KR20210102341A - 항체-약물 컨쥬게이트와 parp 저해제의 조합 - Google Patents

항체-약물 컨쥬게이트와 parp 저해제의 조합 Download PDF

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다이스케 오카지마
유우리 하시모토
히로카즈 스즈키
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

하기 식 (식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다) 으로 나타내는 약물 링커와 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항체-약물 컨쥬게이트와, PARP 저해제가, 조합되어 투여되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물, 및/또는, 그 항체-약물 컨쥬게이트와 PARP 저해제가 조합되어 개체에 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
Figure pct00035

Description

항체-약물 컨쥬게이트와 PARP 저해제의 조합
본 발명은, 특정한 항체-약물 컨쥬게이트와 PARP 저해제가 조합되어 투여되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물, 및/또는, 특정한 항체-약물 컨쥬게이트와 PARP 저해제가 조합되어 개체에 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법에 관한 것이다.
DNA 손상의 타입으로서, 외가닥 절단과 이중 가닥 절단이 알려져 있고, 각각에 수복 기구가 존재한다. DNA 손상의 타입이 외가닥 절단인 경우에는, 주로 PARP (폴리아데노신5'이인산 (ADP) 리보스 폴리머라제) 가 작용함으로써, 염기 제거 수복에 의한 수복이 이루어진다. DNA 손상의 타입이 이중 가닥 절단인 경우에는, 주로 BRCA, ATM, RAD51 등이 작용함으로써, 상동 재조합 수복에 의한 수복이 이루어진다 (비특허문헌 1).
PARP 저해제는, PARP (특히 PARP-1 및 PARP-2) 를 저해함으로써, 외가닥 절단의 수복을 방해하는 기능을 갖는 약제이다. 유방암이나 난소암 등의 일부의 암에서는, 이중 가닥 절단의 수복에 이상이 있음이 알려져 있고, PARP 저해제는, 이들 암에 대해서, 합성 치사에 의한 항종양 효과가 인정되고 있다 (비특허문헌 2 ∼ 5).
PARP 저해제로는, 올라파립 (Olaparib) (비특허문헌 6), 루카파립 (Rucaparib) (비특허문헌 7), 니라파립 (Niraparib) (비특허문헌 8), 및 탈라조파립 (Talazoparib) (비특허문헌 9) 등이 알려져 있다.
PARP 저해제와 다른 항암제를 병용함으로써, 합성 치사와 유사한 효과를 얻어지는 것도 알려져 있다 (비특허문헌 10). 예를 들어, PARP 저해제와 토포이소머라아제 I 저해제를 병용함으로써, 이중 가닥 절단의 수복에 이상이 없는 암에 대해서도 유효성을 나타내는 것이 알려져 있다 (비특허문헌 11 ∼ 16). 그러나, 임상 시험에서는, 인용성과 유효성의 밸런스에 있어서 과제가 있는 일도 보고되어 있어 (비특허문헌 17), 표준 요법으로는 아직 확립되어 있지 않다.
암세포 표면에 발현하고, 또한 세포에 내재화할 수 있는 항원에 결합하는 항체에, 세포 독성을 갖는 약물을 결합시킨 항체-약물 컨쥬게이트 (Antibody-Drug Conjugate ; ADC) 는, 암세포에 선택적으로 약물을 송달할 수 있음으로써, 암세포 내에 약물을 축적시켜, 암세포를 사멸시키는 것을 기대할 수 있다 (비특허문헌 18 ∼ 22).
항체-약물 컨쥬게이트의 하나로서, 항체와 토포이소머라아제 I 저해제인 엑사테칸 (exatecan) 의 유도체를 구성 요소로 하는 항체-약물 컨쥬게이트가 알려져 있다 (특허문헌 1 ∼ 9, 비특허문헌 23 ∼ 27).
상기의 항체-약물 컨쥬게이트와 PARP 저해제의 병용 효과를 나타낸 시험 결과나, 그 시험 결과를 시사하는 과학적 근거는 알려지지 않았다.
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본 발명에서 사용되는 항체-약물 컨쥬게이트 (엑사테칸의 유도체를 구성 요소로 하는 항체-약물 컨쥬게이트) 는, 단제 (單劑) 로도 우수한 항종양 효과를 나타내는 것이 확인되어 있다. 그러나, 작용 메커니즘이 상이한 다른 항암제와 조합하여 사용함으로써, 암세포의 증식을 복합적으로 억제하고, 보다 우수한 항종양 효과를 발휘할 수 있는 치료법의 획득이 요망된다.
본 발명은, 특정한 항체-약물 컨쥬게이트와 PARP 저해제가 조합되어 투여되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물, 및/또는, 특정한 항체-약물 컨쥬게이트와 PARP 저해제가 조합되어 개체에 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 실시한 결과, 특정한 항체-약물 컨쥬게이트와 PARP 저해제가 조합되어 투여됨으로써, 우수한 병용 효과를 나타내는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 이하의 [1] ∼ [368] 을 제공한다.
[1]
항체-약물 컨쥬게이트와, PARP 저해제가, 조합되어 투여되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물로서,
그 항체-약물 컨쥬게이트는, 식
[화학식 1]
Figure pct00001
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
으로 나타내는 약물 링커와 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항체-약물 컨쥬게이트인, 의약 조성물.
[2]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 HER2 항체, 항 HER3 항체, 항 TROP2 항체, 항 B7-H3 항체, 항 GPR20 항체, 또는 항 CDH6 항체인, [1] 에 기재된 의약 조성물.
[3]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 HER2 항체인, [2] 에 기재된 의약 조성물.
[4]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 26 내지 33 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 51 내지 58 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2, 및 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 97 내지 109 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 을 포함하는 중사슬, 그리고, 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 27 내지 32 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1, 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 50 내지 52 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2, 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 89 내지 97 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [3] 에 기재된 의약 조성물.
[5]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 120 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역을 포함하는 중사슬, 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 107 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [3] 에 기재된 의약 조성물.
[6]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [3] 에 기재된 의약 조성물.
[7]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 449 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 214 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [3] 에 기재된 의약 조성물.
[8]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [3] 내지 [7] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[9]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 HER3 항체인, [2] 에 기재된 의약 조성물.
[10]
항 HER3 항체가, 서열 번호 3 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 4 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [9] 에 기재된 의약 조성물.
[11]
항 HER3 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [10] 에 기재된 의약 조성물.
[12]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [9] 내지 [11] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[13]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 TROP2 항체인, [2] 에 기재된 의약 조성물.
[14]
항 TROP2 항체가, 서열 번호 5 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 470 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 6 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [13] 에 기재된 의약 조성물.
[15]
항 TROP2 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [14] 에 기재된 의약 조성물.
[16]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 3.5 내지 4.5 개의 범위인, [13] 내지 [15] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[17]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 B7-H3 항체인, [2] 에 기재된 의약 조성물.
[18]
항 B7-H3 항체가, 서열 번호 7 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 8 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [17] 에 기재된 의약 조성물.
[19]
항 B7-H3 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [18] 에 기재된 의약 조성물.
[20]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 3.5 내지 4.5 개의 범위인, [17] 내지 [19] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[21]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 GPR20 항체인, [2] 에 기재된 의약 조성물.
[22]
항 GPR20 항체가, 서열 번호 9 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 472 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 10 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [21] 에 기재된 의약 조성물.
[23]
항 GPR20 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [22] 에 기재된 의약 조성물.
[24]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [21] 내지 [23] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[25]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 CDH6 항체인, [2] 에 기재된 의약 조성물.
[26]
항 CDH6 항체가, 서열 번호 11 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 12 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [25] 에 기재된 의약 조성물.
[27]
항 CDH6 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [26] 에 기재된 의약 조성물.
[28]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [25] 내지 [27] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[29]
PARP 저해제가, 올라파립, 루카파립, 니라파립, 탈라조파립, 혹은 벨리파립, 또는 그들의 약리상 허용되는 염인, [1] 내지 [28] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[30]
PARP 저해제가, 올라파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [29] 에 기재된 의약 조성물.
[31]
PARP 저해제가, 루카파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [29] 에 기재된 의약 조성물.
[32]
PARP 저해제가, 니라파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [29] 에 기재된 의약 조성물.
[33]
PARP 저해제가, 탈라조파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [29] 에 기재된 의약 조성물.
[34]
PARP 저해제가, 벨리파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [29] 에 기재된 의약 조성물.
[35]
항체-약물 컨쥬게이트와 PARP 저해제가, 각각 다른 제제에 유효 성분으로서 함유되어, 동시에 또는 상이한 시간에 투여되는 것을 특징으로 하는, [1] 내지 [34] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[36]
유방암, 위암, 대장암, 폐암, 식도암, 두경부암, 위식도접합부선암, 담도암, 파제트병, 췌장암, 난소암, 방광암, 전립선암, 자궁암육종, 소화관간질종양, 신장암, 및 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치료를 위한, [1] 내지 [35] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[37]
유방암의 치료를 위한, [36] 에 기재된 의약 조성물.
[38]
HER2 저발현 유방암의 치료를 위한, [37] 에 기재된 의약 조성물.
[39]
위암의 치료를 위한, [36] 에 기재된 의약 조성물.
[40]
난소암의 치료를 위한, [36] 에 기재된 의약 조성물.
[41]
폐암의 치료를 위한, [36] 에 기재된 의약 조성물.
[42]
췌장암의 치료를 위한, [36] 에 기재된 의약 조성물.
[43]
항체-약물 컨쥬게이트와, PARP 저해제가, 조합되어 치료를 필요로 하는 개체에 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법으로서,
그 항체-약물 컨쥬게이트는, 식
[화학식 2]
Figure pct00002
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
으로 나타내는 약물 링커와 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항체-약물 컨쥬게이트인, 치료 방법.
[44]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 HER2 항체, 항 HER3 항체, 항 TROP2 항체, 항 B7-H3 항체, 항 GPR20 항체, 또는 항 CDH6 항체인, [43] 에 기재된 치료 방법.
[45]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 HER2 항체인, [44] 에 기재된 치료 방법.
[46]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 26 내지 33 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 51 내지 58 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2, 및 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 97 내지 109 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 을 포함하는 중사슬, 그리고, 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 27 내지 32 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1, 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 50 내지 52 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2, 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 89 내지 97 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [45] 에 기재된 치료 방법.
[47]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 120 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역을 포함하는 중사슬, 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 107 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [45] 에 기재된 치료 방법.
[48]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [45] 에 기재된 치료 방법.
[49]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 449 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 214 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [45] 에 기재된 치료 방법.
[50]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [45] 내지 [49] 중 어느 한 항에 기재된 치료 방법.
[51]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 HER3 항체인, [44] 에 기재된 치료 방법.
[52]
항 HER3 항체가, 서열 번호 3 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 4 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [51] 에 기재된 치료 방법.
[53]
항 HER3 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [52] 에 기재된 치료 방법.
[54]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [51] 내지 [53] 중 어느 한 항에 기재된 치료 방법.
[55]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 TROP2 항체인, [44] 에 기재된 치료 방법.
[56]
항 TROP2 항체가, 서열 번호 5 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 470 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 6 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [55] 에 기재된 치료 방법.
[57]
항 TROP2 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [56] 에 기재된 치료 방법.
[58]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 3.5 내지 4.5 개의 범위인, [55] 내지 [57] 중 어느 한 항에 기재된 치료 방법.
[59]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 B7-H3 항체인, [44] 에 기재된 치료 방법.
[60]
항 B7-H3 항체가, 서열 번호 7 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 8 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [59] 에 기재된 치료 방법.
[61]
항 B7-H3 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [60] 에 기재된 치료 방법.
[62]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 3.5 내지 4.5 개의 범위인, [59] 내지 [61] 중 어느 한 항에 기재된 치료 방법.
[63]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 GPR20 항체인, [44] 에 기재된 치료 방법.
[64]
항 GPR20 항체가, 서열 번호 9 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 472 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 10 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [63] 에 기재된 치료 방법.
[65]
항 GPR20 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [64] 에 기재된 치료 방법.
[66]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [63] 내지 [65] 중 어느 한 항에 기재된 치료 방법.
[67]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 CDH6 항체인, [44] 에 기재된 치료 방법.
[68]
항 CDH6 항체가, 서열 번호 11 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 12 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [67] 에 기재된 치료 방법.
[69]
항 CDH6 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [68] 에 기재된 치료 방법.
[70]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [67] 내지 [69] 중 어느 한 항에 기재된 치료 방법.
[71]
PARP 저해제가, 올라파립, 루카파립, 니라파립, 탈라조파립, 혹은 벨리파립, 또는 그들의 약리상 허용되는 염인, [43] 내지 [70] 중 어느 한 항에 기재된 치료 방법.
[72]
PARP 저해제가, 올라파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [71] 에 기재된 치료 방법.
[73]
PARP 저해제가, 루카파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [71] 에 기재된 치료 방법.
[74]
PARP 저해제가, 니라파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [71] 에 기재된 치료 방법.
[75]
PARP 저해제가, 탈라조파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [71] 에 기재된 치료 방법.
[76]
PARP 저해제가, 벨리파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [71] 에 기재된 치료 방법.
[77]
항체-약물 컨쥬게이트와 PARP 저해제가, 각각 다른 제제에 유효 성분으로서 함유되어, 동시에 또는 상이한 시간에 투여되는 것을 특징으로 하는, [43] 내지 [76] 중 어느 한 항에 기재된 치료 방법.
[78]
유방암, 위암, 대장암, 폐암, 식도암, 두경부암, 위식도접합부선암, 담도암, 파제트병, 췌장암, 난소암, 방광암, 전립선암, 자궁암육종, 소화관간질종양, 신장암, 및 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치료를 위한, [43] 내지 [77] 중 어느 한 항에 기재된 치료 방법.
[79]
유방암의 치료를 위한, [78] 에 기재된 치료 방법.
[80]
HER2 저발현 유방암의 치료를 위한, [79] 에 기재된 치료 방법.
[81]
위암의 치료를 위한, [78] 에 기재된 치료 방법.
[82]
난소암의 치료를 위한, [78] 에 기재된 치료 방법.
[83]
폐암의 치료를 위한, [78] 에 기재된 치료 방법.
[84]
췌장암의 치료를 위한, [78] 에 기재된 치료 방법.
[85]
PARP 저해제와 조합되어 투여됨으로써, 질환을 치료하기 위한
식
[화학식 3]
Figure pct00003
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
으로 나타내는 약물 링커와 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항체-약물 컨쥬게이트.
[86]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 HER2 항체, 항 HER3 항체, 항 TROP2 항체, 항 B7-H3 항체, 항 GPR20 항체, 또는 항 CDH6 항체인, [85] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[87]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 HER2 항체인, [86] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[88]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 26 내지 33 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 51 내지 58 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2, 및 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 97 내지 109 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 을 포함하는 중사슬, 그리고, 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 27 내지 32 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1, 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 50 내지 52 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2, 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 89 내지 97 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [87] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[89]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 120 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역을 포함하는 중사슬, 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 107 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [87] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[90]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [87] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[91]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 449 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 214 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [87] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[92]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [87] 내지 [91] 중 어느 한 항에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[93]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 HER3 항체인, [86] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[94]
항 HER3 항체가, 서열 번호 3 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 4 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [93] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[95]
항 HER3 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [94] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[96]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [93] 내지 [95] 중 어느 한 항에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[97]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 TROP2 항체인, [86] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[98]
항 TROP2 항체가, 서열 번호 5 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 470 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 6 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [97] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[99]
항 TROP2 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [98] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[100]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 3.5 내지 4.5 개의 범위인, [97] 내지 [99] 중 어느 한 항에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[101]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 B7-H3 항체인, [86] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[102]
항 B7-H3 항체가, 서열 번호 7 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 8 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [101] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[103]
항 B7-H3 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [102] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[104]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 3.5 내지 4.5 개의 범위인, [101] 내지 [103] 중 어느 한 항에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[105]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 GPR20 항체인, [86] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[106]
항 GPR20 항체가, 서열 번호 9 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 472 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 10 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [105] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[107]
항 GPR20 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [106] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[108]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [105] 내지 [107] 중 어느 한 항에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[109]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 CDH6 항체인, [86] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[110]
항 CDH6 항체가, 서열 번호 11 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 12 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [109] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[111]
항 CDH6 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [110] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[112]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [109] 내지 [111] 중 어느 한 항에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[113]
PARP 저해제가, 올라파립, 루카파립, 니라파립, 탈라조파립, 혹은 벨리파립, 또는 그들의 약리상 허용되는 염인, [85] 내지 [112] 중 어느 한 항에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[114]
PARP 저해제가, 올라파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [113] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[115]
PARP 저해제가, 루카파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [113] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[116]
PARP 저해제가, 니라파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [113] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[117]
PARP 저해제가, 탈라조파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [113] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[118]
PARP 저해제가, 벨리파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [113] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[119]
항체-약물 컨쥬게이트와 PARP 저해제가, 각각 다른 제제에 유효 성분으로서 함유되어, 동시에 또는 상이한 시간에 투여되는 것을 특징으로 하는, [85] 내지 [118] 중 어느 한 항에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[120]
유방암, 위암, 대장암, 폐암, 식도암, 두경부암, 위식도접합부선암, 담도암, 파제트병, 췌장암, 난소암, 방광암, 전립선암, 자궁암육종, 소화관간질종양, 신장암, 및 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치료를 위한, [85] 내지 [119] 중 어느 한 항에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[121]
유방암의 치료를 위한, [120] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[122]
HER2 저발현 유방암의 치료를 위한, [121] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[123]
위암의 치료를 위한, [120] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[124]
난소암의 치료를 위한, [120] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[125]
폐암의 치료를 위한, [120] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[126]
췌장암의 치료를 위한, [120] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[127]
PARP 저해제와 조합되어 투여됨으로써, 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한
식
[화학식 4]
Figure pct00004
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
으로 나타내는 약물 링커와 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항체-약물 컨쥬게이트의 사용.
[128]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 HER2 항체, 항 HER3 항체, 항 TROP2 항체, 항 B7-H3 항체, 항 GPR20 항체, 또는 항 CDH6 항체인, [127] 에 기재된 사용.
[129]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 HER2 항체인, [128] 에 기재된 사용.
[130]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 26 내지 33 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 51 내지 58 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2, 및 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 97 내지 109 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 을 포함하는 중사슬, 그리고, 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 27 내지 32 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1, 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 50 내지 52 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2, 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 89 내지 97 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [129] 에 기재된 사용.
[131]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 120 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역을 포함하는 중사슬, 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 107 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [129] 에 기재된 사용.
[132]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [129] 에 기재된 사용.
[133]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 449 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 214 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [129] 에 기재된 사용.
[134]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [129] 내지 [133] 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[135]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 HER3 항체인, [128] 에 기재된 사용.
[136]
항 HER3 항체가, 서열 번호 3 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 4 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [135] 에 기재된 사용.
[137]
항 HER3 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [136] 에 기재된 사용.
[138]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [135] 내지 [137] 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[139]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 TROP2 항체인, [128] 에 기재된 사용.
[140]
항 TROP2 항체가, 서열 번호 5 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 470 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 6 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [139] 에 기재된 사용.
[141]
항 TROP2 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [140] 에 기재된 사용.
[142]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 3.5 내지 4.5 개의 범위인, [139] 내지 [141] 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[143]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 B7-H3 항체인, [128] 에 기재된 사용.
[144]
항 B7-H3 항체가, 서열 번호 7 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 8 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [143] 에 기재된 사용.
[145]
항 B7-H3 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [144] 에 기재된 사용.
[146]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 3.5 내지 4.5 개의 범위인, [143] 내지 [145] 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[147]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 GPR20 항체인, [128] 에 기재된 사용.
[148]
항 GPR20 항체가, 서열 번호 9 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 472 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 10 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [147] 에 기재된 사용.
[149]
항 GPR20 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [148] 에 기재된 사용.
[150]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [147] 내지 [149] 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[151]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 CDH6 항체인, [128] 에 기재된 사용.
[152]
항 CDH6 항체가, 서열 번호 11 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 12 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [151] 에 기재된 사용.
[153]
항 CDH6 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [152] 에 기재된 사용.
[154]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [151] 내지 [153] 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[155]
PARP 저해제가, 올라파립, 루카파립, 니라파립, 탈라조파립, 혹은 벨리파립, 또는 그들의 약리상 허용되는 염인, [127] 내지 [154] 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[156]
PARP 저해제가, 올라파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [155] 에 기재된 사용.
[157]
PARP 저해제가, 루카파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [155] 에 기재된 사용.
[158]
PARP 저해제가, 니라파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [155] 에 기재된 사용.
[159]
PARP 저해제가, 탈라조파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [155] 에 기재된 사용.
[160]
PARP 저해제가, 벨리파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [155] 에 기재된 사용.
[161]
항체-약물 컨쥬게이트와 PARP 저해제가, 각각 다른 제제에 유효 성분으로서 함유되어, 동시에 또는 상이한 시간에 투여되는 것을 특징으로 하는, [127] 내지 [160] 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[162]
유방암, 위암, 대장암, 폐암, 식도암, 두경부암, 위식도접합부선암, 담도암, 파제트병, 췌장암, 난소암, 방광암, 전립선암, 자궁암육종, 소화관간질종양, 신장암, 및 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치료를 위한, [127] 내지 [161] 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[163]
유방암의 치료를 위한, [162] 에 기재된 사용.
[164]
HER2 저발현 유방암의 치료를 위한, [163] 에 기재된 사용.
[165]
위암의 치료를 위한, [162] 에 기재된 사용.
[166]
난소암의 치료를 위한, [162] 에 기재된 사용.
[167]
폐암의 치료를 위한, [162] 에 기재된 사용.
[168]
췌장암의 치료를 위한, [162] 에 기재된 사용.
[169]
항체-약물 컨쥬게이트와, PARP 저해제가, 조합되어 투여되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물로서,
그 항체-약물 컨쥬게이트는, 식
[화학식 5]
Figure pct00005
(식 중, 약물 링커는 항체와 티오에테르 결합에 의해 결합되어 있고, n 은 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수를 나타낸다)
으로 나타내는 항체-약물 컨쥬게이트인, 의약 조성물.
[170]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 HER2 항체, 항 HER3 항체, 항 TROP2 항체, 항 B7-H3 항체, 항 GPR20 항체, 또는 항 CDH6 항체인, [169] 에 기재된 의약 조성물.
[171]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 HER2 항체인, [170] 에 기재된 의약 조성물.
[172]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 26 내지 33 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 51 내지 58 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2, 및 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 97 내지 109 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 을 포함하는 중사슬, 그리고, 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 27 내지 32 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1, 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 50 내지 52 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2, 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 89 내지 97 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [171] 에 기재된 의약 조성물.
[173]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 120 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역을 포함하는 중사슬, 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 107 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [171] 에 기재된 의약 조성물.
[174]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [171] 에 기재된 의약 조성물.
[175]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 449 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 214 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [171] 에 기재된 의약 조성물.
[176]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [171] 내지 [175] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[177]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 HER3 항체인, [170] 에 기재된 의약 조성물.
[178]
항 HER3 항체가, 서열 번호 3 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 4 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [177] 에 기재된 의약 조성물.
[179]
항 HER3 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [178] 에 기재된 의약 조성물.
[180]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [177] 내지 [179] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[181]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 TROP2 항체인, [170] 에 기재된 의약 조성물.
[182]
항 TROP2 항체가, 서열 번호 5 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 470 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 6 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [181] 에 기재된 의약 조성물.
[183]
항 TROP2 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [182] 에 기재된 의약 조성물.
[184]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 3.5 내지 4.5 개의 범위인, [181] 내지 [183] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[185]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 B7-H3 항체인, [170] 에 기재된 의약 조성물.
[186]
항 B7-H3 항체가, 서열 번호 7 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 8 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [185] 에 기재된 의약 조성물.
[187]
항 B7-H3 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [186] 에 기재된 의약 조성물.
[188]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 3.5 내지 4.5 개의 범위인, [185] 내지 [187] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[189]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 GPR20 항체인, [170] 에 기재된 의약 조성물.
[190]
항 GPR20 항체가, 서열 번호 9 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 472 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 10 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [189] 에 기재된 의약 조성물.
[191]
항 GPR20 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [190] 에 기재된 의약 조성물.
[192]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [189] 내지 [191] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[193]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 CDH6 항체인, [170] 에 기재된 의약 조성물.
[194]
항 CDH6 항체가, 서열 번호 11 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 12 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [193] 에 기재된 의약 조성물.
[195]
항 CDH6 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [194] 에 기재된 의약 조성물.
[196]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [193] 내지 [195] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[197]
PARP 저해제가, 올라파립, 루카파립, 니라파립, 탈라조파립, 혹은 벨리파립, 또는 그들의 약리상 허용되는 염인, [169] 내지 [196] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[198]
PARP 저해제가, 올라파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [197] 에 기재된 의약 조성물.
[199]
PARP 저해제가, 루카파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [197] 에 기재된 의약 조성물.
[200]
PARP 저해제가, 니라파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [197] 에 기재된 의약 조성물.
[201]
PARP 저해제가, 탈라조파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [197] 에 기재된 의약 조성물.
[202]
PARP 저해제가, 벨리파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [197] 에 기재된 의약 조성물.
[203]
항체-약물 컨쥬게이트와 PARP 저해제가, 각각 다른 제제에 유효 성분으로서 함유되어, 동시에 또는 상이한 시간에 투여되는 것을 특징으로 하는, [169] 내지 [202] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[204]
유방암, 위암, 대장암, 폐암, 식도암, 두경부암, 위식도접합부선암, 담도암, 파제트병, 췌장암, 난소암, 방광암, 전립선암, 자궁암육종, 소화관간질종양, 신장암, 및 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치료를 위한, [169] 내지 [203] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[205]
유방암의 치료를 위한, [204] 에 기재된 의약 조성물.
[206]
HER2 저발현 유방암의 치료를 위한, [205] 에 기재된 의약 조성물.
[207]
위암의 치료를 위한, [204] 에 기재된 의약 조성물.
[208]
난소암의 치료를 위한, [204] 에 기재된 의약 조성물.
[209]
폐암의 치료를 위한, [204] 에 기재된 의약 조성물.
[210]
췌장암의 치료를 위한, [204] 에 기재된 의약 조성물.
[211]
항체-약물 컨쥬게이트와, PARP 저해제가, 조합되어 치료를 필요로 하는 개체에 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법으로서,
그 항체-약물 컨쥬게이트는, 식
[화학식 6]
Figure pct00006
(식 중, 약물 링커는 항체와 티오에테르 결합에 의해 결합되어 있고, n 은 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수를 나타낸다)
으로 나타내는 항체-약물 컨쥬게이트인, 치료 방법.
[212]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 HER2 항체, 항 HER3 항체, 항 TROP2 항체, 항 B7-H3 항체, 항 GPR20 항체, 또는 항 CDH6 항체인, [211] 에 기재된 치료 방법.
[213]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 HER2 항체인, [212] 에 기재된 치료 방법.
[214]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 26 내지 33 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 51 내지 58 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2, 및 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 97 내지 109 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 을 포함하는 중사슬, 그리고, 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 27 내지 32 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1, 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 50 내지 52 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2, 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 89 내지 97 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [213] 에 기재된 치료 방법.
[215]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 120 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역을 포함하는 중사슬, 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 107 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [213] 에 기재된 치료 방법.
[216]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [213] 에 기재된 치료 방법.
[217]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 449 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 214 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [213] 에 기재된 치료 방법.
[218]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [213] 내지 [217] 중 어느 한 항에 기재된 치료 방법.
[219]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 HER3 항체인, [212] 에 기재된 치료 방법.
[220]
항 HER3 항체가, 서열 번호 3 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 4 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [219] 에 기재된 치료 방법.
[221]
항 HER3 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [220] 에 기재된 치료 방법.
[222]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [219] 내지 [221] 중 어느 한 항에 기재된 치료 방법.
[223]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 TROP2 항체인, [212] 에 기재된 치료 방법.
[224]
항 TROP2 항체가, 서열 번호 5 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 470 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 6 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [223] 에 기재된 치료 방법.
[225]
항 TROP2 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [224] 에 기재된 치료 방법.
[226]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 3.5 내지 4.5 개의 범위인, [223] 내지 [225] 중 어느 한 항에 기재된 치료 방법.
[227]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 B7-H3 항체인, [212] 에 기재된 치료 방법.
[228]
항 B7-H3 항체가, 서열 번호 7 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 8 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [227] 에 기재된 치료 방법.
[229]
항 B7-H3 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [228] 에 기재된 치료 방법.
[230]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 3.5 내지 4.5 개의 범위인, [227] 내지 [229] 중 어느 한 항에 기재된 치료 방법.
[231]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 GPR20 항체인, [212] 에 기재된 치료 방법.
[232]
항 GPR20 항체가, 서열 번호 9 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 472 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 10 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [231] 에 기재된 치료 방법.
[233]
항 GPR20 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [232] 에 기재된 치료 방법.
[234]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [231] 내지 [233] 중 어느 한 항에 기재된 치료 방법.
[235]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 CDH6 항체인, [212] 에 기재된 치료 방법.
[236]
항 CDH6 항체가, 서열 번호 11 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 12 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [235] 에 기재된 치료 방법.
[237]
항 CDH6 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [236] 에 기재된 치료 방법.
[238]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [235] 내지 [237] 중 어느 한 항에 기재된 치료 방법.
[239]
PARP 저해제가, 올라파립, 루카파립, 니라파립, 탈라조파립, 혹은 벨리파립, 또는 그들의 약리상 허용되는 염인, [211] 내지 [238] 중 어느 한 항에 기재된 치료 방법.
[240]
PARP 저해제가, 올라파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [239] 에 기재된 치료 방법.
[241]
PARP 저해제가, 루카파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [239] 에 기재된 치료 방법.
[242]
PARP 저해제가, 니라파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [239] 에 기재된 치료 방법.
[243]
PARP 저해제가, 탈라조파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [239] 에 기재된 치료 방법.
[244]
PARP 저해제가, 벨리파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [239] 에 기재된 치료 방법.
[245]
항체-약물 컨쥬게이트와 PARP 저해제가, 각각 다른 제제에 유효 성분으로서 함유되어, 동시에 또는 상이한 시간에 투여되는 것을 특징으로 하는, [211] 내지 [244] 중 어느 한 항에 기재된 치료 방법.
[246]
유방암, 위암, 대장암, 폐암, 식도암, 두경부암, 위식도접합부선암, 담도암, 파제트병, 췌장암, 난소암, 방광암, 전립선암, 자궁암육종, 소화관간질종양, 신장암, 및 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치료를 위한, [211] 내지 [245] 중 어느 한 항에 기재된 치료 방법.
[247]
유방암의 치료를 위한, [246] 에 기재된 치료 방법.
[248]
HER2 저발현 유방암의 치료를 위한, [247] 에 기재된 치료 방법.
[249]
위암의 치료를 위한, [246] 에 기재된 치료 방법.
[250]
난소암의 치료를 위한, [246] 에 기재된 치료 방법.
[251]
폐암의 치료를 위한, [246] 에 기재된 치료 방법.
[252]
췌장암의 치료를 위한, [246] 에 기재된 치료 방법.
[253]
PARP 저해제와 조합되어 투여됨으로써, 질환을 치료하기 위한
식
[화학식 7]
Figure pct00007
(식 중, 약물 링커는 항체와 티오에테르 결합에 의해 결합되어 있고, n 은 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수를 나타낸다)
으로 나타내는 항체-약물 컨쥬게이트.
[254]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 HER2 항체, 항 HER3 항체, 항 TROP2 항체, 항 B7-H3 항체, 항 GPR20 항체, 또는 항 CDH6 항체인, [253] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[255]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 HER2 항체인, [254] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[256]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 26 내지 33 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 51 내지 58 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2, 및 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 97 내지 109 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 을 포함하는 중사슬, 그리고, 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 27 내지 32 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1, 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 50 내지 52 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2, 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 89 내지 97 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [255] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[257]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 120 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역을 포함하는 중사슬, 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 107 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [255] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[258]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [255] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[259]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 449 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 214 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [255] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[260]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [255] 내지 [259] 중 어느 한 항에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[261]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 HER3 항체인, [254] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[262]
항 HER3 항체가, 서열 번호 3 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 4 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [261] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[263]
항 HER3 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [262] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[264]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [261] 내지 [263] 중 어느 한 항에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[265]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 TROP2 항체인, [254] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[266]
항 TROP2 항체가, 서열 번호 5 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 470 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 6 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [265] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[267]
항 TROP2 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [266] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[268]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 3.5 내지 4.5 개의 범위인, [265] 내지 [267] 중 어느 한 항에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[269]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 B7-H3 항체인, [254] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[270]
항 B7-H3 항체가, 서열 번호 7 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 8 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [269] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[271]
항 B7-H3 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [270] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[272]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 3.5 내지 4.5 개의 범위인, [269] 내지 [271] 중 어느 한 항에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[273]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 GPR20 항체인, [254] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[274]
항 GPR20 항체가, 서열 번호 9 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 472 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 10 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [273] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[275]
항 GPR20 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [274] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[276]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [273] 내지 [275] 중 어느 한 항에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[277]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 CDH6 항체인, [254] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[278]
항 CDH6 항체가, 서열 번호 11 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 12 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [277] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[279]
항 CDH6 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [278] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[280]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [277] 내지 [279] 중 어느 한 항에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[281]
PARP 저해제가, 올라파립, 루카파립, 니라파립, 탈라조파립, 혹은 벨리파립, 또는 그들의 약리상 허용되는 염인, [253] 내지 [280] 중 어느 한 항에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[282]
PARP 저해제가, 올라파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [281] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[283]
PARP 저해제가, 루카파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [281] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[284]
PARP 저해제가, 니라파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [281] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[285]
PARP 저해제가, 탈라조파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [281] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[286]
PARP 저해제가, 벨리파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [281] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[287]
항체-약물 컨쥬게이트와 PARP 저해제가, 각각 다른 제제에 유효 성분으로서 함유되어, 동시에 또는 상이한 시간에 투여되는 것을 특징으로 하는, [253] 내지 [286] 중 어느 한 항에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[288]
유방암, 위암, 대장암, 폐암, 식도암, 두경부암, 위식도접합부선암, 담도암, 파제트병, 췌장암, 난소암, 방광암, 전립선암, 자궁암육종, 소화관간질종양, 신장암, 및 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치료를 위한, [253] 내지 [287] 중 어느 한 항에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[289]
유방암의 치료를 위한, [288] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[290]
HER2 저발현 유방암의 치료를 위한, [289] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[291]
위암의 치료를 위한, [288] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[292]
난소암의 치료를 위한, [288] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[293]
폐암의 치료를 위한, [288] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[294]
췌장암의 치료를 위한, [288] 에 기재된 항체-약물 컨쥬게이트.
[295]
PARP 저해제와 조합되어 투여됨으로써, 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한
식
[화학식 8]
Figure pct00008
(식 중, 약물 링커는 항체와 티오에테르 결합에 의해 결합되어 있고, n 은 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수를 나타낸다)
으로 나타내는 항체-약물 컨쥬게이트의 사용.
[296]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 HER2 항체, 항 HER3 항체, 항 TROP2 항체, 항 B7-H3 항체, 항 GPR20 항체, 또는 항 CDH6 항체인, [295] 에 기재된 사용.
[297]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 HER2 항체인, [296] 에 기재된 사용.
[298]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 26 내지 33 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 51 내지 58 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2, 및 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 97 내지 109 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 을 포함하는 중사슬, 그리고, 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 27 내지 32 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1, 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 50 내지 52 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2, 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 89 내지 97 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [297] 에 기재된 사용.
[299]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 120 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역을 포함하는 중사슬, 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 107 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [297] 에 기재된 사용.
[300]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [297] 에 기재된 사용.
[301]
항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 449 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 214 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [297] 에 기재된 사용.
[302]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [297] 내지 [301] 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[303]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 HER3 항체인, [296] 에 기재된 사용.
[304]
항 HER3 항체가, 서열 번호 3 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 4 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [303] 에 기재된 사용.
[305]
항 HER3 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [304] 에 기재된 사용.
[306]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [303] 내지 [305] 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[307]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 TROP2 항체인, [296] 에 기재된 사용.
[308]
항 TROP2 항체가, 서열 번호 5 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 470 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 6 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [307] 에 기재된 사용.
[309]
항 TROP2 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [308] 에 기재된 사용.
[310]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 3.5 내지 4.5 개의 범위인, [307] 내지 [309] 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[311]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 B7-H3 항체인, [296] 에 기재된 사용.
[312]
항 B7-H3 항체가, 서열 번호 7 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 8 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [311] 에 기재된 사용.
[313]
항 B7-H3 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [312] 에 기재된 사용.
[314]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 3.5 내지 4.5 개의 범위인, [311] 내지 [313] 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[315]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 GPR20 항체인, [296] 에 기재된 사용.
[316]
항 GPR20 항체가, 서열 번호 9 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 472 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 10 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [315] 에 기재된 사용.
[317]
항 GPR20 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [316] 에 기재된 사용.
[318]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [315] 내지 [317] 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[319]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 CDH6 항체인, [296] 에 기재된 사용.
[320]
항 CDH6 항체가, 서열 번호 11 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 12 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, [319] 에 기재된 사용.
[321]
항 CDH6 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, [320] 에 기재된 사용.
[322]
항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, [319] 내지 [321] 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[323]
PARP 저해제가, 올라파립, 루카파립, 니라파립, 탈라조파립, 혹은 벨리파립, 또는 그들의 약리상 허용되는 염인, [295] 내지 [322] 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[324]
PARP 저해제가, 올라파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [323] 에 기재된 사용.
[325]
PARP 저해제가, 루카파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [323] 에 기재된 사용.
[326]
PARP 저해제가, 니라파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [323] 에 기재된 사용.
[327]
PARP 저해제가, 탈라조파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [323] 에 기재된 사용.
[328]
PARP 저해제가, 벨리파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [323] 에 기재된 사용.
[329]
항체-약물 컨쥬게이트와 PARP 저해제가, 각각 다른 제제에 유효 성분으로서 함유되어, 동시에 또는 상이한 시간에 투여되는 것을 특징으로 하는, [295] 내지 [328] 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[330]
유방암, 위암, 대장암, 폐암, 식도암, 두경부암, 위식도접합부선암, 담도암, 파제트병, 췌장암, 난소암, 방광암, 전립선암, 자궁암육종, 소화관간질종양, 신장암, 및 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치료를 위한, [295] 내지 [329] 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[331]
유방암의 치료를 위한, [330] 에 기재된 사용.
[332]
HER2 저발현 유방암의 치료를 위한, [331] 에 기재된 사용.
[333]
위암의 치료를 위한, [330] 에 기재된 사용.
[334]
난소암의 치료를 위한, [330] 에 기재된 사용.
[335]
폐암의 치료를 위한, [330] 에 기재된 사용.
[336]
췌장암의 치료를 위한, [330] 에 기재된 사용.
[337]
식
[화학식 9]
Figure pct00009
으로 나타내는 약물을 종양 내에서 유리 (遊離) 하는 것을 특징으로 하는 항암제와, PARP 저해제가, 조합되어 투여되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
[338]
PARP 저해제가, 올라파립, 루카파립, 니라파립, 탈라조파립, 혹은 벨리파립, 또는 그들의 약리상 허용되는 염인, [337] 에 기재된 의약 조성물.
[339]
PARP 저해제가, 올라파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [338] 에 기재된 의약 조성물.
[340]
PARP 저해제가, 루카파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [338] 에 기재된 의약 조성물.
[341]
PARP 저해제가, 니라파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [338] 에 기재된 의약 조성물.
[342]
PARP 저해제가, 탈라조파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [338] 에 기재된 의약 조성물.
[343]
PARP 저해제가, 벨리파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [338] 에 기재된 의약 조성물.
[344]
유방암, 위암, 대장암, 폐암, 식도암, 두경부암, 위식도접합부선암, 담도암, 파제트병, 췌장암, 난소암, 방광암, 전립선암, 자궁암육종, 소화관간질종양, 신장암, 및 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치료를 위한, [337] 내지 [343] 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
[345]
식
[화학식 10]
Figure pct00010
으로 나타내는 약물을 종양 내에서 유리하는 것을 특징으로 하는 항암제와, PARP 저해제가, 조합되어 치료를 필요로 하는 개체에 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
[346]
PARP 저해제가, 올라파립, 루카파립, 니라파립, 탈라조파립, 혹은 벨리파립, 또는 그들의 약리상 허용되는 염인, [345] 에 기재된 치료 방법.
[347]
PARP 저해제가, 올라파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [346] 에 기재된 치료 방법.
[348]
PARP 저해제가, 루카파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [346] 에 기재된 치료 방법.
[349]
PARP 저해제가, 니라파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [346] 에 기재된 치료 방법.
[350]
PARP 저해제가, 탈라조파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [346] 에 기재된 치료 방법.
[351]
PARP 저해제가, 벨리파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [346] 에 기재된 치료 방법.
[352]
유방암, 위암, 대장암, 폐암, 식도암, 두경부암, 위식도접합부선암, 담도암, 파제트병, 췌장암, 난소암, 방광암, 전립선암, 자궁암육종, 소화관간질종양, 신장암, 및 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치료를 위한, [345] 내지 [351] 중 어느 한 항에 기재된 치료 방법.
[353]
PARP 저해제와 조합되어 투여됨으로써, 질환을 치료하기 위한
식
[화학식 11]
Figure pct00011
으로 나타내는 약물을 종양 내에서 유리하는 것을 특징으로 하는 항암제.
[354]
PARP 저해제가, 올라파립, 루카파립, 니라파립, 탈라조파립, 혹은 벨리파립, 또는 그들의 약리상 허용되는 염인, [353] 에 기재된 항암제.
[355]
PARP 저해제가, 올라파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [354] 에 기재된 항암제.
[356]
PARP 저해제가, 루카파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [354] 에 기재된 항암제.
[357]
PARP 저해제가, 니라파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [354] 에 기재된 항암제.
[358]
PARP 저해제가, 탈라조파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [354] 에 기재된 항암제.
[359]
PARP 저해제가, 벨리파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [354] 에 기재된 항암제.
[360]
유방암, 위암, 대장암, 폐암, 식도암, 두경부암, 위식도접합부선암, 담도암, 파제트병, 췌장암, 난소암, 방광암, 전립선암, 자궁암육종, 소화관간질종양, 신장암, 및 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치료를 위한, [353] 내지 [359] 중 어느 한 항에 기재된 항암제.
[361]
PARP 저해제와 조합되어 투여됨으로써, 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한
식
[화학식 12]
Figure pct00012
으로 나타내는 약물을 종양 내에서 유리하는 것을 특징으로 하는 항암제의 사용.
[362]
PARP 저해제가, 올라파립, 루카파립, 니라파립, 탈라조파립, 혹은 벨리파립, 또는 그들의 약리상 허용되는 염인, [361] 에 기재된 사용.
[363]
PARP 저해제가, 올라파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [362] 에 기재된 사용.
[364]
PARP 저해제가, 루카파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [362] 에 기재된 사용.
[365]
PARP 저해제가, 니라파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [362] 에 기재된 사용.
[366]
PARP 저해제가, 탈라조파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [362] 에 기재된 사용.
[367]
PARP 저해제가, 벨리파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, [362] 에 기재된 사용.
[368]
유방암, 위암, 대장암, 폐암, 식도암, 두경부암, 위식도접합부선암, 담도암, 파제트병, 췌장암, 난소암, 방광암, 전립선암, 자궁암육종, 소화관간질종양, 신장암, 및 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치료를 위한, [361] 내지 [367] 중 어느 한 항에 기재된 사용.
본 발명에 의해, 특정한 항체-약물 컨쥬게이트와 PARP 저해제가 조합되어 투여되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물, 및/또는, 특정한 항체-약물 컨쥬게이트와 PARP 저해제가 조합되어 개체에 투여되는 것을 특징으로 하는 치료 방법을 제공할 수 있다.
도 1 은 항 HER2 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 1) 을 나타낸 도면이다.
도 2 는 항 HER2 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 2) 을 나타낸 도면이다.
도 3 은 항 HER3 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 3) 을 나타낸 도면이다.
도 4 는 항 HER3 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 4) 을 나타낸 도면이다.
도 5 는 항 TROP2 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 5) 을 나타낸 도면이다.
도 6 은 항 TROP2 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 6) 을 나타낸 도면이다.
도 7 은 항 B7-H3 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 7) 을 나타낸 도면이다.
도 8 은 항 B7-H3 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 8) 을 나타낸 도면이다.
도 9 는 항 GPR20 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 9) 을 나타낸 도면이다.
도 10 은 항 GPR20 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 10) 을 나타낸 도면이다.
도 11 은 항 CDH6 항체 중사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 11) 을 나타낸 도면이다.
도 12 는 항 CDH6 항체 경사슬의 아미노산 서열 (서열 번호 12) 을 나타낸 도면이다.
도 13 은 KPL-4 세포를 피하 이식한 마우스에 있어서의 HER2-ADC (1), 및 올라파립 각각의 단제 투여군, 그리고, HER2-ADC (1) 과 올라파립의 병용 투여군의 종양 증식 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 14 는 KPL-4 세포를 피하 이식한 마우스에 있어서의 HER2-ADC (1), 및 탈라조파립 각각의 단제 투여군, 그리고, HER2-ADC (1) 과 탈라조파립의 병용 투여군의 종양 증식 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 15 는 KPL-4 세포를 피하 이식한 마우스에 있어서의 HER2-ADC (1), 및 니라파립 각각의 단제 투여군, 그리고, HER2-ADC (1) 과 니라파립의 병용 투여군의 종양 증식 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 16 은 KPL-4 세포를 피하 이식한 마우스에 있어서의 HER2-ADC (1), 및 루카파립 각각의 단제 투여군, 그리고, HER2-ADC (1) 과 루카파립의 병용 투여군의 종양 증식 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 17 은 JIMT-1 세포를 피하 이식한 마우스에 있어서의 HER2-ADC (1), 및 올라파립 각각의 단제 투여군, 그리고, HER2-ADC (1) 과 올라파립의 병용 투여군의 종양 증식 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 18 은 JIMT-1 세포를 피하 이식한 마우스에 있어서의 HER2-ADC (1), 및 탈라조파립 각각의 단제 투여군, 그리고, HER2-ADC (1) 과 탈라조파립의 병용 투여군의 종양 증식 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 19 는 JIMT-1 세포를 피하 이식한 마우스에 있어서의 HER2-ADC (1), 및 루카파립 각각의 단제 투여군, 그리고, HER2-ADC (1) 과 루카파립의 병용 투여군의 종양 증식 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 20 은 NCI-N87 세포를 피하 이식한 마우스에 있어서의 HER2-ADC (1), 및 올라파립 각각의 단제 투여군, 그리고, HER2-ADC (1) 과 올라파립의 병용 투여군의 종양 증식 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 21 은 NCI-N87 세포를 피하 이식한 마우스에 있어서의 HER2-ADC (1), 및 탈라조파립 각각의 단제 투여군, 그리고, HER2-ADC (1) 과 탈라조파립의 병용 투여군의 종양 증식 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 22 는 SK-OV-3 세포를 피하 이식한 마우스에 있어서의 HER2-ADC (1), 및 올라파립 각각의 단제 투여군, 그리고, HER2-ADC (1) 과 올라파립의 병용 투여군의 종양 증식 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 23 은 SK-OV-3 세포를 피하 이식한 마우스에 있어서의 HER2-ADC (1), 및 탈라조파립 각각의 단제 투여군, 그리고, HER2-ADC (1) 과 탈라조파립의 병용 투여군의 종양 증식 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 24 는 MX-1 세포를 피하 이식한 마우스에 있어서의 HER2-ADC (1), 및 올라파립 각각의 단제 투여군, 그리고, HER2-ADC (1) 과 올라파립의 병용 투여군의 종양 증식 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 25 는 MX-1 세포를 피하 이식한 마우스에 있어서의 HER2-ADC (1), 및 탈라조파립 각각의 단제 투여군, 그리고, HER2-ADC (1) 과 탈라조파립의 병용 투여군의 종양 증식 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 26 은 MX-1 세포를 피하 이식한 마우스에 있어서의 HER3-ADC (1), 및 올라파립 각각의 단제 투여군, 그리고, HER3-ADC (1) 과 올라파립의 병용 투여군의 종양 증식 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 27 은 MX-1 세포를 피하 이식한 마우스에 있어서의 HER3-ADC (1), 및 탈라조파립 각각의 단제 투여군, 그리고, HER3-ADC (1) 과 탈라조파립의 병용 투여군의 종양 증식 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 28 은 HCC70 세포를 피하 이식한 마우스에 있어서의 HER3-ADC (1), 및 올라파립 각각의 단제 투여군, 그리고, HER3-ADC (1) 과 올라파립의 병용 투여군의 종양 증식 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 29 는 HCC70 세포를 피하 이식한 마우스에 있어서의 HER3-ADC (1), 및 탈라조파립 각각의 단제 투여군, 그리고, HER3-ADC (1) 과 탈라조파립의 병용 투여군의 종양 증식 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 30 은 HCC1806 세포를 피하 이식한 마우스에 있어서의 TROP2-ADC (1), 및 올라파립 각각의 단제 투여군, 그리고, TROP2-ADC (1) 과 올라파립의 병용 투여군의 종양 증식 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 31 은 HCC1806 세포를 피하 이식한 마우스에 있어서의 TROP2-ADC (1), 및 루카파립 각각의 단제 투여군, 그리고, TROP2-ADC (1) 과 루카파립의 병용 투여군의 종양 증식 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 32 는 HCC1806 세포를 피하 이식한 마우스에 있어서의 TROP2-ADC (1), 및 탈라조파립 각각의 단제 투여군, 그리고, TROP2-ADC (1) 과 탈라조파립의 병용 투여군의 종양 증식 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 33 은 OV-90 세포를 피하 이식한 마우스에 있어서의 CDH6-ADC (1), 및 탈라조파립 각각의 단제 투여군, 그리고, CDH6-ADC (1) 과 탈라조파립의 병용 투여군의 종양 증식 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 34 는 OV-90 세포를 피하 이식한 마우스에 있어서의 CDH6-ADC (1), 및 루카파립 각각의 단제 투여군, 그리고, CDH6-ADC (1) 과 루카파립의 병용 투여군의 종양 증식 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 35 는 OV-90 세포를 피하 이식한 마우스에 있어서의 CDH6-ADC (1), 및 니라파립 각각의 단제 투여군, 그리고, CDH6-ADC (1) 과 니라파립의 병용 투여군의 종양 증식 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 36 은 OV-90 세포를 피하 이식한 마우스에 있어서의 CDH6-ADC (1), 및 벨리파립 각각의 단제 투여군, 그리고, CDH6-ADC (1) 과 벨리파립의 병용 투여군의 종양 증식 억제 효과를 나타낸 도면이다.
도 37 은 OV-90 세포를 피하 이식한 마우스에 있어서의 CDH6-ADC (1), 및 올라파립 각각의 단제 투여군, 그리고, CDH6-ADC (1) 과 올라파립의 병용 투여군의 종양 증식 억제 효과를 나타낸 도면이다.
이하, 본 발명을 실시하기 위한 적합한 형태에 대해 설명한다. 또한, 이하에 설명하는 실시형태는, 본 발명의 대표적인 실시형태의 일례를 나타낸 것으로, 이것에 의해 본 발명의 범위가 좁게 해석되지는 않는다.
1. 항체-약물 컨쥬게이트
본 발명에 있어서 사용되는 항체-약물 컨쥬게이트는, 식
[화학식 13]
Figure pct00013
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
으로 나타내는 약물 링커와 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항체-약물 컨쥬게이트이다.
본 발명에 있어서는, 항체-약물 컨쥬게이트 중, 링커 및 약물로 이루어지는 부분 구조를 「약물 링커」라고 부른다. 이 약물 링커는 항체의 사슬 사이의 디술파이드 결합 부위 (2 지점의 중사슬-중사슬 사이, 및 2 지점의 중사슬-경사슬 사이) 에 있어서 생긴 티올기 (바꿔 말하면, 시스테인 잔기의 황 원자) 에 결합되어 있다.
본 발명의 약물 링커는, 토포이소머라아제 I 저해제인 엑사테칸 (IUPAC 명 : (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-1,2,3,9,12,15-헥사하이드로-9-하이드록시-4-메틸-10H,13H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13-디온, (화학명 : (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디하이드로-9-하이드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온으로서 나타낼 수도 있다)) 을 구성 요소로 하고 있다. 엑사테칸은, 식
[화학식 14]
Figure pct00014
으로 나타내는, 항종양 효과를 갖는 캠프토테신 유도체이다.
본 발명에 있어서 사용되는 항체-약물 컨쥬게이트는, 다음 식으로 나타낼 수도 있다.
[화학식 15]
Figure pct00015
여기서, 약물 링커는 항체와 티오에테르 결합에 의해 결합되어 있다. 또, n 은 이른바 평균 약물 결합수 (DAR ; Drug-to-Antibody Ratio) 와 동일한 의미이며, 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수를 나타낸다.
본 발명에서 사용되는 항체-약물 컨쥬게이트는, 암세포 내로 이행한 후에 링커 부분이 절단되고,
식
[화학식 16]
Figure pct00016
으로 나타내는 화합물을 유리한다.
상기 화합물은, 본 발명에서 사용되는 항체-약물 컨쥬게이트의 항종양 활성의 본체라고 생각되며, 토포이소머라아제 I 저해 작용을 갖는 것이 확인되어 있다 (Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research, 2016, Oct 15 ; 22 (20) : 5097-5108, Epub 2016 Mar 29).
또한, 본 발명에서 사용되는 항체-약물 컨쥬게이트는, 바이스탠더 효과 (bystander effect) 를 갖는 것도 알려져 있다 (Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046).
이 바이스탠더 효과는, 본 발명에서 사용되는 항체-약물 컨쥬게이트가, 표적 발현암세포에 내재화한 후, 상기 화합물이 유리되어, 표적을 발현하고 있지 않은 근방의 암세포에 대해서도 항종양 효과를 미침으로써 발휘된다.
이 바이스탠더 효과는, 본 발명에 관련된 항체-약물 컨쥬게이트가, PARP 저해제와 조합하여 사용되는 경우에 있어서도, 우수한 항종양 효과로서 발휘된다.
2. 항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체
본 발명에서 사용되는 항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체는, 어느 종에서 유래해도 되지만, 바람직하게는, 인간, 래트, 마우스, 및 토끼에서 유래하는 항체이다. 항체가 인간 이외의 종에서 유래하는 경우에는, 주지의 기술을 사용하여, 키메라화 또는 인간화하는 것이 바람직하다. 본 발명의 항체는, 폴리클로날 항체여도 되고, 모노클로날 항체여서도 되지만, 모노클로날 항체가 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체는, 바람직하게는 암세포를 표적으로 할 수 있는 성질을 갖는 것이고, 암세포를 인식할 수 있는 특성, 암세포에 결합할 수 있는 특성, 암세포 내에 도입되어 내재화되는 특성, 및/또는 암세포에 대한 살세포 활성 등을 구비하고 있는 것이 바람직하다.
항체의 암세포에 대한 결합성은, 플로 사이토메트리를 사용하여 확인할 수 있다. 암세포 내로의 항체의 도입은, (1) 치료 항체에 결합하는 2 차 항체 (형광 표지) 를 사용하여 세포 내에 도입된 항체를 형광 현미경으로 가시화하는 어세이 (Cell Death and Differentiation (2008) 15, 751-761), (2) 치료 항체에 결합하는 2 차 항체 (형광 표지) 를 사용하여 세포 내에 도입된 형광량을 측정하는 어세이 (Molecular Biology of the Cell Vol. 15, 5268-5282, December 2004), 또는 (3) 치료 항체에 결합하는 이뮤노톡신을 사용하여, 세포 내에 도입되면 독소가 방출되어 세포 증식이 억제된다는 Mab-ZAP 어세이 (Bio Techniques 28 : 162-165, January 2000) 를 사용하여 확인할 수 있다. 이뮤노톡신으로는, 디프테리아 독소의 촉매 영역과 프로테인 G 의 리콤비넌트 복합 단백질도 사용 가능하다.
항체의 항종양 활성은, in vitro 에서는, 세포의 증식 억제 활성을 측정함으로써 확인할 수 있다. 예를 들어, 항체의 표적 단백질을 과잉 발현하고 있는 암 세포주를 배양하고, 배양계에 다양한 농도로 항체를 첨가하여, 포커스 형성, 콜로니 형성 및 스페로이드 증식에 대한 억제 활성을 측정할 수 있다. in vivo 에서는, 예를 들어, 표적 단백질을 고발현하고 있는 암 세포주를 이식한 누드 마우스에게 항체를 투여하고, 암세포의 변화를 측정함으로써, 항종양 활성을 확인할 수 있다.
항체 자체가 항종양 효과를 갖는 것은 바람직하지만, 항체-약물 컨쥬게이트는 항종양 효과를 발휘하는 화합물을 결합시키고 있으므로, 항체 자체의 항종양 효과는 필수는 아니다. 항종양성 화합물의 세포 장애성을 암세포에 있어서 특이적·선택적으로 발휘시키는 목적에서는, 항체가 내재화되어 암세포 내로 이행하는 성질이 있는 것이 중요하고, 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체는, 공지된 수단에 의해 취득할 수 있다. 예를 들어, 이 분야에서 통상적으로 실시되는 방법을 사용하여, 항원이 되는 폴리펩티드를 동물에게 면역시키고, 생체 내에 산생되는 항체를 채취, 정제함으로써 얻을 수 있다. 항원의 유래는 인간에 한정되지 않고, 마우스, 래트 등의 인간 이외의 동물에서 유래하는 항원을 동물에게 면역시킬 수도 있다. 이 경우에는, 취득된 이종 항원에 결합하는 항체와 인간 항원의 교차성을 시험함으로써, 인간의 질환에 적용 가능한 항체를 선별할 수 있다.
또, 공지된 방법 (예를 들어, Kohler and Milstein, Nature (1975) 256, p.495-497 ; Kennet, R. ed., Monoclonal Antibodies, p.365-367, Plenum Press, N.Y. (1980)) 에 따라서, 항원에 대한 항체를 산생하는 항체 산생 세포와 미엘로마 세포를 융합시킴으로써 하이브리도마를 수립하고, 모노클로날 항체를 얻을 수도 있다.
또한, 항원은 항원 단백질을 코드하는 유전자를 유전자 조작에 의해 숙주 세포에 산생시킴으로써 얻을 수 있다. 구체적으로는, 항원 유전자를 발현 가능한 벡터를 제조하고, 이것을 숙주 세포에 도입하여 그 유전자를 발현시키고, 발현된 항원을 정제하면 된다. 상기의 유전자 조작에 의한 항원 발현 세포, 혹은 항원을 발현하고 있는 세포주를 동물에게 면역시키는 방법을 사용함으로써도 항체를 취득할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체는, 인간에 대한 이종 항원성을 저하시키는 것 등을 목적으로 하여 인위적으로 개변한 유전자 재조합형 항체, 예를 들어, 키메라 (Chimeric) 항체, 인간화 (Humanized) 항체인 것이 바람직하고, 또는 인간 유래의 항체의 유전자 서열만을 갖는 항체, 즉 인간 항체인 것이 바람직하다. 이들 항체는, 이미 알려진 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
키메라 항체로는, 항체의 가변 영역과 정상 영역이 서로 이종인 항체, 예를 들어 마우스 또는 래트 유래 항체의 가변 영역을 인간 유래의 정상 영역에 접합한 키메라 항체를 들 수 있다 (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81, 6851-6855, (1984)).
인간화 항체로는, 이종 항체의 상보성 결정 영역 (CDR ; complementarity determining region) 만을 인간 유래의 항체에 조합한 항체 (Nature (1986) 321, p.522-525), CDR 이식법에 의해, 이종 항체의 CDR 의 서열에 추가하여, 이종 항체의 일부의 프레임 워크의 아미노산 잔기도 인간 항체에 이식한 항체 (국제 공개 제90/07861호), 유전자 변환 돌연변이 유발 (gene conversion mutagenesis) 스트레티지를 사용하여 인간화한 항체 (미국 특허 제5821337호) 를 들 수 있다.
인간 항체로는, 인간 항체의 중사슬과 경사슬의 유전자를 포함하는 인간 염색체 단편을 갖는 인간 항체 산생 마우스를 사용하여 작성한 항체 (Tomizuka, K. et al., Nature Genetics (1997) 16, p.133-143 ; Kuroiwa, Y. et. al., Nucl. Acids Res. (1998) 26, p.3447-3448 ; Yoshida, H. et. al., Animal Cell Technology : Basic and Applied Aspects vol.10, p.69-73 (Kitagawa, Y., Matsuda, T. and Iijima, S. eds.), Kluwer Academic Publishers, 1999 ; Tomizuka, K. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000) 97, p.722-727 등을 참조.) 를 들 수 있다. 혹은, 인간 항체 라이브러리에서 선별한 파지 디스플레이에 의해 취득한 항체 (Wormstone, I. M. et. al, Investigative Ophthalmology & Visual Science. (2002) 43 (7), p.2301-2308 ; Carmen, S. et. al., Briefings in Functional Genomics and Proteomics (2002), 1 (2), p.189-203 ; Siriwardena, D. et. al., Ophthalmology (2002) 109 (3), p.427-431 등 참조.) 도 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체에는, 항체의 수식체도 포함된다. 당해 수식체란, 본 발명에 관련된 항체에 화학적 또는 생물학적인 수식이 실시되어 이루어지는 것을 의미한다. 화학적인 수식체에는, 아미노산 골격에 대한 화학 부분의 결합, N-결합 또는 O-결합 탄수화물 사슬에 대한 화학 부분의 결합을 갖는 화학 수식체 등이 포함된다. 생물학적인 수식체에는, 번역 후 수식 (예를 들어, N-결합 또는 O-결합형 당사슬의 부가, N 말단 또는 C 말단의 프로세싱, 탈아미드화, 아스파르트산의 이성화, 메티오닌의 산화 등) 된 것, 원핵 생물 숙주 세포를 사용하여 발현시킴으로써 N 말단에 메티오닌 잔기가 부가된 것 등이 포함된다. 또, 본 발명에 관련된 항체 또는 항원의 검출 또는 단리를 가능하게 하기 위해서 표지된 것, 예를 들어, 효소 표지체, 형광 표지체, 어피니티 표지체도 이러한 수식체의 의미에 포함된다. 이와 같은 본 발명에 관련된 항체의 수식체는, 항체의 안정성 및 혈중 체류성의 개선, 항원성의 저감, 항체 또는 항원의 검출 또는 단리 등에 유용하다.
또, 본 발명에 관련된 항체에 결합되어 있는 당사슬 수식을 조절하는 것 (글리코실화, 탈푸코오스화 등) 에 의해, 항체 의존성 세포 상해 활성을 증강하는 것이 가능하다. 항체의 당사슬 수식의 조절 기술로는, 국제 공개 제99/54342호, 국제 공개 제00/61739호, 국제 공개 제02/31140호, 국제 공개 제2007/133855호, 국제 공개 제2013/120066호 등이 알려져 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 관련된 항체에는 당해 당사슬 수식이 조절된 항체도 포함된다.
또한, 포유류 배양 세포에서 생산되는 항체에서는, 그 중사슬의 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되는 것이 알려져 있으며 (Journal of Chromatography A, 705 : 129-134 (1995)), 또, 마찬가지로 중사슬 카르복실 말단의 글리신, 리신의 2 아미노산 잔기가 결실되고, 새롭게 카르복실 말단에 위치하는 프롤린 잔기가 아미드화되는 것이 알려져 있다 (Analytical Biochemistry, 360 : 75-83 (2007)). 그러나, 이들 중사슬 서열의 결실 및 수식은, 항체의 항원 결합능 및 이펙터 기능 (보체 (補體) 의 활성화나 항체 의존성 세포 장애 작용 등) 에는 영향을 미치지 않는다. 따라서, 본 발명에 관련된 항체에는, 당해 수식을 받은 항체 및 당해 항체의 기능성 단편도 포함되고, 중사슬 카르복실 말단에 있어서 1 또는 2 의 아미노산이 결실된 결실체, 및 아미드화된 당해 결실체 (예를 들어, 카르복실 말단 부위의 프롤린 잔기가 아미드화된 중사슬) 등도 포함된다. 단, 항원 결합능 및 이펙터 기능이 유지되고 있는 한, 본 발명에 관련된 항체의 중사슬의 카르복실 말단의 결실체는 상기 종류에 한정되지 않는다. 본 발명에 관련된 항체를 구성하는 2 개의 중사슬은, 완전 길이 및 상기의 결실체로 이루어지는 군에서 선택되는 중사슬의 어느 1 종이어도 되고, 어느 2 종을 조합한 것이어도 된다. 각 결실체의 양비 (量比) 는 본 발명에 관련된 항체를 산생하는 포유류 배양 세포의 종류 및 배양 조건에 영향을 받을 수 있지만, 본 발명에 관련된 항체는, 바람직하게는 2 개의 중사슬의 쌍방에서 카르복실 말단의 하나의 아미노산 잔기가 결실되어 있는 것을 들 수 있다.
본 발명에 관련된 항체의 아이소 타입으로는, 예를 들어 IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 IgG1 또는 IgG2 를 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체는, 특별히 제한은 없지만, 예를 들어, 항 HER2 항체, 항 HER3 항체, 항 TROP2 항체, 항 B7-H3 항체, 항 GPR20 항체, 항 CDH6 항체, 항 CD3 항체, 항 CD30 항체, 항 CD33 항체, 항 CD37 항체, 항 CD56 항체, 항 CD98 항체, 항 DR5 항체, 항 EGFR 항체, 항 EPHA2 항체, 항 FGFR2 항체, 항 FGFR4 항체, 항 FOLR1 항체, 항 VEGF 항체, 항 CD20 항체, 항 CD22 항체, 항 CD70 항체, 항 PSMA 항체, 항 CEA 항체, 항 Mesothelin 항체, 항 A33 항체, 항 CanAg 항체, 항 Cripto 항체, 항 G250 항체, 항 MUC1 항체, 항 GPNMB 항체, 항 Integrin 항체, 항 Tenascin-C항체, 및 항 SLC44A4 항체를 들 수 있고, 바람직하게는, 항 HER2 항체, 항 HER3 항체, 항 TROP2 항체, 항 B7-H3 항체, 항 GPR20 항체, 및 항 CDH6 항체를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 HER2 항체」란, HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor Type 2 ; ErbB-2) 에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는, HER2 와 결합함으로써 HER2 발현 세포에 내재화되는 활성을 갖는 항체를 나타낸다.
항 HER2 항체로는, 예를 들어, 트라스투주맙 (Trastuzumab) (미국 특허 제5821337호), 퍼투주맙 (Pertuzumab) (국제 공개 제01/00245호) 를 들 수 있으며, 바람직하게는 트라스투주맙을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 HER3 항체」 란, HER3 (Human Epidermal Growth Factor Receptor Type 3 ; ErbB-3) 에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는, HER3 과 결합함으로써 HER3 발현 세포에 내재화되는 활성을 갖는 항체를 나타낸다.
항 HER3 항체로는, 예를 들어, 파트리투맙 (Patritumab ; U3-1287), U1-59 (국제 공개 제2007/077028호), MM-121 (Seribantumab), 국제 공개 2008/100624호 기재된 항ERBB3 항체, RG-7116 (Lumretuzumab), 및 LJM-716 (Elgemtumab) 을 들 수 있으며, 바람직하게는, 파트리투맙, 및 U1-59 를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 TROP2 항체」 란, TROP2 (TACSTD2 : Tumor-associated calcium signal transducer 2 ; EGP-1) 에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는, TROP2 와 결합함으로써 TROP2 발현 세포에 내재화되는 활성을 갖는 항체를 나타낸다.
항 TROP2 항체로는, 예를 들어, hTINA1-H1L1 (국제 공개 제2015/098099호) 을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 B7-H3 항체」 란, B7-H3 (B cell antigen ＃7 homolog 3 ; PD-L3 ; CD276) 에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는, B7-H3 과 결합함으로써 B7-H3 발현 세포에 내재화되는 활성을 갖는 항체를 나타낸다.
항 B7-H3 항체로는, 예를 들어, M30-H1-L4 (국제 공개 제2014/057687호) 를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 GPR20 항체」 란, GPR20 (G Protein-coupled receptor 20) 에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는, GPR20 과 결합함으로써 GPR20 발현 세포에 내재화되는 활성을 갖는 항체를 나타낸다.
항 GPR20 항체로는, 예를 들어, h046-H4e/L7 (국제 공개 제2018/135501호) 을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 CDH6 항체」 란, CDH6 (Cadherin-6) 에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는, CDH6 과 결합함으로써 CDH6 발현 세포에 내재화되는 활성을 갖는 항체를 나타낸다.
항 CDH6 항체로는, 예를 들어, H01L02 (국제 공개 제2018/212136호) 를 들 수 있다.
3. 항체-약물 컨쥬게이트의 제조
본 발명에 관련된 항체-약물 컨쥬게이트의 제조에 사용되는 약물 링커 중간체는, 다음 식으로 나타낸다.
[화학식 17]
Figure pct00017
상기 약물 링커 중간체는, N-[6-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)헥사노일]글리실글리실-L-페닐알라닐-N-[(2-{[(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-하이드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사하이드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]아미노}-2-옥소에톡시)메틸]글리신아미드라고 하는 화학명으로 표시할 수 있으며, 국제 공개 제2014/057687호, 국제 공개 제2015/098099호, 국제 공개 제2015/115091호, 국제 공개 제2015/155998호, 및 국제 공개 제2019/044947호 등의 기재를 참고로 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 항체-약물 컨쥬게이트는, 전술한 약물 링커 중간체와, 티올기 (또는 술프하이드릴기라고도 한다) 를 갖는 항체를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
술프하이드릴기를 갖는 항체는, 당업자 주지의 방법으로 얻을 수 있다 (Hermanson, G. T, Bioconjugate Techniques, pp.56-136, pp.456-493, Academic Press (1996)). 예를 들어, 트리스(2-카르복시에틸)포스핀염산염 (TCEP) 등의 환원제를, 항체내 사슬간 디술파이드 1 개당에 대하여 0.3 내지 3 몰 당량 사용하고, 에틸렌디아민사아세트산 (EDTA) 등의 킬레이트제를 함유하는 완충액 중에서, 항체와 반응시킴으로써, 항체내 사슬간 디술파이드가 부분적 혹은 완전히 환원된 술프하이드릴기를 갖는 항체를 얻을 수 있다.
또한, 술프하이드릴기를 갖는 항체 1 개당, 2 내지 20 몰 당량의 약물 링커 중간체를 사용하여, 항체 1 개당 2 개 내지 8 개의 약물이 결합한 항체-약물 컨쥬게이트를 제조할 수 있다.
제조한 항체-약물 컨쥬게이트의 항체 1 분자당 평균 약물 결합수의 산출은, 예를 들어, 280 ㎚ 및 370 ㎚ 의 2 파장에 있어서의 항체-약물 컨쥬게이트와 그 컨쥬게이션 전구체의 UV 흡광도를 측정함으로써 산출하는 방법 (UV 법) 이나, 항체-약물 컨쥬게이트를 환원제로 처리하여 얻어진 각 프래그먼트를 HPLC 측정에 의해 정량하여 산출하는 방법 (HPLC 법) 에 의해 실시할 수 있다.
항체와 약물 링커 중간체의 컨쥬게이션, 및 항체-약물 컨쥬게이트의 항체 1 분자당 평균 약물 결합수의 산출은, 국제 공개 제2014/057687호, 국제 공개 제2015/098099호, 국제 공개 제2015/115091호, 국제 공개 제2015/155998호, 국제 공개 제2018/135501호, 및 국제 공개 제2018/212136호 등의 기재를 참고로 실시할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 HER2 항체-약물 컨쥬게이트」란, 본 발명에 관련된 항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가 항 HER2 항체인 항체-약물 컨쥬게이트를 나타낸다.
항 HER2 항체는, 바람직하게는, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 26 내지 33 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 51 내지 58 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2, 및 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 97 내지 109 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 을 포함하는 중사슬, 그리고, 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 27 내지 32 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1, 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 50 내지 52 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2, 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 89 내지 97 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체이고,
보다 바람직하게는, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 120 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역을 포함하는 중사슬, 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 107 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체이고,
보다 더 바람직하게는, 서열 번호 1 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 449 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 214 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체이다.
항 HER2 항체-약물 컨쥬게이트의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수는, 바람직하게는 2 내지 8 이고, 보다 바람직하게는 3 내지 8 이고, 보다 더 바람직하게는 7 내지 8 이고, 더욱 바람직하게는 7.5 내지 8 이고, 더욱 보다 바람직하게는 약 8 이다.
항 HER2 항체-약물 컨쥬게이트는, 국제 공개 제2015/115091호 등의 기재를 참고로 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 HER3 항체-약물 컨쥬게이트」란, 본 발명에 관련된 항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가 항 HER3 항체인 항체-약물 컨쥬게이트를 나타낸다.
항 HER3 항체는, 바람직하게는, 서열 번호 3 에 있어서 아미노산 번호 26 내지 35 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1, 서열 번호 3 에 있어서 아미노산 번호 50 내지 65 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2, 및 서열 번호 3 에 있어서 아미노산 번호 98 내지 106 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 을 포함하는 중사슬, 그리고, 서열 번호 4 에 있어서 아미노산 번호 24 내지 39 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1, 서열 번호 4 에 있어서 아미노산 번호 56 내지 62 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2, 및 서열 번호 4 에 있어서 아미노산 번호 95 내지 103 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체이고,
보다 바람직하게는, 서열 번호 3 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 117 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역을 포함하는 중사슬, 및 서열 번호 4 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 113 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체이고,
보다 더 바람직하게는, 서열 번호 3 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 4 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체이다.
항 HER3 항체-약물 컨쥬게이트의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수는, 바람직하게는 2 내지 8 이고, 보다 바람직하게는 3 내지 8 이고, 보다 더 바람직하게는 7 내지 8 이고, 더욱 바람직하게는 7.5 내지 8 이고, 보다 더욱 바람직하게는 약 8 이다.
항 HER3 항체-약물 컨쥬게이트는, 국제 공개 제2015/155998호 등의 기재를 참고로 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 TROP2 항체-약물 컨쥬게이트」란, 본 발명에 관련된 항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가 항 TROP2 항체인 항체-약물 컨쥬게이트를 나타낸다.
항 TROP2 항체는, 바람직하게는, 서열 번호 5 에 있어서 아미노산 번호 50 내지 54 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1, 서열 번호 5 에 있어서 아미노산 번호 69 내지 85 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2, 및 서열 번호 5 에 있어서 아미노산 번호 118 내지 129 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 을 포함하는 중사슬, 그리고, 서열 번호 6 에 있어서 아미노산 번호 44 내지 54 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1, 서열 번호 6 에 있어서 아미노산 번호 70 내지 76 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2, 및 서열 번호 6 에 있어서 아미노산 번호 109 내지 117 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체이고,
보다 바람직하게는, 서열 번호 5 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 140 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역을 포함하는 중사슬, 및 서열 번호 6 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 129 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체이고,
보다 더 바람직하게는, 서열 번호 5 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 470 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 6 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체이다.
항 TROP2 항체-약물 컨쥬게이트의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수는, 바람직하게는 2 내지 8 이고, 보다 바람직하게는 3 내지 5 이고, 보다 더 바람직하게는 3.5 내지 4.5 이고, 더욱 바람직하게는 약 4 이다.
항 TROP2 항체-약물 컨쥬게이트는, 국제 공개 제2015/098099호, 및 국제 공개 제2017/002776호 등의 기재를 참고로 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 B7-H3 항체-약물 컨쥬게이트」란, 본 발명에 관련된 항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가 항 B7-H3 항체인 항체-약물 컨쥬게이트를 나타낸다.
항 B7-H3 항체는, 바람직하게는, 서열 번호 7 에 있어서 아미노산 번호 50 내지 54 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1, 서열 번호 7 에 있어서 아미노산 번호 69 내지 85 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2, 및 서열 번호 7 에 있어서 아미노산 번호 118 내지 130 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 을 포함하는 중사슬, 그리고, 서열 번호 8 에 있어서 아미노산 번호 44 내지 53 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1, 서열 번호 8 에 있어서 아미노산 번호 69 내지 75 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2, 및 서열 번호 8 에 있어서 아미노산 번호 108 내지 116 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체이고,
보다 바람직하게는, 서열 번호 7 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 141 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역을 포함하는 중사슬, 및 서열 번호 8 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 128 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체이고,
보다 더 바람직하게는, 서열 번호 7 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 8 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체이다.
항 B7-H3 항체-약물 컨쥬게이트의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수는, 바람직하게는 2 내지 8 이고, 보다 바람직하게는 3 내지 5 이고, 보다 더 바람직하게는 3.5 내지 4.5 이고, 더욱 바람직하게는 약 4 이다.
본 발명에 있어서 사용되는 항 B7-H3 항체-약물 컨쥬게이트는, 국제 공개 제2014/057687호, 및 국제 공개 제2017/002776호 등의 기재를 참고로 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 GPR20 항체-약물 컨쥬게이트」란, 항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가 항 GPR20 항체인 항체-약물 컨쥬게이트를 나타낸다.
항 GPR20 항체는, 바람직하게는, 서열 번호 9 에 있어서 아미노산 번호 45 내지 54 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1, 서열 번호 9 에 있어서 아미노산 번호 69 내지 78 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2, 및 서열 번호 9 에 있어서 아미노산 번호 118 내지 131 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 을 포함하는 중사슬, 그리고, 서열 번호 10 에 있어서 아미노산 번호 44 내지 54 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1, 서열 번호 10 에 있어서 아미노산 번호 70 내지 76 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2, 및 서열 번호 10 에 있어서 아미노산 번호 109 내지 117 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체이고,
보다 바람직하게는, 서열 번호 9 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 142 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역을 포함하는 중사슬, 및 서열 번호 10 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 129 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체이고,
보다 더 바람직하게는, 서열 번호 9 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 472 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 10 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체이다.
본 발명에 있어서 사용되는 항 GPR20 항체-약물 컨쥬게이트의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수는, 바람직하게는 2 내지 8 이고, 보다 바람직하게는 3 내지 8 이고, 보다 더 바람직하게는 7 내지 8 이고, 더욱 바람직하게는 7.5 내지 8 이고, 보다 더욱 바람직하게는 약 8 이다.
본 발명에 있어서 사용되는 항 GPR20 항체-약물 컨쥬게이트는, 국제 공개 제2018/135501호 등의 기재를 참고로 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「항 CDH6 항체-약물 컨쥬게이트」란, 항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가 항 CDH6 항체인 항체-약물 컨쥬게이트를 나타낸다.
항 CDH6 항체는, 바람직하게는, 서열 번호 11 에 있어서 아미노산 번호 45 내지 54 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1, 서열 번호 11 에 있어서 아미노산 번호 69 내지 78 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2, 및 서열 번호 11 에 있어서 아미노산 번호 118 내지 130 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 을 포함하는 중사슬, 그리고, 서열 번호 12 에 있어서 아미노산 번호 44 내지 54 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1, 서열 번호 12 에 있어서 아미노산 번호 70 내지 76 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2, 및 서열 번호 12 에 있어서 아미노산 번호 109 내지 116 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체이고,
보다 바람직하게는, 서열 번호 11 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 141 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역을 포함하는 중사슬, 및 서열 번호 12 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 128 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체이고,
보다 더 바람직하게는, 서열 번호 11 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 12 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체, 또는, 그 항체의 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는 항체이다.
본 발명에 있어서 사용되는 항 CDH6 항체-약물 컨쥬게이트의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수는, 바람직하게는 2 내지 8 이고, 보다 바람직하게는 3 내지 8 이고, 보다 더 바람직하게는 7 내지 8 이고, 더욱 바람직하게는 7.5 내지 8 이고, 보다 더욱 바람직하게는 약 8 이다.
본 발명에 있어서 사용되는 항 CDH6 항체-약물 컨쥬게이트는, 국제 공개 제2018/212136호 등의 기재를 참고로 제조할 수 있다.
4. PARP 저해제
본 발명에 있어서 「PARP 저해제」란, PARP (폴리아데노신 5' 이인산 (ADP) 리보스 폴리머라제) 를 저해함으로써, 외가닥 절단의 수복을 방해하는 기능을 갖는 약제이다 (Benafif S, et al., Onco. Targets Ther. (2015) 8, 519-528.) (Fong PC, et al., N. Engl. J. Med. (2009) 361, 123-134.) (Gelmon KA, et al., Lancet Oncol. (2011) 12, 852-861.). PARP 에는 복수의 서브 타입이 존재하지만, 본 발명에 있어서의 PARP 저해제는, 바람직하게는, PARP-1 및 PARP-2 를 저해한다. 본 발명에 있어서의 PARP 저해제는, PARP 를 저해함으로써, 외가닥 절단의 수복을 방해하는 기능을 갖는 약제이면 한정되지는 않지만, 바람직하게는, 올라파립 (Olaparib) (Menear KA, et al., J. Med. Chem. (2008) 51, 6581-6591.), 루카파립 (Rucaparib) (Gillmore AT, et al., Org. Process Res. Dev. (2012) 16, 1897-1904.), 니라파립 (Niraparib) (Jones P, et al., J. Med. Chem. (2009) 52, 7170-7185.), 탈라조파립 (Talazoparib) (Shen Y, et al., Clin. Cancer Res. (2013) 19 (18), 5003-15.), 벨리파립 (Veliparib), 파미파립 (Pamiparib), 및 플루조파립 (Fluzoparib), 그리고 그들의 약리상 허용되는 염을 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 올라파립, 루카파립, 니라파립, 탈라조파립, 및 벨리파립 그리고 그들의 약리상 허용되는 염을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 PARP 저해제의 「약리상 허용되는 염」은, 산 부가염과 염기 부가염의 어느 쪽이어도 되지만, 바람직하게는 산 부가염이고, 예를 들어, 캠실산염 (캠퍼술폰산염), 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 및 에탄술폰산염 등의 저급 알칸술폰산염 ; 토실산염 (p-톨루엔술폰산염), 및 벤젠술폰산염 등의 아릴술폰산염 ; 인산염, 질산염, 과염소산염, 및 황산염 등의 무기산염 ; 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 및 불화수소산염 등의 할로겐화수소산염 ; 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 및 말레산염 등의 유기산염 ; 그리고 오르니틴산염, 글루타민산염, 및 아스파르트산염 등의 아미노산염을 들 수 있다.
또, PARP 저해제 및 그 약리상 허용되는 염은, 용매화물로서 존재하는 경우도 있으며, 이들 용매화물도 본 발명에 있어서의 PARP 저해제 및 그 약리상 허용되는 염에 포함된다.
또한, 본 발명에 있어서 사용되는 PARP 저해제 또는 그 약리상 허용되는 염은 용매화물로서 존재하는 경우도 있으며, 이들의 용매화물도 본 발명에 있어서 사용되는 PARP 저해제 또는 그 약리상 허용되는 염에 포함된다.
올라파립은, 식
[화학식 18]
Figure pct00018
으로 나타내는 화합물이다.
루카파립은, 식
[화학식 19]
Figure pct00019
으로 나타내는 화합물이다. 루카파립의 약리상 허용되는 염은, 바람직하게는, 캠실산염 (Rucaparib camsylate), 또는 인산염 (Rucaparib phosphate) 이다.
니라파립은, 식
[화학식 20]
Figure pct00020
으로 나타내는 화합물이다.
탈라조파립은, 식
[화학식 21]
Figure pct00021
으로 나타내는 화합물이다. 탈라조파립의 약리상 허용되는 염은, 바람직하게는, 토실산염 (Talazoparib tosylate (Talazoparib tosilate 로 불리기도 한다)) 이다.
벨리파립은, 식
[화학식 22]
Figure pct00022
으로 나타내는 화합물이다. 벨리파립의 약리상 허용되는 염은, 바람직하게는, 2염산염 (Veliparib dihydrochrolide) 이다.
5. 의약
이하, 본 발명에 관련된 항체-약물 컨쥬게이트와 PARP 저해제가 조합되어 투여되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물 및 치료 방법에 대해 설명한다.
본 발명의 의약 조성물 및 치료 방법은, 항체-약물 컨쥬게이트와 PARP 저해제가, 각각 다른 제제에 유효 성분으로서 함유되어, 동시에 또는 상이한 시간에 투여되는 것을 특징으로 하는 것이어도 되고, 항체-약물 컨쥬게이트와 PARP 저해제가 단일 제제에 유효 성분으로서 함유되어, 투여되는 것을 특징으로 하는 것이어도 된다.
본 발명의 의약 조성물 및 치료 방법은, 암 치료를 위해서 사용할 수 있고, 바람직하게는, 유방암 (트리플 네거티브 유방암, 및 루미날 유방암을 포함한다), 위암 (위선암이라고 부르기도 한다), 대장암 (결장직장암이라고 부르기도 하며, 결장암 및 직장암을 포함한다), 폐암 (소세포폐암 및 비소세포폐암을 포함한다), 식도암, 두경부암 (침샘암 및 인두암을 포함한다), 위식도접합부선암, 담도암 (담관암을 포함한다), 파제트병, 췌장암, 난소암, 자궁암육종, 요로상피암, 전립선암, 방광암, 소화관간질종양, 자궁경암, 편평상피암, 복막암, 간장암, 간세포암, 자궁체암, 신장암, 외음부암, 갑상선암, 음경암, 백혈병, 악성 림프종, 형질세포종, 골수종, 다형신경교아종, 육종, 골육종, 및 멜라노마로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치료를 위해서 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는, 유방암, 위암, 대장암, 폐암, 식도암, 두경부함, 위식도접합부선암, 담도암, 파제트병, 췌장암, 난소암, 방광암, 전립선암, 자궁암육종, 소화관간질종양, 신장암, 및 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 암의 치료를 위해서 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 항체-약물 컨쥬게이트 중데, 특히 어떠한 항체를 갖는 항체-약물 컨쥬게이트가 바람직한지는, 암의 종류나, 종양 마커를 검사함으로써, 결정할 수 있다. 예를 들어, 암에 HER2 의 발현이 확인된 경우에는, 항 HER2 항체-약물 컨쥬게이트를 바람직하게 사용할 수 있고, 암에 HER3 의 발현이 확인된 경우에는, 항 HER3 항체-약물 컨쥬게이트를 바람직하게 사용할 수 있고, 암에 TROP2 의 발현이 확인된 경우에는, 항 TROP2 항체-약물 컨쥬게이트를 바람직하게 사용할 수 있고, 암에 B7-H3 의 발현이 확인된 경우에는, 항 B7-H3 항체-약물 컨쥬게이트를 바람직하게 사용할 수 있고, 암에 GPR20 의 발현이 확인된 경우에는, 항 GPR20 항체-약물 컨쥬게이트를 바람직하게 사용할 수 있고, 암에 CDH6 의 발현이 확인된 경우에는, 항 CDH6 항체-약물 컨쥬게이트를 바람직하게 사용할 수 있다.
HER2, HER3, TROP2, B7-H3, GPR20, 및 CDH6 그리고 그 밖의 종양 마커의 유무는, 예를 들어, 암환자로부터 종양 조직을 채취하고, 포르말린 고정 파라핀 포매 된 검체 (FFPE) 를, 면역 조직 화학 (IHC) 법이나, 플로 사이토미터, western blot법 등에 의한 유전자 산물 (단백질) 레벨에서의 검사, 또는, in situ 하이브리다이제이션법 (ISH) 이나 정량적 PCR 법 (q-PCR), 마이크로 어레이 해석 등에 의한 유전자의 전사 레벨에서의 검사에 의해 확인할 수 있으며, 혹은, 암 환자로부터 무세포 혈중 순환 종양 DNA (ctDNA) 를 채취하고, 차세대 시퀀스 (NGS) 등의 방법을 사용한 검사에 의해 확인할 수도 있다.
또한, 본 발명에서 사용되는 항체-약물 컨쥬게이트가 항 HER2 항체-약물 컨쥬게이트인 경우, HER2 과잉 발현암 뿐만 아니라, HER2 저발현암, 및 HER2 변이암에 대해서도, 본 발명의 의약 조성물 및 치료 방법을 바람직하게 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서「HER2 과잉 발현암」이란, 당업자에게 있어서 HER2 과잉 발현암이라고 인식되는 것이면 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는, 면역 조직 화학법에 의해 HER2 의 발현이 3＋ 로 판정된 암, 또는, 면역 조직 화학법에 의해 HER2 의 발현이 2＋ 로 판정되고, 또 in situ 하이브리다이제이션법에 의해 HER2 의 발현이 양성으로 판정된 암을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 in situ 하이브리다이제이션법에는, 형광 in situ 하이브리다이제이션법 (FISH) 과 Dual Color in situ 하이브리다이제이션법 (DISH) 이 포함된다.
본 발명에 있어서 「HER2 저발현암」이란, 당업자에 있어서 HER2 저발현암이라고 인식되는 것이면 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는, 면역 조직 화학법에 의해 HER2 의 발현이 2＋ 로 판정되고, 또한 in situ 하이브리다이제이션법에 의해 HER2 의 발현이 음성으로 판정된 암, 또는, 면역 조직 화학법에 의해 HER2 의 발현이 1＋ 로 판정된 암을 들 수 있다.
면역 조직 화학법에 의한 HER2 발현도의 판정 방법이나, in situ 하이브리다이제이션법에 의한 HER2 발현의 양성 또는 음성의 판정 방법은, 당업자에게 있어서 인식되어 있는 것이면 특별히 제한은 없지만, 예를 들어, HER2 검사 가이드 유방암편 제 4 판 (유방암 HER2 검사 병리부회 작성) 을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물 및 치료 방법을 사용할 수 있는 HER2 저발현암은, 바람직하게는, HER2 저발현 유방암, HER2 저발현 위암, HER2 저발현 대장암, 또는 HER2 저발현 비소세포폐암이고, 보다 바람직하게는 HER2 저발현 유방암이다.
본 발명의 의약 조성물 및 치료 방법은, 포유 동물에 대해서 바람직하게 사용할 수 있는데, 보다 바람직하게는 인간에 대해 사용할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물 및 치료 방법의 항종양 효과는, 예를 들어, 암세포를 피검 동물에게 이식한 모델을 작성하고, 본 발명의 의약 조성물 및 치료 방법을 실시하는 것에 따른 종양 체적의 감소나 연명 효과를 측정함으로써 확인할 수 있다. 그리고, 본 발명에서 사용되는 항체-약물 컨쥬게이트 및 PARP 저해제 각각의 단독 투여에 의한 항종양 효과와 비교함으로써, 본 발명에서 사용되는 항체-약물 컨쥬게이트 및 PARP 저해제의 병용 효과를 확인할 수 있다.
또, 본 발명의 의약 조성물 및 치료 방법의 항종양 효과는, 임상 시험에 있어서, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 평가법, WHO 평가법, Macdonald 평가법, 체중 측정, 및 그 밖의 수법에 의해 확인할 수 있고, 완전 주효 (奏效) (Complete response ; CR), 부분 주효 (Partial response ; PR), 진행 (Progressive disease ; PD), 주효율 (Objective Response Rate ; ORR), 주효 기간 (Duration of response ; DoR), 무진행 생존 기간 (Progression-Free Survival ; PFS), 전체 생존 기간 (Overall Survival ; OS) 등의 지표에 의해 판정할 수 있다.
상기 서술한 방법에 의해, 본 발명의 의약 조성물 및 치료 방법의 항종양 효과에 대해, 기존의 암 치료용 의약 조성물 및 치료 방법에 대한 우위성을 확인할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물 및 치료 방법은, 암세포의 성장을 늦추고, 증식을 억제하고, 나아가서는 암세포를 파괴할 수 있다. 이들 작용에 의해, 암 환자에게 있어서, 암에 의한 증상으로부터의 해방이나, QOL 의 개선을 달성할 수 있고, 암 환자의 생명을 유지하여 치료 효과가 달성된다. 암세포의 파괴에는 이르지 않는 경우이더라도, 암세포의 증식의 억제나 컨트롤에 의해 암 환자에게 있어서 보다 높은 QOL 을 달성하면서 보다 장기 생존을 달성시킬 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 환자에 대해서는 전신 요법으로서 적용하는 것 외에, 암조직에 국소적으로 적용하여 치료 효과를 기대할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 1 종 이상의 약학적으로 적합성의 성분을 포함하여 투여될 수 있다. 약학적으로 적합성의 성분은, 본 발명에서 사용되는 항체-약물 컨쥬게이트 및 PARP 저해제의 투여량이나 투여 농도 등에 따라서, 이 분야에 있어서 통상적으로 사용되는 제제 첨가물 그 외로부터 적절히 선택하여 적용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에서 사용되는 항체-약물 컨쥬게이트는, 히스티딘 완충제 등의 완충제, 수크로오스 또는 트레할로스 등의 부형제, 그리고 폴리소르베이트 80 또는 20 등의 계면 활성제를 함유하는 의약 조성물로서 투여될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 항체-약물 컨쥬게이트를 함유하는 의약 조성물은, 바람직하게는, 주사제로서 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는, 수성 주사제 또는 동결 건조 주사제로서 사용할 수 있으며, 보다 더 바람직하게는, 동결 건조 주사제로서 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 항체-약물 컨쥬게이트를 함유하는 의약 조성물이 수성 주사제인 경우, 바람직하게는, 적절한 희석액으로 희석한 후, 정맥내에 점적 투여할 수 있다. 희석액으로는, 포도당 용액이나, 생리 식염액 등을 들 수 있고, 바람직하게는 포도당 용액을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 5 ％ 포도당 용액을 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 항체-약물 컨쥬게이트를 함유하는 의약 조성물이 동결건조 주사제인 경우, 바람직하게는, 주사용수에 의해 용해한 후, 필요량을 적절한 희석액으로 희석한 후, 정맥내에 점적 투여할 수 있다. 희석액으로는, 포도당 용액이나, 생리 식염액 등을 들 수 있고, 바람직하게는 포도당 용액을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 5 ％ 포도당 용액을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물을 투여하기 위해서 사용될 수 있는 도입 경로로는, 예를 들어, 정맥내, 피내, 피하, 근육내, 및 복강내의 경로를 들 수 있으며, 바람직하게는, 정맥내의 경로를 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 항체-약물 컨쥬게이트는, 인간에 대해, 1 ∼ 180 일에 1 회의 간격으로 투여할 수 있고, 바람직하게는, 1 주, 2 주, 3 주, 또는 4 주에 1 회의 간격으로 투여할 수 있고, 보다 더 바람직하게는, 3 주에 1 회의 간격으로 투여할 수 있다. 또, 본 발명에서 사용되는 항체-약물 컨쥬게이트는, 1 회당 약 0.001 ∼ 100 ㎎/㎏ 의 투여량으로 투여할 수 있고, 바람직하게는, 1 회당 0.8 ∼ 12.4 ㎎/㎏ 의 투여량으로 투여할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 항체-약물 컨쥬게이트가 항 HER2 항체-약물 컨쥬게이트인 경우, 바람직하게는, 1 회당, 0.8 ㎎/㎏, 1.6 ㎎/㎏, 3.2 ㎎/㎏, 5.4 ㎎/㎏, 6.4 ㎎/㎏, 7.4 ㎎/㎏, 또는 8 ㎎/㎏ 의 투여량을 3 주에 1 회의 간격으로 투여할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 항체-약물 컨쥬게이트가 항 HER3 항체-약물 컨쥬게이트인 경우, 바람직하게는, 1 회당, 1.6 ㎎/㎏, 3.2 ㎎/㎏, 4.8 ㎎/㎏, 5.6 ㎎/㎏, 6.4 ㎎/㎏, 8.0 ㎎/㎏, 9.6 ㎎/㎏, 또는 12.8 ㎎/㎏ 의 투여량을 3 주에 1 회의 간격으로 투여할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 항체-약물 컨쥬게이트가 항 TROP2 항체-약물 컨쥬게이트인 경우, 바람직하게는, 1 회당, 0.27 ㎎/㎏, 0.5 ㎎/㎏, 1.0 ㎎/㎏, 2.0 ㎎/㎏, 4.0 ㎎/㎏, 6.0 ㎎/㎏, 또는 8.0 ㎎/㎏ 의 투여량을 3 주에 1 회의 간격으로 투여할 수 있다.
본 발명에 관련된 PARP 저해제는, 인간에 대해, 1 ∼ 7 일에 1 ∼ 2 회의 간격으로 투여할 수 있고, 바람직하게는, 1 일에 1 회, 또는 1 일에 2 회의 간격으로 투여할 수 있다. 또, 본 발명에서 사용되는 PARP 저해제는, 1 회당 0.1 ㎎ ∼ 3000 ㎎ 의 투여량으로 투여할 수 있고, 바람직하게는, 1 회당 0.25 ㎎ ∼ 600 ㎎ 의 투여량으로 투여할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 PARP 저해제가 올라파립 또는 그 약리상 허용되는 염인 경우, 바람직하게는, 1 회당, 100 ㎎, 150 ㎎, 200 ㎎, 또는 300 ㎎ 의 투여량을 1 일에 2 회의 간격으로 경구 투여할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 PARP 저해제가 루카파립 또는 그 약리상 허용되는 염인 경우, 바람직하게는, 1 회당, 200 ㎎, 250 ㎎, 300 ㎎, 400 ㎎, 500 ㎎ 또는 600 ㎎ 의 투여량을 1 일에 2 회의 간격으로 경구 투여할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 PARP 저해제가 니라파립 또는 그 약리상 허용되는 염인 경우, 바람직하게는, 1 회당, 100 ㎎, 200 ㎎, 또는 300 ㎎ 의 투여량을 1 일에 1 회의 간격으로 경구 투여할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 PARP 저해제가 탈라조파립 또는 그 약리상 허용되는 염인 경우, 바람직하게는, 1 회당, 0.25 ㎎, 0.5 ㎎, 0.75 ㎎, 또는 1 ㎎ 의 투여량을 1 일에 1 회의 간격으로 경구 투여할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물 및 치료 방법은, 본 발명에 관련된 항체-약물 컨쥬게이트 및 PARP 저해제 이외의 암 치료제를 추가로 포함하고 있어도 된다. 본 발명의 의약 조성물 및 치료 방법은, 다른 암 치료제와 병용하여 투여할 수도 있고, 이것에 의해 항종양 효과를 증강시킬 수 있다. 이와 같은 목적으로 사용되는 다른 암 치료제는, 본 발명의 의약 조성물과 동시에, 따로 따로, 혹은 연속적으로 개체에 투여되어도 되고, 각각의 투여 간격을 바꾸어 투여되어도 된다. 이 같은 암 치료제로는, 항종양 활성을 갖는 약제이면 한정되지는 않지만, 예를 들어, 이리노테칸 (Irinotecan, CPT-11), 시스플라틴 (Cisplatin), 카르보플라틴 (Carboplatin), 옥살리플라틴 (Oxaliplatin), 플루오로우라실 (Fluorouracil, 5-FU), 겜시타빈 (Gemcitabine), 카페시타빈 (Capecitabine), 파클리탁셀 (Paclitaxel), 도세탁셀 (Docetaxel), 독소루비신 (Doxorubicin), 에피루비신 (Epirubicin), 시클로포스파미드 (Cyclophosphamide), 마이토마이신 C (Mitomycin C), 테가푸르 (Tegafur)·기메라실 (Gimeracil)·오테라실 (Oteracil) 배합제, 세툭시맙 (Cetuximab), 파니투무맙 (Panitumumab), 베바시주맙 (Bevacizumab), 람시루맙 (Ramucirumab), 레고라페닙 (Regorafenib), 트리플루리딘 (Trifluridine)·티피라실 (Tipiracil) 배합제, 게피티닙 (Gefitinib), 에를로티닙 (Erlotinib), 아파티닙 (Afatinib), 메토트렉세이트 (Methotrexate), 페메트렉시드 (Pemetrexed), 타목시펜 (Tamoxifen), 토레미펜 (Toremifene), 풀베스트란트 (Fulvestrant), 류프로렐린 (Leuprorelin), 고세렐린 (Goserelin), 레트로졸 (Letrozole), 아나스트로졸 (Anastrozole), 프로게스테론 제제 (Progesterone formulation), 트라스투주맙, 퍼투주맙, 및 라파티닙으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개를 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물 및 치료 방법은, 방사선 요법과 조합하여 사용할 수도 있다. 예를 들어, 암 환자는, 본 발명의 의약 조성물에 의한 치료를 받기 전 및/또는 후, 혹은 동시에 방사선 요법을 받는다.
본 발명의 의약 조성물 및 치료 방법은, 외과 수술과 조합한 보조 화학 요법으로서 사용할 수도 있다. 본 발명의 의약 조성물은 외과 수술 전에 종양의 크기를 줄이게 하는 목적으로 투여되어도 되고 (수술 전 보조 화학 요법, 또는 네오아쥬반트 요법이라고 한다), 외과 수술 후에, 종양의 재발을 방지하는 목적으로 투여되어도 된다 (수술 후 보조 화학 요법, 또는 아쥬반트 요법이라고 한다).
실시예
이하에 나타내는 예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다. 또, 이들은 어떠한 의미에 있어서도 한정적으로 해석되는 것은 아니다.
실시예 1 : 항 HER2 항체-약물 컨쥬게이트의 제조 (1)
국제 공개 제2015/115091호에 기재된 제조 방법에 따라서, 항 HER2 항체 (서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 449 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 214 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체) 를 사용하여, 식
[화학식 23]
Figure pct00023
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
으로 나타내는 약물 링커와 항 HER2 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항 HER2 항체-약물 컨쥬게이트 (이하, 「HER2-ADC (1)」이라고 부른다) 를 제조하였다. HER2-ADC (1) 의 DAR 은 7.7 또는 7.8 이다.
실시예 2 : 항 TROP2 항체-약물 컨쥬게이트의 제조 (1)
국제 공개 제2015/098099호 및 국제 공보 제2017/002776호에 기재된 제조 방법에 따라서, 항 TROP2 항체 (서열 번호 5 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 470 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 6 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체) 를 사용하여, 식
[화학식 24]
Figure pct00024
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
으로 나타내는 약물 링커와 항 TROP2 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항 TROP2 항체-약물 컨쥬게이트 (이하, 「TROP2-ADC (1)」이라고 부른다) 를 제조하였다. TROP2-ADC (1) 의 DAR 은 3.5 ∼ 4.5 이다.
실시예 3 : 화합물 (1) 의 제조
국제 공개 제2014/057687호 및 국제 공보 제2015/115091호에 기재된 제조 방법에 따라서, 식
[화학식 25]
Figure pct00025
으로 나타내는 화합물 (이하, 「화합물 (1)」이라고 부른다) 을 제조하였다.
실시예 4 : 세포 증식 저해 시험 (1)
ATCC (American Type Culture Collection) 로부터 입수한 인간 위암 세포주 NCI-N87 을 평가에 사용하였다. 1536 웰 세포 배양용 플레이트에, Dimethyl sulfoxide (DMSO) 로 2 mM, 400 μM, 80 μM, 16 μM, 3.2 μM, 640 nM 으로 조제한 올라파립, 탈라조파립, 루카파립 (phosphate), 니라파립, 혹은 DMSO 를 각각 25 nL/웰 첨가하였다. 또 10 ％ 소태아 혈청 (GE Healthcare) 을 함유하는 RPMI1640 배지 (Thermo Fisher Scientific) 로 60 nM, 24 nM, 9.6 nM, 3.8 nM, 1.5 nM, 0.61 nM 으로 조제한 화합물 (1), 혹은 32 nM, 11 nM, 3.6 nM, 1.2 nM, 0.40 nM, 0.13 nM 으로 조제한 TROP2-ADC (1), 혹은 8.0 nM, 2.7 nM, 0.89 nM, 0.30 nM, 0.10 nM, 0.033 nM 으로 조제한 HER2-ADC (1) 을, 각각 2.5 μL/웰 첨가하였다. 다음으로 10 ％ 소태아 혈청을 함유하는 RPMI1640 배지로 4×104 세포/mL 로 현탁한 NCI-N87 세포를, 2.5 μL/웰로 파종하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 하에서 6 일간 배양하였다.
배양 후, CellTiter-Glo 2.0 어세이 (Promega) 를 등량의 Glo 용해 완충액, 1×(Promega) 로 희석한 용액을 2 μL/웰 첨가하고, 실온에서 1 시간 인큐베이션 후에 각 웰 의 발광 강도를 측정하였다.
각 조건에 있어서의 세포 증식 저해율 (％) 은, 이하의 계산식을 사용하여 산출하였다.
세포 증식 저해율 (％) = 100×(T－B)/(C－B)－100
T : 각 검체 첨가 웰의 평균 발광 강도
B : DMSO 및 배지를 첨가한 웰의 평균 발광 강도
C : DMSO 및 세포를 첨가한 웰의 평균 발광 강도
또 각 병용 조건에 있어서의 농도 의존적인 세포 증식 저해율의 추이에 대해, Genedata Screener Analyzer Version 14 (Genedata, 이하 Screener) 를 사용하여 시그모이드 피팅을 실시하였다.
병용 효과에 대해서는, Loewe 모델 (Greco WR. et al., Pharmacol. Rev. 1995 Jun ; 47 (2) : 331-85) 에 의한 상가 효과의 추정치와 시그모이드 피팅한 세포 증식 저해율 (％) 의 차이를 행렬화하고, 그 행렬 성분으로부터 문헌 (Lehar J. et al., Nat Biotechnol. 2009 Jul ; 27 (7) : 659-66) 에 나타내는 수법을 사용하여 시너지 스코어 (Synergy score) 를 산출하였다. 또한, 시너지 스코어 = 0 에서 상가 작용, 시너지 스코어 ＞ 0 에서 상승 작용, 시너지 스코어 ＜ 0 에서 길항 작용을 나타내는 지표가 된다.
각 조합에 있어서의 시너지 스코어를 표 1 에 나타낸다. NCI-N87 세포주에 대한 세포 증식 저해 시험에 있어서, 화합물 (1), HER2-ADC (1), 및 TROP2-ADC (1) 은, 올라파립, 탈라조파립, 루카파립, 및 니라파립과의 모든 조합에서 상승 작용을 나타냈다.
Figure pct00026
실시예 5 : 세포 증식 저해 시험 (2)
가와사키 의과 대학·쿠레바야시 준이치 선생으로부터 입수한 인간 유방암 세포주 KPL-4 (British Journal of Cancer, (1999) 79 (5/6).707-717) 를 평가에 사용하였다. 1536 웰 세포 배양용 플레이트에, DMSO 로 2 mM, 400 μM, 80 μM, 16 μM, 3.2 μM, 640 nM 로 조제한 올라파립, 탈라조파립, 루카파립 (phosphate), 니라파립, 혹은 DMSO 를 각각 25 nL/웰 첨가하였다. 또 10 ％ 소태아 혈청을 함유하는 RPMI1640 배지로 36 nM, 20 nM, 11 nM, 6.2 nM, 3.4 nM, 1.9 nM 로 조제한 화합물 (1), 혹은 40 nM, 13 nM, 4.4 nM, 1.5 nM, 0.49 nM, 0.16 nM 로 조제한 TROP2-ADC (1), 혹은 3.7 nM, 1.3 nM, 0.48 nM, 0.17 nM, 0.061 nM, 0.022 nM 로 조제한 HER2-ADC (1) 을, 각각 2.5 μL/웰 첨가하였다. 다음으로 10 ％ 소태아 혈청을 함유하는 RPMI1640 배지로 1×104 세포/mL 로 현탁한 KPL-4 세포를, 2.5 μL/웰로 파종하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 하에서 6 일간 배양하였다. 배양 후, CellTiter-Glo 2.0 어세이를 등량의 Glo 용해 완충액r, 1× 로 희석한 용액을 2 μL/웰 첨가하고, 실온에서 1 시간 인큐베이션 후에 각 웰의 발광 강도를 측정하였다.
각 조건에 있어서의 세포 증식 저해율 (％) 및 병용 효과의 해석은 실시예 4 와 동일하게 실시하였다.
각 조합에 있어서의 시너지 스코어를 표 2 에 나타낸다. KPL-4 세포주에 대한 세포 증식 저해 시험에 있어서, 화합물 (1), HER2-ADC (1), 및 TROP2-ADC (1) 은, 올라파립, 탈라조파립, 루카파립, 및 니라파립과의 모든 조합에서 상승 작용을 나타냈다.
Figure pct00027
실시예 6 : 세포 증식 저해 시험 (3)
휴먼 사이언스 연구 자원 뱅크 (현 Japanese Collection of Research Bioresources (JCRB) 세포 뱅크) 로부터 입수한 인간 폐암 세포주 EBC-1 을 평가에 사용하였다. 1536 웰 세포 배양용 플레이트에, DMSO 로 2 mM, 400 μM, 80 μM, 16 μM, 3.2 μM, 640 nM 로 조제한 올라파립, 탈라조파립, 루카파립 (phosphate), 니라파립, 혹은 DMSO 를 각각 25 nL/웰 첨가하였다. 또 10 ％ 소태아 혈청을 함유하는 RPMI1640 배지로 16 nM, 8.0 nM, 4.0 nM, 2.0 nM, 1.0 nM, 0.50 nM 로 조제한 화합물 (1), 혹은 40 nM, 13 nM, 4.4 nM, 1.5 nM, 0.49 nM, 0.16 nM 로 조제한 TROP2-ADC (1) 을, 각각 2.5 μL/웰 첨가하였다. 다음으로 10 ％ 소태아 혈청을 함유하는 RPMI1640 배지로 2×104 세포/mL 로 현탁한 EBC-1 세포를, 2.5 μL/웰로 파종하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 하에서 6 일간 배양하였다. 배양 후, CellTiter-Glo 2.0 어세이를 등량의 Glo 용해 완충액, 1× 로 희석한 용액을 2 μL/웰 첨가하고, 실온에서 1 시간 인큐베이션 후에 각 웰의 발광 강도를 측정하였다.
각 조건에 있어서의 세포 증식 저해율 (％) 및 병용 효과의 해석은 실시예 4 와 동일하게 실시하였다. 각 조합에 있어서의 시너지 스코어를 표 3 에 나타낸다. EBC-1 세포주에 대한 세포 증식 저해 시험에 있어서, 화합물 (1) 및 TROP2-ADC (1) 은, 올라파립, 탈라조파립, 루카파립, 및 니라파립과의 모든 조합에서 상승 작용을 나타냈다.
Figure pct00028
실시예 7 : 세포 증식 저해 시험 (4)
ATCC 로부터 입수한 인간 유방암 세포주 HCC70 을 평가에 사용하였다. 1536 웰 세포 배양용 플레이트에, DMSO 로 2 mM, 400 μM, 80 μM, 16 μM, 3.2 μM, 640 nM 로 조제한 올라파립, 탈라조파립, 루카파립 (phosphate), 니라파립, 혹은 DMSO 를 각각 25 nL/웰 첨가하였다. 또 10 ％ 소태아 혈청을 함유하는 RPMI1640 배지로 800 nM, 200 nM, 50 nM, 13 nM, 3.1 nM, 0.78 nM 로 조제한 화합물 (1), 혹은 5.6 nM, 2.0 nM, 0.71 nM, 0.26 nM, 0.091 nM, 0.033 nM 로 조제한 TROP2-ADC (1) 을, 각각 2.5 μL/웰 첨가하였다. 다음으로 10 ％ 소태아 혈청을 함유하는 RPMI1640 배지로 4×104 세포/mL 로 현탁한 HCC70 세포를, 2.5 μL/웰로 파종하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 하에서 6 일간 배양하였다. 배양 후, CellTiter-Glo 2.0 어세이를 등량의 Glo 용해 완충액, 1× 로 희석한 용액을 2 μL/웰 첨가하고, 실온에서 1 시간 인큐베이션 후에 각 웰의 발광 강도를 측정하였다.
각 조건에 있어서의 세포 증식 저해율 (％) 및 병용 효과의 해석은 실시예 4 와 동일하게 실시하였다. 각 조합에 있어서의 시너지 스코어를 표 4 에 나타낸다. HCC70 세포주에 대한 세포 증식 저해 시험에 있어서, 화합물 (1) 및 TROP2-ADC (1) 은, 올라파립, 탈라조파립, 루카파립, 및 니라파립과의 모든 조합에서 상승 작용을 나타냈다.
Figure pct00029
실시예 8 : 세포 증식 저해 시험 (5)
ATCC 로부터 입수한 인간 췌장암 세포주 BxPC-3 을 평가에 사용하였다. 1536 웰 세포 배양용 플레이트에, DMSO 로 2 mM, 400 μM, 80 μM, 16 μM, 3.2 μM, 640 nM 로 조제한 올라파립, 탈라조파립, 루카파립 (phosphate), 니라파립, 혹은 DMSO 를 각각 25 nL/웰 첨가하였다. 또 10 ％ 소태아 혈청을 함유하는 RPMI1640 배지로 80 nM, 32 nM, 13 nM, 5.1 nM, 2.0 nM, 0.82 nM 로 조제한 화합물 (1), 혹은 16 nM, 5.3 nM, 1.8 nM, 0.59 nM, 0.20 nM, 0.066 nM 로 조제한 TROP2-ADC (1) 을, 각각 2.5 μL/웰 첨가하였다. 다음으로 10 ％ 소태아 혈청을 함유하는 RPMI1640 배지로 4×104 세포/mL 로 현탁한 BxPC-3 세포를, 2.5 μL/웰로 파종하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 하에서 6 일간 배양하였다. 배양 후, CellTiter-Glo 2.0 어세이 (Promega) 를 등량의 Glo 용해 완충액, 1× (Promega) 로 희석한 용액을 2 μL/웰 첨가하고, 실온에서 1 시간 인큐베이션 후에 각 웰의 발광 강도를 측정하였다.
각 조건에 있어서의 세포 증식 저해율 (％) 및 병용 효과의 해석은 실시예 4 와 동일하게 실시하였다. 각 조합에 있어서의 시너지 스코어를 표 5 에 나타낸다. BxPC-3 세포주에 대한 세포 증식 저해 시험에 있어서, 화합물 (1) 및 TROP2-ADC (1) 은, 올라파립, 탈라조파립, 루카파립, 및 니라파립과의 모든 조합에서 상승 작용을 나타냈다.
Figure pct00030
실시예 9 : 항종양 시험 (1)
마우스 : 5-6 주령의 암컷 BALB/c 누드 마우스 (일본 찰스·리버사) 를 실험에 제공하였다.
측정·계산식 : 모든 연구에 있어서, 종양의 장경 및 단경을 전자식 디지털 캐리퍼 (CD-15CX, Mitutoyo Corp.) 로 1 주일에 2 회 측정하고, 종양 체적 (㎣) 을 계산하였다. 계산식은 이하에 나타내는 바와 같음.
종양 체적 (㎣) = 1/2×장경 (㎜)×[단경 (㎜)]2
HER2-ADC (1) 은 ABS 완충액 (10 mM 아세트산 완충액 (pH 5.5), 5 ％ 소르비톨) 로 희석하여, 10 mL/㎏ 의 액량을 꼬리 정맥내 투여하였다. 올라파립은 Dimethyl sulfoxide (DMSO) 로 용해하고, 10 ％ 2-hydroxy-propyl-β-cyclodextrin/Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline 으로 희석한 후에 10 mL/㎏ 의 액량을 복강내 투여하였다. 탈라조파립은 DMSO 로 용해하고, 0.5 ％ 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (hydroxypropyl methylcellulose) 로 희석하여, 10 mL/㎏ 의 액량을 경구 투여하였다. 루카파립 (camsylate) 과 니라파립은 DMSO 로 용해하고, 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 (methylcellulose) 로 희석하여, 10 mL/㎏ 의 액량을 경구 투여하였다. 이상의 방법은, 실시예 9 ∼ 12 에서 공통이다.
가와사키 의과대학·쿠레바야시 준이치 선생으로부터 입수한 인간 유방암주인 KPL-4 세포 (British Journal of Cancer, (1999) 79 (5/6).707-717) 를 생리 식염수에 현탁하고, 1.5×107 세포를 암컷 누드 마우스의 오른쪽 체측부에 피하 이식하고, 이식 17 일 후에 무작위로 군 분류를 실시하였다 (Day 0). HER2-ADC (1) 은 Day 0 에 7.5 ㎎/㎏ 의 용량으로 꼬리 정맥내 투여하였다. PARP 저해제는 1 일 1 회, 주에 5 회, 2 주간, 올라파립와 니라파립은 50 ㎎/㎏, 탈라조파립은 0.4 ㎎/㎏, 루카파립은 150 ㎎/㎏ 의 용량으로 투여하였다. 각각의 단제와 병용 투여군, 및 컨트롤군으로서 용매 투여군을 설정하였다.
HER2-ADC (1) 과 올라파립의 병용 결과를 도 13 에 나타낸다. 올라파립 단제 투여의 시험 마지막날에 있어서의 종양 증식 억제율 (Tumor Growth Inhibition, TGI) 은 21 ％ 였다. HER2-ADC (1) 의 단제 투여에 의한 TGI 는 83 ％ 였다. 한편, HER2-ADC (1) 과 올라파립의 병용 투여에서는, 올라파립의 단제 투여보다 유의하게 우수한 종양 증식 억제 효과가 확인되었다 (P ＜ 0.0001 (Dunnett's test 에 의해 산출. 이하 동일)). 또, HER2-ADC (1) 의 단제 투여보다 종양 증식 억제율은 높아 (TGI, 95 ％), 강한 병용 효과가 확인되었다. 또한, 도면 중, 가로축은 세포 이식 후의 날짜, 세로축은 종양 체적을 나타낸다. 또, 어느 단제 및 병용 투여군에 있어서, 체중 감소 등의 특별히 눈에 띈 소견은 확인되지 않았다. 또한, 이하의 항종양 시험에 관한 평가예에 있어서, 특별히 기재가 없는 경우, 본 평가예에서 사용한 수법으로 시험이 실시되고 있다.
HER2-ADC (1) 과 탈라조파립의 병용 결과를 도 14 에 나타낸다. 탈라조파립 단제 투여에 의한 TGI 는 31 ％ 였다. HER2-ADC (1) 의 단제 투여에 의한 TGI 는 83 ％ 였다. 한편, HER2-ADC (1) 과 탈라조파립의 병용 투여에서는, 탈라조파립의 단제 투여보다 유의하게 우수한 종양 증식 억제 효과가 확인되었다 (P ＜ 0.0001). 또, HER2-ADC (1) 의 단제 투여보다 종양 증식 억제율은 높아 (TGI, 99 ％), 강한 병용 효과가 확인되었다. 어느 단제 및 병용 투여군에 있어서, 체중 감소 등의 특별히 눈에 띈 소견은 확인되지 않았다.
HER2-ADC (1) 과 니라파립의 병용 결과를 도 15 에 나타낸다. 니라파립 단제 투여에 의한 TGI 는 39 ％ 였다. HER2-ADC (1) 의 단제 투여에 의한 TGI 는 83 ％ 였다. 한편, HER2-ADC (1) 과 니라파립의 병용 투여에서는, 니라파립의 단제 투여보다 유의하게 우수한 종양 증식 억제 효과가 확인되었다 (P = 0.0001). 또, HER2-ADC (1) 의 단제 투여보다 종양 증식 억제율은 높아 (TGI, 97 ％), 강한 병용 효과가 확인되었다. 어느 단제 및 병용 투여군에 있어서, 체중 감소 등의 특별히 눈에 띈 소견은 확인되지 않았다.
HER2-ADC (1) 과 루카파립의 병용 결과를 도 16 에 나타낸다. 루카파립 단제 투여에 의한 TGI 는 42 ％ 였다. HER2-ADC (1) 의 단제 투여에 의한 TGI 는 83 ％ 였다. 한편, HER2-ADC (1) 과 루카파립의 병용 투여에서는, 루카파립의 단제 투여보다 유의하게 우수한 종양 증식 억제 효과가 확인되었다 (P ＜ 0.0001). 또, HER2-ADC (1) 의 단제 투여보다 종양 증식 억제율은 높아 (TGI, 100 ％), 강한 병용 효과가 확인되었다. 어느 단제 및 병용 투여군에 있어서, 체중 감소 등의 특별히 눈에 띈 소견은 확인되지 않았다.
실시예 10 : 항종양 시험 (2)
DSMZ (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH) 로부터 구입한 인간 유방암주 JIMT-1 세포를 생리 식염수에 현탁하여 5×106 세포를 암컷 누드 마우스의 오른쪽 체측부에 피하 이식하고, 이식 10 일 후에 무작위로 군 분류를 실시하였다 (Day 0). HER2-ADC (1) 은 Day 0 에 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 꼬리 정맥내 투여하였다. PARP 저해제는 1 일 1 회, 주에 5 회, 3 주간, 올라파립은 50 ㎎/㎏, 탈라조파립은 0.4 ㎎/㎏, 루카파립은 150 ㎎/㎏ 의 용량으로 투여하였다. 각각의 단제와 병용 투여군, 및 컨트롤군으로서 용매 투여군을 설정하였다.
HER2-ADC (1) 과 올라파립의 병용 결과를 도 17 에 나타낸다. 올라파립 단제 투여에 의한 TGI 는 26 ％ 였다. HER2-ADC (1) 의 단제 투여에 의한 TGI 는 80 ％ 였다. 한편, HER2-ADC (1) 과 올라파립의 병용 투여에서는, 올라파립의 단제 투여보다 유의하게 우수한 종양 증식 억제 효과가 확인되었다 (P ＜ 0.0001). 또, HER2-ADC (1) 의 단제 투여보다 종양 증식 억제율은 높았다 (TGI, 84 ％). 어느 단제 및 병용 투여군에 있어서, 체중 감소 등의 특별히 눈에 띈 소견은 확인되지 않았다.
HER2-ADC (1) 과 탈라조파립의 병용 결과를 도 18 에 나타낸다. 탈라조파립 단제 투여에 의한 TGI 는 13 ％ 였다. HER2-ADC (1) 의 단제 투여에 의한 TGI 는 80 ％ 였다. 한편, HER2-ADC (1) 과 탈라조파립의 병용 투여에서는, 탈라조파립의 단제 투여보다 유의하게 우수한 종양 증식 억제 효과가 확인되었다 (P ＜ 0.0001). 또, HER2-ADC (1) 의 단제 투여보다 종양 증식 억제율은 높아 (TGI, 93 ％), 강한 병용 효과가 확인되었다. 어느 단제 및 병용 투여군에 있어서, 체중 감소 등의 특별히 눈에 띈 소견은 확인되지 않았다.
HER2-ADC (1) 과 루카파립의 병용 결과를 도 19 에 나타낸다. 루카파립 단제 투여에 의한 TGI 는 30 ％ 였다. HER2-ADC (1) 의 단제 투여에 의한 TGI 는 80 ％ 였다. 한편, HER2-ADC (1) 과 루카파립의 병용 투여에서는, 루카파립의 단제 투여보다 유의하게 우수한 종양 증식 억제 효과가 확인되었다 (P = 0.0002). 또, HER2-ADC (1) 의 단제 투여보다 종양 증식 억제율은 높았다 (TGI, 84 ％). 어느 단제 및 병용 투여군에 있어서, 체중 감소 등의 특별히 눈에 띈 소견은 확인되지 않았다.
실시예 11 : 항종양 시험 (3)
ATCC (American Type Culture Collection) 로부터 구입한 인간 위암주 NCI-N87 세포를, 생리 식염수에 현탁하여 1×107 세포를 암컷 누드 마우스의 오른쪽 체측부에 피하 이식하고, 이식 6 일 후에 무작위로 군 분류를 실시하였다 (Day 0). HER2-ADC (1) 은 Day 0 에 1 ㎎/㎏ 의 용량으로 꼬리 정맥내 투여하였다. PARP 저해제는 1 일 1 회, 주에 5 회, 2 주간, 올라파립은 50 ㎎/㎏, 탈라조파립은 0.4 ㎎/㎏ 의 용량으로 투여하였다. 각각의 단제와 병용 투여군, 및 컨트롤군으로서 용매 투여군을 설정하였다. 또, 어느 단제 및 병용 투여군에 있어서, 체중 감소 등의 특별히 눈에 띈 소견은 확인되지 않았다.
HER2-ADC (1) 과 올라파립의 병용 결과를 도 20 에 나타낸다. 올라파립 단제 투여에 의한 TGI 는 26 ％ 였다. HER2-ADC (1) 의 단제 투여에 의한 TGI 는 45 ％ 였다. 한편, HER2-ADC (1) 과 올라파립의 병용 투여에서는, 올라파립의 단제 투여 혹은 HER2-ADC (1) 의 단제 투여보다 종양 증식 억제율은 높았다 (TGI, 48 ％). 어느 단제 및 병용 투여군에 있어서, 체중 감소 등의 특별히 눈에 띈 소견은 확인되지 않았다.
HER2-ADC (1) 과 탈라조파립의 병용 결과를 도 21 에 나타낸다. 탈라조파립 단제 투여에 의한 TGI 는 -2 ％ 였다. HER2-ADC (1) 의 단제 투여에 의한 TGI 는 45 ％ 였다. 한편, HER2-ADC (1) 과 탈라조파립의 병용 투여에서는, 탈라조파립의 단제 투여보다 유의하게 우수한 종양 증식 억제 효과가 확인되었다 (P ＜ 0.0001). 또, HER2-ADC (1) 의 단제 투여보다 종양 증식 억제율은 높아 (TGI, 67 ％), 유의하게 우수한 병용 효과가 확인되었다 (P = 0.0103). 어느 단제 및 병용 투여군에 있어서, 체중 감소 등의 특별히 눈에 띈 소견은 확인되지 않았다.
실시예 12 : 항종양 시험 (4)
ATCC (American Type Culture Collection) 로부터 구입한 인간 난소암주 SK-OV-3 세포를, 누드 마우스 이식에 의해 유지하고, 고형 종양의 종양편 (3×3×3 ㎜) 을 암컷 누드 마우스의 우측 복부에 피하 이식하고, 이식 19 일 후에 무작위로 군 분류를 실시하였다 (Day 0). HER2-ADC (1) 은 Day 0 와 Day 14 에 3 ㎎/㎏ 의 용량으로 꼬리 정맥내 투여하였다. PARP 저해제는 1 일 1 회, 주에 5 회, 3 주간, 올라파립은 60 ㎎/㎏, 탈라조파립은 0.4 ㎎/㎏ 의 용량으로 투여하였다. 각각의 단제와 병용 투여군, 및 컨트롤군으로서 용매 투여군을 설정하였다. 또, 어느 단제 및 병용 투여군에 있어서, 체중 감소 등의 특별히 눈에 띈 소견은 확인되지 않았다.
HER2-ADC (1) 과 올라파립의 병용 결과를 도 22 에 나타낸다. 올라파립 단제 투여에 의한 TGI 는 15 ％ 였다. HER2-ADC (1) 의 단제 투여에 의한 TGI 는 39 ％ 였다. 한편, HER2-ADC (1) 과 올라파립의 병용 투여에서는, 올라파립의 단제 투여보다 유의하게 우수한 종양 증식 억제 효과가 확인되었다 (P = 0.016). 또, HER2-ADC (1) 의 단제 투여보다 종양 증식 억제율은 높았다 (TGI, 61 ％). 어느 단제 및 병용 투여군에 있어서, 체중 감소 등의 특별히 눈에 띈 소견은 확인되지 않았다.
HER2-ADC (1) 과 탈라조파립의 병용 결과를 도 23 에 나타낸다. 탈라조파립 단제 투여에 의한 TGI 는 12 ％ 였다. HER2-ADC (1) 의 단제 투여에 의한 TGI 는 39 ％ 였다. 한편, HER2-ADC (1) 과 탈라조파립의 병용 투여에서는, 탈라조파립의 단제 투여보다 유의하게 우수한 종양 증식 억제 효과가 확인되었다 (P = 0.0004). 또, HER2-ADC (1) 의 단제 투여보다 종양 증식 억제율은 높아 (TGI, 88 ％), 유의하게 우수한 병용 효과가 확인되었다 (P = 0.0136). 어느 단제 및 병용 투여군에 있어서, 체중 감소 등의 특별히 눈에 띈 소견은 확인되지 않았다.
실시예 13 : 항 HER3 항체-약물 컨쥬게이트의 제조 (1)
국제 공개 제2015/155998호에 기재된 제조 방법에 따라서, 항 HER3 항체 (서열 번호 3 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 4 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체) 를 사용하여, 식
[화학식 26]
Figure pct00031
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
으로 나타내는 약물 링커와 항 HER3 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항 HER3 항체-약물 컨쥬게이트 (이하, 「HER3-ADC (1)」이라고 부른다) 를 제조하였다. HER3-ADC (1) 의 DAR 은 7.6 이다.
실시예 14 : 항 CDH6 항체-약물 컨쥬게이트의 제조 (1)
국제 공개 제2018/212136호에 기재된 제조 방법에 따라서, 항 CDH6 항체 (서열 번호 11 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 12 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체) 를 사용하여, 식
[화학식 27]
Figure pct00032
(식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
으로 나타내는 약물 링커와 항 CDH6 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항 CDH6 항체-약물 컨쥬게이트 (이하, 「CDH6-ADC (1)」이라고 부른다) 를 제조하였다. CDH6-ADC (1) 의 DAR 은 7.8 이다.
실시예 15 : 항종양 시험 (5)
실시예 15 ∼ 17 에 있어서, 올라파립은 0.5 ％ 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 0.1 ％ Tween 80 에 현탁하고, 10 mL/㎏ 의 액량을 경구 투여하였다. 탈라조파립은 디메틸아세트아미드 (dimethyl acetamide) 로 용해하고, 5 ％ Kolliphor HS15/Dulbecco's phosphate-buffered saline 으로 희석한 후에 10 mL/㎏ 의 액량을 경구 투여하였다.
CLS (Cell Lines Service) 로부터 구입한 인간 유방암주 MX-1 세포를, 50 ％ 디메틸아세트아미드 에 현탁하여 5×106 세포를 암컷 누드 마우스의 오른쪽 체측부에 피하 이식하고, 이식 13 일 후에 무작위로 군 분류를 실시하였다 (Day 0). HER2-ADC (1) 은 Day 0 에 3 ㎎/㎏ 의 용량으로 꼬리 정맥내 투여하였다. PARP 저해제는 1 일 1 회, 주에 5 회, 2 주간, 올라파립은 100 ㎎/㎏, 탈라조파립은 0.4 ㎎/㎏ 의 용량으로 투여하였다. 각각의 단제와 병용 투여군, 및 컨트롤군으로서 용매 투여군을 설정하였다.
HER2-ADC (1) 과 올라파립의 병용 결과를 도 24 에 나타낸다. 올라파립 단제 투여에 의한 TGI 는 44 ％ 였다. HER2-ADC (1) 의 단제 투여에 의한 TGI 는 78 ％ 였다. 한편, HER2-ADC (1) 과 올라파립의 병용 투여에서는, 올라파립의 단제 투여보다 유의하게 우수한 종양 증식 억제 효과 (P ＜ 0.0001), 및 HER2-ADC (1) 의 단제 투여보다 유의하게 우수한 종양 증식 억제 효과가 확인되고 (P = 0.0001), TGI 는 97 ％ 였다.
HER2-ADC (1) 과 탈라조파립의 병용 결과를 도 25 에 나타낸다. 탈라조파립 단제 투여에 의한 TGI 는 47 ％ 였다. HER2-ADC (1) 의 단제 투여에 의한 TGI 는 78 ％ 였다. 한편, HER2-ADC (1) 과 탈라조파립의 병용 투여에서는, 탈라조파립의 단제 투여보다 유의하게 우수한 종양 증식 억제 효과 (P ＜ 0.0001), 및 HER2-ADC (1) 의 단제 투여보다 유의하게 우수한 종양 증식 억제 효과 (P = 0.0001) 가 확인되고, TGI 는 100 ％ 였다. 어느 단제 및 병용 투여군에 있어서, 체중 감소 등의 특별히 눈에 띈 소견은 확인되지 않았다.
실시예 16 : 항종양 시험 (6)
실시예 16 ∼ 17 에 있어서, HER3-ADC (1) 은 ABS 완충액 (10 mM 아세트산 완충액 (pH 5.5), 5 ％ 소르비톨) 로 희석하고, 10 mL/㎏ 의 액량을 꼬리 정맥내 투여하였다.
인간 유방암주 MX-1 세포를, 50 ％ Matrigel matrix 에 현탁하여 5×106 세포를 암컷 누드 마우스의 오른쪽 체측부에 피하 이식하고, 이식 13 일 후에 무작위로 군 분류를 실시하였다 (Day 0). HER3-ADC (1) 은 Day 0, Day 7, Day 15 에 3 ㎎/㎏ 의 용량으로 꼬리 정맥내 투여하였다. PARP 저해제는 1 일 1 회, 주에 5 회, 2 주간, 올라파립은 100 ㎎/㎏, 탈라조파립은 0.4 ㎎/㎏ 의 용량으로 투여하였다. 각각의 단제와 병용 투여군, 및 컨트롤군으로서 용매 투여군을 설정하였다.
HER3-ADC (1) 과 올라파립의 병용 결과를 도 26 에 나타낸다. 올라파립 단제 투여에 의한 TGI 는 23 ％ 였다. HER3-ADC (1) 의 단제 투여에 의한 TGI 는 59 ％ 였다. 한편, HER3-ADC (1) 과 올라파립의 병용 투여에서는, 올라파립의 단제 투여보다 유의하게 우수한 종양 증식 억제 효과 (P ＜ 0.0001), 및 HER3-ADC (1) 의 단제 투여보다 유의하게 우수한 종양 증식 억제 효과가 확인되고 (P = 0.0018), TGI 는 94 ％ 였다.
HER3-ADC (1) 과 탈라조파립의 병용 결과를 도 27 에 나타낸다. 탈라조파립 단제 투여에 의한 TGI 는 49 ％ 였다. HER3-ADC (1) 의 단제 투여에 의한 TGI 는 59 ％ 였다. 한편, HER3-ADC (1) 과 탈라조파립의 병용 투여에서는, 탈라조파립의 단제 투여보다 유의하게 우수한 종양 증식 억제 효과 (P ＜ 0.0001), 및 HER3-ADC (1) 의 단제 투여보다 유의하게 우수한 종양 증식 억제 효과 (P ＜ 0.0001) 가 확인되고, TGI 는 99 ％ 였다. 어느 단제 및 병용 투여군에 있어서, 체중 감소 등의 특별히 눈에 띈 소견은 확인되지 않았다.
실시예 17 : 항종양 시험 (7)
인간 유방암주 HCC70 세포를, 생리 식염수에 현탁하여 1×107 세포를 암컷 누드 마우스의 오른쪽 체측부에 피하 이식하고, 이식 13 일 후에 무작위로 군 분류를 실시하였다 (Day 0). HER3-ADC (1) 은 Day 0, Day 7, Day 14 에 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 꼬리 정맥내 투여하였다. PARP 저해제는 1 일 1 회, 주에 5 회, 2 주간, 올라파립은 100 ㎎/㎏, 탈라조파립은 0.4 ㎎/㎏ 의 용량으로 투여하였다. 각각의 단제와 병용 투여군, 및 컨트롤군으로서 용매 투여군을 설정하였다.
HER3-ADC (1) 과 올라파립의 병용 결과를 도 28 에 나타낸다. 올라파립 단제 투여에 의한 TGI 는 18 ％ 였다. HER3-ADC (1) 의 단제 투여에 의한 TGI 는 86 ％ 였다. 한편, HER3-ADC (1) 과 올라파립의 병용 투여에서는, 올라파립의 단제 투여보다 유의하게 우수한 종양 증식 억제 효과 (P ＜ 0.0001) 가 확인되고, TGI 는 97 ％ 였다.
HER3-ADC (1) 과 탈라조파립의 병용 결과를 도 29 에 나타낸다. 탈라조파립 단제 투여에 의한 TGI 는 19 ％ 였다. HER3-ADC (1) 의 단제 투여에 의한 TGI 는 86 ％ 였다. 한편, HER3-ADC (1) 과 탈라조파립의 병용 투여에서는, 탈라조파립의 단제 투여보다 유의하게 우수한 종양 증식 억제 효과 (P ＜ 0.0001) 가 확인되고, TGI 는 97 ％ 였다. 어느 단제 및 병용 투여군에 있어서, 체중 감소 등의 특별히 눈에 띈 소견은 확인되지 않았다.
실시예 18 : 항종양 시험 (8)
마우스 : 5-6 주령의 암컷 BALB/c 누드 마우스 (일본 찰스·리버사) 를 실험에 제공하였다.
측정·계산식 : 모든 연구에 있어서, 종양의 장경 및 단경을 전자식 디지털 캐리퍼 (CD-15CX, Mitutoyo Corp.) 로 1 주간에 2 회 측정하고, 종양 체적 (㎣) 을 계산하였다. 계산식은 이하에 나타내는 바와 같음.
종양 체적 (㎣) = 1/2×장경 (㎜)×[단경 (㎜)]2
또 종양 증식 억제율 (Tumor Growth Inhibition, TGI) 은 이하의 계산식에 따라 산출하였다.
종양 증식 억제율 (％) = 100×(1－T/C)
T : 피험 물질 투여군 마우스의 평균 종양 체적
C : 컨트롤군 마우스의 평균 종양 체적
TROP2-ADC (1) 은 ABS 완충액으로 희석하고, 10 mL/㎏ 의 액량을 꼬리 정맥내 투여하였다. 올라파립은 DMSO 로 용해하고, 10 ％ 2-hydroxy-propyl-β-cyclodextrin/Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline 으로 희석한 후에 10 mL/㎏ 의 액량을 복강내 투여하였다. 루카파립 (camsylate) 은 DMSO 로 용해하고, 생리 식염수로 희석하여, 10 mL/㎏ 의 액량을 경구 투여하였다. 탈라조파립은 DMSO 로 용해하고, 10 ％ N,N-Dimethylacetamide/5 ％ Kolliphor HS 15/Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline 으로 희석하고, 10 mL/㎏ 의 액량을 경구 투여하였다.
ATCC 로부터 구입한 인간 유방암주 HCC1806 세포를, 생리 식염수에 현탁하여 1×106 세포를 암컷 누드 마우스의 오른쪽 체측부에 피하 이식하고, 이식 10 일 후에 무작위로 군 분류를 실시하였다 (Day 0). TROP2-ADC (1) 은 Day 0 에 3 ㎎/㎏ 의 용량으로 투여하였다. PARP 저해제는 1 일 1 회, 주에 5 회, 2 주간, 올라파립은 50 ㎎/㎏, 루카파립은 150 ㎎/㎏, 탈라조파립은 0.8 ㎎/㎏ 의 용량으로 투여하였다. 각각의 단제와 병용 투여군, 및 컨트롤군으로서 용매 투여군을 설정하고, Day 21 에 있어서의 종양 증식 억제율 (TGI) 을 산출하였다. 또, 어느 단제 및 병용 투여군에 있어서, 체중 감소 등의 특별히 눈에 띈 소견은 확인되지 않았다.
TROP2-ADC (1) 과 올라파립의 병용 결과를 도 30 에 나타낸다. 올라파립 단제 투여에 의한 TGI 는 -9 ％, TROP2-ADC (1) 의 단제 투여에 의한 TGI 는 82 ％ 였다. 한편, TROP2-ADC (1) 과 올라파립의 병용 투여에 의한 TGI 는 93 ％ 이고, 올라파립의 단제 투여보다 유의하게 우수한 종양 증식 억제 효과가 확인되며 (P ＜ 0.0001 ; Dunnett's test에 의해 산출. 이하 동일.), 또한 TROP2-ADC (1) 의 단제 투여보다 종양 증식 억제율은 높았다.
TROP2-ADC (1) 과 루카파립의 병용 결과를 도 31 에 나타낸다. 루카파립 단제 투여에 의한 TGI 는 9 ％, TROP2-ADC (1) 의 단제 투여에 의한 TGI 는 82 ％ 였다. 한편, TROP2-ADC (1) 과 루카파립의 병용 투여에 의한 TGI 는 97 ％ 이고, 루카파립의 단제 투여보다 유의하게 우수한 종양 증식 억제 효과가 확인되며 (P ＜ 0.0001), 또한 TROP2-ADC (1) 의 단제 투여보다 종양 증식 억제율은 높았다.
TROP2-ADC (1) 과 탈라조파립의 병용 결과를 도 32 에 나타낸다. 탈라조파립 단제 투여에 의한 TGI 는 27 ％, TROP2-ADC (1) 의 단제 투여에 의한 TGI 는 82 ％ 였다. 한편, TROP2-ADC (1) 과 탈라조파립의 병용 투여에 의한 TGI 는 98 ％ 이고, 탈라조파립의 단제 투여보다 유의하게 우수한 종양 증식 억제 효과가 확인되며 (P ＜ 0.0001), 또한 TROP2-ADC (1) 의 단제 투여보다 유의하게 우수한 종양 억제 효과가 확인되었다 (P = 0.0209).
실시예 19 : 항종양 시험 (9)
마우스 : 5-6 주령의 암컷 BALB/c 누드 마우스 (일본 찰스·리버사) 를 실험에 제공하였다.
측정·계산식 : 모든 연구에 있어서, 종양의 장경 및 단경을 전자식 디지털 캐리퍼 (CD-15CX, Mitutoyo Corp.) 로 1 주간에 2 회 측정하고, 종양 체적 (㎣) 을 계산하였다. 계산식은 이하에 나타내는 바와 같음.
종양 체적 (㎣) = 1/2×장경 (㎜)×[단경 (㎜)]2
또 종양 증식 억제율 (Tumor Growth Inhibition, TGI) 은 이하의 계산식에 따라 산출하였다.
종양 증식 억제율 (％) = 100×(1－T/C)
T : 피험 물질 투여군 마우스의 평균 종양 체적
C : 컨트롤군 마우스의 평균 종양 체적
CDH6-ADC (1) 은 ABS 완충액으로 희석하고, 10 mL/㎏ 의 액량을 꼬리 정맥내 투여하였다. 올라파립은 DMSO 로 용해하고, 10 ％ 2-hydroxy-propyl-β-cyclodextrin/Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline 으로 희석한 후에 10 mL/㎏ 의 액량을 복강내 투여하였다. 탈라조파립은 DMSO 로 용해하고, 0.5 ％ 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스로 희석하여, 10 mL/㎏ 의 액량을 경구 투여하였다. 루카파립 (camsylate) 과 니라파립은 DMSO 로 용해하고, 0.5 ％ 메틸셀룰로오스로 희석하여, 10 mL/㎏ 의 액량을 경구 투여하였다. 벨리파립은 0.05M CH3COOH 용액으로 용해하고, 10 mL/㎏ 의 액량을 경구 투여하였다.
ATCC 로부터 구입한 인간 난소암주 OV-90 세포를, 생리 식염수에 현탁하여 1×107 세포를 암컷 누드 마우스의 오른쪽 체측부에 피하 이식하고, 이식 14 일 후에 무작위로 군 분류를 실시하였다 (Day 0). CDH6-ADC (1) 은 Day 0 에 1 ㎎/㎏ 의 용량으로 꼬리 정맥내 투여하였다. PARP 저해제는 1 일 1 회, 주에 5 회, 2 주간, 올라파립은 50 ㎎/㎏, 탈라조파립은 0.4 ㎎/㎏, 루카파립은 150 ㎎/㎏, 니라파립은 50 ㎎/㎏, 벨리파립은 100 ㎎/㎏ 의 용량으로 투여하였다. 각각의 단제와 병용 투여군, 및 컨트롤군으로서 용매 투여군을 설정하였다. OV-90 모델은 종양 사이즈가 1500 ㎣ 를 넘으면 카켁시아형 체중 감소를 나타내는 개체가 출현하기 때문에, 투여 후 Day 17 의 시점에서 컨트롤군이 6 예 중 2 예, 루카파립 단제군이 6 예 중 1 예, 니라파립 단제군이 6 예 중 1 예의 마우스를 체중 감소때문에 안락사하였다. CDH6-ADC 투여군은 단제군, 병용군 모두 체중 감소나 안락사를 실시한 개체는 없었다.
CDH6-ADC (1) 과 탈라조파립의 병용 결과를 도 33 에 나타낸다. 탈라조파립 단제 투여에 의한 TGI 는 12 ％ 였다. CDH6-ADC (1) 의 단제 투여에 의한 TGI 는 66 ％ 였다. 한편, CDH6-ADC (1) 과 탈라조파립의 병용 투여에서는, 탈라조파립의 단제 투여보다 유의하게 우수한 종양 증식 억제 효과가 확인되었다 (P = 0.0004 ; Dunnett's test에 의해 산출. 이하 동일). 또, CDH6-ADC (1) 의 단제 투여보다 종양 증식 억제율은 높아 (TGI, 88 ％), 강한 병용 효과가 확인되었다.
CDH6-ADC (1) 과 루카파립의 병용 결과를 도 34 에 나타낸다. 루카파립 단제 투여에 의한 TGI 는 6 ％ 였다. CDH6-ADC (1) 의 단제 투여에 의한 TGI 는 66 ％ 였다. 한편, CDH6-ADC (1) 과 루카파립의 병용 투여에서는, 루카파립의 단제 투여보다 유의하게 우수한 종양 증식 억제 효과가 확인되었다 (P = 0.004). 또, CDH6-ADC (1) 의 단제 투여보다 종양 증식 억제율은 높아 (TGI, 83 ％), 강한 병용 효과가 확인되었다.
CDH6-ADC (1) 과 니라파립의 병용 결과를 도 35 에 나타낸다. 니라파립 단제 투여에 의한 TGI 는 10 ％ 였다. CDH6-ADC (1) 의 단제 투여에 의한 TGI 는 66 ％ 였다. 한편, CDH6-ADC (1) 과 니라파립의 병용 투여에서는, 니라파립의 단제 투여보다 유의하게 우수한 종양 증식 억제 효과가 확인되었다 (P = 0.0025). 또, CDH6-ADC (1) 의 단제 투여보다 종양 증식 억제율은 높아 (TGI, 76 ％), 강한 병용 효과가 확인되었다.
CDH6-ADC (1) 과 벨리파립의 병용 결과를 도 36 에 나타낸다. 벨리파립 단제 투여에 의한 TGI 는 4.4 ％ 였다. CDH6-ADC (1) 의 단제 투여에 의한 TGI 는 66 ％ 였다. 한편, CDH6-ADC (1) 과 벨리파립의 병용 투여에서는, 벨리파립의 단제 투여보다 유의하게 우수한 종양 증식 억제 효과가 확인되었다 (P = 0.0013). 또, CDH6-ADC (1) 의 단제 투여보다 종양 증식 억제율은 높아 (TGI, 82 ％), 강한 병용 효과가 확인되었다.
CDH6-ADC (1) 과 올라파립의 병용 결과를 도 37 에 나타낸다. 올라파립 단제 투여에 의한 TGI 는 10 ％ 였다. CDH6-ADC (1) 의 단제 투여에 의한 TGI 는 66 ％ 였다. 한편, CDH6-ADC (1) 과 올라파립의 병용 투여에서는, 올라파립의 단제 투여보다 유의하게 우수한 종양 증식 억제 효과가 확인되었다 (P = 0.0025). 또, CDH6-ADC (1) 의 단제 투여보다 종양 증식 억제율은 높아 (TGI, 79 ％), 강한 병용 효과가 확인되었다.
서열표 프리텍스트
서열 번호 1 : 항 HER2 항체 중사슬의 아미노산 서열
서열 번호 2 : 항 HER2 항체 경사슬의 아미노산 서열
서열 번호 3 : 항 HER3 항체 중사슬의 아미노산 서열
서열 번호 4 : 항 HER3 항체 경사슬의 아미노산 서열
서열 번호 5 : 항 TROP2 항체 중사슬의 아미노산 서열
서열 번호 6 : 항 TROP2 항체 경사슬의 아미노산 서열
서열 번호 7 : 항 B7-H3 항체 중사슬의 아미노산 서열
서열 번호 8 : 항 B7-H3 항체 경사슬의 아미노산 서열
서열 번호 9 : 항 GPR20 항체 중사슬의 아미노산 서열
서열 번호 10 : 항 GPR20 항체 경사슬의 아미노산 서열
서열 번호 11 : 항 CDH6 항체 중사슬의 아미노산 서열
서열 번호 12 : 항 CDH6 항체 경사슬의 아미노산 서열
SEQUENCE LISTING <110> DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED <120> COMBINATION OF ANTIBODY-DRUG CONJUGATE WITH PARP INHIBITOR <130> DSFP1931WO <150> JP2018-231948 <151> 2018-12-11 <160> 12 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain of anti-HER2 antibody <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys 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Leu Ser Ser Pro Val 210 215 220 Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 <210> 9 <211> 472 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain of anti-GPR20 antibody <400> 9 Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp 1 5 10 15 Val Leu Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys 20 25 30 Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe 35 40 45 Thr Ser Tyr Tyr Ile Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu 50 55 60 Lys Tyr Met Gly Phe Ile Asn Pro Gly Ser Gly His Thr Asn Tyr Asn 65 70 75 80 Glu Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser 85 90 95 Thr Ala Thr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val 100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ala Gly Gly Phe Leu Arg Ile Ile Thr Lys 115 120 125 Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 130 135 140 Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr 145 150 155 160 Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro 165 170 175 Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val 180 185 190 His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser 195 200 205 Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile 210 215 220 Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val 225 230 235 240 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 245 250 255 Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 260 265 270 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 275 280 285 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 290 295 300 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 305 310 315 320 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 325 330 335 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 340 345 350 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 355 360 365 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr 370 375 380 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 385 390 395 400 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 405 410 415 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 420 425 430 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 435 440 445 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 450 455 460 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 <210> 10 <211> 234 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain of anti-GPR20 antibody <400> 10 Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser 1 5 10 15 Gly Ala Tyr Gly Asp Thr Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser 20 25 30 Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser 35 40 45 Val Ser Thr Tyr Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Gln Pro 50 55 60 Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Gly Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser 65 70 75 80 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 85 90 95 Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Asn 100 105 110 Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 115 120 125 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 130 135 140 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 145 150 155 160 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 165 170 175 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 180 185 190 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 195 200 205 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 210 215 220 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 <210> 11 <211> 471 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain of anti-CDH6 antibody <400> 11 Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp 1 5 10 15 Val Leu Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys 20 25 30 Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe 35 40 45 Thr Arg Asn Phe Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Met Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Glu Tyr Ala 65 70 75 80 Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser 85 90 95 Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val 100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Val Tyr Gly Gly Phe Ala Gly Gly Tyr Phe 115 120 125 Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 130 135 140 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 145 150 155 160 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 165 170 175 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 180 185 190 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 195 200 205 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 210 215 220 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu 225 230 235 240 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 245 250 255 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 260 265 270 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 275 280 285 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 290 295 300 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 305 310 315 320 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 325 330 335 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 340 345 350 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 355 360 365 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 370 375 380 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 385 390 395 400 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 405 410 415 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 420 425 430 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 435 440 445 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 450 455 460 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 <210> 12 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain of anti-CDH6 antibody <400> 12 Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser 1 5 10 15 Gly Ala Tyr Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser 20 25 30 Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn 35 40 45 Ile Tyr Lys Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 50 55 60 Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Asn Thr Leu Gln Thr Gly Val Pro Ser 65 70 75 80 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 85 90 95 Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Tyr 100 105 110 Ser Gly Trp Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr 115 120 125 Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu 130 135 140 Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro 145 150 155 160 Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly 165 170 175 Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr 180 185 190 Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His 195 200 205 Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val 210 215 220 Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230

Claims (84)

  1. 항체-약물 컨쥬게이트와, PARP 저해제가, 조합되어 투여되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물로서,
    그 항체-약물 컨쥬게이트는, 식
    Figure pct00033

    (식 중, A 는 항체와의 결합 위치를 나타낸다)
    으로 나타내는 약물 링커와 항체가 티오에테르 결합에 의해 결합한 항체-약물 컨쥬게이트인, 의약 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 HER2 항체, 항 HER3 항체, 항 TROP2 항체, 항 B7-H3 항체, 항 GPR20 항체, 또는 항 CDH6 항체인, 의약 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 HER2 항체인, 의약 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 26 내지 33 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 51 내지 58 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2, 및 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 97 내지 109 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 을 포함하는 중사슬, 그리고, 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 27 내지 32 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1, 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 50 내지 52 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2, 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 89 내지 97 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, 의약 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서,
    항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 120 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역을 포함하는 중사슬, 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 107 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, 의약 조성물.
  6. 제 3 항에 있어서,
    항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, 의약 조성물.
  7. 제 3 항에 있어서,
    항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 449 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 214 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, 의약 조성물.
  8. 제 3 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, 의약 조성물.
  9. 제 2 항에 있어서,
    항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 HER3 항체인, 의약 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    항 HER3 항체가, 서열 번호 3 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 4 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, 의약 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    항 HER3 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, 의약 조성물.
  12. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, 의약 조성물.
  13. 제 2 항에 있어서,
    항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 TROP2 항체인, 의약 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    항 TROP2 항체가, 서열 번호 5 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 470 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 6 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, 의약 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    항 TROP2 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, 의약 조성물.
  16. 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 3.5 내지 4.5 개의 범위인, 의약 조성물.
  17. 제 2 항에 있어서,
    항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 B7-H3 항체인, 의약 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    항 B7-H3 항체가, 서열 번호 7 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 8 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, 의약 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    항 B7-H3 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, 의약 조성물.
  20. 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 3.5 내지 4.5 개의 범위인, 의약 조성물.
  21. 제 2 항에 있어서,
    항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 GPR20 항체인, 의약 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    항 GPR20 항체가, 서열 번호 9 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 472 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 10 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, 의약 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    항 GPR20 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, 의약 조성물.
  24. 제 21 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, 의약 조성물.
  25. 제 2 항에 있어서,
    항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 CDH6 항체인, 의약 조성물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    항 CDH6 항체가, 서열 번호 11 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 12 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, 의약 조성물.
  27. 제 26 항에 있어서,
    항 CDH6 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, 의약 조성물.
  28. 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, 의약 조성물.
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    PARP 저해제가, 올라파립, 루카파립, 니라파립, 탈라조파립, 혹은 벨리파립, 또는 그들의 약리상 허용되는 염인, 의약 조성물.
  30. 제 29 항에 있어서,
    PARP 저해제가, 올라파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, 의약 조성물.
  31. 제 29 항에 있어서,
    PARP 저해제가, 루카파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, 의약 조성물.
  32. 제 29 항에 있어서,
    PARP 저해제가, 니라파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, 의약 조성물.
  33. 제 29 항에 있어서,
    PARP 저해제가, 탈라조파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, 의약 조성물.
  34. 제 29 항에 있어서,
    PARP 저해제가, 벨리파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, 의약 조성물.
  35. 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체-약물 컨쥬게이트와 PARP 저해제가, 각각 다른 제제에 유효 성분으로서 함유되어, 동시에 또는 상이한 시간에 투여되는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물.
  36. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    유방암, 위암, 대장암, 폐암, 식도암, 두경부암, 위식도접합부선암, 담도암, 파제트병, 췌장암, 난소암, 방광암, 전립선암, 자궁암육종, 소화관간질종양, 신장암, 및 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치료를 위한, 의약 조성물.
  37. 제 36 항에 있어서,
    유방암의 치료를 위한, 의약 조성물.
  38. 제 37 항에 있어서,
    HER2 저발현 유방암의 치료를 위한, 의약 조성물.
  39. 제 36 항에 있어서,
    위암의 치료를 위한, 의약 조성물.
  40. 제 36 항에 있어서,
    난소암의 치료를 위한, 의약 조성물.
  41. 제 36 항에 있어서,
    폐암의 치료를 위한, 의약 조성물.
  42. 제 36 항에 있어서,
    췌장암의 치료를 위한, 의약 조성물.
  43. 항체-약물 컨쥬게이트와, PARP 저해제가, 조합되어 투여되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물로서,
    그 항체-약물 컨쥬게이트는, 식
    Figure pct00034

    (식 중, 약물 링커는 항체와 티오에테르 결합에 의해 결합되어 있고, n 은 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수를 나타낸다)
    으로 나타내는 항체-약물 컨쥬게이트인, 의약 조성물.
  44. 제 43 항에 있어서,
    항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 HER2 항체, 항 HER3 항체, 항 TROP2 항체, 항 B7-H3 항체, 항 GPR20 항체, 또는 항 CDH6 항체인, 의약 조성물.
  45. 제 44 항에 있어서,
    항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 HER2 항체인, 의약 조성물.
  46. 제 45 항에 있어서,
    항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 26 내지 33 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH1, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 51 내지 58 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH2, 및 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 97 내지 109 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRH3 을 포함하는 중사슬, 그리고, 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 27 내지 32 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL1, 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 50 내지 52 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL2, 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 89 내지 97 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 CDRL3 을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, 의약 조성물.
  47. 제 45 항에 있어서,
    항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 120 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 가변 영역을 포함하는 중사슬, 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 107 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬 가변 영역을 포함하는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, 의약 조성물.
  48. 제 45 항에 있어서,
    항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, 의약 조성물.
  49. 제 45 항에 있어서,
    항 HER2 항체가, 서열 번호 1 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 449 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 2 에 있어서 아미노산 번호 1 내지 214 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, 의약 조성물.
  50. 제 45 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, 의약 조성물.
  51. 제 44 항에 있어서,
    항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 HER3 항체인, 의약 조성물.
  52. 제 51 항에 있어서,
    항 HER3 항체가, 서열 번호 3 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 4 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, 의약 조성물.
  53. 제 52 항에 있어서,
    항 HER3 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, 의약 조성물.
  54. 제 51 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, 의약 조성물.
  55. 제 44 항에 있어서,
    항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 TROP2 항체인, 의약 조성물.
  56. 제 55 항에 있어서,
    항 TROP2 항체가, 서열 번호 5 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 470 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 6 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, 의약 조성물.
  57. 제 56 항에 있어서,
    항 TROP2 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, 의약 조성물.
  58. 제 55 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 3.5 내지 4.5 개의 범위인, 의약 조성물.
  59. 제 44 항에 있어서,
    항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 B7-H3 항체인, 의약 조성물.
  60. 제 59 항에 있어서,
    항 B7-H3 항체가, 서열 번호 7 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 8 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, 의약 조성물.
  61. 제 60 항에 있어서,
    항 B7-H3 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, 의약 조성물.
  62. 제 59 항 내지 제 61 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 3.5 내지 4.5 개의 범위인, 의약 조성물.
  63. 제 44 항에 있어서,
    항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 GPR20 항체인, 의약 조성물.
  64. 제 63 항에 있어서,
    항 GPR20 항체가, 서열 번호 9 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 472 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 10 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 234 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, 의약 조성물.
  65. 제 64 항에 있어서,
    항 GPR20 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, 의약 조성물.
  66. 제 63 항 내지 제 65 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, 의약 조성물.
  67. 제 44 항에 있어서,
    항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 항체가, 항 CDH6 항체인, 의약 조성물.
  68. 제 67 항에 있어서,
    항 CDH6 항체가, 서열 번호 11 에 있어서 아미노산 번호 20 내지 471 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 중사슬 및 서열 번호 12 에 있어서 아미노산 번호 21 내지 233 에 기재된 아미노산 서열로 이루어지는 경사슬을 포함하여 이루어지는 항체인, 의약 조성물.
  69. 제 68 항에 있어서,
    항 CDH6 항체의, 중사슬 카르복실 말단의 리신 잔기가 결실되어 있는, 의약 조성물.
  70. 제 67 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체-약물 컨쥬게이트에 있어서의 1 항체당 약물 링커의 평균 결합수가 7 내지 8 개의 범위인, 의약 조성물.
  71. 제 43 항 내지 제 70 항 중 어느 한 항에 있어서,
    PARP 저해제가, 올라파립, 루카파립, 니라파립, 탈라조파립, 혹은 벨리파립, 또는 그들의 약리상 허용되는 염인, 의약 조성물.
  72. 제 71 항에 있어서,
    PARP 저해제가, 올라파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, 의약 조성물.
  73. 제 71 항에 있어서,
    PARP 저해제가, 루카파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, 의약 조성물.
  74. 제 71 항에 있어서,
    PARP 저해제가, 니라파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, 의약 조성물.
  75. 제 71 항에 있어서,
    PARP 저해제가, 탈라조파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, 의약 조성물.
  76. 제 71 항에 있어서,
    PARP 저해제가, 벨리파립, 또는 그 약리상 허용되는 염인, 의약 조성물.
  77. 제 43 항 내지 제 76 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체-약물 컨쥬게이트와 PARP 저해제가, 각각 다른 제제에 유효 성분으로서 함유되어, 동시에 또는 상이한 시간에 투여되는 것을 특징으로 하는, 의약 조성물.
  78. 제 43 항 내지 제 77 항 중 어느 한 항에 있어서,
    유방암, 위암, 대장암, 폐암, 식도암, 두경부암, 위식도접합부선암, 담도암, 파제트병, 췌장암, 난소암, 방광암, 전립선암, 자궁암육종, 소화관간질종양, 신장암, 및 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치료를 위한, 의약 조성물.
  79. 제 78 항에 있어서,
    유방암의 치료를 위한, 의약 조성물.
  80. 제 79 항에 있어서,
    HER2 저발현 유방암의 치료를 위한, 의약 조성물.
  81. 제 78 항에 있어서,
    위암의 치료를 위한, 의약 조성물.
  82. 제 78 항에 있어서,
    난소암의 치료를 위한, 의약 조성물.
  83. 제 78 항에 있어서,
    폐암의 치료를 위한, 의약 조성물.
  84. 제 78 항에 있어서,
    췌장암의 치료를 위한, 의약 조성물.
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