KR20210135278A - 레보케토코나졸로 질환을 치료하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본원에 제공되는 것은 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 방법으로서; 이때 대상체에는 또한 다중약물 및 독소 압출 수송체 1 (MATE1) 기질 또는 유기 양이온 수송체 2 (OCT2) 기질이 투여된다.
Description
본원은 2019 년 3 월 4 일자로 출원된 미국 가특허출원 제 62/813,399 호의 우선권의 이익을 주장하며, 그것은 모든 목적들을 위해 참조에 의해 본원에 포함된다.
내인성 쿠싱 질환은 코르티솔에 장기가 과도하게 노출되어 생기는 희귀하고 심각하며 잠재적으로 치명적인 내분비 질환이다. 환자의 약 80% 에서, 부신피질자극 호르몬 (ACTH) 의 과도한 분비는 쿠싱 증후군 (Cushing's syndrome) 을, 가장 일반적으로는 뇌하수체 부신피질자극 선종을 통해, 그리고 덜 종종 뇌하수체외 종양 (이소성 ACTH 증후군) 을 통해, 또는 드물게는 이소성 코르티코트로핀-방출 호르몬-분비 종양에 의해 야기한다. 환자의 나머지 20% 에서, 쿠싱 증후군은 ACTH-독립적이며, 일방 부신피질 종양, 쌍방 부신 과형성, 또는 이형성증에 의한 과량의 코르티솔 분비에 의해 야기된다.
Nizoral™ (케토코나졸) 은 특정 전신 및 난독성의 피부 진균 감염에 대한 항진균제로서 US 에서 승인된다. 케토코나졸 HRA® 는 케토코나졸을 함유하며 쿠싱 증후군의 치료제로 미국 이외의 일부 국가에 등록되어 있다. 케토코나졸은 CYP17A1 (또한 17α-히드록실라제로 공지됨) 및 CYP11B1 (또한 미토콘드리아 11β-히드록실라제로 공지됨) 을 포함하는 여러 부신 스테로이드생성 효소를 억제함으로써 부신 스테로이드 생성을 감소시키거나 억제한다. 이소성 ACTH 에 대한 직접적인 효과는 또한 시험관 내에서 관찰되었다. 쿠싱 증후군 치료에 있어서 케토코나졸의 효능은 여러 소규모 공개 시험과 대규모 후향적 사례 시리즈의 대상이 되었지만 대규모 전향적 임상 시험의 대상이 아니었다. 케토코나졸은 환자의 30-70% 에서 고코르티솔증을 정상화하고 당뇨병, 고혈압 등 과량의 코르티솔의 합병증과 쿠싱 증후군의 다른 징후 및 증상을 감소시키는 것으로 알려졌다.
케토코나졸은 그러나 간독성을 포함한 몇몇 알려진 위험을 가지고 있다. 트랜스아미나제의 상승된 수준은 일반적이다. 케토코나졸은 또한 CYP3A4 를 비롯한 여러 약물-대사성 효소를 강력하게 억제하고, QT 연장에 대한 증가된 위험을 초래하는 것들을 비롯한 현저한 약물 상호작용에 대한 잠재성을 갖는다. FDA 가 승인한 2 가지 약물의 이용가능성에도 불구하고, 케토코나졸은 미국에서 쿠싱 증후군을 치료하기 위해 오프-라벨로 계속 사용되고 있으며, 일부 사례에서는 쿠싱 증후군을 위해 가장 많이 처방되는 의료 치료법인데, 이는 승인된 치료법에 의해 충족되지 않는 지속적인 필요성을 반영한다.
레보케토코나졸 (Recorlev™, COR-003, 2S,4R 시스-1-아세틸-4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(IH-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡실]페닐]피페라진) 은 실험적 코르티졸 합성 억제제이다. 레보케토코나졸은 케토코나졸의 2S,4R 거울상이성질체이다. 비임상적 및 임상적 데이터는 케토코나졸의 2R,4S 거울상이성질체와 비교하여, 레보케토코나졸이 코르티졸 합성을 더욱 강력하게 억제하고 케토코나졸 투약 후 혈장 농도가 더 높아진다는 것을 시사한다.
하기 단계를 포함하는, 쿠싱 질환 (Cushing's disease), 쿠싱 증후군 (Cushing's syndrome), 순환성 쿠싱 증후군, 외인성 고코르티솔증, 고코르티솔증, 고혈당증, 다발성 내분비 신생물 유형 1, 맥쿤 올브라이트 (McCune Albright) 증후군, 카니 (Carney) 컴플렉스, 선천성 부신 비후증, 조숙성, 및 호르몬-민감성 암으로부터 선택되는 질환의 치료 방법을 제공한다:
레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계; 이때 대상체에는 또한 다중약물 및 독소 압출 수송체 1 (MATE1) 기질 또는 유기 양이온 수송체 2 (OCT2) 기질의 치료적 유효량이 공동-투여됨;
이때 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 적정 계획을 통해 측정되고,
이때 MATE1 기질 또는 OCT2 기질의 치료적 유효량은 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하지 않는 대상체에 비해 감소된다.
또한, 하기 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 쿠싱 질환, 쿠싱 증후군, 순환성 쿠싱 증후군, 외인성 고코르티솔증, 고코르티솔증, 고혈당증, 다발성 내분비 신생물 유형 1, 맥쿤 올브라이트 증후군, 카니 컴플렉스, 선천성 부신 비후증, 성조숙증 및 호르몬-민감성 암으로부터 선택되는 질환의 치료 방법이 제공되며, 이때 대상체에는 다중약물 및 독소 압출 수송체 1 (MATE1) 기질 또는 유기 양이온 수송체 2 (OCT2) 기질의 치료적 유효량이 공동-투여된다:
대상체에게 투여되는 MATE1 기질 또는 OCT2 기질의 양을 감소시키는 단계, 및
후속적으로 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량의 투여를 개시하는 단계
이때 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 적정 계획을 통해 측정됨.
일부 구현예에서, 대상체에게 투여되는 MATE1 기질 또는 OCT2 기질의 양을 감소시키는 것은 MATE1 기질 또는 OCT2 기질의 투여를 중단하는 것을 포함한다.
또한 하기 단계를 포함하는, 쿠싱 질환, 쿠싱 증후군, 순환성 쿠싱 증후군, 외인성 고코르티솔증, 고코르티솔증, 고혈당증, 다발성 내분비 신생물 유형 1, 맥쿤 올브라이트 증후군, 카니 컴플렉스, 선천성 부신 비후증, 성조숙증, 및 호르몬-민감성 암으로부터 선택되는 질환의 치료 방법을 제공한다:
레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계; 이때 대상체에는 또한 메트포르민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량이 공동-투여됨;
이때 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 적정 계획을 통해 측정되고,
이때 메트포르민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하지 않는 대상에 비해 감소된다.
일부 구현예에서, 대상체에게 투여되는 메트포르민의 양을 감소시키는 것은 메트포르민의 투여를 중단하는 것을 포함한다.
또한, 하기 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 쿠싱 질환, 쿠싱 증후군, 순환성 쿠싱 증후군, 외인성 고코르티솔증, 고코르티솔증, 고혈당증, 다발성 내분비 신생물 유형 1, 맥쿤 올브라이트 증후군, 카니 컴플렉스, 선천성 부신 비후증, 성조숙증 및 호르몬-민감성 암으로부터 선택되는 질환의 치료 방법이 제공되며, 이때 대상체에는 메트포르민의 치료적 유효량이 공동-투여된다:
대상체에게 투여되는 메트포르민의 양을 감소시키는 단계, 및
후속적으로 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량의 투여를 개시하는 단계
이때 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 적정 계획을 통해 측정됨.
또한 하기 단계를 포함하는, 쿠싱 질환, 증후군, 순환성 쿠싱 증후군, 외인성 고코르티솔증, 고코르티솔증, 고혈당증, 다발성 내분비 신생물 유형 1, 맥쿤 올브라이트 증후군, 카니 컴플렉스, 선천성 부신 비후증, 성조숙증, 및 호르몬-민감성 암으로부터 선택되는 질환의 치료 방법을 제공한다:
레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계로서, 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 적정 계획을 통해 측정됨, 및
후속적으로, 환자가 다중약물 및 독소 압출 수송체 1 (MATE1) 기질 또는 유기 양이온 수송체 2 (OCT2) 기질로 치료를 시작할 것임을 결정하는 단계, 여기서 MATE1 기질 또는 OCT2 기질은 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여받지 않는 환자에게 투여될 것인 양보다 적은 양으로 투여된다.
또한 하기 단계를 포함하는, 쿠싱 질환, 쿠싱 증후군, 순환성 쿠싱 증후군, 외인성 고코르티솔증, 고코르티솔증, 고혈당증, 다발성 내분비 신생물 유형 1, 맥쿤 올브라이트 증후군, 카니 컴플렉스, 선천성 부신 비후증, 성조숙증, 및 호르몬-민감성 암으로부터 선택되는 질환의 치료 방법을 제공한다:
레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계로서, 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 적정 계획을 통해 측정됨, 및
후속적으로, 환자가 메트포르민으로 치료를 시작할 것임을 결정하는 단계, 여기서 메트포르민은 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여받지 않는 환자에게 투여될 것인 양보다 적은 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, 시작 투여량은 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 투여되지 않는 환자에게 투여될 것인 양보다 적다. 일부 구현예에서, 시작 투여량은 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들어, 500 mg) 이 투여되지 않는 환자에게 사용될 것인 양보다 적은 점진적인 양 (예를 들어, 250 mg) 으로 증가된다.
또한, 하기 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 쿠싱 질환, 쿠싱 증후군, 순환성 쿠싱 증후군, 외인성 고코르티솔증, 고코르티솔증, 고혈당증, 다발성 내분비 신생물 유형 1, 맥쿤 올브라이트 증후군, 카니 컴플렉스, 선천성 부신 비후증, 성조숙증 및 호르몬-민감성 암으로부터 선택되는 질환의 치료 방법이 제공되며, 이때 대상체에는 또한 메트포르민이 투여된다:
레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계,
이때 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 적정 계획을 통해 측정되고,
이때 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여는 메트포르민에 대한 전신 노출을 약 2 배 증가시킨다.
본 발명의 이들 및 다른 양태들은 다음의 설명의 관점에서 명백할 것이다. 이를 위해, 특정 배경 정보, 절차, 화합물, 및/또는 조성물을 보다 상세히 기술하는 다양한 참고문헌이 본원에 개시되며, 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
상세한 설명
본 개시 또는 이의 구현예(들)의 요소를 도입할 때, 단수형의 표현 및 "상기" 는, 하나 이상의 요소가 존재한다는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "포함하는", "포함되는" 및 "갖는" 은 포괄적이며, 열거된 요소 이외의 부가적인 요소가 존재할 수 있다는 것을 의미한다.
둘 이상의 항목의 목록에서의 경우 용어 "및/또는" 은, 열거된 항목 중 어느 하나가 그 자체로 또는 열거된 항목 중 하나 이상과 조합으로 이용될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 표현 "A 및/또는 B" 는, A 및 B 중 어느 하나 또는 둘 모두, 즉 A 단독, B 단독, 또는 A 및 B 의 조합을 의미하는 것으로 의도된다. 표현 "A, B 및/또는 C" 는, A 단독, B 단독, C 단독, A 및 B 의 조합, A 및 C 의 조합, B 및 C 의 조합, 또는 A, B 및 C 의 조합을 의미하는 것으로 의도된다.
값 범위가 개시되고 표기 "n1 ... 내지 n2" 또는 "n1 ... 과 n2 사이" 가 사용되는 경우 (n1 및 n2 는 수임), 달리 명시되지 않는 한, 이러한 표기는 수 그 자체 및 그들 사이의 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 범위는 말단 값 사이에서 및 말단 값을 포함하여 적분 또는 연속적일 수 있다. 예를 들어, 범위 "2 내지 6 개 탄소" 는, 탄소가 정수 단위로 존재하므로, 2, 3, 4, 5 및 6 개 탄소 원자를 포함하는 것으로 의도된다. 비교하여, 예를 들어 범위 "1 내지 3 μM (마이크로몰)" 은 1 μM, 3 μM, 및 유효 숫자의 임의의 수 사이의 모든 것 (예를 들어, 1.255 μM, 2.1 μM, 2.9999 μM 등) 을 포함하는 것을 의도된다.
용어 "약" 은, 오차 범위 내에서 가변적인 값을 표시하는, 변형되는 수치 값을 한정한다. 데이터의 표 또는 차트에서 주어진 평균 값에 대한 표준 편차와 같은 오차 범위가 인용되지 않는 경우, 용어 "약" 은 유효 숫자를 고려하여, 인용된 값을 포함하는 범위 및 숫자를 반올림하거나 내림하여 포함될 수 있는 범위도 의미한다.
본원에서의 임의의 정의는 복합 구조 기를 설명하기 위해서, 임의의 다른 정의와 조합하여 사용될 수 있다. 관례에 의하면, 임의의 이러한 정의의 마지막 요소는 모체 모이어티에 부착되는 것이다. 예를 들어, 복합 기 알킬아미도는 아미도기를 통해 모체 분자에 부착된 알킬기를 나타낼 것이며, 용어 알콕시알킬은 알킬기를 통해 모체 분자에 부착된 알콕시기를 나타낼 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "질환" 은, 정상적인 기능을 손상시키고, 전형적으로 징후 및 증상을 식별함으로써 나타나며, 인간 또는 동물의 수명 또는 삶의 질을 떨어뜨리는 인간 또는 동물 신체 또는 이의 부분 중 하나의 비정상적인 상태를 모두가 반영한다는 점에서, 일반적으로 용어 "장애", "증후군" 및 "병상" (의학적 병상에서와 같음) 과 동의어이고, 상호 교환적으로 사용되는 것으로 의도된다.
용어 "병용 치료요법" 은, 본 개시에서 기재된 치료적 병상 또는 장애를 치료하기 위한 2 종 이상의 치료제의 투여를 의미한다. 이러한 투여는 고정 비율의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐, 또는 각 활성 성분에 대한 다수의 개별 캡슐에서와 같이, 실질적으로 동일한 방식으로 이들 치료제를 함께 투여하는 것을 포함한다. 또한, 이러한 투여는 각각의 유형의 치료제를 순차적인 방식으로 사용하는 것을 또한 포함한다. 어느 경우이든, 치료 계획은 본원에서 기재된 병상 또는 장애의 치료에서 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 것이다.
용어 "치료적으로 유효한" 은, 질환 또는 장애의 치료에서, 또는 임상적 종점의 영향에 대해 사용되는 활성 성분의 양을 한정하는 것으로 의도된다.
용어 "치료적으로 허용가능한" 은, 과도한 독성, 자극 및 알레르기 반응 없이, 환자의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하고, 합리적인 이점/위험 비율에 상응하며, 이들의 의도하는 용도에 유효한 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 환자의 "치료" 에 대한 언급은 예방을 포함하는 것으로 의도된다. 치료는 또한 본질적으로 선제적일 수 있으며, 즉 이것은 질환의 방지를 포함할 수 있다. 질환의 방지는, 예를 들어 병원체에 의한 감염의 방지의 경우에서와 같이, 질환으로부터의 완전한 보호를 포함할 수 있거나, 질환 진행의 방지를 포함할 수 있다. 예를 들어, 질환의 방지는 임의의 수준의 질환과 관련된 임의의 효과의 완전한 배제를 의미할 수는 없지만, 대신에 질환의 증상을 임상적으로 유의한 또는 검출 가능한 수준으로 방지하는 것을 의미할 수 있다. 질환의 방지는 또한 질환의 후기 단계로의 질환 진행의 방지를 의미할 수 있다. 특정 구현예에서, 질환의 예방은 간헐적 성질의 발작의 예방, 뿐만 아니라 근력 약화의 영구적 상태, 예컨대 기저 질환으로 인한 비가역적 손상 상태의 예방을 포함할 수 있다.
용어 "환자" 는 일반적으로 용어 "대상체" 와 동의어이며, 인간을 포함하는 모든 포유류를 포함한다. 환자의 예는 인간, 소, 염소, 양, 돼지 및 토끼와 같은 가축, 및 개, 고양이, 토끼 및 말과 같은 반려 동물을 포함한다. 바람직하게는, 환자는 인간이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 환자는, 환자에게 투여되는 투여량이 허용가능하지 않은 부작용 또는 허용가능하지 않은 부작용의 조합을 초래하지 않는 경우, 화합물의 투여량을 "용인"하는 것으로 언급된다. 당업자는 용인은 주관적인 척도이고, 한 환자에게 용인될 수 있는 것은 다른 환자에게 용인되지 않을 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 한 환자는 두통을 용인할 수 없는 반면, 두 번째 환자는 두통을 용인할 수 있지만 구토를 용인할 수 없는 반면, 세 번째 환자의 경우, 두통 단독 또는 구토 단독은 용인할 수 있지만, 각각의 중증도가 단독으로 경험되는 경우보다 더 낮더라도, 환자는 두통과 구토의 조합을 용인할 수 없다.
본 명세서에서 사용되는, "부작용" 은 약제에 의한 치료와 관련된 불리한 의학적 발생이다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "호르몬-민감성 암" 은 호르몬에 의해 영향을 받을 수 있는 임의의 암을 지칭한다; 호르몬은 전형적으로 호르몬-민감성 암의 증식을 증가시킨다.
본 명세서에 사용되는, 화합물의 "상향-적정" 은 환자에 대한 용량-제한 불내성 전에 발생하는 치료 효과를 달성하기 위해 화합물의 양을 증가시키는 것을 의미한다. 상향-적정은 동일하거나 상이할 수 있는, 하나 이상의 용량 증분으로 달성될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 치료적으로 허용가능한 염으로서 존재할 수 있다. 본 개시는 산 부가 염을 비롯한 염 형태의 상기 열거된 화합물을 포함한다. 적합한 염은 유기 산 및 무기 산 모두에 의해 형성된 것들을 포함한다. 이러한 산 부가 염은 통상적으로 약학적으로 허용가능할 것이다. 그러나, 약학적으로 허용가능하지 않은 염의 염이 당해 화합물의 제조 및 정제에 이용될 수 있다. 또한, 염기성 부가 염이 형성될 수 있으며, 약학적으로 허용가능하다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은, 본원에서 정의한 바와 같이, 수용성 또는 유용성이거나 분산성이며 치료적으로 허용가능한, 본원에 개시된 화합물의 염 또는 쯔비터이온 형태를 나타낸다. 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에, 또는 유리 염기 형태의 적절한 화합물을 적합한 산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, L-아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 바이술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 디글루코네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 겐티세이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트 (이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, DL-만델레이트, 메시틸렌술포네이트, 메탄술포네이트, 나프틸렌술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스포네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로글루타메이트, 숙시네이트, 술포네이트, 타르트레이트, L-타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, 파라-톨루엔술포네이트 (p-토실레이트) 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 본원에 개시된 화합물에서 염기성 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 벤질 및 페네틸 브로마이드로 4 차화될 수 있다. 치료적으로 허용가능한 부가 염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기 산, 및 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기 산을 포함한다. 염은 또한 화합물을 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 이온과 배위시킴으로써 형성될 수 있다. 따라서, 본 개시는 본원에 개시된 화합물의 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 염 등을 고려한다.
염기성 부가 염은, 카르복시기를 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적합한 염기와, 또는 암모니아 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시킴으로써, 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 제조될 수 있다. 치료적으로 허용 가능한 염의 양이온에는, 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 뿐 아니라, 비독성 4차 아민 양이온, 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민, 1-에펜아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민이 포함된다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민에는, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진이 포함된다.
화합물의 염은, 유리 염기 형태의 적절한 화합물을 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
메트포르민은 N,N-디메틸이미도디카르본이미드 디아미드 히드로클로라이드를 지칭한다. 제 2 형 당뇨병을 갖는 성인에서 혈당 조절을 개선하기 위한 식이 및 운동의 보조제로서 메트포르민의 제형이 FDA 승인 약물 표지 GLUCOPHAGE 에 이미 보고되어 있다.
GLUCOPHAGE 정제는 각각, 389.93 mg, 662.88 mg, 779.86 mg 의 메트포르민 염기와 동등한, 500 mg, 850 mg, 또는 1000 mg 의 메트포르민 염산염을 함유한다. 각각의 정제는 비활성 성분인 포비돈과 마그네슘 스테아레이트를 함유한다. 또한, 500 mg 및 850 mg 정제에 대한 코팅은 히프로멜로스를 함유하고, 1000 mg 정제에 대한 코팅은 히프로멜로스와 폴리에틸렌 글리콜을 함유한다. GLUCOPHAGE XR 은 각각, 389.93 mg, 584.90 mg 의 메트포르민 염기와 동등한, 500 mg 또는 750 mg 의 메트포르민 염산염을 함유한다. GLUCOPHAGE XR 500 mg 정제는 불활성 성분 히프로멜로스, 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 및 마그네슘 스테아레이트를 함유한다. GLUCOPHAGE XR 750 mg 정제는 불활성 성분 히프로멜로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트 및 산화철 안료 레드를 함유한다.
메트포르민의 표준 투여량은 다음과 같다:
GLUCOPHAGE 에 대한 성인 투여량:
· 시작 투여량: 500 mg 을 1 일 2 회 경구로 또는 850 mg 을 1 일 1 회 식사와 함께
· 분할 투여량으로 주어지는, 하루에 2550 mg 의 최대 투여량까지, 매주 500 mg 또는 매 2 주마다 850 mg 의 증분으로 투여량을 증가시킨다
· 2000 mg 초과의 투여량은 식사와 함께 1 일 3 회 주어지면 더 잘 용인될 수 있다
GLUCOPHAGE XR 에 대한 성인 투여량:
· 시작 투여량: 저녁 식사와 함께 1 일 1 회 경구로 500 mg
· 저녁 식사와 함께 1 일 1 회 최대 2000 mg 까지, 매주 500 mg 의 증분으로 투여량을 증가시킨다
GLUCOPHAGE 를 받은 환자는 동일한 총 1 일 투여량으로 1 일 1 회, 1 일 1 회 2000 mg 까지 GLUCOPHAGE XR 로 전환될 수 있다
GLUCOPHAGE 에 대한 소아 투여량:
· 시작 투여량: 500 mg 을 1 일 2 회 경구로, 식사와 함께
· 1 일 2 회 분할 투여량으로 주어지는, 하루에 2000 mg 의 최대 투여량까지, 매주 500 mg 의 증분으로 투여량을 증가시킨다
메트포르민의 경구 용액도 또한 승인되었다. 이것은 5 mL 당 500 mg 의 메트포르민 히드로클로라이드 및 다음의 불활성 성분을 함유한다: 사카린 칼슘, 중탄산칼륨, 자일리톨, 염산, 정제수 및 체리향
최대 권장 일일 투여량은 성인의 경우 2550 mg (25.5 mL), 소아 환자 (10-16세) 의 경우 2000 mg (20 mL) 이다.
하기 단계를 포함하는, 쿠싱 질환, 쿠싱 증후군, 순환성 쿠싱 증후군, 외인성 고코르티솔증, 고코르티솔증, 고혈당증, 다발성 내분비 신생물 유형 1, 맥쿤 올브라이트 증후군, 카니 컴플렉스, 선천성 부신 비후증, 성조숙증, 및 호르몬-민감성 암으로부터 선택되는 질환의 치료 방법을 제공한다:
레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계; 이때 대상체에는 또한 다중약물 및 독소 압출 수송체 1 (MATE1) 기질 또는 유기 양이온 수송체 2 (OCT2) 기질의 치료적 유효량이 공동-투여됨;
이때 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 적정 계획을 통해 측정되고,
이때 MATE1 기질 또는 OCT2 기질의 치료적 유효량은 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하지 않는 대상에 비해 감소된다.
또한, 하기 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 쿠싱 질환, 쿠싱 증후군, 순환성 쿠싱 증후군, 외인성 고코르티솔증, 고코르티솔증, 고혈당증, 다발성 내분비 신생물 유형 1, 맥쿤 올브라이트 증후군, 카니 컴플렉스, 선천성 부신 비후증, 성조숙증 및 호르몬-민감성 암으로부터 선택되는 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 이때 대상체에는 다중약물 및 독소 압출 수송체 1 (MATE1) 기질 또는 유기 양이온 수송체 2 (OCT2) 기질의 치료적 유효량이 공동-투여된다:
대상체에게 투여되는 MATE1 기질 또는 OCT2 기질의 양을 감소시키는 단계, 및
후속적으로 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량의 투여를 개시하는 단계
이때 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 적정 계획을 통해 측정됨.
일부 구현예에서, 대상체에게 투여되는 MATE1 기질 또는 OCT2 기질의 양을 감소시키는 것은 MATE1 기질 또는 OCT2 기질의 투여를 중단하는 것을 포함한다.
또한 하기 단계를 포함하는, 쿠싱 질환, 쿠싱 증후군, 순환성 쿠싱 증후군, 외인성 고코르티솔증, 고코르티솔증, 고혈당증, 다발성 내분비 신생물 유형 1, 맥쿤 올브라이트 증후군, 카니 컴플렉스, 선천성 부신 비후증, 성조숙증, 및 호르몬-민감성 암으로부터 선택되는 질환의 치료 방법을 제공한다:
레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계; 이때 대상체에는 또한 메트포르민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량이 공동-투여됨;
이때 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 적정 계획을 통해 측정되고,
이때 메트포르민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하지 않는 대상에 비해 감소된다.
또한, 하기 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 쿠싱 질환, 쿠싱 증후군, 순환성 쿠싱 증후군, 외인성 고코르티솔증, 고코르티솔증, 고혈당증, 다발성 내분비 신생물 유형 1, 맥쿤 올브라이트 증후군, 카니 컴플렉스, 선천성 부신 비후증, 성조숙증 및 호르몬-민감성 암으로부터 선택되는 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 이때 대상체에는 메트포르민의 치료적 유효량이 공동-투여된다:
대상체에게 투여되는 메트포르민의 양을 감소시키는 단계, 및
후속적으로 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량의 투여를 개시하는 단계
이때 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 적정 계획을 통해 측정됨.
또한 하기 단계를 포함하는, 쿠싱 질환, 쿠싱 증후군, 순환성 쿠싱 증후군, 외인성 고코르티솔증, 고코르티솔증, 고혈당증, 다발성 내분비 신생물 유형 1, 맥쿤 올브라이트 증후군, 카니 컴플렉스, 선천성 부신 비후증, 성조숙증, 및 호르몬-민감성 암으로부터 선택되는 질환의 치료 방법을 제공한다:
레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계로서, 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 적정 계획을 통해 측정됨, 및
후속적으로, 환자가 다중약물 및 독소 압출 수송체 1 (MATE1) 기질 또는 유기 양이온 수송체 2 (OCT2) 기질로 치료를 시작할 것임을 결정하는 단계, 여기서 MATE1 기질 또는 OCT2 기질은 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여받지 않는 환자에게 투여될 것인 양보다 적은 양으로 투여된다.
또한 하기 단계를 포함하는, 쿠싱 질환, 증후군, 순환성 쿠싱 증후군, 외인성 고코르티솔증, 고코르티솔증, 고혈당증, 다발성 내분비 신생물 유형 1, 맥쿤 올브라이트 증후군, 카니 컴플렉스, 선천성 부신 비후증, 성조숙증, 및 호르몬-민감성 암으로부터 선택되는 질환의 치료 방법을 제공한다:
레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계로서, 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 적정 계획을 통해 측정됨, 및
후속적으로, 환자가 다중약물 및 독소 압출 수송체 1 (MATE1) 기질 또는 유기 양이온 수송체 2 (OCT2) 기질로 치료를 시작할 것임을 결정하는 단계, 여기서 MATE1 기질 또는 OCT2 기질은 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여받지 않는 환자에게 투여될 것인 양보다 적은 시작 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 방법은 시작 투여량을 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 투여되지 않는 환자에게 투여될 것인 양보다 적은 양으로 증가시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 시작 투여량을 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 투여되지 않는 환자에게 투여될 것인 500 mg 증분과 비교하여 250 mg 증분으로 증가시키는 것을 추가로 포함한다.
또한 하기 단계를 포함하는, 쿠싱 질환, 쿠싱 증후군, 순환성 쿠싱 증후군, 외인성 고코르티솔증, 고코르티솔증, 고혈당증, 다발성 내분비 신생물 유형 1, 맥쿤 올브라이트 증후군, 카니 컴플렉스, 선천성 부신 비후증, 성조숙증, 및 호르몬-민감성 암으로부터 선택되는 질환의 치료 방법을 제공한다:
레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계로서, 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 적정 계획을 통해 측정됨, 및
후속적으로, 환자가 메트포르민으로 치료를 시작할 것임을 결정하는 단계, 여기서 메트포르민은 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여받지 않는 환자에게 투여될 것인 양보다 적은 양으로 투여된다.
또한, 하기 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 쿠싱 질환, 쿠싱 증후군, 순환성 쿠싱 증후군, 외인성 고코르티솔증, 고코르티솔증, 고혈당증, 다발성 내분비 신생물 유형 1, 맥쿤 올브라이트 증후군, 카니 컴플렉스, 선천성 부신 비후증, 성조숙증 및 호르몬-민감성 암으로부터 선택되는 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 이때 대상체에는 또한 메트포르민이 투여된다:
레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계,
이때 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 적정 계획을 통해 측정되고,
이때 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여는 메트포르민에 대한 전신 노출을 약 2 배 증가시킨다.
특정 구현예에서, 질환은 쿠싱 증후군이다. 특정 구현예에서, 질환은 순환성 쿠싱 증후군이다. 특정 구현예에서, 질환은 지속성 또는 재발성 쿠싱 증후군이다. 특정 구현예에서, 대상체는 대상체의 쿠싱 증후군을 치료하기 위해 이전에 수술 또는 방사선 치료를 받았다. 특정 구현예에서, 대상체는 대상체의 쿠싱 증후군을 치료하기 위해 이전에 수술 또는 방사선 치료를 받지 않았다. 특정 구현예에서, 질환은 쿠싱 질환이다.
특정 구현예에서, 질환은 외인성 고코르티솔증이다. 특정 구현예에서, 질환은 고코르티솔증이다. 특정 구현예에서, 질환은 고혈당증이다. 특정 구현예에서, 질환은 다발성 내분비 신생물 유형 1 이다. 특정 구현예에서, 질환은 맥쿤 올브라이트 증후군이다. 특정 구현예에서, 질환은 카니 컴플렉스이다. 특정 구현예에서, 질환은 선천성 부신 비후증이다. 특정 구현예에서, 질환은 성조숙증이다.
특정 구현예에서, 질환은 호르몬-민감성 암이다. 특정 구현예에서, 질환은 전립선 암 및 다른 안드로겐-민감성 암이다. 특정 구현예에서, 질환은 유방암, 난소암 또는 에스트로겐 또는 프로게스테론에 민감한 또다른 암이다.
특정 구현예에서, 질환은 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 의한 치료에 민감한 장애이다.
특정 구현예에서, 적정 계획은 하기 조건 중 하나 이상이 충족될 때까지 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 상향 적정을 포함한다: (1) 대상체는 적절한 반응을 가지고; (2) 최고 라벨-지정 투여량에 도달하거나; 또는 (3) 투여량 제한 사건이 발생한다.
특정 구현예에서, 적정 계획은 제 1 시간 기간, 예컨대 약 1 주일 동안 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제 1 투여량을 투여하는 단계; 증분값과 동일한 양만큼 투여량을 증가시키는 단계; 및 대상체가 증가된 투여량을 용인하는지 여부를 결정하는 단계를 포함하고; 여기서 사이클은 대상체가 증가된 투여량을 용인하는 한 반복되고, 각각의 사이클 반복에서의 증분값은 동일하거나 상이하고; 대상체가 증가된 투여량을 용인하지 않는 경우, 환자에 대한 투여량은 추가의 증가된 투여량과 마지막 사이클 반복에 대한 증분값 사이의 차이와 동일하다. 특정 구현예에서, 레보케토코나졸 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 초기 투여량은 1 일 2 회 150 mg 이다. 특정 구현예에서, 증분값은 150 mg 이다.
특정 구현예에서, 가장 높은 프로토콜-특정 투여량은 1200 mg/일이다. 특정 구현예에서, 대상체는 1 일 2 회 150 mg 내지 1 일 2 회 600 mg 의 투여량을 받을 수 있다. 특정 구현예에서, 투여량은 1 일 1 회 150 mg 이다. 특정 구현예에서, 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 1 일 150 mg 내지 1200 mg 이다. 특정 구현예에서, 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 1 일 1 회 150 mg 이다. 특정 구현예에서, 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 1 일 2 회 150 mg 이다. 특정 구현예에서, 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 1 일 2 회 300 mg 이다. 특정 구현예에서, 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 1 일 2 회 450 mg 이다. 특정 구현예에서, 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 1 일 2 회 600 mg 이다.
특정 구현예에서, 적정 계획은 투여량의 초기 감소를 포함한다. 특정 구현예에서, 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 초기 투여량은 1 일 2 회 150 mg 이고, 감소된 투여량은 1 일 150 mg 이다. 특정 구현예에서, 투여량의 초기 감소 후, 대상체가 감소된 투여량을 용인하는 경우, 투여량은 본원에 기재된 바와 같은 적정 계획을 통해 증가된다. 특정 구현예에서, 투여는 1 일 150 mg 으로 유지된다.
특정 구현예에서, 적정 계획은 대상체가 적절한 반응을 보일 때까지 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 상향 적정을 포함한다. 특정 구현예에서, 적절한 반응은 소변 유리 코르티솔 (UFC) (예를 들어, 24-시간 UFC, 4-시간 UFC, 12-시간 UFC, 또는 다른 이러한 UFC 측정) 또는 심야 타액 코르티솔 (LNSC) 또는 다중-샘플링된 혈청 코르티솔 (MSSC) 의 정상화를 포함한다. 특정 구현예에서, UFC, LNSC 또는 MSSC 정규화는 평균 UFC 의 적어도 50% 감소를 포함한다. 특정 구현예에서, 적절한 반응은 기준선 코르티솔 수준으로부터 50% 미만의 감소이다. 특정 구현예에서, 레보케토코나졸의 상향 적정은 UFC, LNSC 및 MSSC 로부터 선택된 코르티솔 측정치 중 적어도 2 개가 기준 코르티솔 수준 미만, 예컨대 기준 코르티솔 수준으로부터 적어도 50% 감소할 때까지 계속된다. 특정 구현예에서, 레보케토코나졸의 상향 적정은 UFC, LNSC 및 MSSC 가 표준화되거나 기준선 코르티솔 수준 미만일 때 중단된다. 특정 구현예에서, 적절한 반응은 모발 코르티솔 또는 다중-샘플링된 땀 코르티솔을 통해 측정되는 것과 같은 고코르티솔증의 개선을 포함한다.
특정 구현예에서, 적정 계획은 대상체가 고정된 투여량으로 레보케토코나졸의 치료적 유효량을 투여받는 유지 단계를 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 적정 계획은 대상체가 투여량 제한 사건을 경함할 때까지 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 상향 적정을 포함한다. 특정 구현예에서, 대상체가 투여량 제한 사건을 경험한 후, 방법은 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량을 감소시키는 것을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 대상체가 투여량 제한 사건을 경험한 후, 방법은 투여량 제한 사건이 역전될 때까지 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 일시적으로 중단시킨 후, 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 동일하거나 감소된 투여량으로 재개하는 것을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여는 재개되지 않는다.
특정 구현예에서, 투여량 제한 이벤트는 MATE1 기질 또는 OCT2 기질에 대한 증가된 노출에 기인한다. 특정 구현예에서, 방법은 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 MATE1 기질 또는 OCT2 기질의 공동-투여가 MATE1 기질 또는 OCT2 기질에 대한 증가된 노출을 초래할 수 있음을 대상체 또는 의료 관리 작업자에게 알리는 단계를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 방법은 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 MATE1 기질 또는 OCT2 기질의 공동-투여가 MATE1 기질 또는 OCT2 기질의 투여와 관련된 하나 이상의 노출-관련 부작용을 초래할 수 있음을 대상체 또는 의료 관리 작업자에게 알리는 단계를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 방법은 MATE1 기질 또는 OCT2 기질의 혈청 농도를 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 방법은 MATE1 기질 또는 OCT2 기질의 투여와 관련된 하나 이상의 노출-관련 부작용에 대해 대상체를 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 투여량 제한 사건은 메트포르민에 대한 증가된 노출에 기인한다. 특정 구현예에서, 방법은 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 메트포르민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 공동-투여가 메트포르민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대한 증가된 노출을 초래할 수 있음을 대상체 또는 의료 관리 작업자에게 알리는 단계를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 방법은 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 메트포르민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 공동-투여가 메트포르민 투여와 관련된 하나 이상의 노출-관련 부작용을 초래할 수 있음을 대상체 또는 의료 관리 작업자에게 알리는 단계를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 방법은 메트포르민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 혈청 농도를 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 방법은 메트포르민 투여와 관련된 하나 이상의 노출-관련 부작용에 대해 대상체를 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다. 이들 부작용은 중증도가 경미하거나 중간일 수 있다. 특정 구현예에서, 방법은 설사, 메스꺼움/구토, 고창, 무력증, 소화불량, 복부 불편감, 젖산 산증, 및 두통으로부터 선택되는 하나 이상의 노출-관련 부작용을 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 투여량 제한 사건은 QTc 연장 사건이다. 특정 구현예에서, QTc 연장 사건은 기준선으로부터 60 msec 초과의 증가를 나타내는 적어도 하나의 QTc 값을 포함한다. 특정 구현예에서, QTc 연장 사건은 470 msec 초과의 적어도 하나의 확인된 QTc 간격, 또는 특정 구현예에서, 500 msec 초과의 적어도 하나의 확인된 QTc 간격을 포함한다. 특정 구현예에서, QTc 연장 사건은 남성의 경우 470 msec 초과 및 여성의 경우 480 msec 초과의 절대 QTc 간격을 포함한다. 특정 구현예에서, QTc 연장 사건은 기준선 초과 60 msec 초과의 절대 QTc 간격을 포함한다.
특정 구현예에서, 방법은 QTc 간격에 대한 영향에 대한 모니터링을 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 투여량 제한 사건은 상승된 간 기능 시험 (LFT) 이다. 특정 구현예에서, LFT 는 혈청 중 하나 이상의 하기 분석물을 분석하는 시험을 포함한다: 알라닌 트랜스아미나제 (ALT), 아스파르테이트 트랜스아미나제 (AST), 알칼리성 포스파타제 (ALP), 감마 글루타밀 트랜스퍼라제 (GGT), 글루타메이트 데히드로게나제 (GLDH), 락테이트 데히드로게나제 (LDH) 및/또는 빌리루빈 (비접합, 접합 또는 전체). 특정 구현예에서, 상승된 LFT 는 기준 범위의 정규 상한의 적어도 1.5 배이다. 특정 구현예에서, 상승된 LFT 는 기준 범위의 정규 상한의 적어도 2 배이다. 특정 구현예에서, 상승은 ALT 또는 AST 에서 기준 범위의 정규 상한의 1 배 초과의 상승을 추가로 포함한다. 이러한 효과를 위해, 주어진 분석물에 대한 정상 범위는 시험 방법론 및 실험실마다 달라질 수 있다. 특정 구현예에서, 방법은 간 기능을 모니터링하는 것을 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 투여량 제한 사건은 제 B 형 젖산 산증의 증가된 위험이다. 특정 구현예에서, 투여량 제한 사건은 7.35 미만의 혈액 pH 및 5 mmol/L 초과의 락테이트 농도이다. 일부 구현예에서, 대상체는 또한 감소된 혈청 비카보네이트 농도 (예를 들어, 22 mmol/L 미만) 및/또는 12 meQ/L 초과의 음이온 갭을 갖는다.
특정 구현예에서, 투여량 제한 사건은 비정상적 신장 기능이다. 특정 구현예에서, 방법은 eGFR 을 모니터링하는 것을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 비정상적 신장 기능은 30 mL/min/1.73 m² 미만의 추정된 사구체 여과율 (eGFR) 을 포함한다. 특정 구현예에서, 비정상적 신장 기능은 30-45 mL/min/1.73 m² 의 eGFR 을 포함한다. 특정 구현예에서, eGFR 이 35 mL/min/1.73 m² 미만으로 떨어지는 경우, 방법은 메트포르민의 투여를 중단하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 투여량 제한 사건은 감소된 공복 혈당이다. 특정 구현예에서, 투여량 제한 사건은 추가의 저혈당증의 위험이다.
특정 구현예에서, 투여량 제한 사건은 음이온 갭 산증이다. 특정 구현예에서, 투여량 제한 사건은 저 비타민 B-12 에 대해 2 차적인 거대세포성 빈혈이다.
특정 구현예에서, MATE1 기질은 하기에 나타낸 기질 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 로부터 선택된다:
특정 구현예에서, MATE1 기질은 시메티딘, 아베마시실리브, 레보플록사신, 시프로플록사신, 토포테칸, 메트포르민, 세파렉신, 아시클로비르, 세프라딘, 에스트론 설페이트, 간시클로비르, 구아니딘, 프로카인아미드 및 이들의 조합, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, MATE1 기질은 메트포르민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
특정 구현예에서, OCT2 기질은 하기에 나타낸 기질 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 로부터 선택된다:
특정 구현예에서, OCT2 기질은 아만타딘, 아밀로라이드, 시메티딘, 도파민, 파모티딘, 메만틴, 메트포르민, 핀돌롤, 프로카인아미드, 라니티딘, 바레니클린 및 옥살리플라틴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, OCT2 기질은 메트포르민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
특정 구현예에서, MATE1 기질 또는 OCT2 기질의 투여량은 감소된다. 특정 구현예에서, MATE1 기질 또는 OCT2 기질의 투여량은 적어도 5%, 예컨대 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 또는 적어도 90% 감소된다. 특정 구현예에서, MATE1 기질 또는 OCT2 기질의 투여 빈도는 감소된다. 예를 들어, 투여량이 감소되지 않을 때, 투여 빈도는 1 일 2 회 (BID) 로부터 1 일 1 회 (QD) 로, 또는 1 일 1 회 (QOD) 로, 등등으로 연장될 수 있다.
특정 구현예에서, 메트포르민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량은 감소된다. 특정 구현예에서, 메트포르민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량은 적어도 5%, 예컨대 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 또는 적어도 90% 감소된다. 특정 구현예에서, 메트포르민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 빈도는 감소된다. 예를 들어, 투여량이 감소되지 않을 때, 투여 빈도는 1 일 2 회 (BID) 로부터 1 일 1 회 (QD) 로, 또는 1 일 1 회 (QOD) 로, 등등으로 연장될 수 있다.
기재된 화합물은 원료 화학 물질로서 투여될 수 있지만, 이들을 약학 제형으로서 제공하는 것이 또한 가능하다. 따라서, 본원에 개시된 하나 이상의 특정한 화합물, 또는 하나 이상의 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 하나 이상의 이의 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의로 하나 이상의 다른 치료 성분과 함께 포함하는 약학 제형이 본원에서 제공된다. 담체(들)은 제형의 다른 성분과 상용성이며, 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서, "허용가능" 해야 한다. 적절한 제형은 선택되는 투여 경로에 의존한다. 충분히 공지된 기술, 담체 및 부형제 중 임의의 것이 당업계에서 적합하며 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다. 본원에 개시된 약학 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제 (dragee)-제조, 연화, 에멀젼화, 캡슐화, 트래핑화 (entrapping) 또는 압축 공정에 의해 제조될 수 있다.
가장 적합한 경로는 예를 들어 수용자의 병상 및 장애에 따라 좌우될 수 있으나, 제형은 경구, 비경구 (피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내 및 골수내를 포함), 복강내, 경점막, 경피, 직장 및 국소 (피부, 구강 (buccal), 설하 및 안내를 포함) 투여에 적합한 것들을 포함한다. 제형은 편리하게는 단위 투약 형태로 제공될 수 있으며, 약학 분야에서 충분히 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 전형적으로, 이러한 방법은, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 ("활성 성분") 을, 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을, 액체 담체 또는 미세하게 분쇄된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하게 및 세밀히 조합하고, 필요한 경우, 생성물을 원하는 제형으로 성형함으로써 제조된다.
경구적으로 사용될 수 있는 약학 제제는 정제, 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏 (push-fit) 캡슐 뿐만 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질의 밀봉 캡슐을 포함한다. 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적합한 기계에서, 임의로 결합제, 불활성 희석제 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합되는, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 압축시킴으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서, 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조할 수 있다. 정제는 임의로 코팅될 수 있거나 분할될 수 있으며, 그 안에서 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 모든 경구 투여용 제형은 이러한 투여에 적합한 투약량이어야 한다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을, 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및, 임의로 안정화제와 혼화물로 함유할 수 있다. 연질 캡슐에 있어서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해될 수 있거나 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 드라제 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 이 목적을 위해, 임의로 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화 티탄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축 당 용액이 사용될 수 있다. 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 확인하기 위해 또는 특징분석하기 위해서, 염료 또는 안료를 정제 또는 드라제 코팅에 첨가할 수 있다.
일부 구현예에서, 투여량 형태는 경구 투여에 적합하고 하나 이상의 약학 부형제를 함유한다. 일부 구현예에서, 단위 투여량 형태는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 옥수수 전분, 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 150 mg 레보케토코나졸을 포함하는 즉시 방출 정제이다. 일부 구현예에서, 정제는 필름 코팅된다.
화합물은 1 일당 0.1 내지 500 20 mg/kg 의 투여량으로 경구적으로 또는 주사를 통해 투여될 수 있다. 성인에 대한 투여량 범위는 일반적으로 150 mg 내지 1.2 g/일이다. 정제 또는 별개의 단위로 제공되는 다른 제시 형태는 편리하게는, 상기 투약량에서 또는 이의 배수로서, 예를 들어, 150 mg 내지 1200 mg 을 함유하는 단위에서 유효한 소정량의 하나 이상의 화합물을 함유할 수 있다.
본 발명의 구현예의 예는 하기 예에서 제공된다. 하기 예는 단지 예시로서 그리고 본 개시를 사용하는 데 있어서 통상의 지식을 가진 자를 돕기 위해 제시된다. 예는 본 개시의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하도록 의도되지 않는다.
실시예
실시예 1 - MATE1 및 OCT2 기질과의 약물-약물 상호작용 연구
MATE1 또는 OCT2 의 억제제로서 레보케토코나졸을 평가하기 위한 연구를 설계하였다. 수송체의 기질 또는 억제제인 화합물은 약물-약물 상호작용의 희생자 또는 가해자일 수 있다. 실험은 Drug Interaction Studies 에 대한 FDA 및 EMA 초안 지침 문서에 기술된 바와 같이 수행하였다 (FDA 2017, EMA 2013). 프로브 기질은 [14C]-메트포르민이었다.
시험 물품 용액에 대해 단기 안정성 시험을 수행하였다. 낮은 시험 및 높은 시험 물품 농도 (예를 들어, 0.03 및 50 μΜ) 의 투여량 용액을 각각의 인큐베이션 배지에서 제조하고, 선택된 용기 유형에서 실온 및 37 ± 2 ℃ 에서 6 시간 동안 저장하였다. 적용가능한 저장 기간 후, 동일한 시험 물품 농도에서의 용액을 재제조하고, 이전에 저장된 샘플로 분석하여 안정성을 결정하였다. 신선한 및 저장된 샘플에 대한 평균 반응 (예를 들어, 면적 비율) 사이의 차이가 투여 용액에 대해 ± 15% 이내인 경우, 용액은 안정하였다.
본 연구에서 다양한 세포 시스템에 대한 시험 물품의 독성은 세포로부터 방출된 락테이트 데하이드로게나제 (LDH) 를 측정함으로써 개별적으로 평가하였다. 세포에 노출되지 않은 인큐베이션 배지는 백그라운드 대조군으로서 역할을 할 것이다. 시험 물품 없는 용매 대조군 인큐베이션 배지 (양성 대조군 기질 및 억제제 용매 만을 함유함, 0.2% v/v DMSO) (음성 대조군), 1% 트리톤 X-100 (양성 대조군), 용매 대조군 (0.2% v/v DMSO 및 시험 물품 용매를 함유하는 0 μΜ 샘플) 및 시험 물품에 노출된 세포로부터 인큐베이션 배지를 선택된 농도로 수집하였다. 시험 물품에서 관찰된 독성은 양성 대조군에 비해 ≤ 25% 였다.
방사성표지된 수송체 기질 (예를 들어, 10 mM) 의 스톡 용액을 DMSO 중에서 제조하였다. [14C]-메트포르민 (1 mM) 을 고체로 제공하였고, Hank's Balanced Salt Solution (HBSS) 에서 제조하였다. 대조군 억제제를 DMSO (예를 들어, 10 mM) 중에서 제조하였다. 기질 및 대조군 억제제 또는 용매 대조군를 위한 DMSO 를 0.1% v/v DMSO 중의 인큐베이션 배지에 스파이킹하였다. 시험 물품을 적절한 용매 중의 인큐베이션 배지에 스파이킹하고, 용매 농도를 조절하여 용매가 모든 인큐베이션에서 동일하도록 하였다.
세포가 없는 인큐베이션 용기를 선택하기 위한 시험 물품의 비-특이적 결합을 평가하였다. 시험 물품을 낮은 농도 및 높은 농도에서 적용가능한 인큐베이션 배지와 별도로 혼합하고, 24-웰 세포 배양 플레이트에서, 그러나 세포 부재로 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간이 종료되면, 혼합물의 분취량을 수집하고, LC-MS/MS 로 분석하고, 투여량 용액 (100% 용액) 과 비교하였다. 표준 곡선이 포함되었다. 회수율은 면적비로부터 결정하였다.
실험 전에, 인큐베이터에서 세포 배양 플레이트 (수송체-발현 및 대조군 세포) 를 제거하고, 세포 배양 배지를 제거한 후 인큐베이션 배지 (1 mL) 를 플레이트에 첨가하여 세포 배양 배지를 세포로부터 헹구었다. 인큐베이션 배지를 레보케토코나졸, 양성 대조군 억제제 또는 용매 대조군 (0.3 mL) 을 함유하는 인큐베이션 배지로 대체하고, 플레이트를 예비인큐베이션하였다. 예비인큐베이션 후, 인큐베이션 배지를 레보케토코나졸, 양성 대조군 억제제 또는 용매 대조군 및 프로브 기질을 함유하는 인큐베이션 배지로 대체하였다. 샘플을 지정된 시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 인큐베이션 배지를 제거하고, 세포를 0.2% w/v 소 특이적 항원 (BSA) 을 함유하는 빙냉 인산염 완충 염수 (PBS) 1 mL 로 1 회 및 빙냉 PBS 로 2 회 헹구었다. PBS 를 제거하고, 0.5 mL 의 수산화나트륨 (0.1 M) 을 첨가하고, 위 아래로 피펫팅하여 세포를 용해시키고 현탁시켰다. 배지의 분취물을 96-웰 플레이트에 첨가하고, 섬광 유체로 희석하고, MicroBeta 섬광 계수기 상에서 분석하였다. 각 인큐베이션에서 단백질의 양은 비신코닌산 분석에 의해 결정되었다.
공지된 억제제의 존재 및 부재 하에 세포 및 대조군 세포를 발현하는 수송체에서 관련 프로브 기질의 흡수는 양성 대조군이었다. 프로브 기질 또는 시험 물품의 수송체 특이적 흡수는 수송체 발현 세포에서의 흡수로부터 대조군 세포에서의 흡수를 감산함으로써 결정하였다. IC50 값은 억제가 50% 를 초과할 때 활성의 감소 (예를 들어, 대조군의 %) 로부터 결정되었고, 4-파라미터 IC50 식을 이용한 비선형 회귀에 의해 계산되었다. 회수를 계산하기 위해, 샘플을 0 분 (투여량 용액) 및 최종 인큐베이션 시간에 인큐베이션 배지로부터 취하고 계산하였다.
MATE1, OCT2 에 대한 인간 수송체 cDNA 를 포함하는 벡터로 트랜스펙션된 수송체를 발현하는 인간 배아 신장 293 (HEK293) 세포 및 대조군 세포 (벡터만으로 트랜스펙션된 HEK293 세포) 를 실험에 사용하여 MATE1 또는 OCT2 의 억제제로서 레보케토코나졸을 평가하였다.
HEK293 세포는 소 태아 혈청 (FBS, 8.9% v/v), 항생제/항진균제 (0.89% v/v) 및 L-글루타민 (1.79 mM) 이 보충된 둘베코 개질 이글 배지 (Dulbecco's modified Eagle's medium, DMEM) 에서 가습 배양 챔버 (37 ± 1 ℃, 95 ± 5% 상대 습도, 및 5 ± 1% CO2) 에서 세포 배양 플라스크에서 배양하였다. 배지를 2 내지 3 일마다 교체하고, 세포들이 컨플루언트되면 계대하였다. HEPES (Sigma-Aldrich, Saint Louis) 는 OCT2-발현 HEK293 세포의 인큐베이션 배지였다. 세포 손실은 OCT2-발현 HEK293 세포와의 인큐베이션에서 관찰되지 않았다.
Caco-2 세포를 트랜스웰 플레이트 내의 다공성 막 상에서 배양하고, 밀착 접합을 갖는 컨플루언트 단층을 형성하도록 하였다. 단층은 트랜스웰의 정단 및 기저측 구획을 분리한다. Caco-2 세포를 FBS (8.9% v/v), 비필수 아미노산 (0.89% v/v) 및 페니실린-스트렙토마이신 (각각, 45 U/mL 및 45 μg/mL) 이 보충된 이글 최소 필수 배지 (Eagle's Minimal Essential Medium, EMEM) 에서 가습 배양 챔버 (37 ± 1 ℃, 95 ± 5% 상대 습도, 및 5 ± 1% CO2) 에서 배양하였다. 배지를 2 내지 3 일마다 교체하고, 세포들이 컨플루언트되면 계대하였다.
MDCKII 세포를 트랜스웰 플레이트 내의 다공성 막 상에서 배양하고, 밀착 접합을 갖는 컨플루언트 단층을 형성하도록 하였다. 단층은 트랜스웰의 정단 및 기저측 구획을 분리한다. MDCKII 세포를 FBS (10% v/v) 및 페니실린-스트렙토마이신 (각각, 45 U/mL 및 45 μg/mL) 이 보충된 DMEM 에서 가습 배양 챔버 (37 ± 2 ℃, 95 ± 5% 상대 습도, 및 5 ± 1% CO2) 에서 세포 배양 플라스크에서 배양하였다. 배지를 2 내지 3 일마다 교체하고, 세포들이 컨플루언트되면 계대하였다.
하기 표는 케토코나졸 및 레보케토코나졸로의 억제 실험의 결과를 나타낸다. 적용가능한 경우, n 은 복제 횟수이고, NA 는 적용 가능하지 않으며, SD 는 표준 편차를 지칭한다. 달리 언급되지 않는 한, 값들은 동일한 정확도로 반올림된 표준 편차와 함께 3 개의 중요한 수치들로 반올림된 삼중 측정이다. 백분율은 가장 가까운 정수로 반올림되는, 백분율 ≥ 100 을 제외하고 소수점 한 자리까지 반올림된다.
표 1: 프로브 기질에 대해 [
14
C]-메트포르민 (10 μΜ) 을 사용하여 HEK293 세포에서 케토코나졸 OCT2 억제
표 2: 프로브 기질에 대해 [
14
C]-메트포르민 (10 μΜ) 을 사용하여 HEK293 세포에서 레보케토코나졸 OCT2 억제
표 3: 프로브 기질에 대해 [
14
C]-메트포르민 (10 μΜ) 을 사용하여 HEK293 세포에서 케토코나졸 MATE1 억제
표 4: 프로브 기질에 대해 [
14
C]-메트포르민 (10 μΜ) 을 사용하여 HEK293 세포에서 레보케토코나졸 MATE1 억제
상기 표로부터 알 수 있는 바와 같이, 레보케토코나졸은 OCT2 를 0.218 μΜ 의 IC50 으로 억제하였으며, 이는 라세미 케토코나졸 (IC50 = 1.52 μΜ) 보다 더 강력하였다.
실시예 2 - 레보케토코나졸 및 메트포르민 공동투여의 1 상 연구
이는 단일 500 mg 투여량의 메트포르민의 약동학에 대한 레보케토코나졸의 효과를 평가하도록 설계된 32 명의 건강한 남성 및 여성 대상체 (성별 당 약 16 명) 에서의 I 상, 개방-표지, 3 기간, 고정-순서 연구였다. 본 연구는 21 일 이하의 스크리닝 기간, 메트포르민-단독 처리 기간 (기간 1, 치료 A), 기간 3 에서 사용되는 투여량 수준을 달성하기 위한 레보케토코나졸 투여량 증가 치료 기간 (기간 2), 및 메트포르민 및 레보케토코나졸 공동-투여 치료 기간 (기간 3, 치료 B) 으로 이루어졌다. 또한, 소변은 투여량 투여 전 및 투여량 투여 후 48 시간 동안 특정 간격 (투여 후 0 - 6 시간, 6 - 12 시간, 12 - 24 시간, 24 - 36 시간 및 36 - 48 시간) 으로 수거하여 메트포르민의 회수를 측정하였다.
모든 대상체는 기간 1 에서 500 mg 메트포르민의 단일 경구 투여량을 받았다.
기간 2 는 기간 3 에서 사용된 12 시간 (Q12H) 마다 취해진 레보케토코나졸 투여량 수준 600 mg 까지 단계적으로 레보케토코나졸 투여량을 증가시키도록 설계된 투여량 증가 기간이었다. 기간 2 는 연구 4 일에서 27 일까지 지속되었다. 대상체는 투여량 수준 1 로 4 일째에 시작하여, 4 주 연속 상승 사이클로서 150 mg, 300 mg, 450 mg, 및 600 mg 레보케토코나졸 Q12H (집에 있을 때 대략적인 타이밍) 을 받았다. 투여량 수준 1 의 경우, 대상체는 150 mg Q12H 을 받았다. 투여량 수준 2 및 3 에 대해, 대상체는 각각 300 mg 및 450 mg 레보케토코나졸 Q12H 을 받았다. 투여량 수준 4 의 경우, 대상체는 600 mg 레보케토코나졸 Q12H 을 받았다. 기간 3 에서 레보케토코나졸 및 메트포르민의 공동 투여 전에 600 mg 레보케토코나졸 단독 6 회 투여량을 받았다.
기간 3 은 레보케토코나졸 600 mg 을 28 일 아침에 500 mg 메트포르민의 단일 경구 투여량과 함께 동시 투여한 약물-약물 상호작용 평가 기간이었다. 대상체는 총 1 일 투여량 1200 mg 에 대해 600 mg 레보케토코나졸 Q12H 의 5 회 반복된 경구 투여량을 받았다. 기간 3 은 연구 28 일에서 31 일까지 지속되었다. 또한, 소변은 투여량 투여 전 및 투여량 투여 후 48 시간 동안 특정 간격 (투여 후 0 - 6 시간, 6 - 12 시간, 12 - 24 시간, 24 - 36 시간 및 36 - 48 시간) 으로 수거하여 메트포르민의 회수를 측정하였다.
예비 메트포르민 약동학 파라미터는 표 5 에 기재되어 있다. 기간 3 에서 Cmax 및 AUC 의 증가 뿐만 아니라 Cl/F 의 감소가 있다.
표 5.
기간 3 에서 레보케토코나졸과 공동-투여된 메트포르민 대 기간 1 에서 메트포르민 단독의 비교를 수행하였다. 메트포르민의 약동학에 대한 레보케토코나졸 효과에 대한 요약을 표 6 에 나타내었다. 레보케토코나졸의 투여는 메트포르민에 대한 전신 노출을 약 2 배 증가시킨다.
표 6.
기간 3 에서 레보케토코나졸과 공동-투여된 메트포르민 대 기간 1 에서 메트포르민 단독으로부터의 소변 약동학 파라미터의 비교를 수행하였고, 결과를 표 7 에 제시한다.
표 7.
혈장 데이터 및 혈장으로부터의 추가적인 약동학 파라미터는 메트포르민의 감소된 전체 체내 클리어런스의 메카니즘을 통해 레보케토코나졸과 메트포르민 사이의 약물 약물 상호작용을 지지한다. 추가적인 소변 데이터는 메트포르민의 소변 클리어런스를 감소시키는 레보케토코나졸의 효과를 지지한다. 메트포르민은 대사되지 않고, 소변에만 있지 않다면 주로 변함 없이 배출된다.
시험관 내에서 OCT2 를 억제하는 레보케토코나졸의 이러한 이전에 설명되지 않은 효과와, 메트포르민 신장 및 전체 체내 클리어런스 및 소변 배설에 대한 약물의 공동-투여의 신규한 효과, 및 클리어런스의 억제에 기인하는 메트포르민 AUC/Cmax 에서의 증가 규모는 예측할 수 없고 임상적으로 유의하다.
상기에 기술된 다양한 구현예는 추가 구현예를 제공하도록 조합될 수 있다. 본 명세서에서 인용되고/되거나 출원 데이타 시트에서 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개물, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 공개물은 그들 전문이 참조로 본 명세서에 편입된다. 구현예의 양상은 필요하다면 추가의 구현예를 제공하기 위해 다양한 특허, 출원 및 공개물의 개념을 적용하도록 변형될 수 있다.
이들 및 다른 변화는 상기 상술한 설명의 관점에서 구현예에 대해 이루어질 수 있다. 대체로, 하기 청구항에서, 사용된 용어는 명세서 및 청구항에 개시된 특별한 구현예로 청구항을 제한하는 것으로 해석되어서는 안되지만, 이러한 청구항이 부여하는 균등물의 전체 범위와 함께 모든 가능한 구현예를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구항은 본 개시물에 의해 한정되지 않는다.
Claims (28)
- 하기 단계를 포함하는, 쿠싱 질환 (Cushing's disease), 쿠싱 증후군 (Cushing's syndrome), 순환성 쿠싱 증후군, 외인성 고코르티솔증, 고코르티솔증, 고혈당증, 다발성 내분비 신생물 유형 1, 맥쿤 올브라이트 (McCune Albright) 증후군, 카니 (Carney) 컴플렉스, 선천성 부신 비후증, 성조숙증, 및 호르몬-민감성 암으로부터 선택되는 질환의 치료 방법으로서:
레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계, 여기서 대상체에는 또한 다중약물 및 독소 압출 수송체 1 (MATE1) 기질 또는 유기 양이온 수송체 2 (OCT2) 기질의 치료적 유효량이 공동-투여됨;
이때 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 적정 계획을 통해 측정되고,
이때 MATE1 기질 또는 OCT2 기질의 치료적 유효량은 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하지 않는 대상체에 비해 감소되는 치료 방법. - 하기 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 쿠싱 질환, 쿠싱 증후군, 순환성 쿠싱 증후군, 외인성 고코르티솔증, 고코르티솔증, 고혈당증, 다발성 내분비 신생물 유형 1, 맥쿤 올브라이트 증후군, 카니 컴플렉스, 선천성 부신 비후증, 성조숙증 및 호르몬-민감성 암으로부터 선택되는 질환의 치료 방법으로서, 이때 대상체에는 다중약물 및 독소 압출 수송체 1 (MATE1) 기질 또는 유기 양이온 수송체 2 (OCT2) 기질의 치료적 유효량이 공동-투여되고:
대상체에게 투여되는 MATE1 기질 또는 OCT2 기질의 양을 감소시키는 단계, 및
후속적으로 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량의 투여를 개시하는 단계,
이때 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 적정 계획을 통해 측정되는 치료 방법. - 하기 단계를 포함하는, 쿠싱 질환, 쿠싱 증후군, 순환성 쿠싱 증후군, 외인성 고코르티솔증, 고코르티솔증, 고혈당증, 다발성 내분비 신생물 유형 1, 맥쿤 올브라이트 증후군, 카니 컴플렉스, 선천성 부신 비후증, 성조숙증, 및 호르몬-민감성 암으로부터 선택되는 질환의 치료 방법으로서:
레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계, 여기서 대상체에는 또한 메트포르민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량이 공동-투여됨;
이때 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 적정 계획을 통해 측정되고,
이때 메트포르민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하지 않는 대상에 비해 감소되는 치료 방법. - 하기 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 쿠싱 질환, 쿠싱 증후군, 순환성 쿠싱 증후군, 외인성 고코르티솔증, 고코르티솔증, 고혈당증, 다발성 내분비 신생물 유형 1, 맥쿤 올브라이트 증후군, 카니 컴플렉스, 선천성 부신 비후증, 성조숙증 및 호르몬-민감성 암으로부터 선택되는 질환의 치료 방법으로서, 이때 대상체에는 메트포르민의 치료적 유효량이 공동-투여되고:
대상체에게 투여되는 메트포르민의 양을 감소시키는 단계, 및
후속적으로 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량의 투여를 개시하는 단계
이때 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 적정 계획을 통해 측정되는 치료 방법. - 하기 단계를 포함하는, 쿠싱 질환, 쿠싱 증후군, 순환성 쿠싱 증후군, 외인성 고코르티솔증, 고코르티솔증, 고혈당증, 다발성 내분비 신생물 유형 1, 맥쿤 올브라이트 증후군, 카니 컴플렉스, 선천성 부신 비후증, 성조숙증, 및 호르몬-민감성 암으로부터 선택되는 질환의 치료 방법으로서:
레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계, 여기서 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 적정 계획을 통해 측정됨, 및
후속적으로, 환자가 다중약물 및 독소 압출 수송체 1 (MATE1) 기질 또는 유기 양이온 수송체 2 (OCT2) 기질로 치료를 시작할 것임을 결정하는 단계, 여기서 MATE1 기질 또는 OCT2 기질은 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여받지 않는 환자에게 투여될 것인 양보다 적은 양으로 투여되는 치료 방법. - 하기 단계를 포함하는, 쿠싱 질환, 증후군, 순환성 쿠싱 증후군, 외인성 고코르티솔증, 고코르티솔증, 고혈당증, 다발성 내분비 신생물 유형 1, 맥쿤 올브라이트 증후군, 카니 컴플렉스, 선천성 부신 비후증, 성조숙증, 및 호르몬-민감성 암으로부터 선택되는 질환의 치료 방법으로서:
레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계, 여기서 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 적정 계획을 통해 측정됨, 및
후속적으로, 환자가 다중약물 및 독소 압출 수송체 1 (MATE1) 기질 또는 유기 양이온 수송체 2 (OCT2) 기질로 치료를 시작할 것임을 결정하는 단계, 여기서 MATE1 기질 또는 OCT2 기질은 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여받지 않는 환자에게 투여될 것인 양보다 적은 시작 투여량으로 투여되는 치료 방법. - 하기 단계를 포함하는, 쿠싱 질환, 쿠싱 증후군, 순환성 쿠싱 증후군, 외인성 고코르티솔증, 고코르티솔증, 고혈당증, 다발성 내분비 신생물 유형 1, 맥쿤 올브라이트 증후군, 카니 컴플렉스, 선천성 부신 비후증, 성조숙증, 및 호르몬-민감성 암으로부터 선택되는 질환의 치료 방법으로서:
레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계, 여기서 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 적정 계획을 통해 측정됨, 및
후속적으로, 환자가 메트포르민 치료를 시작할 것임을 결정하는 단계, 여기서 메트포르민은 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여받지 않는 환자에게 투여될 것인 양보다 적은 양으로 투여되는 치료 방법. - 하기 단계를 포함하는, 쿠싱 질환, 증후군, 순환성 쿠싱 증후군, 외인성 고코르티솔증, 고코르티솔증, 고혈당증, 다발성 내분비 신생물 유형 1, 맥쿤 올브라이트 증후군, 카니 컴플렉스, 선천성 부신 비후증, 성조숙증, 및 호르몬-민감성 암으로부터 선택되는 질환의 치료 방법으로서:
레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계, 여기서 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 적정 계획을 통해 측정됨, 및
후속적으로, 환자가 메트포르민으로 치료를 시작할 것임을 결정하는 단계, 여기서 메트포르민은 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여받지 않는 환자에게 투여될 것인 양보다 적은 출발 투여량으로 투여되는 치료 방법. - 하기 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 쿠싱 질환, 쿠싱 증후군, 순환성 쿠싱 증후군, 외인성 고코르티솔증, 고코르티솔증, 고혈당증, 다발성 내분비 신생물 유형 1, 맥쿤 올브라이트 증후군, 카니 컴플렉스, 선천성 부신 비후증, 성조숙증 및 호르몬-민감성 암으로부터 선택되는 질환의 치료 방법으로서, 이때 대상체에는 또한 메트포르민이 투여되고:
레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계,
이때 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 적정 계획을 통해 측정되고,
이때 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여는 메트포르민에 대한 전신 노출을 약 2 배 증가시키는 치료 방법. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 쿠싱 증후군 및 순환성 쿠싱 증후군으로부터 선택되는 치료 방법.
- 제 10 항에 있어서, 질환이 지속성 또는 재발성 쿠싱 증후군인 치료 방법.
- 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 대상체가 대상체의 쿠싱 증후군을 치료하기 위해 이전에 수술 또는 방사선 치료를 받은 치료 방법.
- 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 대상체가 대상체의 쿠싱 증후군을 치료하기 위해 이전에 수술 또는 방사선 치료를 받지 않은 치료 방법.
- 제 3 항, 제 4 항, 제 7 항, 제 8 항 또는 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량이 감소되는 치료 방법.
- 제 14 항에 있어서, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량이 적어도 25% 감소되는 치료 방법.
- 제 14 항에 있어서, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량이 적어도 50% 감소되는 치료 방법.
- 제 3 항, 제 4 항, 제 7 항, 제 8 항 또는 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 빈도가 감소되는 치료 방법.
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 적정 계획이 하기 조건 중 하나 이상이 충족될 때까지 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 상향 적정을 포함하는 치료 방법: (1) 대상체는 적절한 반응을 가지고; (2) 최고 라벨-지정 투여량에 도달하거나; 또는 (3) 투여량 제한 사건이 발생함.
- 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 적정 계획이 처음 기간 동안, 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제 1 투여량을 투여하는 단계;
증분값과 동일한 양만큼 투여량을 증가시키는 단계; 및
대상체가 증가된 투여량을 용인하는지 여부를 결정하는 단계
를 포함하는 치료 방법으로서;
여기서 사이클은 대상체가 증가된 투여량을 용인하는 한 반복되고, 각각의 사이클 반복에서의 증분값은 동일하거나 상이하고;
대상체가 증가된 투여량을 용인하지 않는 경우, 환자에 대한 투여량은 추가의 증가된 투여량과 마지막 사이클 반복에 대한 증분값 사이의 차이와 동일한 치료 방법. - 제 19 항에 있어서, 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제 1 투여량이 1 일 2 회 투여되는 150 mg 인 치료 방법.
- 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서, 증분값이 1 일 150 mg 인 치료 방법.
- 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있에서, 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 1 일 150 mg 내지 1200 mg 인 치료 방법.
- 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있에서, 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 1 일 2 회 600 mg 인 치료 방법.
- 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있에서, 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 메트포르민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 공동-투여가 메트포르민에 대한 증가된 노출을 초래할 수 있음을 대상체 또는 의료 관리 작업자에게 알리는 단계를 추가로 포함하는 치료 방법.
- 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있에서, 레보케토코나졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 메트포르민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 공동-투여가 메트포르민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 투여와 관련된 하나 이상의 노출-관련 부작용을 초래할 수 있음을 대상체 또는 의료 관리 작업자에게 알리는 단계를 추가로 포함하는 치료 방법.
- 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있에서, 메트포르민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 혈청 농도를 모니터링하는 단계를 추가로 포함하는 치료 방법.
- 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있에서, 메트포르민, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 투여와 관련된 하나 이상의 노출-관련 부작용에 대해 대상체를 모니터링하는 단계를 추가로 포함하는 치료 방법.
- 제 27 항에 있에서, 하나 이상의 노출-관련 부작용이 설사, 메스꺼움/구토, 고창, 무력증, 소화불량, 복부 불편감, 젖산 산증, 및 두통으로부터 선택되는 치료 방법.
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