KR20210113308A - 첩부제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 지지체 상에 점착제층을 구비하는 첩부제로서, 점착제층이, 점착 기제와, 피부 자극성 약물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과, 디플루코르톨론발레르산에스테르를 함유하고, 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량이 점착제층의 전체 질량 기준으로 0.0009 ∼ 0.08 질량% 인, 첩부제를 제공한다.
Description
본 발명은 첩부제에 관한 것이다.
첩부제 등의 경피 흡수 제제는, 약물이 피부를 투과하여 직접 혈관에 도달시킬 수 있기 때문에, 소화관 효소에 의한 분해, 간장에 의한 초회 통과 효과 등의 경구 투여의 디메리트를 회피할 수 있고, 투여 횟수의 감소, 복약 컴플리언스의 향상, 용이하게 투약의 전환을 실시할 수 있는 등의 메리트를 구비하고 있다. 사용자가 고령자나 소아인 경우에는, 특히 그 메리트가 중요해진다.
그러나, 경피 흡수 제제는, 약물이 피부에 직접 접촉함으로써, 소양, 홍반, 발진, 동통, 습진, 피부염 등의 증상 (이하,「피부 자극」이라고도 한다) 을 발현하는 경우가 있다. 그 때문에, 여러 가지 제제 검토가 이루어져 왔다. 예를 들어, 첩부제의 구조로는, 지지체층, 약물 저류층, 점착제층 등의 복수의 층으로 구성되는 다층형 첩부제 (예를 들어, 특허문헌 1, 2 참조) 와, 점착제층이 약물을 함유하는 2 층형 첩부제 (예를 들어, 특허문헌 3 참조) 를 들 수 있다.
다층형 첩부제는, 약물을 함유하는 약물 저류층과 피부가 접착제층으로 가로막혀 있어, 피부에 적용한 경우에도, 약물에 의한 피부 자극이 발현되기 어렵다. 그러나, 다층형 첩부제는 첩부제 전체의 두께가 증가하기 때문에, 사용 중의 탈락 용이성, 보존용 포장재의 내층으로의 부착 등의 새로운 문제가 발생하고 있다.
그래서, 본 발명의 목적은, 상기 사정을 감안하여, 약물에 의한 피부 자극 및 피부 위축을 저감시킨 첩부제를 제공하는 것에 있다.
[1] 지지체 상에 점착제층을 구비하는 첩부제로서, 점착제층이, 점착 기제와, 피부 자극성 약물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과, 디플루코르톨론발레르산에스테르를 함유하고, 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량이 점착제층의 전체 질량 기준으로 0.0009 ∼ 0.08 질량% 인, 첩부제.
[2] 점착 기제가, 고무계 점착 기제, 아크릴계 점착 기제 및 실리콘계 점착 기제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 점착 기제를 포함하는, [1] 에 기재된 첩부제.
[3-1] 피부 자극성 약물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이 아세나핀 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이고, 아세나핀 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 함유량이 아세나핀 유리체의 질량으로 환산한 경우에, 점착제층의 전체 질량 기준으로, 1 ∼ 25 질량% 인, [1] 또는 [2] 에 기재된 첩부제.
[3-2] 피부 자극성 약물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이 리바스티그민이고, 리바스티그민의 함유량이 점착제층의 전체 질량 기준으로, 6 ∼ 30 질량% 인, [1] 또는 [2] 에 기재된 첩부제.
[3-3] 피부 자극성 약물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이 로티고틴이고, 로티고틴의 함유량이 점착제층의 전체 질량 기준으로, 5 ∼ 15 질량% 인, [1] 또는 [2] 에 기재된 첩부제.
[3-4] 피부 자극성 약물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이 메만틴 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이고, 메만틴 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 함유량이 메만틴 유리체의 질량으로 환산한 경우에, 점착제층의 전체 질량 기준으로, 0.1 ∼ 50 질량% 인, [1] 또는 [2] 에 기재된 첩부제.
[3-5] 피부 자극성 약물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이 암로디핀 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이고, 암로디핀 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 함유량이 암로디핀 유리체의 질량으로 환산한 경우에, 점착제층의 전체 질량 기준으로, 0.1 ∼ 40 질량% 인, [1] 또는 [2] 에 기재된 첩부제.
[3-6] 피부 자극성 약물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이 로피니롤 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이고, 로피니롤 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 함유량이 로피니롤 유리체의 질량으로 환산한 경우에, 점착제층의 전체 질량 기준으로, 0.5 ∼ 50 질량% 인, [1] 또는 [2] 에 기재된 첩부제.
[4-1] 피부 자극성 약물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이 말레산아세나핀이고, 점착제층에 함유되는 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량은, 점착제층의 전체 질량 기준으로, 0.0009 ∼ 0.08 질량% 인, [1], [2] 또는 [3-1] 에 기재된 첩부제.
[4-2] 피부 자극성 약물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이 리바스티그민이고, 점착제층에 함유되는 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량은, 점착제층의 전체 질량 기준으로, 0.0009 ∼ 0.08 질량% 인, [1], [2] 또는 [3-2] 에 기재된 첩부제.
[4-3] 피부 자극성 약물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이 로티고틴이고, 점착제층에 함유되는 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량은, 점착제층의 전체 질량 기준으로, 0.0005 ∼ 0.08 질량% 인, [1], [2] 또는 [3-3] 에 기재된 첩부제.
[4-4] 피부 자극성 약물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이 염산메만틴이고, 점착제층에 함유되는 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량은, 점착제층의 전체 질량 기준으로, 0.0009 ∼ 0.08 질량% 인, [1], [2] 또는 [3-4] 에 기재된 첩부제.
[4-5] 피부 자극성 약물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이 베실산암로디핀이고, 점착제층에 함유되는 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량은, 점착제층의 전체 질량 기준으로, 0.0005 ∼ 0.08 질량% 인, [1], [2] 또는 [3-5] 에 기재된 첩부제.
[4-6] 피부 자극성 약물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이 염산로피니롤이고, 점착제층에 함유되는 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량은, 점착제층의 전체 질량 기준으로, 0.0009 ∼ 0.08 질량% 인, [1], [2] 또는 [3-6] 에 기재된 첩부제.
[5-1] 피부 자극성 약물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이 말레산아세나핀이고, 점착제층에 함유되는 말레산아세나핀과 디플루코르톨론발레르산에스테르의 질량비가, 12.5 : 1 ∼ 27778 : 1 인, [1], [2] 또는 [3-1] 에 기재된 첩부제.
[5-2] 피부 자극성 약물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이 리바스티그민이고, 점착제층에 함유되는 리바스티그민과 디플루코르톨론발레르산에스테르의 질량비가, 75 : 1 ∼ 33333 : 1 인, [1], [2] 또는 [3-2] 에 기재된 첩부제.
[5-3] 피부 자극성 약물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이 로티고틴이고, 점착제층에 함유되는 로티고틴과 디플루코르톨론발레르산에스테르의 질량비가, 62.5 : 1 ∼ 20000 : 1 인, [1], [2] 또는 [3-3] 에 기재된 첩부제.
[5-4] 피부 자극성 약물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이 염산메만틴이고, 점착제층에 함유되는 염산메만틴과 디플루코르톨론발레르산에스테르의 질량비가, 1.25 : 1 ∼ 55556 : 1 인, [1], [2] 또는 [3-4] 에 기재된 첩부제.
[5-5] 피부 자극성 약물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이 베실산암로디핀이고, 점착제층에 함유되는 베실산암로디핀과 디플루코르톨론발레르산에스테르의 질량비가, 1.25 : 1 ∼ 44444 : 1 인, [1], [2] 또는 [3-5] 에 기재된 첩부제.
[5-6] 피부 자극성 약물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이 염산로피니롤이고, 점착제층에 함유되는 염산로피니롤과 디플루코르톨론발레르산에스테르의 질량비가, 6.25 : 1 ∼ 55556 : 1 인, [1], [2] 또는 [3-6] 에 기재된 첩부제.
본 발명에 의하면, 약물에 의한 피부 자극 및 피부 위축을 저감시킨 첩부제를 제공할 수 있다.
본 명세서에 있어서,「피부 자극」이란, 임의의 약물을 함유하는 첩부제를 피부에 적용한 경우에, 당해 적용 부위에 발생하는 피부 자극을 의미하며, 구체적으로는, 소양, 홍반, 발진, 동통, 습진, 피부염 등의 피부 증상을 나타낸다. 또, 피부 자극의 정도는, 홍반 및 부종의 정도를 스코어화하여 기준으로 하여 평가할 수 있다.
본 명세서에 있어서,「피부 위축」이란, 스테로이드를 피부에 적용한 경우에, 적용 부위의 표피가, 통상적인 표피 (스테로이드의 영향을 받고 있지 않은 상태에 있어서의 표피의 두께) 와 비교하여 얇아지는 증상을 의미한다. 또, 피부 위축의 정도는, 첩부제를 피부에 적용한 후의 표피의 두께가, 통상적인 표피의 두께와 비교하여 50 % 이하인지의 여부를 기준으로 하여 평가할 수 있다.
본 발명에 있어서의「피부 자극의 저감」및「피부 위축의 저감」은, 예를 들어, 실시예에 기재한 방법에 의해 상대적으로 평가된다.
본 발명의 일 실시형태에 관련된 첩부제는, 지지체 상에 점착제층을 구비하는 첩부제로서, 점착제층이, 점착 기제와, 피부 자극성 약물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과, 디플루코르톨론발레르산에스테르를 함유한다.
지지체는, 점착제층을 물리적으로 지지하는 층이다. 지지체의 재질은, 첩부제에 일반적으로 사용되고 있는 것이면 한정되지 않는다. 지지체의 재질로는, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부타디엔 등의 폴리올레핀 ; 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌나프탈레이트 등의 폴리에스테르 ; 및 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 아세트산비닐-염화비닐 공중합체, 폴리염화비닐, 폴리아미드, 나일론, 셀룰로오스 유도체, 폴리우레탄 등의 합성 수지를 들 수 있다. 지지체의 성상은, 필름, 시트, 시트상 다공질체, 시트상 발포체, 직포, 편포, 부직포 또는 이들의 적층체이면 된다.
점착제층은, 점착 기제와, 피부 자극성 약물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과, 디플루코르톨론발레르산에스테르를 함유한다. 단, 본 명세서에 있어서, 피부 자극성 약물은, 옥시부티닌은 아니다.
점착 기제는, 첩부제에 일반적으로 사용되고 있는 것이면 되고, 예를 들어, 고무계 점착 기제, 아크릴계 점착 기제 및 실리콘계 점착 기제를 들 수 있다. 복수의 점착 기제를 조합하여 사용해도 된다. 바람직한 점착 기제는, 고무계 점착 기제, 아크릴계 점착 기제 또는 이들의 혼합물이다.
고무계 점착 기제는, 천연 또는 합성 고무를 주체로 하는 고분자이면 되고, 예를 들어, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS 블록 공중합체), 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔 고무, 또는 스티렌-이소프렌 고무이다.
아크릴계 점착 기제로서, 예를 들어, (메트)아크릴산알킬에스테르의 중합체 또는 (메트)아크릴산알킬에스테르와 코모노머의 공중합체를 들 수 있다. 여기서,「(메트)아크릴산」및 이와 유사한 표현은, 아크릴산, 메타크릴산, 및 이들의 양방을 의미하며, 알킬기는 탄소 원자수 1 ∼ 20 의 알킬기, 바람직하게는 탄소 원자수 3 ∼ 12 의 알킬기이다. (메트)아크릴산알킬에스테르로서, 예를 들어, (메트)아크릴산부틸, (메트)아크릴산이소부틸, (메트)아크릴산헥실, (메트)아크릴산옥틸, (메트)아크릴산2-에틸헥실, 및 (메트)아크릴산데실을 들 수 있다. (메트)아크릴산알킬에스테르는 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용하면 된다. 코모노머로는, 예를 들어, (메트)아크릴산하이드록시알킬, 에틸렌, 프로필렌, 스티렌, 아세트산비닐, N-비닐피롤리돈, 및 (메트)아크릴산아미드를 들 수 있다. 코모노머는, 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용하면 된다. 아크릴계 점착 기제로는, 구체적으로는, 부틸아크릴레이트, 2-에틸헥실아크릴레이트, 아세트산비닐, 메타크릴산, 하이드록시에틸아크릴레이트, 글리시딜메타크릴레이트, 메톡시에틸아크릴레이트, 및 아크릴산에서 선택되는 적어도 2 종류를 포함하는 공중합체로 이루어지는 것을 들 수 있다. 구체예로는, DURO-TAK 87-2097, 87-2194, 87-2196, 87-2287, 87-2516 및 87-2852 (상품명, 헨켈), MAS811 (상품명, 코스메디 제약 (주) 제), PLASTOID B (상품명, Rohm Pharm Polymers 사 제조) 그리고 닛세츠 KP-77 및 AS-370 (상품명, 닛폰 카바이드 공업 (주)) 을 들 수 있다.
아크릴계 점착 기제는, 관능기를 갖지 않는 아크릴 점착 기제여도 되고, 관능기를 갖는 아크릴 점착 기제여도 된다. 「관능기」란, 탄소 원자 및 수소 원자 이외의 원소를 포함하는 기이고, 예를 들어, 하이드록시기, 알콕시기, 카르복시기 (염도 포함한다), 2-옥소피롤리디닐기, 아세톡시기, 아미드기, 글리시딜기, 아미노기, 모노알킬아미노기, 디알킬아미노기, 제 4 급 암모늄이다. 이와 같은 관능기는, 주로 코모노머의 화학 구조에서 유래한다.
실리콘계 점착 기제로서, 예를 들어, 디메틸폴리실록산, 디메틸폴리실록산과 실리케이트 수지의 축합 반응물 등의 오르가노폴리실록산을 들 수 있다. 실리콘계 점착 기제로서, 구체적으로는, BIO-PSA X7-4201, BIO-PSA Q7-4501, 360Medical fluid 1000CS, 및 MDX4-4210 (상품명, 다우·코닝사) 을 들 수 있다.
점착 기제의 함유량은, 예를 들어, 점착제층의 전체 질량 기준으로, 5 ∼ 90 질량% 인 것이 바람직하고, 10 ∼ 50 질량% 인 것이 보다 바람직하고, 10 ∼ 30 질량% 인 것이 더욱 바람직하다.
피부 자극성 약물은, 피부 자극성 및 경피 흡수성을 나타내는 약물 (유리체) 이면 특별히 한정되지 않는다. 본 발명에 있어서의「피부 자극성 약물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염」이란, 후술하는 시험예 1 에 기재된 바와 같이, HWY : Slc 래트에 첩부제를 첩부한 후, 첩부제를 박리하고 나서 0.5 시간 후의 시점에서, Draize 등의 판정 기준 (참고 문헌 : Draize JH 등, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1944 : 82 : 377-390) 에 기초하는 평균 스코어가 0.1 ∼ 2.0 인 약물을 의미한다.
피부 자극성 약물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염으로는, 예를 들어, 해열 소염 진통제 (인도메타신 등), 항염증제 (캡사이신, 고추 엑기스 등), 정신 신경용제 (브롬화수소산시탈로프람, 말레산아세나핀, 리스페리돈 등), 국소 마취제 (염산리도카인 등), 비뇨기관용제 (톨테로딘 등), 항파킨슨병제 (염산로피니롤, 로티고틴 등), 금연 보조약 (니코틴 등), 순환기관용제 (베실산암로디핀 등), 항알레르기제 (푸마르산케토티펜 등), 항알츠하이머제 (염산도네페질, 리바스티그민, 염산메만틴 등), 골격근 이완제 (염산티자니딘 등), 프로스타사이클린 수용체 작동약 (셀렉시팍 등), 흥분·각성제 (염산메탐페타민, 염산메틸페니데이트 등) 를 들 수 있다. 이들 약물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염은, 당해 약물의 유리체만, 당해 약물의 약학적으로 허용 가능한 염만, 또는 이들의 혼합물이어도 된다.
피부 자극성 약물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 함유량은, 그 약물의 유효 혈중 농도를 확보할 수 있는 양이면 된다. 피부 자극성 약물의 함유량이 규정의 범위의 하한 미만인 경우에는, 피부 투과량이 감소하는 경향이 있기 때문에 첩부제의 면적을 크게 할 필요가 발생하고, 한편, 상기 상한을 초과하는 경우에는, 피부 자극 등의 국소에 있어서의 부작용이 발생하거나, 피부에 대한 부착력, 택성 등의 점착 물성이 저하되는 경향이 있다.
피부 자극성 약물의 약학적으로 허용 가능한 염이 말레산아세나핀인 경우, 그 함유량은, 아세나핀 유리체의 질량으로 환산한 경우에, 점착제층의 전체 질량 기준으로, 1 ∼ 25 질량%, 1 ∼ 15 질량%, 1.5 ∼ 12 질량%, 2 ∼ 10 질량%, 3 ∼ 8 질량%, 또는 4 ∼ 7 질량% 이면 된다.
피부 자극성 약물이 리바스티그민인 경우, 그 함유량은 점착제층의 전체 질량 기준으로, 6 ∼ 30 질량%, 10 ∼ 30 질량%, 또는 20 ∼ 30 질량% 이면 된다.
피부 자극성 약물이 로티고틴인 경우, 그 함유량은 점착제층의 전체 질량 기준으로, 5 ∼ 15 질량%, 7 ∼ 12 질량%, 또는 8 ∼ 10 질량% 이면 된다.
피부 자극성 약물의 약학적으로 허용 가능한 염이 염산메만틴인 경우, 그 함유량은, 메만틴 유리체의 질량으로 환산한 경우에, 점착제층의 전체 질량 기준으로, 0.1 ∼ 50 질량%, 5 ∼ 45 질량%, 10 ∼ 40 질량%, 10 ∼ 30 질량%, 11 ∼ 20 질량%, 또는 12 ∼ 15 질량% 이면 된다.
피부 자극성 약물의 약학적으로 허용 가능한 염이 베실산암로디핀인 경우, 그 함유량은, 암로디핀 유리체의 질량으로 환산한 경우에, 점착제층의 전체 질량 기준으로, 0.1 ∼ 40 질량%, 0.2 ∼ 30 질량%, 0.5 ∼ 20 질량%, 0.6 ∼ 10 질량%, 0.8 ∼ 8 질량%, 또는 1 ∼ 5 질량% 이면 된다.
피부 자극성 약물의 약학적으로 허용 가능한 염이 염산로피니롤인 경우, 그 함유량은, 로피니롤 유리체의 질량으로 환산한 경우에, 점착제층의 전체 질량 기준으로, 0.5 ∼ 50 질량%, 5 ∼ 30 질량%, 10 ∼ 20 질량%, 또는 12 ∼ 20 질량% 이면 된다.
디플루코르톨론발레르산에스테르는, 6α,9-디플루오로-11β-하이드록시-21-발레릴옥시-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-3,20-디온이라고도 불린다. 디플루코르톨론발레르산에스테르는, 합성 부신피질 호르몬 작용을 갖는 스테로이드의 1 종이며, 다른 스테로이드와 마찬가지로, 항염증 작용을 갖는다. 일본의 아토피성 피부염 진료 가이드 라인 2018 에 의하면, 디플루코르톨론발레르산에스테르는, 스테로이드의 5 분류 중, II 류 (Very Strong) 에 속한다.
디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량은, 점착제층의 전체 질량 기준으로, 0.0009 ∼ 0.08 질량% 이면 되고, 0.0009 ∼ 0.05 질량% 인 것이 바람직하다. 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량이 0.0009 질량% 이상이면, 약물에 의한 피부 자극을 보다 경감시키기 쉬운 경향이 있다. 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량이 0.08 질량% 이하이면, 첩부 부위에 있어서의 피부 위축을 보다 발생시키기 어려워진다.
피부 자극성 약물의 약학적으로 허용 가능한 염이 말레산아세나핀인 경우, 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량은, 점착제층의 전체 질량 기준으로, 0.0009 ∼ 0.08 질량% 이면 되고, 0.0009 ∼ 0.05 질량% 인 것이 바람직하다. 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량이 0.0009 질량% 이상이면, 약물에 의한 피부 자극을 보다 경감시키기 쉬운 경향이 있다. 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량이 0.08 질량% 이하이면, 첩부 부위에 있어서의 피부 위축을 보다 발생시키기 어려워진다.
피부 자극성 약물이 리바스티그민인 경우, 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량은, 점착제층의 전체 질량 기준으로, 0.0009 ∼ 0.08 질량% 이면 되고, 0.0009 ∼ 0.05 질량% 인 것이 바람직하다. 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량이 0.0009 질량% 이상이면, 약물에 의한 피부 자극을 보다 경감시키기 쉬운 경향이 있다. 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량이 0.08 질량% 이하이면, 첩부 부위에 있어서의 피부 위축을 보다 발생시키기 어려워진다.
피부 자극성 약물이 로티고틴인 경우, 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량은, 점착제층의 전체 질량 기준으로, 0.0005 ∼ 0.08 질량% 이면 되고, 0.0005 ∼ 0.05 질량% 인 것이 바람직하다. 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량이 0.0005 질량% 이상이면, 약물에 의한 피부 자극을 보다 경감시키기 쉬운 경향이 있다. 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량이 0.08 질량% 이하이면, 첩부 부위에 있어서의 피부 위축을 보다 발생시키기 어려워진다.
피부 자극성 약물의 약학적으로 허용 가능한 염이 염산메만틴인 경우, 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량은, 점착제층의 전체 질량 기준으로, 0.0009 ∼ 0.08 질량% 이면 되고, 0.0009 ∼ 0.05 질량% 인 것이 바람직하다. 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량이 0.0009 질량% 이상이면, 약물에 의한 피부 자극을 보다 경감시키기 쉬운 경향이 있다. 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량이 0.08 질량% 이하이면, 첩부 부위에 있어서의 피부 위축을 보다 발생시키기 어려워진다.
피부 자극성 약물의 약학적으로 허용 가능한 염이 베실산암로디핀인 경우, 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량은, 점착제층의 전체 질량 기준으로, 0.0005 ∼ 0.08 질량% 이면 되고, 0.0005 ∼ 0.05 질량% 인 것이 바람직하다. 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량이 0.0005 질량% 이상이면, 약물에 의한 피부 자극을 보다 경감시키기 쉬운 경향이 있다. 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량이 0.08 질량% 이하이면, 첩부 부위에 있어서의 피부 위축을 보다 발생시키기 어려워진다.
피부 자극성 약물의 약학적으로 허용 가능한 염이 염산로피니롤인 경우, 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량은, 점착제층의 전체 질량 기준으로, 0.0009 ∼ 0.08 질량% 이면 되고, 0.0009 ∼ 0.05 질량% 인 것이 바람직하다. 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량이 0.0009 질량% 이상이면, 약물에 의한 피부 자극을 보다 경감시키기 쉬운 경향이 있다. 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량이 0.08 질량% 이하이면, 첩부 부위에 있어서의 피부 위축을 보다 발생시키기 어려워진다.
또, 점착제층에 함유되는 피부 자극성 약물과 디플루코르톨론발레르산에스테르의 질량비는, 이하의 범위인 것이 바람직하다. 점착제층이 피부 자극성 약물의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 경우, 그 염의 함유량은, 그 염 전체의 분자량을 기준으로 하여 당해 약물의 유리체의 질량으로 환산하고, 그 유리체와 디플루코르톨론발레르산에스테르의 질량비를 계산한다.
피부 자극성 약물의 약학적으로 허용 가능한 염이 말레산아세나핀인 경우에는, 점착제층에 함유되는 말레산아세나핀 (아세나핀 유리체의 질량으로 환산된다) 과 디플루코르톨론발레르산에스테르의 질량비는, 12.5 : 1 ∼ 27778 : 1, 12.5 : 1 ∼ 16667 : 1, 18.75 : 1 ∼ 13333 : 1, 40 : 1 ∼ 10000 : 1, 70 : 1 ∼ 9000 : 1, 또는 100 : 1 ∼ 8000 : 1, 또는 110 : 1 ∼ 7000 : 1 인 것이 바람직하다.
피부 자극성 약물이 리바스티그민인 경우에는, 점착제층에 함유되는 리바스티그민과 디플루코르톨론발레르산에스테르의 질량비는, 75 : 1 ∼ 33333 : 1, 125 : 1 ∼ 33333 : 1, 300 : 1 ∼ 30000 : 1, 400 : 1 ∼ 30000 : 1, 또는 400 : 1 ∼ 26000 : 1 인 것이 바람직하다.
피부 자극성 약물이 로티고틴인 경우에는, 점착제층에 함유되는 로티고틴과 디플루코르톨론발레르산에스테르의 질량비는, 62.5 : 1 ∼ 20000 : 1, 62.5 : 1 ∼ 18000 : 1, 62.5 : 1 ∼ 16667 : 1, 87.5 : 1 ∼ 13333 : 1, 100 : 1 ∼ 12000 : 1, 150 : 1 ∼ 11000 : 1, 또는 160 : 1 ∼ 10000 : 1 인 것이 바람직하다.
피부 자극성 약물의 약학적으로 허용 가능한 염이 염산메만틴인 경우에는, 점착제층에 함유되는 염산메만틴 (메만틴 유리체의 질량으로 환산된다) 과 디플루코르톨론발레르산에스테르의 질량비는, 1.25 : 1 ∼ 55556 : 1, 62.5 : 1 ∼ 50000 : 1, 140 : 1 ∼ 45000 : 1, 200 : 1 ∼ 40000 : 1, 220 : 1 ∼ 25000 : 1, 또는 250 : 1 ∼ 15000 : 1 인 것이 바람직하다.
피부 자극성 약물의 약학적으로 허용 가능한 염이 베실산암로디핀인 경우에는, 점착제층에 함유되는 베실산암로디핀 (암로디핀 유리체의 질량으로 환산된다) 과 디플루코르톨론발레르산에스테르의 질량비는, 1.25 : 1 ∼ 44444 : 1, 6.25 : 1 ∼ 22222 : 1, 20 : 1 ∼ 5000 : 1, 20 : 1 ∼ 2000 : 1, 또는 20 : 1 ∼ 1600 : 1 인 것이 바람직하다.
피부 자극성 약물의 약학적으로 허용 가능한 염이 염산로피니롤인 경우에는, 점착제층에 함유되는 염산로피니롤 (로피니롤 유리체의 질량으로 환산된다) 과 디플루코르톨론발레르산에스테르의 질량비는, 6.25 : 1 ∼ 55556 : 1, 62.5 : 1 ∼ 33333 : 1, 200 : 1 ∼ 30000 : 1, 또는 200 : 1 ∼ 15000 : 1 인 것이 바람직하다.
점착제층은, 기타 성분 (점착 부여제, 가소제, 충전제, 안정화제, 약물의 경피 흡수 촉진제, 향료 등) 을 추가로 함유해도 된다.
점착 부여제로서, 예를 들어, 테르펜 수지, 테르펜페놀 수지, 로진에스테르 수지, 수소 첨가 로진에스테르 수지, 지환족 포화 탄화수소 수지, 및 석유계 수지를 들 수 있다. 테르펜 수지는, 수소 첨가된 테르펜 수지인 것이 바람직하다. 테르펜 수지로서, 예를 들어, α-피넨 수지, β-피넨 수지, 방향족 변성 테르펜 수지, 및 테르펜페놀 수지를 들 수 있다.
가소제로서, 예를 들어, 파라핀 오일 (유동 파라핀 등), 스쿠알란, 스쿠알렌, 식물유류 (올리브유, 동백유, 피마자유, 톨유, 낙화생유, 스피어민트유, 유칼리유, 호호바유, 장뇌백유, 해바라기유, 오렌지유 등), 에스테르류 (디부틸프탈레이트, 디옥틸프탈레이트 등), 및 액상 고무 (액상 폴리부텐, 액상 이소프렌 고무 등) 를 들 수 있다.
충전제로는, 예를 들어, 금속 화합물 (산화알루미늄, 수산화알루미늄, 산화아연, 산화티탄, 탄산칼슘 등), 세라믹스 (탤크, 클레이, 카올린, 실리카, 하이드록시아파타이트, 합성 규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘 등) 또는 유기 화합물 (셀룰로오스 분말, 스테아르산염 등) 의, 분말 또는 이들을 포함하는 수지의 단섬유를 들 수 있다.
경피 흡수 촉진제는, 종래, 피부로의 경피 흡수 촉진 작용을 갖는 것이 알려져 있는 화합물이면 된다. 경피 흡수 촉진제로는, 예를 들어, 유기산 및 그 염 (예를 들어, 탄소 원자수 6 ∼ 20 의 지방족 카르복실산 (이하,「지방산」이라고도 한다) 및 그 염, 신남산 및 그 염), 유기산 에스테르 (예를 들어, 지방산 에스테르, 신남산에스테르), 유기산 아미드 (예를 들어, 지방산 아미드), 지방 알코올, 다가 알코올, 에테르 (예를 들어, 지방 에테르, 폴리옥시에틸렌알킬에테르) 등을 들 수 있다. 이들 흡수 촉진제는, 불포화 결합을 갖고 있어도 되고, 고리형, 직사슬형 또는 분지형의 화학 구조여도 된다. 또, 경피 흡수 촉진제는, 모노테르펜계 화합물, 세스퀴테르펜계 화합물, 및 식물유 (예를 들어, 올리브유) 여도 된다. 이들 경피 흡수 촉진제는, 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
이러한 유기산으로는, 지방족 (모노, 디 또는 트리) 카르복실산 (예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 시트르산 (무수 시트르산을 포함한다), 이소부티르산, 카프로산, 카프릴산, 지방산, 락트산, 말레산, 피루브산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산 등), 방향족 카르복실산 (예를 들어, 프탈산, 살리실산, 벤조산, 아세틸살리실산 등), 신남산, 알칸술폰산 (예를 들어, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 프로판술폰산, 부탄술폰산), 알킬술폰산 유도체 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌알킬에테르술폰산, N-2-하이드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산), 콜산 유도체 (예를 들어, 데하이드로콜산 등) 를 들 수 있다. 이들 유기산은, 나트륨염 등의 알칼리 금속염이어도 된다. 그 중에서도, 지방족 카르복실산, 방향족 카르복실산 또는 이들의 염이 바람직하고, 아세트산, 아세트산나트륨 또는 시트르산이 특히 바람직하다.
지방산으로는, 예를 들어, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 이소스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산을 들 수 있다.
유기산 에스테르로는, 예를 들어, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 락트산세틸, 락트산라우릴, 살리실산메틸, 살리실산에틸렌글리콜, 신남산메틸, 지방산 에스테르를 들 수 있다. 지방산 에스테르로는, 예를 들어, 라우르산메틸, 라우르산헥실, 미리스트산이소프로필, 미리스트산미리스틸, 미리스트산옥틸도데실, 팔미트산세틸을 들 수 있다. 지방산 에스테르는, 글리세린 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르, 자당 지방산 에스테르, 또는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유여도 된다. 지방산 에스테르의 구체예로는, 글리세린모노카프릴레이트, 글리세린모노카프레이트, 글리세린모노라우레이트, 글리세린모노올레에이트, 소르비탄모노라우레이트, 자당 모노라우레이트, 폴리소르베이트 20 (상품명), 프로필렌글리콜모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜모노스테아레이트, Span20, Span40, Span60, Span80, Span120 (상품명), Tween20, Tween21, Tween40, Tween60, Tween80 (상품명), NIKKOL HCO-60 (상품명) 을 들 수 있다.
유기산 아미드로는, 예를 들어, 지방산 아미드 (예를 들어, 라우르산디에탄올아미드), 헥사하이드로-1-도데실-2H-아제핀-2-온 (Azone 이라고도 한다) 및 그 유도체, 피로티오데칸을 들 수 있다.
지방 알코올이란, 탄소 원자수 6 ∼ 20 의 지방족 알코올을 의미한다. 지방 알코올로는, 예를 들어, 라우릴알코올, 미리스틸알코올, 올레일알코올, 이소스테아릴알코올, 세틸알코올을 들 수 있다. 다가 알코올로는, 예를 들어, 프로필렌글리콜을 들 수 있다.
폴리옥시에틸렌알킬에테르로는, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르를 들 수 있다.
모노테르펜계 화합물로는, 예를 들어, 게라니올, 티몰, 오이게놀, 테르피네올, l-멘톨, 보르네오롤, d-리모넨, 이소오이게놀, 이소보르네올, 네롤, dl-캠퍼를 들 수 있다.
올레일알코올, 라우릴알코올, 이소스테아릴알코올, 라우르산디에탄올아미드, 글리세린모노카프릴레이트, 글리세린모노카프레이트, 글리세린모노올레에이트, 소르비탄모노라우레이트, 프로필렌글리콜모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르 또는 피로티오데칸이 보다 바람직하다. 지방산이 바람직하고, 올레산이 특히 바람직하다.
점착제층은, 지지체와는 반대측의, 피부에 접하는 면 상에 박리 라이너를 구비하고 있어도 된다. 박리 라이너는, 첩부제를 사용할 때에 제거되는 라이너이며, 첩부제에 일반적으로 사용되고 있는 것이면 한정되지 않는다. 박리 라이너의 재질로는, 폴리에스테르 (폴리에틸렌테레프탈레이트 (PET) 등), 폴리올레핀 (폴리프로필렌, 폴리에틸렌 등), 및 셀룰로오스 화합물 (종이 등) 을 들 수 있다. 박리 라이너는, 상기 재질의 적층체로 이루어지는 시트상이면 된다. 박리 라이너의 표면은, 실리콘 또는 불소화폴리올레핀 등에 의해 이형 처리되어 있는 것이 바람직하다.
본 실시형태에 관련된 첩부제는, 예를 들어, 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
1) 점착제층의 성분을 칭량하고, 필요에 따라 가온 및 용매 첨가를 실시하고, 혼합하여 균일화시킨다.
2) 얻어진 점착제 조성물을, 박리 라이너의 이형면에 일정한 두께로 전연시키고, 필요에 따라 건조시켜 용매 성분을 제거하여, 점착제층을 형성한다.
3) 점착제층 상에 지지체를 적층한다.
4) 소정의 형상 (예를 들어, 단변이 3 ㎝ ∼ 14 ㎝ 또한 장변이 7 ㎝ ∼ 20 ㎝ 인 직사각형, 또는 직경이 1 ㎝ ∼ 10 ㎝ 인 원형) 으로 재단한다.
실시예
이하에, 본 발명의 첩부제에 대해, 실시예 및 비교예를 사용하여 보다 상세하게 설명한다.
<첩부제의 제조>
각 표의 기재에 따라, 소정량의 각 성분을 혼합하여, 균일한 점착제 조성물을 얻었다. 얻어진 점착제 조성물을, 폴리에틸렌테레프탈레이트제의 필름 (박리 라이너) 에 전연시켜, 점착제층을 형성하였다. 점착제층 상에 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름 (지지체) 을 적층하고, 소정의 형상으로 재단하여, 실시예, 비교예 또는 참고예의 첩부제를 얻었다. 또한, 각 표 중, 특별히 기재하지 않는 한, 수치는 질량% 를 의미한다.
시험예 1 : 피부 자극 및 피부 위축의 평가
HWY : Slc 래트 (6 ∼ 7 주령, 자성) 를 구입하고, 6 일 이상 순화시켰다. 순화 기간 중에 래트 등부에 예모 (刈毛) 및 체모 (剃毛) 처치를 실시하였다. 전체 래트 중에서 일반 상태 및 피부 상태가 양호한 래트를 선발하고, 체중이 균등해지도록 군 분류를 실시하였다. 각 군의 래트에 대해, 어느 하나의 첩부제와, 대조로서 비교예 1 의 첩부제를 적용하였다. 구체적으로는, 첩부일에 래트의 등부 피부 (체모 영역) 에 첩부 부위 (약 1.5 ㎝ × 1.5 ㎝ 또는 약 1 ㎝ × 1 ㎝ 의 직사각형) 를 설정하고, 그 네 귀퉁이에 마킹하였다. 상기에서 얻어진 첩부제를, 마킹한 첩부 부위에 각각 첩부하였다. 첩부 후, 첩부 부위를 덮도록 메시상 점착 붕대를 첩부하고, 다시 린트포를 씌워 점착성 신축 붕대로 고정시켰다. 첩부로부터 24 시간 후, 린트포, 점착 붕대 및 첩부제를 제거하고, 각 군의 래트에 있어서의 피부 자극의 정도를 평가하였다. 또, 피부 자극의 정도를 평가한 후, 첩부 부위의 피부를 적출하여, 피부 절편 표본을 조제하고, 피부 위축의 정도를 평가하였다.
피부 자극의 평가는, 첩부제를 박리하고 나서 0.5 시간 후에, Draize 등의 판정 기준 (참고 문헌 : Draize JH 등, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1944 : 82 : 377-390) 을 참고로 하여 실시하였다. 구체적으로는, 박리하고 나서 0.5 시간 후의 첩부 부위의 피부를 관찰함으로써, (1) 홍반 및 가피 형성, 그리고 (2) 부종 형성의 점으로부터, 이하의 기준에 따라 스코어화하고, 각 군에 대해 그 평균값을 산출하였다. 그리고, 대응하는 참고예 (스테로이드제를 함유하지 않는 첩부제) 의 평균 스코어에 대한 실시예의 평균 스코어를 상대값으로서 산출하였다. 즉, 피부 자극의 평가는, 대응하는 참고예의 첩부제의 평균 스코어에 기초하는 상대값으로서 기록되었다.
실시예 또는 비교예의 평균 스코어가, 대응하는 참고예의 평균 스코어를 기준으로 하여 60 % 이하인 경우를「A」로 평가하고, 60 % 를 초과하는 경우를「B」로 평가하였다.
<Draize 등의 판정 기준>
(1) 홍반 및 가피 형성
0 : 홍반 없음
1 : 매우 경미한 홍반 (겨우 식별할 수 있는 정도)
2 : 뚜렷한 홍반
3 : 중등도 내지 고도 홍반
4 : 고도 홍반 (beet redness) 으로부터 약간의 가피의 형성 (심부 손상) 까지
(2) 부종 형성
0 : 부종 없음
1 : 매우 경미한 부종 (겨우 식별할 수 있는 정도)
2 : 경도 부종 (뚜렷한 팽융에 의한 명확한 가장자리를 식별할 수 있는 정도)
3 : 중등도 부종 (약 1 ㎜ 의 팽융)
4 : 고도 부종 (1 ㎜ 이상의 팽융과 노출 범위를 초과한 확산)
피부 위축의 평가는, 피부 자극의 평가 후의 래트 (각 군 2 마리) 에 대해 실시하였다. 각 동물을 이소플루란 흡입 마취하에서 복부 대동맥으로부터 전채혈하였다. 채혈 후, 각 첩부 부위를 포함하는 피부의 표피 절편을 채취하고, 얻어진 표피 절편을 10 % 포르말린액으로 고정시켰다. 고정 후의 표피 절편 중, 첩부 부위의 중앙부를 잘라내어, 파라핀을 포매 후, 헤마톡실린·에오신 염색 (HE 염색) 을 실시하고, 얻어진 표본을, 현미경 (상품명 : BX50, OLYMPUS 사 제조) 을 사용하여 관찰하였다. 현미경으로 촬영된 표본의 화상을 화상 해석 소프트 (상품명 : WinROOF ver7.3, 미타니 상사 (주) 제조) 를 사용하여 해석하고, 표피의 두께를 계측하였다. 각 표피 절편에 대해, 5 개 지점에서 표피의 두께를 측정하고, 평균값을 산출하였다.
첩부 부위의 표피의 두께가, 첩부되지 않은 부위 (정상 피부) 의 표피의 두께의 50 % 를 초과하는 경우를「A」로 평가하고, 50 % 이하인 경우를「B」로 평가하였다.
말레산아세나핀을 함유하는 첩부제에 대해, 시험 1 ∼ 6 의 결과를 표 1 및 표 2 에 나타낸다. 비교예 1 의 첩부제에서는, 말레산아세나핀에 의한 피부 자극을 충분히 억제할 수 없었다. 비교예 2 의 첩부제에서는, 피부 위축이 관찰되었다.
로티고틴을 함유하는 첩부제에 대해, 시험 7 ∼ 10 의 결과를 표 3 및 표 4 에 나타낸다. 비교예 3 의 첩부제에서는, 피부 위축이 관찰되었다.
로티고틴을 함유하는 첩부제에 대해, 시험 33 의 결과를 표 5 에 나타낸다.
리바스티그민을 함유하는 첩부제에 대해, 시험 11 ∼ 16 의 결과를 표 6 및 표 7 에 나타낸다. 아크릴계 점착 기제 X 는, 관능기를 갖지 않는 아크릴계 점착 기제이고, 아크릴계 점착 기제 Y 는, 카르복시기를 갖는 아크릴계 점착 기제이다. 비교예 4 의 첩부제에서는, 피부 위축이 관찰되었다.
염산메만틴을 함유하는 첩부제에 대해, 시험 17 ∼ 20 의 결과를 표 8 및 표 9 에 나타낸다. 비교예 5 의 첩부제에서는, 피부 위축이 관찰되었다.
염산메만틴을 함유하는 첩부제에 대해, 시험 29 의 결과를 표 10 에 나타낸다. 비교예 8 및 9 의 첩부제에서는, 피부 자극이 충분히 저감되지 않았다.
베실산암로디핀을 함유하는 첩부제에 대해, 시험 21 ∼ 24 의 결과를 표 11 및 표 12 에 나타낸다. 비교예 6 의 첩부제에서는, 피부 위축이 관찰되었다.
베실산암로디핀을 함유하는 첩부제에 대해, 시험 30 의 결과를 표 13 에 나타낸다. 실시예 22 및 23 의 첩부제에서는, 피부 자극이 저감되고, 피부 위축은 관찰되지 않았다.
염산로피니롤를 함유하는 첩부제에 대해, 시험 25 ∼ 28 의 결과를 표 14 및 표 15 에 나타낸다. 비교예 7 의 첩부제에서는, 피부 위축이 관찰되었다.
염산로피니롤를 함유하는 첩부제에 대해, 시험 31 및 32 의 결과를 표 16 및 표 17 에 나타낸다. 비교예 10 ∼ 12 의 첩부제에서는, 피부 자극이 충분히 저감되지 않았다.
Claims (2)
- 지지체 상에 점착제층을 구비하는 첩부제로서,
상기 점착제층이, 점착 기제와, 피부 자극성 약물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과, 디플루코르톨론발레르산에스테르를 함유하고, 상기 디플루코르톨론발레르산에스테르의 함유량이 상기 점착제층의 전체 질량 기준으로 0.0009 ∼ 0.08 질량% 인, 첩부제. - 제 1 항에 있어서,
상기 점착 기제가, 고무계 점착 기제, 아크릴계 점착 기제 및 실리콘계 점착 기제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 점착 기제를 포함하는, 첩부제.
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