KR20220013115A - microstructure embolic substance of single component and Treatment method embolization using embolic substance - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 단일성분의 마이크로구조체 색전물질과 그 색전물질을 이용한 색전술로 시행되는 치료방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 현재 다른 용도로 사용되고 있는 약물 중에서 생체에 무해한 것으로 이미 검증된 약물의 일부특성을 추출하여 생체에 대한 부작용을 최소화하면서도, 필요로 하는 수준의 색전현상을 유도할 수 있는 단일성분의 마이크로구조체 색전물질과 그 색전물질을 이용하여 유도한 색전현상을 통해 표적(Target) 혈관에서의 색전술을 보다 확실하고 안전하게 시행할 수 있는 치료방법에 관한 것이다.The present invention relates to a single-component microstructured embolic material and a treatment method performed by embolization using the embolic material, and more particularly, some properties of drugs that have already been verified as harmless to the living body among drugs currently used for other purposes. A single-component microstructured embolic material capable of inducing a required level of embolism while minimizing side effects to the body by extraction and embolization in target blood vessels through embolism induced using the embolic material It relates to a treatment method that can be implemented more reliably and safely.
동맥 색전술은 1900년대 초 두경부 종양 환자의 수술전 처치로 처음 이용되기 시작하였으나, 근래에는 그 적용 범위가 신체전반의 여러 장기까지 확대되는 추세이고, 이에 따라 해당 장기에 적합한 색전물질을 찾으려는 노력이 강화되고, 새로운 색전물질을 이용한 색전술이 큰 관심을 끌고 있다. Arterial embolization was first used as a preoperative treatment for patients with head and neck tumors in the early 1900s, but in recent years, the scope of its application has been extended to various organs throughout the body. Embolization using an enhanced and novel embolic material is attracting great attention.
괴사(Necrosis)란 외상이나 혈관질환으로 세포가 죽거나 죽어가는 상태를 말한다. 달리 말하면, 괴사는 전신이 사망하는 상태와 구별하여 국소의 사망상태라 할 수 있는데, 국소적으로 세포가 죽거나 죽어가는 상태를 의미한다고 볼 수 있다. 그러한 괴사의 주된 원인으로는 물리적 작용, 화학적 중독작용, 국소혈행장애, 신경성 장애 등을 들 수 있으며, 병리학적으로는 세포핵의 소실, 원형질의 변화, 세포간질의 변화 등에 의해 발생하는 것으로 알려져 있다. 괴사의 직접적 원인으로는 생체조직으로 혈액공급이 부족하거나 차단됨에 따라 산소와 영양이 부족하거나, 동맥의 차단에 의한 혈행정지, 세균독소나 바이러스 감염에 의한 세포붕괴, 강한 산이나 알칼리와 같은 각종 약품, 45도 이상의 고온, 고압전류 등에 의한 외상이나 저체온 또는 X선이나 라듐 등에 의한 방사선 노출 등을 들 수 있다. Necrosis is a condition in which cells die or die due to trauma or vascular disease. In other words, necrosis can be referred to as a local state of death to distinguish it from a state in which the whole body dies, and it can be considered to mean a state in which cells die or die locally. The main causes of such necrosis include physical action, chemical poisoning, local blood circulation disorder, neurological disorder, and the like. Pathologically, it is known that it is caused by the loss of cell nucleus, change of protoplasm, change of cell matrix, and the like. The direct causes of necrosis include lack of oxygen and nutrients due to insufficient or blockage of blood supply to living tissue, blood circulation arrest due to blockage of arteries, cell collapse due to bacterial toxin or virus infection, and various drugs such as strong acids or alkalis. , trauma caused by a high temperature of 45 degrees or more, high-voltage current, etc., low body temperature, or radiation exposure by X-rays or radium, etc. are mentioned.
그리고 색전물질은 의도적으로 괴사(Necrosis)현상의 유도를 통해 치료효과를 얻기 위한 것으로, 타겟(Target) 생체조직에 연결된 혈관의 기능을 무력화시켜 혈액공급을 차단하는데 사용하는 물질을 말하며, 그 색전물질을 혈관 내부로 주입하여 혈관내의 혈액흐름을 차단하는 시술을 색전술이라 한다.In addition, the embolic material is intended to obtain a therapeutic effect by intentionally inducing necrosis, and refers to a substance used to block the blood supply by incapacitating the function of blood vessels connected to the target biological tissue. Embolization is a procedure to block blood flow in a blood vessel by injecting it into the blood vessel.
색전물질은 일반적으로 시술의 목적과 시술부위 혈관의 해부학적 구조에 의해서 선택된다. 즉, 색전대상 혈관이 어디에 위치하는지 또는 타겟혈관을 영구적으로 막을 것인지 아니면 일시적으로 막을 것인지에 따라 그 시술에 사용하는 색전물질이 달라진다는 의미다. 신동맥(腎動脈)의 경우를 예로 들면, 신동맥 색전술에 주로 이용되고 있는 색전물질은 자가혈괴, 젤폼, Coil, Polyvinyl alcohol(Ivalon), Cyanoacrylate, 무수 에탄올 등을 들 수 있다. 그러나 자가혈괴, 젤폼, Coil 등은 혈관의 근위부에 주로 색전을 일으키는 경향이 있으며, 쉽게 측부순환이나 혈관의 재개통이 일어난다는 점에서 완전한 조직의 괴사를 유도하기는 어려운 것으로 알려져 있다. 따라서 이들은 외상이나 종양에 의한 출혈의 치료에는 유용하게 사용되지만, 악성종양의 치료를 위해서는 부적합한 물질로 평가되어 왔다. The embolic material is generally selected according to the purpose of the procedure and the anatomical structure of the blood vessel in the treatment site. That is, the embolic material used for the procedure varies depending on where the target blood vessel is located or whether to permanently or temporarily block the target blood vessel. In the case of renal artery, for example, the embolic materials mainly used for renal artery embolization include autologous blood clot, gel foam, Coil, Polyvinyl alcohol (Ivalon), Cyanoacrylate, and absolute ethanol. However, autologous clots, gel foams, and coils tend to cause embolism mainly in the proximal part of blood vessels, and it is known that it is difficult to induce complete tissue necrosis in that collateral circulation or recanalization of blood vessels occurs easily. Therefore, although they are usefully used for the treatment of bleeding caused by trauma or tumors, they have been evaluated as inappropriate substances for the treatment of malignant tumors.
한편, Ivalon, Cyanoacrylate, 무수 에탄올 등은 비교적 말초혈관까지 색전을 일으켜 영구적인 폐색을 통한 신세포암의 치료에 널리 사용되고 있으나, 그 중에서도 완전한 조직의 괴사를 유도하기 위해서는 Ivalon과 같은 입자성 물질에 비해 효과측면에서 우수성이 입증된 Cyanoacrylate나 무수 에탄올과 같은 액체성 물질을 선호하는 것으로 알려져 있다. On the other hand, Ivalon, cyanoacrylate, absolute ethanol, etc. are widely used for the treatment of renal cell carcinoma through permanent occlusion by causing a relatively embolism to the peripheral blood vessels. It is known that liquid substances such as cyanoacrylate or absolute ethanol, which have proven superiority in terms of effectiveness, are preferred.
그런데 Cyanoacrylate는 다루기 힘들고 색전물질이 카테터 끝에 강하게 달라붙는 불편함 때문에 임상에서 광범위하게 사용되지는 않고 있다. 이에 비해 무수 에탄올은 다루기가 쉽고, 영구적인 신혈관 폐색 및 완전한 조직괴사의 유발이 가능하여 현재 신세포암의 치료에 널리 사용되고 있지만, 무수 에탄올은 방사선투과성 물질로서 투시를 통해 색전과정을 관찰할 수 없기 때문에 에탄올의 역류에 의한 심각한 합병증 유발이 우려되는 단점을 안고 있다. 그러한 단점을 극복하기 위하여 에탄올에 지용성 조영제인 lipiodol을 혼합하여 사용하거나 역류를 방지할 목적으로 폐색 풍선카테터(occlusion balloon catheter)를 이용하는 경우도 있다. However, cyanoacrylate is not widely used in clinical practice because it is difficult to handle and the embolic material strongly adheres to the tip of the catheter. On the other hand, absolute ethanol is easy to handle and can cause permanent renal blood vessel occlusion and complete tissue necrosis, which is why it is currently widely used in the treatment of renal cell carcinoma. Because there is no such thing, it has the disadvantage that serious complications caused by ethanol reflux are feared. In order to overcome such disadvantages, a mixture of lipiodol, a fat-soluble contrast agent, is used in ethanol, or an occlusion balloon catheter is used to prevent reflux.
그밖에도 뇌출혈이 있는 혈관의 출혈을 유발하는 두개강 내 동맥류와 뇌혈관 기형, 동·정맥루에 대해서는 분리형 코일이나 풍선 또는 다양한 종류의 색전물질(glue, Onyx)을 이용해 병소를 제거하거나 재출혈의 예방은 물론, ‘동맥류 코일 색전술(coil embolization)’이나 ‘동·정맥 기형 색전술(AVM embolization)’또는 ‘동·정맥루 색전술(AVF embolization)’등의 시술방법을 이용하기도 한다.In addition, for intracranial aneurysms, cerebrovascular malformations, and arteriovenous fistulas that cause bleeding in blood vessels with cerebral hemorrhage, detachable coils, balloons, or various types of embolic materials (glue, Onyx) are used to remove the lesion or prevent rebleeding. Of course, procedures such as 'aneurysmal coil embolization', 'AVM embolization', or 'AVF embolization' are also used.
이러한 인위적 괴사효과를 이용한 치료법들은 현재도 많이 연구되고 있다. 특히, 암과 같은 체내의 이질적 조직을 제거하는 방법으로 신생혈관의 생성을 차단하기 위해서는 기존의 표적치료 방식을 이용하기도 한다. 예를 들면 플라보노이드가 암조직의 신생혈관 생성 억제작용을 한다는 것이 실증적으로 검증되고 있는데, 암세포와 같은 이질적인 조직은 1~2mm3 이하로 작을 때에는 혈관이 없어도 생존하지만 그 이상으로 커지면 외부로부터 산소와 영양분을 공급받아야 한다. 이때 암세포는 증식과 함께 '혈관 내피세포 성장인자'로 알려진 Vascular Endothelial Growth Factor(VEGF)를 분비하게 되고, 그것이 근처에 있는 혈관 내피세포 표면에 있는 VEGF수용체와 결합하여 티로신 인산화효소(receptor tyrosine kinase; RTK)가 생성되면서 암조직에 신생혈관들을 만들게 된다. 이는 일련의 혈관 재건과정이라 할 수 있는데, 세포들이 가지고 있는 통상의 상처치유 과정은 바로 여기에 해당된다.Treatments using these artificial necrotic effects are still being studied a lot. In particular, in order to block the formation of new blood vessels as a method of removing heterogeneous tissues in the body, such as cancer, conventional targeted treatment methods are sometimes used. For example, it has been empirically proven that flavonoids inhibit angiogenesis in cancer tissues. When heterogeneous tissues such as cancer cells are small (1~2mm 3 or less), they survive even without blood vessels, but when they are larger than that, oxygen and nutrients are supplied from the outside. should be supplied At this time, the cancer cells secrete Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) known as 'vascular endothelial growth factor' along with proliferation, which binds to the VEGF receptor on the surface of nearby vascular endothelial cells to form a tyrosine kinase; RTK) is created to create new blood vessels in the cancer tissue. This can be said to be a series of revascularization processes, and the normal wound healing process possessed by cells is here.
그러나 암이나 특정의 병변 등은 신생혈관을 통해서 암의 전이나 병변의 전이를 일으키기도 한다. 그와 같은 암이나 병변의 치료나 제거를 위하여 근래에는 신생혈관들을 통해 공급되는 산소와 영양분을 차단시키는 연구들이 많이 진행되고 있다. 또한 플라보노이드 성분과 같은 기능성 물질은 앞서 언급한 신생혈관의 생성을 억제하는 작용을 이용하여 암과 같은 이상 조직의 성장을 막는데 활용하는 연구도 진행되고 있다. However, cancer or specific lesions may cause cancer metastasis or metastasis of lesions through new blood vessels. For the treatment or removal of such cancers or lesions, many studies have been conducted in recent years to block oxygen and nutrients supplied through new blood vessels. In addition, studies are being conducted to utilize functional substances such as flavonoids to prevent the growth of abnormal tissues such as cancer by using the above-mentioned action to inhibit the formation of new blood vessels.
최근에 무릎 퇴행성 관절염 통증에 대하여는 염증으로 무릎에 생겨난 비정상 동맥을 폐색함으로써 그 통증을 해소할 수 있다는 발표가 있었다. 무릎 관절염으로 인한 통증을 슬동맥 색전술(GAE: genicular artery embolization)로 진정시킬 수 있음을 임상실험으로 확인한 것인데, 만성 무릎 관절염 환자는 80% 이상이 만성염증으로 활막(synovium)이라고 불리는 무릎의 특정 부위에 신생혈관이 형성되고 그 신생혈관으로 들어가는 혈류가 활막의 신경을 건드리면서 통증을 일으키는 것으로 알려져 있다. 따라서 신생혈관의 혈류를 차단함으로써, 활막 신경에 대한 자극이 완화되어 통증을 감소시킬 수 있다는 결론을 얻게 된 것이다. GAE(genicular artery embolization)는 X선과 요오드화 조영제(iodinated contrast)를 이용하여 동맥을 통해 카테터를 무릎으로 밀어 넣은 후, 새로 생긴 비정상 미세동맥만을 찾아 구형 입자(spherical particle)를 투사하여 혈관을 폐색시키는 색전술의 대표적인 사례라고 볼 수 있다.Recently, with respect to knee degenerative arthritis pain, there has been an announcement that the pain can be relieved by occluding an abnormal artery in the knee caused by inflammation. This is a clinical trial that confirmed that pain caused by knee arthritis can be relieved by genicular artery embolization (GAE). It is known that new blood vessels are formed in the lining and the blood flow entering the new blood vessels touches the nerves of the synovial membrane, causing pain. Therefore, it was concluded that by blocking the blood flow of new blood vessels, the stimulation to the synovial nerve can be alleviated and pain can be reduced. GAE (genicular artery embolization) is an embolization technique that uses X-rays and iodinated contrast agent to push a catheter through an artery into the knee, then finds only newly formed abnormal microarteries and projects spherical particles to block the blood vessels. It can be regarded as a typical example of
이러한 색전술에서 색전물질의 선택은 중요한데, 색전물질의 우발적 역류나 합병증의 가능성 등을 고려해서 색전물질의 종류나 입자크기가 선택된다. 일반적으로는 체내 잔류시간이 길고 입자크기가 작은 색전물질 일수록 조직의 괴사 확률을 높이는 것으로 알려져 있다.The selection of the embolic material is important in such embolization, and the type or particle size of the embolic material is selected in consideration of the possibility of accidental regurgitation or complications of the embolic material. In general, it is known that the longer the residence time in the body and the smaller the particle size, the higher the probability of tissue necrosis.
또한, 색전술의 결과로 해당 혈관의 혈압이 증가하여 또 다른 문제를 야기할 수도 있는데, 갑작스러운 혈류의 멈춤은 주변 혈관에서의 압력증가로 이어져 상대적으로 약한 혈관을 파열시킬 수 있다. 즉, 색전술에 의하여 색전물질의 근위부 동맥으로의 이동, 정상혈관의 폐색, 색전물질의 원위부로의 이동, 출혈 등 색전술 자체에 잠재된 문제점이 표출될 수 있다는 것이다. 또한 급격한 혈류변화에 의한 출혈 발생 및 재관류, 동정맥 기형이 커지는 등의 문제점도 나타날 수 있다.In addition, as a result of the embolization, the blood pressure of the corresponding blood vessel increases, which may cause another problem. The sudden stop of blood flow may lead to an increase in pressure in the surrounding blood vessels, which may rupture a relatively weak blood vessel. That is, the potential problems of embolization itself, such as movement of the embolic material to the proximal artery, occlusion of a normal blood vessel, movement of the embolic material to the distal part, and bleeding, may be exposed by embolization. In addition, problems such as bleeding and reperfusion due to rapid blood flow changes, and increased arteriovenous malformations may also appear.
따라서 색전물질이 갖추어야 할 일반적인 요건은, ①치료부위와의 조직반응에 따른 생체 적합성(biocompatibility)이 우수해야 하고, ②병변의 목표 부위에 효과적으로 도달하여 우수한 치료효능은 물론, 그 효능의 예측이 가능하도록 재료의 물리적 크기나 그 크기의 분포가 규격화되어야 하며, ③폐색된 혈관에 염증 등의 2차 병변을 유발하지 않도록 그 표면이 평활해야 하고, ④보편적인 임상이용을 위해서 취급 및 주입이 용이해야 하며, ⑤혈류의 재개통이 없는 영구적인 색전효과가 구현되어야 하고, ⑥시술 및 시술 후 혈관 폐색상태를 정확하게 평가하기 위하여 X-선 불투과성(radiopacity)을 갖거나, 비이온성 조영제 내에서 균일한 현탁을 형성할 수 있을 것 등을 들 수 있다.Therefore, the general requirements that an embolic material must have are: ① it should have excellent biocompatibility according to the tissue reaction with the treatment site, and ② it should effectively reach the target site of the lesion, so it is possible to predict the efficacy as well as excellent therapeutic efficacy The physical size of the material or the distribution of its size should be standardized for ⑤ a permanent embolic effect without recanalization of blood flow should be realized, and ⑥ have X-ray radiopacity or uniformity in a non-ionic contrast medium to accurately evaluate the vascular occlusion status after the procedure and procedure. What can form a suspension, etc. are mentioned.
도 1은 현재 전 세계적으로 시판되고 있는 Target사의 ‘Contour’라는 입자 색전물질의 전자현미경 사진으로, 그 입자크기 분포가 균일하지 않으며, 외관 또한 매우 불규칙함을 보여주고 있다. 이는 PVA를 젤(gel)상에서 동결 건조하여 폼(foam) 형태로 만든 후 파쇄하고 이를 체로 거르는 과정(sieving)을 통해 제조하는 공법상의 문제에 기인한 것으로, 그러한 제조공법이 안고 있는 한계라 할 수 있다. 또한 색전물질은 50~150㎛, 150~250㎛, 250~350㎛, 350~550㎛, 550~750㎛, 750~1000㎛ 및 1000~1200㎛ 범위의 입자크기를 갖는다고 홍보하지만, 실제로는 1㎛에서 1400㎛ 이상의 입자까지 불균일한 물리적 크기 분포와 함께 매우 거칠고 날카로운 표면을 가지고 있다. 실제로 이러한 기존의 시판용 PVA 색전재료는 폐색된 혈관 내에 염증 등의 부작용을 일으킨다는 사실이 보고 되어 있으며, 그 부작용의 이유는 사용한 색전재료의 예리한 모서리 부분에 기인한 것으로 예측되고 있다.1 is an electron micrograph of a particle embolic material called 'Contour' of Target, which is currently commercially available worldwide, showing that the particle size distribution is not uniform and the appearance is also very irregular. This is due to a problem in the manufacturing method of manufacturing PVA by freeze-drying it on a gel to form a foam, crushing it, and sieving it. have. In addition, the embolic material is advertised as having a particle size in the range of 50 to 150 μm, 150 to 250 μm, 250 to 350 μm, 350 to 550 μm, 550 to 750 μm, 750 to 1000 μm, and 1000 to 1200 μm. It has a very rough and sharp surface with non-uniform physical size distribution from 1㎛ to 1400㎛ or more particles. In fact, it has been reported that these existing commercially available PVA embolic materials cause side effects such as inflammation in occluded blood vessels, and the reason for the side effects is predicted to be due to the sharp edge of the embolic material used.
따라서 이러한 색전술과 색전물질들에 대하여는 해결해야 할 기술적 과제들이 아직도 많이 남아 있다. 그 대표적인 과제들을 살펴보면, 생분해가 가능한 젤폼과 영구적인 입자 색전물질(particulate embolic material) 중 어느 것이 더 바람직한 색전물질인지, 치료나 시술의 상황에 맞춰 가장 효과적이고 안전한 색전물질의 입자크기는 어느 수준이 적당한지, 동맥 색전은 혈류가 약간 느려지는 정도에서 완전히 멈출 때까지 조절이 가능한데 어느 정도의 색전유발이 가장 바람직한 것인지, 반복 치료는 일정한 기간을 정해 놓고 시행하는 것과 영상 검사 등에서 재발이 확인될 때 시행하는 것 중 어느 것이 바람직한지, 그리고 치료대상 조직이 클 때 한 번에 완전한 치료를 시도하는 것과 짧은 간격으로 반복 치료하는 것 중 어느 것이 바람직한지 등을 예로 들 수 있다.Therefore, there are still many technical problems to be solved with respect to such embolization and embolic materials. Looking at the representative tasks, which one is more preferable between biodegradable gel foam or permanent particulate embolic material, what level of particle size is the most effective and safe embolic material according to the situation of treatment or procedure? Whether it is appropriate, arterial embolization can be controlled from a slight slowing of blood flow to a complete stop. What level of embolization is the most desirable? Repeat treatment is performed with a fixed period of time, and when recurrence is confirmed by imaging tests, etc. Examples of which one is preferable, and whether it is preferable to attempt complete treatment at once when the tissue to be treated is large, or to repeatedly treat at short intervals.
또한, 사용하는 색전물질들이 체내에서 어떤 상호작용을 하는지, 그리고 서로 다른 특성의 색전물질을 혼합하여 사용할 때 색전물질들 사이에 어떤 상호작용이 이루어지는지 등에 대한 연구도 뒷받침이 필요하다.In addition, research on how the embolic substances used interact in the body and what kind of interaction occurs between embolic substances when mixed with embolic substances of different characteristics is also needed.
현재는 색전물질의 종류나 색전효과를 발현하는 항생제 혼합물에 따라서는 체질적인 알러지로 인해 사용이 제한되는 경우도 있다. 그리고 색전술과 관련된 문제들 중 하나는 통상적으로 ‘비타겟 색전’으로 알려져 있는데, 이 경우에는 색전물질을 타겟종양 또는 타겟영역으로 이송하는 혈관이 아닌 작은 혈관들에까지 이동하게 됨으로써, 해당 영역의 건강한 조직에 손상을 일으켜 심각한 수준의 합병증을 초래하기도 한다. 앞서 언급한 것처럼, 색전술이 다양하고 즉각적이며 우수한 치료효과 등을 갖고 있음에도 불구하고, 임상적으로 체내에 이물질이 투여될 수밖에 없는 색전술의 특성과 환자들의 다양한 신체적 특성으로 인해 아직은 부작용에 대한 후속치료나 후처리 등이 요구되고 있는 상황이다. 예컨데, 이미페넴과 cilastatin의 복합제를 색전물질로 사용하는 일부 색전술에서 무릎과 같은 신체의 일부병변에 대한 치료효과가 임상적으로 검증되었다는 보고도 있지만, 복합물로서 항균작용의 기본 특성을 고려하여 색전술의 방법이나 절차, 농도, 시술환경, 지역적인 특성 및 체질 등에 따라 추가적인 안정성이나 부작용 등의 검증이 필요하다는 의견도 함께 제시되어 있다.Currently, depending on the type of embolic material or the mixture of antibiotics that exhibit embolic effects, use may be limited due to constitutional allergies. And one of the problems related to embolization is commonly known as 'non-target embolism'. In this case, the embolic material moves to small blood vessels rather than to the target tumor or blood vessels that transport it to the target area, so that healthy tissue in the area is It can also cause damage to the body and lead to serious complications. As mentioned above, despite the fact that embolization has various, immediate and excellent therapeutic effects, there is still no follow-up treatment or treatment for side effects due to the characteristics of embolization in which foreign substances are clinically administered to the body and the various physical characteristics of patients. Post-processing is required. For example, there are reports that some embolization using a combination of imipenem and cilastatin as an embolization material has clinically verified the therapeutic effect on some lesions of the body, such as the knee. However, there is also an opinion that additional verification of safety or side effects is necessary depending on the procedure, concentration, operating environment, regional characteristics and constitution.
앞서 언급한 이미페넴(imipenem)은 수용성으로 원형 카르바페넴계 항세균제로서 항세균의 활성 스펙트럼이 매우 넓은 물질이다. 그런데 이러한 이미페넴의 임상적 이용에서는 그 신장 대사를 막기 위하여 신장 디히드로펩티다아제 억제제, 실라스타틴의 소듐염과 함께 혼합물 형태로 투여되는 것이 일반적이다. 이러한 이미페넴과 실라스타틴 배합물은 근육 내에 투여되는 잠재적으로 넓은 스펙트럼을 가진 항균제로서, 패혈증 또는 호중구 감소증, 발진, 복통, 호흡곤란, 비뇨 생식기, 부인과, 피부, 연조직, 뼈 또는 관절 등의 감염 치료를 위한 단일제 요법에 효과가 있다는 이유로 널리 사용되고 있다.The aforementioned imipenem is a water-soluble, prototype carbapenem-based antibacterial agent, and has a very broad spectrum of antibacterial activity. However, in clinical use of imipenem, it is generally administered in the form of a mixture together with the renal dehydropeptidase inhibitor, the sodium salt of cilastatin, in order to block the renal metabolism. This combination of imipenem and cilastatin is a potentially broad-spectrum antibacterial agent administered intramuscularly, for the treatment of sepsis or neutropenia, rash, abdominal pain, dyspnea, urogenital, gynecological, skin, soft tissue, bone or joint infections. It is widely used because it is effective as a single agent therapy.
그런데 이미페넴과 실라스타틴 배합물은 일반적으로 넓은 스펙트럼의 세팔로스포린 또는 다른 카르바페넴에 대해서도 유사한 효능을 나타내기는 하지만, 체질이나 병변에 따라 해당 약물에 대한 알러지 등의 보고가 있어 일반적인 색전물질로 사용하는 것에는 추가적인 검증과 임상이 필요하다는 점에서 주의가 요구되고 있다. 또한 실제 배합제로 사용되는 다양한 약물에 대하여는 여러 가지 제한이나 조건들이 존재하고 있으며, 임상적으로 검증되지 않는 상황에서의 사용을 금지시키는 경우도 있다. 병변이나 체질 등에 따라 단일물질이 갖는 고유특성의 유효성을 살리면서도 때로는 부분적인 부작용 내지는 부족한 기능을 보완하기 위하여 상보적 기능의 물질을 복합적으로 사용하는 경우도 있지만 아직은 다양한 검증을 요구받고 있는 상황이며, 또 다른 부작용 등의 가능성도 여전히 남아 있다. 따라서 색전물질로서 복합제 또는 배합제의 사용은 아직 임상적으로 한계가 있을 수밖에 없다.However, although the combination of imipenem and cilastatin generally shows similar efficacy against broad-spectrum cephalosporins or other carbapenems, there are reports of allergies to the drug depending on the constitution or lesion, so it is used as a general embolic. Caution is required in that additional verification and clinical trials are required. In addition, various restrictions or conditions exist for various drugs used in actual formulations, and there are cases where use is prohibited in situations that are not clinically verified. Depending on the lesion or constitution, etc., while maintaining the effectiveness of the unique properties of a single substance, sometimes a compound with a complementary function is used to compensate for partial side effects or insufficient functions, but various verifications are still required. The possibility of other side effects still remains. Therefore, the use of a combination agent or a combination agent as an embolic material is still clinically limited.
한편, 실라스타틴(cilastatin)은 시스테인 염산염과 도 2의 화학식으로 표시되는 (Z)-7-할로((S)-2,2-디메틸사이클로프로판카르복사미도)-2-헵텐산 또는 그의 염을 반응시키는 단계를 포함하는 다단계의 제조 방법으로 제조되고 있으며, 이러한 제조방법은 미국 FDA출원번호 N050587과 연관된 미국특허 5,147,868호 및 한국특허공개 10-2008-0007765 등에 개시되어 있다. 잘 알려진 바와 같이 실라스타틴의 분자식은 C16H25N2NaO5S 이며, 습기나 열에 매우 민감한 거의 백색에 가까운 결정질 구조를 가지고 있다.On the other hand, cilastatin (cilastatin) is cysteine hydrochloride and (Z)-7-halo ((S)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxamido) -2-heptenoic acid or a salt thereof represented by the formula of FIG. It is manufactured by a multi-step manufacturing method including a step of reacting, and such a manufacturing method is disclosed in US Patent No. 5,147,868 and Korean Patent Publication No. 10-2008-0007765 associated with US FDA Application No. N050587. As is well known, the molecular formula of cilastatin is C 16 H 25 N 2 NaO 5 S, and has an almost white crystalline structure that is very sensitive to moisture and heat.
이러한 실라스타틴(cilastatin)은 디히드로펩티다아제(Dehydropeptidase)-I의 억제제로서 항생제에 의한 신독성을 예방할 목적으로 사용되기도 하며, 장기의 이식에 따른 부작용을 방지하고 항산화 효소의 발현을 증가시키는 등, 다양하고 유익한 작용과 효능들이 있는 것으로 확인되는 물질이다.Such cilastatin (cilastatin) is a dehydropeptidase (Dehydropeptidase)-I inhibitor, which is also used for the purpose of preventing nephrotoxicity caused by antibiotics, preventing side effects due to organ transplantation, increasing the expression of antioxidant enzymes, etc. It is a substance that is confirmed to have beneficial actions and effects.
또한, 실라스타틴 소디움(cilastain sodium)은 신세뇨관에 존재하는 이미페넴 대사효소인 dehydropeptidase를 억제하는 물질로 알려져 있기도 하다.In addition, cilastatin sodium (cilastain sodium) is also known as a substance that inhibits the imipenem metabolizing enzyme dehydropeptidase present in the renal tubule.
(선행특허문헌 1) 미국 특허 제5,147,868호 (Prior Patent Document 1) US Patent No. 5,147,868
(선행특허문헌 2) 한국 공개특허 10-2008-0007765호 (Prior Patent Document 2) Korean Patent Laid-Open No. 10-2008-0007765
본 발명은 상기 종래기술에서 언급된 기존의 색전술이나 색전물질들이 가지고 있는 문제점을 해결할 목적으로 창안된 것이다. 좀 더 구체적으로 설명하면, 본 발명은 동맥의 특성상 혈류가 모세혈관 방향으로 흐르면서 점진적으로 혈압이나 혈류의 양이 감소하는데 갑작스러운 혈류의 흐름이 차단되는 경우에는 차단된 부위 또는 전방의 혈관에 발생하는 혈압에 의하여 혈관이 부풀어 오르거나 파열되는 부작용을 유발할 수 있고, 그에 따라 색전술을 시행할 때, 색전물질을 이용하여 혈관을 막는 방법이나 그 색전물질의 특성에 따른 부작용의 발생 가능성을 완전히 배제할 수 없다는 점, 그리고 서로 다른 특성이나 형상을 가진 색전물질을 복합적으로 사용할 경우에는 그 시술과정에서 배합정도, 농도 등의 차이에 의하여 예상하지 못한 문제가 발생할 수도 있고, 그러한 문제의 발생가능성은 인체에 대한 수술과정에서 치명적인 결과로 이어질 수도 있다는 점, 또한 색전물질에 의한 색전효과가 원하는 위치와 시점에 발현되지 못하면 목표로 하는 조직이나 위치에서의 색전술 효과가 반감되거나 예기치 못하는 결과를 유발할 수도 있다는 점, 그리고 색전물질의 특성상, 혈류를 따라 이동하면서 원하지 않는 장소에 색전을 일으키게 되어 시술이 종료된 후에 심각한 체내 조직의 손상을 초래할 가능성도 우려된다는 점 등의 문제점들에 착안하여 이루어진 것으로, 목표로 하는 조직이나 위치에서 색전효과를 소정시간 동안 얻은 후에는 체내에서 해당 색전물질이 완전히 분해되거나 체외로 배출되도록 함으로써, 보다 안전하고 정확한 시술을 할 수 있을 뿐만 아니라 최소한의 색전물질을 사용하면서도 색전술의 실질적인 효과는 개선시키고자 하는 것이 목적이다.The present invention was devised for the purpose of solving the problems of the existing embolization techniques and embolic materials mentioned in the prior art. More specifically, the present invention provides a gradual decrease in blood pressure or amount of blood flow as the blood flow flows in the capillary direction due to the characteristics of the artery. Blood pressure can cause side effects such as swelling or rupture of blood vessels, so when embolization is performed, it is possible to completely rule out the possibility of side effects due to the method of blocking blood vessels using embolism or the characteristics of the embolism. In the case of a complex use of embolic materials with different characteristics or shapes, unexpected problems may occur due to differences in the mixing degree and concentration during the procedure, and the possibility of such problems is The point that it may lead to fatal results during the operation, and if the embolism effect by the embolism material is not expressed at the desired location and time, the effect of the embolization in the target tissue or location may be halved or cause unexpected results; and Due to the characteristics of the embolic material, it is made with attention to the problems such as the possibility of causing an embolism in an unwanted place while moving along the bloodstream, which may cause serious damage to the body tissue after the procedure is completed. After the embolic effect is obtained at the location for a predetermined period of time, the embolic material is completely decomposed in the body or discharged outside the body. The purpose is to make
본 발명의 바람직한 일 실시예에 따른 색전물질은 대상 생체조직과의 생체 적합성(biocompatibility)을 갖고 있고, 소정의 입자크기와 구형의 입자형태를 가지되, 비이온성 조형제 내에서 균일한 현탁액(suspension)을 형성하고, 혈관 내에서 수분 이내에 색전이 형성될 수 있으며, 생분해성 및 수용성을 가지는 단일성분의 물질인 것을 특징으로 한다.The embolic material according to a preferred embodiment of the present invention has biocompatibility with a target biological tissue, has a predetermined particle size and a spherical particle shape, and has a uniform suspension in a non-ionic molding agent. It is characterized in that it is a single-component material, which can form an embolus within minutes within a blood vessel, and has biodegradability and water solubility.
또한, 본 발명에서 채택한 색전물질은 실라스타틴 소디움(cilastatin sodium, 이하 ‘실라스타틴’이라 한다)인 것을 특징으로 한다. In addition, the embolic material adopted in the present invention is characterized in that it is cilastatin sodium (hereinafter referred to as 'cilastatin').
또한, 상기 실라스타틴은 혈관내에서 색전을 형성하기 위해 입자의 크기가 30㎛ 내지 100㎛ 수준을 가지고, 그 입자직경이 평균 75㎛ 정도인 것을 특징으로 한다.In addition, the cilastatin has a particle size of 30 μm to 100 μm in order to form an embolism in the blood vessel, and the particle diameter is characterized in that the average particle diameter is about 75 μm.
또한, 신생혈관 또는 목표 혈관의 내경이나, 그 혈관들의 내부 체적 또는 그 혈관 속 혈액의 양에 비례하여 투여되는 색전물질의 전체 양 또는 체적이 시술 전에 결정되어 투여될 수 있도록 한 것을 특징으로 한다.In addition, it is characterized in that the total amount or volume of the embolic material administered in proportion to the inner diameter of the new blood vessel or the target blood vessel or the internal volume of the blood vessel or the amount of blood in the blood vessel is determined before the procedure and can be administered.
또한, 목표로 하는 신생혈관의 입구 또는 그 목표혈관을 서서히 막아서 혈류의 흐름과 압력을 점진적으로 줄일 수 있도록 색전물질의 농도를 조절하는 것을 특징으로 한다.In addition, it is characterized in that the concentration of the embolic material is controlled to gradually reduce the flow and pressure of blood flow by gradually blocking the entrance of the target new blood vessel or the target blood vessel.
또한, 농도를 달리하여 투여하기 위해서는 서로 다른 농도의 색전물질을 다중으로 배열하여 시간간격을 둔 투여가 가능하도록 한 것을 특징으로 한다.In addition, in order to administer at different concentrations, it is characterized in that embolic substances of different concentrations are arranged in multiples to enable administration at intervals of time.
또한, 동일한 농도로 색전물질을 투여하기 위해서는 전체의 투여량을 분할하여 소정의 시간간격을 두고 투여될 수 있도록 한 것을 특징으로 한다.In addition, in order to administer the embolic material at the same concentration, it is characterized in that the total dose is divided and administered at a predetermined time interval.
또한, 급작스런 혈류 및 혈압의 변화를 줄이기 위해서는 서로 다른 입자크기의 색전물질을 투여하되, 이를 순차적으로 투여할 수 있도록 한 것을 특징으로 한다.In addition, in order to reduce sudden changes in blood flow and blood pressure, embolic substances of different particle sizes are administered, and it is characterized in that they can be administered sequentially.
또한, 상기의 순차적인 투여는 초기에 목표혈관 크기를 기준으로 80% 수준의 크기를 갖는 색전물질을 먼저 투여하고, 이후에 상대적으로 더 작은 입자크기의 색전물질을 투여할 수 있도록 하는 것을 특징으로 한다.In addition, the sequential administration is characterized in that the embolic material having a size of 80% of the size of the target blood vessel is initially administered first, and then the embolic material having a relatively smaller particle size can be administered. do.
또한, 소정의 시간경과 후 색전물질에 의한 실질적인 색전효과가 발현된 이후에는 그 색전물질을 분해하거나 분해를 촉진하는 약물 또는 물질 등을 추가적으로 투여할 수 있도록 한 것을 특징으로 한다. In addition, it is characterized in that, after a substantial embolic effect is expressed by the embolic after a predetermined time has elapsed, a drug or substance that decomposes the embolic or promotes the decomposition can be additionally administered.
또한, 상기한 색전물질의 투여과정에서 보완적인 기능이나 효과를 얻기 위해서는 추가적인 약물이나 물질이 더 투여될 수 있도록 하는 것을 특징으로 한다.In addition, in order to obtain a complementary function or effect in the process of administering the embolic material, it is characterized in that an additional drug or substance can be further administered.
또한, 상기의 추가적인 물질이나 약물의 투여는 서로 다른 크기의 색전물질을 투여하는 과정에서 함께 투여될 수 있도록 한 것을 특징으로 한다.In addition, the administration of the additional substances or drugs is characterized in that they can be administered together in the process of administering embolic substances of different sizes.
또한, 상기의 추가적인 물질은, 신생혈관 생성억제, 항암, 항균의 기능을 갖는 물질로 이루어진 것을 특징으로 한다.In addition, the additional material is characterized in that it consists of a material having the functions of angiogenesis inhibition, anticancer, and antibacterial.
한편, 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 색전술로 시행되는 치료방법은, 색전물질과 환자혈액과의 반응특성을 확인하는 단계와, 상기 색전물질을 상기 환자의 혈관에 투여하기 위하여 투여 목표지점을 확인하는 단계와, 상기 투여 목표지점의 인접한 혈관을 천자(puncture)하는 단계와, 상기 천자된 혈관을 통하여 적어도 하나의 카테터(Catheter)를 진입시키는 단계와, 상기 카테터를 통해서 제1 조영제를 주입하는 단계와, 상기 제1 조영제를 통하여 목표혈관의 위치를 확인하는 단계와, 상기 카테터의 말단부 위치를 상기 목표혈관의 입구까지 이동을 시키는 단계와, 상기 카테터를 통해서 제2 유도부재를 진입시켜 상기 목표혈관의 혈류의 흐름상 하류로 더 진입을 시키는 단계와, 상기 제2 유도부재가 소정의 위치에 도달하면 마이크로(micro) 카테터를 배치하는 단계와, 상기 마이크로 카테터를 통하여 제2 조영제를 투입하여 목표혈관의 상기 색전물질 주입 위치정보를 확인하는 단계와, 상기 색전물질 주입 위치에 배치된 상기 마이크로 카테터를 통해서 상기 색전물질을 주입하는 단계와, 상기 마이크로 카테터를 통하여 제4 조영제를 주입하고 상기 목표혈관에서의 혈류의 흐름을 확인하는 단계가 순차적으로 진행되도록 한 것을 특징으로 한다.On the other hand, the treatment method performed by embolization according to a preferred embodiment of the present invention includes the steps of confirming the reaction characteristics between the embolic material and the patient's blood, and confirming the administration target point for administering the embolic material to the blood vessel of the patient puncturing a blood vessel adjacent to the administration target point, introducing at least one catheter through the punctured blood vessel, and injecting a first contrast agent through the catheter and confirming the location of the target blood vessel through the first contrast agent, moving the distal end of the catheter to the entrance of the target blood vessel, and entering the second guide member through the catheter to the target blood vessel further entry downstream of the blood flow of confirming the embolic material injection position information of It is characterized in that the steps of checking the flow of blood flow are sequentially performed.
또한, 천자 이후에는 쉬스(sheath)를 삽입하는 단계와, 천자를 수행한 부재와 쉬스를 교환하기 위한 제1 유도부재를 배치하는 단계 및 제1 유도부재를 따라 카테터를 진입시키는 단계가 더 포함되는 것을 특징으로 한다.In addition, the step of inserting a sheath after the puncture, disposing a first guide member for exchanging the sheath with the member performing the puncture, and entering the catheter along the first guide member are further included characterized in that
또한, 상기 제1 유도부재는 제1 조영제를 주입하기 전에 제거하는 단계가 더 포함되는 것을 특징으로 한다.In addition, the step of removing the first guide member before injecting the first contrast agent is characterized in that it further comprises.
또한, 상기 색전물질 주입단계에서 제3 조영제 주입을 통해 색전물질의 이동경로를 실시간으로 확인하는 단계가 더 포함되는 것을 특징으로 한다. In addition, the step of confirming the movement path of the embolic material in real time through injection of a third contrast agent in the embolic material injection step is further included.
또한, 상기 색전물질 주입단계 이후에 마이크로 카테터의 내부를 세척하는 단계가 더 포함되는 것을 특징으로 한다. In addition, it is characterized in that the step of washing the inside of the micro catheter after the injection of the embolic material is further included.
또한, 상기 색전물질 주입단계는 상기 색전물질의 농도, 양, 입자의 크기 중 어느 하나를 달리하여 분할·주입될 수 있고, 상기 색전물질 주입단계는 상기 색전물질의 주입시간을 소정의 시간간격을 두고 적어도 1회 이상 분할하여 주입하는 것을 특징으로 한다.In addition, the embolic material injection step may be divided or injected by varying any one of the concentration, amount, and particle size of the embolic material, and the embolic material injection step sets the injection time of the embolic material at a predetermined time interval. It is characterized in that it is divided and injected at least once or more.
또한, 색전물질과 환자혈액과의 반응특성을 확인하는 단계는, 상기 환자의 병변혈관의 내경이나 내부 체적, 상기 혈관 속의 혈액량 중에서 적어도 하나를 측정하는 단계와 상기 환자의 병변에 주입되는 색전물질의 전체 양 또는 체적을 사전에 설정하는 단계가 더 포함되는 것을 특징으로 한다.In addition, the step of confirming the reaction characteristics between the embolic material and the patient's blood includes the steps of measuring at least one of the inner diameter or internal volume of the lesion blood vessel of the patient, and the amount of blood in the blood vessel, and the embolic material injected into the lesion of the patient. It is characterized in that the step of setting the total amount or volume in advance is further included.
또한, 상기 분할 주입단계는, 상기 환자의 병변상태에 따라 추가적인 기능 및 효과를 발현시키기 위한 추가적인 약물 또는 물질의 주입단계가 더 포함될 수 있고, 그 추가적인 약물 또는 물질은 신생혈관 생성억제, 항암, 항균의 기능을 가지는 약물 또는 물질 중에서 적어도 하나 이상의 약물 또는 물질이 포함되는 것을 특징으로 한다.In addition, the divided injection step may further include an injection step of an additional drug or substance for expressing additional functions and effects according to the lesion state of the patient, and the additional drug or substance is angiogenesis inhibitory, anticancer, antibacterial It is characterized in that at least one drug or substance is included among drugs or substances having the function of
본 발명에 따른 색전물질과 그 색전물질을 이용한 색전술의 시술방법에 따르면, 임상적으로 검증된 단일약물의 사용으로 인해 부작용의 가능성을 현저하게 줄일 수 있고, 혈류차단대상의 후방조직에 대한 혈류차단을 보다 확실하게 할 수 있는 효과가 있다. According to the embolic material and the embolization procedure using the embolic material according to the present invention, it is possible to significantly reduce the possibility of side effects due to the use of a single clinically proven drug, and block blood flow to the posterior tissue of the blood flow blocker target. has the effect of making it more certain.
또한, 본 발명의 색전물질에 의하면, 복합제 형태의 색전물질에 의한 예기치 못한 증상이나 문제가 발생할 가능성이 낮아지고, 임상적으로 안정성이 검증된 단일성분의 약물에 대한 새로운 적응증으로 적절히 사용할 수 있음은 물론, 체내에서 용이하게 분해되어 배출되거나 체내에 잔류하더라도 신체에 긍정적인 효과를 기대할 수 있기 때문에, 보다 안전하게 색전술에 의한 치료가 가능하다는 효과가 있다.In addition, according to the embolic of the present invention, the possibility of occurrence of unexpected symptoms or problems caused by the embolic in the form of a combination drug is reduced, and it can be appropriately used as a new indication for a single ingredient drug whose clinical safety has been verified. Of course, even if it is easily decomposed and discharged from the body or remains in the body, a positive effect can be expected on the body, so it has the effect of enabling safer treatment by embolization.
도 1은 시판중인 종래의 색전물질을 촬영한 전자현미경 사진이다.
도 2는 본 발명의 바람직한 실시예에서 채택하고 있는 실라스타틴 소디윰(Cilastatin sodium)의 분말입자 실물사진 및 그 화학구조이다.
도 3은 본 발명의 바람직한 실시예를 설명하기 위한 색전물질의 전자현미경 사진이다.
도 4는 실라스타틴과 포도당수액 및 조영제의 각각을 교반한 후 고온진공건조를 통해 얻은 입자의 전자현미경 사진이다.
도 5는 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 목표조직에서 색전이 형성되는 위치를 보여주기 위한 예시도이다.
도 6은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 색전형성 이후 목표조직의 괴사결과를 보여주기 위한 예시도이다.
도 7은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 색전술의 시행 흐름도이다.
도 8은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 색전물질의 주입을 준비하는 단계의 흐름도이다.1 is an electron microscope photograph of a conventional commercially available embolic material.
Figure 2 is a real photograph and chemical structure of powder particles of cilastatin sodium adopted in a preferred embodiment of the present invention.
3 is an electron micrograph of an embolic material for explaining a preferred embodiment of the present invention.
4 is an electron micrograph of particles obtained through high-temperature vacuum drying after stirring each of cilastatin, glucose solution, and contrast agent.
5 is an exemplary view for showing a location where an embolus is formed in a target tissue according to a preferred embodiment of the present invention.
6 is an exemplary view for showing the result of necrosis of the target tissue after embolization according to a preferred embodiment of the present invention.
7 is a flowchart of embolization according to a preferred embodiment of the present invention.
8 is a flowchart illustrating a step of preparing for injection of an embolic material according to a preferred embodiment of the present invention.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 설명 등을 통해서 보다 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 설명이나 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 이해를 돕기 위해 제시된 것일 뿐, 본 발명의 범주는 청구항에 의해 정의될 것이다. 그리고 명세서 전체에 걸쳐 동일 참조 부호는 동일 구성 요소를 지칭한다.Advantages and features of the present invention, and a method for achieving them will become clearer through the detailed description given below in conjunction with the accompanying drawings. However, the present invention is not limited to the descriptions or embodiments disclosed below, but may be implemented in various different forms, and only the present embodiments allow the disclosure of the present invention to be complete, and are commonly used in the technical field to which the present invention pertains. It is only presented to help those with knowledge of the invention understand, and the scope of the invention will be defined by the claims. And like reference numerals refer to like elements throughout.
또한, 통상적으로 업계에서 잘 알려진 공정 단계들, 잘 알려진 구조 및 잘 알려진 기술들에 대하여는 본 발명이 모호하게 해석되는 것을 피하기 위하여 구체적으로 설명하지 않는다.In addition, generally well-known process steps, well-known structures, and well-known techniques in the art are not specifically described in order to avoid obscuring the present invention.
그리고 달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 의학, 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 이해하고 있는 의미를 갖는다. And unless defined otherwise, all medical, technical and scientific terms used herein have the meaning commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs.
‘제제’는 임의의 소분자 화학적 화합물, 항체, 핵산 분자 또는 폴리펩티드, 또는 이의 단편을 의미한다."Agent" means any small molecule chemical compound, antibody, nucleic acid molecule or polypeptide, or fragment thereof.
‘개선한다’는 질환의 발증 또는 진행을 경감, 억제, 약화, 감소, 정지 또는 안정화시키는 것을 의미한다."Improves" means alleviating, suppressing, weakening, reducing, stopping or stabilizing the onset or progression of a disease.
‘개선’은 본원에 기재된 것과 같은 공지된 표준 기술 방법에 의해 검출되는 유전자 또는 폴리펩티드의 발현 수준 또는 활성의 변화(증가 또는 감소)를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 변화는 발현 수준의 10% 변화, 바람직하게는 발현 수준의 25% 변화, 보다 바람직하게는 40% 변화 및 가장 바람직하게는 50% 이상의 변화를 포함한다.By 'improvement' is meant a change (increase or decrease) in the expression level or activity of a gene or polypeptide as detected by standard known technical methods such as those described herein. As used herein, a change includes a 10% change in the expression level, preferably a 25% change in the expression level, more preferably a 40% change, and most preferably a 50% or more change.
‘유사체’는 동일하지 않지만 유사한 기능적 또는 구조적 특징을 갖는 분자를 의미한다. 예를 들면, 폴리펩티드 유사체는 상응하는 천연존재 폴리펩티드의 생물학적 활성을 보유하지만, 천연존재 폴리펩티드와 비교하여 유사체 기능을 증강시키는 특정 생화학적 변형을 갖는다. 이러한 생화학적 변형은, 예를 들면, 리간드 결합을 변화시키지 않고서, 유사체의 프로테아제 내성, 막 투과능 또는 반감기를 증가시킬 수 있다. 유사체는 비천연 아미노산을 포함할 수 있다.By 'analog' is meant molecules that are not identical but have similar functional or structural characteristics. For example, a polypeptide analog retains the biological activity of the corresponding naturally occurring polypeptide, but has certain biochemical modifications that enhance analog function as compared to a naturally occurring polypeptide. Such biochemical modifications can, for example, increase the protease resistance, membrane permeability or half-life of the analog without altering ligand binding. Analogs may include unnatural amino acids.
‘질환’은 세포, 조직 또는 기관의 정상 기능을 손상시키거나 방해하는 임의의 상태 또는 장해를 의미한다. 질환의 예는 암 및 결핵을 포함한다.“Disease” means any condition or disorder that impairs or interferes with the normal function of a cell, tissue or organ. Examples of diseases include cancer and tuberculosis.
‘유효량’은 무처리 환자와 비교하여 질환의 증상을 개선하는데 필요한 양을 의미한다. 질환의 치료학적 치료를 위해 본 발명의 실시에 사용된 활성 화합물(들)의 유효량은 투여 방식, 대상체의 연령, 체중 및 일반 건강에 의존하여 변화한다. 최종적으로, 주치의 또는 수의사가 적절한 양 및 용량 섭생을 결정할 것인데, 이러한 양을 ‘유효량’으로 지칭한다.“Effective amount” means an amount necessary to improve symptoms of a disease compared to an untreated patient. The effective amount of active compound(s) used in the practice of the present invention for the therapeutic treatment of disease varies depending on the mode of administration, the age, weight and general health of the subject. Ultimately, the attending physician or veterinarian will determine the appropriate amount and dosage regimen, referred to as the 'effective amount'.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다.Hereinafter, preferred embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings.
본 발명의 바람직한 실시예에 따라 선택한 색전물질은 치료대상의 생체조직 또는 치료부위와의 생체 적합성(biocompatibility)이 우수한 특성을 가지고, 우수한 치료효과 및 그 효과의 예측이 가능하도록 병변의 목표 부위에 효과적으로 도달되며, 보편적인 임상적용 단계에서 취급 및 주입이 용이하고, 치료목적의 필요에 따라 영구적인 색전효과 및 균일한 크기의 분포특성을 가지며, 취급이 용이하도록 비이온성 조형제 내에서 균일한 현탁액(suspension)을 형성하는 특성을 가지고 있다. 그리고 본 발명에서 선택한 색전물질의 경우, 바람직하기로는 균일한 크기 분포를 나타내는 입자로서 미세한 구형(microsphere)의 형태를 갖는 것이 좋다.The embolic material selected according to a preferred embodiment of the present invention has excellent biocompatibility with the biological tissue or treatment site of the subject to be treated, and is effectively applied to the target site of the lesion so that the excellent therapeutic effect and the prediction of the effect are possible. In general, it is easy to handle and inject at the stage of clinical application, has a permanent embolic effect and uniform size distribution according to the needs of the treatment, and a uniform suspension in a non-ionic formulation for easy handling. ) has the property to form And, in the case of the embolic material selected in the present invention, it is preferable that the particles exhibit a uniform size distribution and have a microsphere shape.
한편, 본 발명에서 채택한 색전물질은 혈관에 투여된 후 색전효과가 수분 이내에 일어날 수 있도록 하고, 색전형성 이후에 시술의 형태나 목적에 따라 추가 투입되는 약물과의 반응을 통해 생분해성, 수용성이 좋은 특성을 갖는다. 그리고 본 발명의 색전물질은 배합에 의한 상보적 기능을 필요로 하지 않고 단일 물질로 색전효과가 있음을 확인하여 선택한 것인데, 여기에는 항과지혈증 약제들(anti-hyperlipidemic drugs, statines) 가운데 하나인 실라스타틴 소디움(cilastatin sodium)이 해당된다.On the other hand, the embolic material adopted in the present invention enables the embolic effect to occur within a few minutes after administration to the blood vessel, and has good biodegradability and water solubility through reaction with additionally added drugs depending on the type or purpose of the procedure after embolization. have characteristics. And the embolic material of the present invention is selected by confirming that it has an embolic effect with a single substance without requiring a complementary function by mixing, and here is Sila, one of anti-hyperlipidemic drugs (statines) statin sodium (cilastatin sodium).
실라스타틴(Cliastatin)은 통상 신장의 근위세뇨관에 다량으로 분포하는 dehydropeptidase를 저해하는 효과를 갖고 있고 이미페넘(imipenem)이라는 항생제를 투여할 때 동시에 투여할 수 있는 약제로서, 현재 임상 영역에서 부작용 없이 널리 사용되고 있는 약물로 알려져 있다. 또한, 신장 독성을 가지는 항암제와 항생제에 대하여 산화스트레스 감소와 항세포 자멸작용에 의한 근위세뇨관 세포의 보호기능이 있으며, 신장에서 약물 배설에 관계하여 혈중 약물 농도를 조절하는 효과가 발현되는 등, 체내에서의 부작용보다는 유익한 작용을 일으키는 물질로 알려져 있다.Cliastatin has an effect of inhibiting dehydropeptidase, which is normally distributed in large amounts in the proximal tubules of the kidney, and can be administered simultaneously when an antibiotic called imipenem is administered. It is known as the drug being used. In addition, there is a protective function of proximal tubular cells by reducing oxidative stress and anti-apoptotic action against anticancer drugs and antibiotics having renal toxicity, and the effect of regulating blood drug concentration in relation to drug excretion from the kidney is expressed, etc. It is known as a substance that causes beneficial effects rather than side effects.
따라서 실라스타틴은 체내에서 혈류를 따라 이동하더라도 체내에서 부작용을 초래하지 않고, 체온의 범위 내에서 용이하게 분해되어 체내에 흡수되거나 배설될 수 있는 물질로 평가받고 있다. Therefore, cilastatin does not cause side effects in the body even if it moves through the bloodstream in the body, and is easily decomposed within the body temperature range and is evaluated as a substance that can be absorbed or excreted in the body.
특히, 실라스타틴은 목표혈관에서의 혈류 차단에 필요한 소정의 시간이 경과하면 자연스럽게 분해되는 특성을 갖고 있으며, 그 경과시간은 목표혈관의 말단에 연결된 병변조직의 실질적인 괴사를 일으키는데 필요한 시간보다 더 긴 것으로 확인되고 있다.In particular, cilastatin has a property of being naturally decomposed when a predetermined time required to block blood flow in the target blood vessel elapses, and the elapsed time is longer than the time required to cause actual necrosis of the lesion tissue connected to the end of the target blood vessel. is being confirmed
그리고 목표조직의 실질적인 괴사에 필요로 시간이 경과하면 추가로 마이크로 카테터를 통해 생분해 속도를 증가시키는 물질을 혈관 내에 주입하여 생분해를 촉진시킬 수도 있다.In addition, if time has elapsed as required for actual necrosis of the target tissue, a substance that increases the biodegradation rate may be injected into the blood vessel through a micro-catheter to promote biodegradation.
본 발명에서 색전물질로 예시하고 있는 실라스타틴은 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제를 이용하는 통상의 방법에 따라 제제화함으로써, 단위 용량 형태로 제조되거나 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.Cilastatin, exemplified as an embolic material in the present invention, may be prepared in a unit dose form by formulating according to a conventional method using a pharmaceutically acceptable carrier and excipient, or may be prepared by internalizing it in a multi-dose container.
이때, 제형은 용액, 현탁액, 분말제, 과립제, 정제 및 캅셀제 형태 중 어느 하나일 수 있으며, 시판되고 있는 것을 사용하여 소정의 처리를 통해 투입되는 크기에 따라 선별적으로 선택하거나 목표로 하는 입자의 크기로 재처리를 할 수도 있다. In this case, the formulation may be in any one of solution, suspension, powder, granule, tablet and capsule form, and is selectively selected according to the size to be input through a predetermined treatment using commercially available ones, or It can also be reprocessed to size.
도 2는 통상적인 실라스타틴 소디움의 화학식과 멸균처리 된 분말 입자의 형태를 사진으로 보여주고 있다. 도 3은 Cilastatin sodium salt 상태의 입자가 석출된 상태를 전자 현미경을 통해서 관찰한 사진을 예시적으로 나타낸 것인데, 석출된 입자의 크기는 대략 5내지 10㎛이다. 이는 건조과정에서의 석출상태에 따라 입자가 더 미세하거나 그 크기가 달라질 수도 있다.2 is a photograph showing the chemical formula of cilastatin sodium and the form of sterilized powder particles. Figure 3 is an exemplary photograph of a state in which particles of Cilastatin sodium salt are observed through an electron microscope, and the size of the precipitated particles is approximately 5 to 10 μm. Depending on the precipitation state in the drying process, the particles may be finer or their size may vary.
도 4는 실라스타틴 소디움의 결정구조와 포도당수액과의 교반 후 고온진공 건조된 입자를 나타낸 것이다. 이는 단지 예시적인 것일 뿐, 실라스타틴의 정제나 제조방법에 따라 다양한 형상을 가질 수도 있다. 생리식염수, 포도당수액 및 조영제 등과 같이 수용액에서 충분히 교반이 이루어진 이후에 혈액에 주입이 되면 시간이 경과하면서 자체적인 석출의 과정 등을 통해 직경이 증가하여 대략적으로 표면이 부드러운 구조체를 형성하게 된다. 전체적으로 교반에 의하여 분자형태를 취하고 있다가 점차 석출형식으로 성장하여 수십 마이크로미터 수준 크기의 구조체 형태를 취하게 되는데 이러한 마이크로 구조체 형태의 실라스타틴은 혈관내에서 색전을 형성하기 적합한 크기에 도달하게 된다. 대략 입자의 크기가 30㎛ 내지 100㎛ 수준을 가지고 평균직경이 75㎛ 정도로 형성되어 질 때에 신생혈관 등에서 적절한 색전이 형성되는 것으로 볼 수 있다. 실라스타틴 소디움 자체의 입자크기는 미세하지만, 결정을 이루거나 포도당수액, 생리식염수 및 조영제 등과의 교반시간과 농도 등에 따른 자체적인 결합 등에 의하여 마이크로 구조체를 형성하게 된다.Figure 4 shows the crystal structure of cilastatin sodium and high-temperature vacuum-dried particles after stirring with glucose solution. This is only an example, and may have various shapes depending on the purification or manufacturing method of cilastatin. When injected into blood after sufficient agitation in aqueous solution, such as physiological saline, glucose solution, and contrast agent, the diameter increases through a process of self-precipitation over time, forming a structure with an approximately smooth surface. As a whole, it takes a molecular form by stirring, and then gradually grows in a precipitation form to form a size of several tens of micrometers. It takes the form of a structure, and the cilastatin in the form of a microstructure reaches a size suitable for forming an embolus in the blood vessel. When the particle size is about 30 µm to 100 µm and the average diameter is about 75 µm, it can be seen that appropriate embolism is formed in new blood vessels. Although the particle size of cilastatin sodium itself is fine, it forms microstructures by forming crystals or by binding itself according to the stirring time and concentration with glucose solution, physiological saline, and contrast medium.
이러한 색전을 형성하기 위한 입자크기는 실라스타틴을 수용하는 수용액의 종류와 농도에 의하여 정해질 수 있고, 교반의 시간이나 방법에 따라 달라질 수도 있다. 통상적으로 농도와 전체적인 양에 의하여 색전 형성에 필요한 입자크기를 설정할 수 있다.The particle size for forming such an embolus may be determined by the type and concentration of the aqueous solution containing cilastatin, and may vary depending on the time or method of stirring. In general, the particle size required for the formation of an embolus can be set by the concentration and the total amount.
본 발명에 따라 주입되는 색전물질의 크기 및 양은 통상 병변, 괴사대상 조직의 분포 및 혈액을 공급하는 신생혈관이나 모세혈관의 크기를 고려하여 설계할 수 있다. 예를 들어, 모세혈관의 선단에 위치한 세동맥의 내부 직경은 30㎛ 수준이고, 모세혈관은 8㎛ 수준이므로, 색전술을 시행하는 혈관이 어디에 위치하느냐에 따라 색전물질의 입자크기 또는 색전 형성의 크기를 정하는 것이 가능하다. 또한, 투여하기 전에 분말이나 액상 상태로 존재하는 본 발명의 색전물질은 혈액 내에서 혈액을 구성하고 있는 혈장, 혈소판, 백혈구 및 적혈구 등과의 상호작용에 의하여 혈액의 흐름과정에서 그 크기나 형태의 변화가 발생할 수 있고, 실제로 색전형성을 통해 혈관의 내경을 완전히 폐색시키는 과정에서의 형태나 상호작용은 다양하게 일어날 수 있다. 신생혈관은 연성이 있기 때문에 색전물질의 외각형상에 따라서 혈관이 손상될 수 있다. 혈관 폐색이 진행되는 동안 색전물질이 석출되면서 구형에 가까운 구조체가 형성되는 경우에 해당 혈관이 손상되지 않고, 점진적으로 혈류의 흐름을 차단할 수 있게 된다.The size and amount of the embolic material injected according to the present invention can be designed in consideration of the distribution of lesions, tissues to be necrotic, and the size of new blood vessels or capillaries that supply blood. For example, the inner diameter of the arteriole located at the tip of the capillary is at the level of 30 μm, and the capillary is at the level of 8 μm. it is possible In addition, the embolic material of the present invention, which exists in a powder or liquid state prior to administration, changes its size or shape in the course of blood flow due to interaction with plasma, platelets, leukocytes, and red blood cells constituting the blood in the blood. may occur, and in fact, various forms and interactions may occur in the process of completely occluding the inner diameter of the blood vessel through embolization. Because new blood vessels are soft, blood vessels may be damaged depending on the external shape of the embolic material. When a spherical structure is formed as the embolic material is precipitated during occlusion of the blood vessel, the blood vessel is not damaged and the flow of blood can be gradually blocked.
또한, 앞서 언급한 것처럼 조영제 등에 의하여 신생혈관 또는 목표 혈관의 내경이나 길이정보 등을 통해 혈관 내부의 체적 또는 혈관 속의 혈액량에 비례하여 색전물질의 전체 투입량이나 부피 등을 시술 전에 결정한 후 투여가 이루어지도록 할 수도 있다.In addition, as mentioned above, the total input amount or volume of the embolic material in proportion to the internal volume of the blood vessel or the blood volume in the blood vessel through the internal diameter or length information of the new blood vessel or the target blood vessel by the contrast agent, etc. You may.
또한, 목적으로 하는 신생혈관의 입구 또는 타겟으로 하는 혈관을 서서히 막아 혈류의 흐름과 압력을 점진적으로 줄일 수 있도록 색전물질의 농도를 조절하여 투여할 수도 있다. 농도를 달리하여 투여하기 위해서는 서로 다른 농도의 색전물질을 다중으로 배열하여 시간간격을 두고 투여하는 것이 바람직하다. In addition, the concentration of the embolic material may be adjusted and administered to gradually reduce the blood flow and pressure by gradually blocking the entrance of the target new blood vessel or the target blood vessel. In order to administer at different concentrations, it is preferable to arrange multiple embolics of different concentrations and administer at a time interval.
또한, 동일한 농도로 투여되는 전체의 양을 분할하여 소정의 시간 간격을 두고 투여할 수 있으며, 혈류 및 혈압의 급격한 변화를 완화시키기 위해 서로 다른 크기의 색전물질을 순차적으로 투여할 수도 있는데, 이때의 순차적인 투여는 초기에 목표혈관 크기를 기준으로 80% 수준의 입자크기를 갖는 색전물질을 먼저 투여하고, 이후에 상대적으로 더 작은 입자크기의 색전물질을 투여하는 것이 바람직하다. 그러나 입자크기의 비율은 이에 한정되는 것은 아니며, 목표혈관의 형태나 길이 등에 의하여 그 비율을 조정해서 투여하는 것도 가능하다. In addition, the total amount administered at the same concentration may be divided and administered at a predetermined time interval, and embolic substances of different sizes may be sequentially administered to alleviate sudden changes in blood flow and blood pressure. For sequential administration, it is preferable to initially administer the embolic material having a particle size of 80% of the target blood vessel size based on the target blood vessel size, and then administer the embolic material having a relatively smaller particle size. However, the ratio of the particle size is not limited thereto, and it is also possible to administer by adjusting the ratio according to the shape or length of the target blood vessel.
그리고 색전물질을 투입한 후 소정의 시간이 경과하여 실질적인 색전효과가 발생한 다음에는 추가적으로 그 색전물질을 분해 또는 분해를 촉진하는 물질을 투여할 수 있다. 이때, 색전물질이 체내에서 신장과 같은 조직 또는 치료중인 조직에서 긍정적인 기능을 수행할 수도 있으나, 동시에 다른 병변의 치료를 위해 투여된 다른 물질이 체내에 존재하는 경우에는 조속한 생분해가 이루어지도록 하는 것이 바람직하다. In addition, after a predetermined time elapses after the embolic material is injected and a substantial embolic effect occurs, a substance that decomposes or promotes the decomposition of the embolic material may be additionally administered. At this time, the embolic material may perform a positive function in the body, such as the kidney or in the tissue being treated, but at the same time, if other substances administered for the treatment of other lesions are present in the body, it is better to achieve rapid biodegradation. desirable.
또한, 색전물질을 투여하는 과정에서 추가적인 기능과 효과를 위한 약물을 더 투여할 수 있다. 그러한 추가적인 물질의 투여는 서로 다른 크기의 색전물질을 투여하는 과정에서 이루어질 수 있으며, 그 추가적인 물질은 신생혈관 생성억제나 항암 또는 항균의 기능을 갖는 물질일 수 있다.In addition, in the process of administering the embolic material, a drug for additional functions and effects may be further administered. The administration of such an additional substance may be made in the process of administering embolic substances of different sizes, and the additional substance may be a substance having a function of inhibiting angiogenesis, anticancer, or antibacterial.
또한, 색전물질에 의해 타겟 신생혈관 또는 조직에서 괴사가 진행되거나 완료될 즈음에, 해당조직이나 인근조직을 대상으로 부가적인 목표지향성 치료를 위하여 추가적인 물질이나 약물을 해당조직에 직접 투여할 수도 있다. In addition, when necrosis in the target neovascularization or tissue is progressed or completed by the embolic material, an additional substance or drug may be directly administered to the tissue for additional target-directed treatment of the tissue or adjacent tissue.
또한, 병변이 존재하는 조직이 크거나 범위가 넓은 경우에는 앞서 설명한 과정들을 반복적으로 시행하여 필요로 하는 색전술이 진행되도록 하는 것이 바람직하다.In addition, if the tissue in which the lesion exists is large or has a wide range, it is preferable to repeatedly perform the above-described procedures so that the necessary embolization is performed.
한편, 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 색전술은 도 7에 예시된 것과 같은 흐름으로 진행할 수 있다. On the other hand, embolization according to a preferred embodiment of the present invention may proceed in the same flow as illustrated in FIG. 7 .
첫 번째는 준비과정으로 색전물질을 생체에 투여하기 위하여 사전에 환자의 상태나 기타 질환 등을 고려하여 사용할 색전물질의 특성을 설정하고, 투여할 색전물질의 유효량은 환자별로 혈액과의 반응, 색전형성의 특성들을 고려하여 사전에 설정해 놓는다. 두 번째는 시술과정으로 다음과 같은 단계, 즉, ①투여 목표지점을 확인하고 해당 조직에 인접한 혈관을 천자하여 쉬스(sheath)를 삽입하는 단계, ②상기 혈관의 천자 후 천자침과 쉬스를 교환하기 위한 제1 유도부재를 배치하는 단계, ③상기 제1 유도부재를 따라 적어도 하나의 카테터를 진입시키는 단계, ④상기 제1 유도부재를 제거하고 카테터를 통해서 제1 조영제를 주입하는 단계, ⑤상기 조영제를 통하여 목표혈관의 위치를 확인하는 단계, ⑥상기 카테터의 말단부 위치를 목표혈관의 입구까지 이동을 시키는 단계, ⑦상기 카테터를 통해 제2 유도부재를 진입시키면서 목표혈관의 혈류 흐름상 하류방향으로 더 진입을 시키는 단계, ⑧제2 유도부재가 소정의 위치에 도달하면 추가적으로 마이크로 카테터를 배치하는 단계, ⑨상기 마이크로 카테터를 통해 제2 조영제를 투입하여 최종 목표혈관의 위치정보를 확인하는 단계. ⑩상기 최종 목표혈관에 배치된 마이크로 카테터를 통해 색전물질을 주입하는 단계를 순차적으로 진행하여 이루어진다. 여기에서 색전물질을 주입하는 ⑩단계에는 제3 조영제를 혼합·주입하여 색전물질의 이동경로를 확인하는 단계가 더 포함될 수 있다.The first is the preparation process. In order to administer the embolic substance to the living body, the characteristics of the embolic substance to be used are set in consideration of the patient's condition or other diseases in advance. It is set in advance in consideration of the characteristics of the formation. The second is the procedure as follows: ① Confirm the administration target point, puncture the blood vessel adjacent to the tissue, and insert the sheath, ② After puncturing the blood vessel, to exchange the puncture needle and the sheath disposing a first guiding member, ③ introducing at least one catheter along the first guiding member, ④ removing the first guiding member and injecting a first contrast agent through the catheter, ⑤ injecting the contrast agent confirming the position of the target blood vessel through the step, ⑥ moving the distal end of the catheter to the entrance of the target blood vessel, ⑦ entering the second guide member through the catheter in the downstream direction in the blood flow of the target blood vessel ⑧ When the second guide member reaches a predetermined position, additionally placing a micro catheter, ⑨ injecting a second contrast agent through the micro catheter to confirm the location information of the final target blood vessel. ⑩ This is done by sequentially injecting the embolic material through the micro catheter placed in the final target blood vessel. Here, step ⑩ injecting the embolic material may further include mixing and injecting a third contrast agent to confirm the movement path of the embolic material.
또한, 상기 마이크로 카테터의 내부를 식염수로 세척하고, 최종 목표혈관에서의 혈류 흐름을 확인하기 위해 상기 마이크로 카테터에 제4 조영제를 주입하는 단계가 더 포함될 수도 있다.In addition, the method may further include washing the inside of the microcatheter with saline and injecting a fourth contrast agent into the microcatheter to check blood flow in the final target blood vessel.
본 발명의 색전물질을 사용하는 색전술의 이해를 돕기 위해, 목표조직 또는 병변, 암 및 통증을 유발하는 부위 중에서 접근이 용이한 대퇴동맥 또는 요골동맥을 예로 들어 설명하면, 우선 대퇴동맥 또는 요골동맥을 천자(puncture)하여 쉬스(sheath)를 삽입하고 그 쉬스(sheath)를 통해 제1 유도부재를 배치하게 된다. 이때 유도부재는 유도철사의 형태로 짧은 카테터 안내선(short guide wire)과 카테터를 안내하여 목적혈관에 카테터를 위치시키기 위한 긴 카테터 안내선(long guide wire)으로 구분하여 사용할 수 있는데, 카테터의 자극으로 혈관 벽에 상처를 낼 수 있으므로 원칙적으로는 쉬스(sheath)와 확장기 등의 사용을 권장하고 있다. 여기에서 쉬스(sheath)의 주요기능은 혈관 내부로 삽입되는 카테터 안내선과 카테터 또는 다른 장비들이 혈관에 손상이나 과다한 출혈유발 없이 삽입될 수 있도록 유도하는 것이다. 그리고 혈관의 천자부위는 가능한 한 작게 하고 접근로의 합병증을 줄이기 위해 시술에 필요한 최소크기의 쉬스를 사용한다. 쉬스의 크기는 안쪽 직경에 따라 정해지는데, 1 Fr는 0.33 mm로써, 일반적으로 쉬스의 크기는 4∼10 Fr (1.32∼3.3 mm)이다. 그리고 쉬스의 길이는 약 25 cm 정도를 사용하는 것이 안전하며, 이때 카테터의 조작성도 편해진다. 대부분의 진단용 쉬스는 10∼12 cm의 길이를 이용하지만, 치료용으로는 45∼90cm의 긴 쉬스를 사용할 수 있다. 또한 환자의 몸 밖에서 혈관 안으로 들어가게 되는 쉬스의 끝부분에 있는 지혈 밸브는 격막으로서의 역할도 할 수 있다.In order to help the understanding of embolization using the embolic material of the present invention, the femoral artery or radial artery, which is easily accessible from among the target tissue or lesion, cancer and pain-inducing site, is first described as the femoral artery or the radial artery. A sheath is inserted by puncture, and the first guide member is disposed through the sheath. At this time, the guide member can be used by dividing it into a short guide wire in the form of a guide wire and a long guide wire for guiding the catheter to position the catheter in the target blood vessel. In principle, the use of a sheath and an expander is recommended because it can cause a wound on the wall. Here, the main function of the sheath is to guide the catheter guide line and the catheter or other devices to be inserted into the blood vessel so that they can be inserted without damage to the blood vessel or excessive bleeding. In addition, the puncture site of the blood vessel is made as small as possible and the minimum size sheath required for the procedure is used to reduce complications of the access route. The size of the sheath is determined according to the inner diameter. 1 Fr is 0.33 mm, and the size of the sheath is generally 4 to 10 Fr (1.32 to 3.3 mm). And it is safe to use a length of about 25 cm of the sheath, and the operability of the catheter becomes easier at this time. Most diagnostic sheaths use a length of 10 to 12 cm, but a long sheath of 45 to 90 cm can be used for treatment. Also, the hemostatic valve at the end of the sheath, which enters the blood vessel from outside the patient's body, can also serve as a diaphragm.
다음 단계는 유도부재인 유도철사를 따라 카테터를 진입시킨 후 유도철사를 제거하고, 카테터를 통해 제1 조영제를 주입하여 혈관 조영술을 진행한다. 상기 혈관조영술을 통해서는 환자의 통증을 유발하는 조직이나 제거 또는 관찰대상의 조직에서 생성된 비정상적 말초 동맥인 신생혈관(이하 ‘목표혈관’이라 한다)의 위치와 크기 및 배치 등의 정보를 확인하게 된다.The next step is to enter the catheter along the guide wire, which is the guide member, remove the guide wire, and inject the first contrast agent through the catheter to perform angiography. Through the angiography, information such as the location, size, and arrangement of new blood vessels (hereinafter referred to as 'target blood vessels'), which are abnormal peripheral arteries generated in the tissue causing the patient's pain or the tissue to be removed or observed, can be confirmed. do.
그 다음 단계는 목표혈관의 위치를 확인하고 카테터 말단부의 위치를 상기 목표혈관의 입구까지 이동을 시키고, 카테터를 통해서 제2 유도부재, 예컨데, 마이크로 유도철사를 넣고 상기 목표혈관 내부에서의 혈류흐름으로 보아 하류방향으로 더 진입시켜서 소정의 위치에 도달한 후에는 추가적으로 마이크로 카테터를 배치하고, 그 마이크로 카테터를 통해 제2 조영제를 투입하여 상기 마이크로 카테터가 최종 목표혈관에 도달했는지를 확인한다.The next step is to confirm the location of the target blood vessel, move the position of the distal end of the catheter to the entrance of the target blood vessel, and insert a second guide member, such as a micro guide wire, through the catheter to the blood flow inside the target blood vessel. After reaching a predetermined position by further advancing in the downstream direction, a microcatheter is additionally disposed, and a second contrast agent is introduced through the microcatheter to check whether the microcatheter has reached the final target blood vessel.
다음 단계로 상기 최종 목표혈관에 도달한 마이크로 카테터를 통해서 제3 조영제와 색전물질을 주입한다. 조영제의 특성 및 색전물질의 특성을 고려하여 바람직하게는 제2 조영제에 의한 혈관 조영술로 목표혈관 내부에서 마이크로 카테터의 실제위치를 확인한 다음에 제3 조영제와 색전물질의 혼합물이 만들어지도록 준비하는 것이 좋다. 물론 조영제의 특성에 따라서는 준비단계에서 미리 준비하는 것도 무방하다. 그리고 색전물질 주입단계는 실시간으로 색전물질의 이동경로를 투시영상을 통해 확인하는 것이 바람직하다. 또한, 색전물질의 주입과정에서 주입속도나 색전 형성에 의하여 색전물질이 혈류를 따라 역류할 경우에는 의도하지 않는 지점에서 색전이 형성될 수 있기 때문에 실시간으로 주입되는 속도와 주입량을 조절하는 것이 바람직하다. 이때 주입되는 색전물질의 부피 또는 체적이나 양은 색전형성을 필요로 하는 목표혈관 전체의 내부 부피를 고려하여 설정할 수 있을 것이다. 또한, 색전물질은 목표혈관의 내경이나 분포에 따라 그 색전물질의 평균크기를 달리하여 주입할 수 있으며, 시술 준비단계에서 선행적으로 검사한 치료대상 환자의 혈액특성 또는 색전물질과의 반응에 의한 색전형성의 특성에 따라 색전물질의 농도를 달리하여 단계적으로 주입할 수도 있다. In the next step, a third contrast agent and an embolic material are injected through the microcatheter that has reached the final target blood vessel. Considering the characteristics of the contrast agent and the embolic material, it is preferable to check the actual position of the microcatheter inside the target blood vessel by angiography with the second contrast agent, and then prepare a mixture of the third contrast agent and the embolic material . Of course, it is okay to prepare in advance in the preparation stage depending on the characteristics of the contrast agent. In addition, in the embolic material injection step, it is preferable to check the movement path of the embolic material in real time through a fluoroscopic image. In addition, when the embolic material flows backwards along the bloodstream due to the injection rate or the formation of the embolic during the injection process of the embolic, it is desirable to control the injection rate and the injection amount in real time because the embolic may form at an unintended point. . At this time, the volume or volume or amount of the injected embolic material may be set in consideration of the internal volume of the entire target blood vessel requiring embolization. In addition, the embolic material can be injected by varying the average size of the embolic material according to the inner diameter or distribution of the target blood vessel. Depending on the characteristics of the embolism, the concentration of the embolic material may be varied and the injection may be performed in stages.
그 다음 단계로 카테터의 내부를 식염수로 세척하고, 최종 목표혈관에서의 혈류흐름을 확인하기 위하여 마이크로 카테터에 제4 조영제를 주입한 후 확인하는 과정을 진행한다. 앞서 언급한 제1 내지 제4 조영제들은 기본적으로 동일한 성분의 조영제를 사용할 수 있고, 필요에 따라서는 농도를 달리하거나 부분적으로 성분을 달리하여 관찰하고자 하는 특성에 맞는 조영제를 사용할 수도 있다. In the next step, the inside of the catheter is washed with saline, and the fourth contrast agent is injected into the microcatheter to check the blood flow in the final target blood vessel, and then the confirmation process is performed. For the first to fourth contrast agents mentioned above, a contrast agent having basically the same component may be used, and if necessary, a contrast agent suitable for the characteristics to be observed may be used by changing the concentration or partially changing the composition.
그리고 최종 목표혈관이 다수이거나 그 혈관의 위치나 배열상 혈류의 흐름이 다양한 경우에는 기존 카테터의 위치가 아닌 제3의 장소로 마이크로 카테터의 삽입위치를 결정한 후, 앞서 설명한 단계들을 반복하여 시술을 진행할 수 있을 것이다.And, if there are multiple final target blood vessels or the blood flow is different due to the location or arrangement of the blood vessels, the microcatheter is inserted into a third location instead of the existing catheter, and then the steps described above are repeated to proceed with the procedure. will be able
마지막 단계로 삽입한 쉬스(sheath)를 제거하고 시술동맥의 천자부위를 지혈함으로써 시술이 완료된다. 위와 같은 시술단계는 본 발명의 바람직인 하나의 실시예를 보여주는 것으로, 필요에 따라서는 추가적인 약물을 사용하거나 그 약물에 의한 추가적 시술단계가 복합적으로 이루어질 수 있을 것이다.As the last step, the procedure is completed by removing the inserted sheath and stopping the puncture site of the operation artery. The above procedure shows one preferred embodiment of the present invention, and if necessary, an additional drug may be used or additional treatment steps may be combined with the drug.
한편, 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 색전술의 시술과정에서 색전물질을 투여하는 방법은 다음과 같은 특징을 갖는다. On the other hand, the method of administering the embolic material during the embolization procedure according to a preferred embodiment of the present invention has the following characteristics.
우선, 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 설정될 수 있다. 또한, 환자의 질환이나 병변의 상태 및 환자의 혈액과 색전물질과의 반응 특성에 따라 투여량을 설정할 수 있는데, 이는 색전시술이 진행되기 전 준비단계에서 이루어질 수 있다.First, a suitable dosage may be variously set depending on factors such as a formulation method, an administration method, the patient's age, weight, sex, pathological condition, food, administration time, administration route, excretion rate, and response sensitivity. In addition, the dosage can be set according to the patient's disease or lesion condition and the reaction characteristics between the patient's blood and the embolic material, which can be done in the preparation stage before embolization.
그리고 색전물질의 크기를 해당 병변이나 괴사시킬 대상조직으로 혈액을 공급하는 목표혈관의 내경크기의 범주 및 분포 등을 고려하여 그 내경의 최소크기와 최대크기를 설정하고, 직경이 서로 다른 마이크로 볼 형상의 색전물질을 순차적으로 혈관내부에 주사할 수 있다.In addition, the minimum size and maximum size of the inner diameter are set in consideration of the category and distribution of the inner diameter size of the target blood vessel that supplies blood to the lesion or target tissue to be necrotic, and the size of the embolic material is set in the shape of microballs with different diameters. of the embolic material can be sequentially injected into the blood vessel.
또한, 목표로 하는 조직의 색전위치와 관련된 혈관의 내부 체적을 고려하여 투여할 색전물질의 투여량을 조절할 수 있다. 이때는 색전의 형성과정과 혈류의 흐름을 실시간으로 관찰하면서 투여량과 투여속도를 제어하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 색전형성은 상대적으로 빠르기 때문에 다양한 방법을 통해 목표지점에서의 혈류 흐름과 유효한 색전완성을 실시간으로 관찰하면서 신속한 시술이 가능하다. 다만, 색전형성의 시간은 환자의 질환이나 신체적 특성, 혈액의 내부 조성상태 등에 따라서 다를 수는 있을 것이다.In addition, the dosage of the embolic material to be administered may be adjusted in consideration of the internal volume of the blood vessel related to the location of the embolic of the target tissue. In this case, it is preferable to control the dosage and administration speed while observing the process of emboli formation and blood flow in real time. Since the embolization according to the present invention is relatively fast, it is possible to perform a rapid procedure while observing the blood flow at the target point and effective embolization in real time through various methods. However, the time for embolization may vary depending on the patient's disease, physical characteristics, and internal composition of blood.
또한, 본 발명의 실시예에 따르면, 색전형성에 의해 혈관을 서서히 막아 상대적으로 혈류의 양과 압력이 높은 세동맥의 혈류흐름을 점진적으로 줄이기 위해, 서로 다른 입자크기의 색전물질을 투여하여 상대적으로 작은 혈관의 혈류량과 혈류압력이 낮은 곳에서부터 차단되도록 함으로써, 혈류의 급격한 변화를 완화할 수 있고, 그로 인해 혈관의 파열이나 부풀어 오름 및 역류 등의 부작용을 줄일 수 있는 효과가 구현된다. In addition, according to an embodiment of the present invention, in order to gradually block blood vessels by embolization to gradually reduce blood flow in arterioles having a relatively high amount and pressure of blood flow, embolic materials of different particle sizes are administered to relatively small blood vessels. By blocking the blood flow and blood flow pressure from a low place, it is possible to alleviate abrupt changes in blood flow, thereby reducing side effects such as rupture of blood vessels, swelling, and regurgitation.
본 발명의 실시예에서 선택한 색전물질은 생분해성으로 체내에서 임상적으로 부작용을 유발하지 않는다는 특징이 있다. 그리고 부작용 방지를 위하여 마이크로 카테터를 통해 색전물질을 투여할 때는 작은 직경의 입자부터 시작하여 서로 다른 직경의 입자를 순차적으로 투입할 수 있으며, 동일한 색전물질이 하나의 주사기나 용기에 들어있는 경우에는 식염수 등과 같은 생체 친화성 액체의 농도를 달리하여 한 번에 투여할 수 있지만, 색전물질의 입자크기가 다른 경우에는 시간간격을 두고 순차적으로 투여할 수 있도록 주사방법을 다르게 설계할 수도 있다. 또한 색전물질은 목표혈관의 내경 및 길이 등을 고려하여 색전물질을 수용하는 매질 또는 캐리어 기능을 하게 되는 생리식염수, 포도당수액, 조영제 등과의 사전 교반의 시간이나 방법, 농도 등에 의하여 주입시점에 적정수준의 그 크기를 조절하여 주입할 수도 있다. 투여시간의 간격이나 투여량은 환자의 질환이나 병변의 상태, 환자의 혈액특성 및 색전물질과의 반응특성에 따라 그 설정을 달리 할 수 있을 것이다. 이러한 과정들은 도 7, 8에 예시된 흐름도를 통해서도 이해할 수 있을 것이다. The embolic material selected in the embodiment of the present invention is biodegradable and does not cause clinical side effects in the body. And to prevent side effects, when administering an embolic material through a micro-catheter, particles of different diameters can be sequentially injected, starting with small-diameter particles. It can be administered at one time by varying the concentration of the biocompatible liquid, such as, etc., but when the particle size of the embolic material is different, the injection method can be designed differently so that it can be administered sequentially at a time interval. In addition, in consideration of the internal diameter and length of the target blood vessel, the embolic material is at an appropriate level at the time of injection by the time, method, concentration, etc. of pre-agitation with physiological saline, glucose solution, contrast medium, etc. It can be injected by adjusting its size. The interval or dose of administration may be set differently depending on the patient's disease or lesion condition, the patient's blood characteristics, and the reaction characteristics with the embolic material. These processes may also be understood through the flowcharts illustrated in FIGS. 7 and 8 .
도 5, 6은 본 발명에 따른 색전술에 의하여 병변 및 목표조직에서 나타나는 시술 전후의 변화를 예시적으로 보여준다. 치료 내지 괴사대상인 목표혈관의 영역(200, 210)은 제1, 2 조영제를 이용한 혈관 조영술에 의하여 확인되는 부분이다. 괴사를 시켜야 하는 목표혈관의 존재영역을 확인하는 단계에서 색전물질이 주입되어야 할 영역(300, 310, 330)과 마이크로 카테터가 배치되어야 할 위치를 설정할 수 있다. 이때 병변의 크기나 목표혈관의 분포 위치에 따라 카테터의 배치위치는 여러 개 존재할 수도 있다. 도 5, 6은 본 발명의 색전술에 의한 효능발현의 전후를 예시적으로 표현한 것일 뿐, 이로 인해 본 발명의 효과나 기술적 사상에 특별한 제약이나 제한이 뒤따르는 것은 아니다. 5 and 6 exemplarily show changes before and after the procedure in the lesion and the target tissue by embolization according to the present invention. The
그리고 마이크로 카테터의 단부는 도 6에서 화살표로 표시한 영역의 근처까지 진입되어 색전물질의 투여가 이루어지고, 제3 조영제를 통해 색전형성을 실시간으로 확인하면서, 혈류흐름에 변화가 생기면 마이크로 카테터를 식염수 등으로 세척하게 된다. 미리 설정된 색전물질의 주입이 완료되고 소정시간이 경과하면, 제4 조영제를 통해 병변조직 또는 목표조직에서의 혈류흐름을 확인하게 된다. 이때 제4 조영제에 의해 혈류흐름이 발견되지 않은 채 소정시간이 경과하면, 해당 조직은 괴사가 진행되는 것으로 판단한다. 도 6에서 두 개의 영역(400. 410)은 색전술 시행 이후에 목표혈관이 폐색되어 혈류흐름이 없음을 보여주고 있다. 목표혈관이 폐색된 이후 병변의 특성에 따라 설정된 소정시간이 경과하면, 해당 부분에서 괴사가 진행되며, 괴사된 조직은 체내에서 해체 또는 생분해 등에 의해 흡수되거나 체외로 배출되게 된다. 본 발명에서 사용한 색전물질은 일정시간이 경과하면 통상적으로 생분해가 진행된다. 따라서 목표로 한 신생혈관들이 사라지면, 각 모세혈관들은 신생혈관에 의해 연결되어 있던 부분이 폐색되어 더 이상의 혈류흐름은 없어지게 되고, 그로 인해 병변이나 특정 조직의 괴사가 유발되어 치료효과를 얻으려는 색전술의 최종 목적이 달성되게 된다.Then, the end of the microcatheter enters the vicinity of the area indicated by the arrow in FIG. 6 to administer the embolic material, and when there is a change in blood flow while checking the embolism in real time through the third contrast agent, the microcatheter is replaced with saline. etc. will be cleaned. When a predetermined time elapses after the injection of the preset embolic material is completed, the blood flow in the lesion tissue or the target tissue is checked through the fourth contrast agent. At this time, if a predetermined time elapses without blood flow being detected by the fourth contrast agent, it is determined that the tissue is necrotic. In FIG. 6 , the two
도 7은 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 색전물질을 이용한 색전술로 시행되는 치료방법을 개략적으로 나타낸 것이다. 여기에는 기본적인 단계만을 표시하고 있지만, 각 주요 단계들 사이에는 병변의 상황이나 치료목적에 맞는 부가적 시술이나 추가적 약물투여 등이 포함된 다양한 변형도 가능하다는 사실에 유의해야 할 것이다. 그리고 도 8은 본 발명의 바람직한 실시예에 따라 도 7에서 색전물질의 주입을 하기 전에 준비되는 과정을 개략적으로 나타낸 것이다. 도 8의 준비과정은 도 7의 준비과정 중 일부일 수도 있다. 이는 목표지점 확인단계 이후 또는 다른 방법들을 통해서 병변에 대한 정보가 확인된 이후에 본 발명에 따른 색전물질과 환자의 혈액과의 반응, 특히 병변에 인접한 혈관의 크기와 혈압 등을 고려하여 실제적인 색전 형성의 시간과 메카니즘 등의 특성을 파악하는 단계이다. 병변에서의 신생혈관, 특히 혈액의 양을 고려하여 주입하게 될 색전물질의 양을 결정하고, 색전물질을 주입하는 방법으로는 색전물질의 매질 또는 캐리어로 사용할 수용액의 종류와 농도 및 주입시의 시간적인 간격 등을 설정하거나 부가적인 약물을 혼합 또는 단계별 주입시에 순차적으로 주입하는 등의 다양한 방법들이 설정될 수 있다.7 schematically shows a treatment method performed by embolization using an embolic material according to a preferred embodiment of the present invention. Although only the basic steps are indicated here, it should be noted that various modifications are possible between each major step, including additional procedures or additional drug administration that are suitable for the condition of the lesion or the purpose of treatment. And FIG. 8 schematically shows a process prepared before injection of the embolic material in FIG. 7 according to a preferred embodiment of the present invention. The preparation process of FIG. 8 may be a part of the preparation process of FIG. 7 . This is the actual embolism in consideration of the reaction between the embolic material according to the present invention and the patient's blood, especially the size and blood pressure of blood vessels adjacent to the lesion, after the target point confirmation step or after information on the lesion is confirmed through other methods. This is the stage to understand the characteristics such as the time and mechanism of formation. The amount of embolic material to be injected is determined in consideration of the amount of new blood vessels, particularly blood in the lesion, and the type and concentration of the aqueous solution to be used as the medium or carrier for the embolic material and the injection time is determined as a method of injecting the embolic material. Various methods may be set, such as setting an additional interval or sequentially injecting additional drugs during mixing or step-by-step injection.
본 발명에 의하면, 3개월 이상 지속되는 만성 근골격 통증 질환 중에서 무릎 관절염, 오십견, 족저근막염 및 테니스 엘보 등과 같은 병변들에 보다 유효한 시술을 통해 만성적인 통증을 감소시키거나 소멸시키는 등의 효과를 기대할 수 있다. 그리고 시술 후 6개월 정도 추적관찰하게 되면, 통증점수(WOMAC Score)가 50% 이상 감소하여, 실질적인 치료 및 개선이 이루어진 것으로 평가되는 비율이 80%를 넘어서는 효과도 기대할 수 있다.According to the present invention, effects such as reducing or eliminating chronic pain through a more effective treatment for lesions such as knee arthritis, frozen shoulder, plantar fasciitis and tennis elbow among chronic musculoskeletal pain diseases lasting more than 3 months can be expected. . And if the follow-up is done for about 6 months after the procedure, the pain score (WOMAC Score) is reduced by more than 50%, so that the rate of actual treatment and improvement is expected to exceed 80%.
이상으로 본 발명의 바람직한 실시예를 설명하였으나, 본 발명은 상술한 바람직한 실시 예에 한정되는 것은 아니며, 이 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 누구든지 본 발명의 요지를 벗어나지 않는 범위에서 다양한 변형실시가 가능할 수 있을 것이다. 그러나 본 발명의 요지를 벗어나는지 여부는 오로지 청구범위의 기재에 의하여 정해진다는 사실에 유의해야 할 것이다.Although the preferred embodiment of the present invention has been described above, the present invention is not limited to the above-described preferred embodiment, and any person skilled in the art may carry out various modifications within the scope without departing from the gist of the present invention will be possible However, it should be noted that whether it departs from the gist of the present invention is determined solely by the description of the claims.
100, 110, 120 : 실라스타틴 결정 및 석출된 입자
200, 210 : 목표혈관의 분포영역
300, 310, 320 : 목표혈관의 입구
400, 410 : 색전술 이후 목표혈관의 소멸 영역 100, 110, 120: cilastatin crystals and precipitated particles
200, 210: distribution area of target blood vessels
300, 310, 320: entrance of target blood vessel
400, 410: area of disappearance of target blood vessel after embolization
Claims (15)
상기 색전물질은 환자의 생체조직과의 생체 적합성(biocompatibility)을 가지고, 소정의 입자크기와 구형의 입자형태를 가지되, 비이온성 조형제 내에서 균일한 현탁액(suspension)을 형성하고, 상기 환자의 혈관내에서 수분 이내에 색전이 형성될 수 있으며, 생분해성 또는 수용성을 가지는 단일성분의 물질인 것을 특징으로 하는 색전물질 In the embolization material used to perform embolization on a patient with at least one lesion,
The embolic material has biocompatibility with the patient's biological tissue, has a predetermined particle size and a spherical particle shape, forms a uniform suspension in the nonionic formulation, and the patient's blood vessel Embolic material, characterized in that it is a single-component material that can form an embolic within a few minutes and has biodegradability or water solubility
상기 색전물질은 실라스타틴 소디움이고, 그 입자의 크기가 30㎛ 내지 100㎛인 것을 특징으로 하는 색전물질According to claim 1,
The embolic material is cilastatin sodium, and the embolic material, characterized in that the particle size is 30㎛ to 100㎛
상기 실라스타틴 소디움의 입자크기는 평균직경이 75㎛인 것을 특징으로 하는 색전물질3. The method of claim 2,
The particle size of the cilastatin sodium is an embolic material, characterized in that the average diameter is 75㎛
상기 실라스타틴 소디움은 상기 병변을 갖는 환자의 신생혈관에서 색전을 일으켜 상기 신생혈관으로의 혈류차단을 통해 병변조직의 괴사를 유발하도록 기능하는 것을 특징으로 하는 색전물질According to claim 1,
The cilastatin sodium is an embolism material, characterized in that it functions to cause necrosis of the lesion tissue by blocking blood flow to the new blood vessel by causing an embolism in the new blood vessel of a patient having the lesion.
상기 색전물질과 상기 환자혈액과의 반응특성을 확인하는 단계와; 상기 색전물질을 상기 환자의 혈관에 투여하기 위하여 투여목표 지점을 확인하는 단계와; 상기 투여목표 지점의 인접한 혈관을 천자하는 단계와; 상기 천자된 혈관을 통해 적어도 하나의 카테터를 진입시키는 단계와; 상기 카테터를 통해서 제1 조영제를 주입하는 단계와; 상기 제1 조영제를 통해 목표혈관의 위치를 확인하는 단계와; 상기 카테터의 말단부를 상기 목표혈관의 입구까지 이동을 시키는 단계와; 상기 카테터를 통해서 제2 유도부재를 진입시키되, 상기 목표혈관의 혈류흐름상 하류방향으로 더 진입을 시키는 단계와; 상기 제2 유도부재가 소정의 위치에 도달하면 마이크로 카테터를 배치하는 단계와; 상기 마이크로 카테터를 통해 제2 조영제를 투입하여 목표혈관으로부터 상기 색전물질의 주입위치 정보를 확인하는 단계와; 상기 색전물질의 주입 위치에 배치된 상기 마이크로 카테터를 통해 상기 색전물질을 주입하는 단계와; 상기 마이크로 카테터를 통해 제4 조영제를 주입하고 상기 목표혈관에서의 혈류흐름을 확인하는 단계가 순차적으로 이루어지는 것이 특징인 색전술로 시행되는 치료방법In the treatment method performed by embolization for a patient with at least one lesion using an embolism,
confirming a reaction characteristic between the embolic material and the patient's blood; identifying an administration target point for administering the embolic material to the blood vessel of the patient; puncturing a blood vessel adjacent to the administration target point; introducing at least one catheter through the punctured blood vessel; injecting a first contrast agent through the catheter; confirming the location of the target blood vessel through the first contrast agent; moving the distal end of the catheter to the entrance of the target blood vessel; allowing a second guide member to enter through the catheter, further in a downstream direction in the blood flow of the target blood vessel; disposing a micro catheter when the second guide member reaches a predetermined position; checking the injection location information of the embolic material from the target blood vessel by injecting a second contrast agent through the microcatheter; injecting the embolic substance through the micro catheter disposed at the injection position of the embolic substance; A treatment method performed by embolization, characterized in that the steps of injecting a fourth contrast medium through the microcatheter and checking the blood flow in the target blood vessel are sequentially performed
상기 천자 이후에 쉬스(sheath)를 삽입하는 단계와; 상기 천자의 수행부재와 상기 쉬스를 교환하기 위하여 제1 유도부재를 배치하는 단계와; 상기 제1 유도부재를 따라서 상기 카테터를 진입시키는 단계가 더 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 색전술로 시행되는 치료방법6. The method of claim 5,
inserting a sheath after the puncture; disposing a first guide member to exchange the sheath with the member performing the puncture; The treatment method performed by embolization, characterized in that it further comprises the step of entering the catheter along the first guide member
상기 제1 유도부재는 제1 조영제를 주입하기 전에 제거하는 단계가 더 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 색전술로 시행되는 치료방법7. The method of claim 6,
The treatment method performed by embolization, characterized in that the step of removing the first guide member before injecting the first contrast agent is further included.
상기 색전물질 주입단계에서 제3 조영제의 주입을 통해 색전물질의 이동경로를 실시간으로 확인하는 단계가 더 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 색전술로 시행되는 치료방법6. The method of claim 5,
The treatment method performed by embolization, characterized in that the step of confirming the movement path of the embolic material in real time through injection of a third contrast agent in the embolic material injection step is further included.
상기 색전물질 주입단계 이후에 상기 마이크로 카테터의 내부를 세척하는 단계가 더 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 색전술로 시행되는 치료방법6. The method of claim 5,
The treatment method performed by embolization, characterized in that it further includes the step of washing the inside of the microcatheter after the injection of the embolic material
상기 색전물질 주입단계는 상기 색전물질의 농도, 양, 입자크기 중 어느 하나를 달리하여 분할 주입하는 것을 특징으로 하는 색전술로 시행되는 치료방법6. The method of claim 5,
The embolic material injection step is a treatment method performed by embolization, characterized in that the injection is performed by dividing any one of the concentration, amount, and particle size of the embolic material.
상기 색전물질 주입단계는 상기 색전물질의 주입시간을 소정의 시간 간격을 두고 적어도 한번 이상으로 나누어 주입하는 것을 특징으로 하는 색전술로 시행되는 치료방법11. The method of claim 10,
In the step of injecting the embolic material, the injection time of the embolic material is divided at least once at a predetermined time interval and the injection is performed by embolization.
상기 색전물질과 상기 환자혈액과의 반응특성을 확인하는 단계는 상기 환자의 병변혈관의 내경이나 내부체적 또는 상기 병변혈관 속의 혈액의 양 중 적어도 어느 하나를 측정하는 단계와, 상기 환자의 병변혈관에 주입되는 상기 색전물질 전체의 양 또는 체적을 설정하는 단계가 더 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 색전술로 시행되는 치료방법6. The method of claim 5,
The step of confirming the reaction characteristics between the embolic material and the patient's blood includes measuring at least one of the inner diameter or internal volume of the lesion blood vessel of the patient, or the amount of blood in the lesion blood vessel, and A treatment method performed by embolization, characterized in that it further comprises the step of setting the total amount or volume of the injected embolic material
상기 분할 주입단계에는 상기 환자의 병변상태에 따라 보완적인 기능 및 효과를 얻기 위하여 추가적인 약물 또는 물질의 주입단계가 더 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 색전술로 시행되는 치료방법11. The method of claim 10,
The divided injection step is a treatment method performed by embolization, characterized in that the injection step of an additional drug or substance is further included in order to obtain a complementary function and effect according to the lesion state of the patient.
상기의 추가적인 약물 또는 물질은 신생혈관 생성억제, 항암, 항균의 기능을 가지는 약물 또는 물질 중 적어도 하나 이상이 포함된 것을 특징으로 하는 색전술로 시행되는 치료방법14. The method of claim 13,
The additional drug or substance is a treatment method performed by embolization, characterized in that it contains at least one of a drug or substance having angiogenesis inhibition, anticancer, and antibacterial functions
상기 색전물질은 실라스타틴 소디움이고 그 입자의 크기가 30㎛ 내지 100㎛ 인 것을 특징으로 하는 색전술로 시행되는 치료방법15. The method according to any one of claims 5 to 14,
The embolic material is cilastatin sodium, and the size of the particles is 30 μm to 100 μm, a treatment method performed by embolization
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| US5147868A (en) | 1978-07-24 | 1992-09-15 | Merck & Co., Inc. | Thienamycin renal peptidase inhibitors |
| KR20080007765A (en) | 2006-07-18 | 2008-01-23 | 영진약품공업주식회사 | Purification process of cilastatin |
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| US5147868A (en) | 1978-07-24 | 1992-09-15 | Merck & Co., Inc. | Thienamycin renal peptidase inhibitors |
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