KR20210154191A - 저산소증 유도성 인자-2(알파) 억제제로서의 테트라하이드로-1h-사이클로펜타[cd]인덴 유도체 - Google Patents

저산소증 유도성 인자-2(알파) 억제제로서의 테트라하이드로-1h-사이클로펜타[cd]인덴 유도체 Download PDF

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이강 허
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Abstract

본 개시내용은 저산소증 유도성 인자 2α(HIF-2α) 억제제이고 따라서 HIF-2α의 억제에 의해 치료 가능한 질환의 치료에 유용한 소정의 테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴 화합물을 제공한다. 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이러한 화합물을 제조하기 위한 공정이 또한 제공된다.

Description

저산소증 유도성 인자-2(알파) 억제제로서의 테트라하이드로-1H-사이클로펜타[CD]인덴 유도체
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2019년 4월 18일자로 출원된 미국 가특허출원 제62/836,019호 및 2019년 12월 10일자로 출원된 미국 가특허출원 제62/946,191호의 이익을 주장하는 국제 출원이다.
기술분야
본 개시내용은 저산소증 유도성 인자 2α(HIF-2α: Hypoxia Inducible Factor 2α) 억제제이고 따라서 HIF-2α의 억제에 의해 치료 가능한 질환의 치료에 유용한 소정의 테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴 화합물을 제공한다. 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이러한 화합물을 제조하기 위한 공정이 또한 제공된다.
저산소증은 다양한 유형의 암, 비알콜성 지방간염(NASH: nonalcoholic steatohepatitis)과 같은 간 질환, 염증성 장 질환(IBD: inflammatory bowel disease)과 같은 염증성 질환, 폐동맥 고혈압(PAH: pulmonary arterial hypertension)과 같은 폐 질환 및 철분 과다 장애를 포함하는 생리학적 과정 및 병리학적 과정 둘 모두의 중요한 조절제이다.
저산소증은 암 진행을 유도하는 것으로 잘 알려져 있고, 불량한 환자 예후, 화학요법 및 방사선 치료에 대한 내성과 연관된다. 만성 산소 박탈에 세포 적응이 가능하게 하는 분자 기전을 설명하는 데 있어서 과거 수십년이 넘는 진척에 의해 종양에서 저산소성 반응 경로를 효과적으로 차단할 수 있는 약물을 개발하는 데 관심이 강하다. 암을 치료하기 위한 치료학적 표적으로서 탐구된 저산소성 반응에 관여된 신호전달 모듈 중에서 HIF-α 단백질은 종양 및 종양 미세환경 둘 모두 내에 하류 저산소증 효과를 광범위하게 억제할 가능성을 제공하면서 계속해서 관심을 끌고 있다. 따라서, HIF-α 단백질의 직접적인 표적화는 여러 전선에서 종양을 공격할 흥미진진한 기회를 제공한다(문헌[Keith, et al. Nature Rev. Cancer 12: 9-22, 2012] 참조).
저산소증 유도성 인자(HIF-lα 및 HIF-2α)는 저산소증 경로에서 핵심적 전사 인자이고, 따라서 치료학적 중재에 대한 매력적인 표적으로서 작용한다. HIF-α 단백질의 반감기는 세포 내의 산화 상태에 의해 치밀하게 조절된다. HIF 특이적 프롤릴-하이드록실라제(PHD: prolyl-hydroxylase)는 정상산소 조건 하에 HIF 단백질 상의 특이적 프롤린 잔기를 하이드록실화하고, 이것은 이후 종양 억제자 폰 힙펠-린다우(VHL: von Hippel-Lindau)에 의해 인식된다. VHL의 결합은 프로테아솜 매개된 분해에 대해 HIF-α 단백질을 표적화하는 E3 유비퀴티온-분해효소 복합체를 추가로 동원한다. PHD가 산소가 기능적일 것을 요구하면서 이것이 저산소 조건 하에 억제될 때, HIF-α 단백질이 축적되고 핵에 들어가서 유전자 발현을 활발히 유도한다. 게다가, VHL 기능 소실을 야기하는 VHL 유전자의 유전 돌연변이는 항시적으로 활성인 HIF-α 단백질이 산소 수준과 독립적이게 한다. 이 전사 인자는 활성화 시에 혐기 대사, 혈관신생, 세포 증식, 세포 생존, 세포외 기질 개형, pH 항상성, 아미노산 대사, 뉴클레오타이드 대사 및 게놈 불안정성을 총체적으로 조절하는 유전자의 발현을 자극한다.
HIF-lα 및 HIF-2α 둘 모두는 HIF-1β(ARNT라고도 명명: 아릴 탄화수소 수용체 핵 전위자)와 이합체화하고, 이합체는 후속하여 표적 유전자 상의 저산소증 반응 요소(HRE: hypoxia response element)에 결합한다. HIF-1β의 발현은 산소 수준 또는 VHL 상태와 독립적이고, 이에 따라 복합체의 전사 활성은 주로 HIF-α 단백질의 이용 가능성에 의해 조절된다. HIF-lα 및 HIF-2α는 이의 조직 분포, 저산소증에 대한 민감도, 활성화의 시기 및 표적 유전자 특이성이 다르다(Hu, et al. Mol. Cell Biol. 23: 9361-9374, 2003 및 Keith, et al. Nature Rev. Cancer 12: 9-22, 2012). HIF-lα mRNA가 편재하여 발현되는 반면, HIF-2α mRNA의 발현은 신장 섬유아세포, 간세포 및 장 내강 상피 세포에서 주로 발견된다. 대식세포에서 발현되는 HIF-2α를 제외하고 정상 조직에서 HIF-α의 어느 것도 검출되지 않는다(문헌[Talks, et al. Am. J. Pathol. 157: 411-421, 2000] 참조). HIF-lα는 저산소증에 반응하여 일시적인 급성 전사 반응을 나타낸다. 그에 반해서, HIF-2α는 보다 연장된 전사 효과를 제시한다. 더욱이, HIF-2α는 말단 모세혈관에서 마주치는 것과 같은 적당히 저산소성인 조건 하에 HIF-lα보다 더 높은 전사 활성을 갖는다(문헌[Holmquist-Menge/bier, et al. Cancer Cell 10: 413-423, 2006] 참조). 일부 저산소증 조절된 유전자가 HIF-lα 및 HIF-2α 둘 모두에 의해 조절되지만, 소정의 유전자는 특이적 HIF-α 단백질에 오직 반응성이다. 예를 들어, 락테이트 탈수소효소 A(LDHA), 포스포글리세레이트 키나제(PGK) 및 피루베이트 탈수소효소 키나제 1(PDKl)은 대부분 HIF-lα에 의해 조절되지만, Oct-4 및 에리쓰로포이에틴(EPO)은 HIF-2α에 의해 배타적으로 조절된다.
일반적으로, 유전자 전사에 대한 HIF-α 단백질의 상대적인 기여는 세포 유형 특이적이면서 질환 특이적이다. 사실, 종양형성에서 상충하는 역할을 하는 HIF-α 단백질을 지지하는 보고서가 있다. 하나의 예는 중요한 전사 인자이고 인간 암에서 자주 과발현되는 MYC에 대한 HIF-α의 조절이다. HIF-2α 활성화가 MYC 전사 활성을 증가시키지만, HIF-lα는 MYC 활성을 억제하는 것으로 나타났다. 결과적으로, MYC 유도된 종양에서, HIF-2α 억제는 증식을 감소시키는 한편, HIF-lα 억제는 성장을 증가시켰다(문헌[Gordan, et al. Cancer Cell 11: 335-347, 2007 및 Koshiji et al. EMBO J. 23: 1949-1956, 2004] 참조). 따라서, HIF-2α 활성을 특이적으로 억제하는 소분자의 확인이 요망된다. 게다가, HIF-2α는 VHL 결핍을 갖는 투명 세포 신장 세포 암종(ccRCC: Clear Cell Renal Cell Carcinoma) 및 비제한적인 예로서 교모세포종, 신경모세포종, 소마토스타틴종, 평활근종/평활근육종, 적혈구증가증 및 망막 비정상 등을 포함하는 몇몇 다른 유사저산소성 종양의 핵심적 유도자인 것으로 입증된다. 이와 같이, HIF-2α 억제제는 pan-HIF-α 억제제보다 제한된 독성으로 치료 이익을 제공할 것이다.
HIF-2α는 종양 세포(예를 들어, ccRCC)에서 성장 촉진 유전자를 조절하는 데 있어서의 직접적인 역할 이외에 종양 미세환경에서 저산소증의 면역억제 효과를 또한 매개한다. 골수성 계통의 세포에서 HIF-2α의 발현이 검출되었고, 다양한 인간 암에서 HIF-2α 단백질의 축적이 용이하게 검출되었다(문헌[Talks KL, et al. Am J Pathol. 2000;157(2):411-421] 참조). 종양 연관된 대식세포(TAM: tumor-associated macrophage)에서의 HIF-2α의 과발현은 고등급 인간 종양과 연관되고, 불량한 예후와 상관된다. 기계론적으로, HIF-2α는 면역억제 M2 표현형에 대한 대식세포의 분극화를 촉진하고, 종양 연관된 대식세포의 이동 및 침윤을 향상시킨다(문헌[Imtiyaz HZ et al. J Clin Invest. 2010;120(8):2699-2714] 참조). 더욱이, HIF-2α는 아데노신 A2B/A2A 수용체 및 아르기나제와 같은 핵심적 신호전달 조절제의 발현을 조절하여 추가의 면역억제 경로(예를 들어, 아데노신 및 아르기나제 등)를 간접적으로 촉진할 수 있다. 이 데이터는 HIF-2α가 단일 물질로서 또는 다른 치료제, 예를 들어 면역치료제와 조합되어 광범위한 염증성 장애 및 암을 치료하기 위한 가능한 치료학적 표적일 수 있다는 것을 제시한다.
산소 수준의 변경에 대한 생리학적 반응을 조절하는 데 있어서의 HIF-α 단백질의 역할 때문에 이들은 암 이외에 많은 저산소증 관련된 병리학적 과정과 원인상 연관되었다. 염증성 장 질환(IBD)은 장의 재발성 만성 염증성 질환이다. 보통 장은 세포 산소 분압의 동적이고 신속한 변동을 유지시키고, 상피 융모의 끝은 저산소성이고 상피 융모의 기부는 양호하게 산소화된다. 이상조절된 상피 산소 분압은 장 염증 및 IBD에서의 해결에서 역할을 한다(문헌[Shah Y.M., Molecular and Cellular Pediatrics, 2016 Dec; 3(1):1] 참조). HIF-1α 및 HIF-2α가 동일한 전형적 HRE에 결합할 수 있더라도, 다수의 연구는 HIF-1α 및 HIF-2α가 구별되는 유전자 하위집단을 조절하여 IBD의 증상에서 대조적인 효과로 이어진다는 것을 입증하였다. 장 상피 세포에서의 HIF-1α는 IBD에서 주요 보호 인자로서 널리 인정된다(문헌[Karhausen J, et al. J Clin Invest. 2004;114(8):1098-1106; Furuta GT, et al. J Exp Med. 2001;193(9):1027-1034] 참조). 그러나, HIF-2α 활성화는 직접적으로 염증을 유도하는 종양 괴사 인자-α와 같은 다수의 전염증성 사이토카인의 조절, 및 간접적으로 치밀 이음부 단백질 폐쇄의 회전율의 증가를 통한 장 장벽 통합성의 파괴를 포함하는 다수의 기전을 통해 IBD에 기여한다(문헌[Xue X, et al. Gastroenterology. 2013;145(4):831-841; Glover LE, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(49):19820-19825] 참조). 따라서, IBD에서 HIF-2α 억제제는 전염증성 반응을 되돌리고 장 장벽 통합성을 증가시키기 위해 HIF-2α의 만성 활성화를 억제하는 장래성을 보유한다.
증가하는 비만 및 대사 증후군 확산에 의해 NASH는 흔한 만성 간 질환이 되고 있고, 제한된 치료학적 옵션이 이용 가능하다. 최근의 연구는 장 HIF-2α 신호전달과 체질량지수 및 간 독성 사이의 긍정적인 상관관계를 입증하였는데, 추가의 동물 모델 연구는 이 상관관계의 인과관계를 지지한다(문헌[Xie C, et al. Nat Med. 2017 Nov;23(11):1298-1308] 참조). 이와 같이, 장 HIF-2α의 표적화는 NASH에 대한 신규의 치료학적 전략을 나타낸다.
PAH는 매우 불량한 예후로 삶을 위협하는 질환이다. 수축성 폐동맥벽 비후화 및 폐색성 혈관내막 병변을 특징으로 하는 진행성 폐 혈관 개형은 PAH를 갖는 환자에서 폐 혈관 저항(PVR: pulmonary vascular resistance) 및 폐 동맥압(PAP: pulmonary arterial pressure)의 상승의 주요 원인 중 하나이다(문헌[Aggarwal S, etal. Compr Physiol. 2013 Jul;3(3):1011-34] 참조). 최근에, HIF-2α는 저산소성 폐 혈관 개형, 혈관상의 가소성 감소 및 궁극적으로 PAH의 약화의 과정에 기여하는 것으로 발견되었다(문헌[Andrew S., et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Aug 2; 113(31): 8801-8806, Tang H, et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2018 Feb 1;314(2):L256-L275] 참조). 이 연구는 저산소증에 대한 폐 혈관 반응을 조절하는 데 있어서 폐 내피 HIF-2α의 역할에 대한 새로운 통찰을 제공하고, HIF-2α를 표적화하여 치료학적 전략에 훨씬 필요한 중재를 제공한다.
철분은 산소 전달에 필요하고 많은 핵심적 효소 반응 및 레독스 반응에서 보인자로 작용하는 필수 영양소이다. HIF-2α는 철분 흡수에 기여하는 핵심적 유전자의 발현을 조절하고, 이것이 파괴될 때 철분 과다 장애로 이어진다. 예를 들어, 장 상피에서 HIF-2α가 결여된 마우스에 의한 명쾌한 연구는 HIF-2α 넉아웃이 십이지장 Dmt1, Dcytb 및 FPN mRNA 수준을 유의미하게 감소시킨다는 것을 보여주었는데, 이들 모두는 철분 수송 및 흡수에서 중요한 유전자이다. 보다 중요하게는, HIF-1α에 의해 이들 효과가 보상되지 않았다(문헌[Mastrogiannaki M, et al. J Clin Invest. 2009;119(5):1159-1166] 참조). 따라서, HIF-2α를 표적화하는 소분자는 철분 장애를 갖는 환자에서 철분 항상성을 개선할 가능성을 보유한다. 따라서, HIF-2α 활성을 억제하는 소분자의 확인이 바람직하다. 본 개시내용은 이들 필요성 및 관련된 필요성을 충족시킨다.
제1 양태에서, 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
[화학식 IA]
Figure pct00001
상기 식 중,
X1은 CH 또는 N이고;
R1은 하이드록시, 할로, 아미노, -OP(O)(OH)2, -OCH2OP(O)(OH)2, -OCOR10, -OCOOR11, -OCONR12R13, -OCHR14OCOR15 또는 -OCHR14OCOOR15a이고, R10, R11, 및 R15 및 R15a는 독립적으로 알킬, 또는 아미노, 카복시 또는 하이드록시로 치환된 알킬이고, R12 및 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 아미노, 카복시 또는 하이드록시로 치환된 알킬이거나, R12와 R13은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고, 각각의 R14는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R2는 수소, 중수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R2a는 수소, 할로 또는 중수소이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이거나;
R3과 R4는, 이들이 부착된 탄소와 함께, 옥소, 3원 내지 6원 사이클로알킬렌, 또는 4원 내지 6원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴렌을 형성하고;
R5는 수소, 중수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시 또는 알콕시이고;
R6은 수소, 중수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 할로이거나;
R5와 R6은, 이들이 부착된 탄소와 함께, 옥소, 알킬디에닐, 3원 내지 6원 사이클로알킬렌, 또는 4원 내지 6원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴렌을 형성하고; 단 R5와 R6 및 R3과 R4는, 이들이 부착된 탄소와 함께, 옥소, 사이클로알킬렌 또는 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로사이클릴렌을 동시에 형성하지 않고;
R7은 수소, 중수소, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고;
L은 결합, S, SO, SO2, O, CO 또는 NR16이고, R16은 수소 또는 알킬이고;
R8은 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 이환식 사이클로알킬, 옥소사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 스피로사이클로알킬, 스피로헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고, 각각 홀로 또는 아르알킬 또는 헤테로아르알킬의 일부로서 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 홀로 또는 헤테로사이클릴알킬의 일부로서 헤테로사이클릴은 Ra, Rb, Rc, Rg 및 Rh로 치환되고, Ra, Rb 및 Rc는 수소, 중수소, 알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알콕시, 하이드록시, 할로, 시아노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬리데닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, Rg 및 Rh는 수소, 중수소 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬설폭사이드, 알킬설포닐 또는 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 하이드록시, 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 Rd, Re 및 Rf로 선택적으로 치환되거나;
R9와 R2는 동일한 탄소 원자에 부착될 때, 이들은 합쳐져 옥소, 알킬디에닐, 3원 내지 6원 사이클로알킬렌, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴렌을 형성할 수 있고;
R9a는 수소, 할로 또는 중수소이다.
제1 양태의 제1 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식 중,
X1은 CH 또는 N이고;
R1은 하이드록시, 할로, 아미노, -OP(O)(OH)2, -OCH2OP(O)(OH)2, -OCOR10, -OCOOR11, -OCONR12R13, -OCHR14OCOR15 또는 -OCHR14OCOOR15a이고, R10, R11, 및 R15 및 R15a는 독립적으로 알킬, 또는 아미노, 카복시 또는 하이드록시로 치환된 알킬이고, R12 및 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 아미노, 카복시 또는 하이드록시로 치환된 알킬이거나, R12와 R13은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고, 각각의 R14는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R2는 수소, 중수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이거나;
R3과 R4는, 이들이 부착된 탄소와 함께, 옥소, 3원 내지 6원 사이클로알킬렌, 또는 4원 내지 6원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴렌을 형성하고;
R5는 수소, 중수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시 또는 알콕시이고;
R6은 수소, 중수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 할로이거나;
R5와 R6은, 이들이 부착된 탄소와 함께, 3원 내지 6원 사이클로알킬렌, 또는 4원 내지 6원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴렌을 형성하고; 단 R5와 R6 및 R3과 R4는, 이들이 부착된 탄소와 함께, 사이클로알킬렌 또는 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로사이클릴렌을 동시에 형성하지 않고;
R7은 수소, 중수소, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고;
L은 결합, S, SO, SO2, O, CO 또는 NR16이고, R16은 수소 또는 알킬이고;
R8은 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 이환식 사이클로알킬, 옥소사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 스피로사이클로알킬, 스피로헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고, 각각 홀로 또는 아르알킬 또는 헤테로아르알킬의 일부로서 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 홀로 또는 헤테로사이클릴알킬의 일부로서 헤테로사이클릴은 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알콕시, 하이드록시, 할로, 시아노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬리데닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 Ra, Rb 및 Rc로 치환되고;
R9는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬설폭사이드, 알킬설포닐 또는 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 하이드록시, 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 Rd, Re 및 Rf로 선택적으로 치환되거나;
R9와 R2는 동일한 탄소 원자에 부착될 때, 이들은 합쳐져 옥소, 알킬디에닐, 3원 내지 6원 사이클로알킬렌, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴렌을 형성할 수 있다.
제2 양태에서, 15.8 및 18.6의 각 위치에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 A형 다형으로 지정된 3-플루오로-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴(화합물 5)의 결정질 형태가 제공되고, 여기서 각 위치는 1.5418 Å의 X선 파장인 (Cu Kα)를 사용하여 X선 분말 회절에 의해 측정될 때 + 0.2° 2θ만큼 변할 수 있다. 제2 양태의 제1 구현예에서, A형 다형은 15.8, 18.6 및 20.1의 각 위치에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내고, 여기서 각 위치는 + 0.2° 2θ만큼 변할 수 있다. 제2 양태의 제2 구현예에서, A형 다형은 12.9, 15.8, 18.6 및 20.1의 각 위치에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내고, 여기서 각 위치는 + 0.2° 2θ만큼 변할 수 있다. 제2 양태의 제3 구현예에서, A형 다형은 11.4, 12.9, 15.8, 18.6 및 20.1의 각 위치에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내고, 여기서 각 위치는 + 0.2° 2θ만큼 변할 수 있다. 제2 양태의 제4 구현예에서, A형 다형은 10.0, 11.4, 12.9, 15.8, 18.6 및 20.1의 각 위치에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내고, 여기서 각 위치는 + 0.2° 2θ만큼 변할 수 있다. 제2 양태의 제5 구현예에서, A형 다형은 하기 표 A에 기재된 각 위치에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내고, 여기서 각 위치는 + 0.2° 2θ만큼 변할 수 있다. 제2 양태의 제6 구현예에서, A형 다형은 하기 표 A에 기재된 각 위치에서의 적어도 1개의 피크(일부 구현예에서 적어도 2개의 피크, 적어도 3개의 피크, 적어도 4개의 피크, 또는 적어도 5개의 피크)를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내고, 여기서 각 위치는 + 0.2° θ만큼 변할 수 있다.
Figure pct00003
Figure pct00004
제2 양태의 제6 구현예에서, A형 다형은 실질적으로 도 1에 도시된 것과 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. ± 0.2° 2θ가 제6 구현예와 관련하여 실질적으로 사용된다. 제2 양태의 제7 구현예 및 이의 제1 구현예 내지 제6 구현예에서, 이것 내에 표시된 피크는 오차 범위가 ± 0.1° 2θ이다.
제3 양태에서, 본 개시내용은 환자, 바람직하게는 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 HIF-2α의 억제에 의해 치료 가능한 질환을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 환자, 바람직하게는 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 (i) 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물(또는 본원에 기재된 이의 임의의 구현예) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 또는 (ii) 상기 제2 양태 또는 이의 구현예 중 어느 하나에 정의된 것과 같은 화합물 5의 결정질 A형 다형을 투여하는 단계를 포함한다.
제3 양태의 일 구현예에서, 질환은 암, 예컨대 신장암, 교모세포종(PNAS 2017, 114, E6137-E6146 참조), 신장 세포 암종, 신경모세포종, 크롬친화세포종 및 부신경절종(European Journal of Cancer 2017, 86, 1-4 참조), 소마토스타틴종, 혈관모세포종, 위장 기질 종양(GIST), 뇌하수체 종양, 평활근종, 평활근육종, 적혈구증가증 또는 망막 종양이다. 다른 구현예에서, Hif-2α 억제로부터 이익일 수 있는 비암 질환은 VHL(폰 힙펠-린다우) 질환(Oncotarget, 2015, 6, 23036-23037 참조), PAH(폐동맥 고혈압)(Mol. Cell. Biol. 2016, 36, 1584-1594 참조), 역류성 식도염(Current Opinion in Pharmacology 2017, 37: 93-99 참조), 간 지방증(Nature Medicine 2017, 23, 1298-1308 참조), NASH, 염증성 질환, 예컨대 염증성 장 질환(Nature Reviews gastroenterology & Hepatology 2017, 14, 596 참조), 자가면역 질환, 예컨대 이식편 대 숙주 질환(Blood, 2015, 126, 1865 참조) 또는 철분 과다를 포함한다.
제4 양태에서, 본 개시내용은 (i) 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물(또는 본원에 기재된 이의 임의의 구현예) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 또는 (ii) 상기 제2 양태 또는 이의 구현예 중 어느 하나에 정의된 것과 같은 화합물 5의 A형 다형; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용은 상기 제2 양태 또는 이의 구현예 중 어느 하나에 정의된 것과 같은 화합물 5의 결정질 A형 다형; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 제조된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제5 양태에서, 본 개시내용은 약제로서 사용하기 위한 (i) 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물(또는 본원에 기재된 이의 임의의 구현예) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 (ii) 상기 제2 양태 또는 이의 구현예 중 어느 하나에 정의된 것과 같은 화합물 5의 A형 다형에 관한 것이다. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물(및 본원에 기재된 이의 임의의 구현예) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 제2 양태 또는 이의 구현예 중 어느 하나에 정의된 것과 같은 화합물 5의 A형 다형은 상기 제3 양태에 개시된 질환 중 하나 이상의 치료에 유용하다.
제6 양태에서, 환자에서 HIF2α의 활성이 질환의 병리학 및/또는 증상에 기여하는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 (i) 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(및 본원에 개시된 이의 임의의 구현예); 또는 (ii) 상기 제2 양태 또는 이의 구현예 중 어느 하나에 정의된 것과 같은 화합물 5의 A형 다형의 용도가 제공된다. 일 구현예에서, 질환은 상기 제3 양태에 개시된 질환 중 하나 이상이다.
제7 양태에서, HIF2α를 억제하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 HIF2α를 (i) 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물(또는 본원에 기재된 이의 임의의 구현예) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 또는 (ii) 상기 제2 양태 또는 이의 구현예 중 어느 하나에 정의된 것과 같은 화합물 5의 A형 다형과 접촉시키는 단계; 또는 HIF2α를 (i) 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물(또는 본원에 기재된 이의 임의의 구현예) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 또는 (ii) 상기 제2 양태 또는 이의 구현예 중 어느 하나에 정의된 것과 같은 화합물 5의 A형 다형; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
암의 치료를 수반하는 임의의 상기 언급된 양태에서, 적어도 하나의 추가의 항암제, 예컨대 EGFR 억제제 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, 이코티닙, 네라티닙, 로실레티닙, 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙 또는 마투주맙과 조합하여 (i) 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(또는 본원에 개시된 이의 임의의 구현예) 또는 (ii) 상기 제2 양태 또는 이의 구현예 중 어느 하나에 정의된 것과 같은 화합물 5의 A형 다형을 투여하는 단계를 포함하는 추가의 구현예가 있다. 다른 구현예에서, 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물(및 본원에 기재된 이의 임의의 구현예) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 제2 양태 또는 이의 구현예 중 어느 하나에 정의된 것과 같은 화합물 5의 A형 다형은 라파티닙, 트라스투주맙 및 퍼투주맙을 포함하는 HER2/neu 억제제와 조합되어 투여된다. 다른 구현예에서, 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물(및 본원에 기재된 이의 임의의 구현예) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 제2 양태 또는 이의 구현예 중 어느 하나에 정의된 것과 같은 화합물 5의 A형 다형은 이델랄리십, 부파리십, BYL719 및 LY3023414를 포함하는 PI3k/mTOR 억제제와 조합되어 투여된다. 다른 구현예에서, 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물(및 본원에 기재된 이의 임의의 구현예) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 제2 양태 또는 이의 구현예 중 어느 하나에 정의된 것과 같은 화합물 5의 A형 다형은 VEGF 억제제, 예컨대 베바시주맙, 및/또는 멀티-티로신 키나제 억제제, 예컨대 소라페닙, 수니티닙, 파조파닙 및 카보잔티닙과 조합되어 투여된다. 다른 구현예에서, 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물(및 본원에 기재된 이의 임의의 구현예) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 제2 양태 또는 이의 구현예 중 어느 하나에 정의된 것과 같은 화합물 5의 A형 다형은 면역치료제, 예컨대 PD-1 및 PD-L1 억제제, CTLA4 억제제, IDO 억제제, TDO 억제제, A2A 작용제, A2B 작용제, STING 작용제, RIG-1 작용제, Tyro/Axl/Mer 억제제, 글루타미나제 억제제, 아르기나제 억제제, CD73 억제제, CD39 억제제, TGF-β 억제제, IL-2, 인터페론, PI3K-γ 억제제, CSF-1R 억제제, GITR 작용제, OX40 작용제, TIM-3 길항제, LAG-3 길항제, CAR-T 치료제 및 치료학적 백신과 조합되어 투여된다. 병용 치료를 사용할 때, 물질들을 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다.
제8 양태에서, R2가 수소이고, R9가 하이드록시 및 X1이고, R2가 수소이고, R1, R3 내지 R8, L, R2a 및 R9a가 상기 제1 양태에 정의된 것과 같은 화학식 IA의 화합물, 즉 화학식 IA-1의 화합물을 제조하는 공정이 제공되고,
[화학식 IA-1]
Figure pct00005
상기 공정은 R2와 R9가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 옥소를 형성하고, X1, R1, R3 내지 R8, L, R2a 및 R9a가 상기 제1 양태에 정의된 것과 같은 화학식 IA의 화합물, 즉 화학식 IA-2의 화합물을 적합한 환원제로 처리하는 것을 포함한다:
[화학식 IA-2]
Figure pct00006
.
제8 양태의 제1 구현예에서, 화학식 IA-1 및 IA-2의 화합물의 각각에서, X1은 CH이고, R1은 하이드록시이고, R3, R4, R5 및 R6은 플루오로이고, R7, R2a 및 R9a는 수소이고, L은 O이고, R8은 3-시아노-5-플루오로페닐이다.
제9 양태에서, R2가 수소이고, R9가 플루오로 및 X1이고, R1, R3 내지 R8, L, R2a 및 R9a가 상기 제1 양태에 정의된 것과 같은 화학식 IA의 화합물, 즉 화학식 IA-3의 화합물을 제조하는 공정이 제공되고,
[화학식 IA-3]
Figure pct00007
상기 공정은 R2가 수소이고, R9가 하이드록시이고, X1, R1, R3 내지 R8, L, R2a 및 R9a가 상기 제1 양태에 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 IA-1의 화합물을 적합한 플루오르화제로 처리하는 것을 포함한다:
[화학식 IA-1]
Figure pct00008
.
제9 양태의 제1 구현예에서, 화학식 IA-3 및 화학식 IA-1의 화합물의 각각에서, X1은 CH이고, R1은 하이드록시이고, R3, R4, R5 및 R6은 플루오로이고, R7, R2a 및 R9a는 수소이고, L은 O이고, R8은 3-시아노-5-플루오로페닐이다.
제9 양태에서, 조성물로부터 3-플루오로-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴의 결정질 A형 다형을 제조하는 공정이 제공되고, 상기 공정은
a) 대략 실온 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 50℃로부터 선택된 온도에서 3-플루오로-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴을 n-펜탄올, 헵탄, 메탄올(MeOH), 이소프로판올(IPA), 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE), 에틸 아세테이트(EtOAc), 이소프로필아세테이트(IPAc), 톨루엔, 아세톤, 아세토니트릴(ACN), 1,4-디옥산 및 에탄올(EtOH)로 이루어진 군으로부터 선택된; 바람직하게는 n-펜탄올 및 헵탄으로부터 선택된 하나 이상의 용매와 접촉시키는 단계;
b) 혼합물을 대략 실온까지 냉각시키는 단계; 및
c) 혼합물로부터 3-플루오로-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴의 결정질 A형 다형을 여과시키는 단계를 포함한다.
도 1은 실시예 25에 기재된 방법에 따라 펜탄올 및 헥산올로부터 결정화된 3-플루오로-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)-벤조니트릴인 화합물 5의 A형 다형의 대표적인 XRPD 회절도를 도시한다.
정의:
달리 기술되지 않는 한, 본 명세서 및 청구항에 사용된 하기 용어는 본 출원의 목적을 위해 정의되고, 하기 의미를 갖는다:
"알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자의 분지된 포화 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸, 펜틸 등을 의미한다. 당업자는 용어 "알킬"이 "알킬렌" 기를 포함할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
"알킬렌"은 1개 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자의 분지된 포화 2가 탄화수소 라디칼, 달리 기술되지 않는 한, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알케닐"은 이중 결합을 함유하는 2개 내지 6개의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자의 분지된 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 프로페닐, 부테닐 등을 의미한다.
"알킬디에닐"은 말단 2가 탄소를 통해 부착된 상기 정의된 것과 같은 알케닐이다. 예를 들어, 하기 화합물에서,
Figure pct00009
알킬디에닐 기는 화살표로 표시된 박스에 의해 둘러싸인다.
"할로알킬디에닐"은 1개 또는 2개의 할로로 치환된 알킬디에닐이고, 각각의 기는 본원에 정의된 것과 같다.
"알키닐"은 삼중 결합을 함유하는 2개 내지 6개의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자의 분지된 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 프로피닐, 부티닐 등을 의미한다.
"알킬티오"는 -SR 라디칼(여기서, R은 상기 정의된 것과 같은 알킬임), 예를 들어 메틸티오, 에틸티오 등을 의미한다.
"알킬설포닐"은 -SO2R 라디칼(여기서, R은 상기 정의된 것과 같은 알킬임), 예를 들어 메틸설포닐, 에틸설포닐 등을 의미한다.
"알킬설폭사이드"는 -SOR 라디칼(여기서, R은 상기 정의된 것과 같은 알킬임), 예를 들어 메틸설폭사이드, 에틸설폭사이드 등을 의미한다.
"아미노"는 -NH2를 의미한다.
"알킬아미노"는 -NHR 라디칼(여기서, R은 상기 정의된 것과 같은 알킬임), 예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 또는 2-프로필아미노 등을 의미한다.
"아미노알킬"은 -NR'R"(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 각각 본원에 정의된 것과 같은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 알킬카보닐임)로 치환된 1개 내지 6개의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소의 분지된 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 아미노메틸, 아미노에틸, 메틸아미노메틸 등을 의미한다.
"알콕시"는 -OR 라디칼(여기서, R은 상기 정의된 것과 같은 알킬임), 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 2-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시 또는 tert-부톡시 등을 의미한다.
"알콕시알킬"은 상기 정의된 것과 같은 적어도 1개의 알콕시 기, 예컨대 1개 또는 2개의 알콕시 기로 치환된 1개 내지 6개의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소의 분지된 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 2-메톡시에틸, 1-메톡시프로필, 2-메톡시프로필, 3-메톡시프로필, 2-에톡시에틸 등을 의미한다.
"알콕시카보닐"은 -C(O)OR 라디칼(여기서, R은 상기 정의된 것과 같은 알킬임), 예를 들어 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 등을 의미한다.
"알킬카보닐"은 -C(O)R 라디칼(여기서, R은 본원에 정의된 것과 같은 알킬임), 예를 들어 메틸카보닐, 에틸카보닐 등을 의미한다.
"아릴"은 6개 내지 10개의 고리 원자의 1가 단환식 또는 이환식 방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들어 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
"아르알킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼(여기서, R은 상기 정의된 것과 같은 아릴임), 예를 들어 벤질, 펜에틸 등을 의미한다.
"이환식 사이클로알킬"은 6개 내지 10개의 탄소 원자의 융합된 이환식 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 알킬, 할로, 알콕시, 하이드록시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 예는 데칼린, 옥타하이드로-1H-인덴 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
"사이클로알킬"은 알킬, 알킬디에닐, 할로, 알콕시, 하이드록시, 시아노, 할로알킬디에닐 및 시아노알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 3개 내지 10개의 탄소 원자의 단환식 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-시아노사이클로프로프-1-일, 1-시아노메틸사이클로프로프-1-일, 3-플루오로사이클로헥실 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 사이클로알킬은 본원에 정의된 것과 같은 사이클로알킬렌을 포함할 수 있다.
"사이클로알킬알킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼(여기서, R은 상기 정의된 것과 같은 사이클로알킬임), 예를 들어 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실메틸 등을 의미한다.
"사이클로알킬렌"은, 달리 기술하지 않는 한, 상기 정의된 것과 같은 2가 사이클로알킬을 의미한다.
"사이클로알케닐"은 알킬, 할로, 알콕시, 하이드록시, 시아노 및 시아노알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 1개 또는 2개의 이중 결합(들)을 함유하는 3개 내지 10개의 탄소 원자의 단환식 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
"옥소사이클로알케닐"은 1개 또는 2개의 이중 결합(들) 및 옥소 기를 함유하는 3개 내지 10개의 탄소 원자의 단환식 1가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 알킬, 할로, 알콕시, 하이드록시, 시아노 및 시아노알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 예는 3-옥소사이클로헥스-1-엔일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
"시아노알킬"은 시아노로 치환된 1개 내지 6개의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소의 분지된 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 시아노메틸, 시아노에틸 등을 의미한다.
"카복시"는 -COOH를 의미한다.
"디알킬아미노"는 -NRR' 라디칼(여기서, R 및 R'는 상기 정의된 것과 같은 알킬임), 예를 들어 디메틸아미노, 메틸에틸아미노 등을 의미한다.
"이치환된 아미노"는 -NRR' 라디칼(여기서, R 및 R'는 독립적으로 각각 본원에 정의된 것과 같은 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 알킬카보닐임), 예를 들어 디메틸아미노, 에틸메틸아미노, 비스-하이드록시에틸아미노, 비스-메톡시에틸아미노, 디에틸아미노에틸아미노 등을 의미한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로를 의미한다.
"할로알킬"은 상이한 할로겐으로 치환된 것을 포함하여 1개 이상의 할로겐 원자, 예를 들어 1개 내지 5개의 할로겐 원자, 예컨대 불소 또는 염소로 치환된 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼, 예를 들어 -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)2 등을 의미한다. 알킬이 오직 플루오로로 치환될 때, 이것은 본 출원에서 플루오로알킬로 칭해질 수 있다.
"할로알콕시"는 -OR 라디칼(여기서, R은 상기 정의된 것과 같은 할로알킬임), 예를 들어 -OCF3, -OCHF2 등을 의미한다. R이 알킬이 오직 플루오로로 치환된 할로알킬일 때, 이것은 본 출원에서 플루오로알콕시로 칭해진다.
"하이드록시알킬"은 1개 또는 2개의 하이드록시 기로 치환된 1개 내지 6개의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소의 분지된 1가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 단 2개의 하이드록시 기가 존재하면 이들은 둘 모두 동일한 탄소 원자에 있지 않는다. 대표적인 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시-에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필, 바람직하게는 2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시프로필 및 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
"헤테로사이클릴"은, 달리 기술되지 않는 한, 1개 또는 2개의 고리 원자가 N, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수임)으로부터 선택된 이종원자이고 남은 고리 원자는 C인 4개 내지 8개의 고리 원자의 포화 또는 불포화 1가 단환식 기를 의미한다. 추가로, 헤테로사이클릴 고리에서의 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 -CO- 기에 의해 선택적으로 대체될 수 있다. 보다 구체적으로는, 용어 헤테로사이클릴은 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페리디노, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지노, 테트라하이드로-피라닐, 티오모르폴리노 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 헤테로사이클릴 고리가 불포화될 때, 이것은 1개 또는 2개의 고리 이중 결합을 함유할 수 있고, 단 고리는 방향족이 아니다. 헤테로사이클릴 기가 적어도 하나의 질소 원자를 함유할 때, 이것은 또한 본원에서 헤테로사이클로아미노라 칭해지고, 헤테로사이클릴 기의 하위집단이다.
"헤테로사이클릴알킬" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼(여기서, R은 상기 정의된 것과 같은 헤테로사이클릴 고리임), 예를 들어 테트라하이드로푸라닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐에틸 등을 의미한다.
"헤테로사이클릴렌"은, 달리 기술하지 않는 한, 상기 정의된 것과 같은 2가 헤테로사이클릴을 의미한다. 헤테로사이클렌이 4원, 5원 또는 6원 고리 원자를 함유할 때, 이것은 본원에서 4원 내지 6원 헤테로사이클릴렌이라 칭할 수 있다.
"헤테로아릴"은, 달리 기술되지 않는 한, 1개 이상(일 구현예에서, 1개, 2개 또는 3개)의 고리 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 이종원자이고, 나머지 고리 원자가 탄소인 5개 내지 10개의 고리 원자의 1가 단환식 또는 이환식 방향족 라디칼을 의미한다. 대표적인 예는 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본원에 정의된 것처럼, 용어 "헤테로아릴" 및 "아릴"은 상호 배타적이다. 헤테로아릴 고리가 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유할 때, 이것은 또한 본원에서 5원 또는 6원 헤테로아릴이라 칭한다.
"헤테로아릴렌"은 상기 정의된 것과 같은 2가 헤테로아릴 라디칼을 의미한다.
"헤테로아르알킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼(여기서, R은 상기 정의된 것과 같은 헤테로아릴임), 예를 들어 피리디닐메틸 등을 의미한다. 헤테로아르알킬에서의 헤테로아릴 고리가 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유할 때, 이것은 또한 본원에서 5원 또는 6원 헤테로아르알킬이라 칭한다.
어구 "R2 및 R9가 R1에 부착된 고리 탄소에 메타인 고리 탄소 원자에 부착된다"는 R2 및 R9가 하기 표시된 것처럼 위치한다는 것을 의미한다:
Figure pct00010
.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 단독으로 또는 조합으로 =(O)를 지칭한다.
본원에서 임의의 정의는 필요할 때 복합 구조 기를 기술하도록 임의의 다른 정의와 조합되어 사용될 수 있다. 관례상 임의의 이러한 정의의 뒤따르는 요소는 모 모이어티에 부착하는 것이다. 예를 들어, 복합 기 알콕시알킬은 알콕시 기가 알킬 기를 통해 모 분자에 부착된다는 것을 의미한다.
본 개시내용은 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체를 또한 포함한다. 예를 들어, 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물이 하이드록시, 카복시, 티올 또는 질소 원자(들)를 함유하는 임의의 기와 같은 기를 함유할 때, 이들 기는 적합한 보호기로 보호될 수 있다. 적합한 보호기의 포괄적인 목록은 개시내용이 본원에 그 전체가 참조로 포함된 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Ed., John Wiley & Sons, Inc. (2014)]에서 발견될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 보호된 유도체는 당해 분야에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 개시내용은 또한 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물의 다형 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 다형은 결정 격자에서의 화합물의 분자의 배열이 다른 화합물의 상이한 결정질 형태이다. 따라서, 단일 화합물은 다양한 다형 형태를 생성시킬 수 있다. 화합물의 다형은 보통 융점, 용해도, 밀도 및 광학 특성이 상이하다. 화합물의 다형 형태는 X선 회절법, IR 또는 라만 분광법과 같은 다수의 기법에 의해 구별될 수 있다.
"XRPD"는 고체 성분의 존재 하에 X선의 회절을 측정하는 분석 기법인 X선 분말 회절을 의미한다. 결정질이고 규칙적인 원자 반복 어레이를 갖는 재료는 구별되는 분말 패턴을 생성한다.
본원에 사용된 "반용매"는 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물이 덜 가용성인 용매를 의미한다.
용어 "프로드럭"은 생체내 보다 활성이 되는 화합물을 지칭한다. 소정의 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물은 문헌[Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003)]에 기재된 것처럼 프로드럭으로 또한 존재할 수 있다. 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물의 프로드럭은 활성 화합물을 제공하도록 생리학적 조건 하에 용이하게 화학 변화를 겪는 화합물의 구조적으로 변형된 형태이다. 프로드럭은 그 화합물 또는 모 약물보다 투여하기 더 쉬울 수 있으므로 일부 상황에서 대개 유용하다. 이들은 예를 들어 경구 투여에 의해 생체이용 가능할 수 있는 반면, 모 약물은 그렇지 않다. 프로드럭의 가수분해성 절단 또는 산화적 활성화에 의존하는 것과 같은 매우 다양한 프로드럭 유도체가 당해 분야에 공지되어 있다. 프로드럭의 제한 없는 예는 에스테르("프로드럭")로 투여되지만, 이후 활성 개체인 카복실산으로 대사적으로 가수분해되는 화합물일 것이다. 추가의 예는 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물의 펩티딜 유도체를 포함한다.
화합물의 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 약제학적으로 허용 가능하고, 모 화합물의 원하는 약물학적 활성을 보유하는 염을 의미한다. 이러한 염은 하기를 포함한다:
무기산, 예컨대 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등에 의해 형성된 산 부가 염; 또는
모 화합물에 존재하는 산성 양성자 중 어느 하나가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 배위할 때 형성된 염. 약제학적으로 허용 가능한 염이 비독성인 것으로 이해된다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염에 대한 추가의 정보는 그 전체가 참조로 본원에 포함된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985]에서 발견될 수 있다.
화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 화합물의 개별 입체이성질체는 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 합성에 의해 제조되거나, 거울상이성질체 생성물의 혼합물을 제조하고, 이어서 부분입체이성질체의 혼합물로의 전환 후 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기법, 키랄 크로마토그래피 칼럼 상의 거울상이성질체의 직접적인 분리, 또는 당해 분야에 공지된 임의의 다른 적절한 방법과 같이 분리하여 제조될 수 있다. 모든 키랄 형태, 부분입체이성질체 형태, 키랄 형태 또는 부분입체이성질체 형태의 모든 혼합물, 및 라세미 형태는, 구체적인 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 표시되지 않는 한, 본 개시내용의 범위 내에 있다. 화합물이 (R) 입체이성질체로 표시될 때, 이것이 불순물로서 상응하는 (S) 입체이성질체를 함유할 수 있고, 그 반대도 같다는 것이 당업자에 의해 또한 이해될 것이다.
소정의 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물은 호변이체 및/또는 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 개별 형태 및 이들의 혼합물로서 모든 가능한 호변이체 및 시스 이성질체 및 트랜스 이성질체는 본 개시내용의 범위 내에 있다. 추가로, 본원에 사용된 용어 알킬은 오직 몇몇 예가 기재되어 있긴 하지만 상기 알킬 기의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 더욱이, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴과 같은 환식 기가 치환될 때, 이들은 오직 몇몇 예가 기재되어 있지만 모든 위치 이성질체를 포함한다. 더욱이, 화학식 IA 및 화학식 I의 화합물의 모든 수화물은 본 개시내용의 범위 내에 있다.
화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에서 동위원소의 비자연적 양을 함유할 수 있다. 동위원소의 비자연 양은 자연에서 발견된 양에서부터 하나 이상의 동위원소로 농후화된 원자의 존재만이 다른 해당 원자의 100% 양의 범위로 정의될 수 있다. 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물(및 특정 화합물을 포함하는 본원에 개시된 이의 임의의 구현예)로 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 1251와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소를 포함한다. 동위원소적으로 표지된 화합물(예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 또는 기질 조직 분포 검정에서 유용할 수 있다. 삼중수소화(즉, 3H) 동위원소 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소는 제조 용이 및 검출가능성을 위해 유용할 수 있다. 추가로, 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소(즉, 2H)에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성(예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)으로부터 생기는 소정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 하기 표 1을 포함하여 본원에 개시된 화합물에서 하나 이상의 수소 원자는 2H 또는 3H에 의해 대체되거나, 하나 이상의 탄소 원자는 13C 농후화 탄소 또는 14C 농후화 탄소에 의해 대체된다. 15O, 13N, 11C 및 15F 와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 토포그래피(PET: positron emission tomography) 연구에 유용하다. 일반적으로 비동위원소적으로 표지된 시약에 대해 동위원소적으로 표지된 시약을 치환하여 본원에서 반응식 또는 실시예에 개시된 것과 유사한 하기 절차에 의해 동위원소로 표지된 화합물을 제조할 수 있다.
본원에 제공된 소정의 구조는 하나 이상의 부유 치환기에 의해 작도된다. 달리 제공되지 않는 한 또는 문맥으로부터 달리 명확하지 않는 한, 치환기(들)는 이것이 부착된 고리의 임의의 원자에 존재할 수 있고, 여기서 화학적으로 실행가능하고 원자가 규칙이 허용된다. 예를 들어, 구조
Figure pct00011
에서, R7 치환기는 X1이 CH일 때 CH의 수소를 포함하여 삼환식 고리의 벤조 부분 상의 임의의 수소를 대체할 수 있다.
"선택적으로 치환된 아릴"은 알킬, 하이드록실, 사이클로알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴을 의미한다.
"선택적으로 치환된 헤테로아릴"은 알킬, 알킬티오, 알킬설포닐, 하이드록실, 사이클로알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 상기 정의된 것과 같은 헤테로아릴을 의미한다.
"선택적으로 치환된 헤테로사이클릴"은, 달리 기술하지 않는 한, 알킬, 알킬티오, 알킬설포닐, 하이드록실, 사이클로알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 상기 정의된 것과 같은 헤테로사이클릴을 의미한다.
"선택적으로 치환된 헤테로사이클릴렌"은 상기 정의된 것과 같은 2가의 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
"약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제"는 일반적으로 안전하고 비독성이고 생물학적으로도 그 외에도 바람직한 약제학적 조성물을 제조하는 데 유용한 담체 또는 부형제를 의미하고, 수의학적 용도 및 인간 약제학적 용도에 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구항에 사용된 "약제학적으로 허용 가능한 담체/부형제"는 하나의 이러한 부형제와 하나 초과의 이러한 부형제 둘 모두를 포함한다.
"스피로사이클로알킬"은 고리가 오직 1개의 원자를 통해 연결된 6개 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 포화 이환식 고리를 의미하고, 연결 원자는 또한 스피로원자, 가장 자주는 4급 탄소("스피로 탄소")라 불린다. 스피로사이클로알킬 고리는 알킬, 할로, 알콕시, 하이드록시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 대표적인 예는 스피로[3.3]헵탄, 스피로[3.4]옥탄, 스피로[3.5]노난, 스피로[4.4]노난(1:2:1:1) 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
"스피로헤테로사이클릴"은 1개, 2개 또는 3개의 고리 원자가 N, O 또는 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수임)으로부터 선택된 이종원자이고 남은 고리 원자가 C인 6개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 포화 이환식 고리를 의미하는데, 고리는 오직 1개의 원자를 통해 연결되고, 연결 원자는 또한 스피로원자, 가장 자주는 4급 탄소("스피로 탄소")라 불린다. 스피로헤테로사이클릴 고리는 알킬, 알킬티오, 알킬설포닐, 하이드록실, 사이클로알킬, 카복시, 알콕시카보닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 대표적인 예는 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄, 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄, 2-아자스피로[3.4]옥탄, 2-아자스피로[3.5]노난, 2,7-디아자스피로[4.4]노난 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "약"은 이것이 수식하는 숫자 값을 정량화하도록 의도되는데, 이러한 값이 오차 범위 내에 가변적인 것을 나타낸다. 차트 또는 데이터 표에 주어진 평균 값에 대한 표준 편차와 같은 특정 오차 범위가 언급되지 않을 때, 용어 "약"은 ± 10%, 바람직하게는 ± 5%를 포함하는 범위, 언급된 값 및 범위가 포함된다는 것을 의미하도록 이해되어야 한다.
화학식 I에서의 R9의 정의에서 어구 "헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 하이드록시, 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 Rd, Re 및 Rf로 선택적으로 치환된다"(및 화학식 I에서의 다른 기를 정의하도록 사용된 유사한 어구)는 비치환된 헤테로아릴 및 Rd, Re 및 Rf 중 어느 하나로 치환된 헤테로아릴을 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "질환"은 (의학 병태에서처럼) 용어 "장애", "증후군" 및 "병태"와 일반적으로 동의어인 것으로 의도되고, 모두가 인간 또는 동물 신체 또는 정상 기능을 손상시키는 이의 부분 중 하나의 비정상적인 병태를 반영한다는 점에서 이들과 상호교환 가능하게 사용되고, 통상적으로 구별 가능한 징후 및 증상에 의해 나타나고, 인간 또는 동물이 지속기간 또는 삶의 질이 감소하게 한다.
용어 "병용 치료"는 본 개시내용에 기재된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 2종 이상의 치료제의 투여를 의미한다. 이러한 투여는 예컨대 고정된 비율의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐로 또는 각각의 활성 성분에 대해 별개의 다중 캡슐로 실질적으로 동시인 방식의 이들 치료제의 동시투여를 포함한다. 게다가, 이러한 투여는 또한 순차적인 방식의 각각의 유형의 치료제의 사용을 포함한다. 어느 한 경우에, 치료 요법은 본원에 기재된 병태 또는 장애를 치료하는 데 있어서 약물 병용의 유리한 효과를 제공할 것이다.
용어 "환자"는 일반적으로 용어 "대상체"와 동의어이고, 인간을 포함한 모든 포유동물을 포함한다. 환자의 예는 인간, 소, 염소, 양, 돼지 및 토끼와 같은 가축 및 개, 고양이, 토끼 및 말과 같은 반려 동물을 포함한다. 바람직하게는, 환자는 인간이다.
질환을 "치료하는" 또는 질환의 "치료"는
(1) 질환을 예방하는 것, 즉 질환에 노출되거나 이에 취약할 수 있지만 아직 질환의 증상을 경험하거나 나타내지 않은 포유동물에서 질환의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 것;
(2) 질환을 억제하는 것, 즉 질환 또는 이의 임상 증상의 발생을 정지시키거나 감소시키는 것; 또는
(3) 질환을 완화하는 것, 즉 질환 또는 이의 임상 증상의 퇴행을 초래하는 것을 포함한다.
"치료학적 유효량"은, 질환을 치료하기 위해 환자에게 투여할 때, 질환에 대한 이러한 치료에 영향을 미치기에 충분한 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 그 화합물, 질환 및 이의 중증도 및 치료되는 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 변할 것이다.
HIF-2α와 관련하여 용어 "억제하는" 및 "감소시키는" 또는 임의의 이들 용어의 변형은 원하는 결과를 달성하기 위한 임의의 측정 가능한 감소 또는 완전한 억제를 포함한다. 예를 들어, 정상과 비교하여 HIF-2α 활성의 약, 최대 약, 또는 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99%, 또는 이것 초과, 또는 이들 내에 유래 가능한 임의의 범위의 감소가 있을 수 있다.
구현예:
하기 추가의 구현예 1 내지 30에서, 본 개시내용은 하기를 포함한다:
1A. 구현예 1A에 있어서, 화학식 IA의 화합물:
상기 발명의 내용의 제1 양태에 기재된 것과 같은
Figure pct00012
. 구현예 1A의 하위구현예에 있어서, R2a 및 R9a는 독립적으로 수소 또는 중수소이다.
1. 구현예 1에 있어서, 화학식 I의 화합물:
Figure pct00013
은 상기 발명의 내용에서 제1 구현예에 기재된 것과 같다.
구현예 1A 또는 구현예 1의 제1 하위구현예 또는 구현예 1A 내의 하위구현예에 있어서, 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적 염은 R1이 하이드록시인 것이다.
구현예 1A 또는 구현예 1의 제2 하위구현예 또는 구현예 1A 내의 하위구현예에 있어서, 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적 염은 R1이 아미노 또는 할로이고, 바람직하게는 R1이 아미노인 것이다.
구현예 1A 또는 구현예 1의 제3 하위구현예 또는 구현예 1A 내의 하위구현예에 있어서, 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적 염은 R1이 -OCOR10, -OCOOR11, -OCONR12R13, -OCHR14OCOR15 또는 -OCHR14OCOOR15a이고, R10, R11, R15 및 R15a가 발명의 내용에 정의된 것과 같은 것이다.
구현예 1A 또는 구현예 1의 제4 하위구현예 또는 구현예 1A 내의 하위구현예에 있어서, 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적 염은 R1이 -OP(O)(OH)2 또는 -OCH2OP(O)(OH)2인 것이다.
구현예 1A 또는 구현예 1의 제5 하위구현예 또는 구현예 1A 내의 하위구현예, 및 여기에 함유된 하위구현예(즉, 상기 제1 하위구현예, 제2 하위구현예, 제3 하위구현예 및 제4 하위구현예)에 있어서, 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적 염은 R6이 할로이고, 바람직하게는 R6이 플루오로인 것이다.
구현예 1A 또는 구현예 1의 제6 하위구현예 또는 구현예 1A 내의 하위구현예, 및 여기에 함유된 하위구현예(즉, 제1 하위구현예, 제2 하위구현예, 제3 하위구현예 및 제4 하위구현예)에 있어서, 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적 염은 R6이 알킬이고, 바람직하게는 R6이 메틸인 것이다.
구현예 1A 또는 구현예 1의 제7 하위구현예 또는 구현예 1A 내의 하위구현예, 및 여기에 함유된 하위구현예(즉, 제1 하위구현예, 제2 하위구현예, 제3 하위구현예 및 제4 하위구현예)에 있어서, 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적 염은 R6이 수소 또는 중수소인 것이다.
구현예 1A 또는 구현예 1의 제8 하위구현예 또는 구현예 1A 내의 하위구현예, 및 여기에 함유된 하위구현예(즉, 제1 하위구현예, 제2 하위구현예, 제3 하위구현예 및 제4 하위구현예)에 있어서, 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적 염은 R6이 사이클로알킬이고, 바람직하게는 R6이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 것이다.
구현예 1A 또는 구현예 1의 제9 하위구현예 또는 구현예 1A 내의 하위구현예, 및 여기에 함유된 하위구현예(즉, 상기 제1 하위구현예, 제2 하위구현예, 제3 하위구현예, 제4 하위구현예, 제5 하위구현예, 제6 하위구현예, 제7 하위구현예 및 제8 하위구현예)에 있어서, 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적 염은 R5가 할로 또는 할로알킬이고, 바람직하게는 R5가 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸인 것이다.
구현예 1A 또는 구현예 1의 제10 하위구현예 또는 구현예 1A 내의 하위구현예, 및 여기에 함유된 하위구현예(즉, 상기 제1 하위구현예, 제2 하위구현예, 제3 하위구현예, 제4 하위구현예, 제5 하위구현예, 제6 하위구현예, 제7 하위구현예 및 제8 하위구현예)에 있어서, 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적 염은 R5가 알킬이고, 바람직하게는 R5가 메틸 또는 에틸인 것이다.
구현예 1A 또는 구현예 1의 제11 하위구현예 또는 구현예 1A 내의 하위구현예, 및 여기에 함유된 하위구현예(즉, 제1 하위구현예, 제2 하위구현예, 제3 하위구현예, 제4 하위구현예, 제5 하위구현예, 제6 하위구현예, 제7 하위구현예 및 제8 하위구현예)에 있어서, 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적 염은 R5가 수소 또는 알콕시인 것이다.
구현예 1A 또는 구현예 1의 제12 하위구현예 또는 구현예 1A 내의 하위구현예, 및 여기에 함유된 하위구현예(즉, 제1 하위구현예, 제2 하위구현예, 제3 하위구현예 및 제4 하위구현예)에 있어서, 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적 염은 R5와 R6이, 이들이 부착된 탄소와 함께, 3원 내지 6원 사이클로알킬렌을 형성하고, 바람직하게는 R5와 R6이, 이들이 부착된 탄소와 함께, 각각 1개 또는 2개의 플루오로로 선택적으로 치환된 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌 또는 사이클로펜틸렌을 형성하는 것이다.
구현예 1A 또는 구현예 1의 제13 하위구현예 또는 구현예 1A 내의 하위구현예, 및 여기에 함유된 하위구현예(즉, 제1 하위구현예, 제2 하위구현예, 제3 하위구현예 및 제4 하위구현예)에 있어서, 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적 염은 R5와 R6이, 이들이 부착된 탄소와 함께, 4원 내지 6원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴렌을 형성하고, 바람직하게는 R5와 R6이, 이들이 부착된 탄소와 함께,
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
을 형성하는 것이다.
구현예 1A 또는 구현예 1의 제14 하위구현예 또는 구현예 1A 내의 하위구현예, 및 여기에 함유된 하위구현예(즉, 제1 하위구현예 내지 제11 하위구현예)에 있어서, 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적 염은 R3 및 R4가 독립적으로 할로인 것이다.
구현예 1A 또는 구현예 1의 제15 하위구현예 또는 구현예 1A 내의 하위구현예, 및 여기에 함유된 하위구현예(즉, 제1 하위구현예 내지 제11 하위구현예)에 있어서, 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적 염은 R3이 할로이고, R4가 수소인 것이다.
구현예 1A 또는 구현예 1의 제16 하위구현예 또는 구현예 1A 내의 하위구현예, 및 여기에 함유된 하위구현예(즉, 제1 하위구현예 내지 제15 하위구현예)에 있어서, 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적 염은 X1이 CH 또는 CR7인 것이다.
구현예 1A 또는 구현예 1의 제17 하위구현예 또는 구현예 1A 내의 하위구현예, 및 여기에 함유된 하위구현예(즉, 제1 하위구현예 내지 제15 하위구현예)에 있어서, 화학식 IA 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적 염은 X1이 N인 것이다.
2A. 구현예 2A에 있어서, 구현예 1A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IIa1 또는 화학식 IIb1의 구조를 갖는다:
[화학식 IIa1]
Figure pct00016
또는
[화학식 IIb1]
Figure pct00017
.
구현예 2A의 제1 하위구현예에 있어서, 구현예 1A 내의 화합물 또는 하위구현예, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IIa1의 구조를 갖는다. 구현예 2A의 제2 하위구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IIb1의 구조를 갖는다.
2Aa. 구현예 2Aa에 있어서, 구현예 1A 또는 구현예 1A 내의 하위구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IIa1' 또는 화학식 IIb1'의 구조를 갖는다:
[화학식 IIa1']
Figure pct00018
또는
[화학식 IIb1']
Figure pct00019
.
구현예 2Aa의 제1 하위구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IIa1'의 구조를 갖는다. 구현예 2Aa의 제2 하위구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IIb1의 구조를 갖는다.
2. 구현예 2에 있어서, 구현예 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 구조를 갖는다:
[화학식 IIa]
Figure pct00020
또는
[화학식 IIb]
Figure pct00021
.
구현예 2의 제1 하위구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IIa의 구조를 갖는다. 구현예 2의 제2 하위구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IIb의 구조를 갖는다.
2a. 구현예 2a에 있어서, 구현예 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IIa' 또는 화학식 IIb'의 구조를 갖는다:
[화학식 IIa']
Figure pct00022
또는
[화학식 IIb']
Figure pct00023
.
구현예 2a의 제1 하위구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IIa'의 구조를 갖는다. 구현예 2a의 제2 하위구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IIb'의 구조를 갖는다.
3A. 구현예 3A에 있어서, 구현예 1A 또는 구현예 1A 내의 하위구현예의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IIIa1 또는 화학식 IIIb1의 구조를 갖는다:
[화학식 IIIa1]
Figure pct00024
또는
[화학식 IIIb1]
Figure pct00025
.
구현예 3A의 제1 하위구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IIIa1의 구조를 갖는다. 구현예 3A의 제2 하위구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IIIb1의 구조를 갖는다.
3Aa. 구현예 3Aa에 있어서, 구현예 1A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IIIa1' 또는 IIIb1'의 구조를 갖는다:
[화학식 IIIa1']
Figure pct00026
또는
[화학식 IIIb1']
Figure pct00027
.
구현예 3Aa의 제1 하위구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IIIa1'의 구조를 갖는다. 구현예 3Aa의 제2 하위구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IIIb1'의 구조를 갖는다.
3. 구현예 3에 있어서, 구현예 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IIIa 또는 화학식 IIIb의 구조를 갖는다:
[화학식 IIIa]
Figure pct00028
또는
[화학식 IIIb]
Figure pct00029
.
구현예 3의 제1 하위구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IIIa의 구조를 갖는다. 구현예 3의 제2 하위구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IIIb의 구조를 갖는다.
3a. 구현예 3a에 있어서, 구현예 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IIIa' 또는 화학식 IIIb'의 구조를 갖는다:
[화학식 IIIa']
Figure pct00030
또는
[화학식 IIIb']
Figure pct00031
.
구현예 3a의 제1 하위구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IIIa'의 구조를 갖는다. 구현예 3a의 제2 하위구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IIIb'의 구조를 갖는다.
4. 구현예 4에 있어서, 구현예 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IVa 또는 화학식 IVb의 구조를 갖는다:
[화학식 IVa]
Figure pct00032
또는
[화학식 IVb]
Figure pct00033
상기 식 중, R5와 R6은, 이들이 부착된 탄소와 함께, 1개 또는 2개의 플루오로로 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 사이클로알킬렌, 바람직하게는 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌 또는 사이클로펜틸렌을 형성한다. 구현예 4의 제1 하위구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IVa의 구조를 갖는다. 구현예 4의 제2 하위구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IVb의 구조를 갖는다.
5. 구현예 5에 있어서, 구현예 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 Va 또는 화학식 Vb의 구조를 갖는다:
[화학식 Va]
Figure pct00034
또는
[화학식 Vb]
Figure pct00035
상기 식 중, R5와 R6은, 이들이 부착된 탄소와 함께, 4원 내지 6원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴렌을 형성하고, 바람직하게는 R5와 R6은, 이들이 부착된 탄소와 함께,
Figure pct00036
또는
Figure pct00037
을 형성한다.
구현예 5의 제1 하위구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 Va의 구조를 갖는다. 구현예 5의 제2 하위구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 Vb의 구조를 갖는다.
6. 구현예 6에 있어서, 구현예 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 구조를 갖는다:
[화학식 VIa]
Figure pct00038
또는
[화학식 VIb]
Figure pct00039
상기 식 중, R5와 R6은, 이들이 부착된 탄소와 함께, 1개 또는 2개의 플루오로로 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 사이클로알킬렌, 바람직하게는 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌 또는 사이클로펜틸렌을 형성한다. 구현예 6의 제1 하위구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 VIa의 구조를 갖는다. 구현예 6의 제2 하위구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 VIb의 구조를 갖는다.
7A. 구현예 7A에 있어서, 구현예 1A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 VIIa1 또는 화학식 VIIb1의 구조를 갖는다:
[화학식 VIIa1]
Figure pct00040
또는
[화학식 VIIb1]
Figure pct00041
.
구현예 7A의 제1 하위구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 VIIa1의 구조를 갖는다. 구현예 7A의 제2 하위구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 VIIb1의 구조를 갖는다.
7. 구현예 7에 있어서, 구현예 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 VIIa 또는 화학식 VIIb의 구조를 갖는다:
[화학식 VIIa]
Figure pct00042
또는
[화학식 VIIb]
Figure pct00043
.
구현예 7의 제1 하위구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 VIIa의 구조를 갖는다. 구현예 7의 제2 하위구현예에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 VIIb의 구조를 갖는다.
8. 구현예 8에 있어서, 구현예 1A 내지 구현예 7 중 어느 하나 및 여기에 함유된 하위구현예(예를 들어, 구현예 1A 내의 하위구현예, 구현예 1A 및/또는 구현예 1의 제1 하위구현예 내지 제17 하위구현예 및 구현예 2A 내지 구현예 7의 하위구현예)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 R3 및 R4 중 하나가 할로, 바람직하게는 플루오로인 것이다. 제1 하위구현예에 있어서, R3은 플루오로이고, R4는 수소이다.
9. 구현예 9에 있어서, 구현예 1A 내지 구현예 7 중 어느 하나 및 여기에 함유된 하위구현예(예를 들어, 구현예 1A 내의 하위구현예, 구현예 1A 및/또는 구현예 1의 제1 하위구현예 내지 제17 하위구현예 및 구현예 2A 내지 구현예 7의 하위구현예)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 R3 및 R4가 할로이고, 바람직하게는 R3 및 R4가 플루오로인 것이다.
10. 구현예 10에 있어서, 구현예 1A 내지 구현예 9 중 어느 하나 및 여기에 함유된 하위구현예(예를 들어, 구현예 1A 내의 하위구현예, 구현예 1A 및/또는 구현예 1의 제1 하위구현예 내지 제17 하위구현예 및 구현예 2A 내지 구현예 9의 하위구현예)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 L이 O, S, SO, SO2 또는 NH인 것이다. 구현예 10의 제1 하위구현예에 있어서, L은 O이다. 구현예 10의 제2 하위구현예에 있어서, L은 S이다. 구현예 10의 제3 하위구현예에 있어서, L은 NH이다. 구현예 10의 제4 하위구현예에 있어서, L은 SO 또는 SO2이다.
11. 구현예 11에 있어서, 구현예 1A 내지 구현예 10 중 어느 하나 및 여기에 함유된 하위구현예(예를 들어, 구현예 1A 내의 하위구현예, 구현예 1A 및/또는 구현예 1의 제1 하위구현예 내지 제17 하위구현예 및 구현예 2A 내지 구현예 10의 하위구현예)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 R8이 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 이환식 사이클로알킬, 옥소사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 스피로사이클로알킬, 스피로헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고, 각각 홀로 또는 아르알킬 또는 헤테로아르알킬의 일부로서 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 홀로 또는 헤테로사이클릴알킬의 일부로서 헤테로사이클릴이 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알콕시, 하이드록시, 할로, 시아노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬리데닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 Ra, Rb 및 Rc로 치환된 것이다.
12A. 구현예 12A에 있어서, 구현예 1A, 구현예 2A, 구현예 2Aa, 구현예 3A, 구현예 3Aa, 구현예 7A 및 구현예 8 내지 구현예 10 중 어느 하나 및 여기에 함유된 하위구현예의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 R8이 Ra, Rb, Rc, Rg 및 Rh로 치환된 페닐이고, Ra, Rb 및 Rc가 수소, 중수소, 알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알콕시, 하이드록시, 할로, 시아노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, Rg 및 Rh가 수소, 중수소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 것이다. 구현예 12A의 제1 하위구현예에 있어서, Ra, Rb 및 Rc는 수소, 중수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된다. 구현예 12A의 제2 하위구현예에 있어서, Ra, Rb 및 Rc는 수소, 중수소, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 클로로, 플루오로, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되고, Rg 및 Rh는 독립적으로 수소 또는 중수소이다. 구현예 12A의 제3 하위구현예에 있어서, R8은 3-클로로-5-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 3-시아노-5-플루오로페닐, 3-클로로-5-시아노페닐, 3-시아노-5-메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 3-플루오로-5-메틸, 3-시아노페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-2-메틸페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,5-디메틸페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 3-시아노-4-플루오로페닐, 3-시아노-5-디플루오로메틸페닐 또는 3-시아노-5-플루오로-2,4,6-트리듀테리오페닐이다. 구현예 12A의 제4 하위구현예에 있어서, R10은 3-시아노-5-플루오로페닐 또는 3-시아노-5-플루오로-2,4,6-트리듀테리오페닐이다.
12. 구현예 12에 있어서, 구현예 2, 구현예 2a, 구현예 3, 구현예 3a 내지 구현예 6 및 구현예 7 내지 구현예 10 중 어느 하나 및 여기에 함유된 하위구현예(예를 들어, 구현예 1의 제1 하위구현예 내지 제17 하위구현예 및 구현예 2, 구현예 2a, 구현예 3, 구현예 3a 내지 구현예 6 및 구현예 7 내지 구현예 10의 하위구현예)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 R8이 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알콕시, 하이드록시, 할로, 시아노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 Ra, Rb 및 Rc로 치환된 페닐인 것이다. 구현예 12의 제1 하위구현예에 있어서, Ra, Rb 및 Rc는 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된다. 구현예 12의 제2 하위구현예에 있어서, Ra, Rb 및 Rc는 수소, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 클로로, 플루오로, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된다. 구현예 12의 제3 하위구현예에 있어서, R8은 3-클로로-5-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 3-시아노-5-플루오로페닐, 3-클로로-5-시아노페닐, 3-시아노-5-메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 3-플루오로-5-메틸, 3-시아노페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-2-메틸페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,5-디메틸페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 3-시아노-4-플루오로페닐 또는 3-시아노-5-디플루오로메틸페닐이다. 구현예 12의 제4 하위구현예에 있어서, R10은 3-시아노-5-플루오로페닐이다.
13. 구현예 13에 있어서, 구현예 1A 내지 구현예 10 중 어느 하나 및 여기에 함유된 하위구현예(예를 들어, 구현예 1A 내의 하위구현예, 구현예 1A 및/또는 구현예 1의 제1 하위구현예 내지 제17 하위구현예 및 구현예 2A 내지 구현예 10의 하위구현예)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 R8이 각각 알킬, 할로, 알콕시, 시아노, 알킬디에닐, 할로알킬디에닐 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬인 것이다. 구현예 13의 제1 하위구현예에 있어서, R8은 각각 알킬, 할로, 알콕시, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸 또는 사이클로헥실메틸이다. 구현예 13의 제2 하위구현예에 있어서, R6은 각각 수소, 메틸, 메톡시, 시아노 및 플루오로로부터 독립적으로 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸 또는 사이클로헥실메틸이고, 바람직하게는 R8은 사이클로프로필메틸, 1-시아노사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 2-플루오로사이클로프로필메틸 또는 1-시아노사이클로부틸메틸이다. 구현예 13의 제3 하위구현예에 있어서, R8은 각각 알킬, 할로, 알콕시, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 구현예 13의 제4 하위구현예에 있어서, R8은 각각 메틸, 시아노, 메톡시 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 바람직하게는, R8은 사이클로부틸, 3-플루오로사이클로부틸, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 3-시아노사이클로부틸, 3-플루오로사이클로헥실 또는 3-시아노-3-메틸사이클로부틸이다.
14. 구현예 14에 있어서, 구현예 1A 내지 구현예 10 중 어느 하나 및 여기에 함유된 하위구현예(예를 들어, 구현예 1A 내의 하위구현예, 구현예 1A 및/또는 구현예 1의 제1 하위구현예 내지 제17 하위구현예 및 구현예 2A 내지 구현예 10의 하위구현예)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 R8이 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알콕시, 하이드록시, 할로, 시아노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 Ra, Rb 및 Rc로 치환된 헤테로아릴인 것이다. 구현예 14의 제1 하위구현예에 있어서, R8은 각각 Ra, Rb 및 Rc로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 예를 들어, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 또는 피라지닐이고, Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고, Rc는 수소, 알킬, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로부터 선택된다. 구현예 14의 제2 하위구현예에 있어서, R8은 각각 Ra, Rb 및 Rc로 치환된 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-2-일, 티엔-2-일, 푸란-2-일, 티아졸-5-일, 옥사졸-5-일, 이미다졸-5-일, 푸란-3-일 티엔-3-일, 티아졸-4-일, 피리딘-4-일, 옥사졸-2-일, 이미다졸-2-일, 피리딘-2-일, 피라진-2-일 또는 티아졸-2-일이고, Ra 및 Rb는 수소, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 클로로, 플루오로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되고, Rc는 수소, 메틸, 시아노, 클로로, 플루오로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다. 구현예 14의 제3 하위구현예에 있어서, R8은 5-시아노피리딘-3-일, 5-클로로피리딘-3-일 또는 5-플루오로피리딘-3-일이다.
15. 구현예 15에 있어서, 구현예 1A 내지 구현예 10 중 어느 하나 및 여기에 함유된 하위구현예(예를 들어, 구현예 1A 내의 하위구현예, 구현예 1A 및/또는 구현예 1의 제1 하위구현예 내지 제17 하위구현예 및 구현예 2A 내지 구현예 10의 하위구현예)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 R8이 Ra, Rb 및 Rc로 치환된 이환식 헤테로아릴이고, Ra 및 Rb가 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고, Rc가 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬로부터 선택되는 것이다.
16. 구현예 16에 있어서, 구현예 1A 내지 구현예 10 중 어느 하나 및 여기에 함유된 하위구현예(예를 들어, 구현예 1A 내의 하위구현예, 구현예 1A 및/또는 구현예 1의 제1 하위구현예 내지 제17 하위구현예 및 구현예 2A 내지 구현예 10의 하위구현예)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 R8이 헤테로사이클릴이고, 헤테로사이클릴이 Ra, Rb 및 Rc로 치환되고, Ra 및 Rb가 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고, Rc가 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 아미노알킬인 것이다. 구현예 18의 제1 하위구현예에 있어서, R8은 각각 Ra 및 Rb로 독립적으로 치환된 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로하이드로피라닐 또는 옥세타닐이고, Ra 및 Rb는 수소, 메틸 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된다.
17. 구현예 17에 있어서, 구현예 1A 내지 구현예 10 중 어느 하나 및 여기에 함유된 하위구현예(예를 들어, 또는 구현예 1A 내의 하위구현예, 구현예 1A 및/또는 구현예 1의 제1 하위구현예 내지 제17 하위구현예 및 구현예 2A 내지 구현예 10의 하위구현예)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 R8이 스피로헤테로사이클릴인 것이다. 일 구현예에 있어서, 스피로헤테로사이클릴 고리는 적어도 하나의 질소 원자를 함유한다. 제2 구현예에 있어서, 스피로헤테로사이클릴 고리는 적어도 하나의 산소 원자를 함유한다.
18. 구현예 18에 있어서, 구현예 1A 내지 구현예 17 중 어느 하나 및 여기에 함유된 하위구현예(예를 들어, 구현예 1A 내의 하위구현예, 구현예 1A 및/또는 구현예 1의 제1 하위구현예 내지 제17 하위구현예 및 구현예 2A 내지 구현예 17의 하위구현예)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 R7이 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시인 것이다. 제1 하위구현예에 있어서, R7은 수소이다.
19. 구현예 19에 있어서, 구현예 1A 내지 구현예 18 중 어느 하나 및 여기에 함유된 하위구현예(예를 들어, 구현예 1A 내의 하위구현예, 구현예 1A 및/또는 구현예 1의 제1 하위구현예 내지 제17 하위구현예 및 구현예 2A 내지 구현예 18의 하위구현예)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 R2가 수소, 플루오로, 메틸 또는 에틸인 것이다. 제1 하위구현예에 있어서, R2는 수소이다. 제1 하위구현예에 있어서, R2는 메틸이다. 제3 하위구현예에 있어서, R2는 플루오로이다.
20. 구현예 20에 있어서, 구현예 1A 내지 구현예 19 중 어느 하나 및 여기에 함유된 하위구현예(예를 들어, 구현예 1A 내의 하위구현예, 구현예 1A 및/또는 구현예 1의 제1 하위구현예 내지 제17 하위구현예 및 구현예 2A 내지 구현예 19의 하위구현예)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 R9가 수소, 알킬, 할로, 하이드록시 또는 알콕시인 것이다. 구현예 20의 제1 하위구현예에 있어서, R9는 수소, 메틸, 메톡시 또는 플루오로이다.
21. 구현예 21에 있어서, 구현예 1A 내지 구현예 20 중 어느 하나 및 여기에 함유된 하위구현예(예를 들어, 구현예 1A 내의 하위구현예, 구현예 1A 및/또는 구현예 1의 제1 하위구현예 내지 제17 하위구현예 및 구현예 2A 내지 구현예 20의 하위구현예)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 R2 및 R9가 동일한 탄소 원자에 부착된 것이다. 구현예 21의 제1 하위구현예에 있어서, R2 및 R9는 R1에 부착된 고리 탄소에 메타인 고리 탄소 원자에 부착된다.
22A. 구현예 22A에 있어서, 구현예 1A, 구현예 2A, 구현예 2Aa, 구현예 3A, 구현예 3Aa, 구현예 7A, 구현예 8 내지 구현예 10, 구현예 12A 및 구현예 13 내지 구현예 18 중 어느 하나 및 여기에 함유된 하위구현예의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 R2 및 R9가 R1에 부착된 고리 탄소에 메타인 고리 탄소 원자에 부착되고, R2가 수소 또는 중수소이고, R9가 수소, 메틸 또는 플루오로인 것이다.
22B. 구현예 22B에 있어서, 구현예 22A 및 여기에 함유된 하위구현예의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 R2가 수소 또는 중수소이고, R9가 플루오로인 것이다.
22C. 구현예 22C에 있어서, 구현예 22A 및 구현예 22B 및 여기에 함유된 하위구현예의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 R2a 및 R9a가 독립적으로 수소, 중수소 또는 플루오로, 바람직하게는 수소 또는 플루오로, 보다 바람직하게는 수소인 것이다.
22. 구현예 22에 있어서, 구현예 1A 내지 구현예 18 및 구현예 22C 중 어느 하나 및 여기에 함유된 하위구현예의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 R2 및 R9가 동일한 탄소 원자에 부착되고, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 옥소를 형성하는 것이다. 구현예 22의 제1 하위구현예에 있어서, R2 및 R9는 R1에 부착된 고리 탄소에 메타인 고리 탄소 원자에 부착된다.
23. 구현예 23에 있어서, 구현예 1A 내지 구현예 18 및 구현예 22C 중 어느 하나 및 여기에 함유된 하위구현예의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 R2 및 R9가 동일한 탄소 원자에 부착되고, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3원 내지 6원 사이클로알킬렌을 형성하는 것이다. 구현예 23의 제1 하위구현예에 있어서, R2 및 R9는 동일한 탄소 원자에 부착되고, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필렌을 형성한다. 구현예 23의 제1 하위구현예에 있어서, R2 및 R9는 R1에 부착된 고리 탄소에 메타인 고리 탄소 원자에 부착된다.
24. 구현예 24에 있어서, 구현예 1A 내지 구현예 18 및 구현예 22C 중 어느 하나 및 여기에 함유된 하위구현예의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 R2 및 R9가 동일한 탄소 원자에 부착되고, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4원 내지 6원 헤테로사이클릴렌을 형성하는 것이다. 구현예 23의 제1 하위구현예에 있어서, R2 및 R9는 동일한 탄소 원자에 부착되고, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 옥세탄-4-일을 형성한다. 구현예 24의 제1 하위구현예에 있어서, R2 및 R9는 R1에 부착된 고리 탄소에 메타인 고리 탄소 원자에 부착된다.
25. 구현예 25에 있어서, 구현예 1A 내지 구현예 18 중 어느 하나 및 여기에 함유된 하위구현예의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 R2 및 R9가 동일한 탄소 원자에 부착되고, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 알킬디에닐, 바람직하게는 비닐디에닐을 형성하는 것이다. 구현예 22의 제1 하위구현예에 있어서, R2 및 R9는 R1에 부착된 고리 탄소에 메타인 고리 탄소 원자에 부착된다.
26. 구현예 26에 있어서, 구현예 1A, 구현예 2A, 구현예 2Aa, 구현예 12A, 구현예 13 내지 구현예 20 중 어느 하나 및 여기에 함유된 하위구현예의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 VIIIa1 또는 화학식 VIIIb1의 화합물이다:
[화학식 VIIIa1]
Figure pct00044
또는
[화학식 VIIIb1]
Figure pct00045
.
일 구현예에 있어서, 상기 화합물은 화학식 VIIIb1을 갖는다.
27. 구현예 27에 있어서, 구현예 26 및 여기에 함유된 하위구현예의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 R2가 수소 또는 중수소이고, R9가 수소, 플루오로 또는 메틸, 바람직하게는 플루오로이고, R2a 및 R9a가 독립적으로 수소, 중수소 또는 플루오로인 것이다. 구현예 26의 제1 하위구현예에서, R2a 및 R9a는 독립적으로 수소 또는 중수소이다. 구현예 26의 제2 하위구현예에서, R2a 및 R9a는 독립적으로 수소 또는 플루오로이다.
28. 구현예 28에 있어서, 구현예 1, 구현예 2, 구현예 2a 및 구현예 12 내지 구현예 20 중 어느 하나 및 여기에 함유된 하위구현예의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 VIIIa 또는 화학식 VIIIb의 화합물이다:
[화학식 VIIIa]
Figure pct00046
또는
[화학식 VIIIb]
Figure pct00047
.
일 구현예에 있어서, 상기 화합물은 화학식 VIIIb를 갖는다.
29. 구현예 29에 있어서, 구현예 28 및 여기에 함유된 하위구현예의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 R2가 수소이고, R9가 수소, 플루오로 또는 메틸인 것이다.
30. 구현예 30에 있어서, 구현예 26 내지 구현예 29 중 어느 하나 및 여기에 함유된 하위구현예의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 R7이 수소이고, R8이 3-시아노-5-플루오로페닐 또는 3-시아노-5-플루오로-2,4,6-트리듀테리오페닐인 것이다.
상기 기재된 것과 같은 구현예 및 하위구현예가 본원에 기재된 구현예 및 하위구현예의 모든 조합을 포함한다고 이해된다. 예를 들어, 구현예 20의 제7 하위구현예에 기재된 R9는 독립적으로 구현예 1A 내지 구현예 30의 하나 이상 및/또는 여기에 함유된 하위구현예와 조합될 수 있다.
추가의 구현예 40 내지 구현예 99에 있어서, 본 개시내용은 하기를 포함한다:
40. 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 IA]
Figure pct00048
상기 식 중,
X1은 CH 또는 N이고;
R1은 하이드록시, 할로, 아미노, -OP(O)(OH)2, -OCH2OP(O)(OH)2, -OCOR10, -OCOOR11, -OCONR12R13, -OCHR14OCOR15 또는 -OCHR14OCOOR15a이고, R10, R11, 및 R15 및 R15a는 독립적으로 알킬, 또는 아미노, 카복시 또는 하이드록시로 치환된 알킬이고, R12 및 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 아미노, 카복시 또는 하이드록시로 치환된 알킬이거나, R12와 R13은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고, 각각의 R14는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R2는 수소, 중수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
R2a는 수소 또는 중수소이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이거나;
R3과 R4는, 이들이 부착된 탄소와 함께, 옥소, 3원 내지 6원 사이클로알킬렌, 또는 4원 내지 6원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴렌을 형성하고;
R5는 수소, 중수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시 또는 알콕시이고;
R6은 수소, 중수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 할로이거나;
R5와 R6은, 이들이 부착된 탄소와 함께, 옥소, 알킬디에닐, 3원 내지 6원 사이클로알킬렌, 또는 4원 내지 6원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴렌을 형성하고; 단 R5와 R6 및 R3과 R4는, 이들이 부착된 탄소와 함께, 옥소, 사이클로알킬렌 또는 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로사이클릴렌을 동시에 형성하지 않고;
R7은 수소, 중수소, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고;
L은 결합, S, SO, SO2, O, CO 또는 NR16이고, R16은 수소 또는 알킬이고;
R8은 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 이환식 사이클로알킬, 옥소사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 스피로사이클로알킬, 스피로헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고, 각각 홀로 또는 아르알킬 또는 헤테로아르알킬의 일부로서 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 홀로 또는 헤테로사이클릴알킬의 일부로서 헤테로사이클릴은 Ra, Rb, Rc, Rg 및/또는 Rh로 치환되고, Ra, Rb 및 Rc는 수소, 중수소, 알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알콕시, 하이드록시, 할로, 시아노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬리데닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, Rg 및 Rh는 수소, 중수소 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬설폭사이드, 알킬설포닐 또는 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 하이드록시, 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 Rd, Re 및 Rf로 선택적으로 치환되거나;
R9와 R2는 동일한 탄소 원자에 부착될 때, 이들은 합쳐져 옥소, 알킬디에닐, 3원 내지 6원 사이클로알킬렌, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴렌을 형성할 수 있고;
R9a는 수소 또는 중수소이다.
41. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 I]
Figure pct00049
상기 식 중,
X1은 CH 또는 N이고;
R1은 하이드록시, 할로, 아미노, -OP(O)(OH)2, -OCH2OP(O)(OH)2, -OCOR10, -OCOOR11, -OCONR12R13, -OCHR14OCOR15 또는 -OCHR14OCOOR15a이고, R10, R11, R15 및 R15a는 독립적으로 알킬, 또는 아미노, 카복시 또는 하이드록시로 치환된 알킬이고, R12 및 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 아미노, 카복시 또는 하이드록시로 치환된 알킬이거나, R12와 R13은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고, 각각의 R14는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R2는 수소, 중수소, 알킬, 할로알킬, 알키닐 또는 알케닐이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이거나;
R3과 R4는, 이들이 부착된 탄소와 함께, 옥소, 3원 내지 6원 사이클로알킬렌, 또는 4원 내지 6원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴렌을 형성하고;
R5는 수소, 중수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시 또는 알콕시이고;
R6은 수소, 중수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 할로이거나;
R5와 R6은, 이들이 부착된 탄소와 함께, 3원 내지 6원 사이클로알킬렌, 또는 4원 내지 6원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴렌을 형성하고; 단 R5와 R6 및 R3과 R4는, 이들이 부착된 탄소와 함께, 사이클로알킬렌 또는 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로사이클릴렌을 동시에 형성하지 않고;
R7은 수소, 중수소, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고;
L은 결합, S, SO, SO2, O, CO 또는 NR16이고, R16은 수소 또는 알킬이고;
R8은 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 이환식 사이클로알킬, 옥소사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 스피로사이클로알킬, 스피로헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고, 각각 홀로 또는 아르알킬 또는 헤테로아르알킬의 일부로서 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 홀로 또는 헤테로사이클릴알킬의 일부로서 헤테로사이클릴은 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알콕시, 하이드록시, 할로, 시아노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬리데닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 Ra, Rb 및/또는 Rc로 치환되고;
R9는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬설폭사이드 또는 알킬설포닐 또는 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 하이드록시, 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 Rd, Re 및 Rf로 선택적으로 치환되거나;
R9와 R2는 동일한 탄소 원자에 부착될 때, 이들은 합쳐져 옥소, 알킬디에닐, 3원 내지 6원 사이클로알킬렌, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴렌을 형성할 수 있다.
42. 구현예 40 또는 구현예 41에 있어서, R3 및 R4는 독립적으로 할로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
43. 구현예 40 또는 구현예 41에 있어서, R3은 할로이고, R4는 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
44. 구현예 40, 구현예 41, 구현예 42 또는 구현예 43에 있어서, R1은 하이드록시인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
45. 구현예 40, 구현예 41, 구현예 42 또는 구현예 43에 있어서, R1은 아미노인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
46. 구현예 40 내지 구현예 45 중 어느 하나에 있어서, R6은 할로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
47. 구현예 40 내지 구현예 45 중 어느 하나에 있어서, R6은 알킬이고, 바람직하게는 R6은 메틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
48. 구현예 40 내지 구현예 45 중 어느 하나에 있어서, R6은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
49. 구현예 40 내지 구현예 45 중 어느 하나에 있어서, R6은 사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
50. 구현예 40 내지 구현예 49 중 어느 하나에 있어서, R5는 할로, 바람직하게는 플루오로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
51. 구현예 40 내지 구현예 49 중 어느 하나에 있어서, R5는 할로알킬이고, 바람직하게는 R5는 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
52. 구현예 40 내지 구현예 49 중 어느 하나에 있어서, R5는 알킬이고, 바람직하게는 R5는 메틸 또는 에틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
53. 구현예 40 내지 구현예 49 중 어느 하나에 있어서, R5는 수소 또는 알콕시인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
54. 구현예 40 내지 구현예 45 중 어느 하나에 있어서, R5와 R6은, 이들이 부착된 탄소와 함께, 1개 또는 2개의 플루오로로 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 사이클로알킬렌, 바람직하게는 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌 또는 사이클로펜틸렌을 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
55. 구현예 40 내지 구현예 54 중 어느 하나에 있어서, X1은 CR7인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
56. 구현예 40에 있어서, 화학식 IIa1 또는 화학식 IIb1의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 IIa1]
Figure pct00050
또는
[화학식 IIb1]
Figure pct00051
.
57. 구현예 40에 있어서, 화학식 IIa1' 또는 화학식 IIb1'의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 IIa1']
Figure pct00052
또는
[화학식 IIb1']
Figure pct00053
.
58. 구현예 41에 있어서, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 IIa]
Figure pct00054
또는
[화학식 IIb]
Figure pct00055
.
59. 구현예 41에 있어서, 화학식 IIa' 또는 화학식 IIb'의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 IIa']
Figure pct00056
또는
[화학식 IIb']
Figure pct00057
.
60. 구현예 41에 있어서, 화학식 IVa의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 IVa]
Figure pct00058
상기 식 중, R5와 R6은, 이들이 부착된 탄소와 함께, 1개 또는 2개의 플루오로로 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 사이클로알킬렌, 바람직하게는 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌 또는 사이클로펜틸렌을 형성한다.
61. 구현예 41에 있어서, 화학식 VIa 또는 화학식 VIb의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 VIa]
Figure pct00059
또는
[화학식 VIb]
Figure pct00060
상기 식 중, R5와 R6은, 이들이 부착된 탄소와 함께, 1개 또는 2개의 플루오로로 선택적으로 치환된 3원 내지 6원 사이클로알킬렌, 바람직하게는 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌 또는 사이클로펜틸렌을 형성한다.
62. 구현예 41에 있어서, 화학식 VIIa 또는 화학식 VIIb의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 VIIa]
Figure pct00061
또는
[화학식 VIIb]
Figure pct00062
.
63. 구현예 40 내지 구현예 62 중 어느 하나에 있어서, R3은 플루오로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
64. 구현예 40 내지 구현예 42 및 구현예 44 내지 구현예 62 중 어느 하나에 있어서, R3 및 R4는 플루오로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
65. 구현예 40 내지 구현예 64 중 어느 하나에 있어서, L은 O, S, SO, SO2 또는 NH인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
66. 구현예 65에 있어서, L은 O인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
67. 구현예 40 내지 구현예 66 중 어느 하나에 있어서, R8은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 이환식 사이클로알킬, 옥소사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 스피로사이클로알킬, 스피로헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고, 각각 홀로 또는 아르알킬 또는 헤테로아르알킬의 일부로서 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 홀로 또는 헤테로사이클릴알킬의 일부로서 헤테로사이클릴은 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알콕시, 하이드록시, 할로, 시아노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬리데닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 Ra, Rb 및 Rc로 치환된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
68. 구현예 40, 구현예 42 내지 구현예 57, 및 구현예 63 내지 구현예 66 중 어느 하나 및 여기에 함유된 하위구현예에 있어서, R8은 Ra, Rb, Rc, Rg 및 Rh로 치환된 페닐이고, Ra, Rb 및 Rc는 수소, 중수소, 알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알콕시, 하이드록시, 할로, 시아노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, Rg 및 Rh는 수소 및 할로로부터 독립적으로 선택된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
68A. 제40항, 제42항 내지 제57항 및 제63항 내지 제66항 중 어느 하나 및 여기에 함유된 하위구현예에 있어서, R8은 3-클로로-5-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 3-시아노-5-플루오로페닐, 3-클로로-5-시아노페닐, 3-시아노-5-메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 3-플루오로-5-메틸, 3-시아노페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-2-메틸페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,5-디메틸페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 3-시아노-4-플루오로페닐, 3-시아노-5-디플루오로메틸페닐 또는 3-시아노-5-플루오로-2,4,6-트리듀테리오페닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. 구현예 68A의 제1 하위구현예에 있어서, R10은 3-시아노-5-플루오로페닐 또는 3-시아노-5-플루오로-2,4,6-트리듀테리오페닐이다.
69. 구현예 41 내지 구현예 55 및 구현예 58 내지 구현예 66 중 어느 하나에 있어서, R8은 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알콕시, 하이드록시, 할로, 시아노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 Ra, Rb 및 Rc로 치환된 페닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
70. 구현예 41 내지 구현예 55 및 구현예 58 내지 구현예 66 중 어느 하나에 있어서, R8은 3-클로로-5-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 3-시아노-5-플루오로페닐, 3-클로로-5-시아노페닐, 3-시아노-5-메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 3-플루오로-5-메틸, 3-시아노페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-2-메틸페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,5-디메틸페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 3-시아노-4-플루오로페닐 또는 3-시아노-5-디플루오로메틸페닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. 구현예 26의 제4 하위구현예에 있어서, R10은 3-시아노-5-플루오로페닐이다.
71. 구현예 40 내지 구현예 66 중 어느 하나 및 여기에 함유된 임의의 하위구현예에 있어서, R8은 각각 알킬, 할로, 알콕시, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
72. 구현예 40 내지 구현예 66 중 어느 하나 및 여기에 함유된 임의의 하위구현예에 있어서, R8은 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알콕시, 하이드록시, 할로, 시아노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 Ra, Rb 및 Rc로 치환된 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
73. 구현예 40 내지 구현예 66 중 어느 하나에 있어서, R8은 각각 Ra, Rb 및 Rc로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 또는 피라지닐)이고, Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고, Rc는 수소, 알킬, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로부터 선택된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
74. 구현예 40 내지 구현예 66 중 어느 하나에 있어서, R8은 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-2-일, 티엔-2-일, 푸란-2-일, 티아졸-5-일, 옥사졸-5-일, 이미다졸-5-일, 푸란-3-일 티엔-3-일, 티아졸-4-일, 피리딘-4-일, 옥사졸-2-일, 이미다졸-2-일, 피리딘-2-일, 피라진-2-일 또는 티아졸-2-일이고, Ra, Rb 및 Rc로 치환되고, Ra 및 Rb는 수소, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 클로로, 플루오로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되고, Rc는 수소, 메틸, 시아노, 클로로, 플루오로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
75. 구현예 74에 있어서, R8은 5-시아노피리딘-3-일, 5-클로로피리딘-3-일 또는 5-플루오로피리딘-3-일인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
76. 구현예 40 내지 구현예 75 중 어느 하나에 있어서, R7은 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고, 바람직하게는 R7은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
77. 구현예 40 내지 구현예 76 중 어느 하나에 있어서, R2는 수소, 플루오로, 메틸 또는 에틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
78. 구현예 40 내지 구현예 77 중 어느 하나에 있어서, R9는 수소, 알킬, 할로, 하이드록시 또는 알콕시인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
79. 구현예 40 내지 구현예 77 중 어느 하나에 있어서, R9는 수소, 메틸, 메톡시 또는 플루오로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
80. 구현예 40 내지 구현예 79 중 어느 하나에 있어서, R2 및 R9는 동일한 탄소 원자에 부착된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
81. 구현예 80에 있어서, R2 및 R9는 R1에 부착된 고리 탄소에 메타인 고리 탄소 원자에 부착된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
82. 구현예 40 내지 구현예 76 중 어느 하나에 있어서, R2 및 R9는 동일한 탄소 원자에 부착되고, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 옥소를 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
83. 구현예 40 내지 구현예 76 중 어느 하나에 있어서, R2 및 R9는 동일한 탄소 원자에 부착되고, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3원 내지 6원 사이클로알킬렌을 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
84. 구현예 83에 있어서, R2 및 R9는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필렌을 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
85. 구현예 40 내지 구현예 76 중 어느 하나에 있어서, R2 및 R9는 동일한 탄소 원자에 부착되고, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4원 내지 6원 헤테로사이클릴렌을 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
85a. 제40항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R9는 동일한 탄소 원자에 부착되고, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 알킬디에닐, 바람직하게는 비닐디에닐을 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
86. 구현예 82 내지 구현예 85a 중 어느 하나에 있어서, R2 및 R9는 R1에 부착된 고리 탄소에 메타인 고리 탄소 원자에 부착된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
87. 구현예 40, 구현예 42 내지 구현예 57, 구현예 63 내지 구현예 68A 및 구현예 71 내지 구현예 76 중 어느 하나에 있어서, R2 및 R9는 R1에 부착된 고리 탄소에 메타인 고리 탄소 원자에 부착되고, R2는 수소 또는 중수소이고, R9는 수소, 메틸 또는 플루오로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
88. 구현예 87 및 여기에 함유된 하위구현예에 있어서, R2는 수소 또는 중수소이고, R9는 플루오로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
89. 구현예 40, 구현예 65 내지 구현예 68A 및 구현예 71 내지 구현예 79 중 어느 하나에 있어서, 화학식 VIIIa1 또는 화학식 VIIIb1의 구조, 바람직하게는 화학식 VIIIb1의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 VIIIa1]
Figure pct00063
또는
[화학식 VIIIb1]
Figure pct00064
.
90. 구현예 89에 있어서, R2a 및 R9a는 독립적으로 수소 또는 중수소이고, 바람직하게는 R2a 및 R9a는 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
91. 구현예 41, 구현예 65 내지 구현예 67 및 구현예 69 내지 구현예 79 중 어느 하나에 있어서, 화학식 VIIIa 또는 화학식 VIIIb의 구조, 바람직하게는 화학식 VIIIb의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 VIIIa]
Figure pct00065
또는
[화학식 VIIIb]
Figure pct00066
.
92. 구현예 91에 있어서, R2는 수소이고, R9는 수소, 플루오로 또는 메틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
93. 약제학적 조성물로서, 구현예 40 내지 구현예 92 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
94. HIF2α를 억제하는 방법으로서, HIF2α를 구현예 40 내지 구현예 92 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 93의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
95. 환자에서 HIF2α에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법으로서, 구현예 40 내지 구현예 92 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이의 필요가 인정된 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
96. 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 구현예 40 내지 구현예 92 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이의 필요가 인정된 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
97. 구현예 96에 있어서, 구현예 40 내지 구현예 92 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 선택적으로 적어도 하나의 다른 항암제와 조합되어 투여될 수 있는, 방법.
98. 구현예 96 또는 구현예 97에 있어서, 암은 신장암 또는 교모세포종인, 방법.
99. 제95항에 있어서, 질환은 NASH, 폐동맥 고혈압 또는 염증성 장 질환인, 방법.
본 개시내용의 대표적인 화합물은 하기 화합물 표 I에 개시되어 있다:
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
제조될 수 있는 추가의 대표적인 화학식 I의 화합물은 하기 표 II에 기재되어 있다:
Figure pct00071
일반적인 합성 반응식
본 개시내용의 화합물은 하기 도시된 반응식에 도시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
이들 화합물을 제조하는 데 사용된 출발 재료 및 시약은 Aldrich Chemical Co.,(위스콘신주 밀워키), Bachem(캘리포니아주 토런스) 또는 Sigma(미주리주 세인트 루이스)와 같은 상업적 공급자로부터 입수 가능하거나, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]과 같은 참고문헌에 기재된 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이 반응식은 본 개시내용의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법을 단지 예시하고, 이 반응식에 다양한 변형이 이루어질 수 있고, 본 개시내용을 읽는 당업자에게 제시될 것이다. 반응의 출발 재료 및 중간체, 및 최종 생성물은 원하는 경우 비제한적인 예로서 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하는 종래의 기법을 이용하여 단리되거 정제될 수 있다. 이러한 재료는 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 종래의 수단을 이용하여 규명될 수 있다.
본원에 기재된 반응은, 반대로 규정되지 않는 한, 약 -78℃ 내지 약 150℃, 예컨대 약 0℃ 내지 약 125℃의 온도 범위에 걸쳐 및 추가로 예컨대 대략 실온(또는 주위 온도), 예를 들어 약 20℃에서 대기압에서 발생한다.
화학식 I의 화합물(여기서, X1은 CH이고, R1은 하이드록실이고, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 발명의 내용(또는 이의 임의의 구현예)에 정의된 것과 같고, R9 및 R2는 합쳐져 알킬디에닐을 형성함)은 하기 반응식 1에 예시되고 기재된 것처럼 제조될 수 있다.
Figure pct00072
아연 금속에 의해 매개되는 화학식 1-a의 알데하이드(여기서, R7은 발명의 내용에 기재된 것과 같음) 또는 이의 전구체 기와 화학식 1-b의 화합물(여기서, X1은 할라이드이고, R3은 정의된 것과 같고, 예를 들어 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬임) 사이의 리포르마츠키(reformatsky) 반응은 화학식 1-c의 화합물을 제공한다. 화학식 1-a 및 화학식 1-b의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 이들은 당해 분야에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드, 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트, 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트, 에틸 2-브로모프로파노에이트, 에틸 2-브로모아세테이트는 상업적으로 입수 가능하다. 1-c에서의 하이드록실 기는 2-요오독시벤조산(IBX) 또는 TPAP, NMO와 같은 산화 조건 하에 산화되어 화학식 1-d의 케톤을 생성할 수 있다. 화학식 1-d의 화합물에서의 케토 기는 당해 분야에 잘 공지된 방법에 의해 화학식 1-e의 화합물(여기서, R5 및 R6은 발명의 내용에 기재된 것과 같음)을 제공하도록 작용기화될 수 있다. 예를 들어, 화학식 1-e의 화합물(여기서, R5 및 R6은 플루오로임)은 당해 분야에 잘 공지된 조건 하에 DAST 또는 SF4와 같은 플루오르화제에 의한 처리에 의해 1-d로부터 합성될 수 있다. 1-e를 n-BuLi와 같은 알킬 리튬 시약에 의해 처리하여 이의 고리화를 달성하여 케톤 1-f를 생성할 수 있다. 알코올 1-g를 제공하도록 1-f에서의 카보닐 기를 NaBH4와 같은 환원 시약에 의해 환원시킬 수 있다.
1-g를 리튬화시킨 후, 리티오 중간체를 CBr4로 처리하여 화학식 1-g의 화합물을 화학식 1-h의 화합물로 전환시킬 수 있다. IBX와 같은 산화 시약에 의해 1-h를 산화시켜 화학식 1-i의 케톤을 제공한다. 화학식 1-i의 화합물에 대한 알릴 마그네슘 브로마이드와 같은 알릴 금속 시약의 첨가는 화학식 1-j의 화합물을 제공한다.
대안적으로, 하기 예시된 화학식 1-f의 화합물에 대한 알릴 마그네슘 브로마이드와 같은 알릴 금속 시약의 첨가에 의해 1-f로부터 화학식 1-j의 화합물을 제조할 수 있다:
Figure pct00073
LDA와 같은 염기에 의해 1-g를 리튬화한 후, CBr4 또는 1,2-디브로모테트라플루오로에탄과 같은 브롬화 시약에 의해 리티오 중간체를 처리하여 화학식 1-j의 화합물을 제공한다. 원하는 경우, 하기 도시된 것처럼 MeOH, 톨루엔과 같은 유기 용매 중의 1-m과 같은 리간드 및 tBuONa와 같은 적합한 염기의 존재 하에 화학식 1-f의 화합물에 2-알릴-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 첨가하여 화학식 1-g의 화합물의 거울상선택적 합성을 달성할 수 있다:
Figure pct00074
화학식 1-k의 화합물을 제공하도록 화학식 1-j의 화합물은 Pd 촉매의 존재 하에 Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 또는 Pd(PPh3)2Cl2와 같은 적합한 리간드에 의한 고리화를 겪을 수 있다. 화합물 1-k를 당해 분야에 잘 공지된 방법에 의해 화학식 R8-LH의 화합물(여기서, L은 N, O 또는 S이고, R8은 발명의 내용에 기재된 것과 같음)로 처리하여 화학식 1-k의 화합물에서의 플루오로 기를 화학식 -L-R8의 기(여기서, L 및 R8은 발명의 내용에 기재된 것과 같음)로 전환시킬 수 있다. 화학식 R8-LH의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 이들은 당해 분야에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 3-플루오로-5-하이드록시벤조니트릴, 3,5-디플루오로페놀, 3-클로로-5-플루오로페놀, 3-클로로-5-하이드록시-벤조니트릴, 5-플루오로피리딘-3-올, 5-클로로피리딘-3-올, 5-하이드록시니코티노니트릴, 3-플루오로-5-머캅토벤조니트릴, 3-아미노-5-플루오로벤조니트릴, 3,3-디플루오로사이클로부탄-1-올, 3-아미노-5-플루오로벤조니트릴, 3-플루오로-5-머캅토벤조니트릴, 3-클로로-5-머캅토벤조니트릴, 3-아미노-5-클로로벤조니트릴은 상업적으로 입수 가능하다.
화학식 I의 화합물(여기서, R1은 하이드록실이고, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 발명의 내용(또는 이의 임의의 구현예)에 정의된 것과 같고, R9 및 R2는 합쳐져 옥소를 형성함)은 하기 반응식 2에 예시되고 기재된 것처럼 제조될 수 있다.
Figure pct00075
화학식 1-k의 화합물을 당해 분야에 잘 공지된 조건 하에 NaIO4 및 RuCl3 수화물과 같은 산화성 절단 시약에 의해 처리하여 화학식 1-l의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화합물 1-l를 화학식 R8-LH의 화합물로 처리하여 화학식 1-l의 화합물에서의 플루오로 기를 화학식 -L-R8의 기(여기서, L 및 R8은 발명의 내용에 기재된 것과 같음)로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물을 당해 분야에 잘 공지된 방법에 의해 다른 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 하기 방법 (i) 및 방법 (ii)에 예시되고 기재된 것처럼 카보닐 기를 추가로 작용기화하여 화학식 I의 화합물(여기서, R9 및 R2는 합쳐져 옥소를 형성함)로부터 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 하이드록실이고, R2는 수소이고, R9는 하이드록시 또는 플루오로임)을 합성할 수 있다.
방법 (i)
Figure pct00076
화학식 I의 화합물(여기서, R1은 하이드록시이고, R9 및 R2는 합쳐져 옥소를 형성함)을 당해 분야에 잘 공지된 조건 하에 수소화붕소나트륨과 같은 환원 시약에 의해 처리하여 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 하이드록시이고, R9는 하이드록시임)로 전환시킬 수 있다.
방법 (ii)
Figure pct00077
화학식 I의 화합물(여기서, R1은 하이드록시이고, R9는 하이드록시임)을 당해 분야에 잘 공지된 조건 하에 DAST와 같은 플루오르화 시약에 의해 처리하여 화학식 I의 화합물(여기서, R1은 하이드록시이고, R9는 플루오로임)로 전환시킬 수 있다.
유용성
본원에 개시된 화합물은 비제한적인 예로서 다양한 유형의 암, 간 질환, 예컨대 비알콜성 지방간염(NASH), 염증성 질환, 예컨대 염증성 장 질환(IBD), 폐 질환, 예컨대 폐동맥 고혈압(PAH) 및 철분 과다 장애를 포함하는 HIF-2α 매개된 질환의 치료에 유용하다.
HIF-2α는 많은 인간 암의 시작 및 진행에서 중요한 역할을 한다. 많은 광범위한 연구는 투명 세포 신장 세포 암종(ccRCC)을 유도하는 데 있어서 HIF-2α 활성 증가의 중요한 역할을 입증하였다(문헌[Shen and Kaelin, Seminars in Cancer Biology 23: 18-25, 2013]에 의한 검토 참조). 비정상 HIF-2α 활성은 주로 VHL인 종양 억제자의 기능 소실로 인한다. ccRCC의 80% 초과가 결실, 돌연변이 또는 교란된 번역후 변형을 통해 결함성 VHL을 갖는 것으로 공지되어 있다. 결함성 VHL은 산소 수준과 무관하게 항시적으로 활성인 HIF-α 단백질을 생성시킨다. 마우스 모델에서의 기능 획득 접근법 및 기능 소실 접근법을 이용하는 다양한 연구는 HIF-2α가 VHL의 핵심적 종양발생 기질이라는 것을 입증하였다(문헌[Kondo, et al. Cancer Cell 1: 237-246, 2002; Kondo, et al. PLoS Biology 1: 439-444, 2002; Maranchi, et al. Cancer Cell 1: 247-255, 2002; Zimmer, et al. Mol. Cancer Res 2: 89-95, 2004] 참조). 예를 들어, VHL-눌 종양에서의 HIF-2α의 넉다운은 종양 형성을 억제하지만, VHL의 재도입 및 HIF-2α의 과발현은 VHL의 종양 억제 역할을 극복하였다. 게다가, HIF-2α에서의 단일 뉴클레오타이드 다형성은 PHD 매개된 분해에 대한 저항성과 연관되고, RCC를 발생시킬 위험의 증가와 관련되었다. VHL-HIF-2α 축은 ccRCC에서의 전형적인 종양 시작 사건으로 작용하는 것 이외에 이의 하류 CXCR4 및 CYTIP를 통한 ccRCC 종양 전이에 또한 연루되었다(문헌[Vanharanta et al. Nature Medicine 19: 50-59, 2013; Peter Staller et al. Nature. 2003 Sep 18;425(6955):307-11] 참조). 종합하면, 이들 연구는 ccRCC의 치료를 위한 HIF-2α 표적화된 물질의 가능한 치료학적 유용성을 강하게 지지한다.
결함성 VHL은 환자가 (70%의 수명 위험으로) 신장암에 취약하게 할 뿐만 아니라, 혈관모세포종, 크롬친화세포종, 내림프낭 종양 및 췌장 신경내분비 종양에 취약하게 한다. 결함성 VHL로부터 유래된 종양은 흔히 항시적으로 활성인 하류 HIF-α 단백질에 의해 유도되는데, 이들의 대부분은 HIF-2α 활성에 의존적이다(문헌[Maher, et al. Eur. J. Hum. Genet. 19: 617-623, 2011] 참조). 유전적 기전 및 후성적 기전 둘 모두는 VHL에서의 기능 소실을 야기할 수 있다. VHL 발현의 후성적 불활성화 및 이에 따른 HIF-α 단백질의 항시적 활성화는 RCC, 다발성 골수종, 망막모세포종, NSCLC, 췌장 내분비 종양, 편평 세포 암종, 급성 골수성 백혈병, 근육이형성 증후군 및 식도 편평 세포 암종을 포함하는 많은 암에서 발견되었다(문헌[Nguyen, et al. Arch. Phann. Res 36: 252-263, 2013]에서의 검토 참조). HIF-2α는 또한 VHL에서의 기능 소실 및 HIF-2α에서의 활성화 돌연변이 둘 모두를 통해 망막, 부신 및 췌장의 암과 관련되었다. 최근에, 적혈구과다증 및 적혈구증가증을 동반한 부신경절종에서 기능 획득 HIF-2α 돌연변이가 확인되었다(문헌[Zhuang, et al. NEJM 367: 922-930, 2012; Percy, et al. NEJM 358: 162-168, 2008; 및 Percy, et al. Am. J. Hematol. 87: 439-442, 2012] 참조). 특히, 많은 공지된 HIF-2α 표적 유전자 산물(예를 들어, VEGF, PDGF 및 사이클린 Dl)은 신장, 간, 대장, 폐 및 뇌로부터 유래된 암에서 중추적 역할을 하는 것으로 나타났다. 이와 같이, HIF-2α 표적화된 치료는 비정상 HIF-2α 경로 활성화의 하류에서 이 신호전달 사건에 의해 유발될 때 상기 암에 유리할 수 있었다. HIF-α 단백질은 VHL에서의 기능 소실 및 HIF-2α의 활성화 돌연변이 이외에 큰 종양에서 불량한 맥관구조로부터 생긴 저산소 조건으로 인해 신속히 성장하는 종양의 종양내 환경에서 또한 흔히 상향조절된다. 활성화된 HIF-α 경로는 결국 다양한 필수 인자를 전사적으로 상향조절하여 종양 세포 생존 및 증식을 더 촉진한다.
많은 연구는 성상세포종, 유방, 자궁경부, 대장결장, 교모세포종, 신경교종, 두경부, 간, 비소세포 폐, 흑색종, 신경모세포종, 난소 및 전립선의 암을 포함하는 다양한 암에서의 HIF-2α 과발현과 불량한 예후 사이의 상관관계를 입증하여서 이들 암을 치료하는 데 있어서의 치료학적 표적으로서 HIF-2α의 추구를 지지한다(문헌[Keith, et al. Nature Rev. Cancer 12: 9-22, 2012]에서의 검토 참조). HIF-2α는 증식, 철분 이용 및 염증에 관여된 유전자의 이의 조절을 통해 APC 돌연변이체 대장직장암의 성장을 증대시키는 것으로 입증되었다(문헌[Xue, et al. Cancer Res 72: 2285-2293, 2012; 및 Xue and Shah, Carcinogenesis 32: 163-169, 2013] 참조). 간세포 암종(HCC)에서, 전임상 모델에서의 HIF-2α의 넉다운은 VEGF 및 사이클린 D 1의 하향조절을 통해 시험관내 세포 증식 및 생체내 종양 성장을 억제하였다(문헌[He, et al. Cancer Sci. 103: 528-534, 2012] 참조). NSCLC에서, 대략 50%의 환자는 HIF-2α 단백질의 과발현을 나타냈고, 이는 더 높은 VEGF 발현 및 보다 중요하게는 전체 생존기간 감소와 강하게 상관된다. 흥미롭게도, HIF-1α는 이의 발현이 또한 대개 증가되더라도 폐암 환자에서의 전체 생존기간 감소와 상관되지 않는다(문헌[Giatromanolaki, et al. Br. J. Cancer 85: 881-890, 2001] 참조). 비분해성 HIF-2α와 돌연변이체 KRAS 종양 둘 모두에 의해 조작된 마우스에서의 광범위한 연구는 돌연변이체 KRAS 발현만을 갖는 마우스와 비교할 때 종양 부담 증가 및 생존기간 감소를 입증하였다(문헌[Kim, et al. J. Clin. Invest. 119: 2160-2170, 2009] 참조). 이 연구는 HIF-2α가 폐암에서 종양 성장 및 진행을 촉진하고, 또한 임상 예후와 부정적으로 상관된다는 것을 입증한다.
HIF-2α 활성은 마우스 모델에서 폐암 이외에 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 진행과 관련되었다(문헌[Karoor, et al. Cancer Prev. Res. 5: 1061-1071, 2012] 참조). HIF-2α 활성은 중추 신경계의 암에서 중요한 것으로 또한 입증되었다(문헌[Holmquist-Mengelbier, et al. Cancer Cell 10: 413-423, 2006 및 Li, et al. Cancer Cell 15: 501-513, 2009] 참조). HIF-2α 넉다운은 신경모세포종의 전임상 동물 모델에서 종양 성장을 감소시켰고, 반대로, HIF-2α 수치의 증가는 진행된 질환, 불량한 예후 및 아마도 불량한 임상 결과에 기여하는 더 높은 VEGF 수치와 상관되었다. 유사하게, 더 높은 HIF-2α 발현은 신경교종에서 불량한 생존과 상관되었다. 실험적으로, 신경교종 줄기 세포에서의 HIF-2α의 억제는 시험관내 세포 증식 및 생존 및 생체내 종양 시작을 감소시켰다. HIF-lα가 신경 전구세포 및 뇌종양 줄기 세포 둘 모두에서 발현되지만, HIF-2α는 오로지 나중에 발견된다. 게다가, 신경교종 환자의 생존기간은 HIF-1α 수치가 아니라 HIF-2α와 상관된다.
하류 HIF-2α 효과기 중 하나는 CDK4 및 CDK6의 활성화를 위한 필수 파트너인 사이클린 D이다. 따라서, 아베마시클립(Verzenio®), 팔보시클립(Ibrance®) 및 리보시클립(Kisqali®)을 포함하는 CDK4/6 억제제와 함께 HIF-2α 억제제의 투여는 사이클린 D를 하향조절하여서 CDK4/6 억제제의 항증식성 효과를 증가시켜야 한다. 최근의 연구(Nicholson et al Sci Signal. 2019 Oct 1;12(601))는 CDK4/6 억제의 항증식성 효과가 HIF-2α 의존적 VHL-/- ccRCC 세포에서 HIF-2α 억제와 상승작용한다는 것을 제시한다.
방사선 요법은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합되어 암 환자의 대략 50%에 흔히 사용된다. 그러나, 종양 내의 저산소증 미세환경은 오랜동안 방사선 요법에 대한 내성과 연관되었다. Bhatt 및 동료들은 HIF-2α 수치의 감소가 신장 세포 암종 세포주에서 이온화 방사선에 대한 민감도를 증가시킨다는 것을 발견하였다(문헌[Bhatt, et al. BJU Int. 102: 358-363, 2008] 참조). 더욱이, Bertout 등으로부터의 기계론적 연구는 HIF-2α 억제가 p53 의존적 아폽토시스의 증가를 통해 방사선의 유효성을 향상시킨다는 것을 입증하였다(문헌[Bertout, et al. PNAS 106: 14391-14396, 2009] 참조). 이와 같이, HIF-2α 표적화된 치료는 다양한 암에서 방사선 요법에 대한 반응을 개선할 수 있었다.
소마토스타틴종은 희귀하지만 대개는 악성인 소마토스타틴 생성 신경내분비 종양이다. HIF-2α 돌연변이가 HIF-2α의 프롤릴 하이드록실화 도메인(PHD)을 파괴시켜서 PHD에 의한 변형을 무효화하고, 후속하여 VHL에 의해 매개된 HIF-2α 분해를 감소시키는 것으로 발견되었다(문헌[Yang, et al. Blood. 121: 2563-2566, 2013] 참조). 이후, 안정화된 HIF-2α는 핵으로 전좌하여 소마토스타틴종에 기여하는 저산소증 관련된 유전자의 발현 증가를 유도할 수 있다. 이와 같이, HIF-2α 억제제는 소마토스타틴종을 치료하는 데 있어서의 대안적인 접근법을 제공할 것이다.
적혈구증가증은 적혈구과다증으로도 공지된 헤마토크리트(혈중 적혈구의 부피 백분율)의 상승을 특징으로 하는 혈액학적 장애이다. HIF-2α에서의 기능 획득 돌연변이는 상염색체 우성 적혈구과다증과 연관된다(문헌[Percy, et al. N. Engl. J. Med. 358: 162-8, 2008 및 Wilson et al. Case Rep Hematol. 6373706, 2016] 참조). 게다가, VHL에 의한 분해 및 유비퀴틴화에 대한 HIF-2α의 신호전달을 전담하는 HIF-2α의 PHD에서의 돌연변이는 적혈구증가증을 유발하는 것으로 또한 발견되었다. 이와 같이, HIF-2α 억제제에 의한 기능 획득 HIF-2α 돌연변이 또는 PHD, VHL에서의 기능 소실 돌연변이 중 어느 하나에 의해 안정화된 HIF-2α n의 억제는 EPO와 같은 HIF-2α 하류 유전자를 억제하여서 적혈구증가증의 헤마토크리트를 감소시킬 수 있어야 한다.
크롬친화세포종 및 부신경절종(PPGL)은 VHL 또는 PHD2에서의 기능 소실 또는 HIF-2α의 활성화 돌연변이를 포함하는 유전 돌연변이에 취약함을 배경으로 대개 발생하는 희귀 신경내분비 종양이고, 이들 돌연변이 모두는 고도로 발현된 HIF-2α 단백질 및 후속하여 종양발생 진행을 촉진하는 하류 유전자를 발생시킨다(문헌[Dahia, Nat Rev Cancer. 14:108-19, 2014] 참조). 더욱이, 유전성 크롬친화세포종및 부신경절종(PPGL)을 갖는 환자에서 숙시네이트 탈수소효소(SDH) 아단위 및 SDH 복합체 어셈블리 인자 2 단백질(SDHAF2)을 암호화하는 유전자에서의 생식선 이형접합 돌연변이가 기재되어 있다. 이 돌연변이는 숙시네이트를 축적시킬 수 있고, 이는 결국 VHL 복합체에 의한 HIF 단백질의 유비퀴틴화/분해를 매개하는 데 있어서 필수적인 프롤릴-하이드록실라제의 억제를 야기한다. 뇌하수체 선종은 흔히 PPGL과 공존하는 것으로 발견되었다. 이와 같이, HIF-2α의 억제는 PPGL 및 뇌하수체 종양 둘 모두를 치료하는 데 유용해야 한다. 숙시네이트 탈수소효소 아단위 돌연변이는 또한 위장 기질 종양(GIST)과 연관되는데, 이는 GIST의 치료를 위한 HIF-2α 억제제의 탐구를 지지한다(문헌[Janeway, et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108: 314-318, 2011] 참조).
푸마레이트 수화효소(FH)의 기능 소실 돌연변이는 환자가 피부 평활근종증 및 자궁 평활근종증 둘 모두의 상염색체 우성 증후군에 취약하게 한다. HIF 단백질의 활성화가 저산소증 경로의 활성화에 의한 FH 연관된 종양 발생에 기여한다는 것이 제시되었다(문헌[O'Flaherty, et al. Hum Mol Genet. 19: 3844-3851, 2010 및 Wei, et al. J Med Genet. 43:18-27, 2006] 참조). 더욱이, 평활근 기원의 희귀 신생물인 평활근육종에서 높은 HIF-2α 발현이 발견되었다(문헌[Mayer, et al. Cancer Res. 68: 4719, 2008] 참조) 이와 같이, HIF-2α의 억제는 평활근종 및 평활근육종 둘 모두를 치료하는 데 유리할 수 있었다.
망막 모세혈관 혈관모세포종은 종양 억제자 VHL의 소실에 의해 야기된 VHL 질환의 눈 증상일 수 있다. VHL 소실 시 망막 혈관모세포종 환자에서 HIF-2α의 상향조절이 검출되었고, 망막 혈관모세포종의 공격적 과정에 기여하여 다수의 항-VEGF 및 방사선 요법에 대한 내성을 생성시키는 것으로 나타났다(문헌[Wang, et al. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 252:1319-1327, 2014] 참조). 게다가, 조절되지 않는 혈관 성장은 당뇨병성 망막병증, 연령 관련 황반 변성, 녹내장 및 미숙아 망막증을 포함하는 많은 인간 실명 장애의 중추적인 병리학적 성분이다. 이들 질환에서 관찰된 뉴런 세포사 및 시력 상실은 대개 병리학적 신생혈관화의 결과인 비정상적인 누수하는 혈관에 의해 야기된다(문헌[Krock, et al. Genes Cancer. 2: 1117-1133, 2011] 참조). 신생혈관화에서의 HIF의 원인상 역할을 고려하면, HIF-2α의 억제제는 다양한 실명 질환을 치료하는 데 있어서 가능한 이용성을 가질 수 있다. 사실, 정상하위 Hif-2α 대립유전자에 의한 HIF-2α 발현의 전신 감소는 EPO 발현에서의 결함에 의해 동반되는 망막 신생혈관화를 현저히 감소시켰다(문헌[Morita, et al. EMBO J. 22: 1134-46, 2003] 참조).
HIF-2α는 종양 세포(예를 들어, ccRCC)의 시작, 진행 및 전이를 촉진하는 데 있어서의 직접적인 역할 이외에 종양 미세환경 내에 저산소증의 면역억제 효과의 증대를 통해 종양형성에 간접적으로 또한 기여한다. HIF-2α의 발현은 골수성 계통의 세포에서 검출되었다(문헌[Talks KL, et dal. Am J Pathol. 2000;157(2):411-421] 참조). 예를 들어, HIF-2α는 면역억제 M2 표현형에 대한 대식세포의 분극화를 선호하는 것으로 나타났고, 종양 연관된 대식세포의 이동 및 침윤을 향상시킨다(문헌[Imtiyaz HZ et al. J Clin Invest. 2010;120(8):2699-2714] 참조). 이와 같이, 종양 연관된 대식세포(TAM)에서의 HIF-2α 수치의 증가는 고등급 인간 종양과 연관되고, 불량한 예후와 상관된다. 더욱이, HIF-2α는 아데노신 A2B/A2A 수용체 및 아르기나제와 같은 핵심적 신호전달 조절제의 발현을 조정하여 추가의 면역억제 경로(예를 들어, 아데노신 및 아르기나제 등)를 간접적으로 촉진할 수 있다. 이 데이터는 HIF-2α가 단일 제제로서 또는 다른 치료제, 예를 들어 면역치료제와 조합되어 어느 하나로 광범위한 염증성 장애 및 암을 치료하기 위한 가능한 치료학적 표적이라는 것을 지지한다.
이들은 산소 수준 변동에 대한 생리학적 반응을 조절하는 데 있어서의 HIF- 2α 단백질의 핵심적 역할로 인해 암 이외에 많은 저산소증 관련된 병리학적 과정과 원인상 연관되었다. 하나의 이러한 질환은 매우 불량한 예후로 악화하고 삶을 위협하는 질환인 PAH이다. 최근의 연구는 HIF-2α가 저산소성 폐 혈관 개형, 혈관상 가소성의 감소 및 궁극적으로 쇠약하게 하는 PAH의 과정에 기여한다는 것을 입증하였다(문헌[Andrew S., et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Aug 2; 113(31): 8801-8806, Tang H, et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2018 Feb 1;314(2):L256-L275] 참조). 이 연구는 저산소증에 대한 폐 혈관 반응을 조절하는 데 있어서의 폐 내피 HIF-2α의 역할에서의 새로운 이해를 제공하였고, HIF-2α를 표적화하여 훨씬 필요한 새로운 치료학적 전략을 제공한다. 저산소증 관련된 병리학적 과정의 다른 예는 장의 만성 재발성 염증성 질환인 IBD이다. 이상조절된 상피 산소 분압이 발생하고 장에서 상피 융모에 걸쳐 심해질 때 장 염증이 생기고 후속하여 IBD가 생기는 것으로 발견되었다(문헌[Shah Y.M., Molecular and Cellular Pediatrics, 2016 Dec; 3(1):1] 참조). HIF-2α 활성화는 IBD에 기여하지만, 장 상피 세포에서의 HIF-1α는 IBD에서 주요 보호 인자로 여겨진다(문헌[Karhausen J, et al. J Clin Invest. 2004;114(8):1098-1106; Furuta GT, et al. J Exp Med. 2001;193(9):1027-1034] 참조). 기계론적으로, HIF-2α 활성화는 직접적으로 IBD를 촉진하는 전염증성 사이토카인의 상향조절을 야기할 뿐만 아니라, 장 장벽 통합성을 소실시켜 간접적으로 IBD의 증상에 기여한다. (문헌[Xue X, et al. Gastroenterology. 2013;145(4):831-841; Glover LE, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(49):19820-19825] 참조). 따라서, HIF-2α 억제제는 전염증성 병태를 되돌리고 장 장벽 통합성을 증가시킬 가능성을 보유하여 IBD의 증상을 완화한다.
HIF-2α 억제제는 또한 제한된 치료학적 옵션이 이용 가능한 NASH에서의 신규의 치료학적 접근법을 나타낸다. 최근의 연구는 HIF-2α의 장 특이적 파괴가 고지방 식이에 의해 유도된 간 지방증 및 비만을 유의미하게 감소시킨다는 것을 보여주었다. 기계론적으로, 장 HIF-2α는 뉴라미니다제 3을 암호화하는 유전자를 긍정적으로 조절하여서, NASH의 발생에 기여하는 세라미드 대사를 조절한다(문헌[Xie C, etal. Nat Med. 2017 Nov;23(11):1298-1308] 참조). 따라서, HIF-2α 억제제는 NASH와 같은 대사 장애에 예방 효과 및 치료 효과를 가져야 한다.
HIF-2α 수치와 철분 향상성 사이의 여러 관련성이 확인되었다(문헌[Peyssonnaux C et al, Cell Cycle. 2008;7(1):28-32] 참조). 다수의 연구는 철분 과다 장애에서의 HIF-2α의 중요한 역할을 입증하였다. HIF-1α가 아니라 HIF-2α가 철분 수송 및 흡수에 필수적인 다양한 유전자의 이의 조절을 통해 장 철분 상태의 중요한 "국소" 조절제로서 부각되었다(문헌[Mastrogiannaki M, et al. J Clin Invest. 2009;119(5):1159-1166] 참조). 따라서, HIF-2α를 표적화하는 소분자 억제제는 철분 장애를 갖는 환자에서 철분 항상성을 개선할 가능성을 보유한다.
따라서, 본 발명은 HIF-2α의 활성화 또는 과활성화가 질환 상태에 연루된 질환, 병태 또는 장애를 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는 방법을 제공한다. 다른 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 대상체의 신장 세포 암종을 치료하는 방법을 제공한다.
HIF-2α 억제제는 또한 비제한적인 예로서 NASH, IBD, PAH 및 철분 과다를 포함하는 광범위한 비암 적응증에 대한 치료학적 가능성을 갖는다.
시험
하기 생물학적 실시예 1에 기재된 시험관내 검정을 이용하여 본 개시내용의 화합물의 HIF2α 억제 활성을 시험할 수 있다.
약제학적 조성물
일반적으로, 본 개시내용의 화합물은 유사한 이용성을 제공하는 물질에 대한 임의의 인정된 투여 방식에 의해 치료학적 유효량으로 투여될 것이다. 치료학적 유효량의 본 개시내용의 화합물은 매일 환자 체중 kg당 약 0.01 내지 약 500 mg의 범위일 수 있고, 이는 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 적합한 투여량 수준은 매일 약 0.1 내지 약 250 mg/kg; 매일 약 0.5 내지 약 100 mg/kg일 수 있다. 적합한 투여량 수준은 매일 약 0.01 내지 약 250 mg/kg, 매일 약 0.05 내지 약 100 mg/kg, 또는 매일 약 0.1 내지 약 50 mg/kg일 수 있다. 이 범위 내에서 투여량은 매일 약 0.05 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 5 또는 약 5 내지 약 50 mg/kg일 수 있다. 경구 투여를 위해, 상기 조성물은 약 1.0 내지 약 1000 밀리그램의 활성 성분, 특히 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 및 1000 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 본 개시내용의 화합물, 즉 활성 성분의 실제 양은 치료되는 질환의 중증도, 환자의 연령 및 상대 건강, 사용되는 화합물의 효력, 투여 경로, 투여 형태 및 다른 인자와 같은 많은 인자에 따라 달라질 것이다.
일반적으로, 본 개시내용의 화합물은 하기 경로 중 어느 하나에 의해 약제학적 조성물로서 투여될 것이다: 경구 투여, 전신 투여(예를 들어, 경피, 비강내 또는 좌제에 의해) 또는 비경구 투여(예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하). 바람직한 투여 방식은 편리한 일일 투여 요법을 이용하여 경구이고, 이 요법은 고통의 정도에 따라 조정될 수 있다. 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 반고체, 산제, 지효성 제형, 용액, 현탁액, 엘릭시르제, 에어로졸 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있다.
제형의 선택은 약물 투여 방식(예를 들어, 경구 투여의 경우, 장용 코팅 방출 또는 지연 방출 정제, 환제 또는 캡슐을 포함하는 정제, 환제 또는 캡슐의 형태의 제형이 바람직함) 및 약물 물질의 생체이용률과 같은 다양한 인자에 따라 달라진다.
상기 조성물은 일반적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 조합되어 본 개시내용의 화합물로 이루어진다. 허용 가능한 부형제는 비독성이고, 투여를 보조하며, 본 개시내용의 화합물의 치료 이익에 불리하게 영향을 미치지 않는다. 이러한 부형제는 당업자에게 일반적으로 이용 가능한 임의의 고체, 액체, 반고체 또는 에어로졸 조성물의 경우에는 기체 부형제일 수 있다.
고체 약제학적 부형제는 전분, 셀룰로스, 탈크, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 탈지분유 등을 포함한다. 액체 부형제 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것을 포함하는 다양한 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등으로부터 선택될 수 있다. 특히 주사용 용액을 위한 바람직한 액체 담체는 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜을 포함한다.
상기 화합물은 주사에 의해, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 보존제가 첨가되며 예를 들어 앰플 또는 다중용량 용기에서 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 상기 조성물은 유성 비히클 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀션과 같은 형태를 취할 수 있고, 제형화제, 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 제형은 단일 용량 또는 다중 용량 용기, 예를 들어 밀봉 앰플 및 바이알에 존재할 수 있고, 사용 직전에 무균 액체 담체, 예를 들어 식염수 또는 무균 발열원 비함유 물의 첨가만을 요하는 분말 형태로 또는 냉동 건조(동결 건조) 조건에서 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 무균 산제, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형은 항산화제, 완충제, 정균제 및 제형이 의도된 수혜자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 무균 현탁액 및 비수성 무균 현탁액을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 무균 주사 용액 및 비수성(유성) 무균 주사 용액을 포함한다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 참깨유, 또는 합성 지방 산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 고도로 농축된 용액의 제조를 허용하도록 화합물의 용해도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다.
상기 화합물은 이전에 기재된 제형 이외에 데포 제제로서 또한 제형화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제형은 이식에 의해(예를 들어, 피하로 또는 근육내로) 투여되거나 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 이와 같이, 예를 들어 상기 화합물은 적합한 중합체성 재료 또는 소수성 재료(예를 들어, 허용 가능한 오일 중의 에멀션으로서) 또는 이온 교환 수지에 의해 제형화되거나 난용성 유도체로서, 예를 들어 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
협측 투여 또는 설하 투여의 경우, 상기 조성물은 종래의 방식으로 제형화된 정제, 로젠지, 파스틸 또는 겔의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 가향 기제, 예컨대 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트에서 활성 성분을 포함할 수 있다.
상기 화합물은 예를 들어 종래의 좌제 기제, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 글리세라이드를 함유하는 좌제 또는 정체 관장과 같이 직장 조성물에서 또한 제형화될 수 있다.
본원에 개시된 소정의 화합물은 국소로, 즉 비전신 투여에 의해 투여될 수 있다. 이는 외부적으로 표피 또는 협강에 대한 본원에 개시된 화합물의 도포 및 화합물이 혈류에 상당히 들어가지 않도록 귀, 눈 및 코로의 이러한 화합물의 점적을 포함한다. 그에 반해서, 전신 투여는 경구 투여, 정맥내 투여, 복강내 투여 및 근육내 투여를 지칭한다.
국소 투여에 적합한 제형은 눈, 귀 또는 토에 대한 투여에 적합한 겔, 도찰제, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트 및 점적액과 같은 염증 부위로의 피부를 통한 침투에 적합한 액체 제제 또는 반액체 제제를 포함한다. 국소 투여를 위한 활성 성분은 예를 들어 제형의 0.001% 내지 10% w/w(중량 기준)를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 활성 성분은 10% w/w만큼 많이 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 이것은 제형의 5% w/w 미만을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 활성 성분은 2% w/w 내지 5% w/w를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 이것은 제형의 0.1% 내지 1% w/w를 포함할 수 있다.
흡입에 의한 투여의 경우, 화합물은 취입기, 분무기 가압 팩 또는 에어로졸 스프레이를 전달하기 위한 다른 편리한 수단으로부터 편리하게 전달될 수 있다. 가압 팩은 적합한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 계량된 양을 전달하도록 밸브를 제공하여 투여 단위를 결정할 수 있다. 대안적으로, 흡입 또는 취입에 의한 투여의 경우, 본 개시내용에 따른 화합물은 건조 분말 조성물, 예를 들어 화합물 및 적합한 분말 기제, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 분말이 흡입기 또는 취입기의 도움에 의해 투여될 수 있는 단위 투여 형태, 예를 들어 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩에 존재할 수 있다. 다른 적합한 약제학적 부형제 및 이의 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 20th ed., 2000)]에 기재되어 있다.
제형에서의 화합물의 수준은 당업자가 사용하는 완전한 범위 내에서 변할 수 있다. 통상적으로, 제형은, 전체 제형을 기준으로, 본 개시내용의 화합물을 중량 퍼센트(중량%) 기준으로 약 0.01 내지 99.99 중량% 함유할 것이고, 잔량은 하나 이상의 적합한 약제학적 부형제이다. 예를 들어, 상기 화합물은 약 1 내지 80 중량%의 수준으로 존재한다.
병용 및 병용 치료
본 개시내용의 화합물 또는 하나 이상의 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 병태의 치료에서 본 개시내용의 화합물을 다른 약물과 조합하여 사용할 수 있다. 본 개시내용의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 따라서 흔히 사용되는 경로에 의해 흔히 사용되는 양으로 이러한 다른 약물(들)을 투여할 수 있다. 본 개시내용의 화합물을 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용할 때, 이러한 다른 약물과 본 개시내용의 화합물을 함유하는 단위 투여 형태의 약제학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 병용 치료는 본 개시내용의 화합물과 하나 이상의 다른 약물이 상이한 중첩하는 스케줄에서 투여되는 치료를 또한 포함할 수 있다. 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 사용할 때 본 개시내용의 화합물과 다른 활성 성분은 각각이 단독으로 사용될 때보다 더 낮은 용량으로 사용될 수 있다는 것이 또한 고려된다.
따라서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 본 개시내용의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 약물을 함유하는 것을 또한 포함한다.
상기 조합은 본 개시내용의 화합물과 1종의 다른 약물뿐만 아니라, 2종 이상의 다른 활성 약물의 조합을 포함한다. 마찬가지로, 본 개시내용의 화합물이 유용한 질환 또는 병태의 예방, 치료, 조절, 개선 또는 이의 위험의 감소에 사용되는 다른 약물과 조합하여 본 개시내용의 화합물을 사용할 수 있다. 본 개시내용의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 따라서 흔히 사용되는 경로에 의해 흔히 사용되는 양으로 이러한 다른 약물을 투여할 수 있다. 본 개시내용의 화합물을 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용할 때, 본 개시내용의 화합물 이외에 이러한 다른 약물을 함유하는 약제학적 조성물을 사용할 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 또한 본 개시내용의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분을 또한 함유하는 것을 포함한다. 본 개시내용의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 각각의 성분의 유효 용량에 따라 변할 수 있고 달라질 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량을 사용할 것이다.
필요로 하는 대상체는 암을 겪거나 겪을 위험에 있는 경우, 하나 이상의 다른 항암제와의 임의의 조합으로 본 개시내용의 화합물에 의해 대상체를 치료할 수 있다. 일부 구현예에서, 항암제 중 하나 이상은 아폽토시스촉진제(proapoptotic agent)이다. 항암제의 예는 하기 중 어느 것을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다: 고시폴, 제나센스, 폴리페놀 E, 클로로푸신, 올 트랜스-레티노산(ATRA: all trans-retinoic acid), 브리오스타틴, 종양 괴사 인자 관련 아폽토시스 유도 리간드(TRAIL: tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 올 트랜스 레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포시드, 젬시타빈, 이마티닙(Gleevec™), 겔다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신(17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스투주맙, BAY 11-7082, PKC412 또는 PD184352, 미세소관 형성을 향상시키고 안정화시켜 작용하는 잘 공지된 항암 약물인 "파클리탁셀"로도 칭하는 Taxol™, 및 Taxol™의 유사체, 예컨대 Taxotere™. 공통 구조 특징으로서 염기성 탁산 골격을 갖는 화합물은 또한 안정화된 미세소관으로 인해 G2-M 기에서 세포를 정지시키는 능력을 갖는 것으로 나타났고, 본원에 기재된 화합물과 조합되어 암을 치료하기 위해 유용할 수 있다.
적합한 항암제는 또한 키나제 연관된 세포 증식성 장애의 억제제를 포함한다. 이 키나제는 Aurora-A, BTK, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6, CDK5, CDK7, CDK8, CDK9, 에프린 수용체 키나제, CHK1, CHK2, SRC, Yes, Fyn, Lck, Fer, Fes, Syk, Itk, Bmx, GSK3, JNK, MEK, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PDK1, PKA, PKC, RAF, Rsk 및 SGK를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 특히, 아베마시클립(Verzenio), 팔보시클립(Ibrance) 및 리보시클립(Kisqali)을 포함하는 CDK4/6의 억제제는 HIF-2α 억제제와 상승작용하고 HIF-2α 억제에 대한 저항을 역전시킬 가능성을 갖고; 미토겐 활성화된 단백질 키나제 신호전달, 예를 들어 U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 보르트만닌 또는 LY294002; Syk 억제제; 항체(예를 들어, 리툭산); MET 억제제, 예컨대 포레티닙, 카보잔티닙 또는 크리조티닙; VEGFR 억제제, 예컨대 수니티닙, 소라페닙, 레고라피닙, 렌바티닙, 반데타닙, 카보잔티닙, 악시티닙; EGFR 억제제, 예컨대 아파티닙, 브리바닙, 카보자티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 네라티닙, 라파티닙; PI3K 억제제, 예컨대 XL147, XL765, BKM120(부파리십), GDC-0941, BYL719, IPI145, BAY80-6946, BEX235(닥토리십), CAL101(이델랄리십), GSK2636771, TG100-115; MTOR 억제제, 예컨대 라파마이신(시롤리무스), 템시롤리무스, 에버롤리무스, XL388, XL765, AZD2013, PF04691502, PKI-587, BEZ235, GDC0349; MEK 억제제, 예컨대 AZD6244, 트라메티닙, PD184352, 피마세티닙, GDC-0973, AZD8330; CSF1R 억제제(PLX3397, LY3022855 등) 및 CSF1R 항체(IMC-054, RG7155 등); TGF 베타 수용체 키나제 억제제, 예컨대 LY2157299; BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙이다.
다른 항암제는 프로테아솜 억제제, 예컨대 카필조밉, MLN9708, 델란조밉 또는 보르테조밉; BET 억제제, 예컨대 INCB054329, OTX015, CPI-0610; LSD1 억제제, 예컨대 GSK2979552, INCB059872; HDAC 억제제, 예컨대 파노비노스타트, 보리노스타트; DNA 메틸 전환효소 억제제, 예컨대 아자시티딘, 데시타빈, 및 다른 후성적 조절제; SHP-2 억제제, 예컨대 TNO155; Bcl2 억제제 ABT-199 및 다른 Bcl-2 패밀리 단백질 억제제; HIF-2α 억제제, 예컨대 PT2977 및 PT2385; 베타 카테닌 경로 억제제, 노치 경로 억제제 및 헤지호그 경로 억제제를 포함하고; VEGF에 대한 항체 또는 다른 치료학적 단백질은 베바시주맙 및 아플리버셉트를 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 다른 항암제/약물은 LXR 작용제 및 LXR 베타-선택적 작용제를 포함하는 간 X 수용체(LXR) 조절제; 아릴 탄화수소 수용체(AhR) 억제제를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 다른 항암제는 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 염산염; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세트산염; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안쓰라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 염산염; 비스나피드 이메실산염; 비젤레신; 블레오마이신 황산염; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카베티머; 카보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 염산염; 카젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실산염; 사이클로포스파미드; 사이타라빈; 다카르바진; 다우노루비신 염산염; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실산염; 디아지쿠온; 독소루비신; 독소루비신 염산염; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트르산염; 드로모스타놀론 프로피온산염; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 염산염; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 염산염; 에르불로졸; 에소루비신 염산염; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 인산염; 에토프린; 파드로졸 염산염; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 인산염; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈; 젬시타빈 염산염; 하이드록시우레아; 이다루비신 염산염; 이포스파미드; 일모포신; 인터류킨 II(재조합 인터류킨 II 또는 Ril2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1 b; 이프로플라틴; 이리노테칸 염산염; 란레오티드 아세트산염; 레트로졸; 류프롤리드 아세트산염; 리아로졸 염산염; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 염산염; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로르에타민 염산염; 메게스트롤 아세트산염; 멜렌게스트롤 아세트산염; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 염산염; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 펩플로마이신 황산염; 페르포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 염산염; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카바진 염산염; 푸로마이신; 푸로마이신 염산염; 피라조푸린; 리보프린; 로글레타미드; 사핀골; 사핀골 염산염; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 염산염; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 염산염; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트르산염; 트레스톨론 아세트산염; 트리시리빈 인산염; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠론산염; 트립토렐린; 투불로졸 염산염; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 황산염; 빈크리스틴 황산염; 빈데신; 빈데신 황산염; 비네피딘 황산염; 빈글리시네이트 황산염; 빈류로신 황산염; 비노렐빈 타르트산염; 빈로시딘 황산염; 빈졸리딘 황산염; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 염산염을 포함한다.
본 개시내용의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 다른 항암제는 20-에피-1, 25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항배화 형태형성 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오타이드; 아피디콜린 글리신산염; 아폽토시스 유전자 조절제; 아폽토시스 조절제; 아푸린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 탈아미노효소; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타 알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; Bfgf 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비사지리디닐스퍼민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카복사미드-아미노-트리아졸; 카복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 억제제; 카젤레신; 카제인 키나제 억제제(ICOS); 카스타노스퍼민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로를린; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나제닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토파이신 8; 크립토파이신 A 유도체; 쿠라신 A; 사이클로펜탄쓰라퀴논; 사이클로플라탐; 사이페마이신; 사이타라빈 옥포스페이트; 세포용해성 인자; 사이토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데스로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스퍼민; 디하이드로-5-아자사이티딘; 9-디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카르마이신 SA; 에브셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로미틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 인산염; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그람스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 염산염; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 질산갈륨; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라틴분해효소 억제제; 젬시타빈; 글루타티온 억제제; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이퍼리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역강화제 펩타이드; 인슐린양 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할라리드 F; 라멜라린-N 삼아세트산염; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 황산염; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 벽혈병 알파 인터페론; 류프롤리드 + 에스트로겐 + 프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩타이드; 친유성 백금 화합물; 리소클리나미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용해성 펩타이드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 기질 금속단백질분해효소 억제제; 메노가릴; 메바론; 메테렐린; 메티오닌분해효소; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 불일치된 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 단일클론 항체, 인간 융모막 성선자극호르몬; 모피다몰; 다중 약물 내성 유전자 억제제; 다중 종양 억제자 1 기반 요법; 머스타드 항암제; 마이카페록시드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 마이리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤자미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손 + 펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 천연 내부펩타이드분해효소(endopeptidase); 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 조절제; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오타이드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토카인 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리황산나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 인산분해효소 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 염산염; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성자 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아솜 억제제; 단백질 A 기반 면역 조절제; 단백질 키나제 C 억제제, 미세조류; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 푸린 뉴클레오사이드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸에리에(polyoxyethylerie) 접합체; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 전달효소 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; R.sub.11 레티나미드; 로글레타미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핑골; 사인토핀; SarCNU; 사르코파이톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유래 1; 센스 올리고뉴클레오타이드; 신호 전달 억제제; 신호 전달 조절제; 단쇄 항원 결합 단백질; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰기스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기세포 억제제; 줄기 세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 설피노신; 초활성 혈관활성 장 펩타이드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오디드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 이염화물; 톱센틴; 토레미펜; 전능 줄기 세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식동 유래 성장 억제 인자; 유로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 치료제; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코브; 및 지노스타틴 스티말라머를 포함한다.
본 개시내용의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 또 다른 항암제는 알킬화제, 대사길항제, 천연 생성물 또는 호르몬, 예를 들어 질소 머스타드(예를 들어, 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실 등), 알킬 술폰산염(예를 들어, 부술판), 니트로소우레아(예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴 등) 또는 트리아젠(데카바진 등)을 포함한다. 대사길항제의 예는 엽산 유사체(예를 들어, 메토트렉세이트) 또는 피리미딘 유사체(예를 들어, 사이타라빈), 푸린 유사체(예를 들어, 머캅토푸린, 티오구아닌, 펜토스타틴)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 화합물과 조합되어 유용한 천연 생성물의 예는 빈카 알칼로이드(예를 들어, 빈크리스틴), 에피포도필로톡신(예를 들어, 에토포시드), 항생제(예를 들어, 다우노마이신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소(예를 들어, L-아스파라기나제) 또는 생물학적 반응 변형제(예를 들어, 인터페론 알파)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 알킬화제의 예는 질소 머스타드(예를 들어, 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란 등), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예를 들어, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 술폰산염(예를 들어, 부술판), 니트로소우레아(예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신 등) 또는 트리아젠(데카바진 등)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 대사길항제의 예는 엽산 유사체(예를 들어, 메토트렉세이트) 또는 피리미딘 유사체(예를 들어, 플루오로우라실, 플록수리딘, 사이타라빈), 푸린 유사체(예를 들어, 머캅토푸린, 티오구아닌, 펜토스타틴)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 화합물과 조합되어 유용한 호르몬 및 길항제의 예는 아드레노코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손), 프로게스틴(예를 들어, 하이드록시프로게스테론 카프론산염, 메게스트롤 아세트산염, 메드록시프로게스테론 아세트산염), 에스트로겐(예를 들어, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올), 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜), 안드로겐(예를 들어, 테스토스테론 프로피온산염, 플루옥시메스테론), 항안드로겐(예를 들어, 플루타미드), 성선자극호르몬 방출 호르몬 유사체(예를 들어, 류프롤리드)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 암의 치료 또는 예방을 위해 본원에 기재된 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 다른 물질은 백금 배위 착물(예를 들어, 시스플라틴, 카보블라틴), 안트라센디온(예를 들어, 미톡산트론), 치환된 우레아(예를 들어, 하이드록시우레아), 메틸 하이드라진 유도체(예를 들어, 프로카바진), 부신피질 억제제(예를 들어, 미토탄, 아미노글루테티미드)를 포함한다.
본 개시내용의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 다른 항암제는 안정화된 미세소관으로 인해 G2-M 기에서 세포를 정지시켜 작용하는 항암제를 포함하고, 에르불로졸(R-55104로도 공지됨), 돌라스타틴 10(DLS-10 및 NSC-376128로도 공지됨), 미보불린 이세티온산염(CI-980으로도 공지됨), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코데르몰리드(NVP-XX-A-296으로도 공지됨), ABT-751(Abbott, E-7010으로도 공지됨), 알토하이리틴(예컨대, 알토하이리틴 A 및 알토하이리틴 C), 스폰기스타틴(예컨대, 스폰기스타틴 1, 스폰기스타틴 2, 스폰기스타틴 3, 스폰기스타틴 4, 스폰기스타틴 5, 스폰기스타틴 6, 스폰기스타틴 7, 스폰기스타틴 8 및 스폰기스타틴 9), 세마도틴 염산염(LU-103793 및 NSC-D-669356으로도 공지됨), 에포틸론(예컨대, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C(데속시에포틸론 A 또는 dEpoA로도 공지됨), 에포틸론 D(KOS-862, dEpoB 및 데속시에포틸론 B라고도 칭함), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥사이드, 에포틸론 A N-옥사이드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B(BMS-310705로도 공지됨), 21-하이드록시에포틸론 D(데속시에포틸론 F 및 dEpoF로도 공지됨), 26-플루오로에포틸론), 아우리스타틴 PE(NSC-654663으로도 공지됨), 소블리도틴(TZT-1027로도 공지됨), LS-4559-P(Pharmacia, LS-4577로도 공지됨), LS-4578(Pharmacia, LS-477-P로도 공지됨), LS-4477(Pharmacia), LS-4559(Pharmacia), RPR-112378(Aventis), 빈크리스틴 황산염, DZ-3358(Daiichi), FR-182877(Fujisawa, WS-9885B로도 공지됨), GS-164(Takeda), GS-198(Takeda), KAR-2(Hungarian Academy of Sciences), BSF-223651(BASF, ILX-651 및 LU-223651로도 공지됨), SAH-49960(Lilly/Novartis), SDZ-268970(Lilly/Novartis), AM-97(Armad/Kyowa Hakko), AM-132(Armad), AM-138(Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005(Indena), 크립토파이신 52(LY-355703으로도 공지됨), AC-7739(Ajinomoto, AVE-8063A 및 CS-39.HCl로도 공지됨), AC-7700(Ajinomoto, AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl 및 RPR-258062A로도 공지됨), 비틸레부아미드, 투불라이신 A, 카나덴솔, 센타우레이딘(NSC-106969로도 공지됨), T-138067(Tularik, T-67, TL-138067 및 TI-138067로도 공지됨), COBRA-1(Parker Hughes Institute, DDE-261 및 WHI-261로도 공지됨), H10(Kansas State University), H16(Kansas State University), 온코시딘 A1(BTO-956 및 DIME로도 공지됨), DDE-313(Parker Hughes Institute), 피지아놀리드 B. 라울리말리드, SPA-2(Parker Hughes Institute), SPA-1(Parker Hughes Institute, SPIKET-P로도 공지됨), 3-IAABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, MF-569로도 공지됨), 나르코신(NSC-5366으로도 공지됨), 나스카핀, D-24851(Asta Medica), A-105972 (Abbott), 헤미아스텔린, 3-BAABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, MF-191로도 공지됨), TMPN(Arizona State University), 바나도센 아세틸아세토네이트, T-138026(Tularik), 몬사트롤, 이나코신(NSC-698666으로도 공지됨), 3-1AABE(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197(Abbott), T-607(Tuiarik, T-900607로도 공지됨), RPR-115781(Aventis), 엘레우테로빈(예컨대, 데스메틸엘레우테로빈, 데사에틸엘레우테로빈, 이소엘레우테로빈 A 및 Z-엘레우테로빈), 카리바에오시드, 카리바에올린, 할리콘드린 B, D-64131(Asta Medica), D-68144(Asta Medica), 디아조나미드 A, A-293620(Abbott), NPI-2350(Nereus), 타칼로노리드 A, TUB-245(Aventis), A-259754(Abbott), 디오조스타틴, (-)-페닐아히스틴(NSCL-96F037로도 공지됨), D-68838(Asta Medica), D-68836(Asta Medica), 미오세버린 B, D-43411(Zentaris, D-81862로도 공지됨), A-289099(Abbott), A-318315(Abbott), HTI-286(SPA-110, 트리플루오로아세트산염으로도 공지됨)(Wyeth), D-82317(Zentaris), D-82318(Zentaris), SC-12983(NCI), 레스베라스타틴 인산나트륨, BPR-OY-007(National Health Research Institutes) 및 SSR-250411(Sanofi)을 포함한다.
하나 이상의 추가의 면역 관문 억제제는 HIF-2α 연관된 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위해 본원에 기재된 것과 같은 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 예시적인 면역 관문 억제제는 면역 관문 분자에 대한 억제제(smack 분자 또는 생물의약품), 예컨대 CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD39, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K 델타, PI3K 감마, TAM, 아르기나제, CD137(4-1BB로도 공지됨), ICOS, A2AR, A2BR, SHP-2, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, CD96, TIGIT, PD-1, PD-L1 및 PD-L2를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역 관문 분자는 CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR, CD137 및 STING로부터 선택된 자극 관문 분자이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 분자는 B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, TDO, 아르기나제, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, CD96, TIGIT 및 VISTA로부터 선택된 억제 관문 분자이다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 KIR 억제제, TIGIT 억제제, LAIR1 억제제, CD160 억제제, 2B4 억제제 및 TGFR 베타 억제제로부터 선택된 하나 이상의 물질과 조합되어 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 면역 관문 분자의 억제제는 PD-1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 단일클론 항체이다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙(MK-3475로도 공지됨), 피딜리주맙, SHR-1210, PDR001 또는 AMP-224이다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙 또는 PDR001이다. 일부 구현예에서, 항-PD1 항체는 펨브롤리주맙이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 분자의 억제제는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-L1 단일클론 항체이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 단일클론 항체는 BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A(RG7446으로도 공지됨) 또는 MSB0010718C이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 단일클론 항체는 MPDL3280A(아테졸리주맙) 또는 MEDI4736(더발루맙)이다.
일부 구현예에서, 면역 관문 분자의 억제제는 CTLA-4의 억제제, 예를 들어 항-CTLA-4 항체이다. 일부 구현예에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙 또는 트레멜리무맙이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 분자의 억제제는 LAG3의 억제제, 예를 들어 항-LAG3 항체이다. 일부 구현예에서, 항-LAG3 항체는 BMS-986016 또는 LAG525이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 분자의 억제제는 GITR의 억제제, 예를 들어 항-GITR 항체이다. 일부 구현예에서, 항-GITR 항체는 TRX518, 또는 MK-4166, INCAGN01876 또는 MK-1248이다. 일부 구현예에서, 면역 관문 분자의 억제제는 OX40의 억제제, 예를 들어 항-OX40 항체 또는 OX40L 융합 단백질이다. 일부 구현예에서, 항-OX40 항체는 MEDI0562, 또는 INCAGN01949, GSK2831781, GSK-3174998, MOXR-0916, PF-04518600 또는 LAG525이다. 일부 구현예에서, OX40L 융합 단백질은 MEDI6383이다.
본 발명의 화합물은 또한 항원에 대한 면역 반응의 증가를 포함하여 면역 반응을 증가시키거나 향상시키기 위해; 백신 효능의 증가를 포함하여 면역화를 개선하기 위해; 그리고 염증을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 비제한적인 예로서 리스테리아 백신, 종양붕괴성 바이러스 백신 및 암 백신, 예컨대 GVAX®(과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CF) 유전자 형질주입된 종양 세포 백신)를 포함하는 백신에 대한 면역 반응을 향상시키도록 제기될 수 있다. 항암 백신은 수지상 세포, 합성 펩타이드, DNA 백신 및 재조합 바이러스를 포함한다. 다른 면역조젤제는 또한 CCR2 및 CCR4를 포함하는 케모카인 수용체에 대한 길항제; Sting 작용제 및 톨 수용체 작용제와 같은 면역 세포 이동을 차단하는 것을 포함한다.
다른 항암제는 또한 아쥬반트 또는 입양 T 세포 전달과 같은 면역계를 증강시키는 것을 포함한다. 본 출원의 화합물은 T 세포 활성화에 대한 부스터로서 CAR(키메라 항원 수용체) T 세포 치료와 조합되어 효과적일 수 있다.
실시예
화학식 IA/화학식 I의 화합물의 하기 제법은 당업자가 본 개시내용을 보다 명확히 이해하고 실행하게 하도록 주어진다. 이들은 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 여겨지지 않고, 단지 이를 예시하고 대표하는 것으로 여겨져야 한다.
실시예 1
3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-1-메틸렌-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴의 합성
Figure pct00078
단계 1: 에틸 3-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2,2-디플루오로-3-하이드록시프로파노에이트
Figure pct00079
THF(200 mL) 중의 아연(6.97 g, 106.56 mmol, 1.03 당량), 1,2-디브로모에탄(388.71 mg, 2.069 mmol, 0.02 당량)과 클로로트리메틸실란(1.12 g, 10.31 mmol, 0.10 당량)의 교반된 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 THF(100 mL) 중의 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(21.0 g, 103.45 mmol, 1.0 당량) 및 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드(21.0 g, 103.45 mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 얼음/물로 급냉시켰다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(5:1)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색의 오일로서 표제 화합물(18 g, 53.2%)을 생성시켰다.
단계 2: 에틸 3-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2,2-디플루오로-3-옥소프로파노에이트
Figure pct00080
CH3CN(200 mL) 중의 에틸 3-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2,2-디플루오로-3-하이드록시프로파노에이트(16 g, 48.9 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 2-요오독시벤조산(27.4 g, 97.83 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(10:1)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색의 오일로서 표제 화합물(10.3 g, 64.8%)을 생성시켰다.
단계 3: 에틸 3-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2,2,3,3-테트라플루오로프로파노에이트
Figure pct00081
CHCl3(6 mL) 중의 에틸 3-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2,2-디플루오로-3-옥소프로파노에이트(6.1 g, 18.8 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 실온에서 DAST(30.25 g, 187.6 mmol, 10.0 당량)를 적가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각되게 하고, 얼음/물로 급냉시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(10:1)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색의 오일로서 표제 화합물(2.4 g, 36.8%)을 생성시켰다.
단계 4: 2,2,3,3,6-펜타플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온
Figure pct00082
THF(50 mL) 중의 에틸 3-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2,2,3,3-테트라플루오로프로파노에이트(4.20 g, 12.10 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 n-BuLi(2.5 M, 7.26 mL, 18.15 mmol, 1.5 당량)를 적가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -70℃ 내지 -80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)로 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(20:1)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.25 g, 83.7%)을 생성시켰다.
단계 5: 2,2,3,3,6-펜타플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올
Figure pct00083
DCM(3 mL) 중의 2,2,3,3,6-펜타플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(300 mg, 1.35 mmol, 1.0 당량) 및 트리에틸아민(273.35 mg, 2.70 mmol, 2.0 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 포름산(186.49 mg, 4.05 mmol, 3.0 당량)을 적가한 후, RuCl(P-사이멘)[(S,S)-Ts-DPEN](8.59 mg, 0.014 mmol, 0.01 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(5:1)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(300 mg, 99.1%)을 생성시켰다.
단계 6: 7-브로모-2,2,3,3,6-펜타플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올
Figure pct00084
테트라하이드로푸란(60 mL) 중의 2,2,3,3,6-펜타플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올(2500 mg, 11.154 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 LDA(2.0 M, 16.73 mL, 33.463 mmol, 3.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분에 걸쳐 -30℃까지 가온시키고, -30℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 -78℃에서 THF 중의 사브롬화탄소(3699.05 mg, 11.154 mmol, 1.00 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분에 걸쳐 -30℃까지 가온되게 하고, -30℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 반응물을 -30℃에서 포화 NH4Cl(수성)로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(10:1)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색의 오일로서 표제 화합물(2600 mg, 76.9%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-H]- = 300.9, 302.9.
단계 7: 7-브로모-2,2,3,3,6-펜타플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온
Figure pct00085
CH3CN(45 mL) 중의 7-브로모-2,2,3,3,6-펜타플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올(2.63 g, 8.679 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 실온에서 IBX(4.86 g, 17.356 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 후, 냉각시키고 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(10:1)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미백색의 고체로서 표제 화합물(1.8 g, 68.9%)을 생성시켰다.
단계 8: 1-알릴-7-브로모-2,2,3,3,6-펜타플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올
Figure pct00086
THF(3 mL) 중의 7-브로모-2,2,3,3,6-펜타플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(100 mg, 0.332 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 알릴마그네슘 브로마이드(1.0 M, 0.50 mL, 0.50 mmol, 1.50 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(5:1)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색의 오일로서 표제 화합물(90 mg, 79.0%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-H]- = 340.9, 342.9.
단계 9: 3,3,4,4,7-펜타플루오로-1-메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-2aH-사이클로펜타[cd]인덴-2a-올
Figure pct00087
DMF(25 mL) 중의 1-알릴-7-브로모-2,2,3,3,6-펜타플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올(1050 mg, 3.060 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 실온에서 AcONa(753.17 mg, 9.181 mmol, 3.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(249.93 mg, 0.306 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(5:1)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색의 오일로서 표제 화합물(370 mg, 46.1%)을 생성시켰다.
단계 10: 3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-1-메틸렌-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00088
DMF(1 mL) 중의 3,3,4,4,7-펜타플루오로-1-메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-2aH-사이클로펜타[cd]인덴-2a-올(40 mg, 0.15 mmol, 1.00 당량)과 3-플루오로-5-하이드록시벤조니트릴(20.92 mg, 0.153 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 실온에서 Cs2CO3(49.71 mg, 0.15 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 여과액을 Prep-HPLC에 의해 정제하여 (16.77 mg, 29.0%)를 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-H]- = 378.1.
실시예 2
3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-1-옥소-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴의 합성
Figure pct00089
단계 1: 3,3,4,4,7-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-1-온
Figure pct00090
혼합 용매(DCM/CH3CN/H2O = 3 mL/3 mL/4.50 mL) 중의 3,3,4,4,7-펜타플루오로-1-메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-2aH-사이클로펜타[cd]인덴-2a-올 (320 mg, 1.22 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 실온에서 NaIO4(1044.25 mg, 4.882 mmol, 4.00 당량) 및 RuCl3·H2O(13.76 mg, 0.061 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(3:1)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물(250 mg, 77.5%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-H]- = 263.0.
단계 2: 3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-1-옥소-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00091
DMF(3 mL) 중의 3,3,4,4,7-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-1-온(200 mg, 0.757 mmol, 1.00 당량)과 3-플루오로-5-하이드록시벤조니트릴(103.81 mg, 0.757 mmol, 1.0 당량)의 교반된 혼합물에 실온에서 Cs2CO3(246.69 mg, 0.76 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(3:1)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 반고체로서 표제 화합물(200 mg, 69.3%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-H]- = 380.0.
실시예 3
3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-1,2a-디하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴의 합성
Figure pct00092
MeOH(1 mL) 중의 3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-1-옥소-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴(40 mg, 0.105 mmol, 1.00 당량)의 용액에 실온에서 NaBH4(7.94 mg, 0.210 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 수성 HCl(2.0 M)로 pH = 7까지 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(3:1)로 용리되는 prep-TLC에 의해 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물(40 mg, 99.5%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-H]- = 382.0.
실시예 4
3-플루오로-5-((1,3,3,4,4-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴[4]의 합성
Figure pct00093
DCM(0.5mL) 중의 3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-1,2a-디하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴(20 mg, 0.05 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 -50℃에서 DAST(6.73 mg, 0.04 mmol, 0.80 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -50℃ 내지 -40℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3(수성)으로 급냉시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물(4.3 mg, 21.3%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-H]- = 384.1.
실시예 5
3-플루오로-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴(5) 및 3-플루오로-5-(((1R,2aS)-1,3,3,4,4-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴(6)의 합성
Figure pct00094
단계 1: (R)-1-알릴-2,2,3,3,6-펜타플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올
Figure pct00095
톨루엔(3.0 mL) 중의 t-BuONa(21.6 mg, 0.225 mmol, 0.10 당량)의 교반된 용액에 톨루엔 (0.5 mL) 중의 (S)-2-((3-(tert-부틸)-2-하이드록시벤질)아미노)-N,N,3-트리메틸부탄아미드(275.8 mg, 0.90 mmol, 0.40 당량)의 용액, 이어서 톨루엔(0.5 mL) 중의 MeOH(90.2 mg, 2.8 mmol, 1.25 당량)의 용액, 이어서 톨루엔(0.5 mL) 중의 2,2,3,3,6-펜타플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(0.50 g, 2.25 mmol, 1.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 톨루엔(0.5 mL) 중의 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-2-엔-1-일)-1,3,2-디옥사보롤란(416.1 mg, 2.48 mmol, 1.10 당량)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 6.5시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 분리 후, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시키고, DCM/PE(0 내지 40%)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색의 오일로서 표제 화합물(0.52 g, 87.4%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-1]- = 263.0.
단계 2: (1R)-7-브로모-2,2,3,3,6-펜타플루오로-1-(프로프-2-엔-1-일)인덴-1-올
Figure pct00096
테트라하이드로푸란(60 mL) 중의 (R)-1-알릴-2,2,3,3,6-펜타플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올(5.0 g, 18.93 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에 -40℃에서 2.0 M LDA(28.4 mL, 56.8 mmol, 3.0 당량)를 적가하였다. -40℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF 중의 사브롬화탄소(7.53 g, 22.71 mmol, 1.20 당량)의 용액을 -40℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -40℃에서 추가 10분 동안 교반한 후, -40℃에서 1.0 M HCl(수성)(100 mL)로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 MTBE로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시키고, EtOAc/PE(0 내지 30%)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색의 오일로서 미정제 생성물을 생성시켰다. 이 미정제 생성물을 역상 C18 실리카 겔 칼럼(이동상, 물 중의 ACN, 12분에 50% 내지 95% 구배)에 의해 추가로 정제하여 연황색의 오일로서 표제 화합물(3.5 g, 53.9%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-1]- = 340.9.
단계 3: (R)-3,3,4,4,7-펜타플루오로-1-메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-2aH-사이클로펜타[cd]인덴-2a-올
Figure pct00097
DMF(5.0 mL) 중의 (R)-1-알릴-7-브로모-2,2,3,3,6-펜타플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올(3.50 g, 10.20 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 AcONa(2.51 g, 30.60 mmol, 3.00 당량) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.83 g, 1.02 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시키고, EtOAc/PE(0 내지 40%)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색의 고체로서 표제 화합물(2.0 g, 74.8%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-1]- = 260.9.
단계 4: (R)-3,3,4,4,7-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-1-온
Figure pct00098
혼합 용매(DCM/MeCN/H2O = 1/1/1.5, 70.0 mL) 중의 (R)-3,3,4,4,7-펜타플루오로-1-메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-2aH-사이클로펜타[cd]인덴-2a-올(2.00 g, 7.63 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 실온에서 RuCl3·H2O(86.0 mg, 0.38 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물에 실온에서 NaIO4(6.53 g, 30.53 mmol, 4.0 당량)를 부분으로 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석한 후, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 포화 Na2S2O3(수성), 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시켜 연황색의 고체로서 미정제 표제 화합물(1.85 g, 91.8%)을 생성시키고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ES, m/z): [M-1]- = 262.9.
단계 5: (R)-3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-1-옥소-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00099
DMF(20.0 mL) 중의 (R)-3,3,4,4,7-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-1-온(1.85 g, 7.0 mmol, 1.00 당량) 및 3-플루오로-5-하이드록시벤조니트릴(0.86 g, 6.30 mmol, 0.90 당량)의 교반된 용액에 실온에서 Cs2CO3(2.28 g, 7.00 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃에서의 물로 급냉시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시키고, EtOAc/PE(0 내지 40%)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물(1.95 g, 73.0%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-1]- = 380.1.
단계 6: 3-플루오로-5-(((1R,2aR)-3,3,4,4-테트라플루오로-1,2a-디하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00100
MeOH(20.0 mL) 중의 (R)-3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-1-옥소-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴(1.95 g, 5.12 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 실온에서 NaBH4(0.29 g, 7.67 mmol, 1.50 당량)를 부분으로 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃에서의 2.0 M HCl(수성)로 급냉시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시키고, EtOAc/PE(0 내지 40%)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물(1.80 g, 91.8%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-1]- = 382.0.
단계 7: 3-플루오로-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00101
DCM(5.0 mL) 중의 3-플루오로-5-(((1R,2aR)-3,3,4,4-테트라플루오로-1,2a-디하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴(384.8 mg, 1.04 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 -50℃에서 DAST(185.05 mg, 1.148 mmol, 1.10 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -50℃에서 30분 동안 교반한 후, NaHCO3(수성)으로 급냉시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시키고, EtOAc/PE(0 내지 40%)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물(약 80% ee)을 생성시키고, 이것을 prep-CHIRAL-HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 생성물 5 및 6을 생성시켰다.
5: MS (ES, m/z): [M-1]- = 384.1. t R : 1.36분;
6: MS (ES, m/z): [M-1]- = 384.1. t R : 1.54분.
장치: Shimadzu LC-20AD; 칼럼: CHIRALPAK IA-3, 50 * 4.6 mm, 3 um; 이동상 A: n-헥산(0.1% TFA); 이동상 B: 에탄올; 흐름: 1.0 mL/분; 상 B의 농도: 20.0%.
실시예 7
3-플루오로-5-(((1R,2aR)-1,3,3,4,4-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴의 합성
Figure pct00102
단계 1: (1S,2aR)-7-(3-시아노-5-플루오로페녹시)-3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-1-일 4-니트로벤조에이트
Figure pct00103
THF(4.0 mL) 중의 3-플루오로-5-(((1R,2aR)-3,3,4,4-테트라플루오로-1,2a-디하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴(150 mg, 0.39 mmol, 1.00 당량), 4-니트로벤조산(131 mg, 0.78 mmol, 2.00 당량) 및 PPh3(205 mg, 0.78 mmol, 2.00 당량)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 DEAD(136 mg, 0.78 mmol, 2.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(5/1)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색의 고체로서 표제 화합물(160 mg, 76.8%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-H]- = 531.0.
단계 2: 3-플루오로-5-(((1S,2aR)-3,3,4,4-테트라플루오로-1,2a-디하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00104
(1S,2aR)-7-(3-시아노-5-플루오로페녹시)-3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-1-일 4-니트로벤조에이트(130 mg, 0.24 mmol, 1.00 당량), H2O(0.4 mL)와 THF(2.0 mL)의 교반된 혼합물에 실온에서 LiOH·H2O(15 mg, 0.36 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 혼합물을 1.0 M HCl(수성)로 pH = 5까지 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켜 미백색의 고체로서 표제 화합물(80 mg, 85.5%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-H]- = 382.0.
단계 3: 3-플루오로-5-(((1R,2aR)-1,3,3,4,4-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00105
DCM(2.0 mL) 중의 3-플루오로-5-(((1S,2aR)-3,3,4,4-테트라플루오로-1,2a-디하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴(50 mg, 0.13 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 -50℃에서 DCM(0.5 mL) 중의 DAST(21 mg, 0.13 mmol, 1.00 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -40 내지 -50℃에서 30분 동안 교반한 후, NaHCO3(수성)으로 급냉시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 Prep-HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물(2.2 mg, 4.4%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-H]- = 384.1.
실시예 8
1,3,3,4,4-펜타플루오로-7-((5-플루오로피리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2aH-사이클로펜타[cd]인덴-2a-올의 합성
Figure pct00106
단계 1: 3,3,4,4-테트라플루오로-7-((5-플루오로피리딘-3-일)옥시)-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-1-온
Figure pct00107
DMF(2.00 mL) 중의 3,3,4,4,7-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-1-온(95 mg, 0.36 mmol, 1.00 당량)과 5-플루오로피리딘-3-올(41 mg, 0.36 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 Cs2CO3(128.90 mg, 0.40 mmol, 1.10 당량)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃에서의 물로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 Prep-TLC(PE/EtOAc = 3/1)에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물(85 mg, 66%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 358.1.
단계 2: 3,3,4,4-테트라플루오로-7-((5-플루오로피리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2aH-사이클로펜타-[cd]인덴- 1,2a-디올
Figure pct00108
MeOH(1.50 mL) 중의 3,3,4,4-테트라플루오로-7-((5-플루오로피리딘-3-일)옥시)-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-1-온(85 mg, 0.24 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 실온에서 NaBH4(18 mg, 0.48 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃에서의 포화 NH4Cl(수성)로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(0 내지 60%)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색의 고체로서 표제 화합물(80 mg, 93.7%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 360.1.
단계 3: 1,3,3,4,4-펜타플루오로-7-((5-플루오로피리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2aH-사이클로펜타[cd]인덴-2a-올
Figure pct00109
THF(1.00 mL) 중의 3,3,4,4-테트라플루오로-7-((5-플루오로피리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2aH-사이클로펜타[cd]인덴-1,2a-디올(30 mg, 0.08 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에 -50℃에서 DAST(20 mg, 0.12 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. -50 내지 -30℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃에서의 포화 NaHCO3(수성)으로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물(3 mg, 10%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 362.1.
실시예 9
3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로스피로-[사이클로펜타[cd]인덴-1,1'-사이클로프로판]-7-일)옥시)벤조니트릴의 합성
Figure pct00110
DCM(3 mL) 중의 디에틸아연(0.53 mL, 0.53 mmol, 헥산 중의 1.0 M)의 교반된 혼합물에 질소 분위기 하에 0℃에서 TFA(60 mg, 0.526 mmol, 4.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 0℃에서 CH2I2(141 mg, 0.53 mmol, 4.0 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 추가 10분 동안 교반한 후, 3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-1-메틸렌-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴(50 mg, 0.132 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 미정제 생성물을 Prep-HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물(5.6 mg, 10.8%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-H]- = 392.1.
실시예 10
3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-1-메틸-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴의 합성
Figure pct00111
에틸 아세테이트(3 mL) 및 CH3OH(3 mL) 중의 3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-1-메틸렌-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴(30 mg, 0.08 mmol, 1.00 당량)과 황화페닐(1.47 mg, 0.008 mmol, 0.10 당량)의 교반된 혼합물에 실온에서 10% Pd/C(20 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 미정제 생성물을 Prep-HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물(9 mg, 30%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-H]- = 380.1.
실시예 11
3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-1,2a-디하이드록시-1-메틸-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H- 사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴의 합성
Figure pct00112
THF(0.60 mL) 중의 3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-1-옥소-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴(20 mg, 0.05 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 브로모(메틸)마그네슘(1.0 M, 0.16 mL, 0.16 mmol, 3.05 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, -78℃에서 포화 NH4Cl(수성)(2 mL)로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물(10 mg, 48.0%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-H]- = 396.2.
실시예 12
3-플루오로-5-((1,3,3,4,4-펜타플루오로-2a-하이드록시-1-메틸-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴의 합성
Figure pct00113
DCM(1.5 mL) 중의 3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-1,2a-디하이드록시-1-메틸-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴(30 mg, 0.07 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 질소 분위기 하에 -50℃에서 DAST(12 mg, 0.07 mmol, 1.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -50℃ 내지 -40℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 0℃에서의 포화 NaHCO3(수성)으로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 미정제물을 Prep-HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물(4.3 mg, 14.3%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-H]- = 398.1.
실시예 13
3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴의 합성
Figure pct00114
단계 1: O-(7-(3-시아노-5-플루오로페녹시)-3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-1-일) 1H-이미다졸-1-카보티오에이트
Figure pct00115
DCE(2.0 mL) 중의 3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-1,2a-디하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴(100 mg, 0.26 mmol, 1.00 당량) 및 DMAP(6 mg, 0.05 mmol, 0.20 당량)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 디(1H-이미다졸-1-일)메탄티온(56 mg, 0.31 mmol, 1.20 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Prep-TLC(PE/EtOAc 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(80 mg, 62%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M+H]+ = 494.1.
단계 2: 3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00116
톨루엔(2.0 mL) 중의 O-(7-(3-시아노-5-플루오로페녹시)-3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-1-일) 1H-이미다졸-1-카보티오에이트(65 mg, 0.13 mmol, 1.00 당량) 및 Bu3SnH(115 mg, 0.40 mmol, 3.00 당량)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 AIBN(65 mg, 0.40 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 Prep-TLC(PE/EtOAc = 2/1) 및 Perp-HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물(12 mg, 25%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-H]- = 366.2.
실시예 14
3-((2a-아미노-1,3,3,4,4-펜타플루오로-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴의 합성
Figure pct00117
단계 1: N-(7-브로모-2,2,3,3,6-펜타플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00118
THF(20.0 mL) 중의 7-브로모-2,2,3,3,6-펜타플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(1.00 g, 3.32 mmol, 1.00 당량)과 2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.81 g, 6.64 mmol, 2.00 당량)의 교반된 혼합물에 실온에서 Ti(OEt)4(3.03 g, 13.29 mmol, 4.00 당량)를 첨가하였다. 75℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(0 내지 60%)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색의 오일로서 표제 화합물(900 mg, 67.0%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 404.0.
단계 2: N-(1-알릴-7-브로모-2,2,3,3,6-펜타플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00119
THF(15.0 mL) 중의 N-(7-브로모-2,2,3,3,6-펜타플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(900 mg, 2.23 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 알릴마그네슘 브로마이드(2.0 M, 1.34 mL, 2.70 mmol, 1.20 당량)를 첨가하였다. 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃에서의 포화 NH4Cl(수성)로 급냉시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(0 내지 50%)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색의 오일로서 표제 화합물(750 mg, 75.5%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 446.1.
단계 3: 2-메틸-N-(3,3,4,4,7-펜타플루오로-1-메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-2aH-사이클로펜타[cd]-인덴-2a-일)프로판-2-설핀아미드
Figure pct00120
DMF(15.0 mL) 중의 N-(1-알릴-7-브로모-2,2,3,3,6-펜타플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(750 mg, 1.68 mmol, 1.00 당량)와 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(137 mg, 0.17 mmol, 0.10 당량)의 교반된 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 NaOAc(414 mg, 5.05 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 100℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(10% 내지 40%)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색의 고체로서 표제 화합물(450 mg, 73.3%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 366.1.
단계 4: 3,3,4,4,7-펜타플루오로-1-메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-2aH-사이클로펜타[cd]인덴-2a-아민
Figure pct00121
1,4-디옥산(1.0 mL) 중의 2-메틸-N-(3,3,4,4,7-펜타플루오로-1-메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-2aH-사이클로펜타[cd]인덴-2a-일)프로판-2-설핀아미드(150 mg, 0.41 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 실온에서 1,4-디옥산 중의 HCl의 용액(4.0 M, 1.00 mL, 4.0 mmol, 9.74 당량)을 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 NaHCO3(수성)로 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(0 내지 60%)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색의 오일로서 표제 화합물(85 mg, 79.3%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 262.1.
단계 5: 2a-아미노-3,3,4,4,7-펜타플루오로-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-1-온
Figure pct00122
CH3CN(0.50 mL) 및 DCM(0.50 mL) 중의 3,3,4,4,7-펜타플루오로-1-메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-2aH-사이클로펜타[cd]인덴-2a-아민(85 mg, 0.325 mmol, 1.00 당량)과 NaIO4 (278 mg, 1.30 mmol, 4.00 당량)의 교반된 혼합물에 실온에서 물(0.75 mL) 및 RuCl3·H2O(7.34 mg, 0.03 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 Prep-TLC(PE/EtOAc = 3/1)에 의해 정제하여 연황색의 오일로서 표제 화합물(45 mg, 52.5%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-1]- = 261.9.
단계 6: 3-((2a-아미노-3,3,4,4-테트라플루오로-1-옥소-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴
Figure pct00123
DMF(1.00 mL) 중의 2a-아미노-3,3,4,4,7-펜타플루오로-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-1-온(40 mg, 0.15 mmol, 1.00 당량)과 3-플루오로-5-하이드록시벤조니트릴(21 mg, 0.15 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 실온에서 Cs2CO3(50 mg, 0.15 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 Prep-TLC(PE/EtOAc = 3/1)에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물(35 mg, 60.3%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 381.1.
단계 7: 3-((2a-아미노-3,3,4,4-테트라플루오로-1-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴
Figure pct00124
MeOH(0.50 mL) 중의 3-((2a-아미노-3,3,4,4-테트라플루오로-1-옥소-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴(35 mg, 0.09 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 실온에서 NaBH4(5 mg, 0.13 mmol, 1.4 당량)를 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃에서의 포화 NH4Cl(수성)로 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(0 내지 60%)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색의 오일로서 표제 화합물(30 mg, 85.3%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 383.1.
단계 8: 3-((2a-아미노-1,3,3,4,4-펜타플루오로-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴
Figure pct00125
DCM(1.0 mL) 중의 3-((2a-아미노-3,3,4,4-테트라플루오로-1-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴(25 mg, 0.07 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 실온에서 DAST(16 mg, 0.10 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃에서의 포화 NaHCO3(수성)으로 급냉시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시키고, Prep-HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물(6 mg, 24%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 385.1.
실시예 15
3-플루오로-5-((1,1,2a,3,3,4,4-헵타플루오로-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴의 합성
Figure pct00126
DCM(1.0 mL) 중의 3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-1-옥소-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴(30 mg, 0.08 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 실온에서 4-tert-부틸-2,6-디메틸페닐설퍼 트리플루오라이드(59 mg, 0.24 mmol, 3.00 당량) 및 피리딘 하이드로플루오라이드(0.05 mL, 65% 내지 70%)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시키고, Prep-HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물(9.9 mg, 31.1%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-H]- = 404.1.
실시예 16
3-((3,3-디플루오로-2a-하이드록시-1-메틸렌-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴의 합성
Figure pct00127
단계 1: 3-플루오로-5-((7-요오도-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00128
2 리터 환저 플라스크에 3-플루오로-5-((1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시)벤조니트릴(28 g, 104.77 mmol, 1.00 당량), F-TEDA-BF4(33 g, 93.15 mmol, 0.89 당량) 및 CH3CN(840 mL)을 첨가하였다. 이 교반된 용액에 60℃에서 CH3CN(560 mL) 중의 I2(24 g, 94.56 mmol, 0.90 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트(250 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, Et2O로 세척하여 미백색의 고체로서 표제 화합물(16.8 g, 40.8%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M+H]+ = 394.0.
단계 2: 3-((2,2-디플루오로-7-요오도-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴
Figure pct00129
톨루엔(90 mL) 중의 3-플루오로-5-((7-요오도-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시)-벤조니트릴(3.600 g, 9.15 mmol, 1.00 당량)과 부탄-1-아민(6.7 g, 91.57 mmol, 10.00 당량)의 교반된 혼합물에 실온에서 TFA(209 mg, 1.83 mmol, 0.20 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN(90 mL)에 용해시킨 후, 실온에서 Na2SO4(5.2 g, 36.62 mmol, 4.00 당량) 및 F-TEDA-BF4(6.5 g, 18.31 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(10:1)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색의 고체로서 표제 화합물의 (1.60 g, 40.7%)을 생성시켰다.
단계 3: 3-((1-알릴-2,2-디플루오로-1-하이드록시-7-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴
Figure pct00130
THF(10 mL) 중의 3-((2,2-디플루오로-7-요오도-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴(449 mg, 1.05 mmol, 1.00 당량)과 알릴브로마이드(253.15 mg, 2.093 mmol, 2.00 당량)의 교반된 혼합물에 실온에서 피리딘(165.52 mg, 2.09 mmol, 2.00 당량) 및 (1S,2R)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올(446.30 mg, 2.09 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 이후, 인듐 분말(240.26 mg, 2.09 mmol, 2.00 당량)을 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, PE/EtOAc(9:1)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색의 오일로서 표제 화합물(430 mg, 87.2%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-H]- = 470.0.
단계 4: 3-((3,3-디플루오로-2a-하이드록시-1-메틸렌-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴
Figure pct00131
DMF(10 mL) 중의 3-((1-알릴-2,2-디플루오로-1-하이드록시-7-요오도-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴(430 mg, 0.91 mmol, 1.00 당량) 및 NaOAc(225 mg, 2.74 mmol, 3.00 당량)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(75 mg, 0.09 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반한 후 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하고, 여과액을 H2O로 추출하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(5:1)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색의 오일로서 표제 화합물(223 mg, 71.2%)을 생성시켰다.
실시예 17
3-((3,3-디플루오로-2a-하이드록시-1-옥소-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴의 합성
Figure pct00132
25 mL 2구 환저 플라스크에 실온에서 3-((3,3-디플루오로-2a-하이드록시-1-메틸렌-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴(210 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량), DCM(2.0 mL), MeCN(2.0 mL) 및 H2O(3.0 mL)를 첨가하였다. 이후, RuCl3·H2O(7 mg, 0.03 mmol, 0.05 당량)를 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물에 실온에서 2분에 걸쳐 NaIO4(523 mg, 2.45 mmol, 4.00 당량)를 부분으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2S2O3(수성), H2O 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(5:1)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색의 오일로서 표제 화합물(107 mg, 50.7%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [2M-H]- = 689.1.
실시예 18
3-((3,3-디플루오로-1,2a-디하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴의 합성
Figure pct00133
8 mL 밀봉 관에 실온에서 3-((3,3-디플루오로-2a-하이드록시-1-옥소-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴(100 mg, 0.29 mmol, 1.00 당량) 및 MeOH(2.00 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 0℃에서 NaBH4(22 mg, 0.58 mmol, 2.0 당량)를 부분으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물로 급냉시키고, 수성 HCl(1.0 M)로 pH = 7까지 중화시켰다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시키고, Prep-TLC(PE/EtOAc = 5/1)에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물(78 mg, 77.6%)을 생성시켰다.
실시예 19
3-플루오로-5-((1,3,3-트리플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)벤조니트릴의 합성
Figure pct00134
THF(0.50 mL) 중의 3-((3,3-디플루오로-1,2a-디하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴(20 mg, 0.06 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에 -50℃에서 DCM(0.2 mL) 중의 DAST(9.35 mg, 0.06 mmol, 1.00 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 -50℃에서 1시간 동안 교반한 후, -40℃에서의 물로 급냉시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)으로 pH = 7까지 중화시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시키고, Prep-HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물(5.7 mg, 28.3%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [2M-H]- = 697.2.
실시예 20
3-플루오로-5-((1,1,2,2,3,3,4-헵타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)벤조니트릴의 합성
Figure pct00135
단계 1: 에틸 2,2-디플루오로-2-(2,2,3,3,6-펜타플루오로-1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아세테이트
Figure pct00136
THF(150 mL) 중의 2,2,3,3,6-펜타플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(10.0 g, 45.02 mmol, 1.00 당량), In(7.7 g, 67.06 mmol, 1.5 당량)과 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(13.7 g, 67.5 mmol, 1.50 당량)의 혼합물을 N2 분위기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 수성 HCl(2.0 M, 50 mL)로 급냉시키고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA(5/1)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색의 오일로서 표제 화합물(8.0 g, 51.3%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-1]- = 345.0.
단계 2: 1,1,2,2,3,3,5-헵타플루오로-2a-하이드록시-1,2,2a,3-테트라하이드로-4H-사이클로펜타[cd]인덴-4-온
Figure pct00137
THF(10 mL) 중의 에틸 2,2-디플루오로-2-(2,2,3,3,6-펜타플루오로-1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)아세테이트(500 mg, 1.44 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 N2 분위기 하에 -78℃에서 LDA(2.2 mL, 4.40 mmol, 2.0 M, 3.06 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, -78℃에서의 포화 수성 NH4Cl(10 mL)로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 농축시키고, PE/EA(3/1)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 생성시켰다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC에 의해 정제하여 연황색의 오일로서 표제 생성물(34 mg, 7.8%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-1]- = 298.9.
단계 3: 3-플루오로-5-((1,1,2,2,3,3-헥사플루오로-2a-하이드록시-4-옥소-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00138
DMF(2 mL) 중의 1,1,2,2,3,3,5-헵타플루오로-2a-하이드록시-1,2,2a,3-테트라하이드로-4H-사이클로펜타-[cd]인덴-4-온(100 mg, 0.33 mmol, 1.00 당량), Cs2CO3(217 mg, 0.67 mmol, 2.00 당량)과 3-플루오로-5-하이드록시벤조니트릴(50 mg, 0.36 mmol, 1.10 당량)의 혼합물을 N2 분위기 하에 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. MS (ES, m/z): [M-1]- = 416.0.
단계 4: 3-플루오로-5-((1,1,2,2,3,3-헥사플루오로-2a,4-디하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00139
MeOH(2 mL) 중의 미정제 3-플루오로-5-((1,1,2,2,3,3-헥사플루오로-2a-하이드록시-4-옥소-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)벤조니트릴(0.33 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 N2 분위기 하에 -10℃에서 NaBH4(25 mg, 0.66 mmol, 2.00 당량)를 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA(3/1)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2개의 단계에 대해 연황색의 오일로서 표제 화합물(90 mg, 63.6%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-1]- = 418.0.
단계 5: 3-플루오로-5-((1,1,2,2,3,3,4-헵타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00140
DCM(1.0 mL) 중의 3-플루오로-5-((1,1,2,2,3,3-헥사플루오로-2a,4-디하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)벤조니트릴(50 mg, 0.12 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 N2 분위기하에 -20℃에서 DAST(38 mg, 0.24 mmol, 2.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 미정제 생성물을 Prep-HPLC에 의해 정제하여 연황색의 고체로서 표제 화합물(14 mg, 27.5%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-1]- = 420.0.
실시예 21
3-플루오로-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일-1,2,2-d3)옥시)벤조니트릴의 합성
Figure pct00141
단계 1: (R)-3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-1-옥소-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일-2,2-d2)옥시)벤조니트릴
Figure pct00142
THF(60 mL) 중의 (R)-3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-1-옥소-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴(3.0 g, 7.87 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 실온에서 D2O(24 mL) 중의 NaOD(645 mg, 15.737 mmol, 2.00 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, D2O로 희석하고, MTBE로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 PE/EA(3:1)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물(2.3 g, 76.3%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-H]- = 382.1.
단계 2: 3-플루오로-5-(((1R,2aR)-3,3,4,4-테트라플루오로-1,2a-디하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일-1,2,2-d3)옥시)벤조니트릴
Figure pct00143
CD3OD(15 mL) 중의 (R)-3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-1-옥소-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일-2,2-d2)옥시)벤조니트릴(1.5 g, 3.883 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 5℃에서 NaBD4(329 mg, 7.827 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 D2O로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 MTBE로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 PE/EA(3:1)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색의 고체로서 표제 화합물(1.5 g, 99.2%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-H]- = 385.1.
단계 3: 3-플루오로-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일-1,2,2-d3)옥시)벤조니트릴
Figure pct00144
THF(21 mL) 중의 3-플루오로-5-(((1R,2aR)-3,3,4,4-테트라플루오로-1,2a-디하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일-1,2,2-d3)옥시)벤조니트릴(1.5 g, 3.88 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 THF(2 mL) 중의 DBU(1.18g, 7.77 mmol, 2.00 당량) 및 피리딘-2-설포닐 플루오라이드(814 mg, 5.05 mmol, 1.30 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA(4:1)로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 생성물을 키랄 Prep-HPLC에 의해 추가로 정제하여 백색의 고체로서 광학적 순수 표제 화합물(740 mg, 49.1%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-H]- = 387.1.
실시예 22
3-플루오로-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일-1-d)옥시)벤조니트릴-2,4,6-d 3 의 합성
Figure pct00145
단계 1: 3-브로모-5-플루오로펜-2,4,6-d3-올
Figure pct00146
40 mL 밀봉 관에 실온에서 D2O 중의 3-브로모-5-플루오로페놀(5.00 g, 26.18 mmol, 1.00 당량) 및 60% D2SO4(13.09 g, 78.53 mmol, 3.00 당량를) 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 18시간 동안 교반한 후, 얼음에 천천히 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켜 생성물을 생성시켰다. 생성물을 D2O 중의 60% D2SO4 중에 첨가하고, 상기 절차를 추가 4회 반복하여 황색의 오일로서 표제 화합물(4.20 g, 82.7% 수율)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-H]- = 191.9.
단계 2: 3-플루오로-5-하이드록시벤조니트릴-2,4,6-d3
Figure pct00147
DMF(2.0 mL) 중의 3-브로모-5-플루오로펜-2,4,6-d3-올(100 mg, 0.515 mmol, 1.00 당량) 및 Zn(CN)2(121 mg, 1.03 mmol, 2.0 당량)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 Pd(PPh3)4(60 mg, 0.05 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 물로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(1:1)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물(37 mg, 51.2%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-H]- = 139.0.
단계 3: (R)-3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-1-옥소-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴-2,4,6-d3
Figure pct00148
DMF(3.5 mL) 중의 (R)-3,3,4,4,7-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-1-온(179 mg, 0.68 mmol, 1.00 당량)과 3-플루오로-5-하이드록시벤조니트릴-2,4,6-d3(95 mg, 0.68 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 실온에서 Cs2CO3(221 mg, 0.68 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃에서의 물로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 H2O, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE(0 내지 40%)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물(170 mg, 65.3%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-H]- = 383.0.
단계 4: 3-플루오로-5-(((1R,2aR)-3,3,4,4-테트라플루오로-1,2a-디하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일-1-d)옥시)벤조니트릴-2,4,6-d3
Figure pct00149
CD3OD(3.5 mL) 중의 (R)-3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-1-옥소-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴-2,4,6-d3(170 mg, 0.442 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 실온에서 NaBD4(37 mg, 0.885 mmol, 2.00 당량)를 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, D2O(3.0 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/PE(0 내지 40%)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물(120 mg, 70.0%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [2M-H]- = 773.1.
단계 5: 3-플루오로-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일-1-d)옥시)벤조니트릴-2,4,6-d3
Figure pct00150
THF(1.6 mL) 중의 3-플루오로-5-(((1R,2aR)-3,3,4,4-테트라플루오로-1,2a-디하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일-1-d)옥시)벤조니트릴-2,4,6-d3(125 mg, 0.32 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 THF(0.4 mL) 중의 DBU(98 mg, 0.65 mmol, 2.00 당량) 및 피리딘-2-설포닐 플루오라이드(68 mg, 0.42 mmol, 1.30 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 PE/EtOAc(4:1)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, prep-HPLC에 의해 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물(10 mg, 8.0%)을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-H]- = 388.1.
실시예 23
(R)-3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-1-메틸렌-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴[23a] 및 (S)-3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-1-메틸렌-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴[23b]의 합성
Figure pct00151
DMF(10 mL) 중의 (R)-3,3,4,4,7-펜타플루오로-1-메틸렌-1,2,3,4-테트라하이드로-2aH-사이클로펜타[cd]인덴-2a-올(400 mg, 1.53 mmol, 1.0 당량, 약 80% ee)과 3-플루오로-5-하이드록시벤조니트릴(209 mg, 1.53 mmol, 1.0 당량)의 교반된 혼합물에 실온에서 Cs2CO3(497 mg, 1.53 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 이것을 여과시켰다. 여과액을 Prep-HPLC에 의해 정제하여 거울상이성질체의 혼합물로서 131 mg의 생성물을 생성시켰다. 거울상이성질체를 키랄 pre-HPLC[칼럼: CHIRALPAK OD-3, 50 * 4.6 mm, 3 um OD30CC-QE001, 유속: 1.0 mL/분; 오븐 온도: 25℃; 이동상 A: n-헥산; 이동상 B: 에탄올; 상 B의 농도: 10%]에 의해 분리하여 23a(65 mg, 11.2%)[MS (ES, m/z): [M-H]- = 378.0. tR: 1.34분] 및 23b(6 mg, 1.0%)[MS (ES, m/z): [M-H]- = 378.0. tR: 1.77분]를 생성시켰다.
실시예 24
3-플루오로-5-(((2aS,3S)-1,2,3,3,4,4-헥사플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴[24a] 및 3-플루오로-5-(((2aS,3R)-1,2,3,3,4,4-헥사플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴[24b]의 합성
Figure pct00152
단계 1: (R)-3-((4-(부틸이미노)-1,1,2,2-테트라플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴
Figure pct00153
톨루엔(15 mL) 중의 (R)-3-플루오로-5-((1,1,2,2-테트라플루오로-2a-하이드록시-4-옥소-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)벤조니트릴(700 mg, 1.84 mmol, 1.0 당량, 약 80% ee), TFA(42 mg, 0.37 mmol, 0.2 당량) 및 부틸아민(1343 mg, 18.36 mmol, 10.0 당량)의 용액을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 연갈색의 오일로서 표제 화합물(1.0 g, 미정제)을 생성시키고, 이것을 다음 단계에 바로 사용하였다. MS (ES, m/z): [M+1]+ = 437.2.
단계 2: 3-플루오로-5-(((2aS,3S)-1,1,2,2,3-펜타플루오로-2a-하이드록시-4-옥소-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)벤조니트릴 및 3-플루오로-5-(((2aS,3R)-1,1,2,2,3-펜타플루오로-2a-하이드록시-4-옥소-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00154
MeCN(15 mL) 중의 (R)-3-((4-(부틸이미노)-1,1,2,2-테트라플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴(1.0 g 미정제, 1.84 mmol, 1.0 당량), 황산나트륨(651 mg, 4.58 mmol, 2.5 당량)과 Selectfluor(1.05 g, 2.96 mmol, 1.6 당량)의 혼합물을 N2 분위기 하에 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC에 의해 정제하여 150 mg의 하나의 이성질체 및 300 mg의 다른 이성질체를 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-1]- = 397.9.
단계 3: 3-플루오로-5-(((2aS,3S)-1,1,2,2,3-펜타플루오로-2a,4-디하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)벤조니트릴 및 3-플루오로-5-(((2aS,3R)-1,1,2,2,3-펜타플루오로-2a,4-디하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00155
3-플루오로-5-(((2aS,3S)-1,1,2,2,3-펜타플루오로-2a-하이드록시-4-옥소-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)벤조니트릴 또는 3-플루오로-5-(((2aS,3S)-1,1,2,2,3-펜타플루오로-2a-하이드록시-4-옥소-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)벤조니트릴을 하기한 것처럼 각각 3-플루오로-5-(((2aS,3S)-1,1,2,2,3-펜타플루오로-2a,4-디하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)벤조니트릴 및 3-플루오로-5-(((2aS,3R)-1,1,2,2,3-펜타플루오로-2a,4-디하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)벤조니트릴로 전환시켰다.
MeOH 중의 3-플루오로-5-(((2aS,3S)-1,1,2,2,3-펜타플루오로-2a-하이드록시-4-옥소-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)벤조니트릴 또는 3-플루오로-5-(((2aS,3S)-1,1,2,2,3-펜타플루오로-2a-하이드록시-4-옥소-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)벤조니트릴(1.0 당량)의 교반된 용액에 N2 분위기 하에 0℃에서 부분으로 NaBH4(2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켜 연황색의 오일로서 각각 3-플루오로-5-(((2aS,3S)-1,1,2,2,3-펜타플루오로-2a,4-디하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)벤조니트릴 또는 3-플루오로-5-(((2aS,3R)-1,1,2,2,3-펜타플루오로-2a,4-디하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)벤조니트릴을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [2M-1]- = 801.2.
단계 4: 3-플루오로-5-(((2aS,3S)-1,2,3,3,4,4-헥사플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴 또는 3-플루오로-5-(((2aS,3R)-1,2,3,3,4,4-헥사플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴
Figure pct00156
3-플루오로-5-(((2aS,3S)-1,1,2,2,3-펜타플루오로-2a,4-디하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)벤조니트릴 및 3-플루오로-5-(((2aS,3R)-1,1,2,2,3-펜타플루오로-2a,4-디하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)벤조니트릴을 하기한 것처럼 3-플루오로-5-(((2aS,3S)-1,2,3,3,4,4-헥사플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴 또는 3-플루오로-5-(((2aS,3R)-1,2,3,3,4,4-헥사플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴로 전환시켰다:
DCM 중의 3-플루오로-5-(((2aS,3S)-1,1,2,2,3-펜타플루오로-2a,4-디하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)벤조니트릴 또는 3-플루오로-5-(((2aS,3R)-1,1,2,2,3-펜타플루오로-2a,4-디하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)벤조니트릴(1.0 당량)의 교반된 용액에 N2 분위기 하에 -40℃에서 DAST(1.5 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -40℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC에 의해 정제하여 각각 연황색의 고체로서 3-플루오로-5-(((2aS,3S)-1,2,3,3,4,4-헥사플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴 또는 3-플루오로-5-(((2aS,3R)-1,2,3,3,4,4-헥사플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴을 생성시켰다. MS (ES, m/z): [M-1]- = 402.0.
화합물 24a 및 24b의 *C에서의 입체화학이 결정되지 않았므로, 화합물 24a는 화합물 24a1 또는 24a2 중 어느 하나이다.
Figure pct00157
유사하게, 화합물 24b는 화합물 24b1 또는 24b2이다.
Figure pct00158
실시예 25
3-플루오로-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴(화합물 5)의 합성 및 다형 규명화
[화합물 5]
Figure pct00159
3000 mL 3구 환저 플라스크에 실온에서 THF(3.5 ℓ) 중의 3-플루오로-5-(((1R,2aR)-3,3,4,4-테트라플루오로-1,2a-디하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴(350 g, 0.762 mol, 1.0 당량) 및 DBU(232.1 g, 1.53 mol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 이 용액에 10 내지 15℃에서 THF(700 mL) 중의 피리딘-2-설포닐 플루오라이드(159.7 g, 0.991 mmol, 1.3 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 현탁액을 실리카 겔을 통해 여과시키고, 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 7/1)에 의해 정제하여 미백색의 고체로서 미정제 생성물(400 g)을 생성시켰다. 미정제 생성물을 SFC(칼럼: DAICEL CHIRALPAK AS(250 mm * 50 mm, 10 um)에 의해 분리하여 250 g의 미정제 생성물을 생성시켰다. 미정제 생성물에 헵탄(1.0 ℓ)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시켜 순수한 표제 생성물(230 g)을 생성시켰다.
SFC 조건: 칼럼: Chiralpak AD-3 50 x 4.6 mm I.D., 3 ㎛ 이동상: 상 A, CO2; 상 B, EtOH(0.05% DEA) 구배 용리: 5% 내지 40%의 A 중의 B; 유속: 3 mL/분
칼럼 온도: 35℃; 배압: 100 Bar; t R : 0.904분.
다형 규명:
화합물 5(15.5 mg)를 50℃에서 0.4 mL의 n-펜탄올/헵탄(9:1)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3일 동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 수집하여 결정질 A형을 생성시켰다. 40 kV 및 40 mA에서 작동하는 생성기로부터 Cu Kα(1.5418 Å)의 입사 빔을 사용하여 X선 회절기(Bruker D8 advance)에 의해 XRPD 패턴을 얻었다. LynxEye 검출기를 상기 시스템에 장착하였다. 0.02° 2θ의 단 크기로 3° 2θ에서 40° 2θ까지 화합물 5의 샘플을 스캐닝하였다. DIFFRAC와 Evaluation Package Release 2010을 사용하여 데이터를 분석하였다. 결정질 A형의 XRPD 스펙트럼은 도 1에 도시되어 있다. °의 단위로 보고되는 회절 각도(2θ)인 XRPD 스펙트럼에 대한 피크 목록은 하기 표 A에 주어진다.
Figure pct00160
Figure pct00161
하기 조건 하에 화합물 5의 결정화는 또한 A형을 생성시켰다.
방법 A
화합물 5(15 mg/ml)를 MeOH, IPA, MTBE, EtOAc, IPAc 또는 톨루엔에 용해시키고, 용액을 실온에서 증발되게 하여 결정질 고체로서 화합물 5를 생성시켰다. XRPD 분석은 결정질 고체가 A형이라는 것을 보여주었다.
방법 B
화합물 5(약 10 mg)를 50℃에서 0.5 mL의 반용매에 첨가한 후, 하기 표 B에 도시된 것처럼 용매를 첨가하여 고체를 용해시켰다. 혼합물을 여과시키고, 용액을 실온까지 천천히 냉각시키고, 실온에서 하루동안 교반하였다. 결정을 여과시키고, XRPD 분석을 수행하였다.
Figure pct00162
방법 C
화합물 5를 용매에 용해시키고, 하기 표 C에 기재된 것처럼 실온, 50℃ 또는 빙욕에서 반용매를 교반하면서 첨가하였다. 결정화된 고체를 여과시키고, XRPD에 의해 규명하였다.
Figure pct00163
방법 D
화합물 5(약 10 mg)를 용매에 용해시킨 후, 생성된 용액을 0.5 mL의 반용매에 첨가하였다. 혼합물을 하루동안 실온에서 교반하며 유지시키고, 결정질 고체를 XRPD에 의해 분석하였다. 결과는 하기 표 D에 기재되어 있다.
Figure pct00164
생물학적 실시예
실시예 1
VEGF ELISA 검정
786-O 세포에서 VEGF 발현을 결정하여 HIF-2α를 억제하는 개시된 화합물의 능력을 측정하였다. 약 7500개의 786-O 세포를 200 ㎕의 성장 배지를 갖는 96웰, 백색, 투명 바닥 플레이트(07-200-566, Fisher Scientific)의 각각의 웰에 시딩하였다. 4시간 후, 화합물을 10 μM의 출발 농도 및 최종 농도로서 1 nM까지 낮춘 희석액의 ½ log로 Tecan D300e 디지털 분배기에 의해 웰에 분배하였다. 처리의 각각의 농축을 2중 반복 수행하였다. 약 20시간 후, 배지를 제거하고, 새로운 배지를 첨가한 후, 상기 기재된 것처럼 화합물을 처리하였다. 24시간 후, 제조사의 지시에 따라 ELISA 키트(R&D systems, 카탈로그 DVE00호)를 사용하여 VEGF 농도를 결정하도록 세포 배양 배지를 수집하였다.
용량-반응-억제(4개 매개변수) 방정식을 이용하여 GraphPad Prism에 의해 EC50을 결정한다. 이후, 상기 처리 후 세포수에 대한 이 화합물의 효과를 결정하도록 세포를 갖는 플레이트를 CellTiter-Glo 발광 세포 생존능력 검정(Promega)으로 처리하였다.
Figure pct00165
제형 실시예
하기는 본 개시내용의 화합물을 함유하는 대표적인 약제학적 제형이다.
정제 제형
하기 성분들을 친밀히 혼합하고 압축하여 분할선이 있는 단일 정제가 되었다.
Figure pct00166
캡슐 제형
하기 성분들을 친밀히 혼합하고 로딩하여 경질-쉘 젤라틴 캡슐이 되었다.
Figure pct00167
주사용 제형
DI 수 중의 2% HPMC, 1% Tween 80 중의 본 개시내용의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물), 적어도 20 mg/mL까지 적량
흡입 조성물
흡입 전달을 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 20 mg의 본원에 개시된 화합물을 50 mg의 무수 시트르산 및 100 mL의 0.9% 염화나트륨 용액과 혼합한다. 혼합물을 흡입 투여에 적합한 분무기와 같은 흡입 전달 유닛에 도입한다.
국소 겔 조성물
약제학적 국소 겔 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 본원에 개시된 화합물을 1.75 g의 하이드록시프로필 셀룰로스, 10 mL의 프로필렌 글리콜, 10 mL의 이소프로필 미리스테이트 및 100 mL의 정제된 알코올(USP)과 혼합한다. 이후, 생성된 겔 혼합물을 국소 투여에 적합한 관과 같은 용기에 도입한다.
안과용 용액 조성물
약제학적 안과용 용액 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 본원에 개시된 화합물을 100 mL의 정제수 중의 0.9 g의 NaCl과 혼합하고, 0.2 미크론 필터를 사용하여 여과시켰다. 이후, 생성된 등장성 용액을 안과용 투여에 적합한 점안 용기와 같은 안과용 전달 유닛에 도입한다.
비강 스프레이 용액
약제학적 비강 스프레이 용액을 제조하기 위해, 10 g의 본원에 개시된 화합물을 30 mL의 0.05 M 인산 완충액 용액(pH 4.4)과 혼합한다. 각각의 적용을 위해 100 ㎕의 스프레이를 전달하도록 설계된 비강 투여장치에 상기 용액을 배치한다.

Claims (51)

  1. 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 IA]
    Figure pct00168

    (상기 식 중,
    X1은 CH 또는 N이고;
    R1은 하이드록시, 할로, 아미노, -OP(O)(OH)2, -OCH2OP(O)(OH)2, -OCOR10, -OCOOR11, -OCONR12R13, -OCHR14OCOR15 또는 -OCHR14OCOOR15a이고, R10, R11, 및 R15 및 R15a는 독립적으로 알킬, 또는 아미노, 카복시 또는 하이드록시로 치환된 알킬이고, R12 및 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 아미노, 카복시 또는 하이드록시로 치환된 알킬이거나, R12와 R13은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고, 각각의 R14는 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
    R2는 수소, 중수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
    R2a는 수소, 할로 또는 중수소이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이거나;
    R3과 R4는, 이들이 부착된 탄소와 함께, 옥소, 3원 내지 6원 사이클로알킬렌, 또는 4원 내지 6원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴렌을 형성하고;
    R5는 수소, 중수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시 또는 알콕시이고;
    R6은 수소, 중수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 할로이거나;
    R5와 R6은, 이들이 부착된 탄소와 함께, 옥소, 알킬디에닐, 3원 내지 6원 사이클로알킬렌, 또는 4원 내지 6원의 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴렌을 형성하고; 단 R5와 R6 및 R3과 R4는, 이들이 부착된 탄소와 함께, 옥소, 사이클로알킬렌 또는 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로사이클릴렌을 동시에 형성하지 않고;
    R7은 수소, 중수소, 알킬, 알콕시, 시아노, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시이고;
    L은 결합, S, SO, SO2, O, CO 또는 NR16이고, R16은 수소 또는 알킬이고;
    R8은 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 이환식 사이클로알킬, 옥소사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 스피로사이클로알킬, 스피로헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고, 각각 홀로 또는 아르알킬 또는 헤테로아르알킬의 일부로서 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 홀로 또는 헤테로사이클릴알킬의 일부로서 헤테로사이클릴은 Ra, Rb, Rc, Rg 및 Rh로 치환되고, Ra, Rb 및 Rc는 수소, 중수소, 알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알콕시, 하이드록시, 할로, 시아노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬리데닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, Rg 및 Rh는 수소, 중수소 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
    R9는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬설폭사이드, 알킬설포닐 또는 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 하이드록시, 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 Rd, Re 및 Rf로 선택적으로 치환되거나;
    R9와 R2는, 동일한 탄소 원자에 부착될 때, 이들은 합쳐져 옥소, 알킬디에닐, 3원 내지 6원 사이클로알킬렌, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴렌을 형성할 수 있고;
    R9a는 수소, 할로 또는 중수소임).
  2. 제1항에 있어서, R2a는 수소 또는 중수소이고, R9a는 수소 또는 중수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 I의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00169

    (상기 식 중,
    R8은 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 이환식 사이클로알킬, 옥소사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 스피로사이클로알킬, 스피로헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고, 각각 홀로 또는 아르알킬 또는 헤테로아르알킬의 일부로서 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 홀로 또는 헤테로사이클릴알킬의 일부로서 헤테로사이클릴은 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알콕시, 하이드록시, 할로, 시아노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬리데닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 Ra, Rb 및 Rc로 치환됨).
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는 독립적으로 할로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로이고, R4는 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하이드록시인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 아미노인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 할로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 알킬, 수소 또는 중수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 할로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 알킬, 수소 또는 알콕시인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5와 R6은, 이들이 부착된 탄소와 함께, 3원 내지 6원 사이클로알킬렌을 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 CR7인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항에 있어서, 화학식 IIa1 또는 화학식 IIb1의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 IIa1]
    Figure pct00170
    또는
    [화학식 IIb1]
    Figure pct00171
    .
  15. 제1항에 있어서, 화학식 IIa1 또는 화학식 IIb1의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 Ia1']
    Figure pct00172
    또는
    [화학식 IIb1']
    Figure pct00173
    .
  16. 제3항에 있어서, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 IIa]
    Figure pct00174
    또는
    [화학식 IIb]
    Figure pct00175
    .
  17. 제3항에 있어서, 화학식 IIa' 또는 화학식 IIb'의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 IIa']
    Figure pct00176
    또는
    [화학식 IIb']
    Figure pct00177
    .
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 플루오로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는 플루오로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, L은 O, S, SO, SO2 또는 NH인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제20항에 있어서, L은 O인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제3항 내지 제13항 및 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 이환식 사이클로알킬, 옥소사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 스피로사이클로알킬, 스피로헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고, 여기서 각각 홀로 또는 아르알킬 또는 헤테로아르알킬의 일부로서 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 홀로 또는 헤테로사이클릴알킬의 일부로서 헤테로사이클릴은 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알콕시, 하이드록시, 할로, 시아노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬리데닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 Ra, Rb 및 Rc로 치환된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제15항 및 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 Ra, Rb, Rc, Rg 및 Rh로 치환된 페닐이고, Ra, Rb 및 Rc는 수소, 중수소, 알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알콕시, 하이드록시, 할로, 시아노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, Rg 및 Rh는 수소, 중수소 및 할로로부터 독립적으로 선택된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제23항에 있어서, R8은 3-클로로-5-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 3-시아노-5-플루오로페닐, 3-클로로-5-시아노페닐, 3-시아노-5-메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 3-플루오로-5-메틸, 3-시아노페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-2-메틸페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,5-디메틸페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 3-시아노-4-플루오로페닐, 3-시아노-5-디플루오로메틸페닐 또는 3-시아노-5-플루오로-2,4,6-트리듀테리오페닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제22항에 있어서, R8은 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알콕시, 하이드록시, 할로, 시아노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 Ra, Rb 및 Rc로 치환된 페닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제22항에 있어서, R8은 3-클로로-5-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 3-시아노-5-플루오로페닐, 3-클로로-5-시아노페닐, 3-시아노-5-메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 3-플루오로-5-메틸, 3-시아노페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-2-메틸페닐, 3,5-디클로로페닐, 3,5-디메틸페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 3-시아노-4-플루오로페닐 또는 3-시아노-5-디플루오로메틸페닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제22항에 있어서, R8은 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알콕시, 하이드록시, 할로, 시아노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 Ra, Rb 및 Rc로 치환된 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제22항에 있어서, R8은 Ra, Rb 및 Rc로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고, Rc는 수소, 알킬, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로부터 선택된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제22항에 있어서, R8은 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-2-일, 티엔-2-일, 푸란-2-일, 티아졸-5-일, 옥사졸-5-일, 이미다졸-5-일, 푸란-3-일 티엔-3-일, 티아졸-4-일, 피리딘-4-일, 옥사졸-2-일, 이미다졸-2-일, 피리딘-2-일, 피라진-2-일 또는 티아졸-2-일이고, Ra, Rb 및 Rc로 치환되고, Ra 및 Rb는 수소, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 클로로, 플루오로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되고, Rc는 수소, 메틸, 시아노, 클로로, 플루오로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소, 플루오로, 메틸 또는 에틸이고, R9는 수소, 알킬, 할로, 하이드록시 또는 알콕시인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  32. 제31항에 있어서, R2 및 R9는 동일한 탄소 원자에 부착된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  33. 제32항에 있어서, R2 및 R9는 R1에 부착된 고리 탄소에 메타인 고리 탄소 원자에 부착된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  34. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R9는 동일한 탄소 원자에 부착되고, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 옥소를 형성하고, R1에 부착된 고리 탄소에 메타인 고리 탄소 원자에 부착된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  35. 제17항 내지 제22항 및 제25항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VIIIa 또는 화학식 VIIIb의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 VIIIa]
    Figure pct00178
    또는
    [화학식 VIIIb]
    Figure pct00179
    .
  36. 제35항에 있어서, 화학식 VIIIb의 구조를 갖고, R2는 수소이고, R9는 수소, 플루오로 또는 메틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  37. 제1항에 있어서,
    3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-1-메틸렌-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴;
    3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-1-옥소-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴;
    3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-1,2a-디하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴;
    3-플루오로-5-((1,3,3,4,4-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴;
    3-플루오로-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴;
    3-플루오로-5-(((1R,2aS)-1,3,3,4,4-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴;
    3-플루오로-5-(((1R,2aR)-1,3,3,4,4-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴;
    1,3,3,4,4-펜타플루오로-7-((5-플루오로피리딘-3-일)옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2aH-사이클로펜타[cd]인덴-2a-올;
    3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로스피로[사이클로펜타[cd]-인덴-1,1'-사이클로프로판]-7-일)옥시)벤조니트릴;
    3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-1-메틸-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴;
    3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-1,2a-디하이드록시-1-메틸-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴;
    3-플루오로-5-((1,3,3,4,4-펜타플루오로-2a-하이드록시-1-메틸-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴;
    3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴;
    3-((2a-아미노-1,3,3,4,4-펜타플루오로-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴;
    3-플루오로-5-((1,1,2a,3,3,4,4-헵타플루오로-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴;
    3-((3,3-디플루오로-2a-하이드록시-1-메틸렌-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴;
    3-((3,3-디플루오로-2a-하이드록시-1-옥소-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴;
    3-((3,3-디플루오로-1,2a-디하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴;
    3-플루오로-5-((1,3,3-트리플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-5-일)옥시)벤조니트릴;
    3-플루오로-5-((1,2,2,3,3,4,4-헵타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시);
    3-플루오로-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일-1,2,2-d3)옥시)벤조니트릴;
    3-플루오로-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일-1-d)옥시)벤조니트릴-2,4,6-d3;
    (R)-3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-1-메틸렌-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴;
    (S)-3-플루오로-5-((3,3,4,4-테트라플루오로-2a-하이드록시-1-메틸렌-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴;
    3-플루오로-5-(((2S,2aS)-1,2,3,3,4,4-헥사플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴;
    3-플루오로-5-(((2R,2aS)-1,2,3,3,4,4-헥사플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴; 또는
    이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된, 화합물.
  38. 제1항에 있어서,
    3-플루오로-5-((1,3,3,4,4-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴;
    3-플루오로-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)벤조니트릴; 및
    이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된, 화합물.
  39. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 3-플루오로-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)-벤조니트릴인, 화합물.
  40. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 3-플루오로-5-((1,3,3,4,4-펜타플루오로-2a-하이드록시-2,2a,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[cd]인덴-7-일)옥시)-벤조니트릴인, 화합물.
  41. 15.8 및 18.6의 각 위치에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 제39항의 결정질 A형 다형으로서, 각 위치는 1.5418 Å의 X선 파장을 사용하여 X선 분말 회절에 의해 측정될 때 ± 0.2°2θ만큼 변할 수 있는, 결정질 A형 다형.
  42. 제41항에 있어서, A형 다형 X선 분말 회절 패턴은 15.8, 18.6 및 20.1의 각 위치에서의 피크를 포함하고, 각 위치는 ± 0.2°2θ만큼 변할 수 있는, 결정질 A형 다형.
  43. 제41항에 있어서, A형 다형 X선 분말 회절 패턴은 12.9, 15.8, 18.6 및 20.1의 각 위치에서의 피크를 포함하고, 각 위치는 ± 0.2°2θ만큼 변할 수 있는, 결정질 A형 다형.
  44. 제41항에 있어서, A형 다형 X선 분말 회절 패턴은 11.4, 12.9, 15.8, 18.6 및 20.1의 각 위치에서의 피크를 포함하고, 각 위치는 ± 0.2°θ만큼 변할 수 있는, 결정질 A형 다형.
  45. 실질적으로 도 1에 도시된 것과 같은 각 위치에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는, 제39항의 화합물의 결정질 A형 다형.
  46. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제39항 또는 제40항의 화합물, 또는 제41항 내지 제45항 중 어느 한 항의 결정질 A형 다형; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  47. HIF-2α를 억제하는 방법으로서, HIF2α를 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제39항 또는 제40항의 화합물, 또는 제41항 내지 제45항 중 어느 한 항의 결정질 A형 다형과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  48. 환자에서 암, 염증성 질환, 간 질환, 철분 과다 또는 폐 질환을 치료하는 방법으로서, (a) 치료학적 유효량의 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제39항 또는 제40항의 화합물, 또는 제41항 내지 제45항 중 어느 한 항의 결정질 A형 다형; 또는 (b) 치료학적 유효량으로 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제39항 또는 제40항의 화합물, 또는 제41항 내지 제45항 중 어느 한 항의 결정질 A형 다형; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 이의 필요가 인정된 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  49. 제48항에 있어서, 질환은 암이고, 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제39항 또는 제40항의 화합물, 또는 제41항 내지 제45항 중 어느 한 항의 결정질 A형 다형은 선택적으로 적어도 하나의 다른 항암제와 조합되어 투여될 수 있는, 방법.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 질환은 신장암, 교모세포종 신경모세포종, 부신경절종, 크롬친화세포종, 소마토스타틴종, 혈관모세포종, 위장 기질 종양, 뇌하수체 종양, 평활근종, 평활근육종, 적혈구증가증 및 망막암으로부터 선택된 암인, 방법.
  51. 제48항에 있어서, 질환은 NASH, 폐동맥 고혈압, 염증성 장 질환 또는 철분 과다인, 방법.
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