KR20210102364A - 항바이러스제로서의 사이클로펜틸 뉴클레오시드 유사체 - Google Patents

항바이러스제로서의 사이클로펜틸 뉴클레오시드 유사체 Download PDF

Info

Publication number
KR20210102364A
KR20210102364A KR1020217021548A KR20217021548A KR20210102364A KR 20210102364 A KR20210102364 A KR 20210102364A KR 1020217021548 A KR1020217021548 A KR 1020217021548A KR 20217021548 A KR20217021548 A KR 20217021548A KR 20210102364 A KR20210102364 A KR 20210102364A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
hydrogen
alkyl
optionally substituted
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
KR1020217021548A
Other languages
English (en)
Inventor
민홍 종
광이 왕
Original Assignee
얀센 바이오파마, 인코퍼레이트.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. filed Critical 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트.
Publication of KR20210102364A publication Critical patent/KR20210102364A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

사이클로펜틸 뉴클레오시드 유사체, 하나 이상의 사이클로펜틸 뉴클레오시드 유사체를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이들을 사용하여 HBV, HDV 및/또는 HIV를 치료하는 방법이 본 명세서에 기재된다.

Description

항바이러스제로서의 사이클로펜틸 뉴클레오시드 유사체
본 출원은 화학, 생화학 및 의약 분야에 관한 것이다. 더 상세하게는, 사이클로펜틸 뉴클레오시드 유사체, 하나 이상의 사이클로펜틸 뉴클레오시드 유사체를 포함하는 약제학적 조성물 및 이들을 합성하는 방법이 본 명세서에 개시된다. 또한, 사이클로펜틸 뉴클레오시드 유사체를 단독으로 사용하거나 하나 이상의 다른 작용제와의 병용 요법으로 사용하여 바이러스성 질병 및/또는 질환을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시된다.
뉴클레오시드 유사체는, 시험관내(in vitro) 및 생체내(in vivo) 둘 모두에서 항바이러스 활성을 발휘하는 것으로 밝혀져 있고, 이에 따라 바이러스성 감염의 치료에 대한 폭넓은 연구의 대상이 되어 온 화합물들의 부류이다. 뉴클레오시드 유사체는 숙주 또는 바이러스 효소에 의해 그들 각각의 활성 모이어티(moiety)로 전환될 수 있으며, 이는 다시, 바이러스 또는 세포 증식에 관여하는 폴리머라제를 억제할 수 있다. 활성화는, 하나 이상의 포스페이트 기의 부가와 같은 다양한 기전에 의해 일어나거나, 또는 다른 대사 과정과 조합하여 일어난다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 HBV 및/또는 HDV 감염을 앓고 있는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물과 상기 HBV 및/또는 HDV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 사용하는 것에 관한 것으로, 상기 사용하는 것은 유효량의 상기 화합물(들) 및/또는 약제학적 조성물과 상기 HBV 및/또는 HDV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 사용에 관한 것으로, 상기 사용은 유효량의 상기 화합물(들) 및/또는 약제학적 조성물과 상기 HBV 및/또는 HDV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV의 복제를 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물과 상기 HBV 및/또는 HDV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV의 복제를 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 사용하는 것에 관한 것으로, 상기 사용하는 것은 유효량의 상기 화합물(들) 및/또는 약제학적 조성물과 HBV 및/또는 HDV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV의 복제를 억제하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 사용에 관한 것으로, 상기 사용은 유효량의 상기 화합물(들) 및/또는 약제학적 조성물과 상기 HBV 및/또는 HDV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 HIV 감염을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 HIV 감염을 앓고 있는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 HIV 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 HIV 감염을 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 HIV 감염을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물과 상기 HIV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 HIV 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 사용하는 것에 관한 것으로, 상기 사용하는 것은 유효량의 상기 화합물(들) 및/또는 약제학적 조성물과 상기 HIV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 HIV 감염을 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 사용에 관한 것으로, 상기 사용은 유효량의 상기 화합물(들) 및/또는 약제학적 조성물과 상기 HIV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 HIV의 복제를 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물과 상기 HIV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 HIV의 복제를 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 사용하는 것에 관한 것으로, 상기 사용하는 것은 유효량의 상기 화합물(들) 및/또는 약제학적 조성물과 HIV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 HIV의 복제를 억제하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 사용에 관한 것으로, 상기 사용은 유효량의 상기 화합물(들) 및/또는 약제학적 조성물과 상기 HIV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다.
도 1은 예시적인 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI)를 나타낸다.
도 2는 예시적인 뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NRTI)를 나타낸다.
도 3a는 예시적인 HIV 프로테아제 억제제를 나타낸다. 도 3b는 추가의 HIV, HBV 및/또는 HDV 프로테아제 억제제를 나타낸다.
도 4a는 HIV 융합/진입 억제제를 나타낸다. 도 4b는 HBV 및/또는 HDV 융합/진입 억제제를 나타낸다.
도 5는 HIV 인테그라제 가닥 전달 억제제(INSTI)를 나타낸다.
도 6a는 추가의 HIV 항바이러스 화합물을 나타낸다. 도 6b는 추가의 항바이러스 화합물을 나타낸다.
도 7은 예시적인 HIV, HBV 및/또는 HDV 바이러스 성숙 억제제를 나타낸다.
도 8은 예시적인 HIV, HBV 및/또는 HDV 캡시드 조립 조절제를 나타낸다.
도 9는 예시적인 항-HBV 및/또는 항-HDV 파네소이드 × 수용체(FXR) 효능제(agonist)를 나타낸다.
도 10은 예시적인 항-HBV 및/또는 항-HDV 종양 괴사 인자(TNF)/사이클로필린 억제제를 나타낸다.
도 11은 예시적인 항-HBV 및/또는 항-HDV 톨-유사 수용체(TLR) 효능제를 나타낸다.
도 12는 예시적인 HBV 및/또는 HDV 폴리머라제 억제제를 나타낸다.
도 13은 예시적인 HBV 및/또는 HDV 백신을 나타낸다.
헤파드나바이러스과(Hepadnavirus family)는 부분적으로는 이중-가닥이고, 부분적으로는 단일-가닥인 환상 DNA 게놈을 이용하는 외피 바이러스의 과이다. 이 과는 다양한 유기체에서 간 질병을 야기하는 바이러스들의 군을 포함하며, 다음 2개의 속으로 세분된다: 아비헤파드나바이러스(Avihepadnavirus) - 이는 조류에 영향을 줌 -, 및 오르토헤파드나바이러스(Orthohepadnavirus) - 이는 포유동물에 영향을 줌. B형 간염은 급성/만성 간염의 원인 요인이며, 다음 4개의 단백질을 합성하는 부분적으로 이중-가닥인 3.2 kb 환상 DNA를 갖는다: 코어, 폴리머라제, 표면 항원 및 X-유전자 산물.
간염 감염 동안, HBV 비리온이 수용체-매개 프로세스를 통해 간세포로 들어간다. 바이러스 복제가 다단계 기전을 통해 일어난다. 먼저, 부분적으로 이중-가닥인 환상 DNA 게놈이 숙주 세포 기구에 의해 전사되고, 이어서 전장(full length) RNA 전사체가 바이러스 프로캡시드 내로 패키징된다. 이어서, 전사체가 P 단백질의 내인성 단백질 프라이밍 활성을 이용하여, P 단백질에 의해 캡시드 내에서 역전사된다. 이어서, RNA 성분이 P 단백질의 내인성 RNase H 활성에 의해 분해되어, 전장 마이너스-가닥 환상 DNA를 생성한다. 마지막으로, 후속 부분 플러스-가닥 DNA를 합성하여 최종 바이러스 게놈 조립체를 생성한다.
또한, 바이러스 캡시드는 부분적으로 이중-가닥인 환상 게놈을 숙주 세포의 핵 내로 방출할 수 있으며, 여기서는 단일-가닥 영역에 대한 상보적 가닥의 합성이 완료되고 나머지 바이러스 말단들이 라이게이션되어 공유적으로 폐쇄된 환상 DNA(covalently closed circular DNA, cccDNA)를 형성하고, 이것은 숙주 세포 핵에서 지속되고 세포 분열 동안 딸 세포로 전달될 수 있다. cccDNA의 존재는 숙주 유기체의 수명 전체에 걸쳐 바이러스의 재출현의 위험을 야기한다. 추가적으로, HBV 담체는 수년간 이 질병을 전염시킬 수 있다. 면역억제된 개체는 지속성(만성) 또는 잠복성 HBV 감염의 확립에 특히 위험하다.
HDV는 HBV의 서브바이러스 부수체(subviral satellite)이며, 이로써 HBV의 존재 하에서만 전파될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Shieh, et al., Nature, 329(6137), pp. 343-346 (1987)]을 참조한다. 단일-가닥 환상 RNA HDV 게놈의 복제는 길고 작은 델타 항원(Ag)으로 알려진 2가지 형태의 RNA-결합 단백질을 생성한다. 간세포에 들어간 후, 바이러스는 탈각되고(uncoated), 뉴클레오캡시드가 핵에 전좌된다. 이어서, 바이러스는 숙주 세포의 RNA 폴리머라제를 사용하는데, 이때 RNA 폴리머라제는 RNA 게놈을 그의 3차 구조로 인해 dsDNA로서 처리한다. 복제 동안 다음 3가지 형태의 RNA가 생성된다: 환상 게놈 RNA, 환상 상보적 항게놈 RNA 및 선형 폴리아데닐화 항게놈 RNA.
HBV 및 HDV는 성적 활동을 포함한 혈액 또는 점막 접촉에 의해 주로 전달된다. HBV 및/또는 HDV에 의한 감염은 급성 감염(전격 간부전을 포함함)부터 만성 간염, 간경변증 및 간세포 암종에 이르는 범위까지 넓은 스펙트럼의 간 질병으로 이어진다. 급성 HBV 및/또는 HDV 감염은 무증상(asymptomatic)이거나, 열, 두통, 관절통, 및 설사를 포함한 유증상적 급성 효과와 함께 존재하여, 결합 고빌리루빈혈증 및 담즙정체와 관련된 간 종대 및/또는 황달의 더 심각한 증상으로 이어진다. 바이러스에 감염된 대부분의 성인은 회복되지만, 5% 내지 10%는 바이러스를 제거할 수 없으며 만성적으로 감염되게 된다. 많은 만성적으로 감염된 개체는 지속성 경도 간 질병(잠복성 HBV 및/또는 HDV)을 가지며, 이는 림프성 응집체 및 담관 손상, 지방증 및/또는 증가된 섬유증 - 이는 간경변증으로 이어질 수 있음 - 과 함께 나타날 수 있다. 만성 HBV 및/또는 HDV 감염을 갖는 다른 개체는 활동성 질병이 발생되며, 이는 간경변증 및 간암과 같은 생명을 위협하는 상태로 이어질 수 있다. 잠복성 HBV 및/또는 HDV를 갖는 일부 대상체는 급성 간염이 재발되고 발생될 수 있다.
HIV는 레트로바이러스과(Retroviridae family)에 속하는 렌티바이러스이다. HIV는 양성 단일-가닥 RNA의 2개의 카피로 이루어진 코어를 갖는 외피보유 바이러스이다. HIV는 RNA를 DNA로 역전사함에 있어서 역전사효소에 의존하며, DNA는 프로바이러스로서 숙주 게놈 내로 도입되게 된다. HIV는 바이러스 당단백질 120(gp 120)을 사용하여 CD4+ T 림프구에 결합하고 이를 감염시킨다. 바이러스 혈장 부하의 증가는 CD4+ T 림프구 카운트의 감소에 상응한다. 정상 CD4+ T 림프구 수준은 약 500 내지 1,200개의 세포/mL이다. 2가지 유형의 HIV, 즉 HIV-1 및 HIV-2가 특징규명되어 있다. HIV-1은 더 독성이고 더 감염성이며, 전역 유병률(global prevalence)을 갖는 반면, HIV-2는 덜 독성이고 지리적으로 국한된다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물은 달리 언급되지 않는 한 전체적으로 참고로 포함된다. 본 명세서에서의 용어에 대해 복수의 정의가 존재하는 경우에, 달리 언급되지 않는 한 이 섹션에 있는 것들이 우선한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 임의의 "R" 기(들), 예컨대, 제한 없이, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 및 R23은 지시된 원자에 부착될 수 있는 치환체를 나타낸다. R 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 2개의 "R" 기가 "함께 결합되는" 것으로 기재되어 있는 경우, R 기 및 이들이 부착되어 있는 원자는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 예를 들어, 제한 없이, NRaRb 기의 Ra와 Rb가 "함께 결합되는" 것으로 지시되어 있는 경우, 이는 이들이 서로 공유 결합되어 고리를 형성함을 의미한다:
Figure pct00001
게다가, 대안으로서, 2개의 "R" 기가, 그들이 부착되어 있는 원자(들)와 "함께 결합되어" 고리를 형성하는 것으로 기재되어 있는 경우, R 기가 함께 결합되어 있지 않을 때, R 기들은 앞서 정의된 변수 또는 치환체로 제한되지 않는다.
기가 "선택적으로 치환된"으로 기재되어 있는 경우에는 언제든지, 그 기는 비치환되거나 또는 지시된 치환체 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 마찬가지로, 기가 "비치환 또는 치환된"으로 기재되어 있는 경우, 치환된다면, 치환체(들)는 지시된 치환체 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. 치환체가 지시되어 있지 않은 경우, 지시된 "선택적으로 치환된" 또는 "치환된" 기는 하기로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬), 헤테로사이클릴(알킬), 하이드록시, 알콕시, 아실, 시아노, 할로겐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 아이소시아네이토, 티오시아네이토, 아이소티오시아네이토, 니트로, 실릴, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트라이할로메탄설포닐, 트라이할로메탄설폰아미도, 아미노, 일치환된 아민 기 및 이치환된 아민 기. 이 단락의 각각의 기에 존재하는 원자의 개수 및 유형은 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "a" 및 "b"가 정수인 "Ca 내지 Cb"는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기 내의 탄소 원자의 개수, 또는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기의 고리 내의 탄소 원자의 개수를 지칭한다. 즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬의 고리(들), 사이클로알케닐의 고리(들), 아릴의 고리(들), 헤테로아릴의 고리(들) 또는 헤테로사이클릴의 고리(들)는 "a" 내지 "b"개(종점 포함)의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬 기, 즉 CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다. "a" 및 "b"가 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기에 관하여 지정되어 있지 않다면, 이들 정의에 기재된 가장 넓은 범위가 가정되어야 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알킬"은 완전 포화(이중 또는 삼중 결합이 없는) 탄화수소 기를 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본 명세서에 나타날 때마다, "1 내지 20"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "1 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 종점을 포함하여 최대 20개의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우도 포함한다). 알킬 기는 또한 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬일 수 있다. 알킬 기는 또한 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 화합물의 알킬 기는 "C1-C4 알킬" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예로서, "C1-C4 알킬"은 알킬 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있음을 나타내는데, 즉 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로부터 선택된다. 전형적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 3차 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하지만 결코 한정되지 않는다. 알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알케닐"은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 내에 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 알케닐은 2 내지 20개의 탄소 원자, 2 내지 10개의 탄소 원자 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 알케닐 기의 예에는 알레닐, 비닐메틸, 및 에테닐이 포함된다. 알케닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알키닐"은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 내에 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 알키닐은 2 내지 20개의 탄소 원자, 2 내지 10개의 탄소 원자 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 알키닐의 예에는 에티닐 및 프로피닐이 포함된다. 알키닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "사이클로알킬"은 (이중 또는 삼중 결합이 없는) 완전 포화 모노- 또는 멀티-사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리들은 융합 방식으로 함께 결합될 수 있다. 사이클로알킬 기는 고리(들) 내에 3 내지 10개의 원자, 고리(들) 내에 3 내지 8개의 원자 또는 고리(들) 내에 3 내지 6개의 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알킬 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 전형적인 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하지만 이로 결코 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 고리 내에 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭하지만; 이중 결합이 하나 초과로 존재한다면, 이들은 모든 고리 전체에 걸쳐 완전히 비편재화된 파이-전자계를 형성할 수 없다(그렇지 않으면, 그 기는 본 명세서에 정의된 바와 같이 "아릴"일 것이다). 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리들은 융합 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알케닐 기는 고리(들) 내에 3 내지 10개의 원자 또는 고리(들) 내에 3 내지 8개의 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알케닐 기는 비치환될 수 있거나 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아릴"은, 모든 고리 전체에 걸쳐 완전히 비편재화된 파이-전자계를 갖는, 카르보사이클릭(모두 탄소) 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 고리 시스템(2개의 카르보사이클릭 고리가 화학 결합을 공유하는 융합 고리 시스템을 포함함)을 지칭한다. 아릴 기 내의 탄소 원자의 개수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 아릴 기는 C6-C14 아릴 기, C6-C10 아릴 기, 또는 C6 아릴 기일 수 있다. 아릴 기의 예에는 페닐, 나프틸, 및 아줄렌이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 1 내지 5개의 헤테로원자), 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 탄소 이외의 원소를 함유하는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 방향족 고리 시스템(완전히 비편재화된 파이-전자계를 갖는 고리 시스템)을 지칭한다. 헤테로아릴 기의 고리(들) 내의 원자의 개수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 기는 고리(들) 내에 4 내지 14개의 원자, 고리(들) 내에 5 내지 10개의 원자 또는 고리(들) 내에 5개 또는 6개의 원자를 함유할 수 있다. 더욱이, 용어 "헤테로아릴"은 2개의 고리, 예컨대 적어도 하나의 아릴 고리와 적어도 하나의 헤테로아릴 고리, 또는 적어도 2개의 헤테로아릴 고리가 적어도 하나의 화학 결합을 공유하는 융합 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 고리의 예에는 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤족사졸, 1,2,3-옥사다이아졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 티아졸, 1,2,3-티아다이아졸, 1,2,4-티아다이아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 아이속사졸, 벤조아이속사졸, 아이소티아졸, 트라이아졸, 벤조트라이아졸, 티아다이아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 퓨린, 프테리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린 및 트라이아진이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴"은 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 최대 18원 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 고리 시스템을 지칭하는데, 여기서 탄소 원자는 1 내지 5개의 헤테로원자와 함께, 상기 고리 시스템을 구성한다. 헤테로사이클은 선택적으로 하나 이상의 불포화 결합을 함유할 수 있지만, 이러한 불포화 결합은 완전히 비편재화된 파이-전자계가 모든 고리 전체에 걸쳐 발생되지 않는 방식으로 위치된다. 헤테로원자(들)는 탄소 이외의 원소로서, 이에는 산소, 황, 및 질소가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 헤테로사이클은 하나 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐 작용기를 추가로 함유하여, 그 정의에 옥소-시스템 및 티오-시스템, 예컨대 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드 및 사이클릭 카르바메이트가 포함되게 할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리들은 융합 방식으로 함께 결합될 수 있다. 추가적으로, 헤테로알리사이클릭 내의 임의의 질소는 4차화될 수 있다. 헤테로사이클릴 또는 헤테로알리사이클릭 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 그러한 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴" 기의 예에는 1,3-다이옥신, 1,3-다이옥산, 1,4-다이옥산, 1,2-다이옥솔란, 1,3-다이옥솔란, 1,4-다이옥솔란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3-옥사티올란, 1,3-다이티올, 1,3-다이티올란, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 다이옥소피페라진, 하이단토인, 다이하이드로우라실, 트라이옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트라이아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 아이속사졸린, 아이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모르폴린, 옥시란, 피페리딘 N-옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라하이드로피란, 4H-피란, 테트라하이드로티오피란, 티아모르폴린, 티아모르폴린 설폭사이드, 티아모르폴린 설폰 및 이들의 벤조-융합 유사체(예를 들어, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린 및/또는 3,4-메틸렌다이옥시페닐)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아릴(알킬)"은, 치환체로서, 알킬렌 기를 통해 연결된 아릴 기를 지칭한다. 아릴(알킬)의 알킬렌 및 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 예에는 벤질, 2-페닐(알킬), 3-페닐(알킬) 및 나프틸(알킬)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴(알킬)"은, 치환체로서, 알킬렌 기를 통해 연결된 헤테로아릴 기를 지칭한다. 헤테로아릴(알킬)의 알킬렌 및 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 예에는 2-티에닐(알킬), 3-티에닐(알킬), 푸릴(알킬), 티에닐(알킬), 피롤릴(알킬), 피리딜(알킬), 아이속사졸릴(알킬), 이미다졸릴(알킬) 및 이들의 벤조-융합 유사체가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"(헤테로사이클릴)알킬"은, 치환체로서, 알킬렌 기를 통해 연결된 헤테로사이클릭 기를 지칭한다. 헤테로사이클릴(알킬)의 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 예에는 테트라하이드로-2H-피란-4-일(메틸), 피페리딘-4-일(에틸), 피페리딘-4-일(프로필), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일(메틸) 및 1,3-티아지난-4-일(메틸)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"알킬렌 기"는 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 -CH2- 테더링(tethering) 기이며, 이 기는 그의 말단 탄소 원자들을 통해 분자 단편들을 연결하도록 결합을 형성한다. 예에는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-) 및 펜틸렌(-CH2CH2CH2CH2CH2-)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 알킬렌 기는 알킬렌 기의 하나 이상의 수소를 "선택적으로 치환된"의 정의 하에서 열거된 치환체(들)로 대체함으로써 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알콕시"는 화학식 -OR을 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)이며, 이는 본 명세서에 정의되어 있다. 알콕시의 비제한적인 목록은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(아이소프로폭시), n-부톡시, 아이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 페녹시 및 벤족시이다. 알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아실"은, 치환체로서, 카르보닐 기를 통해 연결된, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)을 지칭한다. 예에는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴이 포함된다. 아실은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "하이드록시알킬"은 수소 또는 중수소 원자들 중 하나 이상이 하이드록시 기로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 예시적인 하이드록시알킬 기는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필 및 2,2-다이하이드록시에틸을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 하이드록시알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "할로알킬"은 수소 원자들 중 하나 이상이 할로겐으로 대체된 알킬 기(예를 들어, 모노-할로알킬, 다이-할로알킬 및 트라이-할로알킬)를 지칭한다. 그러한 기에는 클로로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로메틸 및 2-플루오로아이소부틸이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 할로알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "할로알콕시"는 수소 원자들 중 하나 이상이 할로겐으로 대체된 -O-알킬 기(예를 들어, 모노-할로알콕시, 다이-할로알콕시 및 트라이-할로알콕시)를 지칭한다. 그러한 기에는 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 1-클로로-2-플루오로메톡시 및 2-플루오로아이소부톡시가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 할로알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설페닐" 기는 "-SR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 설페닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설피닐" 기는 "-S(=O)-R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 설피닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설포닐" 기는 "SO2R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 설포닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-카르복시" 기는 "RC(=O)O-" 기를 지칭하며, 여기서 R은 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있으며, 이는 본 명세서에 정의된 바와 같다. O-카르복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "에스테르" 및 "C-카르복시"는 "-C(=O)OR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 에스테르 및 C-카르복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"티오카르보닐" 기는 "-C(=S)R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 티오카르보닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"트라이할로메탄설포닐" 기는 "X3CSO2-" 기를 지칭하며, 여기서 각각의 X는 할로겐이다.
"트라이할로메탄설폰아미도" 기는 "X3CS(O)2N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 각각의 X는 할로겐이고, RA는 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
"시아노" 기는 "-CN" 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아지도"는 -N3 기를 지칭한다.
"아이소시아네이토" 기는 "-NCO" 기를 지칭한다.
"티오시아네이토" 기는 "-CNS" 기를 지칭한다.
"아이소티오시아네이토" 기는 "-NCS" 기를 지칭한다.
"메르캅토" 기는 "-SH" 기를 지칭한다.
"카르보닐" 기는 C=O 기를 지칭한다.
"S-설폰아미도" 기는 "-SO2N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. S-설폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-설폰아미도" 기는 "RSO2N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-설폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-카르바밀" 기는 "-OC(=O)N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-카르바밀" 기는 "ROC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-티오카르바밀" 기는 "-OC(=S)-N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-티오카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-티오카르바밀" 기는 "ROC(=S)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-티오카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"C-아미도" 기는 "-C(=O)N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. C-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-아미도" 기는 "RC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"일치환된 아민" 기는 "-NHRA" 기를 지칭하며, 여기서 RA는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있으며, 이는 본 명세서에 정의된 바와 같다. RA는 치환 또는 비치환될 수 있다. 일치환된 아민 기의 예에는 -NH(메틸), -NH(에틸), -NH(아이소프로필), -NH(페닐), -NH(벤질) 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"이치환된 아민" 기는 "-NRARB" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있으며, 이는 본 명세서에 정의된 바와 같다. RA 및 RB는 독립적으로 치환 또는 비치환될 수 있다. 이치환된 아미노 기의 예에는 -N(메틸)2, -N(페닐)(메틸), -N(에틸)(메틸), -N(에틸)2, -N(아이소프로필)2 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은 원소 주기율표의 7열의 방사선-안정성(radio-stable) 원자, 예컨대 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중 임의의 하나를 의미한다.
치환체의 수가 명시되어 있지 않은 경우(예를 들어, 할로알킬), 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 포함할 수 있다. 다른 예로서, "C1-C3 알콕시페닐"은 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 하나 이상의 동일하거나 상이한 알콕시 기를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 임의의 화학적 화합물에 대한 약어는, 달리 나타내지 않는 한, 이들의 일반적인 사용법, 인식되는 약어, 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명법 위원회(Commission on Biochemical Nomenclature)에 따른다(문헌[Biochem. 11:942-944 (1972)] 참조).
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "N-연결된 헤테로사이클릭 염기"는 고리 질소를 통해 부착될 수 있는 선택적으로 치환된 질소-함유 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 질소-함유 헤테로아릴을 지칭한다. N-연결된 헤테로사이클릭 염기는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예컨대, 바이사이클릭)일 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리들은 융합 방식으로 연결될 수 있다. 일부 실시 형태에서, N-연결된 헤테로사이클릭 염기는 선택적으로 치환된 N-연결된 퓨린-염기 또는 선택적으로 치환된 N-연결된 피리미딘-염기일 수 있다. 용어 "퓨린-염기"는 당업자에게 명백한 이의 통상적인 의미로 본 명세서에 사용되며, 이의 호변이성질체를 포함한다. 유사하게, 용어 "피리미딘-염기"는 당업자에게 명백한 이의 통상적인 의미로 본 명세서에 사용되며, 이의 호변이성질체를 포함한다. 선택적으로 치환된 퓨린-염기의 비제한적인 목록은 퓨린, 아데닌, 구아닌, 하이포잔틴, 잔틴, 알록산틴, 7-알킬구아닌(예를 들어, 7-메틸구아닌), 테오브로민, 카페인, 요산 및 아이소구아닌을 포함한다. 피리미딘-염기의 예에는 시토신, 티민, 우라실, 5,6-다이하이드로우라실 및 5-알킬시토신(예를 들어, 5-메틸시토신)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 헤테로사이클릭 염기의 다른 비제한적인 예에는 다이아미노퓨린, 8-옥소-N6-알킬아데닌(예를 들어, 8-옥소-N6-메틸아데닌), 7-데아자잔틴, 7-데아자구아닌, 7-데아자아데닌, N4,N4-에타노시토신, N6,N6-에타노-2,6-다이아미노퓨린, 5-할로우라실(예를 들어, 5-플루오로우라실 및 5-브로모우라실), 슈도아이소시토신, 아이소시토신, 아이소구아닌, 및 추가의 헤테로사이클릭 염기를 제한적으로 개시하기 위해 참고로 본 명세서에 포함되는 미국 특허 제5,432,272호 및 제7,125,855호에 기재된 다른 헤테로사이클릭 염기가 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "C-연결된 헤테로사이클릭 염기"는 고리 탄소를 통해 부착될 수 있는 선택적으로 치환된 질소-함유 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 질소-함유 헤테로아릴을 지칭한다. C-연결된 헤테로사이클릭 염기는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭)일 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리들은 융합 방식으로 연결될 수 있다. 일부 실시 형태에서, C-연결된 헤테로사이클릭 염기는 선택적으로 치환된 이미다조[2,1-f][1,2,4]트라이아진 염기 또는 선택적으로 치환된 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트라이아진 염기일 수 있다. 일부 실시 형태에서, N-연결된 헤테로사이클릭 염기 및/또는 C-연결된 헤테로사이클릭 염기는 아미노 또는 에놀 보호기(들)를 포함할 수 있다.
용어 "-N-연결된 α-아미노산"은 주쇄 아미노 또는 일치환된 아민 기를 통해 지시된 모이어티에 부착된 α-아미노산을 지칭한다. -N-연결된 α-아미노산은 주쇄 아미노 또는 일치환된 아민 기의 일부인 수소들 중 하나를 통해 부착될 수 있으며, 이로써 -N-연결된 α-아미노산은 주쇄 아미노 또는 일치환된 아민 기의 질소를 통해 부착된다. N-연결된 α-아미노산은 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "-N-연결된 α-아미노산 에스테르 유도체"는 주쇄 카르복실산 기가 에스테르 기로 전환된 α-아미노산을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 에스테르 기는 알킬-O-C(=O)-, 사이클로알킬-O-C(=O)-, 아릴-O-C(=O)- 및 아릴(알킬)-O-C(=O)-로부터 선택되는 화학식을 갖는다. 에스테르 기의 비제한적인 목록은 하기의 치환 및 비치환된 버전을 포함한다: 메틸-O-C(=O)-, 에틸-O-C(=O)-, n-프로필-O-C(=O)-, 아이소프로필-O-C(=O)-, n-부틸-O-C(=O)-, 아이소부틸-O-C(=O)-, tert-부틸-O-C(=O)-, 네오펜틸-O-C(=O)-, 사이클로프로필-O-C(=O)-, 사이클로부틸-O-C(=O)-, 사이클로펜틸-O-C(=O)-, 사이클로헥실-O-C(=O)-, 페닐-O-C(=O)-, 벤질-O-C(=O)- 및 나프틸-O-C(=O)-. N-연결된 α-아미노산 에스테르 유도체는 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "-O-연결된 α-아미노산"은 그의 주쇄 카르복실산 기로부터의 하이드록시를 통해 지시된 모이어티에 부착된 α-아미노산을 지칭한다. -O-연결된 α-아미노산은 그의 주쇄 카르복실산 기로부터의 하이드록시의 일부인 수소를 통해 부착될 수 있으며, 이로써 -O-연결된 α-아미노산은 산소 또는 주쇄 카르복실산 기를 통해 부착된다. O-연결된 α-아미노산은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "α-아미노산"은 임의의 아미노산(표준 아미노산 및 비표준 아미노산 둘 모두)을 지칭한다. 적합한 α-아미노산의 예에는 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 적합한 α-아미노산의 추가의 예에는 오르니틴, 하이푸신, 2-아미노아이소부티르산, 데하이드로알라닌, 시트룰린 및 노르류신이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "포스페이트"는 당업자에 의해 이해되는 바와 같은 이의 통상적인 의미로 사용되고, 이의 양성자화 형태(예를 들어,
Figure pct00002
및
Figure pct00003
)를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "모노포스페이트", "다이포스페이트", 및 "트라이포스페이트"는 당업자에 의해 이해되는 바와 같은 이들의 통상적인 의미로 사용되고, 양성자화 형태를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "보호기" 및 "보호기들"은 분자 내의 기존의 기가 원치 않는 화학 반응을 거치는 것을 방지하기 위해 분자에 부가되는 임의의 원자 또는 원자들의 군을 지칭한다. 보호기 모이어티의 예는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999], 및 문헌[J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973]에 기재되어 있으며, 이들 둘 모두는 적합한 보호기를 개시하려는 제한된 목적을 위하여 본 명세서에 참고로 포함된다. 보호기 모이어티는, 그것이 소정 반응 조건에 대해 안정하고 당업계로부터 알려진 방법을 사용하여 편리한 단계에서 용이하게 제거되도록 하는 방식으로 선택될 수 있다. 보호기의 비제한적인 목록은 벤질; 치환된 벤질; 알킬카르보닐 및 알콕시카르보닐(예를 들어, t-부톡시카르보닐(BOC), 아세틸, 또는 아이소부티릴); 아릴알킬카르보닐 및 아릴알콕시카르보닐(예를 들어, 벤질옥시카르보닐); 치환된 메틸 에테르(예를 들어, 메톡시메틸 에테르); 치환된 에틸 에테르; 치환된 벤질 에테르; 테트라하이드로피라닐 에테르; 실릴(예를 들어, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 트라이아이소프로필실릴, t-부틸다이메틸실릴, 트라이-아이소-프로필실릴옥시메틸, [2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸 또는 t-부틸다이페닐실릴); 에스테르(예를 들어, 벤조에이트 에스테르); 카르보네이트(예를 들어, 메톡시메틸카르보네이트); 설포네이트(예를 들어, 토실레이트 또는 메실레이트); 어사이클릭 케탈(예를 들어, 다이메틸 아세탈); 사이클릭 케탈(예를 들어, 1,3-다이옥산, 1,3-다이옥솔란, 및 본 명세서에 기재된 것들); 어사이클릭 아세탈; 사이클릭 아세탈(예를 들어, 본 명세서에 기재된 것들); 어사이클릭 헤미아세탈; 사이클릭 헤미아세탈; 사이클릭 다이티오케탈(예를 들어, 1,3-다이티안 또는 1,3-다이티올란); 오르토에스테르(예를 들어, 본 명세서에 기재된 것들) 및 트라이아릴메틸 기(예를 들어, 트라이틸; 모노메톡시트라이틸(MMTr); 4,4'-다이메톡시트라이틸(DMTr); 4,4',4"-트라이메톡시트라이틸(TMTr); 및 본 명세서에 기재된 것들)를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 그것이 투여되는 유기체에 대해 상당한 자극을 야기하지 않는 화합물의 염을 지칭하고, 그러한 염은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 소실시키지 않는다. 일부 실시 형태에서, 염은 화합물의 산 부가 염이다. 약제학적 염은 화합물을 무기 산, 예컨대 할로겐화수소산(예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 유기 산, 예컨대 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 설폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 석신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 또는 나프탈렌설폰산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 염기와 반응시켜 염, 예컨대 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 다이사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 트라이에탄올아민, 에틸렌다이아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산과의 염을 형성함으로써 얻어질 수 있다.
본 출원에 사용되는 용어 및 어구, 및 이들의 변형은, 특히 첨부된 청구범위에서, 달리 명백히 언급되지 않는 한, 제한적인 것과 대조적으로 개방형(open ended)인 것으로 해석되어야 한다. 전술한 것의 예로서, 용어 '포함하는'은 '제한 없이, 포함하는', '포함하지만, 이로 한정되지 않는' 등의 의미로 읽혀져야 하고; 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 '포함하는'은 '구비하는', '함유하는', 또는 '에 의해 특징지어지는'과 동의어이고, 포괄적 또는 개방형이고 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않고; 용어 '갖는'은 '적어도 갖는'으로 해석되어야 하고; 용어 '포함한다'는 '포함하지만 한정되지 않는다'로 해석되어야 하고; 용어 '예'는 논의에서 아이템의 예시적인 경우를 제공하기 위해 사용되고, 이의 총망라한 또는 제한적인 목록이 아니고; '바람직하게는', '바람직한', '원하는', 또는 '요망하는' 및 유사한 의미의 단어와 같은 용어의 사용은 소정의 특징부들이 구조 또는 기능에 결정적이거나, 본질적이거나, 또는 심지어는 중요한 것임을 내포하는 것으로 이해되어서는 안 되고, 대신에 단지 특정 실시 형태에서 이용될 수 있거나 이용될 수 없는 대안적 또는 추가의 특징부를 강조하고자 하는 것으로 이해되어야 한다. 게다가, 용어 "포함하는"은 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 공정과 관련하여 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 공정이 적어도 언급된 단계들을 포함하지만, 추가의 단계들을 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물, 조성물 또는 장치와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 화합물, 조성물 또는 장치가 적어도 언급된 특징부들 또는 구성요소들을 포함하지만, 또한 추가의 특징부들 또는 구성요소들을 포함할 수 있음을 의미한다.
본 명세서에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 당업자는 문맥 및/또는 적용에 적절하게 복수를 단수로 번역하고/하거나 단수를 복수로 번역할 수 있다. 다양한 단수/복수 교환이 명료함을 위해 본 명세서에 명시적으로 기재될 수 있다. 부정 관사("a" 또는 "an")는 복수형을 배제하지 않는다. 소정의 측정치가 서로 상이한 종속항에서 언급된다는 사실만으로 이들 측정치의 조합이 유리하게 사용될 수 없음을 나타내지 않는다. 청구범위 내의 임의의 참조 부호는 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명백히 나타나 있지 않다면, 각각의 중심은 독립적으로 R-배치 또는 S-배치 또는 이들의 혼합일 수 있음이 이해된다. 본 명세서에 기재된 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 이는 추가로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 제공된 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수하거나, 거울상 이성질체적으로 풍부하거나, 라세미 혼합물이거나, 부분입체 이성질체적으로 순수하거나, 부분입체 이성질체적으로 풍부하거나, 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 게다가, 하나 이상의 이중 결합(들)을 가져서 E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성하는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z, 또는 이들의 혼합일 수 있음이 이해된다. 모든 그러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 달리 언급되지 않는 한 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
마찬가지로, 기재된 임의의 화합물에서, 모든 호변이성질체 형태를 또한 포함시키고자 함이 이해된다. 예를 들어, 당업계에 알려진 헤테로사이클릭 염기의 모든 호변이성질체를 포함시키고자 하며, 이에는 천연 및 비천연 퓨린-염기 및 피리미딘-염기의 호변이성질체가 포함된다.
본 명세서에 개시된 화합물이 채워지지 않은 원자가를 갖는 경우, 원자가는 수소 또는 이의 동위원소, 예를 들어 수소-1(경수소) 및 수소-2(중수소)로 채워져야 함이 이해되어야 한다.
본 명세서에 기재된 화합물이 동위원소로 표지될 수 있음이 이해된다. 중수소와 같은 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 기인되는, 예를 들어 증가된 생체내 반수명 또는 감소된 투여량 요건과 같은 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조에 나타낸 바와 같은 각각의 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는, 수소-1(경수소) 및 수소-2(중수소)를 포함하지만 이로 한정되지 않는, 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본 명세서에서의 화합물에 대한 언급은 그 문맥이 명백히 달리 나타내지 않는 한 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물, 방법 및 병용물은 결정질 형태(이는 다형체로도 알려져 있으며, 이는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 패킹 배열을 포함함), 비정질 상(phase), 용매화물, 및 수화물을 포함하는 것으로 이해된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(방법 및 병용물에 기재된 것들을 포함함)은 약제학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과 함께 용매화된 형태로 존재한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(방법 및 병용물에 기재된 것들을 포함함)은 비용매화된 형태로 존재한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고, 약제학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등에 의한 결정화의 공정 동안 형성될 수 있다. 수화물이 용매가 물인 경우에 형성되거나, 알코올레이트가 용매가 알코올인 경우에 형성된다. 일반적으로, 용매화 형태는 본 명세서에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위하여 비용매화 형태와 등가인 것으로 여겨진다.
일정 범위의 값이 제공되는 경우, 상한치 및 하한치, 그리고 그 범위의 상한치와 하한치 사이의 각각의 중간값이 실시 형태 내에 포함되는 것으로 이해된다.
화합물
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00004
(상기 식에서, B1은 선택적으로 치환된 C-연결된 헤테로사이클릭 염기 또는 선택적으로 치환된 N-연결된 헤테로사이클릭 염기일 수 있고; R1은 수소, 할로겐, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐 및 비치환된 C2-6 알키닐로부터 선택될 수 있으며, 상기 C1-6 알킬이 치환될 때, 상기 C1-6 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환될 수 있고; R2는 수소 또는 플루오로일 수 있고; R3은 수소 또는 플루오로일 수 있고; R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택될 수 있으며, 상기 C1-4 알킬이 치환될 때, 상기 C1-4 알킬은 하이드록시 또는 적어도 하나의 할로겐으로 치환될 수 있고; R5는 수소 또는 하이드록시일 수 있고; R6은 수소, 할로겐, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐 및 비치환된 C2-4 알키닐로부터 선택될 수 있으며, 상기 C1-4 알킬 또는 상기 C2-4 알케닐이 치환될 때, 상기 C1-4 알킬 및 C2-4 알케닐은 독립적으로 적어도 하나의 할로겐으로 치환될 수 있고; R7은 수소, 선택적으로 치환된 아실, 선택적으로 치환된 O-연결된 α-아미노산,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
및
Figure pct00007
로부터 선택될 수 있고; R10 및 R11은 독립적으로, 부재, 수소,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
및
Figure pct00010
로부터 선택될 수 있거나; 또는 R10은
Figure pct00011
일 수 있고, R11은 부재하거나 수소일 수 있고; R12는 부재하거나, 수소, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴일 수 있고; R13은 선택적으로 치환된 N-연결된 α-아미노산 또는 선택적으로 치환된 N-연결된 α-아미노산 에스테르 유도체일 수 있고; R14 및 R15는 독립적으로, 선택적으로 치환된 N-연결된 α-아미노산 또는 선택적으로 치환된 N-연결된 α-아미노산 에스테르 유도체일 수 있고; R16, R17, R19 및 R20은 독립적으로, 수소, 선택적으로 치환된 C1/24 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택될 수 있고; R18 및 R21은 독립적으로, 수소, 선택적으로 치환된 C1/24 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -O-C1/24 알킬 및 선택적으로 치환된 -O-아릴로부터 선택될 수 있고; R22는 수소, 선택적으로 치환된 C1/24 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택될 수 있고; R23, R24 및 R25는 독립적으로 부재하거나 수소일 수 있고; R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고; m은 0 또는 1일 수 있음).
사이클로펜틸 고리에 부착된 치환체의 배향은 다양할 수 있다. 예를 들어, 하기 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic) 및 화학식 (Id)는 각각 화학식 (I)의 화합물의 실시 형태의 예이다.
Figure pct00012
및
Figure pct00013
, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염.
다양한 기가 사이클로펜틸 고리에 부착될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6은 할로겐일 수 있다. 예를 들어, R6은 플루오로일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R6은 시아노일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R6은 1 내지 4개의 탄소를 포함하는 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화 탄화수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6은 선택적으로 치환된 C1-4 알킬일 수 있으며, C1-4 알킬이 치환될 때, C1-4 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환될 수 있다. 적합한 C1-4 알킬의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소-부틸 및 tert-부틸이 포함된다. 일부 실시 형태에서, R6은 비치환된 C1-4-알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R6은 치환된 C1-4 알킬일 수 있으며, C1-4 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환될 수 있다. 예를 들어, R6은 1, 2 또는 3개의 할로겐, 예컨대 플루오로 또는 클로로로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. R6이 하나의 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl)으로 치환될 때, R6은 일치환된-할로겐화 C1-4 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6은 플루오로-치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R6은 클로로-치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 할로겐-치환된 C1-4 알킬의 비제한적인 목록은 -CH2F 또는 -CH2Cl을 포함한다. 일부 실시 형태에서, R6에서의 탄화수소는 이중 결합(들) 및/또는 삼중 결합(들)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, R6은 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐일 수 있으며, C2-4 알케닐이 치환될 때, C2-4 알케닐은 할로겐으로 치환될 수 있다. 치환된 C1-4 알킬 기가 R6에 존재할 때, 치환된 C2-4 알케닐은 1, 2 또는 3개의 할로겐, 예컨대 플루오로 또는 클로로로 치환될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, R6은 플루오로-치환된 C2-4 알케닐일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R6은 클로로-치환된 C2-4 알케닐일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6은 비치환된 C2-4 알케닐일 수 있다. 예시적인 C2-4 알케닐에는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 및 3-부테닐이 포함된다. 일부 실시 형태에서, R6은 수소일 수 있다.
사이클로펜틸 고리의 2'-위치에 부착된 기는 다양할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R2는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R2는 플루오로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R3은 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R3은 플루오로일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R2 및 R3은 각각 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 2'-위치는 R2 및 R3이 각각 플루오로일 때 이치환될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R2는 수소일 수 있고; R3은 플루오로일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R2는 플루오로일 수 있고; R3은 수소일 수 있다.
사이클로페닐 고리의 3'-위치에 부착된 기는 또한 다양할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4는 할로겐일 수 있다. 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4는 F일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R4는 Cl일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4는 하이드록시(-OH)일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R4는 시아노(-CN)일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R4는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬일 수 있으며, C1-4 알킬이 치환될 때, C1-4 알킬은 하이드록시 또는 적어도 하나의 할로겐으로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4는 비치환된 C1-4 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸)일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R4는 치환된 C1-4 알킬일 수 있으며, C1-4 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환될 수 있다. 예를 들어, R4는 1, 2 또는 3개의 할로겐, 예컨대 플루오로 또는 클로로로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. R4가 하나의 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl)으로 치환될 때, R4는 일치환된-할로겐화 C1-4 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4는 플루오로-치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R4는 클로로-치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 플루오로-치환된 C1-4 알킬은 일치환된, 플루오로-치환된 C1-4 알킬, 예컨대 CH2F일 수 있다. 다양한 다른 실시 형태에서, 클로로-치환된 C1-4 알킬은 일치환된, 클로로-치환된 C1-4 알킬, 예컨대 CH2Cl일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4는 하나 이상의 하이드록시 기로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 예로서, R4는 하이드록시로 일치환된 것일 수 있다. 다양한 실시 형태에서, R4는 -CH2OH일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4는 1개 또는 2개의 하이드록시 기 및 1개 또는 2개의 할로겐(예컨대, F 또는 Cl)으로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R4는 수소일 수 있다. 이 단락의 것들을 포함한 다양한 실시 형태에서, R5는 수소일 수 있다. 이 단락의 것들을 포함한 다른 다양한 실시 형태에서, R5는 하이드록시일 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 할로겐일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R8 및 R9는 각각 수소일 수 있으며, 이로써 사이클로펜틸 고리에 부착된 치환체는 =CH2이다. 다른 실시 형태에서, R8 및 R9는 각각 할로겐일 수 있다. R8 및 R9가 각각 할로겐일 때, 할로겐은 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, R8 및 R9는 각각 플루오로일 수 있거나, R8 및 R9 중 하나는 플루오로일 수 있고 R8 및 R9 중 다른 하나는 클로로일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R8 및 R9 중 하나는 수소일 수 있고, R8 및 R9 중 다른 하나는 할로겐일 수 있다. 다양한 실시 형태에서, R8 및 R9 중 하나 또는 둘 모두가 할로겐일 때, 할로겐(들)은 플루오로일 수 있다. 할로겐을 포함하는 사이클로펜틸 고리에 부착되는 치환체의 예에는 하기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다: =CF2, =CCl2, =CFH, =CClH 및 =CClF.
사이클로펜틸 고리 상의 다른 위치에서와 같이, B1이 부착되는 탄소는 추가로 치환되거나 비치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R1은 할로겐일 수 있다. 적합한 할로겐이 본 명세서에 기재되어 있다. 예를 들어, R1은 플루오로일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R1은 시아노일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R1은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬일 수 있으며, C1-6 알킬이 치환될 때, C1-6 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환될 수 있다. R1이 비치환된 C1-6 알킬일 때, R1은 본 명세서에서 다양한 실시 형태에서 기재된 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸(분지형 또는 직쇄) 또는 헥실(분지형 또는 직쇄)일 수 있다. 다양한 실시 형태에서, R1이 치환될 때, C1-6 알킬은 하나 이상의 할로겐(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 할로겐)으로 치환될 수 있다. 적합한 할로겐의 예가 본 명세서에 기재되어 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 모노-할로겐화 C1-6 알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R1은 퍼-할로겐화 C1-6 알킬일 수 있다. R1에 대한 예시적인 할로겐화 C1-6 알킬은 -CH2F, -CH2Cl, -CHF2, -CHCl2, -CF3, -CCl3, -CH2CH2F, CH2CF3, -CH2CHClF, -CHFCH2F 및 -CHClCH2F를 포함한다. 일부 실시 형태에서, R1은 비치환된 C2-6 알케닐일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R1은 비치환된 C2-6 알키닐일 수 있다. R1이 불포화 C2-6 탄화수소일 때, 다양한 실시 형태에서, R1은 에테닐, 에티닐 또는 -CH2-CH=CH2일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 사이클로펜틸 뉴클레오시드 유사체로 지칭될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 수소일 수 있다. R7이 수소일 때, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 사이클로펜틸 뉴클레오시드일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R7은
Figure pct00014
일 수 있으며, 여기서 m은 0 또는 1일 수 있고; R10, R11, R23, R24 및 R25는 독립적으로 부재하거나 수소일 수 있다. R7이
Figure pct00015
이며, 여기서 m은 0 또는 1 일 수 있고; R7이
Figure pct00016
일 수 있고; R11, R23, R24 및 R25가 독립적으로 부재하거나 수소일 수 있을 때, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 사이클로펜틸 뉴클레오티드 모노-, 다이- 및/또는 트라이-포스페이트일 수 있다. 당업자는 R7이
Figure pct00017
이고, R10 및 R11이 독립적으로 부재하거나 수소일 때, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 모노-포스페이트일 수 있음을 이해한다. 당업자는 또한 R7이
Figure pct00018
이고; R10이
Figure pct00019
이고; R11, R23, R24 및 R25가 독립적으로 부재하거나 수소일 수 있고; m이 0 또는 1일 때, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 다이-포스페이트(m은 0임) 또는 트라이-포스페이트(m은 1임)일 수 있음을 이해한다. R10, R11, R23, R24 및 R25 중 어느 하나가 부재할 때, 당업자는 R10, R11, R23, R24 및 R25가 부착된 것으로 나타나 있는 각각의 산소가 관련된 음전하를 가질 것임을 이해한다. 예를 들어, R10 및 R11이 각각 부재할 때, R7은
Figure pct00020
일 수 있다. 추가의 예로서, R7이
Figure pct00021
이고; R10이
Figure pct00022
이고; R11, R23, R24 및 R25가 부재하고; m이 0 또는 1일 때, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R7은 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00023
(m은 0임) 및
Figure pct00024
(m은 1임).
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 전구약물 기(들)를 포함할 수 있다. 전구약물 기(들)는 R7과 동등한 위치에 존재할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 선택적으로 치환된 아실일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 아실은 비치환될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 아실은 치환될 수 있다. 선택적으로 치환된 아실의 예시적인 구조는 -C(=O)R26일 수 있으며, 여기서 R26은 선택적으로 치환된 C1-12 알킬, 선택적으로 치환된 모노사이클릭 C3-8 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R26은 비치환된 C1-12 알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R26은 비치환된 모노사이클릭 C3-8 사이클로알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R26은 비치환된 페닐일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 -C(=O)R26일 수 있으며, 여기서 R26은 비치환된 C1-6 알킬일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R7은 선택적으로 치환된 O-연결된 α-아미노산일 수 있다. O-연결된 α-아미노산의 예에는 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린이 포함된다. 다양한 실시 형태에서, O-연결된 α-아미노산은 비치환될 수 있다. 다양한 다른 실시 형태에서, O-연결된 α-아미노산은 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 비치환된 O-연결된 알라닌, 비치환된 O-연결된 발린, 비치환된 O-연결된 류신 및 비치환된 O-연결된 글리신으로부터 선택될 수 있다. α-아미노산은 천연 α-아미노산일 수 있다. 적합한 선택적으로 치환된 O-연결된 α-아미노산의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
및
Figure pct00030
.
일부 실시 형태에서, R7은
Figure pct00031
일 수 있으며, 여기서 R10 및 R11 중 하나는 부재하거나, 수소 또는
Figure pct00032
일 수 있고; R10 및 R11 중 다른 하나는
Figure pct00033
일 수 있고; R16 및 R17은 독립적으로, 수소, 선택적으로 치환된 C1/24 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택될 수 있고; R18은 수소, 선택적으로 치환된 C1/24 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -O-C1/24 알킬 및 선택적으로 치환된 -O-아릴로부터 선택될 수 있다. 다른 실시 형태에서, R7은
Figure pct00034
일 수 있으며, 여기서 R10 및 R11은 각각
Figure pct00035
일 수 있다. 다양한 실시 형태에서, R10 및 R11 중 하나 또는 둘 모두가
Figure pct00036
일 때, R16 및 R17은 각각 수소일 수 있고; R18은 비치환된 C1/24 알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R16 및 R17 중 적어도 하나는 선택적으로 치환된 C1/24 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R18은 선택적으로 치환된 C1/24 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R18은 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R18은 선택적으로 치환된 아릴일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R18은 선택적으로 치환된 -O-C1/24 알킬, 선택적으로 치환된 -O-아릴, 선택적으로 치환된 -O-헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 -O-모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R18은 비치환된 -O-C1-4 알킬일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R7은
Figure pct00037
일 수 있으며, 여기서 R10 및 R11 중 하나는 부재하거나, 수소 또는
Figure pct00038
일 수 있고; R10 및 R11 중 다른 하나는
Figure pct00039
일 수 있고; R19 및 R20은 독립적으로, 수소, 선택적으로 치환된 C1/24 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택될 수 있고; R21은 수소, 선택적으로 치환된 C1/24 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -O-C1/24 알킬 및 선택적으로 치환된 -O-아릴로부터 선택될 수 있다. 다른 실시 형태에서, R7은
Figure pct00040
일 수 있으며, 여기서 R10 및 R11은 각각
Figure pct00041
일 수 있다. 다양한 실시 형태에서, R10 및 R11 중 하나 또는 둘 모두가
Figure pct00042
일 때, R19 및 R20은 각각 수소일 수 있고; R21은 비치환된 C1/24 알킬일 수 있다. 다양한 다른 실시 형태에서, R10 및 R11 중 하나 또는 둘 모두가
Figure pct00043
일 때, R19 및 R20은 각각 수소일 수 있고; R21은 비치환된 -O-C1/24 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R19 및 R20은 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R19 및 R20 중 적어도 하나는 선택적으로 치환된 C1/24 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R21은 선택적으로 치환된 C1/24 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R21은 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R21은 선택적으로 치환된 아릴일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R21은 선택적으로 치환된 -O-C1/24 알킬, 선택적으로 치환된 -O-아릴, 선택적으로 치환된 -O-헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 -O-모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R21은 비치환된 -O-C1-4 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R10 및 R11 중 하나 또는 둘 모두는 피발로일옥시메틸(POM) 기일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 각각 피발로일옥시메틸(POM) 기일 수 있고, 비스(피발로일옥시메틸)(비스(POM)) 전구약물을 형성할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R10 및 R11 중 하나 또는 둘 모두는 아이소프로필옥시카르보닐옥시메틸(POC) 기일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 각각 아이소프로필옥시카르보닐옥시메틸(POC) 기이고 비스(아이소프로필옥시카르보닐옥시메틸)(비스(POC)) 전구약물을 형성할 수 있다.
일부 실시 형태에서, R7은
Figure pct00044
일 수 있으며, 여기서 R10 및 R11 중 하나는 부재하거나, 수소 또는
Figure pct00045
일 수 있고; R10 및 R11 중 다른 하나는
Figure pct00046
일 수 있고; R22는 수소, 선택적으로 치환된 C1/24 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택될 수 있다. 다른 실시 형태에서, R7은
Figure pct00047
일 수 있으며, 여기서 R10 및 R11은 각각
Figure pct00048
일 수 있다. 다양한 실시 형태에서, R22는 치환된 C1/24 알킬일 수 있다. 다양한 다른 실시 형태에서, R22는 비치환된 C1/24 알킬일 수 있다. 또 다른 다양한 실시 형태에서, R22는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 각각 S-아실티오에틸(SATE) 기이고 SATE 에스테르 전구약물을 형성할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R10 및 R11은 각각
Figure pct00049
일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R7은
Figure pct00050
일 수 있으며, 여기서 R12는 부재하거나, 수소, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴일 수 있고; R13은 선택적으로 치환된 N-연결된 α-아미노산 또는 선택적으로 치환된 N-연결된 α-아미노산 에스테르 유도체일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R12는 선택적으로 치환된 페닐일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R12는 선택적으로 치환된 나프틸일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R12는 비치환된 페닐일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R12는 비치환된 나프틸일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R12는 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예컨대 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R13은 선택적으로 치환된 N-연결된 α-아미노산일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R13은 선택적으로 치환된 N-연결된 α-아미노산 에스테르 유도체일 수 있다. 다양한 α-아미노산이 당업자에게 알려져 있으며, 이에는 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린이 포함된다. N-연결된 α-아미노산 에스테르 유도체의 에스테르 유도체는 하기 구조들 중 하나를 가질 수 있다: C1-6 알킬-O-C(=O)-, C3-6 사이클로알킬-O-C(=O)-, 페닐-O-C(=O)-, 나프틸-O-C(=O)- 및 벤질-O-C(=O)-. 일부 실시 형태에서, N-연결된 α-아미노산 에스테르 유도체는 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 또는 발린의 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 벤질 에스테르일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R13은 N-연결된 알라닌, N-연결된 알라닌 아이소프로필 에스테르, N-연결된 알라닌 사이클로헥실 에스테르 또는 N-연결된 알라닌 네오펜틸 에스테르일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R12는 비치환된 페닐일 수 있고; R13은 N-연결된 알라닌, N-연결된 글리신, N-발린, N-연결된 류신 또는 N-연결된 아이소류신의 C1-6 알킬-O-C(=O)-, C3-6 사이클로알킬-O-C(=O)-, 페닐-O-C(=O)-, 나프틸-O-C(=O)- 또는 벤질-O-C(=O)- 에스테르일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7이
Figure pct00051
일 때, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 포스포르아미데이트 전구약물, 예컨대 아릴 포스포르아미데이트 전구약물일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R7은
Figure pct00052
일 수 있으며, 여기서 R14 및 R15는 독립적으로, 선택적으로 치환된 N-연결된 α-아미노산 에스테르 유도체일 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 선택적으로 치환된 N-연결된 α-아미노산 에스테르 유도체의 α-아미노산 부분은 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린으로부터 선택될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, α-아미노산 에스테르 유도체의 에스테르 부분은 다양한 구조를 가질 수 있다. 일부 실시 형태에서, N-연결된 α-아미노산 에스테르 유도체의 에스테르 부분은 하기 구조들 중 하나를 가질 수 있다: C1-6 알킬-O-C(=O)-, C3-6 사이클로알킬-O-C(=O)-, 페닐-O-C(=O)-, 나프틸-O-C(=O)- 및 벤질-O-C(=O)-. 일부 실시 형태에서, R14 및 R15는 독립적으로, N-연결된 알라닌, N-연결된 알라닌 아이소프로필 에스테르, N-연결된 알라닌 사이클로헥실 에스테르 또는 N-연결된 알라닌 네오펜틸 에스테르로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R14 및 R15는 각각 독립적으로 N-연결된 알라닌, N-연결된 글리신, N-발린, N-연결된 류신 또는 N-연결된 아이소류신의 C1-6 알킬-O-C(=O)-, C3-6 사이클로알킬-O-C(=O)-, 페닐-O-C(=O)-, 나프틸-O-C(=O)- 또는 벤질-O-C(=O)- 에스테르일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R14와 R15는 동일할 수 있다. 다른 실시 형태에서, R14와 R15는 상이할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7이
Figure pct00053
일 수 있을 때, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 선택적으로 치환된 포스폰산 다이아미드 전구약물일 수 있다.
R13, R14 및/또는 R15에서 존재할 수 있는 적합한 N-연결된 α-아미노산 에스테르 유도체 기의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
및
Figure pct00074
.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 상에 존재하는 헤테로사이클릭 염기, B1은 질소(선택적으로 치환된 N-연결된 헤테로사이클릭 염기) 또는 탄소(선택적으로 치환된 C-연결된 헤테로사이클릭 염기)를 통해 부착될 수 있다. 일부 실시 형태에서, B1은 선택적으로 치환된 N-연결된 헤테로사이클릭 염기일 수 있다. 일부 실시 형태에서, B1은 선택적으로 치환된 C-연결된 헤테로사이클릭 염기일 수 있다.
B1이 선택적으로 치환된 N-연결된 헤테로사이클릭 염기일 때, B1은 다양한 실시 형태에서, 선택적으로 치환된 퓨린일 수 있다. 다른 다양한 실시 형태에서, B1은 선택적으로 치환된 피리미딘일 수 있다. 일부 실시 형태에서, B1은 치환된 구아닌, 치환된 아데닌, 치환된 티민, 치환된 시토신 또는 치환된 우라실일 수 있다. 다른 실시 형태에서, B1은 비치환된 구아닌, 비치환된 아데닌, 비치환된 티민, 비치환된 시토신 또는 비치환된 우라실일 수 있다.
일부 실시 형태에서, B1은 하기로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
및
Figure pct00079
(상기 식에서, RA2는 수소, 할로겐 및 NHRJ2로부터 선택될 수 있으며, 여기서 RJ2는 수소, -C(=O)RK2 및 -C(=O)ORL2로부터 선택될 수 있고; RB2는 할로겐 또는 NHRW2일 수 있으며, 여기서 RW2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬, -C(=O)RM2 및 -C(=O)ORN2로부터 선택될 수 있고; RC2는 수소 또는 NHRO2일 수 있으며, 여기서 RO2는 수소, -C(=O)RP2 및 -C(=O)ORQ2로부터 선택될 수 있고; RD2는 수소, 중수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐 및 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐로부터 선택될 수 있고; RE2는 수소, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬, -C(=O)RR2 및 -C(=O)ORS2로부터 선택될 수 있고; RF2는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐 및 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐로부터 선택될 수 있고; Y1, Y2 및 Y4는 독립적으로 N(질소) 또는 C(탄소)일 수 있되, 단, Y1, Y2 및 Y4 중 적어도 하나는 N이고; Y3은 N(질소) 또는 CRI2일 수 있으며, 여기서 RI2는 수소, 할로겐, 비치환된 C1-6-알킬, 비치환된 C2-6-알케닐 및 비치환된 C2-6-알키닐로부터 선택될 수 있고; Y5 및 Y6은 독립적으로 N(질소) 또는 CH일 수 있고; 각각의 ---------는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있되, 단, 상기 단일 결합 및 상기 이중 결합은 각각의 고리가 방향족이 되도록 상기 고리에 위치되고; RG2는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬일 수 있고; RH2는 수소 또는 NHRT2일 수 있으며, 여기서 RT2는 독립적으로, 수소, -C(=O)RU2 및 -C(=O)ORV2로부터 선택될 수 있고; RK2, RL2, RM2, RN2, RP2, RQ2 RR2, RS2, RU2 및 RV2는 독립적으로, 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐, 비치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 선택적으로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있음).
적합한 B1 기의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
및
Figure pct00084
(여기서, RA2, RB2, RC2, RD2, RE2, RF2, RG2, RH2, Y1, Y2, Y3 및 Y5는 본 명세서에 제공됨). 일부 실시 형태에서, B1은
Figure pct00085
일 수 있다. 다른 실시 형태에서, B1은
Figure pct00086
일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, B1은
Figure pct00087
일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, B1은
Figure pct00088
일 수 있다. 일부 실시 형태에서, B1은
Figure pct00089
일 수 있다. 다른 실시 형태에서, B1은
Figure pct00090
일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, B1은
Figure pct00091
일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, B1은
Figure pct00092
일 수 있다. 일부 실시 형태에서, B1은
Figure pct00093
일 수 있다. 다른 실시 형태에서, B1은
Figure pct00094
일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, B1은
Figure pct00095
일 수 있다. B1이
Figure pct00096
일 때, 다양한 실시 형태에서, RG2는 비치환된 에틸일 수 있고, RH2는 NH2일 수 있다.
B1이 선택적으로 치환된 C-연결된 헤테로사이클릭 염기일 때, 다양한 실시 형태에서, B1은 구조
Figure pct00097
를 가질 수 있다. 일부 실시 형태에서, B1은
Figure pct00098
및
Figure pct00099
로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, B1은
Figure pct00100
또는
Figure pct00101
일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기로부터 선택되는 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
및
Figure pct00117
, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염. 이 단락의 일부 실시 형태에서, B1은 선택적으로 치환된 N-연결된 헤테로사이클릭 염기일 수 있다. 이 단락의 일부 실시 형태에서, B1은 선택적으로 치환된 C-연결된 헤테로사이클릭 염기일 수 있다. 이 단락의 일부 실시 형태에서, B1은 선택적으로 치환된 퓨린 염기일 수 있다. 이 단락의 다른 실시 형태에서, B1은 선택적으로 치환된 피리미딘 염기일 수 있다. 이 단락의 일부 실시 형태에서, B1은 구아닌일 수 있다. 이 단락의 다른 실시 형태에서, B1은 티민일 수 있다. 이 단락의 또 다른 실시 형태에서, B1은 시토신일 수 있다. 이 단락의 또 다른 실시 형태에서, B1은 우라실일 수 있다. 이 단락의 일부 실시 형태에서, B1은 아데닌일 수 있다. 이 단락의 일부 실시 형태에서, R7은 수소일 수 있다. 이 단락의 다른 실시 형태에서, R7은 선택적으로 치환된 아실일 수 있다. 이 단락의 또 다른 실시 형태에서, R7은 모노-, 다이- 또는 트라이-포스페이트일 수 있다. 이 단락의 또 다른 실시 형태에서, R7은 포스포르아미데이트 전구약물, 예컨대 아릴 포스포르아미데이트 전구약물일 수 있다. 이 단락의 일부 실시 형태에서, R7은 아실옥시알킬 에스테르 포스페이트 전구약물일 수 있다. 이 단락의 다른 실시 형태에서, R7은 S-아실티오에틸(SATE) 전구약물일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R7은 포스폰산 다이아미드 전구약물일 수 있다. 이 단락의 일부 실시 형태에서, R7은 선택적으로 치환된 O-연결된 α-아미노산, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들 중 하나일 수 있다. 이 단락의 일부 실시 형태에서, R6은 할로겐, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐 및 비치환된 C2-4 알키닐로부터 선택될 수 있으며, C1-4 알킬 또는 C2-4 알케닐이 치환될 때, C1-4 알킬 및 C2-4 알케닐은 독립적으로 적어도 하나의 할로겐으로 치환된다. 이 단락의 일부 실시 형태에서, R6은 플루오로, 시아노, 비치환된 C1-4 알킬, -(CH2)1-4F(예컨대, -CH2F), -(CH2)1-4Cl(예컨대, -CH2Cl), 비치환된 C2-4 알케닐 및 비치환된 C2-4 알키닐로부터 선택될 수 있다.
적합한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 예에는 하기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다:
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
및
Figure pct00140
, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염.
적합한 화학식 (I)의 화합물의 추가의 예에는 하기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다:
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
및
Figure pct00158
, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염.
적합한 화학식 (I)의 화합물의 더 추가의 예에는 하기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다:
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
및
Figure pct00170
, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 (i)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 아닌데, 여기서는 R1이 수소이고; R2가 수소 또는 플루오로이고; R3이 수소 또는 플루오로이고; R4가 하이드록시이고; R5가 수소이고; R6이 수소 또는 플루오로이고; R8 및 R9가 각각 수소이고, B1이
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
및
Figure pct00178
로 이루어진 군으로부터 선택될 때; R7은 (a) 수소; (b)
Figure pct00179
(여기서, R10 및 R11은 각각 수소이거나 또는 각각 부재함); (c)
Figure pct00180
(여기서, R10은
Figure pct00181
이고, R11, R23, R24 또는 R25는 독립적으로, 부재하거나 수소이고, m은 0 또는 1임); 및 (d)
Figure pct00182
(여기서, R12는 비치환된 페닐 또는 비치환된 나프틸이고, R13은 알라닌 아이소프로필 에스테르, 알라닌 아이소부틸 에스테르 또는 알라닌 네오펜틸 에스테르임)로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 (ii)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 아닌데, 여기서는 R1이 수소이고; R4가 하이드록시이고; R5가 수소이고; R6이 수소이고; R8 및 R9가 각각 수소이고; B1이
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
및
Figure pct00192
로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7이 (a)
Figure pct00193
(여기서, R10은
Figure pct00194
이고, R11, R23, R24 또는 R25는 독립적으로, 부재하거나 수소이고, m은 1임); 및 (b)
Figure pct00195
(여기서, R12는 비치환된 페닐이고, R13은 알라닌 아이소프로필 에스테르임)로 이루어진 군으로부터 선택될 때, (a) R3이 플루오로일 때, R2는 수소가 아니고; (b) R3이 수소일 때, R2는 플루오로가 아니다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 (iii)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 아닌데, 여기서는 R1이 수소이고; R4가 하이드록시이고; R5가 수소이고; R6이 수소이고; R7이 수소이고, R8 및 R9가 각각 수소일 때; B1은
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
및
Figure pct00203
로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는다. 일부 실시 형태에서, B1은 우리딘이 아니다. 일부 실시 형태에서, B1은 시토신이 아니다. 일부 실시 형태에서, B1은 티미딘이 아니다. 일부 실시 형태에서, B1은 구아닌이 아니다. 일부 실시 형태에서, B1은 아데닌이 아니다. 일부 실시 형태에서, B1은 치환된 우리딘이 아니다. 일부 실시 형태에서, R8 및 R9는 각각 수소가 아니다. 일부 실시 형태에서, R7은
Figure pct00204
가 아니며, 여기서 R12는 치환된 또는 비치환된 페닐 또는 치환된 또는 비치환된 나프틸이다. 일부 실시 형태에서, R7은
Figure pct00205
가 아니며, 여기서 R12는 비치환된 페닐 또는 비치환된 나프틸이고; R13은 N-연결된 알라닌 또는 N-연결된 알라닌의 에스테르 유도체(예컨대, N-연결된 알라닌 아이소프로필 에스테르, N-연결된 알라닌 아이소부틸 에스테르 및 N-연결된 알라닌 네오펜틸 에스테르)이다. 일부 실시 형태에서, R7은 수소이다. 일부 실시 형태에서, R2는 수소가 아니다. 일부 실시 형태에서, R2는 플루오로가 아니다. 일부 실시 형태에서, R3은 수소가 아니다. 일부 실시 형태에서, R3은 플루오로가 아니다. 일부 실시 형태에서, R3이 플루오로일 때, R2는 수소가 아니다. 일부 실시 형태에서, R3이 수소일 때, R2는 플루오로가 아니다. 일부 실시 형태에서, R2 및 R3은 각각 플루오로가 아니다. 일부 실시 형태에서, R6은 수소가 아니다. 일부 실시 형태에서, R6은 할로겐(예를 들어, 플루오로)이 아니다. 일부 실시 형태에서, R5는 하이드록시가 아니다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 국제 특허 출원 공개 WO2017/040895호(2017년 3월 9일에 공개됨), WO2017/040892호(2017년 3월 9일에 공개됨), WO2016/182936호(2016년 11월 17일에 공개됨), WO2016/182935호(2016년 11월 17일에 공개됨), WO2016/134056호(2016년 8월 25일에 공개됨), WO2016/134054호(2016년 8월 25일에 공개됨), WO2017/165489호(2017년 9월 28일에 공개됨), WO 2015/077360호(2015년 5월 28일에 공개됨), 미국 특허 출원 공개 제2016/0280729호(2016년 9월 29일에 공개됨), WO2012/094248호(2012년 7월 12일에 공개됨), 미국 특허 제9,156,874호(2013년 8월 15일에 허여됨), 국제 특허 출원 공개 WO2012/094248호(2012년 7월 12일에 공개됨), 미국 특허 제9,095,599호(2015년 8월 4일에 허여됨), 미국 특허 출원 공개 제2014/0038916호(2014년 2월 6일에 공개됨), 국제 특허 출원 공개 WO2010/091386호(2010년 8월 12일에 공개됨), 미국 특허 제8,609,627호(2013년 12월 17일에 허여됨), 미국 특허 제9,173,893호(2015년 11월 3일에 허여됨), 국제 특허 출원 공개 WO2010/036407호(2010년 4월 1일에 공개됨), WO2010/030858호(2010년 3월 18일에 공개됨), 미국 특허 제8,163,707호(2012년 4월 24일에 허여됨), 국제 특허 출원 공개 WO2008/089105호(2008년 7월 24일에 공개됨), 미국 특허 제8,440,813호(2013년 5월 14일에 허여됨), 국제 특허 출원 공개 WO2003/072757호(2003년 9월 4일에 공개됨), 미국 특허 제7,285,658호(2007년 10월 23일에 허여됨), 미국 특허 제7,598,230호(2009년 10월 6일에 허여됨), 및/또는 미국 특허 제7,807,653호(2010년 10월 5일에 허여됨)에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 아니다.
본 명세서에 제공된 방법에 유용한 예시적인 화합물을 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응도식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명한다. 당업자는 본 명세서의 각종 화합물을 얻기 위해, 최종적으로 원하는 치환체가 필요에 따라 보호되거나 보호되지 않고서 반응도식을 통해 가지게 되어, 원하는 생성물을 얻도록 출발 물질이 적절히 선택될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 최종적으로 원하는 치환체 대신에, 반응도식을 통해 가질 수 있으며, 필요에 따라 원하는 치환체로 치환될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 명시되지 않으면, 변수는 화학식 (I)에 대하여 상기에 정의된 바와 같다. 반응은 용매의 융점과 환류 온도 사이에서, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 행해질 수 있다. 반응은 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여 가열될 수 있다. 반응은 또한 용매의 통상적인 환류 온도를 초과하여 밀폐된 압력 용기에서 행해질 수 있다.
본 명세서에 제공된 방법에 유용한 예시적인 화합물을 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응도식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명한다.
[반응도식 1]
Figure pct00206
반응도식 1에 따라, 구매가능하거나 합성에 의해 접근가능한 화학식 (III)의 사이클로펜테논 화합물(여기서, Ra는 트라이틸(트라이페닐메틸)임)의 대칭 환원에 의해 화학식 (IV)의 키랄 사이클로펜탄올 화합물을 제조한다. 예를 들어, 촉매량의 키랄 촉매, 예컨대 메틸-CBS 촉매 및 붕수소화물 환원제, 예컨대 보란 다이메틸설파이드(BMS: BH3.Me2S)는 (S)-2-((트라이틸옥시)메틸)사이클로펜트-2-엔-1-올을 제공한다. 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서; 적합한 용매, 예컨대 DMF 등; 테트라부틸암모늄 요오다이드(TBAI) 중에서 벤질 브로마이드 또는 벤질 클로라이드, 및 적합한 알칼리 금속 수소화물 염기, 예컨대 NaH, KH, 또는 LiH, 바람직하게는 NaH를 사용하여 화학식 (IV)의 화합물 벤질 보호를 수행하여 벤질 보호된 알코올을 얻는다. 트라이플루오로아세트산 및 트라이에틸실란을 사용하여 트라이틸 보호기의 탈보호를 수행한 후에, 후속으로 Bn 보호를 수행하여 화학식 (V)의 비스-벤질 보호된 화합물(여기서, Rb는 Bn임)을 얻는다.
[반응도식 2]
Figure pct00207
반응도식 2에 따라, 화학식 (V)의 화합물(여기서, Rb는 Bn임)의 탄소-탄소 이중 결합의 선택적 하이드록실화를 제공하는 산화제를 사용하여 상기 화합물의 탄소-탄소 이중 결합의 산화를 수행하여 화학식 (VIa) 및 화학식 (VIb)의 1,2-다이올 화합물을 얻는다. 바람직하게는, 주위 온도에서 용매 혼합물, 예컨대 THF/물 중에서 촉매로서의 사산화오스뮴, 및 산화제, 예컨대 NMO(N-메틸 모르폴린-N-옥사이드)를 사용하여 다이하이드록실화를 달성한다. 당업자에게 알려진 절차에 따라, 예를 들어 적합한 용매, 예컨대 THF 등 중에서 [클로로(다이페닐)메틸]벤젠(트라이페닐메틸 클로라이드, 트라이틸 클로라이드 또는 TrCl); 촉매, 예컨대 AgNO3; 3차 유기 염기, 예컨대 피리딘, 콜리딘 등을 사용하여, 화학식 (VIa) 및 화학식 (VIb)의 화합물의 알코올 혼합물의 트라이틸 보호를 달성한다. 적합한 용매, 예컨대 DCM 등 중에서 플루오르화제, 예컨대 DAST로 처리함으로써 후속 플루오르화를 수행하여 화학식 (VII)의 화합물(여기서, Rb는 Bn이고, Ra는 Trt임)을 얻는다.
[반응도식 3]
Figure pct00208
반응도식 3에 따라, 당업자에게 알려진 방법을 사용하여, 화학식 (VII)의 화합물(여기서, Rb는 Bn이고, Ra는 Trt임)의 일련의 탈보호 및 재보호 단계를 수행하여 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, Rc는 TBS임)을 얻는다. 예를 들어, Trt의 탈보호는 트라이플루오로아세트산/트라이에틸 실란을 사용하여 달성되고; 상응하는 알코올의 TBS 보호는 TBS-Cl/이미다졸을 사용하여 달성되고; Bn 탈보호는 가수소 분해 조건 하에서 달성되고, TBS 보호를 수행하여 마무리한다. 화학식 (VIII)의 알코올 화합물(여기서, Rc는 TBS임)의 산화는 적합한 산화제, 예컨대 데스-마틴 퍼요오디난(Dess-Martin periodinane)을 사용하여 달성된다. 바람직한 실시 형태에서, 약 0℃ 내지 약 25℃의 범위의 온도에서; 대략 0.5 내지 4시간의 기간 동안; 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄 등 중에서 데스-마틴 퍼요오디난을 사용하여 화학식 (VIII)의 화합물을 처리하여 화학식 (IX)의 화합물을 얻는다. 유기 용매, 예컨대 THF, 톨루엔 등 중에서; 염기, 예컨대 포타슘 t-부톡사이드, 포타슘 tert-펜톡사이드 등과 함께; 올레핀화제, 예컨대 테베(Tebbe) 시약 또는 비티히(Wittig) 유형 시약, 예컨대 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드를 사용하여 화학식 (IX)의 화합물로부터 화학식 (X)의 올레핀 화합물을 제조한다. 바람직한 방법에서, 용매는 톨루엔이고 염기는 포타슘 tert-펜톡사이드이다.
[반응도식 4]
Figure pct00209
반응도식 4에 따라, 화학식 (IX)의 화합물(여기서, Rc는 TBS임)을 앞서 기재된 바와 같은 비티히 유형 올레핀화 반응으로 반응시켜 화학식 (X)의 올레핀 화합물을 얻는다. 화학식 (X)의 화합물의 하이드록실화는 바람직하게는, 산화제로서 이산화셀레늄을 사용하여 적합한 용매 중에서 수행된다. 이 반응은 약 0℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서; 약 2 내지 24시간의 기간 동안; 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 클로로포름, 또는 피리딘, 또는 이들의 혼합물 중에서 하이드로퍼옥사이드, 예를 들어 과산화수소 또는 알킬 하이드로퍼옥사이드, 예를 들어 t-부틸하이드로퍼옥사이드(TBHP)의 존재 하에서 또는 부재 하에서 수행하여 화학식 (XIa) 및 (XIb)의 화합물을 얻는다. 화학식 (XIa)의 화합물을, 먼저 하이드록실 모이어티를 파라-니트로벤조산(PNBA) 보호기로 보호하고, 이어서 암모니아/MeOH를 사용하여 탈보호함으로써 (XIb)의 화합물로 전환시킨다.
유사한 방식으로, (2R,3S)-3-(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-2-플루오로사이클로펜탄-1-온을 앞서 기재된 바와 같은 비티히 유형 올레핀화 반응으로 반응시켜 ((((1R,2S)-2-(벤질옥시)-1-플루오로-5-메틸렌사이클로펜틸)메톡시)메틸)벤젠을 얻는다. 앞서 기재된 조건을 사용하여 후속 하이드록실화를 수행하여 (3R,4S)-4-(벤질옥시)-3-((벤질옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜탄-1-올을 얻는다.
[반응도식 5]
Figure pct00210
반응도식 5에 따라, 구매가능하거나 합성에 의해 접근가능한 화학식 (XII)의 화합물(여기서, Rd는 보호기, 예컨대 피발로일(Piv), TIPS(트라이아이소프로필실릴) 등임)을 당업자에게 알려진 조건을 사용하여 환원시킨다. 예를 들어, 화학식 (XII)의 화합물을 약 -70℃의 온도에서; 적합한 용매, 예컨대 THF 등 중에서; 환원제, 예컨대 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)를 사용하여 환원시켜 화학식 (XIII)의 락톨 화합물(여기서, Rd는 Piv 또는 TIPS(트라이아이소프로필실릴)임)을 얻는다. -70℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서; 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 화학식 (XIII)의 락톨 화합물을 에티닐 마그네슘 브로마이드와 반응시켜 화학식 (XIV)의 다이올 화합물을 제조한다. 화학식 (XIV)의 프로파르길 알코올 화합물을 약 0℃의 온도에서; 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서; 에틸 클로로포르메이트; 염기, 예컨대 피리딘 등과 반응시켜 보호하여 화학식 (XV)의 화합물(여기서, Re는 CO2Et임)을 얻는다.
화학식 (XIV)의 프로파르길 알코올 화합물을 적합한 유기 용매, 예컨대 DMF, DCM 등 중에서; 염기, 예컨대 이미다졸의 존재 하에서 tert-부틸-클로로-다이메틸-실란을 포함한 다양한 적합한 시약에 의해 보호하여 화학식 (XV)의 화합물(여기서, Re는 TBS임)을 얻는다.
유사한 방식으로, 2,3-O-아이소프로필리덴-베타-D-리보푸라노스를 앞서 기재된 바와 같이 에티닐 마그네슘 브로마이드와 반응시켜 1-((4S,5R)-5-((R)-1-하이드록시-2-((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)에틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)프로프-2-인-1-올을 얻는다. 앞서 기재된 바와 같이 TBS 보호를 수행하여 (1R)-1-((4R,5R)-5-(1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)프로프-2-인-1-일)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)-2-((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)에탄-1-올을 얻는다.
[반응도식 6]
Figure pct00211
반응도식 6에 따라, 화학식 (XVI)의 화합물(여기서, Rd는 TIPS임)의 화학식 (XVII)의 티오카르보닐 이미다졸리드 유도체 화합물로의 전환은 적합한 용매, 예컨대 DCM 등 중에서 화학식 (XVI)의 화합물을 1,1'-티오카르보닐이미다졸(TCDI)과 반응시켜 화학식 (XVII)의 티오카르보닐 이미다졸리드 화합물을 얻음으로써 달성된다. 후속으로 바톤(Barton) 자유 라디칼 탈산소화를 수행하여 화학식 (XVIII)의 화합물을 얻는다. 예를 들어, 화학식 (XVII)의 화합물을 30℃ 내지 110℃ 범위의 온도에서; 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 등 중에서; 라디칼 개시제, 예컨대 아조비스아이소부티로니트릴(AIBN) 등; 트라이-n-부틸주석 하이드라이드와 반응시켜 원하는 화학식 (XVIII)의 화합물을 얻는다. 당업자에게 알려진 조건을 사용하여 화학식 (XVIII)의 화합물의 탈보호를 수행하여 화학식 (XIXa) 및 화학식 (XIXb)의 화합물을 얻는다.
[반응도식 7]
Figure pct00212
반응도식 7에 따라, 앞서 기재된 바와 같은 데스-마틴 퍼요오디난 조건을 사용하여 화학식 (XV)의 화합물(여기서, Rd는 피발로일(Piv)이고, Rc는 TBS임)을 산화시킨다. 후속으로, 앞서 기재된 조건을 사용하여 α-하이드록시 케톤 화합물을 올레핀화하여 화학식 (XX)의 화합물을 얻는다. 예를 들어, 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서; 브로모 메틸 트라이페닐포스포란; 염기, 예컨대 n-BuLi와 반응시켜 화학식 (XX)의 화합물을 얻는다. 화학식 (XX)의 화합물의 말단 올레핀의 에폭시화는 0℃ 내지 45℃ 범위의 온도에서; 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 시약, 예컨대 m-CPBA 등을 사용하여 화학식 (XXI)의 화합물을 얻음으로써 달성된다.
유사한 방식으로, (1R)-1-((4R,5R)-5-(1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)프로프-2-인-1-일)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)-2-((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)에탄-1-올을 앞서 기재된 데스-마틴 퍼요오디난 조건을 사용하여 산화시켜 1-((4S,5R)-5-((S)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)프로프-2-인-1-일)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)-2-((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)에탄-1-온을 얻는다. 앞서 기재된 조건 하에서 1-((4S,5R)-5-((S)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)프로프-2-인-1-일)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)-2-((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)에탄-1-온을 올레핀화하여 tert-부틸(((S)-1-((4R,5R)-5-(3-((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)프로프-1-엔-2-일)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)프로프-2-인-1-일)옥시)다이메틸실란을 얻는다. 앞서 기재된 조건 하에서 tert-부틸(((S)-1-((4R,5R)-5-(3-((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)프로프-1-엔-2-일)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)프로프-2-인-1-일)옥시)다이메틸실란을 에폭시화하여 tert-부틸(((1S)-1-((4R,5S)-5-(2-(((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)메틸)옥시란-2-일)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)프로프-2-인-1-일)옥시)다이메틸실란을 얻는다.
[반응도식 8]
Figure pct00213
반응도식 8에 따라, 화학식 (XXI)의 화합물(여기서, Rd는 Piv이고, Rc는 TBS임)을 Mn/2,4,6-콜리딘 HCl 또는 Zn/2,4,6-콜리딘/트라이메틸실릴 클로라이드의 존재 하에서; 촉매로서 티타노센 다이클로라이드(Cp2TiCl2)를 사용하여 촉매 라디칼 환화를 거쳐서 화학식 (XXIIa) 및 (XXIIb)의 화합물을 얻는다. DMTr에 의한 보호는 적합한 용매, 예컨대 DCM 등 중에서; 피리딘, 다이메틸피리딘, 또는 2,4,6-트라이메틸피리딘(콜리딘); AgNO3의 존재 하에서 4,4'-다이메톡시트라이틸 클로라이드(DMTrCl)와 반응시켜 달성된다. 당업자에게 알려진 조건을 사용하여 TBS 보호기의 탈보호를 수행하여 화학식 (XIIIa) 및 (XIIIb)의 화합물(여기서, Rd는 Piv이고, Rf는 DMTr임)을 얻는다.
유사한 방식으로, tert-부틸(((1S)-1-((4R,5S)-5-(2-(((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)메틸)옥시란-2-일)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)프로프-2-인-1-일)옥시)다이메틸실란을 앞서 기재된 바와 같이 촉매 라디칼 환화를 거쳐서 ((3aR,4S,6S,6aR)-6-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-4-(((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)메틸)-2,2-다이메틸-5-메틸렌테트라하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)메탄올을 얻는다.
[반응도식 9]
Figure pct00214
반응도식 9에 따라, 화학식 (XXIV)의 알코올 화합물(여기서, Rg는 MMTr(모노메톡시트라이틸)이고, Rc는 TBS임)을 앞서 기재된 조건 하에서 산화시켜 알데하이드 중간체를 얻는다. 후속으로, 당업자에게 알려진 조건을 사용하여 옥심을 형성하여 화학식 (XXV)의 화합물을 얻는다. 예를 들어, 알데하이드 중간체를 용매, 예컨대 피리딘 중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 화학식 (XXV)의 알독심 화합물을 얻는다. 화학식 (XXV)의 옥심 화합물을 통상적인 옥심 탈수 방법을 사용하여 탈수한다. 예를 들어, 0℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서; 적합한 용매, 예컨대 ACN 등 중에서 화학식 (XXV)의 옥심 화합물을 1,1'-카르보닐다이이미다졸(CDI)과 반응시켜 화학식 (XXVI)의 니트릴 화합물(여기서, Rg는 MMTr(모노메톡시트라이틸)이고, Rc는 TBS임)을 얻는다.
유사한 방식으로, 1-((1S,3S,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온을 앞서 기재된 조건을 사용하여 산화시켜 (1S,3S,5S)-5-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르브알데하이드를 얻는다. 앞서 기재된 조건을 사용하여 옥심을 형성하여 (E)-5-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르브알데하이드 옥심을 얻는다. 옥심을 탈수하여 (1S,3S,5S)-5-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르보니트릴을 얻는다.
[반응도식 10]
Figure pct00215
반응도식 10에 따라, 화학식 (XXVI)의 사이클릭 아세탈 화합물(여기서, Rg는 MMTr(모노메톡시트라이틸)이고, Rc는 TBS임)을 당업자에게 알려져 있거나 앞서 기재된 바와 같은 조건을 사용하여 탈보호 및 재보호를 거쳐서 화학식 (XXVII)의 사이클릭 실릴 에테르 화합물(여기서, Rh는 Bz(벤조일)임)을 형성한다. 화학식 (XXVIII)의 화합물을 화학식 (XXVII)의 화합물로부터 2개의 단계로 형성한다. 제1 단계에서, 앞서 기재된 조건을 사용하여 티오카르보닐 이미닥솔리드를 형성한 후, 제2 단계로서 앞서 기재된 조건을 사용하여 자유 라디칼 탈산소화를 수행하여 화학식 (XXVIII)의 화합물(여기서, Rh는 Bz(벤조일)임)을 얻는다. 당업자에게 알려진 조건을 사용하여 벤조일 보호기를 탈보호하여 (6aS,8R,9aS)-8-하이드록시-2,2,4,4-테트라아이소프로필-7-메틸렌테트라하이드로사이클로펜타[f][1,3,5,2,4]트라이옥사다이실로신-6a(6H)-카르보니트릴을 얻는다.
[반응도식 11]
Figure pct00216
화학식 고리 B의 구매가능하거나 합성에 의해 접근가능한 핵염기, 변형된 핵염기, 또는 핵염기 유사체를 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3 ed., John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것들과 같은 확립된 방법을 사용하여 보호(및 탈보호)한다.
예를 들어, 티민을 용매, 예컨대 THF 등 중에서; 벤조일 클로라이드(BzCl); 염기, 예컨대 피리딘을 사용하여 벤조일 보호하여 비스 Bz 보호된 1,3-다이벤조일-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온을 얻는다. Bz 보호기들 중 하나의 선택적 탈보호를 용매, 예컨대 다이옥산 중에서; K2CO3를 사용하여 달성하여 3-벤조일-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온을 얻는다.
7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 고리외 아미노 기의 선택적 카르바메이트 보호를 당업자에게 알려진 조건 하에서 달성한다. 예를 들어, 적합한 용매, 예컨대 THF 등 중에서 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 다이-tert-부틸 다이카르보네이트(Boc2O); DMAP와 반응시켜 트라이-BOC 보호된 화합물 N,N,N-트라이-BOC-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 얻는다. BOC 보호기들 중 하나의 선택적 온화한 탈보호를 적합한 용매, 예컨대 MeOH 중에서 NaHCO3 수용액을 사용하여 달성하여 N,N-다이-BOC-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 얻는다.
구아닌의 고리외 아민을, 예를 들어 약 4시간 동안의 기간 동안; 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서; 30℃ 내지 155℃ 범위의 온도에서; 아이소부티르산 무수물로 처리함으로써 선택적으로 보호하여 N-(6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-2-일)아이소부티르아미드를 얻는다. 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서; 아실 유도체, 아실 할라이드, 예컨대 아세틸 클로라이드 등, 및 산 무수물, 예컨대 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물 등으로부터 선택되는 아실화 시약을 사용하여 N-(6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-2-일)아이소부티르아미드를 아실화하여 N-(9-아세틸-6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-2-일)아이소부티르아미드를 얻는다. N-(9-아세틸-6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-2-일)아이소부티르아미드의 4-옥소 모이어티를, 예를 들어 다이페닐카르바모일 클로라이드를 사용함으로써 다이페닐카르바메이트 종으로서 보호하여 9-아세틸-2-아이소부티르아미도-9H-퓨린-6-일 다이페닐카르바메이트를 얻는다. 아세틸 보호기의 탈보호를 약 100℃의 온도에서 약 2시간의 기간 동안 EtOH/물 중에서 달성하여 2-아이소부티르아미도-9H-퓨린-6-일 다이페닐카르바메이트를 얻는다.
반응도식 11에 따르면, 화학식 (XXXIV)의 화합물(이뿐만 아니라 화학식 (XIa), (XIb), (XIXa), (XIXb), (XXIIIa), (XXIIIb)의 화합물, 및 (6aS,8R,9aS)-8-하이드록시-2,2,4,4-테트라아이소프로필-7-메틸렌테트라하이드로사이클로펜타[f][1,3,5,2,4]트라이옥사다이실로신-6a(6H)-카르보니트릴)(여기서, PG는 적합한 보호기이고, R1a는 H, F, CH2O-DMTr, CN임)을 미츠노부(Mitsonobu) 조건 하에서 고리 B와 반응시키며, 여기서 고리 B는 질소-연결된 핵염기, 변형된 핵염기, 또는 핵염기 유사체이다. 예를 들어, 25 내지 110℃ 범위의 온도에서; 용매, 예컨대 THF, ACN, 다이옥산, 또는 이들의 혼합물 중에서; 트라이페닐포스핀; 염기, 예컨대 다이-tert-부틸 아조다이카르복실레이트(DIAD), 다이에틸 아조다이카르복실레이트(DEAD) 등을 사용하여 화학식 (XXXV)의 화합물을 얻는다.
[반응도식 12]
Figure pct00217
반응도식 9에 기재된 방법을 사용하여, 화학식 (XXIX)의 화합물(여기서, Rf는 DMTr이고, 고리 B는 질소-연결된 핵염기, 변형된 핵염기, 또는 핵염기 유사체임)을 앞서 기재된 조건을 사용하여 산화시킨다. 앞서 기재된 옥심 생성 및 탈수 방법을 수행하여 화학식 (XXX)의 시아노 화합물을 얻는다.
[반응도식 13]
Figure pct00218
반응도식 13에 따르면, 화학식 (XXXI)의 알코올 화합물(여기서, Rd는 Piv이고, 고리 B는 질소-연결된 핵염기, 변형된 핵염기, 또는 핵염기 유사체, 예컨대 6-클로로-9l2-퓨린, 아데닌, 티민, 우라실 등(각각은 선택적으로 적합한 보호기, 예컨대 Bz, BOC 등으로 보호됨)임)을 적합한 용매, 예컨대 DCM 등 중에서; 트라이플산 무수물(TfO2); 피리딘을 사용하여 활성화하여 화학식 (XXXII)의 화합물을 얻는다. 후속으로, 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 화학식 (XXXII)의 설포네이트 화합물의 친핵성 치환 반응을 수행하여 화학식 (XXXIIII)의 화합물을 얻는다. 예를 들어, 적합한 용매, 예컨대 THF 등 중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)와 반응시켜 화학식 (XXXIII)의 화합물(여기서, Hal은 F임)을 얻는다. 화학식 (XXXII)의 화합물을 약 40℃의 온도에서 용매, 예컨대 DMF 중에서 LiCl과 반응시켜 화학식 (XXXIII)의 화합물(여기서, Hal은 Cl임)을 얻는다.
[반응도식 14]
Figure pct00219
반응도식 14에 따라, 화학식 (XXXIII)의 화합물(여기서, Rd는 Piv이고, Hal은 F이고, 고리 B는 핵염기 우라실임)로부터 4-아미노-1-((1S,3S,4S)-3-(플루오로메틸)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)피리미딘-2(1H)-온을 제조하는데, 이는, 먼저 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 등 중에서; 다이메틸아미노피리딘(DMAP); 트라이에틸아민의 존재 하에서 2,4,6-트라이아이소프로필벤젠설포닐 클로라이드(TPSCl)와 반응시키고; 후속으로 약 10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서; 약 1 내지 12시간 동안 적합한 불활성 유기 용매의 존재 하에서 수산화암모늄, NH3 .H2O, 또는 강한 아민을 사용하여 가암모니아분해를 수행함으로써 이루어진다. 당업자에게 알려진 조건을 사용하여, 그리고 기재된 바와 같이 Piv 보호기를 탈보호하여 4-아미노-1-((1S,3S,4S)-3-(플루오로메틸)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)피리미딘-2(1H)-온을 얻는다.
화학식 (XXXIII)의 화합물(여기서, Rd는 Piv이고, Hal은 F이고, 고리 B는 핵염기 유사체 6-클로로-9λ2-퓨린임)을 10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서; 약 1 내지 12시간 동안; 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서; 가암모니아분해 조건 하에서 반응시키며, 예를 들어 암모니아와 반응시킨다. 후속으로, Piv 보호기를 탈보호하여 (1S,2S,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-(플루오로메틸)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올을 얻는다.
[반응도식 15]
Figure pct00220
확립된 방법, 예컨대 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3 ed., John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것들에 따라, 보호기를 갖는 화학식 (XXXV)의 화합물을 탈보호하여 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
예를 들어, BOC 보호기를 갖는 화합물을 표준 산성 조건, 예컨대 TFA, HCl 등 하에서 절단한다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)를 사용하여 TBS의 탈보호를 달성한다. -2℃ 내지 100℃, 바람직하게는 25℃ 내지 80℃의 온도에서, 5분 내지 3일, 바람직하게는 30분 내지 4시간의 기간 동안 알코올 중 암모니아 또는 알칼리 금속 알콕사이드, 바람직하게는 메탄올 중 암모니아 또는 메탄올 중 소듐 알콕사이드를 사용하여 Bz의 탈보호를 달성한다. 벤질 기의 탈보호를 가수소분해 조건 하에서 달성한다. 에스테르(Piv, CO2Et 등) 절단을 염기성 조건 하에서, 예컨대 상기 에스테르를 소듐 메톡사이드의 메탄올성 용액, NaOH/MeOH 등에 노출시킴으로써 달성한다. 모노메톡시트라이틸(MMtr) 및 4,4-다이메톡시트라이틸(DMTr)의 온화한 탈트라이틸화를 당업자에게 알려진 조건 하에서 달성한다. 예를 들어, 실온에서, 1 내지 3시간의 기간 동안, 적합한 용매, 예컨대 DCM 등 중에서 산, 예컨대 트라이클로로아세트산(TCA), 트라이플루오로아세트산(TFA) 등을 사용한다. 중성 또는 온화한 염기성 조건, 예컨대 NaOH/MeOH 하에서 아이소부틸 카르바메이트의 탈보호를 달성한다.
[반응도식 16]
Figure pct00221
반응도식 16에 따라, 당업자에게 알려진 조건을 사용하여 화학식 (I)의 뉴클레오시드 화합물로부터 화학식 (IB)의 뉴클레오시드 트라이포스페이트 화합물을 제조한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 뉴클레오시드를 트라이메틸 포스페이트, 트라이에틸 포스페이트 등; 포스포릴 클로라이드; 및 N-메틸이미다졸과 반응시켜 상응하는 뉴클레오시드 모노포스페이트 중간체를 얻는다. 후속으로, 뉴클레오시드 모노포스페이트를 적합한 용매, 예컨대 DMF 등 중에서 피로포스페이트의 테트라부틸암모늄 염과 반응시켜 화학식 (IB)의 트라이포스페이트를 얻는다.
[반응도식 17]
Figure pct00222
반응도식 17에 따라, 화학식 (I)의 뉴클레오시드 화합물을 포스포로클로리데이트와 커플링함으로써 화학식 (IC)의 아릴옥시포스포르아미데이트 뉴클레오시드 전구약물 화합물을 제조하는데, 이는, NMI(N-메틸이미다졸)를 사용하여 이미다졸륨 중간체를 활성화하거나 또는 아이소PrMgCl, t-BuMgCl 등을 사용하여 뉴클레오시드를 5'-탈보호하고, 후속으로 클로로포스포르아미데이트로 치환함으로써 이루어진다. 이들 상이한 합성 접근법은 일반적으로 인 중심에서의 부분입체 이성질체(S p 및 R p 이성질체)로서의 화학식 (IC)의 화합물들의 대략적인 1:1 혼합물로 이어진다는 것이 주목될 만하며; 여기서, Ri는 C1-8알킬이다.
화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 이의 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 아민을 용매, 예컨대 Et2O, CH2Cl2, THF, MeOH, 클로로포름 또는 아이소프로판올 중에서 트라이플루오로아세트산, HCl 또는 시트르산으로 처리하여, 상응하는 염 형태를 얻는다. 대안적으로, 트라이플루오로아세트산 또는 포름산 염은 역상 HPLC 정제 조건의 결과로서 얻어진다. 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 결정질 형태는 극성 용매(극성 용매의 혼합물 및 극성 용매의 수성 혼합물을 포함함) 또는 비극성 용매(비극성 용매의 혼합물을 포함함)로 재결정하여, 결정질 형태로 얻어질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 이는 추가로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
전술된 반응도식에 따라 제조된 화합물은 형태 특이적 합성 또는 분해에 의해 단일 거울상 이성질체와 같은 단일 형태로서 얻어질 수 있다. 상기 반응도식에 따라 제조된 화합물은 대안적으로 다양한 형태의 혼합물, 예컨대 라세미(1:1) 또는 비라세미(1:1이 아님) 혼합물로서 얻어질 수 있다. 거울상 이성질체의 라세미 및 비라세미 혼합물이 얻어지는 경우, 단일 거울상 이성질체는 당업자에게 공지된 통상적인 분리 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피, 재결정, 부분입체 이성질체 염 형성, 부분입체 이성질체 부가물로의 유도체화, 생체내 변환(biotransformation) 또는 효소 변환을 이용하여 분리될 수 있다. 위치 이성질체 또는 부분입체 이성질체 혼합물이 얻어지는 경우, 적용 가능한 경우, 단일 이성질체는 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 분리될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물, 예컨대 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 상의 치환체를 변동시킴으로써 인이 키랄 중심이 되게 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인은 (R)-배치일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인은 (S)-배치일 수 있다. 2개의 배치의 예는 다음과 같다:
Figure pct00223
및
Figure pct00224
.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 인에 대해 (R) 또는 (S) 배치가 풍부화될 수 있다. 예를 들어, 인 원자에 대한 (R) 및 (S) 배치 중 하나는 인 원자에 대한 (R) 또는 (S) 배치 중 다른 하나의 양과 대비하여 50% 초과, 75% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상의 양으로 존재할 수 있다.
화학식 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 포스포네이트 모이어티 상의 전하를 중화시킴으로써, 화합물의 증가된 친유성의 결과로서 세포막 침투가 촉진될 수 있다. 일단 세포 내로 흡수되어 들어 오면, 인에 부착된 기는 에스테라제, 프로테아제 및/또는 다른 효소에 의해 쉽게 제거될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인에 부착된 기는 단순 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 이어서 세포 내에서, 이렇게 하여 유리된 포스포네이트는 세포 효소에 의해 대사되어 모노포스포네이트 또는 활성 다이포스포네이트(예를 들어, 포스포노 다이포스페이트)로 형성될 수 있다. 더욱이 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물, 예컨대 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 상의 치환체를 변동시킴으로써, 바람직하지 않은 영향을 감소시켜 화합물의 효능을 유지하는 것을 도울 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 바이러스의 사슬 종결제로서 작용하여 바이러스 복제를 억제할 수 있으며, 여기서 바이러스는 HBV, HDV 및/또는 HIV일 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 바이러스(예컨대, HBV, HDV 및/또는 HIV)의 DNA 사슬 내로 도입될 수 있으며, 이어서 추가의 신장이 일어나는 것으로 관찰되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 증가된 대사 안정성 및/또는 혈장 안정성을 가질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 가수분해에 대해 더 저항성일 수 있고/있거나 효소적 변환에 대해 더 저항성일 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 증가된 대사 안정성을 가질 수 있고/있거나, 증가된 혈장 안정성을 가질 수 있고/있거나, 가수분해에 대해 더 저항성일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 개선된 특성을 가질 수 있다. 예시적인 특성의 비제한적인 목록에는 증가된 생물학적 반감기, 증가된 생체이용률, 증가된 효력(potency), 지속된 생체내 반응, 증가된 투여 간격, 감소된 투여량, 감소된 세포독성, 질병 상태를 치료하는 데 필요한 양의 감소, 바이러스 부하의 감소, 혈장 바이러스 부하의 감소, CD4+ T 림프구 카운트의 증가, 혈청전환(바이러스가 환자 혈청 중에서 검출 불가능하게 됨)에 이르기까지의 시간의 감소, 증가된 지속적인 바이러스 반응, 임상 결과에서의 이환율 또는 사망률의 감소, 기회성 감염의 감소 또는 예방, 증가된 대상체 순응도, 및 다른 투약물과의 공존성(compatibility)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 24시간 초과의 생물학적 반감기를 가질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 현재의 표준 치료(standard of care)와 대비하여 더 강력한 항바이러스 활성(예를 들어, HIV, HBV 및/또는 HDV 복제 검정에서 더 낮은 EC50)을 가질 수 있다.
약제학적 조성물
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량과, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 단일 부분입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 단일 부분입체 이성질체는 나머지 다른 부분입체 이성질체들의 총 농도와 대비하여 99%보다 큰 농도로 약제학적 조성물에 존재함)을 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 부분입체 이성질체들의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 하나의 부분입체 이성질체를 나머지 다른 부분입체 이성질체들의 총 농도와 대비하여, > 50%, ≥ 60%, ≥ 70%, ≥ 80%, ≥ 90%, ≥ 95% 또는 ≥ 98% 농도로 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 2가지의 부분입체 이성질체의 1:1 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
용어 "약제학적 조성물"은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물과 기타 화학 성분들, 예컨대 희석제 또는 담체의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 촉진시킨다. 약제학적 조성물은 또한 화합물을 무기 산 또는 유기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 조성물은 대체로 구체적인 의도된 투여 경로에 맞추어서 조정될 것이다. 약제학적 조성물은 인간 및/또는 수의학적 응용에 적합하다.
용어 "생리학적으로 허용되는"은 생물학적 활성 및 화합물의 특성을 소실시키지 않는 담체, 희석제 또는 부형제를 규정한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "담체"는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 도입을 촉진시키는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 제한 없이, 다이메틸 설폭사이드(DMSO)가 일반적으로 이용되는 담체로, 이는 대상체의 세포 또는 조직 내로의 많은 유기 화합물의 흡수를 촉진시킨다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "희석제"는 약리학적 활성은 결여되어 있지만 약제학적으로 필요하거나 바람직할 수 있는 약제학적 조성물 내의 성분을 지칭한다. 예를 들어, 희석제는, 제조 및/또는 투여하기에 질량이 너무 작은 강력한 약물의 벌크를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이는 또한 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여하고자 하는 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 본 기술 분야에서의 희석제의 일반적인 형태는 완충 수용액, 예컨대 제한 없이, 인간 혈액의 조성을 모방한 인산염 완충 식염수이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "부형제"는 약제학적 조성물에 첨가되어 조성물에, 제한 없이, 벌크, 주도(consistency), 안정성, 결합 능력, 윤활, 붕해 능력 등을 제공하는 불활성 물질을 지칭한다. "희석제"는 일종의 부형제이다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 인간 환자에게 그 자체로 투여되거나, 또는 그것이, 병용 요법에서와 같이, 다른 활성 성분들과 혼합되거나, 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합과 혼합된 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 제형화 및 투여에 대한 기법은 당업자에게 알려져 있다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은, 그 자체가 알려진 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조(dragee-making), 분말화(levigating), 유화(emulsifying), 캡슐화(encapsulating), 봉입(entrapping) 또는 정제화(tableting) 공정에 의해 제조될 수 있다. 추가적으로, 활성 성분은 그 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유된다. 본 명세서에 개시된 약제학적 병용물에 사용되는 화합물들 중 다수는 약제학적으로 적합한 반대이온과의 염으로서 제공될 수 있다.
화합물을 투여하는 다수의 기법이 본 기술 분야에 존재하며, 이에는 경구, 직장, 국소, 에어로졸, 주사 및 비경구 전달 - 근육내 주사, 피하 주사, 정맥 주사, 수내(intramedullary) 주사, 경막내(intrathecal) 주사, 직접 뇌실내(direct intraventricular) 주사, 복막내 주사, 비강내 주사 및 안내(intraocular) 주사를 포함함 - 이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
또한, 화합물을 전신 방식이라기보다는 오히려 국부 방식으로, 예를 들어 감염된 영역 내로 직접 화합물의 주입을 통하여, 종종 데포(depot) 또는 지속 방출 제형으로 투여할 수 있다. 더욱이, 화합물을 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어 조직-특이적 항체로 코팅된 리포좀으로 투여할 수 있다. 리포좀은 기관에 대해 표적화되고 그에 의해 선택적으로 취입(take up)될 수 있다.
조성물은, 필요하다면, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태(unit dosage form)를 포함할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치(dispenser device)로 제공될 수 있다. 팩은, 예를 들어 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대 블리스터 팩(blister pack)을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여에 대한 사용설명서가 수반될 수 있다. 또한, 팩 또는 디스펜서에는 의약품의 제조, 사용, 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 관련된 통지가 수반될 수 있으며, 이러한 통지는 인간 또는 수의학적 투여를 위한 약물의 형태에 대한 기관에 의한 승인의 반영이다. 그러한 통지는, 예를 들어 처방약에 대한 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 승인된 라벨링, 또는 승인된 제품 삽입물(insert)일 수 있다. 또한, 적합한 약제학적 담체 중에 제형화된, 본 명세서에 기재된 화합물을 포함할 수 있는 조성물이 제조되고, 적절한 용기에 놓여지고, 적응 질환(indicated condition)의 치료에 대해 라벨링될 수 있다.
사용 방법
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 질병 또는 질환을 치료 및/또는 개선하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물, 예컨대 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 개시된 다른 실시 형태는 질병 또는 질환을 치료 및/또는 개선하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물, 예컨대 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 질병 또는 질환을 앓고 있는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 HBV 및/또는 HDV 감염을 앓고 있는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물과 상기 HBV 및/또는 HDV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 사용하는 것에 관한 것으로, 상기 사용하는 것은 본 명세서에 기재된 유효량의 상기 화합물(들) 및/또는 약제학적 조성물과 상기 HBV 및/또는 HDV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 사용에 관한 것으로, 상기 사용은 유효량의 본 명세서에 기재된 상기 화합물(들) 및/또는 약제학적 조성물과 상기 HBV 및/또는 HDV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV의 복제를 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물과 상기 HBV 및/또는 HDV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV의 복제를 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 사용하는 것에 관한 것으로, 상기 사용하는 것은 본 명세서에 기재된 유효량의 상기 화합물(들) 및/또는 약제학적 조성물과 HBV 및/또는 HDV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV의 복제를 억제하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 사용에 관한 것으로, 상기 사용은 유효량의 본 명세서에 기재된 상기 화합물(들) 및/또는 약제학적 조성물과 상기 HBV 및/또는 HDV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, HBV 감염은 급성 HBV 감염일 수 있다. 일부 실시 형태에서, HBV 감염은 만성 HBV 감염일 수 있다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV 감염으로 인해 발생되는 간경변증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 간경변증을 앓고 있는 대상체에게 투여하고/하거나 그것과 간경변증을 앓고 있는 대상체 내의 상기 HBV 및/또는 HDV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 유효량의 본 명세서에 기재된 상기 화합물(들) 및/또는 약제학적 조성물을 사용하여 간경변증을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 사용하는 것에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 간경변증을 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV 감염으로 인해 발생되는 간암(예컨대, 간세포 암종)을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 간암을 앓고 있는 대상체에게 투여하고/하거나 그것과 간암을 앓고 있는 대상체 내의 상기 HBV 및/또는 HDV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 유효량의 본 명세서에 기재된 상기 화합물(들) 및/또는 약제학적 조성물을 사용하여 간암(예컨대, 간세포 암종)을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 사용하는 것에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 간암(예컨대, 간세포 암종)을 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV 감염으로 인해 발생되는 간부전을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 간부전을 앓고 있는 대상체에게 투여하고/하거나 그것과 간부전을 앓고 있는 대상체 내의 상기 HBV 및/또는 HDV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 유효량의 본 명세서에 기재된 상기 화합물(들) 및/또는 약제학적 조성물을 사용하여 간부전을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 사용하는 것에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 간부전을 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하기 위한 방법의 유효성을 결정하기 위한 다양한 지표가 또한 당업자에게 알려져 있다. 적합한 지표의 예에는 HBV DNA(또는 부하), HBV 표면 항원(HBsAg) 및 HBV e-항원(HBeAg)의 감소에 의해 나타나는 바이러스 부하의 감소, 혈장 바이러스 부하의 감소, 바이러스 복제의 감소, 혈청전환(바이러스가 환자 혈청 중에서 검출 불가능함)에 이르기까지의 시간의 감소, 요법에 대한 지속적인 바이러스 반응의 속도에 있어서의 증가, 간 기능의 개선, 및/또는 임상 결과에 있어서의 이환율 또는 사망률의 감소가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량은 HBV 및/또는 HDV 바이러스 부하를 검출 불가능한 수준으로, 예를 들어 약 10 내지 약 50 국제 단위/mL 혈청, 또는 약 15 내지 약 25 국제 단위/mL 혈청, 또는 약 20 국제 단위 미만/mL 혈청으로 감소시키기에 효과적인 양이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되기 전의 HBV 및/또는 HDV 바이러스 부하와 대비하여 HBV 및/또는 HDV 바이러스 부하를 감소시키기에 효과적인 양이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량은 HBV 및/또는 HDV 바이러스 부하를 약 20 국제 단위 미만/mL 혈청으로 감소시키기에 효과적인 양일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량은 대상체의 혈청 중의 HBV 및/또는 HDV 바이러스 부하의 감소를 검출 불가능한 수준으로 그리고/또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되기 전의 바이러스 부하와 대비하여 약 1.5-log 내지 약 2.5-log 감소, 약 3-log 내지 약 4-log 감소, 또는 약 5-log 감소 초과의 범위로 달성하기에 효과적인 양이다. 예를 들어, HBV 및/또는 HDV 바이러스 부하는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되기 전에 측정되고, 다시, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 의한 치료 계획의 적어도 일부분의 완료 후에(예를 들어, 개시 또는 완료 후 1개월째에) 측정될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HBV 및/또는 HDV의 복제에 있어서, 치료 계획의 완료 후에 또는 치료 계획의 적어도 일부분의 완료 후에(예를 들어, 개시 또는 완료 후 1개월째에) 결정될 때, 대상체에서의 치료 전 수준과 대비하여 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100배 또는 그 이상의 감소를 가져올 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 전 수준과 대비하여 1배 초과, 약 2 내지 약 5배, 약 10 내지 약 20배, 약 15 내지 약 40배, 또는 약 50 내지 약 100배의 범위로 HBV 및/또는 HDV의 복제의 감소를 가져올 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 표준 치료에 따라 투여된, HBV 및/또는 HDV의 표준 치료에 의해 달성된 HBV 및/또는 HDV 복제의 감소와 대비하여 0.5 log 초과, 1 내지 1.5 log, 1.5 log 내지 2 log, 2 log 내지 2.5 log, 2.5 내지 3 log, 3 log 내지 3.5 log 또는 3.5 내지 4 log 초과의 HBV 및/또는 HDV 복제의 감소 범위로 HBV 및/또는 HDV 복제의 감소를 가져올 수 있거나, 또는 6개월의 표준 치료 요법 후에 달성된 감소와 대비하여 더 짧은 기간 내에, 예를 들어 1개월, 2개월, 또는 3개월 내에 그러한 표준 치료 요법과 동일한 감소를 달성할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량은 지속적인 바이러스학적 반응을 달성하기에 효과적인 양이며, 예를 들어 검출 불가능하거나 실질적으로 검출 불가능한 HBV 및/또는 HDV DNA 부하(예를 들어, 약 25 국제 단위 미만/mL 혈청, 또는 약 15 국제 단위 미만/mL 혈청)가 치료 중단 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 또는 적어도 약 6개월의 기간 동안 대상체의 혈청에서 발견되게 하는 양이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량은 HBV 및/또는 HDV 바이러스 부하를, 표준 치료로 치료된 대상체, 치료받지 않은 대상체 또는 플라세보-치료된 대상체에서의 바이러스 부하와 대비하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80%, 또는 그 이상만큼 감소시킬 수 있다. HBV 및/또는 HDV 바이러스 부하를 검출하는 방법은 당업자에게 알려져 있으며, HBV 및/또는 HDV 항체 및 HBV 및/또는 HDV 바이러스 부하를 나타내는 다른 마커, 및 이들의 조합을 검출하는 면역학적-기반 방법, 예를 들어 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA), 방사면역검정 등을 포함한다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 HIV 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량과 HIV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 HIV 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 HIV로 감염된 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 바이러스 역전사효소를 억제하고, 이에 따라 HIV RNA의 DNA로의 전사를 억제할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV 인테그라제를 억제할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 바이러스 외피 당단백질 120(gp 120)을 억제할 수 있다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 HIV 감염을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 HIV 감염을 앓고 있는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 HIV 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 HIV 감염을 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 HIV 감염을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물과 상기 HIV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 HIV 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 사용하는 것에 관한 것으로, 상기 사용하는 것은 유효량의 상기 화합물(들) 및/또는 약제학적 조성물과 상기 HIV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 HIV 감염을 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 사용에 관한 것으로, 상기 사용은 유효량의 상기 화합물(들) 및/또는 약제학적 조성물과 상기 HIV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 HIV의 복제를 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물과 상기 HIV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 HIV의 복제를 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 사용하는 것에 관한 것으로, 상기 사용하는 것은 유효량의 상기 화합물(들) 및/또는 약제학적 조성물과 HIV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 HIV의 복제를 억제하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 사용에 관한 것으로, 상기 사용은 유효량의 상기 화합물(들) 및/또는 약제학적 조성물과 상기 HIV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, 감염이 HIV에 의해 야기되고/되거나, 바이러스가 HIV인 경우, 대상체는 기회성 감염(OI)을 앓고 있다. OI는 대상체의 약화된 면역 시스템을 이용한다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태에서, 약 200개 미만의 세포/mL의 CD4+ T 림프구 카운트를 갖는 대상체는 OI가 발생될 위험이 증가한다. 일부 실시 형태에서, OI는 CD4+ T 림프구 카운트가 약 500개 미만의 세포/mL일 때 발생한다. 일부 실시 형태에서, OI는 HIV 바이러스 부하가 약 100,000개 초과의 카피/mL일 때 발생한다. 일부 실시 형태에서, HIV 바이러스 부하 및/또는 CD4+ T 림프구 카운트는 통상적인 표준 치료 방법에 의해, 예를 들어 HIV 항체 및/또는 HIV p24 항원의 검출을 위한 HIV 면역검정 검출 검정을 통해 결정될 수 있다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 칸디다증, 기관지염, 폐렴, 식도염, 침윤성 자궁경부암, 콕시디오이데스진균증, 크립토콕쿠스증, 만성 장 크립토스포리디움증, 거대세포바이러스 질병, 뇌병증, 단순 헤르페스, 히스토플라스마증, 만성 장 이소스포라증, 카포시 육종, 림프종, 미코박테리움 아비움 복합체(Mycobacterium avium complex), 결핵, 폐포자충 폐렴, 진행성 다병소성 백질뇌병증, 살모넬라 패혈증, 뇌의 톡소플라스마증, 및 소모 증후군으로부터 선택되는 HIV 감염과 관련된 OI를, 상기 언급된 질환들 중 하나 이상을 앓고 있는 대상체에서 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 상기 대상체에게 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 HIV 감염을 가진 대상체에서 하나 이상의 OI를 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 유효량의 화합물 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 대상체에게 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 또한, HIV 감염을 가진 대상체에서 하나 이상의 OI를 감소 또는 제거하기 위한 방법이 고려되며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 유효량의 화합물 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 대상체에게 제공하는 단계에 의해 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 이러한 방법은 OI의 진행을 감속 또는 정지시키는 단계를 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, OI의 과정은 역전될 수 있으며, 감염의 정체(stasis) 또는 개선이 고려된다. 일부 실시 형태에서, 칸디다증, 기관지염, 폐렴, 식도염, 침윤성 자궁경부암, 콕시디오이데스진균증, 크립토콕쿠스증, 만성 장 크립토스포리디움증, 거대세포바이러스 질병, 뇌병증, 단순 헤르페스, 히스토플라스마증, 만성 장 이소스포라증, 카포시 육종, 림프종, 미코박테리움 아비움 복합체(Mycobacterium avium complex), 결핵, 폐포자충 폐렴, 진행성 다병소성 백질뇌병증, 살모넬라 패혈증, 뇌의 톡소플라스마증, 및 소모 증후군 중 하나 이상이 HIV로 감염된 세포를 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량과 접촉시킴으로써 치료될 수 있다.
2가지 유형의 HIV, 즉 HIV-1 및 HIV-2가 특징규명되어 있다. HIV-1은 더 독성이고 더 감염성이며, 전역 유병률을 갖는 반면, HIV-2는 덜 독성이고 지리적으로 국한된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물은 HIV-1을 치료하는 데 효과적일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물은 HIV-2를 치료하는 데 효과적일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 HIV의 유전자형 둘 모두(HIV-1 및 HIV-2)를 치료하는 데 효과적일 수 있다.
HIV 감염을 치료하기 위한 방법의 유효성을 결정하기 위한 다양한 지표가 당업자에게 알려져 있다. 적합한 지표의 예에는 바이러스 부하의 감소, 혈장 바이러스 부하의 감소, CD4+ T 림프구 카운트의 증가, 바이러스 복제의 감소, 혈청전환(바이러스가 환자 혈청 중에서 검출 불가능함)에 이르기까지의 시간의 감소, 요법에 대한 지속적인 바이러스 반응의 속도에 있어서의 증가, 임상 결과에 있어서의 이환율 또는 사망률의 감소, 및/또는 기회성 감염률의 감소가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 유사하게, 본 명세서에 기재된 유효량의 화합물 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 사용한 성공적인 요법이 HIV 감염된 대상체의 기회성 감염의 발병률을 감소시킬 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량은 HIV 바이러스 역가(viral titer)를 검출 불가능한 수준으로, 예를 들어 약 10 내지 약 50 국제 단위/mL 혈청, 또는 약 15 내지 약 25 국제 단위/mL 혈청, 또는 약 20 국제 단위 미만/mL 혈청으로 감소시키기에 효과적인 양이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되기 전의 HIV 바이러스 부하와 대비하여 HIV 바이러스 부하를 감소시키기에 효과적인 양이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량은 HIV 바이러스 부하를 약 20 국제 단위 미만/mL 혈청으로 감소시키기에 효과적인 양일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량은 대상체의 혈청 중의 HIV 바이러스 역가의 감소를 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되기 전의 바이러스 부하와 대비하여 약 1.5-log 내지 약 2.5-log 감소, 약 3-log 내지 약 4-log 감소, 또는 약 5-log 감소 초과의 범위로 달성하기에 효과적인 양이다. 예를 들어, HIV 바이러스 부하는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되기 전에 측정되고, 다시, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 의한 치료 계획의 완료 후에(예를 들어, 완료 후 1개월째에) 측정될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량은 CD4+ T 림프구 카운트를 약 200개 미만의 세포/mL에서 약 1,200개 초과의 세포/mL로 증가시키기에 효과적인 양이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량은 CD4+ T 림프구 카운트를 약 200개 미만의 세포/mL에서 약 500개 초과의 세포/mL로 증가시키기에 효과적인 양이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 인간 면역결핍 바이러스의 복제에 있어서, 치료 계획의 완료 후에(예를 들어, 완료 후 1개월째에) 결정될 때, 대상체에서의 치료 전 수준과 대비하여 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100배 또는 그 이상의 감소를 가져올 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료 전 수준과 대비하여 약 2 내지 약 5배, 약 10 내지 약 20배, 약 15 내지 약 40배, 또는 약 50 내지 약 100배의 범위로 인간 면역결핍 바이러스의 복제의 감소를 가져올 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 표준 치료 요법, 예컨대 에트라비린과 병용된 리토나비르를 포함한 요법에 의해 달성된 인간 면역결핍 바이러스 감소의 감소와 대비하여 1 내지 1.5 log, 1.5 log 내지 2 log, 2 log 내지 2.5 log, 2.5 내지 3 log, 3 log 내지 3.5 log 또는 3.5 내지 4 log 초과의 인간 면역결핍 바이러스 복제의 감소 범위로 인간 면역결핍 바이러스 복제의 감소를 가져올 수 있거나, 또는 6개월의 표준 치료 요법 후에 달성된 감소와 대비하여 더 짧은 기간 내에, 예를 들어 1개월, 2개월, 또는 3개월 내에 그러한 표준 치료 요법과 동일한 감소를 달성할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량은 지속적인 바이러스 반응을 달성하기에 효과적인 양이며, 예를 들어 검출 불가능하거나 실질적으로 검출 불가능한 HIV RNA(예를 들어, 약 25 국제 단위 미만/mL 혈청, 또는 약 15 국제 단위 미만/mL 혈청)가 치료 중단 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 또는 적어도 약 6개월의 기간 동안 대상체의 혈청에서 발견되게 하는 양이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량은 HIV 바이러스 부하를, 치료받지 않은 대상체에서의 바이러스 부하, 또는 플라세보-치료된 대상체와 대비하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80%, 또는 그 이상만큼 감소시킬 수 있다. HIV 바이러스 부하를 검출하는 방법은 당업자에게 알려져 있으며, HIV-1 및/또는 HIV-2 항체, HIV-1 p24 항원, 및 HIV 바이러스 부하를 나타내는 다른 마커, 및 이들의 조합을 검출하는 면역학적-기반 방법, 예를 들어 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA), 방사면역검정 등을 포함한다.
HBV, HDV 및/또는 HIV 감염으로 임상적으로 진단된 대상체는 "미실시(naㅿve)" 대상체(예를 들어, HBV, HDV 및/또는 HIV에 대해 이전에 치료되지 않은 대상체, 특히 리토나비르-기반 요법을 포함한, HIV에 대한 ART를 이전에 제공받지 않았던 대상체) 및 HBV, HDV 및/또는 HIV에 대해 이전 치료에 실패하였던 개체("치료 실패" 대상체)를 포함한다. 치료 실패 대상체는, 예를 들어 리토나비르 또는 다른 요법을 포함한 이전 ART에 대한 "무반응자"(HIV의 경우, 이들은 HIV 역가가 HIV에 대한 이전 치료에 의해 유의하게 또는 충분히 감소되지 않았던(0.5 log IU/mL 이하) 대상체임); 및 "재발자"(HIV의 경우, HIV에 대해 이전에 치료된 대상체, 예를 들어 HIV 역가가 감소되고, 후속으로 증가된 이전 ART를 제공받은 대상체)를 포함한다. 대상체의 추가의 예에는 급성 HBV 및/또는 HDV 감염을 갖는 대상체, 만성 HBV 및/또는 HDV를 갖는 대상체, 및 무증상인 대상체를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HBV, HDV 및/또는 HIV를 앓고 있는 치료 실패 대상체에게 제공될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HBV, HDV 및/또는 HIV를 앓고 있는 무반응자 대상체에게 제공될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HBV, HDV 및/또는 HIV를 앓고 있는 재발된 대상체에게 제공될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 무증상일 수 있으며, 예를 들어 대상체는 HBV 및/또는 HDV로 감염될 수 있지만, 바이러스성 감염의 어떠한 증상도 나타내지 않는다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 면역손상될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 HIV, HBV 및/또는 HDV 중 적어도 하나를 앓고 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 만성 HBV 및/또는 HDV를 앓고 있는 대상체에게 제공될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 급성 HBV 및/또는 HDV를 앓고 있는 대상체에게 제공될 수 있다.
일정 기간 후에, 감염성 인자가 하나 이상의 치료제에 대해 저항성을 발현할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "저항성"은 바이러스주가 치료제(들)에 대해 지연 반응, 감퇴 반응 및/또는 무반응을 나타냄을 지칭한다. 일부 경우에, 바이러스는 때때로 소정 약물에 대해 저항성을 나타내거나 부분적으로 저항성을 나타내는 변이를 생성하거나 돌연변이된다. 예를 들어, 항바이러스제에 의한 치료 후에, 저항성 바이러스로 감염된 대상체의 바이러스 부하는 비저항성 바이러스주로 감염된 대상체에 의해 나타나는 바이러스 부하 감소의 양과 비교하여 더 적은 정도로 감소될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 상이한 항-HBV제 및/또는 항-HDV제(예를 들어, 통상적인 표준 치료에 사용되는 작용제)에 대해 저항성을 나타내는 HBV 및/또는 HDV 바이러스주로 감염된 대상체에게 제공될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상체가 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 치료될 때, 다른 HBV 및/또는 HDV 약물(예컨대, 통상적인 표준 치료에 사용되는 작용제)에 대해 저항성을 나타내는 HBV 및/또는 HDV 바이러스주의 발현과 대비하여, 저항성 HBV 및/또는 HDV 바이러스주의 발현이 지연된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 상이한 항-HIV제(예를 들어, 통상적인 표준 치료에 사용되는 작용제)에 대해 저항성을 나타내는 HIV 바이러스주로 감염된 대상체에게 제공될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상체가 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 치료될 때, 다른 HIV 약물(예컨대, 통상적인 표준 치료에 사용되는 작용제)에 대해 저항성을 나타내는 HIV 바이러스주의 발현과 대비하여, 저항성 HIV 바이러스주의 발현이 지연된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량이 다른 항-HBV, 항-HDV 및/또는 항-HIV 투약물이 금기되는 대상체에게 제공될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 항바이러스제에 대해 고감수성인 대상체에게 제공될 수 있다.
HBV, HDV 및/또는 HIV에 대해 치료되는 일부 대상체는 바이러스 부하 반동(viral load rebound)을 경험한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "바이러스 부하 반동"은 치료 종료 전에 최하점(nadir)보다 높은 바이러스 부하의 지속적인 증가(예컨대, HIV의 경우에 0.5 log IU/Ml 이상)를 지칭한다. HIV의 경우, 최하점은 기저선으로부터 0.5 log IU/mL 이상의 감소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 바이러스 부하 반동을 경험하고 있는 대상체에게 제공될 수 있거나, 대상체를 치료하는 데 사용될 때 그러한 바이러스 부하 반동을 예방할 수 있다.
HBV, HDV 및 HIV의 치료를 위한 표준 치료는 몇몇 부작용(불리한 효과로도 지칭됨)과 관련되어 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 특정 바이러스, 예컨대 HBV, HDV 및 HIV에 대한 표준 치료로 치료되는 대상체에서 관찰되는 부작용의 수 및/또는 중증도를 감소시킬 수 있다. HBV 및/또는 HDV에 대해 치료되는 대상체에 대한 부작용의 예에는 소화불량, 신경병증, 기침, 식욕 상실, 락트산 산증, 지방이영양증, 설사, 피로, 불면증, 발진, 열, 권태, 빈맥, 오한, 두통, 관절통, 근육통, 무감정, 구역, 구토, 인지 변화, 무력증, 및 졸음이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 부작용의 수 및/또는 중증도를 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 표준 치료에 따라 ART로 치료되는 HIV 대상체에서 관찰되는 부작용의 수 및/또는 중중도이다. HIV에 대해 치료되는 대상체에 대한 부작용의 예에는 식욕 상실, 지방이영양증, 설사, 피로, 상승된 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드, 발진, 불면증, 열, 권태, 빈맥, 오한, 두통, 관절통, 근육통, 무감정, 구역, 구토, 인지 변화, 무력증, 졸음, 자발성의 결여, 과민증, 착란, 우울증, 중도 우울증, 자살 관념, 빈혈, 낮은 백혈구 카운트, 및 가는 모발이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 다른 항-HBV제, 항-HDV제, 및/또는 항-HIV제(예를 들어, 통상적인 표준 치료에 사용되는 작용제)와 관련된 하나 이상의 유해 효과 또는 부작용으로 인해 HBV, HDV 및/또는 HIV 요법을 중단한 대상체에게 제공될 수 있다.
표 1은 HBV, HDV 및/또는 HIV에 대한 표준 치료와 대비하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 얻어진 개선의 백분율의 일부 실시 형태를 제공한다. 예에는 다음과 같은 것이 포함된다: 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 무반응자의 백분율이, 표준 치료를 제공받은 무반응자의 백분율보다 10% 더 적어지게 한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 부작용의 수가, 표준 치료를 제공받은 대상체에 의해 경험되는 부작용의 수와 대비하여 약 10% 내지 약 30% 범위 더 적어지게 하고; 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 부작용(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들 중 하나)의 중증도가, 표준 치료를 제공받은 대상체에 의해 경험되는 동일한 부작용의 중증도와 대비하여 25% 더 적어지게 한다. 부작용의 중증도를 정량화하는 방법은 당업자에게 알려져 있다.
[표 1]
Figure pct00225
본 명세서에 사용되는 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물을 지칭한다. "동물"은 냉혈 및 온혈 척추동물 및 무척추동물, 예컨대 어류, 갑각류, 파충류 및 특히, 포유동물을 포함한다. "포유동물"은 마우스, 래트, 래빗, 기니피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 말, 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지 및 유인원, 특히 인간을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 인간이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하는", "치료", "치료적", 또는 "요법"은 반드시 질병 또는 질환의 완전한 치유 또는 근절을 의미하는 것은 아니다. 어느 정도로의 질병 또는 질환의 임의의 원치 않는 징후 또는 증상의 임의의 경감이 치료 및/또는 요법인 것으로 고려될 수 있다. 더욱이, 치료는 환자의 전체적인 행복감(feeling of well-being) 또는 외모를 악화시킬 수 있는 작용을 포함할 수 있다.
용어 "치료적 유효량" 및 "유효량"은 지시된 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하는 활성 화합물, 또는 약제학적 작용제(pharmaceutical agent)의 양을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, 화합물의 유효량은 질병의 증상을 예방, 경감 또는 개선하거나 또는 치료되는 대상체의 생존을 연장시키는 데 필요한 양일 수 있다. 이러한 반응은 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 일어날 수 있고, 치료되는 질병의 징후 또는 증상의 경감을 포함한다. 유효량의 결정은 본 명세서에 제공된 개시내용을 고려하여 당업자의 능력 내에 충분히 있다. 용량으로서 필요한 본 명세서에 개시된 화합물의 유효량은 투여 경로, 치료되는 동물 -인간을 포함함 - 의 유형, 및 고려 중인 특정 동물의 신체적 특성에 좌우될 것이다. 용량은 원하는 효과를 달성하도록 조정될 수 있지만, 체중, 식이, 병행 투약물(concurrent medication)과 같은 인자들 및 의학 기술에서 숙련된 자들이 인식할 기타 인자들에 좌우될 것이다.
당업자에게 용이하게 명백하겠지만, 투여되는 유용한 생체내 투여량 및 특정 투여 방식은 연령, 체중, 병의 중증도, 및 치료되는 포유류 종, 사용되는 특정 화합물, 및 이들 화합물이 사용되는 구체적 용도에 따라 다양할 것이다. 원하는 결과를 달성하는 데 필요한 투여량 수준인, 유효 투여량 수준의 결정은 일상적 방법, 예를 들어 인간 임상 시험 및 시험관내 연구를 사용하여 당업자에 의해 달성될 수 있다.
투여량은 원하는 효과 및 치료 적응증(therapeutic indication)에 따라 폭넓은 범위를 가질 수 있다. 대안적으로, 투여량은, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 환자의 표면적에 기초하여 계산될 수 있다. 정확한 투여량은 개개의 약물에 기초하여 결정되겠지만, 대부분의 경우에, 투여량에 관한 어떠한 일반화가 이루어질 수 있다. 성인 인간 환자에 대한 1일 투여량 계획(regimen)은 예를 들어, 0.01 mg 내지 3000 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 예를 들어 5 내지 200 mg의 각 활성 성분의 경구 용량일 수 있다. 투여량은 대상체가 필요로 함에 따라, 단회 투여 또는 1일 이상 동안에 주어진 2회 이상의 연속 투여로 될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물들은 연속된 요법 기간 동안, 예를 들어 1주 이상 동안, 또는 수개월 또는 수년 동안 투여될 것이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 표준 치료 내에서의 작용제의 투여 빈도와 비교하여 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 1일 1회 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV 감염을 앓고 있는 대상체에게 1일 1회 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 의한 치료 계획의 총 시간은 표준 치료에 의한 치료 계획의 총 시간에 비해 더 적을 수 있다.
화합물에 대한 인간 투여량이 적어도 일부 질환에 대해 확립된 경우에, 그러한 동일한 투여량이 사용될 수 있거나, 또는 확립된 인간 투여량의 약 0.1% 내지 500%, 더 바람직하게는 약 25% 내지 250% 사이의 투여량이 사용될 수 있다. 신규 발굴된 약제학적 조성물에 대한 경우와 같이, 인간 투여량이 확립되어 있지 않은 경우, 적합한 인간 투여량은 ED50 또는 ID50 값, 또는 동물에서의 독성 연구 및 효능 연구에 의해 공인된 바와 같은, 시험관내 또는 생체내 연구로부터 도출된 다른 적절한 값으로부터 추론될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염의 투여의 경우에, 투여량은 유리 염기로서 계산될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 소정의 상황에서는, 본 명세서에 개시된 화합물들을, 특히 공격적인 질병 또는 감염을 효과적으로 그리고 공격적으로 치료하기 위하여 상기 기재된 바람직한 투여량 범위를 초과하거나, 또는 심지어는 훨씬 초과하는 양으로 투여하는 것이 필요할 수 있다.
투여량 및 투여 간격은 조절 효과, 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분한 활성 모이어티의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각각의 화합물에 따라 다양하겠지만, 시험관내 데이터로부터 평가될 수 있다. MEC를 달성하는 데 필요한 투여량은 개개의 특성 및 투여 경로에 좌우될 것이다. 그러나, 혈장 농도를 결정하기 위해 HPLC 검정 또는 생물학적 검정이 사용될 수 있다. 투여 간격이 MEC 값을 사용하여 또한 결정될 수 있다. 혈장 수준을 그 시간의 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90% 그리고 가장 바람직하게는 50 내지 90% 동안 MEC를 초과하여 유지하는 계획을 사용하여 조성물이 투여되어야 한다. 국부 투여 또는 선택적 흡수의 경우에, 약물의 유효 국부 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다.
담당 의사가 독성 또는 기관 기능이상으로 인해 투여를 종료, 중단, 또는 조정할 방법 및 시기를 알 것임에 유의해야 한다. 대조적으로, 담당 의사는 또한, 임상 반응이 적절하지 않다면(독성 배제), 치료를 더 높은 수준으로 조정한다는 것을 알 것이다. 관심 장애의 관리에서 투여된 용량의 크기는 치료하고자 하는 질환의 중증도 및 투여 경로에 따라 다양할 것이다. 질환의 중증도는, 예를 들어, 표준 예후 평가 방법에 의해 부분적으로 평가될 수 있다. 추가로, 용량 및 아마도 투여 빈도가 또한 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응에 따라 다양할 것이다. 상기에 논의된 프로그램과 비견되는 프로그램이 수의학적 의약에 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은 알려진 방법을 사용하여 효능 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 소정의 화학 모이어티를 공유하는 특정 화합물의, 또는 그러한 화합물들의 하위세트의 독성은 세포주, 예컨대 포유류 세포주, 바람직하게는 인간 세포주에 대하여 시험관내 독성을 결정함으로써 확립될 수 있다. 그러한 연구의 결과는 흔히 동물, 예컨대 포유동물, 또는 더 구체적으로는 인간에서의 독성을 예측한다. 대안적으로, 동물 모델, 예컨대 마우스, 래트, 래빗, 또는 원숭이에서의 특정 화합물의 독성은 알려진 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 몇몇 인식된 방법, 예컨대 시험관내 방법, 동물 모델, 또는 인간 임상 시험을 사용하여 확립될 수 있다. 효능을 결정하기 위해 모델을 선택할 때, 당업자는 본 기술의 수준에 의해 적절한 모델, 용량, 투여 경로 및/또는 계획을 선택하도록 안내될 수 있다.
병용 요법
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물, 예컨대 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 작용제(들)와 병용하여 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물과 병용하여 사용될 수 있는 추가의 작용제의 예는 HIV, HBV, 및/또는 HDV를 치료하기 위하여 통상적인 표준 치료에 현재 사용되는 작용제일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 하나, 둘, 셋 또는 그 이상의 추가의 작용제와 함께 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 감염이 HBV, HBV 및/또는 HIV에 의해 야기될 때, 추가의 치료제는 항레트로바이러스 요법(antiretroviral therapy, ART)제, 예컨대 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI), 뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NRTI), 폴리머라제 억제제, 프로테아제 억제제(PI), 융합/진입 억제제, 인터페론, 바이러스 성숙 억제제, 캡시드 조립 조절제, FXR 작용제, TNF/사이클로필린 억제제, TLR 효능제, 백신, siRNA 또는 ASO 공유적으로 폐쇄된 환상 DNA(cccDNA) 억제제, 유전자 침묵제, HBx 억제제, 표면 항원(sAg) 분비 억제제(예를 들어, HBsAg), 다른 HBV 항바이러스 화합물, 다른 HDV 항바이러스 화합물 및/또는 다른 HIV 항바이러스 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 통상적인 표준 치료 요법에 현재 사용되는 작용제(들)와 병용하여 사용될 수 있다. 예를 들어, HBV 및/또는 HDV의 치료를 위하여, 본 명세서에 개시된 화합물은 인터페론 요법과 병용하여 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 통상적인 표준 치료 요법에 현재 사용되는 작용제 대신 사용될 수 있다. 예를 들어, HIV의 치료를 위하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물이 통상적인 ART 억제제 대신 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI)와 병용하여 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, NNRTI는 HBV 및/또는 HDV 역전사효소를 억제할 수 있다. 적합한 NNRTI의 예에는 델라비르딘(Rescriptor®), 에파비렌즈(Sustiva®), 에트라비린(Intelence®), 네비라핀(Viramune®), 릴피비린(Edurant®), 도라비린, 및 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 이들의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 예시적인 NNRTI의 비제한적인 목록은 도 1에서 1001 내지 1006으로 번호가 매겨진 화합물을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NRTI)와 병용하여 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, NRTI는 HBV 및/또는 HDV 역전사효소를 억제할 수 있다. 적합한 NRTI의 예에는 아바카비르(Ziagen®), 아데포비르(Hepsera®), 암독소비르, 아프리시타빈, 센사부딘, 디다노신(Videx®), 엘부시타빈, 엠트리시타빈(Emtriva®), 엔테카비르(Baraclude®), 라미부딘(Epivir®), 라시비르, 스탐피딘, 스타부딘(Zerit®), 테노포비르 디소프록실(Viread®를 포함함), 테노포비르 알라페나미드, 잘시타빈(Hivid®), 지도부딘(Retrovir®), 및 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 이들의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 예시적인 NRTI의 비제한적인 목록은 도 2에서 2001 내지 2017로 번호가 매겨진 화합물을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 프로테아제 억제제와 병용하여 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 프로테아제 억제제는 HBV 및/또는 HDV 프로테아제, 예를 들어 NS3/4A를 억제할 수 있다. 예시적인 프로테아제 억제제의 비제한적인 목록은 하기를 포함한다: 암프레나비르(Agenerase®), 아수나프레비르(Sunvepra®), 아타자나비르(Reyataz®), 보세프레비르(Victrelis®), 다루나비르(Prezista®), 포삼프레나비르(Lexiva®; Telzir®), 그라조프레비르, 인디나비르(Crixivan®), 로피나비르(Kaletra®), 넬피나비르(Viracept®), 리토나비르(Norvir®), 사퀴나비르(Fortovase®; Invirase®), 시메프레비르(Olysio®), 텔라프레비르(Incivek®), 다노프레비르, 티프라나비르(Aptivus®), ABT-450(파리타프레비르), BILN-2061(실루프레비르), BI-201335(팔다프레비르), GS-9256, 베드로프레비르(GS-9451), IDX-320, ACH-1625(소바프레비르), ACH-2684, 및 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 이들의 조합. 예시적인 프로테아제 억제제의 비제한적인 목록은 도 3a에서 3001 내지 3010으로, 그리고 도 3b에서 3011 내지 3023으로 번호가 매겨진 화합물을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 HIV 융합/진입 억제제와 병용하여 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, HIV 융합/진입 억제제는 HIV가 CD4+ T 림프구에 진입하는 것을 차단할 수 있다. 일부 실시 형태에서, CCR5 길항제로도 알려져 있는 융합/진입 억제제는 HIV 세포 진입에 필요한 CD4+ T 림프구 세포 상의 단백질을 차단할 수 있다. 적합한 융합/진입 억제제의 예에는 엔푸비르티드(Fuzeon®), 마라비록(Selzentry®), 비크리비록, 세니크리비록, 포스템사비르, 이발리주맙, PRO 140, 및 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 이들의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 예시적인 HIV 융합/진입 억제제의 비제한적인 목록은 도 4a에서 4001 내지 4007로 번호가 매겨진 화합물을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 HBV 및/또는 HDV 융합/진입 억제제와 병용하여 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 융합/진입 억제제는 HBV 및/또는 HDV가 간세포에 진입하는 것을 차단할 수 있다. 일부 실시 형태에서, HBV 및/또는 HDV 융합/진입 억제제는 HBV 및/또는 HDV 세포 진입에 필요한 간세포 상의 단백질을 차단할 수 있다. 일부 실시 형태에서, HBV 및/또는 HDV 융합/진입 억제제는 나트륨-타우로콜레이트 공동수송 폴리펩티드에 결합할 수 있다. 적합한 HBV 및/또는 HDV 융합/진입 억제제의 예에는 미르클루덱스 B, 사이클로스포린 A, 에제티미브, 및 SCYX1454139, HBIG, Ma18/7, KR127, 17.1.41/19.79.5, 헤파린, 수라민, SALP, 타우로콜산 유도체, 및 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 이들의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 예시적인 HBV 및/또는 HDV 융합/진입 억제제의 비제한적인 목록은 도 4b에서 4008 내지 4019로 번호가 매겨진 화합물을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 HIV 인테그라제 가닥 전달 억제제(INSTI)와 병용하여 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, INSTI는 HIV 인테그라제를 차단할 수 있다. INSTI의 예에는 돌루테그라비르(Tivicay®), 엘비테그라비르(Strivild®; Vitekta®), 랄테그라비르(Isentress®), BI 224436, 글로보이드난 A, 카보테그라비르, 빅테그라비르, MK-2048, 및 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 이들의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 예시적인 HIV INSTI의 비제한적인 목록은 도 5에서 5001 내지 5008로 번호가 매겨진 화합물을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 다른 항바이러스 화합물과 병용하여 사용될 수 있다. 다른 항바이러스 화합물의 예에는 베비리마트, BIT225, 칼라놀리드 A, 하이드록시카르바미드, 밀테포신, 셀리시클립, 시아노비린-N, 그리피트신, 사이토비린, BCX4430, 파비피라비르, GS-5734, 메리시타빈, MK-608(7-데아자-2'-C-메틸아데노신), NITD008, 모록시딘, 리바비린, 타리바비린, 트라이아자비린, ARB-1467, ARB-1740, ARC-520, ARC-521, ALN-HBV, TG1050, Tre 재조합효소, AT-61, AT-130, BCX4430, 파비피라비르, 우미페노비르, 브린시도포비르, FGI-104, LJ-001, FGI-106, 및 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 이들의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 예시적인 다른 항바이러스 화합물의 비제한적인 목록은 도 6a에서 6001 내지 6010으로, 그리고 도 6b에서 6011 내지 6033으로 번호가 매겨진 화합물을 포함한다. 다른 항바이러스 화합물의 추가의 예에는 아브자임(abzyme), 효소, 단백질, 또는 항체를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 다른 항바이러스 화합물의 추가의 예에는 세라게닌(CSA-54를 포함함), 다이아릴피리미딘, 상승적 인핸서, 및 아연 핑거 단백질 전사 인자, 및 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 이들의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 바이러스 성숙 억제제와 병용하여 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 바이러스 성숙 억제제는 HBV 및/또는 HDV의 성숙을 억제할 수 있다. 바이러스 성숙 억제제의 예에는 베비미라트, BMS-955176, MPC-9055, 및 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 이들의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 예시적인 바이러스 성숙 억제제의 비제한적인 목록은 도 7에서 7001 내지 7003으로 번호가 매겨진 화합물을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 캡시드 조립 조절제와 병용하여 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 캡시드 조립 조절제는 캡시드를 안정화할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 캡시드 조립 조절제는 과도한 캡시드 조립을 촉진할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 캡시드 조립 조절제는 캡시드 펩티드의 비-캡시드 중합체의 형성을 유도할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 캡시드 조립 조절제는 캡시드 조립을 잘못된(예를 들어, 캡시드 안정성을 감소시키는) 방향으로 지시할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 캡시드 조립 조절제는 HBV 및/또는 HDV 코어 단백질에 결합할 수 있다. 캡시드 조립 조절제의 예에는 NVR-3-778, AB-423, GLS-4, Bayer 41-4109, HAP-1, AT-1, 및 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 이들의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 예시적인 캡시드 조립 조절제의 비제한적인 목록은 도 8에서 8001 내지 8006으로 번호가 매겨진 화합물을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 FXR 효능제와 병용하여 사용될 수 있다. FXR 효능제의 예에는 카페스톨; 케노데옥시콜산; 콜산; 오베티콜산; 우르소데옥시콜산; 펙사라민;
Figure pct00226
;
Figure pct00227
;
Figure pct00228
;
Figure pct00229
;
Figure pct00230
;
Figure pct00231
;
Figure pct00232
;
Figure pct00233
;
Figure pct00234
;
Figure pct00235
;
Figure pct00236
;
Figure pct00237
;
Figure pct00238
;
Figure pct00239
;
Figure pct00240
;
Figure pct00241
;
Figure pct00242
;
Figure pct00243
;
Figure pct00244
;
Figure pct00245
;
Figure pct00246
;
Figure pct00247
;
Figure pct00248
;
Figure pct00249
;
Figure pct00250
;
Figure pct00251
;
Figure pct00252
, 및 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 이들의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 추가의 예시적인 FXR 효능제의 비제한적인 목록은 도 9에서 9001 내지 9006으로 번호가 매겨진 화합물을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 사이클로필린/TNF 억제제와 병용하여 사용될 수 있다. 사이클로필린/TNF 억제제의 예에는 인플릭시맙(Remicade®), 아달리무맙(Humira®), 세르톨리주맙 페골(Cimzia®), 골리무맙(Simponi®), 에타너셉트(Enbrel®), 탈리도미드(Immunoprin®), 레날리도미드(Revlimid®), 포말리도미드(Pomalyst®, Imnovid®), 사이클로스포린 A, NIM811, 알리스포리비르(DEB-025), SCY-635, DEB-064, CRV-431, 및 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 이들의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 예시적인 TNF/사이클로필린 억제제의 비제한적인 목록은 도 10에서 10001 내지 10014로 번호가 매겨진 화합물을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 TLR 효능제와 병용하여 사용될 수 있다. TLR 효능제의 예에는 GS-9620, ARB-1598, ANA-975, RG-7795(ANA-773), MEDI-9197, PF-3512676, IMO-2055, 이사토리빈, 트레멜리무맙, SM360320, AZD-8848, 및 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 이들의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 예시적인 TLR 효능제의 비제한적인 목록은 도 11에서 11001 내지 11013으로 번호가 매겨진 화합물을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 폴리머라제 억제제와 병용하여 사용될 수 있다. 폴리머라제 억제제의 예에는 텔비부딘, 베클라부비르, 다사부비르, 델레오부비르, 필리부비르, 세트로부비르, 소포스부비르, 라달부비르, RG7128(메리시타빈), PSI-7851, INX-189, PSI-352938, PSI-661, GS-6620, IDX-184, TMC649128, 세트로부비르, 로미부비르, 네스부비르, GS-9190(테고부비르), VX-497(메리메포딥), 리바비린, 아사이클로비르, 아테비라핀, 팜시클로비르, 발라사이클로비르, 간시클로비르, 발간시클로비르, 시도포비르, JK-05, 및 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 이들의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 예시적인 폴리머라제 억제제의 비제한적인 목록은 도 12에서 12001 내지 12030으로 번호가 매겨진 화합물을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 백신과 병용하여 사용될 수 있다. 백신의 예에는 Heplislav®, ABX-203, INO-1800, 및 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 이들의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 예시적인 백신의 비제한적인 목록은 도 13에서 13001 내지 13003으로 번호가 매겨진 것들을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 인터페론과 병용하여 사용될 수 있다. 인터페론의 예에는 알파-인터페론, 베타-인터페론, 델타-인터페론, 오메가-인터페론, 타우-인터페론, x-인터페론, 컨센서스 인터페론, 및 아시알로-인터페론이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 구체적인 비제한적인 예에는 인터페론 알파 1A, 인터페론 알파 1B, 인터페론 알파 2A, 인터페론 알파 2B, 페길화-인터페론 알파 2a(PEGASYS®, Roche), 재조합 인터페론 알파 2a(ROFERON®, Roche), 흡입형(inhaled) 인터페론 알파 2b(AERX®, Aradigm), 페길화-인터페론 알파 2b(ALBUFERON®, Human Genome Sciences/Novartis, PEGINTRON®, Schering), 재조합 인터페론 알파 2b(INTRON A®, Schering), 페길화 인터페론 알파 2b(PEG-INTRON®, Schering, VIRAFERONPEG®, Schering), 인터페론 베타-1a(REBIF®, Serono, Inc. 및 Pfizer), 컨센서스 인터페론 알파(INFERGEN®, Valeant Pharmaceutical)가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 siRNA 또는 ASO cccDNA 억제제와 병용하여 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, siRNA 또는 ASO cccDNA 억제제는 cccDNA 형성을 방지하고/하거나, 기존 cccDNA를 제거하고/하거나, 기존 cccDNA를 불안정화시키고/시키거나, cccDNA 전사를 침묵시킬 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 유전자 침묵제와 병용하여 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 유전자 침묵제는 표적 유전자 또는 유전자들의 전사를 감소시킨다. 일부 실시 형태에서, 유전자 침묵제는 표적 유전자 또는 유전자들의 번역을 감소시킨다. 일부 실시 형태에서, 유전자 침묵제는 올리고데옥시뉴클레오티드, 리보자임, siRNA, 모르폴리노, 또는 이들 중 임의의 것의 조합일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 HBx 억제제와 병용하여 사용될 수 있다. HBx는 바이러스 감염성(viral infectivity)에 기여하는 헤파드나바이러스에 의해 인코딩된 폴리펩티드이다. 일부 실시 형태에서, HBx 억제제는 HBx 전사활성화 활성을 감소시킨다. 일부 실시 형태에서, HBx 억제제는 포유류 세포 단백질에 대한 HBx 결합을 차단하거나 감소시킨다. 일부 실시 형태에서, HBx 억제제는 HBx를 감소시키고, 키나제의 동원을 차단하거나 감소시킨다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 HBsAg 분비 억제제와 병용하여 사용될 수 있다. HBV 및 HDV 표면 항원은 새로운 HBV 입자 및 서브바이러스 입자 둘 모두 상에서 발견되는 단백질이다. 서브바이러스 입자는 비감염성이며, 감염성 바이러스에 대해 상당히 과량으로 분비되어, 대상체의 면역 시스템을 잠재적으로 고갈시킨다. 일부 실시 형태에서, HBsAg 분비 억제제는 표면 항원으로 인한 대상체의 면역 고갈을 감소시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, HBsAg 분비 억제제는 HBV 및/또는 HDV에 대한 대상체의 면역 반응을 촉진시킬 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 공유적으로 폐쇄된 환상 DNA(cccDNA) 억제제와 병용하여 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, cccDNA 억제제는 cccDNA에 직접 결합할 수 있고/있거나, 이완형 환상 DNA(rcDNA)의 cccDNA로의 전환을 억제할 수 있고/있거나, cccDNA의 전사를 감소시키거나 침묵시킬 수 있고/있거나, 기존 cccDNA의 제거를 촉진시킬 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 2017년 3월 9일자로 출원된 국제 특허 출원 공개 WO 2017/156262호에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 병용하여 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하나 이상의 추가의 작용제, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들과 병용하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량과 상기 HBV 및/또는 HDV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하나 이상의 추가의 작용제, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들과 병용하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 상기 HBV 및/또는 HDV 감염을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV의 복제를 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하나 이상의 추가의 작용제, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들과 병용하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량과 상기 HBV 및/또는 HDV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 HBV 및/또는 HDV의 복제를 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하나 이상의 추가의 작용제, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들과 병용하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 상기 HBV 및/또는 HDV로 감염된 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 추가의 작용제의 예에는 본 명세서에 기재된 것들, 예컨대 폴리머라제 억제제, 프로테아제 억제제(PI), 융합/진입 억제제, 인터페론, FXR 효능제, TLR 효능제, 바이러스 성숙 억제제, 캡시드 조립 조절제, 사이클로필린/TNF 억제제, 백신, siRNA 또는 ASO cccDNA 억제제, 유전자 침묵제, HBx 억제제, HBsAg 분비 억제제, 및 다른 항바이러스 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 HIV 감염을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하나 이상의 추가의 작용제, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들과 병용하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량과 상기 HIV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 HIV 감염을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하나 이상의 추가의 작용제, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들과 병용하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 상기 HIV 감염을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 HIV의 복제를 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하나 이상의 추가의 작용제, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들과 병용하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량과 상기 HIV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 HIV의 복제를 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하나 이상의 추가의 작용제, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들과 병용하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 상기 HIV로 감염된 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 추가의 작용제의 예에는 본 명세서에 기재된 것들, 예컨대 항레트로바이러스 요법(ART)제, 예컨대 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI), 뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NRTI), 프로테아제 억제제(PI), 융합/진입 억제제(CCR5 길항제로도 불림), 인테그라제 가닥 전달 억제제(INSTI), 및 HIV의 기타 항레트로바이러스 요법 화합물, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단일 약제학적 조성물로 하나 이상의 추가의 작용제(들)와 함께 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 둘 이상의 별개의 약제학적 조성물로서 하나 이상의 추가의 작용제(들)와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하나의 약제학적 조성물로 투여될 수 있고, 추가의 작용제들 중 적어도 하나가 제2 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 적어도 2가지의 추가의 작용제가 존재하는 경우, 하나 이상의 추가의 작용제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제1 약제학적 조성물에 존재할 수 있고, 적어도 하나의 다른 추가의 작용제(들)는 제2 약제학적 조성물에 존재할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물 및 하나 이상의 추가의 작용제를 사용하는 경우, 투여량(들) 및 투여 스케줄(들)은 당업자의 지식 범위 내에 있다. 예를 들어, 당업계에 승인된 투여량 및 투여 스케줄을 사용하여 통상적인 표준 치료 요법을 행하는 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 유효량 및 투여 프로토콜을 사용하여, 상기 요법에 추가하여 투여될 수 있거나, 병용 요법의 작용제들 중 하나를 대신하여 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 하나 이상의 추가의 작용제(들)의 투여 순서는 다양할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 모든 추가의 작용제보다 앞서 투여될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적어도 하나의 추가의 작용제보다 앞서 투여될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 추가의 작용제(들)와 동시에 투여될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적어도 하나의 추가의 작용제의 투여에 후속하여 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 모든 추가의 작용제의 투여에 후속하여 투여될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 도 1 내지 도 13의 하나 이상의 추가의 작용제(들)(이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염 및 전구약물을 포함함)와 병용된, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 병용물은 상가적 효과를 가져올 수 있다. 일부 실시 형태에서, 도 1 내지 도 13의 하나 이상의 추가의 작용제(들)(이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염 및 전구약물을 포함함)와 병용된, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 병용물은 상승적 효과를 가져올 수 있다. 일부 실시 형태에서, 도 1 내지 도 13의 하나 이상의 추가의 작용제(들)(이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염 및 전구약물을 포함함)와 병용된, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 병용물은 강한 상승적 효과를 가져올 수 있다. 일부 실시 형태에서, 도 1 내지 도 13의 하나 이상의 추가의 작용제(들)(이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염 및 전구약물을 포함함)와 병용된, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 병용물은 길항적이지 않다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "길항적"은 화합물들의 병용물의 활성이, 각각의 화합물의 활성이 개별적으로(즉, 단일 화합물로서) 결정될 때 병용물 내의 화합물들의 활성의 합에 비해 낮다는 것을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "상승적 효과"는 화합물들의 병용물의 활성이, 각각의 화합물의 활성이 개별적으로 결정될 때 병용물 내의 화합물들의 개별 활성의 합보다 더 크다는 것을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "상가적 효과"는 화합물들의 병용물의 활성이, 각각의 화합물의 활성이 개별적으로 결정될 때 병용물 내의 화합물들의 개별 활성의 합과 대략 동일하다는 것을 의미한다.
도 1 내지 도 13의 하나 이상의 추가의 작용제(들)(이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함)와 병용하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이용하는 것의 잠재적인 이점은 도 1 내지 도 13의 하나 이상의 화합물(이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함)이 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 없이 투여될 때 동일한 치료적 결과를 달성하는 데 필요한 양과 대비하여, 본 명세서에 개시된 질병 상태(예를 들어, HBV, HDV 및/또는 HIV)를 치료하는 데 효과적인 도 1 내지 도 13의 하나 이상의 화합물(이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함)의 필요량(들)의 감소일 수 있다. 예를 들어, 도 1 내지 도 13의 화합물(이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함)의 양은, 단제요법으로서 투여될 때 동일한 바이러스 부하 감소를 달성하는 데 필요한 도 1 내지 도 13의 화합물(이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함)의 양과 대비하여 더 적을 수 있다. 도 1 내지 도 13의 하나 이상의 추가의 작용제(들)(이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함)와 병용하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이용하는 것의 다른 잠재적인 이점은, 작용 기전이 상이한 둘 이상의 화합물을 사용함으로써, 저항성 바이러스주의 발생에 대하여, 화합물이 단제요법으로 투여되는 경우의 장벽과 대비하여 더 높은 장벽을 생성할 수 있다는 것이다.
도 1 내지 도 13의 하나 이상의 추가의 작용제(들)(이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함)와 병용하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이용하는 것의 추가의 이점은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 도 1 내지 도 13의 하나 이상의 추가의 작용제(들)(이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함) 사이의 교차 저항성이 거의 내지 전혀 없다는 것; 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 도 1 내지 도 13의 하나 이상의 추가의 작용제(들)(이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함)의 제거 경로가 상이하다는 것; 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 도 1 내지 도 13의 하나 이상의 추가의 작용제(들)(이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함) 사이의 중첩 독성이 거의 내지 전혀 없다는 것; 시토크롬 P450에 대해 유의한 효과가 거의 내지 전혀 없다는 것; 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 도 1 내지 도 13의 하나 이상의 추가의 작용제(들)(이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함) 사이의 약동학적 상호작용이 거의 내지 전혀 없다는 것; 화합물이 단제요법으로서 투여되는 경우와 비교하여, 지속적인 바이러스 반응을 달성하는 대상체의 백분율이 더 높다는 것; 그리고/또는 화합물이 단제요법으로서 투여되는 경우와 비교하여, 지속적인 바이러스 반응을 달성하기 위한 치료 시간이 감소된다는 것을 포함할 수 있다.
실시예
하기의 구체적인 실시예는 본 명세서에 기재된 다양한 실시 형태를 추가로 예시하기 위해 제공된다.
하기 실시예에 기재된 화합물 및 상응하는 분석 데이터를 얻는 데 있어서, 달리 지시되지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜을 따랐다.
달리 언급되지 않는 한, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온(r.t.)에서 자석 교반하였다. 용액을 "건조시키는" 경우에는, 이를 일반적으로 건조제, 예컨대 Na2SO4 또는 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물, 용액 및 추출물을 "농축시키는" 경우에는, 이를 전형적으로 감압 하에서 회전 증발기 상에서 농축시켰다.
순상 실리카 겔 크로마토그래피(FCC)를 미리 충전된 카트리지를 사용하여 실리카 겔(SiO2) 상에서 행하였다.
분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP HPLC)를 Gilson 281/215 HPLC 상에서 수행하였는데, 이것은 Xtimate Prep RP18 컬럼(5 μM, 25 × 150 mm) 또는 YMC-Actus Triart C18 컬럼(5 μM, 30 × 100 mm)을 구비하였으며, 0.225% FA 중 1% ACN의 이동상을 1분 동안 유지하고, 이어서 9분에 걸쳐 1 내지 23% ACN의 구배를 수행하고, 이어서 95% ACN에서 2분 동안 유지하였으며, 이때 유량은 25 mL/분이었다.
질량 스펙트럼(MS)은 Agilent G1969A LCMS-TOF 상에서 획득하였다. 이동상: 물 중 0.1% FA(포름산)(용매 A) 및 ACN 중 0.1% FA(용매 B); 용리 구배: 1 mL/분의 유량으로 3분에 걸쳐 0% 내지 30%(용매 B) 및 30%에서 1분 동안 유지; 컬럼: Xbridge Shield RP 18 5 um, 2.1 * 50 mm; 이온 공급원: ESI 공급원; 이온 모드: 양이온 모드;
네뷸리제이션 가스: 질소; 건조 가스(N2) 유량: 5 l/분; 네뷸라이저 압력: 30 psig; 가스 온도: 325℃; 모세관 전압: 3.5 KV; 프래그멘터(Fragmentor) 전압: 50 V.
핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 Bruker 400 ㎒ 또는 Varian 400 ㎒ 분광계 상에서 획득하였다. 다중도에 대한 정의는 다음과 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, br = 넓은. 교환가능한 양성자를 포함하는 화합물의 경우, 상기 양성자는 NMR 스펙트럼을 실행하는 데 사용되는 용매의 선택 및 용액 중의 화합물의 농도에 따라 NMR 스펙트럼 상에서 가시적일 수도 비가시적일 수도 있음을 이해할 것이다.
화학명은 ChemDraw Ultra 12.0, ChemDraw Ultra 14.0(미국 매사추세츠주 케임브리지 소재의 CambridgeSoft Corp.) 또는 ACD/Name 버전 10.01(Advanced Chemistry)을 사용하여 생성하였다.
R* 또는 S*로 지정된 화합물은 절대 배치가 결정되지 않은 순수한 거울상 이성질체 화합물이다.
중간체 1: (1R,3R,4S)-2-메틸렌-4-((트라이아이소프로필실릴)옥시)-3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)사이클로펜탄-1-올 및 (1S,3R,4S)-2-메틸렌-4-((트라이아이소프로필실릴)옥시)-3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)사이클로펜탄-1-올.
Figure pct00253
단계 A: (4S,5R)-4-((트라이아이소프로필실릴)옥시)-5-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)다이하이드로푸란-2(3H)-온. 국제 특허 출원 공개 WO 2015/056213호(2015년 4월 23일자로 공개됨)에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B: (4S,5R)-4-((트라이아이소프로필실릴)옥시)-5-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-올. THF(테트라하이드로푸란)(100 mL) 중 (4S,5R)-4-((트라이아이소프로필실릴)옥시)-5-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)다이하이드로푸란-2(3H)-온(10 g, 22.48 mmol)의 용액에, N2 하에서 1시간의 기간에 걸쳐 -70℃에서 DIBAL-H(다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드)의 용액(1 M, 56.21 mL)을 적가하였다. 온도를 -55℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(메탄올)(50 mL)로 서서히 켄칭(quenching)하고, EA(에틸 아세테이트)(100 mL)로 희석시켰다. 무기 물질을 여과하고, 여과된 케이크를 EA(100 mL * 3)로 세척하였다. 여과액을 진공 중에서 농축시켜 무색 오일을 얻었다. 정제(FCC, SiO2, PE/EA = 100/1 내지 20/1)를 수행하여, 무색 오일로서 표제 화합물(8.2 g, 81.63% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 5.61-5.30 (m, 1H), 4.77-4.50 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.20 -4.02 (m, 1H), 3.87-3.59 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 2.24-2.01 (m, 1H), 1.16-1.03 (m, 42H).
단계 C: (2R,3S)-1,3-비스((트라이아이소프로필실릴)옥시)헵트-6-인-2,5-다이올. THF(80 mL) 중 (4S,5R)-4-((트라이아이소프로필실릴)옥시)-5-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-올(8.04 g, 17.99 mmol)의 용액에 N2 하에서 0.5시간의 기간에 걸쳐 -70℃에서 브로모 (에티닐) 마그네슘의 용액(0.5 M, 107.94 mL)을 적가하였다. 온도를 -55℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 30℃로 자연스럽게 가온하고, 30℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액(50 mL)으로 서서히 켄칭하고, 이어서 EA(100 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, PE/EA = 100/1 내지 20/1)를 수행하여, 무색 오일로서 표제 화합물(3.1 g, 36.44% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 4.69-4.70 (m, 1H), 4.13-4.14 (m, 1H), 3.83-3.85 (m, 2H), 3.27-3.29 (m, 1H), 2.73-2.74 (m, 1H), 2.44-2.45 (m, 1H), 2.09 (s, 1H), 2.04-2.09 (m, 2H), 1.05-1.09 (m, 42H).
단계 D: 에틸 ((5S,6R)-6-하이드록시-5,7-비스((트라이아이소프로필실릴)옥시)헵트-1-인-3-일) 카르보네이트. CH2Cl2(10 mL) 중 (2R,3S)-1,3-비스((트라이아이소프로필실릴)옥시)헵트-6-인-2,5-다이올(1 g, 2.11 mmol) 및 피리딘(501.85 mg, 6.34 mmol, 512.09 μL)의 혼합물에 에틸 클로로포르메이트(900 mg, 8.29 mmol, 789.47 μL)를 첨가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액(20 mL)으로 서서히 켄칭하고, 이어서 DCM(다이클로로메탄)(30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, PE/EA = 100/1 내지 20/1)를 수행하여, 무색 오일로서 표제 화합물(800 mg, 69.42% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 5.48-5.50 (m, 1H), 4.20-4.25 (m, 3H), 3.74-3.77 (m, 3H), 2.45-2.52 (s, 2H), 1.30-1.31 (m, 2H), 1.01-1.10 (m, 3H), 1.05-1.07 (m, 42H). LCMS; ESI-MS: m/z 567.20 [M+Na]+.
단계 E: O-((6R,7S)-9-에티닐-3,3-다이아이소프로필-2-메틸-11-옥소-7-((트라이아이소프로필실릴)옥시)-4,10,12-트라이옥사-3-실라테트라데칸-6-일) 1H-이미다졸-1-카르보티오에이트. DCM(250 mL) 중 에틸 ((5S,6R)-6-하이드록시-5,7-비스((트라이아이소프로필실릴)옥시)헵트-1-인-3-일) 카르보네이트(28.00 g, 51.38 mmol)의 용액에 TCDI(1,1'-티오카르보닐다이이미다졸)(91.57 g, 513.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(200 mL)로 켄칭하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, PE/EA = 20/1 내지 5/1)를 수행하여, 무색 오일로서 표제 화합물(10.4 g, 30.90% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ= 8.33 (d, J = 5.60 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 8.40 ㎐, 1H), 7.10 - 6.94 (m, 1H), 5.75 - 5.64 (m, 1H), 5.47-5.35 (dd, J = 8.40 ㎐, J = 5.20 ㎐, 1H), 4.73 - 4.51 (m, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 2H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.94 (dd, J = 7.00, 10.60 ㎐, 1H), 2.56 -2.57 (m, 1H), 2.49 - 2.07 (m, 2H), 1.39 - 1.31 (m, 3H), 1.14 - 0.98 (m, 42H). LCMS: ESI-MS: m/z 655.40 [M+1]+.
단계 F: 에틸 ((3R,4S)-2-메틸렌-4-((트라이아이소프로필실릴)옥시)-3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)사이클로펜틸) 카르보네이트. 톨루엔(100 mL) 중 O-((6R,7S)-9-에티닐-3,3-다이아이소프로필-2-메틸-11-옥소-7-((트라이아이소프로필실릴)옥시)-4,10,12-트라이옥사-3-실라테트라데칸-6-일) 1H-이미다졸-1-카르보티오에이트(6.00 g, 9.16 mmol)의 용액에 25℃에서 AIBN(아조비스아이소부티로니트릴)(752.04 mg, 4.58 mmol) 및 트라이-n-부틸주석 하이드라이드(10.66 g, 36.64 mmol, 9.69 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에서 105℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 KF 용액(1.0 M, 100 mL)으로 서서히 켄칭하고, 이어서 EA(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, PE/EA = 300/1 내지 100/1)를 수행하여, 무색 오일로서 표제 화합물(3.7 g, 76.37% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 5.27 (br, d, J = 3.4 ㎐, 3H), 4.49-4.35 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.71-3.52 (m, 2H), 2.53-2.39 (m, 1H), 2.22 (br, d, J = 6.8 ㎐, 1H), 1.35-1.31 (m, 3H), 1.06-0.94 (m, 42H).
단계 G: (1R,3R,4S)-2-메틸렌-4-((트라이아이소프로필실릴)옥시)-3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)사이클로펜탄-1-올 및 (1S,3R,4S)-2-메틸렌-4-((트라이아이소프로필실릴)옥시)-3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)사이클로펜탄-1-올. EtOH(에탄올)(3 mL) 중 에틸 ((3R,4S)-2-메틸렌-4-((트라이아이소프로필실릴)옥시)-3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)사이클로펜틸) 카르보네이트(900 mg, 1.70 mmol)의 용액에 NaOEt(289.49 mg, 4.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 내지 5/1)로 정제하여 하기를 얻었다: 무색 오일로서의 (1R,3R,4S)-2-메틸렌-4-((트라이아이소프로필실릴)옥시)-3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)사이클로펜탄-1-올(230 mg, 29.59% 수율): 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 5.43 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.37 (dd, J = 5.40, 10.00 ㎐, 1H), 3.65 (dd, J = 5.40, 10.40 ㎐, 1H), 3.48-3.33 (m, 1H), 3.09 (d, J = 11.00 ㎐, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.17-1.05 (m, 42H); 및 무색 오일로서의 (1S,3R,4S)-2-메틸렌-4-((트라이아이소프로필실릴)옥시)-3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)사이클로펜탄-1-올(95 mg, 12.22% 수율): 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 5.28 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.58 (d, J = 7.60 ㎐, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 4.40, 9.80 ㎐, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.15 (d, J = 7.80 ㎐, 1H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.10-1.01 (m, 42H); 및 80 mg의 표제 화합물들의 혼합물.
중간체 2: (1R,3S,4S)-4-(( tert -부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜탄-1-올.
Figure pct00254
방법 A:
단계 A. 2-(하이드록시메틸)사이클로펜트-2-엔-1-온. CHCl3(150 mL) 및 MeOH(100 mL)의 혼합물 중 사이클로펜트-2-엔-1-온(10 g, 121.80 mmol, 10.20 mL)의 용액에 HCHO(13.05 g, 160.78 mmol, 11.97 mL)를 첨가하였다. 이어서, CHCl3(100 mL) 중 Me2PPh(페닐다이메틸포스핀)(841.33 mg, 6.09 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 정제(FCC, ISCO®; 40 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼(Silica Flash Column), 40 mL/분으로의 10 내지 70% 에틸아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)를 수행하여, 백색 고체로서 표제 화합물(24 g, 87.87% 수율)을 얻었다. 이 반응을 2개의 배치(batch)로 설정하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3), δ = 7.51 (dd, J = 1.2, 2.5 ㎐, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 3.09 (br s, 1H), 2.58 (td, J = 2.0, 4.4 ㎐, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 2H).
단계 B: 2-((트라이틸옥시)메틸)사이클로펜트-2-엔-1-온. DCM(20 mL) 중 2-(하이드록시메틸)사이클로펜트-2-엔-1-온(2 g, 17.84 mmol)에 DMAP(4-다이메틸아미노피리딘)(392.24 mg, 3.21 mmol), TrtCl(트라이페닐메틸 클로라이드)(5.22 g, 18.73 mmol) 및 Et3N(2.71 g, 26.76 mmol, 3.72 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)를 첨가하여 켄칭하고, 이어서 DCM(50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 정제(FCC, ISCO®; 12 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 40 mL/분으로의 5 내지 30% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)를 수행하여, 백색 고체로서 표제 화합물(4.8 g, 75.92% 수율)을 얻었다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3), δ 7.79 (t, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 6H), 7.32 - 7.16 (m, 9H), 3.87 (q, J = 2.6 ㎐, 2H), 2.72 - 2.55 (m, 2H), 2.47 - 2.31 (m, 2H) ESI-MS: m/z 377.0 [M+ Na]+.
단계 C. (S)-2-((트라이틸옥시)메틸)사이클로펜트-2-엔-1-올. BH3-Me2S(보란 다이메틸설파이드)(10 M, 5.64 mL, 2 eq.)를 0℃에서 DCM(35 mL) 중에서 용해시켰다. (3aR)-1-메틸-3,3-다이페닐-3a,4,5,6-테트라하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤(1 M, 5.64 mL)을 상기 용액에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, DCM(75 mL) 중 2-((트라이틸옥시)메틸)사이클로펜트-2-엔-1-온(10 g, 28.21 mmol)의 용액을 0℃에서 2시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 H2O(100 mL)로 켄칭하고, 이어서 DCM(2 × 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O(200 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 얻어진 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 정제(FCC, ISCO®; 40 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 30 mL/분으로의 5 내지 15% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)를 수행하여, 무색 오일로서 표제 화합물(48 g, 79.55%)을 얻었다. 이 반응을 6개의 배치로 설정하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3), δ 7.47 - 7.46 (m, 2H), 7.44 (d, J = 0.7 ㎐, 3H), 7.33 - 7.20 (m, 10H), 5.94 - 5.76 (m, 1H), 4.78 (br d, J = 6.6 ㎐, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 2.60 - 2.43 (m, 1H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 2.14 (br s, 1H), 1.85 - 1.73 (m,1H). ESI-MS: m/z 379.1 [M+ Na] +.
단계 D. (S)-(((5-(벤질옥시)사이클로펜트-1-엔-1-일)메톡시)메탄트라이일)트라이벤젠. DMF(다이메틸포름아미드)(460 mL) 중 (S)-2-((트라이틸옥시)메틸)사이클로펜트-2-엔-1-올(46 g, 129.05 mmol)을 0℃에서 NaH(8.26 g, 206.48 mmol, 60% 순도) 및 TBAI(테트라부틸암모늄 요오다이드)(23.83 g, 64.52 mmol)로 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 벤질브로마이드(BnBr)(26.49 g, 154.86 mmol, 18.39 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 mL)로 켄칭하고, EA(3 × 300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수/물(V/V = 250 mL/250 mL)로 세척하였다. 그 후에, 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 정제(FCC, ISCO®; 40 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 35 mL/분으로의 2 내지 10% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)를 수행하여, 무색 오일로서 (S)-(((5-(벤질옥시)사이클로펜트-1-엔-1-일)메톡시)메탄트라이일)트라이벤젠(110 g, 95.44% 수율)을 얻었다. 이 반응을 2개의 배치로 설정하였다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3), δ =7.50-7.48 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 3H), 7.39 -7.16 (m, 15H), 6.02 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 1H), 2.57- 2.45 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 1.93 (tdd, J = 4.0, 9.0, 13.2 ㎐, 1H). LCMS: ESI-MS: m/z 469.1 [M+Na]+.
단계 E. (S)-(5-(벤질옥시)사이클로펜트-1-엔-1-일)메탄올. DCM(47 mL) 중 (S)-(((5-(벤질옥시)사이클로펜트-1-엔-1-일)메톡시)메탄트라이일)트라이벤젠(15 g, 33.59 mmol)을 트라이에틸실란(Et3SiH)(6.86 g, 59.03 mmol, 9.43 mL) 및 트라이플루오로아세트산(TFA)(3.83 g, 33.59 mmol, 2.49 mL)으로 처리하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 TFA(1.91 g, 16.79 mmol, 1.24 mL)를 첨가하고, 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(300 mL)으로 세척하고, 이어서 DCM(200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 정제(FCC, ISCO®; 12 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 30 mL/분으로의 0 내지 30% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)를 수행하여, 무색 오일로서 (S)-(5-(벤질옥시)사이클로펜트-1-엔-1-일)메탄올(15 g, 57.21% 수율)을 얻었다. 이 반응을 4개의 배치로 설정하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.38 -7.18 (m, 5H), 5.94-5.73 (m, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 4.62 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 4.47 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 2.55 - 2.42 (m, 1H), 2.34 - 2.17 (m, 2H), 2.14 (br, s, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H). ESI-MS: m/z 226.8 [M+ Na] +.
단계 F. (S)-(((5-(벤질옥시)사이클로펜트-1-엔-1-일)메톡시)메틸)벤젠. 다이메틸포름아미드(DMF)(300 mL) 중 (S)-(5-(벤질옥시)사이클로펜트-1-엔-1-일)메탄올(30 g, 146.87 mmol)에 0℃에서 NaH(8.81 g, 220.30 mmol, 60% 순도) 및 TBAI(27.12 g, 73.43 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, BnBr(37.68 g, 220.30 mmol, 26.17 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭하고, EA(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수/물(V/V = 200 mL/200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 80 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 40 mL/분으로의 0 내지 30% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하여, 무색 오일로서 (S)-(((5-(벤질옥시)사이클로펜트-1-엔-1-일)메톡시)메틸)벤젠(50 g, 조 생성물(crude))을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ =7.37 - 7.23 (m, 10H), 5.93 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 2H), 4.52 - 4.46 (m, 2H), 4.25 - 4.10 (m, 2H), 2.55 - 2.44 (m, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 1H). ESI-MS: m/z 317.0 [M+Na]+.
단계 G. (1S,2S,5S)-5-(벤질옥시)-1-((벤질옥시)메틸)사이클로펜탄-1,2-다이올 및 (1R,2R,5S)-5-(벤질옥시)-1-((벤질옥시)메틸)사이클로펜탄-1,2-다이올. OsO4 샘플(0.1 M, 254.77 mL) 및 N-메틸-모르폴린-N-옥사이드(NMO)(12.93 g, 110.40 mmol, 11.65 mL)를 25℃에서 THF(400 mL) 및 H2O(62 mL) 중 (S)-(((5-(벤질옥시)사이클로펜트-1-엔-1-일)메톡시)메틸)벤젠(25 g, 84.92 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 25℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 반응물을 Na2SO3(200 g), H2O(500 mL) 및 EtOAc(1000 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 40 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 30 mL/분으로의 0 내지 30% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하여, 황색 오일로서 (1S,2S,5S)-5-(벤질옥시)-1-((벤질옥시)메틸)사이클로펜탄-1,2-다이올 및 (1R,2R,5S)-5-(벤질옥시)-1-((벤질옥시)메틸)사이클로펜탄-1,2-다이올(50 g, 89.64% 수율)을 얻었다. 이 반응을 2개의 배치로 설정하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.39-7.32 (m, 4H), 7.31-7.23 (m, 6H), 4.59-4.51 (m, 3H), 4.61 (s, 1H), 4.47-4.39 (m, 1H), 4.14 (br d, J = 2.6 ㎐, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.84 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 3.71 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 3.10 (s, 1H), 1.66-1.55 (m, 3H), 1.70 - 1.52 (m, 1H). ESI-MS: m/z 351.0 [M+Na]+.
단계 H. (1R,2S,5S)-2-(벤질옥시)-1-((벤질옥시)메틸)-5-(트라이틸옥시)사이클로펜탄-1-올. DCM(250 mL) 중 (1S,2S,5S)-5-(벤질옥시)-1-((벤질옥시)메틸)사이클로펜탄-1,2-다이올 및 (1R,2R,5S)-5-(벤질옥시)-1-((벤질옥시)메틸)사이클로펜탄-1,2-다이올(25 g, 76.13 mmol)에 AgNO3(25.86 g, 152.25 mmol) 및 2,4,6-트라이메틸피리딘(27.67 g, 228.38 mmol, 30.18 mL) 및 [클로로(다이페닐)메틸]벤젠(25.47 g, 91.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500 mL)로 켄칭하고, DCM(500 mL)으로 추출하고, 유기 층을 10% 아세트산(AcOH)(500 mL) 및 포화 NaHCO3 용액(500 mL)으로 세척하였다. 그 후에, 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 40 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 35 mL/분으로의 0 내지 15% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하여, 황색 오일로서 (1R,2S,5S)-2-(벤질옥시)-1-((벤질옥시)메틸)-5-(트라이틸옥시)사이클로펜탄-1-올(60 g, 55.93% 수율, 81% 순도)을 얻었다. 이 반응을 2개의 배치로 설정하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.46-7.23 (m, 25H), 4.52 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.06 (t, J = 6.9 ㎐, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.44-1.33 (m, 3H). LCMS:MS: m/z 593.2 [M+Na]+.
단계 I. ((((1S,2R,3S)-3-(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-2-플루오로사이클로펜틸)옥시)메탄트라이일)트라이벤젠. DCM(73 mL) 중 (1R,2S,5S)-2-(벤질옥시)-1-((벤질옥시)메틸)-5-(트라이틸옥시)사이클로펜탄-1-올(10 g, 17.52 mmol)에 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(DAST)(7.06 g, 43.80 mmol, 5.79 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 -15℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(600 mL)으로 세척하고, DCM(200 mL)으로 추출하였다. 생성된 용액을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 120 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 25 mL/분으로의 0 내지 5% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하여, 황색 오일로서 ((((1S,2R,3S)-3-(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-2-플루오로사이클로펜틸)옥시)메탄트라이일)트라이벤젠(3.6 g, 11.24% 수율, 94% 순도)을 얻었다. 이 반응을 3개의 배치로 설정하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.54-7.19 (m, 25 H), 4.50 - 4.45 (m, 4H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 1H), 2.03 -1.95 (m, 1H), 1.38 - 1.31 (m, 3H). 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ = -177.68 (s, 1F); LCMS: ESI-MS, m/z 595.1 [M+Na]+.
단계 J. (1S,2S,3S)-3-(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-2-플루오로사이클로펜탄-1-올. DCM(10 mL) 중 ((((1S,2R,3S)-3-(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-2-플루오로사이클로펜틸)옥시)메탄트라이일)트라이벤젠(3.5 g, 6.11 mmol)을 Et3SiH(1.25 g, 10.76 mmol, 1.72 mL) 및 TFA(696.81 mg, 6.11 mmol, 452.48 μL)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 TFA(348.41 mg, 3.06 mmol, 226.24 μL)를 첨가하고, 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(100 mL)으로 세척하고, 이어서 DCM(2 × 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 30 mL/분으로의 0 내지 30% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하여, 무색 오일로서 (1S,2S,3S)-3-(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-2-플루오로사이클로펜탄-1-올(3 g, 74.29% 수율, 100% 순도)을 얻었다. 이 반응을 2개의 배치로 설정하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ= 7.40-7.18 (m, 10H), 4.96 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 3H), 4.49-4.43 (m, 1H), 4.04-3.85 (m, 2H), 3.83-3.62 (m, 2H), 2.08-1.87 (m, 2H), 1.61-1.44 (m, 2H). LCMS:ESI-MS: m/z 352.9 [M+Na]+.
단계 K: (((1S,2R,3S)-3-(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-2-플루오로사이클로펜틸)옥시)(tert-부틸)다이메틸실란. DMF(10 mL) 중 (1S,2S,3S)-3-(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-2-플루오로사이클로펜탄-1-올(3.0 g, 9.08 mmol)의 용액에 이미다졸(3.71 g, 54.48 mmol) 및 tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드(TBSCl)(3.42 g, 22.70 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(50 mL)로 켄칭하고, EA(50 mL * 2)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 내지 10/1)로 정제하여, 무색 오일로서 (((1S,2R,3S)-3-(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-2-플루오로사이클로펜틸)옥시)(tert-부틸)다이메틸실란(3.96 g, 98.08% 수율)을 얻었다. LCMS: ESI-MS: m/z 445.2, [M+H]+, 467.1 [M+Na]+.
단계 L: (1S,2R,3S)-3-(( tert -부틸다이메틸실릴)옥시)-2-플루오로-2-(하이드록시메틸)사이클로펜탄-1-올. MeOH(100 mL) 중 (((1S,2R,3S)-3-(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-2-플루오로사이클로펜틸)옥시)(tert-부틸)다이메틸실란(2.0 g, 4.50 mmol)의 용액에 Pd/C(1.5 g, 10% 순도) 및 아세트산(HOAc)(675.27 mg, 11.24 mmol, 643.11 μL)을 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고, H2로 수회 퍼지하였다. 혼합물을 H2 벌룬(15 psi) 하에서 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 (PE)/에틸 아세테이트 = 100/1 내지 5/1)로 정제하여, 황색 오일로서 (1S,2R,3S)-3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-플루오로-2-(하이드록시메틸)사이클로펜탄-1-올(1.1 g, 92.49% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ = 4.29 - 4.10 (m, 2H), 3.91-3.67 (m, 2H), 2.28-2.13 (m, 1H), 2.11-1.97 (m, 1H), 1.65 (dddd, J = 1.8, 7.4, 12.6, 18.1 ㎐, 1H), 1.53 - 1.38 (m, 1H), 1.00 - 0.84 (m, 9H), 0.07 - -0.07 (m, 6H). 19F NMR (376 ㎒, CD3OD) δ = -185.71 (br, dd, J = 15.8, 28.2 ㎐, 1F).
단계 M: (1S,2R,3S)-3-(( tert -부틸다이메틸실릴)옥시)-2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-플루오로사이클로펜탄-1-올. DMF(5 mL) 중 (1S,2R,3S)-3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-플루오로-2-(하이드록시메틸)사이클로펜탄-1-올(1.1 g, 4.16 mmol)의 용액에 이미다졸(1.13 g, 16.64 mmol) 및 TBSCl(940.55 mg, 6.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(5 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(EA)(2 × 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 내지 10/1)로 정제하여, 무색 오일로서 (1S,2R,3S)-3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-플루오로사이클로펜탄-1-올(0.912 g, 57.89% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 4.43 - 4.20 (m, 1H), 4.20 - 3.96 (m, 2H), 3.05 (br, s, 1H), 2.37-2.17 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.80-1.66 (m, 1H), 1.60-1.40 (m, 1H), 1.37-1.22 (m, 1H), 1.02-0.83 (m, 18H), 0.25-0.01 (m, 12H). 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ= -179.49 (s, 1F).
단계 N: (2S,3S)-3-(( tert -부틸다이메틸실릴)옥시)-2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-플루오로사이클로펜탄-1-온. DCM(15 mL) 중 (1S,2R,3S)-3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-플루오로사이클로펜탄-1-올(760 mg, 2.01 mmol)의 용액에 1,1,1-트라이아세톡시-1,1-다이하이드로-1,2-벤즈요오도옥솔-3(1H)-온(데스-마틴 퍼요오디난 또는 DMP)(1.70 g, 4.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 EA/PE(10 mL, 10/1) 중에서 교반하고, 여과하였다. 여과액을 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/0 내지 30/1)로 정제하여, 무색 오일로서 (2S,3S)-3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-플루오로사이클로펜탄-1-온(0.750 g, 99.21% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 4.54 - 4.42 (m, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 2.60 - 2.44 (m, 1H), 2.27 - 2.09 (m, 2H), 2.09 - 1.92 (m, 1H), 0.88 (d, J = 4.5 ㎐, 18H), 0.15-0.05 (m, 12H). 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ = -182.78 (s, 1F).
단계 O: tert -부틸(((1S,2S)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-플루오로-5-메틸렌사이클로펜틸)메톡시)다이메틸실란. 톨루엔(5 mL) 중 메틸 (트라이페닐)포스포늄 브로마이드(2.13 g, 5.97 mmol)의 용액에 칼륨 2-메틸부탄-2-올레이트(3.02 g, 5.97 mmol, 3.47 mL, 25% 순도)를 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 톨루엔(4 mL) 중 (2S,3S)-3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-플루오로사이클로펜탄-1-온(750 mg, 1.99 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(30 mL)으로 켄칭하고, EA(50 mL * 2)로 추출하였다. 생성된 용액을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 저압에서 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, PE)를 수행하여, 무색 오일로서 tert-부틸(((1S,2S)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-플루오로-5-메틸렌사이클로펜틸)메톡시)다이메틸실란(686 mg, 91.95% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 5.30-5.24 (m, 1H), 5.16 (td, J = 2.1, 4.3 ㎐, 1H), 4.22 (td, J = 5.9, 11.1 ㎐, 1H), 3.82 - 3.58 (m, 2H), 2.64-2.47 (m, 1H), 2.21/2.16 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.88-1.68 (m, 1H), 0.93-0.83 (m, 18H), 0.14-0.00 (m, 12H). 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ -182.77 (s, 1F).
단계 P: (1S,3S,4S)-4-(( tert -부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜탄-1-올 및 (1R,3S,4S)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜탄-1-올. DCM(3 mL) 중 CH3COOH(6.73 mg, 112.10 μmol, 6.41 μL)의 용액에 25℃에서 이산화셀레늄(12.44 mg, 112.10 μmol) 및 2-하이드로퍼옥시-2-메틸프로판(5.5 M, 407.62 μL)을 첨가하고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. DCM(2 mL) 중 tert-부틸(((1S,2S)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-플루오로-5-메틸렌사이클로펜틸)메톡시)다이메틸실란(420 mg, 1.12 mmol)을 첨가하고, 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM(5 mL)으로 희석시키고, 1.0 g의 실리카 겔을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 200/1 내지 20/1)로 정제하여 하기를 얻었다: 무색 오일로서의 (1S,3S,4S)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜탄-1-올(98 mg, 22.38% 수율): 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 5.54-5.45 (m, 2H), 4.74 (br, t, J = 5.8 ㎐, 1H), 4.43 (td, J = 5.4, 7.7 ㎐, 1H), 3.86 - 3.57 (m, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 1.89 -1.74 (m, 1H), 0.89 (d, J = 3.0 ㎐, 18H), 0.18 - -0.05 (m, 12H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ = -167.29 (s, 1F); 및 무색 오일로서의 (1R,3S,4S)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜탄-1-올(50 mg, 11.84% 수율): 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 5.62 (dd, J = 1.1, 3.3 ㎐, 1H), 5.49 (dd, J = 1.8, 2.6 ㎐, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 4.33 (br d, J = 9.7 ㎐, 1H), 3.67 (dd, J = 11.7,13.2 ㎐, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 1H), 2.76 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.97- 1.82 (m, 1H), 0.89 (d, J = 3.1 ㎐, 18H), 0.15 - -0.04 (m, 12H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ= -167.63 (br, 1F).
방법 B:
(1R,3S,4S)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜탄-1-올.
단계 A: (1R,3S,4S)-4-(( tert -부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸 4-니트로벤조에이트. THF(2 mL) 중 (1S,3S,4S)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜탄-1-올(방법 A, 단계 P로부터의 생성물, 185 mg, 473.53 μmol) 및 파라-니트로벤조산(PNBA)(126.62 mg, 757.66 μmol)의 용액에 0℃에서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트(DIAD)(287.26 mg, 1.42 mmol, 276.21 μL) 및 트라이페닐포스핀(PPh3)(372.60 mg, 1.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EA = 100/1 내지 70/1)로 정제하여, 무색 오일로서 (1R,3S,4S)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸 4-니트로벤조에이트(150 mg, 58.68% 수율)를 얻었다. LCMS: ESI-MS: m/z 562.2 [M+Na]+.
단계 B: (1R,3S,4S)-4-(( tert -부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜탄-1-올. (1R,3S,4S)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸 4-니트로벤조에이트(75 mg, 138.94 μmol)를 NH3(CH3OH 중 7 M, 2 mL)로 처리하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EA = 100/1 내지 70/1)로 정제하여, 무색 오일로서 (1R,3S,4S)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜탄-1-올(51 mg, 46.98% 수율)을 얻었다.
중간체 3: (3R,4S)-4-(벤질옥시)-3-((벤질옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜탄-1-올.
Figure pct00255
단계 A: (2R,3S)-3-(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-2-플루오로사이클로펜탄-1-온. 데스-마틴 퍼요오디난(3.72 g, 8.78 mmol)을 DCM(20 mL) 중 (1S,2S,3S)-3-(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-2-플루오로사이클로펜탄-1-올(중간체 2, 단계 J로부터의 생성물, 1.45 g, 4.39 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 28℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2 × 100 mL)로 세척하였다. 생성된 유기 층을 분리하고, 포화 중탄산나트륨 용액(150 mL) 및 염수(80 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 생성된 용액을 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20 mL/분으로의 0 내지 10% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하여, 무색 오일로서 (2R,3S)-3-(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-2-플루오로사이클로펜탄-1-온(1.29 g, 89.51% 수율)을 얻었다. ESI-MS: m/z 351.0 [M+Na]+.
단계 B: ((((1R,2S)-2-(벤질옥시)-1-플루오로-5-메틸렌사이클로펜틸)메톡시)메틸)벤젠. 톨루엔(16 mL) 중 메틸 (트라이페닐)포스포늄 브로마이드(2.77 g, 7.77 mmol)의 용액에 칼륨 2-메틸부탄-2-올레이트(3.92 g, 7.77 mmol, 4.51 mL, 25% 순도)를 25℃에서 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 톨루엔(6 mL) 중 (2R,3S)-3-(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-2-플루오로사이클로펜탄-1-온(850.00 mg, 2.59 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 25℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액(50 mL)으로 켄칭하고, EA(20 mL * 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20 mL/분으로의 0 내지 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하여, 무색 오일로서 ((((1R,2S)-2-(벤질옥시)-1-플루오로-5-메틸렌사이클로펜틸)메톡시)메틸)벤젠(798 mg, 94.45% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.36-7.23 (m, 10 H), 5.34-5.28 (m, 1H), 5.22-5.17 (m, 1H), 4.67-4.58 (m, 4H), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 2.53-2.44 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H). LCMS: ESI-MS: m/z 349.1 [M+ Na]+.
단계 C: (3R,4S)-4-(벤질옥시)-3-((벤질옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜탄-1-올.
DCM(4 mL) 중 SeO2(13.26 mg, 119.48 μmol)의 용액에 25℃에서 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드(TBHP)(5.5 M, 434.49 μL) 및 CH3COOH(4.78 mg, 79.66 μmol, 4.56 μL)를 첨가하고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. DCM(2 mL) 중 ((((1R,2S)-2-(벤질옥시)-1-플루오로-5-메틸렌사이클로펜틸)메톡시)메틸)벤젠(260.00 mg, 796.56 μmol)을 첨가하고, 50시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(6 mL)으로 희석시키고, 2 g의 실리카 겔을 첨가하였다. 혼합물을 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 30/1 내지 8/1)로 정제하여, 무색 오일로서 (3R,4S)-4-(벤질옥시)-3-((벤질옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜탄-1-올(0.115 g, 42.16% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ= 7.41-7.18 (m, 10H), 5.74-5.47 (m, 2H), 4.84-4.55 (m, 5H), 4.41-4.23 (m, 1H), 3.93-3.43 (m, 3H), 2.38-2.17 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H). LCMS: ESI-MS: m/z 365.1 [M+Na]+.
중간체 4. N,N-다이-BOC-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민.
Figure pct00256
단계 A: N,N,N-트라이-BOC-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민. THF(10 mL) 중 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(500 mg, 3.73 mmol)의 용액에 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)(45.54 mg, 372.75 μmol) 및 다이-tert-부틸 다이카르보네이트(Boc2O)(4.07 g, 18.64 mmol, 4.28 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 EA(10 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 0.5 N HCl(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 25 mL/분으로의 0 내지 30% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(0.68 g, 41.99% 수율, 100% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ = 8.85 (s, 1H), 7.90 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 6.63 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 1.70 (s, 9H), 1.42-1.31 (m, 18H). LCMS: ESI-MS: m/z 435.2, [M+H]+; 457.1 [M+Na]+.
단계 B: N,N-다이-BOC-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민. MeOH(20 mL) 중 N,N,N-트라이-BOC-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.650 g, 1.50 mmol)의 용액에 포화 NaHCO3 수용액(10 mL)을 첨가하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, EA(10 mL * 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20 mL/분으로의 0 내지 30% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하여, 흰색 고체로서 N,N-다이-BOC-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(366 mg, 73.17% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ = 8.65 (s, 1H), 7.55 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.49 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 1.46-1.27 (m, 18H).
중간체 5: 2-아이소부티르아미도-9H-퓨린-6-일 다이페닐카르바메이트.
Figure pct00257
단계 A: N-(6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-2-일)아이소부티르아미드. DMF(50 mL) 중 2-아미노-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-온(5 g, 33.08 mmol)의 용액에 N2 하에서 30℃에서 아이소부티르산 무수물(14.13 g, 89.33 mmol, 14.81 mL)을 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 155℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하여 백색 고체를 얻었다. 여과된 케이크를 EtOH/H2O(1:1, 50 mL * 3)로 세척하고, 감압 하에서 건조시켰다. N-(6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-2-일)아이소부티르아미드(13.7 g, 2개의 배치, 61.93 mmol, 93.59% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ = 13.26 (br, 1H), 12.06 (br, 1H), 11.52 (br, 1H), 8.01 (s, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 1.12 - 1.10 (m, 6H).
단계 B: N-(9-아세틸-6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-2-일)아이소부티르아미드. DMF(20 mL) 중 N-(6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-2-일)아이소부티르아미드(3.6 g, 16.27 mmol)의 용액에 N2 하에서 30℃에서 아세틸 아세테이트(4.32 g, 42.31 mmol, 3.96 mL)를 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발에 의해 완전히 제거하여 백색 고체를 얻었다. 잔류물을 EtOH(20 mL) 중에 현탁시키고, 여과하고, 침전물을 EtOH(5 mL * 3)로 세척하여 백색 고체를 얻었다. N-(9-아세틸-6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-2-일)아이소부티르아미드(2.9 g, 11.02 mmol, 67.69% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ = 12.28 (br, 1H), 11.72 (br, 1H), 8.46 (s, 1H), 2.83 -2.74 (m, 4H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
단계 C: 9-아세틸-2-아이소부티르아미도-9H-퓨린-6-일 다이페닐카르바메이트. 피리딘(60 mL) 중 N-(9-아세틸-6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-2-일)아이소부티르아미드(2.9 g, 11.02 mmol)의 현탁액에 N2 하에서 25℃에서 N,N-다이아이소프로필에틸아민(후니그 염기(
Figure pct00258
base) 또는 DIPEA 또는 DIEA)(2.85 g, 22.03 mmol, 3.84 mL)을 한꺼번에 첨가하였다. 다이페닐카르밤산 클로라이드(2.81 g, 12.12 mmol)를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(4 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발에 의해 완전히 제거하여 갈색 고체를 얻었다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 9-아세틸-2-아이소부티르아미도-9H-퓨린-6-일 다이페닐카르바메이트(6 g, 조 생성물)를 갈색 고체로서 얻었다.
단계 D: 2-아이소부티르아미도-9H-퓨린-6-일 다이페닐카르바메이트. EtOH(40 mL) 및 H2O(40 mL) 중 9-아세틸-2-아이소부티르아미도-9H-퓨린-6-일 다이페닐카르바메이트(5.05 g, 11.02 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하여 갈색 고체를 얻었다. 잔류물을 EtOH(30 mL) 중에 현탁시키고, 여과하고, 여과된 케이크를 EtOH(10 mL * 3)로 세척하여 백색 고체를 얻었다. 2-아이소부티르아미도-9H-퓨린-6-일 다이페닐카르바메이트(3.9 g, 9.37 mmol, 84.98% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO) δ = 10.59 (br, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 11H), 2.80 - 7.77 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.07 (s, 3H).
중간체 6: 3-벤조일-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온.
Figure pct00259
단계 A: 1,3-다이벤조일-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온. CH3CN(100 mL) 중 5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(5 g, 39.65 mmol)의 용액에 N2 하에서 30℃에서 피리딘(14.70 g, 185.84 mmol, 15.00 mL)을 한꺼번에 첨가하였다. 벤조일 클로라이드(BzCl)(19.51 g, 138.76 mmol, 16.12 mL)를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여 황색 오일을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1 내지 1:1)로 정제하여, 담황색 고체로서 1,3-다이벤조일-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(25 g, 2개의 배치, 74.78 mmol, 94.30% 수율)을 얻었다. LCMS: ESI-MS: m/z= 357.0 [M+Na]+.
단계 B: 3-벤조일-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온. 다이옥산(40 mL) 중 1,3-다이벤조일-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(6 g, 17.95 mmol)의 용액에 N2 하에서 30℃에서 K2CO3(0.5 M, 17.95 mL)를 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 다이옥산을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴(5 mL) 및 물(50 mL)로부터 재결정화함으로써 정제하여, 백색 고체로서 3-벤조일-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(3.8 g, 16.51 mmol, 91.97% 수율, 100% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 11.40 (bs, 1H), 7.94 (br, d, J = 7.6 ㎐, 2H), 7.77 - 7.76 (m, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 3H), 1.82 (s, 3H). LCMS: ESI-MS: m/z= 252.9 [M+Na]+.
중간체 7. ((1S,3R,5S)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-하이드록시-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트.
Figure pct00260
단계 A: (4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)다이하이드로푸란-2(3H)-온. H2O(400 mL) 중 (4S,5R)-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2,4-다이올(35 g, 260.94 mmol)의 용액에 0℃에서 Br2(125.10 g, 782.82 mmol, 40.36 mL)를 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 Na2SO3(고체)를 첨가하여 켄칭하고, 투명한 황색 용액을 얻었으며, 이것을 35℃에서 감압에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOH(500 mL) 중에 용해시키고, Na2SO3(고체)를 사용하여 pH = 7로 조정하고, 이어서 여과하였다. 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/EtOH(900 mL/300 mL) 중에 용해시키고, 25℃에서 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 진공 중에서 농축시켜, 무색 오일로서 조 (4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)다이하이드로푸란-2(3H)-온(126 g, 953.72 mmol, 91.37% 수율)을 얻었다. (4개의 배치). 1H NMR (400 ㎒, D2O) δ = 4.53-4.45 (m, 2H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 7.0, 18.6 ㎐, 1H), 2.58-2.45 (m, 1H).
단계 B: (2R,3S)-5-옥소-2-((피발로일옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 피발레이트. 피리딘(60 mL) 중 (4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)다이하이드로푸란-2(3H)-온(20 g, 151.38 mmol)의 용액에 0℃에서 2,2-다이메틸프로파노일 클로라이드(41.98 g, 348.18 mmol, 42.84 mL)를 적가하였다. 혼합물을 45℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(40 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EA(100 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 H2O(100 mL * 2)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래프(PE/EA = 35/1 내지 5/1)로 정제하여, 백색 고체로서 (2R,3S)-5-옥소-2-((피발로일옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 피발레이트(35 g, 116.53 mmol, 76.98% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 5.25 (td, J = 1.7, 7.4 ㎐, 1H), 4.63 (dt, J = 1.4, 3.1 ㎐, 1H), 4.41-4.34 (m, 1H), 4.31-4.24 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 7.6, 18.9 ㎐, 1H), 2.61 (dd, J = 1.8, 18.7 ㎐, 1H), 1.22-1.18 (m, 18H).
단계 C: (2R,3S)-5-하이드록시-2-((피발로일옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 피발레이트. THF(100 mL) 중 (2R,3S)-5-옥소-2-((피발로일옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 피발레이트(10 g, 33.29 mmol)의 용액에 -60℃에서 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H, DIBAL)(1 M, 99.88 mL, 3 eq.)를 첨가하고, -60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 -30℃에서 MeOH(50 mL)로 켄칭하고, EA(100 mL)로 희석시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래프(PE/EA = 30/1 내지 3/1)로 정제하여, 무색 오일로서 (2R,3S)-5-하이드록시-2-((피발로일옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 피발레이트(4.2 g, 13.89 mmol, 41.72% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 5.59-5.65 (m, 1H), 5.12-5.23 (m, 1H), 4.38-4.39 (m, 1H), 4.13-4.24 (m, 2H), 2.33-2.39 (m, 1H), 2.04-2.07 (m, 1H), 1.19-1.26 (m, 18H). LCMS: ESI-MS: m/z= 604.3 [2M + H]+.
단계 D: (2R,3S)-2,5-다이하이드록시헵트-6-인-1,3-다이일 비스(2,2-다이메틸프로파노에이트). THF(40 mL) 중 (2R,3S)-5-하이드록시-2-((피발로일옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 피발레이트(4.2 g, 13.89 mmol)의 용액에 -78℃에서 브로모에티닐 마그네슘(0.5 M, 83.34 mL)을 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(50 mL)을 첨가하여 켄칭하여 pH = 7을 달성하였다. 생성된 혼합물을 EA(30 mL)로 추출하고, 염수(2 * 30 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 15/1 내지 3/1)로 정제하여, 무색 오일로서 (2R,3S)-2,5-다이하이드록시헵트-6-인-1,3-다이일 비스(2,2-다이메틸프로파노에이트)(4 g, 12.18 mmol, 87.69% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 5.03-5.11 (m, 1 H), 4.34-4.56 (m, 1 H), 4.21-4.25 (m, 1 H), 4.11-4.16 (m, 1 H), 3.94-3.99 (m, 1 H), 2.95-3.02 (br, s, 1 H), 2.46-2.49 (dd, J = 6.15, 2.13 ㎐, 1 H), 1.98-2.25 (m, 3 H), 1.20-1.23 (m, 18 H). LCMS: ESI-MS: m/z= 351.1 [M+Na]+.
단계 E: (2R,3S)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-하이드록시헵트-6-인-1,3-다이일 비스(2,2-다이메틸프로파노에이트). DMF(6 mL) 중 (2R,3S)-2,5-다이하이드록시헵트-6-인-1,3-다이일 비스(2,2-다이메틸프로파노에이트)(4 g, 12.18 mmol)의 용액에 이미다졸(2.49 g, 36.54 mmol) 및 tert-부틸-클로로-다이메틸-실란(2.75 g, 18.27 mmol, 2.24 mL)을 첨가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(10 mL)로 켄칭하고, EA(30 mL)로 추출하였다. 생성된 용액을 염수(15 mL * 2)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 35/1 내지 3/1)로 정제하여, 황색 오일로서 (2R,3S)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-하이드록시헵트-6-인-1,3-다이일 비스(2,2-다이메틸프로파노에이트)(2.5 g, 5.65 mmol, 46.37% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 5.03-5.15 (m, 1 H), 4.40-4.53 (m, 1 H), 4.06-4.17 (m, 2 H), 3.96-4.01 (m, 1 H), 2.73-2.91 (m, 1 H), 2.42-2.45 (dd, J = 11.04, 2.26 ㎐, 1 H), 2.02-2.20 (m, 2 H), 1.19-1.27 (m, 18 H), 0.89-0.91 (m, 9 H), 0.09 - 0.19 (m, 6 H). LCMS: ESI-MS: m/z= 465.1 [M+Na]+.
단계 F: (3S)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-옥소헵트-6-인-1,3-다이일 비스(2,2-다이메틸프로파노에이트). DCM(100 mL) 중 (2R,3S)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-하이드록시헵트-6-인-1,3-다이일 비스(2,2-다이메틸프로파노에이트)의 용액에 0℃에서 데스-마틴 퍼요오디난(45.99 g, 108.44 mmol, 33.57 mL)을 첨가하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 및 Na2SO3 용액(1:1, 100 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 염수(100 mL * 2)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(PE/EA = 250/1 내지 20/1)으로 정제하여, 무색 오일로서 (3S)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-옥소헵트-6-인-1,3-다이일 비스(2,2-다이메틸프로파노에이트)(15 g, 34.04 mmol, 94.18% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 5.24-5.10 (m, 1H), 4.53-4.40 (m, 1H), 4.23-3.98 (m, 1H), 3.00-2.86 (m, 1H), 2.79-2.64 (m, 1H), 2.41/2.27 (m, 1H), 2.24-2.00 (m, 2H), 1.24-1.02 (m, 18H), 0.88-0.70 (m, 9H), 0.15-0.07 (m, 6H). LCMS: ESI-MS: m/z= 463.2 [M+Na]+.
단계 G: (3S)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-메틸렌헵트-6-인-1,3-다이일 비스(2,2-다이메틸프로파노에이트). THF(2.5 mL) 중 브로모 메틸 트라이페닐포스포란(648.55 mg, 1.82 mmol)의 용액에 N2 하에서 0℃에서 n-BuLi(2.5 M, 680.82 μL)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. THF(2.5 mL) 중 (3S)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-옥소헵트-6-인-1,3-다이일 비스(2,2-다이메틸프로파노에이트)(0.5 g, 1.13 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액(2 mL)으로 서서히 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EA(20 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공 중에서 농축시켜 흑색 오일을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 내지 20/1)로 정제하여, 무색 오일로서 (3S)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-메틸렌헵트-6-인-1,3-다이일 비스(2,2-다이메틸프로파노에이트)(0.3 g, 683.88 μmol, 60.27% 수율)를 얻었다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 5.33 (dd, J = 4.2, 9.3 ㎐, 1H), 5.17-5.01 (m, 2H), 4.54-4.43 (m, 2H), 4.33 (ddd, J = 2.1, 6.0, 8.3 ㎐, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.08-1.89 (m, 2H), 1.19-0.99 (m, 18H), 0.84-0.70 (m, 9H), 0.02 (d, J = 13.0 ㎐, 6H). LCMS: ESI-MS: m/z= 461.2 [M+Na]+.
단계 H: (1S)-3-(( tert -부틸다이메틸실릴)옥시)-1-((R)-2-((피발로일옥시)메틸)옥시란-2-일)펜트-4-인-1-일 피발레이트. DCM(20 mL) 중 (3S)-5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-메틸렌헵트-6-인-1,3-다이일 비스(2,2-다이메틸프로파노에이트)(1.3 g, 2.96 mmol)의 용액에 0℃에서 메타-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA)(1.80 g, 8.89 mmol, 85% 순도)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(15 mL)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액(10 mL)으로 켄칭하였다. 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 70/1 내지 20/1)로 정제하여, 무색 오일로서 (1S)-3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-((R)-2-((피발로일옥시)메틸)옥시란-2-일)펜트-4-인-1-일 피발레이트(1 g, 2.20 mmol, 74.2% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 5.22-5.07 (m, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.26-1.18 (m, 18H), 0.93-0.85 (m, 9H), 0.12 (d, J = 10.0 ㎐, 6H). LCMS: ESI-MS: m/z= 455.2 [M+H]+.
단계 I: ((1S,3R,5S)-3-(( tert -부틸다이메틸실릴)옥시)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트. THF(70 mL) 중 Zn(2.59 g, 39.59 mmol) 및 Cp2TiCl2(3.28 g, 13.19 mmol, 3 eq.)의 혼합물을 Ar 하에서 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(90 mL) 중 (1S)-3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-((R)-2-((피발로일옥시)메틸)옥시란-2-일)펜트-4-인-1-일 피발레이트(2 g, 4.40 mmol)를 Ar 하에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(50 mL)으로 켄칭하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EA(60 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 35 mL/분으로의 0 내지 6.7% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하여 하기를 얻었다: 무색 오일로서의 ((1S,3R,5S)-3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.55 g, 1.20 mmol, 13.69% 수율); 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 5.33 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.15-5.13 (m, 1H), 5.12 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 4.51-4.41 (m, 1H), 4.14-4.01 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.54-2.44 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 1H), 1.20-1.16 (m, 12H), 0.93-0.87 (m, 12H), 0.12-0.06 (m, 9H); LCMS: ESI-MS: m/z= 479.3 [M+H]+; 및 무색 오일로서의 ((1R,3R,5S)-3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(1.8 g, 3.94 mmol, 44.80% 수율).
단계 J: ((1S,3R,5S)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트. DCM(12 mL) 중 ((1S,3R,5S)-3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(1.1 g, 2.41 mmol)의 용액에 AgNO3(818.32 mg, 4.82 mmol, 810.21 μL), 2,4,6-트라이메틸피리딘(콜리딘)(583.76 mg, 4.82 mmol, 636.60 μL) 및 4,4'-다이메톡시트라이틸 클로라이드(DMTrCl)(1.22 g, 3.61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH(1 mL)로 켄칭하고, 용매를 저압에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 22 mL/분으로의 0 내지 5% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하여, 백색 포말로서 ((1S,3R,5S)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(1.38 g, 1.82 mmol, 75.48% 수율, 100% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.27-7.43 (m, 7 H), 7.17-7.24 (m, 2 H), 6.78-6.81 (m, 4 H), 5.26-5.45 (m, 2 H), 5.04-5.08 (dd, J = 9.16, 6.40 ㎐, 1 H), 4.45-4.50 (m, 1 H), 4.24-4.26 (d, J = 11.04 ㎐, 1 H), 3.95-4.01 (m, 1 H), 3.78 (s, 6 H), 3.37-3.39 (d, J = 9.03 ㎐, 1 H), 3.21-3.23 (d, J = 9.29 ㎐, 1 H), 2.34-2.40 (dt, J = 12.55, 6.53 ㎐, 1 H), 1.66-1.73 (dt, J = 12.05, 8.91 ㎐, 1 H), 1.06-1.14 (m, 9 H), 0.89-1.04 (m, 18 H), 0.05-0.12 (m, 6 H). LCMS: ESI-MS: m/z= 781.4 [M+Na]+.
단계 K: ((1S,3R,5S)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-하이드록시-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트. ((1S,3R,5S)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(1.38 g, 1.82 mmol)를 25℃에서 1.5시간 동안 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)(1 M, 5.45 mL)로 처리하였다. 혼합물을 EA(50 mL)로 추출하고, 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 35 mL/분으로의 3 내지 17% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하여, 무색 오일로서 ((1S,3R,5S)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-하이드록시-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.989 g, 1.49 mmol, 81.84% 수율, 97% 순도)를 얻었다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3), δ =7.40-7.39 (m, 2H), 7.29 -7.21 (m,7H), 6.82-6.80 (m, 4H), 5.47-5.42 (m, 2H), 5.15-5.11 (m, 1H), 4.53-4.47 (m, 2H), 4.22-4.06 (m, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.42-3.32 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 1H), 1.80- 1.71 (m, 1H), 1.14 (s, 9H), 0.97 (s, 9H). LCMS: ESI-MS: m/z= 667.2 [M+Na]+.
중간체 8. 1-((4S,5R)-5-((S)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)프로프-2-인-1-일)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)-2-((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)에탄-1-온.
Figure pct00261
단계 A. 1-((4S,5R)-5-((R)-1-하이드록시-2-((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)에틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)프로프-2-인-1-올. 건성 2,3-O-아이소프로필리덴-베타-D-리보푸라노스(문헌[Mandal, Sukhendu B. and Achari, Basude Synthetic Communications, 23(9), 1239-44; 1993]에 따라 제조됨)(7.6 g, 16 mmol)를 THF 중 0.5 M 에티닐 마그네슘 브로마이드 160 mL 중에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 그대로 두었다. 반응물을 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 NaSO4로 건조시키고, 증발시키고, 10% 내지 40%의 헥산 중 EtOAc의 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 단일 이성질체로서 7.47 g의 표제 화합물(93.7%)을 얻었다. 1H-NMR (dmso-d6) δ: 7.44-7.40 (m, 4H), 7.38-7.28 (m, 8H), 6.84-6.82 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.42-4.40 (d, 1H), 4.18-3.90 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.21 (s, 1H), 3.08-2.98 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
단계 B. (1R)-1-((4R,5R)-5-(1-(( tert -부틸다이메틸실릴)옥시)프로프-2-인-1-일)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)-2-((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)에탄-1-올. 건성 DMF(100 mL) 중 1-((4S,5R)-5-((R)-1-하이드록시-2-((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)에틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)프로프-2-인-1-올(7.3 g, 15 mmol)의 용액에 이미다졸(1.5 g, 22.5 mmol) 및 TBSCl(3.4 g, 22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 그대로 두고, 물로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 NaSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, 0% 내지 25%의 헥산 중 EtOAc의 구배를 사용함)를 수행하여 표제 화합물(7.8 g, 86%)을 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d 6) δ: 7.45-7.41 (m, 4H), 7.36-7.24 (m, 8H), 6.88-6.82 (m, 2H), 5.30 (br.s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.20-3.95 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.36 (s, 1H), 3.05-2.95 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
단계 C. 1-((4S,5R)-5-((S)-1-(( tert -부틸다이메틸실릴)옥시)프로프-2-인-1-일)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)-2-((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)에탄-1-온. DCM(70 mL) 중 (1R)-1-((4R,5R)-5-(1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)프로프-2-인-1-일)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)-2-((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)에탄-1-올(7.8 g, 13 mmol) 및 데스-마틴 퍼요오디네이트(8.3 g, 20 mmol)를 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2S2O3 및 NaHCO3의 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 NaSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, 0% 내지 25%의 헥산 중 EtOAc의 구배를 사용함)를 수행하여 표제 화합물(6.6 g, 85%)을 얻었다. 1H-NMR (dmso-d6) δ: 7.40-7.20 (m, 12H), 6.88-6.81 (m, 2H), 4.60 (d, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.19 (s, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
중간체 9. (6aS,8R,9aS)-8-하이드록시-2,2,4,4-테트라아이소프로필-7-메틸렌테트라하이드로사이클로펜타[f][1,3,5,2,4]트라이옥사다이실로신-6a(6H)-카르보니트릴.
Figure pct00262
단계 A. tert-부틸(((S)-1-((4R,5R)-5-(3-((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)프로프-1-엔-2-일)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)프로프-2-인-1-일)옥시)다이메틸실란. 0℃로 냉각된 THF(12 mL, 0.87 M) 중 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(3.69 g, 10.3 mmol)의 현탁액에 n-부틸리튬(n-BuLi)(2.5 M 헥산, 3.8 mL, 9.49 mmol)을 적가하였다. 0℃에서 30분 후에, THF(18.8 mL, 0.100 M) 중 1-((4S,5R)-5-((S)-1-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)프로프-2-인-1-일)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)-2-((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)에탄-1-온(중간체 8, 1.07 g, 1.88 mmol)의 용액을 캐뉼러를 통해 적가하였다. 불균질한 황색 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이제는 갈색인 불균질한 용액을 0℃로 냉각시키고, MeOH 및 염수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 정제(FCC, SiO2, 0 내지 15% EtOAc/헥산)를 수행하여, 무색 오일로서 tert-부틸(((S)-1-((4R,5R)-5-(3-((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)프로프-1-엔-2-일)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)프로프-2-인-1-일)옥시)다이메틸실란(0.97 g, 91%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.46-7.20 (m, 12H), 6.83-6.81 (m, 2H), 5.42 (d, J = 0.8, 1H), 4.76 (d, J = 6.0, 1H), 4.22 (dd, J = 7.2, 2.0, 1H), 3.92 (dd, J = 7.2, 5.6, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (d, J = 12, 1H), 3.59 (d, J =12, 1H), 2.36 (d, J = 2.0, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.76 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), -0.05 (s, 3H).
단계 B. tert-부틸(((1S)-1-((4R,5S)-5-(2-(((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)메틸)옥시란-2-일)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)프로프-2-인-1-일)옥시)다이메틸실란. 0℃로 냉각된 CH2Cl2(58 mL, 0.15 M) 중 tert-부틸(((S)-1-((4R,5R)-5-(3-((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)프로프-1-엔-2-일)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)프로프-2-인-1-일)옥시)다이메틸실란(4.74 g, 7.92 mmol)의 용액에 3-클로로퍼벤조산(2.13 g, 9.50 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 무색 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3(포화 수용액)로 켄칭하고, 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 조 황색 오일을 얻었다. 정제(FCC, SiO2, 0 내지 15% EtOAc/헥산)를 수행하여 tert-부틸(((1S)-1-((4R,5S)-5-(2-(((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)메틸)옥시란-2-일)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)프로프-2-인-1-일)옥시)다이메틸실란, 무색 오일로서의 주(major) 에폭사이드(2.93 g, 60%) 및 무색 오일로서의 부(minor) 에폭사이드(1.38 g, 28%)를 얻었다. 주 에폭사이드: 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.47-7.44 (m, 4H), 7.35-7.21 (m, 8H), 6.84-6.82 (m, 2H), 4.83 (d, J = 5.6, 1H), 4.38 (dd, J = 6.4, 2.0, 1H), 3.96 (t, J = 6.0, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.61 (d, J = 11, 1H), 3.18 (d, J = 5.2, 1H), 3.12 (d, J = 10, 1H), 2.78 (d, J = 5.2, 1H), 2.32 (d, J = 1.6, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 0.78 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
단계 C. ((3aR,4S,6S,6aR)-6-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-4-(((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)메틸)-2,2-다이메틸-5-메틸렌테트라하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)메탄올. RBF(주: 사용된 모든 RBF를 히트 건(heat gun)으로 진공 하에서 건조시키고, Ar(g)의 스트림 하에서 냉각시키고, THF를 탈기함)에 아르곤 하에서 다이(사이클로펜타다이에닐)티타늄(IV) 다이클로라이드(Cp2TiCl2)(2.41 g, 9.40 mmol)를 장입하고, 5 내지 10분 동안 건조-교반하고, 이어서 소기하고, Ar(g)로 충전하였다. 고체를 교란시키지 않도록 주의하면서, 이 공정을 3회 반복하였다. 탈기된 THF(63 mL, 0.15 M)를 첨가하고, 생성된 Cp2TiCl2의 THF 용액을 소기하고, Ar로 재충전하고, 이 공정을 3회 반복하였다. 다음으로, 아연(1.84 g, 28.2 mmol)을 첨가하고, 1회 다시 첨가하고, 생성된 불균질한 용액을 1회 또는 2회 탈기하였다. 생성된 암록색 용액을 1시간 동안 교반하였다. 탈기된 THF(31.3 mL, 0.10 M) 중 tert-부틸(((1S)-1-((4R,5S)-5-(2-(((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)메틸)옥시란-2-일)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)프로프-2-인-1-일)옥시)다이메틸실란(1.93 g, 3.13 mmol)의 용액을 캐뉼러를 통해 느린 스트림으로 첨가한 후, 2회 헹구었다. 생성된 암청색 용액을 출발 물질의 첨가 후 최종 시간 동안 탈기하고, 24시간 동안 교반하고, 그 시간 동안 그것은 매우 어두운 청색 용액이 되었다. 0℃로 냉각된 이 강렬한 청색 용액에 50 mL의 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 유기 층을 제거하고, EtOAc(2회 또는 3회)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 황색 포말형 오일을 얻었다. 이 조 오일, ((3aR,4S,6S,6aR)-6-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-4-(((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)메틸)-2,2-다이메틸-5-메틸렌테트라하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)메탄올을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.38-7.36 (m, 4H), 7.29-7.19 (m, 8H), 6.83-6.80 (m, 2H), 5.29 (d, J = 2.0, 1H), 4.90 (d, J = 2.8, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.58 (t, J = 5.6, 1H), 4.45 (d, J = 5.6, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 9.6, 4.8, 1H), 3.65 (dd, J = 9.6, 9.6, 1H), 3.29 (d, J = 8.4, 1H), 3.16 (d, J = 8.4, 1H), 2.36 (dd, J = 9.6, 4.8, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.15 (s, 3H), 0.12 (s, 3H).
단계 D. (3aR,4S,6S,6aR)-6-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-4-(((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)메틸)-2,2-다이메틸-5-메틸렌테트라하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-카르브알데하이드. 0℃로 냉각된 CH2Cl2(31.3 mL, 0.10 M) 중 ((3aR,4S,6S,6aR)-6-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-4-(((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)메틸)-2,2-다이메틸-5-메틸렌테트라하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)메탄올(1.93 g, 3.13 mmol)의 무색 용액에 데스-마틴 퍼요오디난(1.68 g, 3.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 Celite®를 통해 여과하고, 10 mL의 0.4 M NaHCO3/0.4 M NaS2O3로 세척하고, CH2Cl2로 역추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 중에서 농축시켜 조 오일을 얻었다. 정제(FCC, SiO2, 10% EtOAc/헥산)를 수행하여, 무색 오일로서 (3aR,4S,6S,6aR)-6-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-4-(((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)메틸)-2,2-다이메틸-5-메틸렌테트라하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-카르브알데하이드를 얻었다. 이 무색 오일을 다음 단계에서 사용하였다(1.92 g, 3.13 mmol).
단계 E. (E)-6-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-4-(((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)메틸)-2,2-다이메틸-5-메틸렌테트라하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-카르브알데하이드 옥심. 피리딘(pyr)(31 mL, 0.10 M) 중 (3aR,4S,6S,6aR)-6-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-4-(((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)메틸)-2,2-다이메틸-5-메틸렌테트라하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-카르브알데하이드(1.92 g, 3.13 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.87 g, 12.5 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, EtOAc/H2O 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc(2회)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 담황색 오일을 얻었다. 정제(FCC, SiO2, 0 내지 20% EtOAc/헥산)를 수행하여, 무색 오일로서 (E)-6-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-4-(((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)메틸)-2,2-다이메틸-5-메틸렌테트라하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-카르브알데하이드 옥심(1.97 g, 3.13 mmol)을 얻었다.
단계 F. (3aR,4S,6S,6aR)-6-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-4-(((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)메틸)-2,2-다이메틸-5-메틸렌테트라하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-카르보니트릴. 0℃로 냉각된 아세토니트릴(ACN)(31.3 mL, 0.10 M) 중 (E)-6-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-4-(((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)메틸)-2,2-다이메틸-5-메틸렌테트라하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-카르브알데하이드 옥심(1.97 g, 3.13 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐다이이미다졸(CDI)(0.761 g, 4.70 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 부피를 원래 부피의 약 1/2로 감소시키고, 반응 혼합물을 35℃로 가열하여 반응을 가속시켰다. 2시간의 가열 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켜, EtOAc/3 내지 4 mL의 H2O 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 조 오일을 얻었다. 정제(FCC, SiO2, 0 내지 10% EtOAc/헥산)를 수행하여, 무색 오일로서 (3aR,4S,6S,6aR)-6-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-4-(((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)메틸)-2,2-다이메틸-5-메틸렌테트라하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-카르보니트릴(1.29 g, 67%(4개의 단계에 걸침))을 얻었다.
단계 G. (3aR,4S,6S,6aS)-6-하이드록시-4-(((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)메틸)-2,2-다이메틸-5-메틸렌테트라하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-카르보니트릴. 0℃로 냉각된 THF(21 mL, 0.10 M) 중 (3aR,4S,6S,6aR)-6-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-4-(((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)메틸)-2,2-다이메틸-5-메틸렌테트라하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-카르보니트릴(1.29 g, 2.11 mmol)의 용액에 TBAF(1.0 M THF, 3.16 mL, 3.16 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔로 켄칭하고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 조 오일을 얻었다. 정제(FCC, SiO2, 0 내지 50% EtOAc/헥산)를 수행하여, 무색 오일로서 (3aR,4S,6S,6aS)-6-하이드록시-4-(((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)메틸)-2,2-다이메틸-5-메틸렌테트라하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-카르보니트릴(0.957 g, 91%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.41-7.23 (m, 12H), 6.84 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.47 (t, J = 5.2, 1H), 4.42 (d, J = 5.2, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.31 (d, J = 9.6, 1H), 3.12 (d, J = 9.6, 1H), 2.32 (d, J = 12, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
단계 H. (3aR,4S,6S,6aR)-6-시아노-6-(((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)메틸)-2,2-다이메틸-5-메틸렌테트라하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일 벤조에이트. 0℃로 냉각된 트라이에틸아민(TEA)(2.69 mL, 19.3 mmol), 및 DMAP(0.047 g, 0.385 mmol)를 함유하는 THF(7.7 mL, 0.25 M) 중 (3aR,4S,6S,6aS)-6-하이드록시-4-(((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)메틸)-2,2-다이메틸-5-메틸렌테트라하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-카르보니트릴(0.957 g, 1.93 mmol)의 무색 용액에 벤조일 클로라이드(0.268 mL, 2.31 mmol)를 적가하였다. 불균질한 용액을 실온에서 하룻밤 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3(포화 수용액)로 켄칭하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(NaSO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 조 오일을 얻었다. 정제(FCC, SiO2, 0 내지 25% EtOAc/헥산)를 수행하여, 백색 포말형 고체로서 (3aR,4S,6S,6aR)-6-시아노-6-(((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)메틸)-2,2-다이메틸-5-메틸렌테트라하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일 벤조에이트(0.917 g, 79%)를 얻었다.
단계 I. (1S,3S,4R,5R)-3-시아노-4,5-다이하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸 벤조에이트. 0℃에서, (3aR,4S,6S,6aR)-6-시아노-6-(((4-메톡시페닐)다이페닐메톡시)메틸)-2,2-다이메틸-5-메틸렌테트라하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일 벤조에이트(0.100 g, 0.166 mmol)가 장입된 둥근바닥 플라스크(RBF)에 충분히 교반하면서 TFA:H2O(2.66 mL:2.66 mL, 0.031 M)를 적가하였다. 실온에서 2.5시간 후에, 반응 혼합물을 각각 2 mL의 톨루엔 및 EtOH와 동시증발시키고, 이 공정을 반복하였다. 이렇게 얻어진 조 오일을 0℃에서 교반하면서 EtOH 중에 흡수시키고, 0.50 g의 수지 결합된 아민 염기(약 10 당량)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 여과하고, EtOH로 헹구고, 진공 중에서 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 정제(FCC, SiO2, 3 내지 10% MeOH/DCM)를 수행하여, 무색 오일로서 (1S,3S,4R,5R)-3-시아노-4,5-다이하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸 벤조에이트(0.0391 g, 81%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 8.0, 1H), 7.49 (t, J = 7.6, 1H), 7.36 (t, J = 8.00, 2H), 5.60 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.82 (d, J = 7.2, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 11.6, 5.2, 1H), 3.77 (dd, J = 11.6, 5.2, 1H).
단계 J. (6aS,8S,9S,9aR)-6a-시아노-9-하이드록시-2,2,4,4-테트라아이소프로필-7-메틸렌헥사하이드로사이클로펜타[f][1,3,5,2,4]트라이옥사다이실로신-8-일 벤조에이트. 0℃로 냉각된 피리딘(4 mL, 0.3 M) 중 (1S,3S,4R,5R)-3-시아노-4,5-다이하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸 벤조에이트(0.352 g, 1.22 mmol)의 무색 용액에 1,1,3,3-테트라아이소프로필-1,3-다이클로로다이실록산(0.438 mL, 1.33 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20분만에 실온으로 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 피리딘을 감압 하에서 제거하고, H2O와 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 NaHCO3(포화 수용액)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 무색 오일을 얻었다. 정제(FCC, SiO2, 0 내지 15% 5CV, 15% 2CV, 15 내지 30% 5CV)를 수행하여, 무색 오일로서 (6aS,8S,9S,9aR)-6a-시아노-9-하이드록시-2,2,4,4-테트라아이소프로필-7-메틸렌헥사하이드로사이클로펜타[f][1,3,5,2,4]트라이옥사다이실로신-8-일 벤조에이트(0.287 g, 44%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.15 (d, J = 6.8, 1H), 7.61 (t, J = 6.8, 1H), 7.48 (t, J = 7.2, 2H), 5,64-5.59 (m, 3H), 4.46 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.16 (d, J = 11, 1H), 3.96 (d, J = 11, 1H), 1.15-1.07 (m, 29H).
단계 K. (6aS,8S,9S,9aR)-9-((1H-이미다졸-1-카르보노티오일)옥시)-6a-시아노-2,2,4,4-테트라아이소프로필-7-메틸렌헥사하이드로사이클로펜타[f][1,3,5,2,4]트라이옥사다이실로신-8-일 벤조에이트. 1,1'-티오카르보닐다이이미다졸(0.051 g, 0.287 mmol) 및 4-(다이메틸아미노)피리딘(0.015 g, 0.017 mmol)을 함유하는 다이클로로에탄(0.6 mL, 0.1 M) 중 (6aS,8S,9S,9aR)-6a-시아노-9-하이드록시-2,2,4,4-테트라아이소프로필-7-메틸렌헥사하이드로사이클로펜타[f][1,3,5,2,4]트라이옥사다이실로신-8-일 벤조에이트(0.0306 g, 0.0575 mmol)의 용액을 30분 동안 환류에서 가열하고, 0℃로 냉각시키고, 교반하면서 1 내지 2 mL의 MeOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 용매의 대부분을 제거하고, EtOAc로 희석시키고, H2O로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 정제(0 내지 30% EtOAc/헥산)를 수행하여, 무색 오일로서 (6aS,8S,9S,9aR)-9-((1H-이미다졸-1-카르보노티오일)옥시)-6a-시아노-2,2,4,4-테트라아이소프로필-7-메틸렌헥사하이드로사이클로펜타[f][1,3,5,2,4]트라이옥사다이실로신-8-일 벤조에이트(0.033 g, 89%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.49 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.85 (bs, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.49 (t, J = 4.0, 1H), 6.18 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.63 (d, J =4.0, 1H), 4.25 (d, J = 11, 1H), 4.10 (d, J = 11, 1H), 1.11-1.03 (m, 28H).
단계 L. (6aS,8R,9aS)-6a-시아노-2,2,4,4-테트라아이소프로필-7-메틸렌헥사하이드로사이클로펜타[f][1,3,5,2,4]트라이옥사다이실로신-8-일 벤조에이트. 아조비스아이소부티로니트릴(AIBN)(0.020 g, 0.121 mmol) 및 트라이부틸주석 하이드라이드(0.324 mL, 1.21 mmol)를 함유하는 톨루엔(tol)(13.5 mL, 0.03 M) 중 (6aS,8S,9S,9aR)-9-((1H-이미다졸-1-카르보노티오일)옥시)-6a-시아노-2,2,4,4-테트라아이소프로필-7-메틸렌헥사하이드로사이클로펜타[f][1,3,5,2,4]트라이옥사다이실로신-8-일 벤조에이트(0.259 g, 0.403 mmol)의 용액을 1.3시간 동안 환류에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켜 조 오일을 얻었다. 정제(FCC, SiO2, 0 내지 10% EtOAc/헥산)를 수행하여, 무색 오일로서 (6aS,8R,9aS)-6a-시아노-2,2,4,4-테트라아이소프로필-7-메틸렌헥사하이드로사이클로펜타[f][1,3,5,2,4]트라이옥사다이실로신-8-일 벤조에이트(0.208 g, 정량적 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.09-8.07 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 5.70 (m, 1H), 5.65-5.64 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 12, 6.4, 1H), 4.17 (d, J = 12, 1H), 4.10 (d, J =12, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.31/2.23 (m, 1H), 1.14-1.04 (m, 28H).
단계 M. (6aS,8R,9aS)-8-하이드록시-2,2,4,4-테트라아이소프로필-7-메틸렌테트라하이드로사이클로펜타[f][1,3,5,2,4]트라이옥사다이실로신-6a(6H)-카르보니트릴. 0℃로 냉각된 MeOH(6.5 mL, 0.037 M) 중 (6aS,8R,9aS)-6a-시아노-2,2,4,4-테트라아이소프로필-7-메틸렌헥사하이드로사이클로펜타[f][1,3,5,2,4]트라이옥사다이실로신-8-일 벤조에이트(0.127 g, 0.245 mmol)의 용액에 NaOMe/MeOH(0.44 M, 0.14 mL, 0.061 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl(포화 수용액)로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 백색 잔류물로서 표제 화합물을 얻었다. 이 조 생성물을 앞서의 배치로부터 얻은 조 오일과 합하였다(0.0132 g). 정제(FCC, SiO2, 23% EtOAc/헥산)를 수행하여 (6aS,8R,9aS)-8-하이드록시-2,2,4,4-테트라아이소프로필-7-메틸렌테트라하이드로사이클로펜타[f][1,3,5,2,4]트라이옥사다이실로신-6a(6H)-카르보니트릴(0.069 g, 62%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 5.61-5.60 (m, 1H), 5.48 (d, J = 2.0, 1H), 4.45-4.37 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 11, 6.0, 1H), 4.12 (d, J = 12, 1H), 3.98 (d, J = 12, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.70 (d, J = 8, 1H), 1.13-1.03 (m, 28H).
중간체 10. N,N-다이-BOC-6-클로로-9H-퓨린-2-아민.
Figure pct00263
문헌[Porcheddu et al., European Journal of Organic Chemistry (2008) 34:5786-5797]에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1: (1S,2S,4S)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올.
Figure pct00264
단계 A: N,N-다이-BOC-7-((1S,3S,4S)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민. THF(6 mL) 중 (1R,3S,4S)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜탄-1-올(중간체 2, 250 mg, 639.91 μmol) 및 N,N-다이-BOC-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(중간체 4, 288.86 mg, 863.88 μmol)의 용액에 0℃에서 PPh3(503.53 mg, 1.92 mmol, 3 eq.)를 첨가한 후, DIAD(388.19 mg, 1.92 mmol, 373.26 μL, 3 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 EA(10 mL)로 희석시키고, 1.5 g의 실리카 겔을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 18 mL/분으로의 0 내지 30% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하여, 무색 오일로서 N,N-다이-BOC-7-((1S,3S,4S)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(320 mg, 70.73% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ= 8.74 (s, 1H), 7.22 (d, J = 3.8 ㎐, 1H), 6.41 (d, J = 3.8 ㎐, 1H), 5.94 (br, s, 1H), 5.52 (br, d, J = 3.3 ㎐, 1H), 5.05 (br, s, 1H), 4.61 (br, d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.11 -3.83 (m, 2H), 2.48-2.27 (m, 2H), 1.44 (s, 18H), 0.98-0.89 (m, 18H), 0.24-0.04 (m, 12H). 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ = -165.66 ppm LCMS: ESI-MS: m/z 707.20 [M +1]+, 729.20 [M +Na]+.
단계 B: N,N-다이-BOC-(1S,2S,4S)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올. THF(1 mL) 중 N,N-다이-BOC-7-((1S,3S,4S)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(300 mg, 424.31 μmol)의 용액을 TBAF(1 M, 848.62 μL)로 처리하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA(20 mL)로 희석시켰다. 생성된 용액을 물(20 mL * 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 내지 1/2)로 정제하여, 무색 오일로서 N,N-다이-BOC-(1S,2S,4S)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올(185 mg, 91.12% 수율)을 얻었다. LCMS: ESI-MS: m/z 479.2, [M +1] +, 501.2 [M+Na]+.
단계 C: (1S,2S,4S)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올. DCM(2 mL) 중 N,N-다이-BOC-(1S,2S,4S)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올(180 mg, 376.17 μmol)의 용액에 TFA(770.00 mg, 6.75 mmol, 0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(5 mL)으로 희석시키고, 실리카 겔(500 mg)을 첨가하고, 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH = 100/1 내지 10/1)로 정제하여 조 표제 화합물을 얻었으며; 분취용 HPLC(컬럼: Xtimate C18 150 * 25 mm * 5 um; 이동상: [물(0.225% FA)-ACN]; B%: 1% 내지 23%, 9분)로 추가로 정제하여, 백색 고체로서의 (1S,2S,4S)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올(37 mg, 34.88% 수율, 98.69% 순도) 및 백색 고체로서의 다른 조 상태의 원하는 생성물(9.0 mg)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ = 8.06 (s, 1H), 7.11 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.58 (d, J = 3.8 ㎐, 1H), 5.87 (br, d, J = 2.8 ㎐, 1H), 5.58 (t, J = 3.3 ㎐, 1H), 5.11 - 5.00 (m, 1H), 4.49 (q, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.02-3.76 (m, 2H), 2.44-2.24 (m, 2H). 19F NMR (376 ㎒, CD3OD) δ= -168.82 ppm (s, 1F). LCMS: ESI-MS: m/z 279.1 [M+1]+.
실시예 2: 2-아미노-7-((1S,3R,4S)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온.
Figure pct00265
단계 A: 4-클로로-7-((1S,3R,4S)-2-메틸렌-4-((트라이아이소프로필실릴)옥시)-3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)사이클로펜틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민. THF(10 mL) 중 (1R,3R,4S)-2-메틸렌-4-((트라이아이소프로필실릴)옥시)-3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)사이클로펜탄-1-올(중간체 1, 450 mg, 985.01 μmol) 및 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(332.11 mg, 1.97 mmol)의 용액에 0℃에서 PPh3(775.06 mg, 2.96 mmol) 및 DIAD(597.53 mg, 2.96 mmol, 574.55 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20 mL/분으로의 0 내지 5% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(350 mg, 2개의 배치, 576.21 μmol, 29.25% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 6.88-6.84 (m, 1H), 6.41-6.37 (m, 1H), 5.89-5.72 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.58 (s, 1H),3.91-3.82 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.30-2.15 (m, 2H), 1.13 -1.09 (m, 36H), 0.96 - 0.81 (m, 6H). LCMS: ESI-MS: m/z = 607.10 [M+H]+.
단계 B: 2-아미노-7-((1S,3R,4S)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온. 4-클로로-7-((1S,3R,4S)-2-메틸렌-4-((트라이아이소프로필실릴)옥시)-3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)사이클로펜틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민(400 mg, 658.53 μmol)을 HCl 용액(10 mL, 6 M) 및 THF(10 mL)로 처리하고, 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하여 pH = 7로 조정하였다. 용액을 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH = 20/1 내지 10/1)로 정제하고, 분취용 HPLC(컬럼: YMC-Actus Triart C18 100 * 30 mm * 5 um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 0% 내지 30%, 10분)로 추가로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(45.2 mg, 163.60 μmol, 24.84% 수율, 100% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ: 6.95 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.56 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 5.52 (t, J = 9.20 ㎐, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 3.4,10.7 ㎐, 1H), 3.85 (dd, J = 5.3, 10.5 ㎐, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.33-2.20 (m, 2H) LCMS: ESI-MS: m/z= 276.90 [M+H]+.
실시예 3: 1-((1S,3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온.
Figure pct00266
단계 A: 3-벤조일-1-((1S,3S,4S)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온 및 3-벤조일-2-(((1S,3S,4S)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸)옥시)-5-메틸피리미딘-4(3H)-온. THF(5 mL) 중 (1R,3S,4S)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜탄-1-올(중간체 2, 200 mg, 511.93 μmol) 및 3-벤조일-5-메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온(185.32 mg, 804.97 μmol)의 용액에 0℃에서 PPh3(421.62 mg, 1.61 mmol) 및 비스(1,1-다이메틸에틸)아조다이카르복실레이트(DBAD)(370.70 mg, 1.61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA(10 mL)로 희석시키고, 1.0 g의 실리카 겔을 첨가하였다. 혼합물을 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4 g * 2 SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20 mL/분으로의 0 내지 40% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하여 하기를 얻었다: 백색 고체로서의 3-벤조일-1-((1S,3S,4S)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(188 mg, 60.91% 수율): 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.92 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 7.75-7.58 (m, 1H), 7.58-7.45 (m, 2H), 7.05 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 5.67 (br, s, 1H), 5.64 (br, d, J = 3.0 ㎐, 1H), 5.34 (t, J = 2.9 ㎐, 1H), 4.39 (q, J = 4.2 ㎐, 1H), 3.82 (d, J = 14.1 ㎐, 2H), 2.39 - 2.15 (m, 1H), 2.00 (ddd, J = 4.4, 9.2, 13.2 ㎐, 1H), 1.93 (s, 3H), 0.90 (d, J = 19.3 ㎐, 18H), 0.17 - 0.05 (m, 12H). 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ = -163.92 ppm; LCMS: ESI-MS: m/z 625.1 [M+Na]+; 및 무색 오일로서의 3-벤조일-2-(((1S,3S,4S)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸)옥시)-5-메틸피리미딘-4(3H)-온(155 mg, 조 생성물): 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.81 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 7.73-7.63 (m, 1H), 7.62 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 5.94 (br, t, J = 5.9 ㎐, 1H), 5.46 (br, s, 1H), 5.36 (br, s, 1H), 4.22-4.13 (m, 1H), 3.52-3.30 (m, 2H), 2.27 (br, s, 1H), 2.07- 1.98 (m, 3H), 1.71 (br s, 1H), 0.83 (d, J = 10.8 ㎐, 18H), 0.04 - -0.06 (m, 12H). 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ = -168.52 ppm. LCMS: ESI-MS: m/z 625.1 [M+Na] +.
단계 B: 1-((1S,3S,4S)-4-(( tert -부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온. MeOH(0.2 mL) 중 3-벤조일-1-((1S,3S,4S)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(70 mg, 116.11 μmol)의 용액을 NH3·MeOH(7 M, 2 mL)로 처리하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 112)로 정제하여, 백색 고체로서 1-((1S,3S,4S)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(0.051 g, 88.06% 수율, 100% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.06 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.70-5.49(m, 2H), 5.33- 5.12 (m, 1H), 4.41 (q, J = 4.4 ㎐, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 2.31/2.18 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 0.91 (d, J = 8.8 ㎐, 18H), 0.13-0.08 (m, 12H). 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ= -164.18 ppm. LCMS: ESI-MS: m/z 499.3 [M+H]+.
단계 C: 1-((1S,3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온. THF(0.2 mL) 중 1-((1S,3S,4S)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(190 mg, 380.93 μmol)의 용액을 TBAF(1 M, 3.80 mL)로 처리하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EA/아세톤 = 20/1 내지 2/1)로 2회 정제하여, 백색 고체로서 1-((1S,3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(75 mg, 71.40% 수율, 98.01% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ = 7.35 (s, 1H), 5.66-5.55 (m, 2H), 5.28 (t, J = 3.0 ㎐, 1H), 4.38 (q, J = 5.0 ㎐, 1H), 3.93-3.73 (m, 2H), 2.29-2.10 (m, 2H), 1.85 (s, 3H). 19F NMR (376 ㎒, CD3OD) δ = -168.28 ppm. LCMS: ESI-MS: m/z 271.1 [M+H]+.
실시예 4: 2-아미노-9-((1S,3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-온.
Figure pct00267
단계 A: 9-((1S,3S,4S)-4-(( tert -부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸)-2-아이소부티르아미도-9H-퓨린-6-일 다이페닐카르바메이트. THF(5 mL) 및 다이옥산(5 mL) 중 (1R,3S,4S)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜탄-1-올(중간체 2, 140 mg, 358.35 μmol) 및 2-아이소부티르아미도-9H-퓨린-6-일 다이페닐카르바메이트(문헌[Milecki et al., Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals (2001) 44:763-783]에 따라 제조됨)(223.84 mg, 537.53 μmol)의 용액에 PPh3(281.97 mg, 1.08 mmol)를 첨가한 후, DIAD(217.39 mg, 1.08 mmol, 209.03 μL)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, PE/EA = 100/1 내지 10/1)로 정제하여, 백색 고체로서 9-((1S,3S,4S)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸)-2-아이소부티르아미도-9H-퓨린-6-일 다이페닐카르바메이트(272 mg, 조 생성물)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.98-7.89 (m, 2H), 7.51 - 7.31 (m, 8H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 5.67 (br d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.63 - 5.56 (m, 1H), 5.14 (br s, 1H), 4.63 (q, J = 4.7 ㎐, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 1H), 3.87 (t, J = 12.3 ㎐, 1H), 2.99 (br s, 1H), 2.51 (br d, J = 7.8 ㎐, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 1.29 - 1.28 (m, 6H), 0.92 (d, J = 7.3 ㎐, 18H), 0.33 - -0.13 (m, 12H). 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ= -165.80 (s, 1F). LCMS:ESI-MS: m/z 789.4 [M+H]+.
단계 B: N-(9-((1S,3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-2-일)아이소부티르아미드. 9-((1S,3S,4S)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸)-2-아이소부티르아미도-9H-퓨린-6-일 다이페닐카르바메이트(135 mg, 171.08 μmol)를 TBAF(1 M, 1.71 mL)로 처리하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. (이 반응을 2개의 배치로 설정하였다). 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH = 40/1 내지 10/1)로 정제하여, 무색 오일로서 N-(9-((1S,3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-2-일)아이소부티르아미드(0.051 g, 40.39% 수율, 99% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ = 7.99 (s, 1H), 5.75 - 5.69 (m, 1H), 5.66 (br, d, J = 3.5 ㎐, 1H), 5.24 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 4.56-4.46 (m, 1H), 3.99-3.82 (m, 2H), 2.72 (td, J = 6.9, 13.8 ㎐, 1H), 2.46-2.36 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.8 ㎐, 6H). 19F NMR (376 ㎒, CD3OD) δ= - 168.90 (s, 1F). LCMS:ESI-MS: m/z 366.1 [M+H]+.
단계 C: 2-아미노-9-((1S,3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-온. MeOH(0.5 mL) 중 N-(9-((1S,3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-2-일)아이소부티르아미드(51 mg, 139.59 μmol)의 용액을 NH3·MeOH(7 M, 510.00 μL)로 처리하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(10 mL)으로 분쇄하고(triturated), 여과하였다. 여과 케이크를 물(20 mL) 중에 용해시키고, 수성 상을 EA(10 mL)로 역추출하였다. 수성 상을 냉동-건조시켜, 백색 고체로서 2-아미노-9-((1S,3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-온(32.3 mg, 78.01% 수율, 99.55% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ = 7.75 (s, 1H), 5.60 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 5.60 - 5.53 (m, 1H), 5.23 - 5.14 (m, 1H), 4.50 (q, J = 5.0 ㎐, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 1H), 3.93 - 3.76 (m, 1H), 2.52 - 2.40 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 1H). 19F NMR (376 ㎒, CD3OD) δ = - 169.02 (s, 1F). LCMS:ESI-MS: m/z 296.1 [M+H]+.
실시예 5: 2-아미노-9-((1R,3R,4S)-3-플루오로-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-온.
Figure pct00268
단계 A: 6-(벤질옥시)-9-((3R,4S)-4-(벤질옥시)-3-((벤질옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-2-아민. 0℃에서 무수 THF(5 mL) 중 (3R,4S)-4-(벤질옥시)-3-((벤질옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜탄-1-올(중간체 3, 160.00 mg, 467.29 μmol) 및 PPh3(367.69 mg, 1.40 mmol, 3 eq.) 및 6-벤질옥시-9H-퓨린-2-아민(169.10 mg, 700.94 μmol)의 용액에 DIAD(283.47 mg, 1.40 mmol, 272.57 μL)를 첨가하였다. 첨가 후에, 반응물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭하고, EA(10 mL * 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 내지 1/1)로 정제하여, 백색 고체로서 6-(벤질옥시)-9-((3R,4S)-4-(벤질옥시)-3-((벤질옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-2-아민(0.057 g, 21.17% 수율, 98.15% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.65 (d, J = 16.6 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 7.42 -7.27 (m, 10H), 5.63-5.46 (m, 4H), 5.24-5.08 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.73-4.59 (m, 4H), 4.41 (br, dd, J = 5.5, 9.5 ㎐, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 4.29-4.19 (m, 1H), 4.09-3.87 (m, 2H), 2.73-2.53 (m, 1H), 2.32-2.16 (m, 1H). 19F NMR (377 ㎒, CDCl3) δ= -147.42 (s, 1F), -149.82 (s, 1F). LCMS: ESI-MS: m/z 566.3 [M+H]+.
단계 B: 2-아미노-9-((1R,3R,4S)-3-플루오로-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-온. DCM(2 mL) 중 6-(벤질옥시)-9-((3R,4S)-4-(벤질옥시)-3-((벤질옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-2-아민(40.00 mg, 70.72 μmol)의 용액에 -78℃에서 BCl3(1 M, 636.45 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 M NH3/MeOH(5 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH = 100/1 내지 5/1)로 정제하고, 분취용 HPLC(컬럼: Waters Xbridge 150 * 25, 5 u; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 0% 내지 25%, 6분)로 추가로 정제하여, 백색 고체로서 2-아미노-9-((1R,3R,4S)-3-플루오로-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-온(0.005 g, 23.85% 수율, 99.58% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ = 7.82 (s, 1H), 5.67-5.58 (m, 1H), 5.49 (br, s, 1H), 5.12 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H). 19F NMR (377 ㎒, CD3OD) δ = -154.86 (s, 1F). LCMS: ESI-MS: m/z 296.1[M+H]+.
실시예 6: (1S,2S,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올.
Figure pct00269
단계 A: N,N-다이-BOC-9-((1S,3S,4S)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-아민. THF(1 mL) 중 (1R,3S,4S)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜탄-1-올(중간체 2, 방법 A, 단계 P로부터의 생성물, 50.00 mg, 127.98 μmol) 및 a(64.38 mg, 191.97 μmol)의 용액에 0℃에서 PPh3(100.71 mg, 383.95 μmol)를 첨가한 후, THF(0.3 mL) 중 DIAD(77.64 mg, 383.95 μmol, 74.65 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 켄칭하고, EA(15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 내지 3/1)로 정제하여, 무색 오일로서 N,N-다이-BOC-9-((1S,3S,4S)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-아민(42 mg, 46.35% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.81 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 5.81 - 5.71 (m, 1H), 5.61 - 5.56 (m, 1H), 5.12 (br s, 1H), 4.71 - 4.62 (m, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.88 (t, J = 12.0 ㎐, 1H), 2.60 - 2.47 (m, 1H), 2.39 (dt, J = 3.6, 8.7 ㎐, 1H), 1.45 (s, 18H), 0.93 (d, J = 7.5 ㎐, 18H), 0.22 - 0.02 (m, 12H). 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ= -165.83 (s, 1F).
단계 B: N,N-다이-BOC-(1S,2S,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올. N,N-다이-BOC-9-((1S,3S,4S)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-아민(42.00 mg, 59.32 μmol)을 THF(0.2 mL) 중에 용해시킨 후, TBAF(1 M, 118.64 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 EA(10 mL)로 희석시키고, 반응 혼합물을 염수(5 mL * 2)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 내지 0/1)로 정제하여, 담황색 오일로서 N,N-다이-BOC-(1S,2S,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올(22 mg, 76.96% 수율, 99.5% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ= 8.76 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.82 - 5.64(m, 2H), 5.17 (br, s, 1H), 4.73 - 4.53 (m, 1H), 4.30 (br, s, 1H), 4.23 -4.14 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 2.86 - 2.63 (m, 1H), 2.86 - 2.63 (m, 1H), 2.57 -2.46 (m, 1H), 1.50 - 1.46 (m, 18H). 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ= -164.14 (s, 1F).
단계 C: (1S,2S,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올. DCM(3 mL) 중 N,N-다이-BOC-(1S,2S,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올(220 mg, 458.81 μmol)의 용액에 TFA(0.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(10 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 2 방울의 NH3·MeOH(7.0 M)를 첨가하여 pH = 7 내지 8로 조정하였다. 300 mg의 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH = 40/1 내지 5/1)로 정제하여, 황색 오일로서 약 130 mg의 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 HPLC(컬럼: Waters Xbridge 150 * 255 u; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 3% 내지 23%, 6.2분)로 추가로 정제하여, 백색 고체로서 (1S,2S,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올(90 mg, 70.24% 수율, 100% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ = 8.18-8.15 (m, 2H), 5.80-5.75 (m, 1H), 5.67 - 5.66 (m, 1H), 5.22-5.21 (m, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 2.57 -2.46 (m, 1H), 2.45-2.42 (m, 1H). 19F NMR (376 ㎒, CD3OD) δ = -168.30 (s, 1F). LCMS: ESI-MS: m/z 279.8 [M+1]+.
실시예 7: (1S,2R,4R)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올.
Figure pct00270
단계 A: N,N-다이-BOC-9-((1R,3R,4S)-4-(벤질옥시)-3-((벤질옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-아민 및 N,N-다이-BOC-9-((1S,3R,4S)-4-(벤질옥시)-3-((벤질옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-아민. 0℃에서 무수 THF(8 mL) 중 (3R,4S)-4-(벤질옥시)-3-((벤질옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜탄-1-올(중간체 3, 470.00 mg, 1.37 mmol) 및 PPh3 (1.08 g, 4.12 mmol) 및 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-(9H-퓨린-6-일)카르바메이트(690.49 mg, 2.06 mmol)의 용액에 THF(2 mL) 중 DIAD(832.69 mg, 4.12 mmol, 800.66 μL)의 용액을 첨가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2 mL)로 켄칭하고, EA(15 mL * 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 내지 1/1)로 정제하여 순수한 2개의 이성질체를 얻었으며, 이들을 분취용 TLC(톨루엔/EA = 5/1)로 다시 정제하여 하기를 얻었다: 백색 고체로서의 N,N-다이-BOC-9-((1R,3R,4S)-4-(벤질옥시)-3-((벤질옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-아민(210 mg, 22.26% 수율, 96% 순도):1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.84 (s, 1H), 8.18 (s, 1H) 7.41-7.20 (m, 10H), 5.79 (br, s, 1H), 5.66 (br, s, 1H), 5.26-5.08 (m, 1H), 4.76-4.60 (m, 4H), 4.36-4.21 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.92 (br, dd, J = 10.2, 18.2 ㎐, 1H), 2.85-2.67 (m, 1H), 2.35 -2.17 (m, 1H), 1.46 (s, 18H). 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ= -149.82 (s, 1F); LCMS: ESI-MS: m/z 660.2[M+H]+; 및 백색 고체로서의 N,N-다이-BOC-9-((1S,3R,4S)-4-(벤질옥시)-3-((벤질옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-아민(255 mg, 23.85%): 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.75 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 10H), 5.79 (br, s, 1H), 5.66 (br s, 1H), 5.18 (br, s, 1H), 5.11-4.94 (m, 1H), 4.73-4.54 (m, 4H), 4.43 (br, d, J = 9.8 ㎐, 1H), 4.10-3.80 (m, 2H), 2.75-2.56 (m, 1H), 2.38-2.24 (m, 1H), 1.65-1.48 (m, 18H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ= -147.36 (s, 1F); LCMS: ESI-MS: m/z 660.2 [M+H]+.
단계 B: 9-((1R,3R,4S)-4-(벤질옥시)-3-((벤질옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-아민. N,N-다이-BOC-(1S,2S,4S)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올 대신에 N,N-다이-BOC-9-((1R,3R,4S)-4-(벤질옥시)-3-((벤질옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-아민을 사용하여 실시예 1, 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
단계 C: (1S,2R,4R)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올. DCM(1 mL) 중 9-((1R,3R,4S)-4-(벤질옥시)-3-((벤질옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-아민(29.00 mg, 63.11 μmol)의 용액에 -78℃에서 BCl3(1 M, 189.33 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 희석된 NH3/MeOH(약 1 M, 5 mL) 내로 주입하고, 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH = 100/1 내지 20/1)로 정제하여, 백색 고체로서 (1S,2R,4R)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올(5 mg, 29% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ = 8.22 (s, 1H), 8.21-8.15 (m, 1H), 5.79-5.50 (m, 2H), 5.23-5.00 (m, 1H), 4.45-4.34 (m, 1H), 4.19-4.00 (m, 2H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.30 -2.15 (m, 1H). 19F NMR (376 ㎒, CD3OD) δ = -154.89 (s, 1F). LCMS: ESI-MS: m/z 280.1[M+H]+.
실시예 8: (1S,2R,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올.
Figure pct00271
단계 A: 9-((1S,3R,4S)-4-(벤질옥시)-3-((벤질옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-아민. DCM(4 mL) 중 N,N-다이-BOC-9-((1S,3R,4S)-4-(벤질옥시)-3-((벤질옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-아민(실시예 7, 단계 A로부터의 생성물 B, 330.00 mg, 500.19 μmol)의 용액에 0℃에서 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(2 mL)으로 희석시키고, 500 mg의 실리카 겔을 첨가하고, 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20 mL/분으로의 0 내지 5% DCM/MeOH의 용리제)로 정제하여, 백색 고체로서 9-((1S,3R,4S)-4-(벤질옥시)-3-((벤질옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-아민(216 mg, 93.98% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.83-8.15 (m, 1H), 8.07-7.75 (m, 1H), 7.62-7.14 (m, 10H), 6.03-5.50 (m, 4H), 5.34-5.08 (m, 1H), 4.84-4.60 (m, 4H), 4.52-4.34 (m, 1H), 4.06-3.76 (m, 2H), 2.66 (ddd, J = 2.8, 8.5, 13.6 ㎐, 1H), 2.41/2.21 (m, 1H). 19F NMR (377 ㎒, CDCl3) δ = -147.23 (s, 1F).
단계 B: (1S,2R,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올. DCM(2 mL) 중 9-((1S,3R,4S)-4-(벤질옥시)-3-((벤질옥시)메틸)-3-플루오로-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-아민(60.00 mg, 130.57 μmol)의 용액에 -78℃에서 BCl3(1 M, 783.44 μL)를 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH3/MeOH(약 1.0 M, 3 mL)에 붓고, 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH = 100/1 내지 10/1)로 정제하여, 백색 고체로서 (1S,2R,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올(25 mg, 68.56% 수율, 100% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ= 8.20 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 5.75 (br, s, 1H), 5.64 (dd, J = 2.6, 5.1 ㎐, 1H), 5.10 (dd, J = 2.0, 4.5 ㎐, 1H), 4.59-4.49 (m, 1H), 4.09-3.90 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 2H). 19F NMR (377 ㎒, CDCl3) δ = -147.23 (s, 1F). LCMS: ESI-MS: m/z 280.1 [M+H]+.
실시예 9: (1S,2R,4S)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올.
Figure pct00272
단계 A: 4-클로로-7-((1S,3R,4S)-2-메틸렌-4-((트라이아이소프로필실릴)옥시)-3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)사이클로펜틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘. THF(10 mL) 중 (1R,3R,4S)-2-메틸렌-4-((트라이아이소프로필실릴)옥시)-3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)사이클로펜탄-1-올(중간체 1, 470 mg, 1.03 mmol) 및 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(315.98 mg, 2.06 mmol)의 용액에 25℃에서 PPh3(809.51 mg, 3.09 mmol) 및 DIAD(624.09 mg, 3.09 mmol, 600.09 μL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, 18 mL/분으로의 0 내지 30% 에틸아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)를 수행하여, 무색 오일로서 4-클로로-7-((1S,3R,4S)-2-메틸렌-4-((트라이아이소프로필실릴)옥시)-3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)사이클로펜틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(412 mg, 67.60% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.61 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.64-6.55 (m, 1H), 6.04 -5.92 (m, 1H), 5.14 (t, J=2.2 ㎐, 1H), 4.64 (t, J=2.2 ㎐, 1H), 4.59 (br, s, 1H), 3.90-3.79 (m, 2H), 2.81 (br, s, 1H), 2.34-2.23 (m, 2H), 1.19-0.98 (m, 42H). LCMS: ESI-MS: m/z 592.1 [M+1]+.
단계 B: 7-((1S,3R,4S)-2-메틸렌-4-((트라이아이소프로필실릴)옥시)-3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)사이클로펜틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민. 다이옥산(1 mL) 중 4-클로로-7-((1S,3R,4S)-2-메틸렌-4-((트라이아이소프로필실릴)옥시)-3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)사이클로펜틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(250 mg, 422.01 μmol)의 용액에 NH3·H2O(16.25 g, 267.17 mmol, 17.86 mL, 28% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1001 내지 2/1)를 수행하여, 무색 오일로서 7-((1S,3R,4S)-2-메틸렌-4-((트라이아이소프로필실릴)옥시)-3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)사이클로펜틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.198 g, 40.94% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ = 8.06 (s, 1H), 7.03 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 6.60-6.57 (m, 1H), 5.87 (br, dd, J=7.9, 10.4 ㎐, 1H), 5.21-5.13 (m, 1H), 4.70-4.66 (m, 2H), 3.92 - 3.86 (m,2H), 2.82 (br, s, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 1.21 - 1.05 (m, 42H). LCMS: ESI-MS: m/z 573.2 [M+1]+.
단계 C: (1S,2R,4S)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올. MeOH(6 mL) 중 7-((1S,3R,4S)-2-메틸렌-4-((트라이아이소프로필실릴)옥시)-3-(((트라이아이소프로필실릴)옥시)메틸)사이클로펜틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(190 mg, 331.61 μmol)의 용액에 NH4F(245.63 mg, 6.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 생성된 고체를 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, DCM/MeOH = 100/1 내지 10/1)를 수행하고, SFC 분리(컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H(250 mm * 30 mm, 5 um); 이동상: [0.1%NH3.H2O, MeOH]; B%: 30% 내지 30%, 분, RT = 4.488분)로 추가로 정제하여, 백색 고체로서 (1S,2R,4S)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올(32 mg, 37.07% 수율, 100% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ = 8.04 (s, 1H), 7.12 (d, J = 3.7 ㎐, 1H), 6.58 (d, J = 3.7 ㎐, 1H), 5.90-5.71 (m, 1H), 5.19 (br, s, 1H), 4.65 (t, J = 2.2 ㎐, 1H), 4.46-4.30 (m, 1H), 3.89-3.66 (m, 2H), 2.70 (br s, 1H), 2.42-2.28 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 1H). LCMS: ESI-MS: m/z 261.1 [M+1]+.
실시예 10: 2-아미노-9-((1S,3S,4S)-3-(플루오로메틸)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-온.
Figure pct00273
단계 A: ((1S,3S,5S)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(6-((다이페닐카르바모일)옥시)-2-아이소부티르아미도-9H-퓨린-9-일)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트. 다이옥산(20 mL) 중의 THF(20 mL) 중 ((1S,3R,5S)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-하이드록시-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(중간체 7, 900 mg, 1.40 mmol) 및 2-아이소부티르아미도-9H-퓨린-6-일 다이페닐카르바메이트(중간체 5, 871.88 mg, 2.09 mmol)의 용액에 N2 하에서 25℃에서 PPh3(1.10 g, 4.19 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 25℃에서 DIAD(846.73 mg, 4.19 mmol, 814.17 μL)를 적가한 후에, 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여 황색 오일을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5/1 내지 3/1)로 정제하였다. ((1S,3S,5S)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(6-((다이페닐카르바모일)옥시)-2-아이소부티르아미도-9H-퓨린-9-일)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(900 mg, 819.59 μmol, 58.72% 수율, 95% 순도)를 담황색 포말로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.63 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 12H), 7.29-7.23 (m, 7H), 6.83 - 6.81 (m, 4H), 5.61 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 5.43-5.36 (m, 2H), 5.24 (br d, J = 11.6 ㎐, 1H), 4.85 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 4.45 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 3.79 (m, 6H), 3.46 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.31 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.01/2.95 (m, 2H), 2.22-2.15 (m, 1H), 1.28 - 1.26 (m, 6H), 1.23 (s, 9H), 1.01 (s, 9H). LCMS: ESI-MS: m/z= 1043.5 [M+H]+.
단계 B: ((1S,3S,5S)-3-(6-((다이페닐카르바모일)옥시)-2-아이소부티르아미도-9H-퓨린-9-일)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트. DCM(2 mL) 중 ((1S,3S,5S)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(6-((다이페닐카르바모일)옥시)-2-아이소부티르아미도-9H-퓨린-9-일)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(200.00 mg, 191.72 μmol)의 용액에 N2 하에서 0℃에서 TFA(154.00 mg, 1.35 mmol, 0.1 mL)를 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 부어서 pH > 8로 조정하였다. 혼합물을 EA(30 mL * 3)로 추출하였다. 생성된 용액을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하여 황색 오일을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 내지 1/1)로 정제하였다. ((1S,3S,5S)-3-(6-((다이페닐카르바모일)옥시)-2-아이소부티르아미도-9H-퓨린-9-일)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(320 mg, 3개의 배치, 414.66 μmol, 72.10% 수율, 96% 순도)를 담황색 포말로서 얻었다. LCMS: ESI-MS: m/z= 741.4 [M+H]+.
단계 C: ((1R,3S,5S)-3-(6-((다이페닐카르바모일)옥시)-2-아이소부티르아미도-9H-퓨린-9-일)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)-1-((((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)메틸)사이클로펜틸)메틸 피발레이트. DCM(2 mL) 중 ((1S,3S,5S)-3-(6-((다이페닐카르바모일)옥시)-2-아이소부티르아미도-9H-퓨린-9-일)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(170 mg, 229.47 μmol) 및 피리딘(181.51 mg, 2.29 mmol, 185.21 μL)의 용액에 N2 하에서 0℃에서 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(Tf2O 또는 트라이플산 무수물)(97.11 mg, 344.20 μmol, 56.79 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여 황색 오일을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/2 내지 0/1)로 정제하였다. ((1R,3S,5S)-3-(6-((다이페닐카르바모일)옥시)-2-아이소부티르아미도-9H-퓨린-9-일)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)-1-((((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)메틸)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(140 mg, 96.23 μmol, 41.94% 수율, 60% 순도)를 담황색 오일로서 얻었다. LCMS: ESI-MS: m/z= 873.3 [M+H]+.
단계 D: ((1S,3S,5S)-1-(플루오로메틸)-3-(2-아이소부티르아미도-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트. THF(0.5 mL) 중 ((1R,3S,5S)-3-(6-((다이페닐카르바모일)옥시)-2-아이소부티르아미도-9H-퓨린-9-일)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)-1-((((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)메틸)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(320 mg, 366.59 μmol)의 용액에 N2 하에서 25℃에서 TBAF(1 M, 3.2 mL)를 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여 황색 오일을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/2 내지 0/1)로 정제하였다. ((1S,3S,5S)-1-(플루오로메틸)-3-(2-아이소부티르아미도-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(100 mg, 182.61 μmol, 49.81% 수율)를 담황색 포말로서 얻었다. LCMS: ESI-MS: m/z= 548.2 [M+H]+.
단계 E: 2-아미노-9-((1S,3S,4S)-3-(플루오로메틸)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-온. MeOH(5 mL) 중 ((1S,3S,5S)-1-(플루오로메틸)-3-(2-아이소부티르아미도-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(100 mg, 182.61 μmol)의 용액에 N2 하에서 25℃에서 NaOH(1 M, 1.00 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1.0 M HCl 용액을 사용하여 pH = 6 내지 7로 조정하고, 용매를 진공 중에서 제거하여, 황색 오일로서 300 mg의 조 생성물을 얻었다. 470 mg의 조 생성물을 분취용 HPLC(컬럼: Waters Xbridge 150 * 25, 5 u; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 0% 내지 23%, 6분)로 정제하였다. 2-아미노-9-((1S,3S,4S)-3-(플루오로메틸)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-온(47.9 mg, 96% 순도, 54.8% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ = 7.79 (s, 1H), 5.59 -5.54 (m, 1H), 5.23 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 4.82 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 4.77 - 4.47 (m, 2H), 4.40 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.54 (ddd, J = 4.8, 11.0, 13.0 ㎐, 1H), 2.24 (dd, J = 8.2, 12.8 ㎐, 1H). 19F NMR (376 ㎒, CD3OD) δ = -232.9. LCMS: ESI-MS: m/z= 310.1 [M+H]+.
실시예 11: 4-아미노-1-((1S,3S,4S)-3-(플루오로메틸)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)피리미딘-2(1H)-온.
Figure pct00274
단계 A: ((1S,3S,5S)-3-(3-벤조일-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트. THF(1 mL) 중 ((1S,3R,5S)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-하이드록시-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(중간체 7, 0.0516 g, 80.03 μmol), PPh3 (41.98 mg, 160.05 μmol) 및 3-벤조일-1H-피리미딘-2,4-다이온(25.95 mg, 120.04 μmol)의 용액에 0℃에서 DIAD(32.36 mg, 160.05 μmol, 31.12 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20 mL/분으로의 4 내지 25% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하였다. ((1S,3S,5S)-3-(3-벤조일-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.026 g, 30.84 μmol, 38.54% 수율)를 백색 포말로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.00-7.91 (m, 1H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.71-7.61 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.25-7.17 (m, 4H), 6.84-6.77 (m, 5H), 5.88 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.73-5.62 (m, 2H), 5.30-5.25 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.43-4.31 (m, 2H), 3.81 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 3.78 (d, J = 0.8 ㎐, 6H), 3.31 (s, 1H), 2.26-2.13 (m, 1H), 1.87 -1.85 (m, 1H), 1.22-1.17 (m, 9H), 0.97-0.92 (m, 9H). LCMS: ESI-MS: m/z= 865.5 [M+Na]+.
단계 B: ((1S,3S,5S)-3-(3-벤조일-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트. DCM(0.5 mL) 중 ((1S,3S,5S)-3-(3-벤조일-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.026 g, 30.84 μmol)의 용액에 2,2-다이클로로아세트산(39.77 mg, 308.43 μmol, 25.33 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(1 mL)으로 켄칭하고, DCM(5 mL * 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20 mL/분으로의 15 내지 30% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하였다. ((1S,3S,5S)-3-(3-벤조일-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.01 g, 18.50 μmol, 59.97% 수율)를 백색 포말로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.97-7.91 (m, 2H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.92-5.87 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.40 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 5.14 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 4.38 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 4.22 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 2.31 (dd, J = 8.2, 12.6 ㎐, 1H), 2.25-2.14 (m, 1H), 1.26-1.23 (m, 9H), 1.22-1.18 (m, 9H). LCMS: ESI-MS: m/z= 563.2 [M+Na]+.
단계 C: ((1R,3S,5S)-3-(3-벤조일-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)-1-((((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)메틸)사이클로펜틸)메틸 피발레이트. DCM(0.5 mL) 중 ((1S,3S,5S)-3-(3-벤조일-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.08 g, 147.98 μmol)의 용액에 0℃에서 피리딘(117.05 mg, 1.48 mmol, 119.44 μL) 및 Tf2O(83.50 mg, 295.97 μmol, 48.83 μL, 2 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(5 mL)으로 켄칭하고, DCM(5 mL * 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ((1R,3S,5S)-3-(3-벤조일-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)-1-((((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)메틸)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.09 g, 조 생성물)를 갈색 오일로서 얻었다. LCMS: ESI-MS: m/z= 673.1 [M + H]+, 695.1 [M+Na]+.
단계 D: ((1S,3S,5S)-3-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-1-(플루오로메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트. THF(1 mL) 중 ((1R,3S,5S)-3-(3-벤조일-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)-1-((((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)메틸)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.09 g, 133.80 μmol)의 용액에 TBAF(1 M, 401.39 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA(5 mL)로 희석시키고, H2O(5 mL * 2)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20 mL/분으로의 0 내지 1% MeOH/DCM의 용리제 구배)로 정제하였다. ((1S,3S,5S)-3-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-1-(플루오로메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.035 g, 79.82 μmol, 59.66% 수율)를 백색 포말로서 얻었다. LCMS: ESI-MS: m/z= 461.1 [M+Na]+.
단계 E: ((1S,3S,5S)-3-(4-아미노-2-옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-1-(플루오로메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트. CH3CN(0.4 mL) 중 ((1S,3S,5S)-3-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-1-(플루오로메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.035 g, 79.82 μmol)의 용액에 DMAP(19.50 mg, 159.64 μmol), Et3N(16.15 mg, 159.64 μmol, 22.22 μL) 및 2,4,6-트라이아이소프로필벤젠설포닐 클로라이드(48.35 mg, 159.64 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. NH3 .H2O(413.64 mg, 10.39 mmol, 454.55 μL, 28% 순도)를 혼합물에 첨가하였으며, 이것을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA(5 mL)로 희석시키고, NH4Cl(3 mL * 3)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20 mL/분으로의 0 내지 3.2% MeOH/DCM의 용리제 구배)로 정제하였다. ((1S,3S,5S)-3-(4-아미노-2-옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-1-(플루오로메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.025 g, 57.14 μmol, 71.59% 수율)를 백색 포말로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.13 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 6.04 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.30 - 5.27 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.61 - 4.42 (m, 2H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 2.83 (td, J = 6.9, 13.8 ㎐, 1H), 2.15 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 1.21 (s, 9H), 1.18 (s, 9H). LCMS: ESI-MS: m/z= 438.1 [M+H]+.
단계 F: 4-아미노-1-((1S,3S,4S)-3-(플루오로메틸)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)피리미딘-2(1H)-온. MeOH(1 mL) 중 ((1S,3S,5S)-3-(4-아미노-2-옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-1-(플루오로메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.078 g, 178.28 μmol)의 용액에 NaOH(1 M, 1.56 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl 용액(1 mL, 1 M)으로 중화시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20 mL/분으로의 3 내지 18% MeOH/DCM의 용리제 구배)로 정제하였다. 생성물을 분취용 HPLC(컬럼: Waters Xbridge 150 * 25, 5 u; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 0% 내지 25%, 6분)로 추가로 정제하였다. 4-아미노-1-((1S,3S,4S)-3-(플루오로메틸)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)피리미딘-2(1H)-온(0.018 g, 66.85 μmol, 37.49% 수율, 100% 순도)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ = 7.58 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 5.88 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.23 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 4.75-4.58 (m, 1H), 4.57-4.40 (m, 1H), 4.31 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 3.78-3.64 (m, 2H), 2.24-2.07 (m, 2H). LCMS: ESI-MS: m/z= 270.2 [M + H]+, 539.3[2M+H]+.
실시예 12: 1-((1S,3S,4S)-3-(플루오로메틸)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온.
Figure pct00275
단계 A: ((1S,3S,5S)-3-(3-벤조일-5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트. THF(10 mL) 중 ((1S,3R,5S)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-하이드록시-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(중간체 7, 500 mg, 775.44 μmol) 및 3-벤조일-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(중간체 6, 267.78 mg, 1.16 mmol)의 용액에 N2 하에서 25℃에서 PPh3(508.47 mg, 1.94 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. DIAD(392.00 mg, 1.94 mmol, 376.93 μL)를 0℃에서 적가한 후에, 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하였다. ((1S,3S,5S)-3-(3-벤조일-5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(200 mg, 233.37 μmol, 30.10% 수율)를 담황색 포말로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.94 (d, J = 8 ㎐, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.38 - 7.36 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 7H), 7.24 (s, 1H),6.83 - 6.81 (m, 4H), 5.71 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.58 - 3.29 (m, 2H), 2.19 - 2.16 (d, J = 10 ㎐, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.20 (s, 9H), 0.96 (s, 9H). LCMS: ESI-MS: m/z= 879.5 [M+Na]+.
단계 B: ((1S,3S,5S)-3-(3-벤조일-5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트. DCM(1 mL) 중 ((1S,3S,5S)-3-(3-벤조일-5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(90.00 mg, 105.02 μmol)의 용액에 N2 하에서 0℃에서 TFA(77.00 mg, 675.30 μmol, 0.05 mL)를 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(10 mL)에 붓고, EA(20 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 내지 2/1)로 정제하였다. ((1S,3S,5S)-3-(3-벤조일-5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(33 mg, 59.50 μmol, 56.66% 수율, 100% 순도)를 담황색 오일로서 얻었다. LCMS: ESI-MS: m/z= 577.2 [M+Na]+.
단계 C: ((1R,3S,5S)-3-(3-벤조일-5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)-1-((((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)메틸)사이클로펜틸)메틸 피발레이트. DCM(5 mL) 중 ((1S,3S,5S)-3-(3-벤조일-5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(200 mg, 360.60 μmol) 및 피리딘(285.23 mg, 3.61 mmol, 291.06 μL)의 용액에 N2 하에서 0℃에서 Tf2O(203.48 mg, 721.20 μmol, 118.99 μL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1 내지 2:1)로 정제하였다. ((1R,3S,5S)-3-(3-벤조일-5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)-1-((((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)메틸)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(220 mg, 320.38 μmol, 88.85% 수율)를 담황색 포말로서 얻었다. LCMS: ESI-MS: m/z= 709.2 [M+Na]+.
단계 D: ((1S,3S,5S)-1-(플루오로메틸)-3-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트. THF(1 mL) 중 ((1R,3S,5S)-3-(3-벤조일-5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)-1-((((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)메틸)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(210 mg, 305.81 μmol)의 용액을 N2 하에서 25℃에서 TBAF(1 M, 4 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1 내지 1/1)로 정제하였다. ((1S,3S,5S)-1-(플루오로메틸)-3-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(95 mg, 178.45 μmol, 58.35% 수율, 85% 순도)를 담황색 오일로서 얻었다. LCMS: ESI-MS: m/z= 453.2 [M+H]+.
단계 E: 1-((1S,3S,4S)-3-(플루오로메틸)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온. MeOH(5 mL) 중 ((1S,3S,5S)-1-(플루오로메틸)-3-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(95 mg, 209.94 μmol)의 용액에 N2 하에서 25℃에서 NaOH(1 M, 945.82 μL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1.0 M HCl 용액을 첨가하여 pH = 6 내지 7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 담황색 고체로서 200 mg의 조 생성물을 얻었다. 500 mg의 조 생성물을 분취용 HPLC(컬럼: Waters Xbridge 150 * 25, 5 u; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 0% 내지 27%, 6분)로 정제하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK IC(250 mm * 30 mm, 5 um); 이동상: [0.1% NH3H2O IPA]; B%: 45% 내지 45%, 분)로 재정제하였다. 1-((1S,3S,4S)-3-(플루오로메틸)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(52.7 mg, 98% 순도)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ = 7.40 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 5.68 (br, dd, J = 8.4, 11.0 ㎐, 1H), 5.26 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 4.96 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 4.72 - 4.41 (m, 2H), 4.31 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 2.12 - 2.09 (m, 1H), 1.86 (d, J = 1.0 ㎐, 3H). 19F NMR (376 ㎒, CD3OD) δ = -232.41. LCMS: ESI-MS: m/z= 285.1 [M+H]+.
실시예 13: (1S,2S,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-(플루오로메틸)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올.
Figure pct00276
단계 A: ((1S,3S,5S)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트. THF(15 mL) 중 ((1S,3R,5S)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-하이드록시-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(중간체 7, 0.989 g, 1.53 mmol), 6-클로로-9H-퓨린(711.19 mg, 4.60 mmol) 및 PPh3(61.02 mg, 232.63 μmol)의 용액에 0℃에서 THF(15 mL) 중 DIAD(930.47 mg, 4.60 mmol, 894.68 μL)를 서서히 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 22 mL/분으로의 5 내지 26% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하여, 무색 오일로서 ((1S,3S,5S)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.760 g, 972.70 μmol, 63.42% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.78-8.75 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.33 -7.27 (m, 6H), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 ㎐, 4H), 6.38-6.27 (m, 1H), 5.64 (t, J = 9.2 ㎐, 1H), 5.55 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 5.46 (dd, J = 3.6, 5.4 ㎐, 1H), 4.83 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 4.64 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 4.42 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.39 (s, 2H), 2.81/2.69 (m, 1H), 2.34 (ddd, J = 3.6, 8.4, 13.7 ㎐, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 ㎐, 9H), 1.19 (s, 9H). LCMS: ESI-MS: m/z= 781.3 [M+H]+.
단계 B: ((1S,3S,5S)-3-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트. DCM(20 mL) 중 ((1S,3S,5S)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.736 g, 941.98 μmol)의 용액에 0℃에서 TFA(770.00 mg, 6.75 mmol, 0.5 mL) 및 Et3SiH(1.46 g, 12.52 mmol, 2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 피리딘(1 mL)으로 켄칭하고, 반응 혼합물을 저압에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 22 mL/분으로의 10 내지 45% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하여, 백색 포말로서 ((1S,3S,5S)-3-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.3 g, 626.35 μmol, 66.49% 수율, 100% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.74 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 5.75-5.65 (m, 1H), 5.49 (d, J = 3.8 ㎐, 1H), 5.38 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 4.84 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 4.56-4.47 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 3.82-3.60 (m, 2H), 2.88 (ddd, J = 5.0, 11.0, 13.9 ㎐, 1H), 2.41 (ddd, J = 1.5, 8.0, 13.9 ㎐, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.24 (s, 9H). LCMS: ESI-MS: m/z= 479.1 [M+H]+.
단계 C: ((1R,3S,5S)-3-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)-1-((((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)메틸)사이클로펜틸)메틸 피발레이트. DCM(3 mL) 중 ((1S,3S,5S)-3-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.272 g, 567.89 μmol)의 용액에 0℃에서 Tf2O(240.33 mg, 851.83 μmol, 140.55 μL) 및 피리딘(224.60 mg, 2.84 mmol, 229.18 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(5 mL)으로 희석시키고, NaHCO3(5 mL * 2)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 22 mL/분으로의 3 내지 19% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하여, 무색 오일로서 ((1R,3S,5S)-3-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)-1-((((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)메틸)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.235 g, 384.60 umol, 67.72% 수율)를 얻었다. LCMS: ESI-MS: m/z= 611.1 [M+H]+.
단계 D: ((1S,3S,5S)-3-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-1-(플루오로메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트. THF(2 mL) 중 ((1R,3S,5S)-3-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)-1-((((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)메틸)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.235 g, 384.60 μmol)의 용액에 TBAF(1 M, 1.15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA(5 mL)로 희석시키고, 포화 NH4Cl 용액(3 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 22 mL/분으로의 5 내지 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하였다. 생성물을 SFC(ES5716-281-P1_G2)로 분석하고, SFC(컬럼: OJ(250 mm * 30 mm, 5 um); 이동상: [0.1% NH3H2O ETOH]; B%: 20% 내지 20%, 분)(RT = 1.492분)로 추가로 분리하여, 백색 포말로서 ((1S,3S,5S)-3-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-1-(플루오로메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.083 g, 150.14 μmol, 39.04% 수율, 87% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.77-8.72 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 5.75 - 5.62 (m, 1H), 5.51 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 5.39 - 5.22 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.42 (dd, J = 7.8, 13.8 ㎐, 1H), 1.26 (d, J = 10.8 ㎐, 18H). LCMS: ESI-MS: m/z= 481.1 [M+H]+.
단계 E: ((1S,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-(플루오로메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트. THF(1 mL) 중 ((1S,3S,5S)-3-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-1-(플루오로메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.083 g, 172.57 μmol)의 용액에 THF 중 NH3(88.17 mg, 5.18 mmol, 7 M, 15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 저압에서 농축시켜, 백색 고체로서 ((1S,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-(플루오로메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.053 g, 114.84 μmol, 66.54% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.32 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.67 - 5.56 (m, 1H), 5.69 - 5.55 (m, 2H), 5.47 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 5.32 - 5.22 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 1H), 4.44 - 4.29 (m, 2H), 2.78 (ddd, J = 5.2, 11.1, 14.1 ㎐, 1H), 2.36 (dd, J = 8.2, 13.9 ㎐, 1H), 1.23 (d, J = 6.6 ㎐, 18H). LCMS: ESI-MS: m/z= 462.3 [M+H]+.
단계 F: (1S,2S,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-(플루오로메틸)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올. MeOH(0.5 mL) 중 ((1S,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-(플루오로메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.053 g, 114.84 μmol)의 용액에 CH3ONa(18.61 mg, 344.51 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 저압에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH = 30/1 내지 15/1)로 정제하고, 분취용 HPLC(컬럼: Phenomenex Kinetex XB-C18 150 mm * 30 mm, 5 μm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 1% 내지 28%, 8분)로 추가로 정제하여, 백색 고체로서 (1S,2S,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-(플루오로메틸)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올(0.023 g, 78.42 μmol, 68.29% 수율, 100% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ = 8.22 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 5.73 (t, J = 9.0 ㎐, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.72-4.55 (m, 1H), 4.71-4.55 (m, 1H), 4.53-4.37 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.73-2.55 (m, 1H), 2.40-2.21 (m, 1H). LCMS: ESI-MS: m/z= 293.9 [M+H]+.
실시예 14: (1S,2S,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-(클로로메틸)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올.
Figure pct00277
단계 A: N,N-다이-BOC-((1S,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트. THF(15 mL) 중 ((1S,3R,5S)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-하이드록시-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(중간체 7, 1.1 g, 1.71 mmol), tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-(9H-퓨린-6-일)카르바메이트(1.72 g, 5.12 mmol) 및 PPh3(61.02 mg, 232.63 μmol)의 용액에 0℃에서 THF(15 mL) 중 DIAD(1.03 g, 5.12 mmol, 995.08 μL)를 서서히 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안, 그리고 이어서 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 저압에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 40 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 35 mL/분으로의 5 내지 26% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하였다. N,N-다이-BOC-((1S,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.895 g, 902.32 μmol, 52.89% 수율, 97% 순도)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.87 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.28 (d, J = 1.8 ㎐, 3H), 7.24 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 6.83 (dd, J = 1.4, 8.9 ㎐, 4H), 5.67 (t, J = 9.0 ㎐, 1H), 5.53 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 5.46 (dd, J = 3.4, 5.4 ㎐, 1H), 4.81 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 4.63 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 4.41 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.42-3.32 (m, 2H), 2.80-2.67 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 1H), 1.45 (s, 18H), 1.19 (s, 9H), 1.06-1.00 (m, 9H). LCMS: ESI-MS: m/z= 962.5 [M+H]+.
단계 B: N,N-다이-BOC((1S,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트. DCM(5 mL) 중 N,N-다이-BOC-((1S,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.775 g, 805.50 μmol)의 용액에 0℃에서 TFA(765.06 mg, 6.71 mmol, 496.79 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(5 mL)으로 켄칭하고, DCM(5 mL * 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 35 mL/분으로의 10 내지 45% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하였다. N,N-다이-BOC((1S,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.19 g, 287.98 μmol, 35.75% 수율)를 백색 포말로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.84 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 5.71 (dd, J = 8.2, 10.9 ㎐, 1H), 5.50 (d, J = 3.8 ㎐, 1H), 5.35 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 4.81 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 4.57-4.48 (m, 1H), 4.46-4.39 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 2.88 (ddd, J = 5.1, 11.0, 13.9 ㎐, 1H), 2.41 (dd, J = 8.5, 13.3 ㎐, 1H), 1.47 (s, 18H), 1.28 (s, 9H), 1.25 (s, 9H). LCMS: ESI-MS: m/z= 660.3 [M+H]+.
단계 C: N,N-다이-BOC-((1R,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)-1-((((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)메틸)사이클로펜틸)메틸 피발레이트. DCM(1.1 mL) 중 N,N-다이-BOC((1S,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.220 g, 333.45 μmol)의 용액에 피리딘(263.76 mg, 3.33 mmol, 269.14 μL) 및 Tf2O(188.16 mg, 666.90 μmol, 110.03 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(2 mL)으로 희석시키고, NaHCO3(3 mL * 2)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20 mL/분으로의 5 내지 19% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하였다. N,N-다이-BOC-((1R,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)-1-((((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)메틸)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.175 g, 221.01 μmol, 66.28% 수율)를 옅은 오일로서 얻었다. LCMS: ESI-MS: m/z= 792.5 [M+H]+.
단계 D: N,N-다이-BOC-((1S,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-(클로로메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트. DMF(1.5 mL) 중 N,N-다이-BOC-((1R,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)-1-((((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)메틸)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.175 g, 221.01 μmol)의 용액에 LiCl(37.47 mg, 884.03 μmol, 18.10 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA(5 mL)로 희석시키고, H2O(5 mL * 2)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 40 mL/분으로의 3 내지 30% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하였다. N,N-다이-BOC-((1S,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-(클로로메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.06 g, 88.47 umol, 40.03% 수율)를 옅은 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.82 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 5.76-5.64 (m, 1H), 5.39 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.60 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 4.42 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 3.90 - 3.71 (m, 2H), 2.87 - 2.72 (m, 1H), 2.52 - 2.33 (m, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 18H), 1.33 - 1.28 (m, 9H), 1.22 (s, 9H). LCMS: ESI-MS: m/z= 700.5 [M+Na]+.
단계 E: ((1S,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-(클로로메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트. N,N-다이-BOC-((1S,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-(클로로메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.045 g, 66.35 μmol)를 DCM(0.5 mL) 중 TFA(154.00 mg, 1.35 mmol, 0.1 mL)의 용액 중에 용해시키고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(3 mL)으로 켄칭하고, DCM(5 mL * 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4.0 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20 mL/분으로의 0 내지 6% MeOH/DCM의 용리제 구배)로 정제하였다. ((1S,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-(클로로메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.025 g, 52.30 μmol, 78.83% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.30 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.62 (dd, J = 8.3, 11.1 ㎐, 1H), 5.36 (d, J = 3.7 ㎐, 1H), 5.31-5.27 (m, 1H), 4.91 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 4.57 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 4.40 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 3.91-3.68 (m, 2H), 2.72 (ddd, J = 4.9, 11.5, 14.1 ㎐, 1H), 2.39 (dd, J = 7.7, 14.6 ㎐, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.21 (s, 9H).
LCMS: ESI-MS: m/z= 478.4 [M+H]+.
단계 F: (1S,2S,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-(클로로메틸)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올. MeOH(0.5 mL) 중 ((1S,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-(클로로메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(0.045 g, 94.15 μmol)의 용액에 CH3ONa(10.17 mg, 188.29 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 저압에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH = 30/1 내지 20/1)로 정제하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC(컬럼: Waters Xbridge 150 * 25, 5 μ; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 0% 내지 30%, 6분)로 추가로 정제하였다. (1S,2S,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-(클로로메틸)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올(0.0124 g, 39.63 μmol, 42.10% 수율, 99% 순도)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ = 8.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 5.80-5.68 (m, 1H), 5.28 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 4.83 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 4.34 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 3.94-3.84 (m, 3H), 3.84-3.76 (m, 1H), 2.62 (ddd, J = 4.5, 10.9, 13.2 ㎐, 1H), 2.33 (dd, J = 8.9, 12.2 ㎐, 1H). LCMS: ESI-MS: m/z= 309.9 [M+H]+.
실시예 15: (1S,3S,5S)-5-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르보니트릴.
Figure pct00278
단계 A: ((1R,3S,5S)-3-(3-벤조일-5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트. THF(3 mL) 중 ((1S,3R,5S)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-하이드록시-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(중간체 7, 120 mg, 186.11 μmol) 및 3-벤조일-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(중간체 6, 64.27 mg, 279.16 μmol)의 용액에 N2 하에서 25℃에서 PPh3(122.03 mg, 465.27 μmol)를 첨가하였다. 0℃에서 DIAD(94.08 mg, 465.27 μmol, 90.46 μL)를 적가한 후에, 반응 혼합물을 25℃에서 추가 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여 황색 오일을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 3/1)로 정제하였다. ((1R,3S,5S)-3-(3-벤조일-5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(100 mg, 61.44% 수율, 98% 순도)를 백색 포말로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.93-7.91 (m, 2H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.55-7.44 (m, 2H), 7.49 -7.37 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 7H), 7.15 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 ㎐, 4H), 5.78 - 5.75 (m, 1H), 5.56 (br, d, J = 4.0 ㎐, 1H), 5.12 (dd, J = 2.3, 19.6 ㎐, 2H), 4.11-4.02 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 6H), 3.60-3.58 (m, 1H), 3.29 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.45 - 2.43 (m, 1H), 2.24 (br, dd, J = 8.8, 13.1 ㎐, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.03 (s, 9H). LCMS: ESI-MS: m/z= 879.3 [M+Na]+.
단계 B: 1-((1S,3S,4S)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온. MeOH(90 mL) 중 ((1R,3S,5S)-3-(3-벤조일-5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(4.4 g, 5.13 mmol)의 용액에 N2 하에서 25℃에서 NaOH 용액(4 M, 44.00 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4 M HCl 용액을 사용하여 pH = 약 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EA(70 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 50/1 내지 20/1)로 정제하였다. 1-((1S,3S,4S)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(3 g, 5.13 mmol, 99.94% 수율)을 백색 포말로서 얻었다. LCMS: ESI-MS: m/z= 607.1 [M+Na]+.
단계 C: 1-((1S,3R,4S)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온. DMF(9 mL) 중 1-((1S,3S,4S)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(3 g, 5.13 mmol) 및 1H-이미다졸(1.05 g, 15.39 mmol)의 용액에 N2 하에서 20℃에서 TBSCl(928.06 mg, 6.16 mmol, 754.52 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)에 붓고, EA(70 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 내지 1/1)로 정제하였다. 1-((1S,3R,4S)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(3.3 g, 4.58 mmol, 89.26% 수율, 97% 순도)을 백색 포말로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.37 (br, s, 1H), 7.44-7.43 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 7H), 7.12 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 6.91 - 6.88 (m, 4H), 5.93 - 5.89 (m, 1H), 4.93 (m, 2H), 4.58 (br d, J = 2.5 ㎐, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.82 (d, J = 10.2 ㎐, 1H), 3.68 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.54 (d, J = 10.2 ㎐, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.18 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.00 (s, 3H). LCMS: ESI-MS: m/z= 721.3 [M+Na]+.
단계 D: 1-((1S,3R,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온. DCE(60 mL) 중 1-((1S,3R,4S)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(3.3 g, 4.72 mmol) 및 콜리딘(1.43 g, 11.80 mmol, 1.56 mL)의 용액에 N2 하에서 20℃에서 AgNO3(2.01 g, 11.80 mmol, 1.99 mL)를 첨가하였다. 4,4'-다이메톡시트라이틸 클로라이드(DMTrCl)(3.20 g, 9.44 mmol)의 첨가 후에, 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 무기 물질을 여과하였다. 여과액을 분리하고, 수상을 DCM(70 mL * 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 2/1)로 정제하였다. 1-((1S,3R,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(3.3 g, 3.26 mmol, 69.10% 수율, 99% 순도)을 담황색 포말로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.12 (s, 1H), 7.50 - 7.03 (m, 18H), 6.74 - 6.60 (m, 8H), 6.42 (s, 1H), 5.68 (br s, 1H), 4.93 (br s, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 2H), 3.99 (br d, J = 9.9 ㎐, 1H), 3.86 - 3.83 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 12H), 3.43 - 3.41 (m, 1H), 2.72 (br, d, J = 8.8 ㎐, 1H), 1.90- 1.84 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.01 (m, 6H). LCMS: ESI-MS: m/z= 1024.8 [M+Na]+.
단계 E: 1-((1S,3S,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온. TBAF(1 M, 20 mL) 및 AcOH(882.00 mg, 14.69 mmol, 840 μL) 중 1-((1S,3R,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(700 mg, 699.11 μmol)의 용액을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. TEA(5 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1 내지 0:1)로 정제하였다. 1-((1S,3S,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(1 g, 2개의 배치, 1.08 mmol, 77.40% 수율, 96% 순도)을 담황색 포말로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 11.21 (br, s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.29-7.19 (m, 12H), 7.07 (m, 4H), 6.88-6.78 (m, 8H), 6.44 (s, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.83 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.00 - 3.96 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.71 (s, 12H), 2.86 (br d, J = 9.0 ㎐, 1H), 1.80 - 1.75 (m, 1H), 1.43 (s, 3H).
LCMS: ESI-MS: m/z= 909.8 [M+Na]+.
단계 F: (1S,3S,5S)-5-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르브알데하이드. DCM(2 mL) 및 TEA(34.22 mg, 338.21 μmol, 47.07 μL) 중 1-((1S,3S,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(100 mg, 112.74 μmol)의 용액에 20℃에서 DMP(143.45 mg, 338.21 μmol, 104.71 μL)를 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석시키고, 이어서 포화 Na2S2O3 용액(5 mL) 및 포화 NaHCO3 용액(5 mL)에 붓고, 5분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하여 담황색 포말을 얻었다. (1S,3S,5S)-5-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르브알데하이드(120 mg, 조 생성물)를 담황색 포말로서 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: ESI-MS: m/z= 907.4 [M+Na]+.
단계 G: (E)-5-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르브알데하이드 옥심. 피리딘(1 mL) 중 (1S,3S,5S)-5-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르브알데하이드(110 mg, 124.29 μmol)의 용액에 N2 하에서 20℃에서 NH2OH·HCl(17.27 mg, 248.59 μmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 저압에서 제거하고, 잔류물을 EA(20 mL)로 희석시키고, 물(5 mL)로, 그리고 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 황색 포말을 얻었다. (E)-5-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르브알데하이드 옥심(85 mg, 94.44 μmol, 75.98% 수율)을 담황색 포말로서 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: ESI-MS: m/z= 922.8 [M+Na]+.
단계 H: (1S,3S,5S)-5-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르보니트릴. ACN(10 mL) 중 (E)-5-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르브알데하이드 옥심(800 mg, 888.87 μmol)의 용액에 N2 하에서 20℃에서 CDI(288.26 mg, 1.78 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA(100 mL)로 희석시키고, 생성된 용액을 물(30 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 생성된 용액을 진공 중에서 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1 내지 1/1)로 정제하였다. (1S,3S,5S)-5-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르보니트릴(500 mg, 63.14% 수율, 99% 순도)을 담황색 포말로서 얻었다. LCMS: ESI-MS: m/z= 904.5 [M+Na]+.
단계 I: (1S,3S,5S)-5-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르보니트릴. DCM(4 mL) 중 (1S,3S,5S)-5-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르보니트릴(400 mg, 453.51 μmol)의 용액에 20℃에서 TFA(616.00 mg, 5.40 mmol, 0.4 mL)를 첨가하고, 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴(20 mL) 중에 용해시키고, 용액을 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH = 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 황색 오일로서 600 mg의 조 생성물을 얻었다. 900 mg의 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 15/1 내지 10/1)로 정제하였다. (1S,3S,5S)-5-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르보니트릴(152.2 mg, 97.75% 순도, 80.7% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ = 7.34 (s, 1H), 5.64 - 5.58 (m, 2H), 5.23 (s, 1H), 4.43 (d, J = 3.8 ㎐, 1H), 3.87 - 3.84 (m, 1H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 2.34 - 2.29 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 1.86 (s, 3H). LCMS: ESI-MS: m/z= 278.1 [M+H]+.
실시예 16: (1S,3S,5S)-3-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-5-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르보니트릴.
Figure pct00279
단계 A: ((1R,3S,5S)-3-(3-벤조일-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트. THF(60 mL) 중 ((1S,3R,5S)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-하이드록시-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(중간체 7, 3 g, 4.65 mmol), PPh3 (2.44 g, 9.31 mmol) 및 3-벤조일-1H-피리미딘-2,4-다이온(1.51 g, 6.98 mmol)의 용액에 0℃에서 DIAD(1.88 g, 9.31 mmol, 1.81 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20 mL/분으로의 6 내지 23% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하였다. ((1R,3S,5S)-3-(3-벤조일-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(3.3 g, 3.91 mmol, 84.14% 수율)를 백색 포말로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.99-7.90 (m, 2H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.27 (s, 7H), 7.06 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 ㎐, 4H), 5.70 (t, J = 9.0 ㎐, 1H), 5.48 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 5.23 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 5.11 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 11.0 ㎐, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.47-3.37 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.13 (dd, J = 4.8, 10.4 ㎐, 1H), 1.16 (s, 9H), 1.09 (s, 9H). LCMS: ESI-MS: m/z= 865.5 [M+Na]+.
단계 B: 1-((1S,3S,4S)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온. MeOH(40 mL) 중 ((1R,3S,5S)-3-(3-벤조일-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(1.73 g, 2.05 mmol)의 용액에 NaOH(4 M, 7.70 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl 용액(1 M)으로 중화시키고, EA(20 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20 mL/분으로의 0 내지 2% MeOH/DCM의 용리제 구배)로 정제하였다. 1-((1S,3S,4S)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(0.793 g, 1.39 mmol, 67.71% 수율)을 백색 포말로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.95 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 ㎐, 2H), 7.35-7.28 (m, 6H), 7.27 -7.21 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 ㎐, 4H), 5.78-5.62 (m, 1H), 5.48 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.93 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 4.86 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 4.56 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 8H), 3.41 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 3.24 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 2.25 (dd, J = 8.8, 12.2 ㎐, 1H), 1.96 -1.80 (m, 1H). LCMS: ESI-MS: m/z= 593.1 [M+Na]+.
단계 C: 1-((1S,3R,4S)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온. DMF(1.8 mL) 중 1-((1S,3S,4S)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(0.793 g, 1.39 mmol)의 용액에 0℃에서 이미다졸(283.82 mg, 4.17 mmol) 및 TBSCl(314.18 mg, 2.08 mmol, 255.43 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA(15 mL)로 희석시키고, H2O(10 mL * 2)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20 mL/분으로의 0 내지 1% MeOH/DCM의 용리제 구배)로 정제하였다. 1-((1S,3R,4S)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(0.825 g, 1.20 mmol, 86.68% 수율)을 백색 포말로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.40 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.26 -7.19 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 ㎐, 4H), 5.86 - 5.72 (m, 1H), 5.42 (dd, J = 2.3, 8.0 ㎐, 1H), 4.97 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 4.88 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 3.83 - 3.80 (m, 6H), 3.76 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.46 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.21 (dd, J = 3.1, 5.4 ㎐, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 0.84 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), -0.01 (s, 3H). LCMS: ESI-MS: m/z=707.2 [M+Na]+.
단계 D: 1-((1S,3R,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온. 다이클로로에탄(DCE)(0.3 mL) 중 1-((1S,3R,4S)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(0.1 g, 146.01 μmol)의 용액에 AgNO3(49.61 mg, 292.02 μmol, 49.11 L), 콜리딘(35.39 mg, 292.02 μmol, 38.59 μL), 및 1-[클로로-(4-메톡시페닐)-페닐-메틸]-4-메톡시-벤젠(74.21 mg, 219.01 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH(2 mL)로 켄칭하고, 용매를 저압에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20 mL/분으로의 15 내지 45% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하였다. 1-((1S,3R,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(0.108 g, 107.21 μmol, 73.42% 수율, 98% 순도)을 백색 포말로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ = 7.48 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 7.35 (dd, J = 9.0, 13.8 ㎐, 4H), 7.30 -7.21 (m, 6H), 7.19-7.18 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.09 (dd, J = 6.0, 8.8 ㎐, 4H), 6.85 - 6.70 (m, 8H), 5.38 (s, 1H), 5.11 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.94 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 4.92 - 4.90 (m, 1H), 4.20 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.96 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 3.76 (dd, J = 2.4, 6.8 ㎐, 12H), 3.54 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 3.06 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.28 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.07 (d, J = 4.2 ㎐, 6H).
단계 E: 1-((1S,3S,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온. 1-((1S,3R,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(0.1 g, 101.29 μmol)을 TBAF(2 M, 3 mL)로 처리하였다. [TBAF를 CH3COOH(176.40 mg, 2.94 mmol, 168.00 μL)로 중화시켰다]. 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA(5 mL)로 희석시키고, H2O(5 mL * 2)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20 mL/분으로의 0 내지 2% MeOH/DCM의 용리제 구배)로 정제하였다. 1-((1S,3S,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(0.06 g, 68.73 μmol, 67.85% 수율)을 백색 포말로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ = 7.53 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 7.40 (dd, J = 8.8, 13.8 ㎐, 4H), 7.35 - 7.27 (m, 5H), 7.20-7.09 (m, 8H), 6.93 - 6.77 (m, 8H), 5.59 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.08 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.96 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 4.83 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 4.23 (dd, J = 6.0, 8.5 ㎐, 1H), 4.03-3.90 (m, 2H), 3.86-3.74 (m, 12H), 3.61 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 3.19 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.37-1.30 (m, 1H). LCMS: ESI-MS: m/z=895.3 [M+Na]+.
단계 F: (1S,3S,5S)-5-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르브알데하이드. DCM(0.7 mL) 중 1-((1S,3S,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(0.06 g, 68.73 μmol)의 용액에 DMP(58.30 mg, 137.46 μmol, 42.56 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(1 mL) 및 포화 Na2S2O3 용액(1 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM(10 mL * 2)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하였다. 생성된 용액을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 백색 포말로서 잔류물 (1S,3S,5S)-5-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르브알데하이드(0.06 g, 조 생성물)를 얻었다. LCMS: ESI-MS: m/z=893.8 [M+Na]+.
단계 G: (E)-5-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르브알데하이드 옥심. 피리딘(0.7 mL) 중 (1S,3S,5S)-5-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르브알데하이드(60 mg, 68.89 μmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(9.57 mg, 137.78 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O(5 mL)로 희석시키고, EA(5 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 갈색 포말로서 조 (E)-5-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르브알데하이드 옥심(60 mg, 조 생성물)을 얻었다. LCMS: ESI-MS: m/z=908.3 [M+Na]+.
단계 H: (1S,3S,5S)-5-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르보니트릴. CH3CN(8 mL) 중 (E)-5-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르브알데하이드 옥심(0.71 g, 801.36 μmol)의 용액에 CDI(259.88 mg, 1.60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA(20 mL)로 희석시키고, H2O(15 mL * 2)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 30 mL/분으로의 17 내지 62% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하였다. (1S,3S,5S)-5-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르보니트릴(0.57 g, 656.70 μmol, 81.95% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ = 7.51 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 7.44-7.37 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 7.30-7.18 (m, 10H), 7.00 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.80 (ddd, J = 2.8, 4.1, 9.0 ㎐, 8H), 5.55 (s, 1H), 5.44 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.21 - 5.11 (m, 2H), 4.05 (t, J = 3.5 ㎐, 1H), 3.77 (d, J = 1.0 ㎐, 6H), 3.72 (d, J = 9.3 ㎐, 6H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 1.06 - 0.97 (m, 1H), 0.95 - 0.84 (m, 1H). LCMS: ESI-MS: m/z=890.3 [M+Na]+.
단계 I: (1S,3S,5S)-3-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-5-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르보니트릴. CH3CN(3 mL) 중 (1S,3S,5S)-5-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르보니트릴(0.57 g, 656.70 μmol)의 용액에 Et3N(132.90 mg, 1.31 mmol, 182.81 μL), DMAP(160.46 mg, 1.31 mmol) 및 2,4,6-트라이아이소프로필벤젠설포닐 클로라이드(397.77 mg, 1.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. NH3 .H2O(1.82 g, 14.54 mmol, 2 mL, 28% 순도, 22.14 eq.)를 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA(30 mL)로 희석시키고, 포화 NH4Cl 용액(15 mL * 4)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 20 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 30 mL/분으로의 0 내지 3.2% MeOH/DCM의 용리제 구배)로 정제하였다. (1S,3S,5S)-3-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-5-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르보니트릴(0.439 g, 496.22 μmol, 75.56% 수율, 98% 순도)을 백색 포말로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ = 7.51 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 7.30 - 7.16 (m, 10H), 7.01 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 8H), 5.64 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 5.48 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.77 (d, J = 1.8 ㎐, 6H), 3.72 (d, J = 8.5 ㎐, 6H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 1.16 - 1.09 (m, 1H), 1.01 - 0.90 (m, 1H). LCMS: ESI-MS: m/z=867.2 [M+H]+.
단계 J: (1S,3S,5S)-3-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-5-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르보니트릴. DCM(2 mL) 중 (1S,3S,5S)-3-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-5-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르보니트릴(389.00 mg, 448.68 μmol)의 용액에 TFA(7.67 g, 13.46 mmol, 4.98 mL, 20% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH3(메탄올 중 7 M, 1 mL)로 켄칭하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20 mL/분으로의 5 내지 17% MeOH/DCM의 용리제 구배)로 정제하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC(컬럼: Waters Xbridge 150 * 25, 5 u; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 0% 내지 25%, 6분)로 추가로 정제하였다. (1S,3S,5S)-3-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-5-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르보니트릴(0.0998 g, 376.73 μmol, 83.96% 수율, 99% 순도)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ = 7.54 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 5.88 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 5.63 (t, J = 9.2 ㎐, 1H), 5.55 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.43 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.80-3.73 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H). LCMS: ESI-MS: m/z=263.1154 [M+H]+.
실시예 17: (1S,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-5-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르보니트릴.
Figure pct00280
단계 A: ((1R,3R,5S)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트. DCM(90 mL) 중 ((1R,3R,5S)-3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(중간체 7, 단계 I로부터의 생성물, 8.8 g, 19.27 mmol)의 용액에 N2 하에서 30℃에서 AgNO3(6.55 g, 38.54 mmol, 6.48 mL) 및 콜리딘(4.67 g, 38.54 mmol, 5.09 mL)을 첨가하였다. 1-[클로로-(4-메톡시페닐)-페닐-메틸] -4-메톡시-벤젠(9.79 g, 28.90 mmol)을 30℃에서 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 무기 물질을 여과에 의해 제거하고, 여과된 케이크를 DCM(100 mL * 2)으로 세척하였다. 여과액을 물(50 mL * 2)로, 그리고 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 80 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0 내지 7% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하여, 황색 오일로서 ((1R,3R,5S)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(10.2 g, 12.63 mmol, 65.55% 수율, 94% 순도)를 얻었다. 1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.40-7.15 (m, 9H), 6.85-6.75 (d, J = 8.8 ㎐, 4H), 5.30 -5.22 (d, J = 2 ㎐, 1H), 5.15-5.05 (dd, J = 6.4, 8 ㎐, 1H), 5.00-4.95 (d, J = 2.8 ㎐,1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.30-4.20 (q, J = 10.8 ㎐, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.04 (s, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 1H), 1.20-1.00 (m, 18H), 0.95-0.85 (m, 9H), 0.10-0.04 (d, J = 10 ㎐, 6H). LCMS: ESI-MS: m/z = 781.40 [M+Na]+.
단계 B: ((1R,3R,5S)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-하이드록시-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트. THF(230 mL) 중 ((1R,3R,5S)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(17.9 g, 23.58 mmol)의 혼합물에 30℃에서 TBAF(1 M, 35.37 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/ 에틸 아세테이트 = 5/1 내지 4/1)로 정제하여, 황색 오일로서 ((1R,3R,5S)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-하이드록시-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(14 g, 21.28 mmol, 90.23% 수율, 98% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.40-7.15 (m, 9H), 6.85-6.75 (d, J = 8.8 ㎐, 4H), 5.50 -5.45 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 5.20-5.08 (m, 2H), 4.55-4.40 (m, 2H), 4.20-4.13 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.10-3.03 (dd, J = 8.8,14 ㎐, 2H), 2.46-2.41 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.20-1.00 (m, 18H). LCMS: ESI-MS: m/z = 667.20 [M+Na]+.
단계 C: N,N-다이-BOC-((1R,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트. THF(180 mL) 중 ((1R,3R,5S)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-하이드록시-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(9 g, 13.96 mmol)의 용액에 30℃에서 PPh3(9.52 g, 36.29 mmol) 및 N,N-다이-BOC-9H-퓨린-6-아민(14.00 g, 41.75 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIAD(7.34 g, 36.29 mmol, 7.06 mL)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여, 황색 오일로서 N,N-다이-BOC-((1R,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(15 g, 10.76 mmol, 77.07% 수율, 69% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.77 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.45 - 7.20 (m, 16H), 6.85 - 6.78 (d, J = 8.8 ㎐, 6H), 6.376 (s, 4H), 5.80 - 5.70 (m, 1H), 5.55 - 5.45 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 4.28 - 4.21 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 3.79 (s, 9H), 3.45 (s, 2H), 2.54 - 2.36 (m, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 27H), 1.30 - 1.17 (m, 57H), 1.10 (s, 11H). LCMS: ESI-MS: m/z = 962.50 [M+H]+.
단계 D: tert-부틸 (9-((1S,3S,4S)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트. MeOH(150 mL) 중 N,N-다이-BOC-((1R,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-2-메틸렌-5-(피발로일옥시)사이클로펜틸)메틸 피발레이트(10 g, 10.39 mmol)의 용액에 NaOH 용액(4 M, 33.33 mL)을 첨가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. H2O(100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EA(200 mL * 4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 80 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 60 mL/분으로의 0 내지 3% MeOH/DCM의 용리제 구배)로 정제하여, 백색 포말로서 tert-부틸 (9-((1S,3S,4S)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트(3.7 g, 5.33 mmol, 51.28% 수율)를 얻었다. LCMS: ESI-MS: m/z= 694.3 [M+H]+.
단계 E: tert-부틸 (9-((1S,3R,4S)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트. DMF(7 mL) 중 tert-부틸 (9-((1S,3S,4S)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트(3.5 g, 5.04 mmol)의 용액에 0℃에서 이미다졸(1.03 g, 15.13 mmol) 및 tert-부틸-클로로-다이메틸-실란(1.14 g, 7.57 mmol, 927.26 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA(50 mL)로 희석시키고, H2O(50 mL * 2)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 20 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 35 mL/분으로의 0 내지 2% MeOH/DCM의 용리제 구배)로 정제하여, 백색 포말로서 tert-부틸 (9-((1S,3R,4S)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트(3.7 g, 4.21 mmol, 83.50% 수율, 92% 순도)를 얻었다. LCMS: ESI-MS: m/z= 808.5 [M+H]+.
단계 F: tert-부틸 (9-((1S,3R,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트. DCE(13 mL) 중 tert-부틸 (9-((1S,3R,4S)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트(4.7 g, 5.82 mmol)의 용액에 AgNO3(1.98 g, 11.63 mmol, 1.96 mL), 콜리딘(1.41 g, 11.63 mmol, 1.54 mL), 및 1-[클로로-(4-메톡시페닐)-페닐-메틸]-4-메톡시-벤젠(2.96 g, 8.72 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH(10 mL)로 켄칭하고, 용매를 저압에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 40 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 40 mL/분으로의 8 내지 30% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하여, 백색 포말로서 tert-부틸 (9-((1S,3R,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트(5.8 g, 5.12 mmol, 88.01% 수율, 98% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.67 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.8, 13.2 ㎐, 4H), 7.25-7.17 (m, 7H), 7.17-7.07 (m, 5H), 6.79-6.65 (m, 8H), 5.57 (t, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.76 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 4.27-4.17 (m, 2H), 4.01 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 3.77 (d, J = 2.0 ㎐, 6H), 3.74-3.69 (m, 6H), 3.54 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.50-1.40 (m, 1H), 0.99-0.86 (m, 9H), 0.10 (d, J = 5.3 ㎐, 6H). LCMS: ESI-MS: m/z= 1110.6 [M+H]+.
단계 G: tert-부틸 (9-((1S,3S,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트.
tert-부틸 (9-((1S,3R,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트(4.4 g, 3.96 mmol, 1 eq.)를 TBAF(1.5 M, 40 mL, 15.14 eq.)로 처리하고, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA(40 mL)로 희석시키고, H2O(30 mL * 2)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 40 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 40 mL/분으로의 20 내지 55% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하여, 백색 포말로서 tert-부틸 (9-((1S,3S,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트(2.8 g, 2.70 mmol, 68.10% 수율, 96% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ = 8.45 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 1.4, 8.0 ㎐, 2H), 7.32-7.17 (m, 12H), 7.15-7.08 (m, 4H), 6.79-6.66 (m, 8H), 5.41 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 5.06 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 4.97 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 4.28 (dd, J = 6.0, 9.0 ㎐, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.76 (d, J = 2.4 ㎐, 6H), 3.72 (d, J = 3.3 ㎐, 6H), 3.48 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 3.35 -3.32 (m, 1H), 2.21 (td, J = 8.7, 13.9 ㎐, 1H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.59 (s, 9H). LCMS: ESI-MS: m/z= 996.4 [M+H]+.
단계 H: tert-부틸 (9-((1S,3S,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-포르밀-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트. DCM(4 mL) 중 tert-부틸 (9-((1S,3S,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트(0.4 g, 401.55 μmol)의 용액에 DMP(340.62 mg, 803.09 μmol, 248.63 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(5 mL) 및 포화 Na2S2O3 용액(5 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL * 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 황색 포말로서 조 tert-부틸 (9-((1S,3S,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-포르밀-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트(0.39 g, 조 생성물)를 얻었다. LCMS: ESI-MS: m/z= 994.5 [M+H]+.
단계 I: tert-부틸 (9-((1S,3S,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-((E)-(하이드록시이미노)메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트. 피리딘(4 mL) 중 tert-부틸 (9-((1S,3S,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-포르밀-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트(0.39 g, 392.30 μmol)의 용액에 NH2OH.HCl(54.52 mg, 784.60 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O(5 mL)로 희석시키고, EA(5 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 황색 포말로서 tert-부틸 (9-((1S,3S,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-((E)-(하이드록시이미노)메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트(0.39 g, 조 생성물)를 얻었다. LCMS: ESI-MS: m/z= 1009.4 [M+H]+.
단계 J: tert-부틸 (9-((1S,3S,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-시아노-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트. CH3CN(4 mL) 중 tert-부틸 (9-((1S,3S,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-((E)-(하이드록시이미노)메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트(0.45 g, 445.92 μmol)의 교반된 용액에 CDI(144.61 mg, 891.84 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA(5 mL)로 희석시키고, H2O(5 mL * 2)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 2/1)로 정제하고, 분취용 HPLC(컬럼: Waters Xbridge 150 * 25, 5 u; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 70% 내지 100%, 6분)로 추가로 정제하여, 백색 고체로서 tert-부틸 (9-((1S,3S,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-시아노-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트(0.34 g, 336.18 μmol, 75.39% 수율, 98% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ = 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 7.46 -7.40 (m, 4H), 7.37 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 7.31-7.15 (m, 10H), 6.84-6.75 (m, 8H), 5.62 (s, 1H), 5.49 (br t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.59 (br, s, 1H), 4.41 (t, J = 4.0 ㎐, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.72 (d, J = 2.0 ㎐, 6H), 3.67 (d, J = 9.9 ㎐, 1H), 3.39 (d, J = 9.9 ㎐, 1H), 1.70 (ddd, J = 4.7, 8.7, 13.9 ㎐, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.23-1.15 (m, 1H). LCMS: ESI-MS: m/z= 991.5 [M+H]+.
단계 K: (1S,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-5-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르보니트릴. DCM(3 mL) 중 tert-부틸 (9-((1S,3S,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-시아노-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트(0.34 g, 343.04 μmol)의 용액에 TFA(4.62 g, 8.10 mmol, 3 mL, 20% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH3(메탄올 중 7 M, 2 mL)로 켄칭하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH = 30/1 내지 15/1)로 정제하고, 분취용 HPLC(컬럼: Waters Xbridge 150 * 25, 5 u; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 0% 내지 30%, 6분)로 추가로 정제하여, 백색 고체로서 (1S,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-5-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르보니트릴(0.062 g, 216.56 μmol, 63.13% 수율, 100% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ = 8.20 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 5.85-5.72 (m, 1H), 5.58 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.57 (br, J = 3.1 ㎐, 1H), 4.11 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 3.87 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 2.80 (ddd, J = 4.5, 10.8, 13.3 ㎐, 1H), 2.39 (ddd, J = 1.7, 8.2, 13.5 ㎐, 1H). LCMS: ESI-MS: m/z= 287.1294 [M+H]+.
실시예 18: (1S,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-5-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르보니트릴.
Figure pct00281
단계 A. N,N-다이-BOC-(6aS,8S,9aS)-8-(2-아미노-6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2,4,4-테트라아이소프로필-7-메틸렌테트라하이드로사이클로펜타[f][1,3,5,2,4]트라이옥사다이실로신-6a(6H)-카르보니트릴. THF(1.3 mL, 0.1 M) 중 (6aS,8R,9aS)-8-하이드록시-2,2,4,4-테트라아이소프로필-7-메틸렌테트라하이드로사이클로펜타[f][1,3,5,2,4]트라이옥사다이실로신-6a(6H)-카르보니트릴(중간체 9, 0.054 g, 0.131 mmol), N,N-다이-BOC-6-클로로-9H-퓨린-2-아민(중간체 10, 0.145 g, 0.393 mmol), 및 트라이페닐포스핀(0.103 g, 0.393 mmol)의 용액에 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트(0.080 mL, 0.393 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 10분 동안 환류에서 가열하고, 이어서 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 2개의 배치를 합하고, FCC(SiO2, 0 내지 30% EtOAc/헥산)로 정제하여, 포말형 백색 고체로서 N,N-다이-BOC-(6aS,8S,9aS)-8-(2-아미노-6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2,4,4-테트라아이소프로필-7-메틸렌테트라하이드로사이클로펜타[f][1,3,5,2,4]트라이옥사다이실로신-6a(6H)-카르보니트릴(0.108 g)을 얻었다.
단계 B. (1S,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-5-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르보니트릴. 0℃로 냉각된 N,N-다이-BOC-(6aS,8S,9aS)-8-(2-아미노-6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2,4,4-테트라아이소프로필-7-메틸렌테트라하이드로사이클로펜타[f][1,3,5,2,4]트라이옥사다이실로신-6a(6H)-카르보니트릴(0.108 g, 0.141 mmol)이 장입된 둥근바닥 플라스크에 TFA/H2O(1.25 mL:1.25 mL, 0.0566 M)를 적가하였다. 무색 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 이어서 EtOH(3x)로 공증발시키고, 진공 중에서 농축시키고, THF 중에 흡수시켰다. 이 용액에 0℃에서 TBAF(1 eq.)를 첨가하고, 이어서 실온에서 교반하였다. 추가 당량의 TBAF를 2시간 후에 첨가하고, 이어서 1시간 후에, 진공 중에서 농축시켜 농후한 황색 오일을 얻었다. 조 오일을 역상 HPLC Phenomenex Synergyi 4 마이크론 Hydro-RP 80 A 250 × 21.2 mm(트라이에틸암모늄 아세테이트(TEAA) 완충액을 함유한 H2O 중 TEAA 완충액을 함유한 아세토니트릴 0 내지 50%) 상에서 정제하여, 백색 고체로서 (1S,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-5-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르보니트릴(0.0277 g, 59%(2개의 단계에 걸침))을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.77 (s, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.56 (d, J = 2.8, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.08 (d, J = 2.8, 1H), 4.01 (d, J = 12, 1H), 3.82 (d, J = 12, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.34 (m, 1H). MS, m/Z 302.95 [M+1]+.
실시예 19: (1S,2R,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올.
Figure pct00282
단계 A: tert-부틸 (9-((1S,3S,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-포르밀-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트. DCM(4 mL) 중 tert-부틸 (9-((1S,3S,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트(실시예 17, 단계 G로부터의 생성물, 0.4 g, 401.55 μmol)의 용액에 DMP(340.62 mg, 803.09 μmol, 248.63 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 포화 NaHCO3 용액 및 포화 Na2SO3 용액(1:1, 5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 염수(2 mL * 5)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 1/1)를 수행하여, 백색 포말로서 tert-부틸 (9-((1S,3S,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-포르밀-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트(388 mg, 390.29 μmol, 97.20% 수율)를 얻었다. LCMS: ESI-MS: m/z= 994.5 [M+H]+.
단계 B: tert-부틸 (9-((1S,3R,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-에티닐-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트. MeCN 중 K2CO3(187.68 mg, 1.36 mmol)의 용액에 N2 하에서 25℃에서 1-다이메톡시포스포릴프로판-2-온(75.19 mg, 452.65 μmol, 62.14 μL) 및 TosN3(89.27 mg, 452.65 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. MeOH(0.3 mL) 및 MeCN(0.3 mL) 중 tert-부틸 (9-((1S,3S,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-포르밀-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트(0.225 g, 226.33 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(3 mL)로 켄칭하고, EA(5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 내지 2/1)를 수행하여, 백색 포말로서 tert-부틸 (9-((1S,3R,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-에티닐-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트(100 mg, 96.96 μmol, 42.84% 수율, 96% 순도)를 얻었다. LCMS: ESI-MS: m/z= 990.5 [M+H]+.
단계 C: (1S,2R,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올. DCM(0.6 mL) 중 tert-부틸 (9-((1S,3R,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-에티닐-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트(100 mg, 101.00 μmol)의 용액에 25℃에서 TFA(770.00 mg, 6.75 mmol, 0.5 mL) 및 DCM(0.1 mL)(VTFA: VDCM = 5:1)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH 중 NH3(7 M)에 의해 pH = 7로 중화시켰다. 얻어진 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH = 30/1 내지 10/1)로 정제하고, 분취용 HPLC(컬럼: Xbridge BEH C18, 250 * 50 mm, 10 μm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 0% 내지 30%, 9분)로 추가로 정제하여, 백색 고체로서 (1S,2R,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올(33.1 mg, 100% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ = 8.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 5.80-5.73 (m,1H), 5.51 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 4.99 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 3.98 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 3.82 (d, J = 11.0 ㎐, 1H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.41 (ddd, J = 3.0, 8.4,13.2 ㎐, 1H). LCMS: ESI-MS: m/z= 285.9 [M+H]+.
실시예 20: (1S,2R,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌-2-비닐사이클로펜탄-1-올.
Figure pct00283
단계 A: tert-부틸 (9-((1S,3R,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-2-메틸렌-3-비닐사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트. 톨루엔(0.5 mL) 중 메틸 (트라이페닐)포스포늄 브로마이드(280.28 mg, 784.60 μmol)의 용액에 25℃에서 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드(396.19 mg, 784.60 μmol, 455.39 μL, 25% 순도)를 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 톨루엔(0.5 mL) 중 tert-부틸 (9-((1S,3S,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-3-포르밀-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트(0.26 g, 261.53 μmol)의 용액을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(5 mL)으로 켄칭하고, EA(5 mL * 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20 mL/분으로의 20 내지 40% 에틸 아세테이트/석유 에테르의 용리제 구배)로 정제하여, 백색 포말로서 tert-부틸 (9-((1S,3R,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-2-메틸렌-3-비닐사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트(0.18 g, 177.79 μmol, 67.98% 수율, 98% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ = 8.44 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 7.31 -7.08 (m, 16H), 6.79-6.64 (m, 8H), 6.58 (dd, J = 10.6, 17.6 ㎐, 1H), 5.42 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 5.31 (br d, J = 6.0 ㎐, 1H), 5.23 (d, J = 17.2 ㎐, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.28 (dd, J = 5.2, 9.6 ㎐, 1H), 3.75 (dd, J = 6.0, 7.9 ㎐, 12H), 3.60 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 3.22 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.69 (br, d, J = 13.2 ㎐, 1H), 1.59 (s, 9H). LCMS: ESI-MS: m/z= 992.4 [M+H]+.
단계 B: (1S,2R,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌-2-비닐사이클로펜탄-1-올. DCM(2 mL) 중 tert-부틸 (9-((1S,3R,4S)-4-(비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)-3-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-2-메틸렌-3-비닐사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)카르바메이트(0.4 g, 403.16 μmol)의 용액에 TFA(7.00 g, 12.28 mmol, 4.55 mL, 20% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH3(메탄올 중 7 M, 4 mL)로 켄칭하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH = 30/1 내지 15/1)로 정제하여, 백색 고체로서 (1S,2R,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌-2-비닐사이클로펜탄-1-올(0.09 g, 310.11 μmol, 76.92% 수율, 99% 순도)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ = 8.33 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.06 (dd, J = 10.9, 17.5 ㎐, 1H), 5.72-5.60 (m, 1H), 5.35-5.22 (m, 3H), 5.06 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 4.57 (t, J = 6.2 ㎐, 1H), 3.80 (d, J = 2.0 ㎐, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.27 (ddd, J = 6.5, 8.4, 13.3 ㎐, 1H). LCMS: ESI-MS: m/z= 287.9 [M+H]+.
실시예 21: 뉴클레오시드 5'-트라이포스페이트의 합성.
건성 뉴클레오시드(0.05 mmol)를 건성 PO(OMe)3(1 mL) 중에 용해시켰다. N-메틸이미다졸(0.009 mL, 0.11 mmol)을 첨가한 후, POCl3(0.009 mL, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 내지 40분 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS로 (상응하는 뉴클레오시드 5'-모노포스페이트의 출현에 의해) 모니터링하였다. 반응의 완료 시에, 피로포스페이트의 테트라부틸암모늄 염(150 mg)을 첨가한 후, DMF(0.5 mL)를 첨가하여 균질한 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 물(10 mL)로 희석시켰다. 정제(Q Sepharose High Performance를 구비한 컬럼 HiLoad 16/10): 0(완충액 A)부터 50 mM TRIS 완충액 중 1 N(pH 7.5)(완충액 B)까지의 NaCl의 선형 구배로 분리를 행하였다. 트라이포스페이트를 75 내지 80%의 완충액 B에서 용리시켰다. 상응하는 분획들을 농축시켰다. Synergy 4 micron Hydro-RP 컬럼(Phenominex) 상에서 RP HPLC에 의해 탈염을 달성하였다. 10 mM 트라이에틸암모늄 아세테이트 완충액(pH 7.5) 중 0 내지 30% 아세토니트릴의 선형 구배를 용리에 사용하였다. 상응하는 분획들을 합하고, 농축시키고, 3회 동결건조시켜 과량의 완충액을 제거하여 원하는 뉴클레오시드 5'-트라이포스페이트를 얻었다.
실시예 22: ((1R,3S,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메틸 테트라수소 트라이포스페이트.
Figure pct00284
뉴클레오시드 출발 물질로서 (1S,2R,4S)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올을 사용하여 실시예 21과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 23. ((1R,3S,5S)-3-(2-아미노-4-옥소-3,4-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메틸 테트라수소 트라이포스페이트.
Figure pct00285
뉴클레오시드 출발 물질로서 2-아미노-7-((1S,3R,4S)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-3,7-다이하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온(실시예 2)을 사용하여 실시예 12와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 24. ((1S,3S,5S)-1-플루오로-5-하이드록시-3-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌사이클로펜틸)메틸 테트라수소 트라이포스페이트.
Figure pct00286
뉴클레오시드 출발 물질로서 1-((1S,3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(실시예 3)을 사용하여 실시예 21과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 25. ((1S,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-1-플루오로-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메틸 테트라수소 트라이포스페이트.
Figure pct00287
뉴클레오시드 출발 물질로서 2-아미노-9-((1S,3S,4S)-3-플루오로-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-온(실시예 4)을 사용하여 실시예 21과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 26. ((1S,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-플루오로-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메틸 테트라수소 트라이포스페이트.
Figure pct00288
뉴클레오시드 출발 물질로서 (1S,2S,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올(실시예 6)을 사용하여 실시예 21과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 27: ((1S,3S,5S)-3-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-플루오로-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메틸 테트라수소 트라이포스페이트.
Figure pct00289
뉴클레오시드 출발 물질로서 (1S,2S,4S)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올(실시예 1)을 사용하여 실시예 21과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 28. ((1S,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-1-(플루오로메틸)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메틸 테트라수소 트라이포스페이트.
Figure pct00290
뉴클레오시드 출발 물질로서 2-아미노-9-((1S,3S,4S)-3-(플루오로메틸)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-1,9-다이하이드로-6H-퓨린-6-온(실시예 10)을 사용하여 실시예 21과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 29. ((1S,3S,5S)-3-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-1-(플루오로메틸)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메틸 테트라수소 트라이포스페이트.
Figure pct00291
뉴클레오시드 출발 물질로서 4-아미노-1-((1S,3S,4S)-3-(플루오로메틸)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)피리미딘-2(1H)-온(실시예 11)을 사용하여 실시예 21과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 30. ((1S,3S,5S)-1-(플루오로메틸)-5-하이드록시-3-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌사이클로펜틸)메틸 테트라수소 트라이포스페이트.
Figure pct00292
뉴클레오시드 출발 물질로서 1-((1S,3S,4S)-3-(플루오로메틸)-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(실시예 12)을 사용하여 실시예 21과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 31. ((1S,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-(클로로메틸)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메틸 테트라수소 트라이포스페이트.
Figure pct00293
뉴클레오시드 출발 물질로서 (1S,2S,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-(클로로메틸)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올(실시예 14)을 사용하여 실시예 21과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 32. ((1S,3S,5S)-1-시아노-5-하이드록시-3-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌사이클로펜틸)메틸 테트라수소 트라이포스페이트.
Figure pct00294
뉴클레오시드 출발 물질로서 (1S,3S,5S)-5-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르보니트릴(실시예 15)을 사용하여 실시예 21과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 33. ((1S,3S,5S)-3-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-1-시아노-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메틸 테트라수소 트라이포스페이트.
Figure pct00295
뉴클레오시드 출발 물질로서 (1S,3S,5S)-3-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-5-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르보니트릴(실시예 16)을 사용하여 실시예 21과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 34. ((1S,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-시아노-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메틸 테트라수소 트라이포스페이트.
Figure pct00296
뉴클레오시드 출발 물질로서 (1S,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-5-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르보니트릴(실시예 17)을 사용하여 실시예 21과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 35. ((1S,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-1-시아노-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메틸 테트라수소 트라이포스페이트.
Figure pct00297
뉴클레오시드 출발 물질로서 (1S,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-5-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르보니트릴(실시예 18)을 사용하여 실시예 21과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 36. ((1R,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-에티닐-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메틸 테트라수소 트라이포스페이트.
Figure pct00298
뉴클레오시드 출발 물질로서 (1S,2R,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올(실시예 19)을 사용하여 실시예 21과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 37. ((1R,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-5-하이드록시-2-메틸렌-1-비닐사이클로펜틸)메틸 테트라수소 트라이포스페이트.
Figure pct00299
뉴클레오시드 출발 물질로서 (1S,2R,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌-2-비닐사이클로펜탄-1-올(실시예 20)을 사용하여 실시예 21과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
[표 1]
Figure pct00300
실시예 38. 아이소프로필 ((((1R,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-에티닐-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트.
Figure pct00301
단계 A. (E)-N'-(9-((1S,3R,4S)-3-에티닐-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)-N,N-다이메틸포름이미드아미드. MeOH(1.0 mL) 중 (1S,2R,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올(실시예 19, 11.6 mg, 0.0419 mmol)의 실온 용액에 N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈(0.1 mL, 89.4 mg, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar로 퍼지하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 얻었으며, 이것을 하룻밤 고진공 하에서 추가로 건조시켰다. 조 (E)-N'-(9-((1S,3R,4S)-3-에티닐-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)-N,N-다이메틸포름이미드아미드를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B. 아이소프로필 ((((1R,3S,5S)-3-(6-(((E)-(다이메틸아미노)메틸렌)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-에티닐-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트. (E)-N'-(9-((1S,3R,4S)-3-에티닐-4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜틸)-9H-퓨린-6-일)-N,N-다이메틸포름이미드아미드를 무수 THF(1.0 mL) 중에 용해시키고, N-메틸이미다졸(NMI)(30 mg, 29 μL, 0.36 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, (2S)-아이소프로필 2-((클로로(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(45 mg, 0.22 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 35℃에서 농축시키고, 이어서 고진공 하에서 건조시켰다. 표제 화합물을 인 중심에서의 이성질체들의 혼합물(Rp 및 Sp)로서 단리하였다: 아이소프로필 ((((1R,3S,5S)-3-(6-(((E)-(다이메틸아미노)메틸렌)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-에티닐-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트를 추가의 정제 없이 다음 단계에 조 상태로 사용하였다.
단계 C. 아이소프로필 ((((1R,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-에티닐-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트. MeOH-H2O(2.0 mL) 중 아이소프로필 ((((1R,3S,5S)-3-(6-(((E)-(다이메틸아미노)메틸렌)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-에티닐-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트 및 0.377 M TFA 용액의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, MeOH/DCM, 0 내지 20%) 및 분취용 HPLC(CH3CN-H2O, 5 내지 95%, 이는 0.1% 포름산을 포함함)를 수행하여 백색의 솜털같은 고체(4.4 mg)로서 인 중심에서의 이성질체들의 혼합물(Rp 및 Sp)로서 표제 화합물을 얻었다. 31P NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 3.36, 3.13. MS, m/Z 555.6 (M+1)+.
실시예 39. 네오펜틸 ((((1S,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-플루오로-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트.
Figure pct00302
단계 A. N,N-다이-BOC-(1S,2S,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올. (1S,2S,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올(실시예 6)과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B. N,N-다이-BOC-((((1S,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-플루오로-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트. 건성 THF 중 N,N-다이-BOC-(1S,2S,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-플루오로-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올(1.0 eq.)의 용액에 아이소PrMgCl(아이소프로필마그네슘 클로라이드)(THF 중 1.0 M 용액, 1.5 eq.)을 첨가한 후, 무수 THF(3 mL) 중에 용해된 적절한 포스포로클로리데이트(2.0 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, MeOH/DCM = 2% 내지 15%)를 수행하여 인 중심에서의 이성질체들의 혼합물(Rp 및 Sp)로서 표제 화합물을 얻었다: N,N-다이-BOC-((((1S,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-플루오로-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트(13%). MS (M-1) 651.3.
단계 C. 네오펜틸 ((((1S,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-플루오로-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트. N,N-다이-BOC-((((1S,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-플루오로-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트를 실온에서 9시간 동안 아세토니트릴 및 HCl/다이옥산 9:1(v/v)의 혼합물로 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 정제(역상 HPLC, Phenomenex Synergi 4 micron Hydro-RP 80A, 250 × 21.2 cm, 물, 10 mM TEAA 중 아세토니트릴 25% 내지 95% 구배)를 수행하여 인 중심에서의 이성질체들의 혼합물(Rp 및 Sp)로서 표제 화합물을 얻었다. P31-NMR (CD3OD) δppm:3.44, 3.77. MS [M-1] 578.2.
실시예 40. 아이소프로필 ((((1S,3S,5S)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-1-(플루오로메틸)-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트.
Figure pct00303
(1S,2S,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-(플루오로메틸)-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올(실시예 13, 11 mg, 0.037 mmol)을 건성 아세토니트릴(0.9 mL) 및 N-메틸이미다졸(0.1 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. (2S)-아이소프로필 2-((클로로(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(문헌[J. Med. Chem. 2014, 57, 1531-1542]에 따라 제조됨)를 첨가하였다(30 mg, 0.1 mmol). 반응 혼합물을 4시간 동안 60℃로 가열하고, 이어서 추가 48시간 동안 40℃에서 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석시켰다. 유기 상을 10% 시트르산, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, DCM 중 2% 내지 10% MeOH)를 수행한 후, 재정제(Synergy 4 micron Hydro-RP 컬럼(Phenominex) 상의 역상 HPLC/ 10 mM 트라이에틸암모늄 아세테이트 완충액(pH 7.5) 중 30 내지 100%의 아세토니트릴의 선형 구배를 용리에 사용함)를 수행하여, 10%의 총 수율로 인 중심에서의 이성질체들의 혼합물(Rp 및 Sp)로서 표제 화합물을 얻었다. P31-NMR (CD3OD) δppm:3.06, 3.31. MS [M-1] 564.6.
실시예 41. 아이소프로필 ((((1S,3S,5S)-1-시아노-5-하이드록시-3-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌사이클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트.
Figure pct00304
단계 B에서 (1S,3S,5S)-5-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3-(5-메틸-2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르보니트릴(실시예 15)을 사용하여 실시예 38, 단계 B와 유사한 방식으로 인 중심에서의 이성질체들의 혼합물(Rp 및 Sp)로서 표제 화합물을 제조하였다. 31P NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 3.20, 3.01. MS, m/Z 547.1 [M+1]+.
실시예 42. 아이소프로필 ((((1S,3S,5S)-3-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-1-시아노-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트.
Figure pct00305
단계 A에서 (1S,2R,4S)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-에티닐-2-(하이드록시메틸)-3-메틸렌사이클로펜탄-1-올(실시예 19) 대신에 (1S,3S,5S)-3-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-5-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르보니트릴(실시예 16)을 사용하여 실시예 38과 유사한 방식으로 인 중심에서의 이성질체들의 혼합물(Rp 및 Sp)로서 표제 화합물을 제조하였다. 31P NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 3.12, 2.95. MS, m/Z 532.0 (M+1)+.
실시예 43. 아이소프로필 ((R*)-(((1S,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-1-시아노-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트.
Figure pct00306
THF(1.0 mL, 0.05 M) 중 (1S,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-5-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2-메틸렌사이클로펜탄-1-카르보니트릴(실시예 18, 0.016 g, 0.053 mmol)의 냉각된 0℃ 현탁액에 tert-부틸마그네슘 클로라이드(1.0 M THF, 0.12 mL, 0.12 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF(0.13 mL) 중 아이소프로필 (클로로(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트(30 mg, 0.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 정제(역상 HPLC, Phenomenex Synergyi 4 micron Hydro-RP 80 A 250 × 21.2 mm, 25분에 걸쳐 TEAA 완충액을 갖는 H2O 중 TEAA를 갖는 아세토니트릴 0 내지 99%)를 수행하여 (인 중심에서의) 2개의 이성질체를 얻었다: 아이소프로필 ((R*)-(((1S,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-1-시아노-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.80 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 5H), 5.60 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.98 (sept, J = 6.0, 1H), 4.89 (dd, J = 11, 4.8, 1H), 4.59 (d, J = 3.6, 1H), 4.42 (dd, J = 10, 3.6, 1H), 3.99 (dq, J = 8.8, 7.6, 1H), 2.84 (dd, J = 13, 3.6, 1H), 2.31 (dd, J = 13, 8.0, 1H), 1.39 (m, 3H), 1.23 (m, 6H). 31P NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 4.05. MS, m/Z 572.10 [M+1]+; 및 아이소프로필 ((S*)-(((1S,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-1-시아노-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트(실시예 44).
실시예 44. 아이소프로필 ((S*)-(((1S,3S,5S)-3-(2-아미노-6-옥소-1,6-다이하이드로-9H-퓨린-9-일)-1-시아노-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트.
Figure pct00307
(인 중심에서의) 순수하지만 미지의 입체화학의, 실시예 43의 다른 하나의 이성질체로서 표제 화합물을 단리하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.80 (s, 1H), 7.42-7.22 (m, 5H), 5.61-5.54 (m, 2H), 5.15-5.11 (m, 2H), 5.02 (sept, J = 6.0, 1H), 4.39 (d, J = 4.0, 1H), 4.27 (dd, J = 11, 4, 1H), 3.97 (dq, J = 10, 7.2, 1H), 2.90 (dd, J = 14, 4.0, 1H), 2.22 (dd, J = 14, 8.4, 1H), 1.36 (m, 3H), 1.23 (m, 6H). 31P NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 3.72. MS, m/Z 572.10 [M+1]+.
생물학적 검정
실시예 A. HIV 단회-사이클 검정
감염 24시간 전에, CEM 인간 T 림프아세포(ATCC, 미국 버지니아주 머내서스 소재)를 검정 배지(10% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신(모두 미국 버지니아주 머내서스 소재의 Mediatech) 및 1% DMSO(미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich)로 보충된 MEM) 중에 플레이팅하였으며, 이때 백색 96웰 플레이트 내에 5 × 105개의 세포/mL(5 × 104개의 세포/웰)의 밀도로 플레이팅하였다. 연속 희석된 화합물을 세포에 첨가하고, 37 ℃, 5% CO2에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 다음날, env 및 nef의 부분이 레닐라-루시퍼라제(Renilla-luciferase)로 대체된 유전자인 VSV-G 위형(pseudotyped) HIV NL4-3으로 세포를 감염시키고, 감염된 세포를 37 ℃, 5% CO2에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 바이러스 접종물을 백그라운드에 비해 대략 100배의 레닐라-루시페라제 신호를 달성하도록 접종하였다. 100 ul의 Renilla-Glo® 시약(미국 위스콘신주 매디슨 소재의 Promega)을 감염된 세포에 첨가함으로써 항바이러스 활성을 측정하였다. 실온에서 10분간 인큐베이션 후에, Victor X3 다중-표지 플레이트 판독기(미국 매사추세츠주 월섬 소재의 Perkin Elmer) 상에서 발광을 측정하였다. 100 μL의 CellTiter-Glo® 시약(미국 위스콘신주 매디슨 소재의 Promega)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션함으로써 감염되지 않은 평행 배양물의 세포독성을 결정하였다. Victor X3 다중-표지 플레이트 판독기 상에서 발광을 측정하였다.
실시예 B. HIV 역전사효소의 억제
재조합 전장 HIV-1 역전사효소(HIVrt)를 Abcam, 카탈로그 번호 ab63979로부터 구매하였다. 5' 비번역 영역에 상보적인 HCV 항-게놈의 마지막 385 뉴클레오티드 영역(c5'UTR)을 Ambion으로부터의 T7 RNA 폴리머라제 Megascript 키트(카탈로그 번호 AM1333)를 사용하여 합성하였다. DNA 올리고가 내부 개시 프라이머로서의 역할을 하였으며, 이는 IDT로부터 구매하였다. 달리 명시되지 않는 한, 반응 샘플은 20 nM c5'UTR RNA, 100 nM DNA 프라이머, 및 1 nM HIVrt로 이루어졌으며, 50 mM Tris(pH 7.5), 100 mM KCl, 4 mM 다이티오트레이톨(DTT), 및 12.5 mM MgCl2를 함유하는 완충액 중에서 함께 혼합하였다. 50 μL의 최종 부피로 0.1 μM 아데노신 트라이포스페이트(dATP), 0.1 μM 시토신 트라이포스페이트(dCTP), 1 μM 구아노신 트라이포스페이트(dGTP), 및 0.32 μM 3H-티미딘 트라이포스페이트(3H-TTP)를 첨가함으로써 30 ℃에서 반응을 개시하였다. 40분간 인큐베이션 후에, 500 μM ATP와 함께 60 μL의 냉각된 20% (w/v) 트라이클로로아세트산을 첨가하여 핵산을 침전시킴으로써 반응을 종료시켰다. 4 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 후에, 샘플을 멀티스크린 BV 1.2 μm 96웰 플레이트(Millipore) 상에서 여과하였다. 40 μL Microscint-20(Perkin Elmer)을 웰에 첨가하고, 샘플 내의 카운트를 Trilux Microbeta 마이크로플레이트 섬광 판독기(Wallac)에 의해 결정하였다.
모든 데이터를 GraphPad Prism으로 분석하였다. 효소-촉매된 속도를 50%로 감소시켰을 때의 화합물 농도(IC50)를, 데이터를 식 Y = % Min + (% Max - % Min) / (1 + x / IC50)에 적합화함으로써 계산하였으며, 여기서 Y는 % 상대 효소 활성에 상응하고, % Min은 포화 화합물 농도에서의 잔류 상대 활성이고, % Max는 상대 최대 효소 활성이고, X는 화합물 농도에 상응한다. K i 를 천연 dNTP 도입에 대한 경쟁적 억제를 가정하여 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 식을 사용하여 계산하였다: K i = IC50 / (1 + [dNTP] / K m ) (여기서, [dNTP]는 천연 dNTP의 농도이고, K m 은 dNTP에 대한 겉보기 K m 임). 표준 HIVrt RNA-의존성 DNA 중합(RdDp) 검정을 사용하여 IC50 값을 결정하였다.
실시예 C. HBV 폴리머라제의 억제
재조합 전장 HBV 폴리머라제(HBVpol)를 SF9 세포에서 발현시키고, 문헌[Lanford et al(Nucleotide priming and reverse transcriptase activity of hepatitis B virus polymerase expressed in insect cells.)(Lanford et al., J Virol. 1995;69(7):4431-4439)]에 따라 정제하였다. 5' 비번역 영역에 상보적인 HCV 항-게놈의 마지막 385 뉴클레오티드 영역(c5'UTR)을 Ambion으로부터의 T7 RNA 폴리머라제 Megascript 키트(카탈로그 번호 AM1333)를 사용하여 합성하였다. DNA 올리고가 내부 개시 프라이머로서의 역할을 하였으며, 이는 IDT로부터 구매하였다. 달리 명시되지 않는 한, 반응 샘플은 50 nM c5'UTR RNA, 500 nM DNA 프라이머, 및 1 uL HIVrt로 이루어졌으며, 50 mM Tris(pH 7.5), 100 mM KCl, 4 mM 다이티오트레이톨(DTT), 10% DMSO 및 12.5 mM MgCl2를 함유하는 완충액 중에서 함께 혼합하였다. 50 μL의 최종 부피로 46 nM 아데노신 트라이포스페이트(dATP), 17 nM 시토신 트라이포스페이트(dCTP), 57 nM 구아노신 트라이포스페이트(dGTP), 및 0.32 μM 3H-티미딘 트라이포스페이트(3H-TTP)를 첨가함으로써 30 ℃에서 반응을 개시하였다. 120분간 인큐베이션 후에, 500 μM ATP와 함께 60 μL의 냉각된 20% (w/v) 트라이클로로아세트산을 첨가하여 핵산을 침전시킴으로써 반응을 종료시켰다. 4 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 후에, 샘플을 멀티스크린 BV 1.2 μm 96웰 플레이트(Millipore) 상에서 여과하였다. 40 μL Microscint-20(Perkin Elmer)을 웰에 첨가하고, 샘플 내의 카운트를 Trilux Microbeta 마이크로플레이트 섬광 판독기(Wallac)에 의해 결정하였다.
모든 데이터를 GraphPad Prism으로 분석하였다. 효소-촉매된 속도를 50%로 감소시켰을 때의 화합물 농도(IC50)를, 데이터를 식 Y = % Min + (% Max - % Min) / (1 + X / IC50)에 적합화함으로써 계산하였으며, 여기서 Y는 % 상대 효소 활성에 상응하고, % Min은 포화 화합물 농도에서의 잔류 상대 활성이고, % Max는 상대 최대 효소 활성이고, X는 화합물 농도에 상응한다. K i 를 천연 dNTP 도입에 대한 경쟁적 억제를 가정하여 쳉-프루소프 식을 사용하여 계산하였다: K i = IC50 / (1 + [dNTP] / K m ) (여기서, [dNTP]는 천연 dNTP의 농도이고, K m 은 dNTP에 대한 겉보기 K m 임). 표준 HBVpol RNA-의존성 DNA 중합(RdDp) 검정을 사용하여 IC50 값을 결정하였다.
실시예 D. Hepg2.117 세포에서의 HBV의 억제
HepG2.117 세포(25회 계대보다 낮은 계대를 사용함)를 10% FBS(Corning REF 35-011-CV), 250 ug/mL G418 설페이트(Corning, REF 30-234-CI), 2 ug/mL 테트라사이클린(TEKNOVA, 카탈로그 번호 T3325) 및 1X 페니실린/스트렙토마이신(Corning, 30-002-CI), (Corning, 30-002-CI)을 함유하는 DMEM/F12 50/50 배지(Corning, REF 10-092-CM) 중에서 배양하였다. 각각의 검정에 대하여, 세포를 하기 검정 배지 중에 플레이팅하였다: DMEM/F12 50/50(Corning, REF 10-092-CM), 2% Tet-시스템 승인된 FBS(Clontech, 카탈로그 번호 631106) 및 1X 페니실린/스트렙토마이신(Corning, 30-002-CI).
항-HBV 활성의 결정
HepG2.117 세포에서의 화합물의 50% 억제 농도(EC50)의 결정을 하기 절차에 의해 수행하였다. 첫째날에, 세포를 트립신 처리한 후, 세포를 PBS로 2회 세척하였다. 이어서, 세포를 검정 배지로 1회 세척하였다. 세포를 Biocoat 콜라주 코팅된 편평 바닥 96웰 플레이트에서 웰당 100 μL당 30,000 내지 35,000개의 세포로 시딩(seeding)하였다. 시험 화합물을 100% DMSO 중에 원하는 최종 시험 농도의 100배로 가용화하였다. 이어서, 각각의 화합물을 최대 9개의 상이한 농도로 연속으로 희석시켰다(1:3). 100% DMSO 중 화합물을 검정 배지 중에 1:10으로 희석시킴으로써 10% DMSO로 감소시킨다. 37℃, 5% CO2 인큐베이터 내에서 4시간 동안 세포를 인큐베이션한 후에, 검정 배지 중에 희석된 10 uL의 시험 화합물을 세포 플레이트 내로 첨가하였다. 최종 DMSO 농도는 1%였다. 세포를 37℃에서 96시간 동안 인큐베이션하였다.
HepG2.117 세포의 상층액으로부터 HBV 바이러스 DNA 카피수를 직접 측정하는 실시간 정량적 폴라머라제 사슬 반응(RT qPCR) 검정을 사용하여 항바이러스 활성을 측정하였다. qPCR에 사용된 HBV 코어 프라이머 및 프로브: 코어 정방향 프라이머는 5'-CTGTGCCTTGGGTGGCTTT-3'(서열 번호 1)이고; 코어 역방향 프라이머는 5'- AAGGAAAGAAGTCAGAAGGCAAAA-3'(서열 번호 2)이고; 코어 프로브는 5'/FAM/AGCTCCAAA/ZEN/TCCTTTATAAGGGTCGATGTCCATG/31ABKFQ/-3'(서열 번호 3)이었다. 코어 정방향 프로브 및 코어 역방향 프로브를 1 μM의 최종 농도로 사용하였고, 코어 프로브를 0.5 μM의 최종 농도로 사용하였다. RT qPCR 검정을 웰당 20 μL의 총 시약 부피에 대해, 10 μL 2x Quanta Perfecta qPCR ToughMix ROX, 0.1 μL 200X 프라이머/프로브 믹스, 4.0 μL HepG2.117 세포 상층액(또는 대조군 웰에 대한 표준물) 및 5.9 μL dH2O를 사용하여 설정하였다. 표준물은 바이러스 DNA 카피수의 1E6, 0.2E6, 0.04E6, 0.008E6, 0.0016E6, 0.00032E6의 6개의 농도로 1:5 비로 10 mM TE 완충액 중에 HBV DNA 플라스미드, Psi Check를 희석시킴으로써 제조하였다. RT qPCR(Applied Biosystems, 및 Life Technology로부터의 "Quant Studio 6 Flex")을 총 40회 사이클에 대해 매 사이클마다 95℃에서 5분 동안, 이어서 95℃에서 15분 동안, 그리고 60℃에서 20분 동안 실시하였다.
HBV 바이러스 DNA 카피수를 억제제의 부재 하에 관찰된 수준 - 이는 100%로 정의됨 - 에 대해 정규화한다. EC50은 HepG2.117 세포로부터의 HBV 바이러스 DNA 카피수가 화합물의 부재 하에서의 그의 수준과 대비하여 50% 감소하였을 때의 화합물의 농도로 정의하였다.
HepG2 세포에서의 세포독성의 결정
4일간의 인큐베이션 기간 후에 존재하는 아데노신 트라이포스페이트(ATP)의 정량화에 기초하여 배양물 내의 생존가능 세포의 수를 결정하는 발광 세포 생존력 검정을 사용하여 HepG2 세포에 대한 세포 세포독성(CC50)을 측정하였다. 첫째날에, HepG2 세포를 Biocoat 콜라주 96웰 편평 바닥 플레이트에서 DEME(Corning, REF 10-013-CV), 3% FBS(Coning REF 35-011-CV), 1X 페니실린/스트렙토마이신(Corning, 30-002-CI), 및 1X 비필수 아미노산을 함유하는 검정 배지를 사용하여 15,000개/100 uL/웰로 시딩하였다. 세포를 화합물 투여 전에 4시간 동안 37℃, 5% CO2 인큐베이터 내에서 인큐베이션하였다. 화합물 희석 및 투여 절차는 항-HBV 활성을 결정하는 것에 대하여 개략적으로 설명된 것과 동일하였다. 96시간 인큐베이션 후에, 세포 생존력을 억제제의 부재 하에 관찰된 수준 - 이는 100%로 정의됨 - 에 대해 정규화한다. HepG2 세포에 대한 세포독성 효과의 부재는 50% 세포독성 농도(CC50)가 100 μM 초과인 것으로 정의되었다.
[표 2]
Figure pct00308
[표 3]
Figure pct00309
[표 4]
Figure pct00310
더욱이, 전술한 내용이 명확함 및 이해를 위해 설명 및 예시로서 다소 상세하게 기술되어 있기는 하지만, 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않고서 수많은 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 형태는 단지 예시적일 뿐이며 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않고, 오히려 본 발명의 진정한 범주 및 사상 내에 속하는 모든 변형 및 대안도 포괄하는 것으로 의도됨이 명확히 이해되어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> JANSSEN BIOPHARMA, INC. <120> CYCLOPENTYL NUCLEOSIDE ANALOGS AS ANTI-VIRALS <130> ALP0059WOPCT1 <140> <141> <150> 62/778,818 <151> 2018-12-12 <160> 4 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic primer" <400> 1 ctgtgccttg ggtggcttt 19 <210> 2 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic primer" <400> 2 aaggaaagaa gtcagaaggc aaaa 24 <210> 3 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic probe" <400> 3 tcctttataa gggtcgatgt ccatg 25 <210> 4 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 4 Tyr Thr Ser Leu Ile His Ser Leu Ile Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln 1 5 10 15 Glu Lys Asn Glu Gln Glu Leu Leu Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser Leu 20 25 30 Trp Asn Trp Phe 35

Claims (97)

  1. 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이되:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00311

    (상기 식에서,
    B1은 선택적으로 치환된 C-연결된 헤테로사이클릭 염기 또는 선택적으로 치환된 N-연결된 헤테로사이클릭 염기이고;
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐 및 비치환된 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 C1-6 알킬이 치환될 때, 상기 C1-6 알킬은 적어도 하나의 할로겐으로 치환되고;
    R2는 수소 또는 플루오로이고;
    R3은 수소 또는 플루오로이고;
    R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 C1-4 알킬이 치환될 때, 상기 C1-4 알킬은 하이드록시 또는 적어도 하나의 할로겐으로 치환되고;
    R5는 수소 또는 하이드록시이고;
    R6은 수소, 할로겐, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐 및 비치환된 C2-4 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 C1-4 알킬 또는 상기 C2-4 알케닐이 치환될 때, 상기 C1-4 알킬 및 C2-4 알케닐은 독립적으로 적어도 하나의 할로겐으로 치환되고;
    R7은 수소, 선택적으로 치환된 아실, 선택적으로 치환된 O-연결된 α-아미노산,
    Figure pct00312
    ,
    Figure pct00313
    및
    Figure pct00314
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10 및 R11은 독립적으로, 부재, 수소,
    Figure pct00315
    ,
    Figure pct00316
    및
    Figure pct00317
    로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R10은
    Figure pct00318
    이고, R11은 부재하거나 수소이고;
    R12는 부재하거나, 수소, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R13은 선택적으로 치환된 N-연결된 α -아미노산 또는 선택적으로 치환된 N-연결된 α -아미노산 에스테르 유도체이고;
    R14 및 R15는 독립적으로, 선택적으로 치환된 N-연결된 α -아미노산 또는 선택적으로 치환된 N-연결된 α -아미노산 에스테르 유도체이고;
    R16, R17, R19 및 R20은 독립적으로, 수소, 선택적으로 치환된 C1/24 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R18 및 R21은 독립적으로, 수소, 선택적으로 치환된 C1/24 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -O-C1/24 알킬 및 선택적으로 치환된 -O-아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R22는 수소, 선택적으로 치환된 C1/24 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R23, R24 및 R25는 독립적으로 부재하거나 수소이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
    m은 0 또는 1임),
    단, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 (i), (ii) 또는 (iii)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 아닌, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    (i) R1이 수소이고; R2가 수소 또는 플루오로이고; R3이 수소 또는 플루오로이고; R4가 하이드록시이고; R5가 수소이고; R6이 수소 또는 플루오로이고; R8 및 R9가 각각 수소이고, B1이
    Figure pct00319
    ,
    Figure pct00320
    ,
    Figure pct00321
    ,
    Figure pct00322
    ,
    Figure pct00323
    ,
    Figure pct00324
    ,
    Figure pct00325
    및
    Figure pct00326
    로 이루어진 군으로부터 선택될 때; R7은 (a) 수소; (b)
    Figure pct00327
    (여기서, R10 및 R11은 각각 수소이거나 또는 각각 부재함); (c)
    Figure pct00328
    (여기서, R10은
    Figure pct00329
    이고, R11, R23, R24 또는 R25는 독립적으로 부재하거나 수소이고, m은 0 또는 1임); 및 (d)
    Figure pct00330
    (여기서, R12는 비치환된 페닐 또는 비치환된 나프틸이고, R13은 알라닌 아이소프로필 에스테르, 알라닌 아이소부틸 에스테르 또는 알라닌 네오펜틸 에스테르임)로 이루어진 군으로부터 선택되지 않음;
    (ii) R1이 수소이고; R4가 하이드록시이고; R5가 수소이고; R6이 수소이고; R8 및 R9가 각각 수소이고; B1이
    Figure pct00331
    ,
    Figure pct00332
    ,
    Figure pct00333
    ,
    Figure pct00334
    ,
    Figure pct00335
    ,
    Figure pct00336
    ,
    Figure pct00337
    ,
    Figure pct00338
    ,
    Figure pct00339
    및
    Figure pct00340
    로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7이 (a)
    Figure pct00341
    (여기서, R10은
    Figure pct00342
    이고, R11, R23, R24 또는 R25는 독립적으로 부재하거나 수소이고, m은 1임); 및 (b)
    Figure pct00343
    (여기서, R12는 비치환된 페닐이고, R13은 알라닌 아이소프로필 에스테르임)로 이루어진 군으로부터 선택될 때, (a) R3이 플루오로일 때, R2는 수소가 아니고; (b) R3이 수소일 때, R2는 플루오로가 아님; 및
    (iii) R1이 수소이고; R4가 하이드록시이고; R5가 수소이고; R6이 수소이고; R7이 수소이고, R8 및 R9가 각각 수소일 때; B1은
    Figure pct00344
    ,
    Figure pct00345
    ,
    Figure pct00346
    ,
    Figure pct00347
    ,
    Figure pct00348
    ,
    Figure pct00349
    ,
    Figure pct00350
    및
    Figure pct00351
    로 이루어진 군으로부터 선택되지 않음.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은
    Figure pct00352
    ,
    Figure pct00353
    ,
    Figure pct00354
    및
    Figure pct00355
    , 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, B1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00356
    ,
    Figure pct00357
    ,
    Figure pct00358
    ,
    Figure pct00359
    및
    Figure pct00360

    (상기 식에서,
    RA2는 수소, 할로겐 및 NHRJ2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 RJ2는 수소, -C(=O)RK2 및 -C(=O)ORL2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RB2는 할로겐 또는 NHRM2이며, 여기서 RM2는 수소, 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐, 비치환된 C3-8 사이클로알킬, -C(=O)RN2 및 -C(=O)ORO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RC2는 수소 또는 NHRP2이며, 여기서 RP2는 수소, -C(=O)RQ2 및 -C(=O)ORR2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RD2는 수소, 할로겐, 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐 및 비치환된 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RE2는 수소, 하이드록시, 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C3-8 사이클로알킬, -C(=O)RS2 및 -C(=O)ORT2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RF2는 수소, 할로겐, 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐 및 비치환된 C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y1, Y2 및 Y4는 독립적으로 N 또는 C이되, 단, Y1, Y2 및 Y4 중 적어도 하나는 N이고;
    Y3은 N 또는 CRU2이며, 여기서 RU2는 수소, 할로겐, 비치환된 C1-6-알킬, 비치환된 C2-6-알케닐 및 비치환된 C2-6-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y5 및 Y6은 독립적으로 N 또는 CH이고;
    각각의 ---------는 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이되, 단, 상기 단일 결합 및 상기 이중 결합은 각각의 고리가 방향족이 되도록 상기 고리에 위치되고;
    RG2는 비치환된 C1-6 알킬이고;
    RH2는 수소 또는 NHRV2이며, 여기서 RV2는 독립적으로, 수소, -C(=O)RW2 및 -C(=O)ORX2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RK2, RL2, RN2, RO2, RQ2, RR2 RS2, RT2, RW2 및 RX2는 독립적으로, 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐, 비치환된 C2-6 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 선택적으로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택됨).
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, B1은 선택적으로 치환된 C-연결된 헤테로사이클릭 염기인, 화합물.
  5. 제3항에 있어서, B1은
    Figure pct00361
    인, 화합물.
  6. 제3항에 있어서, B1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00362
    및
    Figure pct00363
    .
  7. 제4항에 있어서, B1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00364
    및
    Figure pct00365
    .
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, B1은 선택적으로 치환된 N-연결된 헤테로사이클릭 염기인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, B1은 선택적으로 치환된 퓨린인, 화합물.
  10. 제8항에 있어서, B1은 선택적으로 치환된 피리미딘인, 화합물.
  11. 제3항에 있어서, B1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00366
    ,
    Figure pct00367
    ,
    Figure pct00368
    ,
    Figure pct00369
    및
    Figure pct00370
    .
  12. 제8항에 있어서, B1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00371
    ,
    Figure pct00372
    ,
    Figure pct00373
    ,
    Figure pct00374
    ,
    Figure pct00375
    ,
    Figure pct00376
    및
    Figure pct00377
    .
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 할로겐인, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 할로겐은 플루오로인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 시아노인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 선택적으로 치환된 C1-4 알킬이며, 상기 C1-4 알킬이 치환될 때, 상기 C1-4 알킬은 할로겐으로 치환되는, 화합물.
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 플루오로-치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 클로로-치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 선택적으로 치환된 C2-4 알케닐이며, 상기 C2-4 알케닐이 치환될 때, C2-4 알케닐은 할로겐으로 치환되는, 화합물.
  21. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 비치환된 C2-4 알케닐인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 플루오로-치환된 C2-4 알케닐인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 클로로-치환된 C2-4 알케닐인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소인, 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소인, 화합물.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 하이드록시인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 할로겐인, 화합물.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 하이드록시인, 화합물.
  29. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 시아노인, 화합물.
  30. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬이며, 상기 C1-4 알킬이 치환될 때, 상기 C1-4 알킬은 하이드록시 또는 할로겐으로 치환되는, 화합물.
  31. 제30항에 있어서, R4는 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  32. 제30항에 있어서, R4는 플루오로-치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  33. 제30항에 있어서, R4는 클로로-치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  34. 제30항에 있어서, R4는 하이드록시-치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  35. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인, 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인, 화합물.
  37. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로겐인, 화합물.
  38. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 시아노인, 화합물.
  39. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이며, 상기 C1-6 알킬이 치환될 때, 상기 C1-6 알킬은 할로겐으로 치환되는, 화합물.
  40. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 비치환된 C2-6 알케닐인, 화합물.
  41. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 비치환된 C2-6 알키닐인, 화합물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인, 화합물.
  43. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 플루오로인, 화합물.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인, 화합물.
  45. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 플루오로인, 화합물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9는 각각 수소인, 화합물.
  47. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9는 각각 할로겐인, 화합물.
  48. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9는 수소이고, R8 및 R9 중 다른 하나는 할로겐인, 화합물.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 수소인, 화합물.
  50. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 선택적으로 치환된 아실인, 화합물.
  51. 제50항에 있어서, R7은 비치환된 아실인, 화합물.
  52. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 선택적으로 치환된 O-연결된 α-아미노산인, 화합물.
  53. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 비치환된 O-연결된 α-아미노산인, 화합물.
  54. 제53항에 있어서, R7은 비치환된 O-연결된 알라닌, 비치환된 O-연결된 발린, 비치환된 O-연결된 류신 및 비치환된 O-연결된 글리신으로부터 선택되는, 화합물.
  55. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R7은
    Figure pct00378
    인, 화합물.
  56. 제55항에 있어서, R10 및 R11은 각각 부재하거나 수소인, 화합물.
  57. 제53항에 있어서, R10은
    Figure pct00379
    이고; R11은 부재하거나 수소인, 화합물.
  58. 제55항에 있어서, m은 0이고; R10, R22 및 R23은 독립적으로 부재하거나 수소인, 화합물.
  59. 제55항에 있어서, m은 1이고; R10, R22, R23 및 R24는 독립적으로 부재하거나 수소인, 화합물.
  60. 제53항에 있어서, R9 및 R10 중 하나는 부재하거나, 수소 또는
    Figure pct00380
    이고, R9 및 R10 중 다른 하나는
    Figure pct00381
    인, 화합물.
  61. 제53항에 있어서, R9 및 R10은 각각
    Figure pct00382
    인, 화합물.
  62. 제53항에 있어서, R9 및 R10 중 하나는 부재하거나, 수소 또는
    Figure pct00383
    이고, R9 및 R10 중 다른 하나는
    Figure pct00384
    인, 화합물.
  63. 제53항에 있어서, R9 및 R10은 각각
    Figure pct00385
    인, 화합물.
  64. 제53항에 있어서, R9 및 R10 중 하나는 부재하거나, 수소 또는
    Figure pct00386
    이고, R9 및 R10 중 다른 하나는
    Figure pct00387
    인, 화합물.
  65. 제53항에 있어서, R9 및 R10은 각각
    Figure pct00388
    인, 화합물.
  66. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R7은
    Figure pct00389
    인, 화합물.
  67. 제64항에 있어서, R11은 선택적으로 치환된 아릴인, 화합물.
  68. 제65항에 있어서, 상기 선택적으로 치환된 아릴은 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 나프틸인, 화합물.
  69. 제66항에 있어서, 상기 선택적으로 치환된 페닐은 비치환된 페닐인, 화합물.
  70. 제64항에 있어서, R11은 선택적으로 치환된 헤테로아릴인, 화합물.
  71. 제68항에 있어서, R11은 선택적으로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴인, 화합물.
  72. 제64항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 선택적으로 치환된 N-연결된 α-아미노산인, 화합물.
  73. 제64항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 선택적으로 치환된 N-연결된 α-아미노산 에스테르 유도체인, 화합물.
  74. 제70항 또는 제71항에 있어서, R12는 N-연결된 알라닌, N-연결된 알라닌 아이소프로필 에스테르, N-연결된 알라닌 사이클로헥실 에스테르 및 N-연결된 알라닌 네오펜틸 에스테르인, 화합물.
  75. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R7은
    Figure pct00390
    인, 화합물.
  76. 제74항에 있어서, R13 및 R14는 독립적으로, 선택적으로 치환된 N-연결된 α-아미노산 에스테르 유도체인, 화합물.
  77. 제74항에 있어서, R13 및 R14는 독립적으로, 선택적으로 치환된 N-연결된 α-아미노산 에스테르 유도체인, 화합물.
  78. 제74항 또는 제75항에 있어서, R13 및 R14는 독립적으로, N-연결된 알라닌, N-연결된 알라닌 아이소프로필 에스테르, N-연결된 알라닌 사이클로헥실 에스테르 및 N-연결된 알라닌 네오펜틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  79. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00391
    ,
    Figure pct00392
    ,
    Figure pct00393
    ,
    Figure pct00394
    ,
    Figure pct00395
    ,
    Figure pct00396
    ,
    Figure pct00397
    ,
    Figure pct00398
    ,
    Figure pct00399
    ,
    Figure pct00400
    ,
    Figure pct00401
    ,
    Figure pct00402
    ,
    Figure pct00403
    ,
    Figure pct00404
    ,
    Figure pct00405
    및
    Figure pct00406
    , 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  80. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00407
    ,
    Figure pct00408
    ,
    Figure pct00409
    ,
    Figure pct00410
    ,
    Figure pct00411
    ,
    Figure pct00412
    ,
    Figure pct00413
    ,
    Figure pct00414
    ,
    Figure pct00415
    ,
    Figure pct00416
    ,
    Figure pct00417
    ,
    Figure pct00418
    ,
    Figure pct00419
    ,
    Figure pct00420
    ,
    Figure pct00421
    ,
    Figure pct00422
    ,
    Figure pct00423
    ,
    Figure pct00424
    ,
    Figure pct00425
    ,
    Figure pct00426
    ,
    Figure pct00427
    ,
    Figure pct00428
    ,
    Figure pct00429
    ,
    Figure pct00430
    ,
    Figure pct00431
    ,
    Figure pct00432
    ,
    Figure pct00433
    ,
    Figure pct00434
    ,
    Figure pct00435
    ,
    Figure pct00436
    ,
    Figure pct00437
    ,
    Figure pct00438
    ,
    Figure pct00439
    ,
    Figure pct00440
    ,
    Figure pct00441
    ,
    Figure pct00442
    ,
    Figure pct00443
    ,
    Figure pct00444
    ,
    Figure pct00445
    ,
    Figure pct00446
    ,
    Figure pct00447
    ,
    Figure pct00448
    ,
    Figure pct00449
    ,
    Figure pct00450
    ,
    Figure pct00451
    ,
    Figure pct00452
    ,
    Figure pct00453
    ,
    Figure pct00454
    ,
    Figure pct00455
    ,
    Figure pct00456
    ,
    Figure pct00457
    ,
    Figure pct00458
    및
    Figure pct00459
    , 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량과, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함하는, 약제학적 조성물.
  82. HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제81항의 약제학적 조성물의 용도.
  83. HBV 및/또는 HDV 감염의 재발을 감소시키기 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제81항의 약제학적 조성물의 용도.
  84. HBV 및/또는 HDV 바이러스의 복제를 억제하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제81항의 약제학적 조성물의 용도.
  85. 제82항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, HBV 및/또는 HDV 폴리머라제 억제제, 면역조절제, 인터페론, 페길화 인터페론, 바이러스 융합/진입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 캡시드 조립 조절제, 역전사효소 억제제, 사이클로필린/TNF 억제제, FXR 효능제(agonist), TLR-효능제, siRNA 또는 ASO cccDNA 억제제, 유전자 침묵제(silencing agent), HBx 억제제, sAg 분비 억제제, 및 HBV 백신, 또는 상기 언급된 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 작용제(agent)의 사용을 추가로 포함하는, 용도.
  86. HBV 및/또는 HDV 감염을 개선 또는 치료하는 방법으로서,
    제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량, 또는 제81항의 약제학적 조성물을 상기 HBV 및/또는 HDV 감염을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  87. HBV 및/또는 HDV 감염을 개선 또는 치료하는 방법으로서,
    제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제81항의 약제학적 조성물과 HBV 및/또는 HDV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  88. HBV 및/또는 HDV 감염의 재발을 감소시키는 방법으로서,
    제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제81항의 약제학적 조성물과 HBV 및/또는 HDV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  89. HBV 및/또는 HDV 바이러스의 복제를 억제하는 방법으로서,
    제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제81항의 약제학적 조성물과 HBV 및/또는 HDV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  90. 제86항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, HBV 및/또는 HDV 폴리머라제 억제제, 면역조절제, 인터페론, 페길화 인터페론, 바이러스 융합/진입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 캡시드 조립 조절제, 역전사효소 억제제, 사이클로필린/TNF 억제제, FXR 효능제, TLR-효능제, siRNA 또는 ASO cccDNA 억제제, 유전자 침묵제, HBx 억제제, sAg 분비 억제제, 및 HBV 백신, 또는 상기 언급된 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 작용제의 사용을 추가로 포함하는, 방법.
  91. HIV 감염을 개선 또는 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제81항의 약제학적 조성물의 용도.
  92. HIV 바이러스의 복제를 억제하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제81항의 약제학적 조성물의 용도.
  93. 제91항 또는 제92항에 있어서, 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI), 뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NRTI), 프로테아제 억제제(PI), 융합/진입 억제제(CCR5 길항제로도 불림), 인테그라제 가닥 전달 억제제(INSTI), 및 HIV의 기타 항레트로바이러스 요법(antiretroviral therapy, ART), 또는 상기 언급된 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항레트로바이러스 요법제의 사용을 추가로 포함하는, 용도.
  94. HIV 감염을 개선 또는 치료하는 방법으로서,
    제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량, 또는 제81항의 약제학적 조성물을 상기 HIV 감염을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  95. HIV 바이러스의 복제를 억제하기 위한 방법으로서,
    제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제81항의 약제학적 조성물과 상기 HIV 바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  96. HIV 감염을 개선 또는 치료하기 위한 방법으로서,
    제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제81항의 약제학적 조성물과 상기 HIV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  97. 제94항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI), 뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NRTI), 프로테아제 억제제(PI), 융합/진입 억제제(CCR5 길항제로도 불림), 인테그라제 가닥 전달 억제제(INSTI), 및 HIV의 기타 항레트로바이러스 요법(ART), 또는 상기 언급된 것들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항레트로바이러스 요법제를 추가로 포함하는, 방법.
KR1020217021548A 2018-12-12 2019-12-04 항바이러스제로서의 사이클로펜틸 뉴클레오시드 유사체 KR20210102364A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862778818P 2018-12-12 2018-12-12
US62/778,818 2018-12-12
PCT/IB2019/060431 WO2020121123A2 (en) 2018-12-12 2019-12-04 Cyclopentyl nucleoside analogs as anti-virals

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210102364A true KR20210102364A (ko) 2021-08-19

Family

ID=68887083

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217021548A KR20210102364A (ko) 2018-12-12 2019-12-04 항바이러스제로서의 사이클로펜틸 뉴클레오시드 유사체

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20220033406A1 (ko)
EP (1) EP3894395A2 (ko)
JP (1) JP2022512397A (ko)
KR (1) KR20210102364A (ko)
CN (1) CN113544122A (ko)
AU (1) AU2019398792A1 (ko)
BR (1) BR112021010351A2 (ko)
CA (1) CA3122410A1 (ko)
MX (1) MX2021006993A (ko)
WO (1) WO2020121123A2 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013361200A1 (en) 2012-12-21 2015-07-23 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CN113501847B (zh) * 2021-09-13 2022-01-11 南京颐媛生物医学研究院有限公司 高效抗乙型肝炎病毒的化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
US5206244A (en) * 1990-10-18 1993-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
EP1539188B1 (en) 2001-01-22 2015-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7285658B2 (en) 2002-02-28 2007-10-23 Biota, Inc. Nucleotide mimics and their prodrugs
US7560434B2 (en) * 2004-06-22 2009-07-14 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. AZA nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
CN101134769A (zh) * 2006-08-28 2008-03-05 曾昭斌 熊去氧胆酸恩替卡韦酰胺及其制法和用途
JP2010515760A (ja) 2007-01-12 2010-05-13 バイオクライスト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス性ヌクレオシド類似体
WO2010036407A2 (en) 2008-05-15 2010-04-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
WO2010030858A1 (en) 2008-09-15 2010-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 4'-allene-substituted nucleoside derivatives
KR101150254B1 (ko) * 2008-12-26 2012-06-12 한미사이언스 주식회사 신규 중간체 및 이를 활용한 엔테카비르 제조방법
WO2010091386A2 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Rfs Pharma, Llc Purine nucleoside monophosphate prodrugs for treatment of cancer and viral infections
CN106928227B (zh) * 2010-07-15 2020-06-30 浙江奥翔药业股份有限公司 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物
CN102384946B (zh) * 2010-09-03 2015-09-16 南京长澳医药科技有限公司 通过高效液相色谱法分离测定恩替卡韦及其非对映异构体的方法
US9095599B2 (en) 2011-01-03 2015-08-04 Nanjing Molecular Research, Inc. O-(substituted benzyl) phosphoramidate compounds and therapeutic use
US9156874B2 (en) 2011-01-03 2015-10-13 Nanjing Molecular Research, Inc. Double-liver-targeting phosphoramidate and phosphonoamidate prodrugs
EP2597096A1 (en) * 2011-11-24 2013-05-29 Esteve Química, S.A. Process for preparing entecavir and intermediates thereof
CN103804417B (zh) * 2012-11-13 2017-09-19 北京美倍他药物研究有限公司 抗乙肝病毒药物
CN110156838A (zh) * 2013-05-14 2019-08-23 北京美倍他药物研究有限公司 磷酸/膦酸衍生物及其医药用途
WO2015056213A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Medivir Ab Hcv polymerase inhibitors
US20160280729A1 (en) 2013-11-20 2016-09-29 Idenix Pharmaceuticals Llc Cyclopentane and cyclopentene nucleoside analogs for the treatment of hcv
WO2016134054A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134056A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134057A1 (en) * 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
KR101640504B1 (ko) * 2015-04-15 2016-07-18 동방에프티엘(주) 엔테카비르 일수화물의 제조방법
WO2016182935A1 (en) 2015-05-08 2016-11-17 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016182936A1 (en) 2015-05-08 2016-11-17 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016182934A1 (en) * 2015-05-08 2016-11-17 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2017040895A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2017040892A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
CN105585569B (zh) * 2015-12-28 2017-02-22 正大天晴药业集团股份有限公司 一种恩替卡韦脂肪酸衍生物及其药物组合物
EP3426642A4 (en) 2016-03-09 2019-10-09 Janssen BioPharma, Inc. ACYCLIC ANTIVIRALS
WO2017165489A1 (en) 2016-03-23 2017-09-28 Emory University Antiviral agents for treating zika and dengue virus infections
WO2018092728A1 (ja) * 2016-11-16 2018-05-24 国立研究開発法人国立国際医療研究センター 抗ウイルス活性等の生理活性を有するヌクレオシド誘導体
CN109575026B (zh) * 2017-09-29 2020-12-01 广州市恒诺康医药科技有限公司 长效恩替卡韦前药及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CA3122410A1 (en) 2020-06-18
WO2020121123A2 (en) 2020-06-18
BR112021010351A2 (pt) 2021-08-31
US20220033406A1 (en) 2022-02-03
WO2020121123A3 (en) 2020-07-30
EP3894395A2 (en) 2021-10-20
JP2022512397A (ja) 2022-02-03
MX2021006993A (es) 2021-10-22
CN113544122A (zh) 2021-10-22
AU2019398792A1 (en) 2021-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018203337B2 (en) Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US11472826B2 (en) Acyclic antivirals
US8759318B2 (en) Phosphoramidate derivatives of guanosine nucleoside compounds for treatment of viral infections
CA2685748A1 (en) Azido purine nucleosides for treatment of viral infections
KR20050059975A (ko) β-2&#39;- 또는 3&#39;-할로뉴클레오시드
WO2010068708A2 (en) 3&#39;-azido purine nucleotide prodrugs for treatment of viral infections
US6444656B1 (en) Antiviral phosphonate nucleotides
KR20210102364A (ko) 항바이러스제로서의 사이클로펜틸 뉴클레오시드 유사체
EP3873484B1 (en) Novel sting agonists
KR20210102360A (ko) 항바이러스제로서의 사이클로부틸 뉴클레오시드 유사체
US20240139325A1 (en) Anti-viral and hepatic-targeted drugs
Wang Asymmetric synthesis and anti-HIV and anti-HBV activities of beta-L-2', 3'-dideoxy nucleosides, L-cyclopentyl and cyclopentenyl carbocyclic nucleosides