KR20210130139A - 암 치료를 위한 면역 조절 조합 및 방법 - Google Patents

암 치료를 위한 면역 조절 조합 및 방법 Download PDF

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Abstract

현재 개시된 실시 양태는 병용 요법을 사용하여 암을 치료하기 위한 면역 조절 조성물 및 방법에 관한 것이다.

Description

암 치료를 위한 면역 조절 조합 및 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 12월 26일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/785,137호룰 우선권으로 주장하며, 그의 전체 내용이 본원에 참고로 포함되어 있다.
발명의 분야
현재 개시된 실시 양태는 병용 요법을 사용하여 암을 치료하기 위한 면역 조절 조합 및 방법에 관한 것이다.
골수 유래 억제 세포(MDSC: Myeloid-derived suppressor cell)는 강력한 면역 억제 활성을 가지고 있는 다양한 집단의 미성숙 골수 세포이며, 암에 걸린 거의 모든 개체에서 축적되기 때문에 항종양 면역의 주요 방해물로서 점점 인식되고 있다. 이들은 발생적으로 미성숙하고 골수 발생의 여러 가지 단계에 존재하는 다양한 골수 세포를 포함한다.
마우스에는 MDSC의 두 가지 주요 아형, 단핵구 MDSC(M-MDSC) 및 과립구 MDSC(G-MDSC)가 있다. M-MDSC는 단핵이고 G-MDSC는 다형핵이다. 두 유형 모두 골수 계통 마커 CD11b 및 과립구 마커 Gr1을 발현한다. Gr1은 Ly6C와 Ly6G라는 2개의 별개의 분자를 포함한다. M-MDSC는 Gr1의 발현 수준이 낮고 Ly6C를 발현하는 반면, G-MDSC는 Gr1의 수준이 높고 Ly6G를 발현한다.
인간 MDSC에도 두 가지 유형이 있다. 두 유형 모두 CD11b를 발현한다. 그러나 마우스 Gr1 마커에 해당하는 것은 없다. 대신, 인간 M-MDSC는 CD14의 발현을 특징으로 하고 G-MDSC는 CD15 및 CD66b의 발현을 특징으로 한다. 두 유형 모두 일반 골수계 마커 CD33을 또한 발현하며 림프구 및 NK 세포에 대한 계통 마커는 없다. 이러한 마커는 단핵구에서도 발현되기 때문에 MDSC는 HLA-DR이 없다는 점에서 단핵구와 구별된다.
마우스와 인간 모두에서의 연구에 따르면 MDSC는 암에 걸린 대부분의 개체에서 축적되어, 종양 진행을 촉진하고, 항종양 면역을 억제하며, 많은 암 면역 요법에 장애가 되는 것으로 나타났다. 예를 들어, MDSC는 VEGF의 생산을 통해 혈관 신생을 촉진하고 기질 금속 단백질 분해 효소의 생산을 통해 침습과 전이를 유도함으로써 종양 성장을 촉진한다. Arg1 및 유도성 NO 합성 효소를 상향 조절함으로써 MDSC는 T 세포 활성화 및 기능을 방해한다. 추가로, MDSC는 1형 사이토카인 IL-12의 대식세포 생산을 하향 조절하고, NK 매개 종양 세포 용해를 억제하며, T 조절 세포를 유도한다.
Toll 유사 수용체(TLR: Toll-like receptor)는 선천 면역의 중요한 부분이며 병원체에 대한 1차 방어선을 제시한다. 레시퀴모드는 TLR7 및 8에 대한 리간드이며 골수성 수지상 세포, 형질 세포성 수지상 세포, 및 단핵구/대식세포를 포함한 선천성 면역 세포를 직접 활성화한다. 이러한 활성화는 공동 자극 분자의 활성화, 항바이러스 사이토카인의 생성, 및 세포 매개 NK 및 T 세포 면역 반응의 자극을 초래할 수 있다.
발명의 요약
일반적으로, 현재 개시된 실시 양태는 암 치료를 위한 치료 조합 및 방법을 제공한다.
한 측면에서, 현재 개시된 실시 양태는 종양 또는 비정상 세포 증식의 치료를 필요로 하는 대상체에서 종양 또는 비정상 세포 증식을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게
상기 대상체의 혈액, 비장, 및/또는 종양 미세 환경에서 골수 유래 억제 세포(MDSC) 집단을 감소시킬 수 있는 양의 화학 요법제; 및
유효량의 면역 요법제
를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시 양태에서, 화학 요법제는 MDCS 억제제를 포함한다.
일부 실시 양태에서, MDSC 억제제는 MDSC 아폽토시스 및/또는 괴사의 유도, 또는 세포 독성, 또는 MDSC의 c-kit, 또는 VEGFR, 또는 ARG1, 또는 iNOS, 또는 S100 또는 MMP 기능, 또는 ROS ERK 활성화의 억제 또는 항산화 유전자를 유발하는 분자이다. 일부 실시 양태에서, 억제제는 파클리탁셀, 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 옥살리플라틴, 시스플라틴, 카보플라틴, 다사티닙, 수니티닙, 및 독소루비신으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 화학 요법제는 상기 대상체의 혈액, 비장 및/또는 종양 미세 환경에서 MDSC의 양을 10% 내지 95%, 바람직하게는 적어도 30% 감소시킬 수 있는 양으로 제공된다.
일부 실시 양태에서, 화학 요법제는 단일 요법으로서 사용될 때의 양보다 적은 양, 예컨대 표준 단일 요법 용량의 50%인 양으로 제공된다.
일부 실시 양태에서, 화학 요법제는 젬시타빈이고 양은 400-625 mg/m2이다.
일부 실시 양태에서, MDSC는 CD11b, CD15, CD33 및 CD66b를 발현한다. 일부 실시 양태에서, MDSC는 CD11b, CD14, 및 CD33을 발현한다.
일부 실시 양태에서, 화학 요법제는 상기 면역 요법제의 투여 전에 투여되고 상기 면역 요법제의 투여 전 7일 이내이다.
일부 실시 양태에서, 화학 요법제는 상기 면역 요법제의 투여 전에 투여된다.
일부 실시 양태에서, 화학 요법제는 상기 면역 요법제의 투여의 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 7일 전에 투여된다.
일부 실시 양태에서, 면역 요법제는 상기 화학 요법제의 상기 투여 후, 상기 대상체의 혈액, 및/또는 종양 미세 환경에서 MDCS의 양이 10% 내지 95%, 또는 적어도 약 50% 감소된 후에 투여된다.
일부 실시 양태에서, 면역 요법제는 TLR7 아고니스트는 포함하지만 TLR8 아고니스트는 포함하지 않거나, TLR8 아고니스트는 포함하지만 TLR7 아고니스트는 포함하지 않거나, TRL7 및 TLR8 둘 다에 대한 아고니스트를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 면역 요법제는 TLR7 및 TLR8 모두에 대한 아고니스트이다.
일부 실시 양태에서, 면역 요법제는 화학식 (I)의 구조를 갖는다:
Figure pct00001
여기서 점선은 결합 또는 결합의 부재를 나타내고;
X는 S 또는 -NR1이고, R1은 -W0―W1―W2―W3―W4이며,
W0은 결합, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 -알킬-S-알킬--이고,
W1은 결합, --O--, 또는 -NR2--이며, 여기서 R2는 수소, 알킬 또는 알케닐이고,
W2는 결합, --O--, --C(O)--, --C(S)--, 또는 -S(O)2―이고,
W3은 결합, --NR3--이며, 여기서 R3은 수소, 알킬 또는 알케닐이고,
W4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 히드록실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, --NH2, 니트로, --알킬-히드록실, --알킬-아릴, --알킬-헤테로아릴, --알킬-헤테로시클릴, --O-R4, --O-알킬-R4, --알킬-O-R4, --C(O)-R4, --알킬-C(O)-R4, --알킬-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --S-R4, --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, --알킬-S-R4, --알킬-S(O)2-R4, --NHR4, --NR4R4, --NH-알킬-R4, 할로겐, --CN, --NO2, 및 -SH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되며, 여기서 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, --알킬-히드록실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 할로알킬이고;
Z는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 히드록실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 시아노, 니트로, --N(R5)2, --알콕시-알킬, --알콕시-알케닐, --C(O)-알킬, --C(O)-O-알킬, --O-C(O)-알킬, --C(O)-N(R5)2, 아릴, 헤테로아릴, --CO-아릴, 및 -CO-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며, 여기서 각 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, --알킬-아릴, 또는 -알킬-헤테로아릴이고;
R은 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 히드록실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, --NH2, 니트로, --알킬-히드록실, --알킬-아릴, --알킬-헤테로아릴, --알킬-헤테로시클릴, --O-R4, --O-알킬-R4, --알킬-O-R4, --C(O)-R4, --C(O)-NH-R4, --C(O)-NR4R4, --알킬-C(O)-R4, --알킬-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --O-C(O)-R4, --S-R4, --C(O)-S-R4, --S-C(O)-R4, --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, --알킬-S-R4, --알킬-S(O)2-R4, --NHR4, --NR4R4, --NH-알킬-R4, 할로겐, --CN, 및 -SH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되며, 여기서 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시, --알킬-히드록실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 할로알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
Y는 -NR6R7, -CR6R7R8, 또는 -알킬-NH2이고, 이들 각각은 히드록실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, --NH2, 할로겐, --N(R5)2, --알콕시-알킬, --알콕시-알케닐, --C(O)-알킬, --C(O)-O-알킬, --C(O)-N(R5)2, 아릴, 헤테로아릴, --CO-아릴, 및 -CO-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며,
여기서 R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 아릴티오, --알킬-히드록실, --알킬-C(O)-O-R9, --알킬-C(O)-R9, 또는 -알킬-O-C(O)-R9이고, 각 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, --알킬-아릴, 또는 -알킬-헤테로아릴이며, 여기서 R9는 수소, 알킬, 알케닐, 할로겐, 또는 할로알킬이고;
X 및 Z는 경우에 따라 함께 (5-9)원 고리를 형성할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 면역 요법제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다: 2-프로필티아졸로[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 4-아미노-2-(에톡시메틸)-a,a-디-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 1-(4-아미노-2-에틸아미노메틸이미다조-[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올, N-[4-(4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸-]메탄술폰아미드, 4-아미노-2-에톡시메틸-aa-디메틸-6,7,8,9-테트라히드로-1h-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 4-아미노-aa-디메틸-2-메톡시에틸-1h-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 1-{2-[3-(벤질옥시)프로폭시]에틸}-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, N-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-1-일)부틸]-n'-부틸우레아, N1-[2-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-1-일)에틸]-2-아미노-4-메틸펜탄아미드, N-(2-{2-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H- 이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸)-n'-페닐우레아, 1-(2-아미노-2-메틸프로필)-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 1-{4-[(3,5-디클로로페닐)술포닐]부틸}-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, N-(2-{2-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸)-n'-시클로헥실우레아, N-{3-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]프로필}-n'-(3-시아노페닐)티오우레아, N-[3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2,2-디메틸프로필]벤즈아미드, 2-부틸-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, N-{2-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-1,1-디메틸에틸}-2-에톡시아세트아미드, 1-[4-아미노-2-에톡시메틸-7-(피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸프로판-2-올, 1-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-7-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸프로판-2-올, N-{3-[4-아미노-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-(메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]페닐}메탄술폰아미드, 1-[4-아미노-7-(5-히드록시메틸피리딘-3-일)-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸프로판-2-올, 3-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-7-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]프로판-1,2-디올, 1-[2-(4-아미노-2-에톡시메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1,1-디메틸에틸]-3-프로필우레아, 1-[2-(4-아미노-2-에톡시메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1,1-디메틸에틸]-3-시클로펜틸우레아, 1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]-2-(에톡시메틸)-7-(4-히드록시메틸페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 4-[4-아미노-2-에톡시메틸-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드, 2-에톡시메틸-N1-이소프로필-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1,4-디아민, 1-[4-아미노-2-에틸-7-(피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸프로판-2-올, N-[4-(4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]메탄술폰아미드, 및 N-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-1-일)부틸]-n'-시클로헥실우레아. 추가 개별 실시 양태에서 면역 요법제는 상기 목록의 임의의 서브세트로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 면역 요법제는 레시퀴모드를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 면역 요법제는 (1) 농축된 인간 혈액 DC에서 IFN-α를 유도할 수 있는 양; (2) 농축된 인간 혈액 DC에서 TNF-α를 유도할 수 있는 양; 및/또는 (3) 농축된 인간 혈액 DC에서 IL-12-α를 유도할 수 있는 양으로 제공된다.
일부 실시 양태에서, 면역 요법제는 인간 형질 세포성 수지상 세포, 골수성 수지상 세포, 또는 NK 세포, 또는 이들의 임의의 조합을 활성화할 수 있는 양으로 제공된다.
일부 실시 양태에서, 면역 요법제는 암에 대한 표적 치료제와 조합하여 투여된다.
일부 실시 양태에서, 표적 치료제는 비-종양 세포와 비교하여 종양 세포에 특이적으로 또는 선호적으로 결합할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 종양 세포는 암종, 육종, 림프종, 골수종, 또는 중추 신경계 암이다.
일부 실시 양태에서, 표적 치료제는 비-종양 항원과 비교하여 종양 항원에 특이적으로 또는 선호적으로 결합할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 종양 항원은 CD2, CD19, CD20, CD22, CD27, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD47, CD52, CD56, CD70, CD79, 및 CD137로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 종양 항원은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 4-1BB, 5T4，AGS-5， AGS-16, 안지오포이에틴 2, B7.1, B7.2, B7DC, B7H1, B7H2, B7H3, BT-062, BTLA, CAIX, 암 배아 항원, CTLA4, 크립토, ED-B, ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, EGFL7, EpCAM, EphA2, EphA3, EphB2, FAP, 피브로넥틴, 엽산 수용체, 강글리오시드 GM3, GD2, 글루코코르티코이드 유도 종양 괴사 인자 수용체(GITR: glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor), gp100, gpA33, GPNMB, ICOS, IGF1R, 인테그린 αν, 인테그린 ανβ, KIR, LAG-3, 루이스 Y, 메소텔린, c-MET, MN 탄산 무수화효소 IX, MUC1, MUC16, 넥틴-4, NKGD2, NOTCH，OX40, OX40L, PD-1, PDL1, PSCA, PSMA, RANKL, ROR1, ROR2, SLC44A4, 신데칸-1, TACI, TAG-72, 테나신, TIM3, TRAILR1, TRAILR2, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, 및 이들의 변이체. 추가 개별 실시 양태에서 종양 항원은 상기 목록의 임의의 서브세트로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 표적 치료제는 면역글로불린, 단백질, 펩티드, 소분자, 나노입자, 또는 핵산을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 표적 치료제는 항체, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 항체는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 리툭산(Rituxan)(리툭시맙), 허셉틴(Herceptin)(트라스투주맙), 얼비툭스(Erbitux)(세툭시맙), 벡티빅스(Vectibix)(파니투무맙), 아제라(Arzerra)(오파투무맙), 벤리스타(Benlysta)(벨리무맙), 예르보이(Yervoy)(이플리무맙), 퍼제타(Perjeta)(퍼투주맙), 트레멜리무맙(Tremelimumab), 니볼루맙(Nivolumab), 다세투주맙(Dacetuzumab), 우렐루맙(Urelumab), MPDL3280A, 램브롤리주맙(Lambrolizumab), 블리나투모맙(Blinatumomab), CT-011, MK-3475, BMS-936559, MED14736, MSB0010718C, 및 마르게툭시맙(MGAH22). 추가의 개별 실시 양태에서 항체는 상기 목록의 임의의 서브세트로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 표적 치료제는 Fab, Fab', F(ab')2, 단일 도메인 항체, T 및 Ab 이량체, Fv, scFv, dsFv, ds-scFv, Fd, 선형 항체, 미니바디, 디아바디, 이중 특이적 항체 단편, 바이바디, 트리바디, sc-디아바디, 카파(람다) 바디, BiTE, DVD-Ig, SIP, SMIP, DART, 또는 하나 이상의 CDR을 포함하는 항체 유사체를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 표적 치료제는 VEGFR의 ATWLPPR(서열번호 1) 폴리펩티드, 트롬보스폰딘-1 모방체, CDCRGDCFCG(서열번호 2) (시클릭) 폴리펩티드, SCH 221153 단편, NCNGRC(서열번호 3) (시클릭) 폴리펩티드, CTTHWGFTLC(서열번호 4) 폴리펩티드, CGNKRTRGC(서열번호 5) 폴리펩티드(LyP-1), 옥트레오티드, 바프레오티드, 란레오티드, C-3940 폴리펩티드, 데카펩틸(Decapeptyl), 루프론(Lupron), 졸라덱스(Zoladex), 또는 세트로렐릭스를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 표적 치료제는 PD-1, PDL-1, CTLA4, BTLA, KIR, TIM3, 4-1BB, LAG3, 부분적인 표면 리간드 앰피레귤린의 전체 길이, 베타셀룰린, EGF, 에프린, 에피젠, 에피레귤린, IGF, 뉴레귤린, TGF, TRAIL 또는 VEGF의 세포 외 도메인(ECD: extracelluar domain) 또는 가용성 형태를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 면역 요법제는 전신으로 전달된다.
일부 실시 양태에서, 면역 요법제는 경구 투여 또는 비경구 주사에 의해 투여된다.
일부 실시 양태에서, 면역 요법제는 정맥 내 주사 또는 종양 내 주사에 의해 투여된다.
일부 실시 양태에서, 비정상적인 세포 증식은 전-암성 병변을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 비정상적인 증식은 암세포이다.
일부 실시 양태에서, 암은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 급성 골수성 백혈병(AML: Acute myeloid leukemia), 유방암, 만성 림프구성 백혈병(CLL: Chronic lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(CML: Chronic myelogenous leukemia), 호지킨 림프종, 다발성 골수종, 균상 식육종, 신경 모세포종, 비-호지킨 림프종(NHL: non-Hodgkin lymphoma), 난소암, 및 망막 모세포종.
일부 실시 양태에서, 방법은 상기 면역 요법제를 포함하는 경구 제제를 약 0.0005 mg/kg, 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 또는 0.01 mg/kg 내지 약 0.02 mg/kg(모두 포함)의 용량으로 주 2회 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 방법은 상기 면역 요법제를 포함하는 경구 제제를 0.0001 mg/kg 내지 약 0.0005 mg/kg, 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg 또는 0.01 mg/kg 이하의 용량으로 주 2회 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 방법은 상기 면역 요법제를 포함하는 정맥 내 제제를 약 0.0005 mg/kg, 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 또는 0.006 mg/kg 내지 약 0.015 mg/kg(모두 포함)의 용량으로 매주 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 방법은 상기 면역 요법제를 포함하는 정맥 내 제제를 0.001 mg/kg 내지 약 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 또는 0.006 mg/kg 이하, 내지 약 0.01 mg/kg의 용량으로 매주 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 대상체에서 면역 요법제는 약 0.005 ㎍/ml 내지 약 12 ㎍/ml인 국소 농도를 갖는다.
일부 실시 양태에서, 대상체에서 면역 요법제는 약 0.05 ㎍/ml, 0.1 ㎍/ml, 0.15 ㎍/ml, 0.2 ㎍/ml, 0.3 ㎍/ml 또는 0.4 ㎍/ml 내지 약 0.5 ㎍/ml인 국소 농도를 갖는다.
일부 실시 양태에서, 방법은 화학 요법제를 포함하는 정맥 내 제제를 약 40-50 mg/kg의 용량으로 2-5일에 걸쳐 분할된 용량으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 면역 요법제는 각 주기 내에서 2, 3, 또는 4주의 간격으로 반복적으로 투여된다.
일부 실시 양태에서, 방법은 화학 요법제를 포함하는 정맥 내 제제를 약 10 내지 15 mg/kg의 용량으로 7 내지 10일 마다 제공하여 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 방법은 화학 요법제를 포함하는 정맥 내 제제를 약 3 내지 5 mg/kg의 용량으로 주 2회 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 방법은 화학 요법제를 포함하는 정맥 내 제제를 약 60-120 mg/m2/일의 연속 주입의 용량으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 방법은 화학 요법제를 포함하는 경구 제제를 약 400-1000 mg/m2의 용량으로 4-5일에 걸쳐 나누어 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 방법은 화학 요법제를 포함하는 정맥 내 제제를 약 50-100 mg/m2/일, 또는 1-5 mg/kg/일의 용량으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 측면에서, 현재 개시된 실시 양태는 본원에서 제공된 치료 조합, 및 경우에 따라 사용 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 새로운 특징은 첨부된 청구 범위에서 구체적으로 제시된다. 현재 개시된 실시 양태의 특징 및 이점은 본 발명의 원리가 사용되는 예시적인 실시 양태를 제시하는 다음의 상세한 설명 및 다음의 첨부 도면을 참조하여 더 잘 이해될 것이다:
[도 1a-b]는 NR-S1 동계 종양 모델에서 항-PD-L1 및 젬시타빈 병용 요법을 사용한 TLRL의 항종양 효과의 평가를 도시한다. [도 1a]: NR-S1 세포를 C3H 마우스에 접종하고, 종양 부피가 30mm3에 도달했을 때 치료를 시작하였다. 대조군 시약 (PBS 또는 랫트 IgG), 레시퀴모드(RQ)(데이터는 미제시), 항-PD-L1 mAb(PD-L1)(데이터 미제시) 및 레시퀴모드와 항체 둘 다(RQ+PD)를 3일 마다 4회 동안 i.p. 주사하였다. 젬시타빈(30 mg/kg)은 레시퀴모드 및 PD-L1 mAb(+Gem)로 치료 시작 하루 전에 복강 내 투여하였다. 종양 부피는 매일 측정하였으며 표시된 데이터는 2회의 독립 실험(n = 11)에서 얻은 결과를 합한 것이다. 왼쪽에 있는 3개의 작은 패널은 개별 성장 곡선을 보여준다. 치료 시작 14일 후(제24일에) 종양 성장 곡선 및 종양 부피를 나타낸다. [도 1b]: 종양 접종 24일 후 비장을 수집하고 총 세포 수를 세었다(왼쪽 패널). 비장 세포 및 적혈구 고갈 말초 혈액 백혈구를 항-CD11b 및 항-Gr-1 mAb로 염색하고 유세포 분석(각각 중앙 및 오른쪽 패널)으로 분석하였다. Gr-1highCD11b+ 세포의 백분율을 나타낸다. 비장 세포의 값은 결과가 유사한 종합된 2회의 독립 실험의 평균 ± SD(n = 11)이다. 말초 혈액의 값은 6마리 마우스 그룹의 평균 ± SD이다. 통계적으로 상이함(*=p < 0.05).
[도 2a-b]는 NR-S1 및 SCCVII 종양으로부터 CD11b+ 세포의 세포 표면 마커 프로파일을 도시한다. 두 가지 종양 유형은 TME에서 서로 다른 프로파일을 나타내었다. Ly6GhighLy6C-F4/80- 세포는 NR-S1 종양에서 우세하였고, Ly6GlowLy6Clow/-F4/80+ 세포는 SCCVII 종양에서 우세하였다. NR-S1 또는 SCCVII 종양 세포를 피하로 접종하고 종양 부피가 약 1500 mm3에 도달했을 때 종양 덩어리와 비장을 절제하였다. [도 2a]: 종양 침윤 림프구 분획을 염색하고 CD45+FSClow-high 대림프구(CD45+ 게이트), FSClowCD3+CD11b- 림프구(CD3+ T 게이트), FSClow-highCD3-CD11b+ 골수 세포(CD11b+ 게이트), Ly6GhighLy6Clow-nega(Fr-1 게이트), 및 Ly6GlowLy6Clow-nega(Fr-2 게이트)에 대해 전자 게이팅하고 표시된 집단의 백분율 또는 발현 프로파일(등고선 플롯)을 나타낸다. T 세포 분석을 위해, CD8+CD4-(CD8+ T), CD8-CD4+Foxp3-(기존 T, CD4+ Tcon), CD8-CD4+Foxp3+(Treg)의 비율을 나타낸다. [도 2b]: 비장의 총 세포 수를 세고 세포를 형광 색소 접합된 항-CD3, 항-CD11b, 항-Ly6C, 및 Ly6G mAb로 염색하고 유세포 분석으로 분석하였다. 전자 게이트를 CD3-CD11b+ 세포(CD11b+ 게이트)에 배치하고, Ly6C 및 Ly6G의 발현 프로파일을 등고선 플롯으로서 나타낸다. 모든 사분면 마커는 대조군 형광 색소 염색 세포의 > 95-98%를 포함하도록 배치하였다. 표시된 값은 평균 ± SD(n = 5)이다. * p <0.05.
[도 3]은 4T1 세포를 Balb/c 마우스에 접종한 후 종양 성장을 도시하며, 종양 부피가 ~100mm3에 도달했을 때 치료를 시작하였다. 대조군 시약(PBS), 레시퀴모드(RQ), 항-PD-L1 mAb(PD) 및 면역 요법제와 항체 둘 다(RQ+PD)를 일주일 간격으로 2회 i.v. 주사하였다. 젬시타빈(30 mg/kg)은 레시퀴모드 및 PD-L1 mAb(+Gem)로 치료 시작 하루 전에 복강 내 투여하였다. 종양 부피는 제14일, 제17일 및 제21일에 측정하였으며 표시된 데이터는 1회의 독립 실험에서 얻은 것이다(n=6). 아래 5개의 작은 패널은 개별 성장 곡선을 보여준다.
본 발명의 여러 측면은 설명을 위한 예시적인 적용을 참조하여 아래에서 기재된다. 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 다수의 특정 세부 사항, 관계, 및 방법이 제시된다는 것을 이해해야 한다. 그러나 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 본 발명이 하나 이상의 구체적인 세부 사항 없이 또는 다른 방법으로 실시될 수 있음을 쉽게 인식할 것이다. 현재 개시된 실시 양태는 일부 행위가 상이한 순서 및/또는 다른 행위 또는 이벤트와 동시에 발생할 수 있기 때문에, 행위 또는 이벤트의 예시된 순서에 의해 제한되지 않는다.
또한, 현재 개시된 실시 양태에 따른 방법을 구현하기 위해 예시된 모든 행위 또는 이벤트가 필요한 것은 아니다.
본원에서 사용된 용어는 특정 실시 양태를 기재하기 위한 것이며 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥에서 달리 명시되지 않는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 용어 "포함하는", "포함하다", "갖는", "가지다", "가진" 또는 그 변형이 상세한 설명 및/또는 청구 범위에서 사용되는 한, 이러한 용어는 용어 "포함하는"과 유사한 방식으로 포괄적인 것으로 의도된다.
용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정된 특정 값에 대해 허용 가능한 오차 범위 내를 의미하며, 이는 값이 측정 또는 결정되는 방법, 예를 들어 측정 시스템의 한계에 부분적으로 의존할 것이다. 예를 들어, "약"은 당 업계의 관행에 따라 1 또는 1 초과의 표준 편차 이내를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약"은 주어진 값의 최대 20%, 바람직하게는 최대 10%, 더 바람직하게는 최대 5%, 더 바람직하게는 여전히 최대 1%의 범위를 의미할 수 있다. 대안적으로, 특히 생물학적 시스템 또는 과정과 관련하여, 용어는 값의 10배 이내, 바람직하게는 5배 이내, 더욱 바람직하게는 2배 이내를 의미할 수 있다. 특정 값이 출원 및 청구 범위에 기재되어 있는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "약"은 특정 값에 대해 허용 가능한 오류 범위 내를 의미하는 것으로 간주되어야 한다.
I. 정의 및 약어
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 일반적으로 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본원에서 사용되는 명명법과 세포 배양, 분자 유전학, 유기 화학 및 핵산 화학 및 혼성화에서의 실험실 절차는 당 업계에 잘 알려져 있고 일반적으로 사용되는 것들이다. 핵산 및 펩티드 합성에는 표준 기술이 사용된다. 기술 및 절차는 일반적으로 당 업계의 통상적인 방법 및 본 문서 전반에 걸쳐 제공되는 다양한 일반적인 참고 문헌에 따라 수행된다. 본원에 사용된 명명법과 분석 화학의 실험실 절차, 및 아래에 기재된 유기 합성은 당 업계에서 잘 알려져 있고 일반적으로 사용되는 것들이다. 화학적 합성 및 화학적 분석에는 표준 기술 또는 그 변형이 사용된다.
용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 완전 포화, 단일 또는 다중 불포화될 수 있고 지정된 탄소 원자 수를 갖는(즉, C1-C10은 1 내지 10개의 탄소를 의미함) 2가 및 다가 라디칼을 포함할 수 있는 직쇄 또는 분지쇄, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미한다. 포화 탄화수소 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 시클로헥실, (시클로헥실)메틸, 시클로프로필메틸, 이들의 동족체 및 이성질체, 예를 들어, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등과 같은 기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 불포화 알킬기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 것이다. 불포화 알킬기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜틸, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고차 동족체 및 이성질체를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "알킬"은 또한 "헤테로알킬"과 같이 하기에 더 상세히 정의된 알킬의 유도체를 포함하는 것을 의미한다. 탄화수소 기로 제한되는 알킬 기는 "호모 알킬"이라고 한다.
용어 "알킬렌"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 -CH2CH2CH2CH2-에 의해 예시되지만 이에 제한되지 않는 알칸으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하고, 아래에서 "헤테로알킬렌"으로 기재되는 기를 추가로 포함한다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌) 기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이며, 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 기가 현재 개시된 실시 양태에서 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 더 짧은 사슬 알킬 또는 알킬렌 기이다.
용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오"(또는 티오알콕시)는 그들의 통상적인 의미로 사용되며, 산소 원자, 아미노 기, 또는 황 원자 각각을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 함께, 달리 언급되지 않는 한, 언급된 수의 탄소 원자 및 O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자로 이루어진 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미하고, 여기서 질소 및 황 원자는 경우에 따라 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 경우에 따라 4차화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S 및 Si는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치 또는 알킬 기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치에 배치될 수 있다. 예로는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3과 같이 최대 2개의 헤테로원자가 연속적일 수 있다. 유사하게, 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-에 의해 예시된 바와 같이(그러나 이에 제한되지는 않음) 헤테로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌 기의 경우, 헤테로원자는 또한 사슬 말단(예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등) 중 하나 또는 둘 모두를 차지할 수 있다. 또한, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기의 경우, 연결기의 화학식이 쓰여진 방향에 의해 연결기의 배향이 암시되지 않는다. 예를 들어, 화학식 -C(O)2R'-은 -C(O)2R'- 및 -R'C(O)2- 모두를 나타낸다.
일반적으로, "아실 치환기"는 또한 위에 제시된 군으로부터 선택된다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "아실 치환기"는 현재 개시된 실시 양태의 화합물의 폴리시클릭 핵에 직접 또는 간접적으로 부착된 카르보닐 탄소의 원자가에 부착되고 이를 충족시키는 기를 지칭한다.
용어 "시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 함께, 달리 언급되지 않는 한, 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 시클릭 형태를 나타낸다. 추가로, 헤테로시클로알킬의 경우, 헤테로원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치를 차지할 수 있다. 시클로알킬의 예는 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 헤테로시클로알킬의 예에는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 달리 언급되지 않는 한 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하지만 이에 제한되지 않음을 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 바람직하게는 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬 또는 퍼할로알킬을 포함하는 폴리 할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬기 내에 하나의 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. 바람직하게는, 폴리할로알킬은 최대 12, 10, 또는 8, 또는 6, 또는 4, 또는 3, 또는 2개의 할로 기를 함유한다. 할로알킬의 비제한적인 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. 퍼할로알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 N, O, S 또는 Se로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 갖는 5-14원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 융합 폴리시클릭 고리계를 지칭한다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 5-10원 고리계이다. 전형적인 헤테로아릴 기에는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4-, 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4-, 또는 5-피라졸릴, 2-, 4-, 또는 5-티아졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4-, 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합된 기를 지칭하며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로방향족 고리 상에 있다. 비제한적인 예는 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 또는 8- 인돌리지닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8- 퓨리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-나프티리디닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-시놀리닐, 2-, 4-, 6-, 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-4aH 카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-카르바졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-카르볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-아크리디닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 또는 10-페난트롤리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페노티아지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-페녹사지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 l-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-벤즈이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 또는 5-티에노[2,3-b]푸라닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 또는 7-2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1-, 3-, 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4-, 또는 54H-이미다조[4,5-d] 티아졸릴, 3-, 5-, 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐, 2-, 3-, 5-, 또는 6-이미다조[2,1-b] 티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-푸로[3,4-c]시놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 6-, 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-벤족사피닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-벤족사지닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 전형적인 융합 헤테로아릴 기는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조티아졸릴을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는 경우에 따라 치환된 완전 포화 또는 불포화 방향족 또는 비-방향족 시클릭 기를 지칭하며, 이는 예를 들어 적어도 하나의 탄소 원자 함유 고리에 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 모노시클릭, 7 내지 12원 비시클릭 또는 10 내지 15원 트리시클릭 고리계이다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기의 각각의 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가질 수 있으며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 또한 경우에 따라 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클릭 기는 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 1,1,4-트리옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일 등을 포함한다.
예시적인 비시클릭 헤테로시클릭 기는 인돌릴, 디히드로인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사지닐, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아지닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 시놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐(예컨대 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]-피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일, 디히드로퀴나졸리닐(예컨대 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 프탈라지닐 등을 포함한다.
예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭 기는 카르바졸릴, 디벤조아제피닐, 디티에노아제피닐, 벤즈인돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 크산테닐, 카르볼리닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴"은 추가로 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 기를 지칭한다:
(a) 알킬;
(b) 히드록시(또는 보호된 히드록시);
(c) 할로;
(d) 옥소, 즉, =O;
(e) 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노;
(f) 알콕시;
(g) 시클로알킬;
(h) 카르복시;
(i) 헤테로시클로옥시, 여기서 헤테로시클로옥시는 산소 가교를 통해 결합된 헤테로시클릭 기를 나타냄;
(j) 알킬-O-C(O)--;
(k) 메르캅토;
(l) 니트로;
(m) 시아노;
(n) 술파모일 또는 술폰아미도;
(o) 아릴;
(p) 알킬-C(O)-O--;
(q) 아릴-C(O)-O--;
(r) 아릴-S--;
(s) 아릴옥시;
(t) 알킬-S--;
(u) 포르밀, 즉, HC(O)--;
(v) 카르바모일;
(w) 아릴-알킬--; 및
(x) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬-C(O)-NH--, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로겐으로 치환된 아릴.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖고 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다. 알케닐 기는 바람직하게는 약 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "아릴"은 달리 언급되지 않는 한, 함께 융합되거나 공유적으로 연결된 단일 고리 또는 다중 고리(바람직하게는 1 내지 3개의 고리)일 수 있는 다중 불포화 방향족 탄화수소 치환기를 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 아릴 기(또는 고리)를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 경우에 따라 산화되고, 질소 원자(들)는 경우에 따라 4차화된다. 헤테로아릴 기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리계 각각에 대한 치환기는 아래에 기재된 허용 가능한 치환기의 군으로부터 선택된다.
간략하게, 다른 용어와 조합하여 사용될 때 용어 "아릴"(예를 들어, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬)은 상기 정의된 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴 고리를 모두 포함한다. 따라서, 용어 "아릴알킬"은 탄소 원자(예를 들어, 메틸렌 기)가 예를 들어, 산소 원자로 치환된 알킬 기에 아릴 기가 부착된 것(예를 들어, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등)을 포함하여 아릴 기가 알킬 기에 부착된 라디칼(예를 들어, 벤질, 페네틸, 피리딜메틸 등)을 포함하는 것으로 의도된다.
각각의 상기 용어(예를 들어, "알킬", "헤테로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")는 표시된 라디칼의 치환 및 비치환 형태를 모두 포함한다. 각 유형의 라디칼에 대한 바람직한 치환기는 아래에 제공된다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼에 대한 치환기(종종 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐로 지칭되는 기 포함)는 일반적으로 "알킬 치환기" 및 "헤테로알킬 치환기"로 각각 지칭되고, 이들은 0 내지 (2m'+1)(여기서, m'는 상기 라디칼 내 탄소 원자의 총수)의 범위의 수로 다음으로부터 선택된, 그러나 이들에 제한되지 않는 다양한 기 중 하나 이상일 수 있다: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R'")=NR"", -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN 및 -NO2. R', R", R"' 및 R""은 각각 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 예를 들어 1-3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시 기, 또는 아릴알킬 기를 지칭한다. 본 발명의 화합물이 하나 초과의 R 기를 포함하는 경우, 예를 들어, 각각의 R 기는 하나 초과의 이들 기가 존재할 때 각각 R', R", R'" 및 R"" 기인 것과 같이 독립적으로 선택된다. R' 및 R"이 동일한 질소 원자에 부착되면 이들은 질소 원자와 결합하여 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"은 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는 것을 의미한다. 치환기에 대한 상기 논의로부터, 당업자는 용어 "알킬"이 할로알킬(예를 들어, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실(예를 들어, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)과 같이 수소 기 이외의 기에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기를 포함하는 것을 의미함을 이해할 것이다.
알킬 라디칼에 대해 기재된 치환기와 유사하게, 아릴 치환기 및 헤테로아릴 치환기는 일반적으로 각각 "아릴 치환기" 및 "헤테로아릴 치환기"로 지칭되며, 다양하고, 예를 들어, 0 내지 방향족 고리계상의 총 개방 원자가 수 범위의 수로 할로겐, -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN 및 -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시, 및 플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택된다; 여기서 R', R", R"' 및 R""는 바람직하게는 독립적으로 수소, (C1-C8)알킬 및 헤테로알킬, 비치환된 아릴 및 헤테로아릴, (비치환된 아릴)-(C1-C4)알킬, 및 (비치환된 아릴)옥시-(C1-C4)알킬로부터 선택된다. 본 발명의 화합물이 하나 초과의 R 기를 포함하는 경우, 예를 들어, 각각의 R 기는 하나 초과의 이들 기가 존재할 때 각각 R', R", R'" 및 R"" 기인 것과 같이 독립적으로 선택된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 2개의 아릴 치환기는 경우에 따라 화학식 -T-C(O)-(CRR')q-U-(여기서, T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 3의 정수임)의 치환기로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상의 2개의 치환기는 경우에 따라 화학식 -A-(CH2)r-B-(여기서, A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 4의 정수임)의 치환기로 대체될 수 있다. 이렇게 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 하나는 경우에 따라 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 2개의 치환기는 경우에 따라 화학식 -(CRR')s-X-(CR"R'")d-(여기서 s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-임)의 치환기로 대체될 수 있다. 치환기 R, R', R" 및 R'"는 바람직하게는 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환된 (C1-C6) 알킬로부터 선택된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S),인(P) 및 규소(Si)를 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴옥시"는 -O- 아릴 및 -O-헤테로아릴 기를 모두 지칭하며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 본원에서 정의된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 염을 지칭한다. 많은 경우에, 현재 개시된 실시 양태의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 이와 유사한 기(예를 들어, 페놀 또는 히드록삼산)의 존재로 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함하며; 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어 1차, 2차 및 3차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 특히, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다. 현재 개시된 실시 양태의 약학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이 같은 염은 이들 화합물의 유리산 형태를 적절한 염기(예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K의 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등)의 화학양론적 양과 반응시키거나, 이들 화합물의 유리 염기 형태를 적절한 산의 화학양론적 양과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 같은 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매에서, 또는 둘의 혼합물에서 수행된다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 실행 가능한 경우 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)]에서 찾을 수 있으며, 이는 본원에 참고로 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체/부형제"는 당업자에게 공지된 바와 같이, 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 계면 활성제, 항산화제, 방부제(예를 들어, 항균제, 항진균제), 등장제, 흡수 지연제, 염, 약물, 약물 안정제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료, 그와 같은 물질 및 이들의 조합을 포함한다(예를 들어, 본원에 참고로 포함된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 호환될 수 없는 경우를 제외하고는 치료 또는 약학 조성물에서의 사용이 고려된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 바람직하게는, 동물은 포유류이다. 대상체는 또한 예를 들어 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 랫트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 바람직한 실시 양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료 조합" 또는 "조합"은 하나 이상의 활성 약물 물질, 즉 치료적 유용성을 갖는 화합물의 조합, 특히 화학 요법제와 면역 요법제의 조합, 또는 화학 요법제, 면역 요법제 및 본원에 기재된 바와 같은 표적 치료제의 조합을 지칭한다. 전형적으로, 현재 개시된 실시 양태의 치료 조합 내 각각의 이러한 화합물은 그 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물로 존재할 것이다. 현재 개시된 실시 양태의 치료 조합 내 화합물은 요법의 일부로서 동시에 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 특정 실시 양태에서, 조합의 다양한 성분은 개별적으로 또는 함께 제제화될 수 있고, 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 투여되거나, 동일하거나 상이한 일정에 따라 투여될 수 있다. 그러나 상이한 경로 또는 상이한 일정으로 투여되는 경우에도, 투여는 성분이 모두 투여되지 않았거나 조율 없이 투여된 경우보다 더 큰 치료 효과 및/또는 감소된 부작용 측면에서 대상체가 더 큰 이익을 받도록 조율된다.
II. 조성물
일반적으로, 현재 개시된 실시 양태는 병용 요법을 사용하여 암을 치료하기 위한 치료 조합, 약학 조성물 및 방법; 보다 구체적으로, 골수 유래 억제 세포(MDSC)를 감소시킬 수 있는 화학 요법제, 및 선천 면역에서 DC를 활성화하는 면역 요법(예를 들어, Toll 유사 수용체 리간드 "TLRL" 사용), 예를 들어 TLR7 및 8 이중 아고니스트의 조합을 제공한다. 추가 실시 양태에서 조합은 또한 표적 치료제를 포함할 것이다.
한 측면에서, 현재 개시된 실시 양태는 종양 또는 비정상 세포 증식의 치료를 필요로 하는 대상체에게 이를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체의 혈액, 비장, 및/또는 종양 미세 환경에서 MDSC 집단을 감소시킬 수 있는 양의 화학 요법제; 및 유효량의 면역 요법제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시 양태에서, 면역 요법제가 단독으로 사용되었을 경우, 또는 화학 치료제의 사용과 조율되지 않고 사용되는 경우보다 조합의 일부로서 사용될 때 면역 요법제의 유효량이 더 적다.
하나 초과의 약학 조성물을 사용하여 치료 조합이 제공될 수 있다. 이러한 실시 양태에서, 화학 요법제는 하나의 약학 조성물로 제공될 수 있고, 면역 요법제는 제2의 약학 조성물로 제공될 수 있어서, 두 화합물은 예를 들어, 상이한 시간에, 상이한 투여 경로에 의해서 등과 같이 개별적으로 투여될 수 있다. 따라서, 상이한 투약 요법으로 화학 요법제 및 면역 요법제를 제공하는 것도 가능할 수 있다. 유사하게, 표적 요법이 조합에 추가로 포함되는 경우, 이는 제3의 약학 조성물로 제공될 수 있고 조합의 다른 성분 중 하나 또는 둘 모두와 독립적으로, 하지만 여전히 조율되는 방식으로 투여될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 화합물에 대한 언급은 임의의 이성질체(예를 들어, 부분 입체 이성질체 또는 거울상 이성질체), 염, 용매화물, 다형체 등을 비롯한 임의의 약학적으로 허용 가능한 형태의 화합물을 포함할 수 있다. 특히, 화합물이 광학적으로 활성인 경우, 화합물에 대한 언급은 화합물의 거울상 이성질체 각각 및 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 포함할 수 있다.
일반적으로, 화학 요법제와 면역 요법제는, 예컨대 공유 링커에 의해, 서로 연결되지 않는다. 일부 실시 양태에서, 화학 요법제 및/또는 면역 요법제는 종양 세포 또는 다른 종양 관련 항원 함유 면역원성 조성물과 공동 제제화되지 않는다. 추가 실시 양태에서, 화학 요법제 및/또는 면역 요법제의 투여는 종양 세포의 투여 또는 다른 종양 관련 항원 함유 면역원성 조성물과 함께 조율되지 않는다.
A. 화학 요법제
일반적으로, 본원에서 제공되는 방법은 면역 요법제, 및 경우에 따라 표적 치료제를 투여하기 전에 개체의 혈액, 비장 및/또는 종양 미세 환경에서 MDSC 집단을 감소시킬 수 있는 양으로 제공되는 화학 치료제를 먼저 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 화학 요법제는 골수 유래 억제 세포(MDSC) 억제제를 포함한다.
본원에서 "골수 유래 억제 세포(MDSC) 억제제"는 MDSC와 같은 면역 억제 세포를 조절할 수 있는 치료제를 의미한다. 일반적으로, MDSC 억제제는 MDSC 아폽토시스 및/또는 괴사의 유도, MDSC의 c-kit, 또는 VEGFR, 또는 ARG1, 또는 iNOS, 또는 S100 또는 MMP 기능 및 ROS ERK 활성화의 억제에 의한 세포 독성 또는 항산화 유전자를 유발한다. 일부 실시 양태에서, MDSC 억제제는 파클리탁셀, 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 옥살리플라틴, 시스플라틴, 카보플라틴, 다사티닙, 수니티닙 및 독소루비신으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
B. 면역 요법제
일반적으로, 현재 개시된 실시 양태의 조합 또는 조성물은 면역 요법제를 포함한다.
본원에서 "면역 요법제"는 신체의 면역계를 자극하거나 강화시킬 수 있는 화합물, 분자, 또는 작용제를 의미한다. 면역 요법제는 면역 반응을 유도, 강화, 또는 억제함으로써 질환 치료에 사용된다. 현재 개시된 실시 양태의 면역 요법제는 일반적으로 면역 반응을 억제하기보다는 면역 반응을 유도하거나 증폭하도록 설계된다. 그러나 일부 실시 양태에서 면역 요법제의 1차 효과는 항종양 면역 반응을 보다 직접적으로 유도하거나 증폭하기보다는 면역 억제 세포의 분화 또는 증식을 억제하는 것일 수 있다.
일반적으로, 현재 개시된 실시 양태의 면역 요법제는 toll 유사 수용체, 뉴클레오티드 올리고머화 도메인 유사 수용체, RIG-I 유사 수용체, c형 렉틴 수용체, 또는 시토졸 DNA 센서, 또는 이들의 조합에 대해 직간접적으로 작용한다. 특히, 현재 개시된 실시 양태의 면역 요법제는 인간 형질 세포성 수지상 세포, 골수성 수지상 세포, NK 세포, 또는 종양 세포, 또는 이들의 조합을 활성화할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 현재 개시된 실시 양태의 면역 요법제는 수지상 세포, 대식세포, 단핵구, 골수 유래 억제 세포, NK 세포, B 세포, T 세포, 또는 종양 세포, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 인간 면역 세포를 활성화시킨다.
수지상 세포는 가장 강력한 항원 제시 세포이다. 수지상 세포는 선천 면역 반응과 적응 면역 반응의 개시에 필수적인 역할을 한다. 수지상 세포는 또한 면역 내성의 유도 및 유지에 중요한 역할을 한다.
본원에서 "수지상 세포"(DC)는 2가지 주요 하위 유형, 즉 골수성 DC(mDC) 및 형질 세포성 DC(pDC)를 포함하는 이종 세포 집단을 의미한다(Steinman et al., 1979, J. Exp. Med., 149, 1-16). 이 두 혈액 DC 서브세트는 원래 CD11c(인테그린 보체 수용체) 및 CD123(IL-3Rα)의 발현에 의해 분화되었다. pDC 및 mDC 집단 각각은 인간에서 PBMC 집단의 약 0.2 내지 약 0.6%를 구성한다.
본원에서 "pDC"는 형질 세포성 수지상 세포를 의미하고, 이들은 혈액 및 말초 림프 기관에서 발견되는 수지상 세포의 아형을 나타낸다. 이들 세포는 표면 마커 CD123, BDCA-2(CD303) 및 BDCA-4(CD304) 및 HLA-DR을 발현하지만, CD11c, CD14, CD3, CD20, 또는 CD56을 발현하지 않으며, 이는 이들을 통상적인 수지상 세포, 단핵구, T 세포, B 세포 및 NK 세포와 구별해준다. 이들 세포는 선천 면역계의 구성 요소로서, ssRNA 또는 CpG DNA 모티프와 같은 바이러스 및 박테리아 핵산의 검출을 가능하게 하는 세포 내 Toll 유사 수용체 7 및 9를 발현한다. 자극 및 후속 활성화 시, 이들 세포는 다량의 I형 인터페론(주로 IFN-α 및 IFN-β) 및 III형 인터페론(예를 들어, IFN-λ)을 생성하며, 이는 광범위한 효과를 매개하는 중요한 다면 발현성 항바이러스 화합물이다. 다량의 I형 인터페론, 사이토카인 및 케모카인을 생성함으로써, 형질 세포성 수지상 세포는 신체의 선천 및 적응 면역 반응에 광범위하게 관여한다. 이들은 NK 세포, T 세포, B 세포, 및 면역 반응 강도, 지속 시간, 및 반응 모드에 관련된 기타 세포를 조절할 수 있으므로 종양, 감염 및 자가 면역 질환에서 매우 중요한 기능을 수행한다(Liu YJ. IPC: professional type 1 interferon-producing cells and plasmacytoid dendritic cell precursors. Annual Rev Immunol. 2005; 23:275-306. Gilliet M, Cao W, Liu YJ. Plasmacytoid dendritic cells: sensing nucleic acids in viral infection and autoimmune diseases. Nat Rev Immunol. 2008 Aug; 8 (8) :594-606).
본원에서 "mDC"는 골수성 수지상 세포를 의미하고, 이들은 혈액 및 말초 림프 기관에서 발견되는 순환 수지상 세포의 아형을 나타낸다. 이들 세포는 표면 마커 CD11c, CD1a, HLA-DR, 및 BDCA-1(CD1c) 또는 BDCA-3(CD141)을 발현한다. 이들은 BDCA-2 또는 CD123을 발현하지 않으며, 이는 이들을 pDC과 구별해준다. mDC는 또한 CD3, CD20 또는 CD56을 발현하지 않는다. 선천 면역계의 구성 요소로서, mDC는 TLR2, 3, 4, 5, 6 및 8을 포함한 Toll 유사 수용체(TLR)를 발현하며, 이로써 박테리아 및 바이러스 성분을 검출할 수 있다. 자극 및 후속 활성화 시, 이들 세포는 항원 특이적 CD4 및 CD8 T 세포를 활성화하는 가장 강력한 항원 제시 세포이다. 또한, mDC는 Th1 매개 또는 Th17 세포 매개 면역의 유도에 중요한 IL-12 및 IL23을 다량 생산할 수 있는 능력을 가지고 있다.
연구에 따르면 유방암, 두경부암, 및 난소암과 같은 많은 고형 종양에 상주하는 pDC가 존재한다(Treilleux I, Blay JY, Bendriss-Vermare N et al. Dendritic cell infiltration and prognosis of early stage breast cancer, Clin Cancer Res 2004, 10:7466-7474; Hartmann E, Wollenberg B, Rothenfusser S et al., Identification and functional analysis of tumor-infiltrating plasmacytoid dendritic cells in head and neck cancer, Cancer Res 2003; 63:6478-6487; Zou WP, Machelon V, Coulomb-L'Hermin A, et al. Stromal -derived factor-1 in human tumors recruits and alters the function of plasmacytoid precursor dendritic cells, Nat Med 2001, 7:1339-1346)는 것과 종양 세포에 의해 분비되는 인자가 DC 성숙을 억제한다(Gabrilovich DI, Corak J, Ciernik IF et al., Decreased antigen presentation by dendritic cells in patients with breast cancer, Clin Cancer Res 1997, 3:483-490; Bell D, Chomarat P, Broyles D et al., In breast carcinoma tissue, immature dendritic cells reside within the tumor, whereas mature dendritic cells are located in peritumoral areas, J Exp Med 1999, 190:1417-1425; Menetrier-Caux C, Montmain G, Dieu MC et al. Inhibition of the differentiation of dendritic cells from CD34 (+) progenitors by tumor cells: role of interleukin -6 and macrophage colony-stimulating factor, Blood 1998, 92:4778-4791)는 것이 발견되었다. 이러한 미성숙 DC는 항종양 면역을 촉진하는 데 역할을 하지 않았다. 대조적으로, 종양 미세 환경 내의 DC는 항종양 면역을 억제하고 혈관 신생을 촉진함으로써 종양 성장을 촉진한다. Toll 유사 수용체 7 아고니스트 이미퀴모드, 및 Toll 유사 수용체 9 아고니스트 CpG 약물이 종양 미세 환경 내에서 pDC를 자극하여 종양 발생을 억제할 수 있다는 증거가 있다(Dummer R, Urosevic M, Kempf W et al., Imiquimod in basal cell carcinoma: how does it work?, Br J Dermatol 2003, 149:57-58; Miller RL, Gerster JF, Owens ML et al., Imiquimod applied topically: a novel immune response modifier and new class of drug, Int J Immunopharmacol 1999, 21:1-14; Hofmann MA, Kors C, Audring H et al., Phase 1 evaluation of intralesionally injected TLR9-agonist PF -3512676 in patients with basal cell carcinoma or metastatic melanoma, J Immunother 2008, 31:520-527).
자연 살해(NK) 세포는 면역계의 주요 구성 요소를 구성하는 세포 독성 림프구의 일종이다. NK 세포는 CD56 또는 CD16의 발현과 T 세포 수용체(CD3)의 부재에 의해 정의되는 말초 혈액 림프구의 서브세트이다. 이들은 MHC 무제한 방식으로 프라이밍 없이 형질 전환된 세포주를 인식하고 살해한다. NK 세포는 바이러스에 감염된 종양 및 세포의 거부에 중요한 역할을 한다. NK 세포가 표적 세포를 인식하고 표적 용해를 유발하기에 충분한 신호를 전달하는 과정은 세포 표면의 억제 및 활성화 수용체 배열에 의해 결정된다. NK가 자기를 변경된 자기와 구별할 때 MHC-1 분자 및 CD48과 Clr-1b와 같은 비-MHC 리간드의 억제 수용체 인식을 수반한다. 감염 또는 손상된 세포(변형된 자기)의 NK 인식은 NKG2D, Ly49H 및 NKp46/Ncr1을 포함한 다양한 활성화 수용체에 의해 인식되는 스트레스 유도 리간드(예를 들어, MICA, MICB, Rae1, H60, Mult1) 또는 바이러스 코딩된 리간드(예를 들어, m157, 헤마글루티닌)를 통해 조율된다.
NK 세포는 동종 또는 자가 줄기세포 이식 후 수개월 동안 말초 혈액에서 우세한 림프 세포를 대표하며 이 기간 동안 병원체에 대한 면역에서 주요 역할을 한다(Reittie et al., (1989) Blood 73: 1351-1358; Lowdell et al., (1998) Bone Marrow Transplant 21: 679-686). 생착, 이식편 대 숙주 질환, 항-백혈병 활성 및 이식 후 감염에서 NK 세포의 역할은 문헌[Lowdell (2003) Transfusion Medicine 13:399-404]에 검토되어 있다.
인간 NK 세포는 자연 세포 독성 및 항체 의존성 세포 독성(ADCC: antibody-dependent cellular cytotoxicity)을 통해 종양 세포 및 바이러스 감염 세포의 용해를 매개한다.
인간 NK 세포는 양성 및 음성 세포 용해 신호에 의해 조절된다. 음성(억제) 신호는 C-렉틴 도메인 함유 수용체 CD94/NKG2A에 의해서와 일부 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR: Killer Immunoglobulin-like Receptor)에 의해서 신호전달된다. 억제 신호에 의한 NK 용해의 조절은 표적 세포 표면에서 발현된 특정 HLA I형 대립 유전자가 NK 세포 상의 억제 수용체를 결찰시키는 "자기 실종(missing self)" 가설로 알려져 있다. 종양 세포 및 일부 바이러스 감염 세포(예를 들어, CMV) 상에서 HLA 분자의 하향 조절은 이 억제를 표적 역치 미만으로 낮추고 표적 세포가 또한 NK 프라이밍 및 활성화 분자를 보유하는 경우 표적 세포는 NK 세포 매개 용해에 취약해질 수 있다. TLR7, TLR8 또는 TLR9 아고니스트는 mDC 및 pDC를 모두 활성화하여 I형 IFN을 생성하고 GITR 리간드와 같은 공동 자극 분자를 발현할 수 있으며, 이는 후속적으로 NK 세포를 활성화하여 IFN-γ를 생성하고 NK 세포 사해 기능을 강력하게 촉진한다.
억제 수용체는 두 가지 그룹, 살해 세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR)라고 불리는 Ig 슈퍼패밀리의 그룹과 세포 표면에서 CD94와 함께 이량체를 형성하는 렉틴 패밀리, NKG2의 그룹으로 나뉜다. KIR은 2- 또는 3-도메인 세포 외 구조를 가지며 HLA-A, -B 또는 -C에 결합한다. HLA-E는 NKG2/CD94 복합체의 리간드이다.
억제 KIR은 ITIM을 함유하는 최대 4개의 세포 내 도메인을 가지며, 가장 잘 특성화된 것은 HLA-C 분자에 결합하는 것으로 알려진 KIR2DL1, KIR2DL2 및 KIR2DL3이다. KIR2DL2 및 KIR2DL3은 그룹 1 HLA-C 대립 유전자에 결합하는 반면 KIR2DL1은 그룹 2 대립 유전자에 결합한다. 특정 백혈병/림프종 세포는 그룹 1 및 2 HLA-C 대립 유전자를 모두 발현하며 NK 매개 세포 용해에 내성이 있는 것으로 알려져 있다.
양성 활성화 신호와 관련하여, ADCC는 CD16을 통해 매개되는 것으로 생각되며, CD2, CD38, CD69, NKRP-I, CD40, B7-2, NK-TR, NKp46, NKp30 및 NKp44를 포함하여 자연 세포 독성을 담당하는 다수의 트리거링 수용체가 확인되었다. 세포질 내 꼬리가 짧은 여러 KIR 분자도 자극적이다. 이들 KIR(KIR2DS1, KIR2DS2 및 KIR2DS4)은 HLA-C에 결합하는 것으로 알려져 있다. 이들의 세포 외 도메인은 관련 억제 KIR과 동일하다. 활성화 KIR은 ITIM이 없고 대신 DAP 12와 연관되어 NK 세포 활성화를 유도한다. 억제 대 활성화 KIR의 발현 제어 메커니즘은 아직 알려지지 않았다.
여러 보고서에서 마우스 또는 인간 암 또는 암 세포주에서 TLR의 발현을 설명하였다. 예를 들어, TLR1에서 TLR6은 결장, 폐, 전립선, 및 흑색종 마우스 종양 세포주에 의해 발현된다(Huang B, et al., Toll-like receptors on tumor cells facilitate evasion of immune surveillance, Cancer Res. 2005, 65(12):5009-5014); TLR3은 유방암 세포에서 발현된다(Salaun B, Coste I, Rissoan MC, Lebecque SJ, Renno T, TLR3 can directly trigger apoptosis in human cancer cells, J Immunol. 2006;176(8):4894-4901); 간암종 및 위암종 세포는 TLR2 및 TLR4를 발현한다(Huang B, et al., Listeria monocytogenes promotes tumor growth via tumor cell toll-like receptor 2 signaling, Cancer Res. 2007, 67(9):4346-4352); TLR9(Droemann D, et al., Human lung cancer cells express functionally active Toll-like receptor 9, Respir Res. 2005, 6:1); 및 TLR4(He W, Liu Q, Wang L, Chen W, Li N, Cao X, TLR4 signaling promotes immune escape of human lung cancer cells by inducing immunosuppressive cytokines and apoptosis resistance, Mol Immunol. 2007, 44(11):2850-2859)는 인간 폐암 세포에서 발현된다. TLR7 및 TLR8은 인간 폐암의 종양 세포에서 발견된다(Cherfils-Vicini J, Platonova S, Gillard M, Laurans L, Validire P, Caliandro R, Magdeleinat P, Mami-Chouaib F, Dieu-Nosjean MC, Fridman WH, Damotte D, Saut
Figure pct00002
s-Fridman C, Cremer I, J. Clin Invest. 2010, 120(4):1285-1297).
TLR은 미생물 생성물을 감지하고/거나 적응 면역 반응을 개시하는 단백질 패밀리이다. TLR은 수지상 세포(DC)를 활성화한다. TLR은 류신 풍부 반복의 엑토도메인, 막 관통 도메인 및 세포 내 TIR(Toll/인터루킨 수용체) 도메인을 포함하는 보존된 막 스패닝 분자이다. TLR은 종종 "PAMP"(pathogen associated molecular pattern: 병원체 관련 분자 패턴)라고 하는 미생물의 독특한 구조를 인식한다. TLR에 대한 리간드 결합은 염증 및 면역에 관련된 인자의 생성을 유도하는 세포 내 신호 전달 경로 캐스케이드를 유발한다.
일부 실시 양태에서, 면역 요법제는 TLR7 및/또는 TLR8 아고니스트이다. TLR7 및 TLR8은 계통 발생적으로 및 구조적으로 관련되어 있다. TLR7은 인간 pDC 및 B 세포에 의해 선택적으로 발현된다. TLR8은 mDC, 단핵구, 대식세포 및 골수 억제 세포에서 주로 발현된다. TLR7 특이적 아고니스트는 형질 세포성 DC(pDC)를 활성화하여 다량의 1형 IFN을 생성하고 T 세포, NK 세포, B 세포 및 mDC의 활성화를 촉진하는 높은 수준의 공동 자극 분자를 발현한다. TLR8 특이적 아고니스트는 골수성 DC, 단핵구, 대식세포 또는 골수 유래 억제 세포를 활성화하여 다량의 1형 IFN, IL-12 및 IL-23을 생성하고 높은 수준의 MHC I형, MHC II형 및 항원 특이적 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 활성화를 촉진하는 공동 자극 분자를 발현한다.
TLR7 및 TLR8의 이중 아고니스트는 레시퀴모드, CL075(3M002), CL097, 천연 ssRNA, 폴리U, 폴리(dT), GU 풍부 올리고뉴클레오티드, 예컨대 ssRNA40, ssRNA-DR, 및 ORN06을 포함한다.
TLR7 특이적 아고니스트는 CL264, CL307, 가르디퀴모드, 이미퀴모드, 및 록 소리빈을 포함한다. TLR8 특이적 아고니스트는 TL8-506 및 ORN02를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 면역 요법제는 화학식 (I)의 구조로 표시되는 TLR7 및/또는 TLR8 아고니스트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00003
여기서 점선은 결합 또는 결합의 부재를 나타내고;
X는 S 또는 -NR1이고, R1은 -W0―W1―W2―W3―W4이며,
W0은 결합, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 -알킬-S-알킬--이고,
W1은 결합, --O--, 또는 -NR2--이며, 여기서 R2는 수소, 알킬 또는 알케닐이고,
W2는 결합, --O--, --C(O)--, --C(S)--, 또는 -S(O)2―이고,
W3은 결합, --NR3--이며, 여기서 R3은 수소, 알킬 또는 알케닐이고,
W4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 히드록실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, --NH2, 니트로, --알킬-히드록실, --알킬-아릴, --알킬-헤테로아릴, --알킬-헤테로시클릴, --O-R4, --O-알킬-R4, --알킬-O-R4, --C(O)-R4, --알킬-C(O)-R4, --알킬-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --S-R4, --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, --알킬-S-R4, --알킬-S(O)2-R4, --NHR4, --NR4R4, --NH-알킬-R4, 할로겐, --CN, --NO2, 및 -SH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되며, 여기서 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, --알킬-히드록실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 할로알킬이고;
Z는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 히드록실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 시아노, 니트로, --N(R5)2, --알콕시-알킬, --알콕시-알케닐, --C(O)-알킬, --C(O)-O-알킬, --O-C(O)-알킬, --C(O)-N(R5)2, 아릴, 헤테로아릴, --CO-아릴, 및 -CO-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며, 여기서 각 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, --알킬-아릴, 또는 -알킬-헤테로아릴이고;
R은 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 히드록실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, --NH2, 니트로, --알킬-히드록실, --알킬-아릴, --알킬-헤테로아릴, --알킬-헤테로시클릴, --O-R4, --O-알킬-R4, --알킬-O-R4, --C(O)-R4, --C(O)-NH-R4, --C(O)-NR4R4, --알킬-C(O)-R4, --알킬-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --O-C(O)-R4, --S-R4, --C(O)-S-R4, --S-C(O)-R4, --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, --알킬-S-R4, --알킬-S(O)2-R4, --NHR4, --NR4R4, --NH-알킬-R4, 할로겐, --CN, 및 -SH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되며, 여기서 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시, --알킬-히드록실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 할로알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
Y는 -NR6R7, -CR6R7R8, 또는 -알킬-NH2이고, 이들 각각은 히드록실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, --NH2, 할로겐, --N(R5)2, --알콕시-알킬, --알콕시-알케닐, --C(O)-알킬, --C(O)-O-알킬, --C(O)-N(R5)2, 아릴, 헤테로아릴, --CO-아릴, 및 -CO-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며,
여기서 R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 아릴티오, --알킬-히드록실, --알킬-C(O)-O-R9, --알킬-C(O)-R9, 또는 -알킬-O-C(O)-R9이고, 각 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, --알킬-아릴, 또는 -알킬-헤테로아릴이고, 여기서 R9는 수소, 알킬, 알케닐, 할로겐, 또는 할로알킬이고;
X 및 Z는 경우에 따라 함께 (5-9)원 고리를 형성할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (I)의 X는 S이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (I)의 X는 -NR1이고, R1은 알킬, --알킬-W4, --알킬-O-W4, --알킬-NH-C(O)-W4, --알콕시-NH-C(O)-W4, --알킬-NH-C(O)-NH-W4, --알콕시-NH-C(O)-NH-W4, --알킬-S(O)2-W4, 또는 --알킬-NH-C(S)-W4이며, 여기서 W4는 상기에 정의된다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (I)의 Z는 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬이고, 이들 각각은 히드록실, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시아노, --알콕시-알킬, 니트로, 및 -N(R5)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 경우에 따라 치환되며, 여기서 각 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, --알킬-아릴, 또는 -알킬-헤테로아릴이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (I)의 Y는 -NH2, --알킬-NH2이고, 이들 각각은 알킬, 알콕시, 알케닐, 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 경우에 따라 치환된다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (I)의 n은 1 또는 2이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (I)의 R은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 히드록실, 알콕시, --알킬-히드록실, --O-R4, --O-알킬-R4, --알킬-O-R4, --C(O)-R4, --C(O)-NH-R4, --C(O)-NR4R4, --알킬-C(O)-R4, --알킬-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --O-C(O)-R4, --S-R4, --C(O)-S-R4, --S-C(O)-R4, --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, --알킬-S-R4, --알킬-S(O)2-R4, --NHR4, --NR4R4, --NH-알킬-R4, 할로겐, --CN, 및 -SH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 경우에 따라 치환되며, 여기서 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시, --알킬-히드록실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 할로알킬이다.
일부 실시 양태에서, 면역 요법제는 표 2로부터 선택되는 TLR7 및/또는 TLR8 아고니스트이다. 표 2의 화합물은 US4,689,338, US5,389,640, US5,226,575, US6,110,929, US6,194,425, US5,352,784, US6,331,539, US5,482,936, US6,451810, WO2002/46192, WO2002/46193, WO2002/46194, US2004/0014779 및 US2004/0162309에 기재되고 더욱 상세하게 특성화된다.
[표 2]
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
바람직하게는 일부 실시 양태에서, 면역 요법제는 레시퀴모드 또는 이미퀴모드이다.
일부 실시 양태에서, 면역 요법제는 화학식 (II)의 구조로 표시되는 TLR 조절제(예를 들어, TLR7 및/또는 TLR8 아고니스트), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00011
여기서 V는 -NR6R7이며, 여기서 R6 및 R7 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 아릴티오, --알킬-히드록실, --알킬-C(O)-O-R9, --알킬-C(O)-R9, 또는 -알킬-O-C(O)-R9이며, 여기서 R9는 수소, 알킬, 알케닐, 수소, 또는 할로알킬이고;
R10 및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 시클로알킬이고, 이들 각각은 히드록실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, --N(R5)2, --알콕시-알킬, --알콕시-알케닐, --C(O)-알킬, --C(O)-O-알킬, --C(O)-N(R5)2, 아릴, 헤테로아릴, --CO-아릴, 및 -CO-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되며, 여기서 각 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, --알킬-아릴, 또는 -알킬-헤테로아릴이다.
일부 실시 양태에서, 면역 요법제는 화학식 (III)의 구조로 표시되는 TLR 조절제(예를 들어, TLR7 및/또는 TLR8 아고니스트)이다:
Figure pct00012
여기서
Figure pct00013
는 이중 결합 또는 단일 결합이고; R2　및 R3은 독립적으로 H 및 저급 알킬로부터 선택되거나, R2　및 R3은 연결되어 3 내지 7개의 고리원을 갖는 포화 카보사이클을 형성하고; R7 및 R8 중 하나는
Figure pct00014
이고, 다른 하나는 수소이고; R4는 ―NRcRd 　또는 ―OR10이고; Rc 　및 Rd는 저급 알킬이며, 여기서 알킬은 하나 이상의 ―OH로 경우에 따라 치환되고; R10은 알킬이며, 여기서 알킬은 하나 이상의 ―OH로 경우에 따라 치환되고; Z는 C이고
Figure pct00015
은 이중 결합이거나, Z는 N이고
Figure pct00016
은 단일 결합이고; Ra　및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 Re로부터 선택되며, 여기서 알킬은 하나 이상의―OR10 또는 Re로 경우에 따라 치환되고, Re는 ―NH2, ―NH(알킬), 및 ―N(알킬)2로부터 선택되고; R1은
Figure pct00017
가 이중 결합일 때 부재하거나,
Figure pct00018
가 단일 결합일 때, Ra　또는 Rb 중 하나와 N1―R1은 연결되어 5-7개의 고리원을 갖는 포화, 부분 불포화, 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고 Ra　또는 Rb 중 나머지 하나는 수소이거나 고리 불포화를 수용하기 위해 필요에 따라 부재할 수 있고; 하기 A-D 중 적어도 하나가 적용된다: A) R7은 수소가 아님 B) R8은 수소가 아니고 Ra 및 Rb 중 적어도 하나는 수소가 아님; C) Z는 N임; 또는 D) Ra　또는 Rb 중 하나와 N1―R1은 연결되어 5-7개의 고리원을 갖는 포화, 부분 불포화, 또는 불포화 헤테로사이클을 형성함. US 20140088085A1에 개시되어 있으며, 그 개시 내용은 그 전체가 참고로 포함된다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (III)의 화합물의 R7은
Figure pct00019
이다.
추가로, Ra 및 Rb 중 적어도 하나는 화학식 (III)의 화합물에서 수소가 아니거나, 예를 들어, Ra 및 Rb 중 하나는 알킬이고 Ra 및 Rb 중 다른 하나는 수소이다. 게다가, 화학식 (III)의 알킬은 Re로 치환된다. 다른 실시 양태에서, Ra 및 Rb는 둘 다 알킬이거나, Ra 및 Rb 중 하나는 Re이고 나머지 Ra 및 Rb는 수소이다. 화학식 (III)의 R8은 수소가 아니다.
일부 대안적인 실시 양태에서, N1 및 화학식 (III)의 Ra 또는 Rb 중 하나는 연결되어 5 내지 7개의 고리원을 갖는 포화, 부분 불포화, 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고 Ra 및 Rb 중 나머지 하나는 수소이거나 고리가 5원 고리인 경우 또는 예를 들어 고리가
Figure pct00020
인 경우 고리 불포화를 수용하기 위해 필요에 따라 부재하다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (III)의 화합물에서 R2　및 R3 중 적어도 하나는 수소가 아니거나, 예를 들어, R2　및 R3은 연결되어 포화 카보사이클을 형성하며, 여기서 포화된 카보사이클은 시클로프로필이다. 대안적으로, Z는 화학식 (III)의 화합물에서 N이다.
일부 실시 양태에서, TLR 아고니스트 또는 조절제는 화학식 (IV)의 구조를 갖는다:
Figure pct00021
여기서, R4는 ―NRcRd 　및 ―OR10으로부터 선택되고; Rc 　및 Rd는 저급 알킬이며, 여기서 알킬은 하나 이상의 ―OH로 경우에 따라 치환되고; R10은 알킬이며, 여기서 알킬은 하나 이상의 ―OH로 경우에 따라 치환되고; Rf 　및 Rg는 저급 알킬이거나 Rf 　및 Rg는 이들이 부착되는 질소와 함께 4-6개의 고리원을 갖는 포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 예를 들어, 화학식 (IV)의 화합물에서 Rf 　및 Rg는 이들이 부착되는 질소와 함께 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로시클릭 고리는 피롤리딘이다.
일부 대안적인 실시 양태에서, 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 R4는 ―OR10이며, 여기서 R10은 알킬이거나 에틸이다. 또 다른 실시 양태에서, 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 R4는 ―NRcRd이며, 여기서 둘 다 알킬이거나 둘 다 프로필이다. 게다가, 특정 실시 양태에서, Rc 　또는 Rd　중 적어도 하나는 하나의 ―OH로 치환된 알킬이거나 Rc 　또는 Rd　중 적어도 하나는
Figure pct00022
이고 나머지 Rc 　또는 Rd는 프로필이다.
일부 대안적인 실시 양태에서, TLR 아고니스트는 다음으로부터 선택된 화합물이다:
Figure pct00023
및
Figure pct00024
.
대안적으로, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00025
일부 대안적인 실시 양태에서, TLR 아고니스트 화합물은
Figure pct00026
또는
Figure pct00027
이다.
일부 대안적인 실시 양태에서, TLR 아고니스트는 다음으로부터 선택된 화합물이다:
Figure pct00028
일부 대안적인 실시 양태에서, TLR 아고니스트는
Figure pct00029
이다.
일부 대안적인 실시 양태에서, TLR 아고니스트는 다음으로부터 선택된 화합물이다:
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
일부 실시 양태에서, 면역 요법제는 화학식 (V)의 구조로 표시되는 TLR 조절제(예를 들어, TLR7 및/또는 TLR8 아고니스트), 및 이의 대사 산물, 용매화물, 호변 이성질체 및 전구약물이다:
Figure pct00033
여기서,
Y는 CF2CF3, CF2CF2R6, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 고리는 알케닐, 알키닐, Br, CN, OH, NR6R7, C(=O)R8, NR6SO2R7, (C1-C6　알킬)아미노, R6OC(=O)CH=CH2-, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, CF3, CF3O-, HCF2O-, 알킬, 헤테로알킬 및 ArO-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 추가로 치환되고;
R1, R3　및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl5　Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6　알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(^O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 치환되거나,
R3　및 R4　는 이들이 부착되는 원자와 함께 포화 또는 부분 불포화 카보시클릭 고리를 형성하며, 여기서 카보시클릭 고리는 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, 0C(=0)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6　알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 치환되고;
R2　및 R8은 독립적으로 H, OR6, NR6R7, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br,　I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(^O)NR6R7, (C1-C6　알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 치환되고;
R5a, R5b, 및 R5c는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I,　OMe,　CH3, CH2F,　CHF2　또는 CF3이고;
R6　및 R7은 독립적으로 H,　알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6　알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(^O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 치환되거나,
R6　및 R7은 이들이 부착되는 원자와 함께 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 치환된다. 특정 실시 양태에서, R1, R3　및 R4는 각각 수소이다. 특정 실시 양태에서, R5a, R5b　및 R5c는 각각 수소이다. WO 2007024612 A2, 그 개시 내용은 그 전체가 참고로 포함된다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 실시 양태에서, R2는 OR6이다. 일부 실시 양태에서, R6은 알킬, 예컨대 (C1- 4)알킬이다. 특정 실시 양태에서, R6은 에틸이다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 실시 양태에서, R2는 NR6R7이다. 일부 실시 양태에서, R6　및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 예컨대 (l-6C)알킬, 또는 헤테로알킬, 예컨대 (C1-4알콕시 C2- 4)알킬이다. 특정 실시 양태에서, R6　및 R7은 독립적으로 H, 에틸, 프로필, 또는 CH2CH2OCH3이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 실시 양태에서, Y는 아릴, 예컨대 페닐이다. 일부 실시 양태에서, 아릴은 파라-R8C(=O)페닐에서와 같이 C(=O)R8로 치환된다. 일부 실시 양태에서, R8은 OR6, NR6R7　또는 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시 양태에서, R6　및 R7은 독립적으로 H 또는 알킬, 예컨대 (C1- 6)알킬이다. 일부 다른 실시 양태에서, R6　및 R7은 이들이 부착되는 질소와 함께 4-6원 아자시클로알킬 고리, 예컨대 피롤리디닐을 형성한다. 일부 실시 양태에서, Y는
Figure pct00034
이다.
화학식 (V)의 화합물의 일부 실시 양태에서, Y는 CF2CF3이다.
일부 실시 양태에서, 면역 요법제는 화학식 (VI)의 구조로 표시되는 TLR 조절제(예를 들어, TLR8 아고니스트), 및 이의 대사 산물, 용매화물, 호변 이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 전구약물 및 염이다:
Figure pct00035
여기서,
Z는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OR6　또는 NR6R7이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐; 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl3　Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6　 알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OCC=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 치환되고;
R1, R2, R3　및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, CC=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, CC=O)NR6R7, (C1-C6　알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OCC=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 치환되거나,
R1 및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 포화 또는 부분 불포화 카보시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 카보시클릭 고리는 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, CC=O)OR6, OC(=O)R6, CC=O)NR6R7, CC1-C6　알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OCC=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 치환되거나;
R3　및 R4는 함께 옥소이고;
각 R5는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OMe, CH3, CH2F, CHF2, CF3　및 CF2CF3 으로부터 선택되고;
R6　및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, CC=O)R6, C(=0)0R6, 0C(=0)R6, CC=O)NR6R7, (C1-C6　알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 치환되거나;
R6 및 R7은 이들이 부착되는 원자와 함께 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로시클릭 고리는 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, CC=O)R6, C(=0)0R6, 0C(=0)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 치환되고; n은 O, 1, 2, 3 또는 4이다. WO2007040840A2, 그 개시 내용은 그 전체가 참고로 포함된다.
일부 실시 양태에서, 면역 요법제는 화학식 (VI)의 구조로 표시되는 TLR 조절제(예를 들어, TLR7 및/또는 8 아고니스트) 및 이의 대사 산물, 용매화물, 호변 이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 염 및 전구약물이다:
Figure pct00036
여기서,
Z는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, OR6　또는 NR6R7이며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6　알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OCC=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 치환되고;
R1, R2, R3　및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I9　CN, OR6, NR6R7, C(=0)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6　알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OCC=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 치환되거나,
R1　및 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 포화 또는 부분 불포화 카보시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 카보시클릭 고리는 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=0)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6　알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 치환되거나,
R3　및 R4는 함께 옥소이고;
R5는 H, F, Cl, Br, I, OMe, CH3, CH2F, CHF2, CF3　또는 CF2CF3이고;
R6　및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=0)0R6, 0C(=0)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6　알킬)아미노5　CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 치환되거나;
R6　및 R7은 이들이 부착되는 원자와 함께 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 알킬, 알케닐, 알키닐, F, Cl, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6　알킬)아미노, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, NR6SO2R7, SR6　및 SO2R6으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 경우에 따라 치환되고;
n은 O, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시 양태에서, Z는 OR6이다. 일부 실시 양태에서, R6은 알킬, 예컨대 (1- 6C)알킬이다. 특정 실시 양태에서, R6은 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 이소부틸이다.
일부 실시 양태에서, Z는 NR6R7이다. 일부 실시 양태에서, R6　및 R7은 독립적으로 H 또는 알킬, 예컨대 (l-6C)알킬이다. 일부 실시 양태에서, R6　및 R7은 에틸이다. 일부 실시 양태에서, n은 O 또는 1이다.
일부 실시 양태에서, R5는 C F2CF3이다. 특정 실시 양태에서, R3은 H 또는 알킬, 예컨대 (l-4C)알킬이고, R4는 H이다. 특정 실시 양태에서, R은 알킬, 예컨대 (l-4C)알킬이다. 일부 실시 양태에서, R은 메틸이다. 다른 특정 실시 양태에서, R3은 H이다. 일부 실시 양태에서, R은 H 또는 알킬, 예컨대 (l-4C)알킬이고 R은 H이다. 일부 실시 양태에서, R1은 알킬이다. 일부 실시 양태에서, R1은 메틸이다. 일부 특정 실시 양태에서, R1은 H이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (XV)의 구조로 표시되는 TLR7 및/또는 TLR8 아고니스트:
Figure pct00037
여기서 고리 A는 6-10원 방향족 카보시클릭 고리 또는 5-10원 헤테로방향족 고리를 나타내고;
R은 할로겐 원자, 알킬 기, 히드록시알킬 기, 할로알킬 기, 알콕시 기, 히드록시알콕시 기, 할로알콕시 기, 아미노 기, 알킬아미노 기, 디알킬아미노 기, 또는 고리 안에 1-2개의 질소 원자 및 경우에 따라 0-1개의 산소 원자 또는 0-1개의 황 원자로부터 선택된 고리 1-2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 시클릭 기를 나타내고;
n은 0-2의 정수를 나타내고, n이 2일 때, R은 동일하거나 상이할 수 있고;
Z1은 치환 또는 비치환된 알킬렌 기 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬렌 기를 나타내고;
X2는 산소 원자, 황 원자, SO2, NR5, CO, CONR5, NR5CO, SO2NR5, NR5SO2, NR5CONR6　또는 NR5CSNR6(여기서 R5　및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬 기, 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬 기임)을 나타내고;
Y1, Y2　및 Y3은 각각 독립적으로 단일 결합 또는 알킬렌 기를 나타내고;
X1은 산소 원자, 황 원자, SO2, NR4(여기서 R4는 수소 원자 또는 알킬 기임) 또는 단일 결합을 나타내고;
R2는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬 기, 치환 또는 비치환된 알케닐 기, 치환 또는 비치환된 알키닐 기 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬 기를 나타내고;
R1은 수소 원자, 히드록시 기, 알콕시 기, 알콕시카르보닐 기, 할로알킬 기, 할로알콕시 기, 치환 또는 비치환된 아릴 기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬 기를 나타낸다. 링커는 아고니스트의 가능한 연결 부위 중 하나, 예컨대 -NH2에 연결된다.
일부 실시 양태에서, R1은 수소, 히드록실, 또는 C1-C6　알콕시, C2-C5알콕시카르보닐, C1-C6　할로알킬, C1-C6　할로알콕시, C6-C10　아릴, C5-C10헤테로아릴 또는 C3-C8　시클로알킬 기를 나타내고,각각의 기는 할로겐, 히드록실, C1-C6　알킬, C1-C6　할로알킬, C1-C6　알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C5　알콕시카르보닐, 아미노(NH2), (모노)-C1-C6알킬아미노 및 (디)-C1-C6　알킬아미노 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
Y1은 단일 결합 또는 C1-C6　알킬렌을 나타내고;
X1은 단일 결합, 산소, 황 원자, 술포닐(SO2) 또는 NR3을 나타내고;
Z1은 C2-C6　알킬렌 또는 C3-C8　시클로알킬렌 기를 나타내고,각각의 기는 적어도 하나의 히드록실로 경우에 따라 치환되고;
X2는 NR4를 나타내고;
Y2는 단일 결합 또는 C1-C6　알킬렌을 나타내고;
Y3은 단일 결합 또는 C1-C6　을 나타내고;
n은 정수 0, 1 또는 2이고;
R은 할로겐 또는 C1-C6　알킬, C1-C6　히드록시알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6　알콕시, C1-C6　히드록시알콕시, C1-C6　할로알콕시, 아미노(NH2), (모노)-C1-C6　알킬아미노, (디)-C1-C6　알킬아미노 기, 또는 고리 질소 원자 및 경우에 따라 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 함유하는 C3-C8 포화 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 상기 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 히드록실, 옥소, C1-C6　알킬, C1-C6　알콕시, C2-C5　알킬카르보닐 및 C2-C5알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상 치환기로 경우에 따라 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-C6　알킬, C2-C6　알케닐, C2-C6　알키닐 또는 C3-C8　시클로알킬 기(각 기는 할로겐, 히드록실 또는 C1-C6　알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환됨), C2-5알킬카르보닐옥시 기, C2-C5　알케닐카르보닐옥시 기, C2-C5알키닐카르보닐옥시 기, C6-C9　아릴카르보닐옥시 기 및 C5-C9헤테로아릴카르보닐옥시 기로부터 선택된 기인 C2-C10　아실옥시(이 아실옥시 기 각각은 아실옥시 기 내 탄소 원자의 총수가 10을 초과하지 않기만 한다면, 할로겐, 히드록실, C1-C3　알콕시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있음), 아미노(NH2), (모노)-C1-C6　알킬아미노, (디)-C1-C6　알킬아미노 기, 및 고리 질소 원자와 경우에 따라 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 함유하는 C3-C8　포화 헤테로시클릭 고리(헤테로시클릭 고리는 차례로 할로겐, 히드록실, 옥소, C1-C6　알킬, C1-C6　알콕시, C2-C5알킬카르보닐 및 C2-C5　알콕시카르보닐 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환됨)를 나타내고;
R3은 수소 또는 C1-C6　알킬을 나타내고;
R4는 CO2R5, SO2R5, COR5, SO2NR6R7 　및 CONR6R7을 나타내고;
R5는 독립적으로 다음을 나타내고:
(i) 고리 기 NR8, S(O)m 　또는 산소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리로서, 할로겐, 히드록실 또는 C1-C6　알킬 및 C1-C6　알콕시 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되는 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리;
(ii) C6-C10　아릴 또는 C5-C10　헤테로아릴 기로서, 이들 각각은 할로겐, 시아노, C1-C6　알킬, C1-C3　할로알킬, 카르복실, S(O)mR9, OR10, CO2R10, SO2NR10R11, CONR10R11, NR10R11, NR10SO2R9, NR10CO2R9, NR10COR9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있는 기; 또는
(iii) C1-C6　알킬, C2-C6　알케닐, C2-C6　알키닐 또는 C3-C8　시클로알킬 기로서, 이들 각각은 할로겐, CN, C3-C8시클로알킬, S(O)pR12, OR13, COR13, CO2R13, SO2NR13R14, CONR13R14, NR13R14, NR13SO2R12, NR13CO2R12, NR13COR12, NR13SO2R12 　또는 C6-C10　아릴 또는 C5-C10　헤테로아릴 기 또는 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며, 마지막 3개의 기는 C1-C6　알킬(경우에 따라 히드록시, C1-C6　알콕시, C1-C6　알콕시카르보닐, 아미노, C1-C6　알킬아미노, 디-C1-C6알킬아미노, NH2C(O)―, C1-C6　알킬NHC(O), 디-C1-C6　알킬 NC(O), ―OCH2CH2OH, 피롤리디닐, 피롤리디닐카르보닐, 푸라닐, 피페리딜, 메틸피페리딜 또는 페닐로 치환됨), C2-C6　알케닐(경우에 따라 페닐로 치환됨), 할로겐, 히드록시, 시아노, 카르복시, 아미노, C1-C6알킬아미노, 디-C1-C6　알킬아미노, NH2C(O)―, C1-C6　알킬 NHC(O)―, 디-C1-C6　알킬 NC(O), C1-C6　알콕시카르보닐, C1-C6알킬술포닐, C1-C6　알킬카르보닐아미노, C1-C6알킬카르보닐메틸아미노, 페닐(경우에 따라 히드록시, 플루오로 또는 메틸로 치환됨), 피롤리디닐, 피리딜, 피페리디닐, 벤조티아졸릴 또는 피리미디닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있는 것인 기;
R6은 수소 또는 C1-C6　알킬, C2-C6　알케닐, C2-C6　알키닐, C3-C8　시클로알킬 기 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이들 각각은 할로겐, 히드록실, 옥소, 시아노, C1-C6　알킬, C2-C6　알케닐, C2-C6　알키닐, C3-C8　시클로알킬, OR15, S(O)qR15, CO2R16, COR16, NR16R17, CONR16R17, NR16COR17, NR16CO2R15, SO2NR16R17, NR16SO2R15, 또는 C6-C10　아릴 또는 C5-C10　헤테로아릴 기 또는 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며, 마지막 3개의 기는 C1-C6　알킬, C3-C8　시클로알킬, 할로겐, S(O)qR15, CO2R16, COR16, 히드록시 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
R7은 수소, C1-C6　알킬, C2-C6　알케닐, C2-C6　알키닐, 또는 C3-C8　시클로알킬 기를 나타내며,각각의 기는 할로겐, C3-C8시클로알킬, C6-C10　아릴 또는 C5-C10　헤테로아릴 기, 카르복시, 시아노, OR15, 히드록시 또는 NR18R19로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있거나,
R6　및 R7은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 경우에 따라 질소, S(O)m 또는 산소로부터 선택된 추가의 헤테로원자 또는 헤테로기를 함유하는 3 내지 8원 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 히드록실, 카르복실, 시아노, OR20, NR21R22, S(O)qR23, COR24, CO2R24, NR24R25, CONR24R25, NR24COR25, NR24CO2R23, SO2NR24R25, NR24SO2R23, C6-C10　아릴, C5-C10　헤테로아릴 기, 헤테로시클릭 고리, C1-C6　알킬, C2-C6　알케닐, C2-C6　알키닐 또는 C3-C8시클로알킬 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며, 마지막 7개 기는 할로겐, 히드록실, 옥소, 시아노, OR20, S(O)qR23, COR24, CO2R24, NR24R25, CONR24R25, NR24CO2R23, NR24COR25, SO2NR24R25, NR24SO2R23, 헤테로시클릭 고리 또는 C6-C10　아릴 또는 C5-C10　헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고, 마지막 3개의 기는 C1-C6　알킬, 할로겐, 히드록시 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되고;
R8은 수소, CO2R26, COR26, SO2R26, C1-C6　알킬 또는 C3-C6시클로알킬 기를 나타내며, 각각의 기는 할로겐, 히드록실, 및 NR27R28로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있고;
R10, R11, R16, R17, R18, R19, R21, R22, R26, R27　또는 R28은 각각 독립적으로 수소, 및 C1-C6　알킬 또는 C3-C6시클로알킬 기를 나타내고;
R24 및 R25는 각각 독립적으로 수소, 및 C1-C6　알킬 또는 C3-C6　시클로알킬 기를 나타내거나;
R24　및 R25는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 경우에 따라 질소, S(O)m 　또는 산소로부터 선택된 추가의 헤테로원자 또는 헤테로기를 함유하는 3 내지 8원 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
R9, R12, R15　및 R23은 C1-C6　알킬 또는 C3-C6　시클로알킬을 나타내고;
R13　및 R14는 각각 R6　및 R7에 대해 정의된 바와 같고;
R20은 할로겐, 히드록실 또는 OR23으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환된 C1-C6　알킬을 나타내고;
m, p, q 및 r은 각각 독립적으로 정수 0, 1 또는 2를 나타내고;
A는 C6-C10　아릴 또는 C5-C12　헤테로아릴 기를 나타낸다. WO2008004948A1, US 8,138,172, 및 US 8,575,180를 참조하며, 이들의 개시 내용은 그 전체가 참고로 포함된다.
일부 실시 양태에서, 다음의 구조를 갖는 TLR7 및/또는 TLR8 아고니스트:
Figure pct00038
여기서, R은 Me 또는 H이다.
일부 실시 양태에서, 다음의 구조를 갖는 TLR7 및/또는 TLR8 아고니스트:
Figure pct00039
Figure pct00040
일부 실시 양태에서, 화학식 (XVI)의 구조를 갖는 TLR7 및/또는 TLR8 아고니스트:
Figure pct00041
여기서, R1은 독립적으로 H, -C(O)R3, 또는 라세미, L-, 또는 D- 아미노산 기 -C(O)CHNH2R4이고, 여기서 R3은 치환 또는 비치환된 알킬이고, R4는 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R2는 H, O, OR5, 또는 N(R6)2이며, 여기서 R5는 독립적으로 H 또는 알킬이고, R6은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬이거나, 질소와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고; 여기서 R이 -OH인 경우, R 기 중 적어도 하나는 라세미, L-, 또는 D-아미노산 기 -C(O)CHNH2R4이다. US 6,924,271을 참조하며, 그 개시 내용은 그 전체가 참고로 포함된다.
일부 실시 양태에서, R1　기 중 적어도 하나는 라세미, L-, 또는 D- 아미노산 기 -C(O)CHNH2R4이며, 여기서 R4는 치환 또는 비치환된 알킬이고, 나머지 R1　기는 H이고; R2는 OR5　또는 N(R6)2이며, 여기서 R5는 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고, R은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬이거나, 질소와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
일부 실시 양태에서, R1　기 중 적어도 하나는 L-아미노산 기 -C(O)CHNH2R4이며, 여기서 R4는 치환 또는 비치환된 알킬이고, 나머지 R1 기는 H이고; R2는 OR5　또는 N(R6)2이고, R4는 치환된 알킬이고, R6은 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
일부 실시 양태에서, R1　기 중 적어도 하나는 L-아미노산 기 -C(O)CHNH2R이며, 여기서 R4는 -CH(CH3)2이고, 나머지 R1　기는 H이고; R2는 OH이다.
일부 실시 양태에서, TLR7 및/또는 아고니스트는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00042
Figure pct00043
일부 실시 양태에서, 다음의 구조를 갖는 TLR7 및/또는 TLR8 아고니스트:
Figure pct00044
여기서,
각 R1은 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐(이들은 하나 이상의 O, S 또는 N 헤테로원자가 개재될 수 있음), 또는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 H, OH, SH, 할로, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐(이들은 하나 이상의 O, S 또는 N 헤테로원자가 개재될 수 있음), 또는 치환 또는 비치환된 ―O-(알킬), ―O-(아릴), ―O-(헤테로아릴), ―S-(알킬), ―S-(아릴), ―S-(헤테로아릴), 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R3은 H, OH, 또는 SH, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, ―O-(알킬), ―O-(아릴), ―O-(헤테로아릴), ―S-(알킬), ―S-(아릴), ―S-(헤테로아릴), ―NH(알킬), ―NH(아릴), ―NH(헤테로아릴), ―NH(R4)(알킬), ―NH(R4)(아릴), 또는 ―NH(R4)(헤테로아릴)이며, 여기서 R4는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
X는 O 또는 S이고;
Y는 H, 할로, OH, OR4, SH, SR4, 또는 치환 또는 비치환된 알킬 또는 아릴이고;
Z는 H, 할로, OH, OR4, SH, 또는 SR4이다. US 7,576,068을 참조하며, 그 개시 내용은 그 전체가 참고로 포함된다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (XVIII)의 구조를 갖는 TLR7 및/또는 TLR8 아고니스트:
Figure pct00045
여기서,
Y―Z는 ―CR4R5―, ―CR4R5―CR4R5―, ―C(O)CR4R5―, ―CR4R5C(O)―, ―NR8C(O)―, ―C(O)NR8―, ―CR4R5S(O)2―, 또는 ―CR5-CR5―이고;
L1은 ―NR8―, ―O―, ―S―, ―N(R8)C(O)―, ―S(O)2―, ―S(O) ―C(O)N(R8)―, ―N(R8)S(O)2―, ―S(O)2N(R8)― 또는 공유 결합이고;
R1은 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카보시클릴, 치환된 카보시클릴, 카보시클릴알킬, 치환된 카보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 또는 치환된 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카보시클릴헤테로알킬, 치환된 카보시클릴헤테로알킬, 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬이고;
X1　은 알킬렌, 치환된 알킬렌, 헤테로알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌, 치환된 알키닐렌, 카보시클릴렌, 치환된 카보시클릴렌, 헤테로시클릴렌, 치환된 헤테로시클릴렌, ―NR8―, ―O―, ―C(O)―, ―S(O)―, S(O)2―, 또는 결합이고;
D는 카보시클릴, 치환된 카보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 카보시클릴, 치환된 카보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 -L2-NR6R7로 치환되거나;
D는 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하고;
각 L2는 독립적으로 알킬렌, 치환된 알킬렌, 헤테로알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 또는 공유 결합이고;
각 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 아지도, 니트로, 알킬, 치환된 알킬, 히드록실, 아미노, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, ―CHO, ―C(O)OR8, ―S(O)R8, ―S(O)2R8; ―C(O)NR9R10, ―N(R9)C(O)R8, 카보시클릴, 치환된 카보시클릴, 카보시클릴알킬, 치환된 카보시클릴알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, ―S(O)2NR9R10, ―N(R9)S(O)2R8, ―N(R9)S(O)2OR10, ―OS(O)2NR9R10이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R4　및 R5는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카보시클릴, 치환된 카보시클릴, 카보시클릴알킬, 치환된 카보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카보시클릴헤테로알킬, 치환된 카보시클릴헤테로알킬, 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬, 시아노, 아지도, OR8, ―C(O)H, ―C(O)R8, ―S(O)R8, ―S(O)2R8, ―C(O)OR8, 또는 ―C(O)NR9R10이거나;
R4　및 R5는 이들이 둘 다 부착되는 탄소와 함께 취해져 카보사이클, 치환된 카보사이클, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하거나;
R4　및 R5는 동일한 탄소 원자 상에 있을 때 이들이 부착되는 탄소와 함께 취해져 ―C(O)― 또는 ―C(NR8)―이 되거나;
인접한 탄소 원자 상의 2개의 R4　또는 2개의 R5는 이들이 부착되는 탄소와 함께 취해져 3 내지 6원 카보사이클, 치환된 카보사이클, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R6　및 R7은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카보시클릴, 치환된 카보시클릴, 카보시클릴알킬, 치환된 카보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카보시클릴헤테로알킬, 치환된 카보시클릴헤테로알킬, 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬, ―C(O)H, ―C(O)R8, ―S(O)R8, ―S(O)2R8, ―C(O)OR8, 또는 ―C(O)NR9R10, S(O)2NR9R10이거나;
R6　및 R7은 이들이 둘 다 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 N, O, P, 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성하거나;
L2와 함께 취해진 R7과 이들 둘 다가 부착되는 N은 N, O, S, 또는 P로부터 선택된 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 치환 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고;
R8은 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카보시클릴, 치환된 카보시클릴, 카보시클릴알킬, 치환된 카보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카보시클릴헤테로알킬, 치환된 카보시클릴헤테로알킬, 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬이고;
R9　및 R10은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카보시클릴, 치환된 카보시클릴, 카보시클릴알킬, 치환된 카보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카보시클릴헤테로알킬, 치환된 카보시클릴헤테로알킬, 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬이거나;
R9　및 R10은 이들 둘 다가 결합된 질소와 함께 취해져 치환 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성하고;
여기서 각각의 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 헤테로알킬, 치환된 카보시클릴, 치환된 카보시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴알킬, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 카보시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 치환된 헤테로아릴헤테로알킬, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 알케닐렌, 치환된 알키닐렌, 치환된 카보시클릴렌, 또는 치환된 헤테로시클릴렌은 독립적으로 -할로겐, ―R, ―O-, -O, ―OR, ―SR, ―S-, ―NR2, ―N(+)R3, -NR, ―C(할로겐)3, ―CR(할로겐)2, ―CR2(할로겐), ―CN, ―OCN, ―SCN, ―N=C=O, ―NCS, ―NO, ―NO2, =N2, ―N3, ―NRC(=O)R, ―NRC(=O)OR, ―NRC(=O)NRR, ―C(=O)NRR, ―C(=O)OR, ―OC(=O)NRR, ―OC(=O)OR, ―C(=O)R, ―S(=O)2OR, ―S(=O)2R, ―OS(=O)2OR, ―S(=O)2NR, ―S(=O)R, ―NRS(=O)2R, ―NRS(=O)2NRR, ―NRS(=O)2OR, ―OP(=O)(OR)2, ―P(=O)(OR)2, ―P(O)(OR)(O)R, ―C(=O)R, ―C(=S)R, ―C(=O)OR, ―C(=S)OR, ―C(=O)SR, ―C(=S)SR, ―C(=O)NRR, ―C(=S)NRR, ―C(=NR)NRR, 및 ―NRC(=NR)NRR로 이루어진 기로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되며; 여기서 각 R은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로시클릴이다. US 20100143301 A1을 참조하며, 그 개시 내용은 그 전체가 참고로 포함된다.
일부 실시 양태에서, 다음의 구조를 갖는 TLR7 및/또는 TLR8 아고니스트:
Figure pct00046
여기서,
L1은 ―NH― 또는 ―O―이고;
R1　은 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 카보시클릴알킬 또는 치환된 카보시클릴알킬이고;
R4　및 R5　각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6　알킬이거나 R4　및 R5는 이들이 부착된 탄소와 함께 취해져 ―C(O)―가 되고;
X1은 C1-C6　알킬렌, C1-C6　헤테로알킬렌 또는 C1-C6　치환된 헤테로알킬렌이고;
D는 페닐, 비페닐 또는 피리디닐이며, 여기서 상기 페닐, 비페닐 또는 피리디닐은 -L2-NR6R7로 치환되거나;
D는 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐이고;
n은 0 또는 1이고;
R3은 할로겐, 시아노, 알킬, 카보시클릴, 카보시클릴알킬, 할로알킬, ―C(O)OR6, ―C(O)NR9R10 또는 ―CHO이고;
L2는 C1-C6　알킬렌 또는 공유 결합이고;
R6　및 R7　각각은 독립적으로 H, 알킬, 또는 헤테로아릴이거나;
R6　및 R7은 이들이 부착되는 질소와 함께 취해져 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로사이클이다.
일부 실시 양태에서, 다음의 구조를 갖는 TLR7 및/또는 TLR8 아고니스트
Figure pct00047
.
C. 치료 조합에서 면역 요법제의 양
또 다른 측면에서, 현재 개시된 실시 양태는 화학 요법제 및 면역 요법제를 포함하는 치료 조합을 종양 및 암과 같은 질환의 병용 요법 치료에 적합한 양으로 제공한다.
일부 실시 양태에서, 면역 요법제는 (1) 농축된 인간 혈액 DC에서 IFN-α를 유도할 수 있는 양; (2) 농축된 인간 혈액 DC에서 TNF-α를 유도할 수 있는 양; 및/또는 (3) 농축된 인간 혈액 DC에서 IL-12-α를 유도할 수 있는 양으로 제공된다:
면역 요법제의 활성을 측정하는 방법은 다음을 포함한다: 1) 면역 요법제에 의해 자극된 인간 수지상 세포로부터 방출된 사이토카인을 측정하는 분석법; 및 2) 면역 요법제에 의해 치료된 종양 모델에서의 효능 연구.
일부 실시 양태에서, 면역 요법제(예를 들어, 레시퀴모드 또는 이의 유사체)는 면역 요법제의 국소 농도(예를 들어, 고형 종양의 종양 부위에서 또는 그 근처)가 약 0.005 ㎍/ml 내지 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 ㎍/ml(모두 포함)가 되도록 하는 양의 경구 제제 또는 정맥 내 제제를 사용하여 각각 경구 또는 정맥 내로 투여된다.
면역 요법제의 국소 농도(예를 들어, 고형 종양의 종양 부위에서 또는 그 근처)는 조직 또는 혈청 농도 측정과 같은 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 치료제의 국소 유효 농도는 다양한 경로로부터의 흡수, 조직 분포, 및 대사 과정에 따라 달라지며, 작용제의 혈장 약물동태학 및 조직 농도는 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 일상적으로 측정할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 면역 요법제는 면역 요법제의 국소 농도(예를 들어, 고형 종양의 종양 부위에서 또는 그 근처)가 약 0.05 ㎍/ml, 0.1 ㎍/ml, 0.15 ㎍/ml, 0.2 ㎍/ml, 0.3 ㎍/ml, 또는 0.4 ㎍/ml 내지 약 0.5 ㎍/ml(모두 포함)가 되도록 하는 양으로 투여된다.
일부 실시 양태에서, 대상체는 면역 요법제(예를 들어, 레시퀴모드 또는 이의 유사체)를 포함하는 경구 제제를 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.0005 mg/kg, 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg, 또는 0.015 mg/kg, 내지 약 0.02 mg/kg(모두 포함)의 용량으로 주 2회 투여받는다, 일부 실시 양태에서, 대상체는 면역 요법제(예를 들어, 레시퀴모드 또는 이의 유사체)를 포함하는 경구 제제를 약 0.0001 mg/kg 내지 약 0.0005 mg/kg, 내지 약 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.015 mg/kg, 또는 0.02 mg/kg(모두 포함)의 용량으로 주 2회 투여받는다.
일부 실시 양태에서, 대상체는 면역 요법제(예를 들어, 레시퀴모드 또는 이의 유사체)를 포함하는 경구 제제를 약 0.0001 mg/kg 내지 약 0.0005 mg/kg, 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 또는 0.01 mg/kg의 용량으로 주 2회 투여받는다.
일부 실시 양태에서, 대상체는 면역 요법제(예를 들어, 레시퀴모드 또는 이의 유사체)를 포함하는 정맥 내 제제를 약 0.0005 mg/kg, 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg, 또는 약 0.015 mg/kg 내지 약 0.02 mg/kg(포함)의 용량으로 매주 투여받는다. 일부 실시 양태에서, 대상체는 면역 요법제(예를 들어, 레시퀴모드 또는 이의 유사체)를 포함하는 정맥 내 제제를 약 0.0005 mg/kg 내지 약 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.015 mg/kg, 또는 0.02 mg/kg(포함)의 용량으로 매주 투여받는다.
일부 실시 양태에서, 방법은 상기 면역 요법제(예를 들어, 레시퀴모드 또는 이의 유사체)를 포함하는 정맥 내 제제를 약 0.0008 mg/kg 내지 약 0.0133 mg/kg의 용량으로 매주 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 대상체는 면역 요법제(예를 들어, 레시퀴모드 또는 이의 유사체)를 포함하는 정맥 내 제제를 약 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 또는 0.006 mg/kg 이하 내지 약 0.01 mg/kg의 용량으로 매주 투여받는다. 면역 요법제의 안전한 투여량에 대한 참고를 위해 문헌[Jurk et al., Nature Immunology, Vol. 4, No. 6:499 (2002), 및 Pockros et al., J. Hepatology, 47:174-182 (2007)]을 참조하며 이들의 개시 내용은 그 전체가 참고로 포함된다.
D. 표적 치료제
일부 실시 양태에서, 면역 요법제는 표적 치료제와 조합하여 동일한 제제로 또는 개별적으로 투여된다.
본원에서 "표적 치료제"는 일반적으로 "표적" 또는 "마커"로 지칭되는 표적 분자, 세포, 입자, 조직 또는 응집체에 특이적으로 또는 선택적으로 결합하는 치료제를 의미하며, 이들은 본원에서 더 상세히 논의된다.
본원에서 "치료제"는 암의 개선 또는 치료와 같은 치료 효과를 갖는 작용제를 의미한다.
일부 실시 양태에서, 표적 치료제는 면역글로불린, 단백질, 펩티드, 소분자, 나노입자 또는 핵산을 포함한다. 다른 실시 양태에서, 이들 중 하나 이상은 특별히 제외된다.
일부 실시 양태에서, 표적 치료제는 본원에 제공된 항체 약물 접합체(ADC: antibody drug conjugate)를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 표적 치료제는 면역글로불린, 단백질, 또는 펩티드를 포함하지만 소분자는 포함하지 않는다.
일부 실시 양태에서, 표적 치료제는 ADC가 아니다.
항체(예를 들어, 키메라, 인간화, 및 인간)와 같은 예시적인 표적 치료제는 당 업계에서 인식되고 현재 개시된 실시 양태를 실시하는데 제한 없이 유용하다.
일부 실시 양태에서, 표적 치료제는 항체, 항체 단편, 이중 특이적 항체 또는 다른 항체 기반 분자 또는 화합물이다.
일부 실시 양태에서, 표적 치료제는 표적 분자에 특이적으로 또는 선호적으로 결합할 뿐 아니라 암이나 종양에 대한 치료 효과를 갖는 압타머, 아비머, 수용체 결합 리간드, 핵산, 비오틴-아비딘 결합 쌍, 결합 펩티드 또는 단백질 등이다.
본원에서 "표적" 또는 "마커"는 특정 표적 치료제에 특이적으로 결합할 수 있는 Her2/Neu와 같은 임의의 엔티티를 의미한다. 일부 실시 양태에서, 표적은 하나 이상의 특정 세포 또는 조직 유형과 특이적으로 관련된다. 일부 실시 양태에서, 표적은 하나 이상의 특정 질환 상태와 특이적으로 관련된다. 일부 실시 양태에서, 표적은 하나 이상의 특정 발달 단계와 특이적으로 관련된다. 예를 들어, 세포 유형 특이적 마커는 일반적으로 기준 세포 집단에서보다 해당 세포 유형에서 적어도 2배 더 높은 수준으로 발현된다. 일부 실시 양태에서, 세포 유형 특이적 마커는 기준 집단에서의 평균 발현보다 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 6배, 적어도 7배, 적어도 8배, 적어도 9배, 적어도 10배, 적어도 50배, 적어도 100배, 또는 적어도 1,000배 더 높은 수준으로 존재한다. 세포 유형 특이적 마커의 검출 또는 측정을 통해 관심의 세포 유형 또는 유형들을 다수, 대부분, 또는 다른 모든 유형의 세포와 구별할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 표적은 본원에 기재된 바와 같이 단백질, 탄수화물, 지질, 및/또는 핵산을 포함할 수 있다.
본원에서 "특이적으로 결합한다" 또는 "바람직하게 결합한다"는 2개의 결합 파트너 사이(예를 들어, 표적화 모이어티와 이의 결합 파트너 사이)의 결합이 2개의 결합 파트너에 대해 선택적이고 원치 않는 또는 비-특정 상호 작용과 구별될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 특정 항원 결정기에 결합하는 항원 결합 모이어티의 능력은 효소 결합 면역 흡착 분석(ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay) 또는 당업자에게 익숙한 다른 기술, 예를 들어, 표면 플라즈몬 공명 기술(BIAcore 기기에서 분석)(Liljeblad et al., Glyco J 17, 323-329 (2000) 및 종래의 결합 분석(Heeley, Endocr Res 28, 217-229 (2002))을 통해 측정할 수 있다. 용어 항-[항원] 항체" 및 "[항원]에 결합하는 항체"는 항체가 항원을 표적화하는 데에 있어 진단제 및/또는 치료제로서 유용하도록 충분한 친화도로 각 항원에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 관련되지 않은 단백질에 대한 항-[항원] 항체의 결합 정도는 예를 들어, 방사선 면역 분석(RIA: radioimmunoassay)에 의해 측정된 바와 같은 항원에 대한 항체의 결합의 약 10% 미만이다. 일부 실시 양태에서, 항원에 결합하는 항체는 < 1μM, < 100 nM, < 10 nM, < 1 nM, < 0.1 nM, < 0.01 nM, 또는 < 0.001 nM(예를 들어, 10-8 M 이하, 10-8 M 내지 10-13 M, 또는 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수(KD)를 갖는다. 상기 정의는 항원에 결합하는 비-항체 항원 결합 모이어티에도 적용 가능한 것으로 이해된다.
어떤 특정 실시 양태에서, 표적은 종양 마커이다. 일부 실시 양태에서, 종양 마커는 정상 기관, 조직, 및/또는 세포에 존재하지 않는 종양에 존재하는 항원이다. 일부 실시 양태에서, 종양 마커는 정상 기관, 조직, 및/또는 세포에서보다 종양에서 더 일반적인 항원이다. 일부 실시 양태에서, 종양 마커는 정상 세포에서보다 악성 암 세포에서 더 일반적인 항원이다.
본원에서 "종양 항원"은 숙주에서 면역 반응을 유발할 수도 있는 종양 세포에서 생성된 항원 물질을 의미한다. 체내의 정상 단백질은 자가 반응 세포 독성 T 림프구(CTL: cytotoxic T lymphocyte)와 자가 항체 생성 B 림프구가 1차 림프 조직(BM)에서 "중심"으로, 그리고 2차 림프 조직(대부분 T 세포의 경우 흉선, B 세포의 경우 비장/림프절)에서 "말초로" 도태되는 과정인 자가 내성 때문에 면역원성이 아니다. 따라서, 성숙 동안 면역계에 노출되지 않은 임의의 단백질은 면역 반응을 유발할 수 있다. 여기에는 면역계로부터 잘 격리된 정상 단백질, 일반적으로 극히 소량으로 생성되는 단백질, 일반적으로 특정 발달 단계에서만 생성되는 단백질, 또는 돌연변이로 인해 구조가 변형된 단백질이 포함될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 표적은 정상 조직 및/또는 세포에 비해 종양 조직 및/또는 세포에서 우선적으로 발현된다.
일부 실시 양태에서 마커는 종양 마커이다. 마커는 비분열 세포보다 분열 세포에 의해 더 높은 수준으로 발현되는 폴리펩티드일 수 있다. 예를 들어, Her-2/neu(ErbB-2라고도 함)는 EGF 수용체 패밀리의 구성원이며 유방암과 관련된 종양의 세포 표면에서 발현된다. 또 다른 예는 나노입자를 뉴클레올린으로 유도하는 데 적합한 표적화제인 F3으로 알려진 펩티드이다(Porkka et al., 2002, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 99:7444; 및 Christian et al., 2003, J. Cell Biol., 163:871). 나노입자 및 A10 압타머(PSMA에 특이적으로 결합함)를 포함하는 표적화된 입자가 도세탁셀을 전립선암 종양에 특이적이고 효과적으로 전달할 수 있는 것으로 나타났다.
이들 종양 표적을 특이적으로 표적화하는 항체 또는 다른 약물은 종양 세포의 생물학적 행동의 신호 전달 경로를 특이적으로 방해 및 조절하고, 종양 세포 성장을 억제하거나 아폽토시스를 유도하는 신호 전달 경로를 직접 조절하거나 차단할 수 있다. 현재까지, 고형 종양 또는 혈액 악성 종양에 대해 수십 가지 표적 약물이 승인되었다.
일부 실시 양태에서, 종양 항원(또는 종양 표적 또는 종양 마커)은 CD2, CD19, CD20, CD22, CD27, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD47, CD52, CD56, CD70, CD79, 및 CD137로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 종양 항원(또는 종양 표적 또는 종양 마커)은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 4-1BB, 5T4, AGS-5, AGS-16, 안지오포이에틴 2, B7.1, B7.2, B7DC, B7H1, B7H2, B7H3, BT-062, BTLA , CAIX, 암 배아 항원, CTLA4, 크립토, ED-B, ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, EGFL7, EpCAM, EphA2, EphA3, EphB2, FAP, 피브로넥틴, 엽산 수용체, 강글리오시드 GM3, GD2, 글루코코르티코이드 유도 종양 괴사 인자 수용체(GITR), gp100, gpA33, GPNMB, ICOS, IGF1R, 인테그린 αν, 인테그린 ανβ, KIR, LAG-3, 루이스 Y 항원, 메소텔린, c-MET, MN 탄산 무수화효소 IX, MUC1, MUC16, 넥틴-4, NKGD2, NOTCH，OX40, OX40L, PD-1, PDL1, PSCA, PSMA, RANKL, ROR1, ROR2, SLC44A4, 신데칸-1, TACI, TAG-72, 테나신, TIM3, TRAILR1, TRAILR2, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, 및 이들의 변이체. 이들 종양 항원의 변이체는 당 업계에 공지된 및/또는 자연적으로 발생한 다양한 돌연변이 또는 다형성을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 표적 치료제는 항체, 또는 이의 기능적 단편을 포함한다.
본원에서 "면역글로불린" 또는 "항체"는 전장(예를 들어, 자연적으로 발생하거나 정상적인 면역글로불린 유전자 단편 재조합 과정에 의해 형성됨) 면역글로불린 분자(예를 들어, IgG 항체) 또는 항체 단편과 같은 면역글로불린 분자의 면역학적 활성(즉, 특이적으로 결합하는) 부분을 의미한다. 항체 또는 항체 단편은 청구된 주제의 범위 내에서 접합되거나 그렇지 않으면 유도체화될 수 있다. 이러한 항체에는 IgG1, lgG2a, IgG3, IgG4(및 IgG4 하위 형태), 및 IgA 이소타입이 포함된다.
본원에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되며, 원하는 항원 결합 활성을 나타내는 한 단일 클론 항체, 다중 클론 항체, 다중 특이적 항체(예를 들어, 이중 특이적 항체), 및 항체 단편을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 항체 구조를 포함한다. 용어 "전장 항체", "온전한 항체", 및 "전항체"는 천연 항체 구조와 실질적으로 유사한 구조를 갖거나 Fc 영역을 함유하는 중쇄를 갖는 항체를 지칭하기 위해 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. 항체는 또한 추가 도메인을 소유하도록 조작된 면역글로불린, 예를 들어 이중 특이적 항체를 생성하기 위해 수행될 수 있는 바와 같이 추가 가변 도메인과 융합된 전항체 또는 항체 단편을 포함한다.
본원에서 "천연 항체"는 다양한 구조를 갖는 자연 발생 면역글로불린 분자(즉, 동물의 면역화로부터 발생할 수 있는 구조를 갖는 면역글로불린 분자)를 의미한다. 예를 들어, 천연 IgG 항체는 이황화 결합된 2개의 동일한 경쇄와 2개의 동일한 중쇄로 구성된 약 150,000 달톤의 이종사량체 당단백질이다. N-말단에서 C-말단으로, 각 중쇄에는 가변 중쇄 도메인 또는 중쇄 가변 도메인이라고도 하는 가변 영역(VH), 이어서 중쇄 불변 영역이라고도 하는 3개의 불변 도메인(CHI, CH2, 및 CH3)이 있다. 유사하게, N-말단에서 C-말단으로, 각 경쇄에는 가변 경쇄 도메인 또는 경쇄 가변 도메인이라고도 하는 가변 영역(VL), 이어서 경쇄 불변 영역이라고도 하는 불변 경쇄(CL) 도메인이 있다. 항체의 경쇄는 불변 도메인의 아미노산 서열을 기반으로 카파(κ) 및 람다(λ)라고 하는 두 가지 유형 중 하나에 할당될 수 있다.
본원에서 "항체 단편"은 온전한 항체가 결합하는 항원에 결합하는 온전한 항체의 일부를 포함하는 온전한 항체 이외의 분자를 의미한다. 항체 단편의 예에는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, 디아바디, 선형 항체, 단일 사슬 항체 분자(예를 들어, scFv), 단일 도메인 항체, 및 항체 단편으로부터 형성된 다중 특이적 항체가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 항체 단편에 대한 검토는 문헌[Hudson et al., Nat Med 9, 129-134 (2003)]을 참조한다. scFv 단편에 대한 검토는 예를 들어, 문헌[Pliickthun, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer- Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)]을 참조하고, 또한 WO 93/16185; 및 미국 특허 제5,571,894호 및 제5,587,458호를 참조한다. 샐비지(salvage) 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하고 생체 내 반감기가 증가된 Fab 및 F(ab')2 단편에 대한 검토는 미국 특허 제5,869,046호를 참조한다. 디아바디는 2가 또는 이중 특이적일 수 있는 2개의 항원 결합 부위를 가진 항체 단편이다. 예를 들어, EP 404,097; WO 1993/01161; 문헌[Hudson et al., Nat Med 9, 129- 134 (2003); 및 Hollinger et al., Proc Natl Acad Sci USA 90, 6444-6448 (1993)]을 참조한다. 트리아바디 및 테트라바디도 문헌[Hudson et al., Nat Med 9, 129-134 (2003)]에 설명되어 있다. 단일 도메인 항체는 항체의 중쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부 또는 경쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부를 포함하는 항체 단편이다. 특정 실시 양태에서, 단일 도메인 항체는 인간 단일 도메인 항체이다(Domantis, Inc., Waltham, MA; 예를 들어 미국 특허 제6,248,516 Bl호 참조). 항체 단편은 본원에 기재된 바와 같이, 온전한 항체의 단백질 분해 절단뿐만 아니라 재조합 숙주 세포(예를 들어, 이. 콜라이(E. coli) 또는 파지)에 의한 생산을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 "항원 결합 도메인"은 항원의 일부 또는 전부에 특이적으로 결합하고 이에 상보적인 영역을 포함하는 항체의 일부를 의미한다. 항원 결합 도메인은 예를 들어 하나 이상의 항체 가변 도메인(항체 가변 영역이라고도 함)에 의해 제공될 수 있다. 특히, 항원 결합 도메인은 항체 경쇄 가변 영역(VL) 및 항체 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
본원에서 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체를 항원에 결합시키는 데 관여하는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 의미한다. 천연 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인(각각 VH 및 VL)은 일반적으로 유사한 구조를 가지며, 각 도메인은 4개의 보존된 프레임워크 영역(FR: framework region) 및 3개의 초 가변 영역(HVR: hypervariable region)을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Kindt et al., Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007)]을 참조한다. 단일 VH 또는 VL 도메인은 항원 결합 특이성을 부여하기에 충분할 수 있다.
본원에서 "초 가변 영역" 또는 "HVR"은 서열이 초 가변적이고/거나 구조적으로 정의된 루프 "초 가변 루프"를 형성하는 항체 가변 도메인의 각각의 영역을 의미한다. 일반적으로, 천연 4쇄 항체는 6개의 HVR을 포함한다; VH에 3개(HI, H2, H3), VL에 3개(LI, L2, L3). HVR은 일반적으로 초 가변 루프 및/또는 상보성 결정 영역(CDR: complementarity determining region)의 아미노산 잔기를 포함한다. 후자는 서열 가변성이 가장 높고/거나 항원 인식에 관여한다. VH에서 CDR1을 제외하고, CDR은 일반적으로 초 가변 루프를 형성하는 아미노산 잔기를 포함한다. 초 가변 영역(HVR)은 "상보성 결정 영역(CDR)"이라고도 하며, 이들 용어는 항원 결합 영역을 형성하는 가변 영역의 부분과 관련하여 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. 이 특정 영역은 문헌[Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, Sequences of Proteins of Immunological Interest (1983)] 및 문헌[Chothia et al., J Mol Biol 196:901-917 (1987)]에 설명되었으며, 여기서 정의는 서로에 대해 비교할 때 아미노산 잔기의 중복 또는 서브세트를 포함한다. 그럼에도 불구하고, 항체 또는 이의 변이체의 CDR을 지칭하는 어느 정의의 적용이든 본원에서 정의되고 사용되는 용어의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 특정 CDR을 포함하는 정확한 잔기 번호는 CDR의 서열 및 크기에 따라 달라질 것이다. 당업자는 항체의 가변 영역 아미노산 서열이 주어지면 어떤 잔기가 특정 CDR을 포함하는지 일상적으로 결정할 수 있다.
현재 개시된 실시 양태의 항체는 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 또는 항체 융합 단백질일 수 있다.
본원에서 "키메라 항체"는 하나의 종, 바람직하게는 설치류 항체, 더 바람직하게는 뮤린(murine) 항체로부터 유래된 항체의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 중쇄 및 경쇄 항체 사슬 모두의 가변 도메인을 포함하는 반면 항체 분자의 불변 도메인은 인간 항체의 도메인으로부터 유래된 재조합 단백질을 의미한다. 수의학적 적용을 위해, 키메라 항체의 불변 도메인은 인간 이하 영장류, 고양이 또는 개와 같은 다른 종의 도메인으로부터 유래될 수 있다.
본원에서 "인간화 항체"는 한 종의 항체, 예를 들어 설치류 항체로부터의 CDR이 설치류 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 사슬로부터 인간 중쇄 및 경쇄 가변 도메인으로 옮겨진 재조합 단백질을 의미한다. 항체 분자의 불변 도메인은 인간 항체의 도메인에서 유래된다. 일부 실시 양태에서, 인간화 항체의 프레임워크 영역의 특정 잔기, 특히 CDR 서열에 접촉하거나 근접한 잔기는 원래 설치류, 인간 이하 영장류, 또는 다른 항체의 상응하는 잔기로 변형, 예를 들어 대체될 수 있다.
본원에서 "인간 항체"는 예를 들어 항원 공격에 반응하여 특정 인간 항체를 생산하도록 "조작된" 트랜스제닉 마우스로부터 수득된 항체를 의미한다. 이 기술에서, 인간 중쇄 및 경쇄 유전자 좌의 요소는 내인성 중쇄 및 경쇄 유전자 좌의 표적화된 파괴를 포함하는 배아 줄기 세포주로부터 유래된 마우스 주에 도입된다. 트랜스제닉 마우스는 인간 항원에 특이적인 인간 항체를 합성할 수 있으며, 마우스를 사용하여 인간 항체를 분비하는 하이브리도마를 생산할 수 있다. 트랜스제닉 마우스로부터 인간 항체를 수득하는 방법은 문헌[Green et al, Nature Genet. 7: 13 (1994), Lonberg et al, Nature 368:856 (1994), 및 Taylor et al, Int. Immun. 6:579 (1994)]에 설명되어 있다. 완전 인간 항체는 또한 유전자 또는 염색체 형질 감염 방법 및 파지 디스플레이 기술에 의해 구축될 수 있으며, 이들 모두는 당 업계에 공지되어 있다. 면역화되지 않은 공여자의 면역글로불린 가변 도메인 유전자 레퍼토리로부터 시험관 내에서 인간 항체 및 이의 단편의 생산에 대해서는 예를 들어, 문헌[McCafferty et al, Nature 348:552-553 (1990)]을 참조한다. 이 기술에서, 항체 가변 도메인 유전자는 사상형 박테리오파지의 주 또는 부 코트 단백질 유전자에 인-프레임으로 클로닝되고 파지 입자 표면에 기능적 항체 단편으로서 디스플레이된다. 사상형 입자는 파지 게놈의 단일 가닥 DNA 복제본을 포함하기 때문에, 항체의 기능적 특성을 기반으로 하여 선별하면 이러한 특성을 나타내는 항체를 코딩하는 유전자를 또한 선별하게 된다. 이런 방식으로, 파지는 B 세포의 특성의 일부를 모방한다. 파지 디스플레이는 다양한 형식으로 수행할 수 있으며, 그에 대한 검토는 예를 들어 문헌Johnson and Chiswell, Current Opinion in Structural Biology 3:5564-571 (1993)]을 참조한다. 인간 항체는 시험관 내 활성화된 B 세포에 의해 생성될 수도 있다. 미국 특허 제5,567,610호 및 제5,229,275호를 참조하며, 이들은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본원에서 "항체 융합 단백질"은 동일하거나 상이한 특이성을 갖는 2개 이상의 동일하거나 상이한 천연 항체, 단일 사슬 항체 또는 항체 단편 세그먼트가 연결된 재조합적으로 생성된 항원 결합 분자를 의미한다. 융합 단백질은 하나 이상의 특이적 결합 부위를 포함한다. 융합 단백질의 원자가는 융합 단백질이 항원(들) 또는 에피토프(들)에 대해 갖는 결합 아암(arm) 또는 부위의 총수를 나타낸다; 즉, 1가, 2가, 3가 또는 다가. 항체 융합 단백질의 다가성은 항원에 대한 결합에서 다중 상호 작용을 이용할 수 있음으로, 항원 또는 다른 항원에 대해 결합하는 결합력을 증가시킨다는 것을 의미한다. 특이성은 항체 융합 단백질이 얼마나 많은 상이한 유형의 항원 또는 에피토프에 결합할 수 있는 지를 나타낸다; 즉, 단일 특이적, 이중 특이적, 삼중 특이적, 다중 특이적. 이러한 정의를 사용하면 천연 항체, 예를 들어 IgG는 2개의 결합 아암을 가지고 있기 때문에 2가이지만 한 유형의 항원 또는 에피토프에 결합하기 때문에 단일 특이적이다. 단일 특이적, 다가 융합 단백질은 동일한 항원 또는 에피토프에 대해 하나 초과의 결합 부위를 갖는다. 예를 들어, 단일 특이적 디아바디는 동일한 항원과 반응하는 2개의 결합 부위를 가진 융합 단백질이다. 융합 단백질은 상이한 항체 성분의 다가 또는 다중 특이적 조합 또는 동일한 항체 성분의 다중 카피를 포함할 수 있다. 융합 단백질은 추가로 치료제를 포함할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 표적화 모이어티는 미국 특허 제8,518,404호; 제8,513,390호; 및 미국 특허 출원 공보 제20120237977A1호, 제20120149061A1호, 제20130150558A1호에 개시된 것과 같은 프로바디를 포함하며, 이들의 개시 내용은 그 전체가 참고로 포함된다.
프로바디는 암 미세환경 내에서 선택적으로 활성화되어 종양에 대한 치료 항체의 활성을 집중시키고 건강한 조직을 보존하는 단일 클론 항체이다.
일반적으로, 프로바디는 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 적어도 항체 또는 이의 항체 단편(집합적으로 "AB"로 칭함)을 포함하며, 여기서 AB는 차폐 모이어티(MM: masking moiety)에 의해 변형된다. AB가 MM으로 변형되고 표적의 존재하에 있을 때, AB의 그의 표적에 대한 특이적 결합은 MM으로 변형되지 않은 AB의 특이적 결합 또는 부모 AB의 표적에 대한 특이적 결합과 비교하여 감소 또는 억제된다. AB에 대한 MM의 해리 상수(Kd)는 일반적으로 표적에 대한 AB의 Kd보다 크다. AB가 MM으로 변형되고 표적의 존재하에 있을 때, AB의 그의 표적에 대한 특이적 결합은 MM으로 변형되지 않은 AB의 특이적 결합 또는 부모 AB의 표적에 대한 특이적 결합과 비교하여 감소 또는 억제될 수 있다. AB가 MM에 커플링되거나 MM에 의해 변형될 때, MM은 AB의 그의 표적에 대한 특이적 결합을 '차폐' 또는 감소, 또는 억제할 수 있다. AB가 MM에 커플링되거나 MM에 의해 변형될 때, 이러한 커플링 또는 변형은 AB가 이의 표적에 특이적으로 결합하는 능력을 감소 또는 억제하는 구조적 변화를 일으킬 수 있다.
일부 실시 양태에서, 프로바디는 MM에 의해 변형된 AB가 하나 이상의 절단 가능한 모이어티(CM: cleavable moiety)를 추가로 포함할 수 있는 활성화 가능한 항체(AA: activatable antibody)이다. 이러한 AA는 AB의 표적에 대한 활성화/전환 가능한 결합을 나타낸다. AA는 일반적으로 차폐 모이어티(MM) 및 변형 가능한 또는 절단 가능한 모이어티(CM)에 의해 변형 또는 그에 커플링된 항체 또는 항체 단편(AB)을 포함한다. 일부 실시 양태에서, CM은 관심의 프로테아제에 대한 기질로서 작용하는 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시 양태에서, CM은 환원에 의해 절단 가능한 시스테인-시스테인 이황화 결합을 제공한다. 또 다른 실시 양태에서 CM은 광분해에 의해 활성화 가능한 광분해성 기질을 제공한다.
AA의 CM 및 AB는 AB가 관심의 표적에 대한 결합 모이어티를 나타내고, CM이 대상체의 치료 부위에서 표적과 동시 국소화되는 프로테아제에 대한 기질을 나타내도록 선택될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, CM은 시스테인-시스테인 이황화 결합이며 이는 이 이황화 결합의 환원의 결과로서 절단 가능하다. AA는 프로테아제 절단 가능한 CM 또는 시스테인-시스테인 이황화 결합 중 적어도 하나를 포함하고, 일부 실시 양태에서 두 종류의 CM을 모두 포함한다. AA는 광원에 의해 활성화 가능한 광 불안정 기질을 대안적으로 또는 추가로 포함할 수 있다. 본원에 개시된 AA는 예를 들어, CM에서 부위를 절단할 수 있는 프로테아제가 비-치료 부위의 조직에서(예를 들어, 건강한 조직에서)보다 치료 부위의 표적 함유 조직(예를 들어 질환 조직; 예를 들어 치료 조치 또는 진단 조치를 위한)에서 상대적으로 더 높은 수준으로 존재하는 경우 특히 유용하다. 본원에 개시된 AA는 또한 예를 들어, CM에서 부위를 환원시킬 수 있는 환원제가 비-치료 비-진단 부위의 조직에서보다 치료 또는 진단 부위의 표적 함유 조직에서 상대적으로 더 높은 수준으로 존재하는 경우 특히 유용하다. 본원에 개시된 AA는 또한 CM에서 부위를 광분해할 수 있는, 예를 들어 레이저를 통한, 예를 들어 광원이 치료 또는 진단 부위의 표적 함유 조직에 도입되는 경우 특히 유용하다.
일부 실시 양태에서, AA는 그렇지 않으면 AB가 차폐되지 않았거나 달리 이의 표적에 결합하는 것이 억제되지 않은 경우 비-치료 부위에서 AB의 결합으로 인해 발생할 수 있는 독성 및/또는 부작용을 감소시킬 수 있다. AA가 이황화 결합의 환원을 촉진하는 환원제에 의해 절단 가능한 CM을 포함하는 경우, 그러한 AA의 AB는 환경이, 예를 들어 비-치료 부위의 환경보다, 더 높은 환원 잠재력을 갖도록 상승된 수준의 환원제를 특징으로 하는 원하는 치료 부위에 관심의 표적이 존재하는 경우 AB의 활성화를 이용하도록 선택될 수 있다.
일반적으로, 입체구조적으로 구속될 때 MM은 AB의 차폐 또는 AB의 표적에 대한 결합의 감소를 제공하도록 하기 위해서 AA는 관심의 AB를 선택하고 AA의 나머지 부분을 구성하여 설계될 수 있다. 이 기능적 특징을 제공하기 위해 구조적 설계 기준이 고려되어야 한다.
일부 실시 양태에서, 표적 치료제는 관심의 표적 세포 상에 또는 표적 부위에서 발현된 항원에 대한 이의 특이성을 기반으로 선택되는 항체 또는 항체 단편이다. 다양한 종양 특이적 또는 기타 질환 특이적 항원이 확인되었으며 이러한 항원에 대한 항체가 이러한 종양 또는 기타 질환의 치료에 사용되거나 제안되었다. 당 업계에 공지된 항체는 특히 표적 항원이 관련된 질환의 치료를 위해, 치료 조합 내 표적 치료제로서 사용될 수 있다. 표적 치료제가 표적화될 수 있는 표적 항원(및 이의 관련 질환)의 예는 CD2, CD19, CD20, CD22, CD27, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD47, CD52, CD56, CD70, CD79, CD137, 4-1BB, 5T4，AGS-5，AGS-16, 안지오포이에틴 2, B7.1, B7.2, B7DC, B7H1, B7H2, B7H3, BT-062, BTLA, CAIX, 암 배아 항원, CTLA4, 크립토, ED-B, ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, EGFL7, EpCAM, EphA2, EphA3, EphB2, FAP, 피브로넥틴, 엽산 수용체, 강글리오시드 GM3, GD2, 글루코코르티코이드 유도 종양 괴사 인자 수용체(GITR), gp100, gpA33, GPNMB, ICOS, IGF1R, 인테그린 αν, 인테그린 ανβ, KIR, LAG-3, 루이스 Y, 메소텔린, c-MET, MN 탄산 무수화효소 IX, MUC1, MUC16, 넥틴-4, NKGD2, NOTCH，OX40, OX40L, PD-1, PDL1, PSCA, PSMA, RANKL, ROR1, ROR2, SLC44A4, 신데칸-1, TACI, TAG-72, 테나신, TIM3, TRAILR1, TRAILR2, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 항체는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 리툭산 (리툭시맙), 허셉틴(트라스투주맙), 얼비툭스(세툭시맙), 벡티빅스(파니투무맙), 아제라(오파투무맙), 벤리스타(벨리무맙), 예르보이(이플리무맙), 퍼제타(퍼투주맙), 트레멜리무맙, 옵디보(Opdivo)(니볼루맙, ONO-4538, BMS-936558, 또는 MDX1106), 다세투주맙, 우렐루맙, MPDL3280A, 램브롤리주맙, 및 블리나투모맙, CT-011, 키트루다(Keytruda)(펨브롤리주맙, MK-3475), BMS-936559, MPDL3280A, MED14736, 또는 MSB0010718C.
리툭산(리툭시맙)은 B 세포 비호지킨 림프종의 치료에 사용되는 키메라 항체이다. 이는 B 세포 비호지킨 림프종의 90%에서 발현되는 CD20 항원을 발현하는 B 세포 표면에 작용한다. 리툭산은 CD20에 결합하여 CDC 및 ADCC를 통해 B 세포 용해를 유도하고, 일부 세포 독성 화학 요법제에 대한 약물 내성인 인간 림프구를 민감하게 만든다.
허셉틴(트라스투주맙)은 유방암의 25~30%에서 발현되는 Her2의 인간 표피 성장 인자 수용체 세포 외 도메인에 작용하는 인간화 단일 클론 항체이다. 트라스투주맙은 (1) Her2 수용체 하향 조절, Her2 세포 내 신호 전달 경로 억제, 및 아폽토시스의 유도; (2) 종양 세포를 사멸시키는 항체 의존성 ADCC 및 CDC와 관련된 면역 메커니즘; (3) 화학 요법의 효과 향상을 통해 항종양 효과가 있는 것으로 여겨진다.
얼비툭스(세툭시맙)는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)에 작용하는 키메라 항체이다. 얼비툭스는 EGFR에 결합하여 그의 신호 전달 경로를 억제하여, 세포 증식, 침습 및 전이, 및 혈관 신생에 영향을 준다. EGFR 신호 전달 경로의 억제는 화학 요법 약물 및 방사선 요법 효능을 향상시킬 수 있다.
아바스틴(Avastin)(베바시주맙)은 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 표적화하는 인간화 단일 클론 항체이다. 그의 VEGFR의 결합은 VEGF 및 신호 전달을 억제하여 종양 혈관 신생을 억제한다.
현재 개발중인 다른 항체도 표적 치료제로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 다음 표적에 대한 치료 단일 클론 항체가 종양 치료를 위해 개발 중이다: CD2, CD19, CD20, CD22, CD27, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD47, CD52, CD56, CD70, CD79, 및 CD137 및 종양 치료를 위한 다음 표적: 4-1BB, 5T4，AGS-5，AGS-16, 안지오포이에틴 2, B7.1, B7.2, B7DC, B7H1, B7H2, B7H3, BT-062, BTLA, CAIX, 암 배아 항원, CTLA4, 크립토, ED-B, ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, EGFL7, EpCAM, EphA2, EphA3, EphB2, FAP, 피브로넥틴, 엽산 수용체, 강글리오시드 GM3, GD2, 글루코코르티코이드 유도 종양 괴사 인자 수용체(GITR), gp100, gpA33, GPNMB, ICOS, IGF1R, 인테그린 αν, 인테그린 ανβ, KIR, LAG-3, 루이스, 메소텔린, c-MET, MN 탄산 무수화효소 IX, MUC1, MUC16, 넥틴-4, NKGD2, NOTCH，OX40, OX40L, PD-1, PDL1, PSCA, PSMA, RANKL, ROR1, ROR2, SLC44A4, 신데칸-1, TACI, TAG-72, 테나신, TIM3, TRAILR1, TRAILR2, VEGFR-1, VEGFR-2, 및 VEGFR-3 및 이들의 변이체(Scott AM, Wolchok JD, Old LJ, Antibody Therapy of Cancer., Nat Rev Cancer 2012 Mar 22,12(4):278-87).
일부 실시 양태에서, 표적 치료제는 Fab, Fab', F(ab')2, 단일 도메인 항체, T 및 Ab 이량체, Fv, scFv, dsFv, ds-scFv, Fd, 선형 항체, 미니바디, 디아바디, 이중 특이적 항체 단편, 바이바디, 트리바디, sc-디아바디, 카파(람다) 바디, BiTE, DVD-Ig, SIP, SMIP, DART, 또는 하나 이상의 CDR을 포함하는 항체 유사체를 포함한다.
표 1은 연구되고 있는 다양한 항체 구조 및 표적을 보여준다.
[표 1]
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표적화 모이어티를 포함하는 표적 치료제
일부 측면에서, 현재 개시된 실시 양태의 표적 치료제는 표적화 모이어티, 예컨대 ADC를 포함한다.
본원에서 "표적화 모이어티(TM: targeting moiety)" 또는 "표적화제"는 일반적으로 "표적" 또는 "마커"로서 지칭되는 표적 분자, 세포, 입자, 조직 또는 응집체에 특이적으로 또는 선택적으로 결합하는 분자, 복합체, 또는 응집체를 의미하며, 이들은 본원에서 더 상세히 논의된다.
일부 실시 양태에서, 표적화 모이어티는 면역글로불린, 단백질, 펩티드, 소분자, 나노입자 또는 핵산을 포함한다.
항체(예를 들어, 키메라, 인간화 및 인간), 수용체에 대한 리간드, 렉틴, 및 당류, 및 특정 효소에 대한 기질과 같은 예시적인 표적화제는 당 업계에서 인식되고 현재 개시된 실시 양태를 실시하는데 제한 없이 유용하다. 다른 표적화제에는 활성화 모이어티에 분자량을 추가하는 나노입자, 폴리(에틸렌 글리콜)과 같은 거대 분자, 다당류 및 폴리 아미노산을 포함하는 특정 분자 인식 모티프를 포함하지 않는 화합물의 부류가 포함된다. 추가 분자량은 활성화 모이어티의 약물동력학, 예를 들어 혈청 반감기에 영향을 미친다.
일부 실시 양태에서, 표적화 모이어티는 항체, 항체 단편, 이중 특이적 항체 또는 다른 항체 기반 분자 또는 화합물이다. 그러나 표적화 모이어티의 다른 예는 당 업계에 공지되어 있고 예컨대 압타머, 아비머, 수용체 결합 리간드, 핵산, 비오틴-아비딘 결합 쌍, 결합 펩티드, 또는 단백질 등이 사용될 수 있다. 용어 "표적화 모이어티" 및 "결합 모이어티"는 본원에서 동의어로 사용된다.
본원에서 "표적" 또는 "마커"는 특정 표적화 모이어티에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 엔티티를 의미한다. 일부 실시 양태에서, 표적은 하나 이상의 특정 세포 또는 조직 유형과 특이적으로 관련된다. 일부 실시 양태에서, 표적은 하나 이상의 특정 질환 상태와 특이적으로 관련된다. 일부 실시 양태에서, 표적은 하나 이상의 특정 발달 단계와 특이적으로 관련된다. 예를 들어, 세포 유형 특이적 마커는 일반적으로 기준 세포 집단에서보다 해당 세포 유형에서 적어도 2배 더 높은 수준으로 발현된다. 일부 실시 양태에서, 세포 유형 특이적 마커는 기준 집단에서 평균 발현보다 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 6배, 적어도 7배, 적어도 8배, 적어도 9배, 적어도 10배, 적어도 50배, 적어도 100배, 또는 적어도 1,000배 더 높은 수준으로 존재한다. 세포 유형 특이적 마커의 검출 또는 측정을 통해 관심의 세포 유형 또는 유형들을 다수, 대부분, 또는 다른 모든 유형의 세포와 구별할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 표적은 본원에 기재된 바와 같이 단백질, 탄수화물, 지질, 및/또는 핵산을 포함할 수 있다.
물질이 핵산 표적화 모이어티에 특이적으로 결합하는 경우 물질은 본원에 기재된 목적을 위해 "표적화"되는 것으로 간주된다. 일부 실시 양태에서, 핵산 표적화 모이어티는 엄격한 조건하에서 표적에 특이적으로 결합한다. 표적화 모이어티를 포함하는 본 발명의 복합체 또는 화합물은 표적화 모이어티가 표적에 특이적으로 결합하여 전체 복합체 또는 화합물 조성물을 특정 기관, 조직, 세포, 세포 외 기질 성분, 및/또는 세포 내 구획으로 전달하는 경우 "표적화"되는 것으로 간주된다.
특정 실시 양태에서, 현재 개시된 실시 양태에 따른 화합물은 기관, 조직, 세포, 세포 외 기질 성분, 및/또는 세포 내 구획과 관련된 하나 이상의 표적(예를 들어, 항원)에 특이적으로 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 특정 기관 또는 기관계와 관련된 표적에 특이적으로 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 현재 개시된 실시 양태에 따른 화합물은 하나 이상의 세포 내 표적(예를 들어, 세포 기관, 세포 내 단백질)에 특이적으로 결합하는 핵 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 질환 기관, 조직, 세포, 세포 외 기질 성분, 및/또는 세포 내 구획과 관련된 표적에 특이적으로 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 화합물은 특정 세포 유형(예를 들어, 내피세포, 암 세포, 악성 세포, 전립선 암세포 등)과 관련된 표적에 특이적으로 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 현재 개시된 실시 양태에 따른 화합물은 하나 이상의 특정 조직 유형(예를 들어, 간 조직 대 전립선 조직)에 특이적인 표적에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 현재 개시된 실시 양태에 따른 화합물은 하나 이상의 특정 세포 유형(예를 들어, T 세포 대 B 세포)에 특이적인 표적에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 현재 개시된 실시 양태에 따른 화합물은 하나 이상의 특정 질환 상태(예를 들어, 종양 세포 대 건강한 세포)에 특이적인 표적에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 현재 개시된 실시 양태에 따른 화합물은 현재 개시된 실시 양태에 따른 하나 이상의 특정 발달 단계(예를 들어, 줄기세포 대 분화된 세포)에 특이적인 표적에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다
일부 실시 양태에서, 표적은 하나 또는 소수의 세포 유형, 하나 또는 소수의 질환, 및/또는 하나 또는 소수의 발달 단계와 독점적으로 또는 주로 관련된 마커일 수 있다. 세포 유형 특이적 마커는 일반적으로 예를 들어 다수(예를 들어, 5-10개 이상)의 다른 조직 또는 기관의 세포를 거의 동일한 양으로 포함하는 혼합물로 이루어질 수 있는 기준 세포 집단에서보다 해당 세포 유형에서 적어도 2배 더 높은 수준으로 발현된다. 일부 실시 양태에서, 세포 유형 특이적 마커는 기준 집단에서 평균 발현보다 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 6배, 적어도 7배, 적어도 8배, 적어도 9배, 적어도 10배, 적어도 50배, 적어도 100배, 또는 적어도 1,000배 더 높은 수준으로 존재한다. 세포 유형 특이적 마커의 검출 또는 측정을 통해 관심의 세포 유형 또는 유형들을 다수, 대부분, 또는 다른 모든 유형의 세포와 구별할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 표적은 단백질, 탄수화물, 지질, 및/또는 핵산을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 표적은 종양 마커, 인테그린, 세포 표면 수용체, 막 횡단 단백질, 세포 간 단백질, 이온 통로, 막 수송 단백질, 효소, 항체, 키메라 단백질, 당 단백질 등과 같은 단백질 및/또는 이의 특징적인 부분을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 표적은 당 단백질, 당(예를 들어, 단당류, 이당류, 다당류), 글리코칼릭스(즉, 대부분의 진핵 세포의 외부 표면상의 탄수화물이 풍부한 주변 영역) 등과 같은 탄수화물 및/또는 이의 특징적인 부분을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 표적은 오일, 지방산, 글리세리드, 호르몬, 스테로이드(예를 들어, 콜레스테롤, 담즙산), 비타민(예를 들어, 비타민 E), 인지질, 스핑고지질, 지단백질 등과 같은 지질 및/또는 이의 특징적인 부분을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 표적은 DNA 핵산; RNA 핵산; 변형된 DNA 핵산; 변형된 RNA 핵산; DNA, RNA, 변형된 DNA, 및 변형된 RNA의 임의의 조합을 포함하는 핵산과 같은 핵산 및/또는 과 같은 이의 특징적인 부분을 포함한다.
수많은 마커가 당 업계에 공지되어 있다. 전형적인 마커에는 세포 표면 단백질, 예를 들어 수용체가 포함된다. 예시적인 수용체는 트랜스페린 수용체; LDL 수용체; 성장 인자 수용체, 예컨대 표피 성장 인자 수용체 패밀리 구성원(예를 들어, EGFR, Her2, Her3, Her4) 또는 혈관 내피 성장 인자 수용체, 사이토카인 수용체, 세포 접착 분자, 인테그린, 셀렉틴, 및 CD 분자를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 마커는 악성 세포에 독점적으로 또는 더 많은 양으로 존재하는 분자, 예를 들어 종양 항원일 수 있다.
일부 실시 양태에서, 표적화 모이어티는 비-종양 세포와 비교하여 종양 세포에 특이적으로 또는 선호적으로는 결합한다.
종양 세포에 대한 표적 모이어티의 결합은 당 업계에 공지된 분석법을 사용하여 측정될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 종양 세포는 암종, 육종, 림프종, 골수종, 또는 중추 신경계 암이다.
일부 실시 양태에서, 표적화 모이어티는 비-종양 항원과 비교하여 종양 항원에 특이적으로 또는 선호적으로는 결합할 수 있다.
어떤 특정 실시 양태에서, 표적은 종양 마커이다. 일부 실시 양태에서, 종양 마커는 정상 기관, 조직, 및/또는 세포에 존재하지 않는 종양에 존재하는 항원이다. 일부 실시 양태에서, 종양 마커는 정상 기관, 조직, 및/또는 세포에서보다 종양에서 더 일반적인 항원이다. 일부 실시 양태에서, 종양 마커는 정상 세포에서보다 악성 암 세포에서 더 일반적인 항원이다.
일부 실시 양태에서, 표적화 모이어티는 엽산 또는 이의 유도체를 포함한다.
최근 몇 년 동안 엽산에 대한 연구는 큰 진전을 이루었다. 엽산은 세포 분열에 필요한 저분자 비타민이다. 종양 세포는 비정상적으로 분열하며 종양 세포 표면에 높은 엽산 수용체(FR) 발현이 있어 세포 분열을 지원하기에 충분한 엽산을 포획한다.
데이터는 종양 세포에서 FR 발현이 정상 세포보다 20-200배 더 높다는 것을 나타낸다. 다양한 악성 종양에서 FR의 발현율은 난소암에서 82%, 비소세포 폐암에서 66%, 신장암에서 64%, 결장암에서 34%, 유방암에서 29%이다(Xia W, Low PS. Late-targeted therapies for cancer, J Med Chem. 2010; 53(19):6811-24). FA의 발현율과 상피 종양 침윤 및 전이의 악성 정도는 양의 상관관계가 있다. FA는 FR 매개 엔도시토시스를 통해 세포에 들어가고, FA는 그의 카르복실기를 통해 세포에 들어가는 약물과 FA 복합체를 형성한다. 산성 조건(pH 값 5)에서, FR은 FA에서 분리되고 FA는 약물을 세포질로 방출한다.
임상적으로, 시스템은 종양 세포를 선택적으로 공격하는 약물을 전달하는 데 사용될 수 있다. 엽산은 분자량이 작고 면역원성이 없고 안정성이 높으며 합성 비용이 저렴하다. 더 중요하게는, 약물과 운반체 간의 화학적 결합이 간단해서, FA를 표적화 분자로서 사용하여 약물 전달 시스템을 구축하는 것이 암 치료의 연구 핫스팟이 되었다. 현재 임상 시험중인 EC145(FA 화학 요법 약물 접합체 화합물)는 암세포를 효과적으로 공격할 수 있다(Pribble P and Edelman MJ. EC145: a novel targeted agent for adenocarcinoma of the lung, Expert Opin. Investig. Drugs, 2012, 21:755-761).
일부 실시 양태에서, 표적화 모이어티는 PD-1, PDL-1, CTLA4, CD47, BTLA, KIR, TIM3, 4-1BB, 및 LAG3, 부분적인 표면 리간드 앰피레귤린의 전체 길이, 베타셀룰린, EGF, 에프린, 에피젠, 에피레귤린, IGF, 뉴레귤린, TGF, TRAIL, 또는 VEGF의 세포 외 도메인(ECD), 또는 가용성 형태를 포함한다. 일부 실시 양태에서 이러한 세포 외 도메인 또는 가용성 형태는 항체 Fc 도메인에 융합될 수 있다(때때로 면역어드헤신이라고도 함).
일부 실시 양태에서, 표적화 모이어티는 Fab, Fab', F(ab')2, 단일 도메인 항체, T 및 Ab 이량체, Fv, scFv, dsFv, ds-scFv, Fd, 선형 항체, 미니바디, 디아바디, 이중 특이적 항체 단편, 바이바디, 트리바디, sc-디아바디, 카파(람다) 바디, BiTE, DVD-Ig, SIP, SMIP, DART, 또는 하나 이상의 CDR을 포함하는 항체 유사체를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 표적화 모이어티는 관심의 표적 세포 상에 또는 표적 부위에서 발현된 항원에 대한 이의 특이성을 기반으로 선택되는 항체 또는 항체 단편이다. 다양한 종양 특이적 또는 기타 질환 특이적 항원이 확인되었으며 이러한 항원에 대한 항체가 이러한 종양 또는 기타 질환의 치료에 사용되거나 제안되었다. 당 업계에 공지된 항체는 특히 표적 항원이 관련된 질환의 치료를 위해, 본원에 개시된 조합 내 표적 치료제로서 사용될 수 있다. 표적 항원(및 그의 관련 질환)의 예는 다음을 포함한다: CD2, CD19, CD20, CD22, CD27, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD47, CD52, CD56, CD70, CD79, CD137, 4-1BB, 5T4，AGS-5，AGS-16, 안지오포이에틴 2, B7.1, B7.2, B7DC, B7H1, B7H2, B7H3, BT-062, BTLA , CAIX, 암 배아 항원, CTLA4, 크립토, ED-B, ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, EGFL7, EpCAM, EphA2, EphA3, EphB2, FAP, 피브로넥틴, 엽산 수용체, 강글리오시드 GM3, GD2, 글루코코르티코이드 유도 종양 괴사 인자 수용체(GITR), gp100, gpA33, GPNMB, ICOS, IGF1R, 인테그린 αν, 인테그린 ανβ, KIR, LAG-3, 루이스 Y, 메소텔린, c-MET, MN 탄산 무수화효소 IX, MUC1, MUC16, 넥틴-4, NKGD2, NOTCH，OX40, OX40L, PD-1, PDL1, PSCA, PSMA, RANKL, ROR1, ROR2, SLC44A4, 신데칸-1, TACI, TAG-72, 테나신, TIM3, TRAILR1, TRAILR2, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3. 일부 실시 양태에서 표적 치료제는 항체-링커-약물 접합체를 포함할 수 있다. 다른 실시 양태에서 항체-링커-약물 접합체는 특별히 제외된다.
일부 실시 양태에서, 표적화 모이어티는 핵산 표적화 모이어티를 포함한다.
일반적으로, 핵산 표적화 모이어티는 기관, 조직, 세포, 세포 외 기질 성분, 및/또는 세포 내 구획(표적)과 관련된 성분에 결합하는 임의의 폴리 뉴클레오티드이다.
일부 실시 양태에서, 핵산 표적화 모이어티는 압타머이다.
압타머는 전형적으로 특정 기관, 조직, 세포, 세포 외 기질 성분, 및/또는 세포 내 구획과 관련된 특정 표적 구조에 결합하는 폴리뉴클레오티드이다. 일반적으로, 압타머의 표적화 기능은 압타머의 3차원 구조를 기반으로 한다. 일부 실시 양태에서, 표적에 대한 압타머의 결합은 전형적으로 압타머와 표적 모두의 2차원 및/또는 3차원 구조 사이의 상호 작용에 의해 매개된다. 일부 실시 양태에서, 압타머의 표적에 대한 결합은 압타머의 1차 서열을 기반으로 할 뿐 아니라 압타머 및/또는 표적의 3차원 구조(들)에도 의존한다. 일부 실시 양태에서, 압타머는 염기 쌍을 방해하는 구조(예를 들어, 헤어핀 루프)에 의해 개재된 상보적인 Watson-Crick 염기 쌍을 통해 그들의 표적에 결합한다.
일부 실시 양태에서, 핵산 표적화 모이어티는 스피겔머이다(PCT 공보 WO 98/08856, WO 02/100442, 및 WO 06/117217). 일반적으로, 스피겔머는 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 합성 거울상 핵산(즉, 거울상 압타머)이다. 스피겔머는 엑소 및 엔도 뉴클레아제에 취약하지 않게 하는 구조적 특징을 특징으로 한다.
당업자는 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 핵산 표적화 모이어티(예를 들어, 압타머 또는 스피겔머)가 현재 개시된 실시 양태에 따라 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 일부 실시 양태에서, 현재 개시된 실시 양태에 따라 사용될 핵산 표적화 모이어티는 질환, 장애, 및/또는 병태와 관련된 마커를 표적화할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 현재 개시된 실시 양태에 따라 사용될 핵산 표적화 모이어티는 암 관련 표적을 표적화할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 현재 개시된 실시 양태에 따라 사용될 핵산 표적화 모이어티는 종양 마커를 표적화할 수 있다. 임의의 유형의 암 및/또는 임의의 종양 마커는 현재 개시된 실시 양태에 따른 핵산 표적화 모이어티를 사용하여 표적화될 수 있다. 몇 가지 예를 들자면, 핵산 표적화 모이어티는 전립선암, 폐암, 유방암, 결장 직장암, 방광암, 췌장암, 자궁내막암, 난소암, 골암, 식도암, 간암, 위암, 뇌종양, 피부 흑색종, 및/또는 백혈병와 관련된 마커를 표적화할 수 있다.
현재 개시된 실시 양태의 핵산(전달될 핵산 핵산 표적화 모이어티 및/또는 기능적 RNA, 예를 들어, RNAi 유도 엔티티, 리보자임, tRNA 등을 포함하며, 이하에 더 상세히 설명됨)은 화학적 합성, 효소 합성, 더 긴 전구체의 효소적 또는 화학적 절단 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 이용 가능한 기술에 따라 제조될 수 있다. RNA 합성 방법은 당 업계에 공지되어 있다(예를 들어, Gait, M. J. (ed.) Oligonucleotide synthesis: a practical approach, Oxford [Oxfordshire], Washington, D.C.: IRL Press, 1984; 및 Herdewijn, P. (ed.) Oligonucleotide synthesis: methods and applications, Methods in molecular biology, v. 288 (Clifton, N.J.) Totowa, N.J.: Humana Press, 2005) 참조].
핵산 표적화 모이어티를 형성하는 핵산은 자연 발생 뉴클레오시드, 변형된 뉴클레오시드, 하나 이상의 뉴클레오시드 사이에 삽입된 탄화수소 링커(예를 들어, 알킬렌) 또는 폴리에테르 링커(예를 들어, PEG 링커)를 갖는 자연 발생 뉴클레오시드, 하나 이상의 뉴클레오시드 사이에 삽입된 탄화수소 또는 PEG 링커를 갖는 변형된 뉴클레오시드, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 핵산 핵산 표적화 모이어티의 뉴클레오티드 또는 변형된 뉴클레오티드는 핵산 핵산 표적화 모이어티의 결합 친화성 및 선택성이 치환에 의해 실질적으로 감소되지 않는다면(예를 들어, 표적에 대한 핵산 핵산 표적화 모이어티의 해리 상수는 약 1x10-3M보다 크지 않아야 함) 탄화수소 링커 또는 폴리에테르 링커로 대체될 수 있다.
현재 개시된 실시 양태에 따른 핵산이 전적으로 자연 발생 핵산에서 발견되는 유형의 뉴클레오티드를 포함할 수 있거나, 대신 하나 이상의 뉴클레오티드 유사체를 포함하거나 자연 발생 핵산의 구조와 그 외 다른 구조를 가질 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 미국 특허 제6,403,779호; 제6,399,754호; 제6,225,460호; 제6,127,533호; 제6,031,086호; 제6,005,087호; 제5,977,089호; 및 그 안의 참고 문헌은 사용될 수 있는 매우 다양한 특정 뉴클레오티드 유사체 및 변형을 개시한다. 문헌[Crooke, S. (ed.) Antisense Drug Technology: Principles, Strategies, and Applications, Marcel Dekker; ISBN: 0824705661; 1st edition (2001)] 및 그 안의 참고 문헌을 참조한다. 예를 들어, 2'-변형에는 할로, 알콕시 및 알릴옥시 기가 포함된다. 일부 실시 양태에서, 2'-OH 기는 H, OR, R, 할로, SH, SR, NH2, NHR, NR2 또는 CN으로부터 선택된 기로 대체되며, 여기서 R은 C1-C6 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고, 할로는 F, Cl, Br, 또는 I이다. 변형된 연결의 예는 포스포로티오에이트 및 5'-N-포스포라미다이트 연결을 포함한다.
다양한 상이한 뉴클레오티드 유사체, 변형된 백본, 또는 비-자연 발생 뉴클레오시드 간 연결을 포함하는 핵산이 현재 개시된 실시 양태에 따라 이용될 수 있다. 현재 개시된 실시 양태의 핵산은 천연 뉴클레오시드(즉, 아데노신, 티민, 구아노신, 시티딘, 우리딘, 데옥시아데노신, 데옥시티민, 데옥시구아노신, 및 데옥시시티딘) 또는 변형된 뉴클레오시드를 포함할 수 있다. 변형된 뉴클레오티드의 예는 염기 변형된 뉴클레오시드(예를 들어, 아라시티딘, 이노신, 이소구아노신, 네불라린, 슈도우리딘, 2,6-디아미노퓨릴, 2-아미노퓨릴, 2-티오티미딘, 3-데아자-5-아자시티딘, 2'-데옥시우리딘, 3-니트로피롤, 4-메틸인돌, 4-티오우리딘, 4-티오티미딘, 2-아미노아데노신, 2-티오티미딘, 2-티오우리딘, 5-브로모시티딘, 5-요오도우리딘, 이노신, 6-아자우리딘, 6-클로로퓨린, 7-데아자아데노신, 7-데아자구아노신, 8-아자아데노신, 8-아지도아데노신, 벤즈이미다졸, M1-메틸아데노신, 피롤로-피리미딘, 2-아미노-6-클로로퓨린, 3-메틸 아데노신, 5-프로피닐시티딘, 5-프로피닐우리딘, 5-브로모우리딘, 5-플루오로우리딘, 5-메틸시티딘, 7-데아자아데노신, 7-데아자구아노신, 8-옥소아데노신, 8-옥소구아노신, O(6)-메틸구아닌, 및 2-티오시티딘), 화학적으로 또는 생물학적으로 변형된 염기(예를 들어, 메틸화 염기), 변형된 당(예를 들어, 2'-플루오로리보스, 2'-아미노리보스, 2'-아지도리보스, 2'-O-메틸리보스, L-거울상 이성질체 뉴클레오시드 아라비노스, 및 헥소스), 변형된 포스페이트 기(예를 들어, 포스포로티오에이트 및 5'-N-포스포라미다이트 연결) 및 이들의 조합을 포함한다. 핵산의 화학적 합성을 위한 천연 및 변형된 뉴클레오티드 단량체를 쉽게 이용 가능하다. 일부 경우에, 이러한 변형을 포함하는 핵산은 자연 발생 뉴클레오티드로만 이루어진 핵산에 비해 개선된 특성을 나타낸다. 일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 핵산 변형은 뉴클레아제(예를 들어, 엑소뉴클레아제, 엔도뉴클레아제 등)에 의한 분해를 감소 및/또는 방지하기 위해 이용된다. 예를 들어, 핵산의 구조는 분해를 감소시키기 위해 하나 또는 두 가닥의 3' 말단에 뉴클레오티드 유사체를 포함함으로써 안정화될 수 있다.
변형된 핵산은 분자의 전체 길이를 따라 균일하게 변형될 필요는 없다. 상이한 뉴클레오티드 변형 및/또는 백본 구조가 핵산의 다양한 위치에 존재할 수 있다. 당업자는 핵산의 기능이 실질적으로 영향받지 않도록 뉴클레오티드 유사체 또는 다른 변형(들)이 핵산의 임의의 위치(들)에 위치할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 한 가지 예를 들자면, 변형은 핵산 표적화 모이어티가 표적에 특이적으로 결합하는 능력이 실질적으로 영향받지 않도록 핵산 표적화 모이어티의 임의의 위치에 위치할 수 있다. 변형된 영역은 하나 또는 두 가닥의 5'-말단 및/또는 3'-말단에 있을 수 있다. 예를 들어, 두 가닥 중 어느 하나의 5' 및/또는 3' 말단에서 대략 1-5개의 잔기가 뉴클레오티드 유사체이고/거나 백본 변형을 갖는 변형된 핵산 표적화 모이어티가 사용되었다. 변형은 5 '또는 3'말단 변형일 수 있다. 하나 또는 두 개의 핵산 가닥은 적어도 50% 비변형 뉴클레오티드, 적어도 80% 비변형 뉴클레오티드, 적어도 90% 비변형 뉴클레오티드, 또는 100% 비변형 뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
현재 개시된 실시 양태에 따른 핵산은, 예를 들어, 미국 특허 출원 공보 2003/0175950, 2004/0192626, 2004/0092470, 2005/0020525, 및 2005/0032733에 기재된 것과 같은 당, 뉴클레오시드, 또는 뉴클레오시드 간 연결에 대한 변형을 포함할 수 있다. 현재 개시된 실시 양태는 그 안에 기재된 임의의 하나 이상의 변형을 갖는 임의의 핵산의 사용을 포함한다. 예를 들어, 많은 말단 접합체, 예를 들어 콜레스테롤, 리토콜산, 알루르산, 또는 긴 알킬 분지형 사슬과 같은 지질이 세포 흡수를 개선하는 것으로 보고되었다. 유사체 및 변형은 예를 들어, 치료제 또는 진단제의 전달을 개선하고, 표적에 대한 핵산 표적화 모이어티의 특이적 결합을 개선하는 등의 것들을 선택하기 위해, 예를 들어 당 업계에 공지된 임의의 적절한 분석을 사용하여 테스트될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 현재 개시된 실시 양태에 따른 핵산은 하나 이상의 비-천연 뉴클레오시드 연결을 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 핵산 표적화 모이어티의 3'-말단, 5'-말단 또는 3'- 및 5'-말단 모두에서 하나 이상의 내부 뉴클레오티드는 역위되어 3'-3 연결 또는 5'-5' 연결과 같은 연결을 생성한다.
일부 실시 양태에서, 현재 개시된 실시 양태에 따른 핵산은 합성이 아니고, 자연 환경으로부터 단리된 자연 발생 엔티티이다.
임의의 방법을 사용하여 신규 핵산 표적화 모이어티를 설계할 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제6,716,583호; 제6,465,189호; 제6,482,594호; 제6,458,543호; 제6,458,539호; 제6,376,190호; 제6,344,318호; 제6,242,246호; 제6,184,364호; 제6,001,577호; 제5,958,691호; 제5,874,218호; 제5,853,984호; 제5,843,732호; 제5,843,653호; 제5,817,785호; 제5,789,163호; 제5,763,177호; 제5,696,249호; 제5,660,985호; 제5,595,877호; 제5,567,588호; 및 제5,270,163호; 및 미국 특허 공보 2005/0069910, 2004/0072234, 2004/0043923, 2003/0087301, 2003/0054360, 및 2002/0064780 참조). 현재 개시된 실시 양태는 신규 핵산 표적화 모이어티를 설계하는 방법을 제공한다. 현재 개시된 실시 양태는 후보 핵산 표적화 모이어티의 혼합물로부터 신규 핵산 표적화 모이어티를 단리 또는 식별하는 방법을 추가로 제공한다.
단백질, 탄수화물, 지질, 및/또는 핵산에 결합하는 핵산 표적화 모이어티를 설계 및/또는 식별할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 핵산 표적화 모이어티는 단백질 및/또는 이의 특징적인 부분, 예컨대 종양 마커, 인테그린, 세포 표면 수용체, 막 횡단 단백질, 세포 간 단백질, 이온 통로, 막 수송 단백질, 효소, 항체, 키메라 단백질 등에 결합할 수 있는 표적 치료제에 사용하기 위해 설계 및/또는 식별할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 핵산 표적화 모이어티는 탄수화물 및/또는 이의 특징적인 부분, 예컨대 당 단백질, 당(예를 들어, 단당류, 이당류, 다당류), 글리코칼릭스(즉, 대부분의 진핵 세포의 외부 표면상의 탄수화물이 풍부한 주변 영역)에 결합할 수 있는 표적 치료제에 사용하기 위해 설계 및/또는 식별할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 핵산 표적화 모이어티는 지질 및/또는 이의 특징적인 부분, 예컨대 오일, 포화지방산, 불포화 지방산, 글리세리드, 호르몬, 스테로이드(예를 들어, 콜레스테롤, 담즙산), 비타민(예를 들어, 비타민 E), 인지질, 스핑고지질, 지단백질 등에 결합할 수 있는 표적 치료제에 사용하기 위해 설계 및/또는 식별할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 핵산 표적화 모이어티는 핵산 분자 및/또는 이의 특징적인 부분, 예컨대 DNA 핵산; RNA 핵산; 변형된 DNA 핵산; 변형된 RNA 핵산; 및 DNA, RNA, 변형된 DNA, 및 변형된 RNA의 임의의 조합을 포함하는 핵산에 결합할 수 있는 표적 치료제에 사용하기 위해 설계 및/또는 식별할 수 있다.
핵산 표적화 모이어티(예를 들어, 압타머 또는 스피겔머)는 임의의 이용 가능한 방법을 사용하여 설계 및/또는 식별할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 핵산의 후보 혼합물로부터 핵산 표적화 모이어티를 식별함으로써 핵산 표적화 모이어티를 설계 및/또는 식별한다. SELEX(Systemic Evolution of Ligands by Exponential Enrichment) 또는 이의 변형은 핵산 후보 혼합물로부터 표적에 결합하는 핵산 표적화 모이어티를 식별하는 일반적으로 사용되는 방법이다.
임의의 표적에 선택적으로 결합하는 핵산 표적화 모이어티는 SELEX 공정에서 표적이 표적으로서 사용될 수 있다면 SELEX 공정, 또는 이의 변형에 의해 단리될 수 있다.
III. 약학 제제 및 투여
현재 개시된 실시 양태는 추가로 조합(즉, 화학 요법제, 면역 요법제 또는 표적 치료제)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.
본원에 기재된 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 제제는 광범위한 투여 경로 또는 방식을 사용하여 환자에게 전달될 수 있다. 적절한 투여 경로는 근육 내, 피하 및 정맥 내 주사를 포함하여 흡입, 경피, 경구, 직장, 경점막, 장, 및 비경구 투여를 포함한다. 바람직하게는, 면역 조절제 (즉, 면역 요법제)를 포함하는 조합의 화합물은 비경구로, 더 바람직하게는 정맥 내로 투여된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "투여하는" 또는 "투여"는 화합물을 의도된 작용 부위에 직접 및 간접적으로 전달하기 위한 모든 수단을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 수화물은 단독으로, 조합의 다른 화합물과 조합하여, 그리고/또는 다른 치료제와 조합된 칵테일로 투여될 수 있다. 물론, 조합의 화합물과 함께 투여될 수 있는 치료제의 선택은 부분적으로, 치료되는 병태에 따라 달라질 것이다. 다른 실시 양태에서, 본원에 개시된 조합의 치료제에 대한 추가 치료제의 사용은 특별히 제외된다.
예를 들어, 자가 유도제에 의존하는 유기체에 의해 유발된 질환 상태를 앓고 있는 환자에게 투여될 때, 조합의 화합물은 일반적으로 질환과 관련된 통증, 감염 및 기타 증상 및 부작용을 치료하는 데 사용되는 작용제를 함유하는 칵테일로 투여될 수 있다. 이러한 작용제에는 예를 들어 진통제, 항생제 등이 포함된다.
암 치료를 받고 있는 환자에게 투여될 때, 화합물은 항암제 및/또는 보충 강화제를 함유하는 칵테일로 투여될 수 있다. 화합물은 또한 항-구토제, 방사선 보호제 등과 같은 방사선 요법의 부작용을 치료하는 작용제를 함유하는 칵테일로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 보충 강화제는 예를 들어 트리시클릭 항우울제(예를 들어, 이미프라민, 데시프라민, 아미트립틸린, 클로미프라민, 트리미프라민, 독세핀, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 아목사핀 및 마프로틸린); 비-트리시클릭 항우울제(예를 들어, 설트랄린, 트라조돈 및 시탈로프람); Ca+2　길항(예를 들어, 베라파밀, 니페디핀, 니트렌디핀 및 카로페린); 암포테리신; 트리파라놀 유사체(예를 들어, 타목시펜); 항부정맥제(예를 들어, 퀴니딘); 항고혈압제(예를 들어, 레세르핀); 티올 고갈제(예를 들어, 부티오닌 및 술폭시민); 및 칼슘 류코보린을 포함한다.
조합의 활성 화합물(들)은 그 자체로 또는 활성 화합물(들)이 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 약학 조성물의 형태로 투여된다. 현재 개시된 실시 양태에 따라 사용하기 위한 약학 조성물은 전형적으로 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화되며, 이는 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 한다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 달라진다.
경점막 투여를 위해, 투과될 장벽에 적합한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당 업계에 공지되어 있다.
경구 투여를 위해, 화합물은 활성 화합물(들)을 당 업계에 잘 알려진 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합함으로써 용이하게 제제화될 수 있다. 이러한 담체는 조합의 화합물이 치료될 환자의 경구 섭취를 위해 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 및 현탁액으로 제제화될 수 있게 한다. 경구용 약학 제제는 고체 부형제, 경우에 따라 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우 정제 또는 당의정 코어를 얻기 위해 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 수득할 수 있다. 적합한 부형제는 특히, 락토스, 수크로오스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당과 같은 충전제; 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카르복시 메틸셀룰로오스과 같은 셀룰로오스 제제, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다. 원하는 경우, 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 이의 염과 같은 붕해제를 첨가할 수 있다.
당의정 코어에는 적절한 코팅이 제공된다. 이를 위해, 경우에 따라 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화 티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축된 당 용액이 사용될 수 있다. 식별을 위해 또는 활성 화합물 용량의 다양한 조합을 특성화하기 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약학 제제는 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-핏 캡슐뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 푸시-핏 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 경우에 따라 안정제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방유, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정제를 추가할 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다.
협측 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지 형태를 취할 수 있다.
흡입 투여를 위해, 현재 개시된 실시 양태에 따라 사용하기 위한 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스를 사용하여 가압된 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 제공 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 투여 단위를 결정할 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물과 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재의 분말 혼합물을 포함하여 제제화될 수 있다.
본원에 개시된 조합의 하나 이상의 성분은 주사,　예를 들어, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 주사는 선호되는 투여 방법이다. 주사용 제제는 단위 제형으로, 예를 들어 앰플로 또는 방부제가 첨가된 다회 용량 용기로 제공될 수 있다. 제제는 유성 또는 수성 비히클에서 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제제화제를 함유할 수 있으며, 예컨대 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 이의 염이 첨가될 수 있다.
비경구 투여를 위한 약학 제제는 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가로, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 참기름과 같은 지방유, 또는 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 경우에 따라, 현탁액은 또한 적합한 안정제 또는 고농축 용액의 제조를 가능하게 하기 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 작용제를 함유할 수 있다. 주사를 위해, 본원에 개시된 조합의 성분은 수용액, 바람직하게는 행크스 용액, 링거 용액, 또는 생리 식염수 완충액과 같은 생리학적으로 적합한 완충액으로 제제화될 수 있다.
대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 발열원이 없는 멸균수로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
화합물은 또한 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 기재를 함유하는 좌약 또는 정체 관장과 같은 직장 조성물로 제제화될 수 있다.
전술한 제제 이외에, 화합물은 또한 데포 제제로 제제화될 수 있다. 이러한 지속성 제제는 이식 또는 경피 전달(예를 들어, 피하 또는 근육 내), 근육 내 주사 또는 경피 패치에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질로(예를 들어, 허용 가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지로, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
약학 조성물은 또한 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 현재 개시된 실시 양태의 약학 조성물은 추가 치료제를 추가로 포함한다.
일부 실시 양태에서, 추가 치료제는 항암제이다.
일부 실시 양태에서, 추가 항암제는 항 대사 산물, 토포이소머라제 I 및 II의 억제제, 알킬화제, 미세관 억제제, 항안드로겐제, GNRh 조절제 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 추가 치료제는 화학 요법제이다.
본원에서 "화학 요법제"는 암 치료에 유용한 화합물을 의미한다. 예는 젬시타빈, 이리노테칸, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 시토신 아라비노시드("Ara-C"), 시클로포스파미드, 티오테파, 부술판, 사이톡신, 택솔, 메토트렉세이트, 시스플라틴, 멜팔란, 빈블라스틴 및 카보플라틴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시 양태에서, 제2 화학 요법제는 타목시펜, 랄록시펜, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 레트로졸, 이마타닙, 파클리탁셀, 시클로포스파미드, 로바스타틴, 미노신, 젬시타빈, 시타라빈, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 도세탁셀, 고세렐린, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 테니포시드 에토포시드, 젬시타빈, 에포틸론, 비노렐빈, 캄프토테신, 다우노루비신, 액티노마이신 D, 미톡산트론, 아크리딘, 독소루비신, 에피루비신, 또는 이다루비신으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
IV. 키트
또 다른 측면에서, 현재 개시된 실시 양태는 본원에 제공된 치료 조합 및 치료 조합을 사용하기 위한 지침을 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 또한 용기 및 경우에 따라 하나 이상의 바이알, 테스트 튜브, 플라스크, 병, 또는 주사기를 포함할 수 있다. 키트에 대한 다른 형식은 당업자에게 명백할 것이며 현재 개시된 실시 양태의 범위 내에 있다.
V. 의료 용도
또 다른 측면에서, 현재 개시된 실시 양태는 질환 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 현재 개시된 실시 양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 치료 조합 또는 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
상기 기재된 조성물 및 구축물에 추가하여, 현재 개시된 실시 양태는 또한 치료 조합의 다수의 용도를 제공한다. 현재 개시된 조합은 골수 유래 억제 세포의 억제제의 하나 이상의 기능을 갖는 화학 요법제를 포함한다. 이러한 용도는 치료 유효량의 현재 개시된 실시 양태의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물 또는 인간과 같은 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
현재 개시된 조합은 인간과 같은 대상체에서 암과 같은 질환을 치료하는데 유용하다. 약학적 유효량의 현재 개시된 실시 양태의 조성물을 이용하여, 약학적으로 허용 가능한 조성물 및 방식의 조합의 화합물을 대상체에게 제공함으로써 종양을 치료하기 위한 조합 및 용도가 제공된다.
본원에서 "암"은 조절되지 않는 세포 증식을 특징으로 하는 인간의 병리학 적 상태를 의미한다. 예는 암종, 육종, 림프종, 모세포종, 및 백혈병을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 암의 더 구체적인 예는 급성 골수성 백혈병(AML), 유방암, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 호지킨 림프종, 다발성 골수종, 균상 식육종, 신경 모세포종, 비-호지킨 림프종(NHL), 난소암, 및 망막 모세포종을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 "억제하는" 또는 "치료하는" 또는 "치료"는 감소, 치료 조치 및 예방적 또는 방어적 조치를 의미하며, 여기서 목적은 목표하는 병리학적 장애 또는 상태를 감소 또는 예방하는 것이다. 하나의 예로, 현재 개시된 실시 양태의 화합물의 투여 후, 암 환자는 종양 크기의 감소를 경험할 수 있다. "치료" 또는 "치료하는"은 (1) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 대상체에서 질환을 억제하는 것, (2) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 대상체에서 질환을 개선하는 것, 및/또는 (3) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환의 임의의 측정 가능한 감소에 영향을 미치는 것을 포함한다. 현재 개시된 실시 양태의 화합물은 암세포의 성장을 예방하고/거나 암세포를 사멸시킬 수 있는 정도로 세포 증식 억제성 및/또는 세포 독성을 가질 수 있다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 인간 또는 다른 동물의 질환의 완화, 또는 예방을 포함하는 모든 종류의 치료 활동, 또는 인간 또는 다른 동물의 신체의 구조 또는 임의의 기능에 달리 영향을 미치는 모든 활동을 광범위하게 포함한다. 치료 활동은 특히 의료 전문가, 환자 자신, 또는 임의의 다른 사람에 의해서든지 간에 특히 본원에 개시된 다양한 치료 방법에 따라 환자에게 본원에 기재된 의약, 제형, 및 약학 조성물의 투여를 포함한다. 치료 활동에는 의사, 의사 보조자, 전문 간호사 등과 같은 의료 전문가의 지시, 지도, 및 조언이 포함되며, 이는 그 후 다른 의료 전문가 또는 환자 자신을 포함한 임의의 다른 사람에 의해 실행된다. 현재 개시된 조합과 관련하여, 상이한 성분이 상이한 사람에 의해 투여될 수 있다; 그러나 이 활동은 종양 전문의 또는 입원 의사와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 처방 또는 감독하는 의료 전문가의 지시에 따라, 또는 대안적으로 환자의 요청으로, 그리고 환자가 조합의 혜택을 받을 목적으로 수행되는 것으로 보아야 한다. 일부 실시 양태에서, 치료 활동은 또한 보험 회사 또는 약국 혜택 관리 회사 등에서 행할 수 있는 바와 같이 의약에 대한 보험 보장을 승인하고, 대체 의약의 보장을 거절하고, 약물 처방집에 의약 또는 조합을 포함시키거나, 약물 처방집에서 대체 의약 또는 조합을 제외시키거나, 의약 또는 조합 사용에 대한 재정적 장려금을 제공함으로써 특정 의약 또는 그의 조합이 병태의 치료를 위해 선택되도록 - 약물이 실제로 사용되도록 - 장려, 유도, 또는 명령하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 치료 활동은 또한 병원, 클리닉, 건강 관리 기관, 의료 행위 또는 의사 그룹 등에 의해 확립될 수 있는 바와 같은 정책 또는 실행 기준에 의해 특정 의약 또는 조합이 병태의 치료를 위해 선택되도록 - 의약 또는 조합이 실제로 사용되도록 - 장려, 유도, 또는 명령하는 것을 포함할 수 있다. 환자에 대한 치료적 이점에 더하여, 본원에 개시된 치료는 모든 당사자의 비용 및 비용 효율성과 관련된 이점 및 의료 전문가, 기관 및 보험사에 누적되는 환자 집단에서 전반적인 개선 결과와 관련된 이점에 줄 수 있다.
암 치료는 종종 주기적으로 수행된다. 본원에 사용되는 바와 같이, 가장 기본적인 치료 주기는 약물이 투여되는 시간 간격에 이어서 투여되지 않는 시간 간격을 의미한다. 약물 투여가 재개되면 새로운 주기가 시작된다. 약물이 투여되지 않는 기간은 신체가 치료의 부작용으로부터 회복할 기회를 제공하고/거나 의료진이 치료의 효과를 평가할 기회를 제공한다. 추가로, 현재 개시된 실시 양태에서와 같이 2개의 활성제가 조합으로 투여되는 경우, 2개의 활성제가 주기의 시작을 정의하는 작용제 중 하나의 일정과 상이한 일정으로 제공될 수 있다. 일부 실시 양태에서 활성제는 고정된 주기로 및/또는 고정된 시간 간격에 걸쳐 고정된 횟수로 투여될 수 있다. 다른 실시 양태에서 이들 매개 변수 중 어느 하나 이상은 가변적일 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 특정 실시 양태에서, 주기는 화학 요법 성분의 투여로 시작한 후, 예를 들어 1-7일 후에 면역 요법 성분을 최초 투여한다. 면역 요법제의 투여 개시는 또한 MDCS의 역치 정도의 감소를 달성하는 것에 기초할 수 있다. 일부 실시 양태에서 화학 요법제는 주기당 1회 투여된다. 일부 실시 양태에서, 화학 요법제의 투여는 면역 요법제의 투여가 시작되는 시점을 지나 계속된다. 일부 실시 양태에서, 화학 요법제의 투여는 특정 시간 간격 후에 중단된다. 일부 실시 양태에서, 화학 요법제의 투여는 주기 내의 특정 시간 간격으로 또는 MDCS 수가 이의 처리 전 수준의 역치 비율을 초과할 때, 예를 들어, 처리 전 수준의 >30, >40, >50, >60, >70, 또는 >80% 상승할 때 반복된다. 일부 실시 양태에서, 면역 요법제의 투여는 화학 요법제의 투여가 중단된 후 주기 내의 기간 동안 계속된다. 일부 실시 양태에서 주기는 화학 요법 성분의 투여 중단 및 재개시에 의해 정의된다. 대안적인 실시 양태에서 화학 요법제 및 면역 요법제 모두의 투여는 새로운 주기가 시작되기 전에 일정 기간 동안 중단된다.
본원에서 "치료 유효량"은 대상체 또는 포유동물에서 장애를 "치료"하는 데 효과적인 본원에서 제공된 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우, 약물의 치료 유효량은 암세포 수를 감소시키고/거나, 종양 크기를 감소시키고/거나, 암세포의 말초 기관으로의 침윤을 억제하고/거나, 종양 전이를 억제하고/거나, 종양 성장을 어느 정도 억제하고/거나 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시킬 수 있다.
암 치료의 효과는 일반적으로 "반응"의 관점에서 측정된다. 반응을 모니터링하는 기술은 다음과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 암 진단에 사용되는 검사와 유사할 수 있다:
· 일부 림프절과 관련된 덩어리 또는 종양은 신체검사를 통해 외부에서 촉지하고 측정할 수 있다.
· 일부 내부 암 종양은 X선 또는 CT 스캔에 나타날 것이며 자로 측정할 수 있다.
· 장기 기능을 측정하는 검사를 포함한 혈액 검사를 수행할 수 있다.
· 특정 암에 대해 종양 표지자 검사를 실시할 수 있다.
혈액 검사, 세포 수, 또는 종양 마커 검사이든지 간에 사용된 검사에 관계없이 이를 특정 간격으로 반복하여 결과를 동일한 유형의 이전 검사와 비교할 수 있다.
암 치료에 대한 반응은 여러 가지 방식으로 정의된다.
· 완전 반응 - 모든 암이나 종양이 사라진다. 질환의 증거가 없다. 종양 마커의 발현 수준(해당되는 경우)은 정상 범위에 속할 수 있다.
· 부분 반응 - 암이 일정 비율로 줄어들었지만 질환은 남아 있다. 종양 마커(해당되는 경우)의 수준이 떨어졌을 수 있지만(또는 종양 부담 감소의 징후로서 종양 마커에 따라 증가했을 수 있지만) 질환의 증거가 남아 있다.
· 안정한 질환 - 암이 성장하거나 축소되지 않았다. 질환의 양은 변화하지 않았다. 종양 마커(해당되는 경우)는 유의하게 변화하지 않았다.
· 질환 진행 - 암이 성장하였다. 치료 전보다 현재 더 많은 질환이 존재한다. 종양 마커 검사(해당되는 경우)는 종양 마커가 상승했음을 보여준다.
암 치료의 효능에 대한 다른 척도는 전체 생존 기간(즉, 진단으로부터 또는 평가되는 치료의 개시로부터 측정된 모든 원인으로부터 사망까지의 시간), 무암 생존(즉, 완전 반응 후 암이 검출되지 않는 상태로 유지되는 기간), 및 무진행 생존(즉, 재개되는 종양 성장이 검출되지 않는 질환 안정화 또는 부분 반응 후 기간)을 포함한다.
종양 크기(종양 부담)와 관련하여 고형암 치료 반응을 평가하기 위한 두 가지 표준 방법, WHO 및 RECIST 표준이 있다. 이 방법은 고형 종양을 측정하여 현재 종양을 과거 측정값과 비교하거나 향후 측정값과 변화를 비교하고 치료 요법을 변경한다. WHO 방법에서는 고형 종양의 장축과 단축을 측정한 다음 이 두 측정값의 곱을 계산한다: 다발성 고형 종양이 있는 경우 모든 곱의 합계를 계산한다. RECIST 방법에서는 장축만을 측정한다. 다발성 종양이 있는 경우 모든 장축 측정값의 합계를 계산한다. 그러나 림프절에서는 장축 대신 단축을 측정한다.
하나 이상의 추가 치료제와 "조합하여" 투여는 일시(동시) 및 임의의 순서로 연속 투여를 포함한다. 일부 실시 양태에서 "약학 조성물"은 활성 성분을 혼합하거나 조합하여 수득한 생성물을 지칭하고, 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합을 모두 포함한다. 용어 "고정 조합"은 활성 성분이 단일 엔티티 또는 투여량의 형태로 환자에게 일시에 투여됨을 의미한다. 용어 "비-고정 조합"은 활성 성분이 구체적인 시간 제한 없이 일시에, 동시에 또는 순차적으로 별개의 엔티티로서 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 이러한 투여는 환자의 신체에서 활성 성분의 치료 유효 수준을 제공한다. 후자는 칵테일 요법, 예를 들어 3개 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
일부 실시 양태에서, 질환 상태는 종양 또는 암이다. 일부 실시 양태에서, 암 또는 종양은 위, 결장, 직장, 간, 췌장, 폐, 유방, 자궁 경부, 자궁 체, 난소, 고환, 방광, 신장, 뇌/CNS, 두경부, 인후, 호지킨 질환, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 흑색종, 비-흑색종 피부암, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 유잉 육종, 소세포 폐암, 융모막 암종, 횡문근 육종, 윌름스 종양, 신경 모세포종, 털세포 백혈병, 입/인두, 식도, 후두, 신장 암 또는 림프종으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 질환 상태는 전암 병변과 같은 비정상적인 세포 증식을 포함한다.
현재 개시된 조합은 동물에서 암 치료 및 종양 세포 또는 암세포의 증식 억제에 특히 유용하다. 암, 또는 전-암성 상태는 종양, 전이, 또는 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 임의의 질환 또는 장애를 포함하고, 화학 요법제-면역 요법제 조합을 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있다. 표적 치료제를 포함하는 일부 실시 양태에서, 표적화 모이어티는 암세포 또는 종양 세포 관련 항원에 특이적으로 결합하거나 그와 결합한다. 면역 요법제 및 표적 치료제를 포함하는 일부 실시 양태에서, 둘은 접합될 수 있다. 즉 이들은 항체-약물 접합체(ADC)로서 제공된다. 일부 실시 양태에서 ADC는 세포에 결합한 후, 예를 들어 수용체 매개 엔도시토시스(TLR7 및 TLR8은 엔도좀 수용체임)에 의해, 내재화된다. 항원은 종양 세포 또는 암세포에 부착될 수 있거나 종양 세포 또는 암세포와 관련된 세포 외 기질 단백질일 수 있다. 일단 세포 내부에서, 링커는 종양 세포 또는 암세포 관련 프로테아제에 의해 가수 분해 또는 효소적으로 절단되어 면역 요법제를 방출한다. 방출된 면역 요법제는 자유롭게 확산하고 면역 세포 또는 종양 세포의 면역 활성을 유도 또는 향상시킨다. 대안적 실시 양태에서, 면역 요법제는 종양 미세 환경에서 절단되고, 면역 요법제는 후속적으로 세포에 침투한다.
현재 개시된 실시 양태의 화합물에 의해 표적화될 수 있는 전암 상태의 대표적인 예는 화생, 과형성, 이형성, 결장 직장 폴립, 광선 각화증, 광선 입술염, 인간 유두종 바이러스, 백반증, 편평태선 및 보웬 병을 포함한다.
현재 개시된 실시 양태의 화합물에 의해 표적화될 수 있는 암 또는 종양의 대표적인 예는 폐암, 결장암, 전립선암, 림프종, 흑색종, 유방암, 난소암, 고환암, CNS 암, 신장암(renal cancer, kidney cancer), 췌장암, 위암, 구강암, 비강암, 자궁 경부암 및 백혈병을 포함한다. 화합물에 사용되는 특정 표적화 모이어티가 활성화 모이어티를 약물로 치료될 종양 조직에 대한 표적화하도록 선택될 수 있다는 것은 통상의 기술자에게 아주 명백할 것이다.
일부 실시 양태에서, 비정상적인 증식은 암 세포이다.
일부 실시 양태에서, 암은 유방암, 결장 직장암, 미만성 거대 B 세포 림프종, 자궁내막암, 여포성 림프종, 위암, 교모세포종, 두경부암, 간세포암, 폐암, 흑색종, 다발성 골수종, 난소암, 췌장암, 전립선 암, 및 신장 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 치료되는 암은 급성 골수성 백혈병(AML), 유방암, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 호지킨 림프종, 다발성 골수종, 균상 식육종, 신경 모세포종, 비-호지킨 림프종(NHL), 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 양태에서, 현재 개시된 실시 양태는 세포를 사멸시키는 데 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 화합물은 상기 세포를 사멸시키기에 충분한 양으로 세포에 투여된다. 예시적인 실시 양태에서, 화합물은 세포를 보유한 대상체에게 투여된다. 추가의 예시적인 실시 양태에서, 투여는 세포(예를 들어, 세포는 종양 세포일 수 있음)를 포함하는 종양의 성장을 지연 또는 중지시키는 역할을 한다. 투여가 성장을 지연시키기 위해서는 세포의 성장 속도가 투여 전 성장 속도보다 적어도 10% 낮아야 한다. 바람직하게는, 성장 속도는 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 지연되거나 완전히 중지된다.
추가로, 현재 개시된 실시 양태는 의약으로서 사용하기 위한 현재 개시된 실시 양태의 화합물 또는 약학 조성물을 제공한다. 현재 개시된 실시 양태는 또한 종양 또는 암 세포의 증식을 사멸, 억제 또는 지연시키기 위한, 또는 TLR7 및/또는 TLR8이 관련된 질환을 치료하기 위한 화합물 또는 약학 조성물을 제공한다.
용량 및 투여
일부 실시 양태에서, 화학 요법제는 대상체의 혈액, 비장 및/또는 종양 미세 환경에서 MDCS의 양을 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 95% 감소시킬 수 있는 양으로 제공된다. 바람직하게는 30, 40, 또는 50% 감소이다.
일부 실시 양태에서, 화학 요법제는 단일 요법으로서 사용될 때의 양보다 적은 양, 예컨대 표준 단일 치료 용량의 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 95%, 바람직하게는 약 50%의 양으로 제공된다.
일부 실시 양태에서, 화학 요법제는 젬시타빈이고 양은 400-625 mg/m2이다.
일부 실시 양태에서, 화학 요법제는 상기 면역 요법의 투여 전에 투여되고 상기 면역 요법제의 투여 전 7일 이내이다.
일부 실시 양태에서, 화학 요법제는 면역 요법제의 투여 전에 투여된다.
일부 실시 양태에서, 화학 요법제는 상기 면역 요법제의 투여의 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 7일 전에 투여된다.
일부 실시 양태에서, 면역 요법제는 상기 화학 요법제의 상기 투여 후, 상기 대상체의 혈액, 및/또는 종양 미세 환경에서 MDCS의 양이 10% 내지 95% 감소된 후에 투여된다.
일부 실시 양태에서, 면역 요법제는 암에 대한 표적 치료제와 조합하여 동시에, 예컨대 단일 제제로, 또는 개별적으로, 예를 들어 별도의 제제로 투여된다.
일부 실시 양태에서 "양으로 제공한다"는 지시된 양을 투여한다는 것을 포함한다. 일부 실시 양태에서 "양으로 제공한다"는 지시된 양을 계속하는 단위 제형을 포함하지만 이에 제한되지 않는 제형을 제공한다는 것을 포함한다.
효과적인 투여량
현재 개시된 실시 양태에서 사용하기에 적합한 약학 조성물은 활성 성분이 치료 유효량, 즉 의도된 목적을 달성하는 데 유효한 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 특정 적용에 효과적인 실제량은 특히 치료되는 병태에 따라 달라질 것이다.
본원에 기재된 임의의 화합물에 대해, 치료 유효량은 초기에 세포 배양 분석으로부터 결정할 수 있다. 목표 혈장 농도는 세포 성장 또는 분열을 억제할 수 있는 활성 화합물(들)의 농도가 될 것이다. 바람직한 실시 양태에서, 세포 활성은 적어도 25% 억제된다. 세포 활성의 적어도 약 30%, 50%, 75%, 또는 심지어 90% 이상의 억제를 유도할 수 있는 활성 화합물(들)의 목표 혈장 농도가 현재 바람직하다. 환자에서 세포 활성 억제 백분율을 모니터링하여 달성된 혈장 약물 농도의 적절성을 평가할 수 있으며, 원하는 억제 백분율을 달성하기 위해 투여량을 상향 또는 하향 조정할 수 있다.
인간에서 사용하기 위한 치료 유효량은 동물 모델로부터 결정할 수도 있다. 예를 들어, 동물에서 효과적인 것으로 밝혀진 순환 농도를 달성하도록 인간에 대한 용량을 공식화할 수 있다. 인간에서 투여량은 상기에 기재된 바와 같이 세포 억제를 모니터링하고 투여량을 상향 또는 하향 조정하여 조정할 수 있다.
유사한 약리학적 활성을 나타내는 것으로 알려진 화합물에 대한 인간 데이터로부터 치료 유효량을 결정할 수도 있다. 적용되는 용량은 공지된 화합물과 비교하여 투여 화합물의 상대적인 생체 이용률 및 효능에 기초하여 조정할 수 있다.
인간에서 최대 효능을 달성하기 위한 용량 조정은 상기 기재된 방법 및 당 업계에 잘 알려진 다른 방법을 기반으로 달성될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 현재 개시된 실시 양태의 조성물은 대상체에 위치한 종양에 국소적으로 또는 국부적으로 전달되거나, 전신적으로 전달되거나, 종양 내 주사를 통해 또는 종양 혈관계로의 직접 주사에 의해 전달된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 조합은 전신 전달용으로 제제화된다. 일부 실시 양태에서, 약학 조성물은 경구 투여 또는 비경구 주사용으로 제제화된다. 일부 실시 양태에서, 약학 조성물은 정맥 내 주사 또는 종양 내 주사용으로 제제화된다.
또 다른 측면에서, 현재 개시된 실시 양태는 종양 또는 비정상 세포 증식의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 본원에 제공된 조합을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 방법은 상기 면역 요법제를 포함하는 경구 제제를 약 0.0005 mg/kg, 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 또는 0.01 mg/kg 내지 약 0.02 mg/kg(모두 포함)의 용량으로 주 2회 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 방법은 상기 면역 요법제를 포함하는 경구 제제를 약 0.0005 mg/kg, 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 또는 0.01 mg/kg 이하의 용량으로 주 2회 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 방법은 상기 면역 요법제를 포함하는 정맥 내 제제를 약 0.0005 mg/kg, 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 또는 0.006 mg/kg 내지 약 0.015 mg/kg(모두 포함)의 용량으로 매주 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 방법은 상기 면역 요법제를 포함하는 정맥 내 제제를 약 40-50 mg/kg의 용량으로 2-5일에 걸쳐 분할된 용량으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 조합은 각 주기 내에서 2, 3, 또는 4주의 간격으로 반복적으로 투여된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 방법은 화학 요법제를 포함하는 정맥 내 제제를 약 10 내지 15 mg/kg의 용량으로 7 내지 10일 마다 제공하여 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 방법은 화학 요법제를 포함하는 정맥 내 제제를 약 3 내지 5 mg/kg의 용량으로 주 2회 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 방법은 화학 요법제를 포함하는 정맥 내 제제를 약 60-120 mg/m2/일의 용량으로 매일 연속적으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 방법은 화학 요법제를 포함하는 경구 제제를 약 400-1000 mg/m2의 용량으로 4-5일에 걸쳐 나누어 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 방법은 화학 요법제를 포함하는 정맥 내 제제를 약 50-100 mg/m2/일, 또는 1-5 mg/kg/일의 용량으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 방법은 화학 요법제를 포함하는 정맥 내 제제를 약 40-50 mg/kg이 2-5일에 걸쳐 투여하는 용량으로 나누어진 간헐적 요법의 형태로 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 투여는 각 주기 내에 2-4주 간격으로 반복될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 용량은 7 내지 10일 마다 제공되는 10 내지 15 mg/kg; 또는 3 내지 5 mg/kg 주 2회이다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 방법은 화학 요법제를 포함하는 정맥 내 제제를 약 1-2.5 mg/kg/일의 용량으로 연속 요법의 형태로 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 방법은 화학 요법제를 포함하는 경구 제제를 약 40-50 mg/kg의 용량이 4-5일에 걸쳐 투여되도록 나누어진 간헐적 요법의 형태로 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 방법은 화학 요법제를 포함하는 경구 제제를 1-5 mg/kg/일의 용량으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
국소 투여의 경우, 투여된 화합물의 전신 순환 농도는 특별히 중요하지 않을 것이다. 이러한 경우에, 화합물은 의도된 결과를 달성하기에 효과적인 국소 영역에서 농도를 달성하도록 투여된다.
치료량의 본원에 개시된 특정 항체는 또한 면역 요법제와 조합의 성분으로서 단일 혼합물 형태로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 치료량은 환자의 종양 부담을 제거 또는 감소시키거나 전이성 세포의 증식을 예방 또는 감소시키는 양이다. 투여량은 종양의 특성, 환자 병력, 환자 상태, 다른 종양 용해제의 공동 사용 가능성, 및 투여 방법을 포함한 많은 매개 변수에 따라 달라질 것이다. 투여 방법은 주사(예를 들어, 비경구, 피하, 정맥 내, 복강 내 등)를 포함하며 이를 위한 항체는 물, 식염수, 링거 용액, 덱스트로스 용액, 5% 인간 혈청 알부민, 고정유, 에틸 올레에이트, 또는 리포좀과 같은 무독성의 약학적으로 허용 가능한 담체에 제공된다. 전형적인 투여량은 약 0.01 내지 약 20 mg/kg, 예컨대 약 0.1 내지 약 10 mg/kg 범위일 수 있다. 다른 효과적인 투여 방법 및 투여량은 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있으며 본 발명의 범위 내에 있다.
다른 투여 방식의 경우, 투여량 및 간격은 치료되는 특정 임상 적응증에 효과적인 투여 화합물의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. 예를 들어, 일 실시 양태에서, 현재 개시된 실시 양태에 따른 화합물은 하루에 여러 번 비교적 고농도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 조합의 화합물을 최소 유효 농도로 투여하고 덜 빈번한 투여 요법을 사용하는 것이 더 바람직할 수 있다. 이것은 개인의 질환의 중증도에 상응하는 치료 요법을 제공할 것이다.
본원에 제공된 교시를 이용하여, 실질적인 독성을 유발하지 않지만 특정 환자가 나타내는 임상 증상을 치료하는 데 전적으로 효과가 있는 효과적인 치료 요법을 계획할 수 있다. 이 계획에는 화합물 효능, 상대적 생체 이용률, 환자 체중, 부작용의 존재 및 중증도, 선호하는 투여 방식 및 선택한 약제의 독성 프로파일과 같은 요인을 고려하여 활성 화합물의 신중한 선택을 수반해야만 한다.
독성 및 부작용은 때때로 5점 척도에 따라 등급이 매겨진다. 등급 1 또는 경미한 독성은 무증상이거나 경미한 증상만 유발하고; 임상적 또는 진단적 관찰에 의해서만 특성화될 수 있고; 개입은 지시되지 않는다. 등급 2 또는 중등도의 독성은 일상 생활 활동(예컨대, 식사 준비, 쇼핑, 돈 관리, 전화 사용 등)에 장애를 줄 수 있지만 최소한의 국소, 또는 비침습적 개입만이 지시된다. 등급 3 독성은 의학적으로 중요하지만 즉시 생명을 위협하지는 않으며; 입원 또는 입원 연장이 지시되고; 자기 관리와 관련된 일상생활의 활동(예컨대, 목욕, 옷 입기 및 옷 벗기, 스스로 먹기, 화장실 사용, 약물 복용, 침대에 눕지 않음)에 장애가 생길 수 있다. 등급 4 독성은 생명을 위협하며 긴급 개입이 지시된다. 등급 5 독성은 부작용 관련 사망을 초래한다. 따라서 다양한 실시 양태에서, 개시된 조합의 사용은 유사한 유효 투여량의 면역 요법제 단독 사용과 비교하여 치료와 관련된 독성 등급을 적어도 1등급 감소시킨다(이러한 효과가 적어도 달성될 수 있는 경우). 대안적으로, 면역 요법제는 단독으로 사용되는 면역 요법제의 최대 허용 용량에서 달성될 수 있는 것보다 조합의 일부로서 더 큰 효능을 갖는다. 다른 실시 양태에서, 개시된 조합의 사용은 독성을 등급 2 이하, 등급 1 이하로 제한하거나, 특정 독성을 나타내지 않는다.
현재 개시된 실시 양태의 바람직한 실시 양태가 본원에 제시되고 기재되었지만, 이러한 실시 양태가 단지 예로서 제공된다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 이제 당업자는 본 발명에서 벗어나지 않고 수많은 변형, 변경, 및 대체를 생각해 낼 것이다. 본원에 기재된 실시 양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 이용될 수 있음을 이해해야 한다.
실시예
현재 개시된 실시 양태는 조합의 화합물의 제제를 예시하는 하기 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 이에 제한되지는 않는다.
실시예 1
면역 적격 마우스에서 PDL1 및 젬시타빈 병용 요법과 함께 TLRL을 사용한 생체 내 종양 세포 사멸
6-7 주령 암컷 C3H/HeN(C3H) 마우스는 Japan SLC(일본 하마마츠 소재)에서 구입하였다. 모든 마우스는 도쿄 의과 치과 대학(Tokyo Medical and Dental University)에서 특정 무병원체 조건에서 유지시켰다. 모든 실험 절차는 도쿄 의과 치과 대학의 동물 관리 및 사용 위원회(0170344A 및 A2018-262C)가 검토하고 승인하였다. NR-S1 및 SCC VII는 C3H 기원의 뮤린 편평 세포 암종(SCC: squamous cell carcinoma) 세포주이다. 세포를 종양 접종에 사용하기 전에 5-7일 동안 배양하였다. NR-S1(1 x 106 세포) 및 SCCVII(2 x 105 세포)를 동계 C3H 마우스의 면도된 오른쪽 옆구리에 피하(s.c.) 주사하고, 종양 크기를 이전에 기재된 바와 같이 측정하였다. 개별 마우스의 종양 부피가 30 mm3에 도달했을 때(종양 접종 후 6-8일) 치료를 시작하였다. 레시퀴모드(1.7㎍/마우스) 및/또는 항-PD-L1 mAb(MIH5, 랫트 IgG2a, 200 ㎍/마우스)를 복강 내 투여하였다. 종양 직경은 3개의 직교 축(x, y 및 z)을 따라 측정하였고 종양 부피는 (xyz)/2로 계산하였다.
2개의 별도 실험에서, 1.7㎍의 TLRL(레시퀴모드) 또는 200㎍의 PDL1 항체(클론: MIH5, 랫트 IgG2Ga)와의 병용 요법으로 [도 1]에 나타낸 NR-S1 종양 모델에서 3일 마다 4회 동안 또는 [도 3]에 나타낸 4T1 종양 모델에서 매주 마우스를 치료하였다. 젬시타빈(30 mg/kg)은 초기 치료 하루 전에 복강 내 주사하였다.
실시예 2
NR -S1 및 SCCVII 종양에서 MSDC의 분석
콜라게나제 I, 히알루로니다제, 및 DNase를 사용한 효소 분해 및 밀도 구배 원심 분리에 의해 종양 침윤 림프구를 단리하였다. CD3(17A2, 랫트 IgG2b), CD4(GK1.5, 랫트 IgG2b), CD8(53-6.72, 랫트 IgG1), CD45(30-F11, 랫트 IgG2b), IFN-r(XMG1.2, 랫트 IgG1), Foxp3(FJK-165, 랫트 IgG2a), CD11b(M1/70, 랫트 IgG2b), Gr-1(Ly6C/Ly6G, RB6-8C5, 랫트 IgGa), Ly6C(HK1.4, 랫트 IgG2a), Ly6G(1A8, 랫트 IgG2a), F4/80(BM8, 랫트 IgG2a), CD86(PO3.1, 랫트 IgG2b), MHC II형(M5/114, 랫트 IgG2b), 및 PD-L1(MIH5, 랫트 IgG2a)에 대한 단일 클론 항체(mAb)를 사용하였다. 모든 형광 색소(FITC, PE, PE-Cyanine7, APC, APC-eFluor780, eFluor450, Brilliant Violet 510) 접합 mAb는 Thermo Fisher Scientific(미국 캘리포니아주 칼스배드 소재), BD-Biosciences(미국 캘리포니아주 산호세 소재) 또는 Biolegend(미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재)에서 구입하였다. 염색된 모든 세포는 FACSVerse 유세포 분석기(BD Biosciences) 및 FlowJo 소프트웨어(Tree Star, 미국 오리건주 애슐랜드 소재)를 사용하여 분석하였다. 만-위트니(Mann-Whitney) U 검정을 사용하여 통계 분석을 수행하였다. p <0.05의 값이 유의성을 나타내는 것으로 간주하였다.
[도 2]에 도시된 결과는 2개의 SCC 종양의 종양 관련 대식세포의 면역 상태가 특히 CD11b+ 골수 세포의 측면에서 다르다는 것을 입증하였다. Ly6GhighLy6C-F4/80- 종양 관련 호중구는 NR-S1 종양에서 우세하였고, Ly6GlowLy6Clow/-F4/80+ 종양 관련 대식세포는 SCCVII 종양에서 우세하였다.
NR-S1 종양에서 CD11b+ 세포의 비율은 SCCVII 종양에서보다 현저히 낮았고, CD3+ T 세포의 비율은 더 높았다(도 2a).
CD11b+ 세포는 상이한 수준의 Gr-1 발현을 나타냈다(도 2b, 우측 상단). NR-S1 종양에서 CD11b+ 세포의 대부분은 Ly6GhighLy6C- 표현형(Fr-1)을 나타낸 반면, SCCVII 종양에서 CD11b+ 세포의 대부분은 Ly6GlowLy6C- 표현형(Fr-2)을 나타냈다. SCCVII Fr-2 세포는 FSChigh, SSChigh, 및 F4/80+였다.
F4/80 및 Ly6G의 발현, FSC에 의한 세포 크기, 및 SSC에 의한 세포 내 과립 상태는 Fr-1 및 Fr-2가 각각 종양 관련 호중구 및 종양 관련 대식세포임을 나타냈다.
NR-S1 종양 보유 마우스로부터의 비장은 명백한 비장 비대증 및 Ly6C 및 Ly6G의 2배 더 큰 발현 프로파일을 나타냈다(도 2b).
달리 명시하지 않는 한, 명세서 및 청구항에 사용된 성분의 양, 분자량과 같은 특성, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"으로 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약" 및 "대략"은 10 내지 15% 이내, 바람직하게는 5 내지 10% 이내를 의미한다. 따라서, 반대로 지시되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구항에 제시된 수치 매개 변수는 본 발명에 의해 수득하고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 최소한 청구항의 범위에 대한 등가물의 원칙의 적용을 제한하려는 시도로서가 아니라, 각 수치 매개 변수는 최소한 보고된 유효 숫자의 개수를 고려하고 일반적인 반올림 기술을 적용하여 해석되어야 한다. 본 발명의 넓은 범위를 제시하는 수치 범위 및 매개 변수가 근사치임에도, 특정 실시예에 제시하는 수치 값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나 모든 수치 값에는 각각의 테스트 측정값에서 확인되는 표준 편차로 인해 반드시 생기는 특정 오류가 내재적으로 포함된다.
본 발명을 기재하는 문맥에서(특히 하기 청구항의 문맥에서) 사용되는 용어 "a", "an", "the" 및 유사한 지시어는 본원에서 달리 명시되지 않거나 문맥에 의해 명확하게 모순되지 않는 한 단수 및 복수 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서 값의 범위를 열거하는 것은 단지 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 언급하는 속기 방법으로 사용하고자 의도된다. 본원에서 달리 지시되지 않는 한, 각각의 개별 값은 마치 본원에서 개별적으로 언급된 것처럼 명세서에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 지시되거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예, 또는 예시적인 언어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것이며 달리 청구된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 명세서의 어떤 언어도 본 발명의 실시에 필수적인 비-청구 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에 개시된 본 발명의 대안적인 요소 또는 실시 양태의 그룹은 제한으로 해석되어서는 안 된다. 각 그룹 구성원은 개별적으로 또는 그룹의 다른 구성원 또는 본원에서 발견되는 다른 요소와 임의의 조합으로 언급되고 청구될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원은 편의성 및/또는 특허 가능성을 이유로 그룹에 포함되거나 그룹에서 삭제될 수 있을 것으로 예상된다. 그러한 포함 또는 삭제가 발생하면, 명세서는 변형된 그룹을 포함하여 첨부된 청구항에 사용된 모든 마쿠쉬(Markush) 그룹의 서면 설명을 충족시키는 것으로 간주된다.
본 발명을 수행하기 위해 본 발명자들에게 알려진 최상의 방식을 포함하여 본 발명의 특정 실시 양태가 본원에 기재된다. 물론, 이러한 기재된 실시 양태에 대한 변형은 전술한 설명을 읽을 때 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명자는 숙련된 기술자가 이러한 변형을 적절히 이용하기를 기대하고, 본 발명자들은 본 발명이 본원에 구체적으로 기재된 것과 다르게 실시되기를 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용 가능한 법률에 의해 허용되는 바와 같이 여기에 첨부된 청구항에 언급된 주제의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 더욱이, 전술한 요소의 이들의 가능한 모든 변형에서의 임의의 조합은 본원에서 달리 지시되거나 문맥에 의해 달리 명백히 모순되지 않는 한 본 발명에 포함된다.
본원에 개시된 특정 실시 양태는 언어로 이루어지는 또는 본질적으로 이루어지는을 사용하여 청구항에서 추가로 제한될 수 있다. 청구항에 사용될 때, 출원되거나 보정서에 따라 추가되든지 간에, 전환 용어 "이루어지는"은 청구항에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 제외한다. 전환 용어 "본질적으로 이루어지는"은 청구항의 범위를 지정된 재료 또는 단계 및 기본적이고 새로운 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들에 제한한다. 그렇게 청구된 본 발명의 실시 양태는 본원에서 내재적으로 또는 명시적으로 기재되고 가능하게 된다.
더욱이, 본 명세서 전반에 걸쳐 특허 및 출판물에 대한 많은 참조가 이루어졌다. 상기 인용된 참고 문헌 및 출판물 각각은 개별적으로 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
끝으로, 본원에 개시된 본 발명의 실시 양태는 본 발명의 원리를 예시하는 것으로 이해되어야 한다. 이용될 수 있는 다른 변형은 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 제한이 아닌 예로서, 본 발명의 대안적인 구성이 본원의 교시에 따라 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 정확하게 제시되고 기재된 것에 제한되지 않는다.
SEQUENCE LISTING <110> Birdie Biopharmaceuticals, Inc. <120> Immune Modulatory Combinations and Methods for Treating Cancers <130> 1402515.00153 <140> PCT/US2019/066796 <141> 2019-12-17 <150> US62/785,137 <151> 2018-12-26 <160> 5 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VEGFR polypeptide <400> 1 Ala Thr Trp Leu Pro Pro Arg 1 5 <210> 2 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeted therapeutic polypeptide <400> 2 Cys Asp Cys Arg Gly Asp Cys Phe Cys Gly 1 5 10 <210> 3 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeted therapeutic polypeptide <400> 3 Asn Cys Asn Gly Arg Cys 1 5 <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> targeted therapeutic polypeptide <400> 4 Cys Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Cys 1 5 10 <210> 5 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LyP-1 polypeptide <400> 5 Cys Gly Asn Lys Arg Thr Arg Gly Cys 1 5

Claims (49)

  1. 종양 또는 비정상 세포 증식의 치료를 필요로 하는 대상체에서 종양 또는 비정상 세포 증식을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게
    (i) 상기 대상체의 혈액, 비장, 및/또는 종양 미세 환경에서 골수 유래 억제 세포(MDSC: myeloid-derived suppressor cell) 집단을 감소시킬 수 있는 양의 화학 요법제; 및
    (ii) 유효량의 면역 요법제
    를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 MDSC 억제제는 파클리탁셀, 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 옥살리플라틴, 시스플라틴, 카보플라틴, 다사티닙, 수니티닙 및 독소루비신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학 요법제는 상기 대상체의 혈액, 비장 및/또는 종양 미세 환경에서 MDSC의 양을 10% 내지 95% 감소시킬 수 있는 양인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학 요법제는 단일 요법으로서 사용될 때의 양보다 적은 양인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학 요법제는 젬시타빈이고, 양은 400-625 mg/m2인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 MDSC는 CD11b, CD15, CD33 및 CD66b를 발현하는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 MDSC는 CD11b, CD14, 및 CD33을 발현하는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화학 요법제는 상기 면역 요법제의 투여 전에 투여되고, 상기 면역 요법제의 투여 전 7일 이내인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화학 요법제는 상기 면역 요법제의 투여 전에 투여되는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화학 요법제는 상기 면역 요법제의 투여의 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일 전에 투여되는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 면역 요법제는, 상기 화학 요법제의 상기 투여 후, 상기 대상체의 혈액, 및/또는 종양 미세 환경에서 MDCS의 양이 10% 내지 95% 감소된 후에 투여되는 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 면역 요법제는 TLR7 아고니스트 및/또는 TLR8 아고니스트를 포함하는 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 면역 요법제는 TLR7 및 TLR8 모두에 대한 아고니스트인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 면역 요법제는 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 것인 방법:
    Figure pct00049

    식 중, 점선은 결합 또는 결합의 부재를 나타내고;
    X는 S 또는 -NR1이고, R1은 -W0―W1―W2―W3―W4이며,
    W0은 결합, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 -알킬-S-알킬--이고,
    W1은 결합, --O--, 또는 -NR2--이며, 여기서 R2는 수소, 알킬 또는 알케닐이고,
    W2는 결합, --O--, --C(O)--, --C(S)--, 또는 -S(O)2―이고,
    W3은 결합, --NR3--이며, 여기서 R3은 수소, 알킬 또는 알케닐이고,
    W4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 히드록실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, --NH2, 니트로, --알킬-히드록실, --알킬-아릴, --알킬-헤테로아릴, --알킬-헤테로시클릴, --O-R4, --O-알킬-R4, --알킬-O-R4, --C(O)-R4, --알킬-C(O)-R4, --알킬-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --S-R4, --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, --알킬-S-R4, --알킬-S(O)2-R4, --NHR4, --NR4R4, --NH-알킬-R4, 할로겐, --CN, --NO2, 및 -SH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되며, 여기서 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, --알킬-히드록실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 할로알킬이고;
    Z는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 히드록실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로겐, 시아노, 니트로, --N(R5)2, --알콕시-알킬, --알콕시-알케닐, --C(O)-알킬, --C(O)-O-알킬, --O-C(O)-알킬, --C(O)-N(R5)2, 아릴, 헤테로아릴, --CO-아릴, 및 -CO-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며, 여기서 각 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, --알킬-아릴, 또는 -알킬-헤테로아릴이고;
    R은 수소, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 히드록실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, --NH2, 니트로, --알킬-히드록실, --알킬-아릴, --알킬-헤테로아릴, --알킬-헤테로시클릴, --O-R4, --O-알킬-R4, --알킬-O-R4, --C(O)-R4, --C(O)-NH-R4, --C(O)-NR4R4, --알킬-C(O)-R4, --알킬-C(O)-O-R4, --C(O)-O-R4, --O-C(O)-R4, --S-R4, --C(O)-S-R4, --S-C(O)-R4, --S(O)2-R4, --NH-S(O)2-R4, --알킬-S-R4, --알킬-S(O)2-R4, --NHR4, --NR4R4, --NH-알킬-R4, 할로겐, --CN, 및 -SH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환되며, 여기서 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시, --알킬-히드록실, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 할로알킬이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    Y는 -NR6R7, -CR6R7R8, 또는 -알킬-NH2이고, 이들 각각은 히드록실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, --NH2, 할로겐, --N(R5)2, --알콕시-알킬, --알콕시-알케닐, --C(O)-알킬, --C(O)-O-알킬, --C(O)-N(R5)2, 아릴, 헤테로아릴, --CO-아릴, 및 -CO-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있으며,
    여기서 R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 아릴티오, --알킬-히드록실, --알킬-C(O)-O-R9, --알킬-C(O)-R9, 또는 -알킬-O-C(O)-R9이고, 각 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, --알킬-아릴, 또는 -알킬-헤테로아릴이며, 여기서 R9는 수소, 알킬, 알케닐, 할로겐, 또는 할로알킬이고;
    X 및 Z는 경우에 따라 함께 (5-9)원 고리를 형성할 수 있다.
  15. 제1항에 있어서, 상기 면역 요법제는 2-프로필티아졸로[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 4-아미노-2-(에톡시메틸)-a,a-디-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 1-(4-아미노-2-에틸아미노메틸이미다조-[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올, N-[4-(4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸-]메탄술폰아미드, 4-아미노-2-에톡시메틸-aa-디메틸-6,7,8,9-테트라히드로-1h-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 4-아미노-aa-디메틸-2-메톡시에틸-1h-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 1-{2-[3-(벤질옥시)프로폭시]에틸}-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, N-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-1-일)부틸]-n'-부틸우레아, N1-[2-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-1-일)에틸]-2-아미노-4-메틸펜탄아미드, N-(2-{2-[4-아미노-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸)-n'-페닐우레아, 1-(2-아미노-2-메틸프로필)-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 1-{4-[(3,5-디클로로페닐)술포닐]부틸}-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, N-(2-{2-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]에톡시}에틸)-n'-시클로헥실우레아, N-{3-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]프로필}-n'-(3-시아노페닐)티오우레아, N-[3-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2,2-디메틸프로필]벤즈아미드, 2-부틸-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, N-{2-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-1,1-디메틸에틸}-2-에톡시아세트아미드, 1-[4-아미노-2-에톡시메틸-7-(피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸프로판-2-올, 1-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-7-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸프로판-2-올, N-{3-[4-아미노-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2-(메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]페닐}메탄술폰아미드, 1-[4-아미노-7-(5-히드록시메틸피리딘-3-일)-2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸프로판-2-올, 3-[4-아미노-2-(에톡시메틸)-7-(피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]프로판-1,2-디올, 1-[2-(4-아미노-2-에톡시메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1,1-디메틸에틸]-3-프로필우레아, 1-[2-(4-아미노-2-에톡시메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-1,1-디메틸에틸]-3-시클로펜틸우레아, 1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]-2-(에톡시메틸)-7-(4-히드록시메틸페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 4-[4-아미노-2-에톡시메틸-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일]-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드, 2-에톡시메틸-N1-이소프로필-6,7,8,9-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1,4-디아민, 1-[4-아미노-2-에틸-7-(피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]-2-메틸프로판-2-올, N-[4-(4-아미노-2-에틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)부틸]메탄술폰아미드, 및 N-[4-(4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘-1-일)부틸]-n'-시클로헥실우레아로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 면역 요법제는 레시퀴모드를 포함하는 것인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 면역 요법제는
    (1) 농축된 인간 혈액 DC에서 IFN-α를 유도할 수 있는 양;
    (2) 농축된 인간 혈액 DC에서 TNF-α를 유도할 수 있는 양; 및/또는
    (3) 농축된 인간 혈액 DC에서 IL-12-α를 유도할 수 있는 양
    인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 면역 요법제는 인간 형질 세포성 수지상 세포, 골수성 수지상 세포, 또는 NK 세포, 또는 이들의 조합을 활성화할 수 있는 양인 방법.
  19. 제1항에 있어서, 상기 면역 요법제는 암에 대한 표적 치료제와 조합하여 투여되는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 표적 치료제는 비-종양 세포와 비교하여 종양 세포에 특이적으로 또는 선호적으로 결합할 수 있는 것인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 상기 종양 세포는 암종, 육종, 림프종, 골수종, 또는 중추 신경계 암인 방법.
  22. 제19항에 있어서, 상기 표적 치료제는 비-종양 항원과 비교하여 종양 항원에 특이적으로 또는 선호적으로 결합할 수 있는 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 종양 항원은 CD2, CD19, CD20, CD22, CD27, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD47, CD52, CD56, CD70, CD79, 및 CD137로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 종양 항원은 4-1BB, 5T4，AGS-5， AGS-16, 안지오포이에틴 2, B7.1, B7.2, B7DC, B7H1, B7H2, B7H3, BT-062, BTLA, CAIX, 암 배아 항원, CTLA4, 크립토, ED-B, ErbB1, ErbB2, ErbB3, ErbB4, EGFL7, EpCAM, EphA2, EphA3, EphB2, FAP, 피브로넥틴, 엽산 수용체, 강글리오시드 GM3, GD2, 글루코코르티코이드 유도 종양 괴사 인자 수용체(GITR: glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor), gp100, gpA33, GPNMB, ICOS, IGF1R, 인테그린 αν, 인테그린 ανβ, KIR, LAG-3, 루이스 Y, 메소텔린, c-MET, MN 탄산 무수화효소 IX, MUC1, MUC16, 넥틴-4, NKGD2, NOTCH，OX40, OX40L, PD-1, PDL1, PSCA, PSMA, RANKL, ROR1, ROR2, SLC44A4, 신데칸-1, TACI, TAG-72, 테나신, TIM3, TRAILR1, TRAILR2, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, 및 이들의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  25. 제19항에 있어서, 상기 표적 치료제는 면역글로불린, 단백질, 펩티드, 소분자, 나노입자, 또는 핵산을 포함하는 것인 방법.
  26. 제19항에 있어서, 상기 표적 치료제는 항체, 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 것인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 항체는 리툭산(Rituxan)(리툭시맙), 허셉틴(Herceptin)(트라스투주맙), 얼비툭스(Erbitux)(세툭시맙), 벡티빅스(Vectibix)(파니투무맙), 아제라(Arzerra)(오파투무맙), 벤리스타(Benlysta)(벨리무맙), 예르보이(Yervoy)(이플리무맙), 퍼제타(Perjeta)(퍼투주맙), 트레멜리무맙(Tremelimumab), 니볼루맙(Nivolumab), 다세투주맙(Dacetuzumab), 우렐루맙(Urelumab), MPDL3280A, 램브롤리주맙(Lambrolizumab), 블리나투모맙(Blinatumomab), CT-011, MK-3475, BMS-936559, MED14736, MSB0010718C, 및 마르게툭시맙(MGAH22)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 표적 치료제는 Fab, Fab', F(ab')2, 단일 도메인 항체, T 및 Ab 이량체, Fv, scFv, dsFv, ds-scFv, Fd, 선형 항체, 미니바디, 디아바디, 이중 특이적 항체 단편, 바이바디, 트리바디, sc-디아바디, 카파(람다) 바디, BiTE, DVD-Ig, SIP, SMIP, DART, 또는 하나 이상의 CDR을 포함하는 항체 유사체를 포함하는 것인 방법.
  29. 제19항에 있어서, 상기 표적 치료제는 VEGFR의 ATWLPPR(서열번호 1) 폴리펩티드, 트롬보스폰딘-1 모방체, CDCRGDCFCG(서열번호 2) (시클릭) 폴리펩티드, SCH 221153 단편, NCNGRC(서열번호 3) (시클릭) 폴리펩티드, CTTHWGFTLC(서열번호 4) 폴리펩티드, CGNKRTRGC(서열번호 5) 폴리펩티드(LyP-1), 옥트레오티드, 바프레오티드, 란레오티드, C-3940 폴리펩티드, 데카펩틸(Decapeptyl), 루프론(Lupron), 졸라덱스(Zoladex), 또는 세트로렐릭스를 포함하는 것인 방법.
  30. 제19항에 있어서, 상기 표적 치료제는 PD-1, PDL-1, CTLA4, BTLA, KIR, TIM3, 4-1BB, LAG3, 부분적인 표면 리간드 앰피레귤린의 전체 길이, 베타셀룰린, EGF, 에프린, 에피젠, 에피레귤린, IGF, 뉴레귤린, TGF, TRAIL, 또는 VEGF의 세포 외 도메인(ECD: extracelluar domain) 또는 가용성 형태를 포함하는 것인 방법.
  31. 제1항에 있어서, 상기 면역 요법제는 전신으로 전달되는 것인 방법.
  32. 제1항에 있어서, 상기 면역 요법제는 경구 투여 또는 비경구 주사에 의해 투여되는 것인 방법.
  33. 제1항에 있어서, 상기 면역 요법제는 정맥 내 주사 또는 종양 내 주사에 의해 투여되는 것인 방법.
  34. 제1항에 있어서, 상기 비정상적인 세포 증식은 전-암성 병변을 포함하는 것인 방법.
  35. 제1항에 있어서, 상기 비정상적인 증식은 암세포인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 암은 급성 골수성 백혈병(AML: Acute myeloid leukemia), 유방암, 만성 림프구성 백혈병(CLL: Chronic lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(CML: Chronic myelogenous leukemia), 호지킨 림프종, 다발성 골수종, 균상 식육종, 신경 모세포종, 비-호지킨 림프종(NHL: Non-Hodgkin lymphoma). 난소암, 및 망막 모세포종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  37. 제1항에 있어서, 상기 면역 요법제를 포함하는 경구 제제를 약 0.0005 mg/kg, 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 또는 0.01 mg/kg 내지 약 0.02 mg/kg(모두 포함)의 용량으로 주 2회 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  38. 제1항에 있어서, 상기 면역 요법제를 포함하는 경구 제제를 0.0001 mg/kg 내지 약 0.0005 mg/kg, 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.006 mg/kg, 0.007 mg/kg, 0.008 mg/kg, 0.009 mg/kg, 또는 0.01 mg/kg 이하의 용량으로 주 2회 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  39. 제1항에 있어서, 상기 면역 요법제를 포함하는 정맥 내 제제를 약 0.0005 mg/kg, 0.0006 mg/kg, 0.0007 mg/kg, 0.0008 mg/kg, 0.0009 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.002 mg/kg, 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 또는 0.006 mg/kg 내지 약 0.015 mg/kg(모두 포함)의 용량으로 매주 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  40. 제1항에 있어서, 상기 면역 요법제를 포함하는 정맥 내 제제를 0.0001 mg/kg 내지 약 0.003 mg/kg, 0.004 mg/kg, 0.005 mg/kg, 또는 0.006 mg/kg 이하, 내지 약 0.01 mg/kg의 용량으로 매주 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  41. 제18항에 있어서, 상기 대상체에서 상기 면역 요법제는 약 0.005 ㎍/ml 내지 약 12 ㎍/ml인 국소 농도를 갖는 것인 방법.
  42. 제1항에 있어서, 상기 대상체에서 상기 면역 요법제는 약 0.05 ㎍/ml, 0.1 ㎍/ml, 0.15 ㎍/ml, 0.2 ㎍/ml, 0.3 ㎍/ml, 또는 0.4 ㎍/ml 내지 약 0.5 ㎍/ml인 국소 농도를 갖는 것인 방법.
  43. 제1항에 있어서, 상기 화학 요법제를 포함하는 정맥 내 제제를 약 40-50 mg/kg의 용량으로 2-5일에 걸쳐 분할된 용량으로 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  44. 제2항에 있어서, 상기 면역 요법제는 2-4주의 간격으로 반복적으로 투여되는 것인 방법.
  45. 제1항에 있어서, 상기 화학 요법제를 포함하는 정맥 내 제제를 약 10 내지 15 mg/kg의 용량으로 7 내지 10일 마다 제공하여 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  46. 제1항에 있어서, 상기 화학 요법제를 포함하는 정맥 내 제제를 약 3 내지 5 mg/kg의 용량으로 주 2회 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  47. 제1항에 있어서, 상기 화학 요법제를 포함하는 정맥 내 제제를 약 60-120 mg/m2/일의 용량으로 매일 연속적으로 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  48. 제1항에 있어서, 상기 화학 요법제를 포함하는 경구 제제를 약 400-1000 mg/m2의 용량으로 4-5일에 걸쳐 나누어 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  49. 제1항에 있어서, 상기 화학 요법제를 포함하는 정맥 내 제제를 약 50-100 mg/m2/일, 또는 1-5 mg/kg/일의 용량으로 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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