 개시의 안정한 치료 조성물은 대상체의 생리학적 혈류 pH를 감소시키고, 신장 및 호흡기 보상 과정이 그 감소를 무효화하고 일반적으로 알칼리성 "반등(rebound)"이 후속될 때까지 일정 기간 동안 생리학적 혈류 pH의 감소를 유지한다. 본 개시의 조성물은 제형화된 pH가 생리학적 기준 미만(즉, 7.4 미만)이도록 제형화된다. 중탄산염 농도는, 일부 경우에는, 생리학적 기준 초과(즉, 29mM 초과)일 수 있다. 과도한 중탄산염과 함께 H+ 이온의 갑작스러운 유입, 및 전기화학적 구배의 조작은 정상적인 미토콘드리아 대사 과정으로의 복귀를 허용하는 반면, 본 개시의 조성물에 존재하는 다른 전해질, 비타민 및 항산화 지지체는 산화 스트레스로 인한 손상을 감소시킨다. 본 개시의 조성물 투여의 다른 이점은 심혈관 상태, 혈관확장, 상처 치유, 혈관 플라크, 중탄산염 서비스제공, 전해질 경제, 대사 기능장애, 산소 결핍, 시트르산 사이클, 신장 시스템 작동, 항산화 기능장애, 혈관신생, 산화질소(NO) 기능장애, 호르몬 기능, 및 빈혈 중 1종 이상의 향상을 포함한다.

본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 혈관 플라크를 감소 또는 제거함으로써 심혈관 상태의 향상에 적합하다. 부분적으로는 세포의 산성 환경의 존재에 의해 유발되는, 예를 들어, 지질 기능장애, 산화 질소 기능장애 및 과도한 ROS를 포함한 상처 관련 신호 기능장애에 근저를 둔 다수의 요인의 결과로서 동맥에 플라크가 형성된다. 예를 들어, 산성 환경에서 외인성 ROS 수준은 상승된다. 평활근은 심혈관계에서 중요한 신호전달 분자로서 기능하는 것으로 밝혀진 여러 ROS 공급원을 함유한다. 상승된 ROS는 마치 실제로 존재하지 않는 상처를 채우기 위해 동원된 것처럼 동맥에 축적되도록 평활근에 신호를 보낸다. 또한, ROS가 있는 산성 환경 및 산화질소의 부재 하에, 대식세포는 존재하지 않는 위협에 반응하도록 신호를 보내 M1에서 M2 형태로 전환시키고 지질 격리를 시작하도록 한다. 지방이 가득한 지질은 거품 세포를 축적시킨다. 또한, 산성 환경에서는 내피 산화질소 합성효소(enothelial nitric oxide synthase, eNOS) 기능장애가 일어나, 콜라겐 합성에 필요한 아르기나제(arginase)의 유용성을 증가시켜, 섬유아세포의 산-pH 자극 작용과 함께 작용하여 동물에 콜라겐의 축적을 촉진한다. 유지된 세포내 Ca²⁺의 상승, 및 산성 환경과 관련된 대사 기능장애로 인해 발생하는 미결합된 인산염의 증가(더 적은 인산염이 ADP와 복합체를 형성하여 ATP를 형성하기 때문)는 플라크의 석회성 광물화된 성분의 촉진을 초래한다. 세포에서 알칼리성 환경을 회복함으로써, 본 발명의 조성물은 산화질소 기능장애(이로써 NO 신호전달을 회복시킴), 지질 기능장애, eNOS 기능장애, 평활근 동원의 감소, 내인성 및 외인성 활성산소종(ROS)의 감소, 상승된 Ca²⁺, 또는 지방산 대사의 회복 중 1종 이상을 교정하거나 향상시킴으로써 혈관 플라크를 감소 또는 역전시킬 수 있다. 예를 들어, 알칼리성 환경이 도입되면, 평활근은 ROS 신호가 없을 때 상처의 부재를 인식하고, 결과적으로 하향조절하고 혈관확장 및 혈관수축 임무쪽으로 지향하기 시작한다. 또한, 예를 들어, eNOS 산화질소 신호전달의 존재 하에 알칼리성의 낮은 ROS 환경에서는 거품 세포가 지질을 방출하도록 신호를 보낸다. 석회성 플라크의 역전 또는 감소와 함께 혈관의 유연성이 회복된다. 또한, 약물의 산-이동 작용은 무기 침전물의 원자 성분을 유리시키는 반면, 본 발명의 조성물에서 마그네슘은 플라크 재침착의 방지를 도와, 무기 침전물 성분으로부터 동맥의 경화를 감소시킨다.

본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체의 저산소증을 예방하거나 최소화하는데 적합하다. 혈류가 정상인 경우에도 대상체의 세포 또는 조직에 도달하는 충분한 산소의 부족이 발생할 수 있다. 이것은 많은 심각하고 때로는 생명을 위협하는 합병증을 유발할 수 있다. 본 발명의 조성물의 사용은, 예를 들어, 심장마비, 심혈관 문제, 폐 상태, 진탕 캐스케이드, 재관류 손상, 심근 경색, 당뇨병과 관련된 저산소증, 조직 외상 등과 같은 저산소증과 일반적으로 관련된 상태의 해소 또는 향상을 가능하게 한다. 이러한 상태의 대부분은 혈관수축과 관련이 있다. 상기 조성물은 3가지 경로, 즉 엔도텔린, 프로스타사이클린(prostacyclin), 또는 NO-가용성 구아닐릴 사이클라제(NO-soluble guanylyl cyclase, NO-sGC) 중 1종 이상을 통해 혈관확장을 촉진함으로써 상기 혈관 수축에 반대작용할 수 있다. 엔도텔린 경로의 경우, 상기 조성물은 혈류 중 Mg²⁺를 상승시켜 Ca²⁺에 길항작용한다. 이것은 Ca²⁺가 혈관수축을 강화하는 것을 차단하여 동맥이 이완되고 확장되도록 한다. 한편, 상기 조성물은 또한 대사 교정을 제공하여 ROS의 대사 공급원을 감소시키고 세포 표면에서 엔도텔린 자극제의 제시를 감소시켜 Ca²⁺ 과잉자극을 역전시킨다. 프로스타사이클린 경로의 경우, 조성물의 니아신아미드는 아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트(cAMP) 활성을 상승시키고, 이는 혈관확장쪽으로 프로스타사이클린 강화를 완료한다. 위에서 언급한 바와 같은 NO-sGC 경로의 경우, 본 발명의 조성물은 세포 내로 흐르는 H⁺의 구배를 제공하여 Ca²⁺ 유출을 촉진하고, 이는 상승된 Ca²⁺ 제시를 교정한다. 높은 수준의 Ca²⁺의 한 가지 효과는 카베올린(caveolin)의 상승이다. 카베올린이 상승함에 따라, 이는 세포 표면의 포낭에 체류하게 되어, eNOS의 변위를 유발하여, 골지계로 이동한다. 본 발명의 조성물을 사용하여 달성할 수 있는 낮은 ROS 및 낮은 세포내 Ca²⁺의 조합은 eNOS가 골지로부터 세포막으로 복귀하여 혈관확장을 촉진하는 eNOS의 능력을 회복시킨다. eNOS가 막으로 복귀함에 따라 혈류 pH가 이동하여 NO-sGC 경로를 통한 NO 방출을 촉진하고 혈관확장을 촉진한다. 또한, pH 균형을 재조정하는 신장 반응은 알칼리성쪽으로 제2의 "pH 이동"을 생성하여, 다시 한번 NO/NO-sGC 혈관확장을 자극하여, 효과의 지속 시간을 연장시킨다.

도 3에 도시된 바와 같이, 대상체의 신체가 저산소 위기와 같은 대사 위기 상태에 있을 때, 세포내 산성화는 Ca²⁺의 세포내 축적을 유도한다. 이것은 H⁺가 세포를 떠날 때 생성되는 나트륨 부담을 해소하기 위해 아데노신 트리포스페이트(ATP)가 필요하기 때문에 일어난다. 그러나, 저산소 상태에서는 ATP가 손상되어, 결과적으로 Na⁺/K⁺ ATPase 펌프가 비활성화된다. Ca²⁺/Na⁺ 교환은 세포에 Ca²⁺를 축적하여 Na⁺ 부담을 해소해야 한다. 이 과정을 역전시키려면 ATP 생산(및 Na⁺/K⁺ ATPase)을 회복시키기 위해 저산소 상태가 해소되거나, 또는 세포외 H⁺가 제시되어야 한다. 도 4에 도시된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 이 두 가지를 모두 달성하여 Ca²⁺ 과부담 및 상응하는 대사 위기의 신속한 해소를 가능하게 한다. 상기 조성물은 혈류의 pH를 조정하여 산성화하고, 이렇게 함으로써 H⁺가 Na⁺/H⁺ 교환 경로를 통해 들어가게 한다. H⁺가 들어오면 Na⁺가 밀려나간다. 상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 혈관의 혈관확장을 촉진하여 혈류를 향상시킨다. 이 증가된 혈류와 함께 증가된 산소가 유입되게 하여, 호기성 대사를 통해 ATP 생성을 가능하게 한다. 상기 조성물은 또한 혈류에서 Mg²⁺를 상승시킨다. 증가된 Mg²⁺는 Mg-ATP와 같은 ATP의 Na⁺/K⁺ ATPase로의 수송을 촉진하여 Na⁺를 밀어내는 자극을 제공한다. 혈류에서 증가된 Na⁺ 중 일부는 Ca2⁺/Na⁺ 교환을 통해 다시 들어간다. 추가로, H⁺의 혈류 제시는 상승된 혈류 중탄산염과 함께, 세포 내로 중탄산염 진입을 촉진한다. 이 과정은 세포에서 칼슘 축적을 역전시키는 해결수단을 제공하여, Ca²⁺에 대한 더 낮은 의존도 및 HCO₃ ^- 완충 H⁺를 더 큰 유용도를 이용하여 향상된 산화환원 상태를 가져 궁극적으로 대사 산 부담과 대사 ROS를 줄이는 화학삼투 구배를 회복하는 세포의 능력을 향상시킨다. 알칼리성 및 낮은 ROS쪽으로의 꾸준한 편향은 세포 내의 사이토졸, 세포 소기관, 리소좀, 퍼옥시좀, 칼슘 상태, 마그네슘 상태 및 ROS 상태에서 전해질 및 pH의 긍정적인 재균형을 촉진한다. 또한, 세포 경제를 변화시켜 칼륨과 중탄산염을 회복시키면서, 동시에 세포내 칼슘을 감소시킨다.

본 발명의 조성물의 사용에 의해 달성될 수 있는 혈관확장은 조성물을 상처 치유에 유용하게 만든다. 본 발명의 조성물의 사용은 괴저성 제시, 또는 만성, 당뇨병성 또는 외상성 상처를 갖는 대상체를 포함한, 통상적인 치료 방법에 지친 대상체에서도 상처 회복을 제공할 수 있음이 예기치 않게 발견되었다. 대사 변화는 외상성 손상 및 외과적 외상 후에 관찰되는 효과 중 하나이다. 여기에는 영향을 받은 영역으로 혈류 수축을 촉발하는 염증 반응이 포함된다. 이는 개방 상처 또는 내부 출혈 부위에서 혈액 손실을 유리하게 최소화하지만, 저산소 세포내 환경을 촉진하여 치유를 손상시킬 수 있다. 출혈 위험이 없거나 감소된(예를 들어, 압박에 의해) 외상 상황에서는 저산소증으로 인한 2차 손상을 피하기 위해 염증 반응을 억제하는 것이 바람직할 수 있다. 만성 임계 사지 허혈(critical limb ischemia, CLI)과 같은 만성 염증의 경우, 염증 억제는 치유를 촉진시킬 수 있다. 본 발명의 조성물에 의해 야기되는 혈관확장 촉진 및 개선된 관류는 염증 사이클 파괴에 기여한다. 산소 서비스제공을 증가시키기 위해 혈관확장을 촉진하는 것 외에도, 본 발명의 조성물은 또한 상처에 존재하는 핵심 대사 이상을 교정할 수 있다. 조성물은, 예를 들어, 산-완충액 상태의 회복 및 상승된 Ca²⁺의 교정; 대사 근원의 ROS 감소; 산증 교정; 과활성화된 iNOS 교정 및 eNOS와 nNOS 기능의 회복; eNOS가 교정된 후 유익한 혈관신생의 촉진; 및 iNOS 촉진된 이상 혈관신생의 억제 중 1종 이상을 향상시킬 수 있으며, 이들 모두는 상처 치유에 중요하다.

H⁺는 또한 근육 지지(support)의 일부이고 소뇌 제어 과정의 일부인 아세틸콜린 흡수를 관리하고, ATP가 이러한 모든 시스템과 관련이 있기 때문에, 중추신경계 장애는 또 다른 치료 표적이다. 또한, 세포내 산, 칼슘 축적, ROS 감소 및 Mg 증가를 해소하는 작용은 퍼옥시좀에서 기능을 증진시켜 카탈라아제 항산화제 공급을 더 잘 유지하며, 신경초의 미엘린 유지에 필요한 지질 모델링을 추가로 지원할 수 있는 요인이다.

일부 경우에, 본 발명의 조성물에 의해 야기되는 생리학적 혈류 pH의 감소는 투여된 조성물의 특정 제형, 조성물이 투여되는 속도, 또는 이 둘 모두로 인해 최소이거나 관찰되지 않을 수 있다. 그러나, 본원에 기재된 치료 이점은, 발생하는 중탄산염 농도의 순 상승으로 인해 여전히 달성될 수 있다. 투여 시 과량의 H⁺로 인해, 신체는 산 균형 과정이 진행될 때 완충 성분(예를 들어, 중탄산염)의 유지 및 증대를 우선시한다. 따라서, 시스템이 알칼리화하여 생리학적 pH를 기준선쪽으로 복귀시키면, 완충제의 더 많은 분획이 세포 및 혈류 내에 유지된다. 이러한 "알칼리성 반등"은 시작 pH에 비해 순 알칼리성 안정화를 위해 약간 오버슈팅한 혈류 pH를 초래할 수 있다. "알칼리성 반등"은 중탄산염을 포함한 세포간 및 혈류 완충 성분의 더 높은 잔류 농도를 달성한다. 대안적으로, 시스템은 치료 전에 존재하는 것과 동일한 최종 pH로 조절될 수 있지만, 산성 종과 관련하여 혈류 완충작용에 의해 증가된다. 대안적으로, 혈류 pH는 치료 전보다 더 산성으로 안정될 수 있지만, 전술한 다양한 교환 현상 동안 촉진된다. 산성 성분의 부재하에, 중탄산염과 같은 단순한 완충액을 주입하는 것과 대조적으로, 산 및 완충액의 동시 투여는 세포내 칼슘 교정이 달성되는 동안, H⁺ 유출 속도를 제한하는 핵심이다.

본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에서 산화질소 합성효소(NOS)를 증가시키는 데 적합하다. 본 개시의 조성물에 의해 제공된 바와 같은 pH 편향 및 중탄산염 농도의 증가(투여 시 pH의 감소 및 항상성이 회복될 때의 "알칼리성 반등" 포함)는 또한 내피 및 뉴런 NOS를 회복시켜 산화질소 생성의 선택적 증가를 초래할 수 있다. 산화질소는, 예를 들어, 지혈, 평활근(특히 주변 혈관구조), 뉴런 신경전달, 및 위장관에서 역할을 하는 기체 신호전달 분자이다. NO는 다양한 생리학적 시스템에 연루되어 있으며, 본원에 기재된 조성물의 투여로 인한 증가된 수준은 본원에 기재된 치료 이점을 제공하는데 있어서 역할을 할 수 있다. 예를 들어, 녹내장에서 NO는 섬유주(trabecular meshwork)를 통해 안압을 조절하는데 역할을 할 수 있다. 죽상동맥경화성 플라크에서, NO는 평활근 동원, 거품 세포 축적 및 지질 저장, 및 콜라겐 침착의 비정상적인 영속화를 중단시키고, 궁극적으로 플라크 손상의 역전 및 생리학적 기준치로 혈관 구역의 복귀를 초래할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에서 젖산 부담을 감소시키는데 적합하다. 본원에 사용된, 용어 "젖산 부담(lactate burden)"은 상승된 젖산염 수준을 특징으로 하는 임의의 생리학적 상태를 의미한다. 이것은, 예를 들어, 산증, 패혈증 및 MSA와 같은 만성 젖산 부담, 또는 운동과 같은 신체 활동 중 및 후에 발생할 수 있는 것과 같은 급성 젖산 부담을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않다. 근육에 남아 있는 젖산 순환성 산소 부채 부담은 중탄산염에 의해 방출되도록 자극될 수 있고, 이어서 대사되어 대상체의 젖산 부담을 낮출 수 있다. 젖산 부담을 제거하는 능력은, 예를 들어 장기 이식을 받은 대상체에서 중요하다. 이식 절차에 구연산염 항응고제의 사용을 수반하는 경우, 구연산염은 대사되어야 한다. 이 대사는 해당 개체에게 젖산 부담을 유도할 수 있다. 또한, 젖산 부담은 패혈증의 구성요소이며 당뇨병 환자의 만성 부담이다. 상기 경우, 뿐만 아니라 젖산 부담을 수반하는 다른 경우에, 본 발명의 조성물의 사용은 그 부담을 감소시킬 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 대상체에게 본 발명의 조성물을 투여함으로써, 필요로 하는 대상체의 산증을 감소시키는데 적합하다. 외상의 대사 효과 중 하나는 인슐린의 억제로서, 이화 효과의 증가에 대하여 인슐린의 정상적인 동화 효과의 감소를 초래한다. 이것은 에너지의 1차 공급원으로서 유리 지방산쪽으로의 이동을 야기하고, 트리글리세라이드는 에너지 요구의 50 내지 80%를 제공한다. 이화 반응의 감소는 수술 후 더 빠른 치유를 고무시킨다. 이러한 동일한 메커니즘은 당뇨병 환자에서 작용하여 대상체가 이들의 대사 기능장애를 진행함에 따라 더 큰 도전이 된다. 이 이화 과정이 기저가 되면 불완전 산화를 향하는 경향이 있는 대사 사슬의 이상이 있으며, 이로 인해 산성 생성물의 증가 및 대사 공급원으로부터 ROS의 상승이 야기된다. 상기에 언급한 바와 같이, 외상에서 염증 및 혈관수축 반응은 순환을 손상시키기 때문에 이 이화 이동이 저산소 상태에 의해 유도된다. 당뇨병에서 상기 이동은 포도당 불내성으로 표시되며, 플라크-유도 순환 손상 및 좌식 생활방식에 의해 악화된다. 두 경우 모두, 불완전한 산화는 세포의 산성화 및 사이토졸에 Ca²⁺를 농축시키는 수송 편향의 촉진을 초래한다. 이러한 Ca²⁺의 농축은 미토콘드리아 내막으로 캐스케이드되어 Ca²⁺는 화학삼투 구배에서 더 큰 역할을 하여 H⁺ 자체의 역할을 감소시킨다. Ca²⁺ 및 H⁺의 이러한 이동은 전자 사슬 수송(ECT)에서 점진적인 차단을 시작하여, Ca²⁺가 화학삼투 전위를 제어하는데 더 큰 역할을 한다. 이것은 또한 ECT 단계로부터 대사 ROS의 증가를 야기한다. 시간이 지남에 따라, 손상된 순환은 B-비타민 서비스제공을 감소시키고, 이는 크렙스 회로 및 ECT를 모두 손상시켜 대사 ROS를 더욱 증가시킨다. 동시에, 손상된 순환 서비스제공은 항산화제 유지를 감소시켜 미점검된 ROS의 상승을 남긴다. 이러한 이상은 감염 중 살균 기능을 위한 NAPDH 산화효소의 생성 촉진과 같은 유익한 특성을 갖지만, 이화작용을 촉진하기 때문에 치유 과정에 손상을 주기도 한다. 또한, 산증, 저산소증, Ca²⁺, ROS 및 iNOS/NO를 포함한 신호의 균형은, 바람직한 경우, M2 대식세포의 출현을 집합적으로 억제하여 치유를 촉진한다. 이러한 이상을 해결하기 위해, 본 발명의 조성물은 Ca²⁺ 교정을 용이하게 하고, 상승된 제시를 통해 B-비타민 서비스제공 및 아스코르브산 항산화제 서비스제공을 증진시킨다. 또한, 산 부담이 감소되어, 알칼리성 편향을 촉진한다. 상승된 HCO^3- 완충액 수준은 또한 이러한 알칼리성 편향을 보존하는 역할을 한다.

위에서 언급한 대사 요소는 또한 인슐린 관리에 영향을 미친다. 예를 들어, 인슐린 방출은 상승된 Ca²⁺ 신호가 혈류로 방출될 때 췌장으로부터 자극된다. Ca²⁺가 췌장으로 방출되도록 하기 위해서는 사이토졸로부터 혈류로 Ca²⁺를 변위시키기 위해, 불완전한 대사를 통해 수소가 생성되어야 한다. 상기에 언급된 바와 같이, Na⁺/K⁺ ATPase는 혈류로 Na⁺ 범람을 촉진하여 궁극적으로 Na⁺/Ca²⁺ 교환체를 자극하여 Ca²⁺를 혈류로 방출하도록 하기 위해 Mg²⁺ 및 ATP와 함께 제공되어야 한다. 또한, 일어나는 상승을 감지하기 위해, 혈류 내 Ca²⁺의 배경 수준은 췌장에서 변화를 관찰할 수 있을 만큼 충분히 낮아야 한다. 산증에서, 이것은 혈액 및 사이토졸에서 Ca²⁺ 가용성이 상승되기 때문에 손상될 것이다. 추가 예로서, 퍼옥사이드와 같은 ROS는 낮은 수준으로 제시될 때 인슐린 기능을 촉진할 수 있고, 높은 수준으로 제시될 때에는 인슐린의 제시 및 작용을 방해할 수 있다. 따라서, 산증의 교정 및 Mg²⁺의 증진은 인슐린 관리를 회복시키는 핵심이다. 또한, 아세틸-CoA를 CO₂ 및 H₂O로 거의 완전한 산화를 달성하기 위해 항산화제 지원 및 TCA 및 ECT 기능의 촉진을 통한 ROS(예를 들어, H₂O₂)의 억제도 마찬가지이다.

Ⅱ. 조성물

일부 구현예들에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 대상체에 대한 정맥내 투여하기에 적합하도록 제형화된 안정한 치료 조성물이다. 이 조성물은 1종 이상의 제약 등급 산, 및 1종 이상의 제약 등급 pH 완충제를 함유하는 정맥내 완충 용액을 포함한다. 제약적 사용에 대한 적합성을 보장하기 위해, 상기 산 용액 및 상기 완충 용액은 멸균 수성 용액에 존재한다. 상기 완충 용액 중 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 농도는 대상체에게 투여한 경우 60 mmol/L 내지 3,000 mmol/L 사이의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이다. 상기 산 및 염기는 이들이 함께 4.0 내지 7.7 사이의 pH를 갖는 완충 용액을 제공할 수 있도록 선택된다.

일부 구현예들에서, 상기 완충 용액 중 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 농도는 대상체에 투여될 때 약 40 mmol/L 내지 약 3,000 mmol/L(예를 들어, 약 80mmol/L 내지 약 2,500 mmol/L 사이, 약 100 mmol/L 내지 약 2,000 mmol/L 사이, 약 150 mmol/L 내지 약 1,500 mmol/L 사이)의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이고, 여기서 상기 완충 용액은 5.5 미만의 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인 것이다. 일 예에서, 상기 완충 용액 중 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 농도는 대상체에게 투여한 경우 약 100 mmol/L 내지 약 2,000 mmol/L의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이며, 여기서 상기 완충 용액은 5.5 미만의 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인 것이다. 다른 예에서, 상기 완충 용액 중 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 농도는 대상체에게 투여한 경우 약 200 mmol/L 내지 약 1,000 mmol/L의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이며, 여기서 상기 완충 용액은 5.5 미만의 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인 것이다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 완충 용액 중 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 농도는 대상체에게 투여한 경우 약 40 mmol/L 내지 약 3,000 mmol/L의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이고, 여기서 상기 완충 용액은 5.5 미만 초과 또는 동등한 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인 것이다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 완충 용액 중 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 농도는 대상체에게 투여한 경우 약 60 mmol/L 내지 약 2,000 mmol/L의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이고, 여기서 상기 완충 용액은 5.5 미만 초과 또는 동등한 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인 것이다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 완충 용액 중 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 농도는 대상체에게 투여한 경우 약 80 mmol/L 내지 약 3,000 mmol/L의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이고, 여기서 상기 완충 용액은 5.5 미만 초과 또는 동등한 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인 것이다.

산은 수소 이온 H⁺를 공여할 수 있는 분자 또는 이온이다. 용액 중의 H⁺ 이온의 양은 그것의 pH에 의해 측정되며, 7 미만의 pH는 산성 pH를 구성한다. 인간은 전형적으로 7.4의 혈류 pH를 갖는다. 본 개시의 조성물은 대상체에서 생리학적 혈류 pH를 감소시키기 위해 일정량의 H⁺ 이온을 제공하는 산을 포함한다. 임의의 이론에 제한됨이 없이, 본 개시의 조성물은, 예를 들어, 미토콘드리아를 포함하는, 다양한 세포 환경에서 H⁺ 구배를 증가시키는 것으로 여겨진다. 상기 증가된 미토콘드리아 H⁺ 구배는 ATP의 보다 높은 생성을 유도하고, 다른 생리학적 항상성 시스템을 통해, 세포 막의 농도 구배의 변화를 유발하여, 결국 나트륨, 마그네슘, 칼륨, 및 칼슘과 같은 생리학적 이온을 재균형화한다. 예를 들어, 상기 혈류에서 증가된 H⁺ 구배는 세포 막에서 칼슘 펌프를 자극하여, 세포내 H⁺를 증가시키고 세포내 Ca²⁺를 감소시킬 수 있다. 나트륨, 마그네슘, 및 칼륨의 농도 구배도 영향을 받는다. 본 개시의 조성물을 사용하여 이온 구배를 조정함으로써, 많은 상태 및 질환 및 이의 증상이 치료, 완화, 또는 예방될 수 있다.

일부 구현예들에서, 본 개시의 조성물은 대상체의 혈류 pH를 소량, 중간량, 또는 다량으로 감소시키기에 충분하다. 상기 조성물의 대표적인 제형 및 투여량은 표 1에 기재된다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 조성물 중 산의 양은 대상체의 혈류 pH를 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.15, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 또는 1.1 만큼, 또는 더 많이 감소시키기에 충분하다. pH의 상기 감소는 또한 본 개시의 조성물의 투여 후 상기 혈류의 바람직한 pH 수준, 예를 들어, pH 7.2로 표현될 수 있다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 조성물은 대상체의 혈류 pH를 약 7.3, 7.2, 7.1, 7.0, 6.9, 6.8, 6.7, 6.6, 6.5, 6.4, 또는 6.3으로 감소시키기에 충분한 산을 포함한다. 혈류 pH를 6.3 미만으로 감소시키는 것은 전형적으로 권장되지 않는데, 이것이 세포에 건강 위험을 제기하고 세포 인지질 이중층의 완전성을 위협할 수 있기 때문이다. 공칭(nominal) pH가 7.4를 초과할 수 있는 알칼리증(alkalosis)의 경우, 투여에 의해 제공되는 pH의 "감소(reduction)"는 7.4를 초과하는 혈류 pH를 여전히 초래할 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 조성물의 투여는 상기 생리학적 pH를 약 7.7로부터 약 7.5로 이동시킬 수 있다.

본 개시의 조성물은 1종 이상의 제약 등급 산을 함유할 수 있다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 조성물은 1종 이상의 제약 등급 산의 혼합물을 포함한다. 산은, 염산, 아스코르브산, 시트르산, 락트산, 인산, 또는 이들의 조합을 포함하는, 임의의 생리학적 허용가능한 산을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 개시의 조성물의 pH는 약 4 내지 약 7.7 사이일 수 있다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 조성물의 pH는 약 6.1 사이이다. 상기 조성물의 pH가 매우 낮은 구현예들에서, 희석이 상기 혈류에 영향을 미칠 때, 주사 부위에 인접한 조직 손상을 피하기 위해 투여 속도가 관리되어야 할 수 있다.

다른 측면에서, 본 개시의 조성물은 pH 완충제를 포함한다. pH 완충제는 용액의 pH를 바람직한 값 근처로 유지하는 데 사용되는 약산 또는 약염기이다. 본 개시의 조성물은 혈류 pH의 감소가 바람직한 기간 동안 지속될 수 있도록 pH 완충제를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 pH 완충제는 짝산 또는 짝염기를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 pH 완충제는 중탄산 나트륨, 인산염 완충액, 시트르산염 완충액, 또는 특정 알칼리성 조건을 생성하는 합성 완충액(예를 들어, 트리스-하이드록시메틸 아미노메탄), 또는 이들의 조합을 포함하는, 임의의 생리학적 허용가능한 완충제를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.

용액의 완충 능력은 상기 용액의 pH 변화에 저항하는 능력, 즉, 특정 pH 수준을 유지하는 능력의 척도이다. 상기 논의된 바와 같이, 산-염기 항상성은 세포외액에서 산 및 염기의 적절한 균형, 즉 상기 세포외액의 pH에 관한 것이다. 인간의 경우, 혈장의 pH는 약 7.4이며, 하기 3개의 상호연결된 계에 의해 그 값 주위로 엄격하게 유지된다: 1) 중탄산염, 인산염, 및 단백질을 포함하는, 완충제, 2) 혈장 내 이산화탄소의 분압에 영향을 미치는, 호흡계, 및 3) 폐산 및 폐염기를 배설하는, 신장계. 따라서, 일부 구현예들에서, 본 개시의 조성물은, 산-염기 항상성을 조절하는 생리학적 계에 의해 가해지는 압력에 직면하여 바람직한 혈류 pH 수준을 약 7.4의 전형적인 pH 값 미만으로 유지하기 위해 pH 완충제를 포함한다.

일부 구현예들에서, 본 개시의 조성물은, 1 분 내지 1 주일 동안, 혈류 pH의 감소를 유지하거나, 바람직한 pH 수준을 유지하기에 충분한 양으로 pH 완충제를 포함한다. 상기 감소된 혈류 pH 수준의 바람직한 기간은 치료되는 특정 적응증뿐만 아니라 치료되는 개체에 의존적일 것이다. 일부 구현예들에서, 작은, 중간, 또는 큰 완충 능력이 바람직할 수 있다. 투여의 일 수단에 있어서, 소량의 약물 및/또는 약물 제품의 느린 투여는 호흡기 또는 신장일 수 있는 보상 과정을 자극하여, 관찰가능한 산 이동 잠재성을 경감시키지만, 호흡기 및 신장 활동은 자극될 수 있다. 이러한 경우, 혈류 반응은 중성이거나 알칼리성쪽인 경향이 있을 수 있다. 대안적으로, 고용량의 투여, 및/또는 볼러스 또는 빠른 IV 점적제와 같은 빠른 투여 속도를 갖는 용량의 투여는 산을 도입시킬 수 있고 보상 과정을 압도하여 관찰가능한 하류 pH를 산성쪽으로 생성할 수 있다. 이러한 자극은 통상적으로 상기 치료 동안 또는 치료 후에 알칼리성쪽으로 혈류 pH의 반등이 후속될 것으로 예상된다. 환자의 건강, 전해질 상태, pH 상태 및 보상 과정 상태가 발생할 때 주어진 용량 수준 및/또는 투여 속도로 인한 결과는 환자마다 그리고 투여마다 다를 수 있다. 상이한 완충 능력은 1 분 내지 1 주일의 기간 동안 혈류 pH의 감소를 유지하기에 충분할 수 있다.

다른 구현예들에서, 상기 완충 능력은 중탄산염과 같은 통상의 완충제의 몰 당량으로도 표현될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 0.1 mM HCO₃ ^- 당량 내지 1,200 mM HCO₃ ^- 당량 사이의 완충 능력을 갖는다. 다른 구현예들에서, 상기 완충 능력은 0.1 mM HCO₃ ^- 당량 내지 10 mM HCO₃ ^- 당량 사이이다. 일부 구현예들에서, 상기 완충 능력은 10 mM HCO₃ ^- 당량 내지 50 mM HCO₃ ^- 당량 사이이다.

일부 구현예들에서, 상기 완충 능력은 10 mM HCO₃ ^- 당량 내지 1,000 mM HCO₃ ^- 당량 사이이다. 일부 구현예들에서, 상기 완충 능력은 50 mM HCO₃ ^- 당량 내지 800 mM HCO₃ ^- 당량 사이이다. 일부 구현예들에서, 상기 완충 능력은 100 mM HCO₃ ^- 당량 내지 600 mM HCO₃ ^- 당량 사이이다. 일부 구현예들에서, 상기 완충 능력은 200 mM HCO₃ ^- 당량 내지 550 mM HCO₃ ^- 당량 사이이다. 일부 구현예들에서, 상기 완충 능력은 20 mM HCO₃ ^- 당량 내지 100 mM HCO₃ ^- 당량 사이이다. 다른 구현예들에서, 완충 능력은 HCO₃ ^-, 또는 다른 통상의 완충액의 몰 농도로 표현될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예들에서, HCO₃ ^-의 몰 농도는 0.01 M 내지 10 M 사이일 수 있다. 다른 구현예들에서, HCO₃ ^-의 몰 농도는 0.5 M 내지 2 M 사이일 수 있다.

다른 구현예에서, 본 개시는 생리학적 pH 미만(즉, 7.4 미만)의 pH 및 생리학적 수준 초과(즉, 29 mM 초과)의 HCO₃ ^- 농도를 갖는 조성물을 제공한다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물의 pH는 4 내지 7.7 사이일 수 있고, 상기 HCO₃ ^- 농도는 30 mM 내지 2 M 사이일 수 있다. 다른 구현예들에서, 상기 조성물의 pH는 5.5 내지 7.4 사이일 수 있다. 추가 구현예들에서, 상기 조성물의 pH는 약 6일 수 있다.

도 5는 본 개시의 조성물의 상이한 제형에 의해 유발된 산 상태 이동의 진폭 및 기간의 다이어그램을 도시한다. 검은 선은, 실선과 점선 모두, 큰 산 이동, 즉 H⁺ 이온의 농도가 높은 조성물을 도시한다. 그러나, 상기 검은 점선으로 도시된 상기 조성물의 완충 능력은 상기 실선보다 작으므로, 상기 산 이동이 더 짧은 기간 동안 유지된다. 회색 선은, 실선과 점선 모두, 보다 작은 산 이동, 즉, 보다 낮은 농도의 H⁺ 이온을 갖는 조성물을 도시한다. 즉, 상기 조성물들 사이의 완충 능력은, 상기 점선의 회색 선으로 도시한 상기 조성물에 의해 발생한 상기 산 이동이 보다 짧은 기간 동안 유지되도록 변동된다. 본 개시의 조성물은, 바람직한 치료 특성 및 투여 스케줄에 따라, 이들 두 스펙트럼인, 이동 진폭 및 이동 기간을 따라 설계될 수 있다.

다른 구현예에서, 본 개시는, 제약 등급 염기 및 1종 이상의 제약 등급 짝산을 포함하는 완충 용액을 포함하는 안정한 치료 조성물을 제공하며, 여기서, 상기 완충 용액은 대상체의 생리학적 혈류 pH를 0.1 내지 1.1 만큼 증가시키기에 충분한 것이고, 상기 완충 용액은 생리학적 혈류 pH의 상승을 지속시키기에 충분한 완충 능력을 갖는 것이다. 일부 구현예들에서, 상기 완충 능력은 일정 시간, 예를 들어, 1 분 또는 1 주일 동안 지속될 수 있다. 상기 조성물은 비타민, 염, 산, 아미노산, 또는 이것들의 염, 및 안정화된 산화 종을 더 포함할 수 있다.

다른 측면에서, 본 개시의 조성물은 생리학적 관련 이온 종, 예컨대, Na⁺, K⁺, Mg²⁺, Cl^-, PO₄ ^3-, 또는 Ca²⁺의 공급원을 제공하는 염을 더 포함할 수 있다. 이들로는 염화나트륨, 디소듐 포스페이트, 염화칼륨, 모노칼륨 포스페이트, 염화 마그네슘, 및 염화칼슘을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 조성물은 셀레늄, 구리, 크롬, 요오드, 플루오라이드, 아연, 망간, 몰리브덴, 및 철을 포함하는 다른 미량 원소들 또는 그것들의 염을 더 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

나트륨 이온은 정상 생리학적 기능을 위해 비교적 큰 농도가 요구된다. 이것은 세포외 액의 주요 양이온이다. 이것은 혈액량, 혈압, 삼투압 평형, 및 pH의 조절뿐만 아니라 신경 자극(impulse)의 생성을 포함하는, 많은 생리학적 과정에서 중요한 역할을 한다.

칼륨 이온은 세포내 액의 주요 양이온이며, 상기 세포외 액의 상기 나트륨 이온과 함께 세포 막을 가로지르는 전기 전위의 주요 발생원이다. 따라서, 이것은 정상 기능에서 중요한 역할을 하며, 신경전달, 근육 수축, 및 심장 기능과 같은 신체 기능에서 중요하다.

칼슘 이온도 많은 생리학적 과정에 중요하다. 특히, Ca²⁺ 이온은 신호 변환에 사용되는 두 번째로 가장 널리 보급된 메신저 중 하나이다. 내피 세포에서, Ca²⁺ 이온은 혈관을 둘러싸고 있는 평활근이 이완되도록 하는 몇 가지 신호전달 경로를 조절할 수 있다. Ca²⁺-활성화된 경로 내에서의 기능장애는 미조절된 평활근 수축에 의해 유발되는 톤(tone)의 증가를 야기할 수 있다. 이러한 유형의 기능장애는 심혈관 질환, 고혈압, 및 당뇨병에서 관찰될 수 있다.

마그네슘 이온은 정상 대사에서 비교적 큰 농도가 요구된다. 구토 및 설사에서와 같이 다른 전해질의 심각한 손실을 동반하지 않는 한, 마그네슘의 결핍은 드물게 인식된다. 그러나, 근육 떨림 및 약화와 같은 증상에 의해 현대 식이에서 이것이 부족한 것으로 자주 인식된다. 이 무기물은 많은 효소 반응에서 중요하며 여기성(excitable) 막을 안정시킨다. 정맥내 투여되는 경우, 마그네슘은 마취 작용을 생성할 수 있으며, 이것은 혈관 벽 표면을 안정시키고 정상화하는, 혈관 벽 내피 성분에 대한 그의 작용의 간접적인 증거이다.

일부 구현예들에서, 본 개시의 조성물은 0.1 mM 내지 1 M의 농도로 Na⁺를 포함한다. 다른 구현예들에서, 본 개시의 조성물은 0.0 mM 내지 1 M의 농도로 K⁺를 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 조성물은 0.1 mM 내지 1 M의 농도로 Mg²⁺를 포함한다. 다른 구현예들에서, 본 개시의 조성물은 0.1 mM 내지 1 M의 농도로 Ca²⁺를 포함한다.

상기 기재한 바와 같이, 상기 다양한 이온 종들 사이의 상호작용은 다양한 생리학적 조건에서 파괴되고, 본 개시의 조성물은 정상 생리학적 조건 및 농도의 상기 회복을 돕기 위해 상기 종을 포함할 수 있다. 예를 들어, 높은 세포내 Ca²⁺는 Mg²⁺, K⁺, 및 H⁺에 의해 상쇄됨에 따라 더 낮은 수준으로 회복될 수 있으며, 이것은 사이토졸에서의 NOS 제시 및 NO 수준의 회복을 초래할 수 있다.

상기 언급된 바와 같이, 본원에 기재된 조성물은 비타민 및 비타머(vitamers)를 포함할 수 있으며, 비타머는 비타민-유사 활성을 갖는 물질(들)이다. 수용성 및 지용성 그룹, 및 이들의 2개 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 비타민도 상기 제약 조성물에 첨가될 수 있다. 바람직하게, 상기 제약 조성물은 아스코르브산을 포함한다. 아스코르브산은 강력한 항산화 성분으로서 포함되며, 상피 기저 막을 포함하는, 결합 조직의 구조적 완전성(integrity)을 유지하고 상처 치유를 촉진한다. 또한, 강력한 항-염증 작용을 하는 약제로서 분명한 역할을 하기도 한다. 상기 비타민의 산화된 형태인, 데하이드로아스코르브산은 세포내로 전달되어, 그 중 일부가 글루타티온의 작용을 통해 상기 세포내에서 환원되는 것으로 나타났다. 다른 비타민 B 군 뿐만 아니라 A 및 E의 결핍은 또한 아스코르브산, 및 데하이드로아스코르브산과 글루타티온의 상응하는 상호작용에 의해 보호된다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 조성물은 포도당 수송체를 통해 세포의 소포체 내로 능동적으로 유입되는 아스코르브산의 산화된 형태인, 데하이드로아스코르브산을 포함한다. 데하이드로아스코르브산의 제시는 또한 간에서 글루타티온의 생성을 자극할 수 있으며, 이것은 데하이드로아스코르브산의 아스코르브산으로의 재순환을 용이하게 한다. 따라서, 데하이드로아스코르브산은 세포내 항산화 자원(resource)을 간접적으로 증진시킨다. 데하이드로아스코르브산은 제약 등급 데하이드로아스코르브산을 직접 포함하거나, 또는 HOCl, H₂O₂, 또는 OCl과 같은 반응성 산소 종과의 접촉을 통한 아스코르브산의 전환에 의해 존재할 수 있다.

비타민 B 군은 인간의 음식 섭취에 중요한 것으로 나타났으며, 세포 대사 및 에너지 생산에서 조-효소로서 작용하는 중요한 역할을 한다. 상기 비타민 B 군 전체는 치료할 환자 집단에서 임의의 결핍을 해결하기 위해 상기 제형에 포함될 수 있다.

상기 비타민 B 군은 음식에서 자연적으로 함께 발생하는 것으로 밝혀져 있으며, 일반적으로 이러한 이유로 종합적으로 포함된다. 상기 B 군은 하기를 포함한다: 1) 티아민(B1), 이것은 특히 탄수화물 대사에서 조-효소로서, 세포 내에서 에너지 생산에 중요한 역할을 한다. 적어도 24 개의 효소가 티아민을 조-효소로서 사용하는 것으로 알려져 있다; 2) 플라빈 모노뉴클레오티드 및 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드 형태의 리보플라빈(B2)은 모든 탈수소효소 효소의 일부이다. 상기 비타민의 결핍은 구강, 혀의 염증, 피부염, 시력 결함 및 혈액 이형성증을 유발한다; 3) 니아신아미드(B3)는, 임상 펠라그라(pellagra)의 결핍 증후군이 결핍의 임상 증상으로서 잘 알려진 비타민 B 군의 일부로서 포함된다. 상기 비타민의 결핍 상태는 장 질환 및 알코올 남용과 관련이 있다. 또한, 이것은 진성당뇨병 및 카르시노이드 증후군(carcinoid syndrome)에서도 발생한다. 상기 비타민의 활성 형태는 니코틴아미드 디뉴클레오티드 NAD 및 NADP를 포함하며, 이것들은 에너지 생산에 필수적인 인간 세포 내의 산화-환원계를 담당하는 수많은 탈수소효소를 위한 조-효소 및 공동-기질(co-substrates)이다. 상기 제형에서 투여되는 니코틴아미드로부터 니코틴산의 형성은, 콜레스테롤 합성의 억제와 같은, 니코틴아미드에 의해 공유되지 않는 추가 작용을 갖는 니코틴산을 생성한다; 4) 칼슘 D-판토텐산염(B5), 판토텐산은 모든 세포의 미토콘드리아에서 에너지 생성 대사 사이클에 중요한, 조-효소 A 분자의 주요 부분을 형성한다. 다양한 질환 증후군에 대한 상기 비타민의 효과는 인식되어 있다. 예컨대, 스트렙토마이신에 의해 생성되는 신경독성에 이것의 사용 및 당뇨병성 신경병증, 피부 질환 및 무력성 장폐색증에 이것의 사용; 및 5) 피리독신(B6)은 40종이 넘는 효소 반응에서 조-효소로서 널리 이용된다. 상기 비타민 B 군은 또한 활성 산소 종을 감소시키기 위해 산화방지제 및 자극된 글루타티온의 증가를 제공하는데 도움을 줄 수 있어, 궁극적으로 NO 발현을 돕는다.

이것들 중 가장 중요한 것은 아미노전이 반응 및 트립토판 대사에 대한 피리독신의 영향이다. 피리독신 결핍을 식별하기 위해 사용되는 효소인, 키누레미나제(kynureminase)는 피리독신이 존재하지 않을 때 그것의 활성을 잃고 트립토판으로부터 니코틴산의 상기 키누레미나제 전환의 부족의 결과로서 부수적인 니코틴산 결핍을 발생시킬 수 있다.

시아노코발라민(B12)은, 불량한 식이 습관, 노화, 및 진성당뇨병에서 저혈당제로서 사용되는 특정 약물(메트포르민)에 의해 발생하는, 시아노코발라민의 흡수-불량이 빈번하게 보고되기 때문에 사용된다. 상기 비타민은 정상 적혈구생성이 발생하는데 필수적이며, 최근의 발견에서는 또한 운동 뉴런 질환에서 신경 전달의 향상에 상기 비타민이 연루되었다. [Rosenfeld, Jeffrey and Ellis, Amy, 2008, Nutrition and Dietary Supplements in Motor Neuron Disease, Phys Med Rehabil Clin N Am., 19(3):573-589].

비타민 K는 지용성 비타민이다. 상기 비타민에는 자연적으로 발생하는 두 가지 형태가 있다. 비타민 K1은 식이성 비타민 K이며 녹색 잎 채소에 풍부하지만 비타민 K2는 조직에 존재한다. 비타민 K2는 박테리아에 의해 합성된다. 주로 발효된 대두, 치즈, 커드(curds)와 같은 발효 제품에서 발견되고, 약간은 육류 및 육류 제품에서도 발견된다(Thijssen, H. H., et al., 1996, Phylloquinone and menaquinone-4 distribution in rats: synthesis rather than uptake determines menaquinone-4 organ concentrations, J Nutr 126:537-43). 비타민 K2는 동물에서 메나퀴논(menaquinone)으로서 발견된다. 이것은 비타민 K의 인간 활성화 형태이며 뼈 골절의 치유를 촉진한다고 한다. 이것은 칼빈딘(calbindin) 및 오스테오칼신(osteocalcin)과 같은 많은 칼슘 결합 단백질에서 글루타메이트 잔기의 카르복실화에 필수적이다. 상기 단백질들은 칼슘 흡수 및 뼈 무기질화작용에 연루된다.

비타민 K1은 일일 용량이 확립되어 있지만, 비타민 K2는 그렇지 않다. 골다공증을 위한 비타민 K2의 전형적인 치료 경구 용량은 45 mg/일이다. 응고와는 달리, 오스테오칼신의 완전한 감마-카르복실화를 위해서는 훨씬 더 높은 수준의 비타민 K가 필요하다(Booth, S. L., and J. W. Suttie, 1998, J. Nutr 128:785-8). 비타민 K 결핍은 건강한 노인 여성의 고관절 골밀도 감소 및 골절 위험 증가와 관련이 있다. 동물 연구에 따르면 비타민 K의 가장 유용한 형태는 비타민 K2이며, 이는 0.1 mg/kg으로 래트(rat)에게 경구 투여했다[Akiyama, Y., et al., Biochem Pharmacol 49:1801-7]. 메나퀴논-4 형태의 비타민 K2는 가장 생물학적으로 활성인 형태이다. 이것은 골다공증 치료에 광범위하게 연구되었다. 상기 연구 중 하나에서 241 명의 골다공증 여성에게 45 mg/일의 비타민 K2와 150 mg의 원소 칼슘이 제공되었다. 2 년 후, 비타민 K2는 요추 골 무기질 밀도, 현저히 낮은 골절 발생률(10% 대 대조군 30%)을 유지하는 것으로 나타났다(Shhiraki, M., et al., J Bone Miner Res 15:515-21).

비타민 K1은 아니지만, 비타민 K2는 동맥 플라크의 석회화를 억제할 수 있다. 1996 년에, 래트를 수반한 동물 연구에서는 고용량의 비타민 K2(매일 100 mg/kg 체중)가 합성 비타민 D의 과다복용(megadose)으로 유도된 신장 및 대동맥의 칼슘 증가를 억제함을 발견했다(Seyama, Y., et al., Int J Vitam Nutr Res 66:36-8). 토끼에 대해서도 비슷한 연구가 수행되었다. 고용량의 비타민 K2(10 주 동안 매일 1 내지 10 mg/kg)는 대동맥 및 폐동맥에서 죽상경화성 플라크 진행을 억제했다(Kawashima, H., Y. et al., Jpn J Pharmacol 75:135-43).

비타민 K2는 또한 대조군과 비교하여 총 콜레스테롤 수준, 지질 과산화, 대동맥에서의 에스테르 콜레스테롤 침착 및 혈장에서 인자 X 활성을 감소시키는 것으로 나타났다. 500 명 초과의 폐경 후 여성을 수반한 연구에서는 비타민 K1 및 비타민 K2 섭취와 관상동맥 석회화 사이의 관계를 조사했다. 이 연구를 위해 샘플을 추출한 여성의 62%가 관상동맥 석회화를 나타냈다. 비타민 K2 섭취만이 관상동맥 석회화 감소 경향과 관련이 있었다(Beulens, J. W., et al., Atherosclerosis 203:489-93).

일부 구현예들에서, 본 개시의 조성물은 상기 비타민 또는 상기 비타머 중 1종 이상을 포함한다. 조성물은 용량 당 1 ㎍ 내지 1,000 ㎎의 양으로 상기 비타민 또는 비타머 중 1종 이상을 포함할 수 있다.

일부 구현예들에서, 본 개시의 조성물은 항산화 화합물을 더 포함할 수 있다. 이들은 토코페롤(aTCP), 코엔자임 Q10(Q), 사이토크롬 c(C) 및 글루타티온(GSH)과 같은 비효소 화합물, 및 망간 수퍼옥사이드 디스뮤타제(MnSOD), 카탈라아제(Cat), 글루타티온 퍼옥시다제(GPX), 인지질 하이드로퍼옥사이드 글루타티온 퍼옥시다제(PGPX), 글루타티온 환원효소(GR); 퍼옥시레독신(PRX3/5), 글루타레독신(GRX2), 티오레독신(TRX2) 및 티오레독신 환원효소(TRXR2)와 같은 효소 성분을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 조성물은 용량 당 1 ㎍ 내지 1000 mg의 양으로 상기 산화방지제 화합물들 중 1종 이상을 포함할 수 있다.

일부 구현예들에서, 본 개시의 조성물은 안정화된 산화 종을 더 포함할 수 있다. 상기 안정화된 산화 종은 H₂O, O₂, H₂O₂, Cl₂O 및 H₃O 중 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

다른 보조제(adjuncts)는 용량 당 60 ㎍ 내지 90 ㎍ 농도의 셀레늄 및/또는 셀레노시스테인을 포함할 수 있다. 다른 보조제는 또한 구리, 크롬, 요오드, 플루오라이드, 아연, 망간, 몰리브덴, 및 철을 포함하나, 이에 제한되지 않는 기타 미량 원소 및 이들의 염을 포함할 수 있다.

일부 구현예들에서, 본 개시의 조성물은 제약 등급의 화합물을 안정한 치료 조성물과 조합함으로써 제형화될 수 있다. 화합물은 바람직한 양으로 용기에 첨가될 수 있으며, 최종 부피를 완성하기 위해 물이 첨가된다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 조성물은 5 mL 내지 500 mL의 최종 부피를 포함한다. 다른 구현예들에서, 상기 조성물은 약 250 mL의 최종 부피를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 20 mL 바이알에 제공될 수 있다. 본 발명의 조성물은 투여 전에 더 희석될 수 있다. 예를 들어, 20 mL 바이알은 투여를 위해 식염수로 100 mL 분배 부피로 희석될 수 있다. 다른 구현예들에서, 상기 액체 제형은 동결건조를 통해 건조 고체로 감소될 수 있다. 그 후, 상기 동결건조된 제제는 투여 전에 특정 부피로 재구성될 수 있다.

표 1은 20 mL 바이알 당 본 개시의 예시적인 구현예들에 따른 조성물의 다양한 제형을 나타낸다:

[표 1] 개시된 조성물의 예시적 제형

일부 구현예들에서, 표 1의 조성물들의 성분들은 치료 요구에 따라 상기 열거된 값으로부터 플러스 또는 마이너스 1%, 2%, 5%, 또는 10%만큼 변동될 수 있다. 표 1의 조성물들은 또한 치료 요구에 따라 상기 기재된 바와 같은 추가 성분들을 더 포함할 수 있다.

일부 구현예들에서, 본 개시의 조성물은 저장 수명을 향상시키기 위해 안정화될 수 있다. 상기 조성물은, 동결, 동결건조, UV 또는 스펙트럼 차단 바이알(예를 들어, 호박색 바이알)의 사용, 질소와 같은 안정화 가스로 과충전, 용액을 통한 안정화 가스 버블링, 사용 시 조합될 복수의 바이알로 반응성 종의 분리, 및 콜드 체인 저장을 포함하는, 통상의 기술자에게 알려져 있는 적합한 기술을 사용하여 안정화될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 비제한적인 일 예로서, 조성물의 상기 산 및 완충 성분은 2 개의 바이알에 분리될 수 있다. 본 개시의 조성물의 다른 성분들(예를 들어, 시아노코발라민, 칼슘 d-판토텐산염, 및/또는 다른 것들)은 상기 바이알들에 포함되거나 추가 바이알에 더 분리될 수 있다.

일부 구현예들에서, 상기 조성물은 1종 이상의 제약 등급 산 및 1종 이상의 제약 등급 pH 완충제를 포함하는 완충 용액을 포함하는 안정한 치료 조성물을 함유한 제1 바이알로서, 상기 완충 용액은 대상체의 생리학적 혈류 pH를 0.1 내지 1.1만큼 감소시키기에 충분한 것이고, 상기 완충 용액은 상기 대상체의 생리학적 혈류 pH의 감소를 1 분 내지 1 주 동안 지속시키기에 충분한 완충 능력을 갖는 것인 바이알; 및 선택적으로 (b) 사용 설명서를 포함하는 키트로 제공될 수 있다.

일부 구현예들에서, 상기 조성물은 (a) 멸균 수성 용액 중 1종 이상의 제약 등급 산을 포함하는 정맥내 완충 용액을 함유하는 제1 바이알; (b) 멸균 수성 용액 중 1종 이상의 제약 등급 pH 완충제를 함유하는 제2 바이알, 여기서 조합되는 경우, 2개의 바이알의 내용물은 정맥내 완충 용액을 형성하고, 상기 완충 용액 중 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급의 pH 완충제의 농도는, 대상체에게 투여되는 경우 60 mmol/L 내지 3000 mmol/L의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이고, 상기 제약 등급 산 및 제약 등급 pH 완충제의 선택은 4 내지 7.7 사이의 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적임; 및 선택적으로 (c) 사용 설명서를 포함하는 키트로 제공된다.

상기 바이알은 상기 바이알 또는 연질 I.V. 주입 백으로부터 상기 용액을 뽑아내는 주사기를 삽입하기에 적합한 막을 갖는 주사 바이알일 수 있다. 상기 조성물은 멸균 수성 용액에서 상기 바이알에 함유될 수 있다. 상기 용액은 투여 전에 희석제가 첨가되는 농축 용액으로서 제공될 수 있다. 희석제는 멸균수일 수 있다. 상기 키트는 희석제를 함유하는 예비충전 용기를 더 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 연질 주입 백은 희석제에 의해 예비충전된다. 대안적으로, 조성물 바이알은 임의의 희석 없이 주사하기에 적합한 농도인 용액을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 주사용 용액은 등장성이다. 즉, 상기 용액은 염, 탄수화물, 예컨대, 포도당, NaHCO₃, 또는 아미노산, 예컨대, 글리신을 함유할 수 있고, 혈장과 등장성이다. 다른 경우에, 용액은 더욱 빠른 세포내 흡수를 촉진하기 위해 저장성이거나 또는 더욱 느린 세포내 흡수를 촉진하기 위해 고장성일 수 있다.

일부 구현예들에서, 상기 키트는 2개의 바이알을 함유한다. 제1 바이알은 멸균 수성 용액에 1종 이상의 제약 등급 산을 함유한다. 예를 들어, 상기 제1 바이알은 제약 등급 아스코르브산, 티아민 HCl, 황산마그네슘, 시아노코발라민, 니아신아미드, 피리독신 HCl, 리보플라빈 5' 인산염, 칼슘 D-판토텐산염, 및 염화나트륨과 물(주사용)을 함유하는 수성 용매를 함유할 수 있다. 제2 바이알은 멸균 수성 용액에 1종 이상의 제약 등급 pH 완충제를 함유한다. 예를 들어, 상기 제2 바이알은 제약 등급 중탄산나트륨 및 염화나트륨과 물(주사용)을 함유하는 수성 용매를 함유할 수 있다. 상기 바이알들의 내용물은 냉장 하에 또는 동결 조건 하에 보관될 수 있다.

다른 구현예에서, 상기 키트는 투여 전에 복원될 수 있는 동결건조 분말 용기를 함유할 수 있다. 상기 동결건조 분말은 등장성 용액일 수 있다.

본원에 기재된 각 키트는 추가로 사용 설명서를 포함할 수 있다. 상기 설명서는 물론 키트 자체에 따라, 희석제가 사용되어야 하는지 여부 또는 투여 전에 제약 등급 완충 용액과 혼합되어야 하는 기타 성분에 따라 달라질 것이다.

III. 치료 방법

일 측면에서, 본 개시는 산소 수송을 향상시켜 혈액 산소 수준을 상승시키기 위해 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 저산소증-관련 질환 또는 상태를 예방, 완화 또는 치료하는 방법으로서, 상기 조성물은 멸균 수성 용액 중 1종 이상의 제약 등급 산 및 1종 이상의 제약 등급 pH 완충제를 포함하는 것이고, 상기 완충 용액 중 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 농도는, 대상체에게 투여된 경우 60 mmol/L 내지 3000 mmol/L의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이고, 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 선택은 4.0 내지 7.7의 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인 것인, 방법을 제공한다.

일부 구현예들에서, 상기 저산소증-관련 질환 또는 상태는 암, 혈관신생 또는 혈관신생-관련 장애이다. 일부 구현예들에서, 상기 암은 종양 또는 고형 종양이다. 암은 유방암, 췌장암, 난소암, 결장암, 폐암, 비-소세포 폐암, 상피내암(ISC), 편평세포 암종(SCC), 갑상선암, 자궁경부암, 자궁암, 전립선암, 고환암, 뇌암, 방광암, 위암, 간암, 흑색종, 신경교종, 망막모세포종, 중피종, 골수종, 림프종 및 백혈병 중 어느 하나일 수 있다.

일부 구현예들에서, 상기 조성물은 세포내 HCO₃ ^- 수준을 증가시켜 산소에 대한 헤모글로빈 친화도를 촉진한다. 상기 조성물의 대표적인 제형 및 투여량은 표 1에 기재된다.

일부 구현예들에서, 상기 대상체는 과량의 산 또는 중탄산염의 결과인 혈액 전해질 불균형을 앓고 있는 것이다.

일부 구현예들에서, 상기 방법은 상기 기재된 조성물을 사용하여 상기 대상체의 정맥혈 중 pO₂ 수준을 상승시키는 것을 포함한다. 상기 조성물의 대표적인 제형 및 투여량은 표 1에 기재된다.

다른 측면에서, 본 개시는 또한 상승된 혈청 칼슘을 특징으로 하는 상태를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 혈액 칼슘 수준을 감소시키기 위해 상기 대상체에게 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 조성물은 멸균 수성 용액 중에 1종 이상의 제약 등급 산 및 1종 이상의 제약 등급 pH 완충제를 포함한 것이고, 여기서 상기 완충 용액 중 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 농도는, 대상체에게 투여되는 경우 60 mmol/L 내지 3000 mmol/L의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이고, 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급의 pH 완충제의 선택은 4.0 내지 7.7 사이의 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인 것이다.

또 다른 측면에서, 본 개시는 또한 대상체의 종양 억제 단백질 p53 기능을 회복시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 조성물은 멸균 수성 용액 중에 1종 이상의 제약 등급 산 및 1종 이상의 제약 등급 pH 완충제를 포함한 것이고, 상기 완충 용액 중 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 농도는, 대상체에게 투여되는 경우 60 mmol/L 내지 3000 mmol/L의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이며, 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 선택은 4.0 내지 7.7 사이의 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인 것이다.

또 다른 측면에서, 본 개시는 또한 암에 걸린 대상체에서 종양 공격을 억제하면서 대상체의 건강한 조직의 혈관신생을 회복시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 eNOS를 증가시키고 iNOS를 억제하기 위해 상기 대상체에게 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 조성물은 멸균 수성 용액 중에 1종 이상의 제약 등급 산 및 1종 이상의 제약 등급 pH 완충제를 포함한 것이고, 상기 완충 용액 중 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제는, 대상체에게 투여되는 경우 60 mmol/L 내지 3000 mmol/L의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이며, 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 선택은 4.0에서 7.7 사이의 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인 것이다.

또 다른 측면에서, 본 개시는 또한 암에 걸려 상기 암과 관련된 혈당 상승을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 뇌하수체, 갑상선 및 신장 기능을 향상시켜 혈당 수준을 감소시키기 위해 유효량의 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 조성물은 멸균 수성 용액 중에 1종 이상의 제약 등급 산 및 1종 이상의 제약 등급 pH 완충제를 포함하는 것이고, 상기 완충 용액 중 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 농도는, 대상체에게 투여되는 경우 60 mmol/L 내지 3000 mmol/L의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이며, 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 선택은 4.0 내지 7.7 사이의 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인 것이다.

일부 구현예들에서, 상기 조성물은 코르티솔 수준을 감소시켜, 미토콘드리아 스트레스 및 소포체 스트레스를 경감시킴으로써 순환성 포도당을 감소시키는 것이다. 상기 조성물의 대표적인 제형 및 투여량은 표 1에 기재된다.

또 다른 측면에서, 본 개시는 또한 폴리 ADP 리보스 폴리머라제(PARP)를 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 조성물은 멸균 수성 용액 중에 1종 이상의 제약 등급 산 및 1종 이상의 제약 등급 pH 완충제를 포함하는 것이고, 상기 완충 용액 중 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 농도는, 대상체에게 투여되는 경우 60 mmol/L 내지 3000 mmol/L의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이며, 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 선택은 4.0 내지 7.7 사이의 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인 것이다.

다른 측면에서, 본 개시는 또한 교란된 골수 미세환경을 회복시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 방법은, 멸균 수성 용액 중에 1종 이상의 제약 등급 산 및 1종 이상의 제약 등급 pH 완충제를 포함하는 것이고, 상기 완충 용액 중 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 농도는, 대상체에게 투여되는 경우 60 mmol/L 내지 3000 mmol/L의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이며, 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 선택은 4.0 내지 7.7 사이의 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인 것이다.

또 다른 측면에서, 본 개시는 또한 암의 세포사멸을 촉진하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여, 혈류에서 일시적으로 상승된 산성 pH를 유도하여 암세포에서 산성 스트레스 및 세포사멸을 초래하는 세포내 pH를 더욱 감소시키는 것을 포함하고, 상기 조성물은, 멸균 수성 용액 중에 1종 이상의 제약 등급 산 및 1종 이상의 제약 등급 pH 완충제를 포함하는 것이고, 상기 완충 용액 중 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 농도는, 대상체에게 투여되는 경우 60 mmol/L 및 3000 mmol/L의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이며, 상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 선택은 4.0 내지 7.7 사이의 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인 것이다.

다른 측면에서, 본 개시는 대상체의 대사를 변형시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 1종 이상의 제약 등급 산 및 1종 이상의 제약 등급 pH 완충제를 포함하는 완충 용액을 포함하는 안정한 치료 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 완충 용액은 대상체의 생리학적 혈류 pH를 0.01 내지 1.1 만큼 감소시키기에 충분한 것이고, 상기 완충 용액은 상기 대상체의 생리학적 혈류 pH의 감소를 1 분 내지 1 주 동안 지속시키기에 충분한 완충 능력을 갖는 것이다.

본 개시 조성물의 치료적 유효량에 대한 투여 경로는 정맥내, 근육내, 또는 비경구 투여, 경구 투여, 귀 투여, 국소 투여, 흡입 또는 다른 분무 투여, 경점막 투여, 및 경피 투여를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 개시의 조성물은 또한 정맥내, 볼러스, 피부, 경구, 귀, 좌약, 협측, 안과, 또는 흡입 전달용으로 제형화될 수 있다. 정맥내 또는 비경구 투여, 즉 주사 또는 주입용인 경우, 조성물은 적합한 제약 희석제 및 운반체, 예컨대, 물, 식염수, 덱스트로스 용액, 프럭토스 용액, 에탄올, 또는 동물, 식물, 또는 합성 기원의 오일들을 추가로 함유할 수 있다. 또한, 본 기술분야에 공지된 바와 같은 보존제, 및 완충액을 추가로 함유할 수 있다. 치료적 유효량이 정맥내, 피부 또는 피하 주사에 의해 투여되는 경우, 상기 용액은 본 기술분야의 기술에 모두 속하는 pH, 장성(tonicity), 안정성 등을 조정하는 성분을 추가로 함유할 수 있다. 국소 투여용인 경우, 상기 조성물은, 예를 들어, 액체, 겔, 페이스트, 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 국소 패치를 통해 투여될 수 있다. 안구 투여용인 경우, 상기 조성물은, 예를 들어, 액체 점안액, 또는 눈 및/또는 주위 조직의 표면에 적용되는 겔, 페이스트 또는 크림으로서 제형화될 수 있다. 귀 투여용인 경우, 상기 조성물은, 예를 들어, 귀 점적액으로 제형화될 수 있다.

조성물은 전신 및 국소 또는 국부 투여를 포함하는 다양한 투여 부하를 위해 제형화될 수 있다. 기술 및 제형화는 일반적으로 펜실베니아 이스턴에 소재한 Meade Publishing Co.의 Remmington's Pharmaceutical Sciences에서 찾아볼 수 있다. 전신 투여의 경우, 근육내, 정맥내, 복강내 및 피하를 포함한 주사가 바람직하다. 주사용의 경우, 제제는 액체 용액, 바람직하게는 행크 용액 또는 링거 용액과 같은 생리학적 호환성 완충액에 제형화될 수 있다. 또한, 제제는 고체 형태로 제형화되어 사용 직전에 재용해되거나 현탁될 수 있다. 동결건조된 형태도 포함된다.

정맥내, 피부 또는 피하 주사용 조성물은 펩티드 이외에, 등장성 비히클, 예컨대 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사, 젖산 링거 주사 시트르산염 완충액 pH 5.5, 또는 본 기술분야에 공지된 기타 d운반체, 희석제 및 첨가제를 함유할 수 있다. 본원에 충분히 기재된 바와 같이, 본 발명의 제약 조성물은 본 기술분야의 기술자에게 공지된 안정화제, 보존제, 완충액, 항산화제, 또는 기타 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 제약 조성물은 정맥내 또는 비경구 투여용으로 제형화된다. 전형적으로, 정맥내 또는 비경구 투여용 조성물은 등장성 수성 완충액 또는 제약 허용성 유기 용매일 수 있는 적합한 멸균 용매를 포함한다.

전신 제형은 주사, 예를 들어 피하, 정맥내, 근육내, 척추강내 또는 복강내 주사에 의한 투여를 위해 설계된 것을 포함한다. 유용한 주사가능한 제제는 수성 또는 유성 비히클 중 활성 화합물(들)의 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼을 포함한다. 조성물은 또한 가용화제, 제형화제, 예컨대, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 주사용 제형은 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다중 용량 용기로 제공될 수 있고, 첨가된 보존제를 함유할 수 있다. 예방적 투여용의 경우, 상기 화합물은 전술한 상태 또는 질환 중 하나가 발병할 위험이 있는 환자에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 예방적 투여는 기저 상태를 앓고 있거나, 기저 상태로 정식으로 진단된 환자에서 증상의 발병을 피하기 위해 적용될 수 있다.

제형은 유기체를 전체적으로 치료하기 위해 다른 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 항산화 첨가제 및/또는 산화촉진(pro-oxidant) 첨가제가 존재할 수 있다. 후자는 예방제로 작용하는 작용제일 수 있는 한편, 전자는 특정 의학적 상태를 치료하는 작용제일 수 있다.

상기 기재된 제형 외에도, 제약 조성물은 또한 데포 제제(depot preparation)로서 제형화될 수 있다. 이러한 지속성 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 작용제는 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용되는 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께 제형화되거나, 또는 예를 들어 난용성 염과 같은 난용성 유도체로서 제형화될 수 있다. 제어 방출 포뮬러는 또한 패치, 예를 들어 경피 패치를 포함한다. 패치는 일반적으로 경피를 통해 효과적으로 전달할 수 없는 피부를 통해 약물 분자를 도입하기 위해 초음파를 독특한 조합의 파형으로 효율적으로 사용하는 음파 적용기와 함께 사용될 수 있다.

본 기술분야의 기술자에게 공지된 다양한 첨가제가 제형에 포함될 수 있다. 첨가제의 예로는 가용화제, 피부 투과 증진제, 불투명화제, 보존제(예를 들어, 항산화제), 겔화제, 완충제, 계면활성제(특히 비이온성 및 양쪽성 계면활성제), 유화제, 연화제, 증점제, 안정제, 습윤제, 착색제, 방향제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유화제, 연화제 및 보존제와 함께 가용화제 및/또는 피부 투과 증진제를 포함하는 것이 특히 바람직하다. 최적의 국소 제형은 대략 다음을 포함한다: 2 wt% 내지 60 wt%, 바람직하게는 2 wt% 내지 50 wt% 가용화제 및/또는 피부 투과 증진제; 2 wt% 내지 50 wt%, 바람직하게는 2 wt% 내지 20 wt% 유화제; 2 wt% 내지 20 wt% 연화제; 및 0.01 내지 0.2 wt% 보존제, 및 제형의 나머지를 구성하는 활성제 및 운반체(예를 들어, 물). 피부 투과 증진제는 비파괴된 피부의 적당한 크기 영역을 통과하도록 활성제의 치료 수준의 통과를 촉진하는 역할을 한다. 적합한 증진제는 본 기술분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 메탄올 에탄올 및 2-프로판올과 같은 저급 알칸올; 디메틸설폭사이드(DMSO), 데실메틸설폭사이드(C₁₀ MSO) 및 테트라데실메틸 설폭사이드와 같은 알킬 메틸 설폭사이드; 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈 및 N-(-하이드록시에틸)피롤리돈과 같은 피롤리돈; 요소; N,N-디에틸-m-톨루아미드; C₂-C₆ 알칸 디올; 기타 용매, 예컨대, 디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA) 및 테트라하이드로푸르푸릴 알코올; 및 1-치환된 아자시클로헵탄-2-온, 특히 1-n-도데실시클라자시클로헵탄-2-온(라우로카프람; 버지니아주 리치몬드 소재의 Whitby Research Incorporated로부터 상표명 AzoneRTM으로 입수가능)을 포함한다.

가용화제의 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(에톡시디글리콜, Transcutol™로 상업적으로 입수가능) 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 올레에이트(Softcutol™으로서 상업적으로 입수가능)와 같은 친수성 에테르; 폴리옥시 35 피마자유, 폴리옥시 40 경화 피마자유 등의 폴리에틸렌 피마자유 유도체; 폴리에틸렌 글리콜, 특히 저분자량 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 PEG 300 및 PEG 400, 및 폴리에틸렌 글리콜 유도체, 예컨대, PEG-8 카프릴산/카프르산 글리세라이드(Labrasol™로 상업적으로 입수가능); DMSO와 같은 알킬 메틸 설폭사이드; 2-피롤리돈 및 N-메틸-2-피롤리돈과 같은 피롤리돈; 및 DMA. 많은 가용화제는 또한 흡수 증진제로서 작용할 수도 있다. 단일 가용화제가 제형에 혼입될 수 있거나, 또는 가용화제의 혼합물이 제형에 혼입될 수 있다. 적합한 유화제 및 공동-유화제는 마이크로에멀젼 제형과 관련하여 기재된 유화제 및 공동-유화제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 연화제는, 예를 들어. 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 이소프로필 미리스테이트, 폴리프로필렌 글리콜-2(PPG-2) 미리스틸 에테르 프로피오네이트 등을 포함한다.

다른 활성제, 예를 들어, 항염증제, 진통제, 항미생물제, 항진균제, 항생제, 비타민, 항산화제, 및 햇빛차단 제형에서 일반적으로 발견되는 선블록제, 예를 들어, 비제한적으로, 안트라닐레이트, 벤조페논(특히 벤조페논-3), 캠퍼 유도체, 신나메이트(예를 들어, 옥틸 메톡시신나메이트), 디벤조일 메탄(예를 들어, 부틸 메톡시디벤조일 메탄), p-아미노벤조산(PABA) 및 이의 유도체, 및 살리실레이트(예를 들어, 옥틸 살리실레이트)가 상기 제형에 포함할 수도 있다. 특정 국소 제형에서, 활성제는 제형의 약 0.25 wt% 내지 75 wt% 범위, 바람직하게는 제형의 약 0.25 wt% 내지 30 wt% 범위, 보다 바람직하게는 제형의 약 0.5 wt% 내지 15 wt% 범위, 가장 바람직하게는 제형의 약 1.0 wt% 내지 10 wt% 범위의 양으로 존재한다. 국소 피부 치료 조성물은 점도 및 소비자가 의도한 용도에 맞도록 적합한 용기에 포장될 수 있다. 예를 들어, 로션 또는 크림은 병 또는 롤볼 도포기(roll-ball applicator), 추진제 구동식 에어로졸 장치 또는 손가락 조작에 적합한 펌프가 장착된 용기에 포장될 수 있다. 조성물이 크림인 경우, 튜브 또는 뚜껑이 있는 병과 같은 변형되지 않는 병 또는 짜는 용기에 간단히 보관될 수 있다. 상기 조성물은 또한 미국 특허 제5,063,507호에 기재된 것과 같은 캡슐에도 포함될 수 있다. 따라서, 미용적으로 허용되는 조성물을 함유하는 밀폐 용기도 제공된다.

투여되는 화합물의 양은, 예를 들어, 치료되는 특정 적응증, 투여 방식, 원하는 이점이 예방적 또는 치료적인지 여부, 치료되는 적응증의 중증도 및 환자의 나이 및 체중, 특정 활성 화합물의 생체이용률 등을 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 유효 투여량의 결정은 충분히 본 명세서에 개시된 일반 및 특정 예와 연관된 본 기술분야의 기술자의 역량 안에 있다.

특정 개체에 대한 투여량은 통상적인 고려사항을 사용하여(예를 들어, 적절한 통상적인 약리학적 프로토콜에 의해), 본 기술분야의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 의사는 처음에는 비교적 낮은 용량을 처방하고, 이후에는 적절한 반응이 수득될 때까지 용량을 늘릴 수 있다. 개체에게 투여되는 용량은 시간이 지남에 따라 개체에게 유익한 치료 반응을 일으키거나, 예를 들어, 적용예에 따라 증상 또는 기타 적절한 활성을 감소시키기에 충분하다. 용량은 특정 제형의 효능, 및 사용된 miRNA의 활성, 안정성 또는 혈청 반감기, 및 개체의 상태, 뿐만 아니라 치료할 개체의 체중 또는 표면적에 따라 결정된다. 용량의 크기는 또한 특정 개체에서 특정 벡터, 제형 등의 투여에 동반되는 임의의 불리한 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정된다.

본 발명의 제약 조성물을 사용하는 정맥내 치료법의 기간은 치료 또는 완화되는 상태 및 각각 개별 포유동물의 상태 및 잠재적 특유한 반응에 따라 달라질 것이다. 각 주입의 기간은 <1 분(예를 들어, 볼러스 주사) 내지 약 1 시간(정맥내 전달)이다. 상기 주입은 24 시간 이내에 반복될 수 있다. 따라서, 포유동물은 하루에 약 1 회 내지 약 25 회의 주입을 받을 수 있다. 바람직하게는, 1 일당 주입 횟수는 1 회 또는 2 회이다. 각 주입 사이의 기간은 1, 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50 분, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 시간 이상일 수 있다. 상기 투여는 또한 치료되는 상태 및/또는 각각 개별 포유동물의 반응에 따라 시간별, 일별, 주별, 월별, 4-분기별, 2 년마다, 매년 등 또는 임의의 다른 특정 시간틀을 포함하는, 임의의 다양한 카덴스(cadence)로 투여될 수 있다. 다른 구현예들에서, 본 발명의 제약 조성물은 단일 이벤트로서 투여될 수 있거나, 또는 1 주일에 걸쳐, 여러 주에 걸쳐, 1개월에 걸쳐, 1 년에 걸쳐 또는 수 년의 기간에 걸쳐, 또는 정당화될 수 있다면, 임의의 다른 바람직한 기간 동안 투여될 수 있다.

대안적으로, 상기 주입은 사이에 실질적인 기간 없이 연달아 제공될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 주입은 약 45 분간 지속된다. 상기 용량은 환자에서 영양소의 상대적 또는 절대적 결핍의 심각성에 따라 주당 2 내지 3 회 반복될 수 있다. 상황을 확립하기 위해 임상 평가가 필요할 수 있으나, 병력의 검토, 증상의 주관적 검토, 인간의 경우 포유동물의 주관적인 의견 또는 임의의 특정 결핍의 검토에 따라 제한될 수 있다.

투여의 다른 구현예에서, 투여는 두 가지 용액 간에 교대된다: 상기 기재한 바와 같은 하나의 산 이동(acid shifting; AS) 및 하나의 염기 이동(base shifting; BS). 다양한 카덴스에서 AS/BS/AS/BS의 교대 투여는 산성으로부터 염기성으로 또는 염기성으로부터 산성으로 더 많은 pH 스윙(swing)을 유도할 것으로 예상된다. 운동을 통해 유도되는 것과 같은, 이러한 이벤트들은 혈관확장을 위한 산화 질소(NO) 방출 촉진[Capellini, Verena K., et al., 2013, The Effect of Extracellular pH Changes on Intracellular pH and Nitric Oxide Concentration in Endothelial and Smooth Muscle Cells from Rat Aorta, PLOS One, 8(5):e62887], 및 카디오리핀 수복 및 리모델링 촉진[Khalafat, Nada, et al., 2011, Lipid Packing Variations Induced by pH in Cardiolipin-Containing bilayers: The Driving Force for the Cristae-Like Shape Instability, Biochimica et Biophysica Acta - Biomembranes, 1808(11):2724-2733]에 있어서 그들의 가치가 인식되어 있다. 이러한 교대 투여는 각각 0.5 내지 60 분 동안 지속될 수 있고, 바람직한 치료 효과를 달성하기 위해 필요에 따라 1 회, 2 회, 또는 그 이상 교대될 수 있다. 상기 AS 및 BS 투여는 이들의 이동 효과 또는 투여 기간이 반드시 동일할 필요는 없다. 즉, 예를 들어, AS 조성물은 보다 짧은 투여 동안 보다 큰 이동에 영향을 미칠 수 있는 반면, 상기 BS 조성물은 보다 긴 투여 동안 보다 작은 이동에 영향을 미칠 수 있다. 일부 구현예들에서, 예시적인 투여 프로파일은 5 분 AS 투여 후 10 분 BS 투여를 2 회 반복하는 것(즉, 5/10/5/10)일 수 있다. 다른 예시적인 투여 프로파일은, 예를 들어, 10/10/10/10 또는 0.5/0.5/0.5/0.5일 수 있다.

치료 효능은, 본 개시의 조성물의 투여 전, 동안, 및/또는 후에, 또는 본 개시의 조성물을 사용한 치료 과정의 투여 전, 동안, 및/또는 후에 바이오마커를 측정함으로써 결정될 수 있다. 예시적인 바이오마커, 및 이들이 사용될 수 있는 적응증은 표 2에 나타나 있으며, 예를 들어, A1Micro, 관형 장애(tubular disorders) 및 전해질 불균형(electrolyte imbalance); A2Macro, 뇌 소 혈관 질환(cerebral small vessel disease), 간 섬유증(liver fibrosis); ACE, 고혈압(high blood pressure), 심부전(heart failure), 당뇨병성 신장병증(diabetic nephropathy); 아디포넥틴(Adiponectin), 혈관 질환(vascular disease), 대사 증후군(metabolic syndromes); Apo A-I, 고 밀도 지질 입자(high density lipid particles); Apo A-II, HDL 대사(HDL metabolism); Apo C-II, 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke), 심장 질환(heart disease); Apo C-III, 대사 증후군 및 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia); Apo H, 제 2 형 당뇨병(type 2 diabetes), 대사 증후군; AT-III, 정맥 혈전증(venous thrombosis), 비정상적 응고(abnormal coagulation); B2M, 말초 동맥 질환(peripheral arterial disease); BDNF, 정신 장애(psychiatric disorders); CD163, HIV 감염, 염증, 심혈관 질환; CD40, 죽상경화성 불안정성(atherosclerotic instability); CD40-L, 세포 증식; CgA, 종양; C-펩티드(C-Peptide), 대사 증후군; CRP, 염증 및 조직 손상; 시스타틴-C(Cystatin-C), 심혈관 질환, 전해질 불균형(electrolyte imbalance); EGF, 세포 증식; EN-RAGE, 염증, 심장 질환; EPO, 빈혈증, 만성 신장 질환; E-셀렉틴(E-Selectin), 염증, 전해질 불균형; 제 VII인자(Factor VII), 혈전증(thrombosis)[혈액 응고(blood clotting)]; 피콜린-3(Ficolin-3), 당뇨병성 말초 신경병증(diabetic peripheral neuropathy); FRTN, 혈액 장애(blood disorders), 빈혈증; FSH, 임신 합병증(pregnancy complications); GDF-15, 미토콘드리아 질환(mitochondrial diseases); 총 GLP-1, 제 2 형 당뇨병(type 2 diabetes), 인슐린 분비(insulin secretion); HB-EGF, 상피 세포 증식(epithelial cell proliferation)(염증); ICAM-1, 염증; IFN-감마(IFN-gamma), 염증 및 면역 반응(immune response); IL-1 알파(IL-1 alpha), 염증; IL-1 베타(IL-1 beta), 염증; IL-10, 염증; IL-12p40, 염증, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease); IL-12p70, 복막염(peritonitis), 염증; IL-15, 알츠하이머 질환; IL-17, 염증, 루푸스(lupus), 뇌 혈관염(cerebral vasculitis); IL-18, 대사 증후군, 급성 신장 손상(acute kidney injury); IL-1ra, 염증; IL-2, 염증; IL-23, 염증, 루푸스; IL-3, 염증, 세포 성장(cell growth), 증식, 및 분화(differentiation); IL-4, 염증; IL-5, 염증 인자(inflammatory factors), 천식(asthma), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease); IL-6, 염증; IL-6r, 관상동맥 심장 질환(coronary heart disease); IL-7, 면역-매개성 염증성 질환(immune-mediated inflammatory diseases); IL-8, 염증; IP-10, 결핵 관련 합병증(tuberculosis related complications); LH, 불임(infertility); Lp(a), 심혈관 질환; MCP-1, 염증; MCP-2, 결핵(tuberculosis); MCP-4, 천식, 전이(metastasis); M-CSF, 대사, 혈액적 및 면역학적 이상(hematologic and immunologic abnormalities); MIG, 심부전 및 좌심실 기능장애(left ventricular dysfunction); MIP-1 알파(MIP-1 alpha), 고 지방 식이를 위한 사이토카인 발현(cytokine expression), 상처 치유(wound healing); MIP-1 베타(MIP-1 beta), 자가면역 장애(autoimmune disorders); MIP-3 알파(MIP-3 alpha), 허혈성 뇌졸중 및 자가면역 질환에서의 조직 손상(tissue injury); MMP-3, 허혈성 및 출혈성 뇌졸중(ischemic and hemorrhagic stroke); MMP-9, 허혈성 및 출혈성 뇌졸중; MPIF-1, 가와사키 병[Kawasaki disease(일부 혈관벽의 염증)]; MPO, 염증 및 허혈; 미오글로빈(Myoglobin), 염증 및 허혈; NAP-2, B 형 간염(hepatitis B); NGF-베탁(NGF-betac), 알츠하이머 질환, 심리적 장애(psychological disorders); Nr-CAM, 알츠하이머 질환, 인지 장애(cognitive disorders); 오스테오칼신(Osteocalcin), 골다공증(osteoporosis), 골 형성(bone formation); PAI-1, 대사 증후군; PARC, Gaucher 병[Gaucher disease(간/비장의 확대)]; PDGF-BB, 조골세포 발달(osteoblast development) 및 골 형성, 간 섬유증; PEDF, 심장대사 장애(cardiometabolic disorders); 페리오스틴(Periostin), 천식; PLGF, 혈관신생(angiogenesis), 맥관생성(vasculogenesis) 및 림프관생성(lymphangiogenesis); PPP, 내분비 췌장 종양(endocrine pancreatic tumors), PRL; P-셀렉틴, 염증; RAGE, 만성 염증 질환; RANTES, 복부 대동맥류(abdominal aortic aneurysm), 바이러스성 질환(viral diseases); 레시스틴(Resistin), 염증, 심혈관 질환; S100-B, 뇌 손상 및 혈뇌 장벽 장애(blood-brain barrier disruption); SAA, 염증; SAP, 급성 및 만성 염증; SCF, 종양 증식; SHBG, 갑상선 장애(thyroid disorders), 뇌하수체 질환(pituitary diseases); SOD-1, 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis); 소르틸린(Sortilin), 관상동맥 질환, 정동 장애(affective disorders); ST2, 염증 및 접착(adhesion); TAFI, 동맥 혈전증(arterial thrombosis), 급성 허혈; TBG, 갑상선 관련 장애; TIMP-1, 조직 리모델링, 상처 치유 및 종양 전이(tumor metastasis); TN-C, 심근염(myocarditis); TNF-알파, 염증; TNF-베타, 염증, 심혈관 질환; TNFR2, 허혈성 뇌졸중, 인슐린 장애; TTR, 대사 및 패혈증 장애; VCAM-1, 염증; VEGF, 혈관신생, 저산소증(hypoxia); 비트로넥틴(Vitronectin), 알츠하이머 질환; 및 vWF, 부정맥(arrhythmia), 급성 동맥 손상을 포함할 수 있다.

[표 2]

일부 구현예들에서, 상기 조성물은 정맥내, 근육내, 또는 비경구 투여, 경구 투여, 귀 투여, 국소 투여, 흡입 투여, 경점막 투여, 및 경피 투여에 의해 전달될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 정맥내 투여는 볼러스(bolus) 전달이다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 국소 전달에 의해 투여된다.

일부 구현예들에서, 상기 기재된 방법은 상기 대상체에게 제2 작용제(agent)를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 상기 조성물은 상기 제2 작용제를 투여하기 전 또는 후에 상기 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 제2 작용제와 동시에 투여된다.

일부 구현예들에서, 상기 제2 작용제는 다음과 같은 항암제를 포함할 수 있다: 아베마시클립(Abemaciclib), 아비라테론 아세테이트(Abiraterone Acetate), 아브락산(Abraxane)(파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형), ABVD, ABVE, ABVE-PC, AC, 아카랄브루티닙(Acalabrutinib), AC-T, 악템라(Actemra)[토실리주맙(Tocilizumab)], 애드세트리스(Adcetris)[브렌툭시맙 베도틴(Brentuximab Vedotin)], ADE, 아도-트라스투주맙 엠탄신(Ado-Trastuzumab Emtansine), 아드리아마이신(Adriamycin)[독소루비신 염산염(Doxorubicin Hydrochloride)], 아파티입 디말리에이트(Afatinib Dimaleate), 아피니터(Afinitor)[에베롤리무스(Everolimus)], 악킨제오(Akynzeo)[네투피탄트(Netupitant) 및 팔로노세트론 염산염(Palonosetron Hydrochloride)], 알다라(Aldara)[이미퀴모드(Imiquimod)], 알데스류킨(Aldesleukin), 알레센사(Alecensa)[알렉티닙(Alectinib)], 알렉티닙, 알렘투주맙(Alemtuzumab), 알림타(Alimta)[페메트렉시드 디소듐(Pemetrexed Disodium)], 알리쿼파(Aliqopa)[코판리십 염산염(Copanlisib Hydrochloride)], 주사용 알케란(Alkeran)[멜팔란 염산염(Melphalan Hydrochloride)], 알케란 정제(멜팔란), 알록시(Aloxi)[팔로노세트론 염산염(Palonosetron Hydrochloride)], 알룬브릭(Alunbrig)[브리가티닙(Brigatinib)], 아멜루즈(Ameluz)[아미노레불린산(Aminolevulinic Acid)], 아미포스틴(Amifostine), 아미노레불린산, 아나스트로졸(Anastrozole), 아팔루타미드(Apalutamide), 아프레피탄트(Aprepitant), 아라네습(Aranesp)[다르베포에틴 알파(Darbepoetin Alfa)], 아레디아(Aredia)[파미드로네이트 디소듐(Pamidronate Disodium)], 아리미덱스(Arimidex)[아나스트로졸(Anastrozole)], 아로마신(Aromasin)[엑세메스탄(Exemestane)], 아라논(Arranon)[넬라라빈(Nelarabine)], 삼산화비소(Arsenic Trioxide), 아르제라(Arzerra)[오파투무맙(Ofatumumab)], 아스파라기나제 에르위니아 크리산테미(Asparaginase Erwinia chrysanthemi), 아스파라스(Asparlas)[칼아스파르가제(Calaspargase) Pegol-mknl], 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아바스틴(Avastin)[베바시주맙(Bevacizumab)], 아벨루맙(Avelumab), 악시캅타진 실로류셀(Axicabtagene Ciloleucel), 악시티닙(Axitinib), 아자시티딘(Azacitidine), 아제드라(Azedra)[이오벤구안(Iobenguane) I 131], 바벤시오(Bavencio)[아벨루맙(Avelumab)], BEACOPP, 벨레오닥(Beleodaq)[벨리노스탯(Belinostat)], 벨리노스탯, 벤다무스틴 염산염(Bendamustine Hydrochloride), 벤데카(Bendeka)(벤다무스틴 염산염), BEP, 베스폰산(Besponsa)[이노투주맙 오조가미신(Inotuzumab Ozogamicin)], 베바시주맙(Bevacizumab), 벡사로텐(Bexarotene), 비칼루타미드(Bicalutamide), BiCNU[카무스틴(Carmustine)], 비니메티닙(Binimetinib), 블레오마이신(Bleomycin), 블리나투모맙(Blinatumomab), 블리사이토(Blincyto)[블리나투모맙(Blinatumomab)], 보르테조밉(Bortezomib), 보술리프(Bosulif)[보수티닙(Bosutinib)], 보수티닙, 브라프토비(Braftovi)[엔코라페닙(Encorafenib)], 브렌툭시맙 베도틴(Brentuximab Vedotin), 브리가티닙(Brigatinib), BuMel, 부설판(Busulfan), 부설펙스(Busulfex)(부설판), 카바지탁셀(Cabazitaxel), 카보메틱스(Cabometyx)(카보잔티닙-S-말레이트), 카보잔티닙-S-말레이트(Cabozantinib-S-Malate), CAF, 칼아스파가제 Pegol-mknl, 칼켄스(Calquence)[아칼라브루티닙(Acalabrutinib)], 캠패스(Campath)[알렘투주맙(Alemtuzumab)], 캄토사(Camptosar)[이리노테칸 염산염(Irinotecan Hydrochloride)], 카펙시타빈(Capecitabine), CAPOX, 카락(Carac)[플루오로우라실-국소(Fluorouracil-Topical)], 카보플라틴(Carboplatin), CARBOPLATIN-TAXOL, 카필조밉(Carfilzomib), 카무스틴(Carmustine), 카무스틴 이식체, 카소덱스(Casodex)[비칼루타미드(Bicalutamide)], CEM, 세미플리맙(Cemiplimab)-rwlc, 세리티닙(Ceritinib), 세루비딘(Cerubidine)[다우노루비신(Daunorubicin) 염산염], 세르바릭스(Cervarix)(재조합 HPV 이가 백신), 세툭시맙(Cetuximab), CEV, 클로람부실(Chlorambucil), CHLORAMBUCIL-PREDNISONE, CHOP, 시스플라틴(Cisplatin), 클라드리빈(Cladribine), 클로파라빈(Clofarabine), 클로라(Clolar)[클로파라빈(Clofarabine)], CMF, 코비메티닙(Cobimetinib), 코메트릭(Cometriq)[카보잔티닙-S-말레이트(Cabozantinib-S-Malate)], 코판리십 염산염(Copanlisib Hydrochloride), COPDAC, 코픽트라(Copiktra)[두벨리십(Duvelisib)], COPP, COPP-ABV, 코스메겐(Cosmegen)[닥티노마이신(Dactinomycin)], 코텔릭(Cotellic)[코비메티닙(Cobimetinib)], 크리조티닙(Crizotinib), CVP, 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide), 시람자(Cyramza)[라무시루맙(Ramucirumab)], 시타라빈(Cytarabine), 시타라빈 리포솜(Cytarabine Liposome), Cytosar-U(Cytarabine), 다브라페닙(Dabrafenib), 다카바진(Dacarbazine), 다코겐(Dacogen)[데시타빈(Decitabine)], 다코미티닙(Dacomitinib), 닥티노마이신(Dactinomycin), 다라투무맙(Daratumumab), 다르베포에틴 알파(Darbepoetin Alfa), 다르잘렉스(Darzalex)[다라투무맙(Daratumumab)], 다사티닙(Dasatinib), 다우노루비신 염산염(Daunorubicin Hydrochloride), 다우노루비신 염산염 및 시타라빈 리포좀, 데시타빈(Decitabine), 데피브로타이드 소듐(Defibrotide Sodium), 데피텔리오(Defitelio)[데피브로타이드 소듐(Defibrotide Sodium)], 데가렐릭스(Degarelix), 데니류킨 디프티톡스(Denileukin Diftitox), 데노수맙(Denosumab), DepoCyt[시타라빈 리포좀(Cytarabine Liposome)], 덱사메타손(Dexamethasone), 덱스라조산 염산염(Dexrazoxane Hydrochloride), 디누툭시맙(Dinutuximab), 도세탁셀(Docetaxel), 독실(Doxil)[독소루비신 염산염 리포좀(Doxorubicin Hydrochloride Liposome)], 독소루비신 염산염, 독소루비신 염산염 리포좀, Dox-SL(독소루비신 염산염 리포좀), 두발루맙(Durvalumab), 두벨리십(Duvelisib), 에푸덱스(Efudex)(플루오로우라실-국소), 엘리가드(Eligard)[류프롤라이드 아세테이트(Leuprolide Acetate)], 엘리텍(Elitek)[라스부리카제(Rasburicase)], 엘렌스(Ellence)[에피루비신 염산염(Epirubicin Hydrochloride)], 엘로투주맙(Elotuzumab), 엘록사틴(Eloxatin)[옥살리플라틴(Oxaliplatin)], 엘트롬보파그 올아민(Eltrombopag Olamine), 엘존리스(Elzonris)(Tagraxofusp-erzs), 에마팔루맙(Emapalumab)-lzsg, 에멘드(Emend)[아프레피탄트(Aprepitant)], 엠플리시티(Empliciti)[엘로투주맙(Elotuzumab)], 에나시데닙 메실레이트(Enasidenib Mesylate), 엔코라페닙(Encorafenib), 엔잘루타미드(Enzalutamide), 에피루비신 염산염(Epirubicin Hydrochloride), EPOCH, 에포에틴 알파(Epoetin Alfa), 에포겐(Epogen)(에포에틴 알파), 에르비툭스(Erbitux)[세툭시맙(Cetuximab)], 에리불린 메실레이트(Eribulin Mesylate), 에리베지(Erivedge)[비스모데깁(Vismodegib)], 에르리다(Erleada)[아팔루타미드(Apalutamide)], 에를로티닙 염산염(Erlotinib Hydrochloride), 에르위나즈(Erwinaze)(아스파라기나제 에르위니아 크리산테미), 에티올(Ethyol)[아미포스틴(Amifostine)], 에토포포스(Etopophos)[에토포사이드(Etoposide) 인산염], 에토포사이드, 에토포사이드 인산염, 에바세트(Evacet)(독소루비신 염산염 리포좀), 에베롤리무스(Everolimus), 에비스타(Evista)[랄록시펜(Raloxifene) 염산염], 에보멜라(Evomela)[멜팔란(Melphalan) 염산염], 엑세메스탄(Exemestane), 5-FU(플루오로우라실 주사), 5-FU(플루오로우라실-국소), 파레스톤(Fareston)[토레미펜(Toremifene)], 파리닥(Farydak)[파노비노스탯(Panobinostat)], 파스로덱스(Faslodex)[풀베스트란트(Fulvestrant)], FEC, 페마라(Femara)[레트로졸(Letrozole)], 필그라스팀(Filgrastim), 퍼마곤(Firmagon)[데가렐릭스(Degarelix)], 플루다라빈(Fludarabine) 인산염, 플루오로플렉스(Fluoroplex)(플루오로우라실-국소), 플루오로우라실 주사, 플루오로우라실-국소, 플루타미드(Flutamide), FOLFIRI, FOLFIRI-BEVACIZUMAB, FOLFIRI-CETUXIMAB, FOLFIRINOX, FOLFOX, 폴로틴(Folotyn)[프랄라트렉세이트(Pralatrexate)], 포스타마티닙 디소듐(Fostamatinib Disodium), FU-LV, 풀베스트란트(Fulvestrant), 푸실레브(Fusilev)[류코보린 칼슘(Leucovorin Calcium)], 가미판트(Gamifant)(Emapalumab-lzsg), 가다실(Gardasil)(재조합 HPV 4가 백신), 가다실(Gardasil) 9(재조합 HPV 9가 백신), 가지바(Gazyva)[오비누투주맙(Obinutuzumab)], 제피티닙(Gefitinib), 젬시타빈(Gemcitabine) 염산염, 젬시타빈-시스플라틴(GEMCITABINE-CISPLATIN), 젬시타빈-옥살리플라틴(GEMCITABINE-OXALIPLATIN), 젬투주맙 오조가미신(Gemtuzumab Ozogamicin), 겜자(Gemzar)(젬시타빈 염산염), 길로트리프(Gilotrif)(아파티닙 디말리에이트), 길테리티닙 푸마레이트(Gilteritinib Fumarate), 글리벡(Gleevec)(이마티닙 메실레이트), 글리아델 웨이퍼(Gliadel Wafer)(카무스틴 이식체), 글루카피다제, 고세렐린(Goserelin) 아세테이트, 그라니세트론(Granisetron), 그라니세트론 염산염, 그라닉스(Granix)[필그라스팀(Filgrastim)], 할라벤(Halaven)(에리불린 메실레이트), 헤만제올(Hemangeol)(프로프라놀롤 염산염), 헤르셉틴(Herceptin)[Trastuzumab(트라스투주맙)], HPV 이가 백신, 재조합체, HPV 9가 백신, HPV 4가 백신, 재조합체, 하이캄틴(Hycamtin)[토포테칸(Topotecan) 염산염], 하이드레아(Hydrea)(하이드록시우레아), 하이드록시우레아, 하이퍼-CVAD, 이브란스(Ibrance)[팔보시클립(Palbociclib)], 이브리투모맙 티욱세탄(Ibritumomab Tiuxetan), 이브루티닙(Ibrutinib), ICE, 이클루시그(Iclusig)[포나티닙(Ponatinib) 염산염], 이다루비신 염산염, 이델랄리십(Idelalisib), 이디파(Idhifa)[에나시데닙 메실레이트(Enasidenib Mesylate)], 이펙스(Ifex)(이포스파미드), 이포스파미드, IL-2(알데스류킨), 이마티닙 메실레이트, 임브루비카(Imbruvica)(이브루티닙), 임핀지(Imfinzi)[두발루맙(Durvalumab)], 이미퀴모드(Imiquimod), 임리직(Imlygic)[탈리모겐 라헤르파렙벡(Talimogene Laherparepvec)], 인리타(Inlyta)[악시티닙(Axitinib)], 이노투주맙 오조가미신(Inotuzumab Ozogamicin), 인터페론 알파-2b, 재조합체, 인터류킨-2[알데스류킨 (Aldesleukin)], 인트론 A(재조합 인터페론 알파-2b), 이오벤구안(Iobenguane) I 131, 이필리무맙(Ipilimumab), 이레사(Iressa)[제피티닙Gefitinib)], 이리노테칸(Irinotecan) 염산염, 이리노테칸 염산염 리포좀, 이스토닥스(Istodax)[로미뎁신(Romidepsin)], 이보시데닙(Ivosidenib), 익사베필론(Ixabepilone), 익사조밉 시트레이트(Ixazomib Citrate), 익셈프라(Ixempra)[익사베필론(Ixabepilone)], 자카피(Jakafi)[룩솔리티닙 포스페이트(Ruxolitinib Phosphate)], JEB, 제브타나(Jevtana)[카바지탁셀(Cabazitaxel)], 카드실라(Kadcyla)[아도-트라스투주맙 엠탄신(Ado-Trastuzumab Emtansine)], 케피반스(Kepivance)[팔리퍼민(Palifermin)], 키트루다(Keytruda)[펨브롤리주맙(Pembrolizumab)], 키스퀄리(Kisqali)[리보시클립(Ribociclib)], 킴리아(Kymriah)[티사겐렉류셀(Tisagenlecleucel)], 키프롤리스(Kyprolis)[카필조밉(Carfilzomib)], 란레오타이드(Lanreotide) 아세테이트, 라파티닙 디토실레이트(Lapatinib Ditosylate), 라로트렉티닙 설페이트(Larotrectinib Sulfate), 라르트루보(Lartruvo)[올라라투맙(Olaratumab)], 레날리도미드(Lenalidomide), 렌바티닙 메실레이트(Lenvatinib Mesylate), 렌비마(Lenvima)(렌바티닙 메실레이트), 레트로졸(Letrozole), 류코보린(Leucovorin) 칼슘, 류케란(Leukeran)(클로람부실), 류프롤라이드 아세테이트, 레불란 케라스틱(Levulan Kerastik)(아미노레불린산), 리브타요(Libtayo)(Cemiplimab-rwlc), 리포독스(LipoDox)(독소루비신 염산염 리포좀), 로무스틴(Lomustine), 론서프(Lonsurf)(트리플루리딘 및 티피라실 염산염), 로브레나(Lorbrena)[로라티닙(Lorlatinib)], 로라티닙, 루목시티(Lumoxiti)(Moxetumomab Pasudotox-tdfk), 루프론(Lupron)(류프롤라이드 아세테이트), 루프론 데포(Lupron Depot)(류프롤라이드 아세테이트), 루타테라(Lutathera)(루테튬 Lu 177-Dotatate), 루테튬(Lu 177-Dotatate), 린파자(Lynparza)(올라파립), 마르퀴보(Marqibo)(빈크리스틴 황산염 리포좀), 마툴란(Matulane)(프로카바진 염산염), 메클로레타민(Mechlorethamine) 염산염, 메제스트롤(Megestrol) 아세트산염, 메키니스트(Mekinist)[트라메티닙(Trametinib)], 멕토비(Mektovi)[비니메티닙(Binimetinib)], 멜팔란(Melphalan), 멜팔란 염산염, 머캅토퓨린(Mercaptopurine), 메스나(Mesna), 메스넥스(Mesnex)(메스나), 메토트렉세이트(Methotrexate), 메틸날트렉손 브로마이드(Methylnaltrexone Bromide), 미도스타우린(Midostaurin), 미토마이신(Mitomycin) C, 미톡산트론(Mitoxantrone) 염산염, 모가물리주맙(Mogamulizumab)-kpkc, 목세투모맙 파수도톡스(Moxetumomab Pasudotox)-tdfk, 모조빌(Mozobil)[플레릭사포(Plerixafor)], 무스타르겐(Mustargen)[메클로레타민(Mechlorethamine) 염산염), MVAC, 밀레란(Myleran)(부설판), 밀로타르그(Mylotarg)(겜투주맙 오조가미신), 나노입자 파클리탁셀(Nanoparticle Paclitaxel)(파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형), 나벨빈(Navelbine)(비노렐빈 타르트레이트), 넥시투무맙(Necitumumab), 넬라라빈(Nelarabine), 넬라라빈 말리에이트, 너링스(Nerlynx)[너라티닙 말리에이트(Neratinib Maleate)], 네투피탄트(Netupitant) 및 팔로노세트론(Palonosetron) 염산염, 뉴라스타(Neulasta)(Pegfilgrastim), 뉴포겐(Neupogen)(필그라스팀), 넥사바(Nexavar)[소라페닙 토실레이트(Sorafenib Tosylate)], 닐란트론(Nilandron)(닐루타미드), 닐로티닙(Nilotinib), 닐루타미드, 닌라로(Ninlaro)[익사조밉 시트레이트(Ixazomib Citrate)], 니라파립 토실레이트 일수화물(Niraparib Tosylate Monohydrate), 니볼루맙(Nivolumab), 엔플레이트(Nplate)[로미플로스팀(Romiplostim)], 오비누투주맙(Obinutuzumab), 오돔조(Odomzo)(Sonidegib), OEPA, 아파투무맙(Ofatumumab), OFF, 올루파립(Olaparib), 올라라투맙(Olaratumab), 오마세탁신 메페숙시네이트(Omacetaxine Mepesuccinate), 온카스파(Oncaspar)(Pegaspargase), 온단세트론(Ondansetron) 염산염, 오니비데(Onivyde)(이리노테칸 염산염 리포좀), 온탁(Ontak)[데니류킨 디프티톡스(Denileukin Diftitox)], 옵디보(Opdivo)[니볼루맙(Nivolumab)], OPPA, 오시머티닙(Osimertinib), 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 파클리탁셀(Paclitaxel), 파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형, PAD, 팔보시클립, 팔리퍼민(Palifermin), 팔로노세트론(Palonosetron) 염산염, 팔로노세트론 염산염 및 네투피탄트, 파미드로네이트 디소듐(Pamidronate Disodium), 파니투무맙(Panitumumab), 파노비노스타트(Panobinostat), 파조파닙 염산염(Pazopanib Hydrochloride), PCV, PEB, 페그아스파르가제(Pegaspargase), 페그필그라스팀(Pegfilgrastim), 페그인터페론 알파(Peginterferon Alfa)-2b, PEG-인트론(페그인터페론 알파-2b), 펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 페메트렉시드 디소듐(Pemetrexed Disodium), 페르제타(Perjeta)[페르투주맙(Pertuzumab)], 페르투주맙, 플레릭사포(Plerixafor), 포말리도미드(Pomalidomide), 포말리스트(Pomalyst)[포말리도미드(Pomalidomide)], 포나티닙(Ponatinib) 염산염, 포트라자(Portrazza)[네시투무맙(Necitumumab)], 포텔리지오(Poteligeo)(Mogamulizumab-kpkc), 프랄라트렉세이트(Pralatrexate), 프레드니손(Prednisone), 프로카바진(Procarbazine) 염산염, 프로크리트(Procrit)[에포에틴 알파(Epoetin Alfa)], 프로류킨(Proleukin)[알데스류킨(Aldesleukin)], 프롤리아(Prolia)[데노수맙(Denosumab)], 프로막타(Promacta)[엘트롬보파그 올아민(Eltrombopag Olamine)], 프로프라놀롤(Propranolol) 염산염, 프로벤제(Provenge)(Sipuleucel-T), 퓨린톨(Purinethol)(머캅토퓨린), 퓨릭산(Purixan)(머캅토퓨린), 라듐(Radium) 223 이염화물, 랄록시펜(Raloxifene) 염산염, 라무시루맙(Ramucirumab), 라스부리카제(Rasburicase), 라불리주맙(Ravulizumab)-cwvz, R-CHOP, R-CVP, 재조합 인간 유두종바이러스(Recombinant Human Papillomavirus, HPV) 이가 백신, 재조합 인간 유두종바이러스(HPV) 9가 백신, 재조합 인간 유두종바이러스(HPV) 4가 백신, 재조합 인터페론 알파-2b, 레고라페닙(Regorafenib), 릴리스토(Relistor)(메틸날트렉손 브로마이드), R-EPOCH, 레타크리트(Retacrit)(에포에틴 알파), 레블리미드(Revlimid)(레날리도미드), 류마트렉스(Rheumatrex)(메토트렉세이트), 리보시클립(Ribociclib), R-ICE, 리툭산(Rituxan)(리툭시맙), 리툭산 히셀라(Rituxan Hycela)(리툭시맙 및 히알루로니다제 인간), 리툭시맙(Rituximab), 리툭시맙 및 히알루로니다제 인간, 롤라피탄트(Rolapitant) 염산염, 로미뎁신(Romidepsin), 로미플로스팀(Romiplostim), 루비도마이신(Rubidomycin)(다우노루비신 염산염), 루브라카(Rubraca)[루카파립 캄실레이트(Rucaparib Camsylate)], 루카파립 캄실레이트, 룩솔리티닙 포스페이트(Ruxolitinib Phosphate), 리답트(Rydapt)[미도스타우린(Midostaurin)], 산쿠소(Sancuso)[그라니세트론(Granisetron)], 스클레로솔 흉강내 에어로졸(Sclerosol Intrapleural Aerosol)(Talc), 실툭시맙(Siltuximab), 시퓨류셀(Sipuleucel)-T, 소마툴린(Somatuline) 데포[란레오타이드 아세테이트(Lanreotide Acetate)], 소니데집(Sonidegib), 소라페닙 토실레이트(Sorafenib Tosylate), 스프리셀(Sprycel)[다사티닙(Dasatinib)], STANFORD V, 멸균 탈크 분말(탈크), 스테리탈크(Steritalc)(탈크), 스티바르가(Stivarga)[레고라페닙(Regorafenib)], 수니티닙 말레이트(Sunitinib Malate), 수스톨(Sustol)[그라니세트론(Granisetron)], 수텐트(Sutent)(수니티닙 말레이트), 실라트론(Sylatron)[페그인터페론 알파-2b(Peginterferon Alfa-2b)], 실반트(Sylvant)[실툭시맙(Siltuximab)], 신리보(Synribo)[오마세탁신 메페숙시네이트(Omacetaxine Mepesuccinate)], 타블로이드(Tabloid)(티오구아닌), TAC, 타핀라(Tafinlar)[다브라페닙(Dabrafenib)], Tagraxofusp-erzs, 타그리소(Tagrisso)[오시머티닙(Osimertinib)], 탈크, 탈리모겐 라헤르파렙벡(Talimogene Laherparepvec), 타목시펜 시트레이트, 타라빈 PFS(시타라빈), 타르세바(Tarceva)[에를로티닙 염산염(Erlotinib Hydrochloride)], 타그레틴(Targretin)[벡사로텐(Bexarotene)], 타시그나(Tasigna)[닐로티닙(Nilotinib)], 타발리세(Tavalisse)[포스타마티닙 디소듐(Fostamatinib Disodium)], 탁솔(Taxol)(파클리탁셀), 탁소테어(Taxotere)(도세탁셀), 테센트릭(Tecentriq)[아테졸리주맙(Atezolizumab)], 테모다(Temodar)[테모졸로마이드(Temozolomide)], 테모졸로마이드, 템시롤리무스, 탈리도마이드(Thalidomide), 탈로미드(Thalomid)(탈리도마이드), 티오구아닌, 티오테파(Thiotepa), 팁소보(Tibsovo)[이보시데닙(Ivosidenib)], 티사겐렉류셀(Tisagenlecleucel), 토실리주맙(Tocilizumab), 톨락(Tolak)(플루오로우라실-국소), 토포테칸 염산염, 토레미펜(Toremifene), 토리셀(Torisel)[템시롤리무스(Temsirolimus)], 토텍트(Totect)[덱스라족산 염산염(Dexrazoxane Hydrochloride)], TPF, 트라벡테딘(Trabectedin), 트라메티닙(Trametinib), 트라스투주맙(Trastuzumab), 트레안다(Treanda)[벤다무스틴(Bendamustine) 염산염], 트렉살(Trexall)(메토트렉세이트), 트리플루리딘(Trifluridine) 및 티피라실(Tipiracil) 염산염, 트리세녹스(Trisenox)(삼산화비소), 티커브(Tykerb)[라파티닙 디토실레이트(Lapatinib Ditosylate)], 울토미리스(Ultomiris)(Ravulizumab-cwvz), 유니툭신(Unituxin)[디누툭시맙(Dinutuximab)], 우리딘 트리아세테이트(Uridine Triacetate), VAC, 발루비신(Valrubicin), 발스타(Valstar)(발루비신), 반데타닙(Vandetanib), VAMP, 바루비(Varubi)[롤라피탄트 염산염(Rolapitant Hydrochloride)], 벡티빅스(Vectibix)[파니투무맙(Panitumumab)], VeIP, 벨케이드(Velcade)[보테조밉(Bortezomib)], 베무라페닙(Vemurafenib), 벤클렉스타(Venclexta)[베네토클락스(Venetoclax)], 베네토클락스(Venetoclax), 버제니오(Verzenio)(아베마시클립), 비다자(Vidaza)(아자시티딘), 빈블라스틴 설페이트(Vinblastine Sulfate), 빈크리스틴 설페이트(Vincristine Sulfate), 빈크리스틴 설페이트 리포좀, 비노렐빈 타르트레이트(Vinorelbine Tartrate), VIP, 비스모데깁(Vismodegib), 비스토가드(Vistogard)(우리딘 트리아세테이트), 비트락비(Vitrakvi)[라로트렉티닙 설페이트(Larotrectinib Sulfate)], 비짐프로(Vizimpro)[다코미티닙(Dacomitinib)], 보락사즈(Voraxaze)[글루카피다제(Glucarpidase)], 보리노스타트(Vorinostat), 보트리엔트(Votrient)[파조파닙 염산염(Pazopanib Hydrochloride)], 벡세오스(Vyxeos)(다우노루비신 염산염 및 시타라빈 리포좀), 살코리(Xalkori)[크리조티닙(Crizotinib)], 젤로다(Xeloda)[카펙시타빈(Capecitabine)], XELIRI, XELOX, Xgeva[데노수맙(Denosumab)], Xofigo(라듐 223 이염화물), Xospata[길테리티닙 푸마레이트(Gilteritinib Fumarate)], Xtandi[엔잘루타미드(Enzalutamide)], 예르보이(Yervoy)[이필리무맙(Ipilimumab)], 예스카르타(Yescarta)[악시카브타진 실로류셀(Axicabtagene Ciloleucel)], 욘델리스(Yondelis)[트라벡테딘(Trabectedin)], 잘트랩(Zaltrap)(Ziv-Aflibercept), 자륵시오(Zarxio)(필라그라스팀), 제줄라(Zejula)(니라파립 토실레이트 일수화물), 젤보라프(Zelboraf)(베무라페닙), 제발린(Zevalin)[이브리투모맙 티욱세탄(Ibritumomab Tiuxetan)], 지네카드(Zinecard)(덱스라족산 염산염), Ziv-Aflibercept, 조프란(Zofran)(온단세트론 염산염), 졸라덱스(Zoladex)(고세렐린 아세테이트), 졸레드론산(Zoledronic Acid), 졸린자(Zolinza)[보리노스타트(Vorinostat)], 조메타(Zometa)(졸레드론산), 지델리그(Zydelig)[이델랄리십( Idelalisib)], 지카디아(Zykadia)[세리티닙(Ceritinib)], 지티가(Zytiga)[아비라테론 아세테이트(Abiraterone Acetate)].

일부 구현예들에서, 상기 조성물은 대상체가 보조제 또는 또는 선행 화학요법으로 치료된 후에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 조성물은 상기 대상체가 보조제 또는 선행 화학요법으로 치료된 후 1일 내지 90일 사이에 투여된다.

일부 구현예들에서, 상기 기재된 방법은 상기 조성물의 제2 용량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 상기 제2 용량은 제1 용량이 투여된 후 1일 내지 30일 사이에 상기 대상체에게 투여될 수 있다.

IV. 정의

본 개시에 따른 조성물 및 방법의 상세한 설명을 이해하는데 도움을 주기 위해, 몇몇 분명한 정의가 본 개시의 다양한 측면의 확실한 개시를 도모하기 위해 제공된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시가 속하는 기술분야의 통상의 기술을 가진 자에 의해 일상적으로 이해되는 것과 같은 의미를 갖는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 및 "환자"는 상기 대상체가 임의의 형태의 치료를 받았거나 현재 받고 있는 중인지에 상관없이, 상호교환가능하게 사용된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 및 "대상체들"은 포유동물[예를 들어, 소, 돼지, 낙타, 라마, 말, 염소, 토끼, 양, 햄스터, 기니피그, 고양이, 개, 래트, 및 마우스, 비-인간 영장류(예를 들어, 원숭이, 예컨대, 시노몰구스 원숭이, 침팬지 등), 및 인간]을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 임의의 척추동물을 지칭할 수 있다. 대상체는 인간 또는 비-인간일 수 있다. 이 정황에서, "정상", "대조군", 또는 "기준" 대상체, 환자, 또는 집단은 각각 검출가능한 질환 또는 장애를 나타내지 않는 것(들)이다.

본원에 사용된 용어 "질환"은 정상적인 기능을 손상시키는 인간 또는 동물 신체 또는 이들 부분 중 하나의 비정상적인 상태를 반영한다는 점에서, 용어 "장애" 및 "상태"(의료 상태에서와 같음)와 일반적으로 동의어인 것으로 의도되고, 상호교환적으로 사용되며, 전형적으로 구별되는 징후 및 증상에 의해 명백해지며, 인간 또는 동물에게 감소된 수명 또는 삶의 질을 갖게 한다.

본원에 사용된 "암"은 신체 중 비정상 세포의 제어되지 않는 성장을 특징으로 하는 광범위한 질환 그룹을 지칭한다. 조절되지 않는 세포 분열은 주변 조직을 침범하는 악성 종양 또는 세포의 형성을 초래할 수 있으며 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 먼 부분으로 전이될 수 있다.

"세포사멸(apoptosis)"은 세포가 죽도록 프로그래밍되는 과정을 지칭한다. 세포사멸은 일반적으로 미토콘드리아로부터 사이토크롬 누출에 의해 촉발되고 신호전달 캐스케이드(카스파아제 및 기타 단백질)가 동반되어 전자 수송 시스템을 통해 감소된 미토콘드리아 및 에너지 전위, 활성 산소 종 및 자유 라디칼의 축적, 및 막 완전성의 상실을 초래한다.

본원에 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는", 또는 "완화시키는" 또는 "호전시키는"은 상호교환적으로 사용된다. 이러한 용어는 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 유익한 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접근 방식을 지칭한다. 치료적 이점이란, 치료 중인 1종 이상의 질환, 상태 또는 증상에 대한 임의의 치료적 관련된 개선 또는 효과를 의미한다. 예방적 이점을 위해, 상기 조성물은 특정 질환, 상태 또는 증상이 발병할 위험이 있는 대상체, 또는 심지어 질환, 상태 또는 증상이 아직 드러나지 않았을지라도, 질환의 1종 이상의 생리학적 증상을 보고하는 대상체에게 투여될 수 있다.

용어 "예방하다", "예방하는", "예방", "예방적 치료" 등은 장애 또는 병태를 갖고 있지 않지만, 또는 발병할 위험이 있거나 발병에 민감한 대상체의 장애 또는 상태의 발병 가능성을 감소시키는 것을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "억제한다" 또는 "차단한다"는 상호교환가능하게 사용되고, 둘 모두 적어도 약 50%, 예를 들어, 적어도 약 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% 또는 100%가 부분 및 완전 억제/차단되는 것을 포괄한다.

용어 "저하된다", "감소된", "감소", "저하된다" 또는 "억제한다"는 모두 일반적으로 통계적으로 유의미한 양만큼의 저하를 의미하기 위해 본원에 사용된다. 그러나, 의심의 여지를 없애기 위해, "감소된", "감소" 또는 "저하된다" 또는 "억제한다"는 기준 수준과 비교하여 적어도 10% 저하, 예를 들어 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%, 또는 최대 100% 및 100% 저하(예를 들어, 기준 샘플과 비교하여 부재 수준), 또는 기준 수준과 비교하여 10 내지 100% 사이의 임의의 저하를 의미한다.

용어 "증가된", "증가한다" 또는 "증진시키다" 또는 "활성화시키다"는 모두 일반적으로 통계적으로 유의미한 양만큼의 증가를 의미하기 위해 본원에 사용된다; 의심의 여지를 없애기 위해, 용어 "증가된", "증가한다" 또는 "증진시키다" 또는 "활성화시키다"는 기준 수준과 비교하여 적어도 10% 증가, 예를 들어, 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%, 또는 최대 100% 및 100% 증가, 또는 기준 수준과 비교하여 10 내지 100% 사이의 임의의 증가, 또는 기준 수준과 비교하여 적어도 약 2배, 또는 적어도 약 3배, 또는 적어도 약 4배, 또는 적어도 약 5배 또는 적어도 약 10배 증가, 또는 2배 내지 10배 사이 또는 그 초과의 임의의 증가를 의미한다.

단어 "실질적으로"은 "완전히"를 배제하지 않으며, 예를 들어 Y가 "실질적으로 없는" 조성물은 Y가 완전히 없을 수 있다. 필요한 경우 "실질적으로"라는 단어는 본 발명의 정의에서 생략될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대략" 또는 "약"은, 1종 이상의 관심 값에 적용되었을 때, 언급된 기준 값과 유사한 값을 지칭한다. 일부 구현예들에서, 용어 "대략" 또는 "약"은 달리 명시되지 않거나 문맥상 달리 명백하지 않은 한, 언급된 기준 값의 어느 한 방향(초과 또는 미만)으로 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 미만에 속하는 값의 범위를 지칭한다(상기 숫자가 가능한 값의 100%를 초과하는 경우는 제외). 본원에 달리 나타내지 않는 한, 용어 "약"은 개별 성분, 조성물, 또는 구현예의 기능성 면에서 등가인, 언급된 범위에 근접한 값, 예를 들어 중량 퍼센트를 포함하는 것으로 의도된다.

용어 "유효량", "유효 용량" 또는 "유효 투여량"은 원하는 효과를 달성하거나 적어도 부분적으로 달성하기에 충분한 양으로 정의된다. 약물 또는 치료제의 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 투여량"은, 단독으로 또는 다른 치료제와 조합으로 사용되는 경우, 질환 증상의 중증도 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 불능의 예방으로 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 약물의 "예방적 유효량" 또는 "예방적 유효 투여량"은 질환이 발병하거나 질환의 재발을 겪을 위험이 있는 대상체에게 단독으로 또는 다른 치료제와 조합으로 투여한 경우, 그 질환의 발병 또는 재발을 억제하는 약물의 양이다. 질환 퇴행을 촉진하거나 질환의 발병 또는 재발을 억제하는 치료제 또는 예방제의 능력은 임상 시험 중의 인간 대상체에서와 같이, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서와 같이, 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정함으로써 숙련된 종사자에게 공지된 다양한 방법을 사용하여 평가할 수 있다.

용량은 종종 체중과 관련하여 표현된다. 따라서, [g, mg 또는 기타 단위]/kg(또는 g, mg 등)으로 표현되는 용량은, 용어 "체중"이 명시되지 않을지라도, 일반적으로 "체중 kg(또는 g, mg 등)당" [g, mg 또는 기타 단위]를 지칭한다.

예로서, 항암제는 대상체의 암 진행을 늦추거나 암 퇴행을 촉진하는 약물이다. 바람직한 구현예에서, 치료적 유효량의 약물은 암을 제거하는 시점까지 암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행을 촉진하는"은, 유효량의 약물을 단독으로 또는 항신생물제와 조합으로 투여하면, 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양의 괴사, 1종 이상의 질환 중증도 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 기간의 증가, 질환 고통으로 인한 손상 또는 불능의 예방, 또는 환자의 질환 증상의 다른 개선을 초래하는 것을 의미한다. 약리학적 유효성은 환자의 암 퇴행을 촉진하는 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 약물 투여로 인한, 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서 독성, 또는 다른 생리학적 부작용(부작용)의 허용가능한 낮은 수준을 지칭한다.

종양의 치료를 위한 예로서, 약물의 치료적 유효량 또는 투여량은 바람직하게는 세포 성장 또는 종양 성장을, 미처리 대상체에 비해 적어도 약 20%, 보다 바람직하게는 적어도 약 40%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 60%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 약 80% 억제한다. 가장 바람직한 구현예에서, 약물의 치료적 유효량 또는 투여량은 세포 성장 또는 종양 성장을 완전히 억제, 즉 바람직하게는 세포 성장 또는 종양 성장을 100% 억제한다. 종양 성장을 억제하는 화합물의 능력은 하기에 기재된 검정을 사용하여 평가할 수 있다. 종양 성장 억제는 치료 후 즉시이지 않을 수 있고, 일정 기간 후에 또는 반복 투여 후에만 나타날 수 있다. 대안적으로, 조성물의 이러한 특성은 세포 성장을 억제하는 화합물의 능력을 조사함으로써 평가될 수 있다. 이러한 억제는 숙련된 종사자에게 공지된 검정에 의해 시험관내에서 측정될 수 있다. 본원에 기재된 다른 바람직한 구현예에서, 종양 퇴행이 관찰될 수 있고 적어도 약 20일, 보다 바람직하게는 적어도 약 40일, 또는 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 60일의 기간 동안 계속될 수 있다.

본원에 사용된 "투여하는"은 본 기술분야의 기술자에게 공지된 임의의 다양한 방법 및 전달 시스템을 사용하여 대상체에게 치료제를 포함하는 조성물을 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 본원에 기재된 항체에 대한 바람직한 투여 경로는 정맥내, 복강내, 근육내, 피하, 척수 또는 기타 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입을 포함한다. 본원에 사용된 "비경구 투여"라는 어구는 일반적으로 주사에 의한, 장내 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 제한없이, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 기관내, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 대안적으로, 본원에 기재된 조성물은 비경구외(non-parenteral) 경로, 예컨대 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비내, 경구, 질, 직장, 설하 또는 국소로 투여될 수 있다. 투여는 또한, 예를 들어, 한 번에, 여러 번으로 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.

용어 "작용제(agent)"는 화학적 화합물, 화학적 화합물의 혼합물, 생물학적 거대분자(예컨대, 핵산, 항체, 단백질 또는 이의 일부, 예를 들어, 펩타이드), 또는 박테리아, 식물, 진균 또는 동물(특히, 포유동물) 세포 또는 조직과 같은 생물학적 물질로부터 제조된 추출물을 지칭하기 위해 본원에 사용된다. 이러한 작용제의 활성은 대상체에서 국소적으로 또는 전신적으로 작용하는 생물학적, 생리학적 또는 약리학적 활성 물질(또는 물질들)인 "치료제"로서 적합해질 수 있다.

용어 "치료제(therapeutic agent)", "치료가능한 작용제(therapeutic capable agent)" 또는 "치료 작용제(treatment agent)"는 상호교환가능하게 사용되며, 대상체에 투여 시 일부 유익한 효과를 부여하는 분자 또는 화합물을 지칭한다. 유익한 효과로는 진단 결정의 가능; 질환, 증상, 장애 또는 병리학적 상태의 호전; 질환, 증상, 장애 또는 상태의 발병 감소 또는 예방; 및 일반적으로 질환, 증상, 장애 또는 병리학적 상태에 반대작용(counteract)하는 것을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "제약 등급(pharmaceutical grade)"은 약물의 특정 명시된 생물학적 활성 및/또는 비활성 성분들이 특정 명시된 절대 및/또는 상대적 농도, 순도 및/또는 독성 한계 내에 있어야 하고/하거나, 상기 성분들이 주어진 생물활성 검정에 의해 측정된 특정 활성 수준을 나타내야 한다는 것을 의미한다. 또한, "제약 등급 화합물"로는 인정된 국가 또는 지역 약전[예를 들어, 미국 약전(USP), 영국 약전(BP), 국가 처방집(NF), 유럽 약전(EP), 일본 약전(JP) 등])에 의해 화학적 순도 표준이 확립되어 있는, 임의의 활성 또는 비활성 약물, 생물학적 제제 또는 시약을 포함한다. 제약 등급은 국소, 안구, 비경구, 비강, 폐관, 점막, 질, 직장, 정맥내 등을 포함하는 수단에 의한 투여에 대한 적합성을 추가로 포함한다.

본원에 사용된 용어 "유도체"는 다른 물질, 즉 "모(parent)" 화합물로 지칭될 수 있는 "원래(original)" 물질과 구조적으로 관련된 화학 물질을 지칭한다. "유도체"는 구조적으로 관련된 모 화합물로부터 1종 이상의 단계로 만들어질 수 있다. "근연 유도체(closely related derivative)"라는 어구는 분자량이 모 화합물의 중량을 50% 넘게 초과하지 않는 유도체를 의미한다. 근연 유도체의 일반적인 물리적 및 화학적 특성도 모 화합물과 유사하다.

문맥상 달리 명백하지 않은 한, 본원에 사용된 "조합" 요법은 조화를 이룬 방식으로 2종 이상의 치료제의 투여를 포괄하는 것을 의미하고, 동시 투약을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 구체적으로, 조합 요법은 공동 투여(예를 들어, 공동 제형의 투여 또는 별도의 치료 조성물의 동시 투여) 및 연속 또는 순차적 투여를 모두 포괄하며, 단, 하나의 치료제의 투여는 다른 치료제의 투여에 대해 어떤 식으로든 조정되어야 한다. 예를 들어, 하나의 치료제는 다른 치료제가 투여되고 규정된 기간 동안 작용하도록 허용한 후에만 투여될 수 있다. 예를 들어, Kohrt et al. (2011) Blood 117:2423 참조.

"샘플", "테스트 샘플" 및 "환자 샘플"은 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 샘플은 혈청, 소변 혈장, 양수, 뇌척수액, 세포(예를 들어, 항체 생산 세포) 또는 조직의 샘플일 수 있다. 이러한 샘플은 환자로부터 얻은 대로 직접 사용할 수 있거나, 또는 여과, 증류, 추출, 농축, 원심분리, 간섭 성분의 비활성화, 시약 첨가 등과 같은 전처리를 통해 본원에서 논의된 바와 같은 또는 달리 본 기술분야에 공지된 바와 같은, 몇몇 방식으로 샘플의 특성을 변형시킬 수 있다. 본원에 사용된 용어 "샘플" 및 "생물학적 샘플"은 일반적으로 항체와 같은 관심 분석물을 함유하는 것으로 테스트되고 및/또는 의심되는 생물학적 물질을 지칭한다. 샘플은 대상체의 임의의 조직 샘플일 수 있다. 샘플은 대상체로부터의 단백질을 포함할 수 있다.

임의의 세포 유형, 조직 또는 체액을 사용하여 샘플을 얻을 수 있다. 이러한 세포 유형, 조직 및 체액으로는 생검 및 부검 샘플과 같은 조직 섹션, 조직학적 목적으로 채취한 동결 섹션, 혈액(예컨대, 전체 혈액), 혈장, 혈청, 가래, 대변, 눈물, 점액, 타액, 모발, 피부, 적혈구, 혈소판, 간질액, 안구 수정체액, 뇌척수액, 땀, 비강액, 활액, 월경액, 양수, 정액 등을 포함할 수 있다. 세포 유형 및 조직으로는 림프액, 복수액, 부인과액, 소변, 복막액, 뇌척수액, 질 헹굼으로 채취한 체액 또는 질 세척으로 채취한 체액을 포함할 수 있다. 조직 또는 세포 유형은 동물에서 세포 샘플을 분리하여 제공할 수 있지만, 이전에 단리된 세포(예를 들어, 다른 사람에 의해, 다른 시간에 및/또는 다른 목적으로 단리됨)를 사용하여 달성할 수도 있다. 치료 또는 결과 이력이 있는 것과 같은 보관 조직도 사용할 수 있다. 단백질 정제는 필요하지 않을 수 있다.

소변, 혈액, 혈청 및 혈장, 및 기타 체액을 수집, 취급 및 처리하기 위한 본 기술분야에 널리 공지된 방법은, 예를 들어, 본원에 제공된 항체가 면역진단 시약 및/또는 면역검정 키트로서 이용되는 경우, 본 개시의 실시에 사용될 수 있다. 테스트 샘플은 항체, 항원, 합텐, 호르몬, 약물, 효소, 수용체, 단백질, 펩타이드, 폴리펩타이드, 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드와 같은 관심 분석물 외에 추가 모이어티를 포함할 수 있다. 예를 들어, 샘플은 대상체로부터 얻은 전체 혈액 샘플일 수 있다. 테스트 샘플, 특히 전체 혈액은, 예를 들어, 전처리 시약으로, 본원에 기재된 바와 같은 면역검정 전에, 처리되는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 전처리가 필요하지 않은 경우에도, 전처리는 선택적으로 단순한 편의를 위해 수행될 수 있다(예를 들어, 상용 플랫폼에서 요법의 일부로서). 샘플은 대상체로부터 얻은 그대로 또는 샘플의 특성을 변형시키기 위한 전처리 후에 사용될 수 있다. 전처리로는 추출, 농축, 간섭 성분의 비활성화 및/또는 시약 추가를 포함할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "시험관내(in vitro)"는 다세포 유기체 내에서가 아니라 인공 환경, 예를 들어 시험관 또는 반응 용기 내, 세포 배양물 내 등에서 발생하는 이벤트를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "생체내(in vivo)"는 비인간 동물과 같은 다세포 유기체 내에서 발생하는 이벤트를 지칭한다.

본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수 지시대상을 포함한다는 점에 유의한다.

용어 "포함하는(including)", "포함하는(comprising)", "함유하는(containing)" 또는 "갖는(having)" 및 이들의 변형은 달리 언급되지 않는 한, 이후에 나열된 항목 및 그 등가물 뿐만 아니라 또 다른 주제를 포괄하는 것을 의미한다.

"일 구현예에서", "다양한 구현예들, "일부 구현예들에서" 등의 어구는 반복적으로 사용된다. 이러한 어구는 동일한 구현예를 반드시 지칭하는 것은 아니지만, 문맥에서 달리 지시하지 않는 한, 지칭할 수 있다.

용어 "및/또는" 또는 "/"는 항목 중 어느 하나, 항목의 임의의 조합, 또는 이 용어가 연관된 모든 항목을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 1종 이상의 관심 값에 적용되는 경우, 용어 "대략" 또는 "약"은 언급된 기준 값과 유사한 값을 지칭한다. 일부 구현예들에서, 용어 "대략" 또는 "약"은 달리 명시되지 않거나 문맥상 달리 명백하지 않은 한, 언급된 기준 값의 어느 방향(초과 또는 미만)으로든지, 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 내에 속하거나 또는 그 미만에 속하는 값의 범위를 지칭한다(해당 숫자가 가능한 값의 100%를 초과하는 경우는 제외). 본원에서 달리 나타내지 않는 한, 용어 "약"은 개별 성분, 조성물, 또는 구현예의 기능성 면에서 등가인, 언급된 범위에 근접한 값, 예를 들어 중량 퍼센트를 포함하는 것으로 의도된다.

본원에 사용된 용어 "각각"은, 항목들의 수집품과 관련하여 사용될 때, 수집품 중 개별 항목을 식별하기 위한 것이지만, 수집품의 모든 항목을 반드시 지칭하는 것은 아니다. 명시적 개시 또는 문맥이 달리 명시하는 경우, 예외가 발생할 수 있다.

본원에 제공된 임의의 모든 예, 또는 예시적인 언어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것이며, 달리 청구되지 않는 한, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 명세서의 어떤 언어도, 청구되지 않은 임의의 요소가 본 발명의 실행에 필수적인 것을 나타내는 것으로서 해석되어서는 안 된다.

본 명세서에 기재된 모든 방법은 본 명세서에 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행된다. 제공된 임의의 방법과 관련하여, 방법의 단계는 동시에 또는 순차적으로 발생할 수 있다. 방법의 단계가 순차적으로 발생할 때, 달리 명시되지 않는 한, 단계는 임의의 순서로 발생할 수 있다.

방법이 단계들의 조합을 포함하는 경우, 단계의 각각 및 모든 조합 또는 하위 조합은, 본원에서 달리 언급되지 않는 한, 본 개시의 범위 내에 포괄된다.

본 명세서에 인용된 각 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 본 개시와 모순되지 않는 범위 내에서 그 전체가 참고로 포함된다. 본원에 개시된 간행물은 본 발명의 출원일 이전에 개시에 대해서만 제공된다. 본원의 어떠한 내용도 본 발명이 선행 발명으로 인해 그러한 간행물을 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, 제공된 공개일은 실제 공개일과 상이할 수 있으므로, 별도로 확인해야 할 필요가 있을 수 있다.

본원에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시를 위한 것이며, 이에 비추어 다양한 수정 또는 변화가 본 기술분야의 기술자에게 제안될 것이며 본 출원의 사상 및 영역과 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되어야 함을 이해하여야 한다.

V. 실시예

실시예 1

화학요법 후 회복에 대한 본 발명의 조성물의 효과

이 실시예에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 본 발명의 조성물은 근본적인 관류 결손을 교정하고 세포내 전해질 및 중대한 사지 허혈(CLI)과 관련된 대사 이상을 교정할 가능성이 있는 정맥내(IV) 약물 요법으로서 개발되었다(도 6).

본 발명의 조성물(이 연구에서 "RJX"로도 지칭됨)은 유산소 운동과 유사하지만, 동시 산소 부채의 부재 하에, 산성 혈류 pH 이동 후 알칼리성 반등을 유발할 수 있는 산-염기 화학 성분을 함유한다. 이 성분들은 또한 대사 이점을 이끌어낼 가능성도 갖고 있을 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 세포내 이온 종의 "수준(level)"을 재균형 잡기 위해 산-염기 화학과 함께 작용할 수 있는, 혈류 중 마그네슘의 농도를 제공한다. 본 발명의 조성물은 또한 세포내 칼슘을 감소시키고 세포내 산증을 해소시켜, 염증 신호전달 및 고혈압을 하향조절하고 면역 유도성 형태를 억제하면서 신경 및 동맥에서 산화질소 기능을 회복시키는 데 유리하다. 본 발명의 조성물은 또한 대사 산화 스트레스를 감소시키기 위해 전해질 교정과 함께 작용하는 항산화제 및 B 비타민 대사 사슬 자원을 증가시킨다.

화학요법 관련 피로 영역의 연구는 이 효과가 "상당한 부분의 암 생존자에 대해 정상적인 기능과 삶의 질을 상당히 붕괴할 수 있으며, 암 치료 후 수년 동안 지속될 수 있음"을 인식한다. 실제로, 피로는 암의 가장 광범위한 부작용으로 알려져 있으며 환자의 75-99%에 영향을 미친다². 이러한 경우, 지속적인 피로의 원인은 아직 완전히 이해되지 않았지만, 증거에 따르면 "만성 염증, 자율신경계 불균형, HPA-축 기능장애 및/또는 미토콘드리아 손상이 정상적인 신경 기능의 붕괴에 기여할 수 있다"는 것을 시사한다¹. 전신 위축, 감소된 미토콘드리아 수 및 증가된 산화 스트레스와 함께 근육 손실은 화학요법 후 피로의 다른 일반적으로 언급되는 요소이다². 암 관련 피로에 대한 진단 마커는 표 1.1에 제시된다¹.

이러한 피로를 줄이기 위해 문헌은 운동(Exerc Immunol Rev. 2016; 22: 82-93), 마그네슘 및 B-비타민을 포함한 대사 사슬 보충[Nutrients. 2016 Mar; 8(3): 163] 및 아스코르브산을 포함한 항산화제 보충을 인식한다. 기재된 조성물이 마그네슘, B-비타민 및 아스코르브산(다른 성분 중에서)을 전달하면서, 운동과 같은 혈류 반응을 자극하기 위해 산-염기 성분을 사용한다는 것을 인식하여, 기재된 조성물은 화학요법 후 피로를 해결할 가능성에 대해 연구 중이다.

화학 요법 후 환자 개요

이 보고는 카테고리 A 특별 접근 과정을 통해 호주 치료청(FDA와 유사한 기관)이 승인한, 기재된 바와 같은 조성물을 이용한 69세 호주 남성의 치료에 관한 것이다. 환자는 하기 표 1.2에 따라 R-하이퍼 CVAD 화학요법으로 "더블 히트(Double-Hit)" 비호지킨 림프종에 대한 치료를 받은 후 기재된 바와 같은 조성물을 이용하여 치료했다.

표 1.2. 기재된 바와 같은 조성물에 의한 치료 전의 화학요법 중재 기록

요법은 비호지킨 림프종에 대한 eviQ 치료 프로토콜 하이퍼 CVAD 파트 A 및 B에 따라 처방된 것과 같다. eviQ는 온라인 호주 정부 증거-기반의 암 치료 정보 웹사이트로서, 호주 전역에서 그리고 점점 더 전 세계적으로 증거 기반 암 치료 프로토콜의 모범 사례에 대한 가이드로 인정받고 있다.

화학요법 동안 및 이후에, 환자는 극심한 피로를 나타냈다. 예를 들어, 환자는 “간단히 부엌을 완전하게 가로지르기 위해 한 번에 수십 초 동안 멈추고 휴식을 취해야 한다”고 보고되었다. 또한, 환자는 화학요법전 상황과 일치하는 방식으로 "수준 높은" 대화에 참여하거나, "잘 선택되고 영리한" 단어로 의사소통할 수 없었기 때문에 인지 참여 장애가 보고되었다. 장애의 전체 목록은 하기 "결과 개요 섹션 G"에, 기재된 바와 같은 조성물에 의한 치료 후 회복된 상태에 대한 증상 비교와 함께 제공된다.

따라서, 기재된 바와 같은 조성물에 의한 요법은 이러한 증상에 대한 환자의 경감을 촉진하기 위해 제안되었다. 조성물의 투약은 최종 화학요법 치료 후 16일에 시작했고 주 3회(월요일, 수요일, 금요일)의 목표 용량 카덴스로 전달했지만, 일부 용량은 하기 표 1.3에 따라 휴일 및 크리스마스 휴가로 인해 더 긴 간격을 두었다(각각 11일 휴식 및 17일 휴식):

표 1.3. 용량 카덴스 기록

용량 요법은 100 mL의 식염수에 희석한, 기재된 바와 같은 20 mL 용량의 상기 조성물로 이루어졌고, 45분 기간에 걸쳐 IV를 통해 전달했다. 모니터링 요소로서, 정맥혈 기체를 투약 직전 T = 0분, 투약 중 T = 30분, 투약 후 약 T = 60분(주입 종료 15분 이내)에 측정했다. 혈액 기체 매개변수로는 정맥 pH, HCO₃ ^-, sO₂, pO₂, TCO₂, pCO₂, K⁺, Ca⁺², 포도당, 헤마토크릿 PCV%, 헤모글로빈 농도를 포함했다. 혈액 기체는 처음 8회 주입 동안 매 주입마다 측정한 후, 매주 월요일 주입 시에 주 1회 측정했다.

결과 개요:

하기 섹션에 기재된 바와 같이, 하기에 관한 특정 반응이 주목되었다:

A) 피로 증상의 완화

B) 3주 동안 혈액 속성의 변화

C) 약물 투여에 따른 pH 이동

D) 자극된 전해질 교환

E) 자극된 혈당 반응

F) 산소에 대한 헤모글로빈 친화도 증진을 통한 급성 관류

G) 저하된 상태로부터 빠른 적혈구 및 헤모글로빈 회복

H) 혈관확장 상태로 편향이 진행됨에 의한 급성 혈관확장 반응

I) 운동 후 단계 반응과 유사한 혈압 및 심박수 용량 반응

A) 피로 증상의 완화

임상적 관점에서 - 즉, 림프종에서 관해가 선언된 것을 제외하고 환자에게 가장 의미 있는 것은 - 조성물의 주입을 시작한 후 피로 증상의 전환이 가장 중요했다. 화학요법을 마친 후 주의해야 할 중요한 것은 환자가 신체적, 정서적으로 고갈되었고 후속 PET 스캔 외에 임상의의 추가 지원이 없었다는 것이다. 삶을 바꾸는 부정적인 영향에도 불구하고 화학 요법 후 피로에 대한 어떠한 완화에 대해서 전혀 제안되거나 제공되지 않았다.

환자의 간병인의 말로 "기재된 바와 같은" 피로 증상:

· 환자는 "전체적으로 완전한 피로 및 기력의 끝을 나타냈다. 피로가 단두대처럼 날카로워져 즉시 움직이지 않아야 했고, 물건을 들고 있으면 내려놓거나 넘겨주어야 했거나, 또는 떨어뜨렸을 것이다. 그가 누웠을 때, 그는 점차적으로 에너지가 회복되는 것을 느낄 수 있었다. 그의 정신은 여전히 완전히 경계하고 있다가, 1분 안에 잠들 것이다."

· 똑같이 심각하고 쇠약하게 만드는 피로 유형은 정신적 피로 및 방향감각 상실이었다. 환자는 "자신의 생각을 사고나 행동의 진화된 흐름으로 통합하거나 배열할 수 없었다. 그는 그것이 순간적으로 분명하다고 보고했지만 두 순간을 함께 연결할 수는 없었고, 하지만 이러한 마음 상태 - 그의 치료 내내 지속된 초현실적 경험 - 를 관찰할 수 있었다". 대화하려고 시도한 경우, 육체 피로의 무게 하에 "그의 뇌는 포착하는데 수 초 이상 걸렸다".

이하는 환자 간병인의 말로 "기재된 바와 같은" 피로 증상의 경감 보고이다. 해당되는 경우, 나열된 해소 시간에 대해 유의한다.

화학요법 후: (남아 있는 증상이 이하에 강조됨)

1. 처음 수 주 내에 "정신적 피로와 방향감각상실"이 "상당히 향상됨"이 관찰되었다.

2. 처음 4주 동안 "수 시간 동안 유지되는 운동 후 권태감"이 지속되었지만, 28일 이후 환자의 "피곤함은 운동 수준에 비해 정상으로 예상되는 수준일 것이다".

3. 85일차에 "전신 허약함 및 사지의 무거움이 거의 사라졌다." 환자는 "점진적이고 꾸준한 개선을 경험했으며, 이는 RJX(참고: 기재된 바와 같은 조성물)로 치료한 지 2 주 후에 분명해졌다". 상기 환자는 "체육관에 장기간 정기 수강자였고, 심지어 화학요법 사이의 휴식기 동안에도 크게 감소된 체중 및 강도에도 불구하고, 할 수 있는 한 많이 참석했다". 65일차에, "그는 완전한 운동 루틴 및 완전한 체중, 뿐만 아니라, 그리고 완전한 정상 활동으로 돌아갔다".

4. 85일차에, 지속적인 집중력이 크게 회복되었지만, "저하된 집중력 또는 주의력이 여전히 발생하지만, 매일은 아니며 한 번에 한두 시간 동안만 발생한다."

5. 85일차에, 단기 기억은 대부분 회복되었지만, "단기 기억 상실은 여전히 우발적으로 발생한다 - 불규칙하게 발생함(2 또는 3일에 한 번)".

6. 85일차에, "저하된 동기는 전혀 없었다(존재하지 않았다)".

7. 85일차에, "불면증은 수면의 질과 마찬가지로 현저히 향상 중이다".

8. 85일차에, 환자는 "피로를 느끼지 않고 좋든지, 나쁘든지, 또는 무관심하든지 간에 일에 더 감정적"인 것으로 보고된, 관여하는 감정 활동의 증가를 나타냈다.

B) 9 일 및 85 일 후 혈액 속성의 변화

혈액 속성의 비교는 기재된 바와 같은 조성물을 사용한 치료 전(대부분의 마커의 경우 11/26, 선택 마커의 경우 08/17) 및 9 일에 4 회 용량 및 85 일에 28 회 용량의 투여 후의 채혈물 간에 이루어졌다. 표 1.5(9 일 결과) 및 6(85 일 결과)에 요약된 바와 같이, 에너지, 면역 기능 및 염증, 산소 용량 및 다양한 시스템-수준의 효과를 나타내는 마커에 대해 건강한 반응이 관찰되었다. 에너지 마커는 피로가 해소된 환자의 경험과 일치되게 개선된 갑상선 기능(대사율과 상관관련됨)을 시사했다. 다양한 마커는 또한 염증 신호전달의 감소를 나타내었으며, 이는 무엇보다도 미래의 암 위험 및 DVT 응고 위험의 감소를 나타낼 수 있다. 다양한 마커는 또한 적절한 산소 전달을 보장하는데 핵심인 빈혈을 해소하는 진행을 나타냈다. 또한, 다양한 마커는 내피 기능의 잠재적 향상 및 뼈 장애의 잠재적으로 감소된 위험과 함께 간, 신장 기능의 잠재적인 증진을 시사한다. 9 일째에 PSA의 약간의 상승이 관찰되었지만, 값은 여전히 환자의 정상 연령 이내였다. PSA 점수가 운동에 의해 영향을 받을 수 있다는 점을 감안할 때, PSA 결과는 기재된 바와 같은 조성물의 운동-유사 자극에 따라 일시적으로 편향되었을 수 있다(Kindermann W, et al. Urologe A. 2011;50(2):188-196). 85일차에, 총 PSA의 전반적인 감소가 관찰되었다.

이 보고에서 특징을 이룬 바와 같이, 초기 환자 데이터가 풍부하여 레븐(Reven)은 2상 임상 작업을 위한 포괄적인 모니터링 계획을 설계했다. 동시에, 레븐은 환자에게 치유를 제공하는 핵심 모드에 대한 성숙한 기대를 가지고 2상 시험에 진입하기 위해 자리를 잡았다.

표 1.5. 기재된 바와 같은 조성물의 사용 후 처음 9 일 동안 혈액 속성의 변화.

많은 표 1.5 결과는 논의 중에 있지만, WBC 수에 대한 해석은 제공되어 있다. 필그라스팀(Filgrastim)은 정상-중간의 WBC 수를 달성하기 위해, 화학요법후/기재된 바와 같은 조성물의 투여전에 투여되었다. 그 다음, 상기 기재된 바와 같은 조성물은 잠재적으로 염증성 대식세포를 제거하기 위해 항염증성 알칼리성 환경(알칼리성을 향한 완전한 대사 사슬 + 알칼리성 반등)을 촉진했다. 이와 같이, 전체 대식세포 수를 줄이고 염증촉진성(예를 들어, M1, CD16+) 표현형 및 항염증성 표현형(예를 들어, M2, CD16-) 간의 비율을 변경할 수 있도록 작업할 수 있다. 문헌에 따르면, 2.5 < x < 7.0(E9/L)의 WBC 수가 NSLC 암에 유익할 수 있는 것으로 관찰되었다.

표 1.6. 기재된 바와 같은 조성물 사용 후 처음 85 일 동안의 혈액 속성 변화

생존력(기재된 조성물: 8.1 → 3.9)(Technol Cancer Res Treat. 2018; 17: 1533033818802813). 미만성 큰-B세포 림프종의 경우, 전체 단핵구(기재된 조성물: 1.5 → 0.9) 및 호중구(기재된 조성물: 3.9 → 2.3)가 감소할 때, 그리고 염증촉진성/항염증성 단핵구의 비율(측정되지 않음)이 더 낮을 때(Oncotarget. 2017 Jul 18; 8(29): 47790-47800), 생존력은 향상되었다.

C) 약물 투여의 결과로서 pH 이동

기재된 조성물의 투약에 대한 반응으로, 관찰가능한 운동-유사 pH 변화가 관찰될 수 있다. 도 7의 0일차 반응에서 볼 수 있듯이, pH 반응(검정색)은 산성 이동에 이어, 신장 및 호흡기 과정이 자극을 해소할 때 알칼리성 반등을 나타낼 수 있다. 2일차에는 잠재적으로 미정밀 측정 카덴스의 인공산물로서 산 이동이 관찰되지 않았다. 61일차에는 또한 종적 관점에 대해 제시된다. pH와 함께 HCO₃ ^-(회색 대시선)는 일제히 반응하거나 반대 방향으로 움직일 수 있다. 이러한 관계의 특성은 아직 연구 중이지만, 신호는 a) 세포 내로/내로부터 HCO₃ ^- 흐름, b) 신장 활성으로부터 HCO₃ ^- 재순환/생성, 및 c) 호흡기 부담 CO₂ 및 H₂O 상태로부터 HCO₃ ^- 및 H⁺ 상태로 평형을 이동시키는 탄산탈수효소의 작용의 균형을 나타내는 것으로 여겨진다.

D) 자극된 전해질 교환

기재된 조성물의 투약에 대한 반응으로, 관찰가능한 전해질 교환이 관찰될 수 있다. 일반적으로, Ca²⁺는 아마도 ATP 보조 교환 과정이 Ca²⁺를 사이토졸에서 혈류로 이동시킬 수 있거나, 또는 산 상태의 변화가 뼈와 같은 Ca²⁺ 저장소로 및 그 저장소로부터의 교환을 관리하기 때문에, 일반적으로 특정 지점에서 상승하는 것으로 나타냈다. K⁺ 제시는 치료 후 감소하는 것으로 나타났는데, 이는 아마도 ATP 보조 과정이 K⁺를 혈액에서 사이토졸로 이동시킬 수 있었기 때문일 것이다. 지속적인 치료를 통해 더 낮은 혈류 K⁺의 뚜렷한 경향을 확인할 수 있다(0일, 2일 대 82일; 도 8). 이것은 아마도 세포가 운동 산출 포텐셜에 필요한 경우, 세포내 K⁺ 상태를 더 잘 유지할 수 있음(혈액으로부터 희박하게 하여)을 나타낸다.

E) 자극된 혈당 반응

기재된 조성물은 관찰가능한 혈당 반응을 일반적으로 자극한다. 도 9에서 보여지는 바와 같이, 포도당 수준은 용량 1 동안 80 mg/dl의 낮은 정상(low normal)에서 100 mg/dl의 정상-중간(mid-normal) 수준으로 교정되었다. 이것은 대사 사용에 더 적합한 포도당으로의 부신 및 뇌하수체 기능의 회복을 나타낼 수 있다. 참고로, 상승된 혈당은 용량 1, 2일 전에 혈액에서 측정되었고(표 1.5), 용량 1 직전 정상의 낮은 쪽에서 측정되었다(도 9). 혈당의 높은 변동성은 혈당, 심박수 및 혈압을 유지하기 위해 부교감 및 교감 신경 반응을 조정하는 손상된 미주신경 기능의 1가지 징후이다. 기재된 조성물은 미주신경 제어의 대사 요소를 회복하는 데 도움을 주고 기재된 조성물의 운동-유사 자극이 필요 시스템을 "훈련(train)"하여 함께 더 잘 작동하도록 하는 것이 가능하다.

F) 산소에 대한 헤모글로빈 친화도의 증진을 통한 급성 관류

기재된 조성물은 또한 산소 상태의 변화를 유도한다(도 10). 1차 용량 반응에서 보여진 바와 같이, 혈액 산소(정맥 sO₂)는 45%에서 87%로 빠르게 교정되었다. 더욱이, sO₂ 상태는 심지어 일주일 간격을 두고도, 용량 사이에 >77%로 유지되었다. 한 가지 예외로, 유입되는 sO₂ 상태는 용량 6과 7 사이에 20일의 휴가 중단 후에 60%까지 떨어졌다. 용량 7(미제시됨) 동안, sO₂는 다시 교정되었고 모든 다른 T0에 대해 77% 초과로 관찰되었다. 가능한 설명으로서, 기재된 조성물은 H⁺를 더 잘 흡수하도록 적혈구에서 세포내 HCO₃ ^-를 증가시킬 수 있어, 헤모글로빈은 대신 O₂를 운반할 수 있다. 또한, 기재된 조성물은 세포 대사를 향상시켜 H⁺를 덜 만들 수 있다.

G) 저하된 상태에서 빠른 적혈구 및 헤모글로빈 회복

환자는 그의 화학치료 요법의 종료 시에 빈혈 상태를 나타냈다. 그의 헤마토크릿 상태는 통상적인 37%의 낮은 정상 상태에 비해, 24% 내지 27% 사이였다(T0 및 T60 0일차 측정 기준). 치료 과정에서 헤마토크릿의 꾸준한 증가가 관찰되었다(이전 섹션에서 소개된 바와 같음). 빈혈 회복 속도를 설정하기 위해, 도 11에 도시된 바와 같이, 처음 6회 치료에 대한 T60(투여 종료 후) 헤마토크릿 값을 플로팅했다. T60 값은 가장 혈관확장된 상태를 나타내고, 이상적으로는 일관된 수준의 혈관확장을 나타내기 때문에 선택했다. 도 11에서 볼 수 있듯이. 처음 5회 용량은 20일 동안 평가된 RBC 분획의 33% 증가를 유발할 것으로 예상되었다. 이 회복 궤적이 현재 시장 리더인 EPOGEN에 대해 언급된 값과 동등하다는 점도 주목할 가치가 있다. 기재된 조성물이 매일 투여될 수 있음을 인정받는다면, 반응 속도가 상이한 투여 전략 또는 보다 조밀한 투약 일정에 의해 향상될 수 있는지 여부를 확립하는 것이 미래 연구로 남는다.

이 반응은 부분적으로 투약 동안 자극되는 하강하는 pO₂ 신호로 인한 것으로 여겨진다(도 11). 이러한 하강하는 pO₂는 골수에서 RBC 성장을 자극하도록 신장으로부터 EPO(골수에서 적혈구 생성을 조절하는 신장의 세포에 의해 생성되는 자연 발생의 호르몬) 방출을 자극할 것으로 예상될 것이다. 알칼리 반등 요소(도 7)는 문헌에서 HCO₃ ^- 상태가 적혈구 반응과 관련되어 있음을 시사하는 바, 골수에서 RBC 생성을 촉진할 가능성이 있는 제2 요소이다.

H) 혈관확장 상태쪽으로 점진적 편향을 갖는 급성 혈관확장 반응

기재된 조성물에서 산성 혈류 자극 및 마그네슘 및 니코틴아미드 성분의 결과로서, 엔도텔린, 프로스타사이클린 및 NO-sGC 혈관확장 경로가 촉진되는 것으로 여겨진다. 이것은 혈관 서비스 용적을 증가시키고, 혈압을 유지하기 위해 세포내에서 유체를 뽑아내야 하며, 이는 운동에 대한 반응으로 인식되는 것과 같은 항염증 과정을 효과적으로 촉진한다. 혈관 확장의 대리 지표로서 헤마토크릿 적혈구 분획의 급성 변화가 연구되었다. 헤마토크릿 제시에서 물질의 변화가 분 단위가 아닌 일 단위의 기간으로 발생한다는 점을 감안할 때, 헤마토크릿 농도의 급격한 감소는 혈장 부피의 증가를 나타내는 것으로 해석되었다.

도 12에 도시된 바와 같이, T0 헤마토크릿 농도에 기초한 시작 혈관확장 및 T60 헤마토크릿 농도에 기초한 최종 "100%" 혈관확장의 차이에 의해 나타나는 것으로서, 투약 결과로서 측정가능한 혈관확장이 관찰되었다. "100%" 정의는 플로팅의 편의를 위해, 그리고 원칙을 개념적으로 전달하기 위해 선택했지만, 절대적인 혈관확장은 두 상태에서 혈액량을 특성화하기 위한 방사성 추적자 연구 없이는 수치적으로 항변할 수 없으며, 이는 비현실적인 것으로 간주되었다. 그럼에도 불구하고, 상기 데이터는 상당한 혈액량 확장(혈관확장)이 관찰되었음을 시사한다. 더욱이, 혈관확장의 정도는 처음 6회 용량에서 매우 가변적이며 7 내지 10회 용량에 대해서는 T0에서 치료 동안 추가 확장이 거의 관찰됨이 없이 안정한 것으로 관찰되었다. 환자가 대략 이 동일한 시간에 처음으로 느낀 장기간의 편안함을 보고한 것을 감안할 때, 그의 혈관확장 제어 시스템이 치료법을 통해 상승된 기능적 상태로 회복되었기 때문에 그의 혈관구조가 명목상 혈관확장된 패턴으로 안정화되고 있었던 것으로 여겨진다. 도 12b의 하단 차트는 또한 투약 사이클 동안 헤마토크릿의 점진적인 상승을 나타내며, 이는 적혈구 상태의 회복을 나타낸다(다음 섹션에서 더 논의됨).

I) 일반적인 운동 후 반응과 유사한 혈압 및 심박수 용량 반응

투약에 대한 환자 반응에 있어서 또 다른 관찰로서, 심박수 및 혈압 신호는 일반적인 운동 후 반응과 몇 가지 행동 패턴을 공유하는 것으로 관찰되었다⁸. 용량 개시 후(도 13, 용량 26회 82일), 수축기 혈압은 운동 후 반응과 유사한 방식으로 수 분 프레임 안에 떨어지는 것으로 나타났다. 심박수 신호는 다시 운동 후 운동 단계와 유사한 방식으로, 75분 관찰 프레임 동안 꾸준히 감소하는 프로파일을 또한 보여주었다. 기재된 조성물로부터 향상된 산소화는 대사 요구가 보다 쉽게 충족되도록 하여 에너지 공급 균형을 유지하기 위해 심박수와 혈압을 떨어뜨리는 것이 가능하다. 이러한 운동 후 유사 신호 외에도, 용량 시작 후 이완기의 강하가 관찰되었으며, 이는 도 12에 도시된 반응과 같이 혈관확장 이벤트를 나타내는 것 같다.

8) 최대이하(submaximal) 운동 중 심부 온도 측정: 식도, 직장 및 장 온도[Lee, Stuart & Jon Williams, W & M Schneider, Suzanne (2000). Core Temperature Measurement During Submaximal Exercise: Esophageal, Rectal, and Intestinal Temperature].

결론 요약:

기재된 조성물은 환자 적용예에서 화학요법 후 피로를 경감시키고 완전히 소산시키는 것으로 관찰되었다. 이 보고에는 다음에 대한 작용이 기재된다:

A) 피로 증상의 완화: 삶을 변화시키는 다양한 증상이 해소되어 건강 및 안녕의 측정 가능한 개선을 가져왔다.

B) 21일 동안 6회 용량 후 측정가능한 혈액의 변화는 에너지, 면역 기능 및 염증, 산소 용량 및 다양한 시스템 수준 효과와 관련하여 건강에 잠재적으로 유익한 변화를 나타냈다.

C) 운동 중 및 운동 후에 혈류에서 보이는 것과 유사한, 알칼리 반등 및 HCO3-의 상승된 제시에 의해 pH 이동 이벤트를 유도한다.

D) 운동과 일치하는 방식으로 전해질 교환을 자극하고, 특히 혈류 칼륨의 감소를 보여 잠재적으로 세포내 칼륨의 더 높은 유지를 암시한다.

E) 운동과 일치하는 방식으로 혈당 반응을 자극하며, 이는 가장 최초 용량 동안 낮은 정상에서 정상 중간으로의 증가를 나타내며 80 일의 관찰 기간 동안 지속되었다.

F) 산소에 대한 헤모글로빈 친화도의 증진을 통한 급성 관류, 및 특히 1차 용량 동안 sO2의 45%에서 87%로의 손상된 산소 전달의 해소를 보여주었으며, 이는 이후 지속적으로 관찰되었다.

G) 저하된 상태로부터 빠른 적혈구 및 헤모글로빈 회복, 특히 처음 5회 용량 후 치료 20일까지 33% 증가를 나타냄.

H) 연속 치료에 걸쳐 지속적인 "주로 혈관확장된" 상태로 진행되는 급성 혈관확장 반응이 관찰됨.

I) 혈압 및 심박수는 운동후 반응과 유사한 방식으로 투약 동안 떨어지는 것으로 관찰되었다.

화학요법 후 환자의 피로 완화를 위해 기재된 조성물을 적용하는 이 경우에, 기재된 조성물은 치료 과정 전반에 걸쳐 점진적 향상을 지지하면서 최초 용량으로부터의 효과를 부여하는 것으로 관찰되었다. 이 치료의 삶을 변화시키는 영향은 89일째에 환자의 간병인의 말로 가장 잘 요약된다.

"마음, 신체 및 의도가 크게 향상되었다.

그는 활기차고, 집중적이며, 매우 예민하고, 분명하며, 정상의 극한에서 경계한다! 끌려다님은 전혀 없었고 - 기능이 완전히 통합적인 것으로 돌아왔다.

그는 RJX(참고: 기재된 조성물)를 받을 때마다 이 상태로 더욱 완전하게 이동했다".

이 보고는 카테고리 A 특별 접근 과정을 통해 호주 치료청(FDA와 유사한 기관)이 승인한 바와 같은, 기재된 조성물에 의한 69세 호주 남성의 치료에 관한 것이다(도 14). 환자는 R-하이퍼 CVAD 화학치료 요법을 이용하여 "더블 히트(Double-Hit)" 비호지킨 림프종에 대해 치료된 후 극심한 피로를 해결하기 위해 기재된 바와 같은 조성물을 이용하여 치료받았다.

실시예 2

말 라임, 쿠싱 또는 제엽염에 걸린 말에서 입증되는 바와 같은 본 발명의 조성물의 효과

이 실시예에서, 본원에 개시된 바와 같은 본 발명의 조성물은 근본적인 관류 결핍 및 세포내 전해질 및 임계 사지 허혈(CLI)과 관련된 대사 이상을 교정할 가능성이 있는 정맥내(IV) 약물 요법으로 제형화했다. 본 발명의 조성물은 유산소 운동과 유사하지만 우연한 산소 부채를 발생시키지 않으면서 산성 혈류 pH 이동에 이어 알칼리성 반등을 유발하는 산-염기 화학 성분을 함유한다. 이러한 성분은 또한 대사 이점을 이끌어낼 가능성이 있을 수 있다. 본 발명의 조성물은 세포내 이온 종의 "수준"을 재균형 잡기 위해 산-염기 화학과 함께 작용할 수 있는 혈류에 마그네슘의 증가 농도를 제공한다. 이것은 세포내 칼슘의 감소 및 세포내 산증의 해소를 초래할 수 있으며, 이는 염증 신호전달 및 고혈압을 하향조절하고 면역 유도성 형태를 억제하면서 신경 및 동맥에서 산화질소 기능을 회복시키는데 유리하다. 본 발명의 조성물은 대사 산화 스트레스를 감소시키기 위해 전해질 교정과 함께 작용하는, 항산화제 및 B 비타민 대사 사슬 자원을 증가시킨다. IV 주입의 이점으로서, 본 발명의 조성물은 원하는 경우, 종의 상승된 "시간-동기화된" 제시를 보장하기 위해 장을 우회한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 치유를 방지하는 일반적인 "스트레스 편향"을 역전시키는 작용을 한다.

말 쿠싱병은 인터미디어(intermedia)당 뇌하수체의 도파민성 제어 상실로, 부신 기능장애를 야기한다. 부신피질 자극 호르몬(ACTH)의 과잉 분비가 있어, 코르티솔 분비의 하류 상향조절을 유발한다. 쿠싱병은 진행성 쇠약, 제엽염, 상처 치유 지연, 만성 감염, 기생충증, 체중 감소, 진성당뇨병, 요붕증, 과도한 체지방, 실명, 발작, 거짓수유, 행동 변화 및 생식 문제를 유발한다. 임상 징후로는 길고 곱슬거리는 모발, 과도한 배뇨, 갈증 및 발한을 포함한다(McCue, Patrick M. The Veterinary Clinics: Equine Practice, vol. 18, no. 3, 2002, pp. 139-53). 마지막으로, 쿠싱병의 잠재적인 부작용인 제엽염은 말의 약 34%에 영향을 미치며 발굽에 체중 부하로 인한 극심한 통증을 유발한다(Wylie, Claire E., et al. Veterinary Journal, vol. 193, no. 1, Elsevier Ltd, 2012, pp. 58-66). 이것은 일반적으로 안락사의 필요성을 야기할 수 있다.

라임병(Lyme disease) 또는 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia Burgdorferi)는 진드기에 물렸을 때 전달되는 박테리아 위협이다. 일단 유기체 내부에 들어가면, 보렐리아는 크렙스 사이클 및 산화적 인산화와 같이, 세포에 그의 완전한 에너지 산출량에 이바지할 수 있기 전에, 해당과정의 첫 번째 단계에서 만들어진 피루브산을 훔쳐 세포를 공격한다. 탐지를 피하기 위한 조치로, 보렐리아는 또한 피브린 반응을 유도하고 꾸준히 피브린에 싸여 있다(Onder, Ozlem, et al. Journal of Biological Chemistry, vol. 287, no. 20, 2012, pp. 16860-68). 이런 식으로, 이들은 신체 자신의 물질에 효과적으로 가려져 면역 인식으로부터 은폐될 수 있다. 완전하게 조기에 해결되지 않으면 이 은폐는 보렐리아가 증식하는 것을 도와 세포별로 대사 에너지 시스템을 분해한다. 더 많은 세포가 이 사이클의 영향을 받게 되어 그들의 대사가 손상되면, 거대환경은 꾸준히 더욱 산성화된다. 산증의 이러한 두 번째 히트는 알칼리성 환경이, 피브린을 분해할 수 있는 플라스민을 촉진할 것이기 때문에 은폐의 완전성에 더욱 유리하다. 따라서, 라임이 우위를 점하도록 허용되면, 후속 복제, 은폐 및 에너지 시스템의 분해를 통해 이점을 영속화하여 추가 산성화를 촉진할 수 있다(Carroll, James A., et al. Infection and Immunity, vol. 68, 12, 2000, pp. 6677-84).

1.1. 방법

이 실시예는 3 마리의 말에서 본 발명의 조성물(이 연구에서 "RJX G2"로도 지칭됨)의 사상 최초의 말 적용예에 대한 방법 및 결과를 특성화한다. 연구는 2018년 11월에 펜실베니아주 체스터 카운티의 프로스트 랜치에서 3 마리의 말에게 본 발명의 조성물을 투여하여 수행했다. 대상체 1은 34세의 암말로 체중이 739 파운드인 Welsh Cross로, 전당뇨병, 쿠싱병과 함께 제엽염 및 라임병 병력이 있다. 대상체 2는 13세의 거세한 말로, 체중이 724 파운드인 Welsh Cross로, 쿠싱병과 라임병과 함께 제엽염의 병력이 있었다. 대상체 3은 12세 암말인 Welsh Cross로, 몸무게가 652 파운드이고 라임병의 병력이 있다.

본 발명의 조성물은 각각 100 mL의 용액을 함유하는 2-바이알 시스템으로 제공되었다. A-바이알(USP Acid Shifting)은 B 비타민, 마그네슘 및 항산화제가 함유된 독점권이 있는 산이다. 제2 A-바이알-완충된 단독 산은, 산 및 완충액 성분을 제외한 모든 성분이 용액에서 제외되었다. B-바이알(USP)은 완충 용액이다. A-바이알 제품은 사용 전에 40℉에 냉장 보관했으며, B-바이알 제품은 70℉에 보관했다. 100 mL의 A-바이알 제품은 식염수 IV 백(1000 또는 2000 mL)에 합친 다음, 100 mL의 B-바이알 제품을 상기 IV 백에 합했다. 상기 IV 백은 주입 지점보다 18인치 높은 높은 지점에 매달았다. 대상체의 경정맥에 카테터를 삽입했다. 치료 5분 전에 분석(IDEXX Laboratories: 혈액학, 화학, 내분비학 및 혈청학) 및 혈액 기체 분석(산/염기 상태, 산소측정, 전해질, 대사산물)을 위해 환자로부터 정맥혈 샘플을 추출했다(T = -5 분). 5분(T = 0분) 후, IV 백을 카테터에 연결하고 드립(drip)을 열어 주입을 시작했다. 드립 속도는 45분까지 주입을 완료하도록 조정했다(T = 45분). 정맥혈 샘플은 치료 시작 후 20분(T = 20분)인 치료 중 대상체로부터 추출했다. 치료 시작 후 0 시간부터 최대 120 분 동안 치료 후 정맥혈 샘플을 추출했다. 치료 후 샘플은 혈액 기체 분석(산/염기 상태, 산소측정, 전해질, 및 대사산물)으로 처리했다. 모든 마커는 용량 1(1일), 용량 4(6일) 및 용량 5(8일)에서 취했다. 본 발명의 조성물의 투약량 및 변동은 표 2.1-2.3에 기재된다. 대상체 1의 (혈액학, 화학, 내분비학 및 혈청학)을 위한 "치료전" 정맥 혈액 샘플이 치료 시작 후 60분째 잘못 샘플링되었다는 점에 유의해야 한다. 농도 기반 마커(예를 들어, RBC, 헤마토크릿)에 대해 큰 변화가 관찰되었기 때문에 결과는 혈장 부피의 용량 후 변화를 반영할 가능성이 있다.

1.2. 결과 및 토론

안전성 및 편안함 경험:

말은 투여 동안 침착했고 고통의 징후를 나타내지 않았다. 이 작업을 위해 주입 드립 속도는 45분 주입 지속 시간을 달성하도록 제어되었다. 주입 시간은 상당히 줄어들 수 있지만(약 15분 이하), 종 예방 차원에서 처음으로 여기에서 연장되었다. 제시율(presentation rate)의 최적화는 지속적인 작업의 주제이다.

혈액 기체(산소 상태) 및 산-염기 반응:

본 발명 조성물의 운동 유사 속성은 pH, 중탄산염(HCO₃ ^-), pO₂(산소 분압), pCO₂(이산화탄소 분압) 및 sO₂(헤모글로빈의 산소 포화)를 포함하는 정맥혈 기체를 측정하여 평가하였다. 동맥혈 기체는 폐에서 혈액으로의 산소 전달의 완전성을 평가하기 위한 표준으로 남아 있지만, 환자의 편안함과 안전을 위해 본 연구에서는 정맥혈 기체가 기록되었다(더 많은 위험과 고통은 조직 아래에 깊이 있는 고압 동맥 구조 대 저압 표면 정맥을 평가하는 것과 관련이 있음). 동시에 정맥 측정은 조직으로의 산소 전달의 완전성, 즉 산소 전달이 요구를 충족시키는지, 또는 이를 초과하는지 여부를 나타낸다.

하기 표 2.4 내지 2.6은 각각의 대상체에서 본 발명의 조성물의 용량 1, 4 및 5에 대해 T -5, 20, 50분에서 측정된 혈액 기체 반응의 시간 이력을 제시한다. 대상체 1 및 3(*로 표시)에 대해서는 선택 샘플을 사용할 수 없었다. 모든 말의 반응은 실질적으로 유사했지만, 대상체 2가 모든 샘플이 성공적으로 기록되었으므로, 주요 사례로 제시될 것이다.

대상체 2 - 용량 1, 4 및 5 후 관찰된 반응

(1) 대상체 2 - 용량 1 반응(완충된 산 단독):

도 15에 도시된 용량 1 반응은 치료 동안 용량 전 수준으로부터 알칼리성 쪽으로 상승하는 정맥 pH를 나타낸다. 그 다음, pH는 용량 후 산성 쪽으로 약간 떨어졌다. 산 단독(ACID ONLY) 용액은 혈류를 산성 쪽으로 이동시킬 것으로 예상되지만, T=20에서는 관찰되지 않았다. T=20 이전에 혈액이 사실상 산성으로 이동했을 가능성이 있으며, 이 관찰 시점은 신장 및 호흡기 보상 과정이 산-염기 상태를 이미 제어하기 시작한 후에 발생했다.

용량 1에서 정맥 HCO₃ ^-의 유입 값은 쿠싱병 동안의 보상과 일치하는 바와 같이, 정상보다 상승되었다(33.2 mmol/L; 정상은 30.1 mmol/L 미만). 따라서, HCO₃ ^-는 과량의 대사성 H⁺를 완충함으로써 혈류 pH를 "끌어올린다"(이들과 효과적으로 결합하여, pH로 측정되지 않게 은폐시킨다). 투약 동안, HCO₃ ^-는 T=20에서 31 mmol/L로 감소되었다. 이것은 세포내 및/또는 신장 추출로 HCO₃ ^-의 수송을 촉진하는 H⁺의 작용으로 설명될 수 있다.

동시에, 도 16에 도시된 바와 같이, 혈액 산소의 여러 변화가 관찰되었다. 정맥 sO₂는 55%에서 69%로 상승했고, pO₂는 30 mmHg에서 35 mmHg로 상승한 반면, pCO₂는 54.5%에서 46.5%로 떨어졌다. 심박수 및 호흡은 엄격하게 측정되지 않았지만, 노동이나 호흡 중의 상승은 관찰되지 않았다.

(2) 대상체 2 - 용량 4 반응:

도 17에 도시된 바와 같이, 정맥 pH 반응은 여러 면에서 용량 1 반응과 유사하였고; 투약 동안 알칼리성쪽으로 상승했고 용량후 산성쪽으로 다시 감소했다. 용량전 pH는 용량 1 전에 관찰된 것보다 약간 더 산성이었는데, 이는 대사 H⁺ 부하의 증가, HCO₃ ^-의 감소 또는 신장의 "설정점(setpoint)"의 일시적인 조정을 나타낼 수 있다. 용량 4에 의해 HCO₃ ^- 상태의 큰 차이가 분명해졌다. HCO₃ ^-의 건강한 정상 수준(26.7 mmol/L)은 용량 1 전에 관찰된 HCO₃ ^-의 높은 보상 수준(33.2 mmol/L)과 대조적으로 측정되었다. 마지막으로, 도 18에서 보여지는 바와 같이, 정맥 sO₂ 및 pO₂는 용량 1 반응과 일치하는, pCO₂의 감소와 함께, 본 발명의 조성물의 투여 동안 상승하는 것으로 관찰되었다.

(3) 대상체 2 - 용량 5에 대한 관찰된 반응:

용량 5에 의한 pH 및 산소측정 반응의 실질적인 변화가 관찰되었다. 도 19에 도시된 바와 같이, 용량 5 투여 전 상태는 알칼리성(pH = 7.453) 및 보상되지 않은(HCO₃ ^- = 29.4 mmol/L) 상태였다. 이는 쿠싱병 해소일 수 있음을 시사한다. pH 반응과 관련하여, 용량 5 pH는 용량 1 및 4에 대한 반응과 달리, 관찰 프레임 전체에 걸쳐 산성쪽으로 떨어지는 것으로 관찰되었다. 이것은 아마도 알칼리성으로 시작하는 편향 및 보상적 HCO₃ ^-의 부족에 기인할 수 있으므로, 산성 주입이 지속적인 반응을 부여할 수 있을 것이다. 상승하거나 변화없이 유지되는 대신, 혈류 HCO₃ ^-는 관찰 기간 내내 감소했고, 이는 세포 내로의 흐름 및/또는 증진된 신장 추출과 일치한다. 이것은 또한 HCO₃ ^-의 혈류 유지가 예상되는 쿠싱 보상에 반대될 것이다.

도 20에 도시된 바와 같이, 용량 5는 산소측정에 영향을 미쳤다. 먼저, 용량전 sO₂는 37 mmHg인 pO₂의 73%로 관찰되었으며, 이는 잠재적으로 용량 사이에 산소 서비스제공의 지속적인 상승을 나타낼 것이다. 투여 동안, sO₂ 및 pO₂는 더 상승하는 것으로 관찰되었지만, pCO₂는 크게 변하지 않았다.

모든 대상체를 위한 pH 및 산소측정 요점의 개요:

반응에 미묘한 차이가 있었지만, 도 21에 도시된 바와 같이 제시된 대상체 2 반응과 대상체 1 및 3에서 관찰된 것 사이에 많은 유사성을 관찰할 수 있었다. 예를 들어, 모든 대상체는 4회 용량 동안(용량 5 전에 7일째 측정됨) "조정 효과(conditioning effect)"를 나타내었고, 산/염기 상태 및 산소 서비스제공에 관하여 증진된 항상성이 관찰되었다. 4회 용량 후, 모든 대상체는 중탄산염 보상 없이(30.1 mmol/L 이하의 HCO₃ ^- 정상) 알칼리성(pH >7.42)쪽으로 편향된 것으로 나타났다. 이러한 결과는 산 부하의 감소 및/또는 신장 산 관리 기능의 개선을 허용하는 보다 완전한 대사 사슬을 시사한다. 정맥 sO2 및 pO2의 관찰된 증가는 산소 전달 능력의 향상을 나타낼 수 있으며, 이는 보다 호기적으로 완전한 대사 사슬을 선호할 것이다. 이러한 속성은 잠재적으로 쿠싱 기능장애의 대사 근원이 영향을 받을 수 있음을 나타냈다.

용량 4 및 5로부터의 전해질, Hb, Glu 및 Lac 반응:

산-염기 및 산소측정 신호 외에, 대상체를 선택된 혈액 전해질, 헤모글로빈(Hb), 포도당(Glu) 및 젖산염(Lac)에 대해 모니터링하였다. 용량 1은 광범위한 전해질 반응에 대해 측정되지 않았는데, 그 이유는 현장 기기가 이러한 매개변수에 대한 보정 전이었기 때문이다. 용량 4 및 5 기록을 지원하도록 제시간에 보정이 달성되었고, 이는 표 2.7에 제시된다. 이전과 마찬가지로, 대상체 2의 데이터는 연구 중인 각 신호에 대한 서술적 예시로 제시된다.

대상체 2의 Hb, Glu, Lac 및 전해질 반응:

관찰 기간 동안 Hb 최종 측정값은, 용량 4 후 관찰 기간 동안 반등의 증거와 함께, 초기 값으로부터 감소된다. 대상체 2의 용량 4 반응은 25분 후 14.8 g/dL에서 11.9 g/dL(25% 희석)로 농도가 감소하고, 다시 13.2g/dL로 반등하는 Hb를 보여준다. Hb 반등은 대상체 2에서 관찰되며, 이는 이 시간대의 반등이 불가능한 것이기 때문에 용혈로서 해석될 수 없다. Hb 농도의 변화는 혈관확장으로 인한 혈액량의 변화에 기인할 가능성이 가장 많다. 이 경우, 혈장은 확장된 상태에서 생성된 혈관 부피를 지원하기 위해 세포내(예를 들어, 염증이 있는 세포로부터)로부터 혈액으로 유인될 것이다(Brocker, Chad, et al. Biomolecular Concepts, vol. 3, no. 4, 2012, pp. 345-64). 이러한 교환은 혈관 부피가 증가하는 혈관확장 조건 하에 혈관 압력을 유지하기 위해 운동과 같은 자극 중에 필요하다. 따라서, 염증을 감소시킬 수 있는 가능성과 함께 혈관확장이 외견상으로 확인되었다.

관찰 기간 동안, Glu는 용량 4 동안 그의 시작 값으로부터 교란(위아래로)되었고, 용량 5의 관찰 기간 동안 반등의 증거를 보여주었다. 감소는 혈액량 증가에 기인할 수 있지만, Glu 농도의 상승은 이에 기인할 수 없다. 이러한 관찰된 포도당 상승은 운동 중에 일어나는 것과 같은 포도당 교환의 교란과 일치한다(Richter, E. A., et al. Skeletal Muscle Metabolism in Exercise and Diabetes. 1998). 이러한 효과는 뇌하수체, 부신, 갑상선 및 췌장 기능과 같은 부교감신경 제어의 조정에 도움이 될 수 있다.

젖산염은 용량 4 동안 전형적인 휴식기 값 미만의 수준으로 감소했다(<1 mmol/L; 정상적인 말의 휴식기 젖산염은 1-2 mmol/L임). 젖산염 수치는 "정상" 수치(1.3 mmol/L)에서 55분 후 낮은 수치(0.3 mmol/L)로 감소했다. 또한, 용량 5전의 측정 젖산염은 정상 미만(0.4 mmol/L)이었고 측정 55분 동안 그 미만으로 유지되었다. 젖산염은 산소가 부족한 혐기성 과정으로 인한 산소 부채를 나타내며 젖산의 감소는 호기적으로 완전한 대사 사슬과 일치한다. 젖산염은 용량 5에 있는 전체 시간 동안 정상 수준 아래로 유지되었으며 이는 용량 사이에 지속적인 효과를 잠재적으로 암시한다. 근육에서 저장된 젖산을 방출해야 하는 알칼리성 스윙에도 불구하고 젖산염의 감소가 관찰되었다(Robergs, Robert A., et al. American Journal of Physiology. Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, vol. 287, no. 3, 2004, pp. R502-16). 따라서, 젖산염의 감소에는 내인성 성분 및 저장된 성분 둘 모두가 포함될 수 있다.

주입 과정 동안 전해질 교환이 관찰되었다. 칼륨(K⁺) 및 나트륨(Na⁺)의 혈중 수준은 치료 중에 떨어지는 것으로 관찰되었다. 특히, K⁺는 관찰 55분 동안 37%로 감소했다(예를 들어, 용량 4: 4.6 mmol/L → 2.9 mmol/L). 또한, 치료 기간 동안 다른 전해질의 약간의 변화도 관찰되었다. 대상체 2에서 관찰된 전해질 교환은 다른 대상체에서 관찰된 것과 실질적으로 유사했으며, 이는 교환 과정이 대상체 간에 반복될 수 있음을 시사한다. 칼슘과 관련된 효과는 혈류 칼슘의 순 감소가 투약 주 이후에 후속 혈액 채혈물에서 확인되었기 때문에, 혈액 "화학"의 검토에서 추가로 논의된다. 혈류 칼슘(Ca²⁺) 수준도 모든 대상체에서 떨어지는 것으로 관찰되었다.

혈액학, 화학, 내분비학 및 혈청학:

혈액 채혈물을 또한 각 대상체로부터 취하여, 용량 1 전인 1일과 용량 4 후인 8일 사이이지만 용량 5 전에 혈액학, 화학, 내분비학, 및 혈청학 차이를 평가했다. 측정된 양은 표 2.8에 요약되며, 이하에 더 논의된다.

크레아티닌은 모든 대상체에서 증가했고 혈액 요소 질소(BUN):크레아티닌의 비율은 모든 대상체에서 감소하여, 신장을 통한 증가된 흐름과 일치했다. 크레아티닌 측정. 근육량의 증가 및 포스포크레아틴으로서 근육에 아데노신 트리포스페이트(ATP)를 저장하는 개선된 능력과 일치한다.

혈소판 수 및 피브리노겐은 모든 대상체에서 증가했으며(표 2.8 및 도 22), 응혈 캐스케이드에 대한 제어 및 응혈 생성물의 감소된 소비와 일치했다. 이것은 또한 혈소판감소증의 해소 시 골수에서 혈소판 생성 증가 및 증진된 간 기능을 통한 피브리노겐의 증가된 제시와 일치할 수 있다.

혈류 Ca²⁺ 및 K⁺는 혈류 제시를 감소시키기 위해 Ca²⁺의 신장 추출, 및 Na⁺/K⁺ ATPase를 통한 K⁺의 세포내 흡수와 일치하는 것으로서, 모든 대상체에서 떨어지는 것으로 관찰되었다(도 23). Ca²⁺의 감소 및 K⁺ 증가는 Ca²⁺에 대한 화학삼투 구배 의존성을 감소시키는 잠재성을 가질 수 있어, 전자 사슬 수송 기능을 회복하고 대사 활성 산소 종(ROS)을 감소시키며 알칼리성 조건을 촉진하고 기초 대사율을 증가시킬 수 있다. 이러한 요인들은 Mg⁺² 상승과 함께, 퍼옥시좀 기능의 회복에 유리하게 작용할 수 있다: 장쇄 지방산의 대사, 신경 기능을 위한 미엘린 유지, 및 과산화물에 대한 항산화 작용을 위해 서비스제공하는 카탈라아제. 또한, 더 낮은 Ca²⁺는 포낭에 결합된 카베올린(Caveolin)을 감소시켜 내피 산화질소 합성효소(eNOS)가 골지로부터 다시 막 포낭의 기능적 위치로 다시 전위할 수 있도록 한다. 더 낮은 세포내 칼슘은 또한 무엇보다 대식세포, 미세아교세포 및 조골세포에 대한 더욱 "치유성인" M2 표현형 제시를 신호할 수도 있다. 증가된 K⁺는 근육 기능 및 신경 전달을 증진하고 근육 경련을 줄이고 다른 이점을 제공하는 작용을 할 수 있다. 이러한 병리학적 세부사항은 FDA가 본 발명의 조성물의 과거 특별 사용에서 관찰했던 다양한 증상 개선과 관련이 있고, K⁺ 및 Ca²⁺와 관련이 있는 것으로서 제시된다.

크레아틴 키나아제는 3명의 대상체 모두에서 떨어졌다(표 2.8); 이것은 근육에 저장된 에너지 증진을 위해 포스포크레아틴으로서 크레아틴을 이용한 ATP의 저장을 촉진하는 효소 작용에서 크레아틴 키나제 소비의 잠재적인 증가와 일치한다. 대안적으로, 혈장 크레아틴 키나제의 감소는 손상된 조직 내용물이 혈류로 전달되는 것을 최소화하도록, 심근경색(심장마비), 횡문근융해(심각한 근육 붕괴), 근이영양증, 자가면역 근염 및 급성 신장 손상에서와 같은 조직 손상의 진행 속도의 감소를 나타낼 수 있다.

총 T4(티록신)는 모든 대상체에서 상승하는 것으로 관찰되었으며, 이는 잠재적으로 증가된 티록신 생산을 통한 향상된 갑상선 기능을 나타낸다. T4의 변경은 일반적으로 자가면역 장애(예를 들어, 쿠싱병)에서 하향조절되어 대사를 감소시킨다. 해소되는 경우, Na⁺/K⁺ ATPase의 합성, 포도당 흡수, 글리코겐분해, 포도당신생합성, 지방분해, 단백질 합성, 순 이화 분해, 증진된 교감 신경 제어를 위한 심장 베타-1 수용체 및 기초 대사율의 증가와 관련이 있다(Johannsen, Darcy L., et al. Effect of Short-Term Thyroxine Administration on Energy Metabolism and Mitochondrial Efficiency in Humans. Vol. 7, no. 7, 2012). 말 내인성 부신피질 자극호르몬(ACTH)은 모든 대상체에서 떨어지는 것으로 관찰되었으며, 이는 코르티솔 수준의 감소와 일치한다(도 24). 코르티솔 수치의 감소는 진정 및 항불안 효과를 촉진할 뿐만 아니라 쿠싱병의 해소를 촉진한다(Elzinga, Bernet M., et al. Neuropsychopharmacology, vol. 28, no. 9, 2003, pp. 1656-65). 상승된 코르티솔은 외상 후 스트레스 장애에서와 같이 고조된 스트레스 및 불안과 일반적으로 관련이 있다. T4의 증가 및 ACTH의 감소는 갑상선기능부전 기능장애의 중심인 에너지 시스템 제어 및 포도당 제어의 향상을 시사한다. 도 11에서 볼 수 있듯이, 인슐린 및 포도당 사이의 관계 개선은 갑상선 호르몬의 변경과 일치했다. 특히, 포도당 흡수를 지원하기 위해 더 적은 인슐린이 필요했다. 4회 용량 후에는 대사 사슬이 더 적은 대사 산을 만들기 위해 변경되어 세포 내에서 알칼리화가 달성되도록 하여 인슐린 감수성의 연속적인 개선을 촉진한다고 해석할 수 있다.

백혈구(WBC) 및 호중구 수는 염증 반응의 경감과 일치하는 3명의 대상체 중 2명(대상체 1 및 2)에서 떨어지는 것으로 관찰되었다(도 25). 전체 WBC의 감소가 관찰되었음에도 불구하고, 모든 대상체에서 호산구의 상당한 증가가 관찰되었다. 이 경우, 본 발명의 조성물은 염증성 대식세포의 제거를 촉진하는, 항염증성 알칼리성 환경을 촉진했을 수 있다. 전체 WBC의 감소가 관찰되었음에도 불구하고, 모든 대상체에서는 호산구의 상당한 증가가 관찰되었다(도 25).

희석 비율에서의 관찰가능성(도 26)에 의해 측정된 바와 같이, 라임 항체는 치료 1주 후에 모든 대상체에서 4배만큼 감소하는 것으로 나타났다. 이 측정에서 더 작은 약수는 혈액 샘플이 항체가 검출불가능하게 되기 전의 소량으로만 희석될 수 있음을 의미한다. 라임 표면 단백질은 또한 모든 대상체에 대해 대부분의 경우 1주 후에 증가하는 것으로 관찰되었으며, 치료 없이 1주 후에 관찰된 경우에는 떨어졌다(도 26). 이것은 성공적인 면역 반응 후 상승하고 이어서 시스템으로부터 제거되는, 표면 단백질이 패배한 병원균의 노출된 외피를 나타내기 때문에, 성공적인 항체 반응과 일치할 것이다.

1.3. 결론

본 발명의 조성물은 급성 운동-유사 자극을 제공할 수 있어, 혈류 pH가 산성으로 이동되어 보상적 신장 및 호흡 과정이 반응하도록 한다. 그 동안 혈액으로부터 세포로의 pH 구배(H⁺ 구배)가 교란되어, H⁺, HCO₃ ^-, Ca²⁺, K⁺, Na⁺, Mg²⁺ 및 Cl^-을 포함한 이온 전류에 대해 혈류와 세포내 사이에 교환 캐스케이드를 촉진한다. 동시에, pH는 O₂에 대한 헤모글로빈 친화도, 효소 활성, 인슐린 짝짓기, 및 포도당 흡수, 및 혈관확장에도 영향을 미친다.

모든 대상체에서 관찰된 보상되지 않은(HCO₃ ^- = 30.1 mmol/L 이하) 및 알칼리성 편향된(pH >7.42) 산-염기 상태는 산 부하를 감소시키기 위한 보다 완전한 대사 사슬 및/또는 신장의 산 관리 기능의 향상을 시사할 수 있다. 정맥 sO₂ 및 pO₂에서 관찰된 증가는 더욱 호기적으로 완전한 대사 사슬을 선호할 수 있는, 산소 전달 능력의 향상을 나타낼 수 있다. 이것은 대사 산(H⁺)을 더 적게 만들기 위해 쿠싱병에서 대사 사슬 손상을 교정하고, 이에 상응하게 pH를 제어하기 위해 더 적은 혈류 HCO₃ ^-를 필요로 한다는 표시일 수 있다(Tritos, et al. Clinical Neuroendocrinology, 1st ed., vol. 124). 본 발명의 조성물의 pH 자극이 세포 내의 전해질 상태를 재설정할 수 있음을 이해할 수 있지만, B-비타민, Mg⁺² 및 항산화제를 비롯한 본 발명의 조성물의 다른 성분도, 결과가 시사하는 바와 같이, 대사 사슬을 향상시키는 것으로 예상되어야 한다. 물론, pH의 동시 저하는 신장의 설정점도 조정되고 있음을 나타낸다. 이러한 속성은 잠재적으로 쿠싱 기능장애의 대사 근원이 말에 영향을 미칠 수 있음을 나타낸다.

"초과" O₂가 폐로 되돌아갈 때(높은 정맥 sO₂), 심박수, 호흡수, 적혈구(RBC) 수 및 각 RBC 중 산소에 대한 헤모글로빈 친화도는 조직 생존에 필요한 수준에 비해 과잉으로 작동한다는 것을 시사한다. 대안적으로, sO₂ 및 pO₂가 낮을 때, 일부 조직에는 "남은 부분"이 거의 없기 때문에 산소가 적게-제공(under-serve)되는 것으로 해석될 수 있다. 따라서, 조직에 대한 산소의 증진된 서비스제공은 O₂에 대한 헤모글로빈 친화도가 증진된 결과일 수 있다. 이러한 증진은 알칼리성 조건 및 RBC 중 상승된 HCO₃ ^-의 조건 하에서의 문헌과 일치하는데, 그 이유는 이 두 메커니즘 모두 헤모글로빈 부위에 대한 H⁺의 경쟁을 감소시켜 산소에 사용할 수 있는 부위를 더 많이 남기기 때문이다(Oellermann, M., et al. Journal of Experimental Biology, vol.217, no.9, 2014, pp. 1430-36). 이러한 결과는 본 발명의 조성물이 혈류 pH를 안전하게 이동시키고, 잠재적으로 혈액 산소 상태를 향상시키고 새로운 RBC의 필요성을 신호하는 것을 포함하는 일련의 보상 효과를 자극함을 시사한다. 운동 훈련의 정황에서 유사한 이벤트가 관찰된다.

혈액 K⁺ 및 Na⁺는 치료 동안 떨어졌는데, 이는 증가된 혈장 부피, 신장 추출 또는 세포내로의 흐름에 기인할 수 있다. K⁺는 세포내에 제시되는 경우, 다른 이점과 함께 근육 기능 및 신경 전달을 증진시키고 근육 경련을 감소시킬 것으로 예상된다. 세포내로의 K⁺의 흐름은, ATP 수율이 향상되면, Na⁺/K⁺ ATPase의 작용을 증가시킬 것이다. pH 이동 등에 의한 세포로의 H⁺ 흐름은 ATP의 이러한 증가를 촉진하는 화학삼투 구배를 상승시킬 것으로 예상될 수 있다. Ca 저하는 Na⁺/K⁺ ATPase를 통한 K⁺의 세포내 흡수 및 Ca²⁺의 신장 추출과 일치하여 혈류 제시를 감소시킨다. Ca²⁺의 감소 및 K⁺의 증가는 Ca²⁺에 따른 화학삼투 구배를 감소시킬 가능성이 있을 수 있다. 이러한 변경은 전자 수송 사슬 기능을 회복시키고, 대사 활성 산소 종을 감소시키고, 알칼리성 조건을 촉진하고, 기초 대사율을 증가시킬 수 있다. 이러한 요인들은 상승된 Mg²⁺와 함께 작용하여 퍼옥시좀 기능, 즉 장쇄 지방산의 대사, 신경 기능을 위한 미엘린 유지, 및 과산화물에 대한 항산화 작용을 위한 카탈라아제 서비스제공의 회복을 촉진할 수 있다. 또한, 더 낮은 Ca²⁺는 eNOS가 골지로부터 다시 막 포낭 중의 기능적 위치로 다시 이동할 수 있도록 포낭에 결합된 카베올린을 감소시킬 수 있다. 더 낮은 세포내 칼슘은 또한 더욱 "치유성"인 M2 대식세포, 미세아교세포, 조골세포 등에 신호를 보낼 수도 있다(Xu, Rende, et al. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 37, no. 2, 2017, pp. 226-36).

백혈구는 2 마리의 말에서 떨어졌지만 호산구는 상승했다. 이러한 종의 WBC인, 호산구는 라임병과 같은 박테리아 위협과 싸우는 데 특히 적합하다는 점을 감안할 때, 호산구는 광범위한 면역 중지가 달성된 후에 더 쉽게 모집된 것으로 제안된다. 따라서, 알칼리성 조건은 박테리아의 위협을 받는 국소 부위가 도움을 요청하는 신호를 들을 수 있도록 광범위한 WBC 반응을 중지시켰을 수 있다. 추가적으로, 알칼리성 조건은 피브린 은폐를 손상시키고 보렐리아가 호산구 모집을 볼 수 있게 하기 위해 플라스민의 작용을 촉진했을 수 있다. 화학요법 후 피로를 위해 본 발명의 조성물로 치료받은 특별배려 관리 환자에서 유사한 효과가 관찰되었다. 이 사례를 연구할 때, 알칼리성 조건은 전체 대식세포 수를 감소시키고 염증촉진성(예를 들어, M1, CD16⁺) 및 항염증성 표현형(예를 들어, M2, CD16^-) 간의 비율을 변경할 수도 있음을 인식했다. 문헌에 따르면, 이러한 WBC 변경은 암 환자의 결과에 유익할 수 있음이 관찰되었다(Imtiaz, Fauzia, et al. International Archives of Medicine, vol. 5, no. 1, BioMed Central Ltd, 2012, p. 2 ). 이러한 변경은 라임병에서와 같이 다양한 자가면역 장애에도 관련이 있다.

종합적으로, 라임 결과는 해소를 향한 진행을 시사한다. 치료 3개월 후의 추적 조사에서 대상체 3 마리 중 2 마리는 라임이 없는 상태를 유지했다. 향후 연구에서는 그 상태가 영구적으로 제거될 수 있는지 확인하기 위해 더 오랜 기간 동안 재발을 재치료할 것을 제안한다. 라임병은 말 프로젝트 이전에 다른 환자에서 연구된 적이 없었지만, 현재는 향후 연구의 핵심이 될 것 같다.

위에서 역학적으로 제시되지는 않았지만, 제엽염은 말에서 완화되어 목초지로 나갈 수 있는 것으로 판명되었다. 결론적으로, 본 발명의 조성물은 말에 사용하기에 안전한 것으로 입증되었다. 이 연구는 추가로 쿠싱병, 라임병 및 제엽염 치료에 대한 효능의 잠재적인 증거를 제시했다. 추가로, 증진된 조직 산소화, 증진된 선택적 WBC 반응에 의한 면역 중지, 향상된 갑상선 기능, 코르티솔 수치 감소, 응혈 선택성을 유지하면서 응혈 기능의 회복, 고조된 대사, 및 전해질 교정을 입증한다. 이러한 관찰에 대한 추가 검증은 진행중인 작업의 주제이다.

Claims (45)

1. 산소 수송을 향상시키고 이에 의해 혈액 산소 수준을 상승시키기 위해 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 저산소증-관련 질환 또는 상태를 예방, 완화 또는 치료하는 방법으로서,
   상기 조성물은, 멸균 수성 용액 중 1종 이상의 제약 등급의 산 및 1종 이상의 제약 등급의 pH 완충제를 포함하는 것이고,
   상기 완충 용액 중 상기 제약 등급의 산 및 상기 제약 등급의 pH 완충제의 농도는, 상기 대상체에게 투여된 경우 60 mmol/L 내지 3000 mmol/L의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이고,
   상기 제약 등급의 산 및 상기 제약 등급의 pH 완충제의 선택은 4.0 내지 7.7의 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인 것인,
   방법.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 저산소증-관련 질환 또는 상태가 암, 혈관신생, 또는 혈관신생-관련 장애인, 방법.
3. 제 1 항에 있어서, 상기 암이 종양 또는 고형 종양인, 방법.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 유방암, 췌장암, 난소암, 결장암, 폐암, 비-소세포 폐암, 상피내 암종(in situ carcinoma, ISC), 편평세포 암종(squamous cell carcinoma, SCC), 갑상선암, 자궁경부암, 자궁암, 전립선암, 고환암, 뇌암, 방광암, 위암, 간암, 흑색종, 신경교종, 망막모세포종, 중피종, 골수종, 림프종 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 세포내 HCO₃ ^- 수준을 증가시켜 산소에 대한 헤모글로빈 친화도를 촉진하는 것인, 방법.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 혈액 전해질 불균형을 앓고 있는 것인, 방법.
7. 제 4 항에 있어서, 상기 혈액 전해질 불균형이 과도한 산 또는 중탄산염의 결과인, 방법.
8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체의 정맥 혈액 중 pO₂ 수준을 상승시키는 것을 포함하는 것인, 방법.
9. 혈액 칼슘 수준을 감소시키기 위해 대상체에게 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 혈청 칼슘 상승을 특징으로 하는 상태를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서,
   상기 조성물은, 멸균 수성 용액 중 1종 이상의 제약 등급의 산 및 1종 이상의 제약 등급의 pH 완충제를 포함하는 것이고,
   상기 완충 용액 중 상기 제약 등급의 산 및 상기 제약 등급의 pH 완충제의 농도는, 상기 대상체에게 투여된 경우 60 mmol/L 내지 3000 mmol/L의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이고,
   상기 제약 등급의 산 및 상기 제약 등급의 pH 완충제의 선택은 4.0 내지 7.7의 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인 것인,
   방법.
10. 대상체에게 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 종양 억제 단백질 p53 기능을 회복시키는 방법으로서,
    상기 조성물은, 멸균 수성 용액 중 1종 이상의 제약 등급의 산 및 1종 이상의 제약 등급의 pH 완충제를 포함한 것이고,
    상기 완충 용액 중 상기 제약 등급의 산 및 상기 제약 등급의 pH 완충제의 농도는, 상기 대상체에게 투여된 경우 60 mmol/L 내지 3,000 mmol/L의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이고,
    상기 제약 등급의 산 및 상기 제약 등급의 pH 완충제의 선택은 4.0 내지 7.7의 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인 것인,
    방법.
11. eNOS를 증가시키고 iNOS를 억제하기 위해 대상체에게 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암에 걸린 대상체에서 종양 공격을 억제하면서 대상체의 건강한 조직의 혈관신생을 회복시키는 방법으로서,
    상기 조성물은, 멸균 수성 용액 중 1종 이상의 제약 등급의 산 및 1종 이상의 제약 등급의 pH 완충제를 포함한 것이고,
    상기 완충 용액 중 상기 제약 등급의 산 및 상기 제약 등급의 pH 완충제의 농도는, 상기 대상체에게 투여된 경우 60 mmol/L 내지 3,000 mmol/L의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이고,
    상기 제약 등급 산 및 상기 제약 등급 pH 완충제의 선택은 4.0 내지 7.7의 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인 것인,
    방법.
12. 뇌하수체, 갑상선 및 신장 기능을 향상시켜 혈당 수준을 감소시키기 위해 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암에 걸려 상기 암과 관련된 혈당 상승을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서,
    상기 조성물은, 멸균 수성 용액 중 1종 이상의 제약 등급의 산 및 1종 이상의 제약 등급의 pH 완충제를 포함한 것이고,
    상기 완충 용액 중 상기 제약 등급의 산 및 상기 제약 등급의 pH 완충제의 농도는, 대상체에게 투여된 경우 60 mmol/L 내지 3,000 mmol/L의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이고,
    상기 제약 등급의 산 및 상기 제약 등급의 pH 완충제의 선택은 4.0 내지 7.7의 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인 것인,
    방법.
13. 제 12 항에 있어서, 상기 조성물이 코르티솔 수준을 감소시켜 미토콘드리아 스트레스 및 소포체 스트레스를 경감시킴으로써 순환성 포도당을 감소시키는 것인, 방법.
14. 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제(PARP)를 억제하는 방법으로서,
    상기 조성물은 멸균 수성 용액 중 1종 이상의 제약 등급의 산 및 1종 이상의 제약 등급의 pH 완충제를 포함한 것이고,
    상기 완충 용액 중 상기 제약 등급의 산 및 상기 제약 등급의 pH 완충제의 농도는, 상기 대상체에게 투여된 경우 60 mmol/L 내지 3,000 mmol/L의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이고,
    상기 제약 등급의 산 및 상기 제약 등급의 pH 완충제의 선택은 4.0 내지 7.7 사이의 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인 것인,
    방법.
15. 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 교란된 골수 미세환경을 회복시키는 방법으로서,
    상기 조성물은, 멸균 수성 용액 중 1종 이상의 제약 등급의 산 및 1종 이상의 제약 등급의 pH 완충제를 포함한 것이고,
    상기 완충 용액 중 상기 제약 등급의 산 및 상기 제약 등급의 pH 완충제의 농도는, 대상체에게 투여된 경우 60 mmol/L 내지 3,000 mmol/L 사이의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이고,
    상기 제약 등급의 산 및 상기 제약 등급의 pH 완충제의 선택은 4.0 내지 7.7 사이의 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인,
    방법.
16. 유효량의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여, 혈류에서 일시적으로 상승된 산성 pH를 유도하여 암세포에서 산성 스트레스 및 세포사멸(apoptosis)을 초래하는 세포내 pH를 더욱 감소시키는 것을 포함하는, 암의 세포사멸을 촉진하는 방법으로서,
    상기 조성물은, 멸균 수성 용액 중 1종 이상의 제약 등급의 산 및 1종 이상의 제약 등급의 pH 완충제를 포함한 것이고,
    상기 완충 용액 중 상기 제약 등급의 산 및 상기 제약 등급의 pH 완충제의 농도는, 대상체에게 투여된 경우 60 mmol/L 내지 3,000 mmol/L의 총 적정가능한 산 함량을 제공하기에 충분한 것이고,
    상기 제약 등급의 산 및 상기 제약 등급의 pH 완충제의 선택은 4.0 내지 7.7의 완충 용액 pH를 제공하기에 효과적인 것인,
    방법.
17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 인간 또는 수의학적 대상체인, 방법.
18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 정맥내, 근육내, 또는 비경구 투여, 경구 투여, 귀 투여, 국소 투여, 흡입 투여, 경점막 투여 및 경피 투여에 의해 전달되는 것인, 방법.
19. 제 18 항에 있어서, 상기 정맥내 투여가 볼러스 전달인, 방법.
20. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 국소 전달에 의해 투여되는 것인, 방법.
21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 제2 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
22. 제 21 항에 있어서, 상기 조성물이 상기 제2 작용제를 투여하기 전 또는 후에 상기 대상체에게 투여되는 것인, 방법.
23. 제 21 항에 있어서, 상기 조성물이 상기 제2 작용제와 동시에 투여되는 것인, 방법.
24. 제 21 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 작용제가 항암제인, 방법.
25. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 보조제 또는 선행 화학요법(neoadjuvant chemotherapy)으로 치료된 후에 상기 조성물이 투여되는 것인, 방법.
26. 제 25 항에 있어서, 상기 조성물이 상기 대상체가 보조제 또는 선행 화학요법으로 치료된 후 1일 내지 90일 사이에 투여되는 것인, 방법.
27. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 제2 용량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
28. 제 27 항에 있어서, 상기 제2 용량은 제1 용량이 투여된 후 1일 내지 30일 사이에 상기 대상체에게 투여되는 것인, 방법.
29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약 등급의 산이 생리학적으로 허용가능한 산인, 방법.
30. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약 등급의 산이 염산, 아스코르브산, 아세트산, 또는 이들의 조합인, 방법.
31. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 pH 완충제가 생리학적으로 허용가능한 완충액인, 방법.
32. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 pH 완충제가 중탄산나트륨, 인산염 완충액, 수산화나트륨, 유기산, 유기 아민, 암모니아, 시트르산염 완충액, 특정 알칼리성 조건을 생성하는 합성 완충액, 또는 이들의 조합인, 방법.
33. 제 32 항에 있어서, 상기 합성 완충액이 트리스-하이드록시메틸 아미노메탄인, 방법.
34. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 비타민, 염, 산, 아미노산 또는 이의 염, 및 안정화된 산화 종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 추가로 포함하는 것인, 방법.
35. 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 아스코르브산을 추가로 포함하는 것인, 방법.
36. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 데하이드로아스코르브산(dehydroascorbic acid)을 추가로 포함하는 것인, 방법.
37. 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이, 토코페롤(aTCP), 코엔자임 Q10(Q), 사이토크롬 c(C) 및 글루타티온(GSH)과 같은 비효소 화합물, 및 망간 수퍼옥사이드 디스뮤타제(MnSOD), 카탈라아제(Cat), 글루타티온 퍼옥시다제(GPX), 인지질 하이드로퍼옥사이드 글루타티온 퍼옥시다제(PGPX), 글루타티온 환원효소(GR); 퍼옥시레독신(PRX3/5), 글루타레독신(GRX2), 티오레독신(TRX2) 및 티오레독신 환원효소(TRXR2)를 포함하는 효소 성분을 포함하는 다른 인정받은 항산화 방어 화합물을 추가로 포함하는 것인, 방법.
38. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 나트륨 염, 마그네슘 염, 칼륨 염, 및 칼슘 염 중 1종 이상을 추가로 포함하는 것인, 방법.
39. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 비타민 B, 비타민 C, 및 비타민 K 중 1종 이상을 추가로 포함하는 것인, 방법.
40. 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 정맥내, 볼러스, 피부, 경구, 귀, 좌약, 협측, 안구 또는 흡입 전달용으로 제형화된 것인, 방법.
41. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 저장성(hypotonic), 등장성(isotonic) 또는 고장성(hypertonic) 형태로 제형화된 것인, 방법.
42. 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 하기의 제약 등급을 포함하는 것인, 방법:
    900 ± 90 mg의 L-아스코르브산;
    63.33 ± 6.33 mg의 티아민 HCl;
    808 ± 80.8 mg의 황산마그네슘;
    1.93 ± 0.193 mg의 시아노코발라민;
    119 ± 11.9 mg의 니아신아미드;
    119 ± 11.9 mg의 피리독신 HCl;
    2.53 ± 0.253 mg의 리보플라빈 5'인산염;
    2.93 ± 0.293 mg의 칼슘 D-판토텐산염;
    840 ± 84 mg의 중탄산나트륨;
    4.5 ± 0.45 mM의 HCl; 및
    20 mL의 최종 조성물 부피를 수득하기 위한 양의 물(water).
43. 제 42 항에 있어서, 상기 조성물이 100 ± 10 mg의 데하이드로아스코르브산(dehydroascorbic acid)을 추가로 포함하는 것인, 방법.
44. 제 1 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충 용액이 대상체의 생리학적 혈류 pH를 약 0.01 내지 약 1.1 만큼 감소시키기에 충분한 것인, 방법.
45. 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충 용액이 1분 내지 1주 동안 상기 대상체의 생리학적 혈류 pH의 감소를 지속시키기에 충분한 완충 능력을 갖는 것인, 방법.
    

Images