KR20210131996A - Compositions, devices and methods for the treatment of overdose and reward-based disorders - Google Patents

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KR20210131996A
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에드워드 티. 마지오
로저 크리스탈
마크 엘리슨
필 스콜닉
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이지스 쎄라퓨틱스, 엘엘씨
오피언트 파마슈티컬스, 인코퍼레이티드
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Abstract

날트렉손을 포함하는 약제학적 조성물로 충전된 장치를 포함하는 비강 전달에 적합한 의약품이 제공된다. 알콜 사용 장애 및 관련된 상태를 의약품으로 치료하기 위한 제형 및 방법이 또한 제공된다.A medicament suitable for nasal delivery comprising a device filled with a pharmaceutical composition comprising naltrexone is provided. Formulations and methods for treating alcohol use disorders and related conditions with pharmaceuticals are also provided.

Figure P1020217022386
Figure P1020217022386

Description

과다복용 및 보상-기반 장애의 치료를 위한 조성물, 장치 및 방법Compositions, devices and methods for the treatment of overdose and reward-based disorders

관련 출원(들)에 대한 상호 참조CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATION(S)

본 출원은, 2018년 12월 20일자로 출원된 미국 일련 번호 제62/782,943호 및 2018년 12월 20일자로 출원된 미국 일련 번호 제16/311,944호의 35 U.S.C. §119(e)하에서 우선권의 이익을 주장하고, 이들 모두의 전체 개시는, 그 전체가 본 출원의 일부로서 간주되고 참조에 의해 본 출원의 개시에 포함된다. 본 출원은 또한, PCT 공개공보 제WO2017/223566호 및 제WO2018/089709호의 개시를, 그 전체가 본원에 기재된 바와 같이 참조에 의해 포함한다.This application is entitled to 35 U.S.C. Serial Nos. 62/782,943, filed December 20, 2018, and U.S. Serial Number 16/311,944, filed December 20, 2018. Claims priority under §119(e), the entire disclosure of all of which is hereby incorporated by reference into the disclosure of this application in its entirety. This application also incorporates by reference the disclosures of PCT Publication Nos. WO2017/223566 and WO2018/089709, as set forth herein in their entireties.

기술분야technical field

본 발명은 일반적으로 약제학적 조성물, 보다 구체적으로는 날트렉손(naltrexone) 및 이의 형태를 포함하는 비강내 제형(intranasal formulation), 및 오피오이드 길항제 날트렉손의 비강내 제형을 투여하는 것을 포함하는, 오피오이드 과다복용(opioid overdose) 및 이의 증상 등의 상태, 및 알콜 사용 장애 등의 장애를 치료하는 데 이의 사용 방법에 관한 것이다.The present invention relates generally to pharmaceutical compositions, and more particularly to intranasal formulations comprising naltrexone and forms thereof, and opioid overdose ( opioid overdose) and its symptoms, and methods of its use in treating disorders such as alcohol use disorders.

날트렉손은 당초, 오피오이드의 도취(euphoric) 효과를 차단하는 효과로 인해 오피오이드 의존증을 치료하기 위해 개발되었다. 경구 투여를 위한 날트렉손 정제 제형은 1984년 이래 오피오이드 중독을 치료하는데 사용되어 왔다. 순응성을 개선하기 위해, 월에 1회 이상 투여되는 장시간 작용하는 데포 형태의 날트렉손이 개발되었다. 임상 시험으로부터의 데이터는, 데포 제형이 오피오이드 사용에 대한 재발을 감소시키는데 효과적임을 입증했다. 현재, FDA에 의해 승인된 매월 투여용의 날트렉손(Vivitrol®)의 근육내 서방성 제형 및 하나의 경구 제형이 있다. 이들 제형은 날트렉손 중독을 항상 예방하기에 충분한 양의 날트렉손 양의 비교적 정상 상태를 유지하는 것을 목적으로 한다.Naltrexone was originally developed to treat opioid dependence due to its effect on blocking the euphoric effects of opioids. Naltrexone tablet formulations for oral administration have been used to treat opioid addiction since 1984. To improve compliance, a long-acting depot form of naltrexone administered once or more per month has been developed. Data from clinical trials have demonstrated that depot formulations are effective in reducing relapses to opioid use. Currently, there is an intramuscular sustained release formulation of naltrexone (Vivitrol ® ) for monthly administration and one oral formulation approved by the FDA. These formulations aim to maintain a relatively steady state of naltrexone in an amount sufficient to always prevent naltrexone poisoning.

오피오이드 과다복용(overdose)은, 관련되지만 다소 상이한 문제점이고, 심각한 공중 보건 상의 문제이다. 2017년에는, 약 72,000명이 약물의 과다복용으로 사망했다. 이들 중 대부분, 약 49,000명은 오피오이드와 관계되어 있었다. 이들 사망 중 19,000명 이상이 비-메타돈 합성물 이외의 처방 오피오이드 진통약과 관계되어 있고; 거의 3,300명이 메타돈과 관계되어 있었고; 약 16,000명이 헤로인과 관계되어 있었고; 이들 사망의 거의 30,000명은 펜타닐 및 관련된 합성 오피오이드에 기인하고, 이는 이전 년도와 비교하여 현저히 증가했다. 이와 더불어, 2016년의 오피오이드 관련 과다복용에 의한 사망 수는 HIV의 피크 수 및 총기와 관련된 사망자의 피크 수 둘 다를 상회했고, 과거 9년간에서 극적으로 증가하고 있다. 오피오이드 과다복용을 역전시키기 위한 효과적 치료의 필요성이 남아 있다.Opioid overdose is a related but somewhat different problem and a serious public health problem. In 2017, approximately 72,000 people died from drug overdose. Most of these, about 49,000, were opioid-related. More than 19,000 of these deaths were related to prescription opioid analgesics other than non-methadone compounds; Nearly 3,300 were associated with methadone; About 16,000 were related to heroin; Nearly 30,000 of these deaths were attributable to fentanyl and related synthetic opioids, a significant increase compared to the previous year. In addition, the number of deaths from opioid-related overdose in 2016 exceeded both the peak number of HIV and the peak number of gun-related deaths, and has increased dramatically over the past nine years. There remains a need for effective treatments to reverse opioid overdose.

한편, "보상-기반(reward-based)" 장애의 치료의 필요성도 남아 있고, 이는 오피오이드 또는 알콜 등의 다른 남용 물질을 수반하는 경우가 많지만, 뇌의 쾌락, 보상 및 강화의 중심을 자극하고 이들 물질의 불건강한 과다복용 또는 이들의 행동에서의 관여를 유도하는 기타 활동을 종종 수반한다. On the other hand, there also remains a need for treatment of "reward-based" disorders, which often involve opioids or other abused substances such as alcohol, but stimulate the brain's centers of pleasure, reward and reinforcement and It is often accompanied by an unhealthy overdose of a substance or other activity that leads to involvement in their behavior.

예를 들면, 알콜은 뇌의 보상 회로를 자극할 수 있고, 알콜의 지속적인 음주를 강화할 수 있다. 충분히 중증으로 되는 문제성 음주는 알콜 사용 장애(AUD)의 의학적 진단을 받는다. 2014년에는, 18세 이상의 미국의 대략 6.8%(16.3백만명의 성인)이 AUD를 갖고 있었다. 이는 10.6백만명의 남성 및 5.7백만명 여성을 포함한다. 또한, 2014년에는, 12-17세의 추정 679,000명의 청년(이 연령 그룹의 2.7%)가 AUD를 갖고 있었다. 2012년에는, 3.3백만명의 사망, 또는 전 세계의 사망의 5.9%(남성의 7.6% 및 여성의 4.0%)가 알콜 소비에 기인한다[참조: WHO global Status Report on alcohol and Health, 2014].For example, alcohol can stimulate the brain's reward circuitry, and it can intensify continued drinking of alcohol. Problem drinking, which becomes severe enough, results in a medical diagnosis of alcohol use disorder (AUD). In 2014, approximately 6.8% (16.3 million adults) in the United States over the age of 18 had an AUD. This includes 10.6 million men and 5.7 million women. Also, in 2014, an estimated 679,000 young people aged 12-17 years (2.7% of this age group) had AUD. In 2012, 3.3 million deaths, or 5.9% of deaths worldwide (7.6% of men and 4.0% of women) were attributed to alcohol consumption (WHO global Status Report on alcohol and Health, 2014).

미국에서 AUD로 진단되기 위해서는, 개인은 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼(DSM)에 개설되어 있는 특정 기준을 충족시켜야 한다. 예를 들면, DSM의 제5판에서는, 동일한 12개월 기간 동안 11개 기준 중 2개를 충족시키는 개인은 AUD의 진단을 받는다. AUD의 중증도(경도(mild), 중등도(moderate) 또는 중증(severe))는 충족된 기준의 수에 기초한다. 유럽에서는, 개인은 알콜 사용 장애 식별 테스트(Alcohol Use Disorders Identification Test; AUDIT)를 사용하여 스크리닝된다. AUD를 갖고 있는 개인은 과음하고, 그 결과, 자기 자신과 타인 둘 다를 위험하게 할 수 있다. To be diagnosed with AUD in the United States, an individual must meet certain criteria outlined in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM). For example, in the 5th edition of the DSM, an individual who meets 2 of 11 criteria during the same 12-month period is diagnosed with AUD. The severity of AUD (mild, moderate, or severe) is based on the number of criteria met. In Europe, individuals are screened using the Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT). Individuals with AUD may drink heavily and, as a result, endanger both themselves and others.

알콜 남용은, 중대한 및 재발성의 악영향을 미치는 음주 패턴이다. 알콜 남용자는, 주요 학교, 직장 또는 가족 의무를 이행하지 못할 수 있다. 알콜중독(또한 알콜 의존증으로서 공지되어 있음)을 갖는 개인은, 이들의 알콜 사용의 신뢰가능한 조절을 상실하고, 이들이 음주를 개시하면 중지할 수 없는 경우가 있다. 알콜 의존성은, 내성(동일한 "높이"를 달성하기 위해 보다 많이 음주할 필요가 있음), 및 음주를 돌연 멈추는 경우의 금단 증상을 특징으로 한다. 금단 증상에는, 구토, 발한, 안절부절, 신경과민, 떨림, 환각 및 경련이 포함된다.Alcohol abuse is a drinking pattern with significant and recurrent adverse effects. Alcohol abusers may be unable to fulfill their primary school, work, or family obligations. Individuals with alcoholism (also known as alcoholism) lose reliable control of their alcohol use and may not be able to stop once they start drinking. Alcohol dependence is characterized by tolerance (the need to drink more to achieve the same "height"), and withdrawal symptoms when drinking is abruptly stopped. Withdrawal symptoms include vomiting, sweating, restlessness, nervousness, tremors, hallucinations and convulsions.

문제성 음주에는 복수의 원인이 있고, 유전적, 생리학적, 심리학적 및 사회적 요인이 모두 역할을 담당하고 있다. 모든 개인이 각각의 원인에 의해 동등하게 영향을 받는 것은 아니다. AUD를 갖는 일부의 경우, 행동성, 낮은 자존심 및 승인의 필요성 등의 심리적 특징이 부적절한 음주를 촉진한다. 유전적 요인에 의해, 일부 개인은 특히 알콜 의존증에 대하여 취약해진다. AUD는, 불쾌감을 회피하는 유일한 방법인 음주를 증가시키는 생리적 변화를 유발할 수 있고, AUD를 갖는 개인은 금단 증상을 경감 또는 회피하기 위해 부분적으로 음주할 수 있다.Problematic drinking has multiple causes, and genetic, physiological, psychological and social factors all play a role. Not all individuals are equally affected by each cause. For some with AUD, psychological characteristics such as behavioral behavior, low self-esteem, and the need for approval promote inappropriate drinking. Due to genetic factors, some individuals are particularly vulnerable to alcoholism. AUD can cause physiological changes that increase drinking, which is the only way to avoid discomfort, and individuals with AUD can drink partially to alleviate or avoid withdrawal symptoms.

AUD 등의 보상-기반 행동과 연관되는 장애를 갖는 개인은, 의사, 영양사, 정신과의, 심리학적, 임상 사회 복지사 등의 의료 전문가에게 또는 12단계의 알콜 익명 회의에 출석하여 상담 및 심리 치료를 요청할 수 있다. 그러나, 다양한 이유에 의해, 이러한 리소스에 대한 접근, 수용 및 성공은 제한될 수 있다.Individuals with disabilities associated with reward-based behaviors, such as AUD, may request counseling and psychotherapy from a health care professional, such as a physician, dietitian, psychiatrist, psychological or clinical social worker, or by attending a 12-step alcohol anonymous meeting. can However, for a variety of reasons, access to, acceptance and success of these resources may be limited.

AUD 등의 보상-기반 행동과 관련된 장애의 치료를 위한 약물의 사용에 대한 상당한 저항이 지속하고, 현재의 증거는, 약물이 AUD의 치료에서 충분히 사용되지 않는 것을 나타낸다. 유럽에서는, 경구 날메펜이 승인되었고, 음주 중에 환자가 복용할 수 있다. 그러나, 2015년 1월의 시점에서, 디설피람, 아캄프로세이트 및 경구 또는 서방성의 주사가능한 날트렉손은 특히 AUD의 치료를 위해 미국 식품의약국에 의해 승인된 유일한 약물이다. 그러나, 이들 약물은 모두, 치료 개시 전에 알콜을 자제할 수 있는 환자, 또는 알콜 금단을 완료한 환자에게 복용되어야 한다. 따라서, 알콜을 마시고 있는 AUD 대상체를 치료하는 의약의 필요성이 여전히 존재한다.Significant resistance to the use of drugs for the treatment of disorders related to reward-based behavior, such as AUD, persists, and current evidence indicates that drugs are not sufficiently used in the treatment of AUD. In Europe, oral nalmefene has been approved and can be taken by patients while drinking. However, as of January 2015, disulfiram, acamprosate and oral or sustained release injectable naltrexone are the only drugs approved by the US Food and Drug Administration, particularly for the treatment of AUD. However, all of these drugs should be taken in patients who are able to abstain from alcohol or who have completed alcohol withdrawal prior to initiation of treatment. Accordingly, there is still a need for medications to treat AUD subjects who are drinking alcohol.

비-약물 보상-기반 장애는, 물질 사용 장애(substance use disorder)와 유사한 심리적 및 행동적 패턴으로 나타난다. 구체적으로는, 갈망, 행동의 제어 장애, 내성, 금단, 및 높은 비율의 재발은 개인의 신체적, 정신적, 사회적 또는 경제적 행복에 악영향을 미치는 중독성 행동(addictive behavior)을 앓고 있는 대상체에서 발견될 수 있다[참조: 예를 들면, Marks, 1990; Lejoyeux et al, 2000; National Institute on Drug Abuse (NIDA) et al, 2002; Potenza, 2006; and Olsen, 2011]. 약물 및 비-약물 보상도 또한 동일한 생리학적 증상을 나타낸다. 예를 들면, 인간의 뇌 기능 이미징 연구는, 갬블링[참조: Breiter et al, 2001], 쇼핑[참조: Knutson et al, 2007], 오르가즘[참조: Komisaruk et al, 2004], 비디오 게임의 플레이[참조: Koepp et al, 1998; Hoeft et al, 2008] 및 식욕을 돋우는 음식물의 광경[참조: Wang et al, 2004]이 남용 약물과 동일한 뇌 영역(즉, 중피질 변연계 및 확장 편도체)의 다수를 활성화시키는 것으로 밝혀냈다.Non-drug reward-based disorders manifest in psychological and behavioral patterns similar to substance use disorders. Specifically, cravings, impaired control of behavior, tolerance, withdrawal, and high rates of relapse can be found in subjects suffering from addictive behaviors that adversely affect an individual's physical, mental, social or economic well-being. [See, eg, Marks, 1990; Lejoyeux et al, 2000; National Institute on Drug Abuse (NIDA) et al, 2002; Potenza, 2006; and Olsen, 2011]. Drug and non-drug rewards also exhibit the same physiological symptoms. For example, human brain function imaging studies have been conducted in gambling [Breiter et al, 2001], shopping [Knutson et al, 2007], orgasm [Komisaruk et al, 2004], playing video games [ See: Koepp et al, 1998; Hoeft et al, 2008] and the sight of appetizing food (Wang et al, 2004) have been found to activate many of the same brain regions (ie, mesocortical limbic system and dilated amygdala) as drugs of abuse.

날트렉손의 비강내(IN) 제형은, 오피오이드의 과다복용을 역전시키기 위해, 및 니들 또는 서방성 제형을 사용하지 않고서 보상-기반 장애를 치료하기 위해 사용될 가능성이 있다. 경구 또는 주사의 형태로 투여되는 날트렉손 등의 오피오이드 길항제는, 오피오이드의 과다복용을 역전시키고, 음주 및 이에 반응하는 오페란트(operant)를 감소시킬 수 있음이 연구에 의해 밝혀졌지만, 이러한 상태를 치료하기 위한 간단하고 신속하고 준수하는 수단의 실질적 필요성이 남아 있다.An intranasal (IN) formulation of naltrexone has the potential to be used to reverse opioid overdose and to treat reward-based disorders without the use of needle or sustained release formulations. Opioid antagonists, such as naltrexone, administered orally or by injection, have been shown to be able to reverse opioid overdose and reduce alcohol consumption and responsive operants, although studies have shown that treating these conditions There remains a real need for a simple, quick and compliant means to do so.

본원에는, 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 수용액을 포함하는 비강내 제형이 개시되어 있다.Disclosed herein is an intranasal formulation comprising an aqueous solution comprising naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

또한, 본원에는, 치료학적 유효량의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 IN 제형을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 오피오이드 과다복용 또는 알콜 사용 장애(AUD) 등의 보상-기반 장애의 치료 방법이 개시되어 있다.Also disclosed herein is a compensation-based disorder, such as an opioid overdose or alcohol use disorder (AUD), in a subject comprising administering to the subject an IN formulation comprising a therapeutically effective amount of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method of treatment is disclosed.

또한, 본원에는, 본원에 개시된 치료학적 유효량의 약제학적 제형을 포함하는, 오피오이드 과다복용을 경험하거나, 또는 알콜 사용 장애(AUD) 등의 보상-기반 장애를 갖는 대상체에게 약제학적 조성물을 비강 전달하기에 적합한 장치가 개시되어 있다. 특정 실시형태에서, 상기 장치는 사전 프라이밍된다. 특정 실시형태에서, 상기 장치는 사용 전에 프라이밍될 수 있다. 특정 실시형태에서, 장치는 단일-투여 장치이다. 특정 실시형태에서, 상기 장치는 복수회-투여 장치(multi-dose device)이다.Also disclosed herein is nasal delivery of a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a pharmaceutical formulation disclosed herein to a subject experiencing an opioid overdose or having a reward-based disorder, such as an alcohol use disorder (AUD). Apparatus suitable for this is disclosed. In certain embodiments, the device is pre-primed. In certain embodiments, the device may be primed prior to use. In certain embodiments, the device is a single-dose device. In certain embodiments, the device is a multi-dose device.

도 1은, 시험 제품 1, 시험 제품 2, 시험 제품 3 및 참조 제품을 12시간까지 선형 스케일로 투여한 후의, 평균 날트렉손 혈장 농도 대 시간 프로파일을 나타낸다.
도 2는, 시험 제품 1, 시험 제품 2, 시험 제품 3 및 참조 제품을 12시간까지 편대수 스케일로 투여한 후의, 평균 날트렉손 혈장 농도 대 시간 프로파일을 나타낸다.
도 3은, 시험 제품 1, 시험 제품 2, 시험 제품 3 및 참조 제품을 12시간까지 선형 스케일로 투여한 후의, 평균 6β-날트렉솔(주요 날트렉손 대사물) 혈장 농도 대 시간(12시간에서 절단됨) 프로파일을 나타낸다.
도 4는, 시험 제품 1, 시험 제품 2, 시험 제품 3 및 참조 제품을 12시간까지 편대수 스케일로 투여한 후의, 평균 6β-날트렉솔(주요 날트렉손 대사물) 혈장 농도 대 시간(12시간에서 절단됨) 프로파일을 나타낸다. 1 shows the mean naltrexone plasma concentration versus time profile following administration of Test Article 1, Test Article 2, Test Article 3 and Reference Article on a linear scale up to 12 hours.
Figure 2 shows the mean naltrexone plasma concentration versus time profile after dosing of Test Article 1, Test Article 2, Test Article 3 and Reference Article on a fly logarithmic scale for up to 12 hours.
3 shows mean 6β-naltrexol (major naltrexone metabolite) plasma concentration versus time (cleavage at 12 hours) following administration of Test Article 1, Test Article 2, Test Article 3 and Reference Article on a linear scale up to 12 hours. ) indicates the profile.
Figure 4 shows mean 6β-naltrexol (major naltrexone metabolite) plasma concentration versus time (at 12 hours) following administration of Test Article 1, Test Article 2, Test Article 3 and Reference Article on a logarithmic scale up to 12 hours. cut) profile.

하기 실시형태는 본원에 개시된 본 발명을 추가로 설명한다.The following embodiments further illustrate the invention disclosed herein.

본원에는 실시형태 1: 약 1mg 내지 약 4mg의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 수용액을 포함하는, 비강내 제형이 제공된다. Provided herein is an intranasal formulation comprising Embodiment 1 : an aqueous solution comprising from about 1 mg to about 4 mg of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

또한, 본원에는 실시형태 2: 약 10mg/mL 내지 약 40mg/mL(바람직하게는 약 10mg/mL 내지 약 30mg/mL)의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 수용액을 약 50 내지 약 250μL(바람직하게는 약 50 내지 150μL)의 용적으로 포함하는, 비강내 제형이 제공된다.Also disclosed herein is Embodiment 2 : an aqueous solution comprising from about 10 mg/mL to about 40 mg/mL (preferably from about 10 mg/mL to about 30 mg/mL) of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof to about 50 to about An intranasal formulation is provided, comprising a volume of 250 μL (preferably about 50 to 150 μL).

본 개시는 또한 하기 실시형태를 제공한다.The present disclosure also provides the following embodiments.

실시형태 3: 실시형태 1 또는 2에 있어서, Embodiment 3 : The method according to embodiment 1 or 2,

등장성제(isotonicity agent);isotonicity agents;

보존제;preservatives;

안정화제;stabilizers;

흡수 증진제; 및absorption enhancers; and

약 50 내지 약 250μL(바람직하게는 약 50 내지 약 150μL)의 최종 용적을 달성하기에 충분한 양의 물Sufficient amount of water to achieve a final volume of about 50 to about 250 μL (preferably about 50 to about 150 μL)

을 추가로 포함하는, 제형.Further comprising a, formulation.

실시형태 4: 실시형태 3에 있어서, Embodiment 4 : The method according to Embodiment 3,

약 1mg 내지 약 3mg의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;about 1 mg to about 3 mg of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

약 0.1mg 내지 약 1.2mg의 등장성제;about 0.1 mg to about 1.2 mg of an isotonic agent;

약 0.001mg 내지 약 0.1mg의 보존제;about 0.001 mg to about 0.1 mg of a preservative;

약 0.1mg 내지 약 0.5mg의 안정화제;about 0.1 mg to about 0.5 mg of a stabilizer;

약 0.05mg 내지 약 2.5mg의 흡수 증진제; 및about 0.05 mg to about 2.5 mg of an absorption enhancer; and

약 50 내지 약 250μL(바람직하게는 약 50 내지 약 150μL)의 최종 용적을 달성하기에 충분한 양의 물Sufficient amount of water to achieve a final volume of about 50 to about 250 μL (preferably about 50 to about 150 μL)

을 포함하는, 제형.A formulation comprising a.

실시형태 5: 실시형태 3에 있어서, Embodiment 5 : The method according to Embodiment 3,

약 1% 내지 약 3%의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;about 1% to about 3% of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

약 0.1% 내지 약 1.2%의 등장성제;from about 0.1% to about 1.2% of an isotonic agent;

약 0.001% 내지 약 0.1%의 보존제;from about 0.001% to about 0.1% of a preservative;

약 0.1% 내지 약 0.5%의 안정화제;from about 0.1% to about 0.5% of a stabilizer;

약 0.05% 내지 약 2.5%의 흡수 증진제about 0.05% to about 2.5% absorption enhancer

를 포함하는, 제형.A formulation comprising a.

실시형태 6: 실시형태 4 또는 5에 있어서, Embodiment 6 : according to embodiment 4 or 5,

상기 등장성제가 NaCl이고;the isotonicity agent is NaCl;

상기 보존제가 벤즈알코늄 클로라이드이고;the preservative is benzalkonium chloride;

상기 안정화제가 이나트륨 에데테이트이고;the stabilizing agent is disodium edetate;

상기 흡수 증진제는 알킬사카라이드(alkylsaccharide)인, 제형.wherein the absorption enhancer is an alkylsaccharide.

실시형태 7: 실시형태 6에 있어서, 알킬사카라이드가 도데실 말토사이드인, 제형. Embodiment 7 : The formulation of embodiment 6, wherein the alkylsaccharide is dodecyl maltoside.

실시형태 8: 실시형태 7에 있어서, Embodiment 8 : The method according to embodiment 7,

약 1mg 내지 약 3mg의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;about 1 mg to about 3 mg of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

약 0.1mg 내지 약 1.2mg의 NaCl;about 0.1 mg to about 1.2 mg of NaCl;

약 0.001mg 내지 약 0.1mg의 벤즈알코늄 클로라이드;from about 0.001 mg to about 0.1 mg of benzalkonium chloride;

약 0.15mg 내지 약 0.5mg의 이나트륨 에데테이트;about 0.15 mg to about 0.5 mg of disodium edetate;

약 0.05mg 내지 약 2.5mg의 도데실 말토사이드; 및from about 0.05 mg to about 2.5 mg of dodecyl maltoside; and

약 50 내지 약 250μL(바람직하게는 약 50 내지 약 150μL)의 최종 용적을 달성하기에 충분한 양의 물Sufficient amount of water to achieve a final volume of about 50 to about 250 μL (preferably about 50 to about 150 μL)

을 포함하는, 제형.A formulation comprising a.

실시형태 9: 실시형태 8에 있어서, 약 0.1mg 내지 약 0.5mg의 도데실 말토사이드를 포함하는, 제형. Embodiment 9 : The formulation of embodiment 8, comprising from about 0.1 mg to about 0.5 mg of dodecyl maltoside.

실시형태 10: 실시형태 9에 있어서, 약 0.25mg의 도데실 말토사이드를 포함하는, 제형. Embodiment 10 : The formulation of embodiment 9, comprising about 0.25 mg of dodecyl maltoside.

실시형태 11: 실시형태 8에 있어서, 약 0.2mg 내지 약 0.3mg의 이나트륨 에데테이트를 포함하는, 제형. Embodiment 11 : The formulation of embodiment 8, comprising about 0.2 mg to about 0.3 mg of disodium edetate.

실시형태 12: 실시형태 9에 있어서, Embodiment 12 : The method according to embodiment 9,

약 1mg 내지 약 3mg의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;about 1 mg to about 3 mg of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

약 0.3mg 내지 약 0.7mg의 NaCl;about 0.3 mg to about 0.7 mg of NaCl;

약 0.02mg의 벤즈알코늄 클로라이드;about 0.02 mg of benzalkonium chloride;

약 0.3mg의 이나트륨 에데테이트;about 0.3 mg of disodium edetate;

약 0.25mg의 도데실 말토사이드; 및about 0.25 mg of dodecyl maltoside; and

약 50 내지 약 250μL(바람직하게는 약 50 내지 약 150μL)의 최종 용적을 달성하기에 충분한 양의 물Sufficient amount of water to achieve a final volume of about 50 to about 250 μL (preferably about 50 to about 150 μL)

을 포함하는, 제형.A formulation comprising a.

실시형태 13: 실시형태 10에 있어서, 물의 양이 약 80 내지 약 120μL의 최종 용적을 달성하기에 충분한, 제형. Embodiment 13 The formulation of embodiment 10, wherein the amount of water is sufficient to achieve a final volume of about 80 to about 120 μL.

실시형태 14: 실시형태 11에 있어서, 물의 양이 약 100μL의 최종 용적을 달성하기에 충분한, 제형. Embodiment 14 : The formulation of embodiment 11, wherein the amount of water is sufficient to achieve a final volume of about 100 μL.

실시형태 15: 실시형태 7에 있어서, Embodiment 15 : The method according to embodiment 7,

약 1% 내지 약 3%의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;about 1% to about 3% of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

약 0.1% 내지 약 1.2%의 NaCl;about 0.1% to about 1.2% NaCl;

약 0.001% 내지 약 0.1%의 벤즈알코늄 클로라이드;from about 0.001% to about 0.1% benzalkonium chloride;

약 0.15% 내지 약 0.5%의 이나트륨 에데테이트;about 0.15% to about 0.5% disodium edetate;

약 0.05% 내지 약 2.5%의 도데실 말토사이드; 및from about 0.05% to about 2.5% dodecyl maltoside; and

물water

을 포함하는, 제형.A formulation comprising a.

실시형태 16: 실시형태 15에 있어서, 약 0.1% 내지 약 0.5%의 도데실 말토사이드를 포함하는, 제형. Embodiment 16 : The formulation of embodiment 15, comprising from about 0.1% to about 0.5% dodecyl maltoside.

실시형태 17: 실시형태 16에 있어서, 약 0.25%의 도데실 말토사이드를 포함하는, 제형. Embodiment 17 : The formulation of embodiment 16, comprising about 0.25% dodecyl maltoside.

실시형태 18: 실시형태 15에 있어서, 약 0.2% 내지 약 0.3%의 이나트륨 에데테이트를 포함하는, 제형. Embodiment 18 : The formulation of embodiment 15, comprising from about 0.2% to about 0.3% disodium edetate.

실시형태 19: 실시형태 17에 있어서, Embodiment 19 : The method according to embodiment 17,

약 1% 내지 약 3%의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;about 1% to about 3% of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

약 0.3% 내지 약 0.7%의 NaCl;about 0.3% to about 0.7% NaCl;

약 0.02%의 벤즈알코늄 클로라이드;about 0.02% benzalkonium chloride;

약 0.3%의 이나트륨 에데테이트;about 0.3% disodium edetate;

약 0.25%의 도데실 말토사이드; 및about 0.25% dodecyl maltoside; and

물water

을 포함하는, 제형.A formulation comprising a.

실시형태 20: 실시형태 19에 있어서, 물의 양이 약 50 내지 약 150μL의 최종 용적을 달성하기에 충분한, 제형. Embodiment 20 The formulation of embodiment 19, wherein the amount of water is sufficient to achieve a final volume of about 50 to about 150 μL.

실시형태 21: 실시형태 20에 있어서, 물의 양이 약 100μL의 최종 용적을 달성하기에 충분한, 제형. Embodiment 21 The formulation of embodiment 20, wherein the amount of water is sufficient to achieve a final volume of about 100 μL.

실시형태 22: 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 날트렉손이 날트렉손 하이드로클로라이드인, 제형. Embodiment 22 : The formulation according to any one of embodiments 1-21, wherein the naltrexone is naltrexone hydrochloride.

실시형태 23: 실시형태 22에 있어서, 약 1.2mg, 약 1.6mg, 약 2.0mg 또는 약 3.0mg의 날트렉손 또는 동등량의 날트렉손 하이드로클로라이드를 포함하는, 제형. Embodiment 23 : The formulation of embodiment 22, comprising about 1.2 mg, about 1.6 mg, about 2.0 mg or about 3.0 mg of naltrexone or an equivalent amount of naltrexone hydrochloride.

또한, 본원에는 실시형태 24: 약 1mg 내지 약 3mg의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 수용액을 포함하는 비강내 제형을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 오피오이드 과다복용 또는 보상 기반 장애의 치료 방법이 제공된다.Also disclosed herein is embodiment 24 : an opioid overdose or compensation basis in a subject comprising administering to the subject an intranasal formulation comprising an aqueous solution comprising about 1 mg to about 3 mg of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method of treating a disorder is provided.

또한, 본원에는 실시형태 25: 약 1mg 내지 약 4mg의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 수용액을 포함하는 제1 비강내 제형을 대상체에게 투여하는 단계; 및 약 1mg 내지 약 4mg의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 수용액을 포함하는 제2 비강내 제형을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 오피오이드 과다복용 또는 보상 기반 장애의 치료 방법이 제공된다.Also disclosed herein is Embodiment 25 : administering to a subject a first intranasal formulation comprising an aqueous solution comprising about 1 mg to about 4 mg of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a second intranasal formulation comprising an aqueous solution comprising about 1 mg to about 4 mg of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .

또한, 본원에는 실시형태 26: 약 10mg/mL 내지 약 40mg/mL(바람직하게는 약 10mg/mL 내지 약 30mg/mL)의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 수용액을 약 50 내지 약 250μL(바람직하게는 약 50 내지 약 150μL)의 용적으로 포함하는 비강내 제형을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 오피오이드 과다복용 또는 보상 기반 장애의 치료 방법이 제공된다.Also disclosed herein is Embodiment 26 : an aqueous solution comprising from about 10 mg/mL to about 40 mg/mL (preferably from about 10 mg/mL to about 30 mg/mL) of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof to about 50 to about A method of treating an opioid overdose or compensation based disorder in a subject is provided comprising administering to the subject an intranasal formulation comprising a volume of 250 μL (preferably about 50 to about 150 μL).

또한, 본원에는, 실시형태 27: 약 10mg/mL 내지 약 40mg/mL의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 수용액을 약 50 내지 약 250ul의 용적으로 포함하는 제1 비강내 제형을 대상체에게 투여하고, 약 10mg/mL 내지 약 40mg/mL의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 수용액을 약 50 내지 약 250μL의 용적으로 포함하는 제2 비강내 제형을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 오피오이드 과다복용 또는 보상 기반 장애의 치료 방법이 제공된다.Also disclosed herein is Embodiment 27 : a first intranasal formulation comprising an aqueous solution comprising from about 10 mg/mL to about 40 mg/mL of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in a volume of about 50 to about 250 ul, to the subject. and administering a second intranasal formulation comprising an aqueous solution comprising about 10 mg/mL to about 40 mg/mL of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a volume of about 50 to about 250 μL, A method of treating an opioid overdose or a reward-based disorder in a subject is provided.

실시형태 28: 실시형태 25 또는 27에 있어서, 제2 비강내 제형이 제1 비강내 제형의 투여후 약 1시간 내지 약 3시간 사이에 투여되는, 방법. Embodiment 28 : The method of embodiment 25 or 27, wherein the second intranasal formulation is administered between about 1 hour and about 3 hours after administration of the first intranasal formulation.

실시형태 29: 실시형태 24 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 상기 비강내 제형이 Embodiment 29 : The intranasal formulation of any one of embodiments 24-28, wherein

등장성제;isotonic agents;

보존제;preservatives;

안정화제;stabilizers;

흡수 증진제; 및absorption enhancers; and

약 50 내지 약 250μL(바람직하게는 약 50 내지 약 150μL)의 최종 용적을 달성하기에 충분한 양의 물Sufficient amount of water to achieve a final volume of about 50 to about 250 μL (preferably about 50 to about 150 μL)

을 추가로 포함하는, 방법.Further comprising a, method.

실시형태 30: 실시형태 29에 있어서, 상기 비강내 제형이 Embodiment 30 : The method of embodiment 29, wherein the intranasal formulation comprises

약 1mg 내지 약 3mg의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;about 1 mg to about 3 mg of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

약 0.1mg 내지 약 1.2mg의 등장성제;about 0.1 mg to about 1.2 mg of an isotonic agent;

약 0.001mg 내지 약 0.1mg의 보존제;about 0.001 mg to about 0.1 mg of a preservative;

약 0.1mg 내지 약 0.5mg의 안정화제;about 0.1 mg to about 0.5 mg of a stabilizer;

약 0.05mg 내지 약 2.5mg의 흡수 증진제; 및about 0.05 mg to about 2.5 mg of an absorption enhancer; and

약 50 내지 약 250μL(바람직하게는 약 50 내지 약 150μL)의 최종 용적을 달성하기에 충분한 양의 물Sufficient amount of water to achieve a final volume of about 50 to about 250 μL (preferably about 50 to about 150 μL)

을 포함하는, 방법.A method comprising

실시형태 31: 실시형태 29에 있어서, 상기 비강내 제형이 Embodiment 31 : The method of embodiment 29, wherein said intranasal formulation comprises

약 1% 내지 약 3%의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;about 1% to about 3% of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

약 0.1% 내지 약 1.2%의 등장성제;from about 0.1% to about 1.2% of an isotonic agent;

약 0.001% 내지 약 0.1%의 보존제;from about 0.001% to about 0.1% of a preservative;

약 0.1% 내지 약 0.5%의 안정화제;from about 0.1% to about 0.5% of a stabilizer;

약 0.05% 내지 약 2.5%의 흡수 증진제about 0.05% to about 2.5% absorption enhancer

를 포함하는, 방법.A method comprising

실시형태 32: 실시형태 30 또는 31에 있어서, Embodiment 32 : The method according to embodiment 30 or 31,

상기 등장성제가 NaCl이고;the isotonicity agent is NaCl;

상기 보존제가 벤즈알코늄 클로라이드이고;the preservative is benzalkonium chloride;

상기 안정화제가 이나트륨 에데테이트이고;the stabilizing agent is disodium edetate;

상기 흡수 증진제는 알킬사카라이드인, 방법.wherein the absorption enhancer is an alkylsaccharide.

실시형태 33: 실시형태 32에 있어서, 상기 알킬사카라이드가 도데실 말토사이드인, 방법. Embodiment 33 : The method of embodiment 32, wherein the alkylsaccharide is dodecyl maltoside.

실시형태 34: 실시형태 33에 있어서, 상기 비강내 제형이 Embodiment 34 : The intranasal formulation of embodiment 33, wherein

약 1mg 내지 약 3mg의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;about 1 mg to about 3 mg of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

약 0.1mg 내지 약 1.2mg의 NaCl;about 0.1 mg to about 1.2 mg of NaCl;

약 0.001mg 내지 약 0.1mg의 벤즈알코늄 클로라이드;from about 0.001 mg to about 0.1 mg of benzalkonium chloride;

약 0.15mg 내지 약 0.5mg의 이나트륨 에데테이트;about 0.15 mg to about 0.5 mg of disodium edetate;

약 0.05mg 내지 약 2.5mg의 도데실 말토사이드; 및from about 0.05 mg to about 2.5 mg of dodecyl maltoside; and

약 50 내지 약 250μL(바람직하게는 약 50 내지 약 150μL)의 최종 용적을 달성하기에 충분한 양의 물Sufficient amount of water to achieve a final volume of about 50 to about 250 μL (preferably about 50 to about 150 μL)

을 포함하는, 방법.A method comprising

실시형태 35: 실시형태 34에 있어서, 상기 비강내 제형이 약 0.1mg 내지 약 0.5mg의 도데실 말토사이드를 포함하는, 방법. Embodiment 35 : The method of embodiment 34, wherein the intranasal formulation comprises from about 0.1 mg to about 0.5 mg of dodecyl maltoside.

실시형태 36: 실시형태 35에 있어서, 상기 비강내 제형이 약 0.25mg의 도데실 말토사이드를 포함하는, 방법. Embodiment 36 The method of embodiment 35, wherein the intranasal formulation comprises about 0.25 mg of dodecyl maltoside.

실시형태 37: 실시형태 34에 있어서, 상기 비강내 제형이 약 0.2mg 내지 약 0.3mg의 이나트륨 에데테이트를 포함하는, 방법. Embodiment 37 The method of embodiment 34, wherein the intranasal formulation comprises about 0.2 mg to about 0.3 mg of disodium edetate.

실시형태 38: 실시형태 36에 있어서, 상기 비강내 제형이 Embodiment 38 : The method of embodiment 36, wherein the intranasal formulation comprises

약 1mg 내지 약 3mg의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;about 1 mg to about 3 mg of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

약 0.3mg 내지 약 0.7mg의 NaCl;about 0.3 mg to about 0.7 mg of NaCl;

약 0.02mg의 벤즈알코늄 클로라이드;about 0.02 mg of benzalkonium chloride;

약 0.3mg의 이나트륨 에데테이트;about 0.3 mg of disodium edetate;

약 0.25mg의 도데실 말토사이드; 및about 0.25 mg of dodecyl maltoside; and

약 50 내지 약 250μL(바람직하게는 약 50 내지 약 150μL)의 최종 용적을 달성하기에 충분한 양의 물Sufficient amount of water to achieve a final volume of about 50 to about 250 μL (preferably about 50 to about 150 μL)

을 포함하는, 방법.A method comprising

실시형태 39: 실시형태 38에 있어서, 물의 양이 약 50 내지 약 150μL의 최종 용적을 달성하기에 충분한, 방법. Embodiment 39 The method of embodiment 38, wherein the amount of water is sufficient to achieve a final volume of about 50 to about 150 μL.

실시형태 40: 실시형태 39에 있어서, 물의 양이 약 100μL의 최종 용적을 달성하기에 충분한, 방법. Embodiment 40 : The method of embodiment 39, wherein the amount of water is sufficient to achieve a final volume of about 100 μL.

실시형태 41: 실시형태 33에 있어서, Embodiment 41 : The method according to embodiment 33,

약 1% 내지 약 3%의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;about 1% to about 3% of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

약 0.1% 내지 약 1.2%의 NaCl;about 0.1% to about 1.2% NaCl;

약 0.001% 내지 약 0.1%의 벤즈알코늄 클로라이드;from about 0.001% to about 0.1% benzalkonium chloride;

약 0.1% 내지 약 0.5%의 이나트륨 에데테이트;about 0.1% to about 0.5% disodium edetate;

약 0.05% 내지 약 2.5%의 도데실 말토사이드; 및from about 0.05% to about 2.5% dodecyl maltoside; and

물water

을 포함하는, 방법.A method comprising

실시형태 42: 실시형태 41에 있어서, 상기 비강내 제형이 약 0.1% 내지 약 0.5%의 도데실 말토사이드를 포함하는, 방법. Embodiment 42 : The method of embodiment 41, wherein the intranasal formulation comprises from about 0.1% to about 0.5% dodecyl maltoside.

실시형태 43: 실시형태 42에 있어서, 상기 비강내 제형이 약 0.25%의 도데실 말토사이드를 포함하는, 방법. Embodiment 43 The method of embodiment 42, wherein the intranasal formulation comprises about 0.25% dodecyl maltoside.

실시형태 44: 실시형태 41에 있어서, 상기 비강내 제형이 약 0.2% 내지 약 0.3%의 이나트륨 에데테이트를 포함하는, 방법. Embodiment 44 : The method of embodiment 41, wherein the intranasal formulation comprises from about 0.2% to about 0.3% disodium edetate.

실시형태 45: 실시형태 43에 있어서, 상기 비강내 제형이 Embodiment 45 : The method of embodiment 43, wherein said intranasal formulation comprises

약 1% 내지 약 3%의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;about 1% to about 3% of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

약 0.3% 내지 약 0.7%의 NaCl;about 0.3% to about 0.7% NaCl;

약 0.02%의 벤즈알코늄 클로라이드;about 0.02% benzalkonium chloride;

약 0.3%의 이나트륨 에데테이트;about 0.3% disodium edetate;

약 0.25%의 도데실 말토사이드; 및about 0.25% dodecyl maltoside; and

물water

을 포함하는, 방법.A method comprising

실시형태 46: 실시형태 45에 있어서, 물의 양이 약 50 내지 약 150μL의 최종 용적을 달성하기에 충분한, 방법. Embodiment 46 The method of embodiment 45, wherein the amount of water is sufficient to achieve a final volume of about 50 to about 150 μL.

실시형태 47: 실시형태 46에 있어서, 물의 양이 약 100μL의 최종 용적을 달성하기에 충분한, 방법. Embodiment 47 The method of embodiment 46, wherein the amount of water is sufficient to achieve a final volume of about 100 μL.

실시형태 48: 실시형태 24 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 상기 날트렉손이 날트렉손 하이드로클로라이드인, 방법. Embodiment 48 : The method according to any one of embodiments 24-47, wherein the naltrexone is naltrexone hydrochloride.

실시형태 49: 실시형태 48에 있어서, 상기 비강내 제형이 약 1.2mg, 약 1.6mg, 약 2.0mg 또는 약 3.0mg의 날트렉손 또는 동등한 양의 날트렉손 하이드로클로라이드를 포함하는, 방법. Embodiment 49 : The method of embodiment 48, wherein the intranasal formulation comprises about 1.2 mg, about 1.6 mg, about 2.0 mg or about 3.0 mg of naltrexone or an equivalent amount of naltrexone hydrochloride.

실시형태 50: 실시형태 24 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법이 오피오이드 과다복용을 치료하는, 방법. Embodiment 50 : The method of any one of embodiments 24-49, wherein the method treats an opioid overdose.

실시형태 51: 실시형태 24 내지 제49 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법이 보상 기반 장애를 치료하는, 방법. Embodiment 51 : The method according to any one of embodiments 24-49, wherein the method treats a reward based disorder.

실시형태 52: 실시형태 48에 있어서, 상기 보상-기반 장애가 물질 사용 장애인, 방법. Embodiment 52 : The method of embodiment 48, wherein the reward-based disorder is a substance use disorder.

실시형태 53: 실시형태 48에 있어서, 상기 물질 사용 장애가 알콜 사용 장애인, 방법. Embodiment 53 : The method according to embodiment 48, wherein the substance use disorder is an alcohol use disorder.

실시형태 54: 실시형태 53에 있어서, 날트렉손을 포함하는 비강내 제형이 알콜의 섭취 전에 투여되는, 방법. Embodiment 54 : The method of embodiment 53, wherein the intranasal formulation comprising naltrexone is administered prior to ingestion of the alcohol.

실시형태 55: 실시형태 54에 있어서, 날트렉손을 포함하는 비강내 제형이 알콜 섭취의 약 1 내지 2시간 전에 투여되는, 방법. Embodiment 55 The method of embodiment 54, wherein the intranasal formulation comprising naltrexone is administered about 1-2 hours prior to ingestion of the alcohol.

실시형태 56: 실시형태 54에 있어서, 날트렉손을 포함하는 비강내 제형이 알콜 섭취의 약 0.5 내지 약 1시간 전에 투여되는, 방법. Embodiment 56 : The method of embodiment 54, wherein the intranasal formulation comprising naltrexone is administered about 0.5 to about 1 hour prior to ingestion of the alcohol.

실시형태 57: 실시형태 54에 있어서, 날트렉손을 포함하는 비강내 제형이 알콜 섭취의 약 10 내지 약 30분 전에 투여되는, 방법. Embodiment 57 : The method of embodiment 54, wherein the intranasal formulation comprising naltrexone is administered about 10 to about 30 minutes prior to ingestion of the alcohol.

실시형태 58: 실시형태 54에 있어서, 날트렉손을 포함하는 비강내 제형이 알콜 섭취의 약 5 내지 약 10분 전에 투여되는, 방법. Embodiment 58 : The method of embodiment 54, wherein the intranasal formulation comprising naltrexone is administered about 5 to about 10 minutes prior to ingestion of the alcohol.

실시형태 59: 실시형태 53에 있어서, 날트렉손을 포함하는 비강내 제형이 알콜 섭취와 동시에 투여되는, 방법. Embodiment 59 : The method of embodiment 53, wherein the intranasal formulation comprising naltrexone is administered concurrently with alcohol intake.

실시형태 57: 실시형태 53에 있어서, 날트렉손을 포함하는 비강내 제형이 알콜 섭취의 개시후 0.5시간 이내에 투여되는, 방법. Embodiment 57 : The method of embodiment 53, wherein the intranasal formulation comprising naltrexone is administered within 0.5 hours of initiation of alcohol intake.

실시형태 58: 실시형태 24 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 날트렉손을 포함하는 비강내 제형이 1일 1회 내지 4회 대상체에게 투여되는, 방법. Embodiment 58 : The method of any one of embodiments 24-57, wherein the intranasal formulation comprising naltrexone is administered to the subject 1-4 times a day.

실시형태 59: 실시형태 58에 있어서, 날트렉손을 포함하는 비강내 제형이 대상체의 필요에 따라 약 1.2mg, 약 1.6mg, 약 2mg 또는 약 3mg의 용량으로 1일중에 투여되는, 방법. Embodiment 59 : The method of embodiment 58, wherein the intranasal formulation comprising naltrexone is administered per day at a dose of about 1.2 mg, about 1.6 mg, about 2 mg, or about 3 mg according to the need of the subject.

실시형태 60: 실시형태 58에 있어서, 날트렉손을 포함하는 비강내 제형이, 아침에 약 1.2mg, 약 1.6mg, 약 2mg 또는 약 3mg의 제1 용량으로서 투여되고, 알콜 소비 전에 필요에 따라 약 1.2mg, 약 1.6mg, 약 2mg 또는 약 3mg의 후속 용량으로서 투여되는, 방법. Embodiment 60 : The method of embodiment 58, wherein the intranasal formulation comprising naltrexone is administered as a first dose of about 1.2 mg, about 1.6 mg, about 2 mg or about 3 mg in the morning, and about 1.2 mg as needed prior to alcohol consumption. mg, about 1.6 mg, about 2 mg or about 3 mg as a subsequent dose.

또한, 본원에는 실시형태 61: 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나에 기재된 비강내 제형을 각각 포함하는 복수의 용량을 포함하는, 오피오이드 과다복용을 경험하거나 보상-기반 장애를 갖는 대상체에게 약제학적 제형을 비강 전달하기에 적합한 복수회-용량 장치가 제공된다.Also disclosed herein is embodiment 61 : administering a pharmaceutical formulation to a subject experiencing an opioid overdose or having a reward-based disorder comprising a plurality of doses each comprising the intranasal formulation described in any one of embodiments 1 to 23. A multi-dose device suitable for nasal delivery is provided.

실시형태 62: 실시형태 61에 있어서, 약 0.5 내지 약 0.2mL(바람직하게는 약 0.05 내지 약 0.15mL)의 상기 제형이 각각의 용량으로 대상체에게 전달되는, 장치. Embodiment 62 : The device of embodiment 61, wherein about 0.5 to about 0.2 mL (preferably about 0.05 to about 0.15 mL) of said formulation is delivered to the subject in each dose.

실시형태 63: 실시형태 제62항에 있어서, 약 0.1mL의 상기 제형이 각각의 용량으로 대상체에게 전달되는, 장치. Embodiment 63 The device of embodiment 62, wherein about 0.1 mL of the formulation is delivered to the subject in each dose.

또한, 본원에는 실시형태 64: 상기 실시형태 중 어느 하나에 기재된 제형, 방법 또는 장치로서, Also disclosed herein is Embodiment 64 : the formulation, method or device described in any one of the preceding embodiments, comprising:

"약 1mg 내지 약 4mg의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경우", 포함된 양이 약 3mg의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이거나;"when it comprises about 1 mg to about 4 mg of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof", the included amount is about 3 mg of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

상기 방법이 "약 10mg/mL 내지 약 40mg/mL(바람직하게는 약 10mg/mL 내지 약 30mg/mL)의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는"을 서술하는 경우, 포함된 농도는 약 30mg/mL의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 제형, 방법 또는 장치.When the method states "comprising about 10 mg/mL to about 40 mg/mL (preferably about 10 mg/mL to about 30 mg/mL) of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof," the included concentrations are A formulation, method, or device, wherein the formulation, method or device is about 30 mg/mL of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

실시형태 64: 또한, 본원에는 본원에 개시된 실시예에 기재된 것들로부터 선택된 제형이 제공된다. Embodiment 64 Also provided herein is a formulation selected from those described in the Examples disclosed herein.

또한, 상기 임의의 실시형태가, 임의의 하나 이상의 이들 실시형태와 조합될 수 있고, 단 그 조합이 상호 배타적이지 않은, 실시형태가 제공된다.Also provided are embodiments in which any of the above embodiments can be combined with any one or more of these embodiments, provided that the combinations are not mutually exclusive.

정의Justice

본원에서 사용되는 바와 같이, 하기의 용어는 제시된 의미를 갖는다.As used herein, the following terms have the meanings given.

수치 범위가 개시되는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 이러한 표기는 수치 자체 및 이들 사이의 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 이 범위는, 종료 값의 사이에서 정수 또는 연속할 수 있다. 예를 들면, "2 내지 6 용량"의 범위는 용량이 정수 단위로 되기 때문에, 2, 3, 4, 5 및 6 용량을 포함하도록 의도된다. 예를 들면, 1μM, 3μM 및 이들 사이의 모든 것을 포함하도록 의도되는 범위 "1 내지 3μM(마이크로미터)"를 임의 수의 유효 수자(예를 들면, 1.255μM, 2.1μM, 2.9999μM 등)과 비교한다.Where numerical ranges are disclosed, unless otherwise specified, such designations are intended to include the numbers themselves and ranges therebetween. This range can be an integer or continuous between end values. For example, a range of “2 to 6 doses” is intended to include 2, 3, 4, 5, and 6 doses, as doses are in integer units. For example, a range “1 to 3 μM (micrometers)”, which is intended to include 1 μM, 3 μM, and everything in between, is compared to any number of significant figures (eg, 1.255 μM, 2.1 μM, 2.9999 μM, etc.) do.

본원에서 사용되는 용어 "약"은, 그것이 변경하는 수치를 한정하는 것으로 의도되고, 이는 이러한 값을 범위 내의 변수로서 표시한다. 허용 오차 또는 데이터의 챠트 또는 표에 제공된 평균 값에 대한 표준 편차 등의 특정 범위가 기재되어 있지 않은 경우, 용어 "약"은, 기재된 수치를 포함하는 범위 및, 유효 수자를 고려하여, 또한 해당 수치를 반올림하거나 버림으로써 포함되는 범위의 큰 쪽을 의미하는 것으로 이해되어야 하고, 그 범위는 기재된 값±20%를 포함할 것이다.The term “about,” as used herein, is intended to limit the numerical value it modifies, which expresses such value as a variable within a range. Unless a specific range is stated, such as a tolerance or standard deviation for a mean value provided in a chart or table of data, the term "about" means the range encompassing the recited number and, taking into account significant numbers, also that value. It is to be understood that by rounding off or rounding off it is to be understood to mean the greater of the range covered, the range shall include ±20% of the stated value.

본원에 사용된 용어 "흡수 증진제"는 약리학적 활성 약물의 흡수를 개선시키기 위해 제형에 포함되는 기능성 부형제를 지칭한다. 이 용어는 통상, 용해도를 증가시키는 것이 아니라, 막 투과성을 향상시킴으로써 흡수를 증가시키는 기능을 하는 제형을 지칭한다. 이와 같이, 이러한 약제는 때때로 투과 증강제라고 불리운다. 흡수 증진제의 예는 아프로티닌, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤질 알콜, 카프르산, 세라마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 키토산, 사이클로덱스트린, 데옥시콜린산, 데카노일 카르니틴, 도데실 말토사이드, EDTA, 글리코콜린산, 글리코데옥시콜린산, 글리코퓨롤, 글리코실화된 스핑고신, 글리시레틴산, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 라우레트-9, 라우르산, 라우로일 카르니틴, 나트륨 라우릴 설페이트, 리소포스파티딜콜린, 멘톨, 폴록사머 407 또는 F68, 폴리-L-아르기닌, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜, 퀴라야 사포닌, 살리실산, 나트륨 염, β-시토스테롤-β-D-글루코시드, 수크로스 코코일, 타우로콜린산, 타우로데옥시콜린산, 타우로디하이드로푸시드산 및 테트라데실 말토사이드를 포함한다. 알킬사카라이드류(예를 들면, 글리코사이드 또는 에스테르 결합에 의해 각각 당 모이어티에 결합된 지방족 탄화수소 쇄로 이루어진 지방산의 알킬글리코사이드 및 수크로스 에스테르 등의 비이온성 알킬사카라이드 계면활성제), 사이클로덱스트린(소수성 분자와 복합체를 형성하는 중앙 공동을 갖는 6개 이상의 단당류 유닛으로 구성된 환상 올리고당(oligosaccharide), 이들은 주로 약물의 가용성 및 용해성을 증가시키고 저분자량 약물 흡수를 증강시키기 위해 사용되었다), 키토산틴(키틴의 탈아세틸화로부터 생성된 선형 양이온성 다당류), 및 담즙염 및 이들의 유도체(예를 들면, 나트륨 글리코콜레이트, 나트륨 타우로콜레이트 및 나트륨 타우로디하이드로푸시데이트)는 그 중에서 가장 허용되는 흡수 증진제인 경향이 있다[참조: 예를 들면, Aungst, AAPS Journal 14(1):10-8, 2011; Maggio, J. Excipients and Food Chem. 5(2):100-12, 2014].As used herein, the term “absorption enhancer” refers to a functional excipient included in a formulation to improve absorption of a pharmacologically active drug. This term usually refers to formulations that function to increase absorption by enhancing membrane permeability, rather than increasing solubility. As such, these agents are sometimes referred to as penetration enhancers. Examples of absorption enhancers include aprotinin, benzalkonium chloride, benzyl alcohol, capric acid, ceramide, cetylpyridinium chloride, chitosan, cyclodextrin, deoxycholic acid, decanoylcarnitine, dodecyl maltoside, EDTA, glycocholine acid, glycodeoxycholic acid, glycofurol, glycosylated sphingosine, glycyrrhetic acid, 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin, laureth-9, lauric acid, lauroylcarnitine, sodium lauryl Sulfate, lysophosphatidylcholine, menthol, poloxamer 407 or F68, poly-L-arginine, polyoxyethylene-9-lauryl ether, polysorbate 80, propylene glycol, quiraya saponin, salicylic acid, sodium salt, β-sitosterol- β-D-glucoside, sucrose cocoyl, taurocholic acid, taurodeoxycholic acid, taurodihydrofusidic acid and tetradecyl maltoside. Alkylsaccharides (e.g., nonionic alkylsaccharide surfactants such as alkylglycosides and sucrose esters of fatty acids consisting of aliphatic hydrocarbon chains each linked to a sugar moiety by glycoside or ester bonds), cyclodextrins (hydrophobic molecules) Cyclic oligosaccharides composed of 6 or more monosaccharide units with a central cavity forming a complex with the cyclic oligosaccharides, which have been mainly used to increase the solubility and solubility of drugs and enhance absorption of low-molecular-weight drugs), chitosanthin (desorption of chitin) Linear cationic polysaccharides resulting from acetylation), and bile salts and their derivatives (e.g., sodium glycocholate, sodium taurocholate and sodium taurodihydrofusidate), tend to be the most acceptable absorption enhancers among them. There are [see, eg, Aungst, AAPS Journal 14(1):10-8, 2011; Maggio, J. Excipients and Food Chem. 5(2):100-12, 2014].

본원에서 사용되는 용어 "중독"은, 유해한 결과에도 불구하고, 보상 자극에 대한 강제적 관여를 특징으로 하는 의학적 상태를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "중독성 행동"은 보상 및 강화 둘 다인 행동을 지칭한다.As used herein, the term "addiction" refers to a medical condition characterized by compulsory involvement in reward stimuli, despite deleterious consequences. As used herein, the term “addictive behavior” refers to behavior that is both reward and reinforcement.

본원에서 사용되는 용어 "작용제"는 수용체와 상호작용하고, 이에 의해 그 수용체에 특징적인 생리학적 또는 약리학적 반응을 개시하는 모이어티를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "길항제"는 작용제(예를 들면, 내인성 리간드)와 동일한 부위에서 수용체에 경쟁적으로 결합하지만, 수용체의 활성 형태에 의해 개시된 세포내 반응을 활성화시키지 않고, 이에 의해 작용제 또는 부분 작용제에 의한 세포내 반응을 억제할 수 있는, 모이어티를 지칭한다. 길항제는 작용제 또는 부분 작용제의 부재하에 기준선 세포내 반응을 감소시키지 않는다. 용어 "역 작용제"는, 수용체의 내인성 형태 또는 수용체의 구성적으로 활성화된 형태에 결합하고, 작용제 수용체의 활성화 형태에 의해 개시되는 기준선 세포내 반응을, 작용제 또는 부분 작용제의 부재하에 관찰되는 활성의 통상의 기본 수준 미만으로 억제하는 모이어티를 지칭한다. As used herein, the term “agonist” refers to a moiety that interacts with a receptor and thereby initiates a physiological or pharmacological response characteristic of that receptor. The term “antagonist,” as used herein, refers to competitively binding to a receptor at the same site as an agonist (eg, an endogenous ligand), but does not activate an intracellular response initiated by the active form of the receptor, thereby resulting in an agonist or partial agonist. refers to a moiety capable of inhibiting an intracellular response by Antagonists do not reduce the baseline intracellular response in the absence of an agonist or partial agonist. The term “inverse agonist” refers to an endogenous form of a receptor or constitutively activated form of a receptor, which binds to the baseline intracellular response initiated by the activated form of the agonist receptor, with the activity observed in the absence of the agonist or partial agonist. refers to a moiety that inhibits below the usual baseline level.

용어 "알콜 사용 장애"는, 미국에서 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼(DSM, 최신의 개정판, 현재는 DSM-V)에 기재되어 있는 기준, 또는 세계 보건 기구의 ICD(질환 및 관련 보건 문제의 국제 통계 분류, 최신 개정판, 현재는 ICD-10) 등의 상응하는 광범위하게 수용되는 기준에 기재되어 있는 동일한 기준에 의해 정의된다. 관련 용어 및 장애는 "알콜 남용" 및 "알콜 의존증"(DSM-IV에서 사용), "알콜 유해 사용" 및 "알콜 의존 증후군"(ICD-10에서 사용) 및 알콜중독을 포함한다.The term "alcohol use disorder" refers to the criteria set forth in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders in the United States (DSM, the most recent revision, now DSM-V), or the World Health Organization's ICD (International Standards of Diseases and Related Health Problems) It is defined by the same criteria set out in the corresponding widely accepted criteria of Statistical Classification, the most recent revision, now ICD-10). Related terms and disorders include “alcohol abuse” and “alcohol dependence” (as used in DSM-IV), “adverse alcohol use” and “alcohol dependence syndrome” (as used in ICD-10), and alcoholism.

본원에서 사용되는 용어 "항균 보존제"는 미생물학적 안정성을 유지하기 위해 약제학적 조성물에 첨가되는 항균 특성을 갖는 약제학적으로 허용되는 부형제를 의미한다. 화합물은 보존제 및 안정화제 둘 모두로서 기능한다.As used herein, the term “antibacterial preservative” refers to a pharmaceutically acceptable excipient having antibacterial properties that is added to a pharmaceutical composition to maintain microbiological stability. The compound functions as both a preservative and a stabilizer.

본원에서 사용되는 용어 "질환"은, 이들이 모두 정상 기능을 손상시키는 인체 또는 동물의 신체 또는 이의 일부의 비정상 상태를 반영하고, 통상 징후 및 증상을 구별함으로써 나타나고, 인체 또는 동물의 생존 기간 또는 삶의 질을 감소시킨다는 점에서, 용어 "질병", "증후군" 및 "상태"(의학적 상태와 같이)와 일반적으로 동의어인 것으로 의도되고, 상호 교환적으로 사용된다.As used herein, the term “disease” refers to an abnormal state of the body or part thereof, which all of which impair normal function, and is usually manifested by distinguishing signs and symptoms, and is a measure of the survival period or life of the human body or animal. In the sense of diminishing quality, the terms "disease", "syndrome" and "condition" (such as a medical condition) are intended to be generally synonymous and are used interchangeably.

용어 "약제학적 조성물"은 본원에서 용어 "약제학적 제형" 또는 단지 "제형"과 상호 교환적으로 사용되고, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 조합된 활성 의약 성분(즉, 약물 물질)을 나타낸다.The term "pharmaceutical composition" is used herein interchangeably with the term "pharmaceutical formulation" or merely "formulation" and is an active pharmaceutical ingredient (i.e., drug substance) in combination with at least one pharmaceutically acceptable excipient or carrier. indicates

본원에서 사용되는 용어 "등가물"은, 특정 중량의 날트렉손 하이드로클로라이드와 등몰인, 오피오이드 길항제 날트렉손 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 중량을 지칭한다.The term “equivalent,” as used herein, refers to the weight of the opioid antagonist naltrexone and its pharmaceutically acceptable salts that are equimolar to a specified weight of naltrexone hydrochloride.

본원에서 사용되는 용어 "부형제"는, 장기간 안정화, 고체 제형의 벌크화, 또는 약물 흡수의 촉진, 점도의 저하 또는 용해성의 향상 등의 최종 투여 형태에서 활성 성분에 치료적 증강을 부여할 목적으로 포함되는, 의약의 활성 성분과 함께 제형화되는 천연 또는 합성 물질을 지칭한다.As used herein, the term "excipient" includes for the purpose of imparting a therapeutic enhancement to the active ingredient in the final dosage form, such as long-term stabilization, bulking of solid dosage forms, or facilitation of drug absorption, lowering of viscosity or improving solubility. It refers to a natural or synthetic substance that is formulated with the active ingredient of a medicament.

본원에서 사용되는 용어 "치료학적 유효 용량"은, 질환을 치료하기 위해, 질환의 하나 이상의 관찰가능한 증상을 감소시키기 위해, 또는 보다 심각한 상태의 증상의 발증 또는 진행을 지연시키거나 경감시키는데 효과적인 용량을 지칭하고, 이는 종종 환자가 현재 경험하고 있는 상태의 이후에 계속된다. 치료학적 유효 용량은, 반드시 그럴 필요는 없지만, 질환의 모든 증상을 완전히 제거할 수 있다.As used herein, the term “therapeutically effective dose” refers to a dose effective to treat a disease, to reduce one or more observable symptoms of a disease, or to delay or alleviate the onset or progression of symptoms of a more serious condition. , which often continues after the condition the patient is currently experiencing. A therapeutically effective dose may, but need not, completely eliminate all symptoms of the disease.

치료를 지칭하는 경우의 용어 "치료를 필요로 하는" 및 용어 "이를 필요로 하는"은 상호 교환적으로 사용되고, 대상이 치료의 혜택을 받을 수 있는 간병인(예를 들면, 의사, 간호사, 개업 간호사)의 판단을 참고한다.The terms "in need of treatment" and the term "in need of" when referring to treatment are used interchangeably and are caregivers (e.g., doctors, nurses, practicing nurses, ) for reference.

본원에 사용된 바와 같이, 2개의 실시형태는 하나가 다른 것과 상이한 것으로 정의될 때에 "상호 배타적"이다. 예를 들면, 날트렉손 하이드로클로라이드의 양이 3mg으로 지정되는 실시형태는, 날트렉손 하이드로클로라이드의 양은 2mg인 것으로 지정되는 실시형태와 상호 배타적이다. 그러나, 날트렉손 하이드로클로라이드의 양이 4mg으로 지정되는 실시형태는, 상기 약제학적 조성물의 약 10% 미만이 배액(drainge)을 통해 비강에서 비인두 또는 외부로 배출되는 실시형태와 상호 배타적이지 않다.As used herein, two embodiments are "mutually exclusive" when one is defined as different from the other. For example, an embodiment in which the amount of naltrexone hydrochloride is designated as 3 mg is mutually exclusive with an embodiment in which the amount of naltrexone hydrochloride is designated as 2 mg. However, embodiments in which the amount of naltrexone hydrochloride is designated as 4 mg are not mutually exclusive with embodiments in which less than about 10% of the pharmaceutical composition is excreted from the nasal cavity through drainage into the nasopharynx or externally.

본원에 사용된 용어 "날록손"은 하기 구조의 화합물:As used herein, the term "naloxone" refers to a compound of the structure:

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또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 지칭한다. 날록손에 대한 CAS 등록 번호는 465-65-6이다. 날록손의 다른 명칭은 17-알릴-4,5a-에폭시-3,14-디하이드록시모르피난-6-온; (-)-17-알릴-4,5α-에폭시-3,14-디하이드록시모르피난-6-온; 4,5a-에폭시-3,14-디하이드록시-17-(2-프로페닐)모르피난-6-온; 및 (-)-12-알릴-7,7a,8,9-테트라하이드로-3,7a-디하이드록시-4aH-8,9c-이미노에타노페난트로[4,5-bcd]푸란-5(6H)-온을 포함한다. 날록손 하이드로클로라이드는 무수일 수 있으며(CAS 등록 번호 357-08-4), 또한 이수화물을 형성한다(CAS 등록 번호 51481-60-8). 이는 Narcan®, Nalone®, Nalossone®, Naloxona®, Naloxonum®, Narcanti® 및 Narcon®을 포함하는 다양한 브랜드 명칭으로 판매되고 있다.or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof. The CAS registration number for naloxone is 465-65-6. Other names for naloxone include 17-allyl-4,5a-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-one; (-)-17-allyl-4,5α-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-one; 4,5a-epoxy-3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinan-6-one; and (-)-12-allyl-7,7a,8,9-tetrahydro-3,7a-dihydroxy-4aH-8,9c-iminoethanophenanthro[4,5-bcd]furan-5 (6H)-ones. Naloxone hydrochloride can be anhydrous (CAS Registry No. 357-08-4) and also forms dihydrates (CAS Registry No. 51481-60-8). It is sold under various brand names including Narcan ® , Nalone ® , Nalossone ® , Naloxona ® , Naloxonum ® , Narcanti ® and Narcon ® .

본원에 사용된 용어 "날트렉손"은 하기 구조의 화합물:As used herein, the term “naltrexone” refers to a compound of the structure:

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또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 지칭한다. 날트렉손의 CAS 등록 번호는 16590-41-3이다. 날트렉손의 다른 명칭은 17-(사이클로프로필메틸)-4,5α-에폭시-3,14-디하이드록시모르피난-6-온; (5α)-17-(사이클로프로필메틸)-3,14-디하이드록시-4,5-에폭시모르피난-6-온; 및 (1S,5R,13R,17S)-4-(사이클로프로필메틸)-10,17-디하이드록시-12-옥사-4-아자펜타사이클로[9.6.1.01,13.05,17.07,18]옥타데카-7(18),8,10-트리엔-14-온을 포함한다. 용어 "날트렉손"은 "날트렉손 하이드로클로라이드"를 포함한다. 이는 Antaxone®, Depade®, Nalorex®, Revia®, Trexan®, Vivitrex® 및 Vivitrol®의 상품명으로 판매되고 있다.or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof. The CAS registration number for naltrexone is 16590-41-3. Other names for naltrexone include: 17-(cyclopropylmethyl)-4,5α-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-one; (5α)-17-(cyclopropylmethyl)-3,14-dihydroxy-4,5-epoxymorphinan-6-one; and (1S,5R,13R,17S)-4-(cyclopropylmethyl)-10,17-dihydroxy-12-oxa-4-azapentacyclo[9.6.1.01,13.05,17.07,18]octadeca- 7(18),8,10-trien-14-one. The term “naltrexone” includes “naltrexone hydrochloride”. It is sold under the trade names Antaxone ® , Depade ® , Nalorex ® , Revia ® , Trexan ® , Vivitrex ® and Vivitrol ® .

본원에 사용된 용어 "메틸날트렉손"은 양이온 (5α)-17-(사이클로프로필메틸)-3,14-디하이드록시-17-메틸-4,5-에폭시모르폴린-17-이움-6-온, 하기 구조의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다:As used herein, the term “methylnaltrexone” refers to the cation (5α)-17-(cyclopropylmethyl)-3,14-dihydroxy-17-methyl-4,5-epoxymorpholin-17-ium-6-one , refers to a pharmaceutically acceptable salt comprising a compound of the structure:

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Figure pct00003

상기 화학식에서, X-는 약제학적으로 허용되는 음이온이다. 메틸날트렉손 브로마이드(CAS 등록 번호 75232-52-7)는 상표명 Relistor®로 시판되고 있다.In the above formula, X − is a pharmaceutically acceptable anion. Methylnaltrexone bromide (CAS registration number 75232-52-7) is marketed under the trade name Relistor ® .

본원에서 사용되는 용어 "날메펜"은 17-사이클로프로필메틸-4,5α-에폭시-6-메틸렌모르피난-3,14-디올, 하기 구조의 화합물:As used herein, the term “nalmefene” refers to 17-cyclopropylmethyl-4,5α-epoxy-6-methylenemorphinan-3,14-diol, a compound of the structure:

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Figure pct00004

을 지칭한다. 날메펜 하이드로클로라이드(CAS 등록 번호 58895-64-0)은 상품명 Nalmetrene®, Cervene®, Revex®, Arthrene® 및 Incystene®으로 판매되고 있다.refers to Nalmefene hydrochloride (CAS registration number 58895-64-0) is sold under the trade names Nalmetrene ® , Cervene ® , Revex ® , Arthrene ® and Incystene ® .

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "비공(nostril)"은 "비공(naris)"와 동의어이다. As used herein, the term “nostril” is synonymous with “naris”.

용어 "오피오이드 길항제"는 날트렉손 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 이외에, 날록손, 메틸날트렉손 및 날메펜 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 오피오이드 길항제는 날트렉손 하이드로클로라이드이다. 특정 실시형태에서, 오피오이드 길항제는 날록손이다. 특정 실시형태에서, 오피오이드 길항제는 메틸날트렉손 브로마이드이다. 특정 실시형태에서, 비강 투여는 본원에 기재된 장치를 사용하여 달성된다.The term “opioid antagonist” includes naloxone, methylnaltrexone and nalmefene and pharmaceutically acceptable salts thereof, in addition to naltrexone and pharmaceutically acceptable salts thereof. In certain embodiments, the opioid antagonist is naltrexone hydrochloride. In certain embodiments, the opioid antagonist is naloxone. In certain embodiments, the opioid antagonist is methylnaltrexone bromide. In certain embodiments, nasal administration is accomplished using a device described herein.

본원에 사용된 용어 "약제학적 조성물"은, 오피오이드 길항제 날트렉손의 염, 용매화물 및 수화물을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 조성물을 지칭하고, 이에 의해, 조성물은 포유동물(예를 들면, 한정되지 않지만, 인간)에서 특정의 유효한 결과를 위한 사용에 적합하다.As used herein, the term “pharmaceutical composition” refers to a composition comprising at least one active ingredient, including, but not limited to, salts, solvates and hydrates of the opioid antagonist naltrexone, whereby the composition is a mammalian It is suitable for use for certain efficacious results in (eg, but not limited to, humans).

본원에서 사용되는 용어 "강화 자극"은, 이들과 쌍을 이루는 행동을 반복할 가능성을 증가시키는 자극을 지칭한다.As used herein, the term “reinforcing stimulus” refers to a stimulus that increases the likelihood of repeating the behavior it is paired with.

본원에서 사용되는 용어 "자극"은, 대상체의 뇌가 본질적으로 양성이거나, 또는 접근되는 것으로 해석하는 자극을 지칭한다. 보상 자극은 통상 대상체의 뇌에서 도파민의 방출을 초래한다.As used herein, the term “stimulus” refers to a stimulus that the subject's brain interprets as being benign in nature, or approaching. Compensatory stimulation usually results in the release of dopamine in the subject's brain.

본원에서 사용되는 바와 같이, "보상-기반 장애"는 보상-기반 행동과 관련된 장애이고, 여기서 사용자는, 유해한 결과에도 불구하고, 보상 자극에의 관여를 추가하고/하거나 관여한다. 보상-기반 장애는, 알콜 사용 장애 등의 물질 사용 장애, 중독증, 및 갬블링 장애(강박적 갬블링), 섭식 장애(과식증, 신경성 과식증), 도벽, 방화 등의 행동 관여의 장애를 포함한다.As used herein, a “reward-based disorder” is a disorder associated with reward-based behavior, wherein the user adds and/or engages in involvement in reward stimuli, despite deleterious consequences. Reward-based disorders include substance use disorders such as alcohol use disorders, addictions, and disorders of behavioral involvement such as gambling disorders (compulsive gambling), eating disorders (bulimia, bulimia nervosa), kleptomania, arson.

본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 "환자"와 동의어인 것으로 의도되고, 치료학적 유효량의 오피오이드 길항제 날트렉손 또는 이의 염에 의한 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 상태를 앓고 있는 임의의 포유동물(바람직하게는 사람)을 지칭한다.As used herein, the term "subject" is intended to be synonymous with "patient" and is any mammal (preferably a mammal suffering from a condition that would benefit from treatment with a therapeutically effective amount of the opioid antagonist naltrexone or a salt thereof). person) refers to

용어 "물질 사용 장애"는, 미국에서 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼(DSM, 최신의 개정판, 현재 DSM-V)에 기재되어 있는 기준, 또는 세계 보건 기구의 ICD(International Statistical Classification of disease and Related Health Problems, 가장 최근 개정판, 현재 ICD-10) 등의 대응하는 광범위하게 수용되는 기준에 기재되어 있는 유사한 기준에 의해 정의된다. 관련 용어 및 장애는 "물질 남용" 및 "물질 의존성"(DSM-IV에 사용됨)을 포함한다. 물질 사용 장애는 알콜 및/또는 약물의 반복적 사용이, 건강상 문제, 장애, 직장, 학교 또는 가정에서의 주요 책임의 불이행 등의, 임상적 및 기능적으로 중대한 손상을 유발하는 경우에 발생한다. DSM-5에 따르면, 물질 사용 장애의 진단은, 손상된 제어, 사회적 손상, 위험한 사용 및 약리학적 기준의 증거에 기초한다. 물질 사용 장애의 초점이 될 수 있는 물질은, 오피오이드, 알콜, 담배, 칸나비노이드 등의 남용 물질, 코카인 및 암페타민 등의 각성, 벤조디아제핀 등의 진정제, 환각제, 흡입제 등이 있다. 알콜 사용 장애는 물질 사용 장애이다. 물질 사용 장애는 "보상-기반 장애"로 간주될 수 있다. The term “substance use disorder” refers to the criteria set forth in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders in the United States (DSM, the latest edition, now DSM-V), or the World Health Organization's International Statistical Classification of Disease and Related Health (ICD). Problems, the most recent revision, now defined by similar criteria set out in the corresponding widely accepted criteria of ICD-10). Related terms and disorders include “substance abuse” and “substance dependence” (as used in DSM-IV). Substance use disorders occur when the repeated use of alcohol and/or drugs causes significant clinical and functional impairment, such as health problems, disabilities, or failure to fulfill major responsibilities at work, school, or home. According to DSM-5, the diagnosis of substance use disorder is based on evidence of impaired control, social impairment, risky use, and pharmacological criteria. Substances that may be the focus of a substance use disorder include opioids, alcohol, tobacco, and other abused substances such as cannabinoids, stimulants such as ***e and amphetamines, sedatives such as benzodiazepines, hallucinogens, and inhalants. Alcohol use disorder is a substance use disorder. A substance use disorder may be considered a “reward-based disorder.”

본원에서 사용되는 용어 "강장제"는, 예를 들면, 이를 등장성으로 하기 위해, 제형의 삼투압을 변형시키는 화합물을 지칭한다. 강장제는 덱스트로스, 락토스, 염화나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 소르비톨, 수크로스, 만니톨, 트레할로스, 라피노스, 폴리에틸렌 글리콜, 하이드록시에틸 전분, 글리신 등을 포함한다.As used herein, the term “tonic agent” refers to a compound that modifies the osmotic pressure of a formulation, eg, to render it isotonic. Tonics include dextrose, lactose, sodium chloride, calcium chloride, magnesium chloride, sorbitol, sucrose, mannitol, trehalose, raffinose, polyethylene glycol, hydroxyethyl starch, glycine, and the like.

본원에서 사용되는 바와 같이, "치료하다", "치료" 등은, 이의 원인, 이의 진행, 이의 중증도 또는 이의 증상의 하나 이상을 감소 또는 제거하기 위해, 또는 그렇지 않으면 대상체의 질환을 유익하게 변경하기 위해, 장애를 개선시키는 것을 의미한다.As used herein, "treat", "treatment", etc., means to reduce or eliminate one or more of its cause, its progression, its severity or its symptoms, or otherwise beneficially alter a subject's disease. to improve the disability.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "AUC"는 약물 혈장 농도-시간 곡선하의 면적을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "AUC0-t"는, t=0으로부터 최후의 측정가능한 농도까지의 약물 혈장 농도-시간 곡선하의 면적을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "AUC0-∞" 또는 "AUC0-inf"는 ∞(무한대)로 외삽된 약물 혈장 농도-시간 곡선하의 면적을 지칭한다.As used herein, the term “AUC” refers to the area under the drug plasma concentration-time curve. As used herein, the term “AUC 0-t ” refers to the area under the drug plasma concentration-time curve from t=0 to the last measurable concentration. As used herein, the term "AUC 0-∞ " or "AUC 0-inf " refers to the area under the drug plasma concentration-time curve extrapolated to infinity (infinity).

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "생체이용율(F)"은 투여 부위로부터 흡수되고, 변화되지 않은 형태로 전신 순환에 도달하는 약물의 용량의 비율을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "절대 생체이용율"은, 흡수된 약물의 분획이 이의 IV 생체이용율과 관련되어 있는 경우에 사용된다. 이는 하기 식을 사용하여 계산될 수 있다:As used herein, the term “bioavailability (F)” refers to the proportion of a dose of a drug that is absorbed from the site of administration and reaches the systemic circulation in an unaltered form. As used herein, the term “absolute bioavailability” is used when the fraction of absorbed drug is related to its IV bioavailability. It can be calculated using the formula:

Figure pct00005
Figure pct00005

용어 상대적 생체이용율(Frel)은 약물 투여의 2개의 상이한 혈관외 경로를 비교하기 위해 사용되고, 하기 식을 사용하여 계산될 수 있다:The term relative bioavailability (F rel ) is used to compare two different extravascular routes of drug administration and can be calculated using the formula:

Figure pct00006
Figure pct00006

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "클리어런스(CL)"는, 약물이 제거되는 속도를 이의 혈장 농도에 의해 나눈 것을 지칭하고, 시간 단위당 약물이 완전히 제거되는 혈장의 용적을 제공한다. CL은 제거율 상수(λ)에 분포 용적(Vd)를 곱한 것과 동일하고, 여기서 "Vd"는 혈장과 동일한 농도에서 체내에 존재하는 약물의 양을 포함하기 위해 요구되는 유체 용적이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "외관 클리어런스(CL/F)"는 약물의 생체이용율을 고려하지 않는 클리어런스를 지칭한다. 이는 AUC에 대한 용량의 비율이다.As used herein, the term “clearance (CL)” refers to the rate at which a drug is cleared divided by its plasma concentration and provides the volume of plasma at which the drug is completely cleared per unit of time. CL is equal to the clearance rate constant (λ) multiplied by the volume of distribution (V d ), where “V d ” is the volume of fluid required to contain the amount of drug present in the body at the same concentration as plasma. As used herein, the term “appearance clearance (CL/F)” refers to clearance that does not take into account the bioavailability of a drug. It is the ratio of dose to AUC.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "Cmax"는 관찰된 최대 혈장 농도를 지칭한다.As used herein, the term “C max ” refers to the maximum observed plasma concentration.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "t1/2" 또는 "반감기"는, 약물의 절반이 신체로부터 제거되는데 필요한 시간 또는 약물 농도가 절반으로 저하되는데 필요한 시간의 양을 지칭한다.As used herein, the term “t 1/2 ” or “half-life” refers to the amount of time required for half of a drug to be eliminated from the body or for the concentration of a drug to drop by half.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "변동 계수(CV)"는 샘플 평균에 대한 샘플의 표준 편차의 비율을 지칭한다. 이는 종종 백분율로서 표현된다.As used herein, the term “coefficient of variation (CV)” refers to the ratio of the standard deviation of a sample to the sample mean. It is often expressed as a percentage.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "신뢰 구간"은 지정된 시간의 비율에서 파라미터의 진정한 평균 값을 포함하는 값의 범위를 지칭한다.As used herein, the term “confidence interval” refers to a range of values that includes the true mean value of a parameter at a specified percentage of time.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제거 속도 상수(λ)"는 신체로부터 약물 제거의 비율을 지칭한다. 이 속도는 1차 반응속도식에서는 일정하고, 체내의 약물 농도와는 무관하다. λ는 혈장중 농도-시간 라인의 기울기이다(대수 y 스케일). 본원에 사용되는 용어 "λz"는 종말 상 제거 속도 상수를 지칭하고, 약물 혈장 농도-시간 곡선의 "말기 단계"는, 편대수 그래프로 플로팅될 때에 직선이다. 말기 단계 동안 약물 농도를 저하시키는 주요 메카니즘은 신체로부터의 약물의 제거이기 때문에, 말기 단계는 종종 "제거 단계"로 불리운다. 말기 제거 단계의 구별되는 특징은 혈장 중의 약물의 상대적 비율 및 말초 분포 용적이 일정하게 유지된다는 것이다. 이 "말기 단계"의 사이에, 약물은 급속 및 지연 분포 용적으로부터 혈장으로 복귀하고, 대사 또는 신장 배설에 의해 혈장으로부터 영구적으로 제거된다.As used herein, the term “clearance rate constant (λ)” refers to the rate of drug clearance from the body. This rate is constant in the first-order rate equation and is independent of the drug concentration in the body. λ is the slope of the plasma concentration-time line (logarithmic y scale). As used herein, the term “λ z ” refers to the terminal phase clearance rate constant, and the “end phase” of the drug plasma concentration-time curve is a straight line when plotted as a partial logarithmic graph. Because the main mechanism for lowering drug concentrations during the terminal phase is the removal of the drug from the body, the terminal phase is often referred to as the "clearance phase". A distinguishing feature of the terminal clearance phase is that the relative proportion of drug in the plasma and the peripheral volume of distribution remain constant. Between these “end phases”, the drug returns to the plasma from the volume of rapid and delayed distribution and is permanently removed from the plasma by metabolism or renal excretion.

오피오이드 길항제opioid antagonists

오피오이드 수용체 길항제는 잘 인식되는 부류의 화학약품이다. 이들은 과학 문헌 및 특허 문헌에 상세히 기재되어 있다. 날트렉손 및 이의 활성 대사물인 6β-날트렉솔은, μ-오피오이드 수용체(MOR), κ-오피오이드 수용체(KOR) 및 δ-오피오이드 수용체(DOR)에서 작용제 특성을 갖지 않는 오피오이드 길항제이다. 날트렉손은 오피오이드 수용체를 가역적으로 차단함으로써 작용하고, 이에 의해 오피오이드의 효과를 약화시킨다. 알콜 의존증에서 이의 작용 메카니즘은 완전히 이해되어 있지는 않지만, 이론에 한정되지 않고서, 날트렉손은 도파민 작용성 중뇌변연계 경로(뇌내의 리스크-보상 분석의 주요 중심의 하나, 및 3차적 쾌락 중심)를 조절할 가능성이 있고, 이는 모든 주요 남용 약물이 활성화될 것으로 생각되는 중독과 관련되는 보상의 주요 중심인 것으로 생각된다. 작용 메카니즘은, 테트라하이드로파라베롤린 등의 내인성 아편제에 대한 길항작용일 수 있고, 이의 생산은 알콜의 존재하에 증강된다.Opioid receptor antagonists are a well-recognized class of chemicals. These are described in detail in the scientific and patent literature. Naltrexone and its active metabolite 6β-naltrexol are opioid antagonists with no agonist properties at the μ-opioid receptor (MOR), κ-opioid receptor (KOR) and δ-opioid receptor (DOR). Naltrexone works by reversibly blocking opioid receptors, thereby attenuating the effects of opioids. Although its mechanism of action in alcoholism is not fully understood, without wishing to be bound by theory, it is unlikely that naltrexone modulates the dopaminergic midlimbic pathway (one of the major centers of risk-reward analysis in the brain, and the tertiary pleasure center). , which is thought to be the main center of reward associated with addiction, where all major drugs of abuse are thought to be activated. The mechanism of action may be antagonism against endogenous opiates such as tetrahydroparaberoline, the production of which is enhanced in the presence of alcohol.

날트렉손은 하이드로클로라이드 염으로서 상업적으로 이용가능하다. 날트렉손 하이드로클로라이드(17-(사이클로프로필메틸)-4,5α-에폭시-3,14-디하이드록시모르피난-6-온)은 오피오이드로 중독 환자의 치료에서 도취 효과를 방지하기 위해 사용된다. 이는 정맥내 투여된 오피오이드에 대한 물리적 의존성을 현저하게 차단하고, 오피오이드 의존성으로부터 금단을 유발할 수 있지만, 환자는 날트렉손에 대한 내성 또는 의존성을 발증하지 않는다. 날트렉손은 또한, 특히 심리사회적 요법과 병용되는 경우, 알콜중독의 치료에서 알콜에 대한 갈망을 감소시키는데도 효과적이다.Naltrexone is commercially available as the hydrochloride salt. Naltrexone hydrochloride (17-(cyclopropylmethyl)-4,5α-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-one) is used to prevent the intoxicating effect in the treatment of patients with opioid poisoning. It significantly blocks physical dependence on intravenously administered opioids and can lead to withdrawal from opioid dependence, but patients do not develop tolerance or dependence on naltrexone. Naltrexone is also effective in reducing alcohol cravings in the treatment of alcoholism, especially when combined with psychosocial therapy.

날트렉손을 경구가 아닌 비강내 투여할 때, 생체이용율이 대폭 높아진다. 경구로 투여하면, 위장관으로부터 거의 완전히 흡수되는 것에도 불구하고, 날트렉손은 6-β-날트렉솔로의 신속한 및 광범위한 초회-통과 대사를 받는다. 그 결과, 전신 순환에 도달하는 날트렉손의 양은 제한된다. 날트렉손의 경구 생체이용율은 5%로 낮은 것으로 보고되어 있다[참조: Gonzalez and Brogden, Drugs 35:192-213, 1988]. 본원에 제시된 연구는, 날트렉손의 경구 생체이용율이 유사하게 낮고, 약 9%인 것을 발견했다.When naltrexone is administered intranasally rather than orally, its bioavailability is significantly improved. When administered orally, naltrexone undergoes rapid and extensive first-pass metabolism to 6-β-naltrexol, despite almost complete absorption from the gastrointestinal tract. As a result, the amount of naltrexone that reaches the systemic circulation is limited. The oral bioavailability of naltrexone has been reported to be as low as 5% (Gonzalez and Brogden, Drugs 35:192-213, 1988). The study presented herein found that the oral bioavailability of naltrexone was similarly low, about 9%.

본원에는 치료학적 유효량의 오피오이드 길항제 날트렉손을 포함하는, 환자에게 약제학적 조성물의 비강 전달을 사용하는 치료 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 용량당 치료학적 유효량은 약 1 내지 약 4mg의 날트렉손 하이드로클로라이드에 상당한다. 특정 실시형태에서, 치료학적 유효량은 날트렉손 하이드로클로라이드의 약 1 내지 약 3mg에 상당한다. 특정 실시형태에서, 용량당 치료학적 유효량은 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9, 약 3.0, 약 3.1, 약 3.2, 약 3.3, 약 3.4, 약 3.5, 약 3.6, 약 3.7, 약 3.8, 약 3.9, 또는 약 4.0mg의 날트렉손 하이드로클로라이드에 상당한다. 특정 실시형태에서, 용량당 치료학적 유효량은 약 1.2mg의 날트렉손 하이드로클로라이드에 상당한다. 특정 실시형태에서, 용량당 치료학적 유효량은 약 1.6mg의 날트렉손 하이드로클로라이드에 상당한다. 특정 실시형태에서, 용량당 치료학적 유효량은 약 2.0mg의 날트렉손 하이드로클로라이드에 상당한다. 특정 실시형태에서, 용량당 치료학적 유효량은 약 3.0mg의 날트렉손 하이드로클로라이드에 상당한다. 치료 효과를 달성하기 위해, 연속하여 복수회 투여할 수 있다. 특정 실시형태에서, 오피오이드 길항제는 무수 날트렉손 하이드로클로라이드이다.Provided herein are methods of treatment using nasal delivery of a pharmaceutical composition to a patient comprising a therapeutically effective amount of the opioid antagonist naltrexone. In certain embodiments, the therapeutically effective amount per dose is equivalent to about 1 to about 4 mg of naltrexone hydrochloride. In certain embodiments, a therapeutically effective amount is equivalent to about 1 to about 3 mg of naltrexone hydrochloride. In certain embodiments, the therapeutically effective amount per dose is about 1.0, about 1.1, about 1.2, about 1.3, about 1.4, about 1.5, about 1.6, about 1.7, about 1.8, about 1.9, about 2.0, about 2.1, about 2.2, About 2.3, about 2.4, about 2.5, about 2.6, about 2.7, about 2.8, about 2.9, about 3.0, about 3.1, about 3.2, about 3.3, about 3.4, about 3.5, about 3.6, about 3.7, about 3.8, about 3.9 , or about 4.0 mg of naltrexone hydrochloride. In certain embodiments, the therapeutically effective amount per dose is equivalent to about 1.2 mg of naltrexone hydrochloride. In certain embodiments, the therapeutically effective amount per dose is equivalent to about 1.6 mg of naltrexone hydrochloride. In certain embodiments, the therapeutically effective amount per dose is equivalent to about 2.0 mg of naltrexone hydrochloride. In certain embodiments, the therapeutically effective amount per dose is equivalent to about 3.0 mg of naltrexone hydrochloride. In order to achieve a therapeutic effect, it may be administered several times in succession. In certain embodiments, the opioid antagonist is anhydrous naltrexone hydrochloride.

본원에 기재된 약제학적 조성물의 다수의 실시형태는 날트렉손으로 기재 및 예시되지만, 다른 오피오이드 길항제는 본 명세서의 교시에 기초하여 비강 전달에 적합시킬 수 있다. 실제, 본원에 기재된 장치 및 약제학적 조성물이 다른 오피오이드 길항제에 적합할 수 있다는 것은, 본원의 교시로부터 당업자에게는 용이하게 명백할 것이다. 본원에 기재된 오피오이드 수용체 길항제에는 μ-오피오이드, κ-오피오이드 및 δ-오피오이드 수용체 길항제가 포함된다. 유용한 오피오이드 수용체 길항제의 예는 날트렉손, 날록손, 메틸날트렉손 및 날메펜을 포함한다. 다른 유용한 오피오이드 수용체 길항제는 당해 기술분야에 공지되어 있다(예를 들면, 미국 특허 제4,987,136호).While many embodiments of the pharmaceutical compositions described herein are described and exemplified as naltrexone, other opioid antagonists may be adapted for nasal delivery based on the teachings herein. Indeed, it will be readily apparent to those skilled in the art from the teachings herein that the devices and pharmaceutical compositions described herein may be suitable for other opioid antagonists. Opioid receptor antagonists described herein include μ-opioid, κ-opioid and δ-opioid receptor antagonists. Examples of useful opioid receptor antagonists include naltrexone, naloxone, methylnaltrexone and nalmefene. Other useful opioid receptor antagonists are known in the art (eg, US Pat. No. 4,987,136).

약제학적 조성물pharmaceutical composition

또한, 오피오이드 길항제 날트렉손을 포함하는 약제학적 조성물도 제공된다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 오피오이드 길항제 날트렉손 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 담체(들)는, 제형의 다른 성분과 적합성이 있고, 이의 수용자에게 과도하게 유해한 것은 아니라는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 본 발명의 몇몇 실시형태는, 오피오이드 길항제 날트렉손 및 약제학적 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 포함한다. 약제학적 조성물은, 본원에 기재된 장치를 사용하여 비강에 직접 적용된다. 스프레이의 경우, 이는, 예를 들면, 계량 분무 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.Also provided are pharmaceutical compositions comprising the opioid antagonist naltrexone. In certain embodiments, the pharmaceutical composition comprises the opioid antagonist naltrexone and a pharmaceutically acceptable carrier. The carrier(s) must be "acceptable" in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not unduly deleterious to the recipient thereof. Some embodiments of the present invention include methods of preparing a pharmaceutical composition comprising admixing the opioid antagonist naltrexone and a pharmaceutically acceptable carrier. The pharmaceutical composition is applied directly to the nasal cavity using the device described herein. In the case of a spray, this can be achieved, for example, by means of a metered spray spray pump.

액체 제형은 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들면, 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 액체 제형 중의 추가의 성분은 다음을 포함할 수 있다: 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸파라벤, 나트륨 벤조에이트, 벤조산, 페닐 에틸 알콜 및 이들의 혼합물 등의 항균 보존제; 폴리소르베이트 80 NF, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌(4) 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌(4) 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 트리스테아레이트, 폴리옥시에틸렌(5) 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 트리올레에이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노이소스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리라우레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 소르비탄 트리스테아레이트 등 및 이들의 혼합물 등의 계면활성제; 덱스트로스, 락토오스, 염화나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 소르비톨, 수크로스, 만니톨, 트레할로스, 라피노스, 폴리에틸렌 글리콜, 하이드록시에틸 전분, 글리신 등 및 이의 혼합물 등의 강장제; 및 미정질 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨 NF, 폴리아크릴산, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 크산탄 검 등 및 이의 혼합물 등의 현탁제.Liquid formulations include solutions, suspensions and emulsions, such as water or water-propylene glycol solutions. Additional ingredients in the liquid formulation may include: antibacterial preservatives such as benzalkonium chloride, methylparaben, sodium benzoate, benzoic acid, phenyl ethyl alcohol and mixtures thereof; Polysorbate 80 NF, polyoxyethylene 20 sorbitan monolaurate, polyoxyethylene (4) sorbitan monolaurate, polyoxyethylene 20 sorbitan monopalmitate, polyoxyethylene 20 sorbitan monolaurate, polyoxy Ethylene (4) sorbitan monostearate, polyoxyethylene 20 sorbitan tristearate, polyoxyethylene (5) sorbitan monooleate, polyoxyethylene 20 sorbitan trioleate, polyoxyethylene 20 sorbitan monoiso Stearate, sorbitan monooleate, sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, sorbitan trilaurate, sorbitan trioleate, sorbitan tristearate, etc. and mixtures thereof, etc. of surfactants; tonics such as dextrose, lactose, sodium chloride, calcium chloride, magnesium chloride, sorbitol, sucrose, mannitol, trehalose, raffinose, polyethylene glycol, hydroxyethyl starch, glycine, and the like, and mixtures thereof; and suspending agents such as microcrystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose NF, polyacrylic acid, magnesium aluminum silicate, xanthan gum, and the like and mixtures thereof.

이상적으로는, AUD를 치료하기 위해, 알콜 섭취 전에 오피오이드 길항제를 비강내 투여하는 경우, 오피오이드 길항제는 신속하게, 즉 약 15 내지 30분 이내에 흡수되고/되거나 약 25 내지 약 40분의 최대 혈장 농도(Tmax)를 제공한다. 예를 들면, 특정 실시형태에서, 오피오이드 길항제는, 투여후 최초 15분 이내에 흡수되고, 최대 혈장 농도(Tmax)까지의 시간은 15분 이하이다. 또는, 오피오이드 길항제는 투여후 최초 30분 이내에 흡수되고, Tmax는 40분 이하이다.Ideally, for the treatment of AUD, when an opioid antagonist is administered intranasally prior to ingestion of alcohol, the opioid antagonist is absorbed rapidly, i.e. within about 15-30 minutes, and/or at a maximum plasma concentration of about 25 to about 40 minutes ( T max ). For example, in certain embodiments, the opioid antagonist is absorbed within the first 15 minutes after administration, and the time to maximum plasma concentration (T max ) is 15 minutes or less. Alternatively, the opioid antagonist is absorbed within the first 30 minutes after administration, and the T max is 40 minutes or less.

알킬사카라이드(본원에서는 알킬글리코사이드로서도 지칭됨), 사이클로덱스트린 및 키토산 등의 흡수 증진제의 사용은 날트렉손이 흡수되는 속도를 증가시키고, Tmax를 감소시킬 수 있다. 이러한 흡수 증진제는, 통상, 비강 흡수의 2개 주요 메카니즘에 영향을 미침으로써 기능한다: 세포 사이의 밀착 결합의 개구부를 통한 세포사이 수송 및 소포 담체에 의해 세포를 통한 통과세포 수송 또는 통과세포외배출.The use of absorption enhancers such as alkylsaccharides (also referred to herein as alkylglycosides), cyclodextrins, and chitosan can increase the rate at which naltrexone is absorbed and decrease the T max . These absorption enhancers usually function by influencing the two main mechanisms of nasal absorption: intercellular transport through the openings of tight bonds between cells and transcellular transport or transexocytosis through cells by vesicle carriers. .

다양한 측면에서, 본 발명의 알킬글리코사이드는, 이들로 한정되지 않지만, 옥틸-, 노닐-, 데실-, 운데실-, 도데실-, 트리데실-, 테트라데실-, 펜타데실-, 헥사데실-, 헵타데실- 및 옥타데실-α- 또는 β-D-말토사이드, -글리코사이드 또는 -수크로사이드 등의 알킬글리코사이드; 헵틸- 또는 옥틸 1-티오 α- 또는 β-D-글루코피라노사이드 등의 알킬 티오글루코사이드; 알킬 티오수크로스; 알킬 말토트리오사이드; 수크로스 α-아미노산-알킬 에테르의 장쇄 지방족 탄산산 아미드; 아미드 결합에 의해 알킬 쇄에 결합된 팔라티노스 및 이소말트아민의 유도체; 우레아에 의해 알킬 쇄에 결합된 이소말트아민의 유도체; 수크로스 β-아미노-알킬 에테르의 장쇄 지방족 탄산 우레이도; 및 수크로스 β-아미노-알킬 에테르의 장쇄 지방족 탄산 아미드를 포함한다.In various aspects, the alkylglycosides of the invention include, but are not limited to, octyl-, nonyl-, decyl-, undecyl-, dodecyl-, tridecyl-, tetradecyl-, pentadecyl-, hexadecyl- alkylglycosides such as , heptadecyl- and octadecyl-α- or β-D-maltoside, -glycoside or -sucroside; alkyl thioglucosides such as heptyl- or octyl 1-thio α- or β-D-glucopyranoside; alkyl thiosucrose; alkyl maltotriosides; long-chain aliphatic carbonic acid amides of sucrose α-amino acids-alkyl ethers; derivatives of palatinose and isomaltamine linked to an alkyl chain by an amide bond; derivatives of isomaltamine linked to the alkyl chain by urea; long-chain aliphatic ureido carbonates of sucrose β-amino-alkyl ethers; and long chain aliphatic carbonic acid amides of sucrose β-amino-alkyl ethers.

따라서, 상기 기재된 바와 같이, 소수성 알킬은 목적하는 소수성 및 당류 모이어티의 친수성에 따라 임의의 목적하는 크기로부터 선택할 수 있다. 예를 들면, 알킬 쇄의 한 가지 바람직한 범위는 약 9 내지 약 24개의 탄소 원자이다. 보다 더 바람직한 범위는 약 9 내지 약 16 또는 약 14개의 탄소 원자이다. 유사하게는, 일부 바람직한 글리코사이드는 9, 10, 12, 13, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24개의 탄소 원자의 알킬 쇄, 예를 들면, 노닐-, 데실-, 도데실- 및 테트라데실 수크로사이드, 글루코사이드 및 말토사이드 등에 대한 글리코사이드 결합에 의해 결합된 말토오스, 수크로스 및 글루코스를 포함한다. 이들 조성물은, 알콜 또는 지방산 및 올리고당으로 분해되고 양친매성이기 때문에, 무독성이다. 추가로, 소수성 알킬 그룹과 친수성 당류 사이의 결합은, 다른 가능성 중에서도, 글리코사이드, 티오글리코사이드, 아미드, 우레이도 또는 에스테르 결합을 포함할 수 있다.Thus, as described above, the hydrophobic alkyl may be selected from any desired size depending on the desired hydrophobicity and hydrophilicity of the saccharide moiety. For example, one preferred range for an alkyl chain is from about 9 to about 24 carbon atoms. Even more preferred ranges are from about 9 to about 16 or about 14 carbon atoms. Similarly, some preferred glycosides have an alkyl chain of 9, 10, 12, 13, 14, 16, 18, 20, 22 or 24 carbon atoms, such as nonyl-, decyl-, dodecyl- and tetra maltose, sucrose and glucose bound by glycosidic bonds to decyl sucrose, glucoside and maltoside, and the like. These compositions are non-toxic because they degrade into alcohols or fatty acids and oligosaccharides and are amphiphilic. Additionally, the linkage between the hydrophobic alkyl group and the hydrophilic saccharide may include, among other possibilities, glycoside, thioglycoside, amide, ureido or ester linkages.

본원에서 사용되는 바와 같이, "당류(saccharide)"는 단당류, 올리고당 또는 직쇄 또는 환 형태의 다당류, 또는 이들의 조합을 포함하여, 당 쇄를 형성한다. 올리고당은 2개 이상의 단당류 잔기를 갖는 당이다. 따라서, 당류의 예에는 글루코스, 말토오스, 말토트리오스, 말토테트라오스, 수크로스 및 트레할로스가 포함된다.As used herein, "saccharide" includes monosaccharides, oligosaccharides, or polysaccharides in straight or cyclic form, or combinations thereof, to form sugar chains. Oligosaccharides are sugars with two or more monosaccharide residues. Accordingly, examples of saccharides include glucose, maltose, maltotriose, maltotetraose, sucrose and trehalose.

한 가지 실시형태에서, 예시적 알킬사카라이드는 알킬말토사이드이다. 알킬말토사이드는 이당 말토오스와 알콜의 배당체이다. 전형적 알킬말토사이드는 도데실말토사이드, 테트라데실말토사이드 및 헥사데실말토사이드이고, 이는 각각 12, 14, 16 탄소의 직쇄 알콜로 구성되고, 말토오스에 글리코사이드 결합되어 있다. 예시적 실시형태에서, 알킬글리코사이드는 테트라데실말토사이드이다.In one embodiment, an exemplary alkylsaccharide is an alkylmaltoside. Alkylmaltosides are glycosides of the disaccharide maltose and alcohol. Typical alkylmaltosides are dodecylmaltoside, tetradecylmaltoside and hexadecylmaltoside, which consist of a straight chain alcohol of 12, 14 and 16 carbons, respectively, and glycosidically linked to maltose. In an exemplary embodiment, the alkylglycoside is tetradecylmaltoside.

예를 들면, 하나의 알킬 사카라이드는 1-O-n-도데실-β-D-말토피라노사이드(또는, 라우릴-β-D-말토피라노사이드, 도데실 말토피라노사이드, 도데실 말토사이드, Intravail® 및 DDM; C24H46Q11로서 지칭됨)이다. 알킬사카라이드는 시판되는 식품 및 개인 위생 제품에 사용되고, 식품 적용을 위한 일반적으로 안전한 것으로 인정되는(GRAS) 물질로서 지정되었다. 이들은 무취, 무미, 무독성, 비-돌연변이성 및 최대 25% 농도의 드레이즈(Draize) 시험에서 무감작화인 경점막 흡수의 비자극성 증강제이다. 알킬사카라이드는, 경상피 전기 저항의 감소에 의해 나타나는 바와 같이, 세포사이 투과성을 증가시킴으로써 흡수를 증가시키고, 이들은 또한 통과세포외배출을 증가시킬 수 있다. 효과는 단명한다. 다른 알킬사카라이드에는 테트라데실 말토사이드(TDM) 및 수크로스 도데카노에이트가 포함된다. For example, one alkyl saccharide is 1-On-dodecyl-β-D-maltopyranoside (or lauryl-β-D-maltopyranoside, dodecyl maltopyranoside, dodecyl malto side, Intravail ® and DDM; referred to as C 24 H 46 Q 11 ). Alkylsaccharides are used in commercial food and personal care products and have been designated as Generally Recognized as Safe (GRAS) substances for food applications. They are odorless, tasteless, nontoxic, non-mutagenic and non-irritating enhancers of transmucosal absorption that are sensitized in the Draize test at concentrations up to 25%. Alkylsaccharides increase uptake by increasing intercellular permeability, as indicated by a decrease in transepithelial electrical resistance, and they may also increase transexocytosis. The effect is short-lived. Other alkylsaccharides include tetradecyl maltoside (TDM) and sucrose dodecanoate.

당 화학에서, 아노머는 당 또는 글리코사이드의 한 쌍의 환상 입체이성체(α 또는 β로 지정) 중의 어느 하나이고, 아노머 탄소 또는 환원 탄소로도 불리우는 헤미아세탈(또는 헤미케탈) 탄소에서의 배치만이 상이하다. 구조가 글루코스의 축방향 위치에서 아노머 탄소 상의 하이드록실 그룹을 갖는 것과 유사한 경우, 당은 알파 아노머이다. 그러나, 그 하이드록실이 적도인 경우, 당은 베타 아노머이다. 예를 들면, 글루코스의 2개의 환상 형태인 α-D-글루코피라노스 및 β-D-글루코피라노스는 아노머이다. 마찬가지로, 알킬글리코사이드는 아노머로서 발생한다. 예를 들면, 도데실 β-D-말토사이드 및 도데실 α-D-말토사이드는 도데실 말토사이드의 2개의 환상 형태이다. 2개의 상이한 아노머는 2개의 상이한 화학 구조이기 때문에, 물리적 및 화학적 특성이 상이하다. 본 발명의 한 가지 측면에서, 본 발명의 알킬글리코사이드는 β-아노머이다. 예시적 측면에서, 알킬글리코사이드는 테트라데실-β-D-말토사이드(TDM) 등의 알킬말토사이드의 β 아노머이다.In sugar chemistry, an anomer is either a sugar or one of a pair of cyclic stereoisomers (designated α or β) of a glycoside, only the configuration at the hemiacetal (or hemiketal) carbon, also called the anomeric carbon or reducing carbon. this is different A sugar is an alpha anomer if its structure resembles that of having a hydroxyl group on the anomeric carbon in the axial position of glucose. However, when that hydroxyl is equatorial, the sugar is a beta anomer. For example, the two cyclic forms of glucose, α-D-glucopyranose and β-D-glucopyranose, are anomers. Likewise, alkylglycosides occur as anomers. For example, dodecyl β-D-maltoside and dodecyl α-D-maltoside are two cyclic forms of dodecyl maltoside. Because two different anomers are two different chemical structures, they have different physical and chemical properties. In one aspect of the invention, the alkylglycosides of the invention are β-anomers. In an exemplary aspect, the alkylglycoside is the β anomer of an alkylmaltoside, such as tetradecyl-β-D-maltoside (TDM).

따라서, 본 발명의 한 측면에서, 사용되는 알킬글리코사이드는 실질적으로 순수한 알킬글리코사이드이다. 본원에 사용된 바와 같이, "실질적으로 순수한" 알킬글리코사이드는, 약 2% 미만의 다른 아노머 형태, 바람직하게는 약 1.5% 미만의 다른 공단량체 형태 및 더욱 바람직하게는 약 1% 미만의 다른 아노머 형태를 갖는 알킬글리코사이드의 하나의 아노머 형태(α 또는 β 아노머 형태)를 지칭한다. 한 가지 측면에서, 실질적으로 순수한 알킬글리코사이드는 98% 초과의 α 또는 β 아노머 중 하나를 함유한다. 또 다른 측면에서, 실질적으로 순수한 알킬글리코사이드는 99% 초과의 α 또는 β 아노머 중 하나를 함유한다. 또 다른 측면에서, 실질적으로 순수한 알킬글리코사이드는 99.5% 초과의 α 또는 β 아노머 중 하나를 함유한다. 또 다른 측면에서, 실질적으로 순수한 알킬글리코사이드는 99.9% 초과의 α 또는 β 아노머 중 하나를 함유한다.Thus, in one aspect of the invention, the alkylglycoside used is a substantially pure alkylglycoside. As used herein, "substantially pure" alkylglycosides are defined as less than about 2% other anomeric forms, preferably less than about 1.5% other comonomer forms, and more preferably less than about 1% other comonomer forms. Refers to one anomeric form (α or β anomeric form) of an alkylglycoside having an anomeric form. In one aspect, the substantially pure alkylglycoside contains greater than 98% either the α or β anomer. In another aspect, the substantially pure alkylglycoside contains greater than 99% of either the α or β anomer. In another aspect, the substantially pure alkylglycoside contains greater than 99.5% of either the α or β anomer. In another aspect, the substantially pure alkylglycoside contains greater than 99.9% of either the α or β anomer.

특정 실시형태에서, 비강내 제형은 약 0.001중량% 내지 약 5.0중량%의 도데실 말토사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 비강내 제형은 약 0.01% 내지 약 2.5% 도데실 말토사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 비강내 제형은 약 0.05% 내지 약 2.5% 도데실 말토사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 비강내 제형은 약 0.1중량% 내지 약 0.5%의 도데실 말토사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 비강내 제형은 약 0.15% 내지 약 0.35% 도데실 말토사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 비강내 제형은 약 0.15중량% 내지 약 0.2%의 도데실 말토사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 비강내 제형은 약 0.18% 도데실 말토사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 비강내 제형은 약 0.2% 내지 약 0.3% 도데실 말토사이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 비강내 제형은 약 0.25% 도데실 말토사이드를 포함한다.In certain embodiments, the intranasal formulation comprises from about 0.001% to about 5.0% by weight dodecyl maltoside. In certain embodiments, the intranasal formulation comprises from about 0.01% to about 2.5% dodecyl maltoside. In certain embodiments, the intranasal formulation comprises from about 0.05% to about 2.5% dodecyl maltoside. In certain embodiments, the intranasal formulation comprises from about 0.1% to about 0.5% dodecyl maltoside by weight. In certain embodiments, the intranasal formulation comprises from about 0.15% to about 0.35% dodecyl maltoside. In certain embodiments, the intranasal formulation comprises from about 0.15% to about 0.2% dodecyl maltoside by weight. In certain embodiments, the intranasal formulation comprises about 0.18% dodecyl maltoside. In certain embodiments, the intranasal formulation comprises from about 0.2% to about 0.3% dodecyl maltoside. In certain embodiments, the intranasal formulation comprises about 0.25% dodecyl maltoside.

0.18% 도데실 말토사이드를 수마트립탄 비강내 제형에 첨가하는 경우, 최대 혈장 농도는 이미트렉스 비강 스프레이와 비교하여 거의 4배 증가하였고, Tmax는 1-2시간으로부터 8-10분으로 감소되었다. 농도-시간 곡선(AUC)하의 면역에 의해 측정된 총 노출은 32% 증가했다. 날트렉손 비강내 제형은 니들 또는 서방출성 제형의 사용 없이 AUD를 치료하는데 사용될 가능성을 갖는다. 도데실 말토사이드의 포함은 일부 적용에서 약물동태 파라미터를 개선시킬 수 있다.When 0.18% dodecyl maltoside was added to the sumatriptan intranasal formulation, the maximal plasma concentration was increased almost 4-fold compared to the Imitrex nasal spray, and the T max was decreased from 1-2 hours to 8-10 minutes. Total exposure as measured by immunization under the concentration-time curve (AUC) increased by 32%. The naltrexone intranasal formulation has the potential to be used to treat AUD without the use of a needle or sustained release formulation. Inclusion of dodecyl maltoside may improve pharmacokinetic parameters in some applications.

일부 흡수 증강 부형제는 세포사이 및/또는 경세포 경로를 변경할 수 있고, 다른 것들은 비강내의 체류 시간을 연장하거나 대사 변화를 방지할 수 있다. 흡수 증진제가 없는 경우, 비강 흡수의 분자량 제한은 약 1kDa이지만, 흡수 증진제와 조합한 약물의 투여는 1 내지 30kDa의 분자의 흡수를 가능하게 할 수 있다. 그러나, 대부분의 흡수 증진제의 비강내 투여는 비점막의 손상을 야기할 수 있다[참조: Maggio, J. Excipients and Food Chem. 5(2):100-12, 2014].Some absorption enhancing excipients may alter intercellular and/or transcellular pathways, while others may prolong residence time in the nasal cavity or prevent metabolic changes. In the absence of an absorption enhancer, the molecular weight limit for nasal absorption is about 1 kDa, but administration of the drug in combination with an absorption enhancer may enable absorption of molecules of 1 to 30 kDa. However, intranasal administration of most absorption enhancers can cause damage to the nasal mucosa [Maggio, J. Excipients and Food Chem. 5(2):100-12, 2014].

흡수 증진제의 예는 아프로티닌, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤질 알콜, 카프르산, 세라마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 키토산, 사이클로덱스트린, 데옥시콜린산, 데카노일 카르니틴, 도데실 말토사이드, EDTA, 글리코콜린산, 글리시딜옥시콜산, 글리코푸롤, 글리코실화된 스핑고신, 글리시레틴산, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 라우레트-9, 라우르산, 라우로일 카르니틴, 라우릴 설페이트, 리소포스파티딜콜린, 멘톨, 폴록사머 407, 폴록사머 F68, 폴리-L-아르기닌, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜, 퀼라야 사포닌, 살리실산, β-사이토스테롤-β-D-글루코시드, 수크로스 코코에이트, 타우로콜린산, 타우로데옥시콜린산, 타우로디하이드로푸시드산 및 테트라데실 말토사이드를 포함한다.Examples of absorption enhancers include aprotinin, benzalkonium chloride, benzyl alcohol, capric acid, ceramide, cetylpyridinium chloride, chitosan, cyclodextrin, deoxycholic acid, decanoylcarnitine, dodecyl maltoside, EDTA, glycocholine Acid, glycidyloxycholic acid, glycofurol, glycosylated sphingosine, glycyrrhetic acid, 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin, laureth-9, lauric acid, lauroylcarnitine, lauryl sulfate , lysophosphatidylcholine, menthol, poloxamer 407, poloxamer F68, poly-L-arginine, polyoxyethylene-9-lauryl ether, polysorbate 80, propylene glycol, Quillaja saponin, salicylic acid, β-cytosterol-β -D-glucoside, sucrose cocoate, taurocholic acid, taurodeoxycholic acid, taurodihydrofusidic acid and tetradecyl maltoside.

본원에 기재된 오피오이드 길항제 날트렉손은 당해 기술분야에서 공지된 기술을 사용하여 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 본원에 언급된 것들 이외의 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 당해 기술분야에 공지되어 있다.The opioid antagonist naltrexone described herein can be formulated into a pharmaceutical composition using techniques known in the art. Suitable pharmaceutically acceptable carriers other than those mentioned herein are known in the art.

본원에 기재된 오피오이드 길항제 날트렉손은 무기산 및 유기산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 무-독성 산으로부터 제조된 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 염으로서 임의로 존재할 수 있다. 대표적인 산에는, 문헌[참조: Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977)]에 수록된 약제학적으로 허용되는 염 등의 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 디클로로아세트산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이세티오산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, 옥살산, p-톨루엔설폰산 등이 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다. 산 부가 염은 화합물 합성의 직접 생성물로서 수득될 수 있다. 또는, 유리 염기를, 적합한 산을 함유하는 적합한 용매에 용해시키고, 용매를 증발시키거나, 달리는 염 및 용매를 분리함으로써 염을 분리할 수 있다. 본원에 기재된 오피오이드 길항제 날트렉손은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 표준 저분자량 용매와 용매화물을 형성할 수 있다.The opioid antagonist naltrexone described herein may optionally exist as a pharmaceutically acceptable salt, including pharmaceutically acceptable acid addition salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids. Representative acids include acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, such as pharmaceutically acceptable salts listed in Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977); Citric acid, ethenesulfonic acid, dichloroacetic acid, formic acid, fumaric acid, gluconic acid, glutamic acid, hippuric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, isethioic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, mucoic acid, nitric acid, oxalic acid, pamoic acid, pantothenic acid, phosphoric acid, succinic acid, sulfuric acid, tartaric acid, oxalic acid, p-toluenesulfonic acid, and the like. Acid addition salts can be obtained as direct products of compound synthesis. Alternatively, the salt may be isolated by dissolving the free base in a suitable solvent containing a suitable acid and evaporating the solvent or otherwise separating the salt and solvent. The opioid antagonist naltrexone described herein can form solvates with standard low molecular weight solvents using methods known to those skilled in the art.

따라서, 본원에는, 날트렉손 또는 이의 염, 예를 들면, 날트렉손 하이드로클로라이드를 포함하는 비강내 투여용의 약제학적 제형이 제공된다. 특정 실시형태에서, 제형은 수용액이다. 특정 실시형태에서, 제형은 용량당 약 25 내지 약 200μL의 수용액을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 용량당 약 50 내지 약 200μL의 수용액을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 용량당 약 140μL 이하를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 용량당 약 100μL 이하를 포함한다Accordingly, provided herein is a pharmaceutical formulation for intranasal administration comprising naltrexone or a salt thereof, such as naltrexone hydrochloride. In certain embodiments, the formulation is an aqueous solution. In certain embodiments, the formulation comprises from about 25 to about 200 μL of an aqueous solution per dose. In certain embodiments, the formulation comprises from about 50 to about 200 μL of an aqueous solution per dose. In certain embodiments, the formulation comprises no more than about 140 μL per dose. In certain embodiments, the formulation comprises no more than about 100 μL per dose.

특정 실시형태에서, 제형은 약 1%(w/w) 내지 약 4%(w/w)의 날트렉손 하이드로클로라이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 약 1%(w/w) 내지 약 3%(w/w)의 날트렉손 하이드로클로라이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9, 약 3.0, 약 3.1, 약 3.2, 약 3.3, 약 3.4, 약 3.5, 약 3.6, 약 3.7, 약 3.8, 약 3.9 또는 약 4.0%(w/w)의 날트렉손 하이드로클로라이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 약 1.2%(w/w)의 날트렉손 하이드로클로라이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 약 1.6%(w/w)의 날트렉손 하이드로클로라이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 약 2%(w/w)의 날트렉손 하이드로클로라이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 약 3%(w/w)의 날트렉손 하이드로클로라이드를 포함한다.In certain embodiments, the formulation comprises from about 1% (w/w) to about 4% (w/w) naltrexone hydrochloride. In certain embodiments, the formulation comprises from about 1% (w/w) to about 3% (w/w) naltrexone hydrochloride. In certain embodiments, the dosage form is about 1.0, about 1.1, about 1.2, about 1.3, about 1.4, about 1.5, about 1.6, about 1.7, about 1.8, about 1.9, about 2.0, about 2.1, about 2.2, about 2.3, about 2.4, about 2.5, about 2.6, about 2.7, about 2.8, about 2.9, about 3.0, about 3.1, about 3.2, about 3.3, about 3.4, about 3.5, about 3.6, about 3.7, about 3.8, about 3.9 or about 4.0% (w/w) naltrexone hydrochloride. In certain embodiments, the formulation comprises about 1.2% (w/w) naltrexone hydrochloride. In certain embodiments, the formulation comprises about 1.6% (w/w) naltrexone hydrochloride. In certain embodiments, the formulation comprises about 2% (w/w) naltrexone hydrochloride. In certain embodiments, the formulation comprises about 3% (w/w) naltrexone hydrochloride.

특정 실시형태에서, 제형은 약 1mg 내지 약 4mg의 날트렉손 하이드로클로라이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 약 1mg 내지 약 3mg의 날트렉손 하이드로클로라이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 약 2mg 내지 약 4mg의 날트렉손 하이드로클로라이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9, 약 3.0, 약 3.1, 약 3.2, 약 3.3, 약 3.4, 약 3.5, 약 3.6, 약 3.7, 약 3.8, 약 3.9, 또는 약 4.0mg의 날트렉손 하이드로클로라이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 약 1.2mg의 날트렉손 하이드로클로라이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 약 1.6mg의 날트렉손 하이드로클로라이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 약 2mg의 날트렉손 하이드로클로라이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형은 약 3mg의 날트렉손 하이드로클로라이드를 포함한다.In certain embodiments, the formulation comprises about 1 mg to about 4 mg of naltrexone hydrochloride. In certain embodiments, the formulation comprises from about 1 mg to about 3 mg of naltrexone hydrochloride. In certain embodiments, the formulation comprises about 2 mg to about 4 mg of naltrexone hydrochloride. In certain embodiments, the dosage form is about 1.0, about 1.1, about 1.2, about 1.3, about 1.4, about 1.5, about 1.6, about 1.7, about 1.8, about 1.9, about 2.0, about 2.1, about 2.2, about 2.3, about 2.4, about 2.5, about 2.6, about 2.7, about 2.8, about 2.9, about 3.0, about 3.1, about 3.2, about 3.3, about 3.4, about 3.5, about 3.6, about 3.7, about 3.8, about 3.9, or about 4.0 mg of naltrexone hydrochloride. In certain embodiments, the formulation comprises about 1.2 mg of naltrexone hydrochloride. In certain embodiments, the formulation comprises about 1.6 mg of naltrexone hydrochloride. In certain embodiments, the formulation comprises about 2 mg of naltrexone hydrochloride. In certain embodiments, the formulation comprises about 3 mg of naltrexone hydrochloride.

본원에 개시된 비강내 투여를 위한 수성 제형은 또한 하나 이상의 등장성제,하나 이상의 보존제, 하나 이상의 안정화제, 하나 이상의 흡수 증진제, 및 용액의 pH 또는 완충제를 조절하기 위한 하나 이상의 작용제 등의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.Aqueous formulations for intranasal administration disclosed herein are also pharmaceutically acceptable, such as one or more isotonic agents, one or more preservatives, one or more stabilizing agents, one or more absorption enhancers, and one or more agents for adjusting the pH or buffering agent of the solution. It may contain excipients.

특정 실시형태에서, 비강내 제형은 추가로 등장제, 예를 들면, 염화나트륨(NaCl)을 포함한다.In certain embodiments, the intranasal formulation further comprises an isotonic agent, eg, sodium chloride (NaCl).

특정 실시형태에서, 비강내 제형은 추가로 보존제 및/또는 계면활성제인 화합물을 포함한다.In certain embodiments, the intranasal formulation further comprises a compound that is a preservative and/or a surfactant.

특정 실시형태에서, 보존제 및/또는 계면활성제는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸파라벤, 나트륨 벤조에이트, 벤조산, 페닐 에틸 알콜; 폴리소르베이트 80 NF, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌(4) 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌(4) 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 트리스테아레이트, 폴리옥시에틸렌(5) 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 트리올레에이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노이소스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리라우레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 소르비탄 트리스테아레이트 등 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.In certain embodiments, preservatives and/or surfactants include benzalkonium chloride, methylparaben, sodium benzoate, benzoic acid, phenyl ethyl alcohol; Polysorbate 80 NF, polyoxyethylene 20 sorbitan monolaurate, polyoxyethylene (4) sorbitan monolaurate, polyoxyethylene 20 sorbitan monopalmitate, polyoxyethylene 20 sorbitan monostearate, polyoxy Ethylene (4) sorbitan monostearate, polyoxyethylene 20 sorbitan tristearate, polyoxyethylene (5) sorbitan monooleate, polyoxyethylene 20 sorbitan trioleate, polyoxyethylene 20 sorbitan monoiso from stearate, sorbitan monooleate, sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, sorbitan trilaurate, sorbitan trioleate, sorbitan tristearate, and the like, and mixtures thereof; is chosen

특정 실시형태에서, 비강내 제형은 안정화제를 추가로 포함한다.In certain embodiments, the intranasal formulation further comprises a stabilizing agent.

특정 실시형태에서, 안정화제는 이나트륨 에데테이트(EDTA)이다.In certain embodiments, the stabilizing agent is disodium edetate (EDTA).

특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 100μL의 수용액 중에 있다.In certain embodiments, the pharmaceutical composition is in about 100 μL of an aqueous solution.

특정 실시형태에서, 상기 환자에게 상기 약제학적 조성물의 비강 전달시에, 상기 약제학적 조성물의 약 10% 미만은 비인두로 또는 외부로의 배수를 통해 비강으로부터 방출된다.In certain embodiments, upon nasal delivery of the pharmaceutical composition to the patient, less than about 10% of the pharmaceutical composition is released from the nasal cavity through the nasopharynx or external drainage.

비강 약물 전달 장치 및 키트(kit)Nasal drug delivery devices and kits

또한, 치료학적 유효량의 오피오이드 길항제 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, AUD를 앓고 있는 대상체에게 비강 전달하기에 적합한 장치 중의 약제학적 조성물이 제공된다. 특정 실시형태에서, 상기 장치는 사전 프라이밍된다. 특정 실시형태에서, 상기 장치는 사용 전에 프라이밍될 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 장치는 한 손으로 작동시킬 수 있다.Also provided is a pharmaceutical composition in a device suitable for nasal delivery to a subject suffering from AUD comprising a therapeutically effective amount of the opioid antagonist naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In certain embodiments, the device is pre-primed. In certain embodiments, the device may be primed prior to use. In certain embodiments, the device can be operated with one hand.

비강 전달은, 특히 신속한 흡수 및 효과가 요구되는 경우, 전신 약물 전달을 위한 매력적인 경로로 간주된다. 또한, 비강 전달은, 불쾌한 맛, 불량한 생체이용율, 느린 흡수, 약물 분해, 위장관 내의 부작용(AE(adverse event))과 관련된 문제를 해결하는데 도움이 될 수 있고, 초회 통과 대사 및 장기 경구 날트렉손 사용과 관련된 간 독성을 회피한다.Nasal delivery is considered an attractive route for systemic drug delivery, especially when rapid absorption and effectiveness are desired. In addition, nasal delivery may help to solve problems related to unpleasant taste, poor bioavailability, slow absorption, drug degradation, adverse events in the gastrointestinal tract (AEs), first-pass metabolism and long-term oral naltrexone use. Avoid associated liver toxicity.

액체 비강내 제형은 주로 수용액이지만, 현탁액 및 에멀젼이 또한 전달될 수 있다.Liquid intranasal formulations are primarily aqueous solutions, but suspensions and emulsions may also be delivered.

일부 긴급 의료 서비스(EMS) 프로그램은, FDA가 승인하지 않은 방식은 아니지만, 승인된 약물의 기존의 기술과 기존의 의료 장치를 사용하여, 오피오이드 길항제 날록손을 비강내 투여하는 시스템을 개발했다. 이는 주사가능한 제형(1mg/mL)을 사용하고, 시판되는 비강 분무기/네불라이저 장치를 통해 비공에 1mL를 투여함으로써 달성된다. 이 시스템은 FDA-승인된 날록손 주사 제품(Luer 피팅된 팁, 니들 없음)을, 점막 분무 장치(MAD™ Nasal, Wolfe Tory medical, Inc.)로 불리는 시판의 의료 장치와 조합한 것이다. 이 이니셔티브는 미국 니들스틱 안전예방법(Public Law 106-430)과 일치한다. EMS 프로그램은 이러한 시스템의 한계를 인식하고, 하나의 제한은 조립되지 않고 즉시 사용할 수 없다는 것이다. 이러한 투여 모드는 나르코시스를 역전시키는데 효과적인 것으로 나타나지만, 제형은 비강내 유지하기 위해 농축되지 않는다. 비공당 1mL의 전달 용적은 비강내 약물 투여에 일반적으로 사용되는 양보다 많다. 따라서, 비인두로의 배수 또는 비강으로부터 외부로의 배수에 기인하여, 비강으로부터 약물이 손실된다. 본원에 기재된 장치는, 비강 전달을 위해 특별히 최적화되고, 농축되고, 제형화된, 즉시 사용될 수 있는 개선된 제품이다.Some emergency medical services (EMS) programs have developed systems for intranasal administration of the opioid antagonist naloxone, using existing medical devices and existing technology for approved drugs, although not in a manner not approved by the FDA. This is accomplished by using an injectable formulation (1 mg/mL) and administering 1 mL into the nostril via a commercially available nasal nebulizer/nebulizer device. This system combines an FDA-approved naloxone injection product (Luer fitted tip, no needle) with a commercially available medical device called a mucosal spray device (MAD™ Nasal, Wolfe Tory medical, Inc.). This initiative is consistent with the US Needlestick Safety Prevention Act (Public Law 106-430). EMS programs are aware of the limitations of these systems, and one limitation is that they cannot be used immediately without being assembled. This mode of administration appears to be effective in reversing narcissism, but the formulation is not concentrated for intranasal retention. The delivery volume of 1 mL per nostril is more than the amount normally used for intranasal drug administration. Thus, drug is lost from the nasal passages due to drainage into the nasopharynx or drainage out of the nasal passages. The device described herein is a ready-to-use improved product that has been specifically optimized, concentrated, and formulated for nasal delivery.

계량된 분무 펌프는, 이들이 도입된 이래, 비강 약물 전달 시장을 지배했다. 펌프는 통상, 스프레이당 100μL(또는 25 내지 200μL 이상 범위의 기타 용적)를 전달하고, 이들은 시험관내 시험에서 방출된 용량 및 기둥 기하학적 구조(plume geometry)의 높은 재현성을 제공한다.Metered spray pumps have dominated the nasal drug delivery market since their introduction. Pumps typically deliver 100 μL (or other volumes ranging from 25 to 200 μL or greater) per spray, and they provide high reproducibility of the emitted dose and plume geometry in in vitro tests.

표준 계량된 스프레이 펌프의 예에는, 복수회 투여형 "클래식 테크놀로지 플랫폼" 비강 스프레이 장치 등의 아프타 파르마, 인코포레이티드(Aptar Pharma, Inc)가 제공하는 것들이 포함된다. 이러한 장치는, 비강 스프레이 제형(예를 들면, 50, 100, 150, 200, 60 또는 120회 용량)을 보유하는 저장소, 클로저(예를 들면, 스크류, 크림프 또는 스냅-온), 및 단일 용량을 구성하기 위해, 작동당 45 내지 1000μL(예를 들면, 50, 100, 140, 150 또는 200μL)의 유체를 전달하는 액추에이터를 포함한다. 액추에이터는 용량을 계수하고, 젤 제형을 전달하고, 역으로의 구성 등으로 전달하도록 구성될 수 있다.Examples of standard metered spray pumps include those provided by Aptar Pharma, Inc, such as the multi-dose "Classic Technology Platform" nasal spray device. Such devices include a reservoir holding a nasal spray formulation (e.g., 50, 100, 150, 200, 60, or 120 doses), a closure (e.g., screw, crimp or snap-on), and a single dose. To construct, include actuators that deliver between 45 and 1000 μL (eg, 50, 100, 140, 150 or 200 μL) of fluid per actuation. The actuator may be configured to count a dose, deliver a gel formulation, and vice versa.

종래의 스프레이 펌프 시스템에서는, 통상 액체 제형의 미생물학적 안정성을 유지하기 위해 항균 보존제가 필요하다. 그러나, 보존제-비함유 시스템, 예를 들면, Aptar로부터의 어드방스드 보존제 비함유(Advanced Preservative Free; APF) 시스템도 이용가능하고, 이는 통기성이고, 오염을 방지하는 공기 유동을 위한 필터 막을 포함하고, 제형을 산화하기 위한 금속-비함유 유체 경로를 갖고, 임의의 배향으로 사용될 수 있다. Aptar 등의 추가 비강 스프레이 장치는, 막힘을 방지하는 디스펜서 팁(고점도 및 고-휘발성 제형에 유용한), 장기간 사용하지 않은 경우에 재프라이밍을 필요로 하지 않는 액추에이터 등으로 최적화된다.In conventional spray pump systems, an antimicrobial preservative is usually required to maintain the microbiological stability of the liquid formulation. However, preservative-free systems are also available, such as Advanced Preservative Free (APF) systems from Aptar, which are breathable, contain a filter membrane for airflow that prevents contamination, and , has a metal-free fluid pathway for oxidizing the formulation, and can be used in any orientation. Additional nasal spray devices such as Aptar are optimized with clog-resistant dispenser tips (useful for high-viscosity and high-volatile formulations), actuators that do not require repriming after long periods of inactivity, and the like.

입자 크기 및 플룸 형상은, 특정 제한 내에서 변화할 수 있고, 펌프의 특성, 제형, 액추에이터의 오리피스, 및 적용된 힘에 따라 달라질 수 있다. 비강 스프레이의 액적 크기 분포는 비강 내의 약물의 생체내 침착에 상당히 영향을 미치기 때문에 중요한 파라미터이다. 액적 크기는 장치의 작동 파라미터 및 제형에 의해 영향을 받는다. 일반적 중앙치의 액적 크기는 약 30 내지 약 100㎛이어야 한다. 액적이 너무 큰 경우(> 약 120㎛), 침착은 주로 코의 전방부에서 발생하고, 액적이 너무 작으면(< 약 10㎛), 이들은 흡입되어 폐에 도달할 수 있고, 이는 안전상 이유로 회피되어야 한다. 계면활성제로서의 능력에서, 벤즈알코늄 클로라이드는 전달된 비강 스프레이 플룸으로부터의 액적의 표면 장력에 영향을 미칠 수 있고, 좁은 액적 크기 분포(DSD), 게다가 액체 제형의 점도를 갖는 구형 또는 실질적으로 구형의 입자를 생성한다.Particle size and plume shape may vary within certain limits and may depend on the nature of the pump, formulation, orifice of the actuator, and applied force. The droplet size distribution of a nasal spray is an important parameter as it significantly affects the in vivo deposition of drugs in the nasal cavity. Droplet size is affected by the operating parameters and formulation of the device. A typical median droplet size should be about 30 to about 100 μm. If the droplets are too large (> about 120 μm), deposition occurs mainly in the anterior part of the nose, and if the droplets are too small (< about 10 μm), they can be inhaled and reach the lungs, which should be avoided for safety reasons. do. In its ability as a surfactant, benzalkonium chloride can affect the surface tension of droplets from a delivered nasal spray plume, and have a narrow droplet size distribution (DSD), plus a spherical or substantially spherical shape with the viscosity of a liquid formulation. create particles.

분무 후에 전달된 플룸의 플룸 형상, 액적 크기 및 DSD는 당해 기술분야에 공지된 적절한 및 검증된 및/또는 교정된 분석 절차에 의해 특정 실험 및 기구 조건하에서 측정될 수 있다. 이들은 사진촬영, 레이저 회절 및 임팩트 시스템(캐스케이드 임팩션, NGI)을 포함한다. 플룸 형상, 액적 크기 및 DSD는 Cmax, Tmax 및 선형 선량 비례 등의 약물동태 결과에 영향을 미칠 수 있다.The plume shape, droplet size and DSD of the delivered plum after nebulization can be determined under specific experimental and instrumental conditions by appropriate and validated and/or calibrated analytical procedures known in the art. These include photography, laser diffraction and impact systems (Cascade Impaction, NGI). The plume shape, droplet size and DSD can influence pharmacokinetic outcomes such as C max , T max and linear dose proportionality.

액적 크기 분포는 D10, D50, D90, 스팬[(D90-D10)/D50]의 범위, 및 10mm 미만의 액적의 백분율로 제어될 수 있다. 특정 실시형태에서, 제형은 좁은 DSD를 갖는다. 특정 실시형태에서, 제형은 30 내지 70㎛의 D(v,50) 및 100㎛ 미만의 D(v,90)를 가질 것이다.The droplet size distribution can be controlled in the range of D10, D50, D90, span [(D90-D10)/D50], and the percentage of droplets less than 10 mm. In certain embodiments, the formulation has a narrow DSD. In certain embodiments, the formulation will have a D(v,50) of between 30 and 70 μm and a D(v,90) of less than 100 μm.

특정 실시형태에서, 10㎛ 미만의 액적의 백분율은 10% 미만일 것이다. 특정 실시형태에서, 10㎛ 미만의 액적의 백분율은 5% 미만일 것이다. 특정 실시형태에서, 10㎛ 미만의 액적의 백분율은 2% 미만일 것이다. 특정 실시형태에서, 10㎛ 미만의 액적의 백분율은 1% 미만일 것이다.In certain embodiments, the percentage of droplets smaller than 10 μm will be less than 10%. In certain embodiments, the percentage of droplets smaller than 10 μm will be less than 5%. In certain embodiments, the percentage of droplets smaller than 10 μm will be less than 2%. In certain embodiments, the percentage of droplets smaller than 10 μm will be less than 1%.

특정 실시형태에서, 장치로부터의 작동에 의해 분배될 때의 제형은 타원형 비율이 1에 근사한 균일한 원형 플룸을 생성한다. 타원형 비율은 스프레이 유동 방향에 직교하는(예를 들면, "상부"로부터) 스프레이 패턴의 최대 직경(Dmax) 및 최소 직경(Dmin)의 지수로서 계산된다. 특정 실시형태에서, 타원형 비율은 ± 2.0 미만이다. 특정 실시형태에서, 타원형 비율은 ± 1.5 미만이다. 특정 실시형태에서, 타원형 비율은 ± 1.3 미만이다. 특정 실시형태에서, 타원형 비율은 ± 1.2 미만이다. 특정 실시형태에서, 타원형 비율은 ± 1.1 미만이다. 특정 실시형태에서, 타원형 비율은 약 ± 1.0이다.In certain embodiments, the dosage form when dispensed by actuation from the device produces a uniform circular plume with an elliptical ratio approaching one. The elliptical ratio is calculated as the exponent of the maximum diameter (D max ) and the minimum diameter (D min ) of the spray pattern orthogonal to the spray flow direction (eg, from “top”). In certain embodiments, the elliptical ratio is less than ±2.0. In certain embodiments, the elliptical ratio is less than ±1.5. In certain embodiments, the elliptical ratio is less than ±1.3. In certain embodiments, the elliptical ratio is less than ±1.2. In certain embodiments, the elliptical ratio is less than ±1.1. In certain embodiments, the elliptical ratio is about ±1.0.

상이한 유형의 비강 에어로졸 장치에 대한 입자 생성의 상세 및 기계적 원리는 기재되어 있다[참조: Vidgren and Kublik, Adv. Drug Deliv. Rev. 29:157-77, 1998]. 종래의 스프레이 펌프는 배출된 액체를 공기로 대체하고, 따라서 오염을 방지하기 위해 보존제가 요구된다. 그러나, 보존제의 악영향(예를 들면, 비강 점막의 자극)의 가능성을 시사하는 연구에 힘 입어, 펌프 제조업자는 보존제를 필요로 하지 않는 상이한 스프레이 시스템을 개발했다. 이러한 시스템은 방출 액체 용적을 보상하기 위해 접이식 백, 가동 피스톤 또는 압축 가스를 사용한다(www.aptar.com 및 www.rexam.com). 방출된 액체 용적을 보상하는 접이식 백 및 이동 피스톤을 갖는 용액은 딥 튜브 내로 공기를 흡입하고, 후속 분무를 손상시키는 위험 없이, 역으로 방출될 수 있는 추가의 이점을 제공한다. 이는 환자가 누어 있고 헤드-다운 애플리케이션이 추천되는 일부 제품에 유용할 수 있다. 보존제를 회피하기 위해 사용되는 또 다른 방법은 방출된 액체를 대체하는 공기가 무균 공기 필터를 통해 여과된다는 것이다. 또한, 일부 시스템은, 도포기 팁(www.apota.com)내의 액체의 오염을 방지하기 위해 팁에 볼 밸브를 갖는다. 최근에는, 펌프는 부차적 작동으로 설계되고, 계절성 및 다년성 알레르기성 비염의 적응증을 위해 플루티카손 푸로네이트의 전달을 위해 도입되었다. 펌프는, 민감성 점막 표면과의 접촉을 피하기 위해, 보다 짧은 팁으로 설계되었다. 프라이밍 및 재-프라이밍의 필요성을 감소시키기 위한 새로운 디자인, 및 용량 재현성 및 용량 카운터를 개선하기 위한 압력 포인트 기능 및 용량 제어 및 안전성을 증강시키기 위한 록-아웃 메커니즘을 도입한 펌프가 이용가능하다(www.rexam.com 및 www.apota.com).The details and mechanical principles of particle generation for different types of nasal aerosol devices have been described (Vidgren and Kublik, Adv. Drug Deliv. Rev. 29:157-77, 1998]. Conventional spray pumps replace the discharged liquid with air, thus requiring a preservative to prevent contamination. However, fueled by studies suggesting the potential for adverse effects of preservatives (eg irritation of the nasal mucosa), pump manufacturers have developed different spray systems that do not require preservatives. These systems use collapsible bags, moving pistons or compressed gas to compensate for the ejected liquid volume (www.aptar.com and www.rexam.com). A solution with a moving piston and a collapsible bag that compensates for the ejected liquid volume provides the added benefit of drawing air into the dip tube and being able to be ejected back without the risk of damaging subsequent sprays. This can be useful for some products where the patient is supine and a head-down application is recommended. Another method used to avoid preservatives is that the air displacing the discharged liquid is filtered through a sterile air filter. Also, some systems have a ball valve on the tip to prevent contamination of the liquid in the applicator tip (www.apota.com). Recently, pumps have been designed as a side operation and have been introduced for the delivery of fluticasone furonate for indications of seasonal and perennial allergic rhinitis. The pump was designed with a shorter tip to avoid contact with sensitive mucosal surfaces. New designs are available to reduce the need for priming and re-priming, and pumps incorporating a pressure point function to improve dose reproducibility and dose counter and a lock-out mechanism to enhance dose control and safety (www. .rexam.com and www.apota.com).

종래의 단순한 계량-용량 분무 펌프는 표지된 수의 용량에 대한 용량의 적합성을 유지하기 위해, 프라이밍 및 어느 정도의 과량을 필요로 한다. 이들은 장기간에 걸쳐 매일 투여되는 약물에 매우 적합하지만, 프라이밍 절차 및 투여의 제한된 제어에 기인하여, 특수한 장치가 선택되지 않는 한, 특히 이들이 종종 사용되지 않는 경우, 좁은 치료 윈도우를 갖는 약물에는 적합하지 않다. 단일 투여 또는 산발적 사용을 목적으로 하는 고가의 약물 및 백신의 경우, 및 용량 및 제형의 엄격한 관리가 특히 중요한 경우, 단일-용량 또는 2회-용량의 분무 장치가 바람직하다(www.apota.com). 단일-용량 분무 장치(MAD™)의 단순한 변형은 LMA(LMA, Salt Lake City, UT, USA; www.lmana.com)에 의해 제공된다. 분무 팁을 갖는 노즈피스는 표준 시린지에 장착된다. 전달될 액체 약물은 먼저 주사기 내로 흡인되고, 이어서 분무 팁이 주사기에 장착된다. 이 장치는, 예를 들면, 만성 부비동염의 환자에서 국소 스테로이드를 전달하기 위한 학술 연구 및 백신 연구에서 사용되어 왔다. 1 또는 2회 용량으로 동일한 원리에 기초하는 사전-충전된 장치(Accuspray™, Becton Dickinson Technologies, Research Triangle Park, NC, USA; www.bdpharma.com)를 사용하여, 미국 시장에서 성인 및 아동 둘 다에 대해 승인된, 인플루엔자 백신 FluMist™(www.flumist)를 전달한다. 10년 전에, 또 다른 인플루엔자 백신을 전달하기 위해, 2회 투여용의 동일한 장치가 스위스 회사로부터 시판되었다.Conventional simple metered-dose spray pumps require priming and some degree of overdosing to maintain the suitability of the dose for the indicated number of doses. They are well suited for drugs administered daily over an extended period of time, but due to the limited control of the priming procedure and dosing, they are not suitable for drugs with a narrow therapeutic window unless special devices are selected, especially when they are not often used. . For expensive drugs and vaccines intended for single-dose or sporadic use, and where strict control of dosage and formulation is particularly important, single-dose or double-dose nebulizer devices are preferred (www.apota.com). . A simple variant of the single-dose spray device (MAD™) is provided by LMA (LMA, Salt Lake City, UT, USA; www.lmana.com). A nosepiece with a spray tip is mounted on a standard syringe. The liquid drug to be delivered is first aspirated into the syringe and then the spray tip is mounted on the syringe. This device has been used, for example, in academic research and vaccine research to deliver topical steroids in patients with chronic sinusitis. Both adults and children in the US market using pre-filled devices (Accuspray™, Becton Dickinson Technologies, Research Triangle Park, NC, USA; www.bdpharma.com) based on the same principle in 1 or 2 doses Influenza vaccine FluMist™ (www.flumist), approved for Ten years ago, the same device for two doses was marketed from a Swiss company to deliver another influenza vaccine.

사전-프라이밍된 단일- 및 2회-용량 장치들은 또한 이용가능하고, 저장소, 피스톤 및 스월 챔버(예를 들면, Aptar, 이전은 Pfeffer로부터 UDS UnitDose 및 BDS BiDose™ 장치 참조)로 구성된다. 분무는 액체가 스월 챔버로부터 압출될 때에 형성된다. 이들 장치는 액추에이터의 엄지손가락으로 제2 및 제3 손가락 사이에 유지된다. 일부 장치에 도입된 압력 포인트 메커니즘은, 작동력 및 방출된 플룸 특성의 재현성을 확보한다. 현재, Imitrex®(www.gsk.com) 및 Zomig®(www.az.com; pfeiffer/Aptar 단일-용량 장치), 시판되는 인플루엔자 백신 Flu-Mist(www.flumist.com; Becton Dickinson 단일-용량 스프레이 장치), 및 오피오이드 과다복용 구조용의 날록손의 비강내 제형, Narcan Nasal®(narcan.com; Adapt Pharma) 등의 시판되는 비강 편두통 약물은 이러한 유형의 장치와 함께 전달된다.Pre-primed single- and double-dose devices are also available and consist of a reservoir, piston and swirl chamber (eg Aptar, formerly see UDS UnitDose and BDS BiDose™ devices from Pfeffer). A mist is formed when the liquid is extruded from the swirl chamber. These devices are held between the second and third fingers with the thumb of the actuator. The pressure point mechanism introduced in some devices ensures the reproducibility of the actuating force and the emitted plume characteristics. Currently, Imitrex ® (www.gsk.com) and Zomig ® (www.az.com; pfeiffer/Aptar single-dose device), commercially available influenza vaccine Flu-Mist (www.flumist.com; Becton Dickinson single-dose spray) device), and commercially available nasal migraine medications such as an intranasal formulation of naloxone for opioid overdose rescue, Narcan Nasal ® (narcan.com; Adapt Pharma) are delivered with this type of device.

특정 실시형태에서, 작동당 전달되는 용량의 90% 신뢰 구간은 ± 약 2%이다. 특정 실시형태에서, 작동당 전달되는 용량의 95% 신뢰 구간은 ± 약 2.5%이다.In certain embodiments, the 90% confidence interval for dose delivered per actuation is ± about 2%. In certain embodiments, the 95% confidence interval for dose delivered per actuation is ± about 2.5%.

역사적으로, 점막 분무기 장치를 구비한 시린지 등과 같이 대량으로 약물의 비강내 투여는 제형의 일부가 비공으로부터 또는 비인두 하부로 점적하는 경향이 있기 때문에 곤란에 직면했다. 따라서, 특정 실시형태에서, 상기 약제학적 조성물의 비강 전달시에, 상기 약제학적 조성물의 약 20% 미만은 비인두로의 또는 외부로의 배수를 통해 비강으로부터 방출된다. 특정 실시형태에서, 상기 환자에게 상기 약제학적 조성물의 비강 전달시에, 상기 약제학적 조성물의 약 10% 미만은 비인두로의 또는 외부로의 배수를 통해 비강으로부터 방출된다. 특정 실시형태에서, 상기 환자에게 상기 약제학적 조성물의 비강 전달시에, 상기 약제학적 조성물의 약 5% 미만은 비인두로의 또는 외부로의 배수를 통해 비강으로부터 방출된다.Historically, intranasal administration of drugs in large quantities, such as syringes equipped with mucosal nebulizer devices, has been fraught with difficulties because portions of the formulation tend to drip from the nostrils or into the lower nasopharynx. Thus, in certain embodiments, upon nasal delivery of the pharmaceutical composition, less than about 20% of the pharmaceutical composition is released from the nasal cavity via drainage into or out of the nasopharynx. In certain embodiments, upon nasal delivery of said pharmaceutical composition to said patient, less than about 10% of said pharmaceutical composition is released from the nasal cavity via drainage into or out of the nasopharynx. In certain embodiments, upon nasal delivery of said pharmaceutical composition to said patient, less than about 5% of said pharmaceutical composition is released from the nasal cavity via drainage into or out of the nasopharynx.

흡입 분무 의약품에 대한 현재의 용기 폐쇄 시스템의 설계에는, 분무 플룸을 생성하기 위해 기계적 또는 전력 지원 및/또는 환자의 흡인으로부터의 에너지를 사용한, 사전-계량된 및 장치-계량된 프레젠테이션을 모두 포함한다. 사전-계량된 프레젠테이션은, 이전에 측정된 용량 또는 일부 유형의 유닛(예를 들면, 단일 또는 복수의 블리스터 또는 기타 공동)의 용량 분획을 함유하고, 제조 동안 또는 사용 전에 환자에 의해 장치에 삽입된다. 전형적 장치-계량 유닛은, 환자에 의해 활성화될 때에 장치 자체에 의해 계량된 스프레이로서 전달되는 복수회 용량에 충분한 제형을 함유하는 저장소를 갖는다.The design of current container closure systems for inhaled nebulized drug products includes both pre-metered and device-metered presentations using mechanical or electrical assistance and/or energy from the patient's suction to create a nebulizing plume. . A pre-metered presentation contains a previously measured dose or dose fraction of some type of unit (eg, single or multiple blisters or other cavities) and is inserted into the device by the patient during manufacture or prior to use. do. A typical device-metered unit has a reservoir containing sufficient formulation for multiple doses delivered as a metered spray by the device itself when activated by the patient.

액체 및 분말 모두에 대한 임의의 유형의 분산 기술에 적응될 수 있는 새로운 비강 약물 전달 방법은 호흡-동력식 Bi-Directional™ 기술이다. 이러한 개념은, 상부 기도의 천연 기능적 측면을 이용하여, 종래의 비강 장치에 고유한 다수의 제한을 극복할 수 있는 전달 방법을 제공한다. 호흡-동력식 Bi-Directional™ 장치는, 최적화된 절두 원추형 형상 및 비강 밸브의 제1 부분을 기계적으로 확장하는 쾌적한 표면을 구비한 마우스피스 및 밀봉 노즈피스로 구성된다. 사용자는, 밀봉 노즈피스를 하나의 비공에 슬라이딩시켜, 비강 개구부의 가요성 연조직 및 밀봉부를 형성하고, 이 시점에서, 비강 삼각 밸브의 좁은 슬릿-형상 부분을 기계적으로 확장시킨다. 이어서, 사용자는 부착된 마우스피스를 통해 방출한다. 장치의 저항에 대항하여 마우스피스에 방출하면, 연질 구개(또는 연막(velum))는 중인두의 정압에 의해 자발적으로 상승하고, 비강을 호흡 시스템의 나머지 부분으로부터 격리시킨다. 이 메커니즘은 액체 또는 분말 입자가, 한쪽의 비공에 유입하고, 비중격의 주변을 완전히 통과하고, 반대측의 비공으로부터 방출하는 기류로 방출되는 것을 가능하게 한다.A novel nasal drug delivery method that can be adapted to any type of dispersion technology for both liquids and powders is the breath-powered Bi-Directional™ technology. This concept provides a delivery method that can take advantage of the natural functional aspects of the upper airway to overcome many of the limitations inherent to conventional nasal devices. The breath-powered Bi-Directional™ device consists of a mouthpiece and sealing nosepiece with an optimized truncated cone shape and a comfortable surface that mechanically expands the first portion of the nasal valve. The user slides the sealing nosepiece into one nostril to form a flexible soft tissue and seal of the nasal opening, at which point mechanically expanding the narrow slit-shaped portion of the nasal triangular valve. The user then ejects through the attached mouthpiece. Upon release into the mouthpiece against the resistance of the device, the soft palate (or velum) rises spontaneously by the static pressure of the middle head, isolating the nasal cavity from the rest of the respiratory system. This mechanism allows liquid or powder particles to be released into an air stream that enters one nostril, passes completely through the periphery of the nasal septum, and exits from the opposite nostril.

멸균 충전에서는, 장치에 보존제를 사용할 필요는 없지만, 과충전이 필요하기 때문에, 계량-용량, 복수회-용량 스프레이와 유사한 폐기물 분획이 수득된다. 100μL을 방출하기 위해, 125μL의 용적이 비강내 편두통 의약 Imitrex®(수마트립탄) 및 Zomig®(졸미트립탄)에 사용되는 장치(pfeiffer/Aptar 단일-용량 장치)에 충전되고, 이의 절반이 이중-용량(bi-dose) 설계용으로 충전된다. 멸균 약물 제품은 무균 처리 또는 최종 살균을 사용하여 생성될 수 있다. 최종 멸균에는 통상, 고품질 환경 조건하에서 제품 용기를 충전 및 밀봉하는 것을 포함한다. 제품은 이러한 유형의 환경에서 충전 및 밀봉되어, 처리중의 제품의 미생물 및 미립자 함량을 최소화하고, 후속 멸균 공정을 확실히 성공시키는 역할을 한다. 대부분의 경우, 제품, 용기 및 클로져는 낮은 바이오버든(bioburden)을 갖지만, 멸균되지 않는다. 이어서, 최종 용기 내의 생성물은 열 또는 조사 등의 멸균 프로세스를 거친다. 멸균 프로세스에서, 약물 제품, 용기 및 클로져는 먼저 필요에 따라 별도로 멸균 방법을 수행하고, 이어서 함께 공급된다. 최종 용기에서 제품을 살균하기 위한 프로세스가 없기 때문에, 매우 고품질의 환경에서 용기를 충전 및 밀봉하는 것이 중요하다. 무균 처리는 최종 멸균보다 더 많은 변수를 포함한다. 최종 제품으로 무균 조립하기 전에, 최종 제품의 개별적인 부분은 일반적으로 다양한 멸균 프로세스를 거친다. 예를 들면, 유리 용기는 건조 열로 추가로 처리하고; 고무 클로져는 습윤 열로 처리하고; 액체 투여 형태는 여과로 처리한다. 이들 제조 프로세스 각각은 검증 및 관리를 필요로 한다.In sterile filling, there is no need to use a preservative in the device, but because overfilling is required, a waste fraction similar to metered-dose, multiple-dose sprays is obtained. To release 100 μL, a volume of 125 μL is filled into the device (pfeiffer/Aptar single-dose device) used for the intranasal migraine medications Imitrex ® (sumatriptan) and Zomig ® (zolmitriptan), half of which is double-dose Charged for (bi-dose) design. Sterile drug products may be produced using aseptic processing or terminal sterilization. Terminal sterilization usually involves filling and sealing product containers under high quality environmental conditions. The product is filled and sealed in this type of environment, which serves to minimize the microbial and particulate content of the product during processing and to ensure the success of the subsequent sterilization process. In most cases, products, containers and closures have low bioburden, but are not sterile. The product in the final container is then subjected to a sterilization process such as heat or irradiation. In the sterilization process, drug products, containers and closures are first subjected to separate sterilization methods as needed, and then fed together. Since there is no process for sterilizing the product in the final container, it is important to fill and seal the container in a very high quality environment. Aseptic processing involves more variables than terminal sterilization. Prior to aseptic assembly into the final product, individual parts of the final product are typically subjected to various sterilization processes. For example, glass containers are further treated with drying heat; Rubber closures are treated with wet heat; Liquid dosage forms are treated by filtration. Each of these manufacturing processes requires verification and control.

치료 방법treatment method

본원에는, 치료학적 유효량의 날트렉손 또는 이의 염 또는 수화물을 비강내 투여하는 것을 포함하는 알콜 사용 장애 및 관련 증상의 치료 방법이 제공된다.Provided herein are methods of treating alcohol use disorders and related conditions comprising intranasally administering a therapeutically effective amount of naltrexone or a salt or hydrate thereof.

신클레어(Sinclair) 방법 및 변형태Sinclair method and variants

신클레어 방법은, 약리학적 소멸, 즉 날트렉손 등의 오피오이드 길항제를 사용하여, 음주의 관습 형성 행동을 관습-소거 행동으로 변경하는 AUD의 치료법이다. 이 효과는 알콜에 대한 갈망을 중독 전의 상태로 복귀시킨다.The Sinclair method is a treatment for AUD in which pharmacological extinction, i.e., the use of opioid antagonists such as naltrexone, is used to change the custom-forming behavior of drinking into a convention-erasing behavior. This effect returns the craving for alcohol to its pre-intoxication state.

이 방법은, 대상체가 알콜을 섭취하기 약 1, 약 2, 약 3 또는 약 4시간 전에 날트렉손의 경구 용량을 섭취하는 것으로 이루어진다. 경구 날트렉손의 이러한 섭취 전의 용량은 신체의 행동 및 보상 사이클을 파괴하고, 이에 의해 개인이 보다 많은 음주 대신에 보다 적은 음주를 원하게 한다. 가장 중요하게는, 이 방법론이 치료의 유무에 따라 동등하게 효과적이라는 것을 연구가 나타냈기 때문에, 대상체는 실제의 신체적 결과에 악영향을 미치지 않고, 이 치료 방법을 다른 치료와 조합할지의 여부를 선택할 수 있다. 중요하게는, 현재 승인되어 있는 다른 AUD의 약물 요법과는 달리, 신클레어 방법은, 개인이 통상의 음주 행동을 계속하는 동안에, 경구 날트렉손의 사용을 요구한다. 그 결과, 약물 치료 프로토콜의 유지는 금욕 단독의 것보다 훨씬 더 높을 것으로 예상된다.The method consists in taking an oral dose of naltrexone about 1, about 2, about 3 or about 4 hours before the subject ingests the alcohol. This pre-ingestion dose of oral naltrexone disrupts the body's behavioral and reward cycles, thereby causing the individual to want less to drink instead of more. Most importantly, because studies have shown that this methodology is equally effective with and without treatment, subjects can choose whether or not to combine this treatment with other treatments without adversely affecting actual physical outcomes. have. Importantly, unlike other currently approved AUD drug regimens, the Sinclair method requires the use of oral naltrexone while the individual continues their usual drinking behavior. As a result, maintenance of the drug treatment protocol is expected to be much higher than that of abstinence alone.

신클레어 방법을 사용하면, AUD의 소멸은 6개월 이내에 발생할 수 있다. 그러나, 경구 날트렉손의 유효성은 발증이 느리고, 생체이용율이 매우 낮고, 말초 선택적 활성 대사물 6-β-날트렉솔의 수준이 높아지는 것을 방해하고, 주사가능한 형태의 날트렉손은, 예를 들면, 정기적으로 예정된 간격으로 개업의에 의한 투여의 필요성을 포함하는, 니들과 관련되는 명백한 곤란을 나타낸다. 따라서, 사전 프라이밍된, 단일 또는 복수회-사용 비강 스프레이 펌프에서 날트렉손의 비강내 투여 및 흡수 증진제의 사용은 AUD의 치료에서 결과를 대폭 개선시켜야 한다. 투여의 타이밍도 유효성에 영향을 미칠 수 있다. 날트렉손의 비강내 제형은 신속하게 흡수되어, 니들을 사용하지 않고서 작용의 신속한 개시 및 높은 생체이용율을 제공한다.Using the Sinclair method, the disappearance of the AUD can occur within 6 months. However, the effectiveness of oral naltrexone has a slow onset, very low bioavailability, and prevents elevated levels of the peripheral selective active metabolite 6-β-naltrexol, and injectable form of naltrexone, for example, regularly It presents obvious difficulties associated with needles, including the need for administration by a medical practitioner at scheduled intervals. Thus, intranasal administration of naltrexone in pre-primed, single or multiple-use nasal spray pumps and the use of absorption enhancers should significantly improve outcomes in the treatment of AUD. Timing of administration may also affect effectiveness. The intranasal formulation of naltrexone is rapidly absorbed, providing rapid onset of action and high bioavailability without the use of a needle.

따라서, 본원에는, 치료학적 유효량의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 비강내 제형을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 알콜 사용 장애 또는 관련 상태의 치료 방법이 개시된다.Accordingly, disclosed herein is a method of treating an alcohol use disorder or related condition in a subject comprising administering to the subject an intranasal formulation comprising a therapeutically effective amount of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

특정 실시형태에서, 날트렉손을 포함하는 비강내 제형은 알콜의 섭취 전에 투여된다.In certain embodiments, the intranasal formulation comprising naltrexone is administered prior to ingestion of alcohol.

특정 실시형태에서, 날트렉손을 포함하는 비강내 제형은 알콜 섭취의 약 1 내지 약 2시간 전에 투여된다. 특정 실시형태에서, 날트렉손을 포함하는 비강내 제형은 알콜 섭취의 약 1시간 전에 투여된다. 특정 실시형태에서, 날트렉손을 포함하는 비강내 제형은 알콜 섭취의 약 0.5 내지 약 1시간 전에 투여된다. 특정 실시형태에서, 날트렉손을 포함하는 비강내 제형은 알콜 섭취의 약 10 내지 약 30분 전에 투여된다. 특정 실시형태에서, 날트렉손을 포함하는 비강내 제형은 알콜 섭취의 약 5 내지 약 10분 전에 투여된다. 특정 실시형태에서, 날트렉손을 포함하는 비강내 제형은 알콜 섭취의 직전에 투여된다.In certain embodiments, the intranasal formulation comprising naltrexone is administered about 1 to about 2 hours prior to ingestion of alcohol. In certain embodiments, the intranasal formulation comprising naltrexone is administered about 1 hour prior to ingestion of alcohol. In certain embodiments, the intranasal formulation comprising naltrexone is administered about 0.5 to about 1 hour prior to ingestion of alcohol. In certain embodiments, the intranasal formulation comprising naltrexone is administered about 10 to about 30 minutes prior to ingestion of alcohol. In certain embodiments, the intranasal formulation comprising naltrexone is administered about 5 to about 10 minutes prior to ingestion of alcohol. In certain embodiments, the intranasal formulation comprising naltrexone is administered immediately prior to ingestion of alcohol.

특정 실시형태에서, 날트렉손을 포함하는 비강내 제형은 알콜의 섭취와 동시에 투여된다.In certain embodiments, the intranasal formulation comprising naltrexone is administered concurrently with ingestion of alcohol.

특정 실시형태에서, 날트렉손을 포함하는 비강내 제형은 알콜 섭취 직후에 투여된다. 특정 실시형태에서, 날트렉손을 포함하는 비강내 제형은 알콜 섭취의 개시후 1시간 이내에 투여된다.In certain embodiments, the intranasal formulation comprising naltrexone is administered immediately after ingestion of alcohol. In certain embodiments, the intranasal formulation comprising naltrexone is administered within one hour of initiation of alcohol intake.

하기 연구에 의해 증명되는 바와 같이, 비강내 날트렉손은 비점막을 통해 급속하게 섭취되고 혈장중으로 급속하게 출현하기 때문에, 비강내 투여는, 대상체에게 날트렉손을, 알콜인 경우, 섭취 훨씬 직전에, 및 심지어 동시에 또는 직후에 투여하고 소멸, 갈망의 감소 등의 혜택을 경험하게 할 것으로 예상된다. 흡수 증진제는 이러한 효과를 촉진할 것으로 예상된다.Because intranasal naltrexone is rapidly ingested through the nasal mucosa and appears rapidly into plasma, as evidenced by the study below, intranasal administration provides a subject with naltrexone, long before and even simultaneously with ingestion, in the case of alcohol. Or administered immediately after administration and expected to experience benefits such as extinction and reduced cravings. Absorption enhancers are expected to promote this effect.

특정 실시형태에서, 알콜 사용 장애는 알콜 남용이다. 특정 실시형태에서, 알콜 사용 장애는 알콜 의존증이다. 특정 실시형태에서, 알콜 사용 장애는 알콜중독이다.In certain embodiments, the alcohol use disorder is alcohol abuse. In certain embodiments, the alcohol use disorder is alcohol dependence. In certain embodiments, the alcohol use disorder is alcoholism.

또한, 이러한 방법은 다른 물질 사용 장애 및 보상-기반 장애의 치료에 효과적일 것으로 예상된다.It is also expected that these methods will be effective in the treatment of other substance use disorders and reward-based disorders.

본원에 개시된 방법은 본원에 개시된 제형의 다양한 실시형태, 예를 들면, 상기 "약제학적 제형"의 섹션, 상기 실시형태, 및 하기 실시예의 투여에 의해 달성될 수 있다. 제형은, 당해 기술분야에 공지된 장치, 예를 들면, "비강 약물 전달 장치 및 키트"란 제목의 섹션에서 본원에 개시된 장치를 사용하여 투여될 수 있다.The methods disclosed herein can be achieved by administration of various embodiments of the formulations disclosed herein, such as the section of "Pharmaceutical Formulations" above, the above embodiments, and the examples below. The formulations can be administered using devices known in the art, such as the devices disclosed herein in the section entitled "Nasal Drug Delivery Devices and Kits".

또한, 본원에는, 상기 기재된 임의의 실시형태가 임의의 하나 이상의 실시형태(들)과 조합될 수 있는 실시형태가 제공되고, 단 그 조합은 상호 배타적이지 않는다.Also provided herein are embodiments in which any of the embodiments described above may be combined with any one or more embodiment(s), provided that the combinations are not mutually exclusive.

실시예Example

하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시형태를 입증하기 위해 포함된다. 하기 실시예는 예시로서만 제시되고, 본 발명을 사용할 때의 당업자를 지원하기 위한 것이다. 본 실시예는, 다른 임의의 방법으로 본 발명의 범위를 제한하는 것을 결코 의도하지 않는다. 당업자는, 본 개시의 관점에서, 개시된 특정 실시형태에서 다수의 변경이 이루어질 수 있고, 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고서 유사하거나 유사한 결과를 수득할 수 있다는 것을 이해할 것이다.The following examples are included to demonstrate preferred embodiments of the present invention. The following examples are presented by way of illustration only and are intended to assist those skilled in the art in using the present invention. These examples are in no way intended to limit the scope of the present invention in any other way. Those of ordinary skill in the art, in light of the present disclosure, will appreciate that many changes can be made in the specific embodiments disclosed and a like or similar result can be obtained without departing from the spirit and scope of the invention.

실시예 1: 알콜 사용 장애의 치료를 위한 비강내 날트렉손 프로토콜Example 1: Intranasal Naltrexone Protocol for Treatment of Alcohol Use Disorder

알콜 사용 장애(AUD)를 갖는 개인은, 비강내 날트렉손을 사용하여 치료되고, 금주, 알콜의 소비량 감소, 및/또는 알콜의 소비량 삭감에 대해 검사된다. AUD를 갖는 개인은 알콜 섭취시 내인성 오피오이드를 방출하는 것으로 여겨진다. 뇌의 수용체에 대한 이러한 오피오이드의 결합은 알콜의 양의 강화 효과의 원인일 수 있다. 오피오이드 길항제 날트렉손이 알콜로부터 양성 강화를 차단하는 동안의 음주는 음주 및 갈망을 소멸시킨다.Individuals with alcohol use disorder (AUD) are treated with intranasal naltrexone and screened for abstinence, reduced consumption of alcohol, and/or reduced consumption of alcohol. Individuals with AUD are believed to release endogenous opioids upon ingestion of alcohol. The binding of these opioids to receptors in the brain may be responsible for the potentiating effect of the amount of alcohol. Drinking while the opioid antagonist naltrexone blocks positive reinforcement from alcohol quenches drinking and cravings.

프로토콜의 한 가지 예에서, AUD를 갖는 대상체(예를 들면, 약 10-20)은 연구 현장으로의 입원 환자로서 입원시킨다. 초기의 방문은 진단을 확인하고, 서면 동의를 수득하기 위한 스크리닝의 목적을 제공한다. 입원 중(예를 들면, 1주일 이상), 각 대상체는 위약 또는 비강내 용량의 날트렉손을 제공받고, 이어서 하나 이상의 알콜 음료를 섭취한다. 날트렉손은, 알콜 섭취의 약 0.25 내지 약 4시간 전에, 지정된 용량 및 지정된 방법으로 투여된다. 투여 치료의 한 가지 예는, 단일 또는 복수회 사용의 분무 장치에 의해 전달되는, 투여당 약 1 내지 약 4mg의 날트렉손 하이드로클로라이드를 전달하는 비강내 제형이다. 투약 치료의 또 다른 예는, 아침에 3mg의 날트렉손 하이드로클로라이드의 최초 용량을 전달하고, 이어서 환자의 필요에 따라 1일중 3mg의 날트렉손 하이드로클로라이드의 후속 용량을 전달하는 비강내 제형이다. 투약 치료의 추가의 또 다른 예는 1일당 최대 12mg의 날트렉손 하이드로클로라이드를 전달하는 비강내 제형이다. 날트렉손의 비강내 제형은, Intravail® 등의 흡수 증진제를 함유하거나 함유하지 않을 수 있다.In one example of the protocol, subjects with AUD (eg, about 10-20) are admitted as inpatients to the study site. The initial visit serves the purpose of screening to confirm the diagnosis and obtain written consent. During hospitalization (eg, 1 week or longer), each subject receives a placebo or intranasal dose of naltrexone, followed by ingestion of one or more alcoholic beverages. Naltrexone is administered at the indicated dose and in the indicated manner, about 0.25 to about 4 hours prior to alcohol intake. One example of a dosing treatment is an intranasal formulation that delivers from about 1 to about 4 mg of naltrexone hydrochloride per dose, delivered by a single or multiple use nebulizer device. Another example of dosing treatment is an intranasal formulation that delivers an initial dose of 3 mg naltrexone hydrochloride in the morning followed by subsequent doses of 3 mg naltrexone hydrochloride per day as needed by the patient. Yet another example of a dosing treatment is an intranasal formulation that delivers up to 12 mg of naltrexone hydrochloride per day. Intranasal formulations of naltrexone may or may not contain absorption enhancers such as Intravail ® .

비강내 날트렉손은 치료 후의 알콜 섭취의 억제를 개선시킬 것으로 예상된다. 또한, 비강내 날트렉손은 알콜에 대한 갈망, 및 대상체가 알콜에 대한 갈망의 약리학적 소멸을 나타내는데 필요한 시간 양을 감소시킬 것으로 예상된다.Intranasal naltrexone is expected to improve suppression of alcohol intake after treatment. In addition, intranasal naltrexone is expected to reduce cravings for alcohol, and the amount of time required for a subject to exhibit pharmacological cessation of alcohol cravings.

투약의 약 1시간 전에, ECG, 혈압, 심박수 및 호흡수를 측정하고, 시간을 기록한다. 투약후 약 1시간 및 4시간에서, ECG를 반복하고, 시간을 기록한다. 착석 상태(5분후)의 심박수, 혈압 및 호흡수를 포함하는 바이탈 징후는 투여 전과 각 투여의 약 1시간 후 및 4시간 후에 측정한다. 부작용(AE)을 기록하고, 필요에 따라 치료를 종료한다. 비강은, 투여전, 투여후 5분, 30분, 60분, 4시간 및 24시간에, 비강내 투여 후에만 검사한다.Approximately 1 hour prior to dosing, ECG, blood pressure, heart rate and respiration rate are measured and time recorded. At approximately 1 and 4 hours post-dose, the ECG is repeated and the time recorded. Vital signs including heart rate, blood pressure, and respiratory rate in a sitting state (after 5 minutes) were measured before dosing and about 1 hour and 4 hours after each dose. Adverse events (AEs) are recorded and treatment is terminated as needed. The nasal cavity is examined before administration, at 5 minutes, 30 minutes, 60 minutes, 4 hours and 24 hours after administration, and only after intranasal administration.

스크리닝, 입원 및 퇴원시에, ECG 및 바이탈 징후를 1일 1회 체크한다. 바이탈 징후는 또한 날트렉손 투여 일에 1회 체크한다. AE는 대상체에 의한 자발적 보고, 비점막의 검사, 바이탈 징후, ECG 및 임상 검사 파라미터의 측정에 의해 평가한다.At screening, admission and discharge, ECG and vital signs are checked once daily. Vital signs are also checked once on the day of naltrexone administration. AEs are assessed by spontaneous reporting by the subject, examination of the nasal mucosa, measurement of vital signs, ECG, and clinical laboratory parameters.

실시예 2: 약물동태 데이터 분석Example 2: Pharmacokinetic data analysis

날트렉손 및 6β-날트렉솔의 비-구획 약물동태(PK) 파라미터(Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-∞, t1/2, λz 및 외관 클리어런스(CL/F, 날트렉손 단독)을 결정한다. 다양한 AUD 치료 프로토콜(예를 들면, 알킬사카라이드 등의 흡수 증진제의 존재 또는 부재하에 4mg의 비강내; 50mg 경구 정제)을 2mg의 근육내(IM) 용량의 날트렉손과 비교한다. AUC 및 Cmax의 용량-조정된 값을 계산한다. 비강내(IN) 및 경구 흡수(PO) 흡수의 상대적 정도는 선량-보정된 AUC로부터 추정된다. ANOVA 프레임워크 내에서, IN 및 PO 대 IM 날트렉손 치료의 IN-변환 PK 파라미터의 비교를 실행한다. AUC 및 Cmax 파라미터의 기하학적 최소 제곱 평균의 비율(IN/IM 및 PO/IM)의 90% 신뢰 구간은 IM 날트렉손에 의한 각 치료의 비교를 위해 작성한다. 이들 90% 신뢰 구간은, 대수 스케일에 기초하여 최소 제곱 평균 사이의 차이에 대한 90% 신뢰 구간 사이의 지수화에 의해 수득한다.Non-compartmental pharmacokinetic (PK) parameters of naltrexone and 6β-naltrexol (C max , T max , AUC 0-t , AUC 0-∞ , t 1/2 , λz and apparent clearance (CL/F, naltrexone alone) Compare various AUD treatment protocols (eg, 4 mg intranasal; 50 mg oral tablet) with an intramuscular (IM) dose of naltrexone of 2 mg with or without absorption enhancers such as alkylsaccharides. Calculate the dose-adjusted values of AUC and C max.Intranasal (IN) and oral absorption (PO) relative degree of absorption is estimated from dose-corrected AUC. Within the framework of ANOVA, IN and PO versus IM Comparison of IN-transformed PK parameters of naltrexone treatment is carried out.The 90% confidence interval of the ratio of geometric least squares means (IN/IM and PO/IM) of AUC and C max parameters is the comparison of each treatment with IM naltrexone. These 90% confidence intervals are obtained by exponentialization between 90% confidence intervals for the differences between least squares means based on a logarithmic scale.

AE는 최신 버전의 규제 활동을 위한 의학 사전(MedDRA)의 우선 용어를 사용하여 코딩되고, 시스템, 기관, 클래스(SOC) 지정에 의해 그룹화한다. AE의 중증도, 빈도 및 연구 약물과의 관계는 SOC 그룹화에 의해 우선 용어 등에 의해 제시된다. 4개의 연구 기간에 대해 개별 요약이 제공된다: 연구 약물의 각 용량의 투여 후, 연구 약물의 후속 용량 또는 진료소 퇴원의 시간까지. 개시일, 종료일, 중증도, 관계, 결과 및 기간을 포함하는 개개 AE의 리스트가 제공된다. AEs are coded using the preferred terminology of the latest version of the Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) and grouped by system, institution, class (SOC) designation. Severity, frequency, and relationship to study drug of AEs are presented by SOC grouping by preferred terminology and the like. Separate summaries are provided for the four study periods: after administration of each dose of study drug until the time of subsequent dose of study drug or discharge from the clinic. A list of individual AEs is provided including start date, end date, severity, relationship, outcome and duration.

바이탈 징후, ECG 및 임상 검사 파라미터의 임상적으로 중요한 변화는 투약 세션에 의해 카운트 및 백분율로서 제시된다.Clinically significant changes in vital signs, ECG and clinical laboratory parameters are presented as counts and percentages by dosing session.

실시예 3: 흡수 증진제를 포함하는 용량 선택 및 약제학적 조성물Example 3: Dose Selection and Pharmaceutical Compositions Containing Absorption Enhancers

비강내 날트렉손은 임의로 흡수-증진 부형제와 함께 제형화될 수 있다.Intranasal naltrexone may optionally be formulated with absorption-enhancing excipients.

이러한 부형제의 하나는 알킬사카라이드 Intravail®이다. 비강 제형 중의 Intravail®의 농도는 일반적으로 0.1중량% 및 0.2중량%였다. 본 연구에서는 0.25중량%의 알킬사카라이드의 농도를 사용한다. 25% Intravail® 농도는 래빗의 눈 모델에서 비-자극성이었다. 경구 "최대 무작용 양(no observable effect level)"은 약 20,000 내지 30,000mg/kg 체중이었다. 비교가능한 비강내 데이터는 없었지만, 경구 안전성의 본질적 결여는 비강 독성에 필요한 알킬사카라이드의 양이 이 연구에서 투여되는 양보다 훨씬 높다는 것을 시사한다.One such excipient is the alkylsaccharide Intravail ® . The concentrations of Intravail ® in the nasal formulations were generally 0.1% and 0.2% by weight. In this study, a concentration of 0.25% by weight of alkylsaccharide was used. The 25% Intravail® concentration was non-irritating in the rabbit eye model. The oral “no observable effect level” was about 20,000 to 30,000 mg/kg body weight. Although there were no comparable intranasal data, the essential lack of oral safety suggests that the amount of alkylsaccharide required for nasal toxicity is much higher than that administered in this study.

본 연구에서, 날트렉손의 단일 용량은 4개의 방법으로 투여되었다: a) 주사용 멸균수 중의 4mg IN; b) 0.25% Intravail®을 주사하기 위한 멸균수 중의 4mg IN; c) 근육내 주사로서의 2mg; 및 d) 50mg의 경구 정제. 비강내 투여는, 경구 투여와 비교하여 흡수율을 증가시킬 것으로 예상된다. Intravail®의 추가에 의해, 비강으로부터의 흡수율이 추가로 증가할 것으로 예상된다.In this study, a single dose of naltrexone was administered in four ways: a) 4 mg IN in sterile water for injection; b) 4 mg IN in sterile water for injection with 0.25% Intravail ®; c) 2 mg as intramuscular injection; and d) 50 mg oral tablet. Intranasal administration is expected to increase absorption compared to oral administration. With the addition of Intravail ® , the rate of absorption from the nasal cavity is expected to increase further.

실시예 4: 비강내 날트렉손의 약물동태학적 평가Example 4: Pharmacokinetic evaluation of intranasal naltrexone

연구 목적. 이 임상 연구의 목적은 2개였다: 2mg의 날트렉손의 근육내 용량과 비교하여, 2개의 비강내 제형(Intravail®의 존재 및 부재하의 4mg) 및 1개의 경구 제형(50mg 정제)의 날트렉손의 약물동태를 결정하기 위한 것; 및 특히 염증(홍반, 부종 및 미란) 및 출혈 등의 비강의 염증과 관련하여, 비강내 날트렉손의 안전성을 판단하는 것. 이를 위해, 이 연구의 주요 평가 항목은 2mg 날트렉손의 IM 용량과 비교하여 IN 및 경구 날트렉손 제형의 약물동태 파라미터(Cmax, Tmax, AUC0-t 및 AUC0-inf)였다. 부차적 종점은 부작용(AE), 바이탈 징후(심박수, 착석 혈압 및 호흡수), 심전도(ECG), 임상 검사실의 변경 및 비강 자극성 스케일을 사용한 비강 자극을 포함했다. research purpose . The objectives of this clinical study were two: to determine the pharmacokinetics of naltrexone in two intranasal formulations (4 mg with and without Intravail ® ) and one oral formulation (50 mg tablets) compared to an intramuscular dose of 2 mg naltrexone. to decide; and to determine the safety of intranasal naltrexone, especially with respect to inflammation of the nasal cavity, such as inflammation (erythema, edema and erosion) and bleeding. To this end, the main endpoint of this study was the pharmacokinetic parameters (C max , T max , AUC 0-t and AUC 0-inf ) of IN and oral naltrexone formulations compared to the IM dose of 2 mg naltrexone. Secondary endpoints included adverse events (AE), vital signs (heart rate, sitting blood pressure and respiratory rate), electrocardiogram (ECG), changes in the clinical laboratory, and nasal stimulation using the nasal irritation scale.

연구 디자인. 14명의 건강한 지원자를 등록하고, PK 평가를 위한 모든 연구 약물 투여 및 혈액 수집을 완료했다. 이는 약 14명의 건강한 지원자를 수반하는 입원 환자의 비-맹검 크로스오버 연구였다. 각 대상체는, 각 날트렉손 치료를 제공받았다: 4mg IN(1개의 비공에 40mg/mL 용액의 0.1mL 스프레이 1개), 4mg + Intravail® IN(1개의 비공에 0.25% Intravail®을 함유하는 40mg/mL 용액의 0.1mL 스프레이 1개), 2mg IM 및 50mg의 경구 정제. 대상체는 연구 전체를 완료하기 위해 입원 시설에 13일간 체재했고, 퇴원후 3 내지 5일에 대상체에게 전화를 걸어, 퇴원후의 AE 및 병용 의약에 대해 문의했다. 모든 대상체로부터 서면 동의를 수득하고, 병력, 신체 검사, 임상 화학, 응고 마커, 혈액학, 감염증 혈청학, 뇨검사, 뇨증 약물 및 알콜 독물학 스크리닝, 바이탈 징후 및 ECG를 포함하는 연구의 참가 자격에 대해 전원을 스크리닝했다. study design . Fourteen healthy volunteers were enrolled and completed all study drug administration and blood collection for PK assessment. This was an inpatient, non-blind, crossover study involving approximately 14 healthy volunteers. Each subject received each naltrexone treatment: 4 mg IN (one 0.1 mL spray of 40 mg/mL solution in one nostril), 4 mg + Intravail ® IN (40 mg/mL containing 0.25% Intravail ® in one nostril) 1 spray of 0.1mL solution), 2mg IM and 50mg oral tablet. Subjects stayed at the inpatient facility for 13 days to complete the entire study, and called subjects 3-5 days after discharge to inquire about post-discharge AEs and concomitant medications. Written consent was obtained from all subjects, and informed consent was given for participation in the study, including medical history, physical examination, clinical chemistry, coagulation markers, hematology, infectious serology, urinalysis, uria drug and alcoholic toxicology screening, vital signs, and ECG. screened.

스크리닝 입원의 일자에, 대상체는, 모든 치료가 수행될 때까지, 투여의 사이에 3일간의 휴약일 기간으로 연구 약물을 투여했다. 투여전, 및 연구 약물 투여의 약 2.5, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60분 및 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 30, 36 및 48시간 후의 분석을 위해 혈액을 수집했다. 연구 약물의 투여 일에, 투여의 약 1시간전, 및 투여후 약 1시간 및 4시간에서 12-유도 ECG를 실시했다. 바이탈 징후는 투여전 및 투여후 약 1시간 및 4시간에서 측정했다.On the day of screening admission, subjects received study drug with a 3-day washout period between administrations, until all treatments were performed. Analysis before dosing and at about 2.5, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60 minutes and 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 30, 36 and 48 hours after study drug administration blood was collected for On the day of dosing of study drug, 12-lead ECGs were performed at approximately 1 hour before dosing, and at approximately 1 and 4 hours post dosing. Vital signs were measured pre-dose and at approximately 1 and 4 hours post-dose.

투약 일에, 평가의 순서는 ECG, 바이탈 징후, 이어서 동일한 명목 시간에 예정된 경우의 PK 혈액 수집이었다. PK 혈액 수집의 목표 시간은 가장 중요한 것으로 고려되었고, 혈액 수집이 최초 60분간의 예정 시간으로부터 ±1분 이상, 또는 그 후의 예정 시간에서 ±5분 이상인 경우, 이것은 프로토콜 편차로서 간주했다. 심전도 및 바이탈 징후는 혈액 수집의 명목 시간 전의 10분 이내에 수집되었다. 스크리닝, 입원 및 퇴원시에, ECG 및 바이탈 징후를 1일 1회 체크했다. 바이탈 징후는 날트렉손 투여의 일에 1회 체크했다. 임상 검사실 측정은 최후의 PK 혈액 수집 후, 퇴원 전에 반복했다. AE는 대상체에 의한 자발적 보고, 비점막의 검사, 바이탈 징후, ECG 및 임상 검사 파라미터의 측정에 의해 평가했다.On the day of dosing, the order of evaluation was ECG, vital signs, followed by PK blood collection at the same nominal time as scheduled. The target time for PK blood collection was considered the most important, and if blood collection was more than ±1 min from the scheduled time of the first 60 minutes or more than ±5 min from the scheduled time thereafter, this was considered a protocol deviation. Electrocardiograms and vital signs were collected within 10 minutes prior to the nominal time of blood collection. At screening, admission and discharge, ECG and vital signs were checked once daily. Vital signs were checked once on the day of naltrexone administration. Clinical laboratory measurements were repeated after the last PK blood collection and before discharge. AEs were assessed by spontaneous reporting by the subject, examination of the nasal mucosa, measurement of vital signs, ECG, and clinical laboratory parameters.

포함 및 제외 기준: 1. 18 내지 55세의 남성 및 여성(포괄적)은 이 연구에 포함되었다. 서면 동의는 요구되었다. 대상체는 다음과 같다: Inclusion and Exclusion Criteria : 1. Males and females (inclusive) aged 18 to 55 years were included in this study. Written consent was requested. Subjects are as follows:

18 내지 30kg/m2 범위의 체질량 지수(BMI)를 갖는 것(포괄적);having a body mass index (BMI) ranging from 18 to 30 kg/m 2 (inclusive);

적절한 정맥 액세스를 갖는 것;having adequate venous access;

병력, 신체 검사, 임상 검사, 바이탈 징후, 및 12-유도 ECG에 의해 결정되는 임상적으로 중요한 동시 병태를 갖지 않는 것;not having clinically significant concomitant conditions as determined by medical history, physical examination, clinical examination, vital signs, and 12-lead ECG;

경구 피임약 이외의 허용되는 피임 방법을, 연구 전체 및 최후 연구 약물 투여후 90일간(여성의 경우는 30일간) 사용하는 것에 동의한 것; 및consent to use of an acceptable method of contraception other than oral contraceptives throughout the study and for 90 days (30 days for women) after the last study drug administration; and

알콜, 500mg/일을 초과하는 크산틴을 함유하는 음료(예: 코카-콜라®, 차, 커피 등), 또는 그레이프프루트/그레이프프루트 주스를 섭취하지 않는 것에 동의하거나, 연구의 최후 혈액 수집까지 입원 72시간 전에 격렬한 운동에 참가하지 않는 것에 동의한 것.Consent not to consume alcohol, beverages containing xanthine in excess of 500 mg/day (e.g. Coca-Cola ® , tea, coffee, etc.), or grapefruit/grapefruit juice, or hospitalization until the final blood collection of the study Agreeing not to engage in strenuous exercise 72 hours prior.

제외 기준은 다음을 포함한다:Exclusion criteria include:

비정상 비강의 해부학적 구조, 비강 증상(즉, 코 막힘 및/또는 콧물, 비용종(nasal polyp) 등)을 포함하는 임의의 IN 상태;any IN condition including abnormal nasal anatomy, nasal symptoms (ie, nasal congestion and/or runny nose, nasal polyps, etc.);

스크리닝 및 약물 투여 전에 제품을 비강에 분무하는 것;spraying the product into the nasal cavity prior to screening and drug administration;

-1일차 전의 30일 이내에 시험 약물을 투여한 것;- administration of the test drug within 30 days prior to Day 1;

처방 의약 또는 판매 의약, 영양 보조 식품, 허브 제품, 비타민 또는 진통을 위한 오피오이드 진통약의 최근의 사용(임의의 이들 제품의 최후 사용으로부터 14일 이내)를 복용한 것; recent use (within 14 days of last use of any of these products) of prescription or over-the-counter medications, nutritional supplements, herbal products, vitamins, or opioid analgesics for analgesia;

스크리닝 또는 입원시에 알콜, 오피오이드, 코카인, 암페타민, 메트암페타민, 벤조디아제핀, 테트라하이드로칸나비놀(THC), 바르비투레이트 또는 메타돈의 뇨중 약물 검사 양성;positive urine drug test for alcohol, opioid, ***e, amphetamine, methamphetamine, benzodiazepine, tetrahydrocannabinol (THC), barbiturate or methadone at screening or hospitalization;

병력에 기초하여, 이전 또는 현재의 오피오이드, 알콜 또는 기타 약물 의존증(니코틴 및 카페인 제외);Based on medical history, previous or current opioid, alcohol, or other drug dependence (excluding nicotine and caffeine);

스크리닝의 전의 월에, 평균하여 1일당 20개 초과의 담배를 소비하거나, 날트렉손 투여의 적어도 1시간 전 및 2시간 후에, 흡연(또는 니코틴-함유 물질)을 금지할 수 없음;inability to abstain from smoking (or nicotine-containing substances) consuming on average more than 20 cigarettes per day in the month prior to screening, or at least 1 hour before and 2 hours after naltrexone administration;

90 mmHg 미만 또는 140 mmHg 초과의 수축기 혈압; 55 mmHg 미만 또는 90 mmHg 초과의 확장기 혈압; 1분당 8 호흡 미만 또는 1분당 20 호흡 초과의 호흡수;systolic blood pressure less than 90 mmHg or greater than 140 mmHg; diastolic blood pressure less than 55 mmHg or greater than 90 mmHg; respiratory rate of less than 8 breaths per minute or greater than 20 breaths per minute;

표준 12-유도 ECG에서, 남성에서 >440밀리초 및 여성에서 >450밀리초의 QTcF 간격; 중대한 급성 또는 만성의 의학적 질환(조사관의 판단);On standard 12-lead ECG, QTcF intervals of >440 ms in males and >450 ms in females; serious acute or chronic medical condition (in the investigator's judgment);

연구 중의 병용 의약 치료의 필요 가능성;Possibility of need for concomitant medicinal treatment during study;

-1일차 전의 60일 이내에 혈액을 제공 또는 수령하거나, 혈장 또는 혈소판 아페레시스를 경험함;-Giving or receiving blood within 60 days prior to Day -1, or experiencing plasma or platelet apheresis;

임신중, 수유중, 또는 연구 기간중 또는 최후 날트렉손 투여후 30일 이내에 임신할 예정의 여성;women who are pregnant, lactating, or planning to become pregnant during the study period or within 30 days of the last naltrexone administration;

스크리닝시에 B형 간염 표면 항원(HBsAg), C형 간염 바이러스 항체(HCVAb) 또는 인간 면역결핍 바이러스 항체(HIVAb)의 양성 검사;positive test for hepatitis B surface antigen (HBsAg), hepatitis C virus antibody (HCVAb) or human immunodeficiency virus antibody (HIVAb) at screening;

현재 또는 최근(스크리닝전 7일 이내)의 상부 기도 감염증; 및present or recent (within 7 days prior to screening) upper respiratory tract infection; and

비정상 간 기능 검사(ALT, AST, 총 빌리루빈) > 정상의 상한의 1.5배.Abnormal liver function tests (ALT, AST, total bilirubin) > 1.5 times upper limit of normal.

연구 약물 및 투약. 날트렉손 하이드로클로라이드(HCl)은 말린크로드트 파마슈티칼스(Mallinckrodt Pharmaceuticals)로부터 수득했다. IN(40mg/mL) 제형은 빈스 앤드 어소시에이트(Vince & Associates)의 스태프 약제사에 의해 제조되었고; IN 제형을 위한 비히클은 주사용 멸균수였다. IM 제형(2mg/mL)는 빈스 앤드 어소시에이트(Vince & Associates)의 스태프 약제사에 의해 제조되었고; 비히클은 주사용의 멸균 생리식염수였다. IN 날트렉손은, 대상체를 누운 위치(약 45도)로 한 상태에서 Aptar 복수회-용량 장치를 사용하여 투여했다. 대상체는 IN 용량의 날트렉손이 투여될 때에 비강으로부터 호흡하지 않도록 지시되었다. IM 주사용의 날트렉손 HCl은 대전근으로의 1mL 단일 주사로서 23g 니들로 투여되었다. 경구 투여용의 날트렉손 HCl(50mg 정제)는 상업적 공급업자로부터 공급되고, 240mL 물과 함께 투여되었다. Study Drugs and Dosing . Naltrexone hydrochloride (HCl) was obtained from Mallinckrodt Pharmaceuticals. The IN (40 mg/mL) formulation was prepared by the staff pharmacist of Vince &Associates; The vehicle for the IN formulation was sterile water for injection. The IM formulation (2 mg/mL) was prepared by the staff pharmacist of Vince &Associates; The vehicle was sterile saline for injection. IN naltrexone was administered using the Aptar multiple-dose device with the subject in a supine position (approximately 45 degrees). Subjects were instructed not to breathe from the nasal cavity when the IN dose of naltrexone was administered. Naltrexone HCl for IM injection was administered with a 23 g needle as a 1 mL single injection into the great muscle. Naltrexone HCl for oral administration (50 mg tablets) was supplied from a commercial supplier and was administered with 240 mL water.

날트렉손은, 1, 4, 7 및 10일차에, 4mg 날트렉손 IN, 4mg 날트렉손 + Intravail® IN, 2mg IM, 및 50mg 경구 투여의 순서로 투여되었다. 대상체는 연구 전체를 완료하기 위해 입원 시설에 13일 동안 체재하고, 4회차 투여의 2일 후에 퇴원했다.Naltrexone was administered on days 1, 4, 7 and 10 in the following order: 4 mg naltrexone IN, 4 mg naltrexone + Intravail ® IN, 2 mg IM, and 50 mg oral administration. Subjects stayed in the inpatient facility for 13 days to complete the entire study and were discharged 2 days after the 4th dose.

PK 평가. 혈액(4mL)은, 투여전 및 연구 약물 투여 개시의 2.5, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60분 및 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 30, 36 및 48시간 후에 PK 분석을 위한 나트륨 헤파린 함유 튜브에 수집했다. 혈장을 전혈로부터 분리하고, 검정될 때까지 20℃ 이하에서 동결 보존했다. 날트렉손 및 6β-날트렉솔 혈장 농도는 XenoBiotic laboratories, Inc.(Plainsboro, New Jersey)에서 탠덤 질량 분석을 사용한 액체 크로마토그래피에 의해 결정했다. PK evaluation . Blood (4 mL) was administered prior to administration and at 2.5, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60 minutes and 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 30, 36 of study drug administration initiation. and 48 hours later into a tube containing sodium heparin for PK analysis. Plasma was isolated from whole blood and cryopreserved at 20° C. or lower until assayed. Naltrexone and 6β-naltrexol plasma concentrations were determined by liquid chromatography using tandem mass spectrometry at XenoBiotic laboratories, Inc. (Plainsboro, New Jersey).

안전성 평가. 심박수, 혈압 및 호흡수는 날트렉손 투여의 약 1시간 전 및 투여의 약 1시간 및 4시간 후에 기록했다. 12-유도 ECG는 각 날트렉손 투여의 약 1시간 전 및 1시간 및 4시간 후에 수득했다. ECG 및 바이탈 징후는 투여후 혈액 수집의 명목 시간 전의 10분 이내에 실행했다. AE는 연구 약물 투여의 개시로부터 진료소 퇴원까지 기록했다. AE 및 투여된 날트렉손 용량의 유형 사이의 관계를 확립하는 것을 시도하기 위해, 각 투여 세션에 관하여 AE를 기록했다. 비강의 검사는, 적격성을 확립하기 위해 -1일차에, 및 투여전, IN 날트렉손 투여의 5분, 30분, 60분, 4시간 및 24시간에서 수행하여, IN 투여 단독 후에 비점막에 대한 자극의 증거를 평가했다. safety assessment . Heart rate, blood pressure and respiratory rate were recorded approximately 1 hour before and approximately 1 hour and 4 hours after administration of naltrexone. 12-lead ECGs were obtained approximately 1 hour before and 1 hour and 4 hours after each naltrexone administration. ECG and vital signs were performed within 10 minutes prior to the nominal time of post-dose blood collection. AEs were recorded from initiation of study drug administration to clinic discharge. In an attempt to establish a relationship between the AE and the type of naltrexone dose administered, AEs were recorded for each dosing session. Nasal examinations were performed on Day -1 and prior to dosing, at 5, 30, 60, 4 and 24 hours of IN naltrexone administration, to establish eligibility, Evaluated the evidence.

분석. Tmax, AUC0-t 및 AUC0-inf, t1/2, λz 및 외관 클리어런스(CL/F, 날트렉손 단독)을 포함하는, 날트렉손 및 6β-날트렉솔의 비-구획 PK 파라미터를 결정했다. IN 및 PO 날트렉손의 약물동태 파라미터(Cmax, Tmax 및 AUC)를, IM 날트렉손의 약물동태 파라미터와 비교했다. AUC 및 Cmax의 용량 조정 값을 계산했다. IN 및 PO 흡수의 상대적 정도(IN 및 PO 대 IM)은 선량 보정된 AUC로부터 추정된다. ANOVA 프레임워크 내에서, IN 및 PO 대 IM 날트렉손 치료의 In-변환 PK 파라미터(Cmax 및 AUC)의 비교가 실행되었다. IM 날트렉손에 의한 각 치료의 비교를 위해, AUC 및 Cmax 파라미터의 기하학적 최소 제곱 평균의 비율(IN/IM 및 PO/IM)의 90% 신뢰 구간을 작성했다. 이들 90% CI는, ln 척도에 기초하여 최소 제곱 평균 사이의 차이에 대해 90% CI를 지수화하여 수득했다. analysis . Determination of non-compartmental PK parameters of naltrexone and 6β-naltrexol, including T max , AUC 0-t and AUC 0-inf , t 1/2 , λ z and apparent clearance (CL/F, naltrexone alone) did. The pharmacokinetic parameters (C max , T max and AUC) of IN and PO naltrexone were compared with those of IM naltrexone. Dose-adjusted values of AUC and C max were calculated. The relative extent of IN and PO absorption (IN and PO versus IM) is estimated from the dose-corrected AUC. Within the ANOVA framework, comparisons of In- converted PK parameters (C max and AUC ) of IN and PO versus IM naltrexone treatments were performed. For comparison of each treatment with IM naltrexone, a 90% confidence interval of the ratio of geometric least squares means (IN/IM and PO/IM) of the AUC and C max parameters was constructed. These 90% CIs were obtained by indexing the 90% CIs to the difference between least squares means based on the ln scale.

결과. 결과를 하기 표 1 내지 5에 제시한다. result . The results are presented in Tables 1 to 5 below.

건강한 대상체에 대한 단일 IN, IM 또는 경구 투여 후의 날트렉손의 평균(SD) 농도Mean (SD) concentration of naltrexone after single IN, IM or oral administration to healthy subjects 시간hour 치료cure 4 mg IN4 mg IN 4 mg IN + 0.25% Intravail4 mg IN + 0.25% Intravail ®® 2 mg IN2 mg IN 50 mg 경구50 mg oral 00 00 00 00 00 00 00 00 00 0.0420.042 0.1170.117 (0.17)(0.17) 1.151.15 (0.919)(0.919) 0.6780.678 (1.69)(1.69) 00 00 0.0830.083 1.511.51 (1.62)(1.62) 11.911.9 (9.69)(9.69) 1.041.04 (1.26)(1.26) 0.1090.109 (0.232)(0.232) 0.170.17 3.43.4 (3.86)(3.86) 12.112.1 (6.36)(6.36) 2.972.97 (2)(2) 0.8510.851 (1.5)(1.5) 0.250.25 4.364.36 (3.71)(3.71) 10.410.4 (3.93)(3.93) 3.453.45 (1.58)(1.58) 2.52.5 (3.54)(3.54) 0.330.33 4.464.46 (3.62)(3.62) 9.819.81 (2.41)(2.41) 3.583.58 (1.46)(1.46) 4.754.75 (4.71)(4.71) 0.50.5 4.084.08 (1.99)(1.99) 7.197.19 (2.08)(2.08) 3.433.43 (1.06)(1.06) 7.167.16 (4.69)(4.69) 0.750.75 3.393.39 (1.46)(1.46) 5.465.46 (1.48)(1.48) 3.023.02 (0.749)(0.749) 6.96.9 (3.54)(3.54) 1One 3.193.19 (1.51)(1.51) 4.554.55 (1.78)(1.78) 2.732.73 (0.676)(0.676) 6.346.34 (2.78)(2.78) 22 2.332.33 (0.832)(0.832) 3.073.07 (1.27)(1.27) 2.352.35 (0.698)(0.698) 5.225.22 (1.73)(1.73) 33 1.51.5 (0.633)(0.633) 22 (0.885)(0.885) 1.791.79 (0.491)(0.491) 3.663.66 (1.76)(1.76) 44 1.021.02 (0.369)(0.369) 1.251.25 (0.465)(0.465) 1.31.3 (0.341)(0.341) 2.392.39 (1.16)(1.16) 66 0.4180.418 (0.193)(0.193) 0.5360.536 (0.188)(0.188) 0.5840.584 (0.185)(0.185) 1.131.13 (0.462)(0.462) 88 0.220.22 (0.0941)(0.0941) 0.2670.267 (0.105)(0.105) 0.2420.242 (0.0803)(0.0803) 0.5960.596 (0.426)(0.426) 1212 0.06410.0641 (0.021)(0.021) 0.07260.0726 (0.028)(0.028) 0.06260.0626 (0.0269)(0.0269) 0.30.3 (0.183)(0.183) 1616 0.02140.0214 (0.0131)(0.0131) 0.02260.0226 (0.0165)(0.0165) 0.01010.0101 (0.0132)(0.0132) 0.1410.141 (0.104)(0.104) 2424 0.004620.00462 (0.0117)(0.0117) 00 00 00 00 0.06570.0657 (0.0528)(0.0528) 3030 0.001870.00187 (0.00674)(0.00674) 00 00 00 00 0.03450.0345 (0.0224)(0.0224) 3636 00 00 00 00 00 00 0.02070.0207 (0.0255)(0.0255) 4848 0.00180.0018 (0.0065)(0.0065) 00 00 00 00 00 00

건강한 대상체에 대한 투여 후의 날트렉손의 평균 CV% PK 파라미터Mean CV% PK parameters of naltrexone after administration to healthy subjects PK 파라미터 PK parameters 4 mg IN4 mg IN aa 4 mg IN + 0.25% Intravail4 mg IN + 0.25% Intravail ®® bb 2 mg IM2 mg IM cc 50 mg 경구 50 mg oral cc Cmax (ng/mL) C max (ng/mL) 5.35 (66.8)5.35 (66.8) 15.7 (52.0)15.7 (52.0) 4.10 (34.0)4.10 (34.0) 9.34 (31.8)9.34 (31.8) Cmax /용량 (ng/mL/mg) C max /dose (ng/mL/mg) 1.48 (66.8)1.48 (66.8) 4.35 (52.0)4.35 (52.0) 2.27 (34.0)2.27 (34.0) 0.206 (31.8)0.206 (31.8) Tmax (h) d T max (h) d 0.50 (0.17, 2.00)0.50 (0.17, 2.00) 0.17 (0.083, 0.33)0.17 (0.083, 0.33) 0.33 (0.17, 1.00)0.33 (0.17, 1.00) 0.50 (0.33, 3.00)0.50 (0.33, 3.00) AUC0-t (h·ng/mL) AUC 0-t (h ng/mL) 11.9 (34.1)11.9 (34.1) 18.3 (31.2)18.3 (31.2) 12.1 (25.5)12.1 (25.5) 26.5 (32.3)26.5 (32.3) AUC0-t /용량 (h·ng/mL/mg) AUC 0-t /dose (h ng/mL/mg) 3.28 (34.1)3.28 (34.1) 5.07 (31.2)5.07 (31.2) 6.71 (25.5)6.71 (25.5) 0.587 (32.3)0.587 (32.3) AUC0-inf (h·ng/mL) AUC 0-inf (h ng/mL) 12.0 (33.7)12.0 (33.7) 18.5 (31.0)18.5 (31.0) 12.3 (25.6)12.3 (25.6) 26.9 (31.8)26.9 (31.8) AUC0-inf/용량 (h·ng/mL/mg) AUC 0-inf /dose (h ng/mL/mg) 3.32 (33.7)3.32 (33.7) 5.10 (31.0)5.10 (31.0) 6.78 (25.6)6.78 (25.6) 0.594 (31.8)0.594 (31.8) AUCextrap (%) AUC extrap (%) 1.09 (57.0)1.09 (57.0) 0.707 (44.0)0.707 (44.0) 1.01 (71.7)1.01 (71.7) 1.38 (70.1)1.38 (70.1) CL/F (L/h) CL/F (L/h) 330 (28.9)330 (28.9) 214 (33.6214 (33.6 154 (19.0)154 (19.0) 1890 (41.4)1890 (41.4) λz (1/h) λ z (1/h) 0.281 (15.1)0.281 (15.1) 0.317 (15.1)0.317 (15.1) 0.361 (16.8)0.361 (16.8) 0.122 (38.0)0.122 (38.0) t½ (h) t ½ (h) 2.52 (14.9)2.52 (14.9) 2.23 (14.9)2.23 (14.9) 1.97 (15.5)1.97 (15.5) 6.41 (36.6)6.41 (36.6) Frel F rel 0.481 (36.1)c0.481 (36.1)c 0.783 (17.7) c 0.783 (17.7) c NANA 0.0903 (37.0)0.0903 (37.0) NA = 해당 없음; Frel = IM 경로에 대한 IN 또는 PO 경로의 AUCinf/용량의 비율로서 계산된, IM 용량에 대한 생물이용율,
a: N=13; b: N=12; c: N=10; d: 중앙치 (최소, 최대) NA = Not applicable; Frel = bioavailability to IM dose, calculated as the ratio of AUCinf/dose of IN or PO pathway to IM pathway,
a: N=13; b: N=12; c: N=10; d: median (min, max)

4mg 날트렉손의 IN 투여 후, 투여후 2.5분의 평균 농도는 0.117ng/mL이었다. 0.25% Intravail®을 제형에 첨가하는 경우, 평균 농도는 2.5분에서 10배(1.15ng/mL) 높아졌다. 투여후 5분에서, Intravail®을 사용한 경우와 사용하지 않은 경우의 날트렉손의 평균 농도는 각각 11.9ng/mL 및 1.51ng/mL이고, 8배의 차이가 있었다. IN 제형에 0.25% Intravail®을 추가하면, Tmax의 중앙치가 30으로부터 10분으로 감소하고, Cmax가 거의 3배 증가했다(15.7 대 5.35ng/mL). AUC0-inf에 의해 측정한 전체 노출은 54% 증가했다. 이는, Intravail®의 주요 효과가 흡수율을 어느 정도 이상으로 증가시키는 것임을 나타낸다.After IN administration of 4 mg naltrexone, the mean concentration at 2.5 minutes after administration was 0.117 ng/mL. When 0.25% Intravail® was added to the formulation, the average concentration increased 10-fold (1.15 ng/mL) at 2.5 minutes. At 5 minutes after administration, the mean concentrations of naltrexone with and without Intravail® were 11.9 ng/mL and 1.51 ng/mL, respectively, and there was an 8-fold difference. The addition of 0.25% Intravail® to the IN formulation decreased the median T max from 30 to 10 min and increased the C max nearly 3-fold (15.7 vs. 5.35 ng/mL). Overall exposure as measured by AUC 0-inf increased by 54%. This indicates that the main effect of Intravail® is to increase absorption to some extent or more.

2mg 날트렉손 IN의 투여후 2.5분 및 5분에서의 날트렉손의 평균 혈장 농도는 각각 0.678ng/mL 및 1.04ng/mL이었다. 2mg IM 투여 20분 후의 4.10ng/mL의 평균 Cmax 값은 4mg IN 투여후보다 23% 감소하고, Intravail®이 IN 제형의 일부인 경우와 비교하여 74% 감소했다.Mean plasma concentrations of naltrexone at 2.5 and 5 minutes after administration of 2 mg naltrexone IN were 0.678 ng/mL and 1.04 ng/mL, respectively. The mean C max value of 4.10 ng/mL after 20 minutes of administration of 2 mg IM was reduced by 23% compared to after administration of 4 mg IN and by 74% compared to when Intravail® was part of the IN formulation.

경구 투여 후의 평균 Cmax 값은 9.34ng/mL이고, 이는, 50mg을 경구 투여한 경우에도 단지 4mg IN만 투여한 것과 비교하여, Intravail®을 사용한 IN 투여후에 관찰된 값보다 작았다.The mean C max value after oral administration was 9.34 ng/mL, which was less than the value observed after IN administration with Intravail® compared to only 4 mg IN, even when 50 mg was administered orally.

날트렉손의 평균 종말기 반감기(t1/2)는 IM 및 IN 투여후 1.97 내지 2.52시간이었다. t1/2는 경구 투여후 6.41시간이었다.The mean terminal half-life (t 1/2 ) of naltrexone was 1.97 to 2.52 hours after IM and IN administration. t 1/2 was 6.41 hours after oral administration.

AUC0-inf 값을 용량으로 보정한 경우, 0.25% Intravail®을 사용한 경우와 사용하지 않은 경우의 IN 투여후의 날트렉손의 상대적 생물이용율은 IM 투여와 비교하여 각각 78% 및 48%였다. 경구 투여의 상대적 생물이용율은 단지 9%이고, 위장관 및 간에 의한 광범위한 초회 통과 대사를 나타낸다.When AUC 0-inf values were adjusted for dose, the relative bioavailability of naltrexone after IN administration with and without 0.25% Intravail® was 78% and 48%, respectively, compared to IM administration. The relative bioavailability of oral administration is only 9%, indicating extensive first-pass metabolism by the gastrointestinal tract and liver.

용량-조정된 PK 파라미터의 통계 분석은, IN 용량의 분무가 기하학적 최소 제곱 평균(GM) 용량-조정된 AUC 및 Cmax와 관련하여, 각각 mg당 IM 용량의 약 48% 또는 60%이었음을 시사한다. 0.25% Intravail®을 포함하는 날트렉손의 IN 투여는 Cmax(기하학적 최소 제곱 평균 치료간 비율[GMR] 188%)와 관련하여 IM 경로보다 높고, AUC(GMR 76%)와 관련하여 낮은 용량-조정된 노출을 초래했다. 경구 경로의 경우, 용량-조정된 날트렉손 노출의 GMR은 IM 용량의 약 9%였다.Statistical analysis of dose-adjusted PK parameters suggested that nebulization of the IN dose was approximately 48% or 60% of the IM dose per mg with respect to geometric least squares mean (GM) dose-adjusted AUC and C max , respectively. do. IN administration of naltrexone with 0.25% Intravail® was higher than the IM route with respect to C max (geometric least squares mean inter-treatment ratio [GMR] 188%) and lower dose-adjusted for AUC (76% GMR). caused exposure. For the oral route, the GMR of dose-adjusted naltrexone exposure was approximately 9% of the IM dose.

건강한 대상체에 대한 비강내 또는 경구 투여 대 근육내 투여 후의 날트렉손 약물동태 파라미터의 혼합 효과 ANOVA 결과Mixed effects ANOVA results of naltrexone pharmacokinetic parameters following intranasal or oral administration versus intramuscular administration in healthy subjects PK 파라미터 PK parameters 비교 (2 mg IM 참조) Comparison (see 2 mg IM) GMR (%)GMR (%) GMR(%)의 90% CI 90% CI of GMR (%) 하한lower limit 상한maximum Cmax (ng/mL) Cmax (ng/mL) 4 mg IN 대 2 mg IM 4 mg IN vs. 2 mg IM 121121 91.191.1 160160 4 mg IN + Intravail® 대 2 mg IM 4 mg IN + Intravail® vs. 2 mg IM 377377 321321 442442 50 mg PO 대 2 mg IM 50 mg PO vs. 2 mg IM 231231 190190 282282 AUCAUC 0-t 0-t (h·ng/mL) (h ng/mL) 4 mg IN 대 2 mg IM 4 mg IN vs. 2 mg IM 96.496.4 82.682.6 112112 4 mg IN + Intravail® 대 2 mg IM 4 mg IN + Intravail® vs. 2 mg IM 152152 136136 169169 50 mg PO 대 2 mg IM 50 mg PO vs. 2 mg IM 221221 182182 268268 AUCAUC 0-inf 0-inf (h·ng/mL) (h ng/mL) 4 mg IN 대 2 mg IM 4 mg IN vs. 2 mg IM 96.496.4 82.782.7 112112 4 mg IN 대 Intravail® 대 2 mg IM 4 mg IN vs. Intravail® vs. 2 mg IM 151151 136136 168168 50 mg PO 대 2 mg IM 50 mg PO vs. 2 mg IM 221221 183183 268268 Cmax/용량 (ng/mL/mg) Cmax/dose (ng/mL/mg) 4 mg IN 대 2 mg IM 4 mg IN vs. 2 mg IM 60.460.4 45.545.5 80.280.2 4 mg IN + Intravail® 대 2 mg IM 4 mg IN + Intravail® vs. 2 mg IM 188188 161161 221221 50 mg PO 대 2 mg IM 50 mg PO vs. 2 mg IM 9.39.3 7.67.6 11.311.3 AUCAUC 0-t 0-t /용량 (h·ng/mL/mg) /dose (h ng/mL/mg) 4 mg IN 대 2 mg IM 4 mg IN vs. 2 mg IM 48.248.2 41.341.3 56.256.2 4 mg IN + Intravail® 대 2 mg IM 4 mg IN + Intravail® vs. 2 mg IM 75.975.9 68.168.1 84.684.6 50 mg PO 대 2 mg IM 50 mg PO vs. 2 mg IM 8.88.8 7.37.3 10.710.7 AUCAUC 0-inf 0-inf /용량 (h·ng/mL/mg) /dose (h ng/mL/mg) 4 mg IN 대 2 mg IM 4 mg IN vs. 2 mg IM 48.248.2 41.441.4 56.256.2 4 mg IN + Intravail® 대 2 mg IM 4 mg IN + Intravail® vs. 2 mg IM 75.775.7 6868 84.284.2 50 mg PO 대 2 mg IM 50 mg PO vs. 2 mg IM 8.98.9 7.37.3 10.710.7

GMR = 치료 사이의 기하학적 최소 제곱 평균 비율(참조의 백분율로서 표시)GMR = geometric least squares mean ratio between treatments (expressed as percentage of reference)

6β-날트렉솔의 평균 Cmax 값은, IM 투여 후에는 1.5ng/mL, IN 투여 후에는 약 3ng/mL이었고; 50mg의 경구 투여후의 Cmax는 90.7ng/mL였다(표 2-3). 투여된 용량을 조정하면, Cmax 값은 IN 및 IM 용량(0.833 및 0.838ng/ml/mg)으로 동일하지만, 경구 투여 후에는 약 2배(2.0ng/mL/mg) 높아졌다.The mean C max values of 6β-naltrexol were 1.5 ng/mL after IM administration and about 3 ng/mL after IN administration; The Cmax after oral administration of 50 mg was 90.7 ng/mL (Table 2-3). When the administered dose was adjusted, the Cmax values were the same with the IN and IM doses (0.833 and 0.838 ng/ml/mg), but increased about 2-fold (2.0 ng/mL/mg) after oral administration.

AUC0-inf의 값도, IN 및 IM 용량과 비교하여, 경구 투여 후에 대폭 증가했다(각각 675 h·ng/mL 및 44.0 내지 27.1 h·ng/mL). 날트렉손의 초회 통과 대사의 정도는, 날트렉손과 비교한 6β-날트렉솔의 AUC0-inf의 비율에서 입증되었고; IN 및 IM 투여 후의 비율은 약 2.2 내지 3.7이었지만, 경구 투여 후에는 25였다.The values of AUC 0-inf also increased significantly after oral administration (675 h·ng/mL and 44.0 to 27.1 h·ng/mL, respectively), compared with the IN and IM doses. The extent of first-pass metabolism of naltrexone was demonstrated in the ratio of AUC 0-inf of 6β-naltrexol compared to naltrexone; The ratio after IN and IM administration was about 2.2 to 3.7, but 25 after oral administration.

대사물질의 평균 t1/2는 12.4 내지 13.9시간이고, 투여 경로와는 독립적이었다.The average t 1/2 of metabolites was 12.4 to 13.9 hours, independent of the route of administration.

건강한 대상체에 대한 단일 IN, IM 또는 경구 투여 후의 6β-날트렉솔의 평균(SD) 농도Mean (SD) concentration of 6β-naltrexol following single IN, IM or oral administration to healthy subjects 시간hour 치료cure 4 mg IN4 mg IN 4 mg IN + 0.25% Intravail4 mg IN + 0.25% Intravail ®® 2 mg IN2 mg IN 50 mg 경구50 mg oral 00 00 00 0.06820.0682 (0.0257)(0.0257) 0.06610.0661 (0.0256)(0.0256) 0.04540.0454 (0.0141)(0.0141) 0.0420.042 00 00 0.0820.082 (0.0378)(0.0378) 0.06270.0627 (0.0248)(0.0248) 0.04480.0448 (0.0202)(0.0202) 0.0830.083 0.03210.0321 (0.0432)(0.0432) 0.2380.238 (0.146)(0.146) 0.120.12 (0.117)(0.117) 1.41.4 (3.49)(3.49) 0.170.17 0.1960.196 (0.196)(0.196) 0.9940.994 (0.558)(0.558) 0.2830.283 (0.281)(0.281) 14.214.2 (31)(31) 0.250.25 0.450.45 (0.448)(0.448) 1.861.86 (0.763)(0.763) 0.4540.454 (0.293)(0.293) 31.631.6 (47.3)(47.3) 0.330.33 0.6930.693 (0.624)(0.624) 2.552.55 (0.918)(0.918) 0.6770.677 (0.385)(0.385) 45.545.5 (43.7)(43.7) 0.50.5 1.111.11 (0.559)(0.559) 2.842.84 (0.748)(0.748) 0.8520.852 (0.328)(0.328) 68.768.7 (41.3)(41.3) 0.750.75 1.821.82 (1.16)(1.16) 2.932.93 (0.757)(0.757) 1.081.08 (0.452)(0.452) 60.860.8 (28.2)(28.2) 1One 1.831.83 (0.815)(0.815) 2.732.73 (0.481)(0.481) 1.11.1 (0.404)(0.404) 58.658.6 (18.2)(18.2) 22 2.682.68 (0.842)(0.842) 2.92.9 (0.767)(0.767) 1.391.39 (0.462)(0.462) 5454 (16.3)(16.3) 33 2.612.61 (0.793)(0.793) 2.612.61 (0.708)(0.708) 1.481.48 (0.402)(0.402) 45.845.8 (15.2)(15.2) 44 2.372.37 (0.669)(0.669) 2.452.45 (0.598)(0.598) 1.461.46 (0.388)(0.388) 3838 (12.2)(12.2) 66 1.971.97 (0.554)(0.554) 2.032.03 (0.399)(0.399) 1.31.3 (0.252)(0.252) 28.528.5 (7.52)(7.52) 88 1.621.62 (0.418)(0.418) 1.671.67 (0.27)(0.27) 1.081.08 (0.165)(0.165) 22.222.2 (5.51)(5.51) 1212 1.261.26 (0.299)(0.299) 1.251.25 (0.176)(0.176) 0.810.81 (0.131)(0.131) 15.415.4 (2.85)(2.85) 1616 0.9190.919 (0.229)(0.229) 0.9230.923 (0.155)(0.155) 0.5950.595 (0.115)(0.115) 11.411.4 (1.78)(1.78) 2424 0.6020.602 (0.194)(0.194) 0.6180.618 (0.145)(0.145) 0.3650.365 (0.0808)(0.0808) 8.148.14 (2.09)(2.09) 3030 0.4180.418 (0.114)(0.114) 0.4570.457 (0.116)(0.116) 0.2550.255 (0.0666)(0.0666) 5.935.93 (1.85)(1.85) 3636 0.2920.292 (0.0868)(0.0868) 0.3120.312 (0.0862)(0.0862) 0.180.18 (0.0478)(0.0478) 4.354.35 (1.54)(1.54) 4848 0.1840.184 (0.0645)(0.0645) 0.1750.175 (0.0623)(0.0623) 0.1060.106 (0.0329)(0.0329) 2.432.43 (0.882)(0.882)

건강한 대상체에 대한 투여 후의 6β-날트렉솔의 평균(CV%) PK 파라미터Mean (CV%) PK parameters of 6β-naltrexol following administration to healthy subjects PK 파라미터PK parameters 4 mg IN4 mg IN aa 4 mg IN + 0.25% Intravail4 mg IN + 0.25% Intravail ®® b b 2 mg IM2 mg IM cc 50 mg 경구 50 mg oral c c Cmax (ng/mL)C max (ng/mL) 3.01 (33.2)3.01 (33.2) 3.29 (23.7)3.29 (23.7) 1.52 (26.8)1.52 (26.8) 90.7 (30.3)90.7 (30.3) Cmax /용량 (ng/mL/mg)C max /dose (ng/mL/mg) 0.833 (33.2)0.833 (33.2) 0.908 (23.7)0.908 (23.7) 0.838 (26.8)0.838 (26.8) 2.00 (30.3)2.00 (30.3) Tmax (h) d T max (h) d 2.00 (0.75, 6.0)2.00 (0.75, 6.0) 0.75 (0.25, 4.00)0.75 (0.25, 4.00) 3.00 (0.75, 4.00)3.00 (0.75, 4.00) 0.63 (0.25, 3.00)0.63 (0.25, 3.00) AUC0-t (h·ng/mL)AUC 0-t (h ng/mL) 40.3 (23.3)40.3 (23.3) 43.0 (17.4)43.0 (17.4) 25.1 (18.3)25.1 (18.3) 614 (19.5)614 (19.5) AUC0-t /용량 (h·ng/mL/mg)AUC 0-t /dose (h ng/mL/mg) 11.1 (23.3)11.1 (23.3) 11.9 (17.4)11.9 (17.4) 13.9 (18.3)13.9 (18.3) 13.6 (19.5)13.6 (19.5) AUC0-inf (h·ng/mL)AUC 0-inf (h ng/mL) 44.0 (23.1)44.0 (23.1) 46.3 (18.3)46.3 (18.3) 27.1 (19.0)27.1 (19.0) 675 (19.9)675 (19.9) AUC0-inf/용량 (h·ng/mL/mg)AUC 0-inf /dose (h ng/mL/mg) 12.2 (23.1)12.2 (23.1) 12.8 (18.3)12.8 (18.3) 15.0 (19.0)15.0 (19.0) 14.9 (19.9)14.9 (19.9) AUCextrap (%)AUC extrap (%) 8.57 (46.1)8.57 (46.1) 7.02 (37.3)7.02 (37.3) 7.02 (29.4)7.02 (29.4) 8.79 (57.3)8.79 (57.3) λz (1/h)λ z (1/h) 0.0530 (21.8)0.0530 (21.8) 0.0553 (15.1)0.0553 (15.1) 0.0570 (14.8)0.0570 (14.8) 0.0510 (15.8)0.0510 (15.8) t½ (h)t ½ (h) 13.7 (22.7)13.7 (22.7) 12.8 (14.6)12.8 (14.6) 12.4 (13.2)12.4 (13.2) 13.9 (15.9)13.9 (15.9) *Tmax에 대해 제시된 중앙치(최소, 최대) 통계. 다른 모든 값은 다음과 같이 표시된다: M균(변동 퍼센트 계수); a: N=13; b: N=12; c: N=10; d: 중앙치(최소, 최대) *Median (minimum, maximum) statistics presented for Tmax. All other values are expressed as: M mean (percent coefficient of variation); a: N=13; b: N=12; c: N=10; d: median (min, max)

남성과 비교하여 여성에서 약 2배 높은 4mg IN 투여 후의 날트렉손의 평균 Cmax를 제외하고, IN, IM 또는 PO 투여 후에 날트렉손 또는 6β-날트렉솔 중 어느 하나의 PK 파라미터에 대해 성별간에 임상적으로 유의한 차이는 없었다.Clinically between sexes for the PK parameters of either naltrexone or 6β-naltrexol after IN, IM, or PO administration, except for a mean C max of naltrexone after 4 mg IN administration that was approximately 2-fold higher in women compared to men. There was no significant difference.

안전성. 합계하여, 안전성 모집단의 14명 대상체 중 10명(71%)이 적어도 하나의 AE를 경험했다(임의의 투여 기간, 임의의 약물과의 관계). 가장 빈도가 높은 AE는 신경계 장애 SOC(7명 대상체, 50%)이고, 중증도 및 귀속과 관계없이 어느 것도 가장 빈도가 높은 AE였다(5명 대상체, 36%). 중증 AE는 관찰되지 않고, 중등도 AE가 1개만 관찰되었고, 이는 치료 약제와 관련된 것으로 생각되는 초회 투여(4mg IN) 후의 현기증의 사례이다. 3명의 대상체가 예기치 않은 AE를 경험했고(UAE, 현재의 제품 팩키지 삽입물에 성질, 중증도 또는 빈도와 관련하여 기재되어 있지 않은 AE로서 정의됨); 2개의 UAE는 연구 약제와는 무관계하고, 1일차의 용량(4mg IN)의 투여 후, 경도 실신의 1개의 치료-관련 UAE로 간주되었다. 3명의 대상체는 AE(고혈압, 실신 및 범위 외의 투여전 바이탈 징후)에 기인하여 연구를 중지했다. safety . In total, 10 of 14 subjects (71%) in the safety population experienced at least one AE (during any dosing, relationship to any drug). The most frequent AE was the neurological disorder SOC (7 subjects, 50%), with none being the most frequent AE regardless of severity and attribution (5 subjects, 36%). No severe AEs were observed and only 1 moderate AE was observed, which is a case of vertigo after the first dose (4 mg IN) thought to be related to the treatment agent. 3 subjects experienced an unexpected AE (UAE, defined as an AE not described with respect to nature, severity or frequency in the current product package insert); Two UAEs were considered one treatment-related UAE, independent of study medication, of mild syncope following administration of the dose on Day 1 (4 mg IN). Three subjects discontinued the study due to AEs (hypertension, syncope and out-of-range vital signs prior to dosing).

실시예 5: 비강내 날트렉손의 제형Example 5: Formulation of intranasal naltrexone

하기 표는 장애의 치료를 위한 비강내 투여를 위한 날트렉손 제형의 예를 나타낸다. 표 6은, 상기 실험에 사용된 바와 같이, 약 100μL의 증분으로 분주되는 단순한 수용액의 제형을 나타낸다.The table below shows examples of naltrexone formulations for intranasal administration for the treatment of disorders. Table 6 shows the formulation of a simple aqueous solution, dispensed in increments of about 100 μL, as used in the above experiments.

예Yes 날트렉손 HCl, 용량Naltrexone HCl, dose
(mg)(mg) 흡수 증진제absorption enhancer 용량당 μLμL per dose 농도, mg/mLConcentration, mg/mL 1One 1.21.2 Intravail 0.25%Intravail 0.25% 5050 2424 22 1.21.2 Intravail 0.25%Intravail 0.25% 100100 1212 33 1.21.2 Intravail 0.25%Intravail 0.25% 150150 88 44 1.61.6 Intravail 0.25%Intravail 0.25% 5050 3232 55 1.61.6 Intravail 0.25%Intravail 0.25% 100100 1616 66 1.61.6 Intravail 0.25%Intravail 0.25% 150150 10.710.7 77 22 Intravail 0.25%Intravail 0.25% 5050 4040 88 22 Intravail 0.25%Intravail 0.25% 100100 2020 99 22 Intravail 0.25%Intravail 0.25% 150150 13.313.3 1010 33 Intravail 0.25%Intravail 0.25% 100100 3030 1111 33 Intravail 0.25%Intravail 0.25% 150150 2020 1212 44 Intravail 0.25%Intravail 0.25% 100100 4040 1313 44 Intravail 0.25%Intravail 0.25% 150150 26.726.7

표 7은, 등장제, 안정제 및/또는 보존제 또는 계면활성제로서 작용하는 화합물 등의 부형제를 포함하는 100μL의 수용액에서 비강내 투여를 위한 제형을 나타낸다.Table 7 shows formulations for intranasal administration in 100 μL aqueous solution containing excipients such as isotonic, stabilizer and/or compounds acting as preservatives or surfactants.

예Yes 날트렉손 HClNaltrexone HCl 흡수 증진제absorption enhancer 등장제isotonic 안정제stabilizator 보존제/계면활성제Preservatives/surfactants 1414 1.2 mg1.2 mg Intravail 0.25%Intravail 0.25% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.3%EDTA 0.3% BZK 0.02%BZK 0.02% 1515 1.2 mg1.2 mg Intravail 0.25%Intravail 0.25% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.3%EDTA 0.3% BZK 0.01%BZK 0.01% 1616 1.2 mg1.2 mg Intravail 0.25%Intravail 0.25% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.2%EDTA 0.2% BZK 0.02%BZK 0.02% 1717 1.2 mg1.2 mg Intravail 0.25%Intravail 0.25% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.2%EDTA 0.2% BZK 0.01%BZK 0.01% 1818 1.6 mg1.6 mg Intravail 0.25%Intravail 0.25% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.3%EDTA 0.3% BZK 0.02%BZK 0.02% 1919 1.6 mg1.6 mg Intravail 0.25%Intravail 0.25% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.3%EDTA 0.3% BZK 0.01%BZK 0.01% 2020 1.6 mg1.6 mg Intravail 0.25%Intravail 0.25% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.2%EDTA 0.2% BZK 0.02%BZK 0.02% 2121 1.6 mg1.6 mg Intravail 0.25%Intravail 0.25% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.2%EDTA 0.2% BZK 0.01%BZK 0.01% 2222 2 mg2 mg Intravail 0.25%Intravail 0.25% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.3%EDTA 0.3% BZK 0.02%BZK 0.02% 2323 2 mg2 mg Intravail 0.25%Intravail 0.25% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.3%EDTA 0.3% BZK 0.01%BZK 0.01% 2424 2 mg2 mg Intravail 0.25%Intravail 0.25% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.2%EDTA 0.2% BZK 0.02%BZK 0.02% 2525 2 mg2 mg Intravail 0.25%Intravail 0.25% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.2%EDTA 0.2% BZK 0.01%BZK 0.01% 2626 3 mg3 mg Intravail 0.25%Intravail 0.25% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.3%EDTA 0.3% BZK 0.02%BZK 0.02% 2727 3 mg3 mg Intravail 0.25%Intravail 0.25% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.3%EDTA 0.3% BZK 0.01%BZK 0.01% 2828 3 mg3 mg Intravail 0.25%Intravail 0.25% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.2%EDTA 0.2% BZK 0.02%BZK 0.02% 2929 3 mg3 mg Intravail 0.25%Intravail 0.25% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.2%EDTA 0.2% BZK 0.01%BZK 0.01% 3030 1.2 mg1.2 mg Intravail 0.18%Intravail 0.18% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.3%EDTA 0.3% BZK 0.02%BZK 0.02% 3131 1.2 mg1.2 mg Intravail 0.18%Intravail 0.18% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.3%EDTA 0.3% BZK 0.01%BZK 0.01% 3232 1.2 mg1.2 mg Intravail 0.18%Intravail 0.18% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.2%EDTA 0.2% BZK 0.02%BZK 0.02% 3333 1.2 mg1.2 mg Intravail 0.18%Intravail 0.18% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.2%EDTA 0.2% BZK 0.01%BZK 0.01% 3434 1.6 mg1.6 mg Intravail 0.18%Intravail 0.18% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.3%EDTA 0.3% BZK 0.02%BZK 0.02% 3535 1.6 mg1.6 mg Intravail 0.18%Intravail 0.18% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.3%EDTA 0.3% BZK 0.01%BZK 0.01% 3636 1.6 mg1.6 mg Intravail 0.18%Intravail 0.18% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.2%EDTA 0.2% BZK 0.02%BZK 0.02% 3737 1.6 mg1.6 mg Intravail 0.18%Intravail 0.18% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.2%EDTA 0.2% BZK 0.01%BZK 0.01% 3838 2 mg2 mg Intravail 0.18%Intravail 0.18% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.3%EDTA 0.3% BZK 0.02%BZK 0.02% 3939 2 mg2 mg Intravail 0.18%Intravail 0.18% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.3%EDTA 0.3% BZK 0.01%BZK 0.01% 4040 2 mg2 mg Intravail 0.18%Intravail 0.18% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.2%EDTA 0.2% BZK 0.02%BZK 0.02% 4141 2 mg2 mg Intravail 0.18%Intravail 0.18% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.2%EDTA 0.2% BZK 0.01%BZK 0.01% 4242 3 mg3 mg Intravail 0.18%Intravail 0.18% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.3%EDTA 0.3% BZK 0.02%BZK 0.02% 4343 3 mg3 mg Intravail 0.18%Intravail 0.18% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.3%EDTA 0.3% BZK 0.01%BZK 0.01% 4444 3 mg3 mg Intravail 0.18%Intravail 0.18% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.2%EDTA 0.2% BZK 0.02%BZK 0.02% 4545 3 mg3 mg Intravail 0.18%Intravail 0.18% NaCl 0.74%NaCl 0.74% EDTA 0.2%EDTA 0.2% BZK 0.01%BZK 0.01%

또한, 3.5-5.5의 pH를 달성하기에 충분한 양의 염산을 추가로 포함하는 실시예 1A-45A도 제공된다. 산은, 예를 들면, 염산 등, 약제학적으로 허용되는 것이어야 한다.Also provided is Examples 1A-45A, further comprising hydrochloric acid in an amount sufficient to achieve a pH of 3.5-5.5. The acid should be pharmaceutically acceptable, for example hydrochloric acid.

실시예 6: 비강내 날트렉손 제형 실험Example 6: Intranasal Naltrexone Formulation Experiment

본원에 개시된 바와 같이, 약제학적으로 적절한 비강내 생성물을 제조할 수 있는 날트렉손의 제형을 확인하기 위해, 일련의 실험을 실시했다. 제형은, 하기 특성 중의 적어도 일부, 및 특정 실시형태에서 전부를 갖도록 설계되었다:As disclosed herein, a series of experiments were conducted to identify a formulation of naltrexone that could produce a pharmaceutically appropriate intranasal product. The formulation is designed to have at least some, and in certain embodiments, all of the following properties:

유효량의 날트렉손을 함유하는 것;containing an effective amount of naltrexone;

날트렉손은 투여후 신속하게 흡수되어, 양호한 Cmax 및 비교적 짧은 Tmax를 제공하는 것; Naltrexone is rapidly absorbed after administration, providing good C max and relatively short T max ;

실온에서 용액을 형성하고, 냉장 조건에서 용액 상태이거나, 냉장으로부터 제거되면 용액으로 복귀하는 것;forming a solution at room temperature and returning to solution when in solution at refrigeration conditions or upon removal from refrigeration;

미생물로 오염되지 않을 것;free from microbial contamination;

저장 안정하고, 바람직하지 않은 불순물을 형성 또는 획득하지 않고/않거나, 시간의 경과에 따라 변색하지 않는 것; 및storage stable, not forming or acquiring undesirable impurities, and/or not discoloring over time; and

비강 막 조직에 대한 비-자극성인 것.Non-irritating to nasal membrane tissue.

하기 관찰 결과를 사용하여, 다양한 제형을 시험했다. 날트렉손 HCl의 50mg/mL 조제물은 실온에서 혼탁했고, 이는 불완전한 용해를 나타내고; 주변 온도에서의 용액 중의 날트렉손 하이드로클로라이드의 용해 한도는 약 40mg/mL인 것으로 결정되었다. 그 후, 30mg/mL에서 몇몇 제조를 실행하고, 이는 추가로 고정 양(도데실 말토사이드 0.25%) 및 NaCl(약 0.74%), 및 상이한 양의 보존제(벤즈알코늄 클로라이드, 0-0.02%) 및 안정제(EDTA, 0-0.3%)를 함유했다. 결정화 거동 및 변색을 시각적으로 모니터링했다. 이들 제형은 모두 냉장 조건하에서 보존하면 결정을 발달시켰다. 날트렉손 용액은, 0-3개월의 사이에, 시간과 함께 황색으로 변하는 경향이 있고; 0.2% 또는 0.3% EDTA를 함유하는 제형은 황색의 용액을 형성하지 않았지만, 0% 또는 0.1% EDTA를 함유하는 제형은 황색으로 되기 시작했다. 0.3% EDTA 제형은, 가장 긴 기간 동안 황변에 저항하는 것으로 나타났다. 그 후, 다양한 공-용매를, 용액으로부터의 약물의 결정화를 감소시킬 가능성에 대해 평가했다. 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 프로필렌 글리콜 및 벤질 알콜을 시험했다. PEG-함유 제형은 결정화를 방지하지 않았고; 프로필렌 글리콜 함유 제형은 결정화를 방지했지만, 높은 삼투압을 초래하고, 이는 비강 막 조직의 자극을 야기하는 것으로 예상되었고; 벤질 알콜 함유 제형은 저농도에서 결정화를 방지했다. 총 고형분 함량은 결정화와 관련되는 것으로 관찰되었고, 냉장 조건하에서 보존할 때에 제형을 용액으로 유지하는 것을 보조하는 삼투압을 조정하기 위해 날트렉손 하이드로클로라이드의 양을 감소시켜 저농도 및 양의 NaCl을 생성했다. 비강내 투여에 적합한 날트렉손의 4개 제형을 하기 실시예 제공한다. Using the following observations, various formulations were tested. A 50 mg/mL formulation of naltrexone HCl was turbid at room temperature, indicating incomplete dissolution; The solubility limit of naltrexone hydrochloride in solution at ambient temperature was determined to be about 40 mg/mL. Thereafter, several preparations are run at 30 mg/mL, which additionally have fixed amounts (dodecyl maltoside 0.25%) and NaCl (about 0.74%), and different amounts of preservatives (benzalkonium chloride, 0-0.02%). and a stabilizer (EDTA, 0-0.3%). Crystallization behavior and discoloration were monitored visually. All of these formulations developed crystals when stored under refrigerated conditions. Naltrexone solutions tend to turn yellow with time, between 0-3 months; Formulations containing 0.2% or 0.3% EDTA did not form a yellow solution, whereas formulations containing 0% or 0.1% EDTA started to turn yellow. The 0.3% EDTA formulation was shown to resist yellowing for the longest period of time. Various co-solvents were then evaluated for their potential to reduce crystallization of the drug from solution. Polyethylene glycol (PEG), propylene glycol and benzyl alcohol were tested. The PEG-containing formulation did not prevent crystallization; The formulation containing propylene glycol prevented crystallization, but resulted in high osmotic pressure, which was expected to cause irritation of the nasal membrane tissue; Formulations containing benzyl alcohol prevented crystallization at low concentrations. Total solids content was observed to be related to crystallization, and the amount of naltrexone hydrochloride was reduced to adjust the osmotic pressure to help keep the formulation in solution when stored under refrigerated conditions, resulting in lower concentrations and higher amounts of NaCl. Four formulations of naltrexone suitable for intranasal administration are provided in the Examples below.

실시예 7: 비강내 날트렉손의 추가 제형Example 7: Additional formulation of intranasal naltrexone

하기는 날트렉손의 배치 제형의 추가의 예이고, 각각은, 예를 들면, 약 100μL의 증분으로 분배될 수 있는 알콜 사용 장애를 포함하는 장애의 치료를 위한 비강내 투여를 위한 소정 제형의 2000 액체 그램을 제조한다.Below are additional examples of batch formulations of naltrexone, each 2000 liquid grams of a given formulation for intranasal administration for the treatment of disorders including, for example, alcohol use disorders, which may be dispensed in increments of about 100 μL, for example. to manufacture

하기 예를 이하와 같이 제조했다. 교반 바를 구비한 칭량된 4L 배치 용기에, 1800.0 그램의 주사용수(WFI)를 첨가하고, 혼합을 개시했다. 24.0g, 32.0g, 40.0g 또는 60.0g의 날트렉손 하이드로클로라이드(NH)를 첨가하고, NH 용기를 4회의 5mL WFI 린스로 세정하고, NH가 시각적으로 용해될 때까지 혼합했다. 혼합하면서, 5.0g DDM을 첨가하고, 시각적으로 용해될 때까지 혼합하고; 이어서 6.0g의 EDTA를 사용하여 동일한 절차를 수행했다. 이어서, 제형 농도에 따라, 12.6g, 11.7g, 10.5g 또는 7.9g의 NaCl의 초기 용량을 첨가하고; NaCl을 간헐적으로 첨가하고, 시각적으로 용해될 때까지 첨가 사이에 혼합했다. 이어서, 혼합하면서, 40.0g의 BZK 1% 스톡 용액을 첨가하고, BZK 1% 스톡 용액 용기를 10mL의 린스로 세정하고, BZK가 시각적으로 용해될 때까지 혼합했다. 마지막으로, 용액의 pH는, 보정된 pH 계측기를 사용하여 측정하고, 5.5를 초과하는 경우는, 10% HCl을 사용하여 3.5 내지 5.5로 될 때까지 조정하고, 목표 pH를 5.0으로 했다. 이는 적가 및 액적의 사이에 3 내지 5분간의 혼합에 의해 수행하고, 이어서 물을 Q.S. 약 2000.0g까지 첨가하고, 5분 동안 교반시켰다. The following examples were prepared as follows. To a weighed 4 L batch vessel equipped with a stir bar, 1800.0 grams of Water for Injection (WFI) was added and mixing was initiated. 24.0 g, 32.0 g, 40.0 g or 60.0 g naltrexone hydrochloride (NH) was added and the NH vessel was rinsed with 4 5 mL WFI rinses and mixed until the NH dissolved visually. While mixing, add 5.0 g DDM and mix until visually dissolved; The same procedure was then performed using 6.0 g of EDTA. Then add an initial dose of 12.6 g, 11.7 g, 10.5 g or 7.9 g of NaCl, depending on the formulation concentration; NaCl was added intermittently and mixed between additions until visually dissolved. Then, while mixing, 40.0 g of BZK 1% stock solution was added, the BZK 1% stock solution vessel was rinsed with 10 mL of rinse and mixed until the BZK was visually dissolved. Finally, the pH of the solution was measured using a calibrated pH meter, and when it exceeded 5.5, it was adjusted until it became 3.5 to 5.5 using 10% HCl, and the target pH was set to 5.0. This is done by dropwise addition and mixing for 3 to 5 minutes between the droplets, followed by adding water to the Q.S. Add up to about 2000.0 g and stir for 5 minutes.

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상기 제형은, 실시예 A 내지 E의 상기 절차에 따라 및 당해 기술분야에 공지되어 있는 방법에 따라 시험할 수 있고; 이들 제형의 몇몇은 하기 실시예 8에서 시험되어 있다. 이들 제형의 약물동태 특성은 오피오이드 과다복용의 치료를 위한 효과적 약물의 특성과 일치하고, 알콜 사용 장애 및 기타 보상-기반 장애에 의해 예시되는 복수의 물질 사용 장애를 치료하기 위해 "필요에 따라" 사용하는 것이 예상된다. 이들 특성에는, 이들의 제형으로 달성할 수 있는 경구 투여와 비교하여, 급속한 발증(짧은 Tmax), 높은 혈장 농도 및 짧은 반감기가 포함된다.The formulation can be tested according to the above procedures of Examples A to E and according to methods known in the art; Some of these formulations were tested in Example 8 below. The pharmacokinetic properties of these formulations are consistent with the properties of effective drugs for the treatment of opioid overdose, and use "as needed" to treat multiple substance use disorders exemplified by alcohol use disorders and other reward-based disorders. it is expected to do These properties include rapid onset (short T max ), high plasma concentrations and short half-life compared to oral administration achievable with their formulation.

실시예 8: 비강내 날트렉손의 약물동태 평가Example 8: Evaluation of the pharmacokinetics of intranasal naltrexone

단일 시설, 비-맹검, 랜덤화, 4-순서, 4-치료, 4-기간 크로스오버 파일롯 연구는 건강한 남성 및 임신하지 않은 여성 대상체에서 완료되었다. 20명의 건강한 대상체가 등록되었다. 20명의 대상체는 연구를 완료하고, 모든 연구 기간에 걸쳐 평가가능한 데이터를 갖는다.A single facility, non-blind, randomized, 4-sequence, 4-treatment, 4-period crossover pilot study was completed in healthy male and non-pregnant female subjects. Twenty healthy subjects were enrolled. Twenty subjects completed the study and had evaluable data across all study durations.

종점. 주요 연구 종점은, 날트렉손 하이드로클로라이드의 50mg(참조 제품, 또한 본원에서는 R로서 지칭됨) 경구 투여와 비교하여, 날트렉손 하이드로클로라이드 비강 스프레이(각각 시험 제품 1, 2 및 3, 본원에서는 T1, T2 및 T3으로 지칭됨)의 3개 상이한 용량(1.2mg, 1.6mg 및 3mg)의 약물동태를 결정하고, 50mg의 경구 투여 용량에 필적하는 날트렉손의 전신 노출을 달성할 수 있는 시험 제품의 비강내 용량을 확인하는 것이다. 2차 연구의 종점은 시험 제품의 안전성 및 내약성, 특히 비강 자극(홍반, 부종 및 미란)을 평가하는 것이다. endpoint . The main study endpoints were compared to oral administration of 50 mg naltrexone hydrochloride (reference product, also referred to herein as R), naltrexone hydrochloride nasal spray (test products 1, 2, and 3, respectively, T1, T2 and T3 herein). Determine the pharmacokinetics of three different doses (1.2 mg, 1.6 mg, and 3 mg) of the test article and identify the intranasal dose of the test product that can achieve systemic exposure of naltrexone comparable to an orally administered dose of 50 mg. will do The endpoint of the secondary study is to evaluate the safety and tolerability of the test product, particularly nasal irritation (erythema, edema and erosion).

포함 및 제외 기준. 이 연구의 포함 기준은 다음과 같다: 서면 동의; 동의 시점에서, 18세 내지 55세의 남성 및 여성 대상체; 체중 48kg 이상, 체질량 지수(BMI) 18.0 내지 30.0kg/m2(포괄적); 안정시의 수축기 혈압 90 내지 140 mmHg, 확장기 혈압 65 내지 90 mmHg(포괄적); 안정시 심박수 40 내지 100bpm(포괄적); 안정시 호흡수 8 내지 20(포괄적); 적절한 정맥 액세스; 신체 검사에서 임상적으로 중대한 이상 없음; 앙와위에서 적어도 3분 후에 기록된, 12-유도 ECG에 임상적으로 중대한 이상 없음; 혈액학, 생화학, 응고 및 뇨검사 파라미터에 임상적으로 중대한 이상 없음; 항 HIV-1Ab 및 항 HIV-2Ab 항체, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 및 항-C형 간염 바이러스 항체(항-HCVAb)의 음성 검사 결과; 비흡연자 또는 원흡연자(즉, 과거 3개월 이내에 담배 또는 니코틴-함유 제품의 사용을 중단한 사람); (니코틴 중독이 없고, 대상체가 연구 기간 중에 흡연을 중단하는 것에 동의한 경우, 담배 또는 니코틴-함유 제품의 일시적 사용은 허용된다); 연구 제한(예: 알콜 섭취, 메틸크산틴, 다이어트, 운동, 피임 및 투약)을 수용하고 준수하는 의지; 및 여성, 불임증, 폐경 후, 또는 출산 가능성이 있는 경우, 기간 1에 대한 입원의 적어도 4주 전부터 효과적인 비-호르몬 피임약 또는 호르몬 피임약을 사용하고, 연구 기간 전체를 통해 안정한 혈장 호르몬 수준을 확보하기 위해, 연구 종료까지 안정한 연속적 섭생을 계속하는 것에 동의. Inclusion and exclusion criteria . The inclusion criteria for this study were: written consent; At time of consent, male and female subjects 18 to 55 years of age; weight greater than or equal to 48 kg, body mass index (BMI) of 18.0 to 30.0 kg/m 2 (inclusive); systolic blood pressure 90 to 140 mmHg at rest, diastolic blood pressure 65 to 90 mmHg (inclusive); resting heart rate from 40 to 100 bpm (inclusive); resting respiratory rate of 8 to 20 (inclusive); adequate venous access; No clinically significant abnormalities on physical examination; no clinically significant abnormalities on the 12-lead ECG, recorded after at least 3 minutes in the supine position; No clinically significant abnormalities in hematology, biochemistry, coagulation and urinalysis parameters; negative test results for anti-HIV-1Ab and anti-HIV-2Ab antibodies, hepatitis B surface antigen (HBsAg) and anti-hepatitis C virus antibody (anti-HCVAb); non-smokers or original smokers (ie, those who have stopped using tobacco or nicotine-containing products within the past 3 months); (Temporary use of tobacco or nicotine-containing products is permitted if there is no nicotine addiction and the subject has consented to quit smoking during the study period); Willingness to accept and adhere to study restrictions (eg, alcohol intake, methylxanthine, diet, exercise, contraception, and medication); and for women, infertility, postmenopausal, or of childbearing potential, use effective non-hormonal contraceptives or hormonal contraceptives at least 4 weeks prior to admission to Period 1 to ensure stable plasma hormone levels throughout the study period. , agree to continue on a stable continuum regimen until the end of the study.

스크리닝시의 제외 기준은 다음과 같다: 연구 약물 물질 또는 임의의 부형제에 대한 공지된 과민증/알러지 반응; 다른 약물에 대한 공지된 중증 과민 반응; 비정상 비강의 해부학적 구조, 비강 증상(즉, 코 막힘 및/또는 콧물, 비용종 등), 비염, 및 비강의 흡수에 영향을 미치는 것으로 공지되어 있는 기타 상태, 또는 약물 투여 전에 제품을 비강에 분무하는 것을 포함하는 임의의 비강 상태; 병력에 기초하여, 이전 또는 현재의 오피오이드, 알콜 또는 이의 기타 약물 의존증(니코틴 및 카페인 제외); 연구의 문맥에서 임상적으로 중요한 것으로 조사관에 의해 고려된 병발 질환; 연구 중의 병용 치료 의약의 필요성; 약물 동태(흡수, 분포, 대사 또는 배설) 또는 대상체 안전성에 영향을 미칠 수 있는 임의의 병태(소화성 궤양, 염증성 장 질환 또는 췌염을 포함하는 위장, 신장 또는 간장 등) 또는 외과적 상태(담낭절제술, 위절제술 등); 현재 또는 최신(스크리닝전 7일 이내)의 상부 기도 감염증; 남성에서 450 msec 이상 및 여성에서 470 msec 이상의 QTc 간격; 뇨중 약물 남용 검사 또는 에탄올 호흡 검사에서 양성 결과; 과거 3개월 내의 데포 주사 또는 임의의 약물(피임약을 제외한 모든 것)의 임플란트의 사용; 남성의 경우에 >14 단위(1단위당 12 그램) 및 여성의 경우에 >7 단위의 과거 6개월간 평균 알콜 소비량; >500mg 메틸크산틴(100mg 메틸크산틴은 약 150mL의 커피, 300mL의 차, 75mL의 핫 초코, 800mL의 콜라, 300mL의 에너지 음료 또는 25g의 초콜릿 바에 상당한다)에 상당하는 메틸크산틴-함유 음료 또는 식품(예를 들면, 커피, 차, 콜라, 소다, 초콜릿); 과거 2개월 이내의 임상 시험, 또는 과거 12개월 이내의 2개 이상의 임상 시험에의 참가; 어떠한 이유에 의한 헌혈 또는 중대한 혈액 손실(≥450mL), 또는 과거 2개월 이내에 혈장교환이 수행된 경우; 절식의 곤란 또는 유당 불내증, 비건, 저지방, 저나트륨 등, 연구 중에 제공되는 식사를 방해할 가능성이 있는 임의의 식사 제한; 한쪽 팔에 헌혈하는 것이 곤란한 경우; 캡슐 또는 정제를 삼키는 것이 곤란한 경우; 여성, 임신중 또는 수유 중의 경우; 및 조사관이 대상체를 연구에 부적절한 것으로 간주하는 임의의 기타 조건. Exclusion criteria at screening were as follows: known hypersensitivity/allergic reaction to study drug substance or any excipient; known severe hypersensitivity reactions to other drugs; Abnormal nasal anatomy, nasal symptoms (i.e., stuffy nose and/or runny nose, nasal polyps, etc.), rhinitis, and other conditions known to affect nasal absorption, or spraying the product into the nasal cavity prior to drug administration any nasal condition, including Based on medical history, previous or current dependence on opioids, alcohol, or other drugs thereof (excluding nicotine and caffeine); intercurrent disease considered by the investigator to be clinically important in the context of the study; the need for concomitant medications during the study; Any condition (such as stomach, kidney or liver, including peptic ulcer, inflammatory bowel disease, or pancreatitis) or surgical condition (cholecystectomy, gastrectomy, etc.); present or recent (within 7 days prior to screening) upper respiratory tract infection; QTc intervals greater than 450 msec in men and greater than 470 msec in women; positive result on urine drug abuse test or ethanol breath test; Depot injections or use of implants of any drug (all but contraceptives) within the past 3 months; average alcohol consumption over the past 6 months of >14 units (12 grams per unit) for men and >7 units for women; Methylxanthine-containing beverage equivalent to >500 mg methylxanthine (100 mg methylxanthine is equivalent to approximately 150 mL coffee, 300 mL tea, 75 mL hot chocolate, 800 mL cola, 300 mL energy drink or 25 g chocolate bar) or food (eg, coffee, tea, cola, soda, chocolate); Participation in a clinical trial within the past 2 months, or participation in two or more clinical trials within the past 12 months; Blood donation or significant blood loss (≥450 mL) for any reason, or plasma exchange was performed within the past 2 months; Difficulty fasting or any dietary restriction that is likely to interfere with the diet provided during the study, such as lactose intolerance, vegan, low fat, low sodium; Difficulty donating blood to one arm; Difficulty swallowing capsules or tablets; women, pregnant or lactating; and any other conditions in which the investigator considers the subject unsuitable for study.

입원시의 제외 기준은 다음과 같다: 안정시의 수축기 혈압 90 내지 140 mmgHg(포괄적); 및 확장기 혈압 65 내지 90(포괄적); 안정시 심박수 40 내지 100bpm(포괄적); 안정시 호흡수 8 내지 20(포괄적); QTcF 간격 >500msec; 6회 이상의 심실상 빈맥 또는 3회 이상의 심실성 빈맥으로 정의되는 중대한 부정맥; 조사관에 따르면, 연구 참가에 기인하여 대상체를 과도한 위험에 처하게 하거나, 연구 약물의 약물동태를 방해할 수 있는 시간대에 발생할 수 있는 최근의 질환 또는 상태 또는 치료; 조사관의 의견으로, 의약은 연구 약물의 약물동태를 방해하지 않거나 대상체 안전성을 손상시키지 않는 한(전신 흡수 없는 국소 제품의 사용, 또는 권장된 피임약은 허용된다), 과거 14일 이내에, 비타민, 영양 보조 식품, 허브 보충제(St John's Wort 포함)을 포함하는 처방 의약 또는 비처방 의약의 사용; 과거 72시간 이내의 알콜 제품의 소비; 뇨중 약물 남용 검사 또는 에탄올 호흡 검사에서 양성 결과; 출산 가능성이 있는 여성의 경우, 뇨 베타-hCG 임신 검사에서 양성 결과; 및 조사관이 대상체를 연구 기간에 부적합한 것으로 간주하는 임의의 기타 조건. Exclusion criteria for admission were as follows: systolic blood pressure at rest 90 to 140 mmgHg (inclusive); and diastolic blood pressure 65 to 90 (inclusive); resting heart rate from 40 to 100 bpm (inclusive); resting respiratory rate of 8 to 20 (inclusive); QTcF interval >500msec; Serious arrhythmias defined as 6 or more supraventricular tachycardias or 3 or more ventricular tachycardias; a recent disease or condition or treatment that, according to the investigator, may occur at a time that may place the subject at undue risk or interfere with the pharmacokinetics of the study drug due to study participation; In the investigator's opinion, medications should be taken within the past 14 days, as long as they do not interfere with the pharmacokinetics of the study drug or compromise subject safety (use of topical products without systemic absorption, or recommended contraceptives are acceptable), vitamins, nutritional supplements. use of prescription or over-the-counter medications, including food and herbal supplements (including St John's Wort); consumption of alcoholic products within the past 72 hours; positive result on urine drug abuse test or ethanol breath test; positive results on a urine beta-hCG pregnancy test in women of childbearing potential; and any other conditions in which the investigator considers the subject ineligible for the study period.

임상 절차. 대상체는, 연구 기간 중, 15일밤 사이, 임상 연구 시설에 감금되었다. 각 대상체는 연구 중에 4개 치료 기간을 경험했다. 각 대상체는 4개 치료 기간의 각각에서 4개 치료 중 1개를 제공받았다. clinical procedure . Subjects were detained in a clinical research facility for the duration of the study, between 15 and 15 nights. Each subject experienced 4 treatment periods during the study. Each subject received 1 of 4 treatments in each of the 4 treatment periods.

참조 (R)Reference (R) 단일 용량으로서 날트렉손 하이드로클로라이드(NTX) 50mg 필름-코팅된 정제 1정 One 50 mg film-coated tablet of naltrexone hydrochloride (NTX) as a single dose 시험 제품 1 (T1)Test Product 1 (T1) 1.2mg 날트렉손 하이드로클로라이드(NTX) 비강내 용량(12mg/mL 용액의 2개의 0.1mL 분무)을 2시간 간격으로 2회 투여. T1은 상기 제형 실시예 49에 기재되어 있는 바와 같이 제조했다.1.2 mg naltrexone hydrochloride (NTX) intranasal dose (two 0.1 mL sprays of 12 mg/mL solution) administered twice 2 hours apart. T1 was prepared as described in Formulation Example 49 above. 시험 제품 2 (T2)Test Product 2 (T2) 1.6mg 날트렉손 하이드로클로라이드(NTX) 비강내 용량(16mg/mL 용액의 2개의 0.1mL 분무)을 2시간 간격으로 2회 투여. T2는 제형 실시예 50에 기재되어 있는 바와 같이 제조했다.1.6 mg naltrexone hydrochloride (NTX) intranasal dose (two 0.1 mL sprays of 16 mg/mL solution) administered twice 2 hours apart. T2 was prepared as described in Formulation Example 50. 시험 제품 3 (T3)Test Product 3 (T3) 3mg 날트렉손 하이드로클로라이드(NTX) 비강내 용량(30mg/mL 용액의 2개의 0.1mL 분무)을 2시간 간격으로 2회 투여. T3은 상기 제형 실시예 52에 기재되어 있는 바와 같이 제조했다.3 mg naltrexone hydrochloride (NTX) intranasal dose (two 0.1 mL sprays of 30 mg/mL solution) in two doses 2 hours apart. T3 was prepared as described in Formulation Example 52 above.

랜덤화 도식에 따르면, 대상체는 조사된 제품 T1, T2, T3 및 R이 다양한 순서로 투여되는 몇몇 치료 순서 중 하나에 할당되었다. 조사 제품은 적어도 10시간의 밤새 공복 후, 아침에 투여되었다. 참조 제품은, 240mL의 물(삼킴)과 함께 단일 용량으로 경구 투여되었다. 각 시험 제품은 1회 투여했다: 1회차 투여는 1개의 비공으로 수행하고, 2회차 투여는 2시간 후에, 대상체를 직립시키고서 다른쪽 비공에서 수행했다. 대상체는 예정된 비공에 비강 스프레이의 투여 중에 호흡을 중지하도록 지시되었다. 시험 제품은 사용 전에 프라이밍되었다. 프라이밍 후, 각 투여의 전후에 투여 장치를 측량하고, 투여된 용량의 중량을 결정했다. 각 조사 제품의 용량은 3일간의 휴약일 간격으로 분리되었다.According to the randomization scheme, subjects were assigned to one of several treatment sequences in which the investigated products T1, T2, T3 and R were administered in various sequences. The investigational product was administered in the morning after an overnight fast of at least 10 hours. The reference product was administered orally as a single dose with 240 mL of water (swallowed). Each test article was administered once: the first dose was performed in one nostril and the second dose was performed in the other nostril with the subject upright after 2 hours. Subjects were instructed to stop breathing during administration of a nasal spray to a scheduled nostril. Test articles were primed prior to use. After priming, the dosing device was weighed before and after each administration and the weight of the administered dose was determined. The doses of each investigational product were separated by 3-day washout intervals.

각 연구 기간에서, 대상체는 아침까지 밤새 공복 상태로 유지했고, 식사는 참조 제품 투여의 약 3시간 후, 및 시험 제품 투약의 2회차 투여의 1시간 후에 발생했다. 투여의 1시간 전부터 투여후 3시간까지(시험 제품의 최초 투여 또는 참조 제품의 투여와 관련하여 정의된 시점), 액체는 허용되지 않았다. 물은 다른 모든 시간에 자유롭게 제공되었다. 모든 기간에서 동일한 표준화 식사 및 스낵이 제공되었다. 중식은 조식의 약 3시간 후에 제공되고, 다른 모든 식사는 임상 현장에 의해 적절한 시간에 예정되었다.In each study period, subjects remained fasted overnight until morning, with meals occurring approximately 3 hours after the reference product dose and 1 hour after the second dose of the test product dose. From 1 hour prior to dosing until 3 hours post-dose (a time point defined with respect to the first dose of the test product or administration of the reference product), no liquids were allowed. Water was provided ad libitum at all other times. The same standardized meals and snacks were provided in all periods. Lunch was served approximately 3 hours after breakfast, and all other meals were scheduled at appropriate times by the clinical site.

샘플 수집 및 분석. 각 연구 기간에서, 하기 시점에서의 날트렉손 및 6β-날트렉솔의 혈장 농도를 측정하기 위해, 24개 정맥 혈액 샘플(각 4mL 용적)을 수집했다: 투여전, 및 참조 제품 용량 및 시험 제품의 최초 용량 후 0:02, 0:05, 0:10, 0:15, 0:20, 0:30, 0:45, 1:00, 2:00, 2:05, 2:10, 2:15, 2:20, 2:30, 2:45, 3:00, 4:00, 5:00, 6:00, 8:00, 12:00, 24:00 및 48:00 시간:분에서. Sample collection and analysis . At each study period, 24 venous blood samples (4 mL volume each) were collected to determine plasma concentrations of naltrexone and 6β-naltrexol at the following time points: pre-dose, and at the reference product dose and first of the test product. After dose 0:02, 0:05, 0:10, 0:15, 0:20, 0:30, 0:45, 1:00, 2:00, 2:05, 2:10, 2:15, at 2:20, 2:30, 2:45, 3:00, 4:00, 5:00, 6:00, 8:00, 12:00, 24:00 and 48:00 hours:minutes.

날트렉손 및 6β-날트렉솔의 혈장 농도는 탠덤 질량 분광분석(LC-MS/MS) 분석 방법을 구비한 이전에 검증된 액체 크로마토그래피를 사용하여 측정했다.Plasma concentrations of naltrexone and 6β-naltrexol were determined using previously validated liquid chromatography with tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) analytical methods.

날트렉손 및 6β-날트렉솔의 약물동태 파라미터는 Phoenix® WinNonlin® 버전 8.1(Cetara USA Inc. Princeton, NJ) 이상으로, 비선형 종말 단계를 가정한 비-구획 접근법을 사용하여 추정되었다. 혈액 샘플링의 실제 시간은 약물동태 파라미터를 추정하기 위해 사용되었다.The pharmacokinetic parameters of naltrexone and 6β-naltrexol were estimated using a non-compartmental approach assuming a non-linear terminal phase, with Phoenix® WinNonlin® version 8.1 or higher (Cetara USA Inc. Princeton, NJ) or higher. The actual time of blood sampling was used to estimate pharmacokinetic parameters.

하기 약물동태 파라미터가 추정되었다: 최대 관찰된 혈장 농도(Cmax); Cmax의 발생 시간(Tmax); 투여 전(시간 0)으로부터 정량화가능한 농도(AUC0-t)로 최후 샘플링 시간까지의 혈장 농도 대 시간 곡선(AUC) 하의 면적; 시간 0으로부터 무한대까지의 AUC(AUC0-∞); 외관 말단 제거율 상수(λz); 외관 종말 제거 반감기(t1/2; 여기서는 각 값이 2회-용량 투여 각각에 대해 제공되어 있음에 주의한다) 및 혈장으로부터 약물의 외관 총 클리어런스(CL/F). 날트렉손 및 6β-날트렉솔의 Cmax, tmax, AUC0-t 및 AUC0-∞가 주요 종점이었다.The following pharmacokinetic parameters were estimated: maximum observed plasma concentration (C max ); time of occurrence of C max (T max ); area under the plasma concentration versus time curve (AUC) from pre-dose (time 0) to quantifiable concentration (AUC 0-t ) to the last sampling time; AUC from time 0 to infinity (AUC 0-∞ ); apparent end removal rate constant (λ z ); Appearance terminal clearance half-life (t 1/2 ; note that each value is given here for each of the two-dose administrations) and apparent total clearance of drug from plasma (CL/F). C max , t max , AUC 0-t and AUC 0-∞ of naltrexone and 6β-naltrexol were the main endpoints.

혼합 효과 모델을 사용하여, 분산 분석(ANOVA)을 실행하고, In 변환된 Cmax, AUC0-t 및 AUC0-∞를 비교했다. 순서, 기간 및 치료는 독립된 요인으로서 ANOVA 모델에 포함되었다. 시험-대-참조의 기하학적 최소 제곱 평균 비율(GMR) 및 대응하는 90% 신뢰 구간(CI)는 Cmax, AUC0-t 및 AUC0-∞에 대해 계산되었다. 비강내 흡수의 상대적 범위(Frel)(시험 대 참조)는 용량 보정된 AUC0-t로부터 추정되었다. Tmax는 비-파라미터 시험을 사용하여 비교했다. 2차 종점은 λz, t1/2 및 CL/F였다.Using the mixed effects model, analysis of variance (ANOVA) was performed and the In transformed C max , AUC 0-t and AUC 0-∞ were compared. Sequence, duration, and treatment were included in the ANOVA model as independent factors. Test-to-reference geometric least squares mean ratios (GMRs) and corresponding 90% confidence intervals (CIs) were calculated for C max , AUC 0-t and AUC 0-∞ . The relative extent of intranasal absorption (Frel) (test versus reference) was estimated from the dose-corrected AUC 0-t. T max were compared using a non-parametric test. The secondary endpoints were λ z , t 1/2 and CL/F.

안전성. 안전성은, 부작용, 12-유도 ECG, 바이탈 징후, 비강 검사, 체중 측정, 후각 시험, 및 임상 시험의 평가를 통해 평가했다(플로우-챠트 참조). 부작용은 연구 전체를 통해 모니터링했다. safety . Safety was assessed through evaluation of adverse events, 12-lead ECG, vital signs, nasal examination, weighing, olfactory testing, and clinical trials (see flow-charts). Adverse events were monitored throughout the study.

결과. 결과는 하기 및 첨부 도면에 제공되어 있다. result . The results are provided below and in the accompanying drawings.

표 9는 시험 제품 1, 시험 제품 2, 시험 제품 3 및 참조 제품의 투여 후에, 20명의 대상체의 날트렉손 일차 약물동태 파라미터의 평균 및 각각의 요약 통계를 나타낸다.Table 9 shows the mean and respective summary statistics of the naltrexone primary pharmacokinetic parameters of 20 subjects following administration of Test Article 1, Test Article 2, Test Article 3 and Reference Product.

Cmax (ng/mL)C max (ng/mL) tmax (h)t max (h) AUC0-t (ng.h/mL)AUC 0-t (ng.h/mL) AUC0-∞ (ng.h/mL)AUC 0-∞ (ng.h/mL) 시험 제품 1
(1.2mg의 NTX)test product 1
(1.2mg NTX) nn 2020 2020 2020 2020 G평균 G mean 8.108.10 0.580.58 12.4212.42 12.6012.60 A평균 A average 8.908.90 1.181.18 13.3513.35 13.5413.54 SDSD 3.863.86 1.051.05 4.754.75 4.814.81 CV(%)CV(%) 43.343.3 88.988.9 35.635.6 35.535.5 시험 제품 2
(1.6mg의 NTX)test product 2
(1.6mg NTX) nn 20 20 20 20 20 20 20 20 G평균 G mean 9.22 9.22 0.60 0.60 15.19 15.19 15.46 15.46 A평균 A average 9.68 9.68 1.18 1.18 16.07 16.07 16.35 16.35 SDSD 3.03 3.03 1.03 1.03 5.03 5.03 5.09 5.09 CV(%)CV(%) 31.3 31.3 88.1 88.1 31.3 31.3 31.2 31.2 시험 제품 3
(3.0mg의 NTX)test product 3
(3.0mg NTX) nn 20 20 20 20 20 20 20 20 G평균 G mean 19.88 19.88 0.80 0.80 31.33 31.33 31.94 31.94 A평균 A average 21.01 21.01 1.39 1.39 32.57 32.57 33.13 33.13 SDSD 7.23 7.23 1.01 1.01 9.02 9.02 8.91 8.91 CV(%)CV(%) 34.4 34.4 72.5 72.5 27.7 27.7 26.9 26.9 참조 제품reference product nn 20 20 20 20 20 20 19 19 G평균 G mean 9.31 9.31 0.85 0.85 23.15 23.15 23.81 23.81 A평균 A average 11.14 11.14 0.98 0.98 26.14 26.14 27.09 27.09 SDSD 6.92 6.92 0.65 0.65 13.65 13.65 14.53 14.53 CV(%)CV(%) 62.1 62.1 66.3 66.3 52.2 52.2 53.6 53.6

표 10은, 시험 제품 1, 시험 제품 2, 시험 제품 3 및 참조 제품의 투여 후, 20명의 대상체의 날트렉손 2차 약물동태 파라미터의 평균 및 각각의 요약 통계를 나타낸다.Table 10 shows the mean and respective summary statistics of naltrexone secondary pharmacokinetic parameters of 20 subjects after administration of Test Article 1, Test Article 2, Test Article 3 and Reference Product.

pAUC0-0.033
(ng.h/mL) pAUC 0-0.033
(ng.h/mL) pAUC0-0.083
(ng.h/mL) pAUC 0-0.083
(ng.h/mL) pAUC0-0.167
(ng.h/mL) pAUC 0-0.167
(ng.h/mL) pAUC0-0.250
(ng.h/mL) pAUC 0-0.250
(ng.h/mL) pAUC0-0.333
(ng.h/mL) pAUC 0-0.333
(ng.h/mL) pAUC0-0.500
(ng.h/mL) pAUC 0-0.500
(ng.h/mL) λz (1/h)λ z (1/h) t1/2 (h) t 1/2 (h) CL/F
(L/h) CL/F
(L/h) 시험 제품 1 (1.2mg의 NTX)Test Product 1 (1.2mg NTX) n n 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 G평균
G mean
0.11 0.11 0.56 0.56 1.08 1.08 1.50 1.50 2.09 2.09 0.295 0.295 2.35 2.35 190.45 190.45 A평균 A average 0.02 0.02 0.16 0.16 0.66 0.66 1.22 1.22 1.67 1.67 2.28 2.28 0.324 0.324 2.64 2.64 207.51 207.51 SD SD 0.04 0.04 0.10 0.10 0.34 0.34 0.56 0.56 0.70 0.70 0.88 0.88 0.129 0.129 1.43 1.43 95.66 95.66 CV(%) CV(%) 169.5 169.5 66.0 66.0 50.9 50.9 45.7 45.7 42.0 42.0 38.6 38.6 39.9 39.9 54.2 54.2 46.1 46.1 시험 제품 2 (1.6mg의 NTX)Test Product 2 (1.6mg NTX) n n 19 19 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 G평균
G mean
0.08 0.08 0.50 0.50 1.03 1.03 1.47 1.47 2.11 2.11 0.219 0.219 3.16 3.16 206.97 206.97 0.08 0.08 A평균 A average 0.01 0.01 0.10 0.10 0.58 0.58 1.18 1.18 1.66 1.66 2.36 2.36 0.267 0.267 3.86 3.86 222.73 222.73 SD SD 0.01 0.01 0.06 0.06 0.29 0.29 0.56 0.56 0.78 0.78 1.04 1.04 0.158 0.158 2.31 2.31 105.01 105.01 CV(%) CV(%) 105.1 105.1 60.1 60.1 49.2 49.2 48.0 48.0 46.8 46.8 44.1 44.1 59.3 59.3 59.8 59.8 47.1 47.1 시험 제품 3
(3.0mg의 NTX)test product 3
(3.0mg NTX) n n 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 G평균
G mean
0.01 0.01 0.21 0.21 1.09 1.09 2.10 2.10 2.93 2.93 4.14 4.14 0.130 0.130 5.34 5.34 187.87 187.87 A평균 A average 0.02 0.02 0.27 0.27 1.26 1.26 2.41 2.41 3.35 3.35 4.69 4.69 0.137 0.137 6.06 6.06 195.47 195.47 SD SD 0.02 0.02 0.17 0.17 0.67 0.67 1.21 1.21 1.61 1.61 2.12 2.12 0.036 0.036 4.93 4.93 58.78 58.78 CV(%) CV(%) 83.8 83.8 63.2 63.2 52.9 52.9 50.3 50.3 48.0 48.0 45.2 45.2 25.9 25.9 81.4 81.4 30.1 30.1 참조 제품 reference product n n 19 19 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 19 19 19 19 19 19 G평균
G mean
0.127 0.127 5.45 5.45 2099.84 2099.84 A평균 A average 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.04 0.04 0.16 0.16 0.79 0.79 0.130 0.130 5.57 5.57 2364.41 2364.41 SD SD 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.01 0.08 0.08 0.27 0.27 0.95 0.95 0.029 0.029 1.21 1.21 1121.61 1121.61 CV(%) CV(%) 235.8 235.8 208.1 208.1 165.6 165.6 120.2 120.2 22.5 22.5 21.8 21.8 47.4 47.4

표 11은, 시험 1 제품, 시험 2 제품, 시험 3 제품 및 참조 제품의 1차 및 2차 투여 후, 20명의 대상체의 평균 날트렉손 약물동태 파라미터 및 각각의 요약 통계를 나타낸다.Table 11 presents the mean naltrexone pharmacokinetic parameters and respective summary statistics of 20 subjects after the first and second doses of Trial 1 Product, Trial 2 Product, Trial 3 Product and Reference Product.

1차 투여1st dose 2차 투여Second dose Cmax (ng/mL) C max (ng/mL) tmax (h) t max (h) pAUC0-2
(ng.h/mL) pAUC 0-2
(ng.h/mL) Cmax (ng/mL) C max (ng/mL) tmax (h) t max (h) pAUC2-t
(ng.h/mL) pAUC 2-t
(ng.h/mL) Cmax (ng/mL) C max (ng/mL) 시험 1 제품 (1.2mg의 NTX)Trial 1 product (1.2mg NTX) n n 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 G평균 G mean 6.98 6.98 0.17 0.17 4.34 4.34 5.64 5.64 2.19 2.19 7.69 7.69 A평균 A average 7.87 7.87 0.18 0.18 4.64 4.64 6.87 6.87 2.19 2.19 8.67 8.67 SD SD 3.61 3.61 0.06 0.06 1.57 1.57 3.97 3.97 0.06 0.06 3.73 3.73 CV(%) CV(%) 45.9 45.9 34.9 34.9 33.9 33.9 57.8 57.8 2.7 2.7 43.1 43.1 시험 2 제품 (1.6mg의 NTX)Trial 2 product (1.6mg NTX) n n 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 G평균 G mean 7.25 7.25 0.18 0.18 4.69 4.69 7.72 7.72 2.19 2.19 10.11 10.11 A평균 A average 8.12 8.12 0.18 0.18 5.11 5.11 8.47 8.47 2.19 2.19 10.92 10.92 SD SD 3.74 3.74 0.03 0.03 1.95 1.95 2.87 2.87 0.05 0.05 3.66 3.66 CV(%) CV(%) 46.1 46.1 18.6 18.6 38.3 38.3 33.9 33.9 2.2 2.2 33.5 33.5 시험 3 제품 (3.0mg의 NTX)Trial 3 product (3.0mg NTX) n n 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 G평균 G mean 13.98 13.98 0.16 0.16 8.89 8.89 15.15 15.15 2.21 2.21 21.36 21.36 A평균 A average 16.07 16.07 0.18 0.18 9.99 9.99 17.13 17.13 2.21 2.21 22.50 22.50 SD SD 8.15 8.15 0.08 0.08 4.14 4.14 8.21 8.21 0.06 0.06 7.08 7.08 CV(%) CV(%) 50.7 50.7 43.4 43.4 41.4 41.4 47.9 47.9 2.6 2.6 31.4 31.4 참조 제품 reference product n n 19 19 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 G평균 G mean 0.127 0.127 5.45 5.45 2099.84 2099.84 A평균 A average 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.04 0.04 0.16 0.16 0.79 0.79 SD SD 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.01 0.08 0.08 0.27 0.27 0.95 0.95 CV(%) CV(%) 235.8 235.8 208.1 208.1 165.6 165.6 120.2 120.2 22.5 22.5

표 12는, 시험 1 제품, 시험 2 제품, 시험 3 제품 및 참조 제품의 투여 후, 20명의 대상체의 6β-날트렉솔 일차 약물동태 파라미터의 평균 및 각각의 요약 통계를 나타낸다. Table 12 presents the mean and respective summary statistics of 6β-naltrexol primary pharmacokinetic parameters of 20 subjects following administration of Trial 1 product, Trial 2 product, Trial 3 product and Reference product.

Cmax
(ng/mL)C max
(ng/mL) tmax (h)t max (h) AUC0-t
(ng.h/mL)AUC 0-t
(ng.h/mL) AUC0-∞
(ng.h/mL)AUC 0-∞
(ng.h/mL) 시험 1 제품
(1.2mg의 NTX)Trial 1 product
(1.2mg NTX) n n 20 20 20 20 20 20 20 20 G평균 G mean 2977.69 2977.69 2.43 2.43 39661.64 39661.64 44752.81 44752.81 A평균 A average 4726.08 4726.08 3.00 3.00 43010.42 43010.42 49049.12 49049.12 SD SD 8815.95 8815.95 1.65 1.65 18372.27 18372.27 22391.88 22391.88 CV(%) CV(%) 186.5 186.5 55.0 55.0 42.7 42.7 45.7 45.7 시험 2 제품
(1.6mg의 NTX)Trial 2 product
(1.6mg NTX) n n 20 20 20 20 20 20 20 20 G평균 G mean 3460.35 3460.35 2.93 2.93 45308.65 45308.65 51158.30 51158.30 A평균 A average 5772.44 5772.44 3.10 3.10 49901.89 49901.89 57840.89 57840.89 SD SD 11486.17 11486.17 0.88 0.88 24055.17 24055.17 34255.04 34255.04 CV(%) CV(%) 199.0 199.0 28.4 28.4 48.2 48.2 59.2 59.2 시험 3 제품
(3.0mg의 NTX)Trial 3 product
(3.0mg NTX) n n 20 20 20 20 20 20 20 20 G평균 G mean 5423.19 5423.19 3.03 3.03 77062.89 77062.89 86359.93 86359.93 A평균 A average 5742.45 5742.45 3.09 3.09 80141.96 80141.96 89628.51 89628.51 SD SD 1885.91 1885.91 0.64 0.64 22003.15 22003.15 24149.84 24149.84 CV(%) CV(%) 32.8 32.8 20.8 20.8 27.5 27.5 26.9 26.9 참조 제품reference product n n 20 20 20 20 20 20 20 20 G평균 G mean 111377.95 1113.795 0.97 0.97 727323.16 727323.16 795385.17 795385.17 A평균 A average 117199.63 117199.63 1.13 1.13 739175.55 739175.55 809654.98 809654.98 SD SD 37154.79 37154.79 0.71 0.71 129584.07 129584.07 150316.07 150316.07 CV(%) CV(%) 31.7 31.7 62.7 62.7 17.5 17.5 18.6 18.6

표 13은, 시험 1 제품, 시험 2 제품, 시험 3 제품 및 참조 제품의 투여 후, 20명의 대상체의 6β-날트렉솔의 이차 약물동태 파라미터의 평균 및 각각의 요약 통계를 나타낸다.Table 13 shows the mean and respective summary statistics of secondary pharmacokinetic parameters of 6β-naltrexol in 20 subjects following administration of Trial 1 Product, Trial 2 Product, Trial 3 Product and Reference Product.

pAUC0-0.033
(ng.h/mL) pAUC 0-0.033
(ng.h/mL) pAUC0-0.083
(ng.h/mL) pAUC 0-0.083
(ng.h/mL) pAUC0-0.167
(ng.h/mL) pAUC 0-0.167
(ng.h/mL) pAUC0-0.250
(ng.h/mL) pAUC 0-0.250
(ng.h/mL) pAUC0-0.333
(ng.h/mL) pAUC 0-0.333
(ng.h/mL) pAUC0-0.500
(ng.h/mL) pAUC 0-0.500
(ng.h/mL) λz
(1/h) λ z
(1/h) t1/2
(h) t 1/2
(h) CL/F
(L/h) CL/F
(L/h) 시험 제품 1 (1.2mg의 NTX)Test Product 1 (1.2mg NTX) n n 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 G평균
G mean
52.32 52.32 121.46 121.46 218.83 218.83 450.19 450.19 0.045 0.045 15.43 15.43 53.63 53.63 A평균 A average 17.83 17.83 39.49 39.49 94.17 94.17 174.39 174.39 282.58 282.58 531.05 531.05 0.046 0.046 15.75 15.75 58.42 58.42 SD SD 26.38 26.38 55.90 55.90 111.62 111.62 170.14 170.14 233.62 233.62 352.46 352.46 0.009 0.009 3.41 3.41 24.11 24.11 CV(%) CV(%) 147.9 147.9 141.5 141.5 118.5 118.5 97.6 97.6 82.7 82.7 66.4 66.4 19.4 19.4 21.6 21.6 41.3 41.3 시험 제품 2 (1.6mg의 NTX)Test Product 2 (1.6mg NTX) n n 19 19 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 G평균
G mean
49.63 49.63 116.10 116.10 208.74 208.74 434.59 434.59 0.047 0.047 14.85 14.85 62.55 62.55 A평균 A average 14.45 14.45 35.67 35.67 87.27 87.27 166.76 166.76 273.69 273.69 530.56 530.56 0.048 0.048 15.28 15.28 70.05 70.05 SD SD 20.65 20.65 50.66 50.66 102.20 102.20 159.50 159.50 225.54 225.54 368.09 368.09 0.010 0.010 4.17 4.17 36.83 36.83 CV(%) CV(%) 143.0 143.0 142.0 142.0 117.1 117.1 95.6 95.6 82.4 82.4 69.4 69.4 20.9 20.9 27.3 27.3 52.6 52.6 시험 제품 3 (3.0mg의 NTX)Test Product 3 (3.0mg NTX) n n 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 G평균
G mean
58.40 58.40 153.54 153.54 294.84 294.84 647.77 647.77 0.047 0.047 14.59 14.59 69.48 69.48 A평균 A average 9.93 9.93 27.32 27.32 82.31 82.31 191.08 191.08 353.70 353.70 750.71 750.71 0.048 0.048 14.93 14.93 72.36 72.36 SD SD 13.68 13.68 33.68 33.68 69.66 69.66 127.72 127.72 212.93 212.93 392.87 392.87 0.009 0.009 3.57 3.57 22.31 22.31 CV(%) CV(%) 137.8 137.8 123.3 123.3 84.6 84.6 66.8 66.8 60.2 60.2 52.3 52.3 19.0 19.0 23.9 23.9 30.8 30.8 참조 제품 reference product n n 19 19 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 2020 2020 G평균
G mean
273.59 273.59 2489.10 2489.10 0.048 0.048 14.39 14.39 62.86 62.86 A평균 A average 2.11 2.11 5.70 5.70 49.31 49.31 427.56 427.56 1769.35 1769.35 8799.34 8799.34 0.049 0.049 14.67 14.67 64.10 64.10 SD SD 2.90 2.90 7.39 7.39 75.91 75.91 713.22 713.22 2729.39 2729.39 9755.51 9755.51 0.010 0.010 2.97 2.97 13.57 13.57 CV(%) CV(%) 137.7 137.7 129.6 129.6 153.9 153.9 166.8 166.8 154.3 154.3 110.9 110.9 19.5 19.5 20.2 20.2 21.2 21.2

프로토콜에 따라, 혼합 효과 모델을 사용하여, 분산 분석(ANOVA)를 실행하고, 날트렉손 In-변환 Cmax, AUC0-t 및 AUC0-∞을 비교했다. 시험-대-참조의 기하학적 최소 제곱 평균 비율(GMR) 및 대응하는 90% 신뢰 구간(CI)을 계산했다. 3개의 상이한 시험 제품(시험 제품 1, 시험 제품 2 및 시험 제품 3)을 참조와 비교한 결과를 표 14에 요약한다.According to the protocol, using a mixed effects model, analysis of variance (ANOVA) was performed and naltrexone In-transformed C max , AUC 0-t and AUC 0-∞ were compared. Test-to-reference geometric least squares mean ratios (GMRs) and corresponding 90% confidence intervals (CIs) were calculated. The results of comparing the three different Test Articles (Test Article 1, Test Article 2 and Test Article 3) to the reference are summarized in Table 14.

날트렉손의 약물동태 파라미터의 혼합 효과 ANOYA 결과Mixed Effect ANOYA Results of Pharmacokinetic Parameters of Naltrexone 기하학적 LS평균geometric LS mean 1One PK 파라미터PK parameters 시험 1exam 1 참조Reference 시험 1-대-참조 exam 1-to-refer
GMR (%)GMR (%) 90% CI90% CI Cmax C max 8.108.10 9.319.31 86.9386.93 65.69 - 115.0465.69 - 115.04 AUC0-t AUC 0-t 12.4212.42 23.1523.15 53.6353.63 41.69 - 69.0041.69 - 69.00 AUC0-∞ AUC 0-∞ 12.5912.59 23.8023.80 52.9252.92 41.15 - 68.0541.15 - 68.05 PK 파라미터PK parameters 시험 2test 2 참조 Reference 시험 2-대-참조Test 2-versus-reference
GMR (%)GMR (%) 90% CI90% CI Cmax C max 9.229.22 9.319.31 99.0099.00 74.54 - 131.4974.54 - 131.49 AUC0-t AUC 0-t 15.1915.19 23.1523.15 65.6365.63 50.98 - 84.4950.98 - 84.49 AUC0-∞ AUC 0-∞ 15.4215.42 23.8023.80 64.7864.78 50.34 - 83.3750.34 - 83.37 PK 파라미터PK parameters 시험 3exam 3 참조Reference 시험 3-대-참조 Exam 3-vs-see
GMR (%)GMR (%) 90% CI90% CI Cmax C max 19.8819.88 9.319.31 213.41213.41 162.41 - 280.42162.41 - 280.42 AUC0-t AUC 0-t 31.3331.33 23.1523.15 135.34135.34 107.88 - 169.80107.88 - 169.80 AUC0-∞ AUC 0-∞ 31.8531.85 23.8023.80 133.83133.83 106.74 - 167.80106.74 - 167.80

1LS평균 값은 Cmax 경우는 ng/mL 및 AUC의 경우는 ng.h/mL로 제공된다. 1 LS mean values are given in ng/mL for C max and ng.h/mL for AUC.

프로토콜에 따라, 혼합 효과 모델을 사용하여, 분산 분석(ANOVA)을 수행하고, 6β-날트렉솔 In-변환 Cmax, AUC0-t 및 AUC0-∞를 비교했다. 시험-대-참조의 기하학적 최소 제곱 평균 비율(GMR) 및 대응하는 90% 신뢰 구간(CI)을 계산했다. 3개의 상이한 제품(시험 1, 시험 2 및 시험 3)을 참조와 비교한 결과를 표 15에 요약한다.According to the protocol, using a mixed effects model, analysis of variance (ANOVA) was performed and the 6β-naltrexol In-transformation C max , AUC 0-t and AUC 0-∞ were compared. Test-to-reference geometric least squares mean ratios (GMRs) and corresponding 90% confidence intervals (CIs) were calculated. The results of comparing the three different products (Test 1, Test 2 and Trial 3) to the reference are summarized in Table 15.

날트렉손 약물동태 파라미터의 혼합 효과 ANOVA 결과Mixed Effects ANOVA Results of Naltrexone Pharmacokinetic Parameters 기하학적 LS평균geometric LS mean PK 파라미터PK parameters 시험 1exam 1 참조 Reference 시험 1-대-참조Exam 1-to-refer
GMR (%)GMR (%) 90% CI90% CI Cmax C max 2977.692977.69 111377.951113.795 2.672.67 2.01 - 3.562.01 - 3.56 AUC0-t AUC 0-t 39661.6439661.64 727323.16727323.16 5.455.45 4.75 - 6.264.75 - 6.26 AUC0-∞ AUC 0-∞ 44752.8144752.81 795385.17795385.17 5.635.63 4.91 - 6.444.91 - 6.44 PK 파라미터PK parameters 시험 2test 2 참조 Reference 시험 2-대-참조 Test 2-versus-reference
GMR (%)GMR (%) 90% CI90% CI Cmax C max 3460.353460.35 111377.951113.795 3.113.11 2.34 - 4.122.34 - 4.12 AUC0-t AUC 0-t 45308.6545308.65 727323.16727323.16 6.236.23 5.38 - 7.215.38 - 7.21 AUC0-∞ AUC 0-∞ 51158.3051158.30 795385.17795385.17 6.436.43 5.51 - 7.515.51 - 7.51 PK 파라미터PK parameters 시험 3exam 3 참조Reference 시험 3-대-참조Exam 3-vs-see
GMR (%)GMR (%) 90% CI90% CI Cmax C max 5423.195423.19 111377.951113.795 4.874.87 4.06 - 5.834.06 - 5.83 AUC0-t AUC 0-t 77062.8977062.89 727323.16727323.16 10.6010.60 9.39 - 11.959.39 - 11.95 AUC0-∞ AUC 0-∞ 86359.9386359.93 795385.17795385.17 10.8610.86 9.67 - 12.209.67 - 12.20

1LS평균 값은 Cmax 경우는 ng/mL 및 AUC의 경우는 ng.h/mL로 제공된다. 1 LS mean values are given in ng/mL for C max and ng.h/mL for AUC.

프로토콜에 따라, 날트렉손의 비강내 흡수(시험 대 참조)의 상대적 정도(Frel)는 약물의 용량 보정된 AUC0-t(AUC0-t/D)로부터 추정되었다. 표 16은 추정된 파라미터의 산술 평균 및 변동 계수(CV%)를 나타낸다.According to the protocol, the relative extent (F rel ) of intranasal absorption (test versus reference) of naltrexone was estimated from the dose-corrected AUC 0-t (AUC 0-t /D) of the drug. Table 16 shows the arithmetic mean and coefficient of variation (CV%) of the estimated parameters.

날트렉손-비강내 흡수의 상대적 정도Relative degree of naltrexone-intranasal absorption PK 파라미터
(단위)PK parameters
(unit) 시험 1 (n = 20)Test 1 (n = 20) 시험 2 (n = 20)Test 2 (n = 20) 시험 3 (n = 20)Trial 3 (n = 20) 참조 (n = 20)Reference (n = 20) AUC0-t
(ng.h/mL)AUC 0-t
(ng.h/mL) 13.35 (35.6%)13.35 (35.6%) 16.07 (31.3%)16.07 (31.3%) 32.57 (27.7%)32.57 (27.7%) 26.14 (52.2%)26.14 (52.2%) AUC0-t/D
(ng.h/mL/mg)AUC 0-t /D
(ng.h/mL/mg) 5.56 (35.6%)5.56 (35.6%) 5.02 (31.3%)5.02 (31.3%) 5.43 (27.7%)5.43 (27.7%) 0.52 (52.2%)0.52 (52.2%) Frel (%)Frel (%) 1328.78 (61.7%)1328.78 (61.7%) 1238.87 (65.8%)1238.87 (65.8%) 1306.38 (61.9%)1306.38 (61.9%)

n - 대상체의 수n - number of objects

AUC0-t/D - 선량 정규화 AUC0-t. 각 시험 제품에 대해서, D는 제품의 총 투여된 용량에 상응한다.AUC 0-t /D - dose normalized AUC 0-t . For each test article, D corresponds to the total administered dose of the article.

Frel - 비강내 흡수의 상대적 정도(시험/참조)F rel - relative degree of intranasal absorption (test/reference)

프로토콜에 따라, 각 제형에 대하여 수득된 tmax를, 표 17에 제시된 비-파라미터 시험을 사용하여 비교했다.According to the protocol, the tmax obtained for each formulation was compared using the non-parametric test presented in Table 17.

날트렉손: tmax 비-파라미터 분석Naltrexone: t max non-parametric analysis 치료 차이treatment difference 중앙치median 90% CI90% CI 시험 1 - 참조Test 1 - Reference 0.290.29 -0.54 - 0.54-0.54 - 0.54 시험 2 - 참조Test 2 - Reference 0.290.29 -0.46 - 0.64-0.46 - 0.64 시험 3 - 참조Test 3 - Reference 0.460.46 0.17 - 1.170.17 - 1.17

다른 실시형태another embodiment

본원에 기재된 상세한 설명은 본 개시를 실시할 때에 당업자를 지원하기 위해 제공된다. 그러나, 본원에 기재 및 청구되는 본 개시는, 이들 실시형태가 본 개시의 몇몇 측면의 예시로서 의도되기 때문에, 본원에 개시되는 특정 실시형태에 의해 범위가 한정되지 않는다. 동등한 실시형태는, 본 개시의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 실제, 본원에 제시 및 기재된 것에 추가하여, 본 개시의 다양한 변형은, 본 발명의 발견의 정신 및 범위로부터 일탈하지 않고서, 상기 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변경은, 첨부 특허청구범위 내에 있는 것으로 의도된다.The detailed description set forth herein is provided to assist those skilled in the art in practicing the present disclosure. However, the disclosure described and claimed herein is not to be limited in scope by the specific embodiments disclosed herein, as these embodiments are intended to be illustrative of some aspects of the disclosure. Equivalent embodiments are intended to be within the scope of the present disclosure. Indeed, various modifications of the present disclosure, in addition to those shown and described herein, will become apparent to those skilled in the art from the foregoing description without departing from the spirit and scope of the findings of the present invention. Such modifications are intended to be within the scope of the appended claims.

본원에 인용되어 있는 미국 또는 외국의 모든 참조문헌, 특허 또는 출원은, 그 전체가 본원에 기재되어 있는 바와 같이, 참조에 의해 본원에 포함된다. 모순이 발생하는 경우, 본원에서 문서 그대로 개시된 자료가 우선된다.All U.S. or foreign references, patents or applications cited herein are hereby incorporated by reference as if set forth herein in their entirety. In case of inconsistency, the material disclosed herein as written shall control.

본 발명은 상기 실시예를 참조하여 설명되었지만, 수정 및 변형은 본 발명의 정신 및 범위 내에 포함되는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 본 발명은 하기 특허청구의 범위에 의해서만 한정된다.While the present invention has been described with reference to the above embodiments, it will be understood that modifications and variations are included within the spirit and scope of the present invention. Accordingly, the present invention is limited only by the following claims.

Claims (66)

약 1mg 내지 약 4mg의 날트렉손(naltrexone) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 수용액을 포함하는, 비강내 제형(intranasal formulation).An intranasal formulation comprising an aqueous solution comprising about 1 mg to about 4 mg of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 약 10mg/mL 내지 약 40mg/mL의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 수용액을 약 50 내지 약 150μL의 용적으로 포함하는, 비강내 제형.An intranasal formulation comprising an aqueous solution comprising about 10 mg/mL to about 40 mg/mL of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a volume of about 50 to about 150 μL. 제1항 또는 제2항에 있어서,
등장성제(isotonicity agent);
보존제;
안정화제;
흡수 증진제; 및
약 50 내지 약 150μL의 최종 용적을 달성하기에 충분한 양의 물
을 추가로 포함하는, 제형.3. The method of claim 1 or 2,
isotonicity agents;
preservatives;
stabilizers;
absorption enhancers; and
Sufficient amount of water to achieve a final volume of about 50 to about 150 μL
Further comprising a, formulation. 제3항에 있어서,
약 1mg 내지 약 3mg의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
약 0.1mg 내지 약 1.2mg의 등장성제;
약 0.001mg 내지 약 0.1mg의 보존제;
약 0.1mg 내지 약 0.5mg의 안정화제;
약 0.05mg 내지 약 2.5mg의 흡수 증진제; 및
약 50 내지 약 150μL의 최종 용적을 달성하기에 충분한 양의 물
을 포함하는, 제형.4. The method of claim 3,
about 1 mg to about 3 mg of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
about 0.1 mg to about 1.2 mg of an isotonic agent;
about 0.001 mg to about 0.1 mg of a preservative;
about 0.1 mg to about 0.5 mg of a stabilizer;
about 0.05 mg to about 2.5 mg of an absorption enhancer; and
Sufficient amount of water to achieve a final volume of about 50 to about 150 μL
A formulation comprising a. 제3항에 있어서,
약 1% 내지 약 3%의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
약 0.1% 내지 약 1.2%의 등장성제;
약 0.001% 내지 약 0.1%의 보존제;
약 0.1% 내지 약 0.5%의 안정화제;
약 0.05% 내지 약 2.5%의 흡수 증진제
를 포함하는, 제형.4. The method of claim 3,
about 1% to about 3% of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
from about 0.1% to about 1.2% of an isotonic agent;
from about 0.001% to about 0.1% of a preservative;
from about 0.1% to about 0.5% of a stabilizer;
about 0.05% to about 2.5% absorption enhancer
A formulation comprising a. 제4항 또는 제5항에 있어서,
상기 등장성제가 NaCl이고;
상기 보존제가 벤즈알코늄 클로라이드이고;
상기 안정화제가 이나트륨 에데테이트이고;
상기 흡수 증진제가 알킬사카라이드(alkylsaccharide)인, 제형.6. The method according to claim 4 or 5,
the isotonicity agent is NaCl;
the preservative is benzalkonium chloride;
the stabilizing agent is disodium edetate;
wherein the absorption enhancer is an alkylsaccharide. 제6항에 있어서, 알킬사카라이드가 도데실 말토사이드인, 제형.7. The formulation of claim 6, wherein the alkylsaccharide is dodecyl maltoside. 제7항에 있어서,
약 1mg 내지 약 3mg의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
약 0.1mg 내지 약 1.2mg의 NaCl;
약 0.001mg 내지 약 0.1mg의 벤즈알코늄 클로라이드;
약 0.15mg 내지 약 0.5mg의 이나트륨 에데테이트;
약 0.05mg 내지 약 2.5mg의 도데실 말토사이드; 및
약 50 내지 약 150μL의 최종 용적을 달성하기에 충분한 양의 물
을 포함하는, 제형.8. The method of claim 7,
about 1 mg to about 3 mg of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
about 0.1 mg to about 1.2 mg of NaCl;
from about 0.001 mg to about 0.1 mg of benzalkonium chloride;
about 0.15 mg to about 0.5 mg of disodium edetate;
from about 0.05 mg to about 2.5 mg of dodecyl maltoside; and
Sufficient amount of water to achieve a final volume of about 50 to about 150 μL
A formulation comprising a. 제8항에 있어서, 약 0.1mg 내지 약 0.5mg의 도데실 말토사이드를 포함하는, 제형.9. The formulation of claim 8 comprising from about 0.1 mg to about 0.5 mg of dodecyl maltoside. 제9항에 있어서, 약 0.25mg의 도데실 말토사이드를 포함하는, 제형.10. The formulation of claim 9 comprising about 0.25 mg of dodecyl maltoside. 제8항에 있어서, 약 0.2mg 내지 약 0.3mg의 이나트륨 에데테이트를 포함하는, 제형.9. The formulation of claim 8 comprising from about 0.2 mg to about 0.3 mg of disodium edetate. 제9항에 있어서,
약 1mg 내지 약 3mg의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
약 0.3mg 내지 약 0.7mg의 NaCl;
약 0.02mg의 벤즈알코늄 클로라이드;
약 0.3mg의 이나트륨 에데테이트;
약 0.25mg의 도데실 말토사이드; 및
약 50 내지 약 150μL의 최종 용적을 달성하기에 충분한 양의 물
을 포함하는, 제형.10. The method of claim 9,
about 1 mg to about 3 mg of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
about 0.3 mg to about 0.7 mg of NaCl;
about 0.02 mg of benzalkonium chloride;
about 0.3 mg of disodium edetate;
about 0.25 mg of dodecyl maltoside; and
Sufficient amount of water to achieve a final volume of about 50 to about 150 μL
A formulation comprising a. 제10항에 있어서, 물의 양이 약 80 내지 약 120μL의 최종 용적을 달성하기에 충분한, 제형.The formulation of claim 10 , wherein the amount of water is sufficient to achieve a final volume of about 80 to about 120 μL. 제11항에 있어서, 물의 양이 약 100μL의 최종 용적을 달성하기에 충분한, 제형.The formulation of claim 11 , wherein the amount of water is sufficient to achieve a final volume of about 100 μL. 제7항에 있어서,
약 1% 내지 약 3%의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
약 0.1% 내지 약 1.2%의 NaCl;
약 0.001% 내지 약 0.1%의 벤즈알코늄 클로라이드;
약 0.15% 내지 약 0.5%의 이나트륨 에데테이트;
약 0.05% 내지 약 2.5%의 도데실 말토사이드; 및
물
을 포함하는, 제형.8. The method of claim 7,
about 1% to about 3% of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
about 0.1% to about 1.2% NaCl;
from about 0.001% to about 0.1% benzalkonium chloride;
about 0.15% to about 0.5% disodium edetate;
from about 0.05% to about 2.5% dodecyl maltoside; and
water
A formulation comprising a. 제15항에 있어서, 약 0.1% 내지 약 0.5%의 도데실 말토사이드를 포함하는, 제형.16. The formulation of claim 15 comprising from about 0.1% to about 0.5% dodecyl maltoside. 제16항에 있어서, 약 0.25%의 도데실 말토사이드를 포함하는, 제형.The formulation of claim 16 comprising about 0.25% dodecyl maltoside. 제15항에 있어서, 약 0.2% 내지 약 0.3%의 이나트륨 에데테이트를 포함하는, 제형.16. The formulation of claim 15 comprising from about 0.2% to about 0.3% disodium edetate. 제17항에 있어서,
약 1% 내지 약 3%의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
약 0.3% 내지 약 0.7%의 NaCl;
약 0.02%의 벤즈알코늄 클로라이드;
약 0.3%의 이나트륨 에데테이트;
약 0.25%의 도데실 말토사이드; 및
물
을 포함하는, 제형.18. The method of claim 17,
about 1% to about 3% of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
about 0.3% to about 0.7% NaCl;
about 0.02% benzalkonium chloride;
about 0.3% disodium edetate;
about 0.25% dodecyl maltoside; and
water
A formulation comprising a. 제19항에 있어서, 물의 양이 약 50 내지 약 150μL의 최종 용적을 달성하기에 충분한, 제형.The formulation of claim 19 , wherein the amount of water is sufficient to achieve a final volume of about 50 to about 150 μL. 제20항에 있어서, 물의 양이 약 100μL의 최종 용적을 달성하기에 충분한, 제형.The formulation of claim 20 , wherein the amount of water is sufficient to achieve a final volume of about 100 μL. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 날트렉손이 날트렉손 하이드로클로라이드인, 제형.22. The formulation according to any one of the preceding claims, wherein the naltrexone is naltrexone hydrochloride. 제22항에 있어서, 약 1.2mg, 약 1.6mg, 약 2.0mg 또는 약 3.0mg의 날트렉손 또는 동등량의 날트렉손 하이드로클로라이드를 포함하는, 제형.23. The formulation of claim 22 comprising about 1.2 mg, about 1.6 mg, about 2.0 mg or about 3.0 mg of naltrexone or an equivalent amount of naltrexone hydrochloride. 약 1mg 내지 약 3mg의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 수용액을 포함하는 비강내 제형을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 오피오이드 과다복용(opioid overdose) 또는 보상 기반 장애(reward-based disorder)의 치료 방법.An opioid overdose or reward-based disorder in a subject comprising administering to the subject an intranasal formulation comprising an aqueous solution comprising about 1 mg to about 3 mg of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof. based disorder). 약 1mg 내지 약 4mg의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 수용액을 포함하는 제1 비강내 제형을 대상체에게 투여하는 단계; 및 약 1mg 내지 약 4mg의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 수용액을 포함하는 제2 비강내 제형을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 오피오이드 과다복용 또는 보상 기반 장애의 치료 방법.administering to the subject a first intranasal formulation comprising an aqueous solution comprising about 1 mg to about 4 mg of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a second intranasal formulation comprising an aqueous solution comprising about 1 mg to about 4 mg of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 약 10mg/mL 내지 약 30mg/mL의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 수용액을 약 50 내지 약 150μL의 용적으로 포함하는 비강내 제형을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 오피오이드 과다복용 또는 보상 기반 장애의 치료 방법.An opioid excess in a subject, comprising administering to the subject an intranasal formulation comprising an aqueous solution comprising about 10 mg/mL to about 30 mg/mL of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a volume of about 50 to about 150 μL. Methods of treatment of dosing or reward-based disorders. 약 10mg/mL 내지 약 40mg/mL의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 수용액을 약 50 내지 약 250ul의 용적으로 포함하는 제1 비강내 제형을 대상체에게 투여하고, 약 10mg/mL 내지 약 40mg/mL의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 수용액을 약 50 내지 약 250μL의 용적으로 포함하는 제2 비강내 제형을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 오피오이드 과다복용 또는 보상 기반 장애의 치료 방법.A first intranasal formulation comprising an aqueous solution comprising about 10 mg/mL to about 40 mg/mL of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a volume of about 50 to about 250 ul is administered to the subject, and from about 10 mg/mL to An opioid overdose or reward-based disorder in a subject comprising administering a second intranasal formulation comprising an aqueous solution comprising about 40 mg/mL of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a volume of about 50 to about 250 μL. treatment methods. 제25항 또는 제27항에 있어서, 제2 비강내 제형이 제1 비강내 제형의 투여후 약 1시간 내지 약 3시간 사이에 투여되는, 방법.28. The method of claim 25 or 27, wherein the second intranasal formulation is administered between about 1 hour and about 3 hours after administration of the first intranasal formulation. 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비강내 제형이
등장성제;
보존제;
안정화제;
흡수 증진제; 및
약 50 내지 약 150μL의 최종 용적을 달성하기에 충분한 양의 물
을 추가로 포함하는, 방법.29. The method of any one of claims 24-28, wherein the intranasal formulation is
isotonic agents;
preservatives;
stabilizers;
absorption enhancers; and
Sufficient amount of water to achieve a final volume of about 50 to about 150 μL
Further comprising a, method. 제29항에 있어서, 상기 비강내 제형이
약 1mg 내지 약 3mg의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
약 0.1mg 내지 약 1.2mg의 등장성제;
약 0.001mg 내지 약 0.1mg의 보존제;
약 0.1mg 내지 약 0.5mg의 안정화제;
약 0.05mg 내지 약 2.5mg의 흡수 증진제; 및
약 50 내지 약 150μL의 최종 용적을 달성하기에 충분한 양의 물
을 포함하는, 방법.30. The method of claim 29, wherein said intranasal formulation is
about 1 mg to about 3 mg of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
about 0.1 mg to about 1.2 mg of an isotonic agent;
about 0.001 mg to about 0.1 mg of a preservative;
about 0.1 mg to about 0.5 mg of a stabilizer;
about 0.05 mg to about 2.5 mg of an absorption enhancer; and
Sufficient amount of water to achieve a final volume of about 50 to about 150 μL
A method comprising 제29항에 있어서, 상기 비강내 제형이
약 1% 내지 약 3%의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
약 0.1% 내지 약 1.2%의 등장성제;
약 0.001% 내지 약 0.1%의 보존제;
약 0.1% 내지 약 0.5%의 안정화제;
약 0.05% 내지 약 2.5%의 흡수 증진제
를 포함하는, 방법.30. The method of claim 29, wherein said intranasal formulation is
about 1% to about 3% of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
from about 0.1% to about 1.2% of an isotonic agent;
from about 0.001% to about 0.1% of a preservative;
from about 0.1% to about 0.5% of a stabilizer;
about 0.05% to about 2.5% absorption enhancer
A method comprising 제30항 또는 제31항에 있어서,
상기 등장성제가 NaCl이고;
상기 보존제가 벤즈알코늄 클로라이드이고;
상기 안정화제가 이나트륨 에데테이트이고;
상기 흡수 증진제가 알킬사카라이드인, 방법.32. The method of claim 30 or 31,
the isotonicity agent is NaCl;
the preservative is benzalkonium chloride;
the stabilizing agent is disodium edetate;
wherein the absorption enhancer is an alkylsaccharide. 제32항에 있어서, 상기 알킬사카라이드가 도데실 말토사이드인, 방법.33. The method of claim 32, wherein the alkylsaccharide is dodecyl maltoside. 제33항에 있어서, 상기 비강내 제형이
약 1mg 내지 약 3mg의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
약 0.1mg 내지 약 1.2mg의 NaCl;
약 0.001mg 내지 약 0.1mg의 벤즈알코늄 클로라이드;
약 0.15mg 내지 약 0.5mg의 이나트륨 에데테이트;
약 0.05mg 내지 약 2.5mg의 도데실 말토사이드; 및
약 50 내지 약 150μL의 최종 용적을 달성하기에 충분한 양의 물
을 포함하는, 방법.34. The method of claim 33, wherein said intranasal formulation is
about 1 mg to about 3 mg of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
about 0.1 mg to about 1.2 mg of NaCl;
from about 0.001 mg to about 0.1 mg of benzalkonium chloride;
about 0.15 mg to about 0.5 mg of disodium edetate;
from about 0.05 mg to about 2.5 mg of dodecyl maltoside; and
Sufficient amount of water to achieve a final volume of about 50 to about 150 μL
A method comprising 제34항에 있어서, 상기 비강내 제형이 약 0.1mg 내지 약 0.5mg의 도데실 말토사이드를 포함하는, 방법.35. The method of claim 34, wherein the intranasal formulation comprises from about 0.1 mg to about 0.5 mg of dodecyl maltoside. 제35항에 있어서, 상기 비강내 제형이 약 0.25mg의 도데실 말토사이드를 포함하는, 방법.36. The method of claim 35, wherein the intranasal formulation comprises about 0.25 mg of dodecyl maltoside. 제34항에 있어서, 상기 비강내 제형이 약 0.2mg 내지 약 0.3mg의 이나트륨 에데테이트를 포함하는, 방법.35. The method of claim 34, wherein the intranasal formulation comprises from about 0.2 mg to about 0.3 mg of disodium edetate. 제36항에 있어서, 상기 비강내 제형이
약 1mg 내지 약 3mg의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
약 0.3mg 내지 약 0.7mg의 NaCl;
약 0.02mg의 벤즈알코늄 클로라이드;
약 0.3mg의 이나트륨 에데테이트;
약 0.25mg의 도데실 말토사이드; 및
약 50 내지 약 150μL의 최종 용적을 달성하기에 충분한 양의 물
을 포함하는, 방법.37. The method of claim 36, wherein said intranasal formulation is
about 1 mg to about 3 mg of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
about 0.3 mg to about 0.7 mg of NaCl;
about 0.02 mg of benzalkonium chloride;
about 0.3 mg of disodium edetate;
about 0.25 mg of dodecyl maltoside; and
Sufficient amount of water to achieve a final volume of about 50 to about 150 μL
A method comprising 제38항에 있어서, 물의 양이 약 50 내지 약 150μL의 최종 용적을 달성하기에 충분한, 방법.The method of claim 38 , wherein the amount of water is sufficient to achieve a final volume of about 50 to about 150 μL. 제39항에 있어서, 물의 양이 약 100μL의 최종 용적을 달성하기에 충분한, 방법.40. The method of claim 39, wherein the amount of water is sufficient to achieve a final volume of about 100 μL. 제33항에 있어서,
약 1% 내지 약 3%의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
약 0.1% 내지 약 1.2%의 NaCl;
약 0.001% 내지 약 0.1%의 벤즈알코늄 클로라이드;
약 0.1% 내지 약 0.5%의 이나트륨 에데테이트;
약 0.05% 내지 약 2.5%의 도데실 말토사이드; 및
물
을 포함하는, 방법.34. The method of claim 33,
about 1% to about 3% of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
about 0.1% to about 1.2% NaCl;
from about 0.001% to about 0.1% benzalkonium chloride;
about 0.1% to about 0.5% disodium edetate;
from about 0.05% to about 2.5% dodecyl maltoside; and
water
A method comprising 제41항에 있어서, 상기 비강내 제형이 약 0.1% 내지 약 0.5%의 도데실 말토사이드를 포함하는, 방법.42. The method of claim 41, wherein the intranasal formulation comprises from about 0.1% to about 0.5% dodecyl maltoside. 제42항에 있어서, 상기 비강내 제형이 약 0.25%의 도데실 말토사이드를 포함하는, 방법.43. The method of claim 42, wherein the intranasal formulation comprises about 0.25% dodecyl maltoside. 제41항에 있어서, 상기 비강내 제형이 약 0.2% 내지 약 0.3%의 이나트륨 에데테이트를 포함하는, 방법.42. The method of claim 41, wherein the intranasal formulation comprises from about 0.2% to about 0.3% disodium edetate. 제43항에 있어서, 상기 비강내 제형이
약 1% 내지 약 3%의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
약 0.3% 내지 약 0.7%의 NaCl;
약 0.02%의 벤즈알코늄 클로라이드;
약 0.3%의 이나트륨 에데테이트;
약 0.25%의 도데실 말토사이드; 및
물
을 포함하는, 방법.44. The method of claim 43, wherein said intranasal formulation is
about 1% to about 3% of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
about 0.3% to about 0.7% NaCl;
about 0.02% benzalkonium chloride;
about 0.3% disodium edetate;
about 0.25% dodecyl maltoside; and
water
A method comprising 제45항에 있어서, 물의 양이 약 50 내지 약 150μL의 최종 용적을 달성하기에 충분한, 방법.46. The method of claim 45, wherein the amount of water is sufficient to achieve a final volume of about 50 to about 150 μL. 제46항에 있어서, 물의 양이 약 100μL의 최종 용적을 달성하기에 충분한, 방법.47. The method of claim 46, wherein the amount of water is sufficient to achieve a final volume of about 100 μL. 제24항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 날트렉손이 날트렉손 하이드로클로라이드인, 방법.48. The method of any one of claims 24-47, wherein the naltrexone is naltrexone hydrochloride. 제48항에 있어서, 상기 비강내 제형이 약 1.2mg, 약 1.6mg, 약 2.0mg 또는 약 3.0mg의 날트렉손 또는 동등한 양의 날트렉손 하이드로클로라이드를 포함하는, 방법.49. The method of claim 48, wherein the intranasal formulation comprises about 1.2 mg, about 1.6 mg, about 2.0 mg, or about 3.0 mg of naltrexone or an equivalent amount of naltrexone hydrochloride. 제24항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 오피오이드 과다복용을 치료하는, 방법.50. The method of any one of claims 24-49, wherein the method treats an opioid overdose. 제24항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 보상 기반 장애를 치료하는, 방법.50. The method of any one of claims 24-49, wherein the method treats a reward based disorder. 제48항에 있어서, 상기 보상-기반 장애가 물질 사용 장애인, 방법.49. The method of claim 48, wherein the reward-based disorder is a substance use disorder. 제48항에 있어서, 상기 물질 사용 장애가 알콜 사용 장애인, 방법.49. The method of claim 48, wherein the substance use disorder is an alcohol use disorder. 제53항에 있어서, 날트렉손을 포함하는 비강내 제형이 알콜의 섭취 전에 투여되는, 방법.54. The method of claim 53, wherein the intranasal formulation comprising naltrexone is administered prior to ingestion of the alcohol. 제54항에 있어서, 날트렉손을 포함하는 비강내 제형이 알콜 섭취의 약 1 내지 2시간 전에 투여되는, 방법.55. The method of claim 54, wherein the intranasal formulation comprising naltrexone is administered about 1-2 hours prior to ingestion of the alcohol. 제54항에 있어서, 날트렉손을 포함하는 비강내 제형이 알콜 섭취의 약 0.5 내지 약 1시간 전에 투여되는, 방법.55. The method of claim 54, wherein the intranasal formulation comprising naltrexone is administered about 0.5 to about 1 hour prior to ingestion of alcohol. 제54항에 있어서, 날트렉손을 포함하는 비강내 제형이 알콜 섭취의 약 10 내지 약 30분 전에 투여되는, 방법.55. The method of claim 54, wherein the intranasal formulation comprising naltrexone is administered about 10 to about 30 minutes prior to ingestion of the alcohol. 제54항에 있어서, 날트렉손을 포함하는 비강내 제형이 알콜 섭취의 약 5 내지 약 10분 전에 투여되는, 방법.55. The method of claim 54, wherein the intranasal formulation comprising naltrexone is administered about 5 to about 10 minutes prior to ingestion of the alcohol. 제53항에 있어서, 날트렉손을 포함하는 비강내 제형이 알콜 섭취와 동시에 투여되는, 방법.54. The method of claim 53, wherein the intranasal formulation comprising naltrexone is administered concurrently with alcohol intake. 제53항에 있어서, 날트렉손을 포함하는 비강내 제형이 알콜 섭취의 개시후 0.5시간 이내에 투여되는, 방법.54. The method of claim 53, wherein the intranasal formulation comprising naltrexone is administered within 0.5 hours of initiation of alcohol intake. 제24항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 날트렉손을 포함하는 비강내 제형이 1일 1회 내지 4회 대상체에게 투여되는, 방법.61. The method of any one of claims 24 to 60, wherein the intranasal formulation comprising naltrexone is administered to the subject 1 to 4 times per day. 제61항에 있어서, 날트렉손을 포함하는 비강내 제형이 대상체의 필요에 따라 약 1.2mg, 약 1.6mg, 약 2mg 또는 약 3mg의 용량으로 1일중에 투여되는, 방법.62. The method of claim 61, wherein the intranasal formulation comprising naltrexone is administered per day at a dose of about 1.2 mg, about 1.6 mg, about 2 mg, or about 3 mg, depending on the needs of the subject. 제35항에 있어서, 날트렉손을 포함하는 비강내 제형이, 아침에 약 1.2mg, 약 1.6mg, 약 2mg 또는 약 3mg의 제1 용량으로서 투여되고, 알콜 소비 전에 필요에 따라 약 1.2mg, 약 1.6mg, 약 2mg 또는 약 3mg의 후속 용량으로서 투여되는, 방법.36. The method of claim 35, wherein the intranasal formulation comprising naltrexone is administered as a first dose of about 1.2 mg, about 1.6 mg, about 2 mg or about 3 mg in the morning, and about 1.2 mg, about 1.6 as needed prior to alcohol consumption. mg, as a subsequent dose of about 2 mg or about 3 mg. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 기재된 비강내 제형을 각각 포함하는 복수의 용량을 포함하는, 오피오이드 과다복용을 경험하거나 보상-기반 장애를 갖는 대상체에게 약제학적 제형을 비강 전달하기에 적합한 복수회-용량 장치(multi-dose device).24. Suitable for nasal delivery of a pharmaceutical formulation to a subject experiencing an opioid overdose or having a compensation-based disorder comprising a plurality of doses each comprising the intranasal formulation of any one of claims 1-23. A multi-dose device. 제59항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.05 내지 약 0.15mL의 상기 제형이 각각의 용량으로 대상체에게 전달되는, 장치.65. The device of any one of claims 59-64, wherein about 0.05 to about 0.15 mL of the formulation is delivered to the subject in each dose. 제65항에 있어서, 약 0.1mL의 상기 제형이 각각의 용량으로 대상체에게 전달되는, 장치.
66. The device of claim 65, wherein about 0.1 mL of the formulation is delivered to the subject in each dose.
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