KR20210144811A - 벤조아제핀 화합물-함유 제약 조성물 - Google Patents

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KR20210144811A
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도미히코 치하라
싱고 우노
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오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

톨밥탄의 부작용을 감소시키는 수단이 제공된다. 구체적으로, 상기 수단은 하기 화학식 (1)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 금속 염을 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 제약 조성물은 화학식 (1)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 금속 염이 10분 이상의 기간에 걸쳐 4 내지 20 mg의 양으로 경혈관 투여되도록 사용된다.

Description

벤조아제핀 화합물-함유 제약 조성물
본 개시내용은 벤조아제핀 화합물-함유 제약 조성물 등에 관한 것이다. 하기 선행 기술 문헌 (특허 문헌 (PTL) 및 비-특허 문헌 (NPL))을 포함한 본원에 개시된 모든 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
벤조아제핀 화합물인 톨밥탄은 바소프레신 V2 수용체 길항 활성을 갖고, 이뇨제 등으로 사용된다. 하기 화학식 (2)는 톨밥탄의 구조 화학식을 나타낸다.
Figure pct00001
그러나, 톨밥탄은 수난용성이고, 투여 형태, 투여 경로 등의 면에서 많은 제약이 있다. 따라서, 수용성인 톨밥탄 전구약물에 대해 연구 및 개발이 수행되었다. 예를 들어, PTL 1은 탁월한 수용해도를 갖는 톨밥탄 전구약물을 제안한다.
PTL 1: WO2007/074915
생명을 위협하지는 않지만, 톨밥탄 및 톨밥탄 전구약물은 투여시 부작용 (특히, 피부 또는 피하 조직에 대한 부작용)을 유발할 수 있고; 따라서, 이들 부작용을 감소시키는 것이 요구되었다.
본 발명자들은 특정 톨밥탄 전구약물을 특정 속도로 투여하는 것이 부작용을 감소시킬 수 있다는 가능성을 발견하였고, 이를 추가로 개선시켰다.
예를 들어, 본 개시내용은 하기 항목에 제시된 대상을 포괄한다.
항목 1. 하기 화학식 (1)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 금속 염을 포함하며, 여기서 4 내지 20 mg의 화학식 (1)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 금속 염이 10분 이상의 기간에 걸쳐 경혈관 투여되도록 사용되는 제약 조성물.
Figure pct00002
항목 2. 항목 1에 있어서, 화학식 (1)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 금속 염이 2/3 (mg/분) 이하의 평균 속도로 투여되도록 사용되는 제약 조성물.
항목 3. 항목 1 또는 2에 있어서, 4 내지 20 mg의 화학식 (1)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 금속 염이 10분 내지 4시간의 기간에 걸쳐 경혈관 투여되도록 사용되는 제약 조성물.
항목 4. 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (1)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 금속 염의 투여에 의해 유발되는 피부 또는 피하 조직에 대한 부작용을 감소시키기 위한 제약 조성물.
항목 5. 항목 4에 있어서, 화학식 (1)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 금속염의 투여에 의해 유발되는 피부 또는 피하 조직에 대한 부작용이 홍반, 다한증 및 소양증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원인 제약 조성물.
항목 6. 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 심부전 (바람직하게는, 울혈성 심부전)에서의 체액 저류, 간 경변증에서의 체액 저류, 항이뇨 호르몬 부적합 분비 증후군 (SIADH)으로 인한 저나트륨혈증, 또는 상염색체 우성 다낭성 신장 질환의 치료를 위한 제약 조성물.
항목 7. 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 4 내지 20 mg의 화학식 (1)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 금속 염의 단일 투여에 의해 치료를 필요로 하는 환자를 위한 제약 조성물.
항목 8. 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 동결-건조 조성물 또는 수용액 조성물인 제약 조성물.
항목 9. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 금속 염이 이나트륨 염인 제약 조성물.
항목 10. 항목 1 내지 9 중 어느 하나의 제약 조성물을, 제약 조성물에 함유된 화학식 (1)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 금속 염이 4 내지 20 mg의 양으로 존재하도록 용기 (바람직하게는, 바이알)에 포함하는 제약 제제.
특정 톨밥탄 전구약물을 포함하며 감소된 부작용을 갖는 제약 조성물이 제공된다.
본 개시내용은 바람직하게는, 예를 들어 특정 톨밥탄 전구약물을 포함하고 특정 속도로 투여하기 위해 사용되는 제약 조성물을 포괄하지만; 본 개시내용이 이에 제한되는 것은 아니며, 본원에 개시되고 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 모든 사항을 포괄한다.
본 개시내용에 의해 포괄되는 제약 조성물은 하기 화학식 (1)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 금속 염을 포함하고, 바람직하게는 화학식 (1)에 의해 나타내어진 화합물의 금속 염을 포함한다.
Figure pct00003
화학식 (1)에 의해 나타내어진 화합물은 때때로 "화합물 (1)"로 지칭된다. 또한, 화합물 (1) 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물은 때때로 "본 개시내용에 따른 조성물"로 지칭된다.
화합물 (1) 또는 그의 금속 염은 본 개시내용에 따른 조성물에 함유된 특정 톨밥탄 전구약물로서 작용한다. 특정 톨밥탄 전구약물은 바람직하게는 화합물 (1)의 금속 염이다.
화합물 (1)의 금속 염은 바람직하게는 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 아연 염이다. 보다 구체적으로, 예를 들어 나트륨 염 (일나트륨 또는 이나트륨 염), 칼륨 염 (일칼륨 또는 이칼륨 염), 칼슘 염, 마그네슘 염, 아연 염 등이 바람직하다. 이들 중, 이나트륨 염이 특히 바람직하다. 하기는 화합물 (1)의 이나트륨 염의 구조 화학식이다.
Figure pct00004
화합물 (1) 또는 그의 금속 염은 공지된 방법 또는 공지된 방법으로부터 용이하게 생각할 수 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들은 PTL 1 (WO2007/074915)에 개시된 방법 (특히, 실시예에 개시된 방법)에 의해 제조될 수 있다.
본 개시내용에 따른 조성물은 4 내지 20 mg의 화합물 (1) 또는 그의 금속 염이 10분 이상의 기간에 걸쳐 경혈관 투여되도록 사용된다. 경혈관 투여는 바람직하게는 정맥내 투여이다. 본 개시내용에 따른 조성물이 경혈관 투여에 사용되므로, 본 개시내용에 따른 조성물의 투여 형태의 바람직한 예는 주사, 점적 주입 등을 포함한다. 4 내지 20 mg의 화합물 (1) 또는 그의 금속 염의 양 범위의 상한 또는 하한은, 예를 들어 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19 또는 19.5 mg일 수 있다. 예를 들어, 범위는 약 5 내지 19 mg, 약 6 내지 18 mg, 약 6.5 내지 17.5 mg, 약 7 내지 17 mg, 약 7.5 내지 16.5 mg, 또는 약 8 내지 16 mg일 수 있다.
경혈관 투여에 요구되는 시간은 바람직하게는 약 10분 내지 4시간이다. 투여 시간 범위의 상한 또는 하한은, 예를 들어 약 15분, 약 20분, 약 25분, 약 30분, 약 35분, 약 40분, 약 45분, 약 50분, 약 55분, 약 1시간, 약 1시간 5분, 약 1시간 10분, 약 1시간 15분, 약 1시간 20분, 약 1시간 25분, 약 1시간 30분, 약 1시간 35분, 약 1시간 40분, 약 1시간 45분, 약 1시간 50분, 약 1시간 55분, 약 2시간, 약 2시간 5분, 약 2시간 10분, 약 2시간 15분, 약 2시간 20분, 약 2시간 25분, 약 2시간 30분, 약 2시간 35분, 약 2시간 40분, 약 2시간 45분, 약 2시간 50분, 약 2시간 55분, 약 3시간, 약 3시간 5분, 약 3시간 10분, 약 3시간 15분, 약 3시간 20분, 약 3시간 25분, 약 3시간 30분, 약 3시간 35분, 약 3시간 40분, 약 3시간 45분, 약 3시간 50분 또는 약 3시간 55분일 수 있다. 예를 들어, 투여 시간 범위는 바람직하게는 약 15분 내지 4시간 또는 약 30분 내지 4시간, 보다 바람직하게는 약 30분 내지 3시간 또는 약 30분 내지 2시간, 보다 더 바람직하게는 약 45분 내지 2시간 또는 약 45분 내지 1시간 30분이다.
추가로, 본 개시내용에 따른 조성물은 바람직하게는 화학식 (1)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 금속 염이 2/3 (mg/분) 이하의 평균 속도로 투여되도록 사용된다. 즉, 투여는 바람직하게는 2/3 (mg/분) 이하 및 0 (mg/분) 초과의 평균 속도로 수행된다. 범위의 상한 또는 하한은, 예를 들어 평균 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.45, 0.4, 0.35, 0.3, 0.25, 0.2, 0.15, 0.1, 0.05, 0.04, 0.03, 0.02 또는 0.01 (mg/분)일 수 있다. 예를 들어, 화학식 (1)애 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 금속 염은 1 내지 0.05 (mg/분), 0.5 내지 0.1 (mg/분), 또는 0.3 내지 0.1 (mg/분)의 평균 투여 속도로 사용될 수 있다.
또한, 본 개시내용에 따른 조성물은 바람직하게는 화학식 (1)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 금속 염의 투여에 의해 유발되는 피부 또는 피하 조직에 대한 부작용을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 특정 톨밥탄 전구약물, 즉 화학식 (1)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 금속 염을 상기 기재된 특정 속도로 투여함으로써, 톨밥탄 또는 그의 전구약물의 투여에 의해 유발될 수 있는 피부 또는 피하 조직에 대한 부작용을 감소시킬 수 있다.
피부 또는 피하 조직에 대한 부작용의 예는 홍반, 다한증 및 소양증을 포함한다. 본 개시내용에 따른 조성물에 따르면, 피부 또는 피하 조직에 대한 이들 부작용 중 하나 이상이 감소될 수 있다.
본 개시내용에 따른 조성물은 톨밥탄과 동일한 용도로 사용될 수 있고, 특히 바람직하게는 공지된 톨밥탄의 용도와 동일한 용도로 사용된다. 예를 들어, 본 개시내용에 따른 조성물은 바람직하게는 바소프레신 수용체 (특히, V2 수용체) 길항제로서 사용된다. 보다 구체적으로, 예를 들어 본 개시내용에 따른 조성물은 바람직하게는 심부전 (바람직하게는, 울혈성 심부전)에서의 체액 저류, 간 경변증에서의 체액 저류, 항이뇨 호르몬 부적합 분비 증후군 (SIADH)으로 인한 저나트륨혈증, 또는 상염색체 우성 다낭성 신장 질환의 치료에 사용된다. 본원에 사용된 상염색체 우성 다낭성 신장 질환의 치료는 바람직하게는 상염색체 우성 다낭성 신장 질환에서 신장 부피의 증가 억제 및/또는 신장 기능의 감소 억제를 지칭한다.
특히, 본 개시내용에 따른 조성물은 바람직하게는 다른 이뇨제, 예컨대 루프 이뇨제의 효과가 불충분한 심부전에서의 체액 저류; 또는 다른 이뇨제, 예컨대 루프 이뇨제의 효과가 불충분한 간 경변증에서의 체액 저류를 치료하거나; 또는 신장 부피가 이미 증가되고 신장 부피 증가 속도가 빠른 상염색체 우성 다낭성 신장 질환의 진행을 억제하는데 사용될 수 있다.
또한, 본 개시내용에 따른 조성물은 바람직하게는 4 내지 20 mg의 화학식 (1)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 금속 염의 단일 투여에 의해 상기 질환의 치료를 필요로 하는 환자를 위해 사용된다. 특히, 본 개시내용에 따른 조성물은 보다 바람직하게는 피부 또는 피하 조직에 대한 부작용을 앓고 있는 환자로의 상기 양의 단일 투여를 위해 사용된다. 본 개시내용에 따른 조성물의 투여 대상체의 연령은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 성인에게 투여하는 것이 바람직하고, 성인에게 상기 조건을 충족시키도록 투여하는 것이 보다 바람직하다.
본 개시내용에 따른 조성물은 바람직하게는 화학식 (1)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 금속 염을 포함하는 동결-건조 조성물 또는 수용액 조성물이지만, 특별히 제한되지는 않는다.
수용액 조성물은 경혈관 투여에 직접 사용될 수 있고, 경혈관 투여는 상기 언급된 기간에 걸쳐 (예를 들어, 10분 이상, 바람직하게는 30분 이상, 보다 바람직하게는 약 60분의 기간에 걸쳐) 천천히 수행된다. 또한, 수용액 조성물은 물 (물은 경혈관 투여의 기술 분야에 공지된 다른 성분을 함유할 수 있음, 바람직하게는 예컨대 생리 염수, 글루코스 주사 용액 또는 다양한 주입 제제)에 용해된 후 경혈관 투여에 사용될 수 있다. 수용액 조성물의 투여 형태는 특별히 제한되지 않는다. 수용액 조성물은 주입 백, 바이알 등으로부터의 주입에 의해 투여될 수 있거나; 또는 주사 시린지를 사용하여 천천히 투여될 수 있다. 보다 정확한 투여를 위해, 투여는, 예를 들어 장치, 예컨대 주입 펌프 또는 시린지 펌프를 사용함으로써 장기간에 걸쳐 일정한 속도로 수행될 수 있다. 제한되지는 않지만, 동결-건조 조성물은 물 (물은 경혈관 투여 기술 분야에 공지된 다른 성분을 함유할 수 있음, 바람직하게는 예컨대 생리 염수, 글루코스 주사 용액 또는 다양한 주입 제제)에 용해될 수 있고 (즉, 구성), 얻어진 수용액 조성물을 경혈관 투여에 사용할 수 있다. 또한, 동결-건조 조성물로부터 얻어진 수용액 조성물을 추가로 물 (물은 예를 들어 경혈관 투여 기술 분야에 공지된 다른 성분을 함유할 수 있음, 예컨대 생리 염수, 글루코스 주사 용액 또는 다양한 주입 제제)로 희석하여 경혈관 투여에 사용될 수 있다.
동결-건조 조성물 또는 수용액 조성물은 바람직하게는 디사카라이드를 포함한다.
디사카라이드는 바람직하게는 디사카라이드를 구성하는 2개의 사카라이드 중 적어도 1개가 글루코스인 디사카라이드이다. 구체적 예는 수크로스, 말토스, 트레할로스, 락토스 등을 포함하며, 수크로스가 특히 바람직하다. 디사카라이드는 단독으로 또는 둘 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
예를 들어, 디사카라이드는 바람직하게는 화합물 (1) 또는 그의 금속 염 1 질량부당 바람직하게는 0.5 내지 70 질량부, 보다 바람직하게는 0.8 내지 60 질량부, 보다 더 바람직하게는 1 내지 15 질량부의 양으로 존재한다.
특히, 조성물이 동결-건조 조성물인 경우, 화합물 (1) 또는 그의 금속 염 및 디사카라이드의 합계량은 바람직하게는 전체 조성물의 65 질량% 이상, 보다 바람직하게는 66, 67, 68, 69 또는 70 질량% 이상이다.
동결-건조 조성물 또는 수용액 조성물은 바람직하게는 완충제를 추가로 포함한다. 완충제는 바람직하게는 포스페이트 완충제 또는 카르보네이트 완충제, 특히 바람직하게는 포스페이트 완충제이다. 보다 구체적으로, 예를 들어 인산수소이나트륨 (인산수소나트륨 수화물) 및/또는 인산이수소나트륨이 바람직하다.
또한, 동결-건조 조성물 또는 수용액 조성물은 임의로 pH 조정제를 포함할 수 있다. pH 조정제와 관련하여, 산성 pH 조정제의 구체적 예는 염산, 아세트산, 인산 등을 포함하고; 염기성 pH 조정제의 구체적 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘 등을 포함한다.
상기에 추가로, 동결-건조 조성물 또는 수용액 조성물은 제약상 허용되는 담체, 특히 동결-건조 제약 제제의 분야에 공지된 성분을 추가로 임의로 포함할 수 있다.
본 개시내용에 따른 조성물 (특히, 동결-건조 조성물 또는 수용액 조성물)은 바람직하게는 멸균 또는 다른 방법에 의해 멸균된다. 멸균 방법은 특별히 제한되지 않는다. 예는 수용액의 제조시에 무균 여과를 수행하는 방법을 포함한다.
본 개시내용에 따른 조성물은 공지된 방법, 예를 들어 동결-건조 제약 제제를 제조하는 방법에 기초하여 제조될 수 있다. 보다 구체적으로, 동결-건조 조성물 또는 수용액 조성물과 관련하여, 예를 들어 수용액 조성물은 화합물 (1) 또는 그의 금속 염 및 디사카라이드, 및 임의로 완충제, pH 조정제 등을 용해를 위한 물과 함께 혼합함으로써 제조될 수 있다. 추가로, 상기 기재된 바와 같이, 동결-건조 조성물은 수용액 조성물을 동결-건조시킴으로써 제조될 수 있다.
본 개시내용은 또한 적절한 양의 본 개시내용에 따른 조성물을 포함하는 제약 제제를 포괄한다. 이러한 제약 제제는 바람직하게는 본 개시내용에 따른 조성물을, 조성물에 함유된 화학식 (1)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 금속 염이 4 내지 20 mg의 양으로 존재하도록 용기에 포함한다. 제약 제제는 바람직하게는 단일 투여 또는 다중 투여를 위한 제약 제제로서 사용된다. 4 내지 20 mg의 화합물 (1) 또는 그의 금속 염의 양 범위의 상한 또는 하한은, 예를 들어 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 19 mg일 수 있다. 예를 들어, 범위는 약 5 내지 19 mg, 약 6 내지 18 mg, 약 7 내지 17 mg, 또는 약 8 내지 16 mg일 수 있다. 특히, 이러한 제약 제제는, 예를 들어 동결 건조 조성물 (바람직하게는, 케이크형 조성물) 또는 수용액 조성물을 상기 언급된 필요량으로만 함유하는 바이알 제품일 수 있다.
용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 "본질적으로 이루어진" 및 "이루어진"을 포함한다.
각각의 상기 실시양태에서 설명된 다양한 특징들 (예를 들어, 특성, 구조 및 기능)은 본 개시내용에 포괄된 대상을 명시하기 위해 임의의 방식으로 조합될 수 있다.
<실시예>
본 개시내용에 의해 포괄된 대상은 하기에 보다 상세히 기재된다. 그러나, 대상은 하기 실시예로 제한되지 않는다.
화합물 (1)의 금속 염의 제조
화합물 (1) 및 그의 이나트륨 염을 PTL 1 (WO2007/074915)의 실시예 (특히, 실시예 1, 3 및 9)에 개시된 방법에 따라 제조하였다. 이나트륨 염을 하기 분석에서 화합물 A로 사용하였다. 제조는 구체적으로 하기와 같이 수행되었다. 하기 구체적 제조 방법의 설명에서, 화합물 (1b)는 화합물 (1)에 상응하고, 화합물 (1b)의 이나트륨 염은 화합물 A에 상응한다.
Figure pct00005
1.0 g 양의 톨밥탄과 460 mg의 1H-테트라졸을 30 ml의 염화메틸렌 중에 용해시키고; 실온에서 교반하면서 1.2 g의 디벤질디이소프로필포스포르아미다이트를 상기 용액에 적가한 후, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다.
얻어진 반응 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 여기에 염화메틸렌 (6 ml) 중 메타클로로퍼벤조산 920 mg의 용액을 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 티오황산나트륨 용액 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 여과하고, 농축하고, 잔류물를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: n-헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 무정형 형태의 화합물 (1a-1) 1.5 g (수율 97.2%)을 수득하였다.
Figure pct00006
5.3 g 양의 화합물 (1a-1)을 100 ml의 에탄올 중에 용해시켰다. 촉매로서 5% 탄소 상 팔라듐 2 g을 사용하여, 용액을 통상 압력 하에 통상 온도에서 10분 동안 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과에 의해 용액으로부터 제거하고, 수득된 여과물을 농축시켰다 (4.2 g). 수득된 잔류물을 메탄올-물로부터 결정화하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 감압 (오산화이인) 하에 건조시켜 3.5 g의 화합물 (1b)를 백색 분말 (수율: 88.5%)로서 수득하였다.
또한, 1N 수산화나트륨 수용액 1.0 ml를 빙냉 하에 메탄올 (2 ml) 중 화합물 (1b) 276 mg (0.52 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 아세톤-물로부터 재결정화하여 221 mg의 화합물 (1b)의 이나트륨 염을 백색 분말로서 수득하였다.
추가로, PTL 1의 실시예에 개시된 방법에 따라, 화합물 (1)의 칼슘 염, 마그네슘 염 및 아연 염을 제조하였다.
화합물 A의 동결-건조 제제의 제조
하기 표 1에 나타낸 조성에 따라, 화합물 A, 수크로스, 인산수소나트륨 수화물 및 인산이수소나트륨을 주사용수 중에 용해시키고; 수산화나트륨을 사용하여 pH를 8.5로 조정하여, 표 1에 나타낸 수용액 조성물을 제조하였다. 무균 여과 후, 수용액 조성물 5.21 mL를 멸균 유리 바이알에 각각 충전하였다. -40℃ 이하의 온도로 동결시킨 후, 바이알을 진공으로 감압하고, 보관 온도를 -10℃로 설정하여 수분 함량을 제거하였다. 이 후, 보관 온도를 30℃로 설정하여 잔류 수분 함량을 제거하여, 표 2에 나타낸 조성을 갖는 무균 동결-건조 조성물 (바이알에 함유됨)을 수득하였다.
표 1은 mL당 양을 나타내고, 표 2는 바이알당 양을 나타낸다. "25 mg 제제"는 바이알당 26.05 mg의 활성 성분 (화합물 A)을 함유한다.
[표 1]
화합물 A의 수용액 조성물
Figure pct00007
[표 2]
화합물 A의 동결-건조 조성물
Figure pct00008
주사용수 (5 mL)를 수득된 0 mg 제제 및 25 mg 제제 각각에 첨가하여 동결-건조 조성물 (동결-건조 케이크)을 용해시켜, 주사용 수용액을 수득하였다. 25 mg 제제를 주사용수 5 mL 중에 용해시킨 경우, 5 mg/mL의 활성 성분 (화합물 A)을 포함하는 표 1에 나타낸 수용액 조성물 (25 mg 제제 (주사용 수용액)) 5.21 mL가 재구성되었다. 또한, 하기 표 3에 나타낸 조성에 따라, 25 mg 제제 (주사용 수용액), 0 mg 제제 (주사용 수용액) 및 생리 염수 (생리 염수 용액)를 혼합하여 투여 용액을 제조하였다.
[표 3]
화합물 A 조성물의 건강한 대상체로의 정맥내 투여 시험에서 투여 용량, 투여 용액 및 투여 시간
Figure pct00009
수득된 투여 용액 각각을 표 3에 나타낸 투여 시간에 걸쳐 시린지 펌프로 정맥내 투여하였다. 각각의 용액이 투여된 대상체의 수는 6명의 건강한 성인 남성 (20세 내지 40세) (N = 6)이었다.
투여 개시 후 24시간 이내에 피부 또는 피하 조직 상에 나타날 수 있는 부작용 (홍반, 다한증 또는 소양증)이 발생한 대상체의 수를 기록하였다. 표 4는 결과를 나타낸다. 7.5 mg 또는 15 mg의 화합물 A를 함유한 투여 용액을 1분 또는 5분의 기간에 걸쳐 정맥내 투여하였을 때, 홍반, 다한증 또는 소양증이 빈번하게 관찰되었다 (표 4: 투여 용액 3 내지 6의 투여 결과). 대조적으로, 7.5 mg 또는 15 mg의 화합물 A를 함유한 투여 용액을 2시간의 기간에 걸쳐 천천히 투여한 경우, 피부 또는 피하 조직 상에 나타날 수 있는 부작용, 예컨대 홍반, 다한증 또는 소양증이 관찰되지 않았다 (표 4: 투여 용액 1 및 2의 투여 결과). 표 4는 또한 각 투여 용액이 투여된 대상체에서의 톨밥탄의 최대 혈액 농도 (Cmax)를 나타낸다.
[표 4]
화합물 A 조성물의 건강한 대상체로의 정맥내 투여 시험에서 피부 또는 피하 조직에 대한 부작용 및 톨밥탄의 최대 혈액 농도
Figure pct00010
제제예 1 내지 35를 하기에 나타낸다. 표 5는 mL당 양 (mg)을 나타내고, 표 6은 바이알당 양 (mg)을 나타낸다.
[표 5]
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
[표 6]
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018

Claims (10)

  1. 하기 화학식 (1)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 금속 염을 포함하며, 여기서 4 내지 20 mg의 화학식 (1)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 금속 염이 10분 이상의 기간에 걸쳐 경혈관 투여되도록 사용되는 제약 조성물.
    Figure pct00019
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (1)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 금속 염이 2/3 (mg/분) 이하의 평균 속도로 투여되도록 사용되는 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 4 내지 20 mg의 화학식 (1)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 금속 염이 10분 내지 4시간의 기간에 걸쳐 경혈관 투여되도록 사용되는 제약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 금속 염의 투여에 의해 유발되는 피부 또는 피하 조직에 대한 부작용을 감소시키기 위한 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 화학식 (1)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 금속 염의 투여에 의해 유발되는 피부 또는 피하 조직에 대한 부작용이 홍반, 다한증 및 소양증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원인 제약 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 심부전에서의 체액 저류, 간 경변증에서의 체액 저류, 항이뇨 호르몬 부적합 분비 증후군 (SIADH)으로 인한 저나트륨혈증, 또는 상염색체 우성 다낭성 신장 질환의 치료를 위한 제약 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 4 내지 20 mg의 화학식 (1)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 금속 염의 단일 투여에 의해 치료를 필요로 하는 환자를 위한 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 동결-건조 조성물 또는 수용액 조성물인 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 금속 염이 이나트륨 염인 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 제약 조성물을, 제약 조성물에 함유된 화학식 (1)에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 금속염이 4 내지 20 mg의 양으로 존재하도록 용기에 포함하는 제약 제제.
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