KR20210139263A - 코어-쉘 중합체 및 셀룰로오스를 포함하는 캡슐 쉘 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 65 내지 75 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 25 내지 35 중량% 의 메틸 메타크릴레이트의 중합된 단위를 포함하는 50 내지 90 중량% 의 코어, 및 45 내지 55 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 45 내지 55 중량% 의 메타크릴산의 중합된 단위를 포함하는 10 내지 50 중량% 의 쉘을 포함하는 40 내지 99 중량% 의 코어-쉘 중합체, 및 1 내지 60 중량% 의 셀룰로오스를 포함하는 캡슐 쉘에 관한 것이다.
Description
본 발명은 2 단계 유화 중합 공정으로부터 유도된 공중합체일 수 있는 코어-쉘 중합체 및 셀룰로오스를 포함하는 캡슐 쉘에 관한 것이다.
US 4138013 은 장용성 특성을 갖는 경질 쉘 캡슐을 기재하고 있다. 경질 쉘 캡슐은 텔레스코픽으로 결합된 바디 및 캡 부분을 포함한다. 캡슐 바디 및 캡 부분은 (1) 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트의 암모늄 염 또는 (2) 젤라틴 및 (메트)아크릴산과 (메트)아크릴산 알킬 에스테르의 공중합체의 암모늄 염에서 선택되는 균질한 필름-형성 혼합물을 사용하여 딥 성형함으로써 형성된다. 캡슐 자체는 추가의 장용성 코팅 층의 적용없이 이미 장용성 특성을 가진다.
US 2010/0113620 A1 은 장용성 약학적 캡슐을 기재하고 있다. 캡슐은 (a) HPMC 와 같은 필름-형성 수-불용성 중합체, (b) 알기네이트와 같은 산-불용성 중합체, (c) 젤란 검과 같은 젤라틴화제, (d) 나트륨 또는 칼륨 이온과 같은 겔화 보조제, (e) 하나 이상의 가소제, 및 (f) 임의로 착색제 또는 향미제로 이루어진다.
WO 2011/012369 A2 는 캡슐 반쪽의 딥 코팅을 위한 코팅제를 기재하고 있다. 캡슐 반쪽의 장용성 코팅을 위한 코팅 조성물은 장용성 또는 중성 특성을 갖는 (메트)아크릴레이트 공중합체의 혼합물을 포함하는 수성 분산액 또는 용액의 형태로 디핑 공정에서 수용성 또는 수-팽윤성 중합체 재료로부터 제조된다.
WO 2012/171575 A1 은 약학적 용도에 적합한 코팅 조성물을 기재하고 있다. 코팅 조성물은 2 단계 유화 중합 공정으로부터 유도된 코어-쉘 중합체를 포함한다.
EUDRAGIT® FL 30 D-55 (Evonik Nutrition & Care GmbH, Darmstadt, Germany) 는 70 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 30 중량% 의 메틸 메타크릴레이트의 중합된 단위를 포함하는 약 75 중량% 의 코어, 및 50 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 50 중량% 의 메타크릴산의 중합된 단위를 포함하는 약 25 중량% 의 쉘을 갖는, 2 단계 유화 중합 공정으로부터의 공중합체의 상업적으로 입수 가능한 30 중량% 수성 분산액이다.
WO 2014/018279 A1 은 경질 쉘 캡슐을 위한 필름 조성물을 기재하고 있다. 유럽 약전 (Seventh Edition, 2011, Disintegration of Tablets and Capsules) 에 따른 볼 샘플 홀더를 사용한 필름 붕괴 시험을 기재하고 있다.
US 2015/0010620 A1 은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP) 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 삼-블록 중합체에서 선택되는 가공 보조제를 포함하는 벌크 장용성 캡슐 쉘을 기재하고 있다. 또한, 벌크 장용성 경질 캡슐 쉘의 제조를 위한 딥 성형 공정이 개시되어 있다.
US 2015/0132372 A1 은 제어 방출 중합체의 수성 분산액 및 이의 쉘 및 캡슐을 기재하고 있다.
경질 쉘 캡슐은 약학적 또는 영양학적 활성 성분에 대한 용기로서 충분히 알려져 있다. 약학적 또는 영양학적 목적을 위한 경질 쉘 캡슐은 텔레스코픽으로 결합되는 2 개의 매칭되는 쉘인, 캡 및 바디로부터 조립된다. 경질 쉘 캡슐, 캡슐 캡 및 캡슐 바디를 위한 대부분의 캡슐 쉘은 핀 몰드 (성형 핀) 를 수계 필름-형성 조성물에 디핑시키고, 이어서 조성물로부터 핀을 제거함으로써 공업적으로 제조된다. 성형 핀의 표면 상에 형성된 필름을 건조시키고, 핀을 제거하고, 원하는 길이로 절단한다. 쉘로부터 조립되는 대부분의 경질 쉘 캡슐은 각각 통상적으로 젤라틴 또는 HPMC 로부터 제조된다. 두 캡슐 유형 모두는 위장에서의 위액의 환경에서 붕괴된다.
캡슐 쉘로부터 제조된 경질 쉘 캡슐은 경구용 약학적 또는 영양학적 투여 형태의 생물학적 활성 성분에 대한 용기로서 널리 사용된다. 많은 생물학적 활성 성분은 산성 조건에 민감하거나, 또는 위에서 유리되지 않고 장에서 유리되어야 한다. 따라서, 위에서의 산성 조건에 대해 내성이 있지만, 장에서의 더 높은 pH 조건에서 붕괴되는 캡슐이 필요하다.
젤라틴 또는 HPMC 로부터 제조된 충전 및 밀폐 경질 쉘 캡슐을 장용성 중합체로 코팅하는 것은 가능하지만, 추가의 코팅 단계를 필요로 하며, 종종 코팅 단계를 수행하는 것이 어렵다. 코팅된 캡슐의 견고함을 보장하기 위해서, 종종 추가의 밴딩을 적용해야 한다. 장용성 중합체로 캡슐 쉘을 사전-코팅하는 것은 또다른 시도이지만, 이것은 종종 불안정한 캡슐 쉘 치수를 갖는 문제를 일으킨다. 따라서, 장용성 중합체 기반 재료로부터 전체 캡슐 쉘을 제조하는 것은 코팅 기술의 단점에 대한 대안이 될 수 있다.
통상적인 장용성 중합체는 장용성 보호를 제공할 수 있으며, 예를 들어 10 내지 50 ㎛ 의 범위의 얇은 코팅 층에 적용될 때에만 더 높은 pH 에서 용해될 수 있다. 그러나, 캡슐의 치수 안정성을 보장하기 위해서, 캡슐 쉘의 벽은 약 80 내지 250 ㎛ 로 훨씬 더 두꺼워야 한다. 문제는, 이러한 캡슐 쉘이 장용성 중합체 재료로 제조되는 경우, 캡슐이 벽 재료의 두께 때문에, 장의 더 높은 pH 에서 많은 시간 동안 붕괴되지 않는다는 것이다.
많은 또는 아마도 대부분의 전세계적으로 제조되는 캡슐 쉘은 소위 딥 코팅 기술에 의해 제조된다. 강철 핀을 캡슐 쉘을 위한 벽 재료의 수성 분산액에 디핑하고, 이어서 제거하여 부착된 습윤 벽 재료를 핀 상에서 건조시킨다. 이어서, 캡슐 쉘을 핀으로부터 제거하고, 원하는 길이로 절단한다. 문제는, 캡슐 쉘의 벽 재료를 위한 수성 분산액이 공정 동안에 낙하하지 않으면서, 핀에 부착되도록 하기 위해서 특정한 점도를 충족해야 한다는 것이다.
캡슐 쉘 재료로서 (메트)아크릴레이트 공중합체, 특히 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체 또는 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 공중합체를 사용하려는 대부분의 시도는 지금까지 실패하였다. 따라서, 순수한 합성 장용성 캡슐 재료로부터 제조된 캡슐 쉘을 제공할 필요가 있다.
배경 기술의 단점을 극복하기 위해서, 개시된 바와 같은 본 발명은 65 내지 75 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 25 내지 35 중량% 의 메틸 메타크릴레이트의 중합된 단위를 포함하는 50 내지 90 중량%, 바람직하게는 70 내지 80 중량% 의 코어, 및 45 내지 55 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 45 내지 55 중량% 의 메타크릴산의 중합된 단위를 포함하는 10 내지 50 중량%, 바람직하게는 20 내지 30 중량% 의 쉘을 포함하는 40 내지 99 중량% 의 코어-쉘 중합체, 및 1 내지 60 중량% 의 셀룰로오스를 포함하는 캡슐 쉘을 제공한다.
본 발명은 광범위한 상이한 붕괴 프로파일을 갖는 경질 쉘 캡슐을 위한 캡슐 쉘을 제공할 수 있다.
경질 쉘 캡슐 및 캡슐 쉘
약학적 또는 영양학적 목적을 위한 경질 쉘 캡슐은 당업자에게 충분히 공지되어 있다. 경질 쉘 캡슐은 캡슐 바디 및 캡슐 캡이라고 하는 2 개의 캡슐 쉘을 포함하는 2-피스 캡슐화 캡슐이다. 그러므로, 본 발명의 의미에서의 캡슐 쉘은 캡슐 바디 또는 캡슐 캡이다. 캡슐 바디 및 캡 재료는 통상적으로 단단하고 때로는 부서지기 쉬운 중합체성 재료로부터 제조된다. 경질 쉘 캡슐은 바디 및 캡을 포함한다. 바디 및 캡은 통상적으로 한쪽 끝이 열린 원통형 형태이고, 반대쪽 끝이 밀폐된 둥근 반구형 형태이다. 캡 및 바디의 형상 및 크기는, 바디가 이의 열린 끝이 캡의 열린 끝으로 텔레스코픽으로 밀려서 단단히 밀폐된 경질 쉘 캡슐을 생성할 수 있도록 매칭된다.
그러므로, 본 발명의 의미에서의 캡슐 쉘은 캡슐 바디 또는 캡슐 캡이다. 경질 쉘 캡슐은 캡슐 바디 및 캡슐 캡인 2 개의 매칭되는 캡슐 쉘을 포함한다. 약학적 활성 성분 또는 영양학적 활성 성분일 수 있는 생물학적 활성 성분은 캡슐 바디에 충전될 수 있다. 이어서, 캡슐 바디는 캡슐 캡을 추가함으로써 밀폐되어 본 발명에 따른 밀폐된 경질 쉘 캡슐을 생성할 수 있다. 경질 쉘 캡슐의 붕괴, 각각 활성 성분의 방출은 캡슐 쉘 재료의 중합체 조성, 특히 청구된 바와 같은 코어-쉘 중합체와 셀룰로오스 사이의 비율에 의존한다. 장용성 USP-준수 방출에 비해서 약간 지연된 방출 및 강하게 지연된 방출로부터의 상이한 방출 프로파일의 넓은 스펙트럼은 원하는 용도에 따라 실현될 수 있다.
캡슐 바디 및 캡슐 캡은 통상적으로 캡슐 바디 외부 및 캡슐 캡 내부에 잠재적인 중첩 매칭 영역 (중첩 영역) 을 포함하며, 이는 캡슐이 사전 잠금 상태에서 밀폐될 때 부분적으로 중첩되고, 최종 잠금 상태에서 전체적으로 중첩된다. 캡슐 캡이 캡슐 바디의 중첩 매칭 영역 위로 부분적으로 미끄러질 때, 캡슐은 사전 잠금 상태에 있게 된다. 캡슐 캡이 캡슐 바디의 중첩 매칭 영역 위로 전체적으로 미끄러질 때, 캡슐은 최종 잠금 상태에 있게 된다.
사전 잠금 상태 또는 최종 잠금 상태의 유지는 통상적으로 매칭되는 주변의 노치 또는 딤플, 바람직하게는 연장된 딤플과 같은 캡슐 바디 및 캡슐 캡의 스냅-인 잠금 메커니즘에 의해 지원된다. 통상적으로 딤플은 바디 및 캡을 사전 잠금 상태에서 고정하는데 바람직하다. 구속력이 없는 규칙으로서, 딤플의 매칭 영역은 주변의 노치의 매칭 영역보다 작다. 따라서, 스냅-인 딤플은, 주변의 노치를 매칭시켜 스냅-인 고정을 스냅-아웃시키는데 필요한 것보다 적은 힘을 가함으로써 다시 스냅-아웃될 수 있다.
경질 쉘 캡슐은 다양한 크기로 상업적으로 입수 가능하다. 경질 쉘 캡슐은 통상적으로 캡슐 바디 및 캡슐 캡이 사전 잠금 상태로 이미 배치된 빈 용기로서 제공되며, 요청시 별도의 캡슐 반쪽, 바디 및 캡으로서 제공된다. 사전 잠금 경질 쉘 캡슐은 최종 잠금 상태로 캡슐의 개방, 충전 및 밀폐를 수행하는 캡슐-충전 기계에 제공될 수 있다. 통상적으로 경질 쉘 캡슐은 건조 재료, 예를 들어 활성 약학적 성분 또는 활성 영양학적 성분일 수 있는 생물학적 활성 성분을 포함하는 분말 또는 과립이 충전된다.
코어-쉘 중합체
개시된 바와 같은 캡슐 쉘은 40 내지 99 중량% 의 코어-쉘 중합체와 1 내지 60 중량% 의 셀룰로오스의 혼합물을 포함한다.
코어-쉘 중합체는 65 내지 75 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 25 내지 35 중량% 의 메틸 메타크릴레이트의 중합된 단위를 포함하는 50 내지 90 중량%, 바람직하게는 70 내지 80 중량% 의 코어, 및 45 내지 55 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 45 내지 55 중량% 의 메타크릴산의 중합된 단위를 포함하는 10 내지 50 중량%, 바람직하게는 20 내지 30 중량% 의 쉘을 포함한다.
적합한 코어-쉘 중합체는 70 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 30 중량% 의 메틸 메타크릴레이트의 중합된 단위를 포함하는 약 75 중량% 의 코어, 및 50 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 50 중량% 의 메타크릴산의 중합된 단위를 포함하는 약 25 중량% 의 쉘을 갖는, 2 단계 유화 중합 공정으로부터의 공중합체의 상업적으로 입수 가능한 30 중량% 수성 분산액인 EUDRAGIT® FL 30 D-55 (Evonik Nutrition & Care GmbH, Darmstadt, Germany) 이다.
통상적으로 2 단계 유화 중합 공정으로부터 유도되는 적합한 코어-쉘 중합체 및 이들의 합성은, 예를 들어 WO 2012/171575 A1 로부터 충분히 공지되어 있다.
약학적으로 또는 영양학적으로 허용 가능한 부형제
임의로 최대 50 중량% 의 약학적으로 또는 영양학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대 안료, 착색제 또는 분리제, 예컨대 Mg 스테아레이트, 탈크 또는 글리세롤 모노스테아레이트가 첨가될 수 있다. 그러나, 통상적으로 25 중량% 미만, 바람직하게는 10 중량% 미만의 부형제가 첨가되거나, 또는 부형제는 전혀 첨가되지 않는다. 코어-쉘 중합체, 셀룰로오스 및, 존재하는 경우, 임의적인 부형제는 합산해서 최대 100 % 일 수 있다. 약학적으로 또는 영양학적으로 허용 가능한 부형제는 제약, 생약 또는 영양학 기술 분야의 숙련자에게 충분히 공지된 부형제이고, 인간 또는 동물 건강에 무해한 것으로서 분류되며, 약학적 또는 영양학적 조성물에서 사용될 수 있다.
셀룰로오스
캡슐 캡 또는 캡슐 바디일 수 있는 캡슐 쉘은 1 내지 60 중량% 의 셀룰로오스를 포함한다.
바람직하게는, 캡슐 쉘은 40 내지 99 중량% 의 코어-쉘 중합체, 및 1 내지 60 중량% 의 셀룰로오스를 포함하며, 상기 셀룰로오스는 Brookfield 점도계, 스핀들 1 을 사용하여 20 ℃ 에서 2 중량% 수성 분산액으로서 측정했을 때, 약 1 내지 3, 바람직하게는 약 1.5 내지 2.5 mPa*s 의 범위의 점도를 나타낸다.
캡슐 쉘은 또한 95 내지 99 중량% 의 코어-쉘 중합체, 및 1 내지 5 중량% 의 셀룰로오스를 포함할 수 있으며, 상기 셀룰로오스는 Brookfield 점도계, 스핀들 1 을 사용하여 20 ℃ 에서 2 중량% 수성 분산액으로서 측정했을 때, 약 3 초과 6 이하, 바람직하게는 약 4 내지 5.5 mPa*s 의 범위의 점도를 나타낸다.
바람직하게는, 캡슐 쉘은 40 내지 99 중량% 의 코어-쉘 중합체, 및 1 내지 60 중량% 의 셀룰로오스를 포함하며, 상기 셀룰로오스는 Brookfield 점도계, 스핀들 1 을 사용하여 20 ℃ 에서 2 중량% 수성 분산액으로서 측정했을 때, 1 내지 3, 바람직하게는 1.5 내지 2.5 mPa*s 의 점도를 나타낸다.
캡슐 쉘은 또한 95 내지 99 중량% 의 코어-쉘 중합체, 및 1 내지 5 중량% 의 셀룰로오스를 포함할 수 있으며, 상기 셀룰로오스는 Brookfield 점도계, 스핀들 1 을 사용하여 20 ℃ 에서 2 중량% 수성 분산액으로서 측정했을 때, 3 초과 6 이하, 바람직하게는 4 내지 5.5 mPa*s 의 점도를 나타낸다.
셀룰로오스는 수용성 셀룰로오스, 바람직하게는 저 점도의 수용성 셀룰로오스, 가장 바람직하게는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스일 수 있다. 적합한, 상업적으로 입수 가능한 셀룰로오스는, 예를 들어 METHOCEL™ Premium VLV 이다.
저 점도 셀룰로오스는 Brookfield 점도계, 스핀들 1 을 사용하여 20 ℃ 에서 2 중량% 수성 분산액으로서 측정했을 때, 1 내지 6, 바람직하게는 1.5 내지 5.5 mPa*s 의 범위의 점도를 나타내는 셀룰로오스로서 정의될 수 있다.
수성 분산액
또한, 물, 및 65 내지 75 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 25 내지 35 중량% 의 메틸 메타크릴레이트의 중합된 단위를 포함하는 50 내지 90 중량% 의 코어, 및 45 내지 55 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 45 내지 55 중량% 의 메타크릴산의 중합된 단위를 포함하는 10 내지 50 중량% 의 쉘을 포함하는 40 내지 99 중량% 의 코어-쉘 중합체, 및 1 내지 60 중량% 의 셀룰로오스를 포함하는 10 내지 40 중량% 의 조성물을 포함하는 수성 분산액이 개시된다.
바람직하게는, 수성 분산액은 Brookfield 점도계, 스핀들 1 을 사용하여 20 ℃ 에서 측정했을 때, 25 내지 3,000, 바람직하게는 150 내지 2,800 mPa*s 의 범위의 점도를 나타낸다.
캡슐 쉘/캡슐의 치수
개시된 바와 같은 캡슐 쉘은 약 80 내지 250, 바람직하게는 약 100 내지 220 ㎛ 의 캡슐 쉘 벽의 두께를 가질 수 있다. 개시된 바와 같은 캡슐 쉘은 80 내지 250, 바람직하게는 100 내지 220 ㎛ 의 캡슐 쉘 벽의 두께를 가질 수 있다.
개시된 바와 같은 캡슐 쉘은 캡슐 바디 또는 캡슐 캡일 수 있다. 통상적으로, 캡슐 바디는 캡슐 캡보다 길다. 캡슐 바디의 외부 중첩 영역은 캡슐을 밀폐시키거나 또는 잠그기 위해서 캡슐 캡으로 덮일 수 있다. 밀폐된 상태에서, 캡슐 캡은 사전 잠금 상태 또는 최종 잠금 상태에서 캡슐 바디의 외부 중첩 영역을 덮는다. 최종 잠금 상태에서, 캡슐 캡은 캡슐 바디의 외부 중첩 영역을 전체적으로 덮으며, 사전 잠금 상태에서, 캡슐 캡은 캡슐 바디의 외부 중첩 영역과 부분적으로만 중첩된다. 캡슐 캡은 통상적으로 캡슐이 사전 잠금 상태 또는 최종 잠금 상태에서 밀폐되는 2 개의 상이한 위치 중 하나에 고정되도록 캡슐 바디 위로 미끄러질 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 밀폐된 캡슐은 약 5 내지 50 mm 의 범위의 전체 길이를 나타낼 수 있다. 캡슐 캡 (상부 부분) 의 직경은 약 4 내지 12 mm 의 범위일 수 있다. 캡슐 바디 (하부 부분) 의 직경은 약 2 내지 10 mm 의 범위일 수 있다. 캡슐 캡의 길이는 약 4 내지 20 mm 의 범위일 수 있으며, 캡슐 바디의 길이는 8 내지 30 mm 의 범위일 수 있다. 충전 부피는 약 0.1 내지 2 ml 일 수 있다.
캡슐은, 예를 들어 000 에서 5 까지의 표준화된 크기로 나눌 수 있다.
크기 000 의 밀폐된 캡슐은, 예를 들어 약 28 mm 의 전체 길이, 약 9.9 mm 의 상부 부분의 직경 및 약 9.5 mm 의 하부 부분의 직경을 가진다. 상부 부분의 길이는 약 14 mm 이며, 하부 부분의 길이는 약 22 mm 이다. 충전 부피는 약 1.4 ml 이다.
크기 5 의 밀폐된 캡슐은, 예를 들어 약 10 mm 의 전체 길이, 약 4.8 mm 의 상부 부분의 직경 및 약 4.6 mm 의 하부 부분의 직경을 가진다. 상부 부분의 길이는 약 5.6 mm 이며, 하부 부분의 길이는 약 9.4 mm 이다. 충전 부피는 약 0.13 ml 이다.
경질 쉘 캡슐
경질 쉘 캡슐은 2 개의 매칭되는 캡슐 쉘인, 캡슐 바디 및 캡슐 캡 (또는 간단히 바디 및 캡이라고 함) 을 포함한다. 용어 "매칭되는" 은 캡슐 바디 및 캡슐 캡이 단단히 밀폐된 경질 쉘 캡슐을 생성하도록, 캡슐 캡이 통상적으로 잠긴 위치에서 캡슐 바디 위로 미끄러질 수 있도록 하는 (통상적으로 충전 후에) 치수를 가질 수 있다는 것을 의미한다. 밀폐된 경질 쉘 캡슐은 활성 약학적 성분 또는 활성 영양학적 성분일 수 있는 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물을 함유할 수 있다.
용해 거동
충전 및 밀폐된 캡슐의 용해 또는 분열 거동은 다소 간단한 "강철 볼 낙하 시험" 에 의해 시뮬레이션할 수 있다. 다소 간단한 시험은 충전 및 밀폐된 캡슐을 사용한 보다 정교한 용해 시험과 충분히 연관성이 있다. 이 목적을 위해, 상이한 수성 분산액으로부터 약 100 ㎛ 두께의 필름을 제조한다. 약 100 ㎛ 두께의 필름은 전형적인 캡슐 벽 두께와 비슷하다. 이어서, 각각의 필름을 2 개의 플라스틱 고리 (1.9 cm 의 내부 직경) 사이에 수평으로 단단히 고정시켜, 2 개의 플라스틱 고리 사이의 공간을 분리할 수 있다. pH 1.2 매질 또는 pH 6.8 완충제 각각 (각각은 USP, 예를 들어 USP 31 에 따름) 을, 상부 플라스틱 고리의 벽에 의해 형성되고, 필름을 바닥으로서 가지는 공극 부피에 충전한다. 강철 볼 (직경 약 1.1 cm, 중량 약 5.4 g) 을 추가하여, 필름 상에서 위 또는 장의 기계적 응력을 시뮬레이션한다. 이어서, 강철 볼이 필름을 돌파할 때까지의 시간을 측정할 수 있다 (또한, 예를 들어 WO 2014/018279 A1, p. 8-9, 및 유럽 약전 (Seventh Edition, 2011, Disintegration of Tablets and Capsules) 에 기재된 바와 같은 필름 붕괴 시험 참조).
pH 1.2 매질에서 1 내지 30 min 의 "강철 볼 돌파 시간" 을 갖는 필름은, 급속 모드에서 약간 지연된 모드로 붕괴되는 경질 쉘 캡슐을 위한 캡슐 쉘의 제조를 가능하게 한다.
pH 1.2 매질에서 1 시간 초과의 "강철 볼 돌파 시간" 및 pH 6.8 완충제에서 45 min 미만의 붕괴 시간을 갖는 필름은, 장용성 보호를 위한 USP-준수 모드로 붕괴되는 경질 쉘 캡슐을 위한 캡슐 쉘의 제조를 가능하게 한다.
pH 1.2 매질에서 1 시간 초과의 "강철 볼 돌파 시간" 및 pH 6.8 완충제에서 45 min 초과 또는 최대 3 내지 5 시간의 붕괴 시간을 갖는 필름은, 강하게 지연된 붕괴 프로파일로 장용성 보호된 경질 쉘 캡슐을 위한 캡슐 쉘의 제조를 가능하게 한다.
캡슐 쉘의 제조 방법
하기의 단계에 의한 캡슐 쉘의 제조 공정 (딥 성형 공정) 이 개시된다:
a) 수성 중합체 분산액 A 의 형태로 코어-쉘 중합체를 제공하는 단계,
b) 수성 중합체 분산액 B 의 형태로 셀룰로오스를 제공하는 단계,
c) 중합체 분산액 A 와 B 를 혼합하여 혼합된 수성 중합체 분산액 (임의로 약학적으로 또는 영양학적으로 허용 가능한 부형제가 상기에서 기술한 바와 같이 첨가될 수 있음) 을 제공하는 단계,
d) 말단에 캡슐 쉘의 내부 상보적 형태를 갖는 성형 핀을 이 말단과 함께, 혼합된 중합체 분산액에 디핑시키는 단계,
e) 중합체 분산액으로부터 성형 핀을 제거하고, 성형 핀 상의 중합체 분산액을 건조시켜, 캡슐 쉘의 형태를 갖는 필름을 형성하는 단계,
f) 성형 핀으로부터 캡슐 쉘을 제거하는 단계.
단계 a) 에서의 수성 분산액 A 는 25 내지 35 중량% 의 코어-쉘 공중합체를 포함할 수 있다.
단계 c) 에서의 혼합된 수성 분산액은 15 내지 40 중량% 의 코어-쉘 공중합체, 셀룰로오스, 및 임의로 약학적으로 또는 영양학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다.
단계 c) 에서의 혼합된 중합체 분산액은 Brookfield 점도계, 스핀들 1 을 사용하여 20 ℃ 에서 측정한, 25 내지 3,000, 바람직하게는 250 내지 2,800 mPa*s 의 범위의 점도를 나타낼 수 있다.
임의로, 길이 절단 또는 후-건조와 같은 후-가공 단계가 당업자에게 공지된 바와 같이 추가될 수 있다.
실시예
중합체
EUDRAGIT® FL 30 D-55 (Evonik Nutrition & Care GmbH, Darmstadt, Germany) 는 70 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 30 중량% 의 메틸 메타크릴레이트의 중합된 단위를 포함하는 약 75 중량% 의 코어, 및 50 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 50 중량% 의 메타크릴산의 중합된 단위를 포함하는 약 25 중량% 의 쉘을 갖는, 2 단계 유화 중합 공정으로부터의 공중합체의 30 중량% 수성 분산액이다.
Brookfield 점도계, 스핀들 1 을 사용하여 20 ℃ 에서 30 중량% 수성 분산액 중에서 측정한 EUDRAGIT® FL 30 D-55 의 점도는 대략 10 mPa*s 이다.
METHOCEL™ Premium VLV 는 초저 점도 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스이다.
Brookfield 점도계, 스핀들 1 을 사용하여 20 ℃ 에서 2 중량% 수성 분산액으로서 측정한 METHOCEL™ Premium VLV 의 점도는 약 2 mPa*s 의 범위이다.
METHOCEL™ Premium E5 는 저 점도 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스이다.
Brookfield 점도계, 스핀들 1 을 사용하여 20 ℃ 에서 2 중량% 수성 분산액으로서 측정한 METHOCEL™ Premium E5 의 점도는 5 mPa*s 의 범위이다.
셀룰로오스 용액의 제조
800 g 의 물을 80 ℃ 까지 가열하였다. 200 g 의 METHOCEL™ Premium VLV 를 블레이드 교반기로 교반하면서 서서히 첨가하였다. 현탁액을 계속 교반하면서 20 ℃ 로 냉각시켰다. METHOCEL™ Premium VLV 가 냉각 단계 동안에 용해되고, 매우 높은 점성 용액이 형성된다.
Brookfield 점도계, 스핀들 3 을 사용하여 20 ℃ 에서 측정한 20 % METHOCEL™ Premium VLV 용액의 점도는 10,000 mPa*s 이상 (10,000 내지 12,000 mPa*s) 의 범위이다.
850 g 의 물을 80 ℃ 까지 가열하였다. 150 g 의 METHOCEL™ Premium E5 를 블레이드 교반기로 교반하면서 서서히 첨가하였다. 현탁액을 계속 교반하면서 20 ℃ 로 냉각시켰다. METHOCEL™ Premium E5 가 냉각 단계 동안에 용해되고, 매우 높은 점성 용액이 형성된다.
Brookfield 점도계, 스핀들 3 을 사용하여 20 ℃ 에서 측정한 15 % METHOCEL™ Premium E5 용액의 점도는 3,000 mPa*s 이상 (3,000 내지 3,500 mPa*s) 의 범위이다.
혼합된 분산액의 제조
블레이드 교반기의 도움으로, EUDRAGIT® FL 30 D-55 를 적절한 양의 METHOCEL™ 용액과 혼합하여 하기의 수성 분산액을 형성하였다.
EUDRAGIT® FL 30 D-55 / METHOCEL™ Premium E5 중합체 비율:
표 1
점도 때문에, 비율 90:10 은 필름을 제조하는데 적합하지 않거나, 또는 캡슐 제조를 위한 디핑 용액으로서 적합하지 않다.
EUDRAGIT® FL 30 D-55 / METHOCEL™ Premium VLV 중합체 비율:
표 2
모든 비율의 점도는 필름을 제조하는데 적합하거나, 또는 캡슐 제조를 위한 디핑 용액으로서 적합하다.
필름의 제조
닥터 블레이드의 도움으로, Teflon® 보드를 적합한 분산액으로 코팅하고, 실온에서 건조시켰다. 생성된 필름의 두께는 대략 100 ㎛ 였다.
시험 절차 / 강철 볼 낙하 시험
생성된 필름을 WO 2014018279 A1 에 따라서, 그리고 유럽 약전 (Seventh Edition, 2011, Disintegration of Tablets and Capsules) 에 기재된 바와 같이 시험하였다. 그러므로, 필름을 2 개의 통 (1.9 cm 내부 직경) 사이에 고정시켰다. 강철 볼 (직경 1.1 cm, 중량 5.4 g) 을 필름 위에 놓고, 상응하는 매질을 상부 튜브에 충전하였다. 강철 볼의 돌파 시간을 측정하였다.
결과: 결과를 표 3 에 요약한다.
표 3: 강철 볼 낙하 시험에서 100 ㎛ 필름의 돌파 시간
Claims (15)
- (a) 65 내지 75 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 25 내지 35 중량% 의 메틸 메타크릴레이트의 중합된 단위를 포함하는 50 내지 90 중량% 의 코어, 및
45 내지 55 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 45 내지 55 중량% 의 메타크릴산의 중합된 단위를 포함하는 10 내지 50 중량% 의 쉘
을 포함하는 40 내지 99 중량% 의 코어-쉘 중합체, 및
(b) 1 내지 60 중량% 의 셀룰로오스
의 혼합물을 포함하는 캡슐 쉘. - 제 1 항에 있어서, 40 내지 99 중량% 의 코어-쉘 중합체, 및 1 내지 60 중량% 의 셀룰로오스를 포함하며, 셀룰로오스가 Brookfield 점도계, 스핀들 1 을 사용하여 20 ℃ 에서 2 중량% 수성 분산액으로서 측정했을 때, 1 내지 3 mPa*s 의 범위의 점도를 나타내는 캡슐 쉘.
- 제 1 항에 있어서, 95 내지 99 중량% 의 코어-쉘 중합체, 및 1 내지 5 중량% 의 셀룰로오스를 포함하며, 셀룰로오스가 Brookfield 점도계, 스핀들 1 을 사용하여 20 ℃ 에서 2 중량% 수성 분산액으로서 측정했을 때, 3 mPa*s 초과 6 mPa*s 이하의 범위의 점도를 나타내는 캡슐 쉘.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 셀룰로오스가 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스인 캡슐 쉘.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐 쉘 벽의 두께가 약 80 내지 250 ㎛ 인 캡슐 쉘.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐 쉘이 캡슐 바디 또는 캡슐 캡인 캡슐 쉘.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 코어-쉘 중합체가 70 내지 80 중량% 의 코어, 및 20 내지 30 중량% 의 쉘을 포함하는 캡슐 쉘.
- 물, 및 65 내지 75 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 25 내지 35 중량% 의 메틸 메타크릴레이트의 중합된 단위를 포함하는 50 내지 90 중량% 의 코어, 및 45 내지 55 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 45 내지 55 중량% 의 메타크릴산의 중합된 단위를 포함하는 10 내지 50 중량% 의 쉘을 포함하는 40 내지 99 중량% 의 코어-쉘 중합체, 및 1 내지 60 중량% 의 셀룰로오스를 포함하는 10 내지 40 중량% 의 조성물을 포함하는 수성 분산액.
- 제 8 항에 있어서, 수성 분산액이 Brookfield 점도계, 스핀들 1 을 사용하여 20 ℃ 에서 측정한, 25 내지 3,000 mPa*s 의 범위의 점도를 나타내는 수성 분산액.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 2 개의 매칭되는 캡슐 쉘을 포함하는 경질 쉘 캡슐.
- 제 10 항에 있어서, 캡슐이 밀폐되고, 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물을 함유하는 경질 쉘 캡슐.
- 하기의 단계에 의한, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 캡슐 쉘의 제조 방법:
a) 수성 중합체 분산액 A 의 형태로 코어-쉘 중합체를 제공하는 단계,
b) 수성 중합체 분산액 B 의 형태로 셀룰로오스를 제공하는 단계,
c) 중합체 분산액 A 와 B 를 혼합하여 혼합된 수성 중합체 분산액을 제공하는 단계,
d) 말단에 캡슐 쉘의 내부 상보적 형태를 갖는 성형 핀을 이 말단과 함께, 혼합된 중합체 분산액에 디핑시키는 단계,
e) 중합체 분산액으로부터 성형 핀을 제거하고, 성형 핀 상의 중합체 분산액을 건조시켜, 캡슐 쉘의 형태를 갖는 필름을 형성하는 단계,
f) 성형 핀으로부터 캡슐 쉘을 제거하는 단계. - 제 12 항에 있어서, 단계 a) 에서의 수성 분산액 A 가 25 내지 35 중량% 의 코어-쉘 공중합체를 포함하는 캡슐 쉘의 제조 방법.
- 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 혼합된 수성 중합체 분산액이 수성 분산액 A 및 B 를 99:1 내지 40:60 의 비율 A:B 로 포함하는 캡슐 쉘의 제조 방법.
- 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c) 의 혼합된 수성 중합체 분산액이 Brookfield 점도계, 스핀들 1 을 사용하여 20 ℃ 에서 측정한, 25 내지 3,000 mPa*s 의 범위의 점도를 나타내는 캡슐 쉘의 제조 방법.
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