KR20210107698A - Nav1.7 및 Nav1.8 차단제로 쓰이는 헤테로환 유도체 - Google Patents
Nav1.7 및 Nav1.8 차단제로 쓰이는 헤테로환 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 Nav1.7 및 Nav1.8 통로와 같은 전위개구형 나트륨 통로의 차단활성을 가지며, 전위개구형 나트륨 통로 관련 질병 및 질환의 치료 또는 예방에 유용한 헤테로환 유도체에 관한다. 본 발명은 또한 해당 화합물을 포함하는 의약조성물과, 전위개구형 나트륨 통로 관련 질환의 예방 또는 치료에 관한 해당 화합물 및 조성물의 용도에도 관한다.
Description
본 발명은 나트륨 통로 차단제이며, 다양한 치료적 적용, 특히 통증 치료에 적용되는 헤테로환 유도체에 관한다.
본 발명의 헤테로환 유도체는 나트륨 통로 차단제이며, 특히 통증 치료에서 다양한 치료에 적용된다. 보다 구체적으로, 본 발명의 헤테로환 유도체는 Nav1.7 및 Nav1.8 통로 모두의 조절자이다. 다음의 논의에서, 본 발명은 Nav1.7 및 Nav1.8 통로의 억제를 참조하여 예시된다. 헤테로환 유도체는 Nav1.7 및 Nav1.8 통로에 대해서, Nav1.5 통로에 대한 친화성보다 유의하게 뛰어난 친화성을 나타낸다. 본 발명의 헤테로환 유도체는 Nav1.5 통로와 비교하여 Nav1.7 및 Nav1.8 통로에 대해 우수한 선택성을 나타낸다.
전위개구형 나트륨 통로(VGSC, Nav1.x)는 흥분성 조직에서 활동 전위의 개시 및 전파에 중요한 역할을 한다. VGSC는 큰 알파-서브유닛과 하나 이상의 작은 베타-서브유닛으로 구성된 통합 원형질막 단백질이다. 인간에서는, 뚜렷한 생물물리학적 특성과 발현 프로필을 갖는 9 개의 알파-서브유닛(Nav1.1 ∼ Nav1.9)이 특정되었다. Nav1.7, Nav1.8, 및 Nav1.9는 주로 말초 신경계(NPL1)에서 발현된다. Nav1.7는 생물물리학적 특성때문에 활동 전위의 개시에서 역할을 하는 것으로 여겨지며 반면에 Nav1.8은 활동 전위 상승에 주요 기여자이다. Nav1.9는 안정막 전위 설정과 관련된 지속적인 전류를 생성한다.
Nav1.7은 교감 신경 뉴런뿐만 아니라 배근신경절(DRG) 뉴런에서 높게 발현되며, 그 발현은 중앙 및 말초 축삭 말단 모두로 확대된다. Nav1.7은 당뇨병성 신경병증(NPL 2 및 NPL 3)을 포함한 염증성 및 신경병성 통증의 전임상 모델에서 상향 조절된다. 통증에서 Nav1.7의 역할은 녹아웃 연구에서 확인되었다. Nav1.8 양성 감각 뉴런에서 선택적으로 Nav1.7을 녹아웃시키는 조건부 Nav1.7 녹아웃 마우스에서, 포르말린, 완전 프로인트 어주번트(CFA), 또는 신경 성장 인자(NGF)와 같은 자극 배열에 의해 유발되는 염증성 통증 반응이 감소 또는 제거되었다. 그러나 신경병성 통증은 정상적으로 발생했다(NPL 4 및 NPL 5). 감각 및 교감 신경 세포 모두에서 Nav1.7의 조건부 제거 또는 Nav1.7의 전체 제거는, 선천성 통로병증 관련 통증 무감각(CIP) 환자에서 볼 수 있는 무통증 표현형을 재현하며 비정상적인 자율 기능 장애를 유발하지 않으면서 염증성 또는 신경병성 통증을 없앤다(NPL 5 및 NPL 6).
인간에서 Nav1.7을 부호화하는 SCN9A의 돌연변이는, 유전성 홍색사지통증(IEM), 극심한 발작성 통증 장애(PEPD) 및 선천성 통로병증 관련 통증 무감각(CIP)과 같은 세 가지 통증 장애와 관련되어 있다. 통로 활동을 향상시키고 DRG 뉴런의 흥분성을 증가시키는 기능 획득 돌연변이는, 유전성 홍색사지통증(IEM) 또는 극심한 발작성 통증 장애(PEPD)와 같은 심각한 통증 증후군을 생성한다. 대조적으로, 통로 절단으로 인한 기능적인 Nav1.7의 완전한 상실, 잘못된 스플라이싱, 또는 수송 결함과 같은 기능 상실 돌연변이는, 통증을 느끼는 능력의 상실, 즉, 선천성 통로병증 관련 통증 무감각(CIP)(NPL 7)으로 이어진다.
Nav1.8은 비유수화(non myelinated) 소형 C 섬유와 얇게 유수화(thinly myelinated)된 A델타 섬유 DRG 뉴런 모두에서 높게 발현되며, 발현 수준은 염증 상태에서 유의하게 상승한다(NPL 8). 여러 증거에 따르면, Nav1.8은 통각 수용 뉴런에서 활동 전위 상승의 토대가 되는 나트륨 전류의 대부분을 전달한다. 전체 Nav1.8 녹아웃 마우스는 차가운 자극 및 기계적 압력에 대한 통증 반응의 감소를 나타냈지만, 신경병성 통증은 정상적으로 발생했다(NPL 9 및 NPL 10). 그러나 Nav1.8 안티센스 또는 siRNA를 사용한 녹다운 연구는 신경병성 통증과 염증성 통증(NPL 11 및 NPL 12) 모두에서 Nav1.8의 관련성을 시사했다. 인간의 경우, 최근, Nav1.7(NPL 6 및 NPL 13)에 돌연변이가 없는 소형 섬유 신경병증(SFN) 환자에서, Nav1.8을 부호화하는 SCN10A의 기능 획득 돌연변이가 확인되었다. 통증 및 가려움증 완화를 위해 Nav1.7 통로 전압 센서를 표적으로 삼는 단일 클론 항체가 기재되어 있다(NPL 14).
임상에서는 전위개구형 나트륨 통로 차단제(예: 리도카인, 할로탄)가 통증 관리에 사용되었지만, 그 유용성은 종종 낮은 유효성으로 인한 불완전한 효능과 특히 Nav1.5(예: 심장 부정맥)에 대한 서브타입 비선택성으로 인한 원치 않는 부작용때문에 제한된다. Nav1.7 및 Nav1.8은 말초 신경계에서 함께 발현되며, 파이러링(firing)이 반복되는 동안, Nav1.7이 임계 전류로 작용하고 Nav1.8이 활동 전위 상승의 토대가 되는 나트륨 전류의 대부분을 생성하는 상호협력을 통해 통증 신호를 전달한다. 따라서 Nav1.5보다 Nav1.7 및 Nav1.8에 대한 친화성이 높은 나트륨 통로 차단제는 기존 약물보다 더 유리한 임상 프로필을 제공한다.
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본 발명의 목적은 유리한 약물 후보인 새로운 Nav1.7 및 Nav1.8 통로 차단제를 제공하는 것이다. 바람직한 화합물은 Nav1.7 및 Nav1.8 통로에 강력하게 결합하는 반면 다른 나트륨 통로, 특히 Nav1.5 통로에 대해서는 거의 친화성을 나타내지 않는다. 이들 화합물은 Nav1.7 및 Nav1.8 통로 차단제가 관련된 상태 또는 장애의 치료를 위해 흡수, 분포, 대사, 및 배설에서 유리한 약동학적 특성을 갖는다. 또한, 독성이 없으며 부작용이 거의 없다. 또한, 이상적인 약물 후보는 안정적이고 흡습성이 없으며 쉽게 제형화 되는 물리적 형태로 존재한다.
특히, 본 발명의 헤테로환 유도체는 Nav1.5 통로보다 Nav1.7 및 Nav1.8 통로에 대하여 높은 선택성을 나타내므로, 부작용 프로필을 개선할 수 있다.
따라서 본 발명의 헤테로환 유도체는 광범위한 종류의 질병 치료에 유용하며, 특히 통증; 급성통증; 만성통증; 신경병증성 통증; 염증성 통증; 내장통; 수술후 통증을 포함하는 통각수용성 통증; 암성통증, 요통, 구강안면통(orofacial pain) 및 화학요법 유발성 통증을 포함하는, 내장, 소화관, 두개조직, 근골격계, 척추, 비뇨생식기계, 심혈관계, 중추신경계(CNS) 연관 혼합형 통증의 치료에 유용하다.
본 발명의 헤테로환 유도체로 치료가 가능한 그 외의 질환으로는, 가려움증, 다발성경화증, 신경변성 장애, 과민성 대장증후군, 골관절염, 류마티스 관절통, 신경병리학적 질환, 기능성 대장질환, 염증성 대장염, 생리통, 골반통, 방광염, 췌장염, 편두통, 군발성 및 긴장성 두통증후군, 당뇨병성 신경병증, 말초신경장애성 통증, 좌골신경통, 섬유근육통, 크론병, 간질 혹은 간질증상, 양극성 우울증, 빈맥성 부정맥, 감정장애, 양극성장애, 불안신경증 및 우울증을 포함하는 정신질환, 근경직증, 부정맥, 운동장애, 신경내분비 장애, 운동실조, 요실금, 내장통, 삼차신경통, 포진신경통, 일반적인 신경통, 대상포진후 신경통, 신경근통, 요통, 두통 또는 경부통, 격통 또는 난치성 통증, 돌출통, 수술후 통증, 뇌졸중, 암성통증, 발작장애, 작열통을 들 수 있다.
해당 화합물은 Nav1.7 및 Nav1.8 통로에 대하여 활성을 나타내며, 아울러, Nav1.5 통로에 비해 Nav1.7 및 Nav1.8 통로에 대하여 높은 선택성을 나타낸다.
Nav1.7 및 Nav1.8 통로 차단제 관련 질환 또는 질병의 치료에 있어서, 본 발명의 화합물은 본 분야에서 개시되어 있는 다른 화합물에 비하여, 보다 낮은 독성, 유리한 흡수, 분포, 대사, 및 배설, 유리한 용해도, 유리한 혈장단백질 결합도, 적은 약물간 상호작용, HERG통로에서 억제 활성 저감 및/또는 QT간격연장 감소와 같은 성질을 가질 수 있다.
본 발명은 다음을 제공한다.
[1] 하기 식(I)의 화합물에 있어서,
[화학식 1]
여기서, A는 아릴 또는 헤테로아릴이며, 바람직하게는 A는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라질, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 더 바람직하게는 A는 페닐 또는 피리딜이며, 가장 바람직한 A는 피리딜이고,
R1은 C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, -SF5, -SCF3, 및 플루오로벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시는 치환되지 않거나 하나 이상의 불소로 치환되고,
바람직하게는 R1은 C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, 및 플루오로벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 더 바람직하게는 R1은 -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCH2CF3 및 플루오로벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 더욱 더 바람직하게는 R1은 -CF3 또는 -OCF3이며, 가장 바람직하게는 R1은 -CF3이고,
R2는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬, (5) -O-C1-6 알킬, (6) C2-6 알케닐, (7) C3-7 시클로알킬, (8) -CN, 및 (9) -(C=O)-NR6R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 상기의 C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C3-7 시클로알킬은, 치환되지 않거나, 혹은 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,바람직하게는 R2은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬, (5) -O-C1-6 알킬, 및 (8) -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고,
바람직하게는 p는 0 또는 1이고,
p가 2 이상일 경우, 각각의 R2는 동일하거나 상이하고,
R1 및 R2는 A환 상의 임의의 위치에서 치환되어도 좋고,
n은 1, 2, 3, 또는 4이고,
바람직하게는 n은 1, 2, 또는 3이고,
Z는 CH, CR3, 또는 N이고,
바람직하게는 Z는 CH 또는 N이고,
R3은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬, 및 (5) -O-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
바람직하게는 R3은 (1) 수소 또는 (4) C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
q는 0, 1, 2, 또는 3이며, q가 2 이상일 경우 각각의 R3은 동일하거나 상이하고,
바람직하게는 q는 0 또는 1이고,
R4는 (1) 수소, (2) C1-6 알킬, (3) C2-6 알케닐, (4) C3-7 시클로알킬 (여기에서 상기의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C3-7 시클로알킬은, 치환되지 않거나, 혹은 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, 및 C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다), (5) 치환되지 않거나, 혹은 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, -C3-7 시클로알킬, 및 -O-C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 아릴, 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 R4는 (2) C1-6 알킬 및 (4) C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 상기의 C1-6 알킬 또는 C3-7 시클로알킬은 치환되지 않거나, 혹은 할로겐, 히드록실, -C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, 및 C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
R5a 및 R5b는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬, (5) -O-C1-6 알킬, (6) C1-6 알콕시 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 상기의 C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬은 치환되지 않거나, 혹은 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
바람직하게는 R5a 및 R5c는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) 치환되지 않거나, 혹은 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-6 알킬, 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R5a 및 R5b는 헤테로환의 탄소 원자 상의 임의의 위치에서 치환되어도 좋고,
R5a 및 R5b가 동일한 위치에서 치환되는 경우, R5a는 R5b와 3∼6 원 시클로알킬환을 형성해도 좋고,
R5c는 (1) 수소 또는 (2) C1-6 알킬이고,
R6 및 R7은 (1) 수소, (2) C1-6 알킬, (3) C1-6 알콕시 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기의 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시 C1-6 알킬은 치환되지 않거나, 혹은 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, R6은 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1∼2개의 헤테로 원자를 함유하는 R7과 4∼7 원환을 형성해도 좋은 것을 특징으로 하는,
화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
[2]
A는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라질, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 또는 나프틸이고,
R5a 및 R5b는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) 치환되지 않거나, 혹은 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-6 알킬, 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R5a 및 R5b는 헤테로환의 탄소 원자 상의 임의의 위치에서 치환되어도 좋고,
R5a 및 R5b가 동일한 위치에서 치환되는 경우, R5a는 R5b와 3∼6 원 시클로알킬환을 형성해도 좋고,
화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
[3] 하기 식(II)의 화합물에 있어서,
[화학식 2]
여기서:
W는 CH, CR2, 또는 N이고,
바람직하게는 W는 CH 또는 N이며, 더 바람직하게는 W는 N이고,
R1은 -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCH2CF3, 및 플루오로벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R2은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬, (5) -O-C1-6 알킬, 및 (6) -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
n은 1, 2, 또는 3이고,
Z는 CH, CR3, 또는 N이고,
R3은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬, 및 (5) -O-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 (1) C1-6 알킬 및 (2) C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 상기의 C1-6 알킬 또는 C3-7 시클로알킬은 치환되지 않거나, 혹은 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, 및 C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
R5a 및 R5b는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) 치환되지 않거나, 혹은 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-6 알킬, 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R5a 및 R5b는 헤테로환의 탄소 원자 상의 임의의 위치에서 치환되어도 좋고,
R5a 및 R5b가 동일한 위치에서 치환되는 경우, R5a는 R5b와 3∼6 원 시클로알킬환을 형성해도 좋고,
R5c는 (1) 수소 또는 (2) C1-6 알킬인 것을 특징으로 하는,
화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
[4] 하기 식(III)의 화합물에 있어서,
[화학식 3]
여기서:
W는 CH 또는 N이고,
R1은 -CF3 또는 -OCF3이고,
R2는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬, (5) -O-C1-6 알킬, (6) -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
n은 1, 2, 또는 3이고,
Z는 CH 또는 N이고,
R3은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬, 및 (5) -O-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4는 (1) C1-6 알킬 및 (2) C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 상기의 C1-6 알킬 또는 C3-7 시클로알킬은 치환되지 않거나, 혹은 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
R5a 및 R5b는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) 치환되지 않거나, 혹은 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-6 알킬, 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R5a 및 R5b는 헤테로환의 탄소 원자 상의 임의의 위치에서 치환되어도 좋고,
R5a 및 R5b가 동일한 위치에서 치환되는 경우, R5a는 R5b와 3∼6 원 시클로알킬환을 형성해도 좋고,
R5c는 (1) 수소 또는 (2) C1-6 알킬인 것을 특징으로 하는,
화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
[5] W는 N이고,
R1은 -CF3인 것을 특징으로 하는,
[4]에 기재된 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
[6]
(S)-2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-2-이소부티라미도-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-2-프로피온아미도-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-프로피온아미도피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로부탄카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-프로피온아미도피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로부탄카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(S)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
(S)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도피리미딘-4-카르복사미드;
(S)-2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(S)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(S)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(S)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-((3R*,4R*)-1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-히드록시피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-메틸피퍼리딘-3-일)이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-메틸피퍼리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-((3R,5S)-1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-2-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)이소니코틴아미드;
N-((3R*,4R*)-1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-히드록시피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-2-이소부티라미도-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-6-메틸피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(3-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-이소부티라미도-N-(1-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸-N-(1-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-이소부티라미도-6-메틸-N-(1-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-2-이소부티라미도-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-이소부티라미도-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-((3S,4R)-1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-플루오로피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
N-((3S,4R)-1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-플루오로피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로부탄카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-2-부티라미도-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-피발라미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-((4-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-((4-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-((4-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-2-(2-히드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-이소부티라미도)-N-(1-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-2-부티라미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도-6-메틸피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피퍼리딘-3-일)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드; 및
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카르복사미드;
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
[7]
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-2-프로피온아미도-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-프로피온아미도피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로부탄카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-프로피온아미도피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로부탄카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-메틸피퍼리딘-3-일)이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-메틸피퍼리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-2-이소부티라미도-6-메틸-N-(1-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-2-이소부티라미도-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-이소부티라미도-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-2-부티라미도-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-((4-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드; 및
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카르복사미드;
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, [6]에 기재된 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
[8] [1]∼[7] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 의약조성물.
[9] 또다른 약리활성제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, [8]에 기재된 의약조성물.
[10] 인간을 포함하는 동물의 Nav1.7 및 Nav1.8 통로 차단제 관련 질환 또는 질병을 치료하는 방법에 있어서, [1]∼[7] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 치료 유효량을, 상기 치료를 요하는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
[11] 상기 질환 또는 질병은, 통증, 급성통증, 만성통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장통, 통각수용성 통증, 가려움증, 다발성경화증, 신경변성 장애, 과민성 대장증후군, 골관절염, 류마티스 관절통, 신경병리학적 질환, 기능성 대장질환, 염증성 대장염, 생리통, 골반통, 방광염, 췌장염, 편두통, 군발성 및 긴장성 두통증후군, 당뇨병성 신경병증, 말초신경장애성 통증, 좌골신경통, 섬유근육통, 크론병, 간질 혹은 간질증상, 양극성 우울증, 빈맥성 부정맥, 감정장애, 양극성장애, 불안신경증 및 우울증을 포함하는 정신질환, 근경직증, 부정맥, 운동장애, 신경내분비 장애, 운동실조, 요실금, 내장통, 삼차신경통, 포진신경통, 일반적인 신경통(general neuralgia), 대상포진후 신경통, 신경근통, 요통, 두통 또는 경부통, 격통 또는 난치성 통증, 돌출통(breakthrough pain), 수술후 통증, 뇌졸중, 암성통증, 발작장애, 작열통, 화학요법 유발성 통증(chemo-induced pain), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, [10]에 기재된 방법.
[12] Nav1.7 및 Nav1.8 통로 차단제 관련 질환 또는 질병의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, [1]∼[7] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 혹은 조성물의 용도.
[13] 상기 질환 또는 질병은 통증, 급성통증, 만성통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장통, 통각수용성 통증, 가려움증, 다발성경화증, 신경변성 장애, 과민성 대장증후군, 골관절염, 류마티스 관절통, 신경병리학적 질환, 기능성 대장질환, 염증성 대장염, 생리통, 골반통, 방광염, 췌장염, 편두통, 군발성 및 긴장성 두통증후군, 당뇨병성 신경병증, 말초신경장애성 통증, 좌골신경통, 섬유근육통, 크론병, 간질 혹은 간질증상, 양극성 우울증, 빈맥성 부정맥, 감정장애, 양극성장애, 불안신경증 및 우울증을 포함하는 정신질환, 근경직증, 부정맥, 운동장애, 신경내분비 장애, 운동실조, 요실금, 내장통, 삼차신경통, 포진신경통, 일반적인 신경통, 대상포진후 신경통, 신경근통, 요통, 두통 또는 경부통, 격통 또는 난치성 통증, 돌출통, 수술후 통증, 뇌졸중, 암성통증, 발작장애, 작열통, 화학요법 유발성 통증, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, [12]에 기재된 용도.
[14] Nav1.7 및 Nav1.8 통로 차단제 관련 질환 또는 질병의 치료에 사용하기 위한, [1]∼[7] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 및
[15] 의약조성물의 제조공정에 있어서, [1]∼[7] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 공정.
본 발명의 헤테로환 유도체는 나트륨 통로 차단제이며, 다양한 치료적 적용, 특히 통증 치료에 적용된다.
보다 구체적으로, 본 발명의 헤테로환 유도체는 선택적 Nav1.7 및 Nav1.8 통로 차단제이다. 다음의 논의에서, 본 발명은 Nav1.7 및 Nav1.8 통로의 억제를 참조하여 예시된다.
헤테로환 유도체는 Nav1.7 및 Nav1.8 통로에 대해서 Nav1.5 통로에 대한 친화성보다 현저하게 뛰어난 친화성을 나타낸다.
본 발명의 헤테로환 유도체는, Nav1.5 통로에 비교해 Nav1.7 및 Nav1.8 통로에서 우수한 선택성을 갖는다.
특히, 본 발명의 헤테로환 유도체는 Nav1.5 통로보다 Nav1.7 및 Nav1.8 통로에 대하여 높은 선택성을 나타내므로, 부작용 프로필을 개선할 수 있다.
따라서 본 발명의 헤테로환 유도체는 광범위한 종류의 질병 치료에 유용하며, 특히 통증; 급성통증; 만성통증; 신경병증성 통증; 염증성 통증; 내장통; 수술후 통증을 포함하는 통각수용성 통증; 암성통증, 요통, 구강안면통(orofacial pain) 및 화학요법 유발성 통증을 포함하는, 내장, 소화관, 두개조직, 근골격계, 척추, 비뇨생식기계, 심혈관계, 중추신경계(CNS) 연관 혼합형 통증의 치료에 유용하다.
본 발명의 헤테로환 유도체로 치료가 가능한 그 외의 질환으로는, 가려움증, 다발성경화증, 신경변성 장애, 과민성 대장증후군, 골관절염, 류마티스 관절통, 신경병리학적 질환, 기능성 대장질환, 염증성 대장염, 생리통, 골반통, 방광염, 췌장염, 편두통, 군발성 및 긴장성 두통증후군, 당뇨병성 신경병증, 말초신경장애성 통증, 좌골신경통, 섬유근육통, 크론병, 간질 혹은 간질증상, 양극성 우울증, 빈맥성 부정맥, 감정장애, 양극성장애, 불안신경증 및 우울증을 포함하는 정신질환, 근경직증, 부정맥, 운동장애, 신경내분비 장애, 운동실조, 요실금, 내장통, 삼차신경통, 포진신경통, 일반적인 신경통, 대상포진후 신경통, 신경근통, 요통, 두통 또는 경부통, 격통 또는 난치성 통증, 돌출통, 수술후 통증, 뇌졸중, 암성통증, 발작장애, 작열통을 들 수 있다.
상기 화학식 (I), (II) 및 (III)에서 예시된 바와 같이, 본 발명은 중간 부분에 있는 헤테로환 부위를 특징으로 한다. INCYTE CORPORATION 및 BAYER CROPSCIENCE GMBH는 각각 WO2006/020598 및 WO2003/028459에서 중간 부분에 헤테로환 부위를 갖는 화합물을 개시한다. 가장 가까운 화합물은 WO2006/020598의 실시예 번호 182의 화합물 및 WO2003/028459의 실시예 번호 79의 화합물로 생각된다. WO2006/020598은 11-베타 히드록실 스테로이드 탈수소효소 1 형(11베타HSD1) 또는 미네랄 코르티코이드 수용체(MR)의 활성을 개시한다. WO2003/028459는 살충제 활성을 개시했다. 이 문헌들은 Nav1.7 및 Nav1.8 활성을 개시하지 않고 있다.
또한, 우측 및 좌측이 유사한 말단 부위을 갖는 화합물은 WO2015/069593 및 WO2012/053186 등의 문헌에 개시되어 있다. 그러나, 중간 부분에 피퍼리딘, 피롤리딘, 및 아제티딘과 같은 헤테로환을 갖는 화합물은 상기 문헌에서 결코 개시되거나 제안되지 않았다.
Nav1.7 및 Nav1.8 통로를 매개하는 질병 또는 질환의 예로는, Nav1.7 및 Nav1.8 통로 관련 질병을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 화합물은 Nav1.7 및 Nav1.8 통로 차단 활성을 갖는다. 또한 본 발명의 화합물은 낮은 독성; 유리한 흡수, 분포, 대사 및 배설; 유리한 용해도, Nav1.7 및 Nav1.8 통로 이외에 대한 유리한 단백질 결합 친화성, 적은 약물간 상호작용, HERG통로에서의 억제 활성 저감 및/또는 QT간격연장 감소와 같은 성질을 가져도 좋다.
해당 분야의 당업자가 주지하다시피, 본 명세서에서 쓰이는 용어 <할로겐> 또는 <할로(halo)>는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다. 아울러 1-6, 가령 C1-6은 숫자가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임을 특정하는 것으로 정의할 수 있다. 상기 정의에 따르면, 예를 들어, C1-6, 가령 C1-6 알킬은, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 갖는 알킬기를 가리킨다. 마찬가지로, C2-6 알케닐은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 갖는 알케닐기를 가리킨다. 치환기에 의해 독립적으로 치환되었다고 지정되어 있는 기는, 여러 개의 치환기에 의해 독립적으로 치환되어도 좋다.
본 명세서에서 쓰이는 용어 <알킬>은, 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄형 포화 1가 탄화수소 라디컬, 또는 3∼6개의 탄소원자를 갖는 분지형 포화 1가 탄화수소 라디컬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸(모든 이성질체를 포함한다), 펜틸(모든 이성질체를 포함한다) 등을 가리킨다.
본 명세서에서 쓰이는 용어 <알콕시>는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시(모든 이성질체를 포함한다) 등의 -O-알킬을 가리키되, 단 -O-알킬은 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 쓰이는 용어 <알케닐>은, E배열 또는 Z배열이어도 좋은 적어도 하나의 이중결합을 갖는 탄화수소 라디컬을 의미하며, 에테닐, 프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하나, 이들에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 쓰이는 용어 <시클로알킬>은 단일환, 이중환 또는 삼중환을 의미하며, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 노르보르닐기, 아다만틸기 등을 포함하나, 이들에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 쓰이는 용어 <아릴>은, 탄소원자로 이루어진 불포화 또는 부분포화한 단일환 또는 이중환의 5∼15 원환을 가리킨다. 상기 아릴에는 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, (1S,4S)-비시클로[2.2.2]옥트-2-에닐, (1R,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐 등이 포함되나, 이들에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 쓰이는 용어 <헤테로아릴>은, O, N, S로부터 선택된 1∼4개의 헤테로 원자를 함유해도 좋은, 불포화 또는 부분포화한 단일환 또는 이중환의 5∼15 원환을, 바람직하게는 5∼10 원환을 가리킨다.
헤테로아릴의 예로는 티오페닐, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 피라질, 테트라졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 피롤로피리딜, 피롤로피리디미닐, 피라졸로피리딜, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 푸로피리딜, 벤조이소옥사졸릴, 이미다조피라지닐, 이미다조피리다지닐, 이미다조피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 피리도피리미디닐 및 이들의 N-옥시드 및 S-옥시드를 포함하나, 이들에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 쓰이는 용어 <치료(treating)> 또는 <치료행위(treatment)>는, 기존의 증상 또는 질환의 진행 상태 또는 중증도(severity)의 방지, 억제, 경감, 정지 또는 역전하는 행위를 포함한다. 본 명세서에서 쓰이는 용어 <예방(preventing)> 또는 <예방행위(to prevent)>는, 증상 또는 질환의 발생 또는 개시를 방지, 억제 또는 저해하는 행위를 포함한다.
본 명세서에서 별도로 기재사항이 없는 한, 대상의 단수형과 복수형을 모두 언급하는 것으로 간주한다.
<본 발명의 화합물>의 범주에는 식 (I), (II) 및 (III)의 화합물의 염, 용매화물, 수화물, 착체, 다형체, 프로드러그, 방사성표식 유도체, 입체이성질체, 광학이성질체가 모두 포함된다.
식 (I), (II) 및 (III)의 화합물은 해당 화합물의 산부가염을 형성할 수 있다. 식 (I), (II) 및 (III)의 화합물의 염을 의학 분야에서 사용하기 위해서는, 해당 염이 약학적으로 허용 가능해야 한다. 약학적으로 허용가능한 염의 적합한 예시는 당업자에게는 이미 주지의 사실로, J. Pharm. Sci, 1977, 66, 1-19에 기재되어 있다. 상기 산부가염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산 등의 무기산, 및 호박산, 말레산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 구연산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술포산 등의 유기산으로 형성할 수 있으나, 이들 산에 한정되지 않는다. 식 (I), (II) 및 (III)의 화합물 중 특정 화합물은, 산의 1종 이상의 등가물과 함께 산부가염을 형성할 수 있다. 본 발명의 범주에는 가능한 정비형(stoichiometric form)과 부정비형(non-stoichiometric form)이 모두 포함된다. 아울러, 카르복시 등의 산성관능기를 함유하는 특정 화합물은 무기염의 형태로 분리가 가능하며, 상기 무기염에 있어서, 반대이온(counter ion)은 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 등으로부터 선택해도 좋고, 콜린, 아르기닌, 벤자틴, 디에틸아민, 글리신, 리신, 메글루민, 올라민, 2-아미노-2-메틸프로판-1-올, 베네타민, tert-부틸아민, 에폴라민, 에틸렌디아민, 히드라바민, 모르폴린, 피페라진, 프로카인, 트리에탄올아민, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 트리이소프로판올아민, 트로메타민 등과 같은 유기염기로부터 선택해도 좋다.
본 발명의 범주에는 식 (I), (II) 및 (III)의 화합물의 소위 <프로드러그>도 포함된다. 따라서, 자체적으로는 약리활성이 극히 적거나 거의 없는 식 (I), (II) 및 (III)의 화합물의 특정 유도체는, 신체에 투여될 때, 예를 들어 가수분해개열 등에 의해 필요 활성을 가지게 된 식 (I), (II) 및 (III)의 화합물로 전환되어도 좋다. 상기 유도체를 가리켜 <프로드러그>라고 한다. 프로드러그의 사용에 관한 보다 상세한 정보는, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series(T Higuchi and W Stella) 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987(ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)을 참조하기 바란다.
본 명세서에서 쓰이는 용어 <동물>에는 포유류 피험체와 비포유류 피험체가 포함된다. 적합한 포유류 피험체의 예시에는 인간, 설치류, 반려동물, 가축, 영장류가 포함되나, 이들에 한정되지는 않는다. 적합한 설치류로는 마우스, 래트, 햄스터, 사막쥐(gerbil), 기니피그를 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 적합한 반려동물로는 고양이, 개, 토끼, 페렛을 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 적합한 가축으로는 말, 염소, 양, 돼지, 소, 라마, 알파카를 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 적합한 영장류로는 침팬지, 여우원숭이, 짧은꼬리원숭이, 마모셋원숭이, 거미원숭이, 다람쥐원숭이, 버빗원숭이를 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 적합한 비포유류 피험체의 예시에는 조류, 파충류, 양서류, 어류가 포함되나, 이들에 한정되는 않는다. 조류의 예로는 닭, 칠면조, 오리, 거위를 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 포유류 피험체로는 인간이 바람직하다.
본 발명에 따른 프로드러그는 예를 들어, 식 (I), (II) 및 (III)의 화합물에 존재하는 적당한 관능기를 당업자에게는 <수식기(pro-moieties)>로 알려져 있는 특정 부위, 예를 들자면 H. Bundgaard의 Design of Prodrugs(Elsevier, 1985)에 기재되어 있는 수식기로 대체함으로써 생성할 수 있다. 본 발명에 따른 프로드러그의 예로는 다음이 포함된다.
(i) 식 (I), (II) 및 (III)의 화합물로, 알코올 관능기(-OH)를 함유하며, 히드록시기는 체내에서 히드록시기로 전환가능한 부위로 대체되는 화합물. 여기서 체내에서 히드록시기로 전환 가능한 상기 부위는, 가수분해 및/또는 에스테라아제 등의 효소에 의해 체내에서 히드록실기로 변형되는 부위를 가리킨다. 상기 부위의 예로는, 체내에서 용이하게 가수분해되는 에스테르기 또는 에테르기를 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 히드록시기의 수소를 아실록시알킬, 1-(알콕시카르보닐록시)알킬, 프탈리딜, 피발로일록시메틸록시카르보닐 등의 아실록시알킬록시카르보닐로 대체하는 부위가 가장 바람직하다.
(ii) 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물이 아미노기를 함유하는 경우, 적합한 산 할라이드 또는 적합한 산 무수물과 반응하여 제조된 아미드 유도체가 프로드러그로서 예시된다. 프로드러그로서 특히 바람직한 아미드 유도체는 -NHCO(CH2)2OCH3, -NHCOCH(NH2)CH3 등이다.
상기의 예에 따른 대체기의 또다른 사례와 기타 프로드러그 타입의 사례는 상술한 인용문헌에서 찾아볼 수 있다.
식 (I), (II) 및 (III)의 화합물과 그 염은 결정형 또는 비결정형으로 조제할 수 있다. 결정형일 경우, 필요에 따라 수화 또는 용매화 된다. 본 발명의 범주에는 정비 수화물 또는 용매화물, 아울러 가변량의 수분 및/또는 용매를 함유하는 화합물도 포함된다.
약학적으로 허용 가능하지 않은 반대이온 또는 연관된 용매를 갖는 염 및 용매화물 또한 본 발명의 범주, 예를 들어 식 (I), (II) 및 (III)의 기타 화합물과 그 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 사용되는 중간체로서의 용도에 포함된다.
식 (I), (II) 및 (III)의 화합물은, 본 발명의 범주에 포함되는 결정형의 다형체(polymorph)를 가져도 좋다.
아울러, 식 (I), (II) 및 (III)의 화합물은 프로드러그로서 투여되어도 좋다. 본 명세서에서 식 (I), (II) 및 (III)의 화합물의 <프로드러그>는 환자에게 투여할 시 체내에서 식 (I), (II) 및 (III)의 화합물을 최종적으로 유리시키는 화합물의 관능성 유도체이다. 식 (I), (II) 및 (III)의 화합물을 프로드러그로서 투여하는 것에 의해 당업자는 (a) 체내에서의 화합물 작용 발현 개선, (b) 체내에서의 화합물 작용 지속 시간 개선, (c) 체내에서의 화합물 운송 및 분포의 개선, (d) 체내에서의 화합물 가용성 개선, (e) 화합물에 의한 부작용 또는 기타 위험 요소의 극복 중 하나 이상을 실현할 수 있다. 프로드러그 조제에 사용되는 일반적인 관능성 유도체는 체내에서 화학적 또는 효소적으로 개열되는 화합물의 수식(modification)을 포함한다. 상기 수식에는 인산염, 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 탄산염, 카르바민산염의 조제가 포함되며, 당업자에게는 주지의 사실이다.
식 (I), (II) 및 (III)의 화합물 중 일부에는, 1개 이상의 키랄탄소원자가 포함될 수도 있다. 그 경우, 식 (I), (II) 및 (III)의 화합물은 입체이성질체로서 존재하게 된다. 본 발명은 거울상이성질체, 디아스테레오이성질체 및 그 혼합물, 이를테면 라세미산염인 식 (I), (II) 및 (III)의 화합물의 입체이성질체와 같은, 모든 광학이성질체를 범주에 포함한다. 상이한 입체이성질제를 종래의 방식으로 상호 분리 또는 분해하여도 좋고, 종래의 입체선택성 또는 비대칭 합성에 의해 임의의 이성질체를 얻어도 좋다.
본 명세서에 기재된 화합물의 일부는 다양한 호변이성형으로 존재할 수 있으며, 본 발명은 상기 호변이성형을 모두 범주에 포함하는 것으로 간주된다.
본 발명은 또한 동위체표식 화합물을 포함한다. 상기 동위체표식 화합물은 본 명세서에 기재된 화합물과 동일하지만, 1개 이상의 원자가 자연 상태에서 흔히 볼 수 있는 원자질량 또는 질량수와는 다른 원자질량 또는 질량수를 가진 원자로 대체되어 있다. 본 발명의 화합물에 병합 가능한 동위체의 예로는, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 18F, 123I 및 125I 등과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 요오드, 염소의 동위체를 들 수 있다. 상기 동위체 및/또는 상이한 원자를 가진 상이한 동위체를 함유하는 본 발명의 화합물은 본 발명의 범주에 속한다. 본 발명의 동위체표식 화합물, 예를 들어 3H, 14C 등의 방사성표식 동위체가 병합된 화합물은, 약물 및/또는 기질조직배분측정(substrate tissue distribution assay)에 유용하다. 트리튬화 된 동위체, 즉 3H, 및 탄소-14 동위체, 즉 14C는 조제하기 용이하고 검출성이 높아 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위체는 양전자 단층촬영법(PET)에 특히 유용하고, 123I 동위체는 단일광자방사 단층촬영법(SPECT)에 특히 유용하며, 이들은 모두 뇌촬영에 유용하게 쓰인다. 나아가, 중수소(2H)와 같이 보다 무거운 동위체로 치환하는 경우, 대사적 안정성이 보다 높아져 특정한 치료 효과, 예를 들어 체내 반감기의 증가 또는 투여 필요량의 감소와 같은 결과를 가져올 수 있고, 따라서 일부 경우에 특히 바람직하다. 본 발명의 동위체표식 화합물은 일반적으로는, 후술하는 방법 및/또는 실시예에 개시된 절차를 실시하고, 비동위체표식 시약을 시판되는 동위체표식 시약으로 대체하여 조제할 수 있다.
본 분야에 개시되어 있는 다른 화합물에 대하여, 특정 화합물은 대사 및/또는 작용의 지속 시간에 관련하여 예기치 않았던 특성, 예를 들어 대사 안정성의 증가, 경구 생체이용률(bioavailability) 또는 흡수성의 강화, 및/또는 약물간 상호작용의 감소와 같은 특성을 나타내기도 한다.
식 (I), (II) 및 (III)의 화합물, 즉 Nav1.7 및 Nav1.8 통로 차단제는, 다양한 질병의 치료에 유용하게 쓰일 수 있다. 바람직하게는 통증, 특히 만성통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 통각수용성 통증 및 내장통의 치료에 쓰인다.
생리적 통증(physiological pain)은 외부 환경으로부터의 잠재적 유해 자극으로 인한 위험을 경고하는 중요한 보호 기제이다. 해당 시스템은 일차 감각뉴런의 특정한 조합(set)을 통해 작동하며, 말초전달기구를 경유하는 유해 자극에 의해 활성화된다(Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164). 통각수용체(nociceptor)로 알려진 감각섬유는 전도속도가 느리고 직경이 작은 축삭이다. 통각수용체는 유해 자극의 강도, 지속 시간, 질(quality)을 부호화 하며, 또한 척수 내로 돌출되어 있기 때문에 자극의 위치 역시 부호화 할 수 있다. 통각수용체는 통각수용신경섬유 상에 존재하는데, 해당 통각수용신경섬유에는 크게 두 가지 종류, 즉 유수화(myelinated) A델타 섬유와 비유수화(non-myelinated) C섬유가 있다. 통각수용체의 입력으로 생성된 활성은, 후각(dorsal horn)에서의 복합적인 처리(complex processing)를 거쳐 직접, 혹은 뇌간중계핵을 통해 복측시상(ventrobasal thalamus)으로 전달되고, 이어서 통각이 생성되는 피질까지 전달된다.
통증은 일반적으로 급성통증 또는 만성통증으로 분류할 수 있다. 급성통증은 갑작스럽게 시작하고 빠르게 끝난다(보통 12주 이하 동안 지속되는 경우를 가리킨다). 급성통증은 대개 특정한 부상과 같은 특정 원인과 연관이 있으며 날카롭고 격심한 아픔을 동반한다. 이는, 외과수술, 치과치료, 접질리기(strain) 또는 염좌(sprain)를 원인으로 하는 특정한 상해 후에 발생하는 종류의 통증이다. 일반적으로 급성통증은 지속적인 심리적 반응을 유발하지 않는다. 반대로 만성통증은 장기간에 걸쳐 발생하는 통증이며, 통상적으로 3개월 이상 지속하고 현저한 심리적 감정적 문제를 초래한다. 만성통증의 전형적인 예로는 신경병증성 통증(예: 통증을 동반하는 당뇨병성 신경병증, 또는 대상포진후 신경통), 손목수근관증후군, 요통, 두통, 암성통증, 관절염통, 만성 수술후 통증을 들 수 있다.
질병 또는 외상으로 인해 신체조직이 심대한 손상을 입었을 경우, 통각수용체 활성화의 특성이 변하고, 손상 부위의 주변에서 국소적으로, 통각수용체가 끝나는 위치를 중심으로 하여 말초에 감작(sensitization)이 발생한다. 그 결과 통각이 강화된다. 급성통증의 경우, 이러한 기제는 수복 프로세스를 보다 효율적으로 개시할 수 있는 보호 행동(protective behavior)의 촉진에 유용하다. 손상이 나으면 감각도 정상으로 회복하리라고 기대할 수 있다. 그러나 만성통증 상태일 경우, 대개 과민증은 치유과정보다 훨씬 오래 지속하며, 주로 신경계 손상이 원인이 되어 발생한다. 해당 손상은 많은 경우, 부적응(maladaptation) 및 이상활성(aberrant activity)에 연관된 감각신경섬유의 이상 상태(abnormality)를 유발한다(Woolf and Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).
환자의 증상이 불쾌감과 이상 수준의 감도(sensitivity)와 같은 특징을 보일 때, 이를 임상통증으로 간주한다. 환자는 불균일한 상태(heterogeneous)인 경향이 있으며, 다양한 통증 증상을 나타낼 수 있다. 상기 증상은 1) 둔중하거나, 불에 데인 듯하거나, 찌르는 듯한 느낌의 자발통, 2) 유해 자극에 대한 과도한 통증(exaggerated pain)(통각과민증), 3) 통상의 무해한 자극으로 발생하는 통증(Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44)을 포함한다. 다양한 종류의 급성통증 또는 만성통증을 앓고 있는 환자들 역시 비슷한 증상을 보일 수 있지만, 근본적인 원인이 되는 기제는 대개 상이하고, 치료 전략 역시 서로 달라진다. 따라서 통증은 병리생리학에 따라 여러 개의 아류형(subtype)으로 분류할 수도 있으며, 여기에는 통각수용성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증이 포함된다.
통각수용성 통증은 조직 손상, 또는 손상을 유발할 가능성이 있는 강한 자극으로 유발되는 통증이다. 통증 구심성신경(pain afferent)은 손상 부위의 통각수용체가 전달하는 자극으로 활성화되어, 끝부분에 존재하는 척수 내의 뉴런을 활성화시킨다. 자극은 척수로를 통해 통증을 지각하는 뇌로 중계된다(Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). 통각수용체의 활성화는 2종류의 구심신경섬유를 활성화시킨다. 유수화(myelinated) A델타 섬유는 날카롭고 찌르는 듯한 통각에 반응하고 자극 전달 속도가 빠른 반면, 비유수화(unmyelinated) C섬유는 둔통 및 동통에 반응하고 자극 전달 속도가 느리다. 중간 정도 내지 격심한 수준의 급성 통각수용성 통증은, 중추신경계 외상 통증, 접질리기/염좌, 화상, 심근경색, 급성 췌장염 등에서 발생하는 통증, 수술후 통증(종류를 불문하고 외과수술 후에 발생하는 통증), 외상후 통증, 신산통(renal colic), 암성통증, 요통의 현저한 특징이다. 암성통증은 종양에 연관된 통증(예: 뼈통증, 두통, 안면통 또는 내장통) 혹은 항암요법에 관련된 통증(예: 화학요법후 통증, 만성 수술후 통증 증후군 또는 방사선요법후 증후군(post radiation syndrome)) 등을 포함하는 만성통증이다. 암성통증은 화학요법, 면역요법, 호르몬요법 또는 방사선요법 때문에도 일어날 수 있다. 요통은 추간판 탈출증, 추간판 파열, 혹은 요추추간관절(lumber facet joint), 천장관절(sacroiliac joint), 척추주위근(paraspinal muscle) 또는 후종인대(posterior longitudinal ligament)의 이상이 원인이 되어 발생한다. 요통은 자연히 낫기도 하지만, 요통이 12주 이상 지속되는 일부 환자의 경우 특히 소모성(debilitating) 질환이 될 수도 있는 만성상태로 발전한다.
신경병증성 통증은 근년에 정립된 개념으로, 신경계의 원발성 병변 또는 기능장애로 인하여 시작 또는 발생하는 통증으로 정의된다. 신경 손상은 신경 손상 외상 또는 질환이 원인이 되어 일어날 수 있으며, 따라서 용어 <신경병증성 통증>은 다양한 병인(aetiology)으로 인한 각종 질환을 망라한다. 여기에는 말초신경장애, 당뇨병성 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차신경통, 요통, 암성 신경병증(cancer neuropathy), HIV성 신경병증(HIV neuropathy), 환지통, 손목수근관증후군, 중추성 뇌졸중후 통증(central post-stroke pain), 그 외 만성 알코올의존증, 갑상선기능 저하증, 요독증, 다발성경화증, 척수 손상, 파킨슨병, 간질 및 비타민결핍증에 관련된 통증이 포함되나, 이들에 한정되지는 않는다. 신경병증성 통증은 보호적인 역할을 하지 않으므로, 병리학적 통증이라 할 수 있다. 신경병증성 통증은 애초의 원인이 해소된 이후에도 몇 년 이상 지속되는 일이 종종 있으며, 환자의 삶의 질을 크게 저하한다(Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). 신경병증성 통증의 증상은 같은 질환을 앓는 환자들에서조차 불균일하게 나타나기 때문에 치료가 어렵다(Woolf and Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964를 참조한 것). 여기에는 지속성 통증인 동시에 발작성 통증 또는 이상유발통(abnormal evoked pain)인 자발통이 포함되며, 이를테면 통각과민증(유해 자극에 대한 감도 증가) 및 이질통(통상의 무해한 자극에 대한 감도)을 예로 들 수 있다.
염증과정은 조직 손상 또는 이물질의 존재에 반응하여 활성화되는 복잡한 일련의 생화학적 세포적 사상으로, 부종 및 통증을 유발한다(Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). 관절염통은 가장 흔한 염증성 통증이다. 류마티스성 질환은 선진국에서 가장 보편적인 만성 염증상태 중 하나이며, 류마티스 관절통은 장애의 일반적인 원인이 된다. 류마티스 관절통의 정확한 병인은 불명이나, 최근의 이론에 따르면 유전인자와 미생물학적 인자가 모두 중요하게 작용할 수 있다(Grennan and Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407). 약 1600만 명의 미국인이 증후성 골관절염(OA) 또는 퇴행성 관절질환을 앓고 있는 것으로 추산되며, 대부분은 60세 이상의 노인이다. 인구의 연령이 증가함에 따라 장래 4000만에 이를 것으로 보이기 때문에, 공중 보건에 중대한 문제가 될 것이다(Houge and Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395). 골관절염을 앓는 대부분의 환자는 그에 동반하는 통증 때문에 의사의 진료를 받게 된다. 관절염은 정신적 기능과 신체적 기능에 현저한 영향을 미치며, 남은 삶에서 장애의 주된 원인으로 알려져 있다. 강직성 척추염 또한 척추와 천장관절의 관절염을 유발하는 류마티스성 질환에 해당한다. 평생에 걸친 요통의 단속적인 발현부터 척추, 말초관절 및 기타 신체기관을 훼손하는 중증 만성질환에 이르기까지, 종류는 매우 다양하다.
염증성 통증의 또다른 예로는 염증성 대장염(IBD)에 연관된 통증을 포함하는 내장통을 들 수 있다. 내장통은 복강의 기관을 포함하는 내장에 관련된 통증이다. 해당 기관에는 생식기, 비장, 아울러 소화기계 일부가 포함된다. 내장 관련 통증은 소화기계 내장통과 비소화기계 내장통으로 나눌 수 있다. 통증을 유발하는 소화기(GI) 질환에서 가장 흔한 것으로는, 기능성 대장질환(FBD) 및 염증성 대장염(IBD)을 들 수 있다. 이와 같은 소화기질환은 현재 중도의 조절만 간능한 광범위한 병상을 포함하며, 기능성 대장질환(FBD)의 경우, 위식도역류질환, 소화불량, 과민성 대장증후군(IBS), 기능성 복통증후군(FAPS)가 포함되고, 염증성 대장염(IBD)의 경우, 크론병, 회장염, 궤양성 대장염이 포함된다. 이들 병상은 모두 규칙적으로 내장통을 일으킨다. 내장통의 또다른 예로는 생리통, 방광염, 췌장염, 골반통을 들 수 있다.
단, 일부 통증은 복수의 병인에 의하며, 따라서 하나 이상의 영역으로 분류될 수 있음을 유념하기 바란다. 일례로 요통 및 암성통증은 통각수용성 요소와 신경병증성 요소를 모두 가지고 있다.
그 외의 통증으로는 다음을 들 수 있다.
(i) 근육통, 섬유근육통, 척추염, 혈청반응 음성(비류마티스성) 관절증(sero-negative(non-rheumatoid) arthropathies), 비관절 류마티스 질환, 디스트로핀 이상증(dystrophinopathy), 글리코겐 분해, 다발성근염, 화농근육염을 포함하는 근골격계 질환으로 인한 통증.
(ii) 협심증, 심근경색증, 승모판 협착, 심낭염, 레이노 증후군, 경화부종, 골격근허혈(skeletal muscle ischemia)이 유발하는 통증을 포함하는 심장통 및 혈관통.
(iii) 편두통(전조증상이 있는 편두통과 전조증상이 없는 편두통을 포함), 군발성 두통, 긴장형 두통 혼합형 두통, 혈관질환 관련 두통 등의 두통.
(iv) 치통, 이통(otic pain), 구강작열감증후군(burning mouth syndrome), 턱관절 근막통(temporomandibular myofascial pain)을 포함하는 구강안면통.
아울러 식 (I), (II) 및 (III)의 화합물은 다발성경화증의 치료에 유용할 것으로도 기대된다.
본 발명은 식 (I), (II) 및 (III)의 화합물의 신경변성 장애의 증상을 치료 또는 완화하는 약제로서의 치료적 용도에도 관한다. 상기 신경변성 장애는, 예를 들어, 알츠하이머 병, 헌팅턴 무도병, 파킨슨병, 근위축성 측색경화증을 포함한다. 본 발명은 또한 급성 뇌손상이라 불리는 신경변성 장애의 치료를 망라한다. 해당 장애는 뇌졸중, 두부외상, 질식을 포함하지만 이들에 한정되지는 않는다. 뇌졸중은 뇌혈관 질환을 가리키며, 또한 뇌혈관 장애(CVA)라고도 하고, 급성 혈전색전성 뇌졸중(acute thromboembolic stroke)을 포함한다. 뇌졸중은 국소뇌허혈과 전뇌허혈을 모두 포함한다. 그 외에는, 일과성의 뇌허혈 발작, 뇌허혈을 동반하는 기타 뇌혈관 장애도 포함된다. 이와 같은 혈관질환은 경동맥 내막절제술(carotid endarterectomy)의 시술을 받은 환자, 일반적인 뇌혈관 또는 혈관 외과적 시술, 혹은 뇌혈관 조영 등을 포함하는 진단적 혈관 처치를 받은 환자에게서 발현하기도 한다. 그 외의 원인으로는 두부외상, 척수외상, 혹은 일반적인 무산소증, 저산소증, 저혈당증 및 저혈압으로 인한 손상과 색전혈증(embole), 과관류증후군(hypoperfusion), 저산소증의 처치 중에 발생하는 유사한 손상을 들 수 있다. 본 발명은, 예를 들어 심장 우회수술 중에 발생하는 두개강내 출혈, 주산기 가사(perinatal asphyxia), 심정지, 간질지속증(status epilepticus)과 같은 일련의 사태에 유용할 수 있다.
숙련된 의사는, 피험체가 예를 들어 뇌졸중이 의심되거나, 발병할 우려가 있거나, 뇌졸중을 앓고 있어 본 발명의 방법에 의한 투여를 실시하기에 적합한 상황을 판정할 수 있다.
Nav1.7 및 Nav1.8 통로는 광범위한 생물학적 기능에 관여하고 있다. 이는, 인간 또는 그 외의 종이 앓는 각종 질환의 경과에서 이들의 수용체가 잠재적으로 맡는 역할을 시사한다. 본 발명의 화합물은 Nav1.7 및 Nav1.8 통로에 연관된 각종 신경학적 질환 및 정신의학적 질환의 리스크를 치료, 예방, 개선, 제어 또는 완화하는 데 유용하다. 상기 질환에는 통증, 급성통증, 만성통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장통, 통각수용성 통증, 가려움증, 다발성경화증, 신경변성 장애, 과민성 대장증후군, 골관절염, 류마티스 관절통, 신경병리학적 질환, 기능성 대장질환, 염증성 대장염, 생리통, 골반통, 방광염, 췌장염, 편두통, 군발성 및 긴장성 두통증후군, 당뇨병성 신경병증, 말초신경장애성 통증, 좌골신경통, 섬유근육통, 크론병, 간질 혹은 간질증상, 양극성 우울증, 빈맥성 부정맥, 감정장애, 양극성장애, 불안신경증 및 우울증을 포함하는 정신질환, 근경직증, 부정맥, 운동장애, 신경내분비 장애, 운동실조, 요실금, 내장통, 삼차신경통, 포진신경통, 일반적인 신경통, 대상포진후 신경통, 신경근통, 요통, 두통 또는 경부통, 격통 또는 난치성 통증, 돌출통, 수술후 통증, 뇌졸중, 암성통증, 발작장애, 작열통, 화학요법 유발성 통증과 같은 질병 또는 질환 중 적어도 하나 이상이 포함된다.
본 발명의 조성물에 있어서 활성성분의 투여량은 변경이 가능하나, 활성성분량은 적합한 투여형태를 적용할 수 있는 수준의 양이어야 한다. 최적의 의약효력을 제공하는 양으로 치료를 받아야 할 필요가 있는 환자(동물 및 인간)에게 활성성분을 투여할 수 있다.
투여량은 원하는 치료효과, 투여경로, 치료기간에 따라 선택하여 결정한다. 1회 투여량은 질병의 성질과 중증도, 환자의 체중, 환자가 이후 섭취할 특정한 음식, 병행 사용하는 의약, 그 외 당업자에게는 주지의 기타 요인에 따라 환자마다 달라진다.
인간 환자의 경우, 본 발명의 화합물의 일일 투여량은 물론 투여 방식에 따라 달라지되, 통상적으로는 0.1 mg∼1000 mg의 범위 내이다. 예를 들어, 경구 투여는 일일 투여량이 1 mg∼1000 mg의 범위여야 하지만, 정맥내 투여라면 일일 투여량은 0.1 mg∼100 mg으로 충분하다. 일일 투여량은 1회에 전부 투여하거나 여러 차례로 나누어서 투여해도 좋고, 의사의 재량에 따라 본 명세서에 기재된 일반적 투여량의 범위를 벗어나는 양이어도 좋다.
상기 투여량은 체중 약 60 kg∼70 kg의 평균 인간 피험체를 기준으로 하는 것이다. 의사는 상기의 체중 범위에 속하지 않는 피험체, 예를 들어 유아 또는 고령자에게 적합한 투여량을 용이하게 결정할 수 있다.
한 실시형태에 있어서, 투여량의 범위는 1일 환자 1 명당 약 0.5 mg∼500 mg이다. 또다른 실시형태에 있어서 투여량의 범위는 1일 환자 1 명당 약 0.5 mg∼200 mg이다. 또다른 실시형태에 있어서 투여량의 범위는 1일 환자 1 명당 약 1 mg∼100 mg이다. 또다른 실시형태에 있어서 투여량의 범위는 1일 환자 1 명당 약 5 mg∼50 mg이다. 또다른 실시형태에 있어서 투여량의 범위는 1일 환자 1 명당 약 1 mg∼30 mg이다. 본 발명의 의약조성물은 약 0.5 mg∼500 mg의 활성 성분, 또는 약 1 mg∼250 mg의 활성성분을 포함하는 고형 투여용 제제여도 좋다. 상기 의약조성물은, 약 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 또는 250 mg의 활성성분을 포함하는 고형 투여용 제제여도 좋다. 경구투여의 경우, 조성물은 치료 대상 환자에게 투여할 투여량의 증후 조절(symptomatic adjustment)을 위해 활성성분 1.0∼1000 밀리그램, 예를 들어 활성성분 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, 1000 밀리그램을 함유하는 정제의 형태여도 좋다. 화합물은 투약계획에 따라 하루에 1∼4회, 예를 들어 하루에 1회 또는 2회 투여해도 좋다.
본 발명의 화합물은, 1종 이상의 그 외 약물과 조합하여 사용함으로써 본 발명의 화합물 또는 그 외 약물이 유용한 질병 또는 질환의 리스크를 치료, 예방, 제어, 개선 또는 완화해도 좋다. 이 경우, 상기 약물의 조합은 각각의 약물을 단독으로 사용하는 것보다 안전하거나 보다 뛰어난 효능을 발휘한다. 상기한 그 외 약물은 본 발명의 화합물과 동시에, 혹은 순차적으로, 일반적으로 쓰이는 경로와 투여량으로 투여해도 좋다. 본 발명의 화합물을 1종 이상의 그 외 약물과 동시에 사용할 경우, 단위 투여제형 내의 의약조성물은 상기 약물과 본 발명의 화합물을 함유하는 것으로 상정한다. 그러나 병용요법은 본 발명의 화합물과 1종 이상의 그 외 약물을 서로 다른 중복 스케줄에 따라 투여하는 요법도 포함한다. 또한, 1종 이상의 그 외 활성성분과 병용할 경우, 본 발명의 화합물과 그 외 활성성분의 1회 투여량은 단독으로 사용할 경우보다 적을 것으로 추측할 수 있다.
따라서, 본 발명의 의약조성물은 본 발명의 화합물은 물론 1종 이상의 그 외 활성성분을 포함한다. 상기한 조합에는 본 발명의 화합물과 그 외 활성성분 1종의 조합은 물론, 본 발명의 화합물과 그 외 활성성분 2종 이상의 조합도 포함된다.
마찬가지로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 예방, 치료, 제어, 개선 또는 위험 감소에 사용되는 다른 약물과 조합하여 사용할 수 있다. 상기한 그 외 약물은 본 발명의 화합물과 동시에, 혹은 순차적으로, 일반적으로 쓰이는 경로와 투여량으로 투여해도 좋다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 이외에 이러한 다른 약물을 함유하는 의약조성물이 예상된다. 따라서, 본 발명의 의약조성물은 본 발명의 화합물 이외에 1종 이상의 다른 활성 성분을 함유한다.
본 발명의 화합물 대 제 2 활성성분의 중량비는 다양할 수 있으며 각 성분의 투여량에 따라 달라진다. 일반적으로 각각의 투여량이 사용된다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 다른 약제와 조합될 때, 본 발명의 화합물 대 다른 약제의 중량비는 약 200:1에서 1:200을 포함하여 일반적으로 약 1000:1에서 약 1:1000의 범위이다. 본 발명의 화합물 및 다른 활성성분의 조합은 또한 일반적으로 상기 언급된 범위 내이지만, 각각의 경우에 유효량의 각 활성성분을 사용해야한다. 이러한 조합에서, 본 발명의 화합물 및 다른 활성제는 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 한 성분의 투여는 다른 작용제의 투여 이전, 동시 또는 이후에 이루어질 수 있다.
Nav1.7 및 Nav1.8 통로 차단제는 다른 약리학적 활성 화합물, 또는 2 종 이상의 다른 약리학적 활성 화합물, 특히 염증, 통증 및 비뇨기과 질환 또는 장애의 치료에서 유용하게 조합될 수 있다. 예를 들어, Nav1.7 및 Nav1.8 통로 차단제, 특히 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물, 또는 그 프로드러그 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물은 동시에, 순차적으로, 혹은 개별적으로, 1종 이상의 다음으로부터 선택되는 약제와 조합하여 투여해도 좋다:
- 모르핀, 헤로인, 히드로모르폰, 옥시모르폰, 레보파놀, 레발로판, 메타돈, 메테리딘, 펜타닐, 코카인, 코데인, 디히드로코데인, 옥시코돈, 히드로코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀 또는 펜타조신 등의 아편계 진통제;
- 아스피린, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 니트로플루르비프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 술파살라진, 술린닥, 톨메틴 또는 조메피락 등의 비스테로이드성 항염 약물(NSAID);
- 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부탈비탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈, 탈부탈, 티아밀랄 또는 티오펜탈 등의 바르비투르산염계 진정제;
- 클로르디아제폭시드, 클로라제프산, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜 또는 트리아졸람 등의 진정 작용을 갖는 벤조디아제핀;
- 디펜히드라민, 피릴라민, 프로메타진, 클로르페니라민 도는 클로르시클리진 등의 진정작용을 갖는 H1 길항제;
- 글루테티미드, 메프로바메이트, 메타콸론 또는 디클로랄페나존 등의 진정제;
- 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 시클로벤자프린, 메토카르바몰 또는 오르펜나드린 등의 골격근이완제;
- 덱스트로메토르판((+)-3-히드록시-N-메틸모르피난) 또는 그 대사물질인 덱스트로르판((+)-3-히드록시-N-메틸모르피난), 케타민, 메만틴, 피롤로퀴놀린 퀴닌, 시스-4-(포스포노메틸)-2-피퍼리딘카르복시산, 부디핀, EN-3231(MorphiDex [등록상표], 모르핀과 덱스트로메토르판의 조합 제제), 토피라메이트, 네라멕산, 또는 이펜프로딜, 트락소프로딜 혹은 (-)-(R)-6-{2-[4-(3-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]-1-히드록시에틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논과 같은 NR2B 길항제를 포함하는 페르진포텔 등의 NMDA 수용체 길항제;
- 독사조신, 탐술로신, 클로니딘, 구안파신, 덱스메데토미딘, 몰다피닐, 또는 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄-술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜) 퀴나졸린 등의 알파-아드레날린 수용체 약제;
- 데시프라민, 이미프라민, 아미트리프틸린, 또는 노르트리프틸린 등의 삼환계 항우울제;
- 카르바마제핀, 라모트리진, 토피라메이트, 또는 발프로에이트 등의 항경련제;
- (알파R,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라히드로-9-메틸-5-(4 -메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6,13-디온(TAK-637), 5-[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4 -모르폴리닐]-메틸]-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(MK-869), 아프레피탄트, 라네피탄트, 다피탄트 또는 3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐] 메틸아미노]-2-페닐피퍼리딘(2S,3S) 등의 타키키닌(NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2, 또는 NK-1 길항제;
- 옥시부티닌, 톨테로딘, 프로피베린, 염화 트로스피움, 다리페나신, 솔리페나신, 테미베린, 또는 이프라트로피움 등의 무스카린 길항제;
- 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 에토리콕시브, 또는 루미라콕시브 등의 COX-2 선택성 억제제;
- 파라세타몰 등의 콜타르계 진통제;
- 드로페리돌, 클로르프로마진, 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 메소리다진, 트리플루오페라진, 플루페나진, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 퀘티아핀, 세르틴돌, 아리피프라졸, 소네피프라졸, 블로난세린, 일로페리돈, 페로스피론, 라클로프리드, 조테핀, 비페프루녹스, 아세나핀, 루라시돈, 아미술프리드, 발라페리돈, 팔린도르(palindore), 에플리반세린, 오사네탄트, 리모나반트, 메클리네르탄트, 미락시온(등록상표) 또는 사리조탄 등의 신경이완제;
- 바닐로이드 수용체 작용제(예: 레시니페라톡신) 또는 바닐로이드 수용체 길항제(예: 캡사제핀);
- 일과성수용체 전위 양이온통로 서브타입(V1, V2, V3, V4, M8, M2, A1) 작용제 또는 길항제;
- 프로프라놀롤 등의 베타-아드레날린 수용체 약제;
- 멕실레틴 등의 국소마취제;
- 덱사메타손 등의 코르티코스테로이드;
- 엘레트립판, 수마트립판, 나라트립판, 졸미트립판 또는 리자트립판 등의 5-HT 수용체 작용제 또는 길항제, 특히 5-HT1B/1D 작용제;
- R(+)-알파-(2,3-디메톡시-페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐에틸)]-4-피퍼리딘메탄올(MDL-100907) 등의 5-HT2A 수용체 길항제;
- 이스프로니클린(TC-1734), (E)-N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-부텐-1-아민(RJR-2403), (R)-5-(2-아제티디닐메톡시)-2-클로로피리딘(ABT-594) 또는 니코틴 등의 콜린계(니코틴계) 진통제;
- 트라마돌(등록상표);
- 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H -피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(실데나필), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온(IC-351 또는 타달라필), 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-술포닐)페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1 -f][1,2,4]트리아진-4-온(바데나필), 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H -피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6 -디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카르복사미드, 또는3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-N-[2-(1 -메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-프로폭시벤젠술폰아미드 등의 PDEV 억제제;
- 가바펜틴, 프레가발린, 3-메틸가바펜틴, 미로가발린, (3-(아미노메틸)-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)아세트산, (3S,5R)-3-(아미노메틸)-5-메틸헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸옥탄산, (2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)프롤린, (2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)프롤린, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-((1-(아미노메틸)시클로헥실)메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, C-[1-((1H-테트라졸-5-일)메틸)시클로헵틸]메틸아민, (3S,4S)-(1-(아미노메틸)-3,4-디메틸시클로펜틸)아세트산, (3S,5R)-3-(아미노메틸)-5-메틸옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸노난산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸옥탄산, (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸헵탄산, 또는 (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸옥탄산 등의 알파-2-델타 배위자;
- 카나비노이드;
- mGluR1, mGluR2, mGluR3, mGluR5, 또는 mGluR7 등의 대사형 글루타민 수용체(mGluR) 길항제;
- 서트랄린, 서트랄린 대사물질 데메틸서트랄린, 플루옥세틴, 노르플루옥세틴(플루옥세틴 데스메틸 대사물질), 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 시탈로프람 대사물질 데스메틸시탈로팜, 에스키탈로팜, d,l-펜플루라민, 페목세틴, 이폭세틴, 시아노도티에핀, 리톡세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 세리클라민 또는 트라조돈 등의 세로토닌 재흡수 억제제;
- 마프로틸린, 로페프라민, 미르타자핀, 옥사프로틸린, 페졸라민, 토목세틴, 미안세린, 부프로피온, 부프로피온 대사물질 히드록시부프로피온, 노미펜신 및 빌록사진(Vivalan(등록상표)), 특히 레복세틴 등의 선택성 노르아드레날린 재흡수 억제제이며, 그 중에서도 특히 (S,S)-레복세틴인, 노르아드레날린(노르에피네프린) 재흡수 억제제;
- 벤라팍신, 벤라팍신 대사물질 O-데스메틸벤라팍신, 클로미프라민, 클로미프라민 대사물질 데스메틸클로미프라민, 둘록세틴, 밀나시프란, 또는 이미프라민 등의 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 이원적 억제제;
- S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-L-호모시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-4,4-디옥소-L-시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-2-메틸-L-시스테인, (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵탄산, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)-부틸]티오]-5-클로로-3-피리딘카르보니트릴; 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-4-클로로벤조니트릴, (2S,4R)-2-아미노-4-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-5-티아졸부타놀, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-6-(트리플루오로메틸)-3 -피리딘카르보니트릴, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-5-클로로벤조니트릴, N-[4-[2-(3-클로로벤질아미노)에틸]페닐]티오펜-2-카르복사미딘 또는 구아니디노에틸디술피드 등의 유도형 일산화질소 합성효소(iNOS) 억제제;
- 도네페질 등의 아세틸콜린에스테라아제 억제제;
- N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)-카르보닐] -4-메틸벤젠술폰아미드 또는 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산 등의 프로스타글란딘 E2 서브타입 4(EP4) 길항제;
- 1-(3-비페닐-4-일메틸-4-히드록시-크로만-7-일)-시클로펜탄카르복시산(CP-105696), 5-[2-(2-카르복시에틸)-3-[6-(4-메톡시페닐)-5E-헥세닐]옥시페녹시]-발레르산(ONO-4057) 또는 DPC-11870 등의 류코트리엔 B4 길항제;
- 질루톤, 6-[(3-플루오로-5-[4-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일])페녹시-메틸]-1-메틸-2-퀴놀론(ZD-2138), 2,3,5-트리메틸-6-(3-피리딜메틸),1,4-벤조퀴논(CV-6504) 등의 5-리폭시게나아제 억제제;
- 리도카인 등의 나트륨 통로 차단제;
- 지코노티드, 조니사미드, 또는 미베프라딜 등의 칼슘 통로 차단제;
- 온단세트론 등의 5-HT3 길항제;
- 옥살리플라틴, 5-플루오로라실, 류코볼린, 또는 파클리탁셀 등의 화학요법제;
- 토파시티닙 등의 야누스 키나아제(JAK) 억제제;
- 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGRP) 길항제;
- 브라디키닌(BK1 및 BK2) 길항제;
- 전위개구형 나트륨 의존통로 차단제(Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8, Nav1.9);
- 전위의존형 칼슘통로 차단제(N형, T형);
- P2X(이온통로형 ATP 수용체) 길항제;
- 산민감성 이온통로(ASIC1a, ASIC3) 길항제;
- 안지오텐신 AT2 길항제;
- 케모카인 CCR2B 수용체 길항제;
- 카텝신(B, S, K) 억제제;
- 시그마 1 수용체 작용제 또는 길항제;
- 타네주맙(tanezumab) 등의 신경 성장인자(NGF) 결합제 또는 억제제;
- 트로포미오신 수용체 키나아제 A(TrkA) 억제제;
- 지방산 아미드 가수분해효소(FAAH) 억제제;
- 모노아실글리세롤 리파아제(MAGL) 억제제;
- 마이크로솜 프로스타글란딘 E 합성효소 1형(mPGES-1) 억제제;
- GABAA 조절자(modulator);
- GlyR3 작용제 또는 양성 조절자(positive modulator);
- 페람파넬 등의 AMPA 수용체 길항제;
- 레티가빈 또는 플루피르틴 등의 칼륨통로 KCNQ/Kv7 개구제(opener) 또는 양성 조절자;
-G 단백질 연결 내부 정류성 칼륨 통로(GIRK) 개구제 또는 양성 조절자;
- 칼슘 활성화 칼륨통로(Kca) 개구제 또는 양성 조절자;
- 서브패밀리(subfamily) A(예: Kv1.1), 서브패밀리 B(예: Kv2.2) 또는 서브패밀리 K(예: TASK, TREK 또는 TRESK) 등의 전위개구형 칼륨통로의 칼륨통로 개구제 또는 양성 조절자;
또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 혹은 용매화물.
상기의 조합은 치료에 있어서 상승활성을 포함하는 현저한 이점을 가져다준다.
혼합으로 조제가 가능하며, 대기온도 및 기압에 적합한 본 발명의 의약조성물은, 일반적으로 경구투여, 비경구투여 또는 직장투여에 사용되며, 정제, 캡슐, 경구용 액체제제, 분말, 과립, 약용 드롭스, 재구성형 분말(reconstitutable powders), 주사제 또는 주입제, 현탁제, 혹은 좌약의 형태를 띠고 있어도 좋다. 일반적으로는 경구투여용 조성물이 바람직하다. 경구투여용 정제 및 캡슐은 단위투여제형이어도 좋으며, 종래의 부형제, 예를 들어 결합제(예: 알파옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스), 충전제(예: 락토오스, 미결정 셀룰로오스, 인산수수칼슘), 정제화 윤활제(예: 스테아린산 마그네슘, 활석 또는 실리카), 붕괴제(예: 감자전분 또는 전분 글리코산 나트륨), 적합한 습윤제(예: 라우릴황산나트륨) 등을 함유해도 좋다. 정제를 일반적인 약무(pharmaceutical practice)에서 주지의 방법으로 코팅해도 좋다.
경구용 액체제제는 예를 들어, 수성현탁액 또는 유성현탁액, 용액, 유액, 시럽, 엘릭서의 형태여도 좋고, 복용 전에 물 또는 기타 적합한 용매로 재구성이 가능한 건조제품의 형태여도 좋다. 상기 액체제제는, 현탁화제(예: 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 경화유지), 유화제(예: 레시틴, 아카시아), 비수성 용매(아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알코올, 분별화 식물성 오일 등의 식용유를 포함해도 좋다), 방부제(예: 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트, 소르브산) 등과 같은 종래의 첨가제를 함유해도 좋으며, 필요에 따라, 종래의 향미제, 착색제, 완충염, 감미제를 첨가할 수 있다. 경구투여용 제제는 활성화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 제어 및 방출할 수 있도록 조제되어도 좋다.
비경구투여용으로 식 (I), (II) 및 (III)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 및 살균 매제(sterile vehicle)를 이용하여 액형 단위 투여제형을 조제할 수 있다. 주사용 제제는, 식 (I), (II) 및 (III)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 및 살균 매제를 이용하여 조제하고, 필요에 따라 방부제를 첨가한 앰풀 또는 반복투여용 약병에 담은 단위 투여제형이어도 좋다. 조성물은 유성 혹은 수성용매를 이용한 현탁액, 용액 또는 유액의 형태를 해도 좋고, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제 등의 조제제를 함유해도 좋다. 아울러, 활성성분은 복용하기 전에 적합한 용매, 예를 들어 멸균주사용 증류수에 풀 수 있는 분말형태여도 좋다. 화합물은 사용 용매와 농도에 따라, 용매에서 현탁되거나 용해된다. 용액 조제 과정에서, 화합물을 적절한 약병 또는 앰풀에 충전 및 봉입하기에 앞서, 주사용으로 용해하고 필터로 살균한다. 국소마취제, 방부제 및 완충제와 같은 보조제를 용매에 용해시킨다. 안정성을 높이기 위해, 조성물을 약병에 채워넣은 후에 동결하고 진공 하에서 수분을 제거해도 좋다. 비경구성 현탁액은 거의 비슷한 수법으로 조제한다. 단, 화합물을 용매에 용해하는 대신에 현탁시키며, 여과로는 살균할 수 없다. 화합물은 살균용매에 현탁시키기 전에 에틸렌옥시드에 노출시켜 살균한다. 화합물에 계면활성제 또는 습윤제를 포함시켜 화합물의 균일분포를 촉진할 수 있다.
수성기제 또는 유성기제로 로션을 조제하여도 좋다. 로션은 일반적으로 1종 이상의 유화제, 안정제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유한다. 점적제는 수성기제 또는 비수성기제로 조제되어도 좋고, 1종 이상의 분산제, 안정제, 가용화제 또는 현탁제를 추가로 함유한다. 또한, 방부제를 함유해도 좋다.
식 (I), (II) 및 (III)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 코코아 버터 혹은 기타 글리세리드와 같은 종래의 좌약기제를 함유하는 좌약 또는 정류관장제와 같은 직장투여용 조성물로서 조제되어도 좋다.
식 (I), II) 및 (III)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 지효성제제(depot preparation)로 조제해도 좋다. 이러한 지속성제제는 이식(피하 또는 근육), 혹은 근육주사로 투여할 수 있다. 그 결과, 식 (I), (II) 및 (III)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염은 이를 테면 적합한 고분자재료 또는 소수성재료(예를 들어, 적합한 오일을 사용한 유액) 또는 이온교환수지를 이용하여 조제되거나, 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로서 조제되어도 좋다.
경비투여의 경우, 식 (I), (II) 및 (III)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 적절한 정량장치 또는 단위량장치를 통해 투여하는 용액으로 조제하거나, 적절한 전달장치를 이용하여 투여 가능한, 적합한 담체와의 분말혼합물로 조제하여도 좋다. 따라서 식 (I), (II) 및 (III)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염은, 경구투여, 구강투여, 비경구투여, 국소성 투여(경피투여, 점안투여, 및 경비투여를 포함), 주입투여(depot administration) 및 직장투여용으로 조제되어도 좋고, 흡입 또는 통기법(insufflation)(코 또는 입을 통함)으로 투여하는 데 적합한 형태로 조제되어도 좋다. 식 (I), (II) 및 (III)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염은 연고, 크림, 젤, 유화액, 로션, 팩, 페서리, 에어로졸 및 점적제(예: 안구, 귀 혹은 비강용)의 형태를 한 국소성 투여용 제제로 조제할 수도 있다. 연고와 크림은, 예를 들자면, 수성기제 또는 유성기제를 이용하고 적합한 증점제 및/또는 젤화제를 첨가하여 조제해도 좋다. 안구투여용 연고는 살균성분을 이용하여 살균상태로 제조하기도 한다.
일반 합성
본원 전문에 있어서, 다음의 약자는 하기의 의미로 사용된다.
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMA N,N-디메탈아세트아미드
DME 1,2-디메톡시에탄
DMSO 디메틸 술폭시드
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드
e.e. 거울상이성질체 과잉율
ESI 전기 스프레이 이온화
EtOAc 아세트산 에틸
EtOH 에탄올
Ex 실시예
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고속액체 크로마토그래피
LC 액체 크로마토그래피
LG 탈리기(Leaving Group)
tR 체류시간
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MHz 메가헤르츠
MS 질량분석
NMR 핵자기공명
rt 실온
T3P 프로필포스폰산 무수물(Cyclic Trimer: 등록상표)
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
UV 자외선
용어 <염기(base)>의 경우, 염기의 성질에 대한 특정한 제한은 없으며, 이런 종류의 반응에서 일반적으로 쓰이는 염기라면 어느 것이든 동등하게 사용이 가능하다. 염기의 예로는, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 인산칼륨, 수산화바륨 등의 알칼리금속 수산화물; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리금속 수소화물; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등의 알칼리금속 알콕시드; 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 알칼리금속탄산염; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리금속 탄산수소염; N -메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸피퍼리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU), 루티딘 및 콜리딘 등의 아민; 리튬아미드, 나트륨아미드, 칼륨아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 디이소프로필아미드, 나트륨 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 및 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 등의 알칼리금속 아미드를 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 이들 중에서는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, DBN, DABCO, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화칼륨, 인산칼륨, 수산화바륨 및 탄산세슘이 바람직하다.
해당 반응은 비활성 용매의 존재 하에서 효력을 갖는 것이 보통이며 또한 바람직하다. 용매의 성질에 대한 특정한 제한은 없으나, 반응 혹은 관련 시약에 대하여 해당 시약을 최소한 일부 용해시키는 것과 같은 악영향을 미치지 않아야 한다. 적합한 용매로는, DCM, 클로로포름, 사염화탄소 및 디클로로에탄등의 할로겐화 탄화수소; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, THF 및 디옥산 등의 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 니트로벤젠 등의 방향족 탄화수소; DMF, DMA 및 헥사메틸인산 트리아미드 등의 아미드; N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸피퍼리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린 등의 아민; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 부타놀 등의 알코올; 아세토니트릴 및 벤조니트릴 등의 니트릴; 디메틸술폭시드(DMSO) 및 술포란 등의 술폭시드; 아세톤 및 디에틸케톤 등의 케톤을 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 이들 중에서는 DMF, DMA, DMSO, THF, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디메톡시에탄, 아세토니트릴, DCM, 디클로로에탄 및 클로로포름 등이 바람직하나, 이들에 한정되지는 않는다.
[실시예]
별도의 기재가 없는 한, 하기의 실시예로 본 발명의 설명한다. 단 본 발명은 하기의 실시예에 한정되지는 않는다. 시약은 시판 제품이며, 모든 작용은 실온 또는 대기온도에서, 즉 약 18∼25°C의 범위 내에서 행해진다. 마이크로파 반응(microwave reaction)은 Biotage Initiator 또는 Biotage Initiator+를 사용하여 실시하고, 용매는 회전증발기(rotary evaporator)를 사용하여 감압 하에서 최대 약 60°C에 달하는 욕온(bath temperature)으로 증발시켰다. 반응은 박층 크로마토그래피(TLC)로 모니터링했다. 반응 시간은 설명을 보조하기 위해서만 제시하였다. 단리화합물의 구조 및 순도를 TLC(Merck 실리카겔 60 F254로 사전 코팅한 TLC 플레이트 또는 Merck NH2 F254로 사전 코팅한 HPTLC 플레이트), 질량분석법 또는 핵자기공명(NMR) 중 적어도 한 가지 수법을 이용하여 확인하였다. 수율은 설명을 보조하기 위해서만 제시하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피는 Biotage SNAP KP-Sil, Biotage SNAP Isolute NH2, Merck 실리카겔 60(230-400 mesh ASTM), Fuji Silysia Chromatorex(등록상표) NH-DM1020 및 NH-DM2035, Wako Wakogel C300-HG, Yamazen Hi-FLASH column, 또는 YMC DispoPack-SIL을 이용하여 실시하였다. 이온교환 크로마토그래피는 양이온 교환 카트리지(ISOLUTE(등록상표) SCX 및 SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) 또는 음이온 교환 카트리지(ISOLUTE(등록상표) PE-AX, 1 g/6 mL, Biotage)를 사용하여 실시한다. HPLC를 사용한 화합물의 정제(LC-MS 분취 [preparative LC-MS])는 하기의 장치와 조건으로 실시한다.
장치: Waters MS-trigger AutoPurification(등록상표) 시스템
컬럼: Waters XTerra C18, 19 x 50 mm, 입경 5 마이크로미터
조건 A: 메탄올 또는 아세토니트릴 / 0.01%(v/v) 암모니아 수용액
조건 B: 메탄올 또는 아세토니트릴 / 0.05%(v/v) 포름산 수용액
저해상도 질량 스펙트럼 데이터(ESI)는 ZQ 또는 ZMD 질량분석계 장비 및 UV 검출기를 장비한 Waters의 Alliance HPLC 시스템 장치를 사용하여 다음의 조건으로부터 얻는다. NMR 데이터는 별도의 지시가 없는 한 중수소 클로로포름(99.8% D) 또는 디메틸술폭시드(99.9% D)를 용매로 사용하고, 테트라메탈실란(TMS)을 내부기준으로 하고 ppm 단위로 270MHz(JEOL JNM-LA 270 분광계), 300 MHz(JEOL JNM-LA300), 또는 400MHz(JEOL JNM-ECZ400S)에서 구한다. 일반적인 약어인 s = 단중선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, br = 광폭(broad) 등을 그대로 사용한다. M(몰/리터), L(리터), mL(밀리리터), g(그램), mg(밀리그램), mol(몰), mmol(밀리몰) 등의 화학기호는 일반적인 의미로 사용된다.
조제한 각 화합물은 일반적으로 ChemBioDraw(Ultra, version 12.0, CambridgeSoft)에 의해 명명한다.
HPLC 체류시간 판정조건
HPLC- 방법 A
장치: Waters Acquity Ultra Performance LC(TUV 검출기와 ZQ 질량분석계 장비)
컬럼: Waters ACQUITY C18, 2.1 x 100 mm, 입경 1.7 마이크로미터
컬럼 온도: 60°C
PDA 검출: 210 nm 스캔
MS 검출: ESI 양성/음성 모드
용매:
A1: 10 mM 아세트산 암모늄 수용액
B1: 아세토니트릴
HPLC- 방법 B
장치: Waters Acquity Ultra Performance LC(PDA 검출기 및 ZQ 질량분석계 장비)
컬럼: Waters ACQUITY C18, 2.1 x 100 mm, 입경 1.7 마이크로미터
컬럼 온도: 60°C
PDA 검출: 200-400 nm 스캔
MS 검출: ESI 양성/음성 모드
용매:
A1: 10 mM 아세트산 암모늄 수용액
B1: 아세토니트릴
HPLC- 방법 C
장치: Waters Acquity Ultra Performance LC(PDA 검출기 및 ZQ 질량분석계 장비)
컬럼: YMC Triart C18, 2.1 x 100 mm, 입경 1.9 마이크로미터
컬럼 온도: 60°C
PDA 검출: 200-400 nm 스캔
MS 검출: ESI 양성/음성 모드
용매:
A1: 10 mM 아세트산 암모늄 수용액
B1: 아세토니트릴
HPLC- 방법 D:
장치: Waters 2795 Alliance HPLC 시스템(ZQ 2000 질량 분석계 장비 및 2996 PDA 검출기)
컬럼: Waters XBridge C18, 2.1 x 50 mm, 입경 3.5 마이크로미터
컬럼 온도: 45°C
PDA 검출: 210-400 nm 스캔
MS 검출: ESI 양성/음성 모드
용매:
A: 물
B: 아세토니트릴
C: 1% 포름산 수용액
D: 1 % 수성 암모니아
식 (I), (II) 및 (III)의 헤테로환 유도체는 모두 후술하는 일반적 방법의 절차, 혹은 실시예의 합성 부분 또는 중간체 합성 부분에서 설명하는 특수한 방법, 또는 이들을 변형한 절차로 조제하는 것이 가능하다. 본 발명은 식 (I), (II) 및 (III)의 헤테로환 유도체를 조제하는 하나 이상의 이들 공정은 물론, 그에 쓰이는 신규 중간체도 망라한다.
다음의 일반적 방법에서, 표현자(descriptor)는 별도의 기재가 없는 한 식 (I), (II) 및 (III)의 헤테로환 유도체에 대해서 사전에 정의된 바를 그대로 따른다. 하기의 일반합성에 있어서 출발물질은, 중간체 합성 부분에 별도의 기재가 없는 한, 시판하는 것이거나 당업자 주지의 종래 방법으로 얻을 수 있다.
<구성 A>
[화학식 4]
A 단계에서, 식 (I)의 화합물을, HBTU, HATU, T3P(등록상표), EDC-HOBT 등의 적합한 축합제를 이용하여, 바람직하게는 DMF, DMA, MeCN, DCM 등의 적합한 용매 내의 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서, 식 (IV-b)의 화합물로 약 1∼24시간 동안 약 5∼60°C의 온도에서 아미드화하여 식 (IV-a)의 화합물로부터 조제한다. 아울러, 식 (I)의 화합물은, 바람직하게는 DCM 등의 적합한 용매 내의 트리에틸아민, 피리딘, 및 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서, 염화티오닐 또는 염화옥살릴을 이용하여 식 (IV-b)의 화합물로부터 조제한 산할로겐화물(acid halide)로 약 1∼24시간 동안 약 5∼40°C의 온도에서 아미드화하여 식 (IV-a)의 화합물로부터 조제할 수도 있다.
<구성 B>
[화학식 5]
B 단계에서, 식 (IV-a)의 화합물은, 바람직하게는 DMF, DMA, MeCN, DCM 등의 적합한 용매 내의 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 및 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에서, 식 (V-a)의 화합물과 식 (V-b)의 화합물로부터 1∼24시간 동안 약 5∼150°C의 온도에서 SN-Ar 반응에 의해 조제할 수 있다. 또한, 적합한 전이금속 촉매의 존재 하에, 아울러 염기의 존재 또는 비존재 하에, 적합한 유기용매 내의 결합 조건 하에서 식 (V-a)의 화합물과 식 (V-b)의 화합물을 결합하여 식 (IV-a)의 화합물도 조제할 수 있다. 적합한 전이금속촉매의 예로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(ll), 구리(0), 아세트산구리(l), 브롬화구리(l), 염화구리(l), 요오드화구리(l), 산화구리(l), 트리플루오로메탄술폰산구리(ll), 아세트산구리(ll), 브롬화구리(ll), 염화구리(ll), 요오드화구리(ll), 산화구리(ll), 아세트산팔라듐(ll), 염화팔라듐(ll), 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 이염화[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(ll)이 포함된다. 바람직한 촉매로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(ll), 아세트산팔라듐(ll), 염화팔라듐(ll), 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 이염화[1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(ll)을 들 수 있다. 적합한 유기용매의 예로는 THF; 톨루엔; 1,4-디옥산; DMF; MeCN; 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올; DCM, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 또는 사염화탄소 등의 할로겐화탄화수소; 및 디에틸에테르가 포함된다. 해당 반응은 인산삼칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 또는 비존재 하에서 실시할 수 있다. 또한 해당 반응은 적합한 첨가제의 존재 하에서 실시하는 것이 가능하다. 이러한 첨가제의 예로는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 트리페닐포스핀, 트리-tert- 부틸포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리-2-푸릴포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리페닐아르신, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP), 2-(디클로로헥실포스피노)비페닐(CyJohnPhos), 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-(디메틸아미노)비페닐(DavePhos), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(XPhos), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(SPhos), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(tBuXPhos), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(JohnPhos)가 포함된다. 반응은 약 50°C∼200°C 범위, 보다 바람직하게는 약 80°C∼150°C 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응시간은 일반적으로 약 5분에서 48시간, 보다 바람직하게는 약 30분에서 24시간이다. 혹은, 해당 반응을 마이크로파 시스템으로 실시해도 좋다. 이 경우 해당 반응은 약 100°C∼200°C 범위, 바람직하게는 약 120°C∼160°C 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응시간은 일반적으로 약 10분에서 3시간, 보다 바람직하게는 약 15분에서 1시간이다.
B 단계에서, 당업자에게 주지의 종래방법으로 보호기의 탈호보를 실시할 수 있다(T. W. Greene et al.가 편집한 "유기합성에서의 보호기 제 4판(Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition)"(John Wiley and Sons, 2007)에 기재된 통상의 아미노 보호기).
<구성 C>
[화학식 6]
C-a 단계에서, 식 (IV-a)의 탈리기가 O-트리플루오로메탄설포네이트, O-토실레이트, O-메실레이트, 요오드, 브롬, 및 염소 등인 경우, 적합한 전이금속 촉매의 존재 하에, 아울러 염기의 존재 또는 비존재 하에, 적합한 유기용매 내의 결합 조건 하에서 식 (VI-a)의 화합물과 식 (VI-b)의 적합한 카르복사미드를 결합하여 식 (VI-c)의 화합물을 조제할 수 있다. 적합한 전이금속촉매의 예로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(ll), 구리(0), 아세트산구리(l), 브롬화구리(l), 염화구리(l), 요오드화구리(l), 산화구리(l), 트리플루오로메탄술폰산구리(ll), 아세트산구리(ll), 브롬화구리(ll), 염화구리(ll), 요오드화구리(ll), 산화구리(ll), 트리플루오로메탄술폰산구리(ll), 아세트산팔라듐(ll), 염화팔라듐(ll), 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 이염화[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(ll)이 포함되나, 이들에 한정되지는 않는다. 바람직한 촉매로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(ll), 아세트산팔라듐(ll), 염화팔라듐(ll), 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 이염화[1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(ll)을 들 수 있다. 적합한 카르복사미드의 예로는 아세트아미드, 프로피온아미드, 이소부티라미드 및 시클로프로판카르복사미드 등의 카르복시이미드가 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 적합한 유기용매의 예로는 THF; 톨루엔; 1,4-디옥산; DMF; MeCN; 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올; DCM, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 또는 사염화탄소 등의 할로겐화탄화수소; 및 인산삼칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 또는 탄산칼륨 등의 염기의 존재 또는 비존재 하의 디에틸에테르가 포함된다. 또한 해당 반응은 적합한 첨가제의 존재 하에서 실시하는 것이 가능하다. 상기 첨가제의 예로는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리-2-푸릴포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP), 트리-o-톨릴포스핀, 2-(디클로로헥실포스피노)비페닐, 트리페닐아르신을 들 수 있다. 반응은 약 50°C∼200°C 범위, 보다 바람직하게는 약 80°C∼150°C 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응시간은 일반적으로 약 5분에서 48시간, 보다 바람직하게는 약 30분에서 24시간이다. 혹은, 해당 반응을 마이크로파 시스템으로 실시해도 좋다. 이 경우 해당 반응은 약 100°C∼200°C 범위, 바람직하게는 약 120°C∼160°C 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응시간은 일반적으로 약 10분에서 3시간, 보다 바람직하게는 약 15분에서 1시간이다.
혹은, C-b 단계에 있어서, 피리딘 등의 적합한 염기와 DMA 등의 적합한 용매를 이용하여 식 (VI-e)의 적합한 산할로겐화물로 1∼24시간 동안 약 5∼120°C의 온도에서 식 (Vl-d)의 화합물의 아실화를 실시함으로써 식 (VI-c)의 화합물을 조제할 수 있다. 적합한 산할로겐화물의 예에는 염화아세틸, 염화프로피오닐, 염화이소부티릴, 염화 시클로프로판카르보닐이 포함되나, 이들에 한정되지는 않는다.
C-c 단계에 있어서, 식 (IV-b)의 화합물은 식 (VI-c)의 에스테르 화합물의 가수분해에 의해 조제할 수 있다. 가수분해는 종래의 방법으로 실시해도 좋다. 통상적인 방식에서는 가수분해를 염기 조건 하에서, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬의 존재 하에 실시한다. 적합한 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부타놀, 2-메톡시에탄올, 에틸렌 글리콜 등의 알코올류; THF, DME, 1,4-디옥산 등의 에테르류; DMF 및 헥사메틸인산트리아미드 등의 아미드류; DMSO 등의 술폭시드 등을 들 수 있다. 바람직한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMSO이다. 해당 반응은 약 -20°C ∼100°C 범위의 온도에서 약 30분∼24시간 동안 진행된다.
중간체 합성 부분
하기의 중간체 합성에 있어서 출발물질은, 별도의 기재가 없는 한, 시판하는 것이거나 당업자 주지의 종래 방법으로 얻을 수 있다.
<아민부>
아민-3: (R)-1-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-아민 히드로클로리드
<스텝 1>: (R)-tert-부틸 (1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트
정량수율의 표제화합물(954 mg, 엷은 노란색 고체)을 2,3-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(500 mg, 2.73 mmol)과 (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트로부터 아민-4의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.17 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.67 (1H, br.s), 4.33 (1H, br.s), 3.99-3.88 (1H, m), 3.80-3.71 (2H, m), 3.61-3.50 (1H, m), 2.27-2.12 (1H, m), 2.00-1.88 (1H, m), 1.45 (9H, s), MS (ESI) m/z: 350 (M+H)+.
<스텝 2>: (R)-1-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-아민 히드로클로리드
정량수율의 표제화합물(879 mg, 흰색 고체)을 (R)-tert-부틸 (1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트(954 mg, 2.73 mmol, 스텝 1)로부터 아민-4의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.33 (3H, br.s), 8.29 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.95-3.70 (5H, m), 2.35-2.20 (1H, m), 2.15-2.05 (1H, m), MS (ESI) m/z: 250 (M+H)+.
아민-4: (R)-1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-아민 히드로클로리드
<스텝 1>: (R)-tert-부틸 (1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)카바메이트
DMF(100 mL) 내의 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(8.82 g, 40.9 mmol), (R)-tert-부틸 피퍼리딘-3-일카바메이트(9.00 g, 44.9 mmol), 및 탄산칼륨(11.29 g, 82.0 mmol)의 혼합물을 100°C에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, EtOAc(400 mL)로 희석하고 물(400 mL x 2) 및 염수(200 mL)로 세정한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축한다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc(10:1∼5:1)로 용리하는 실리카겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제화합물 15.0 g(수율 97%)을 얻는다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 8.39 (1H, s), 7.76 (1H, s), 5.00 (1H, br.s), 3.9-3.8 (1H, m), 3.65-3.51 (1H, m), 3.45-3.30 (3H, m), 1.95-1.60 (4H, m), 1.45 (9H, s), MS (ESI) m/z: 380 (M+H)+.
<스텝 2>: (R)-1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-아민 히드로클로리드
(R)-tert-부틸 (1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)카바메이트(15.0g, 39.5 mmol, 스텝 1)와 4M HCl-1,4-디옥산(100 mL)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 EtOAc에 현탁시킨다. 흰색 침전물을 여과로 회수하고 진공 하에서 건조시켜 흰색 고체인 표제화합물 13.7 g(수율 99%)을 얻는다. 해당 물질은 추가 정제 없이 다음의 반응에서 사용한다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) delta 8.58 (1H, s), 8.37 (3H, br.s), 8.24 (1H, s), 4.05-3.95 (1H, m), 3.80-3.72 (1H, m), 3.30-3.18 (1H, m), 3.12-3.00 (1H, m), 3.00-2.88 (1H, m), 2.15-2.00 (1H, m), 1.95-1.75 (1H, m), 1.7-1.5 (2H, m), MS (ESI) m/z: 280 (M+H)+.
아민-6: (R)-1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-아민 히드로클로리드
<스텝 1>: (R)-tert-부틸 (1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트
톨루엔(10 mL) 내의 2-클로로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘(600 mg, 2.84 mmol), (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(634 mg, 3.40 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(78 mg, 0.085 mmol), BINAP(159 mg, 0.26 mmol), 및 칼륨 tert-부톡시드(318 mg, 2.84 mmol)의 혼합물을 150°C에서 마이크로파 조사 하에 30 분간 교반한다. 이 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 물(40 mL) 로 세정한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축한다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc(5:1)로 용리하는 실리카겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일인 표제화합물 408 mg(수율 40%)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.05 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.20 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 5.83 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.69 (1H, br.s), 4.40-4.32 (3H, m), 3.71 (1H, dd, J = 10.3, 5.9 Hz), 3.60-3.47 (2H, m), 3.32 (1H, dd, J = 10.3, 4.4 Hz), 2.33-2.22 (1H, m), 2.02-1.90 (1H, m), 1.45 (9H, s), MS (ESI) m/z: 362 (M+H)+.
<스텝 2>: (R)-1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-아민 히드로클로리드
정량수율의 표제화합물(376 mg, 갈색 고체)을 (R)-tert-부틸 (1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트(407 mg, 1.13 mmol, 스텝 1)로부터 아민-4의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.70 (2H, br.s), 7.98 (1H, d, J = 7.3Hz), 6.75 (1H, dd, J = 7.3, 2.2 Hz), 6.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.14 (2H, q, J = 8.8Hz), 4.04 (1H, br.s), 3.87-3.64 (4H, m), 2.41-2.24 (2H, m), MS (ESI) m/z: 262 (M+H)+.
아민-7: (R)-1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)피롤리딘-3-아민 히드로클로리드
<스텝 1>: (R)-tert-부틸 (1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)카바메이트
수율 94%의 표제화합물(480 mg, 노란색 고체)을 4-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘(300 mg, 1.42 mmol)과 (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트로부터 아민-6의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.05 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.20 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 5.83 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.69 (1H, br.s), 4.40-4.32 (3H, m), 3.71 (1H, dd, J = 11.0, 6.6 Hz), 3.60-3.47 (2H, m), 3.32 (1H, dd, J = 11.0, 4.4 Hz), 2.33-2.22 (1H, m), 2.00-1.91 (1H, m), 1.45 (9H, s), MS (ESI) m/z: 362 (M+H)+.
<스텝 2>: (R)-1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)피롤리딘-3-아민 히드로클로리드
수율 99%의 표제화합물(439 mg, 흰색 고체)을 (R)-tert-부틸 (1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)카바메이트(480 mg, 1.33 mmol, 스텝 1)로부터 아민-4의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.72 (2H, br.s), 7.98 (1H, d, J = 7.3Hz), 6.75 (1H, dd, J = 7.3, 2.2 Hz), 6.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.14 (2H, q, J = 8.8Hz), 4.10-3.96 (1H, m), 3.87-3.60 (4H, m), 2.42-2.24 (2H, m), MS (ESI) m/z: 262 (M+H)+.
아민-9: (S)-1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-아민 히드로클로리드
<스텝 1>: (S)-tert-부틸 (1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)카바메이트
수율 93%의 표제화합물(544 mg, 흰색 고체)을 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(400 mg, 1.85 mmol)과 (S)-tert-부틸 피퍼리딘-3-일카바메이트로부터 아민-4의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
표제화합물의 1H-NMR 데이터는 거울상이성질체(아민-4의 스텝 1)의 데이터, MS (ESI) m/z: 380 (M+H)+와 동일하다.
<스텝 2>: (S)-1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-아민 히드로클로리드
정량수율의 표제화합물(366 mg, 흰색 고체)을 (S)-tert-부틸 (1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)카바메이트(440 mg, 1.16 mmol, 스텝 1)로부터 아민-4의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
표제화합물의 1H-NMR 데이터는 거울상이성질체(아민-4의 스텝 2)의 데이터, MS (ESI) m/z: 280 (M+H)+와 동일하다.
아민-10: (R)-1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-아민
<스텝 1>: (R)-1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-아민
DMF(2mL) 내의 NaH(180mg, 60%, 4.50mmol) 및 메탄올(0.18 mL, 4.50 mmol)의 교반된 용액에, DMF(8 mL) 내의 (R)-tert-부틸 (1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트(524 mg, 1.50 mmol, 스텝 1의 아민-3)의 용액을 실온에서 첨가한다. 이 혼합물을 80°C에서 2시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액(50mL)에 붓는다. 이것을 EtOAc(100 mL x 2)로 추출한다. 유기 유분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 엷은 노란색 오일인 표제화합물 350 mg(수율 89%)을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 262 (M+H)+.
아민-11: (3S*,4S*)-3-아미노-1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-4-올 히드로클로리드
<스텝 1>: tert-부틸 ((3S*,4S*)-1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-히드록시피퍼리딘-3-일)카바메이트
수율 81%의 표제화합물(295 mg, 흰색 고체)을 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(240 mg, 1.11 mmol)과 tert-부틸((3S*,4S*)-4-히드록시피퍼리딘-3-일)카바메이트로부터 아민-4의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 8.39 (1H, s), 7.78 (1H, s), 5.01 (1H, br.s), 4.02-3.70 (4H, m), 3.23-3.05 (2H, m), 2.70 (1H, br.s), 2.18-2.03 (1H, m), 1.85-1.65 (1H, m), 1.46 (9H, s), MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+.
<스텝 2>: (3S*,4S*)-3-아미노-1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-4-올 히드로클로리드
수율 79%의 표제화합물(218 mg, 흰색 고체)을 tert-부틸 ((3S*,4S*)-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-히드록시피퍼리딘-3-일)카바메이트(295 mg, 0.75 mmol, 스텝 1)로부터 아민-4의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) delta 8.59 (1H, s), 8.31 (3H, br.s), 8.26 (1H, s), 5.64 (1H, d, J = 4.6Hz), 4.22-4.10 (1H, m), 4.02-3.91 (1H, m), 3.79-3.63 (1H, m), 3.10-2.90 (3H, m), 2.10-1.99 (1H, m), 1.70-1.51 (1H, m), MS (ESI) m/z: 296 (M+H)+.
아민-12: 1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-메틸피퍼리딘-3-아민 히드로클로리드
<스텝 1>: tert-부틸 (1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-메틸피퍼리딘-3-일)카바메이트
수율 34%의 표제화합물(246 mg, 무색 오일)을 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(400 mg, 1.85 mmol)과 tert-부틸 (6-메틸피퍼리딘-3-일)카바메이트로부터 아민-4의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 8.40 (1H, s), 7.75 (1H, s), 4.67 (1H, br.s), 4.25-4.12 (1H, m), 3.90-3.70 (2H, m), 3.02-2.92 (1H, m), 2.00-1.60 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.16 (3H, d, J = 6.6Hz), MS (ESI) m/z: 394 (M+H)+.
<스텝 2>: 1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-메틸피퍼리딘-3-아민 히드로클로리드
수율 88%의 표제화합물(202 mg, 흰색 고체)을 tert-부틸 (1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-메틸피퍼리딘-3-일)카바메이트(246 mg, 0.63 mmol, 스텝 1)로부터 아민-4의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 294 (M+H)+.
아민-13: ((2S,4R)-4-아미노-1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 히드로클로리드
<스텝 1>: tert-부틸 ((3R,5S)-1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)카바메이트
수율 49%의 표제화합물(421 mg, 1.2 당량, 흰색 고체)을 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(566 mg, 2.62 mmol)과 tert-부틸 ((3R,5S)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)카바메이트로부터 아민-4의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+.
<스텝 2>: ((2S,4R)-4-아미노-1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 히드로클로리드
수율 85%의 표제화합물(299 mg, 흰색 고체)을 tert-부틸 ((3R,5S)-1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)카바메이트(421 mg, 1.06 mmol, 스텝 1)로부터 아민-4의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 296 (M+H)+.
아민-14: (R)-1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-아민 히드로클로리드
<스텝 1>: (R)-tert-부틸 (1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)카바메이트
수율 46%의 표제화합물(201 mg, 노란색 오일)을 2-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘(300 mg, 1.17 mmol)과 (R)-tert-부틸 피퍼리딘-3-일카바메이트로부터 아민-6의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 7.43 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.28 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.70 (2H, q, J = 8.8Hz), 3.90-3.55 (3H, m), 3.45-3.20 (2H, m), 1.95-1.85 (1H, m), 1.85-1.55 (3H, m), 1.45 (9H, s), NH는 관찰되지 않음, MS (ESI) m/z: 376 (M+H)+.
<스텝 2>: (R)-1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-아민 히드로클로리드
정량수율의 표제화합물(167 mg, 무색 오일)을 (R)-tert-부틸 (1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)카바메이트(201 mg, 0.54 mmol, 스텝 1)로부터 아민-4의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 276 (M+H)+.
아민-15: (3S*,4S*)-4-아미노-1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-올 히드로클로리드
<스텝 1>: tert-부틸 ((3S*,4S*)-1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-히드록시피롤리딘-3-일)카바메이트
수율 21%의 표제화합물(90 mg, 무색 오일)을 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(216 mg, 1.10 mmol)과 tert-부틸((3S*,4S*)-4-히드록시피롤리딘-3-일)카바메이트로부터 아민-4의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 382 (M+H)+.
<스텝 2>: (3S*,4S*)-4-아미노-1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-올 히드로클로리드
수율 76%의 표제화합물(57 mg, 무색 오일)을 tert-부틸 ((3S*,4S*)-1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-히드록시피롤리딘-3-일)카바메이트(90 mg, 0.24 mmol, 스텝 1)로부터 아민-4의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 282 (M+H)+.
아민-17: (R)-1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피퍼리딘-3-아민 히드로클로리드
<스텝 1>: (R)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피퍼리딘-3-일)카바메이트
수율 67%의 표제화합물(758 mg, 무색 오일)을 2-클로로-1-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(596 mg, 3.00 mmol)과 (R)-tert-부틸 피퍼리딘-3-일카바메이트로부터 아민-4의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 379 (M+H)+.
<스텝 2>: (R)-1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피퍼리딘-3-아민 히드로클로리드
수율 63%의 표제화합물(445 mg, 흰색 고체)을 tert-부틸 (R)-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피퍼리딘-3-일)카바메이트(758 mg, 2.00 mmol, 스텝 1)로부터 아민-4의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 279 (M+H)+.
아민-18: (R)-1-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-아민 히드로클로리드
<스텝 1>: (R)-tert-부틸 (1-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)카바메이트
수율 95%의 표제화합물(1.61 g, 무색 오일)을 3-브로모-2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(1.04 g, 4.00 mmol)과 (R)-tert-부틸 피퍼리딘-3-일카바메이트로부터 아민-4의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 424 (M+H)+.
<스텝 2>: (R)-1-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-아민 히드로클로리드
수율 81%의 표제화합물(176 mg, 흰색 고체)을 tert-부틸 (R)-(1-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)카바메이트(255 mg, 0.60 mmol, 스텝 1)로부터 아민-4의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8.63 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.45 (2H, br.s), 8.38 (1H, d, J = 1.8Hz), 3.99 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.90-3.75 (1H, m), 3.32-3.20 (1H, m), 3.05 (1H, dd, J = 12.2, 10.4Hz), 2.86 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.20-2.00 (1H, m), 1.92-1.80 (1H, m), 1.74-1.55 (2H, m), MS (ESI) m/z: 324 (M+H)+.
아민-19: (R)-1-(3-클로로-5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-아민 히드로클로리드
<스텝 1>: (R)-tert-부틸 (1-(3-클로로-5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트
정량수율의 표제화합물(350 mg, 무색 오일)을 2,3-디클로로-5-(디플루오로메틸)피리딘(200 mg, 1.01 mmol)과 (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트로부터 아민-4의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.13 (1H, s), 7.62 (1H, s), 6.56 (1H, t, J = 56.1Hz), 4.69 (1H, br.s), 4.29 (1H, br .s), 4.00-3.95 (1H, m), 3.92-3.84 (1H, m), 3.80-3.74 (1H, m), 3.60 (1H, dd, J = 11.0, 4.3Hz), 2.25-2.15 (1H, m), 1.96-1.87 (1H, m), 1.46 (9H, s), MS (ESI) m/z: 348 (M+H)+.
<스텝 2>: (R)-1-(3-클로로-5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-아민 히드로클로리드
정량수율의 표제화합물(323 mg, 흰색 고체)을 (R)-tert-부틸 (1-(3-클로로-5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트(350 mg, 1.01 mmol, 스텝 1)로부터 아민-4의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8.30 (1H, s), 8.18 (2H, br.s), 7.88 (1H, s), 7.00 (1H, t, J = 55.7 Hz), 3.95-3.88 (3H, m), 3.84-3.75 (2H, m), 2.31-2.22 (1H, m), 2.10-2.02 (1H, m), MS (ESI) m/z: 248 (M+H)+.
아민-20: (R)-1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-아민
<스텝 1>: (R)-tert-부틸 (1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)피퍼리딘-3-일)카바메이트
수율 93%의 표제화합물(1.35 g, 흰색 고체)을 2,3-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(0.73 g, 4.00 mmol)과 (R)-tert-부틸 피퍼리딘-3-일카바메이트로부터 아민-4의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 364 (M+H)+.
<스텝 2>: (R)-1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-아민
수율 83%의 표제화합물(182 mg, 엷은 노란색 오일)을 tert-부틸 (R)-(1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)카바메이트(291 mg, 0.80 mmol, 스텝 1)로부터 아민-10의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 276 (M+H)+.
아민-21: (R)-1-(3-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-아민
<스텝 1>: (R)-1-(3-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-아민
수율 45%의 표제화합물(105 mg, 엷은 노란색 오일)을 tert-부틸 (R)-(1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)카바메이트(291 mg, 0.80 mmol, 아민-20의 스텝 1) 및 에탄올로부터 아민-10의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 290 (M+H)+.
아민-22: (R)-1-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-아민 히드로클로리드
<스텝 1>: (R)-tert-부틸 (1-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)카바메이트
DMF(10 mL) 내의 (R)-tert-부틸 (1-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)카바메이트(424 mg, 1.00 mmol, 아민-18의 스텝 1), 트리메틸보록신(138 mg, 1.10 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(82 mg, 0.10 mmol), 및 탄산칼륨(276 mg, 2.00mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에서 110°C에서 3 일 동안 교반한다. 이 혼합물을 실온으로 냉각한 후, EtOAc(100 mL)로 희석하고 물(90 mL x 3)로 세정한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축한다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc(9:1)로 용리하는 실리카겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제화합물 283 mg(수율 79%)을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 360 (M+H)+.
<스텝 2>: (R)-1-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-아민 히드로클로리드
수율 78%의 표제화합물(204 mg, 흰색 고체)을 tert-부틸 (R)-(1-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)카바메이트(283 mg, 0.79 mmol, 스텝 1)로부터 아민-4의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8.47 (3H, br.s), 8.45 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 1.8Hz), 3.75 (1H, dd, J = 12.2, 2.4Hz), 3.38 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.34-3.33 (1H, m), 3.04 (1H, dd, J = 12.8, 9.2 Hz), 2.35 (3H, s), 2.91-2.80 (1H, m), 2.12-2.00 (1H, m), 1.91-1.80 (1H, m), 1.64 (2H, quintet, J = 9.2 Hz), MS (ESI) m/z: 260 (M+H)+.
아민-23: (R)-1-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-아민 히드로클로리드
<스텝 1>: (R)-tert-부틸 (1-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)카바메이트
수율 84%의 표제화합물(320 mg, 무색 오일)을 2,5-디클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘(216 mg, 1.00 mmol)과 (R)-tert-부틸 피퍼리딘-3-일카바메이트로부터 아민-4의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 380 (M+H)+.
<스텝 2>: (R)-1-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-아민 히드로클로리드
수율 91%의 표제화합물(242 mg, 흰색 고체)을 tert-부틸 (R)-(1-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)카바메이트(320 mg, 0.84 mmol, 스텝 1)로부터 아민-4의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8.62 (1H, d, J = 2.4Hz), 8.38 (2H, br.s), 8.27 (1H, d, J = 2.4Hz), 3.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.32 (1H, d, J = 12.8Hz), 3.26-3.16 (1H, m), 2.97 (1H, t, J = 11.6Hz), 2.80 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.12-2.00 (1H, m), 1.85-1.76 (1H, m), 1.68-1.46 (2H, m), MS (ESI) m/z: 280 (M+H)+.
아민-24: (R)-1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-아민 히드로클로리드
<스텝 1>: (R)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)카바메이트
수율 85%의 표제화합물(1090 mg, 무색 오일)을 2-클로로-1-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(695 mg, 3.50 mmol)과 (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트로부터 아민-4의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 365 (M+H)+.
<스텝 2>: (R)-1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-아민 히드로클로리드
수율 96%의 표제화합물(860 mg, 흰색 고체)을 tert-부틸 (R)-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)카바메이트(1090 mg, 2.99 mmol, 스텝 1)로부터 아민-4의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8.57 (3H, br.s), 7.63 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.53 (1H, dd, J = 9.2, 1.8Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.91-3.60 (3H, m), 3.52-3.41 (1H, m), 2.55-2.46 (1H, m), 2.33-2.21 (1H, m), 2.15-2.05 (1H, m), MS (ESI) m/z: 265 (M+H)+.
아민-25: (3S,4R)-1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-플루오로피퍼리딘-3-아민 히드로클로리드
<스텝 1>: tert-부틸 ((3S,4R)-1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-플루오로피퍼리딘-3-일)카바메이트
수율 89%의 표제화합물(135 mg, 흰색 고체)을 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(82 mg, 0.38 mmol)과 tert-부틸 ((3S,4R)-4-플루오로피퍼리딘-3-일)카바메이트로부터 아민-4의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 398 (M+H)+.
<스텝 2>: (3S,4R)-1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-플루오로피퍼리딘-3-아민 히드로클로리드
정량수율의 표제화합물(84 mg, 흰색 고체)을 tert-부틸 ((3S,4R)-1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-플루오로피퍼리딘-3-일)카바메이트(100 mg, 0.25 mmol, 스텝 1)로부터 아민-4의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 298 (M+H)+.
아민-26: (R)-1-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-아민 히드로클로리드
<스텝 1>: 2,3-디클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘
DMF(10 mL) 내의 5,6-디클로로피리딘-3-올(500 mg, 3.05 mmol) 및 탄산세슘(1490 mg, 4.57 mmol)의 교반된 혼합물에 DMF(2 mL) 내의 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(778 mg, 3.35 mmol) 용액을 실온에서 첨가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 물(80 mL)에 붓고 EtOAc(100 mL)로 추출한다. 유기층을 물(100 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축한다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc(20:1∼2:1)로 용리하는 실리카겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 표제화합물 687 mg(수율 92%)을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.07 (1H, d, J = 3.1Hz), 7.44 (1H, d, J = 3.1Hz), 4.41 (2H, dd, J = 15.9, 7.9 Hz), MS (ESI) m/z: 246 (M+H)+.
<스텝 2>: (R)-tert-부틸 (1-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)카바메이트
수율 14%의 표제화합물(24 mg, 약간의 갈색 오일)을 2,3-디클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘(100 mg, 0.41 mmol, 스텝 1)과 (R)-tert-부틸 피퍼리딘-3-일카바메이트로부터 아민-4의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 410 (M+H)+.
<스텝 3>: (R)-1-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-아민 히드로클로리드
수율 99%의 표제화합물(22 mg, 무색 오일)을 (R)-tert-부틸 (1-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)카바메이트(24 mg, 0.057 mmol, 스텝 2)로부터 아민-4의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 310 (M+H)+.
아민-27: (R)-1-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-아민 히드로클로리드
<스텝 1>: (R)-tert-부틸 (1-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트
수율 33%의 표제화합물(213 mg, 흰색 고체)을 2,3-디클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘(400 mg, 1.63 mmol, 아민-26의 스텝 1)과 (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트로부터 아민-4의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.86 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.4Hz), 4.76 (1H, br.s), 4.34-4.26 (3H, m), 3.85-3.70 (2H, m), 3.64-3.54 (1H, m), 3.47 (1H, dd, J = 11.0, 4.3Hz), 2.25-2.14 (1H, m), 1.94-1.83 (1H, m), 1.45 (9H, s), MS (ESI) m/z: 396 (M+H)+.
<스텝 2>: (R)-1-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-아민 히드로클로리드
정량수율의 표제화합물(193 mg, 약간의 갈색 고체)을 (R)-tert-부틸 (1-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트(207 mg, 0.52 mmol, 스텝 1)로부터 아민-4의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 296 (M+H)+.
아민-28: (R)-1-(3-클로로-5-((4-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-아민 히드로클로리드
<스텝 1>: 2,3-디클로로-5-((4-플루오로벤질)옥시)피리딘
DMF(10 mL) 내의 5,6-디클로로피리딘-3-올(500 mg, 3.05 mmol), 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠(864 mg, 4.57 mmol), 요오드화나트륨(91 mg, 0.61 mmol) 및 탄산칼륨(843 mg, 6.10 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 그런 다음 혼합물을 물(80 mL)에 붓고 EtOAc(100 mL)로 추출한다. 유기층을 물(100 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축한다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc(20:1∼9:1)로 용리하는 실리카겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제화합물 755 mg(수율 91%)을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.06 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.42-7.36 (3H, m), 7.14-7.06 (2H, m), 5.06 (2H, s), (ESI) m/z: 272 (M+H)+.
<스텝 2>: (R)-tert-부틸 (1-(3-클로로-5-((4-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트
수율 6%의 표제화합물(73 mg, 무색 오일)을 2,3-디클로로-5-((4-플루오로벤질)옥시)피리딘(755 mg, 2.77 mmol, 스텝 1)과 (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트로부터 아민-4의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.85 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.40-7.34 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.10-7.04 (2H, m), 4.98 (2H, s), 4.80 (1H, br.s), 4.28 (1H, br.s), 3.80-3.66 (2H, m), 3.58-3.50 (1H, m), 3.44 (1H, dd, J = 11.3, 3.7 Hz), 2.25-2.13 (1H, m), 1.93-1.80 (1H, m), 1.45 (9H, s), MS (ESI) m/z: 422 (M+H)+.
<스텝 3>: (R)-1-(3-클로로-5-((4-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-아민 히드로클로리드
정량수율의 표제화합물(64 mg, 무색 오일)을 (R)-tert-부틸 (1-(3-클로로-5-((4-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트(68 mg, 0.16 mmol, 스텝 2)로부터 아민-4의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 322 (M+H)+
아민-29: (R)-1-(3-클로로-5-((4-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-아민 히드로클로리드
<스텝 1>: (R)-tert-부틸 (1-(3-클로로-5-((4-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)카바메이트
수율 4%의 표제화합물(52 mg, 약간의 노란색 점성 오일)을 2,3-디클로로-5-((4-플루오로벤질)옥시)피리딘(744 mg, 2.73 mmol, 아민-28의 스텝 1)과 (R)-tert-부틸 피퍼리딘-3-일카바메이트로부터 아민-4의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
<스텝 2>: (R)-1-(3-클로로-5-((4-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-아민 히드로클로리드
정량수율의 표제화합물(21 mg, 흰색 고체)을 (R)-tert-부틸 (1-(3-클로로-5-((4-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)카바메이트(22 mg, 0.050 mmol, 스텝 1)로부터 아민-4의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 336 (M+H)+.
아민-30: (R)-1-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2-일)피롤리딘-3-아민 히드로클로리드
<스텝 1>: (R)-tert-부틸 (1-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트
수율 83%의 표제화합물(275 mg, 흰색 고체)을 2-클로로-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린(200 mg, 0.86 mmol)과 (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트로부터 아민-4의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.99 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.90 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.7, 1.8Hz), 6.81 (1H, d, J = 9.1Hz), 4.72 (1H, br.s), 4.40 (1H, br.s), 3.92-3.88 (1H, m), 3.78 -3.68 (2H, m), 3.57-3.50 (1H, m), 2.38-2.29 (1H, m), 2.08-2.00 (1H, m), 1.46 (9H, s), MS (ESI) m/z: 382 (M+H)+.
<스텝 2>: (R)-1-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2-일)피롤리딘-3-아민 히드로클로리드
정량수율의 표제화합물(229 mg, 흰색 고체)을 (R)-tert-부틸 (1-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트(275 mg, 0.72 mmol, 스텝 1)로부터 아민-4의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 282 (M+H)+.
아민-31: (R)-5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-아민 히드로클로리드
<스텝 1>: (R)-tert-부틸 (5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7일)카바메이트
정량수율의 표제화합물(385 mg, 흰색 고체)을 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(212 mg, 0.98 mmol)과 (R)-tert-부틸 5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일카바메이트로부터 아민-4의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.26 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.8Hz), 4.74 (1H, br.s), 4.20-4.13 (1H, m), 4.04 (1H, d, J = 11.4Hz), 3.90 (1H, dd, J = 11.4, 2.3Hz), 3.78 (1H, br.s), 3.46 (1H, d, J = 11.4Hz), 1.44 (9H, s), 0.91-0.88 (1H, m), 0.82-0.76 (1H, m), 0.70-0.62 (2H, m), MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+.
<스텝 2>: (R)-5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-아민 히드로클로리드
정량수율의 표제화합물(322 mg, 흰색 고체)을 (R)-tert-부틸 (5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)카바메이트(385 mg, 0.98 mmol, 스텝 1)로부터 아민-4의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 292 (M+H)+.
아민-32: 1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-아민 히드로클로리드
<스텝 1>: tert-부틸 (1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트
수율 96%의 표제화합물(380 mg, 무색 오일)을 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(225 mg, 1.04 mmol)과 tert-부틸 (3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트로부터 아민-4의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.25 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.63 (1H, d, J = 1.8Hz), 4.62 (1H, br.s), 3.97 (1H, d, J = 11.4Hz), 3.94-3.81 (2H, m), 3.72 (1H, d, J = 11.4Hz), 2.42 (1H, br.s), 1.91-1.85 (1H, m), 1.52 (3H, s), 1.44 (9H, s), MS (ESI) m/z: 380 (M+H)+.
<스텝 2>: 1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-아민 히드로클로리드
정량수율의 표제화합물(316 mg, 흰색 고체)을 tert-부틸 (1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트(380 mg, 1.00 mmol, 스텝 1)로부터 아민-4의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 280 (M+H)+.
아민-33: (R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-아민 히드로클로리드
<스텝 1>: (R)-tert-부틸 (1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)카바메이트
수율 36%의 표제화합물(72 mg, 엷은 노란색 고체)을 1-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(200 mg, 1.22 mmol)과 (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트로부터 아민-4의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta, 7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.54 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.73 (1H, br.s), 4.37 (1H, br. s), 3.63-3.58 (1H, m), 3.48-3.33 (2H, m), 3.22-3.16 (1H, m), 2.34-2.25 (1H, m), 2.01-1.92 (1H, m), 1.45 (9H, s), MS (ESI) m/z: 331 (M+H)+.
<스텝 2>: (R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-아민 히드로클로리드
정량수율의 표제화합물(58 mg, 엷은 갈색 고체)을 (R)-tert-부틸 (1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)카바메이트(72 mg, 0.22 mmol, 스텝 1)로부터 아민-4의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 231 (M+H)+.
아민-34: (R)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-아민 히드로클로리드
<스텝 1>: (R)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)카바메이트
수율 44%의 표제화합물(170 mg, 흰색 고체)을 1,2-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(200 mg, 1.10 mmol)과 (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트로부터 아민-4의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta, 7.27-7.18 (2H, m), 6.62 (1H, t, J = 8.7 Hz), 4.70 (1H, br.s), 4.33 (1H, br.s), 3.74-3.68 (1H, m), 3.68-3.58 (1H, m), 3.52-3.45 (1H, m), 3.38-3.31 (1H, m), 2.30-2.20 (1H, m), 1.97-1.88 (1H, m), 1.46 (9H, s), MS (ESI) m/z: 349 (M+H)+.
<스텝 2>: (R)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-아민 히드로클로리드
정량수율의 표제화합물(139 mg, 흰색 고체)을 (R)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)카바메이트(170 mg, 0.49 mmol, 스텝 1)로부터 아민-4의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 249 (M+H)+.
아민-36: (R)-1-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-아민 히드로클로리드
<스텝 1>: (R)-tert-부틸 (1-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)카바메이트
수율 27%의 표제화합물(78 mg, 노란색 고체)을 4-브로모-2-플루오로-1-(트리플루오로메틸)벤젠(200 mg, 0.82 mmol)과 (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트로부터 아민-6의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 349 (M+H)+.
<스텝 2>: (R)-1-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-아민 히드로클로리드
수율 69%의 표제화합물(44 mg, 분홍색 고체)을 tert-부틸 (R)-(1-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)카바메이트(78 mg, 0.22 mmol, 스텝 1)로부터 아민-4의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 249 (M+H)+.
아민-37: (R)-1-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피퍼리딘-3-아민 히드로클로리드
<스텝 1>: (R)-tert-부틸(1-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피퍼리딘-3-일)카바메이트
톨루엔(5 mL) 내의 4-브로모-2-플루오로-1-(트리플루오로메틸)벤젠(300 mg, 1.24 mmol), (R)-tert-부틸 피퍼리딘-3-일카바메이트(297 mg, 1.48 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(57 mg, 0.062 mmol), DavePhos(73 mg, 0.19 mmol), 및 나트륨 tert-부톡시드(178 mg, 1.85 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 용매를 제거한 후 잔류물을 n-헥산/EtOAc(10:1∼6:1)로 용리한 실리카겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 노란색 고체의 표제화합물 410 mg(수율 92%)을 얻는다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) delta, 7.38 (1H, t, J = 8.7Hz), 6.68-6.60 (2H, m), 4.64 (1H, br.s), 3.81-3.58 (2H, m), 3.40-3.31 (1H, m), 3.20-2.97 (2H, m), 1.98-1.46 (4H, m), 1.46 (9H, s), MS (ESI) m/z: 363 (M+H)+.
<스텝 2>: (R)-1-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피퍼리딘-3-아민 히드로클로리드
수율 98%의 표제화합물(332 mg, 회백색 고체)을 tert-부틸(R)-(1-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피퍼리딘-3-일)카바메이트(410 mg, 1.13 mmol, 스텝 1)로부터 아민-4의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 263 (M+H)+.
아민-38: (R)-1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-아민 히드로클로리드
<스텝 1>: (R)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-일)카바메이트
수율 68%의 표제화합물(294 mg, 엷은 노란색 시럽)을 1-브로모-2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(300 mg, 1.09 mmol)과 (R)-tert-부틸 피퍼리딘-3-일카바메이트로부터 아민-37의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) delta 7.32 (1H, s), 7.12-7.02 (2H, m), 5.27 (1H, br.s), 3.95 (1H, br.s), 3.18-2.82 (4H, m), 1.98-1.84 (1H, m), 1.80-1.64 (3H, m), 1.48 (9H, s), MS (ESI) m/z: 395 (M+H)+.
<스텝 2>: (R)-1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-아민 히드로클로리드
수율 88%의 표제화합물(218 mg, 회백색 고체)을 tert-부틸 (R)-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-일)카바메이트(294 mg, 0.75 mmol, 스텝 1)로부터 아민-4의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 295 (M+H)+.
<카르복시산부>
카르복시산-2: 2-프로피온아미도이소니코틴산
<스텝 1>: 메틸 2-프로피온아미도이소니코티네이트
피리딘(22 mL) 내의 메틸 2-아미노이소니코티네이트(1.00 g, 6.57 mmol)의 교반된 용액에 0°C에서 염화프로피오닐(0.69 mL, 7.89 mmol)을 첨가한다. 0°C에서 2시간 동안 교반한 후, 반응혼합물을 2 M 염산(100 mL)에 붓고 EtOAc(100 mL)로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 노란색 고체인 표제화합물 1.07 g(수율 78%)을 얻는다. 해당 물질은 추가 정제 없이 다음의 반응(스텝 2)에서 사용한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 10.71 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 5.1, 1.1 Hz), 3.88 (3H, s), 2.40 (2H, q, J = 7.7 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.7 Hz), MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+.
<스텝 2>: 2-프로피온아미도이소니코틴산
메틸 2-프로피온아미도이소니코티네이트(1.07 g, 5.15 mmol, 스텝 1), 2 M 수산화나트륨 수용액(5 mL), 메탄올(25 mL)의 혼합물을 50°C에서 2시간 동안 교반한다. 메탄올을 증발시켜 제거한 후, 용액을 2 M 염산으로 산성화하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축한다. 잔류고체를 테트라히드로푸란과 n-헥산으로 세정하고 흰색 고체인 표제화합물 0.76 g(수율 76%)을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 10.65 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.48 (1H, d, J = 5.1 Hz), 2.40 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 195 (M+H)+.
카르복시산-3: 2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴산
<스텝 1>: 메틸 2-메틸-6-프로피온아미도이소니코티네이트
수율 60%의 표제화합물(2.16 g, 엷은 노란색 고체)을 메틸 2-클로로-6-메틸이소니코티네이트(3.00 g, 16.2 mmol)와 프로피온아미드로부터 카르복시산-6의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.55 (1H, s), 7.93 (1H, br.s), 7.47 (1H, s), 3.93 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.44 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
<스텝 2>: 2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴산
수율 96%의 표제화합물(1.95 g, 흰색 고체)을 메틸 2-메틸-6-프로피온아미도이소니코티네이트(2.16 g, 9.72 mmol, 스텝 1) 로부터 카르복시산-6의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 10.60 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.38 (1H, s), 2.47 (3H, s), 2.40 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+.
카르복시산-4: 2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴산
<스텝 1>: 메틸 2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코티네이트
수율 92%의 표제화합물(1.60 g, 노란색 고체)을 메틸 2-아미노이소니코티네이트(1.20 g, 7.89 mmol)와 염화 시클로프로판카르보닐로부터 카르복시산-2의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 8.73 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.28 (1H, br.s), 7.59 (1H, dd, J = 5.1, 1.4 Hz), 3.93 (3H, s), 1.59-1.50 (1H, m), 1.17-1.12 (2H, m), 0.96-0.89 (2H, m), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+, 219 (M-H)-.
<스텝 2>: 2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴산
수율 94%의 표제화합물(1.41 g, 흰색 고체)을 메틸 2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코티네이트(1.60 g, 7.27 mmol, 스텝 1)로부터 카르복시산-2의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 11.02 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 2.07-1.98 (1H, m), 0.85-0.79 (4H, m), MS (ESI) m/z: 207 (M+H)+, 205 (M-H)-.
카르복시산-5: 2-이소부티라미도이소니코틴산
<스텝 1>: 메틸 2-이소부티라미도이소니코티네이트
수율 93%의 표제화합물(2.20 g, 노란색 고체)을 메틸 2-아미노이소니코티네이트 히드로클로리드(2.00 g, 10.6 mmol)와 염화 이소부티릴로부터 카르복시산-2의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 8.78 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.99 (1H, br.s), 7.60 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 3.94 (3H, s), 2.58 (1H, septet, J = 7.3 Hz), 1.28 (6H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
<스텝 2>: 2-이소부티라미도이소니코틴산
수율 87%의 표제화합물(1.79 g, 흰색 고체)을 메틸 2-이소부티라미도이소니코티네이트(2.20 g, 7.27 mmol, 스텝 1)로부터 카르복시산-2의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) delta 10.65 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 2.77 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 1.10 (6H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 207 (M-H)-.
카르복시산-6: 2-아세트아미도-6-메틸이소니코틴산
<스텝 1>: 메틸 2-아세트아미도-6-메틸이소니코티네이트
메틸 2-클로로-6-메틸이소니코티네이트(2.00 g, 10.8 mmol), 아세트아미드(1.27 g, 21.6 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.20 g, 0.22 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(0.37 g, 0.65 mmol), 인산삼칼륨(2.74 g, 12.9 mmol), 1,4-디옥산(26 mL)의 혼합물을 150°C에서 마이크로파 조사로 1시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트 패드(등록상표)로 여과한다. 여과액을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 n-헥산/EtOAc(4:1∼1:3)로 용리한 실리카겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제화합물 1.99 g(수율 89%)를 얻는다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 8.50 (1H, br.s), 8.17 (1H, br.s), 7.47 (1H, br.s), 3.94 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.22 (3H, s), MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+.
<스텝 2>: 2-아세트아미도-6-메틸이소니코틴산
메틸 2-아세트아미도-6-메틸이소니코티네이트(1.99 g, 9.56 mmol, 스텝 1), 0.5M 수산화나트륨 수용액(20 mL, 10.0 mmol), 테트라히드로푸란(64 mL)의 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 2 M 염산으로 산성화하고 유기용매를 증발시켜 제거한다. 침전물을 여과로 회수하고 디이소프로필 에테르로 세정하여 연노란색 고체인 표제화합물 0.81 g(수율 44%)을 얻는다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) delta 10.60 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.36 (1H, s), 2.45 (3H, s), 2.08 (3H, s), MS (ESI) m/z: 195 (M+H)+.
카르복시산-8: 2-프로피온아미도피리미딘-4-카르복시산
<스텝 1>: 메틸 2-프로피온아미도피리미딘-4-카르복실레이트
수율 72%의 표제화합물(1.04 g, 노란색 고체)을 메틸 2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트(1.20 g, 6.95 mmol)와 프로피온아미드로부터 카르복시산-6의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 210 (M+H)+.
<스텝 2>: 2-프로피온아미도피리미딘-4-카르복시산
수율 28%의 표제화합물(0.27 g, 엷은 갈색 고체)을 메틸 2-프로피온아미도피리미딘-4-카르복실레이트(1.04 g, 4.97 mmol, 스텝 1) 로부터 카르복시산-6의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 194 (M-H)-.
카르복시산-9: 2-(시클로프로판카르복사미도)피리미딘-4-카르복시산
<스텝 1>: 메틸 2-(시클로프로판카르복사미도)피리미딘-4-카르복실레이트
정량수율의 표제화합물(1.93 g, 엷은 노란색 고체)을 메틸 2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트(1.50 g, 8.69 mmol) 와 시클로프로판카르복사미드로부터 카르복시산-6의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.86 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.38 (1H, br.s), 7.67 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.03 (3H, s), 2.20-2.08 (1H, m), 1.23-1.18 (2H, m), 0.99-0.93 (2H, m), MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
<스텝 2>: 2-(시클로프로판카르복사미도)피리미딘-4-카르복시산
수율 66%의 표제화합물(1.19 g, 회백색 고체)을 메틸 2-(시클로프로판카르복사미도)피리미딘-4-카르복실레이트(1.93 g, 8.72 mmol, 스텝 1) 로부터 카르복시산-6의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 11.20 (1H, s), 8.89 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 4.4 Hz), 2.20-2.10 (1H, m), 0.83 (4H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 206 (M-H)-.
카르복시산-10: 2-이소부티라미도피리미딘-4-카르복시산
<스텝 1>: 메틸 2-이소부티라미도피리미딘-4-카르복실레이트
수율 79%의 표제화합물(1.02 g, 엷은 노란색 고체)을 메틸 2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트(1.00 g, 5.79 mmol)와 이소부티라미드로부터 카르복시산-6의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+.
<스텝 2>: 2-이소부티라미도피리미딘-4-카르복시산
수율 45%의 표제화합물(0.43 g, 엷은 갈색 고체)을 메틸 2-이소부티라미도피리미딘-4-카르복실레이트(1.02 g, 4.57 mmol, 스텝 1) 로부터 카르복시산-6의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 208 (M-H)-.
카르복시산-11: 2-(시클로부탄카르복사미도)피리미딘-4-카르복시산
<스텝 1>: 메틸 2-(시클로부탄카르복사미도)피리미딘-4-카르복실레이트
수율 89%의 표제화합물(1.21 g, 엷은 노란색 고체)을 메틸 2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트(1.00 g, 5.79 mmol)와 시클로부탄카르복사미드로부터 카르복시산-6의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+.
<스텝 2>: 2-(시클로부탄카르복사미도)피리미딘-4-카르복시산
수율 41%의 표제화합물(0.47 g, 회백색 고체)을 메틸 2-(시클로부탄카르복사미도)피리미딘-4-카르복실레이트(1.21 g, 5.14 mmol, 스텝 1)로부터 카르복시산-6의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 220 (M-H)-.
카르복시산-12: 2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카르복시산
<스텝 1>: 메틸 2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트
수율 71%의 표제화합물(2.70 g, 갈색 오일)을 메틸 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트(3.00 g, 16.1 mmol) 과 시클로프로판카르복사미드로부터 카르복시산-6의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
MS (ESI) m/z: 236 (M+H)+, 234 (M-H)-.
<스텝 2>: 2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카르복시산
수율 73%의 표제화합물(1.85 g, 엷은 노란색 고체)을 메틸 2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트(2.70 g, 11.5 mmol, 스텝 1)로부터 카르복시산-6의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 11.16 (1H, s), 2.48 (3H, s), 2.18-2.09 (1H, m), 0.86-0.82 (4H, m), MS (ESI) m/z: 222 (M+H)+.
카르복시산-13: 2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴산
<스텝 1>: 메틸 2-이소부티라미도-6-메틸이소니코티네이트
정량수율의 표제화합물(1.27 g, 노란색 시럽)을 메틸 2-클로로-6-메틸이소니코티네이트(1.00 g, 5.39 mmol)와 이소부티라미드로부터 카르복시산-6의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.57 (1H, s), 7.89 (1H, br.s), 7.47 (1H, s), 3.93 (3H, s), 2.54 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 2.51 (3H, s), 1.27 (6H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 237 (M+H)+.
<스텝 2>: 2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴산
수율 88%의 표제화합물(1.05 g, 옅은 분홍색 고체)을 메틸 2-이소부티라미도-6-메틸이소니코티네이트(1.00 g, 5.39 mmol, 스텝 1)로부터 카르복시산-6의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 10.58 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.37 (1H, s), 2.74 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 2.46 (3H, s), 1.06 (6H, d, J = 6.6 Hz), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
카르복시산-14: 2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸이소니코틴산
<스텝 1>: 메틸 2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸이소니코티네이트
수율 66%의 표제화합물(1.3 g, 엷은 노란색 고체)을 메틸 2-클로로-6-메틸이소니코티네이트(1.5 g, 8.1 mmol)와 시클로프로판카르복사미드로부터 카르복시산-6의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.52 (1H, s), 8.17 (1H, br.s), 7.46 (1H, s), 3.92 (3H, s), 2.52 (3H, s), 1.60-1.50 (1H, m), 1.15-1.10 (2H, m), 0.93-0.88 (2H, m), MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+, 233 (M-H)-.
<스텝 2>: 2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸이소니코틴산
수율 89%의 표제화합물(1.1 g, 흰색 고체)을 메틸 2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸이소니코티네이트(1.3 g, 5.3 mmol, 스텝 1) 로부터 카르복시산-6의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 10.96 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.37 (1H, s), 2.48 (3H, s), 2.04-1.90 (1H, m), 0.83-0.70 (4H, m), MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+, 219 (M-H)-.
카르복시산-15: 2-이소부티라미도-6-메틸피리미딘-4-카르복시산
<스텝 1>: 메틸 2-이소부티라미도-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트
수율 88%의 표제화합물(1.1 g, 노란색 고체)을 메틸 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트(1.0 g, 5.4 mmol)와 이소부티라미드로부터 카르복시산-6의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.22 (1H, br.s), 7.56 (1H, s), 4.01 (3H, s), 2.90 (1H, septet, J = 7.3 Hz), 2.61 (3H, s), 1.26 (6H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 238 (M+H)+, 236 (M-H)-.
<스텝 2>: 2-이소부티라미도-6-메틸피리미딘-4-카르복시산
수율 46%의 표제화합물(0.49 g, 노란색 고체)을 메틸 2-이소부티라미도-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트(1.1 g, 4.7 mmol, 스텝 1) 로부터 카르복시산-6의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) delta 10.89 (1H, br.s), 7.55 (1H, s), 2.84 (1H, septet, J = 7.3 Hz), 2.47 (3H, s), 1.10 (6H, d, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 224 (M+H)+.
카르복시산-17: 2-부티라미도이소니코틴산
<스텝 1>: 메틸 2-부티라미도이소니코티네이트
수율 82%의 표제화합물(1.94 g, 흰색 고체)을 메틸 2-아미노이소니코티네이트 히드로클로리드(2.00 g, 10.6 mmol)와 염화부티릴로부터 카르복시산-2의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.76 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.08 (1H, br.s), 7.60 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 3.95 (3H, s), 2.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.80 (2H, sextet, J = 7.3 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
<스텝 2>: 2-부티라미도이소니코틴산
수율 76%의 표제화합물(1.28 g, 흰색 고체)을 메틸 2-부티라미도이소니코티네이트(1.94 g, 8.71 mmol, 스텝 1) 로부터 카르복시산-2의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 10.66 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 2.37 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.59 (2H, sextet, J = 7.3 Hz), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), MS (ESI) m/z: 209 (M+H)+, 207 (M-H)-.
카르복시산-18: 2-피발아미도이소니코틴산
<스텝 1>: 메틸 2-피발아미도이소니코티네이트
정량수율의 표제화합물(1.25 g, 무색 시럽)을 메틸 2-아미노이소니코티네이트 히드로클로리드(1.00 g, 5.30 mmol)와 염화피발로일로부터 카르복시산-2의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) delta 8.81 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.24 (1H, br.s), 7.61 (1H, dd, J = 5.3, 1.3 Hz), 3.94 (3H, s), 1.35 (9H, s).
<스텝 2>: 2-피발아미도이소니코틴산
수율 61%의 표제화합물(0.72 g, 흰색 고체)을 메틸 2-피발아미도이소니코티네이트(1.25 g, 5.30 mmol, 스텝 1) 로부터 카르복시산-2의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) delta 10.07 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 1.25 (9H, s), MS (ESI) m/z: 223 (M+H)+.
카르복시산-19: 2-(2-히드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴산
<스텝 1>: 메틸 2-(2-아세톡시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코티네이트
수율 80%의 표제화합물(0.89 g, 노란색 고체)을 메틸 2-클로로-6-메틸이소니코티네이트(0.70 g, 3.8 mmol)와 1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일 아세테이트로부터 카르복시산-6의 스텝 1과 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) delta 8.58 (1H, s), 8.34 (1H, br.s), 7.50 (1H, s), 3.93 (3H s), 2.52 (3H, s), 2.16 (3H, s), 1.73 (6H, s), MS (ESI) m/z: 295 (M+H)+.
<스텝 2>: 2-(2-히드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴산
수율 80%의 표제화합물(0.54 g, 흰색 고체)을 메틸 2-(2-아세톡시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코티네이트(0.83 g, 2.8 mmol, 스텝 1) 로부터 카르복시산-6의 스텝 2와 유사한 방식으로 조제한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) delta 9.50 (1H, br.s), 8.39 (1H, s), 7.45 (1H, s), 6.07 (1H, br.s), 2.48 (3H, s), 1.37 (6H, s), MS (ESI) m/z: 239 (M+H)+.
실시예 합성부
실시예:
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드
DMF(0.5 mL) 내의 (S)-1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-아민 디히드로클로리드(20 mg, 0.059 mmol, 아민-1), 2-아세트아미도이소니코틴산(11 mg, 0.059 mmol, 카르복시산-1), 및 트리에틸아민(0.041 mL, 0.30 mmol)의 혼합물에 HBTU(27 mg, 0.071 mmol)를 실온에서 4시간 동안 첨가한다. 이 혼합물을 물(3 mL)로 희석하고 EtOAc(3 mL x 2) 로 추출한다. 합한 유기 유분(organic fraction)을 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 유기층을 EtOAc로 용리한 NH-실리카겔의 컬럼 크로마토그래피로, 이어서 분취 LC-MS로 정제하여 표제화합물 6.0 mg(수율 24%)을 얻는다.
그 외의 실시예는, 각각 적합한 아민과 카르복시산(표 1을 참조)을 이용하여 실시예 1과 유사한 수법으로 조제한다. 반응물은, 중간체 합성 부분에 별도의 기재가 없는 한, 시판하는 것이거나 당업자 주지의 종래 방법으로 얻을 수 있다.
실시예의 관측 MS(양성 또는 음성 모드) 및 LC-MS에 의한 체류시간을 표 2에 기재하였다. 실시예의 합성에 있어서 각 아민부의 화학구조를 무염기(free-base)로서 표 1에 기재하였다. 실시예 2, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 15, 48, 49, 및 61의 1H-NMR을 표 3에 기재하였다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
약리검정
인간 전위개구형 나트륨 통로에 대한 체외 활성
전위개구형 나트륨 통로에 대한 화합물의 저해활성은 해당 분야에서 주지의 방법으로 결정한다.
식 (I), (II) 및 (III)의 헤테로환 유도체가 갖는 Nav1.7, Nav1.8, 및 Nav1.5 통로 저해능력을 후술하는 형광공명에너지 이동(FRET) 검정 및 전기생리학적 검정으로 판정한다.
EFS-FRET 검정:
해당 스크리닝(screen)은, FDSS(하마마츠 포토닉스) 플랫폼의 96개들이 웰 플레이트(well plate) 형식의 전계자극(EFS) 시스템을 이용해 인간의 Nav1.7 통로에 작용하는 화합물의 효과를 판정한다. FRET 색소쌍인 DiSBAC2(3) 및 PTS18로 막전위의 변화를 모니터링한다.
세포 유지:
인간 Nav1.7 통로를 발현한 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포를 T225 플라스크에 넣고, 5% CO2 가습 인큐베이터에서 세포 밀집도(confluence)가 약 80%가 될 때까지 증식시킨다. 배지 조성물은 Glutamax I, 10% FCS, 페니실린 100 유닛/mL, 하이그로마이신 100 마이크로그램/mL을 포함하는 HAM/F12로 구성된다.
순서:
- 실험 전에 각 세포주(1웰 당 1 x 105 세포)를 96웰 플레이트에 파종한다.
- 37°C에서 5% CO2 하에서 24시간 동안 배양한다.
- 각 웰을 검정용 완충액(assay buffer)(140 mM NaCl, 4.5 mM KCl, 10 mM D-글루코오스, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, pH를 NaOH를 사용해 7.4로 조절)으로 2회 세정한다.
- 검정용 완충액에 10 microM PTS18과 0.06 % Pluronic F-127을 함유하는 제 1 로딩용액(loading solution)을 첨가한다.
- 플레이트를 암실(in dark)에서 1시간 동안 실온에서 배양한다.
- 제1 로딩용액을 제거하고, 검정용 완충액에 12.5 microM DiSBAC2(3), 1.25 mM Xylene Fast Yellow, 0.0075 % Pluronic F-127을 함유하는 제 2 로딩용액을 첨가한다.
- 플레이트를 실온에서 25분간 암실(under the dark)에 재치한다.
- 검정 플레이트(assay plate)에 화합물 용액을 첨가한다.
- 검정 플레이트를 FDSS에 세팅하고 플레이트 위에 EFS 장치를 재치한다.
- EFS 유발 형광반응(EFS-induced fluorescent response)을 FDSS로 측정한다.
440 nm에서 측정한 강도의 정규화 비율(normalized ratio)로 데이터를 분석하고 보고하였다. 해당 비율의 연산 과정은 다음과 같다.
[수식 1]
FIR = 형광적분비 = 기준값(baseline)으로 정규화한 비율의 적분값(EFS 전)
해당 분석은 FDSS 생성 데이터용으로 설계한 특정 컴퓨터 프로그램을 이용하여 실시한다. XLfit를 이용해 형광비의 값을 플로팅하여 각 화합물의 IC50 값을 판정한다.
실시예의 시험 대상 화합물은 상기의 검정에서 모두 Nav1.7에 대하여 약 1 microM 미만의 IC50 값을 나타내었다. 바람직한 화합물은 상기의 검정에서 Nav1.7에 대하여 약 0.5 microM 미만의 IC50 값을 나타내었다.
Nav1.7에 대하여 < 0.5 microM의 IC50값을 갖는 화합물은 다음과 같다.
실시예 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 16, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 37, 38, 39, 41, 42, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 73, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 88, 92, 93, 95, 96, 99, 103, 104, 107, 109, 114, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 123, 125, 126, 127, 128, 129, 및 132의 화합물.
RET 검정
해당 스크리닝(screen)은, 하마마츠 포토닉스(Hamamatsu Photonics)의 기능성 약물 스크리닝 시스템(FDSS)에 의한 세포 이미징 기술을 이용해 인간의 Nav1.8 통로 및 Nav1.5 통로에 작용하는 화합물의 효과를 판정한다. FRET 기술을 이용하여 형광 막전위 색소쌍인 DiSBAC2(3) 및 CC2-DMPE로 막전위의 변화를 모니터링한다.
세포 유지:
인간 Nav1.8 통로 또는 인간 Nav1.5 통로를 발현한 HEK293 세포를 T225 플라스크에 넣고, 5% CO2 가습 인큐베이터에서 세포 밀집도(confluence)가 약 80%가 될 때까지 증식시킨다. 인간 Nav1.8 통로를 발현한 HEK293 세포의 배지 조성물은 Dulbecco의 Modified Eagle Medium(고포도당), 10% 우아혈청(FCS), 페니실린 100 유닛/mL, 스트렙토마이신 100 마이크로그램/mL, 제오신(Zeocin) 200 마이크로그램/mL, 제네티신(Geneticine) 500 마이크로그램/mL으로 구성된다. 인간 Nav1.5 통로를 발현한 HEK293 세포의 배지 조성물은, 10% 우아혈청(FCS), 페니실린 100 유닛/mL, 스트렙토마이신 100 마이크로그램/mL, 제네티신(Geneticine) 500 마이크로그램/mL으로 보충한 Dulbecco의 Modified Eagle Medium(고포도당)에서 유지된다.
순서:
- 실험 전에 각 세포주(1웰 당 1.5 x 104 세포)를 384웰 플레이트에 파종한다.
- 37°C에서 5% CO2 하에서 24시간 동안 배양한다.
- 각 웰을 플레이트 세정기(plate washer)를 이용해 완충액 #1(140 mM NaCl, 4.5 mM KCl, 10 mM D-글루코오스, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, pH를 NaOH를 사용해 7.4로 조절) 로 2회 세정한다.
- 완충액 #1에 7.5 microM CC2-DMPE와 0.06 % Pluronic F-127을 함유하는 제1 로딩용액을 첨가한다.
- 플레이트를 암실(in dark)에서 0.5시간 동안 실온에서 배양한다.
- 각 웰을 플레이트 세정기를 이용해 완충액 #2(160 mM 콜린, 10 mM D-글루코오스, 0.1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, pH를 NaOH를 사용해 7.4로 조절) 로 2회 세정한다.
- 완충액 #2에 75 microM DiSBAC2(3), 2.5 mM Xylene Fast Yellow, 10 microM 델타메트린(Deltamethrin) 또는 100 microM 베라트리딘(veratridine), 및 0.02 % Pluronic F-127을 함유하는 제 2 로딩용액을 첨가한다.
- 검정 플레이트에 화합물 용액을 첨가하고 해당 플레이트를 암실(under the dark)에 30분간 방치한다.
- FDSS로 완충액 #2 첨가 전후의 형광 막전위를 모니터링한다.
465 nm 및 575 nm 통로에서 측정한 강도의 정규화 비율(normalized ratio)로 데이터를 분석하고 보고하였다. 해당 비율의 연산 과정은 다음과 같다.
[수식 2]
FR = (FI465Max / FI575Min) - (FI465B / FI575B)
"FR" = 형광비
"FI465B" = 465 nm에서의 기준값에 해당하는 형광강도 평균값(Na+ 배위자 첨가 전)
"FI575B" = 575 nm에서의 기준값에 해당하는 형광강도 평균값(Na+ 배위자 첨가 전)
"FI465Max" = Na+ 자극 후 465 nm에서의 최대 형광강도
"FI575Min" = Na+ 자극 후 575 nm에서의 최소 형광강도
[수식 3]
해당 분석은 FDSS 생성 데이터용으로 설계한 특정 컴퓨터 프로그램을 이용하여 실시한다. XLfit를 이용해 형광비의 값을 플로팅하여 각 화합물의 IC50 값을 판정한다.
실시예의 시험 대상 화합물은 상기의 검정에서 모두 Nav1.7 및/또는 Nav1.8에 대하여 약 5 microM 미만의 IC50 값을 나타내었다. 바람직한 화합물은 상기의 검정에서 Nav1.7 및/또는 Nav1.8에 대하여 약 3 microM 미만의 IC50 값을 나타내었다.
실시예 7의 화합물은 Nav1.8에 대하여 2 microM의 IC50값을 갖는다.
모든 시험 대상 화합물에서, Nav1.5에 대한 활성비는 Nav1.7 또는 Nav1.8에 대한 활성비의 3배 이상이다. 예를 들어, 실시예 7에서 Nav1.5에 대한 활성도와 Nav1.8에 대한 활성도는 각각 30 microM 및 2 microM를 초과했다.
전기생리학적 검정(Electrophysiology assay)
전세포 패치 클램프 기록법(whole cell patch clamp recording)을 이용해 인간 전위개구형 나트륨 통로에 있어서 나트륨(Na) 통로 차단제의 유효성 또는 선택성을 평가한다. 나트륨 통로 발현 세포를 0.05% 트립신-EDTA 또는 Accutase로 해리하고, 커버 글라스에 2∼24시간 동안 파종한다.
수동 패치 클램프 기록(manual patch clamp recording)을 전압 클램프 증폭기(voltage-clamp amplifier)(Axon Instruments 또는 HEKA electronik)를 이용하여 실온에서 실시한다. P-97 전극 풀러(electrode puller)에서 전극을 제작한다(pull). 전극 저항은 세포간 용액을 충전했을 때 1∼3 MOhm이다. 전류를 2∼5 kHz에서 로우 패스 필터로 필터링하고, 10 kHz에서 디지털 샘플링을 실시한다.
인간 Nav1.7 및 Nav1.5에 대한 세포외 용액 및 세포간 용액의 구성 성분은 다음과 같다.
세포외 기록용액(mM): 135 NaCl, 5 KCl, 2 CaCl2, 1 MgCl2, 10 HEPES, 10 글루코오스, pH를 NaOH로 7.4로 조절함.
세포간 용액(mM): 120 CsF, 15 NaCl, 10 EGTA, 10 HEPES, pH를 CsOH로 7.2로 조절함.
인간 Nav1.8에 대한 세포외 용액 및 세포간 용액의 구성 성분은 다음과 같다.
세포외 기록용액(mM): 160 NaCl, 1 KCl, 2 CaCl2, 1 MgCl2, 10 HEPES, 10 글루코오스, pH를 NaOH로 7.4로 조절함.
세포간 용액(mM): 120 CsF, 30 CsCl, 1 NaCl, 10 EGTA, 10 HEPES, pH를 CsOH로 7.2로 조절함.
2펄스법의 순서(two pulse protocol)
전세포 구성(whole-cell configuration)이 끝나면, 세포를 적어도 10분간 모니터링하고 피펫 용액(pipette solution)으로 세포투석을 실시한다. 시험 대상 화합물의 저해 효과를 평가하기 위해, 세포를 -100 mV 또는 -120 mV로 클램핑한다. 먼저, 0 mV까지의 제1 시험 펄스(시험 1 펄스) 및 이어서 대략 50%의 통로를 비활성화하는 8초간의 조정 펄스를 인가하고, -100 mV 또는 -120 mV로 10 msec 또는 20 msec의 회복기간을 둔 후, 0 mV 까지의 제 2 펄스(시험 2 펄스)를 인가한다. 30초 간격으로 지령 펄스를 송신한다. 시험 대상 화합물 용액을 연속적으로 도포한다.
시험 1 펄스와 시험 2 펄스가 유발한 피크 전류를 Clampex(Axon Instruments) 또는 Pulse + Pulse Fit(HEKA) 로 샘플링한다. 매제(vehicle) 또는 시험 대상 화합물 하의 평균 피크 전류를 각 조건의 종료 시 3 데이터 포인트로부터 산출한다. 시험 대상 화합물의 저해효과(%저해) 는 다음과 같이 계산한다.
[수식 4]
%저해 = [1 - 평균 피크 전류(화합물)/평균 피크 전류(매제)] x 100
시험 1 펄스 또는 시험 2 펄스 시 피크 전류에서의 저해효과(%저해)를 시험 농도에 대하여 플로팅하고, Hill 방정식으로 시험 1에서의 IC50 값(폐쇄(closed) IC50) 또는 시험 2에서의 IC50 값(비활성화 IC50)을 각각 산출한다. 데이터 분석에는 XLfit(5.2.0.0. 버전)를 이용한다.
시험 대상 화합물의 사용 의존성 저해(use-dependent inhibition)
전세포 구성(whole-cell configuration)이 끝나면, 세포를 적어도 10∼15분간 모니터링하고 피펫 용액으로 세포투석을 실시한다. 대략 10∼20%의 통로가 비활성화되는 막전위로 세포를 유지한다. 시험 대상 화합물의 존재 또는 비존재 하에, 0 mV의 시험 펄스를 10 msec 동안 10 Hz에서 100번 인가한다. Clampex(Axon Instruments) 또는 Pulse + Pulse Fit(HEKA) 프로그램으로 데이터를 취득한다.
시험 대상 화합물의 사용 의존성 활성을 "지속성 저해(Tonic inhibition)" 및 "상동성 저해(Phasic inhibition)"로 나타낸다.
지속성 저해는 하기의 식으로 산출한다.
[수식 5]
지속성 저해(%) =(1 - I1st/cpd/I1st/control) x 100%
여기에서 I1st/control 및 I1st/cpd는 각각 매제 대조군과 시험 대상 화합물 존재하에서의 제1 펄스가 유발한 피크 전류 진폭이다.
상동성 저해는 반복적인 펄스 인가 중 시험 대상 화합물의 존재 하에서 발생하는 총 전류 감소로 정의하며, 하기의 식으로 산출된다.
[수식 6]
상동성 저해(%) = (1 - I100th/cpd/I100th/control) x 100%
여기에서 I100th/control 및 I100th/cpd는 각각 매제 대조군과 시험 대상 화합물 존재하에서의 제 100 펄스가 유발한 피크 전류 진폭이다.
추정 IC50(Est. IC50)는 화합물이 나트륨 통로와 종래의 1:1 결합(binding) 모델을 통해 상호작용을 한다는 가정 하에 하기의 식으로 산출한다.
[수식 7]
추정 IC50 = (100/%저해 - 1) x [시험 투여량]
시험 대상 화합물의 휴지상태(Kr) 및 비활성 상태(Ki)에 대한 친화성
표준화 정상비활성화 곡선(steady-state inactivation curve)을, 상이한 전위에 대해서 2초(매제일 경우) 또는 60초(약물일 경우)의 조정 펄스를 인가하고 그 직후 -10 mV까지 시험 펄스를 인가함으로써 구축한다. 피크 전류를, Nav1.7에 대한 -120 mV∼0 mV 범위의 조정전위에서의 최대전류 일부로써 플로팅한다. V1/2 값과 k값을 볼츠만 피팅(Boltzmann fit)으로부터 추정한다. 나트륨 통로의 휴지상태에 대한 시험 대상 화합물의 친화성(Kresting 또는 Kr)을, 실질적으로 모든 통로가 휴지상태가 되는 -130 mV의 음성 유지 전류(negative holding potential)로부터 시험 펄스를 탈분극시켜 평가한다. Kr값은 종래의 1:1 결합 모델로 산출한다.
[수식 8]
Kresting (Kr) = {[drug]Imax,drug/(Imax,control - Imax,drug)}
여기에서 Kresting (= Kr) 는 휴지상태의 해리정수고[drug]응 화합물 농도이다. Imax,control과 Imax,drug은 각각 화합물의 비존재 하와 존재 하의 피크 전류이다.
나트륨 통로의 비활성 상태에 대한 시험 대상 화합물의 친화성(Kinact 또는 Ki)을 정상 비활성화곡선의 화합물 유도 좌 시프트(left ward shift)로부터 추정한다. 비활성 상태의 통로와 화합물의 상호작용은 하기의 식으로 평가한다.
[수식 9]
Kinact (Ki) = {[drug]/((1+[drug]/Kr)*exp(-DV/k)-1)}
여기에서 Kinact (= Ki)는 비활성 상태의 해리정수이다. DV는 볼츠만 곡선의 최대전압 절반값의 화합물 유도 전압 시프트이며, k는 화합물 존재 하의 구배 계수(slop factor)이다.
피펫 풀러(pipette puller)로 1∼2 마이크로미터의 선단 직경을 갖는 유리 피펫을 제작한다(pull). 피펫에 세포간 용액을 충전하고 피펫 길이분의 염소화 은선(chloridized silver wire)을 삽입한다. 해당 은선을 전압 클램프 증폭기(Axon Instruments 또는 HEKA electronik)의 헤드스테이지(headstage)에 연결한다. 세포외 기록용액(mM)은 140 NaCl, 5 KCl, 2 CaCl2, 1 MgCl2, 10 HEPES, 10 글루코오스를 포함하며 pH를 NaOH로 7.4로 조절한다. 세포간 용액(intercellular solution)(mM)은 120 CsF, 15 NaCl, 10 EGTA, 10 HEPES를 포함하며 pH를 CsOH로 7.2로 조정한다. 피펫 선단을 욕조(bath)에 삽입하면서 피펫 저항을 기록한다(허용 범위는 1∼3 megaohm). 피펫과 욕액(bath solution) 사이의 접합부 전위(junction potential)를 증폭기에서 0으로 설정한다. 전세포 구성이 끝난 후, 약 10분에 걸쳐 피펫 용액을 기록 개시 이전에 세포 내에서 평형화(equilibrate)한다. 전류를 2∼5 kHz에서 로우 패스 필터로 필터링하고, 10 kHz에서 디지털 샘플링을 실시한다.
표준화 정상비활성화 곡선을, 상이한 전위에 대해서 2초(매제일 경우) 또는 60초(약물일 경우)의 조정 펄스를 인가하고 그 직후 -10 mV까지 시험 펄스를 인가함으로써 구축한다. 피크 전류를, Nav1.7에 대한 -130 mV∼-60 mV 범위의 조정전위에서의 최대전류 일부로써 플로팅한다. V1/2 값과 k값을 볼츠만 피팅으로부터 추정한다. 나트륨 통로의 휴지상태에 대한 약물의 친화성(Kresting 또는 Kr)을, 실질적으로 모든 통로가 휴지상태가 되는 -120 mV 또는 -130 mV의 음성 유지 전류로부터 30 msec 동안 시험 펄스를 탈분극시켜 평가한다. Kr값은 종래의 1:1 결합 모델로 산출한다.
[수식 10]
Kresting (Kr) = {[drug]Imax,drug/(Imax,control - Imax,drug)}
여기에서 Kresting (= Kr)는 휴지상태의 해리정수고[drug]응 화합물 농도이다. Imax, control과 Imax,drug은 각각 화합물의 비존재 하와 존재 하의 피크 전류이다.
나트륨 통로의 비활성 상태에 대한 약물의 친화성(Kinact 또는 Ki)을 화합물에 의한 가능 곡선의 시프트로부터 추정한다. 비활성 상태의 통로와 화합물의 상호작용은 하기의 식으로 평가한다.
[수식 11]
Kinact (Ki) = {[drug]/((1+[drug]/Kr)*exp(-DV/k)-1)}
여기에서 Kinact (= Ki)는 비활성 상태의 해리정수이다. DV는 볼츠만 곡선의 최대전압 절반값의 화합물 유도 전압 시프트이며, k는 화합물 존재 하의 구배 계수(slop factor)이다.
본 발명의 시험 대상 화합물은 모두 해당 모델에서 강력한 활성을 나타냈다. 예를 들어, 실시예 7 또는 9의 Nav1.7에 대한 활성(Ki)은 모두 0.2 microM 미만이었다.
체내 검정
래트의 만성신경압박(CCI) 유발형 정적 이질통
Charles River Japan사로부터 7주령의 수컷 Sprague-Dawley(SD) 래트를 구매하여, 케이지 하나 당 2마리씩 짝을 지어 수용하고 명암 사이클(light/dark cycle)은 12시간으로 설정한다(07:00에 점등). 사료와 물은 자유롭게 섭취할 수 있도록 한다. CCI 유발형 정적 이질통을 von Frey hair(VFH) 시험으로 평가한다. Bennett GJ 와 Xie YK(Pain 1988, 33: 87-107)의 방식에 따라 외과수술을 실시한다. 펜토바르비탈 나트륨을 복강내에 주사하여 래트를 마취시킨다. 좌측 총좌골신경은 대퇴부의 중간쯤에 노출되고, 부착 조직을 제거한 후, 4-0 명주실(silk thread)을 사용하여 4개의 결찰사(ligature)를 그 둘레에 느슨하게 묶었다. 절개부를 봉합하고 래트를 부드러운 침구에 눕혀 회복할 때까지 케이지에서 휴식을 취하도록 한다. 좌골신경 결찰을 제외하고 같은 방식으로 의사수술(sham operation)을 실시한다. 실험 개시일에 앞서 래트를 승강 그리드 상의 Plexiglas 실험 챔버에 개별적으로 재치하여 적응시킨다. 수술 후 14∼28일이 경과하면, 일련의 교정 VFH(Semmes-Winstein 단섬유)를 이용하여 0.4 g, 0.6 g, 1 g, 2 g, 4 g, 6 g, 8 g, 15 g의 힘을 가해 평가를 실시한다. 2 g의 힘을 가하는 것으로 VFH를 시작하며, Chaplan SR 등이 (J Neurosci Methods 1994, 53: 55-63) 보고한 Dixon의 승강법(modified Dixon up-down method)에 따라 가하는 힘을 서서히 올리거나 내리는 방식으로 실험한다. 각 VFH를 수술한 뒷발의 발바닥에 약 6초간 일정한 상향압력(upward pressure)으로 구부러질 때까지 압압한다. 회피반응이 나타나지 않으면 더 강한 자극을 가한다. 회피반응이 한 번 나타나면, 다음 단계의 약한 자극을 가한다. 양성에서 음성으로의 변화, 혹은 음성에서 양성으로의 변화를 보이면, 이후 자극을 4번 더 가한다. 양성반응 또는 음성반응의 6점 패턴을 하기의 식을 이용하여 50% 회피반응 역치(PWT)로 변환한다.
[수식 12]
50% PWT(g) = (10[Xf + kd])/10,000
여기에서 Xf는 마지막으로 사용한 VFH의 값(로그 단위)이며, k는 양성/음성반응 패턴의 표 형식 값(tabular value)이고, d는 로그 단위의 평균 자극차이다(여기서는 0.224).
자극 스펙트럼이 끝날 때까지 양성반응 또는 음성반응이 연속적으로 관측된 경우, 각각 0.25 g과 15 g의 값이 주어진다. CCI 수술 후 정적 이질통의 증상을 보이는(50% PWT가 < 4 g) 래트를 평가용으로 선정하여 모든 군이 평균 50% PWT에 거의 근접하도록 랜덤화한다. 본 발명의 화합물 또는 그 매제를 전신에 투여한다. 측정하기에 앞서 적어도 20분간 래트를 챔버 내에서 적응시킨다. 화합물을 투여하고 적당한 시간이 경과한 후에 50% PWT를 측정한다. 매제 대조군의 경우에 비교해, 통계독립 t 검정(unpaired t-test), 혹은 일원배치 분산분석(one-way analysis of variance(ANOVA))와 Dunnett의 사후검정(post-hoc test)의 조합에 의해 통계 분석을 실시한다.
본 발명의 시험 대상 화합물은 해당 모델에서 모두 강력한 활성을 보였다.
래트의 완전 프로인트 보제(CFA) 유발형 온열성 통각과민증(thermal hyperalgesia)
Charles River Japan사로부터 6주령의 수컷 SD 래트를 구매하여, 케이지 하나 당 2마리씩 짝을 지어 수용하고 명암 사이클(light/dark cycle)은 12시간으로 설정한다(07:00에 점등). 사료와 물은 자유롭게 섭취할 수 있도록 한다. CFA 유발형 온열성 통각과민증을 Hargreaves K et al.(Pain 1988, 32: 77-88을 참조한 것)에 기재된 족저실험기구(Ugo Basile)를 사용하여 평가한다. 래트를 승강 유리 테이블 위의 개별 실험상자로 구성된 기구에 재치하여 적어도 10분간 적응시킨다. 적응이 끝나면, 테이블 밑에 이동형 방사열원을 배치하고 오른쪽 뒷발의 발바닥에 열 자극을 가한다. 뒷발을 회피하려는 조짐을 회피조짐(paw withdrawal latency, PWL)(초 단위)으로 정의한다. 조직 손상을 방지하기 위해 종료시점을 30초로 설정한다. 액체 파라핀에 Mycobacterium tuberculosis H37 RA를 2∼3 mg/mL 농도로 혼합하여 CFA를 조제한다. 70% 에탄올로 소독한 후, 래트의 오른쪽 뒷발에 CFA 100 microL(200∼300 마이크로그램)을 족저투여한다. CFA를 주사하고 이틀이 경과하면, 상술한 것과 같은 방식으로 PWL을 측정한다. CFA 주사로 PWL 저하(통각과민증) 증상을 보이는 래트를 평가용으로 선정하여 모든 군이 평균 PWL에 거의 근접하도록 랜덤화한다. 본 발명의 화합물 또는 그 매제를 전신에 투여한다. 측정하기에 앞서 적어도 10분간 래트를 장치 내에 적응시킨다. 화합물을 투여하고 적당한 시간이 경과한 후에 PWL을 측정한다. 매제 대조군의 경우에 비교해, 통계독립 t 검정, 혹은 ANOVA와 Dunnett의 사후검정의 조합에 의해 통계 분석을 실시한다.
본 발명의 시험 대상 화합물은 해당 모델에서 모두 강력한 활성을 보였다.
래트의 CFA 유발형 체중지지 결손(weight bearing deficit)
Charles River Japan사로부터 7주령의 수컷 SD 래트를 구매하여, 케이지 하나 당 2마리씩 짝을 지어 수용하고 명암 사이클(light/dark cycle)은 12시간으로 설정한다(07:00에 점등). 사료와 물은 자유롭게 섭취할 수 있도록 한다. CFA 유발형 체중지지(WB) 결손을 무능력 테스터(Incapacitance tester)(Linton Instrumentation)를 이용하여 평가한다. CFA 주사일에 앞서 무능력 테스터의 플라스틱 케이스에 래트를 적응시킨다. CFA 주사일 당일, 테스터를 사용해 각 뒷발의 체중분포를 각 래트 당 3회씩 측정하고, 체중분포차, 즉 오른쪽 발(CFA 주사)에 걸리는 체중에서 왼쪽 발(CFA 미주사)에 걸리는 체중을 뺀 값을 그램(g) 단위의 WB 결손값으로 정의한다. 각 측정시간은 3초로 조정한다. 액체 파라핀에 Mycobacterium tuberculosis H37 RA를 2∼3 mg/mL 농도로 혼합하여 CFA를 조제한다. 70% 에탄올로 소독한 후, 래트의 오른쪽 뒷발에 CFA 100 microL(200∼300 마이크로그램)을 족저투여한다. CFA를 주사하고 이틀이 경과하면, 상술한 것과 같은 방식으로 각 뒷발의 체중 분포를 측정하고 WB 결손값을 산출한다. CFA 주사로 WB 결손 감소(> 30%) 증상을 보이는 래트를 평가용으로 선정하여 모든 군이 동등한 값에 거의 근접하도록 랜덤화한다. 본 발명의 화합물 또는 그 매제를 전신에 투여한다. 화합물을 투여하고 적당한 시간이 경과한 후에 각 뒷발의 체중분포를 측정하고, 상술한 바와 같이 WB 결손값을 산출한다. 매제 대조군의 경우에 비교해, 통계독립 t 검정, 혹은 ANOVA와 Dunnett의 사후검정의 조합에 의해 통계 분석을 실시한다.
본 발명의 시험 대상 화합물은 해당 모델에서 모두 강력한 활성을 보였다.
래트의 발 절개(paw incision) 유발형 정적 이질통
Charles River Japan사로부터 7주령의 수컷 SD 래트를 구매하여, 케이지 하나 당 2마리씩 짝을 지어 수용하고 명암 사이클(light/dark cycle)은 12시간으로 설정한다(07:00에 점등). 사료와 물은 자유롭게 섭취할 수 있도록 한다. 발 절개 유발형 정적 이질통을 VFH 시험으로 평가한다. Brennan et al.(Pain 1996, 64: 493-501)의 방식에 따라 외과수술을 실시한다. 래트를 맨 처음 마취 챔버에 재치하고 3∼4% 이소플루란/O2 혼합물로 마취한 후, 노즈콘(nose cone)으로 2∼3%의 혼합물을 공급하여 마취 상태를 유지한다. 오른쪽 뒷발의 발바닥을 7.5% 포비돈-요오드 용액으로 소독한다. 11번 메스(number 11 blade)로 발바닥의 피부 및 근막을 가르고, 발꿈치의 근위단(proximal edge)에서 0.5cm 떨어진 지점에서부터 시작하여 발가락 쪽으로 연재하는 1 cm 길이의 종절개를 넣었다. 겸자를 이용해 족저근을 들어올리고 밀어넣었다. 근기시(muscle origin)와 근부착부(muscle insertion)는 그대로 남겨둔다. 부드럽게 압력을 가해 지혈한 후, 피부를 5-0 나일론으로 2회 봉합한다. 창상부위를 테라마이신(Terramycin) 연고로 덮고, 래트를 부드러운 침구에 눕혀 회복할 때까지 케이지에서 휴식을 취하도록 한다. 실험 개시일에 앞서 래트를 승강 그리드 상의 Plexiglas 실험 챔버에 개별적으로 재치하여 1시간 동안 적응시킨다. 수술 후 하루가 경과하면, 일련의 교정 VFH(0.008 g, 0.02 g, 0.04 g, 0.07 g, 0.16 g, 0.4 g, 0.6 g, 1 g, 1.4 g, 2 g, 4 g, 6 g, 8 g, 10 g, 15 g, 26 g)를 이용하여 평가를 실시한다. 0.16 g의 힘을 가하는 것으로 시작하여 점차 가하는 힘을 올리거나 또는 내리는 방식으로 실험하여, 각 VFH를 발꿈치 옆쪽 가까이의 창상 근위단에 대고 약 6초간 일정한 상향압력(upward pressure)으로 구부러질 때까지 압압한다. 회피반응이 나타나지 않으면(음성반응) 더 강한 자극을 가한다. 회피반응이 한 번 나타나면(양성반응) 다음 단계의 약한 자극을 가한다. 양성반응 2회를 얻는 데 필요한 최저한의 힘을 그램(g) 단위의 PWT 로 정의한다. 자극 스펙트럼이 끝날 때까지 양성반응 또는 음성반응이 연속적으로 관측된 경우, 각각 0.008 g과 26 g의 값이 주어진다. 절개수술 후 PWT가 < 1.4 g인 래트를 평가용으로 선정하여 모든 군이 PWT 중간값에 거의 근접하도록 랜덤화한다. 본 발명의 화합물 또는 그 매제를 전신에 투여한다. 측정하기에 앞서 적어도 20분간 래트를 챔버 내에서 적응시킨다. 화합물을 투여하고 적당한 시간이 경과한 후에 PWT를 측정한다. 매제 대조군의 경우에 비교해, 만-휘트니 U 검정(Mann-Whitney U-test), 혹은 크루스칼-월리스 검정(Kruskal-Wallis test)과 Dunnett의 사후검정의 조합에 의해 통계 분석을 실시한다.
본 발명의 시험 대상 화합물은 해당 모델에서 모두 강력한 활성을 보였다.
래트의 파클리탁셀(Paclitaxel) 유발형 정적 이질통
Charles River Japan사로부터 7주령의 수컷 SD 래트를 구매하여, 케이지 하나 당 2마리씩 짝을 지어 수용하고 명암 사이클(light/dark cycle)은 12시간으로 설정한다(07:00에 점등). 사료와 물은 자유롭게 섭취할 수 있도록 한다. 파클리탁셀 유발형 정적 이질통을 VFH 시험으로 평가한다. Polomano RC et al.(Pain 2001, 94: 293-304)의 방법에 따라 파클리탁셀 요법을 실시한다. 파클리탁셀(2 mg)을 1 mL/kg의 용량으로 하루 걸러 4회(1일째, 3일째, 5일째, 7일째) 복강내에 주사한다. 누적투여량은 8 mg/kg이었다. 의사약 투여군에 대해서는 같은 일정으로 매제(식염수에 16.7% Cremophor EL과16.7% 에탄올을 혼합한 혼합물)를 투여하였다. 실험 개시일에 앞서 래트를 승강 그리드 상의 Plexiglas 실험 챔버에 개별적으로 재치하여 적응시킨다. 치료 후 15∼29일째에, 일련의 교정 VFH를 이용하여 0.4 g, 0.6 g, 1 g, 2 g, 4 g, 6 g, 8 g, 15 g의 힘을 가해 평가를 실시한다. 2 g의 힘을 가하는 것으로 VFH를 시작하며, Chaplan SR et al.(J Neurosci Methods 1994, 53: 55-63)에 기재된 Dixon의 승강법(modified Dixon up-down method)에 따라 가하는 힘을 서서히 올리거나 내리는 방식으로 실험한다. 각 VFH를 수술한 뒷발의 발바닥에 약 6초간 일정한 상향압력(upward pressure)으로 구부러질 때까지 압압한다. 회피반응이 나타나지 않으면 더 강한 자극을 가한다. 회피반응이 한 번 나타나면, 다음 단계의 약한 자극을 가한다. 양성에서 음성으로의 변화, 혹은 음성에서 양성으로의 변화를 보이면, 이후 자극을 4번 더 가한다. 양성반응 또는 음성반응의 6점 패턴을 하기의 식을 이용하여 50% 회피반응 역치(PWT)로 변환한다.
[수식 13]
50% PWT (g) = (10[Xf + kd])/10,000
여기에서 Xf는 마지막으로 사용한 VFH의 값(로그 단위)이며, k는 양성/음성반응 패턴의 표 형식 값(tabular value)이고, d는 로그 단위의 평균 자극차이다(여기서는 0.224).
자극 스펙트럼이 끝날 때까지 양성반응 또는 음성반응이 연속적으로 관측된 경우, 각각 0.25 g과 15 g의 값이 주어진다. 파클리탁셀 요법 후 정적 이질통의 증상을 보이는(50% PWT가 < 4 g) 래트를 평가용으로 선정하여 모든 군이 평균 50% PWT에 거의 근접하도록 랜덤화한다. 본 발명의 화합물 또는 그 매제를 전신에 투여한다. 측정하기에 앞서 적어도 20분간 래트를 챔버 내에서 적응시킨다. 화합물을 투여하고 적당한 시간이 경과한 후에 50% PWT를 측정한다. 매제 대조군의 경우에 비교해, 통계독립 t 검정(unpaired t-test) 또는 ANOVA와 Dunnett의 사후검정(post-hoc test)의 조합에 의해 통계 분석을 실시한다.
본 발명의 시험 대상 화합물은 해당 모델에서 모두 강력한 활성을 보였다.
래트의 포르말린 유발형 통각수용행동(nociceptive behaviors)
Charles River Japan사로부터 6주령의 수컷 SD 래트를 구매하여, 케이지 하나 당 2마리씩 짝을 지어 수용하고 명암 사이클(light/dark cycle)은 12시간으로 설정한다(07:00에 점등). 사료와 물은 자유롭게 섭취할 수 있도록 한다. 포르말린 실험은 점등했을 때 실시한다. 포르말린을 주사하기 전에 적어도 30분간 래트를 실험 챔버에 재치하여 적응시킨다. 관측이 용이하도록 거울을 챔버 뒤쪽 및/또는 아래쪽에 설치한다. 5% 포르말린 용액 50 microL을 오른쪽 뒷발 발바닥에 피하주사한다. 주사 후 즉시 래트를 챔버에 개별적으로 재치하고 통증에 관련된 행동을 기록한다. 실험 후, 래트가 포르말린을 주사한 발을 핥거나 무는 데 소요한 시간을 포르말린 치료 후 45분 간 5분 간격(5-minutes bins)으로 계수한다. 0∼5분 대에서 핥기/물기에 소요한 시간(초 단위)의 총계를 초기 단계(early phase)로 간주하고, 후기 단계(late phase)는 15∼45분 대에서 통상적으로 핥기/물기에 소요한 시간의 총계로 본다. 포르말린 주사 후 적당한 시간이 경과하면 본 발명의 화합물 또는 그 매제를 전신에 투여한다. 매제 대조군의 경우에 비교해, 통계독립 t 검정, 혹은 ANOVA와 Dunnett의 사후검정의 조합에 의해 통계 분석을 실시한다.
본 발명의 시험 대상 화합물은 해당 모델에서 모두 강력한 활성을 보였다.
인간 도페틸리드 결합도(dofetilide binding) 검정
인간 HERG 도입 HEK293S 세포를 준비하여 사내에서 성장시켰다. 채집한 세포를 50 mM Tris-HCl(4°C에서 pH 7.4)에 현탁하고 최대 출력으로 설정한 휴대용 Polytron PT 1200 파괴기로 20초간 얼음 위에서 균질화시킨다. 균질현탁액을 20분간 4°C에서 48,000 x g으로 원심기로 분리한다. 펠렛을 같은 방식으로 다시 한번 재현탁하고, 균질화시키고 원심기로 분리한다. 최종 펠렛을 적당한 용적의 50 mM Tris-HCl, 10 mM KCl, 1 mM MgCl2(4°C에서 pH 7.4)에 재현탁하고 균질화시키고 등분한 후 -80°C에서 사용할 때까지 보관한다. 박막유분(membrance fraction)의 분할량은 BCA 단백질 평가키트(PIERCE)와 ARVOsx 플레이트 리더(Wallac)를 사용한 단백질 농도판정에 쓰인다. 384웰 플레이트에서 총 30 microL의 용적으로 결합도 검정을 실시한다. 형광편광기술을 사용해 PHERAstar(BMG LABTECH)에 의해 활성을 측정한다. 시험 대상 화합물 10 microL을 실온에서 형광 배위자(6 nM Cy3B 표식 도페틸리드 유도체) 10 microL과 박막균질 현탁액(단백질 6마이크로그램) 10 microL로 120분간 배양한다. 최종농도에서 E4031 10 microM에 의해 비특이적 결합도를 판정한다.
본 발명의 시험 대상 화합물은 모두 Nav1.7 또는 Nav1.8 FRET 검정에서보다 인간 도페틸리드 결합도에서 더 높은 IC50 값을 나타내었다. 인간 도페틸리드 결합 활성에서 높은 IC50 값은 심혈관 유해사상(cardiovascular adverse event)의 리스크가 감소함을 의미한다.
대사적 안정성 검정
인간 간(liver) 마이크로솜(HLM) 에서의 반감기
시험 대상 화합물(1 microM)을 96웰 플레이트 상에서 37°C 온도 하에 100 mM 인산칼륨 완충액(pH 7.4) 내의 3.3 mM 염화마그네슘 및0.78 mg/mL HLM(HL101) 또는 0.74 mg/mL HLM(Gentest UltraPool 150)으로 배양한다. 반응혼합물을 두 개의 군, 즉 비P450군과 P450군으로 나눈다. P450군의 반응혼합물에만 니코틴아미드 아데닌 디누클레오티드 포스페이트(NADPH)를 첨가한다(NADPH 생성계를 NADPH 대신 사용해도 좋다). P450군의 시료 분할량을 0분, 10분, 30분, 60분 시점에서 채집한다. 0분 시점은 NADPH가 P450군의 반응혼합물에 첨가된 순간을 가리킨다. 비P450군의 시료 분할량을 -10분 및 65분 시점에서 채집한다. 채집한 분할량을 내부표준을 함유하는 아세토니트릴 용액으로 추출한다. 침전단백질을 원심분리기에서 원심시킨다(2000rpm, 15분). 상청액의 화합물 농도는 LC/MS/MS 시스템으로 측정한다.
반감기 값은 시간에 대한 화합물 / 내부 표준 물질의 피크 면적 비율의 자연 로그를 플로팅하여 얻는다. 포인트를 통과하는 최적의 선의 기울기는 신진 대사 속도(k)를 산출한다. 이것은 다음 방정식을 사용하여 반감기 값으로 변환된다.
[수식 14]
반감기 = ln 2/k
본 발명의 화합물은 바람직한 안정성을 보여주며, 따라서 상술한 용도에 적합하다.
약물간 상호작용 검정
해당 방법은 주로, 각 화합물 3 microM에 대하여, 프로브(probe)(타크린(Sigma A3773-1G) 2 microM, 덱스트로메토르판(Sigma D-9684) 5 microM, 디클로페낙(Sigma D-6899-10G) 5 microM, 미다졸람(ULTRAFINE UC-429), 2 microM)로부터 대사물질 생성 억제비율을 판정하는 법을 포함한다.
보다 구체적으로, 해당 검정은 다음과 같은 수순으로 실시된다. 화합물(60 microM, 10 microL)을 인간 간(liver) 마이크로솜 0.1 mg 단백질/mL, 100mM 인산칼륨 완충액(pH 7.4), 1 mM MgCl2, 및 프로브를 포함하는 혼합물 170 microL을 기질(substrate)로 하여 5분간 예비배양한다. 10 nM NADPH 20 mircoL(10 mM NADP+, 50 mM DL-이소구연산 및 10 U/mL 이소구연산 탈수소효소로 구성된 NADPH 생성계 20 microL을 사용하기도 한다)를 첨가하여 반응을 개시시킨다. 검정 플레이트를 37°C에서 배양시킨다. 적절한 시점에서(예: 8분) 배양액에 아세토니트릴을 첨가한다.
상청액에서의 대사물질 농도는 LC/MS/MS 시스템으로 측정한다.
약물간 상호작용 등급은 시험 대상 화합물의 존재 또는 비존재 하에서 대사물질의 생성백분율에 기반하여 해석한다.
본 발명의 화합물은 바람직한 결과를 보여주며, 따라서 상술한 용도에 적합하다.
혈장단백질 결합도 검정
시험 대상 화합물(1microM)의 혈장단백질 결합도는 96웰 플레이트형 장치를 사용하는 평형투석법으로 측정한다. HTD96a(등록상표), 재생 셀룰로오스 박막(분자량 최대치 중단시점은 12,000∼14,000, 22 mm x 120 mm)을 하룻밤 동안 증류수에 담그고, 30% 에탄올에 15분 담근 후, 마지막으로 투석완충액(Dulbecco의 인산완충식염수 pH 7.4)에 20분간 담근다. 인간, SD 래트, 비글개의 냉동 혈장을 사용하였다. 투석장비로 화합물강화 혈장 150 microL을 각 웰의 한 면에 첨가하고, 반대면에는 투석완충액 150 microL을 첨가한다. 37°C에서 150 rmp로 4시간 동안 배양한 후, 혈장과 완충액의 분할량을 시료로서 채취하였다. 혈장 및 완충액의 화합물을 아세토니트릴 함유 내부표준 화합물 300 microL를 사용하여 분석용으로 추출하였다. 화합물의 농도는 LC/MS/MS 분석으로 측정한다.
미결합 상태인 화합물의 유분은 다음의 수식 (A) 또는 (B)로 산출할 수 있다.
[수식 15]
(A) fu = 1 - {([plasma]eq - [buffer]eq/([plasma]eq)}
여기에서 [plasma]eq 및 [buffer]eq는, 각각 혈장과 완충액의 화합물 농도이다.
[수식 16]
여기에서 Cp는 혈장 시료에서의 피크면적,
Cis,p는 혈장 시료에서의 내부표준의 피크면적,
Cb는 완충액 시료에서의 피크면적,
Cis,b는 완충액 시료에서의 내부표준의 피크면적,
4 및 4/3은 각각 혈장 및 완충액의 희석율의 역수(reciprocal)이다.
본 발명의 화합물은 바람직한 혈장단백질 결합도를 보여주며, 따라서 상술한 용도에 적합하다.
평형수용해도(equilibrium aqueous solubility)의 연구
각 화합물의 DMSO 용액(2 microL, 30 mM)을 96웰 유리저면(glass bottom) 플레이트의 각 웰에 분산시킨다. 인산칼륨 완충액(50 mM, 198 microL, pH 6.5)을 각 웰에 첨가하고, 혼합물을 37°C에서 24시간 동안 선회진동시키면서 배양한다. 2000 g에서 5분 동안 원심분리기로 원심분리한 후, 폴리카보네이트 아이소포어(isopore) 박막으로 상청액을 여과한다. 시료의 농도는 일반화구배(general gradient) HPLC법(J. Pharm. Sci. 2006, 95, 2115-2122)으로 판정한다.
본원에서 인용하는 특허, 특허출원, 학술지 기사를 비롯한 모든 출판물은 본문에서 전문을 원용하고 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 개시된 실시예를 참조로 하여 본 발명을 설명하고 있으나, 당업자는 특정한 실험의 상세 데이터는 본 발명을 보다 손쉽게 이해하기 위한 목적으로만 쓰이고 있음을 용이하게 이해할 것이다. 본 발명의 취지에서 일탈하지 않는 범위 내라면 개량 및 변형을 얼마든지 실시할 수 있다. 따라서, 본 발명은 후술하는 청구항으로만 한정할 수 있다.
[산업상 이용가능성]
본 발명의 헤테로환 유도체는 Nav1.7 및/또는 Nav1.8 통로 차단제 관련 질환 또는 질병, 특히 통증, 급성통증, 만성통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장통, 통각수용성 통증, 가려움증, 다발성경화증, 신경변성 장애, 과민성 대장증후군, 골관절염, 류마티스 관절통, 신경병리학적 질환, 기능성 대장질환, 염증성 대장염, 생리통, 골반통, 방광염, 췌장염, 편두통, 군발성 및 긴장성 두통증후군, 당뇨병성 신경병증, 말초신경장애성 통증, 좌골신경통, 섬유근육통, 크론병, 간질 혹은 간질증상, 양극성 우울증, 빈맥성 부정맥, 감정장애, 양극성장애, 불안신경증 및 우울증을 포함하는 정신질환, 근경직증, 부정맥, 운동장애, 신경내분비 장애, 운동실조, 요실금, 내장통, 삼차신경통, 포진신경통, 일반적인 신경통, 대상포진후 신경통, 신경근통, 요통, 두통 또는 경부통, 격통 또는 난치성 통증, 돌출통, 수술후 통증, 뇌졸중, 암성통증, 발작장애, 작열통, 화학요법 유발성 통증의 치료에 유용하다.
Claims (15)
- 하기 식 (I)의 화합물에 있어서,
[화학식 1]
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, R1은 C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알콕시, -SF5, -SCF3, 및 플루오로벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시 C1-6 알콕시는 치환되지 않거나 하나 이상의 불소로 치환되고,R2는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬, (5) -O-C1-6 알킬, (6) C2-6 알케닐, (7) C3-7 시클로알킬, (8) -CN, 및 (9) -(C=O)-NR6R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 상기의 C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C3-7 시클로알킬은, 치환되지 않거나, 혹은 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고,p가 2 이상일 경우, 각각의 R2는 동일하거나 상이하고,R1 및 R2는 A환 상의 임의의 위치에서 치환되어도 좋고,n은 1, 2, 3, 또는 4이고,Z는 CH, CR3, 또는 N이고,R3은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬, (5) -O-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,q는 0, 1, 2 또는 3이며, q가 2 이상일 경우 각각의 R3은 동일하거나 상이하고,R4는 (1) 수소, (2) C1-6 알킬, (3) C2-6 알케닐, (4) C3-7 시클로알킬 (여기에서 상기의 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 또는 C3-7 시클로알킬은, 치환되지 않거나, 혹은 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, 및 C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다), (5) 치환되지 않거나, 혹은 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, -C3-7 시클로알킬, 및 -O-C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 아릴, 로 이루어진 군으로부터 선택되고,R5a 및 R5b는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬, (5) -O-C1-6 알킬, (6) C1-6 알콕시 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기의 C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬은 치환되지 않거나, 혹은 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,R5a 및 R5b는 헤테로환의 탄소 원자 상의 임의의 위치에서 치환되어도 좋고,R5a 및 R5b가 동일한 위치에서 치환되는 경우, R5a는 R5b와 3∼6 원 시클로알킬환을 형성해도 좋고,R5c는 (1) 수소 또는 (2) C1-6 알킬이고,R6 및 R7은 (1) 수소, (2) C1-6 알킬, (3) C1-6 알콕시 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기의 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시 C1-6 알킬은 치환되지 않거나, 혹은 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, R6은 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된1∼2개의 헤테로 원자를 함유하는 R7과 4∼7 원환을 형성해도 좋은 것을 특징으로 하는,화합물 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염. - A는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라질, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 또는 나프틸이고, R5a 및 R5b는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) 치환되지 않거나, 혹은 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-6 알킬, 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R5a 및 R5b는 헤테로환의 탄소 원자 상의 임의의 위치에서 치환되어도 좋으며, R5a 및 R5b가 동일한 위치에서 치환되는 경우, R5a는 R5b와 3∼6 원 시클로알킬환을 형성해도 좋은 것을 특징으로 하는, 청구항 1에 기재된 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염.
- 하기 식 (II)의 화합물에 있어서,
[화학식 2]
W는 CH, CR2, 또는 N이고,R1은 -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCH2CF3, 및 플루오로벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고,R2은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬, (5) -O-C1-6 알킬, 및 (6) -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,n은 1, 2, 또는 3이고,Z는 CH, CR3, 또는 N이고,R3은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬, (5) -O-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,R4는 (1) C1-6 알킬 및 (2) C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 상기의 C1-6 알킬 또는 C3-7 시클로알킬은 치환되지 않거나, 혹은 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, 및 C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,R5a 및 R5b는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, 및 (4) 치환되지 않거나, 혹은 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-6 알킬, 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,R5a 및 R5b는 헤테로환의 탄소 원자 상의 임의의 위치에서 치환되어도 좋으며, R5a 및 R5b가 동일한 위치에서 치환되는 경우, R5a는 R5b와 3∼6 원 시클로알킬환을 형성해도 좋고,R5c는 (1) 수소 또는 (2) C1-6 알킬인 것을 특징으로 하는,화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염. - 하기 식 (III)의 화합물에 있어서,
[화학식 3]
W는 CH 또는 N이고,R1은 -CF3 또는 -OCF3이고,R2는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬, (5) -O-C1-6 알킬, (6) -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고,n은 1, 2, 또는 3이고,Z는 CH 또는 N이고,R3은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬, 및 (5) -O-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,R4는 (1) C1-6 알킬 및 (2) C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 상기의 C1-6 알킬 또는 C3-7 시클로알킬은 치환되지 않거나, 혹은 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,R5a 및 R5b는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, 및 (4) 치환되지 않거나, 혹은 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-6 알킬, 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,R5a 및 R5b는 헤테로환의 탄소 원자 상의 임의의 위치에서 치환되어도 좋으며, R5a 및 R5b가 동일한 위치에서 치환되는 경우, R5a는 R5b와 3∼6 원 시클로알킬환을 형성해도 좋고,R5c는 (1) 수소 또는 (2) C1-6 알킬인 것을 특징으로 하는,화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염. - 제4항에 있어서,
W는 N이고, R1은 -CF3인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염. - (S)-2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-2-이소부티라미도-N-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-2-프로피온아미도-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-메틸-6-프로피온아미도-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-프로피온아미도피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로부탄카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-프로피온아미도피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로부탄카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(S)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
(S)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도피리미딘-4-카르복사미드;
(S)-2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(S)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(S)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(S)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-((3R*,4R*)-1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-히드록시피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-메틸피퍼리딘-3-일)이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-메틸피퍼리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-((3R,5S)-1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-2-프로피온아미도-N-(1-(6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)이소니코틴아미드;
N-((3R*,4R*)-1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-히드록시피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-2-이소부티라미도-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-6-메틸피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(3-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-이소부티라미도-N-(1-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸-N-(1-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-이소부티라미도-6-메틸-N-(1-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-2-이소부티라미도-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-이소부티라미도-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-((3S,4R)-1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-플루오로피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
N-((3S,4R)-1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-4-플루오로피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로부탄카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-2-부티라미도-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-피발라미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-((4-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-((4-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-((4-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-2-(2-히드록시-2-메틸프로판아미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-이소부티라미도)-N-(1-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-2-부티라미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도-6-메틸피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피퍼리딘-3-일)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드; 및
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카르복사미드;
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염. - 제6항에 있어서,
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-2-프로피온아미도-N-(1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-프로피온아미도피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로부탄카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-프로피온아미도피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로부탄카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-메틸피퍼리딘-3-일)이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-메틸피퍼리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
2-아세트아미도-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴아미드;
N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-2-이소부티라미도-6-메틸-N-(1-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-2-이소부티라미도-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-이소부티라미도-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-2-부티라미도-N-(1-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-((4-플루오로벤질)옥시)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-((3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-2-메틸-6-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(5-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-2-아세트아미도-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드;
(R)-2-(시클로프로판카르복사미도)-N-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)피리미딘-4-카르복사미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-이소부티라미도-6-메틸이소니코틴아미드;
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-프로피온아미도이소니코틴아미드; 및
(R)-N-(1-(2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)피퍼리딘-3-일)-2-(시클로프로판카르복사미도)-6-메틸피리미딘-4-카르복사미드;
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 의약조성물.
- 제8항에 있어서,
또 다른 약리활성제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 의약조성물. - 인간을 포함하는 동물의, Nav1.7 및 Nav1.8 통로 차단제 관련 질환 또는 질병을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1∼7 중 하나의 항에 기재된 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 치료 유효량을, 상기 치료를 요하는 동물에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제10항에 있어서,
상기 질환 또는 질병은 통증, 급성통증, 만성통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장통, 통각수용성 통증, 가려움증, 다발성경화증, 신경변성 장애, 과민성 대장증후군, 골관절염, 류마티스 관절통, 신경병리학적 질환, 기능성 대장질환, 염증성 대장염, 생리통, 골반통, 방광염, 췌장염, 편두통, 군발성 및 긴장성 두통증후군, 당뇨병성 신경병증, 말초신경장애성 통증, 좌골신경통, 섬유근육통, 크론병, 간질 혹은 간질증상, 양극성 우울증, 빈맥성 부정맥, 감정장애, 양극성장애, 불안신경증 및 우울증을 포함하는 정신질환, 근경직증, 부정맥, 운동장애, 신경내분비 장애, 운동실조, 요실금, 내장통, 삼차신경통, 포진신경통, 일반적인 신경통, 대상포진후 신경통, 신경근통, 요통, 두통 또는 경부통, 격통 또는 난치성 통증, 돌출통, 수술후 통증, 뇌졸중, 암성통증, 발작장애, 작열통, 화학요법 유발성 통증, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법. - Nav1.7 및 Nav1.8 통로 차단제 관련 질환 또는 질병의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 혹은 조성물의 용도.
- 제12항에 있어서,
상기 질환 또는 질병은 통증, 급성통증, 만성통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 내장통, 통각수용성 통증, 가려움증, 다발성경화증, 신경변성 장애, 과민성 대장증후군, 골관절염, 류마티스 관절통, 신경병리학적 질환, 기능성 대장질환, 염증성 대장염, 생리통, 골반통, 방광염, 췌장염, 편두통, 군발성 및 긴장성 두통증후군, 당뇨병성 신경병증, 말초신경장애성 통증, 좌골신경통, 섬유근육통, 크론병, 간질 혹은 간질증상, 양극성 우울증, 빈맥성 부정맥, 감정장애, 양극성장애, 불안신경증 및 우울증을 포함하는 정신질환, 근경직증, 부정맥, 운동장애, 신경내분비 장애, 운동실조, 요실금, 내장통, 삼차신경통, 포진신경통, 일반적인 신경통, 대상포진후 신경통, 신경근통, 요통, 두통 또는 경부통, 격통 또는 난치성 통증, 돌출통, 수술후 통증, 뇌졸중, 암성통증, 발작장애, 작열통, 화학요법 유발성 통증, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 용도. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
Nav1.7 및 Nav1.8 통로 차단제 관련 질환 또는 질병의 치료에 사용하기 위한, 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염. - 의약조성물의 제조공정에 있어서, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그 프로드러그, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 공정.
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