KR20210158019A - Novel pyrimidine derivative useful for inhibiting growth or proliferation of tumor cells caused by PTEN hamartoma syndrome, as a phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitor, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient - Google Patents

Novel pyrimidine derivative useful for inhibiting growth or proliferation of tumor cells caused by PTEN hamartoma syndrome, as a phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitor, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient Download PDF

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KR20210158019A
KR20210158019A KR1020200076267A KR20200076267A KR20210158019A KR 20210158019 A KR20210158019 A KR 20210158019A KR 1020200076267 A KR1020200076267 A KR 1020200076267A KR 20200076267 A KR20200076267 A KR 20200076267A KR 20210158019 A KR20210158019 A KR 20210158019A
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이선호
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공윤정
백민서
김민정
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김재선
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Abstract

The present invention provides: a novel pyrimidine derivative which is a phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitor that provides excellent preventive and inhibitory effects on the growth or proliferation of tumor cells caused by PTEN hamartoma syndrome, and provides an excellent effect on preventing and treating rapamycin target (mTOR) kinase-dependent diseases; and a pharmaceutically acceptable salt thereof. In addition, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising the novel pyrimidine derivative and the pharmaceutically acceptable salt thereof.

Description

포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제로써 PTEN 과오종 증후군에 의한 종양 세포의 성장 또는 증식을 억제하는데 유용한 신규한 피리미딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물{Novel pyrimidine derivative useful for inhibiting growth or proliferation of tumor cells caused by PTEN hamartoma syndrome, as a phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitor, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient}A novel pyrimidine derivative useful for inhibiting the growth or proliferation of tumor cells caused by PTEN hamartoma syndrome as a phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitor, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient { Novel pyrimidine derivative useful for inhibiting growth or proliferation of tumor cells caused by PTEN hamartoma syndrome, as a phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitor, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient}

본 발명은, 화학식 1의 화합물인 PI3K 억제제 및 mTOR 억제제를 포함하는, 라파마이신 표적(mTOR) 키나아제 의존성 질환, 특히 암 질환의 치료를 위한 신규한 피리미딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a novel pyrimidine derivative for the treatment of a rapamycin target (mTOR) kinase-dependent disease, particularly a cancer disease, comprising a PI3K inhibitor and an mTOR inhibitor, which are compounds of Formula 1, and prophylaxis or treatment containing the same as an active ingredient It relates to a pharmaceutical composition for use.

PI3K(포스파티딜이노시톨 3-키나제)는 지질 신호 키나아제의 하나로 phosphoinositide(PI) inositol 고리의 3-하이드록실기를 인산화 하여 세포 내 신호전달 과정을 조절한다. PI3K는 분자 구조, 기능 및 기질 특이성에 따라 class I, II, III의 세 그룹으로 나뉘고, Class I PI3K는 다시 class IA와 class IB로 분류된다. Class IA에는 PI3Kα, PI3Kβ 그리고 PI3Kδ가 속하고, class IB에는 PI3Kγ가 속한다. PI3K 중 구조와 면역계의 기능이 잘 알려지고 질병과 관련된 기전이 연구된 것은 주로 class I의 PI3K이며, 이들은 세포의 성장, 증식, 분화, 자가사멸, 부착과 이동 등에 관여한다. PI-3, 4,5-triphosphate는 휴식기의 세포에서는 발견되지 않으나 자극에 의해 생산되며 이 물질의 과다 생산은 종양, 만성 염증, 알레르기 질환, 대사성 질환, 심장혈관 질환 등에 관여하므로 PI3K의 과발현 또는 비정상적인 활성화가 각 질환의 병인과 깊은 관련성을 갖게 된다. 특히 PI3K가 악성종양에서 과하게 발현되면 암세포가 증식하거나 전이하는 데 기여하며 PI3K는 종양세포의 주변환경을 암세포 증식에 유리하도록 조절하는 것으로 알려져 있다.PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase) is one of the lipid signaling kinases and regulates intracellular signaling by phosphorylating the 3-hydroxyl group of the phosphoinositide (PI) inositol ring. PI3Ks are divided into three groups, class I, II, and III according to molecular structure, function, and substrate specificity, and Class I PI3Ks are further classified into class IA and class IB. PI3Kα, PI3Kβ, and PI3Kδ belong to class IA, and PI3Kγ belongs to class IB. Among PI3Ks, the structures and functions of the immune system are well known and disease-related mechanisms are mainly studied class I PI3Ks, which are involved in cell growth, proliferation, differentiation, apoptosis, adhesion and migration. PI-3, 4,5-triphosphate is not found in cells at rest, but is produced by stimulation. Overproduction of this substance is involved in tumors, chronic inflammation, allergic diseases, metabolic diseases, cardiovascular diseases, etc., so PI3K overexpression or abnormal Activation is closely related to the etiology of each disease. In particular, overexpression of PI3K in malignant tumors contributes to cancer cell proliferation or metastasis, and PI3K is known to regulate the surrounding environment of tumor cells to favor cancer cell proliferation.

Journal of Clinical Oncology, 26(2008), 1603-1610에 따르면 mTOR(포유동물의 라파마이신 표적) 억제가 상류 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체(IGF-1R) 신호전달을 유도하여 암 세포에서 AKT 활성화를 일으킬 수 있는 것으로 확인되었다. 이러한 현상은 mTOR 억제에 대한 세포 반응의 약화에 중요한 역할을 하며, mTOR 억제제의 임상적 활성도를 약화시킬 수 있다. 증식성 질환 환자를 위한 다수의 치료 옵션이 존재하지만, 효과적이고 안전한 치료제에 대한 필요성 및 이들을 조합 요법에 우선적으로 사용하기 위한 필요성이 여전히 존재한다.According to Journal of Clinical Oncology, 26 (2008), 1603-1610, inhibition of mTOR (a mammalian target of rapamycin) induces upstream insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R) signaling and thus AKT activation in cancer cells. has been found to cause This phenomenon plays an important role in weakening the cellular response to mTOR inhibition, and may weaken the clinical activity of mTOR inhibitors. Although numerous treatment options exist for patients with proliferative diseases, there remains a need for effective and safe therapeutic agents and their preferential use in combination therapy.

이러한 필요성으로 인해 개발된 PI3K 억제제는, mTOR 억제제에 의한 AKT의 인산화 및 활성화를 감소 또는 차단시키는 것으로 알려져 있다.PI3K inhibitors developed for this need are known to reduce or block phosphorylation and activation of AKT by mTOR inhibitors.

WO2007/084786은 하기 화학식으로 표시되는 PI3K 억제 특성을 갖는 특정 피리미딘 유도체, 그의 약제학적 용도 및 그의 제조 방법을 기재하고 있다. WO2007/084786 describes a specific pyrimidine derivative having PI3K inhibitory properties represented by the following formula, its pharmaceutical use, and its preparation method.

Figure pat00001
Figure pat00001

또한, 상기 문헌은 5-(2,6-디-4-모르폴리닐-4-피리미디닐)-4-트리플루오로메틸피리딘-2-아민 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 PTEN 과오종 증후군에 의한 종양 세포의 성장 또는 증식을 억제하는데 효과적인 양으로 PTEN 과오종 증후군에 의한 종양 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, PTEN 과오종 증후군에 의한 종양의 치료 방법을 개시하고 있다. In addition, the above document discloses that 5-(2,6-di-4-morpholinyl-4-pyrimidinyl)-4-trifluoromethylpyridin-2-amine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is prepared from PTEN haplotype. Disclosed is a method of treating a tumor caused by PTEN hamartoma syndrome, comprising administering to a patient in need thereof in an amount effective to inhibit the growth or proliferation of tumor cells caused by the syndrome.

이와 관련하여 KR2011-0090911A는 하기와 같은 구조의 화합물을 개시하고 있다. In this regard, KR2011-0090911A discloses a compound having the following structure.

Figure pat00002
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또한 WO2016/075130는 하기와 같은 구조의 화합물을 개시하고 있다. In addition, WO2016/075130 discloses a compound having the following structure.

Figure pat00003
Figure pat00003

WO2007/084786WO2007/084786 KR2011-0090911AKR2011-0090911A WO2016/075130WO2016/075130

Blumenthal, G.M. and Dennis, P.A., Eur. J. Hum. Gen. 16, 1289-1300(2008). Blumenthal, G. M. and Dennis, P. A., Eur. J. Hum. Gen. 16, 1289-1300 (2008). Journal of Clinical Oncology, 26(2008), 1603-1610 Journal of Clinical Oncology, 26 (2008), 1603-1610

본 발명은 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제로서 PTEN 과오종 증후군에 의한 종양 세포의 성장 또는 증식에 대한 우수한 예방 및 억제 효과를 제공하며, 라파마이신 표적(mTOR) 키나아제 의존성 질환의 예방 및 치료에 우수한 효과를 제공하는 신규한 피리미딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.The present invention is a phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitor that provides excellent preventive and inhibitory effects on the growth or proliferation of tumor cells caused by PTEN hamartoma syndrome, and is excellent for the prevention and treatment of rapamycin target (mTOR) kinase-dependent diseases An object of the present invention is to provide a novel pyrimidine derivative providing an effect and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

또한, 본 발명은 상기 신규한 피리미딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 PTEN 과오종 증후군에 의한 종양 세포의 성장 또는 증식 예방 및 억제용 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing and inhibiting the growth or proliferation of tumor cells caused by PTEN hamartoma syndrome, comprising the novel pyrimidine derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. .

또한, 본 발명은 상기 신규한 피리미딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 라파마이신 표적(mTOR) 키나아제 의존성 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing and treating a rapamycin target (mTOR) kinase-dependent disease comprising the novel pyrimidine derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

상기 과제를 해결하기 위하여, In order to solve the above problem,

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다: The present invention provides a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[화학식 1][Formula 1]

Figure pat00004
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상기 식에서in the above formula

X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 CR6이며, 여기서 R6는 수소, C1 내지 C6의 알킬, C1 내지 C6의 알콕시, CN, 또는 CF3이며;X 1 and X 2 are each independently N or CR 6 , wherein R 6 is hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, CN, or CF 3 ;

Y는 N 또는 CR7이며, 여기서 R7은 수소, C1 내지 C6의 알킬, C1 내지 C6의 알콕시, CN, 또는 CF3이며;Y is N or CR 7 , wherein R 7 is hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, CN, or CF 3 ;

R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, C1 내지 C6의 알킬, CN, CF3, C1 내지 C6의 알콕시, NR8R9, 탄소원자 4 내지 18개를 포함하고 하나 또는 두개의 고리를 갖는 방향족 고리 또는 헤테로 고리며, 여기서 R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C6의 알킬, 또는 C1 내지 C6의 알콕시이며;R 1 and R 2 are each independently hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, CN, CF 3, C 1 to C 6 alkoxy, NR 8 R 9, containing 4 to 18 carbon atoms and one or two an aromatic ring or a heterocyclic ring having a ring of, wherein R 8 and R 9 are each independently hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, or C 1 to C 6 alkoxy;

R3는 수소, C1 내지 C6의 알킬, CN, CF3, C1 내지 C6의 알콕시, -COOH, -CO-R10, 또는 -COO-R11, -CR12-COOH, 탄소원자 4 내지 18개를 포함하고 하나의 고리 또는 2개의 고리를 갖는 방향족 고리 또는 헤테로 고리며, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C6의 알킬, 또는 C1 내지 C6의 알콕시, 또는 -(CR13R14)n-NH2이며, R12는 아미노산의 α탄소에 치환되는 치환기 중에서 선택되며, 상기 R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬기이며, n은 1 내지 3의 정수이며;R 3 is hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, CN, CF 3, C 1 to C 6 alkoxy, -COOH, -CO-R 10 , or -COO-R 11 , -CR 12 -COOH, carbon atom An aromatic ring or heterocycle containing 4 to 18 and having one or two rings, wherein R 10 and R 11 are each independently hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, or C 1 to C 6 alkoxy, or -(CR 13 R 14 )n-NH 2 , R 12 is selected from substituents substituted on the α carbon of an amino acid, wherein R 13 and R 14 is each independently hydrogen, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, n is an integer of 1 to 3;

R4는 수소, C1 내지 C6의 알킬, CN, CF3, C1 내지 C6의 알콕시, NR15R16, 탄소원자 4 내지 18개를 포함하고 하나의 고리 또는 2개의 고리를 갖는 방향족 고리 또는 헤테로 고리며, 여기서 R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C6의 알킬, 또는 C1 내지 C6의 알콕시이며;R 4 is hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, CN, CF 3, C 1 to C 6 alkoxy, NR 15 R 16, aromatic containing 4 to 18 carbon atoms and having one ring or two rings a ring or a heterocyclic ring, wherein R 15 and R 16 are each independently hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, or C 1 to C 6 alkoxy;

R5는 CN, CHF2 또는 CF3이며;R 5 is CN, CHF 2 or CF 3 ;

상기 R1 및 R2 중 적어도 하나는 탄소원자 5 내지 18개를 포함하는 두개의 고리를 갖는 헤테로 고리이다.At least one of R 1 and R 2 is a heterocyclic ring having two rings including 5 to 18 carbon atoms.

또한, 본 발명은Also, the present invention

유효성분으로서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 PTEN 과오종 증후군에 의한 종양 세포의 성장 또는 증식 억제용 약제학적 조성물을 제공한다.Provided is a pharmaceutical composition for inhibiting the growth or proliferation of tumor cells caused by PTEN hamartoma syndrome, comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier.

또한, 본 발명은 Also, the present invention

유효성분으로서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 라파마이신 표적(mTOR) 키나아제 의존성 질환 억제용 약제학적 조성물을 제공한다.Provided is a pharmaceutical composition for inhibiting a rapamycin target (mTOR) kinase-dependent disease comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier.

또한, 본 발명은Also, the present invention

포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제로서 PTEN 과오종 증후군에 의한 종양 세포의 성장 또는 증식의 예방 및 억제에 사용되는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.Provided is a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is used as a phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitor to prevent and inhibit the growth or proliferation of tumor cells caused by PTEN hamartoma syndrome.

또한, 본 발명은Also, the present invention

라파마이신 표적(mTOR) 키나아제 의존성 질환의 예방 및 치료에 사용되는 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.Provided is a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prevention and treatment of a rapamycin target (mTOR) kinase-dependent disease.

또한, 본 발명은Also, the present invention

상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 유효량으로 동물에게 투여하는 것을 포함하는 PTEN 과오종 증후군에 의한 종양 세포의 성장 또는 증식의 예방 및 억제 방법을 제공한다. Growth or proliferation of tumor cells caused by PTEN hamartoma syndrome, comprising administering to an animal an effective amount of a pharmaceutical composition comprising a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier Methods of prevention and inhibition are provided.

또한, 본 발명은Also, the present invention

상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 유효량으로 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물의 라파마이신 표적(mTOR) 키나아제 의존성 질환의 예방 및 치료 방법을 제공한다. Rapamycin target (mTOR) kinase-dependent disease of an animal comprising administering to the animal an effective amount of a pharmaceutical composition comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier Methods of prevention and treatment are provided.

본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제로서 PTEN 과오종 증후군에 의한 종양 세포의 성장 또는 증식에 대한 우수한 예방 및 억제 효과를 제공하며, 라파마이신 표적(mTOR) 키나아제 의존성 질환의 예방 및 치료에 우수한 효과를 제공한다.The compound represented by Formula 1 of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors and provide excellent preventive and inhibitory effects on the growth or proliferation of tumor cells caused by PTEN hamartoma syndrome, It provides an excellent effect in the prevention and treatment of rapamycin target (mTOR) kinase-dependent diseases.

또한, 상기 신규한 피리미딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물은 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제로서 PTEN 과오종 증후군에 의한 종양 세포의 성장 또는 증식에 대한 우수한 예방 및 억제 효과를 제공하며, 라파마이신 표적(mTOR) 키나아제 의존성 질환의 예방 및 치료에 우수한 효과를 제공한다.In addition, the pharmaceutical composition comprising the novel pyrimidine derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is a phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitor, excellent for the growth or proliferation of tumor cells caused by PTEN hamartoma syndrome. It provides a preventive and inhibitory effect, and provides an excellent effect in the prevention and treatment of a rapamycin target (mTOR) kinase-dependent disease.

도 1은 본 발명의 화합물의 효능을 확인하기 위하여, 실험예 2의 웨스턴 블로팅 실험을 통하여 PI3K 관련 하위 신호전달 저해능력을 평가한 결과를 나타낸 사진이다.1 is a photograph showing the results of evaluating the ability to inhibit PI3K-related sub-signaling through the Western blotting experiment of Experimental Example 2 in order to confirm the efficacy of the compound of the present invention.

이하, 본 발명에 대하여 구현예를 들어 상세하게 설명한다. 다만, 이는 예시로서 제시하는 것으로서, 이에 의해 본 발명이 제한되지 않으며, 본 발명은 후술하는 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다. 또한, 본 발명을 실시하는데 꼭 필요한 구성이라 하더라도 통상의 기술자가 공지 기술로부터 용이하게 실시할 수 있는 구성에 대해서는 구체적인 설명을 생략한다.Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail. However, this is presented as an example, and the present invention is not limited thereto, and the present invention is only defined by the scope of the claims to be described later. In addition, even if it is a necessary configuration for carrying out the present invention, a detailed description of the configuration that can be easily implemented by a person skilled in the art from known techniques will be omitted.

이하에서 별도의 설명이 없는 한, "알킬", "알콕시"는 탄소수 1 내지 5를 가진 포화된 직쇄상 또는 분지상의 탄화수소로 치환 또는 비치환된 직쇄상 또는 분지상의 탄화수소를 의미한다. Unless otherwise specified below, "alkyl" and "alkoxy" mean a straight or branched hydrocarbon that is unsubstituted or substituted with a saturated straight or branched hydrocarbon having 1 to 5 carbon atoms.

본 명세서에서 사용된 용어 "방향족 고리"는 예를 들어, 페닐, 톨일(tolyl), 자이릴(xylyl), 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 안트라세닐(anthracenyl), 플루오레닐(fluorenyl), 인데닐(indenyl), 아주레닐(azulenyl) 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 탄소고리 방향족 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다.As used herein, the term "aromatic ring" is, for example, phenyl, tolyl, xylyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, anthracenyl, fluorenyl, and nyl (indenyl), azulenyl (azulenyl), and the like, but are not limited thereto. The carbocyclic aromatic group may be optionally substituted.

본 명세서에서 사용된 용어 "치료"는 치료적 처치, 및 예방 또는 방지 방안 둘 모두를 지칭하고, 이러한 치료의 목적은 원하지 않는 병리적 변화 또는 장애, 예컨대 암의 발달 또는 퍼짐을 예방하거나 느리게 하는(줄이는) 것이다. 구체적으로 원발, 국소성 또는 전이성 암조직의 근절, 제거, 변형, 또는 통제를 포함하고; 암의 확장을 최소화하거나 지연시키는 것을 의미한다.As used herein, the term "treatment" refers to both therapeutic treatment and prophylactic or preventative measures, wherein the purpose of such treatment is to prevent or slow the development or spread of an undesired pathological change or disorder, such as cancer. will reduce). specifically including eradication, removal, modification, or control of primary, focal or metastatic cancerous tissue; It means to minimize or delay the expansion of cancer.

치료가 필요한 사람은 병태 또는 장애를 이미 가지고 있는 사람 뿐만 아니라 병태 또는 장애를 가지기 쉬운 사람 또는 병태 또는 장애가 예방되는 사람을 포함한다.Those in need of treatment include those already with the condition or disorder as well as those prone to have the condition or disorder or those in which the condition or disorder is being prevented.

용어 "유효한 양"은 (i) 특정한 질환, 병태, 또는 장애를 치료하거나 예방하고, (ii) 특정한 질환, 병태, 또는 장애 중 1종 이상의 증상을 약화시키고, 완화시키거나 제거하고, 또는 (iii) 본 명세서에서 기재된 특정한 질환, 병태, 또는 장애 중 1종 이상의 증상의 개시를 예방하거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.The term “effective amount” refers to (i) treating or preventing a particular disease, condition, or disorder, (ii) alleviating, alleviating or eliminating symptoms of one or more of the particular disease, condition, or disorder, or (iii) ) means an amount of a compound of the invention that prevents or delays the onset of one or more symptoms of a particular disease, condition, or disorder described herein.

용어 "암" 및 "암성"은 조절되지 않은 세포 성장을 전형적인 특징으로 하는 포유동물에서의 생리적 조건을 지칭한다. "종양"은 1종 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다:The terms “cancer” and “cancerous” refer to physiological conditions in mammals that are typically characterized by unregulated cell growth. A “tumor” includes one or more cancerous cells. Examples of cancer include, but are not limited to:

암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프양 악성종양. 그와 같은 암의 더 특정한 예는 하기를 포함한다: 편평상피 세포 암(예를 들면, 상피성 편평상피 세포 암), 폐암(소세포 폐암, 비-소세포 폐암("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 편평상피 암종 포함), 복막의 암, 간세포 암, 위 또는 위암(위장 암 포함), 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액샘 암종, 신장 또는 신장 암, 전립선암, 외음부 암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 담도암, 외투 세포 림프종, CNS 림프종, 만성적 림프구성 백혈병, 비-호지킨 림프종, 두경부 암.Carcinomas, lymphomas, blastomas, sarcomas, and leukemia or lymphoid malignancies. More specific examples of such cancers include: squamous cell carcinoma (eg, epithelial squamous cell carcinoma), lung cancer (small cell lung cancer, non-small cell lung cancer (“NSCLC”), adenocarcinoma of the lung and including squamous carcinoma of the lung), cancer of the peritoneum, hepatocellular carcinoma, stomach or gastric cancer (including gastric cancer), pancreatic cancer, glioblastoma, cervical cancer, ovarian cancer, liver cancer, bladder cancer, liver tumor, breast cancer, colon cancer, rectal cancer, colorectal cancer , endometrial or uterine carcinoma, salivary gland carcinoma, kidney or kidney cancer, prostate cancer, vulvar cancer, thyroid cancer, liver carcinoma, anal carcinoma, penile carcinoma, biliary tract cancer, mantle cell lymphoma, CNS lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, non- Hodgkin's lymphoma, head and neck cancer.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다: The present invention relates to a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[화학식 1][Formula 1]

Figure pat00005
Figure pat00005

상기 식에서in the above formula

X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 CR6이며, 여기서 R6는 수소, C1 내지 C6의 알킬, C1 내지 C6의 알콕시, CN, 또는 CF3이며;X 1 and X 2 are each independently N or CR 6 , wherein R 6 is hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, CN, or CF 3 ;

Y는 N 또는 CR7이며, 여기서 R7은 수소, C1 내지 C6의 알킬, C1 내지 C6의 알콕시, CN, 또는 CF3이며;Y is N or CR 7 , wherein R 7 is hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, CN, or CF 3 ;

R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, C1 내지 C6의 알킬, CN, CF3, C1 내지 C6의 알콕시, NR8R9, 탄소원자 4 내지 18개를 포함하고 하나 또는 두개의 고리를 갖는 방향족 고리 또는 헤테로 고리며, 여기서 R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C6의 알킬, 또는 C1 내지 C6의 알콕시이며;R 1 and R 2 are each independently hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, CN, CF 3, C 1 to C 6 alkoxy, NR 8 R 9, containing 4 to 18 carbon atoms and one or two an aromatic ring or a heterocyclic ring having a ring of, wherein R 8 and R 9 are each independently hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, or C 1 to C 6 alkoxy;

R3는 수소, C1 내지 C6의 알킬, CN, CF3, C1 내지 C6의 알콕시, -CO-R10, 또는 -COO-R11, -CR12-COOH, 탄소원자 4 내지 18개를 포함하고 하나의 고리 또는 2개의 고리를 갖는 방향족 고리 또는 헤테로 고리며, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C6의 알킬, 또는 C1 내지 C6의 알콕시, 또는 -(CR13R14)n-NH2이며, R12는 아미노산의 α탄소에 치환되는 치환기 중에서 선택되며, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬기이며, n은 1 내지 3의 정수이며;R 3 is hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, CN, CF 3, C 1 to C 6 alkoxy, -CO-R 10 , or -COO-R 11 , -CR 12 -COOH, 4 to 18 carbon atoms an aromatic ring or heterocyclic ring including one ring or two rings, wherein R 10 and R 11 are each independently hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, or C 1 to C 6 alkoxy, or -(CR 13 R 14 )n-NH 2 , R 12 is selected from substituents substituted for the α carbon of an amino acid, R 13 and R 14 is each independently hydrogen, a substituted or unsubstituted C 1 to C 4 alkyl group, n is an integer from 1 to 3;

R4는 수소, C1 내지 C6의 알킬, CN, CF3, C1 내지 C6의 알콕시, NR15R16, 탄소원자 4 내지 18개를 포함하고 하나의 고리 또는 2개의 고리를 갖는 방향족 고리 또는 헤테로 고리며, 여기서 R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C6의 알킬, 또는 C1 내지 C6의 알콕시이며;R 4 is hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, CN, CF 3, C 1 to C 6 alkoxy, NR 15 R 16, aromatic containing 4 to 18 carbon atoms and having one ring or two rings a ring or a heterocyclic ring, wherein R 15 and R 16 are each independently hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, or C 1 to C 6 alkoxy;

R5는 CN, CHF2 또는 CF3이며;R 5 is CN, CHF 2 or CF 3 ;

상기 R1 및 R2 중 적어도 하나는 탄소원자 5 내지 18개를 포함하는 두개의 고리를 갖는 헤테로 고리다.At least one of R 1 and R 2 is a heterocyclic ring having two rings including 5 to 18 carbon atoms.

상기 아미노산의 α탄소에 치환되는 치환기는 공지된 아미노산의 α탄소에 치환되는 모든 종류의 치환기를 의미한다.The substituent substituted on the α carbon of the amino acid means all kinds of substituents substituted on the α carbon of a known amino acid.

본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은In the present invention, the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is

X1 및 X2 중 적어도 하나는 N이며,At least one of X 1 and X 2 is N,

Y는 N 또는 CR7이며, 여기서 R7은 수소, C1 내지 C6의 알킬, C1 내지 C6의 알콕시, CN, 또는 CF3이며;Y is N or CR 7 , wherein R 7 is hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, CN, or CF 3 ;

R1은 탄소원자 4 내지 18개를 포함하고 하나 또는 두개의 고리를 갖는 방향족 고리 또는 헤테로 고리이고, 여기에서 헤테로 고리는 O, S, 및 N 중에서 선택되는 동일 또는 이종의 원소 1 내지 3개를 포함하며; R 1 is an aromatic ring or hetero ring containing 4 to 18 carbon atoms and having one or two rings, wherein the hetero ring is selected from O, S, and N, and 1 to 3 of the same or different elements includes;

R2는 탄소원자 4 내지 5개를 포함하고 두개의 고리를 갖는 헤테로 고리이고, 여기에서 헤테로 고리는 O, S, 및 N 중에서 선택되는 동일 또는 이종의 원소 2 내지 3개를 포함하며;R 2 is a heterocyclic ring containing 4 to 5 carbon atoms and having two rings, wherein the hetero ring contains 2 to 3 identical or different elements selected from O, S, and N;

R3는 수소, C1 내지 C6의 알킬, -CO-R10, 또는 -COO-R11, 또는 -CR12-COOH이며, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C6의 알킬 또는 -(CR13R14)n-NH2이며, R12는 아미노산의 α탄소에 치환되는 치환기 중에서 선택되며, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬기이며, n은 1 내지 3의 정수이며;R 3 is hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, -CO-R 10 , or -COO-R 11 , or -CR 12 -COOH, wherein R 10 and R 11 are each independently hydrogen, C 1 to C 6 is alkyl or -(CR 13 R 14 )n-NH 2 , R 12 is selected from substituents substituted for the α carbon of an amino acid, R 13 and R 14 is each independently hydrogen, a substituted or unsubstituted C 1 to C 4 alkyl group, n is an integer from 1 to 3;

R4는 수소, C1 내지 C6의 알킬, CN, CF3, 또는 C1 내지 C4의 알콕시기;R 4 is hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, CN, CF 3, or C 1 To C 4 Alkoxy group;

R5는 CN, CHF2 또는 CF3인 것이 더욱 바람직할 수 있다.More preferably, R 5 is CN, CHF 2 or CF 3 .

본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은In the present invention, the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is

X1 및 X2 중 적어도 하나는 N이며;at least one of X 1 and X 2 is N;

Y는 N 또는 CH이며; Y is N or CH;

R1은 탄소원자 4 내지 8개를 포함하는 헤테로 고리이고, 여기에서 헤테로 고리는 O, S, 및 N 중에서 선택되는 동일 또는 이종의 원소 1 내지 3개를 포함하며; R 1 is a heterocyclic ring containing 4 to 8 carbon atoms, wherein the hetero ring contains 1 to 3 identical or heterogeneous elements selected from O, S, and N;

R2는 탄소원자 4 내지 5개를 포함하고 두개의 고리를 갖는 헤테로 고리이고, 여기에서 헤테로 고리는 O, S, 및 N 중에서 선택되는 동일 또는 이종의 원소 2 내지 3개를 포함하며;R 2 is a heterocyclic ring containing 4 to 5 carbon atoms and having two rings, wherein the hetero ring contains 2 to 3 identical or different elements selected from O, S, and N;

R3는 수소, CO-R10, -COO-R11, 또는 -CR12-COOH이며, 여기서 R10 및 R11은 수소, C1 내지 C6의 알킬 또는 -(CR13R14)n-NH2이며, R12는 아미노산의 α탄소에 치환되는 치환기 중에서 선택되며, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬기이며, n은 1 내지 3의 정수이며;R 3 is hydrogen, CO-R 10 , -COO-R 11 , or -CR 12 -COOH, wherein R 10 and R 11 are hydrogen, C 1 to C 6 alkyl or -(CR 13 R 14 )n- NH 2 and R 12 is selected from substituents substituted for the α carbon of an amino acid, R 13 and R 14 is each independently hydrogen, a substituted or unsubstituted C 1 to C 4 alkyl group, n is an integer from 1 to 3;

R4는 수소이며;R 4 is hydrogen;

R5는 CHF2 또는 CF3인 것이 더 더욱 바람직할 수 있다. It may even more preferred that R 5 be CHF 2 or CF 3 .

본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은In the present invention, the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is

R2가 2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일기인 것이 더 더욱 바람직할 수 있다. 상기 2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일기는 다음 화학식 2로 표시될 수 있다.It may even more preferably be a 2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl group for R 2 . The 2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl group may be represented by the following formula (2).

[화학식 2][Formula 2]

Figure pat00006
Figure pat00006

상기 화학식 2의 화합물 중에 포함된 메틸렌기는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 5개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 치환된 것일 수 있다. The methylene group included in the compound of Formula 2 may be substituted with a substituted or unsubstituted C 1 to C 5 linear or branched alkyl group.

본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 R2가 2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일기이고, R1이 2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일기 또는 모르포리노기인 것이 더욱 바람직할 수 있다.In the present invention, in the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, R 2 is a 2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6- yl group, and R 1 is 2-oxa- It may be more preferably a 6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl group or a morpholino group.

상기 2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일기 및 모르포리노기에 포함된 메틸렌기는 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 5개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 치환된 것일 수 있다. The methylene group included in the 2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl group and the morpholino group may be substituted with a substituted or unsubstituted C1-C5 straight-chain or branched alkyl group. have.

본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화합물 중 어느 하나일 수 있다:In the present invention, the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be any one of the following compounds:

4'-(디플루오로메틸)-6-모르포리노-2-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-아민(화합물 1), 4'-(difluoromethyl)-6-morpholino-2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[4,5'-bipyrimidine] -2'-amine (compound 1);

4'-(디플루오로메틸)-4-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[2,5'-비피리미딘]-2'-아민(화합물 2), 4'-(difluoromethyl)-4-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[2,5'-bipyrimidine] -2'-amine (compound 2);

4'-(디플루오로메틸)-2,6-디(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-아민(화합물 3),4'-(difluoromethyl)-2,6-di(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[4,5'-bipyrimidine]-2' -amine (compound 3);

4'-(디플루오로메틸)-2-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-아민(화합물 4),4'-(difluoromethyl)-2-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[4,5'-bipyrimidine] -2'-amine (compound 4);

4'-(디플루오로메틸)-4-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[2,5'-비피리미딘]-2'-아민(화합물 5),4'-(difluoromethyl)-4-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[2,5'-bipyrimidine] -2'-amine (compound 5);

N-(4'-(디플루오로메틸)-6-모르포리노-2-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-아세트아마이드(화합물 6),N-(4'-(difluoromethyl)-6-morpholino-2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[4,5'-BP limidine]-2'-acetamide (Compound 6),

N-(4'-(디플루오로메틸)-4,6-디(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[2,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 7),N-(4'-(difluoromethyl)-4,6-di(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[2,5'-bipyrimidine] -2'-yl)acetamide (Compound 7),

N-(4'-(디플루오로메틸)-4-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[2,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 8),N-(4'-(difluoromethyl)-4-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[2,5'-BP limidine]-2'-yl)acetamide (compound 8);

N-(4'-(디플루오로메틸)-2-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 9),N-(4'-(difluoromethyl)-2-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[4,5'-BP limidine]-2'-yl)acetamide (Compound 9);

N-(4'-(디플루오로메틸)-2,6-디(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 10),N-(4'-(difluoromethyl)-2,6-di(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[4,5'-bipyrimidine] -2'-yl)acetamide (Compound 10),

N-(4'-(디플루오로메틸)-6-모르포리노-4-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[2,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 11),N-(4'-(difluoromethyl)-6-morpholino-4-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[2,5'-bp limidine]-2'-yl)acetamide (Compound 11);

2-아미노-N-(4'-(디플루오로메틸)-4-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[2,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 12),2-amino-N-(4′-(difluoromethyl)-4-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[2, 5'-bipyrimidin]-2'-yl)acetamide (Compound 12);

2-아미노-N-(4'-(디플루오로메틸)-6-모르포리노-2-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 13),2-amino-N-(4′-(difluoromethyl)-6-morpholino-2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[4, 5'-bipyrimidin]-2'-yl)acetamide (Compound 13);

2-아미노-N-(4'-(디플루오로메틸)-4,6-디(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[2,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 14),2-amino-N-(4'-(difluoromethyl)-4,6-di(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[2,5'- bipyrimidin]-2'-yl)acetamide (Compound 14);

2-아미노-N-(4'-(디플루오로메틸)-4-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[2,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 15),2-amino-N-(4′-(difluoromethyl)-4-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[2, 5'-bipyrimidin]-2'-yl)acetamide (Compound 15);

2-아미노-N-(4'-(디플루오로메틸)-2-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 16),2-amino-N-(4′-(difluoromethyl)-2-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[4, 5'-bipyrimidin]-2'-yl)acetamide (Compound 16);

2-아미노-N-(4'-(디플루오로메틸)-2,6-디(2-옥소-6-아자스피로[3.3]헵테인-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 17),2-amino-N-(4'-(difluoromethyl)-2,6-di(2-oxo-6-azaspiro[3.3]heptane-6-yl)-[4,5'-bipyrimi din]-2'-yl)acetamide (Compound 17);

4'-(디플루오로메틸)-4,6-디(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[2,5'-비피리미딘]-2'-아민(화합물 18),4'-(difluoromethyl)-4,6-di(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[2,5'-bipyrimidine]-2' -amine (compound 18);

5-(6-모르포리노-2-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(화합물 19),5-(6-morpholino-2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6yl)pyrimidin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridine-2 -amine (compound 19);

5-(2-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(화합물 20),5-(2-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6yl)pyrimidin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridine-2 -amine (compound 20);

5-(2,6-디(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(화합물 21),5-(2,6-di(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6yl)pyrimidin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine ( compound 21),

N-(5-(6-모르포리노-2-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세트아마이드(화합물 22),N-(5-(6-morpholino-2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)pyrimidin-4-yl)-4-(trifluoromethyl ) pyridin-2-yl) acetamide (Compound 22),

N-(5-(2-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세트아마이드(화합물 23),N-(5-(2-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)pyrimidin-4-yl)-4-(trifluoromethyl ) pyridin-2-yl) acetamide (Compound 23),

N-(5-(2,6-디(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세트아마이드(화합물 24),N-(5-(2,6-di(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)pyrimidin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin- 2-yl)acetamide (Compound 24),

2-아미노-N-(5-(6-모르포리노-2-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세트아마이드(화합물 25),2-amino-N-(5-(6-morpholino-2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)pyrimidin-4-yl)-4-( trifluoromethyl)pyridin-2-yl)acetamide (Compound 25);

2-아미노-N-(5-(2-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세트아마이드(화합물 26), 및2-amino-N-(5-(2-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)pyrimidin-4-yl)-4-( trifluoromethyl)pyridin-2-yl)acetamide (Compound 26), and

2-아미노-N-(5-(2,6-디(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세트아마이드(화합물 27)2-amino-N-(5-(2,6-di(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)pyrimidin-4-yl)-4-(trifluoro Methyl)pyridin-2-yl)acetamide (Compound 27)

본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 1로 표시되는 화합물에 대하여 무기산 또는 유기산으로 유도된 염일 수 있다. In the present invention, the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by Formula 1 may be a salt derived from an inorganic acid or an organic acid with respect to the compound represented by Formula 1.

상기 무기산 또는 유기산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 및 톨루엔설폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. The inorganic or organic acid is hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, fumaric acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, pal It may be at least one selected from the group consisting of mic acid, maleic acid, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, phenylacetic acid, cinnamic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and toluenesulfonic acid.

또한, 본 발명은Also, the present invention

유효성분으로서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 PTEN 과오종 증후군에 의한 종양의 성장 또는 증식 억제용 약제학적 조성물에 관한 것이다.It relates to a pharmaceutical composition for inhibiting the growth or proliferation of a tumor caused by PTEN hamartoma syndrome, comprising the compound represented by Formula 1 as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

PTEN 과오종 증후군은 종양억제 유전자인 PTEN의 생식세포(germline) 돌연변이(mutation)로 인해 특징적인 피부병변 이외에 각종 장기에 과오종을 형성하는 다양한 임상양상을 가지는 질환군으로 상염색체 우성 유전질환이다.PTEN hamartoma syndrome is an autosomal dominant genetic disorder with various clinical features that form hamartomas in various organs in addition to characteristic skin lesions due to germline mutation of PTEN, a tumor suppressor gene.

PTEN 과오종 증후군은 과오종이 생기고 암발생 위험이 증가하는 특징을 가진다. 증상 및 발생연령층은 세부 질환에 따라 다르다. 모든 환자에서 피부병변이 일어나며, 그 외 다른 신체기관에서 병변이 나타나는 부위는 매우 다양한데, 그중 유방, 갑상선, 비뇨기계가 흔히 침범되며 그 외 눈, 신경계, 호흡기계, 심혈관계, 드물지만 골격계에서도 발현되는 것으로 알려져 있다.PTEN hamartoma syndrome is characterized by the formation of hamartoma and an increased risk of cancer. Symptoms and age groups differ depending on the specific disease. Skin lesions occur in all patients, and the areas where lesions appear in other body organs are very diverse. it is known

많은 병변에서 악성 변화가 보고되고 있으며, 피부질환도 악성화의 가능성은 있으나 주로 유방과 갑상선에서 악성화가 일어나는 것으로 알려져 있다. Cowden syndrome의 경우 평생동안 유방암, 갑상선암, 자궁내막암 발생 가능성이 85%, 갑상선암 35%, 자궁내막암 28%로 보고된다.Malignant changes have been reported in many lesions, and although there is a possibility of skin disease becoming malignant, it is known that malignancy occurs mainly in the breast and thyroid gland. In the case of Cowden syndrome, the lifetime chance of developing breast, thyroid, and endometrial cancer is 85%, thyroid cancer 35%, and endometrial cancer 28%.

상기 PTEN 과오종 증후군에 의한 종양은 정상 기능을 하는 세포가 비정상적으로 성장하는 양성 종양을 의미하며, 예를 들어, 뇌암, 폐암, 유방암, 갑상선암, 자궁내막암, 전립선암, 결장-직장암, 백혈병 세포 등의 종양 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다. The tumor caused by the PTEN hamartoma syndrome refers to a benign tumor in which normally functioning cells grow abnormally, for example, brain cancer, lung cancer, breast cancer, thyroid cancer, endometrial cancer, prostate cancer, colon-rectal cancer, leukemia cells, etc. It may be any one selected from the group consisting of tumors and the like.

또한, 본 발명은Also, the present invention

유효성분으로서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 라파마이신 표적(mTOR) 키나아제 의존성 질환 억제용 약제학적 조성물에 관한 것이다.It relates to a pharmaceutical composition for inhibiting a rapamycin target (mTOR) kinase-dependent disease comprising the compound represented by Formula 1 as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

상기 라파마이신 표적(mTOR) 키나아제 의존성 질환은 폐암, 간암, 유방암, 대장암, 혈액암(백혈병 포함) 등의 종양과 당뇨, 비만 등 대사성질환 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다. The rapamycin target (mTOR) kinase-dependent disease may be any one selected from the group consisting of tumors such as lung cancer, liver cancer, breast cancer, colon cancer, blood cancer (including leukemia), and metabolic diseases such as diabetes and obesity.

본 발명에서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 부형제, 희석제, 붕해제, 결합제, 활택제, 계면활성제, 유화제, 현탁제, 및 희석제 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 이 분야에 공지된 약제학적으로 허용가능한 담체가 제한 없이 사용될 수 있다.In the present invention, the pharmaceutically acceptable carrier may be at least one selected from the group consisting of excipients, diluents, disintegrants, binders, lubricants, surfactants, emulsifiers, suspending agents, and diluents, but is limited thereto However, any pharmaceutically acceptable carrier known in the art may be used without limitation.

구체적으로 상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당 수용액, 알콜, 글리콜, 에테르, 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 및 유화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 이 분야에 공지된 약제학적으로 허용가능한 담체가 제한 없이 사용될 수 있다.Specifically, the pharmaceutically acceptable carrier is selected from the group consisting of water, saline, aqueous glucose solution, similar aqueous sugar solution, alcohol, glycol, ether, oil, fatty acid, fatty acid ester, glyceride, surfactant, suspending agent, and emulsifying agent It may be one or more, but is not limited thereto, and pharmaceutically acceptable carriers known in the art may be used without limitation.

본 발명의 약제학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화 될 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태로, 또는 정맥 내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 주입, 조직에 직접 주입하는 방법와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may be formulated according to a conventional method, and may be in various oral dosage forms such as tablets, pills, powders, capsules, syrups, emulsions, microemulsions, or intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, It can be prepared in parenteral dosage forms such as intraperitoneal injection, transdermal injection, or direct injection into a tissue.

본 발명의 약제학적 조성물이 경구제형의 형태로 제조되는 경우, 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier)로는, 유효성분의 활성 발현에 방해가 되지 않는 한, 이 분야에서 공지된 성분이 제한 없이 사용될 수 있다. When the pharmaceutical composition of the present invention is prepared in the form of an oral dosage form, as a pharmaceutically acceptable carrier, as long as it does not interfere with the active expression of the active ingredient, ingredients known in the art can be used without limitation. have.

상기 담체로는 예를 들어, 부형제, 희석제, 붕해제, 결합제, 활택제, 계면활성제, 유화제, 현탁제, 희석제 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. Examples of the carrier include, but are not limited to, excipients, diluents, disintegrants, binders, lubricants, surfactants, emulsifiers, suspending agents, and diluents.

본 발명의 약제학적 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우, 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier)로는, 유효성분의 활성 발현에 방해가 되지 않는 한, 이 분야에서 공지된 성분이 제한 없이 사용될 수 있다. When the pharmaceutical composition of the present invention is prepared in the form of an injection, as a pharmaceutically acceptable carrier, as long as it does not interfere with the active expression of the active ingredient, ingredients known in the art can be used without limitation. .

구체적으로 예를 들면, 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당 수용액, 알코올, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. Specifically, for example, water, saline, aqueous glucose solution, pseudosugar aqueous solution, alcohol, glycol, ether (eg, polyethylene glycol 400), oil, fatty acid, fatty acid ester, glyceride, surfactant, suspending agent, emulsifier, etc. However, the present invention is not limited thereto.

본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 일반적으로 치료적으로 유효한 양으로 투여된다. 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 임의의 적합한 경로에 의하여 이러한 경로에 적당한 약제학적 조성물의 형태로 의도된 치료를 위하여 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 상기 효과적인 투여량은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 기준으로 약 0.0001 mg 내지 약 200 mg/체중kg/일이고, 바람직하게는 약 0.001 mg 내지 약 100 mg/kg/일이다. 상기 투여량은 투여 대상의 나이, 종, 및 치료될 질병 또는 질병의 상태(condition)에 따라 이 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 적합할 수 있다. 다른 경우에는, 부작용이 없는 경우 더 큰 투여량으로 사용될 수 있다. The compound represented by Formula 1 of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is generally administered in a therapeutically effective amount. The compound represented by Formula 1 of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered by any suitable route in the form of a pharmaceutical composition suitable for such route, in an effective dosage for the intended treatment. The effective dosage is about 0.0001 mg to about 200 mg/kg body weight/day, preferably about 0.001 mg to about 100 mg/kg/day, based on the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to be. The dosage level below the lower limit of this range may be suitable depending on the age, species, and disease or condition of the subject to be administered. In other cases, higher doses may be used if there are no side effects.

상기 투여량은 하루 동안 투여를 위하여, 여러 작은 투여량으로 분할될 수 있다. 적절한 투여량을 결정하기 위한 방법들이 본 발명이 속한 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 문헌 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000이 이용될 수 있다.The dose may be divided into several smaller doses for administration throughout the day. Methods for determining an appropriate dosage are well known in the art, for example, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000 can be used.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.Hereinafter, examples and the like will be described in detail to help the understanding of the present invention. However, the embodiments according to the present invention may be modified in various other forms, and the scope of the present invention should not be construed as being limited to the following examples. The embodiments of the present invention are provided to more completely explain the present invention to those of ordinary skill in the art to which the present invention pertains.

제조예: 본 발명의 화합물 제조예Preparation Example: Preparation of the compound of the present invention

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물들은, 예를 들어, 하기 반응식 1로 나타낸 방법을 참고하여 용이하게 제조될 수 있다.The compounds represented by Formula 1 according to the present invention can be easily prepared with reference to, for example, the method shown in Scheme 1 below.

[반응식 1][Scheme 1]

Figure pat00007
Figure pat00007

화학식 1의 화합물(Reliable Chem사 제조) 1.00 g(1.0 당량)을 14 mL의 DMF (Dimethylformamide)에 녹이고, 여기에 화학식 2의 화합물 0.47 g(1.1 당량), TEA(Triehtylamine) 0.65 g(1.5 당량)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 반응시켰다. 상기 반응이 완료된 후, 물과 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고 유기층을 무수황산나트륨을 사용하여 건조하고, 여과한 후 여액을 감압농축하였다. 이후, 농축잔사를 컬럼크로마토그래피를 사용하여 목표 화합물 3을 얻었다.Dissolve 1.00 g (1.0 equiv.) of the compound of Formula 1 (manufactured by Reliable Chem) in 14 mL of DMF (Dimethylformamide), and 0.47 g (1.1 equiv) of the compound of Formula 2, 0.65 g (1.5 equiv) of TEA (Triehtylamine) was added at room temperature and reacted at room temperature. After the reaction was completed, extraction was performed using water and ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Then, the target compound 3 was obtained by using column chromatography on the concentrated residue.

앞서 얻은 화학식 3의 화합물 1.00 g(1.0 당량)을 1,2-디메톡시에탄 및 2M 소듐카보네이트 용액(3:1)에 용해하고, 팔라듐 촉매(0.2 당량), 화학식 4의 화합물 4.22 g(4.00 당량)을 첨가하였다. 반응액을 90℃에서 교반하면서 반응시키고 반응 완료 후, 실온으로 온도를 내리고 셀라이트를 사용하여 여과하였다. 여액을 물과 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고, 유기층을 건조제를 사용하여 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고 컬럼크로마토그래피를 하여 목표 화합물인 실시예 6을 얻었다.1.00 g (1.0 equivalent) of the compound of Formula 3 obtained above was dissolved in 1,2-dimethoxyethane and 2M sodium carbonate solution (3:1), and a palladium catalyst (0.2 equivalent), 4.22 g (4.00 equivalent) of the compound of Formula 4 ) was added. The reaction solution was reacted with stirring at 90° C. After completion of the reaction, the temperature was lowered to room temperature and filtered using Celite. The filtrate was extracted using water and ethyl acetate, and the organic layer was dried using a drying agent and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and subjected to column chromatography to obtain Example 6, the target compound.

앞서 얻은 실시예 6 화합물 1.00 g(1.0 당량)을 에틸알콜, 물 (1:2 비율)에 용해하고, 포타슘하이드록사이드 0.13 g(1.0 당량)을 첨가하고, 반응액을 100℃에서 교반하면서 반응시켰다. 반응 종결 후, 실온으로 온도를 내리고, 반응액을 1N 염산용액을 사용하여 중성화시켰다. 이후 물과 에틸아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 건조제를 사용하여 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고 컬럼크로마토그래피를 하여 목표 화합물인 실시예 1의 화합물을 얻었다.1.00 g (1.0 equiv.) of the compound of Example 6 obtained above was dissolved in ethyl alcohol and water (1:2 ratio), 0.13 g (1.0 equiv) of potassium hydroxide was added, and the reaction solution was stirred at 100 ° C. made it After completion of the reaction, the temperature was lowered to room temperature, and the reaction solution was neutralized using 1N hydrochloric acid solution. Then, it was extracted using water and ethyl acetate. The organic layer was dried using a drying agent and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and subjected to column chromatography to obtain the target compound, the compound of Example 1.

실시예 1: 4'-(디플루오로메틸)-6-모르포리노-2-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-아민(화합물 1)의 제조Example 1: 4'-(difluoromethyl)-6-morpholino-2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[4,5'- Preparation of bipyrimidine]-2'-amine (Compound 1)

Figure pat00008
Figure pat00008

최종화합물은 상기 반응식 1과 같은 방법으로 제조하였다.The final compound was prepared in the same manner as in Scheme 1.

1H NMR(400 MHz; CDCl3): δ(ppm): 8.75(1H, s), 6.65(1H, s) 6.44(1H, d), 6.3(NH2, s), 4.61(4H, s), 3.81-3.75(4H, dd), 3.70-3.65(4H, dd), 3.60(4H, s). MS: ESI [M + H]+: 406.2 m/z. HPLC Purity: 97.9%. 1 H NMR (400 MHz; CDCl3): δ(ppm): 8.75(1H, s), 6.65(1H, s) 6.44(1H, d), 6.3(NH2, s), 4.61(4H, s), 3.81 -3.75 (4H, dd), 3.70-3.65 (4H, dd), 3.60 (4H, s). MS: ESI [M + H] + : 406.2 m/z. HPLC Purity: 97.9%.

실시예 2: 4'-(디플루오로메틸)-4-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[2,5'-비피리미딘]-2'-아민(화합물 2)의 제조Example 2: 4'-(difluoromethyl)-4-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[2,5'- Preparation of bipyrimidine]-2'-amine (compound 2)

Figure pat00009
Figure pat00009

최종화합물은 상기 반응식 1과 같은 방법으로 제조하였다.The final compound was prepared in the same manner as in Scheme 1.

1H NMR(400 MHz; CDCl3): δ(ppm): 8.75(1H, s), 6.44(1H, d), 6.3(NH2, s), 5.65(1H, s), 4.61(4H, s), 3.81-3.75(4H, dd), 3.70-3.65(4H, dd), 3.65(4H, s). MS: ESI [M + H]+: 406.2 m/z. HPLC Purity: 99.0%. 1 H NMR (400 MHz; CDCl3): δ(ppm): 8.75(1H, s), 6.44(1H, d), 6.3(NH2, s), 5.65(1H, s), 4.61(4H, s), 3.81-3.75 (4H, dd), 3.70-3.65 (4H, dd), 3.65 (4H, s). MS: ESI [M + H] + : 406.2 m/z. HPLC Purity: 99.0%.

실시예 3: 4'-(디플루오로메틸)-2,6-디(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-아민(화합물 3)의 제조Example 3: 4'-(difluoromethyl)-2,6-di(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[4,5'-bipyrimidine ]-2'-amine (compound 3) preparation

Figure pat00010
Figure pat00010

최종화합물은 상기 반응식 1과 같은 방법으로 제조하였다.The final compound was prepared in the same manner as in Scheme 1.

1H NMR(400 MHz; CDCl3): δ(ppm): 8.75(1H, s), 6.65(1H, s) 6.44(1H, d), 6.3(NH2, s), 4.8(8H, s), 3.60(8H, s). MS: ESI [M + H]+: 418.2 m/z. HPLC Purity: 98.5%. 1 H NMR (400 MHz; CDCl3): δ(ppm): 8.75(1H, s), 6.65(1H, s) 6.44(1H, d), 6.3(NH2, s), 4.8(8H, s), 3.60 (8H, s). MS: ESI [M + H] + : 418.2 m/z. HPLC Purity: 98.5%.

실시예 4: 4'-(디플루오로메틸)-2-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-아민(화합물 4)의 제조Example 4: 4'-(difluoromethyl)-2-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[4,5'- Preparation of bipyrimidine]-2'-amine (compound 4)

Figure pat00011
Figure pat00011

최종화합물은 상기 반응식 1과 같은 방법으로 제조하였다.The final compound was prepared in the same manner as in Scheme 1.

1H NMR(400 MHz; CDCl3): δ(ppm): 8.75(1H, s), 6.65(1H, s) 6.44(1H, d), 6.3(NH2, s), 4.61(4H, s), 3.81-3.75(4H, dd), 3.70-3.65(4H, dd), 3.54(4H, s). MS: ESI [M + H]+: 406.2 m/z. HPLC Purity: 97.9%. 1 H NMR (400 MHz; CDCl3): δ(ppm): 8.75(1H, s), 6.65(1H, s) 6.44(1H, d), 6.3(NH2, s), 4.61(4H, s), 3.81 -3.75 (4H, dd), 3.70-3.65 (4H, dd), 3.54 (4H, s). MS: ESI [M + H] + : 406.2 m/z. HPLC Purity: 97.9%.

실시예 5: 4'-(디플루오로메틸)-4-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[2,5'-비피리미딘]-2'-아민(화합물 5)의 제조Example 5: 4'-(difluoromethyl)-4-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[2,5'- Preparation of bipyrimidine]-2'-amine (compound 5)

Figure pat00012
Figure pat00012

최종화합물은 상기 반응식 1과 같은 방법으로 제조하였다.The final compound was prepared in the same manner as in Scheme 1.

1H NMR(400 MHz; CDCl3): δ(ppm): 8.75(1H, s), 6.44(1H, d), 6.3(NH2, s), 5.65(1H, s), 4.61(4H, s), 3.81-3.75(4H, dd), 3.70-3.65(4H, dd), 3.61(4H, s). MS: ESI [M + H]+: 406.2 m/z. HPLC Purity: 98.2%. 1 H NMR (400 MHz; CDCl3): δ(ppm): 8.75(1H, s), 6.44(1H, d), 6.3(NH2, s), 5.65(1H, s), 4.61(4H, s), 3.81-3.75 (4H, dd), 3.70-3.65 (4H, dd), 3.61 (4H, s). MS: ESI [M + H] + : 406.2 m/z. HPLC Purity: 98.2%.

실시예 6: N-(4'-(디플루오로메틸)-6-모르포리노-2-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'일)-아세트아마이드(화합물 6)의 제조Example 6: N-(4'-(difluoromethyl)-6-morpholino-2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[4, Preparation of 5'-bipyrimidin]-2'yl)-acetamide (Compound 6)

Figure pat00013
Figure pat00013

최종화합물은 상기 반응식 1과 같은 방법으로 제조하였다.The final compound was prepared in the same manner as in Scheme 1.

1H NMR(400 MHz; , DMSO-d6): δ(ppm): 10.25(NH, s), 9.05(1H, s), 6.65(1H, s) 6.44(1H, d), 4.61-4.55(4H, s), 3.81-3.75(4H, dd), 3.70-3.65(4H, dd), 3.55(4H, s), 2.01(3H, s). MS: ESI [M + H]+: 448.2 m/z. HPLC Purity: 97.6%. 1 H NMR (400 MHz; , s), 3.81-3.75 (4H, dd), 3.70-3.65 (4H, dd), 3.55 (4H, s), 2.01 (3H, s). MS: ESI [M + H] + : 448.2 m/z. HPLC Purity: 97.6%.

실시예 7: N-(4'-(디플루오로메틸)-4,6-디(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[2,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 7)의 제조Example 7: N-(4'-(difluoromethyl)-4,6-di(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[2,5'- Preparation of bipyrimidin]-2'-yl)acetamide (Compound 7)

Figure pat00014
Figure pat00014

최종화합물은 상기 반응식 1과 같은 방법으로 제조하였다.The final compound was prepared in the same manner as in Scheme 1.

1H NMR(400 MHz; , DMSO-d6): δ(ppm): 10.25(NH, s), 9.05(1H, s), 6.44(1H, d), 5.65(1H, s), 4.61-4.5(8H, s), 3.50(8H, s), 2.01(3H, s). MS: ESI [M + H]+: 460.2 m/z. HPLC Purity: 98.5%. 1 H NMR (400 MHz; 8H, s), 3.50 (8H, s), 2.01 (3H, s). MS: ESI [M + H] + : 460.2 m/z. HPLC Purity: 98.5%.

실시예 8: N-(4'-(디플루오로메틸)-4-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[2,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 8)의 제조Example 8: N-(4'-(difluoromethyl)-4-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[2, Preparation of 5'-bipyrimidin]-2'-yl)acetamide (Compound 8)

Figure pat00015
Figure pat00015

최종화합물은 상기 반응식 1과 같은 방법으로 제조하였다.The final compound was prepared in the same manner as in Scheme 1.

1H NMR(400 MHz; , DMSO-d6): δ(ppm): 10.25(NH, s), 9.05(1H, s), 6.44(1H, d), 5.65(1H, s), 4.61(4H, s), 3.81-3.75(4H, dd), 3.70-3.65(4H, dd), 3.50(4H, s), 2.01(3H, s). MS: ESI [M + H]+: 448.2 m/z. HPLC Purity: 97.9%. 1 H NMR (400 MHz; s), 3.81-3.75 (4H, dd), 3.70-3.65 (4H, dd), 3.50 (4H, s), 2.01 (3H, s). MS: ESI [M + H] + : 448.2 m/z. HPLC Purity: 97.9%.

실시예 9: N-(4'-(디플루오로메틸)-2-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 9)의 제조Example 9: N-(4'-(difluoromethyl)-2-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[4, Preparation of 5'-bipyrimidin]-2'-yl)acetamide (Compound 9)

Figure pat00016
Figure pat00016

최종화합물은 상기 반응식 1과 같은 방법으로 제조하였다.The final compound was prepared in the same manner as in Scheme 1.

1H NMR(400 MHz; , DMSO-d6): δ(ppm): 10.25(NH, s), 9.05(1H, s), 6.65(1H, s) 6.44(1H, d), 4.61(4H, s), 3.81-3.75(4H, dd), 3.70-3.65(4H, dd), 3.60(4H, s), 2.01(3H, s). MS: ESI [M + H]+: 448.2 m/z. HPLC Purity: 98.1%. 1 H NMR (400 MHz; ), 3.81-3.75 (4H, dd), 3.70-3.65 (4H, dd), 3.60 (4H, s), 2.01 (3H, s). MS: ESI [M + H] + : 448.2 m/z. HPLC Purity: 98.1%.

실시예 10: N-(4'-(디플루오로메틸)-2,6-디(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 10)의 제조Example 10: N-(4'-(difluoromethyl)-2,6-di(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[4,5'- Preparation of bipyrimidin]-2'-yl)acetamide (Compound 10)

Figure pat00017
Figure pat00017

최종화합물은 상기 반응식 1과 같은 방법으로 제조하였다.The final compound was prepared in the same manner as in Scheme 1.

1H NMR(400 MHz; DMSO-d6): δ(ppm): 10.25(NH, s), 9.05(1H, s), 6.65(1H, s) 6.44(1H, d), 4.61-4.5(8H, s), 3.63(8H, dd), 2.01(3H, s). MS: ESI [M + H]+ : 460.2 m/z. HPLC Purity: 98.2%. 1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ (ppm): 10.25 (NH, s), 9.05 (1H, s), 6.65 (1H, s) 6.44 (1H, d), 4.61-4.5 (8H, s), 3.63 (8H, dd), 2.01 (3H, s). MS: ESI [M + H] + : 460.2 m/z. HPLC Purity: 98.2%.

실시예 11: N-(4'-(디플루오로메틸)-6-모르포리노-4-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[2,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 11)의 제조Example 11: N-(4'-(difluoromethyl)-6-morpholino-4-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[2, Preparation of 5'-bipyrimidin]-2'-yl)acetamide (Compound 11)

Figure pat00018
Figure pat00018

최종화합물은 상기 반응식 1과 같은 방법으로 제조하였다.The final compound was prepared in the same manner as in Scheme 1.

1H NMR(400 MHz; , DMSO-d6): δ(ppm): 10.25(NH, s), 9.05(1H, s), 6.44(1H, d), 5.65(1H, s), 4.61(4H, s), 3.81-3.75(4H, dd), 3.70-3.65(4H, dd), 3.65(4H, s), 2.01(3H, s). MS: ESI [M + H]+: 448.2 m/z. HPLC Purity: 98.7%. 1 H NMR (400 MHz; s), 3.81-3.75 (4H, dd), 3.70-3.65 (4H, dd), 3.65 (4H, s), 2.01 (3H, s). MS: ESI [M + H] + : 448.2 m/z. HPLC Purity: 98.7%.

실시예 12: 2-아미노-N-4'-(디플루오로메틸)-4-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[2,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 12)의 제조Example 12: 2-Amino-N-4'-(difluoromethyl)-4-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)- Preparation of [2,5'-bipyrimidin]-2'-yl)acetamide (Compound 12)

Figure pat00019
Figure pat00019

최종화합물은 상기 반응식 1과 같은 방법으로 제조하였다.The final compound was prepared in the same manner as in Scheme 1.

1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm): 10.35(NH, s), 9.15(1H, s), 6.44(1H, d), 5.65(1H, s), 4.61(4H, s), 3.81(2H, s), 3.75(4H, s), 3.70-3.65(4H, dd), 3.60-3.50(4H, dd), 3.01(NH2, s) MS: ESI [M + H]+: 463.2 m/z. HPLC Purity: 97.3%. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.35 (NH, s), 9.15 (1H, s), 6.44 (1H, d), 5.65 (1H, s), 4.61 (4H, s) ), 3.81(2H, s), 3.75(4H, s), 3.70-3.65(4H, dd), 3.60-3.50(4H, dd), 3.01(NH2, s) MS: ESI [M + H] + : 463.2 m/z. HPLC Purity: 97.3%.

실시예 13: 2-아미노-N-4'-(디플루오로메틸)-6-모르포리노-2-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 13)의 제조Example 13: 2-Amino-N-4'-(difluoromethyl)-6-morpholino-2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)- Preparation of [4,5'-bipyrimidin]-2'-yl)acetamide (Compound 13)

Figure pat00020
Figure pat00020

최종화합물은 상기 반응식 1과 같은 방법으로 제조하였다.The final compound was prepared in the same manner as in Scheme 1.

1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm): 10.35(NH, s), 9.15(1H, s), 6.65(1H, s), 6.44(1H, d), 4.65(4H, s), 3.81(2H, s), 3.75-3.72(4H, dd), 3.70-3.65(4H, dd), 3.60(4H, s), 3.01(NH2, s). MS: ESI [M + H]+: 463.2 m/z. HPLC Purity: 98.9%. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.35 (NH, s), 9.15 (1H, s), 6.65 (1H, s), 6.44 (1H, d), 4.65 (4H, s) ), 3.81 (2H, s), 3.75-3.72 (4H, dd), 3.70-3.65 (4H, dd), 3.60 (4H, s), 3.01 (NH2, s). MS: ESI [M + H] + : 463.2 m/z. HPLC Purity: 98.9%.

실시예 14: 2-아미노-N-(4'-(디플루오로메틸)-4,6-디(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[2,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 14)의 제조Example 14: 2-amino-N-(4'-(difluoromethyl)-4,6-di(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[2 Preparation of ,5'-bipyrimidin]-2'-yl)acetamide (Compound 14)

Figure pat00021
Figure pat00021

최종화합물은 상기 반응식 1과 같은 방법으로 제조하였다.The final compound was prepared in the same manner as in Scheme 1.

1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm): 10.25(NH, s), 9.05(1H, s), 6.44(1H, d), 5.65(1H, s), 4.64(8H, s), 3.81(2H, s), 3.50(8H, s), 3.01(NH2, s). MS: ESI [M + H]+: 475.2 m/z. HPLC Purity: 98.7%. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.25 (NH, s), 9.05 (1H, s), 6.44 (1H, d), 5.65 (1H, s), 4.64 (8H, s) ), 3.81 (2H, s), 3.50 (8H, s), 3.01 (NH2, s). MS: ESI [M + H] + : 475.2 m/z. HPLC Purity: 98.7%.

실시예 15: 2-아미노-N-(4'-(디플루오로메틸)-4-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[2,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 15)의 제조Example 15: 2-amino-N-(4'-(difluoromethyl)-4-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl) Preparation of -[2,5'-bipyrimidin]-2'-yl)acetamide (Compound 15)

Figure pat00022
Figure pat00022

최종화합물은 상기 반응식 1과 같은 방법으로 제조하였다.The final compound was prepared in the same manner as in Scheme 1.

1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm): 10.35(NH, s), 9.15(1H, s), 6.44(1H, d), 5.65(1H, s), 4.55(4H, s), 3.81(2H, s), 3.75(4H, s), 3.70-3.65(4H, dd), 3.60-3.50(4H, dd), 3.01(NH2, s). MS: ESI [M + H]+: 463.2 m/z. HPLC Purity: 98.9%. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.35 (NH, s), 9.15 (1H, s), 6.44 (1H, d), 5.65 (1H, s), 4.55 (4H, s) ), 3.81 (2H, s), 3.75 (4H, s), 3.70-3.65 (4H, dd), 3.60-3.50 (4H, dd), 3.01 (NH2, s). MS: ESI [M + H] + : 463.2 m/z. HPLC Purity: 98.9%.

실시예 16: 2-아미노-N-4'-(디플루오로메틸)-2-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 16)의 제조Example 16: 2-Amino-N-4'-(difluoromethyl)-2-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)- Preparation of [4,5'-bipyrimidin]-2'-yl)acetamide (Compound 16)

Figure pat00023
Figure pat00023

최종화합물은 상기 반응식 1과 같은 방법으로 제조하였다.The final compound was prepared in the same manner as in Scheme 1.

1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm): 10.35(NH, s), 9.15(1H, s), 6.65(1H, s), 6.44(1H, d), 4.61(4H, s), 3.81(2H, s), 3.77(4H, s), 3.70-3.65(4H, dd), 3.60-3.50(4H, dd), 3.01(NH2, s). MS: ESI [M + H]+: 463.2 m/z, HPLC Purity: 98.7%. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.35 (NH, s), 9.15 (1H, s), 6.65 (1H, s), 6.44 (1H, d), 4.61 (4H, s) ), 3.81 (2H, s), 3.77 (4H, s), 3.70-3.65 (4H, dd), 3.60-3.50 (4H, dd), 3.01 (NH2, s). MS: ESI [M + H] + : 463.2 m/z, HPLC Purity: 98.7%.

실시예 17: 2-아미노-N-(4'-(디플루오로메틸)-2,6-디(2-옥소-6-아자스피로[3.3]헵테인-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드 (화합물 17)의 제조Example 17: 2-amino-N-(4'-(difluoromethyl)-2,6-di(2-oxo-6-azaspiro[3.3]heptane-6-yl)-[4,5 Preparation of '-bipyrimidin] -2'-yl) acetamide (Compound 17)

Figure pat00024
Figure pat00024

최종화합물은 상기 반응식 1과 같은 방법으로 제조하였다.The final compound was prepared in the same manner as in Scheme 1.

1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm): 10.25(NH, s), 9.05(1H, s), 6.65(1H, s), 6.44(1H, d), 4.61(8H, s), 3.81(2H, s), 3.60(8H, s), 3.01(NH2, s). MS: ESI [M + H]+: 474.2 m/z. HPLC Purity: 98.9%. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.25 (NH, s), 9.05 (1H, s), 6.65 (1H, s), 6.44 (1H, d), 4.61 (8H, s) ), 3.81 (2H, s), 3.60 (8H, s), 3.01 (NH2, s). MS: ESI [M + H] + : 474.2 m/z. HPLC Purity: 98.9%.

실시예 18: 4'-(디플루오로메틸)-4,6-디(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[2,5'-비피리미딘]-2'-아민(화합물 18)의 제조Example 18: 4'-(difluoromethyl)-4,6-di(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[2,5'-bipyrimidine ] Preparation of -2'-amine (compound 18)

Figure pat00025
Figure pat00025

최종화합물은 상기 반응식 1과 같은 방법으로 제조하였다.The final compound was prepared in the same manner as in Scheme 1.

1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm): 8.75(1H, s), 6.44(1H, d), 6.3(NH2, s), 5.65(1H, s), 4.61(8H, s), 3.50(8H, dd). MS: ESI [M + H]+: 418.2 m/z. HPLC Purity: 98.7%. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.75 (1H, s), 6.44 (1H, d), 6.3 (NH2, s), 5.65 (1H, s), 4.61 (8H, s) ), 3.50 (8H, dd). MS: ESI [M + H] + : 418.2 m/z. HPLC Purity: 98.7%.

실시예: 19: 5-(6-모르포리노-2-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(화합물 19)의 제조Example 19: 5-(6-morpholino-2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6yl)pyrimidin-4-yl)-4-(trifluoro Preparation of methyl)pyridin-2-amine (compound 19)

Figure pat00026
Figure pat00026

최종화합물은 상기 반응식 1과 같은 방법으로 제조하였다.The final compound was prepared in the same manner as in Scheme 1.

1H NMR(400 MHz; DMSO-d6): δ(ppm): 8.25(1H, s), 6.84(1H, s), 6.65(1H, s), 6.3(NH2, s), 4.61(4H, s), 3.81-3.75(4H, dd), 3.70-3.65(4H, dd), 3.60(4H, s). MS: ESI [M + H]+: 423.2 m/z. HPLC Purity: 98.1%. 1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ (ppm): 8.25 (1H, s), 6.84 (1H, s), 6.65 (1H, s), 6.3 (NH2, s), 4.61 (4H, s) ), 3.81-3.75 (4H, dd), 3.70-3.65 (4H, dd), 3.60 (4H, s). MS: ESI [M + H] + : 423.2 m/z. HPLC Purity: 98.1%.

실시예 20: 5-(2-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(화합물 20)의 제조Example 20: 5-(2-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6yl)pyrimidin-4-yl)-4-(trifluoromethyl ) Preparation of pyridin-2-amine (compound 20)

Figure pat00027
Figure pat00027

최종화합물은 상기 반응식 1과 같은 방법으로 제조하였다.The final compound was prepared in the same manner as in Scheme 1.

1H NMR(400 MHz; DMSO-d6): δ(ppm): 8.22(1H, s), 6.81(1H, s), 6.55(1H, s), 6.3(NH2, s), 4.61(4H, s), 3.81-3.75(4H, dd), 3.70-3.65(4H, dd), 3.60(4H, s). MS: ESI [M + H]+: 423.2 m/z. HPLC Purity: 98.2%. 1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ (ppm): 8.22 (1H, s), 6.81 (1H, s), 6.55 (1H, s), 6.3 (NH2, s), 4.61 (4H, s) ), 3.81-3.75 (4H, dd), 3.70-3.65 (4H, dd), 3.60 (4H, s). MS: ESI [M + H] + : 423.2 m/z. HPLC Purity: 98.2%.

실시예 21: 5-(2,6-디(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(화합물 21)의 제조Example 21: 5-(2,6-di(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6yl)pyrimidin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridine- Preparation of 2-amine (compound 21)

Figure pat00028
Figure pat00028

최종화합물은 상기 반응식 1과 같은 방법으로 제조하였다.The final compound was prepared in the same manner as in Scheme 1.

1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm): 8.25(1H, s), 6.85(1H, s), 6.64(1H, s), 6.3(NH2, s), 4.65(8H, s), 3.65(8H, dd). MS: ESI [M + H]+: 435.2 m/z. HPLC Purity: 98.7%. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm): 8.25(1H, s), 6.85(1H, s), 6.64(1H, s), 6.3(NH2, s), 4.65(8H, s) ), 3.65 (8H, dd). MS: ESI [M + H] + : 435.2 m/z. HPLC Purity: 98.7%.

실시예 22: N-(5-(6-모르포리노-2-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세트아마이드(화합물 22)의 제조Example 22: N-(5-(6-morpholino-2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)pyrimidin-4-yl)-4-( Preparation of trifluoromethyl)pyridin-2-yl)acetamide (Compound 22)

Figure pat00029
Figure pat00029

최종화합물은 상기 반응식 1과 같은 방법으로 제조하였다.The final compound was prepared in the same manner as in Scheme 1.

1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.65(NH, s), 8.65(1H, s), 8.45(1H, s), 6.59(1H, s), 4.65(4H, s), 3.80-3.75(4H, dd), 3.70-3.65(4H, dd), 3.63(4H, dd), 2.01(3H, s). MS: ESI [M + H]+: 465.2 m/z. HPLC Purity: 97.3%. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.65 (NH, s), 8.65 (1H, s), 8.45 (1H, s), 6.59 (1H, s), 4.65 (4H, s) , 3.80-3.75 (4H, dd), 3.70-3.65 (4H, dd), 3.63 (4H, dd), 2.01 (3H, s). MS: ESI [M + H] + : 465.2 m/z. HPLC Purity: 97.3%.

실시예 23: N-(5-(2-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세트아마이드(화합물 23)의 제조Example 23: N-(5-(2-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)pyrimidin-4-yl)-4-( Preparation of trifluoromethyl)pyridin-2-yl)acetamide (compound 23)

Figure pat00030
Figure pat00030

최종화합물은 상기 반응식 1과 같은 방법으로 제조하였다.The final compound was prepared in the same manner as in Scheme 1.

1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm): 10.65(NH, s), 8.65(1H, s), 8.45(1H, s), 6.64(1H, s), 4.65-4.55(4H, s), 3.73-3.71(4H, dd), 3.70-3.65(4H, dd), 3.63(4H, s), 2.01(3H, s). MS: ESI [M + H]+: m/z 465.2. HPLC Purity: 98.9%. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.65 (NH, s), 8.65 (1H, s), 8.45 (1H, s), 6.64 (1H, s), 4.65-4.55 (4H) , s), 3.73-3.71 (4H, dd), 3.70-3.65 (4H, dd), 3.63 (4H, s), 2.01 (3H, s). MS: ESI [M + H] + : m/z 465.2. HPLC Purity: 98.9%.

실시예 24: N-(5-(2,6-디(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세트아마이드(화합물 24)의 제조Example 24: N-(5-(2,6-di(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)pyrimidin-4-yl)-4-(trifluoro Preparation of methyl)pyridin-2-yl)acetamide (compound 24)

Figure pat00031
Figure pat00031

최종화합물은 상기 반응식 1과 같은 방법으로 제조하였다.The final compound was prepared in the same manner as in Scheme 1.

1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.71(NH, s), 8.65(1H, s), 8.45(1H, s), 6.64(1H, s), 4.61(8H, s), 3.65(8H, s), 2.09(3H, s). MS: ESI [M + H]+: 477.2 m/z. HPLC Purity: 98.7%. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.71 (NH, s), 8.65 (1H, s), 8.45 (1H, s), 6.64 (1H, s), 4.61 (8H, s) , 3.65 (8H, s), 2.09 (3H, s). MS: ESI [M + H] + : 477.2 m/z. HPLC Purity: 98.7%.

실시예 25: 2-아미노-N-(5-(6-모르포리노-2-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세트아마이드(화합물 25)의 제조Example 25: 2-amino-N-(5-(6-morpholino-2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)pyrimidin-4-yl) Preparation of -4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) acetamide (Compound 25)

Figure pat00032
Figure pat00032

최종화합물은 상기 반응식 1과 같은 방법으로 제조하였다.The final compound was prepared in the same manner as in Scheme 1.

1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm): 11.35(NH, s), 8.65(1H, s), 8.45(1H, s), 6.64(1H, s), 4.59(4H, s), 3.81(2H, s), 3.75-3.73(4H, dd), 3.70-3.65(4H, dd), 3.63(4H, s), 3.01(NH2, s). MS: ESI [M + H]+: 480.2 m/z. HPLC Purity: 98.9%. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 11.35 (NH, s), 8.65 (1H, s), 8.45 (1H, s), 6.64 (1H, s), 4.59 (4H, s) ), 3.81 (2H, s), 3.75-3.73 (4H, dd), 3.70-3.65 (4H, dd), 3.63 (4H, s), 3.01 (NH2, s). MS: ESI [M + H] + : 480.2 m/z. HPLC Purity: 98.9%.

실시예 26: 2-아미노-N-(5-(2-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세트아마이드(화합물 26)의 제조Example 26: 2-amino-N-(5-(2-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)pyrimidin-4-yl) Preparation of -4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) acetamide (Compound 26)

Figure pat00033
Figure pat00033

최종화합물은 상기 반응식 1과 같은 방법으로 제조하였다.The final compound was prepared in the same manner as in Scheme 1.

1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.15(NH, s), 8.60(1H, s), 8.40(1H, s), 6.64(1H, s), 4.65(4H, s), 3.79(2H, s), 3.75-3.73(4H, dd), 3.68-3.65(4H, dd), 3.60(4H, s), 3.01(NH2, s). MS: ESI [M + H]+: 480.2 m/z. HPLC Purity: 98.7%. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.15 (NH, s), 8.60 (1H, s), 8.40 (1H, s), 6.64 (1H, s), 4.65 (4H, s) , 3.79(2H, s), 3.75-3.73(4H, dd), 3.68-3.65(4H, dd), 3.60(4H, s), 3.01(NH2, s). MS: ESI [M + H] + : 480.2 m/z. HPLC Purity: 98.7%.

실시예 27: 2-아미노-N-(5-(2,6-디(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세트아마이드(화합물 27)의 제조Example 27: 2-amino-N-(5-(2,6-di(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)pyrimidin-4-yl)-4- Preparation of (trifluoromethyl)pyridin-2-yl)acetamide (Compound 27)

Figure pat00034
Figure pat00034

최종화합물은 상기 반응식 1과 같은 방법으로 제조하였다.The final compound was prepared in the same manner as in Scheme 1.

1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm): 11.10(NH, s), 8.60(1H, s), 8.42(1H, s), 6.62(1H, s), 4.65(8H, s), 3.79(2H, s), 3.60(8H, s), 3.01(NH2, s). MS: ESI [M + H]+: 492.2 m/z. HPLC Purity: 98.9%. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 11.10 (NH, s), 8.60 (1H, s), 8.42 (1H, s), 6.62 (1H, s), 4.65 (8H, s) ), 3.79 (2H, s), 3.60 (8H, s), 3.01 (NH2, s). MS: ESI [M + H] + : 492.2 m/z. HPLC Purity: 98.9%.

실험예 1: 주요 암세포 독성 효과 측정Experimental Example 1: Measurement of toxic effects on major cancer cells

상기 실시예에서 합성 완료된 화합물들에 대한 항암 활성을 평가하기 위해 Sulforhodamine B(SRB) 분석법 평가를 실시하였다. SRB 분석법은 세포의 단백질 함량 측정에 기초하여 세포 밀도를 결정하는 데 사용된다. 이 방법은 96-cell 형식으로 부착된 세포에 대한 화합물의 세포 독성 검사에 최적화되어 있다고 알려져 있다. 먼저 세포 배양 후 세포 단일층을 10%(wt/vol) 트리클로로아세트산(Trichloroacetic acid)으로 고정하고, 30분 간 착색한 후 1%(vol/vol) 아세트산으로 반복 세척하여 여분의 염료를 제거하였다. 단백질 결합 염료는 마이크로 플레이트 판독기를 사용하여 510 nm에서의 OD 결정을 위해 10 mM Tris 용액에 용해하여 측정하면 약 20배 범위의 세포수 변화에 따라 선형으로 나타나며, 감도는 형광 투시법과 비교할 수 있다. 이 방법은 짧은 시간 내에 다량의 시료를 검사할 수 있을 뿐만 아니라 간단한 장비와 저렴한 시약만 필요로 한다. 그러므로 SRB 분석은 본 발명 화합물들의 세포 독성 평가 효능 평가에 유효하다. In order to evaluate the anticancer activity of the compounds synthesized in the above example, Sulforhodamine B (SRB) assay was evaluated. The SRB assay is used to determine cell density based on a measurement of the cell's protein content. It is known that this method is optimized for cytotoxicity testing of compounds on adherent cells in a 96-cell format. First, after cell culture, the cell monolayer was fixed with 10% (wt/vol) trichloroacetic acid, stained for 30 minutes, and washed repeatedly with 1% (vol/vol) acetic acid to remove excess dye. . Protein-binding dyes appear linear with cell number changes in the range of about 20-fold when measured by dissolution in 10 mM Tris solution for OD determination at 510 nm using a microplate reader, and the sensitivity is comparable to fluoroscopy. This method not only can test a large amount of samples in a short time, but also requires simple equipment and inexpensive reagents. Therefore, the SRB assay is effective for evaluating the cytotoxicity of the compounds of the present invention.

에토포사이드를 대조약물군으로 설정하여 상기 실시예에서 합성된 총 27종 화합물들에 대하여 총 5가지 유형의 암세포 라인에 대하여 평가를 진행했다. 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 본 발명의 모든 화합물들은 정상 세포독성을 나타냈으며, 다양한 암세포 라인에 대한 일정 수준 이상의 범위에서 항암 활성을 나타냈다. 이를 통해 IC50을 산출하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 A, B, C, 및 D로 나타냈다. Etoposide was set as a control drug group, and a total of 27 types of compounds synthesized in the above Examples were evaluated for a total of 5 types of cancer cell lines. As shown in Table 1 below, all of the compounds of the present invention exhibited normal cytotoxicity, and exhibited anticancer activity in a range above a certain level against various cancer cell lines. IC 50 was calculated through this, and the results are shown as A, B, C, and D in Table 1 below.

<IC50 기준> <Based on IC 50>

A: IC50≤100nM, B: IC50 100nM 초과 ~ 300nM 이하, A: IC 50 ≤100nM, B: IC 50 >100nM ~ 300nM or less,

C: IC50 300nM 초과 ~ 1,000nM 이하, D: IC50>1,000nMC: more than IC 50 300nM ~ 1,000nM below, D: IC 50> 1,000nM

실시예Example A431A431
Lung CancerLung Cancer A549A549
Lung CancerLung Cancer MRC5MRC5
Normal CellNormal Cell K562K562
Leukemia CellLeukemia Cell SK-HEP-1SK-HEP-1
Liver Cancer Liver Cancer 1One AA AA CC BB CC 22 AA AA CC BB CC 33 BB AA CC BB CC 44 AA AA CC BB CC 55 AA AA CC BB CC 66 AA BB DD AA CC 77 AA BB CC AA CC 88 BB AA CC BB DD 99 AA AA CC AA CC 1010 BB BB CC AA CC 1111 AA AA CC AA CC 1212 BB AA CC AA CC 1313 AA AA DD AA CC 1414 AA AA CC AA CC 1515 AA AA CC AA BB 1616 AA AA CC BB CC 1717 BB AA CC BB CC 1818 BB AA CC AA CC 1919 BB AA CC BB DD 2020 AA AA CC BB CC 2121 AA AA DD AA CC 2222 AA BB CC CC CC 2323 AA BB CC AA CC 2424 CC CC CC DD CC 2525 AA AA DD CC CC 2626 BB BB CC BB CC 2727 AA BB CC BB CC 에토포사이드etoposide AA AA AA AA AA

실험예 2: 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 PI3K 관련 하위 신호전달 저해능력 평가Experimental Example 2: Evaluation of the ability of the compound represented by Formula 1 of the present invention to inhibit PI3K-related sub-signaling

세포 활성 변화 확인(Western blotting): 각각의 stable cell line에 drugs을 농도 의존적으로 처리하고 5시간 후 셀을 수득하였다. EBC lysis buffer(50 mM Tris-HCl [pH 8.0], 120 mM NaCl, 1% Triton X-100, 1mM EDTA, 1 mM EGTA, 0.3 mM phenylmethylsulfonylfluoride, 0.2 mM sodium orthovanadate, 0.5% NP-40, and 5 U/mL aprotinin)를 이용하여 cell lysates을 만들었다. PI3K-related signaling molecules의 항체 [Akt, p-S6 S6 from SantaCruz; p-Akt, from Cell signaling]를 이용하여 농도 의존적인 활성 저해력을 측정했다.Confirmation of cell activity change (Western blotting): Each stable cell line was treated with drugs in a concentration-dependent manner, and cells were obtained after 5 hours. EBC lysis buffer (50 mM Tris-HCl [pH 8.0], 120 mM NaCl, 1% Triton X-100, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 0.3 mM phenylmethylsulfonylfluoride, 0.2 mM sodium orthovanadate, 0.5% NP-40, and 5 U /mL aprotinin) was used to prepare cell lysates. Antibodies of PI3K-related signaling molecules [Akt, p-S6 S6 from SantaCruz; p-Akt, from Cell signaling] was used to measure the concentration-dependent activity inhibition.

Western Blotting 방법 및 원리　 Western Blotting Methods and Principles

1) sample　준비1) Prepare sample　

Stable cell에서　buffer를 이용하여 단백질을 추출한 뒤 단백질 정량을 통해　sample을 준비한다. Loading　하고자 하는 단백질　sample을　SDS sample buffer와 섞어준 뒤, 95℃에서　5분간　heating한다. 　After extracting the protein from the stable cell using a buffer, prepare the sample through protein quantification. After mixing the protein sample to be loaded with the SDS sample buffer, heat it at 95℃ for 5 minutes.

2)　전기영동2)　electrophoresis

Sample　내의 단백질들은 전기영동에 의해　isoelectric point(등전점), molecular weight(분자량), electric charge(전하)에 따라 분리된다. SDS-PAGE는 단백질 질량의 차이에 따른 분리 방법으로, polyacrylamide gel과　sodium dodecyl sulfate(SDS)를 넣은 완충용액을 이용한다.　환원제에 의해　sample이 변성된 후에는 단백질이　1차 구조를 형성하여 이동하므로,　단백질의 순수 분자량에 의해서만 분리할 수 있게 된다. Sample　내의 단백질들은　(-)　전하를 띄는　SDS에 코팅되어 있기 때문에　acrylamide로 이루어진 망을 통과해서　(+)　전극으로 이동한다. Sample과　size marker를　well에 넣은 뒤　gel에 전압을 걸게 되면 단백질이 각각 다른 속도로 이동하게 되는데,　크기가 작은 단백질이 큰　protein　보다 빠른 속도로 이동하여 단백질이 크기에 따라 분리된다.　이 때, acrylamide　농도에 따라　gel의 분리능이 결정된다. Acrylamide　농도가 높을수록,　망의 구멍이 작아져 작은 분자들이 더 잘 분리될 수 있으며, acrylamide　농도가 낮을수록 망의 구멍이 커져 큰 분자량을 갖는 단백질들이 잘 분리된다.　Proteins in the sample are separated according to the isoelectric point, molecular weight, and electric charge by electrophoresis. SDS-PAGE is a separation method according to the difference in protein mass, and a buffer solution containing polyacrylamide gel and sodium dodecyl sulfate (SDS) is used. After the sample is denatured by the reducing agent, the protein forms a primary structure and moves, so it can be separated only by the pure molecular weight of the protein. Since the proteins in the sample are coated with SDS that is charged with 　 (-) 　, they pass through the acrylamide network and move to the 　 (+) 　 electrode. When a sample and a size marker are placed in a well and a voltage is applied to the gel, the proteins move at different speeds. Smaller proteins move faster than large proteins, and proteins are separated according to their size. At this time, the resolution of gel is determined according to the concentration of acrylamide. The higher the concentration of acrylamide, the smaller the pores in the network, so small molecules can be separated better.

3) Transfer3) Transfer

Gel　상에 분리된 단백질은　antibody와 결합할 수 없다.　단백질을　antibody를 이용하여　detection　하기 위해서는　gel의 단백질을　nitrocellulose나　polyvinylidene difluoride(PVDF)으로 이루어진　membrane으로 옮기는　trnasfer　과정이 필요하다.　이때,　사용하는　membrane은　detection　하려는 단백질의 특성에 따라 다른　membrane을 사용한다.　단백질의 부착은　membrane과 단백질 사이의 전기적 상호작용과 소수성 결합에 의해 이루어진다. charge -　플라스틱 키트 검정색 부분　-　스펀지(fiber pad) - filter paper - gel - membrane - paper -　스펀지 (fiber pad)　　-　플라스틱 키트의 흰색부분　- (+) charge　순으로　kit를 장착하여 전압을 걸어주면　protein이　gel로부터　membrane으로 이동이 일어난다.　이는,　단백질이　SDS로 인해　(-)　전하를 띄는 성질을 이용한 것으로　gel　쪽을　(-), membrane　쪽을　(+)로 하여 단백질을 전기장을 걸어주어　gel에서　membrane쪽으로 이동하도록 한다.　보통　80V에서　1시간 진행하며, transfer가 끝나면　membrane만 분리하여　blocking을 진행한다. Trasnfer buffer에는　methanol이 들어가는데, methanol은　SDS와 결합된　protein이　membrane에 잘 결합되도록 해주는 역할을 한다.Proteins separated on the gel phase cannot bind to antibodies. In order to detect a protein using an antibody, it is necessary to transfer the protein from the gel to a membrane made of nitrocellulose or polyvinylidene difluoride (PVDF). At this time, the membrane used is different depending on the characteristics of the protein to be detected. Protein attachment is achieved by electrical interaction and hydrophobic bonding between the membrane and the protein. charge -　black part of the plastic kit　-　Sponge (fiber pad) - filter paper - gel - membrane - paper -　sponge (fiber pad)　　-　white part of the plastic kit　- (+) charge Migration from the gel to the membrane occurs. This uses the property that the protein is charged (-) due to SDS. With the gel side as 　 (-) and the membrane side as 　 (+), an electric field is applied to move the protein from the gel to the membrane. Normally, it runs for 1 hour at 80V, and when transfer is complete, only the membrane is separated and blocking is performed.　methanol is included in the transport buffer, and methanol plays a role in allowing the protein bound to SDS to bind well to the membrane.

4) Blocking4) Blocking

단백질을　membrane으로 옮기면 단백질이　memebrane을 완전히 다 뒤덮지 않고 군데군데 빈 공간이 생긴다. membrane은 단백질이 잘 붙는 성질을 가지고 있는데, membrane의 빈 공간을 메우지 않으면 항체와의 빈 공간의 비특이적인 결합으로 인해 우리가 보고자 하는 특정 단백질만이 깨끗하게 검출되지 않을 가능성이 높아진다.　그러므로 항체와 단백질의 비특이적인 결합을 줄이기 위한　blocking　과정이 필요하다. Blocking buffer는 일반적으로　3-5% bovine serum albumin (BSA)나　non-fat dry milk(skim milk)를　Tris-bufferd saline(TBS)에　Tween 20이나　Triton X-100이 포함된 용액에 녹여 사용한다. Blocking buffer를　membrane이 잠기도록 부어　blocking　하는데,　이　blocking buffer는 우리가 보고자 하는 단백질이 부착한 곳 외에　membrane　전체에 부착하여 우리가 보고자 하는 특이적인 단백질에만　antibody가 붙어 정확하고 깔끔한 결과를 얻을 수 있게 해준다.When a protein is transferred to the membrane, the protein does not completely cover the memebrane, but voids are created here and there. The membrane has a property of adhering to proteins well, and if the empty space of the membrane is not filled, there is a high possibility that only the specific protein we want to see cannot be detected cleanly due to the non-specific binding of the empty space with the antibody. Therefore, a blocking process is required to reduce the non-specific binding of antibodies and proteins. Blocking buffer is generally used by dissolving 　3-5% bovine serum albumin (BSA) or non-fat dry milk (skim milk) in a solution containing 　Tween 20 or Triton X-100 in Tris-buffered saline (TBS). Blocking buffer is poured so that the membrane is submerged, and this blocking buffer is attached to the entire membrane other than the place to which the protein we want to see is attached. .

5) Antibody　반응 및　detection5) Antibody reaction and detection

검출하고자 하는 단백질에 특이적으로 결합하는　1차　antibody는　blocking buffer에 희석한다. 1차　antibody를　membrane이 살짝 잠길 정도로 부은 뒤　4℃에서　overnight　반응시킨다.　반응 후,　결합되지 않은　1차　antibody를 제거하기 위해　membrane을　wash buffer(계면활성제가 포함된　TBS　또는　PBS)로 헹구어 낸 후에　2차　antibody를　membrane에 반응시킨다. 2차　antibody에는 형광물질을 제공하여 시각적으로 확인할 수 있게 해주는　horse radish peroxidase(HRP)가 결합되어 있는데,　이러한　2차　antibody가　1차　antibody에 결합하여 우리가 원하는 단백질을 형광으로 발색시켜 주어 눈으로 확인할 수 있도록 한다. 2차　antibody　반응 후 다시　wash buffer로 결합되지 않은　2차　antibody를 씻어낸 뒤　luminol과 같은 검출 시약을 이용하여　band를 확인한다. HRP는　luminol과 같은 기질을 산화시키는데 이때 방출되는 에너지 파장을 통해　band를 검출할 수 있다.The 　primary 　antibody that specifically binds to the protein to be detected is diluted in 　blocking buffer. Pour the primary 　antibody to the extent that the membrane is lightly submerged, and then react at 4°C overnight. After the reaction, rinse the membrane with wash buffer (TBS or PBS containing surfactant) to remove the unbound primary antibody, and then react the secondary antibody with the membrane. Horse radish peroxidase (HRP), which provides a fluorescent substance for visual confirmation, is bound to the secondary antibody. This secondary antibody binds to the primary antibody and fluoresces the desired protein, which we can confirm with the naked eye. make it possible After the secondary 　antibody 　 reaction, wash the unbound secondary 　 antibody with wash buffer again and check the 　 band using a detection reagent such as luminol. HRP oxidizes a substrate such as luminol, and the band can be detected through the emitted energy wavelength.

상기 Western blotting 방법으로 실시예 21의 화합물의 PI3K 관련 하위 신호전달 저해능력을 평가하고, 그 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 실시예 21 화합물은 A431 세포주의 AKT 하위 신호전달인 PI3K 및 S6의 신호전달 저해능이 우수한 것으로 확인되었다.The PI3K-related sub-signaling inhibition ability of the compound of Example 21 was evaluated by the Western blotting method, and the results are shown in FIG. 1 . As shown in FIG. 1 , the compound of Example 21 of the present invention was confirmed to have excellent ability to inhibit signaling of PI3K and S6, which are AKT sub-signals of the A431 cell line.

Claims (14)

하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 1]
Figure pat00035

상기 식에서
X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 또는 CR6이며, 여기서 R6는 수소, C1 내지 C6의 알킬, C1 내지 C6의 알콕시, CN, 또는 CF3이며;
Y는 N 또는 CR7이며, 여기서 R7은 수소, C1 내지 C6의 알킬, C1 내지 C6의 알콕시, CN, 또는 CF3이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소, C1 내지 C6의 알킬, CN, CF3, C1 내지 C6의 알콕시, NR8R9, 탄소원자 4 내지 18개를 포함하고 하나 또는 두개의 고리를 갖는 방향족 고리 또는 헤테로 고리며, 여기서 R8 및 R9은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C6의 알킬, 또는 C1 내지 C6의 알콕시이며;
R3는 수소, C1 내지 C6의 알킬, CN, CF3, C1 내지 C6의 알콕시, -CO-R10, 또는 -COO-R11, -CR12-COOH, 탄소원자 4 내지 18개를 포함하고 하나의 고리 또는 2개의 고리를 갖는 방향족 고리 또는 헤테로 고리며, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C6의 알킬, 또는 C1 내지 C6의 알콕시, 또는 -(CR13R14)n-NH2이며, R12는 아미노산의 α탄소에 치환되는 치환기 중에서 선택되며, 상기 R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬기이며, n은 1 내지 3의 정수이며;
R4는 수소, C1 내지 C6의 알킬, CN, CF3, C1 내지 C6의 알콕시, NR15R16, 탄소원자 4 내지 18개를 포함하고 하나의 고리 또는 2개의 고리를 갖는 방향족 고리 또는 헤테로 고리며, 여기서 R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C6의 알킬, 또는 C1 내지 C6의 알콕시이며;
R5는 CN, CHF2 또는 CF3이며;
상기 R1 및 R2 중 적어도 하나는 탄소원자 5 내지 18개를 포함하는 두개의 고리를 갖는 헤테로 고리이다.A compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
[Formula 1]
Figure pat00035

in the above formula
X 1 and X 2 are each independently N or CR 6 , wherein R 6 is hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, CN, or CF 3 ;
Y is N or CR 7 , wherein R 7 is hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, CN, or CF 3 ;
R 1 and R 2 are each independently hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, CN, CF 3, C 1 to C 6 alkoxy, NR 8 R 9, containing 4 to 18 carbon atoms and one or two an aromatic ring or a heterocyclic ring having a ring of, wherein R 8 and R 9 are each independently hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, or C 1 to C 6 alkoxy;
R 3 is hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, CN, CF 3, C 1 to C 6 alkoxy, -CO-R 10 , or -COO-R 11 , -CR 12 -COOH, 4 to 18 carbon atoms an aromatic ring or heterocyclic ring including one ring or two rings, wherein R 10 and R 11 are each independently hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, or C 1 to C 6 alkoxy, or -(CR 13 R 14 )n-NH 2 and R 12 is selected from substituents substituted for the α carbon of an amino acid, wherein R 13 and R 14 is each independently hydrogen, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, n is an integer of 1 to 3;
R 4 is hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, CN, CF 3, C 1 to C 6 alkoxy, NR 15 R 16, aromatic containing 4 to 18 carbon atoms and having one ring or two rings a ring or a heterocyclic ring, wherein R 15 and R 16 are each independently hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, or C 1 to C 6 alkoxy;
R 5 is CN, CHF 2 or CF 3 ;
At least one of R 1 and R 2 is a heterocyclic ring having two rings including 5 to 18 carbon atoms. 제1항에 있어서,
X1 및 X2 중 적어도 하나는 N이며,
Y는 N 또는 CR7이며, 여기서 R7은 수소, C1 내지 C6의 알킬, C1 내지 C6의 알콕시, CN, 또는 CF3이며;
R1은 탄소원자 4 내지 18개를 포함하고 하나 또는 두개의 고리를 갖는 방향족 고리 또는 헤테로 고리이고, 여기에서 헤테로 고리는 O, S, 및 N 중에서 선택되는 동일 또는 이종의 원소 1 내지 3개를 포함하며;
R2는 탄소원자 4 내지 5개를 포함하고 두개의 고리를 갖는 헤테로 고리이고, 여기에서 헤테로 고리는 O, S, 및 N 중에서 선택되는 동일 또는 이종의 원소 2 내지 3개를 포함하며;
R3는 수소, C1 내지 C6의 알킬, -CO-R10, -COO-R11, 또는 -CR12-COOH이며, 여기서 R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C6의 알킬 또는 -(CR13R14)n-NH2이며, R12는 아미노산의 α탄소에 치환되는 치환기 중에서 선택되며, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬기이며, n은 1 내지 3의 정수이며;
R4는 수소, C1 내지 C6의 알킬, CN, CF3, 또는 C1 내지 C4의 알콕시기이며;
R5는 CN, CHF2 또는 CF3인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. According to claim 1,
At least one of X 1 and X 2 is N,
Y is N or CR 7 , wherein R 7 is hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, CN, or CF 3 ;
R 1 is an aromatic ring or hetero ring containing 4 to 18 carbon atoms and having one or two rings, wherein the hetero ring is selected from O, S, and N, and 1 to 3 of the same or different elements includes;
R 2 is a heterocyclic ring containing 4 to 5 carbon atoms and having two rings, wherein the hetero ring contains 2 to 3 identical or different elements selected from O, S, and N;
R 3 is hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, -CO-R 10 , -COO-R 11 , or -CR 12 -COOH, wherein R 10 and R 11 are each independently hydrogen, C 1 to C 6 of alkyl or -(CR 13 R 14 )n-NH 2 , R 12 is selected from substituents substituted on the α carbon of an amino acid, R 13 and R 14 is each independently hydrogen, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, n is an integer of 1 to 3;
R 4 is hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, CN, CF 3, or C 1 To C 4 It is an alkoxy group;
R 5 is CN, CHF 2 or CF 3 The compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that. 제2항에 있어서,
X1 및 X2 중 적어도 하나는 N이며;
Y는 N 또는 CH이며;
R1은 탄소원자 4 내지 8개를 포함하는 헤테로 고리이고, 여기에서 헤테로 고리는 O, S, 및 N 중에서 선택되는 동일 또는 이종의 원소 1 내지 3개를 포함하며;
R2는 탄소원자 4 내지 5개를 포함하고 두개의 고리를 갖는 헤테로 고리이고, 여기에서 헤테로 고리는 O, S, 및 N 중에서 선택되는 동일 또는 이종의 원소 2 내지 3개를 포함하며;
R3는 수소, CO-R10, -COO-R11, 또는 -CR12-COOH이며, 여기서 R10 및 R11은 수소, C1 내지 C6의 알킬 또는 -(CR13R14)n-NH2이며, R12는 아미노산의 α탄소에 치환되는 치환기 중에서 선택되며, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬기이며, n은 1 내지 3의 정수이며;
R4는 수소이며;
R5는 CHF2 또는 CF3인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. 3. The method of claim 2,
at least one of X 1 and X 2 is N;
Y is N or CH;
R 1 is a heterocyclic ring containing 4 to 8 carbon atoms, wherein the hetero ring contains 1 to 3 identical or heterogeneous elements selected from O, S, and N;
R 2 is a heterocyclic ring containing 4 to 5 carbon atoms and having two rings, wherein the hetero ring contains 2 to 3 identical or different elements selected from O, S, and N;
R 3 is hydrogen, CO-R 10 , -COO-R 11 , or -CR 12 -COOH, wherein R 10 and R 11 are hydrogen, C 1 to C 6 alkyl or -(CR 13 R 14 )n- NH 2 and R 12 is selected from substituents substituted for the α carbon of an amino acid, R 13 and R 14 is each independently hydrogen, a substituted or unsubstituted C 1 to C 4 alkyl group, n is an integer from 1 to 3;
R 4 is hydrogen;
R 5 is CHF 2 or CF 3 The compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that. 제3항에 있어서,
R2는 2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일기인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. 4. The method of claim 3,
R 2 is a 2-oxa-6-azaspiro [3,3] heptane-6-yl group characterized A compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제4항에 있어서,
R1이 2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일기 또는 모르포리노기인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.5. The method of claim 4,
R 1 is a 2-oxa-6-azaspiro [3,3] heptane-6-yl group or a morpholino group characterized A compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서,
상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
4'-(디플루오로메틸)-6-모르포리노-2-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-아민(화합물 1),
4'-(디플루오로메틸)-4-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[2,5'-비피리미딘]-2'-아민(화합물 2),
4'-(디플루오로메틸)-2,6-디(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-아민(화합물 3),
4'-(디플루오로메틸)-2-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-아민(화합물 4),
4'-(디플루오로메틸)-4-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[2,5'-비피리미딘]-2'-아민(화합물 5),
N-(4'-(디플루오로메틸)-6-모르포리노-2-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-아세트아마이드(화합물 6),
N-(4'-(디플루오로메틸)-4,6-디(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[2,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 7),
N-(4'-(디플루오로메틸)-4-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[2,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 8),
N-(4'-(디플루오로메틸)-2-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 9),
N-(4'-(디플루오로메틸)-2,6-디(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 10),
N-(4'-(디플루오로메틸)-6-모르포리노-4-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[2,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 11),
2-아미노-N-(4'-(디플루오로메틸)-4-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[2,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 12),
2-아미노-N-(4'-(디플루오로메틸)-6-모르포리노-2-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 13),
2-아미노-N-(4'-(디플루오로메틸)-4,6-디(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[2,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 14),
2-아미노-N-(4'-(디플루오로메틸)-4-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[2,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 15),
2-아미노-N-(4'-(디플루오로메틸)-2-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 16),
2-아미노-N-(4'-(디플루오로메틸)-2,6-디(2-옥소-6-아자스피로[3.3]헵테인-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-일)아세트아마이드(화합물 17),
4'-(디플루오로메틸)-4,6-디(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)-[2,5'-비피리미딘]-2'-아민(화합물 18),
5-(6-모르포리노-2-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(화합물 19),
5-(2-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(화합물 20),
5-(2,6-디(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(화합물 21),
N-(5-(6-모르포리노-2-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세트아마이드(화합물 22),
N-(5-(2-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세트아마이드(화합물 23),
N-(5-(2,6-디(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세트아마이드(화합물 24),
2-아미노-N-(5-(6-모르포리노-2-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세트아마이드(화합물 25),
2-아미노-N-(5-(2-모르포리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세트아마이드(화합물 26), 및
2-아미노-N-(5-(2,6-디(2-옥사-6-아자스피로[3,3]헵테인-6-일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세트아마이드(화합물 27)According to claim 1,
The compound of Formula 1 is a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that any one of the following compounds:
4'-(difluoromethyl)-6-morpholino-2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[4,5'-bipyrimidine] -2'-amine (compound 1);
4'-(difluoromethyl)-4-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[2,5'-bipyrimidine] -2'-amine (compound 2);
4'-(difluoromethyl)-2,6-di(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[4,5'-bipyrimidine]-2' -amine (compound 3);
4'-(difluoromethyl)-2-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[4,5'-bipyrimidine] -2'-amine (compound 4);
4'-(difluoromethyl)-4-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[2,5'-bipyrimidine] -2'-amine (compound 5);
N-(4'-(difluoromethyl)-6-morpholino-2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[4,5'-BP limidine]-2'-acetamide (Compound 6),
N-(4'-(difluoromethyl)-4,6-di(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[2,5'-bipyrimidine] -2'-yl)acetamide (Compound 7),
N-(4'-(difluoromethyl)-4-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[2,5'-BP limidine]-2'-yl)acetamide (compound 8);
N-(4'-(difluoromethyl)-2-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[4,5'-BP limidine]-2'-yl)acetamide (Compound 9);
N-(4'-(difluoromethyl)-2,6-di(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[4,5'-bipyrimidine] -2'-yl)acetamide (Compound 10),
N-(4'-(difluoromethyl)-6-morpholino-4-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[2,5'-bp limidine]-2'-yl)acetamide (Compound 11);
2-amino-N-(4′-(difluoromethyl)-4-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[2, 5'-bipyrimidin]-2'-yl)acetamide (Compound 12);
2-amino-N-(4′-(difluoromethyl)-6-morpholino-2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[4, 5'-bipyrimidin]-2'-yl)acetamide (Compound 13);
2-amino-N-(4'-(difluoromethyl)-4,6-di(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[2,5'- bipyrimidin]-2'-yl)acetamide (Compound 14);
2-amino-N-(4′-(difluoromethyl)-4-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[2, 5'-bipyrimidin]-2'-yl)acetamide (Compound 15);
2-amino-N-(4′-(difluoromethyl)-2-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[4, 5'-bipyrimidin]-2'-yl)acetamide (Compound 16);
2-amino-N-(4'-(difluoromethyl)-2,6-di(2-oxo-6-azaspiro[3.3]heptane-6-yl)-[4,5'-bipyrimi din]-2'-yl)acetamide (Compound 17);
4'-(difluoromethyl)-4,6-di(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)-[2,5'-bipyrimidine]-2' -amine (compound 18);
5-(6-morpholino-2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6yl)pyrimidin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridine-2 -amine (compound 19);
5-(2-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6yl)pyrimidin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridine-2 -amine (compound 20);
5-(2,6-di(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6yl)pyrimidin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine ( compound 21),
N-(5-(6-morpholino-2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)pyrimidin-4-yl)-4-(trifluoromethyl ) pyridin-2-yl) acetamide (Compound 22),
N-(5-(2-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)pyrimidin-4-yl)-4-(trifluoromethyl ) pyridin-2-yl) acetamide (Compound 23),
N-(5-(2,6-di(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)pyrimidin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin- 2-yl)acetamide (Compound 24),
2-amino-N-(5-(6-morpholino-2-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)pyrimidin-4-yl)-4-( trifluoromethyl)pyridin-2-yl)acetamide (Compound 25);
2-amino-N-(5-(2-morpholino-6-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)pyrimidin-4-yl)-4-( trifluoromethyl)pyridin-2-yl)acetamide (Compound 26), and
2-amino-N-(5-(2,6-di(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptane-6-yl)pyrimidin-4-yl)-4-(trifluoro Methyl)pyridin-2-yl)acetamide (Compound 27) 제1항에 있어서,
상기 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 1로 표시되는 화합물에 대하여 무기산 또는 유기산으로 유도된 염인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. According to claim 1,
The pharmaceutically acceptable salt is a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that it is a salt derived from an inorganic acid or an organic acid with respect to the compound represented by Formula 1. 제7항에 있어서,
상기 무기산 또는 유기산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 및 톨루엔설폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. 8. The method of claim 7,
The inorganic or organic acid is hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, fumaric acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, pal Chemical formula, characterized in that at least one selected from the group consisting of mic acid, maleic acid, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, phenylacetic acid, cinnamic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and toluenesulfonic acid 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 유효성분으로서 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 PTEN 과오종 증후군에 의한 종양 세포의 성장 또는 증식 억제용 약제학적 조성물.A pharmaceutical composition for inhibiting the growth or proliferation of tumor cells caused by PTEN hamartoma syndrome, comprising the compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier as an active ingredient. 상기 PTEN 과오종 증후군에 의한 종양은 뇌암, 폐암, 유방암, 갑상선암, 자궁내막암, 전립선암, 결장-직장암, 및 백혈병 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 PTEN 과오종 증후군에 의한 종양 세포의 성장 또는 증식 억제용 약제학적 조성물.The tumor caused by the PTEN hamartoma syndrome is any one selected from the group consisting of brain cancer, lung cancer, breast cancer, thyroid cancer, endometrial cancer, prostate cancer, colorectal cancer, and leukemia cells. A pharmaceutical composition for inhibiting the growth or proliferation of 유효성분으로서 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 라파마이신 표적(mTOR) 키나아제 의존성 질환 억제용 약제학적 조성물.A pharmaceutical composition for inhibiting a rapamycin target (mTOR) kinase-dependent disease comprising the compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier. 제11항에 있어서,
상기 라파마이신 표적(mTOR) 키나아제 의존성 질환은 폐암, 간암, 유방암, 대장암, 혈액암, 당뇨병, 백혈병 및 비만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 라파마이신 표적(mTOR) 키나아제 의존성 질환 억제용 약제학적 조성물.12. The method of claim 11,
The rapamycin target (mTOR) kinase-dependent disease is a rapamycin target (mTOR) kinase-dependent disease, characterized in that any one selected from the group consisting of lung cancer, liver cancer, breast cancer, colorectal cancer, blood cancer, diabetes, leukemia and obesity A pharmaceutical composition for inhibition. 제9항 또는 11항에 있어서,
상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 부형제, 희석제, 붕해제, 결합제, 활택제, 계면활성제, 유화제, 현탁제, 및 희석제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.12. The method of claim 9 or 11,
The pharmaceutically acceptable carrier is a pharmaceutical composition, characterized in that at least one selected from the group consisting of excipients, diluents, disintegrants, binders, lubricants, surfactants, emulsifiers, suspending agents, and diluents. 제13항에 있어서,
상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당 수용액, 알콜, 글리콜, 에테르, 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 및 유화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.14. The method of claim 13,
The pharmaceutically acceptable carrier may be selected from the group consisting of water, saline, aqueous glucose solution, similar aqueous sugar solution, alcohol, glycol, ether, oil, fatty acid, fatty acid ester, glyceride, surfactant, suspending agent, and emulsifier. A pharmaceutical composition, characterized in that more than one species.
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