KR20220028097A - 다롤루타미드의 약제학적 조성물 - Google Patents

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수산나 일모넨
유하 린투넨
페테리 뤼티넨
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Abstract

본 발명은 다롤루타미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로 포함하는, 특히 정제 형태의 경구 투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 다롤루타미드는 암, 특히 전립샘 암과 같은 AR 의존 암, 및 AR 길항작용이 바람직한 다른 질환의 치료에 유용한 강력한 안드로겐 수용체 (AR) 조절자이다.

Description

다롤루타미드의 약제학적 조성물
발명의 분야
본 발명은 다롤루타미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는 특히 정제 형태의 경구 투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
발명의 배경
다롤루타미드 또는 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카복스아미드 (I) 및 이의 화학적 합성은 국제 특허 공보 WO 2011/051540 및 WO 2016/162604에 개시되었다. 다롤루타미드는 암, 특히 전립샘 암과 같은 AR 의존 암은, 및 AR 길항작용이 바람직한 다른 질환의 치료에 유용한 강력한 안드로겐 수용체 (AR) 조절자이다. 다롤루타미드는 하기 구조로 나타낸다:
Figure pct00001
피라졸 환의 수소 원자가 1- 및 2-위치 사이에서 호변체성 평형으로 존재할 수 있기 때문에, 상기 구조 및 본원에 언급된 화학명 "N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-카복스아미드 (I)"가 화합물 (I)의 호변체, 즉, N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)-프로판-2-일)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-카복스아미드를 포함한다는 것은 당해 기술분야의 숙련가에 의해 인지된다.
다롤루타미드의 다형태 결정형 I은 WO 2016/120530에 개시되어 있다. 8 내지 16 m2/g 범위의 비표면적 (SSA)을 갖는 다롤루타미드의 결정성 입자는 WO 2018/162793에 개시되어 있다.
다롤루타미드는 물에 난용성이다. 난용성 활성 성분의 경구 투여는 종종 문제가 된다. 정제와 같은 경구 투여량 형태는, 실질적으로 모든 활성 성분의 방출을 제공하여야 하고, 충분한 용해 성질을 제공하여야 한다. 활성 성분의 적합한 방출 및 용해를 제공하면서, 제형은 또한 투여량 형태의 제조를 공업적 규모로 가능하게 하는 성질을 가져야 한다.
발명의 요지
본 발명은 다롤루타미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는 특히 정제 형태의 경구 투여용 약제학적 조성물을 제공한다. 조성물은 다롤루타미드의 효과적인 방출 및 일정한 용해 성질을 제공하여 효과적이고 재현가능한 생체내 혈장 농도를 생성한다. 동시에, 조성물은 정제화 매쓰(mass)의 탁월한 정제성(tabletability), 우수한 파쇄에 대한 저항 및 낮은 취성을 제공하여 대규모 산업적 규모의 정제의 제조를 가능하게 한다. 조성물은 작동 및 기술 이전 동안 제조 과정에서 변형에 대해 강건(robust)하여 조성물의 성질은 영향을 받지 않는다. 게다가, 조성물은 환자 순응성의 측면에서 바람직한 높은 약물 적재(load)를 가능하게 한다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 특히 전립샘 암과 같은 안드로겐 수용체 의존 질환으로 고통받는 환자의 치료를 위한 투여량 형태로서 적합하다.
따라서, 하나의 실시형태에 따라서, 본 발명은 (a) 상기 조성물의 중량당 적어도 35 %, 바람직하게는 적어도 40 %의 다롤루타미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
(b) 상기 조성물의 중량당 5 내지 60 %의 필러; (c) 상기 조성물의 중량당 0.5 내지 10 %의 붕해제; (d) 상기 조성물의 중량당 0.5 내지 10 %의 결합제; 및 (e) 상기 조성물의 중량당 0.2 내지 5 %의 윤활제
를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
도 1은 "A-다롤루타미드" 조성물의 평균 펀치 압력 대 인장 강도 곡선을 느린 또는 빠른 압축 속도를 사용하여 "파라세타몰" 조성물의 곡선과 비교한다.
도 2는 "A-다롤루타미드" 조성물의 평균 펀치 압력 대 인장 강도 곡선을 느린 또는 빠른 압축 속도를 사용하여 "B-다롤루타미드" 조성물의 곡선과 비교한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 다롤루타미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는 경구 투여용 약제학적 조성물, 특히 정제 형태에 관한 것이다. 용어 "다롤루타미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염"은 다롤루타미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용매, 호변체 또는 공결정 형태를 포함한다. 다롤루타미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 무정형 또는 미세결정성 상태를 포함하는 결정성일 수 있다. 바람직한 형태는 WO 2016/120530에 기재된 다롤루타미드의 결정형 I이다. 약 8.5,10.4, 16.6, 16.9, 및 24.3 도 2-쌔타 (실온에서 Cu 충전 X-선 관)에서 고유 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 바람직하게는, 상기 결정형 I은 약 6.4, 8.5, 9.6, 9.7, 10.4, 12.8, 13.6, 14.9, 15.9, 16.6, 16.9, 18.7, 19.2, 21.8, 24.3, 및 25.5 도 2-쌔타 (실온에서 Cu 충전 X-선 관)에서 고유 피크를 포함하는 X- 선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 하나의 실시형태에 따라서, (a) 상기 조성물의 중량당 적어도 35 %, 바람직하게는 적어도 40 %의 다롤루타미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; (b) 상기 조성물의 중량당 5 내지 60 %의 필러; (c) 상기 조성물의 중량당 0.5 내지 10 %의 붕해제; (d) 상기 조성물의 중량당 0.5 내지 10 %의 결합제; 및 (e) 상기 조성물의 중량당 0.2 내지 5 %의 윤활제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 조성물의 중량당 40 내지 85 %, 바람직하게는 45 내지 80 %, 예를 들면, 45 내지 75 %, 45 내지 70 %, 45 내지 65 %, 45 내지 60 % 또는 45 내지 55 %의 다롤루타미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물이 상기 실시형태의 하위부류에 있다.
상기 조성물의 중량당 5 내지 55 %, 바람직하게는 5 내지 50 %, 예를 들면, 5 내지 45 % 또는 25 내지 50 %의 필러를 포함하는 조성물이 상기 실시형태 중 어느 것의 하위부류에 있다.
본원에 사용된 "필러"는 약제학적 조성물에 벌크성(bulkiness)을 부가하는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제(들)를 언급한다. 필러의 예는 락토스, 인산수소칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 소르비톨, 전분, 당 (예를 들면, 만니톨 또는 수크로스) 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
하나의 바람직한 실시형태에 따라서, 필러는 인산수소칼슘을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "인산수소칼슘"은, 무수 인산수소칼슘 및 수화물, 예를 들면, 인산수소칼슘 이수화물을 포함한다. 무수 인산수소칼슘이 바람직하다.
또다른 바람직한 실시형태에 따라서, 필러는 락토스 및/또는 미세결정성 셀룰로스와 배합한 인산수소칼슘을 포함한다. 하나의 특히 바람직한 실시형태에 따라서, 필러는 인산수소칼슘 및 락토스의 배합물을 포함한다. 하나의 실시형태에 따라서, 필러는 인산수소칼슘 및 락토스의 배합물로 이루어진다. 본원에 사용된 용어 "락토스"는, 락토스 일수화물 및 무수 락토스를 포함한다. 락토스 일수화물이 바람직하다.
상기 조성물의 중량당 5 내지 20 %, 예를 들면, 7 내지 15 %의 인산수소칼슘을 포함하는 조성물이 상기 실시형태 중 어느 것의 하위부류에 있다. 상기 조성물의 중량당 5 내지 20 %, 예를 들면, 7 내지 15 %의 인산수소칼슘 및 상기 조성물의 중량당 10 내지 40 %, 예를 들면, 15 내지 40 %, 20 내지 40 % 또는 25 내지 35 %의 락토스를 포함하는 조성물이 상기 실시형태 중 어느 것의 또다른 하위부류에 있다.
상기 조성물의 중량당 0.5 내지 8 %, 바람직하게는 3 내지 7 %의 붕해제를 포함하는 조성물이 상기 실시형태 중 어느 것의 하위부류에 있다.
본원에 사용된 "붕해제"는 약제학적 조성물에 첨가되어 이의 붕해를 야기하여 약제학적 조성물로부터 활성 성분의 방출을 지원하는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제(들)를 언급한다. 붕해제의 예는 크로스카멜로스 나트륨, 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
하나의 바람직한 실시형태에 따라서, 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다.
상기 조성물의 중량당 0.5 내지 8 %, 바람직하게는 3 내지 7 %의 결합제를 포함하는 조성물이 상기 실시형태 중 어느 것의 하위부류에 있다.
본원에 사용된 "결합제"는 혼합물 중에서 활성 성분 및 부형제를 함께 결합하여 향상된 회합(cohesion)을 부여하는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제(들)를 언급한다. 결합제의 예는 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알콜, 하이드록시프로필셀룰로스 (HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC) 및 이의 조합을 포함한다.
하나의 바람직한 실시형태에 따라서, 결합제는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)을 포함한다.
상기 조성물의 중량당 0.2 내지 3 %, 바람직하게는 0.3 내지 2 %, 예를 들면, 0.5 내지 2 %의 윤활제를 포함하는 조성물이 상기 실시형태 중 어느 것의 하위부류에 있다.
본원에 사용된 "윤활제"는 고체 표면 사이에 도입되는 경우 약제학적 조성물에 첨가하여 마찰, 열, 및 마모를 감소시키는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제(들)를 언급한다. 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 실리카, 칼슘 스테아레이트, 카나우바 왁스, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 이의 조합을 포함한다.
하나의 바람직한 실시형태에 따라서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
또한 또다른 실시형태에 따라서, 조성물은 (a) 상기 조성물의 중량당 적어도 35 %, 바람직하게는 적어도 40 %, 예를 들면, 45 내지 80 %의 다롤루타미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; (b) 상기 조성물의 중량당 5 내지 20 %의 인산수소칼슘; (c) 상기 조성물의 중량당 0.5 내지 10 %의 붕해제; (d) 상기 조성물의 중량당 0.5 내지 10 %의 결합제; 및 (e) 상기 조성물의 중량당 0.2 내지 5 %의 윤활제를 포함한다.
또한 또다른 실시형태에 따라서, 조성물은 (a) 상기 조성물의 중량당 적어도 35 %, 바람직하게는 적어도 40 %, 예를 들면, 45 내지 80 %의 다롤루타미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; (b) 상기 조성물의 중량당 5 내지 20 %의 인산수소칼슘; (c) 상기 조성물의 중량당 10 내지 40 %의 락토스; (d) 상기 조성물의 중량당 0.5 내지 10 %의 붕해제; (e) 상기 조성물의 중량당 0.5 내지 10 %의 결합제; 및 (f) 상기 조성물의 중량당 0.2 내지 5 %의 윤활제를 포함한다.
또한 또다른 실시형태에 따라서, 조성물은 (a) 상기 조성물의 중량당 45 내지 80 %의 다롤루타미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; (b) 상기 조성물의 중량당 5 내지 20 %의 인산수소칼슘; (c) 상기 조성물의 중량당 10 내지 40 %의 락토스 (d) 상기 조성물의 중량당 0.5 내지 10 %의 크로스카멜로스 나트륨; (e) 상기 조성물의 중량당 0.5 내지 10 %의 폴리비닐피롤리돈; 및 (f) 상기 조성물의 중량당 0.2 내지 5 %의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
상기 조성물의 중량당 45 내지 75 %, 45 내지 70 %, 45 내지 65 %, 45 내지 60 % 또는 45 내지 55 %의 다롤루타미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물이 상기 실시형태의 하위부류에 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들면, 과립, 펠릿, 캡슐 또는 정제의 형태일 수 있다. 이러한 조성물을, 예를 들면, 습식 과립화, 건식 과립화 또는 건식 압축으로 제조할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 코팅되거나 코팅되지 않은 정제의 형태이다. 하나의 바람직한 실시형태에 따라서, 정제는 습식 과립화로 제조한다.
하나의 실시형태에 따라서, 정제는 과립내 부분 및 과립외 부분을 포함한다. 또한 또다른 실시형태에 따라서, 과립내 부분은 다롤루타미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 필러, 결합제 및 붕해제의 일부를 포함하고, 과립외 부분은 윤활제 및 붕해제의 나머지를 포함한다.
본 발명의 하나의 실시형태에 따라서 본 발명의 약제학적 조성물의 제조 방법은 (a) 다롤루타미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 필러, 결합제 및 붕해제의 첫번째 부분을 혼합하고; (b) 혼합물을 과립화 액체로서 물을 사용하여 과립화하고; (c) 습식 과립을 건조시키고; (d) 윤활제 및 붕해제의 나머지를 과립과 혼합하고; (e) 수득한 매쓰를 정제로 압축하고; 임의로, 정제를 하나 또는 추가의 약제학적으로 허용되는 필름-코팅 제제로 코팅하는 단계를 특징으로 한다.
약제학적 조성물의 제조를 위해, 바람직하게는 이의 비-염 형태 및 결정형 I의 다롤루타미드를, 일반적으로 200 μm 이하, 바람직하게는 150 μm 이하, 보다 바람직하게는 100 μm 이하, 예를 들면, 10 내지 100 μm, 보다 전형적으로 15 내지 95 μm, 예를 들면, 20 내지 90 μm 범위의 부피 중간값 직경 (Dv50)을 갖는 입자 크기로 적합하게 분쇄한다. 입자 크기 분포를 레이저 광 회절에 의해, 예를 들면, 측정 압력 24"H2O ± 2"H2O, 샘플 양 10 ml, 암흑화(obscuration)를 위해 시스템 제어 목표 5 %로 분산 매질로서 공기를 사용하는 Tornado Dry Powder System이 장착된 Beckman Coulter LS13320 레이저 회절 입자 크기 분석기를 사용하여 및 Fraunhofer 광학 모델을 적용하여 분석할 수 있다.
활성 성분의 분쇄를 적합한 공급장치(feeder) 및 분쇄 장비, 예를 들면, 단일축 또는 2축/오거(auger) 공급장치, 해머 밀, 핀 밀, 제트 밀(jet mills) 또는 시브 밀(sieve mills)를 사용하여 3000 내지 10000 rpm과 같은 적합한 회전자 속도를 사용하여 수행할 수 있다. 분쇄를 적합한 온도, 예를 들면, 실온 이하에서 수행할 수 있다.
본 발명의 조성물을, 예를 들면, 다롤루타미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 필러, 결합제 및 붕해제의 첫번째 부분 (예를 들면, 전체의 20 내지 80 w-%)을 적합한 과립기 용기, 예를 들면, 습식 고전단 과립기에서 첫번째로 혼합하여 적합하게 제조할 수 있다. 이어서, 혼합물을 과립화 액체로서 정제수를 사용하여 과립기에서 적합하게 과립화한다. 이어서, 습식 과립을 예를 들면, 스크리닝 밀 유닛 (회전 임펠러)을 사용하여 스크리닝하고, 후속적으로, 예를 들면, 유체 층 건조기에서 건조할 수 있다.
이어서, 건조된 과립을 스크리닝 장치, 예를 들면, 스크리닝 밀로 스크리닝할 수 있다. 이후에, 붕해제의 나머지를 과립에 첨가하고, 이어서, 예를 들면, 확산 믹서에서 혼합물을 블렌딩할 수 있다. 이어서, 윤활제를 이전 단계의 매쓰에 첨가하고, 이어서, 블렌딩한다. 이어서, 정제 매쓰를 정제 코어 내로, 예를 들면, 분말 원조 회전식 정제 프레스에서 압축한다.
정제 코어는, 목적하는 경우, 정제를 삼키는 것을 용이하게 하기 위해, 약물 물질과 직접적으로 접촉하는 것으로부터 보호하기 위해 및 심미성을 개선시키기 위해 수용성 필름 코팅하여 제공될 수 있다. 적합한 필름 코팅 제제를 가소제, 필름-형성제 및 착색제의 그룹으로부터 선택할 수 있다. 임의로 점착 방지제 또는 불투명화제를 사용할 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 같은 가소제, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC)와 같은 필름-형성제, 및 산화제2철 및 이산화티탄과 같은 착색제를, 필름-코팅 액체, 바람직하게는 물과 배합하여 균질한 코팅 현탁액을 수득할 수 있고, 이를 천공된 드럼 코터와 같은 적합한 코팅 디바이스에서 정제 상에 제공하고, 바람직하게는 분무한다.
본 발명의 하나의 실시형태에 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 즉시 방출 투여량 형태, 바람직하게는 정제이다. 60 분 후 실온에서 75 rpm의 패들 속도로 패들 장치 (USP 장치 2)를 사용하여 1.0 %의 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하는 0.01 M 염산 중에서 적어도 80 %의 다롤루타미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용해를 제공하는, 조성물이 바람직하다.
다롤루타미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 예를 들면, 전립샘 암의 치료를 위해, 환자에게 매일 약 100 mg 내지 약 3000 mg, 바람직하게는 약 300 mg 내지 약 2500 mg, 보다 바람직하게는 약 500 mg 내지 약 2000 mg, 예를 들면, 약 800 mg 내지 약 1500 mg, 예를 들면, 약 1200 mg 범위의 양으로 적합하게 투여한다. 환자는, 예를 들면, 전립샘 암의 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 사람이다. 용량은 하루 1회 투여할 수 있거나, 하루 수회, 예를 들면, 하루 2회로 나눌 수 있다. 정제와 같은 본 발명의 조성물은, 다롤루타미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 800 mg, 보다 바람직하게는 약 150 mg 내지 약 600 mg, 예를 들면, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 예를 들면, 300 mg의 범위로 포함할 수 있다. 이러한 조성물을 1일 1회 또는 수회 투여할 수 있고, 예를 들면, 하나의 정제 또는 수개의 정제를 하루 1회, 2회 또는 수회, 매일 2회 2개의 300 mg 정제를 투여할 수 있다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 추가로 나타낸다.
실시예 1. 다롤루타미드의 즉시 방출 정제
Figure pct00002
실시예 2. 다롤루타미드의 즉시 방출 정제
Figure pct00003
실시예 3. 다롤루타미드의 즉시 방출 정제
Figure pct00004
실시예 4. 다롤루타미드의 즉시 방출 정제
Figure pct00005
실시예 5. 다롤루타미드의 즉시 방출 정제
Figure pct00006
실시예 1 내지 5의 정제 조성물을 약물 물질, 락토스 일수화물, 폴리비닐피롤리돈, 무수 인산수소칼슘 및 크로스카멜로스 나트륨의 일부를 고-전단 과립기에서 혼합하여 제조한다. 혼합물 내로 물을 분무하여 혼합물을 과립화한다. 과립을 유동 층 건조기에서 건조시킨다. 크로스카멜로스 나트륨의 나머지를 과립과 혼합한다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 이어서, 혼합한다. 수득된 혼합물을 정제 프레스를 사용하여 정제로 압축한다. 물을 코팅 부형제의 혼합물과 배합하여 코팅 현탁액을 제조한다. 최종적으로, 정제의 이론적 중량 증가에 도달할 때까지, 가열된 팬 코터에서 정제 코어 상에 코팅 현탁액을 분무하여 정제를 코팅하였다.
실시예 6. 정제성 성질의 비교 연구
정제화를 위한 첫번째 매쓰를 실시예 1 ("A-다롤루타미드" 조성물)에 따라 제조하였다. 다롤루타미드 대신에 모델 약물로서 파라세타몰을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 과정을 반복하였다 ("파라세타몰" 조성물). 락토스 일수화물을 미세결정성 셀룰로스로 대체하는 것을 제외하고는, 세번째 매쓰를 실시예 1에 따라서 제조하였다 ("B-다롤루타미드" 조성물). 제조된 실제 조성물을 하기 표 1에 제시한다.
Figure pct00007
정제를 10 mm 둥근 도구로 단일 펀치 유압식 프레스(single punch hydraulic press) 상에서 대략 300 mg 단위 중량까지 및 최소 7가지 상이한 압축 높이까지 압축하고, 싱글 엔디드 사인파(single ended sine wave) 프로파일은 빠른 압축에 대해 목표 10 ms 체류 시간(dwell time)을 사용하고, 느린 압축에 대해 목표 100 ms 체류 시간으로 싱글 엔디드 사인파 프로파일을 사용하였다. 정제 직경, 높이 및 파쇄에 대한 저항을 각각 캘리퍼 및 경도계로 측정하였다.
평균 압축력을 상하 펀치 피크 힘의 평균으로서 측정하고, 펀치 팁 면적으로 나누어 압력으로 변환하였다. 인장 강도를 식을 사용하여 측정하였다:
인장 강도 = 2P/(πㆍDㆍt)
상기 식에서,
P = 파쇄에 대한 저항
π = 수학 상수 pi
D = 정제 직경
t = 정제 두께
도 1은 느린 또는 빠른 압축 속도를 사용하는 "A-다롤루타미드" 및 "파라세타몰" 조성물에 대한 평균 펀치 압력 대 인장 강도 곡선을 나타낸다.
도 1에 나타낸 정제성 프로파일을 실시예 1의 정제화 매쓰 ("A-다롤루타미드")가 느린 및 빠른 압축 속도를 갖는 다롤루타미드 정제화 과정에 특히 적합하다는 것을 나타낸다. 모델 약물 (파라세타몰)을 활성 성분으로서 갖는 것을 제외하고는 유사한 조성물과의 비교는 또다른 약물 물질과 함께 사용된 동일한 조성물이 정제 제조에 적합한 압축력 범위 내에서 허용되는 인장 강도를 갖는 정제를 생성하지 않았음을 나타낸다.
도 2는 "A-다롤루타미드" 조성물의 평균 펀치 압력 대 인장 강도 곡선을 "B-다롤루타미드" 조성물의 곡선과 비교하고, 여기서, 락토스는 미세결정성 셀룰로스로 대체되었다. 놀랍게도, 미세결정성 셀룰로스 함유 조성물은 개선된 정제성 성질을 나타내지 않았다. 대신에, 특히 빠른 압축 시 이러한 조성물은 불충분한 인장 강도 때문에 정제 제조에 위험성을 제기한다.

Claims (22)

  1. 약제학적 조성물로서,
    (a) 상기 조성물의 중량당 적어도 35 %, 바람직하게는 적어도 40 %의 다롤루타미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    (b) 상기 조성물의 중량당 5 내지 60 %의 필러;
    (c) 상기 조성물의 중량당 0.5 내지 10 %의 붕해제;
    (d) 상기 조성물의 중량당 0.5 내지 10 %의 결합제; 및
    (e) 상기 조성물의 중량당 0.2 내지 5 %의 윤활제
    를 포함하는, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 중량당 40 내지 85 %, 바람직하게는 45 내지 80 %의 다롤루타미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물의 중량당 5 내지 55 %, 바람직하게는 5 내지 50 %의 필러를 포함하는, 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필러가 인산수소칼슘을 포함하는, 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 조성물이 상기 조성물의 중량당 5 내지 20 %의 인산수소칼슘을 포함하는, 약제학적 조성물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 필러가 락토스 및/또는 미세결정성 셀룰로스와 배합된 인산수소칼슘을 포함하는, 약제학적 조성물.
  7. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 필러가 인산수소칼슘 및 락토스의 배합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 조성물이 상기 조성물의 중량당 5 내지 20 %의 인산수소칼슘 및 상기 조성물의 중량당 10 내지 40 %의 락토스를 포함하는, 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 중량당 0.5 내지 8 %, 바람직하게는 3 내지 7 %의 붕해제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 붕해제가 크로스카멜로스 나트륨인, 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 중량당 0.5 내지 8 %, 바람직하게는 3 내지 7 %의 결합제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 결합제가 폴리비닐피롤리돈인, 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 중량당 0.2 내지 3 %, 바람직하게는 0.3 내지 2 %의 윤활제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 윤활제가 마그네슘 스테아레이트인, 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 정제 형태인, 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 정제가 습식-과립화된, 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 정제가 과립내 부분 및 과립외 부분를 포함하는, 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 과립내 부분이 다롤루타미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 상기 필러, 상기 결합제 및 상기 붕해제의 일부를 포함하고, 상기 과립외 부분이 상기 윤활제 및 나머지의 상기 붕해제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 상기 조성물의 중량당 적어도 35 %, 바람직하게는 적어도 40 %의 다롤루타미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    (b) 상기 조성물의 중량당 5 내지 20 %의 인산수소칼슘;
    (c) 상기 조성물의 중량당 0.5 내지 10 %의 붕해제;
    (d) 상기 조성물의 중량당 0.5 내지 10 %의 결합제; 및
    (e) 상기 조성물의 중량당 0.2 내지 5 %의 윤활제
    를 포함하는, 약제학적 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 상기 조성물의 중량당 적어도 35 %, 바람직하게는 적어도 40 %의 다롤루타미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    (b) 상기 조성물의 중량당 5 내지 20 %의 인산수소칼슘;
    (c) 상기 조성물의 중량당 10 내지 40 %의 락토스;
    (d) 상기 조성물의 중량당 0.5 내지 10 %의 붕해제;
    (e) 상기 조성물의 중량당 0.5 내지 10 %의 결합제; 및
    (f) 상기 조성물의 중량당 0.2 내지 5 %의 윤활제
    를 포함하는, 약제학적 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 상기 조성물의 중량당 45 내지 80 %의 다롤루타미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    (b) 상기 조성물의 중량당 5 내지 20 %의 인산수소칼슘;
    (c) 상기 조성물의 중량당 10 내지 40 %의 락토스;
    (d) 상기 조성물의 중량당 0.5 내지 10 %의 크로스카멜로스 나트륨;
    (e) 상기 조성물의 중량당 0.5 내지 10 %의 폴리비닐피롤리돈; 및
    (f) 상기 조성물의 중량당 0.2 내지 5 %의 마그네슘 스테아레이트
    를 포함하는, 약제학적 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 실온에서 75 rpm의 패들 속도로 패들 장치 (USP 장치 2)를 사용하여 1.0 %의 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하는 0.01 M 염산 중에서 60 분 후 적어도 80 %의 다롤루타미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용해를 제공하는, 약제학적 조성물.
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