KR20210100143A - 이미다조[1,2-b]피리다진 il-17a 억제제 - Google Patents

이미다조[1,2-b]피리다진 il-17a 억제제 Download PDF

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윌리엄 글렌 할로웨이
스펜서 브라이언 존스
아담 마크 레빈슨
찰스 윌리스 3세 루가
마이클 엔리코 리쳇
브라이언 모건 왓슨
마이클 에드워드 우드만
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일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 IL-17A 억제제로서의 화학식 II의 특정 디플루오로시클로헥실-이미다조피리다지닐-이미다졸리디논 화합물, 그의 제약 조성물, 및 건선, 류마티스 관절염 또는 다발성 경화증의 특정 증상을 치료하기 위해 화학식 II의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

이미다조[1,2-B]피리다진 IL-17A 억제제
본 발명은 특정 디플루오로시클로헥실-이미다조피리다지닐-이미다졸리디논 화합물, 그의 제약 조성물, 및 건선, 척추관절염, 류마티스 관절염 및 다발성 경화증의 치료에서의 그의 사용 방법을 제공한다.
면역학적 기능은 항상성의 유지 및 질환에 대한 효과적인 반응에 중요하고, 비정상적 면역 반응은 자가면역 질환의 병리생리상태에 대한 확립된 기여자이다. 특정 질환 상태에서, 이들 비정상적 자가면역 반응에 기여하는 중요한 경로 중 일부는 치료적 개입을 위한 효과적인 접근법인 것으로 밝혀졌다. 하나의 최근의 예는 인터류킨 (IL)-17 억제제의 개발이다. IL-17A는 만성 염증에서 핵심적인 역할을 하고 조직 손상의 주요 구동인자인 염증유발 시토카인으로서 널리 확립되어 있다. IL-17A는 병원체에 대한 정상 면역 및 염증 반응을 유도하지만, 또한 건선, 척추관절염, 류마티스 관절염 및 다발성 경화증을 비롯한 만성 자가면역 질환에 기여할 수 있다.
IL-17 패밀리는 6종의 시토카인 (IL-17A 내지 IL-17F)으로 이루어진다. IL-17 수용체 (IL-17R)는 IL-17RA 및 IL-17RC 서브유닛에 의해 형성된 이종이량체를 지칭한다. IL-17A는 IL-17R을 통해 신호를 전달하는 동종이량체 또는 이종이량체로서 작용할 수 있는 Th17 세포로부터 분비되는 주요 병리학적 시토카인이다. (Isono, F., et al., Inhibiting RORgt/Th17 axis for autoimmune disorders, Drug Discovery Today (2014) Vol. 19(8) 1205-1211). 피부 및 관절 내에서, IL-17A는 각질세포, 내피 세포, 섬유모세포, 파골세포, 연골세포, 및 골모세포를 포함한 세포 표적에 작용하여, 다양한 항미생물 펩티드, 케모카인, 및 염증유발 및 증식성 시토카인의 생산을 자극하고, 이는 다시 조직 염증 및 골 재형성을 촉진한다. 건선성 질환의 발병기전에 대한 IL-23/IL-17A 축의 결정적인 중요성은 이들 시토카인을 표적화하는 많은 새로운 생물학적 치료를 발생시켰다. 이들 생물제제는 중등도 내지 중증 건선 및 건선성 관절염을 갖는 환자에서 피부 및 관절 증상을 극적으로 개선시킨다.
현재 중등도 내지 중증 건선에 대한 고도로 효과적인 경구로 투여되는 치료는 존재하지 않는다. 소분자 IL-17A 억제제는 건선 및/또는 다른 IL-17A-의존성 질환, 예컨대 건선성 관절염에 대해 항-IL-17A 항체와 대등한 효능을 제공할 수 있다. IL-17A의 억제는 일부 경우에 기회 감염에 대한 감수성을 증가시킬 수 있지만, 상대적으로 짧은 반감기를 갖는 경구로 이용가능한 소분자 억제제는 이러한 위험의 관리를 위한 개선된 작용제를 제공할 수 있다. 경구 작용제는 환자가 약물 복용을 멈추고, 신체로부터 억제제를 신속하게 제거할 수 있게 하여, 감염에 반응하는 능력의 보다 신속한 회복을 가능하게 할 수 있다. 또한, 항-IL-17A 항체에 대한 항-약물 항체가 일부 환자에서 발생할 수 있고, 이는 시간 경과에 따라 IL-17A에 대해 지시된 항체의 효능을 감소시킬 수 있다. 이러한 불활성화 경로는 소분자 IL-17A 억제제에 대해 작동하지 않을 것이다.
WO 2014/066726은 IL-17 활성의 조정제로서의 특정 화합물 및 의학적 상태, 예컨대 염증성 질환 및 다른 IL-17-연관 장애의 치료에서의 그의 용도를 언급한다.
IL-17-매개 질환에 대한 개선된 및/또는 경구로 이용가능한 치료를 제공하기 위한 소분자 IL-17A 억제제에 대한 필요가 남아있다. 본 발명은 IL-17A의 억제제이고, 예를 들어 IL-17A의 강력한 억제 및 경구 생체이용률과 같은 약리학적 특성의 유리한 조합을 입증하는 특정 신규 화합물을 제공한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 건선, 류마티스 관절염 및 다발성 경화증의 치료에 유용한 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 이러한 장애에 대한 대체 치료를 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물은 특정 환자에 대한 효능, 안전성, 및/또는 내약성의 개선된 조합을 갖는 IL-17A의 억제제를 제공할 수 있다.
본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며:
Figure pct00001
여기서:
X는 CH 또는 N이고;
R1은 -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -CH2CHF2,
-CH2CH2F, -CF(CH3)2, -CF2CH3, -OCH3,
Figure pct00002
이고;
R2는 -H 또는 -CH2OCH3이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며:
Figure pct00003
여기서:
X는 CH 또는 N이고,
R1은 -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -CH2CHF2,
-CH2CH2F, -CF(CH3)2, -CF2CH3, -OCH3,
Figure pct00004
이다.
화학식 I의 특정한 화합물은 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며,
Figure pct00005
이는 또한 N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드로도 명명될 수 있다.
화학식 I의 특정한 화합물은 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며,
Figure pct00006
이는 또한 4-시클로프로필-N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드로도 명명될 수 있다.
화학식 II의 특정한 화합물은 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며,
Figure pct00007
이는 또한 N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[(1S)-2-메톡시-1-[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드로도 명명될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I 및/또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
하기 특정한 실시양태는 화학식 II의 화합물 및/또는 염이다.
본 발명은 X가 CH인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
본 발명은 X가 N인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R2가 -CH2OCH3인 화학식 II의 화합물을 제공한다.
하기 특정한 실시양태는 화학식 I의 화합물 및/또는 염이다.
본 발명은 X가 CH인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 X가 N인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 3-시클로프로필-N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]이속사졸-4-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-(디플루오로메틸)이속사졸-4-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 4-시클로프로필-N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-(트리플루오로메틸)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-(디플루오로메틸)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가로, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
3-시클로프로필-N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]이속사졸-4-카르복스아미드;
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-에틸-이속사졸-4-카르복스아미드;
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-메틸-이속사졸-4-카르복스아미드;
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-(디플루오로메틸)이속사졸-4-카르복스아미드;
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-(1,1-디플루오로에틸)이속사졸-4-카르복스아미드;
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-(플루오로메틸)이속사졸-4-카르복스아미드;
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-(2,2-디플루오로에틸)이속사졸-4-카르복스아미드;
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-(2-플루오로에틸)이속사졸-4-카르복스아미드;
3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]이속사졸-4-카르복스아미드;
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-카르복스아미드;
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-(1-플루오로시클로프로필)이속사졸-4-카르복스아미드;
3-[시클로프로필(디플루오로)메틸]-N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]이속사졸-4-카르복스아미드;
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-(1-메틸시클로프로필)이속사졸-4-카르복스아미드;
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-(1-플루오로-1-메틸-에틸)이속사졸-4-카르복스아미드;
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-이소프로필-이속사졸-4-카르복스아미드;
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-에틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드;
4-이소프로필-N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드;
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-메톡시-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드;
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드;
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드;
4-시클로프로필-N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[(1S)-2-메톡시-1-[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드;
3-시클로프로필-N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[(1S)-2-메톡시-1-[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]이속사졸-4-카르복스아미드;
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[(1S)-2-메톡시-1-[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-(디플루오로메틸)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드; 및
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[(1S)-2-메톡시-1-[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-(트리플루오로메틸)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드,
또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가로, 본 발명은 직전의 상기 목록의 특정한 실시양태 중 하나의 화합물 및/또는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 IL-17A의 강력한 억제제이며, 그를 필요로 하는 환자에게 투여 시, 이는 생물학적 IL-17A 신호전달 길항제, 예컨대 IL-17 항체와 연관된 특정 문제를 피하면서 치료 이익을 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 특정 면역학적으로-매개된 증상의 완화를 포함하여, 과도한 IL-17A 매개된 신호전달이 소정의 역할을 하는 상태, 예컨대 건선, 류마티스 관절염, 척추관절염 및 다발성 경화증의 치료에 유용한 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 또한 건선, 류마티스 관절염, 척추관절염, 다발성 경화증, 건선성 관절염, 축성 척추관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 전신 홍반성 루푸스, 수장족저 농포증 (PPP), 아토피성 피부염, 천식, 및 COPD에서 질환 증상을 개선시키는데 유용한 것으로 여겨진다.
추가로, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 I 및/또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 Ia 및/또는 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I 및/또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명의 이러한 실시양태는 화학식 I 및/또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함하는, 건선을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I 및/또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함하는, 류마티스 관절염을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I 및/또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함하는, 다발성 경화증을 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 건선, 류마티스 관절염, 척추관절염, 다발성 경화증, 건선성 관절염, 축성 척추관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 전신 홍반성 루푸스, 수장족저 농포증 (PPP), 아토피성 피부염, 천식, 및/또는 COPD로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I 및/또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 건선의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I 및/또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 건선을 치료하는 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I 및/또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염을 치료하는 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 다발성 경화증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I 및/또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증을 치료하는 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 척추관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I 및/또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 척추관절염을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 건선의 치료에 사용하기 위한 화학식 I 및/또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료에 사용하기 위한 화학식 I 및/또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은 다발성 경화증을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I 및/또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은 척추관절염을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I 및/또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은 건선, 류마티스 관절염, 척추관절염, 다발성 경화증, 건선성 관절염, 축성 척추관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 전신 홍반성 루푸스, 수장족저 농포증 (PPP), 아토피성 피부염, 천식, 및/또는 COPD로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I 및/또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 건선의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I 및/또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I 및/또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 다발성 경화증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I 및/또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 척추관절염의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I 및/또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 염은 통상적으로 활성 성분으로서 화학식 I 및/또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여된다. 이들 조성물은 경구, 설하, 비강, 피하, 정맥내, 및 근육내를 비롯한 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 이러한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (University of the Sciences in Philadelphia, ed., 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins Co., 2005)]을 참조한다.
화학식 I 및/또는 Ia 및/또는 Ib 및/또는 II 및/또는 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제제화되며, 각각의 투여량은 약 0.5 내지 약 800 mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 적어도 1종의 적합한 제약상 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제와 함께 함유한다. 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응, 및 환자 증상의 중증도를 비롯한 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 본 발명의 제약 조성물에서와 같이, 만성 투여에 의해 건선, 류마티스 관절염 및/또는 다발성 경화증을 치료하는데 사용될 것으로 고려된다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 포유동물, 바람직하게는 인간을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "치료", "치료하는", 또는 "완화시키는"은 기존 장애의 진행의 둔화, 중단, 중지, 제어, 또는 정지 및/또는 그의 증상의 감소일 수 있는 모든 과정을 지칭하는 것으로 의도되지만, 반드시 모든 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니다. 본원에 사용된 용어 화학식 I 및/또는 Ia 및/또는 II 및/또는 IIa의 화합물의 "유효량"은 환자에서 IL-17A 매개 반응을 억제하는데 효과적인 투여량인 양을 지칭한다. 바람직한 "유효량"은 비치료된 경우의 환자와 비교하여 환자에서 중등도 내지 중증 건선의 징후 및 증상을 치료 또는 제거할 수 있는 양으로서 결정된다. 화학식 I 및/또는 II의 화합물의 유효량 또는 유효 용량을 결정하는데 있어서, 투여될 화합물 및 그의 특정한 제제; 환자 크기, 연령, 및 전반적 건강; 장애의 침범 정도 또는 중증도; 개별 환자의 반응; 투여 방식; 및 다른 관련 상황을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 인자가 고려된다.
"제약상 허용되는 염들" 또는 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성인 무기 및 유기 염 또는 염들을 지칭한다. 통상의 기술자는 본 발명의 화합물이 염을 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명의 화합물은 염기성 헤테로사이클을 함유하고, 따라서 다수의 무기 및 유기 산 중 임의의 것과 반응하여 제약상 허용되는 산 부가염을 형성한다. 이러한 제약상 허용되는 산 부가염 및 이를 제조하는 통상의 방법론은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2008); S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 66, No. 1, January 1977]을 참조한다.
특정 약어는 하기와 같이 정의된다: "CDI"는 1,1'-카르보닐디이미다졸을 지칭하고; "DAST"는 디에틸아미노황 트리플루오라이드를 지칭하고; "DBU"는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔을 지칭하고; "DCC"는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드를 지칭하고; "DCE"는 디클로로에탄을 지칭하고; "DCM"은 디클로로메탄을 지칭하고; "DIC"는 1,3-디이소프로필카르보디이미드를 지칭하고; "DIEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 지칭하고; "DMAP"는 4-디메틸아미노피리딘을 지칭하고; "DMSO"는 디메틸 술폭시드를 지칭하고; "DTBPF"는 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센을 지칭하고; "EDCI"는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 지칭하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 지칭하고; "EtOH"는 에탄올 및 에틸 알콜을 지칭하고; "HATU"는 (디메틸아미노)-N,N-디메틸(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메탄이미늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭하고; "HBTU"는 (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)-N,N-디메틸메탄이미늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭하고; "HEPES"는 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산을 지칭하고; "HOAt"는 1-히드록시-7-아조벤조트리아졸을 지칭하고; "HOBt"는 1-히드록실벤조트리아졸 수화물을 지칭하고; "IL-17A"는 인터류킨 17A를 지칭하고; "IPA"는 이소프로판올 및 이소프로필 알콜을 지칭하고; "LDA"는 리튬 디이소프로필아미드를 지칭하고; "MeOH"는 메탄올 및 메틸 알콜을 지칭하고; "MTBE"는 메틸 tert-부틸 에테르를 지칭하고; "NBS"는 N-브로모숙신이미드를 지칭하고; "NCS"는 N-클로로숙신이미드를 지칭하고; "NMP"는 N-메틸피롤리디논을 지칭하고; "Pd2(dba)3"은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)을 지칭하고; PdCl2(dppf)는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 지칭하고; "PCC"는 피리디늄 클로로크로메이트를 지칭하고; "PyBOP"는 (벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트)를 지칭하고; "PyBrOP"는 브로모(트리-피롤리디닐)포스포늄헥사플루오로포스페이트를 지칭하고; "Rh-COD-[(S)-MaxPhos]-BF4"는 [((R)-tert-부틸메틸포스피노)(디-tert-부틸포스피노)아민](1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트를 지칭하고; "SCX"는 강한 양이온 교환을 지칭하고; "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 지칭하고; "TEA"는 트리에틸아민을 지칭하고; "TFA"는 트리플루오로아세트산을 지칭하고; "THF"는 테트라히드로푸란을 지칭하고; "Xantphos"는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐을 지칭한다.
반응식 1
Figure pct00008
반응식 1, 단계 A에서, 적합한 용매, 예컨대 NMP 중에서 적합한 유기 염기, 예컨대 DBU를 사용하여 화합물 (1)과 화합물 (2) 사이에서 관련 기술분야에 널리 공지된 조건 하에 비티히-호르너 반응을 수행하여 화합물 (3)을 수득할 수 있다. 단계 B는 화합물 (3) 상의 에스테르를 주위 온도에서 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 수성 NaOH로 염기성 가수분해하여 화합물 (4)을 수득하는 것을 도시한다. 화합물 (4)을 수소 분위기 하에 적합한 용매, 예컨대 MeOH 중에서 적절한 촉매, 예컨대 Rh-COD-[(S)-MaxPhos]-BF4를 사용하여 비대칭 수소화하여 화합물 (5)을 수득하는 것이 단계 C에 제시된다. tert-부틸아세테이트를 -78℃에서 용매, 예컨대 THF 중에서 적합한 유기리튬 시약, 예컨대 LDA로 처리하고, 또한 -78℃에서 THF 중에서 CDI 활성화된 화합물 (5)에 첨가하여 단계 D에 도시된 바와 같이 화합물 (6)을 형성한다. 단계 E는 화합물 (6)을 적합한 용매, 예컨대 MeOH 중에서 적합한 유기 염기, 예컨대 2,6-디메틸피리딘을 사용하여 적절한 브로민화제, 예컨대 NBS에 의해 브로민화하는 것을 보여준다. 브로민화 후에, 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 적합한 산, 예컨대 TFA를 사용하여 탈카르복실화를 수행하여 화합물 (7)을 수득한다.
반응식 2
Figure pct00009
반응식 2, 단계 A는 화합물 (8)에 대해 관련 기술분야에 널리 공지된 다킨-웨스트 반응을 수행하여 대략 0℃에서 적합한 용매, 예컨대 아세톤 중에서 트리플루오로아세트산 무수물의 사용을 통해 화합물 (9)을 형성하는 것을 도시한다. 단계 B는 화합물 (9)을 주위 온도에서 물로 가수분해하여 화합물 (10)을 수득하는 것을 도시한다. 화합물 (10)을 105℃에서 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 아민, 예컨대 (1S)-1-페닐에탄아민으로 처리하여 단계 C에 제시된 바와 같이 화합물 (11)을 수득한다. 단계 D에서, 화합물 (11)에 대해 수소 분위기 하에 적합한 용매, 예컨대 t-아밀 알콜 중에서 적절한 촉매, 예컨대 Rh-COD-[(S)-MaxPhos]-BF4를 사용하여 비대칭 수소화를 수행하여 화합물 (12)을 수득할 수 있다. 화합물 (12)을 적합한 용매계, 예컨대 디옥산 및 물 중에서 95℃에서 HCl을 사용하여 탈보호하여 화합물 (13)을 수득하는 것이 단계 E에 도시되어 있다.
반응식 3
Figure pct00010
반응식 3, 단계 A는 용매 예컨대 DCM 중에서 적합한 산화제 예컨대 데스-마르틴 퍼아이오디난 또는 PCC를 사용하여 관련 기술분야에 널리 확립된 조건을 통해 화합물 (14)을 산화시키고 옥심 형성하여 중간체 알데히드를 수득한 다음, 이를 적합한 염기 / 용매계 예컨대 물 및 MeOH 중 중탄산나트륨 및 DCM 또는 중탄산칼륨 중에서 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜 화합물 (15)을 수득하는 것을 도시한다. 단계 B는 화합물 (15)을 먼저 적합한 용매, 예컨대 DCM 또는 클로로포름 중에서 적합한 할로겐화제, 예컨대 NBS 또는 NCS로 처리하여 할로겐화된 중간체를 수득할 수 있고, 이어서 이를 적합한 용매, 예컨대 DCM 또는 클로로포름 중에서 적합한 유기 염기, 예컨대 TEA를 사용하여 에틸 (E)-3-(디메틸아미노)프로프-2-에노에이트로 처리하여 고리화된 화합물 (16)을 수득할 수 있는 원 포트 변환을 보여준다. 단계 C는 화합물 (16) 상의 에스테르를 용매, 예컨대 THF, MeOH, 및 물의 적합한 용매 조합물 중에서 적합한 염기, 예컨대 수성 NaOH를 사용하여 염기성 가수분해하여 화합물 (17)을 수득하는 것을 도시한다.
반응식 4
Figure pct00011
반응식 4, 단계 A는 화합물 (18)을 -78℃에서 용매 예컨대 디에틸 에테르 중에서 적합한 환원제 예컨대 수소화알루미늄리튬을 사용하여 부분 환원시켜 화합물 (19)을 수득하는 것을 도시한다. 단계 B에서, 화합물 (19)을 대략 0℃에서 용매, 예컨대 물 중 히드록실아민 히드로클로라이드 및 적합한 염기, 예컨대 중탄산나트륨에 첨가하여 옥심, 화합물 (20)을 형성할 수 있다. 단계 C에서 화합물 (20)을 화합물 (21)로 변환시키는 것은 반응식 3, 단계 B에서의 것과 본질적으로 유사하다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 단계 D에서 화합물 (21)을 대략 0℃의 온도에서 용매, 예컨대 디에틸 에테르 중에서 적합한 환원제, 예컨대 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 사용하여 환원시켜 화합물 (22)을 수득하는 것을 인식할 것이다. 단계 E는 화합물 (22)을 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 아세톤 중에서 적합한 산화제, 예컨대 삼산화크로뮴과 황산 및 물을 사용하여 산화시켜 화합물 (23)을 수득하는 것을 보여준다.
반응식 5
Figure pct00012
반응식 5, 단계 A는 반응식 3, 단계 A에서의 것과 본질적으로 유사한, 단계 A에서의 화합물 (24)의 화합물 (25)로의 변환을 보여준다. 단계 B에서의 화합물 (25)의 화합물 (26)로의 변환은 반응식 3, 단계 B에서의 것과 본질적으로 유사하다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 단계 C에 제시된 바와 같이 적합한 용매, 예컨대 EtOH 중에서 적합한 산, 예컨대 MeOH 중 HCl을 사용하여 화합물 (26)을 화합물 (27)로 탈보호하는 것을 인식할 것이다. 단계 D는 용매, 예컨대 DCM 중에서 적합한 산화제, 예컨대 데스-마르틴 퍼아이오디난을 사용하여 화합물 (27)을 산화시켜 화합물 (28)을 수득하는 것을 도시한다. 화합물 (28)의 플루오린화는 단계 E에 도시되어 있고, 이는 적합한 플루오린화제, 예컨대 DAST와 함께 적합한 유기 용매, 예컨대 DCM을 사용하여 대략 -25℃에서 수행하여 화합물 (29)을 수득할 수 있다. 단계 F에서 화합물 (29)의 화합물 (30)로의 변환은 반응식 3, 단계 C에서의 것과 본질적으로 유사하다.
반응식 6
Figure pct00013
반응식 6, 단계 A는 0℃에서 용매 예컨대 디에틸 에테르 중에서 적합한 환원제 예컨대 수소화알루미늄리튬을 사용하여 화합물 (31)을 환원시켜 화합물 (32)을 수득하는 것을 도시한다. 단계 B에서의 화합물 (32)의 화합물 (33)로의 변환은 반응식 3, 단계 A에서의 것과 본질적으로 유사하다. 단계 C에서의 화합물 (33)의 화합물 (34)로의 변환은 반응식 3, 단계 B에서의 것과 본질적으로 유사하다. 단계 F에서의 화합물 (34)의 화합물 (35)로의 변환은 반응식 3, 단계 C에서의 것과 본질적으로 유사하다.
반응식 7
Figure pct00014
반응식 7, 단계 A에서는, 화합물 (36)을 사용하여 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨을 사용하여 벤조산을 알킬화시켜 화합물 (37)을 수득한다. 화합물 (37)을 플루오린화하여 화합물 (38)을 수득하는 것은 단계 B에 제시된 바와 같이 적합한 용매 예컨대 DCE 중에서 플루오린화제 예컨대 DAST를 사용하여 수행할 수 있다. 단계 C는 화합물 (38)을 수성 염기 예컨대 NaOH를 사용하여 탈보호하여 화합물 (39)을 수득하는 것을 도시한다. 단계 D에서의 화합물 (39)의 화합물 (40)로의 변환은 반응식 3, 단계 A에서의 것과 본질적으로 유사하다. 단계 E에서의 화합물 (40)의 화합물 (41)로의 변환은 반응식 3, 단계 B에서의 것과 본질적으로 유사하다. 단계 F에서의 화합물 (41)의 화합물 (42)로의 변환은 반응식 3, 단계 C에서의 것과 본질적으로 유사하다.
반응식 8
Figure pct00015
반응식 8, 단계 A는 0℃에서 용매 예컨대 디에틸 에테르 중에서 적합한 환원제 예컨대 수소화알루미늄리튬을 사용하여 화합물 (43)을 환원시켜 화합물 (44)을 수득하는 것을 도시한다. 단계 B에서의 화합물 (44)의 화합물 (45)로의 변환은 반응식 3, 단계 A에서의 것과 본질적으로 유사하다. 단계 C에서의 화합물 (45)의 화합물 (46)로의 변환은 반응식 3, 단계 B에서의 것과 본질적으로 유사하다. 단계 D에서의 화합물 (46)의 화합물 (47)로의 변환은 반응식 3, 단계 C에서의 것과 본질적으로 유사하다.
반응식 9
Figure pct00016
반응식 9, 단계 A는 적합한 용매, 예컨대 아세트산 중에서 화합물 (48)을 수성 질산나트륨과 반응시켜 화합물 (49)을 수득하는 것을 도시한다. 단계 B는 화합물 (49) 및 히드록실아민 히드로클로라이드를 적합한 용매, 예컨대 EtOH 중에서 적절한 염기, 예컨대 아세트산나트륨 또는 적절한 산 용액, 예컨대 디옥산 중 HCl을 사용하여 대략 50-80℃의 온도에서 반응시켜 화합물 (50)을 수득하는 것을 보여준다. 화합물 (50)의 화합물 (51)로의 고리화는 단계 C에 제시된 바와 같이 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 CDI를 사용하여 수행할 수 있다. 화합물 (51)의 가수분해는 단계 D에 도시된 바와 같이 적합한 용매계, 예컨대 THF 및 물 중에서 수성 염기, 예컨대 수산화리튬을 사용하여 수행하여 화합물 (52)을 수득할 수 있다. 대안적으로, 화합물 (51)의 화합물 (52)로의 가수분해는 적절한 용매계, 예컨대 디옥산 및 물 중에서 대략 100℃에서 수성 HCl을 사용하여 수행할 수 있다.
반응식 10
Figure pct00017
반응식 10, 단계 A는 화합물 (53) 및 적합한 아민 용액 예컨대 환류 하에 가열된 EtOH 중 메틸아민과의 아미드 형성으로 화합물 (54)을 수득하는 것을 도시한다. 아질산나트륨을 적합한 용매계 예컨대 아세토니트릴 및 아세트산 중에서 화합물 (54)의 용액 및 HCl 중 염화리튬 용액에 첨가하는 것은 단계 B에 제시된 바와 같이 아미노 기를 화합물 (55)에서 발견되는 클로라이드로 전환되게 할 것이다. 단계 C는 적합한 용매 예컨대 MeOH 중 소듐 메톡시드를 사용하여 화합물 (55)의 염소를 메톡시드로 대체하여 화합물 (56)을 수득하는 것을 도시한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 단계 D에 제시된 바와 같이 화합물 (56)을 적합한 염기 예컨대 DMAP의 존재 하에 적합한 용매 예컨대 DCM 중에서 디-tert-부틸 디카르보네이트로 보호하여 화합물 (57)을 수득하는 것을 인식할 것이다.
반응식 11
Figure pct00018
반응식 11, 단계 A에서, 화합물 (58)에 대해 대략 75℃에서 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 적합한 촉매 및 리간드 조합, 예컨대 Pd2(dba)3 및 DTBPF, 및 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨을 사용하여 아민, 예컨대 t-부틸 카르바메이트와 관련 기술분야에 널리 공지된 조건 하에 부흐발트 커플링을 수행하여 화합물 (59)을 형성할 수 있다. 단계 B는 화합물 (59) 상의 에스테르를 주위 온도에서 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 수성 NaOH로 염기성 가수분해하여 화합물 (60)을 수득하는 것을 도시한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 적합한 클로로포르메이트 예컨대 에틸 클로로포르메이트를 사용한 혼합 무수물의 형성에 이어서 -78℃ 내지 0℃의 온도에서 용매 예컨대 MeOH 중 적합한 환원제 예컨대 수소화붕소나트륨의 첨가를 통해 화합물 (60) 상의 카르복실산을 환원시켜 화합물 (61)을 형성하는 것을 보여주는 단계 C에서의 변환을 인식할 것이다. 단계 D에 제시된 바와 같이 용매 예컨대 DCM 중에서 적합한 산화제 예컨대 데스-마르틴 퍼아이오디난을 사용하여 관련 기술분야에 널리 확립된 조건을 사용하여 화합물 (61)의 산화를 수행함으로써 화합물 (62)을 수득할 수 있다. 화합물 (62)과 화합물 (13) 사이에서 관련 기술분야에 널리 공지된 조건을 사용하여 환원성 아미노화를 수행할 수 있으며, 40℃에서 가열하면서 유기 염기 예컨대 TEA를 사용하는 것에 의해 적합한 용매 예컨대 DCM 중에서 이민이 먼저 형성된다. 생성된 이민을 단계 E에 입증된 바와 같이 주위 온도에서 MeOH 및 아세트산과 함께 적합한 환원제 예컨대 소듐 시아노보로히드라이드를 첨가하여 환원시켜 화합물 (63)을 수득한다. 단계 F에 도시된 바와 같이 적합한 용매 예컨대 THF 중에서 CDI를 사용하여 화합물 (63)을 고리화시켜 화합물 (64)을 수득할 수 있다. 단계 G에서, 화합물 (64)을 관련 기술분야에 널리 공지된 산성 조건 하에, 예컨대 용매 예컨대 메탄올 중에서 1,4-디옥산 중 4 M HCl을 사용하여 50℃에서 탈보호하여 화합물 (65)을 수득할 수 있다.
반응식 12
Figure pct00019
반응식 12, 단계 A는 밀봉된 용기에서 화합물 예컨대 화합물 (65)을 할로케톤 예컨대 화합물 (7)을 사용하여 알킬화하고, 후속해서 80℃로 가열된 적합한 용매 예컨대 THF 중 트리메틸보레이트 및 적합한 유기 염기 예컨대 DIEA를 사용하여 화합물 (66)로 고리화시키는 것을 도시한다. 단계 B는 수소 분위기 하에 적합한 용매, 예컨대 EtOH 중에서 촉매, 예컨대 10% Pd/C를 사용하여 관련 기술분야에 널리 공지된 수소화 조건을 통해 화합물 (66)을 탈보호하여 화합물 (67)을 수득하는 것을 보여준다. 단계 C에서, 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 DMF 중에서 유기 염기, 예컨대 DIEA 및 적합한 커플링제, 예컨대 HATU를 사용하여 화합물 (67) 및 다양한 치환된 헤테로시클릭 카르복실산과 아미드 커플링을 수행하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 카르복실산 및 아민의 반응으로부터 생성되는 아미드 형성을 위한 여러 적절한 방법이 존재한다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 유기 염기 예컨대 DIEA 또는 TEA의 존재 또는 부재 하에 커플링 시약의 존재 하에서의 아민 화합물과 적절한 카르복실산의 반응은 단계 4의 화합물을 제공할 수 있다. 커플링 시약은 카르보디이미드, 예컨대 DCC, DIC, EDCI 또는 카르보닐디이미다졸 예컨대 CDI를 포함한다. 아미드 커플링 첨가제, 예컨대 HOBt 및 HOAt를 또한 사용하여 반응을 증진시킬 수 있다. 추가적으로, 비-친핵성 음이온의 우로늄 또는 포스포늄 염, 예컨대 HBTU, PyBOP, 및 PyBrOP가 보다 전통적인 커플링 시약 대신 사용될 수 있다. 첨가제, 예컨대 DMAP를 사용하여 반응을 증진시킬 수 있다. 대안적으로, 화합물 (67)을 염기, 예컨대 TEA 또는 피리딘의 존재 하에 적절한 산 클로라이드를 사용하여 아실화하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 적절한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 화합물 (67)과 활성화된 헤테로시클릭 아미드 사이의 아미드교환을 통해 형성될 수 있다.
반응식 13
Figure pct00020
반응식 13, 단계 A는 적합한 용매, 예컨대 1-메틸-2-피롤리디논 중에서 적합한 염기, 예컨대 피리딘을 사용하여 화합물 (68)을 피발로일 클로라이드로 아실화하여 화합물 (69)을 수득하는 것을 도시한다. 단계 B는 화합물 (69)을 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 120℃에서 1,1-디에톡시-N,N-디메틸-메탄아민과 반응시켜 엔아민 화합물 (70)을 수득하는 것을 보여준다. 단계 C에는, 화합물 (70)을 적합한 용매계, 예컨대 THF 및 물 중에서 과아이오딘산나트륨으로 처리하는 것을 통해 엔아민을 알데히드로 전환시킴으로써 화합물 (71)을 수득하는 것이 도시된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 단계 D에 제시된 바와 같이 화합물 (71)에 적합한 그리냐르 시약을 첨가하여 화합물 (72)을 수득하는 것을 인식할 것이다. 단계 E에서의 화합물 (72)의 화합물 (73)로의 변환은 반응식 11, 단계 D에서의 것과 본질적으로 유사하다. 단계 F에서의 화합물 (73)의 화합물 (74)로의 변환은 반응식 11, 단계 E에서의 것과 본질적으로 유사하다. 단계 G에서의 화합물 (74)의 화합물 (75)로의 변환은 반응식 11, 단계 F에서의 것과 본질적으로 유사하다. 단계 H는 용매 예컨대 MeOH 중에서 적절한 산 예컨대 HCl을 사용하여 화합물 (75)을 산성 탈보호하여 화합물 (76)을 수득하는 것을 도시한다. 단계 I는 화합물 (76)을 화합물 (13)로 알킬화하고, 후속해서 70℃에서 적절한 용매, 예컨대 THF 중에서 적합한 염기, 예컨대 중탄산나트륨을 사용하여 고리화시켜 화합물 (77)을 수득하는 것을 도시한다. 단계 J에서 화합물 (77)의 화합물 (78)로의 탈보호는 반응식 12, 단계 B에서의 것과 본질적으로 유사하며, 단계 J는 또한 상기 조건 하에서의 고리 염소의 손실을 보여준다. 단계 K에 도시된 변환은 용매 예컨대 EtOAc 중에서 적절한 염기 예컨대 TEA와 함께 프로필포스폰산 무수물을 사용하여 화합물 (78) 및 적절한 카르복실산과의 아미드 커플링을 통해 수행하여 화학식 II의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 화학식 II의 화합물은 70℃에서 가열하면서 용매, 예컨대 MeOH 중에서 적절한 염기, 예컨대 DMAP를 사용하여 화합물 (78)의 유리 염기를 적절한 에스테르와 반응시키는 것을 통해 형성될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 반응식 12, 단계 C에 기재된 바와 같이 카르복실산 및 아민의 반응으로부터 생성되는 아미드 형성을 위한 여러 적절한 방법이 존재한다는 것을 인식할 것이다.
반응식 14
Figure pct00021
반응식 14, 단계 A는 메탄올 및 과황산암모늄을 사용하여 화합물 (79)을 미니시(Minisci) 히드록시메틸화하여 화합물 (80)을 수득하는 것을 도시한다. 단계 B는 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 p-톨루엔술폰산 무수물 및 적절한 염기, 예컨대 TEA 및 DMAP를 사용하여 화합물 (80)을 토실화하여 화합물 (81)을 수득하는 것을 보여준다. 단계 C는 적절한 용매, 예컨대 DMSO 중에서 적절한 염기, 예컨대 K3PO4를 사용하여 화합물 (81) 상의 토실레이트를 (2S)-3,3,3-트리플루오로프로판-1,2-디아민으로 대체하여 화합물 (82)을 수득하는 것을 도시한다. 화합물 (82)을 용매, 예컨대 DMSO 중에서 CDI로 고리화시켜 화합물 (83)을 수득하는 것은 단계 D에 도시되어 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 단계 E에 제시된 화합물 (83)을 용매, 예컨대 MeOH 중에서 적절한 산, 예컨대 진한 HCl로 산성 탈보호시켜 화합물 (84)을 수득하는 것을 인식할 것이다. 단계 F에서의 화합물 (84)의 화합물 (85)로의 변환은 반응식 13, 단계 I에서의 것과 본질적으로 유사하다. 단계 G에서의 화합물 (85)의 화합물 (86)로의 변환은 반응식 13, 단계 J에서의 것과 본질적으로 유사하다.
반응식 15
Figure pct00022
반응식 15, 단계 A는 적절한 용매계 예컨대 THF 및 헥산 중에서 적절한 염기 예컨대 n-부틸리튬을 사용하여 화합물 (87)을 트리메틸실릴화한 다음 클로로트리메틸실란을 첨가하여 화합물 (88)을 수득하는 것을 도시한다. 단계 B는 용매, 예컨대 DMF 중에서 적절한 시약, 예컨대 NCS를 사용하여 화합물 (88)을 염소화시켜 화합물 (89)을 수득하는 것을 보여준다. 단계 C는 적절한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 아이오딘화나트륨 및 적절한 염기, 예컨대 DIEA를 사용하여 화합물 (89) 상의 알킬염소를 (2S)-3,3,3-트리플루오로프로판-1,2-디아민으로 대체하여 화합물 (82)을 수득하는 것을 도시한다. 단계 D에서 화합물 (82)의 화합물 (83)로의 변환은 반응식 11, 단계 F에서의 것과 본질적으로 유사하다.
제조예 1
메틸-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실리덴)아세테이트
Figure pct00023
반응식 1, 단계 A: 하기 반응을 5회 반복하였다: 메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-디메톡시포스포릴-아세테이트 (882 g, 2.66 mol)를 NMP (1.7 L)를 함유한 플라스크에 15℃에서 첨가하였다. 온도를 15℃ 근처로 유지하면서 DBU (367 g, 2.41 mol)를 교반하면서 적가한 후, 이어서 동일한 온도에서 30분 동안 유지하였다. 4,4-디플루오로시클로헥사논 (340 g, 2.53 mmol)을 NMP (680 mL)에 용해시키고, 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 엔올레이트 용액을 농후한 스트림으로 첨가하였다. 용액을 10-20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 5개의 반응으로부터의 조 반응 혼합물을 합하고, 10-15℃에서 물 (18 L)에 첨가하고, 진공 하에 여과하였다. 필터 케이크를 석유 에테르 (15 L)로 세척하고, 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 15-20℃에서 1,4-디옥산 (8 L)에 용해시키고, 물 (8 L)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 석유 에테르 (15 L)로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 표제 화합물 (3.90 kg, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 340 (M+H).
제조예 2
2-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실리덴)아세트산
Figure pct00024
반응식 1, 단계 B: 하기 절차를 5회 반복하였다: 메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실리덴)아세테이트 (500g, 1.47 mol)를 THF (1.5 L)를 함유한 플라스크에 15℃에서 질소 하에 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 18℃ 미만으로 유지하면서 1.5 M 수성 NaOH (1.47 L)를 적가하였다. 완전히 첨가한 후, 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하면서 25℃로 가열하였다. 5개의 조 반응 혼합물을 합하고, 진공 하에 농축시켜 대부분의 THF를 제거하였다. 생성된 용액을 MTBE (1 x 5 L, 1 x 2.5 L)로 세척하였다. 수성 상을 5 N H2SO4을 사용하여 pH ~1로 조정하고, 15℃에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (1 x 5 L, 1 x 3L, 1 x 2 L)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 (1 x 4 L, 1 x 2 L)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 석유 에테르 (8 L) 중에 현탁시키고, 여과하고, 공기 중에서 건조시켜 표제 화합물 (2.0 kg, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다. 19F NMR (DMSO-d6), δ 95.67.
제조예 3
(2S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)아세트산
Figure pct00025
반응식 1, 단계 C: 하기 절차를 2회 반복하였다: 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실리덴)아세트산 (350 g, 1.08 mol)을 MeOH (1.4 L)를 함유한 5 L 오토클레이브에 15-20℃에서 첨가하고, 용액을 질소로 1시간 동안 포화시켰다. 글로브박스에서, Rh-COD-[(S)-MaxPhos]-BF4 (6.8 g, 10.76 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 수소로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 수소 (100 psi) 하에 30℃에서 22시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 합하고, 진공 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 물 (6 L) 중에 현탁시키고, pH가 ~13에 도달하고 혼합물이 균질해질 때까지 2 N NaOH를 적가하였다. 용액을 MTBE (1 x 3 L, 1 x 2 L)로 세척하였다. 5 N HCl을 사용하여 수용액의 pH를 ~1로 조정하고, 15℃에서 10분 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc (1 x 4 L, 1 x 3 L, 1 x 2 L)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 포화 수성 염화나트륨 (1 x 2 L, 1 x 1 L)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 로듐으로 오염된 표제 화합물 (630 g, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. 이 반-순수 물질을 동일한 반응의 개별 실행으로부터의 추가의 화합물과 합하여 추가로 정제하였다.
하기 절차를 4회 반복하였다: (2S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)아세트산 (266 g, 813 mmol)을 EtOAc (2.66 L)에 첨가한 후, 폴리메르캅탈 다중-분지형 알킬 폴리술피드 프로필 실리카 (62.5 g)를 질소 하에 15-20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 15시간 동안 25℃로 가열하였다. 반응물을 합하고, 규조토를 통해 여과하고, 진공 하에 농축하여 871 ppm 로듐으로 오염된 표제 화합물 (1040 g, 97%, 98% ee)을 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 350 (M+Na). ee 결정을 위한 키랄 SFC 방법: 키랄팩(Chiralpak) AD-3, 3 μM, 0.46 cm ID x 15 cm L, 이동상 A = CO2, 이동상 B = 2-프로판올, 6분에 걸쳐 A 중 10-40% B의 구배 용리 @ 2.5 mL/분, 220 nM 검출 파장. 주요 거울상이성질체는 2.59분에 용리되었고, 부차 거울상이성질체는 2.97분에 용리되었다: 98% ee. 100 mg 샘플을 5 mL 진한 질산 중에 소화시킴으로써 로듐 정량화. 용액을 1000배 희석시키고, ICP-MS을 통해 분석하였다: 871 ppm 로듐.
제조예 4
tert-부틸 (4S)-4-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-옥소-부타노에이트
Figure pct00026
반응식 1, 단계 D: 질소 분위기 하에 둥근 바닥 플라스크에 (2S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)아세트산 (15 g, 48 mmol), THF (400 mL), 및 CDI (7.8 g, 48 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, -78℃로 냉각시켰다. 질소 분위기 하에 분리형 둥근 바닥 플라스크에 THF (150 mL) 및 DIEA (29 mL, 206 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 헥산 중 2.5 M n-부틸리튬의 용액 (82 mL, 210 mmol)을 적가하였다. 10분 후, 용액을 -78℃로 냉각시키고, tert-부틸아세테이트 (27.8 mL, 206 mmol)를 적가하였다. 추가 1시간 후, 엔올레이트 용액을 캐뉼라를 통해 상기 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 -78℃에서 포화 수성 염화암모늄 용액 300 mL로 켄칭하였다. 반응물을 냉각 조로부터 제거하고, 물 1 L로 희석하고, 용매 부피를 감압 하에 300-400 mL로 감소시켰다. 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 1 N HCl (2 x 100 mL), 물 (100 mL), 및 포화 수성 염화나트륨 (100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 및 EtOAc로 용리시켜 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (19.5 g, 95%)을 수득하였다. ES/MS (m/z): 424 (M-H).
제조예 5
벤질 N-[(1S)-3-브로모-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-옥소-프로필]카르바메이트
Figure pct00027
반응식 1, 단계 E: MeOH (80 mL) 중 tert-부틸 (4S)-4-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-옥소-부타노에이트 (19.5 g, 45.8 mmol) 및 2,6-디메틸피리딘 (0.4 mL, 3.44 mmol)의 용액에 NBS (8.0 g, 44.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, -20℃에서 추가로 24시간 동안 보관하였다. 반응물을 EtOAc (600 ml)로 희석한 후, 물 중 포화 염화나트륨의 50% 용액 (3 x 100 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (3 x 100 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 중간체 브로마이드를 수득하였으며, 이를 톨루엔 (230 mL)에 용해시켰다. TFA (25 mL)를 용액에 첨가하고, 이어서 이를 80℃로 가열하였다. 80℃에서 2시간 후, 열을 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 톨루엔 및 EtOAc로 용리시켜 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (10.3 g, 56%)을 수득하였다. ES/MS m/z (79Br/81Br) 404/406 [M+H]+, [α]D 20 = +22.5 ° (C=1.0, CH2Cl2).
제조예 6
2-페닐-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-4H-옥사졸-5-온
Figure pct00028
반응식 2, 단계 A: 2-벤즈아미도아세트산 (200 g, 1.116 mol) 및 아세톤 (1 L)을 4 L 재킷 반응기에 첨가하여 슬러리를 수득하였다. 반응기를 3℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (500 mL, 3.56 mol)을 처음 25 mL는 적가한 후, 반응 온도가 5℃를 결코 초과하지 않도록 보장하면서 저속 스트림으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 23시간 동안 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물 (2 L)의 느린 첨가에 의해 켄칭하였는데, 처음 150 mL를 30분에 걸쳐 첨가하고, 나머지를 추가 40분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물 (1 L)로 헹구고, 20시간 동안 질소 프레스에 두어 표제 화합물 (287 g, 88%)을 자주색 고체로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 258 (M+H).
제조예 7
N-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디히드록시-프로필)벤즈아미드
Figure pct00029
반응식 2, 단계 B: 2-페닐-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-4H-옥사졸-5-온 (252 g, 980 mmol)을 오버헤드 교반기가 구비된 4 L 플라스크에 첨가하고, THF (1.6 L) 중에서 슬러리화하였다. 반응 온도를 28℃ 미만으로 유지하면서 15분에 걸쳐 물을 첨가한 후, 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 물 (0.5 L)을 첨가하고, 5 N NaOH를 사용하여 pH를 7.5로 조정하였다. MTBE (500 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (0.5 L), 및 포화 수성 염화나트륨 (200 mL)을 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 (200 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 고체가 침전되기 시작할 때까지 진공 하에 부분적으로 농축시켰다. 헵탄 (0.8 L)을 첨가한 후, 500 mL의 용액이 남을 때까지 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 헵탄 (300 mL)으로 헹구고, 질소 프레스에 1시간 동안 두어 표제 화합물 (203.7 g, 83%)을 황색빛 오렌지색 고체로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 250 (M+H).
제조예 8
N-[(Z)-3,3,3-트리플루오로-2-[[(1S)-1-페닐에틸]아미노]프로프-1-에닐]벤즈아미드
Figure pct00030
반응식 2, 단계 C: N-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디히드록시-프로필)벤즈아미드 (203 g, 814.6 mmol)를 오버헤드 교반 및 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩이 구비된 4 L 플라스크에 질소 하에 첨가하였다. 톨루엔 (2 L)을 첨가하여 슬러리를 생성한 후, (1S)-1-페닐에탄아민 (120 mL, 930 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 7.5시간 동안 교반하면서 105℃로 가열하고, 16시간 동안 22℃로 냉각시켰다. 그 후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 (6 L) 중 20% MTBE로 용리시켜 실리카 겔 [헵탄 (1 L) 중 20% MTBE로 사전 세척됨]에 의해 정제하였다. 용리액을 농축시켜 조 생성물 (204 g)을 수득한 후, 이를 EtOH (1 L)에 용해시키고, 용액이 탁해질 때까지 물 (410 mL)을 적가하였다. 시드 결정 (200 mg)을 첨가하고, 이어서 물 (290 mL)을 적가하였다. 이 탁한 용액을 10℃로 냉각시키고, 물 (50 mL)을 적가한 후, 용액을 10분 동안 5℃로 냉각시켜 생성물을 추가로 결정화하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (500 mL) 중 10% EtOH로 헹구고, 물 (50 mL)로 헹구었다. 고체를 질소 프레스 상에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (172 g, 63%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 335 (M+H).
제조예 9
N-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-[[(1S)-1-페닐에틸]아미노]프로필]벤즈아미드
Figure pct00031
반응식 2, 단계 D: 하기 절차를 4회 반복하였다: N-[(Z)-3,3,3-트리플루오로-2-[[(1S)-1-페닐에틸]아미노]프로프-1-에닐]벤즈아미드 (43 g, 128.6 mmol), Rh-COD-[(R)-MaxPhos]-BF4 (700-2000 mg, 1.25-3.57 mmol), 및 t-아밀 알콜 (400 mL)을 글로브 박스 내 600 mL 오버헤드 교반 오토클레이브에 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 밀봉하고 글로브박스로부터 제거하였다. 용기에 수소 (150 psi)를 채우고, 수소 (150 psi)를 채우기 전에 3회 배기시키고, 20-30℃에서 20-31시간 동안 교반하였다. 용기를 글로브박스로 옮기고, 배기시키고, 추가의 Rh-COD-[(R)-MaxPhos]-BF4 (0-1000 mg, 0-1.78 mmol)를 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 글로브박스로부터 제거하고, 수소 (150 psi)를 채우고, 3회 배기시켰다. 용기에 다시 수소 (150 psi)를 채우고 30℃에서 0-43시간 동안 교반하였다. 반응 용기를 배기시키고, 조 반응물을 MeOH (100 mL)로 헹구면서 플라스크로 옮겼다. 조 반응 혼합물을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헵탄 (6 L) 중 35% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔에 의해 정제하여 반순수 물질 (1H NMR에 의한 부분입체이성질체의 94.5:5.5 비율)을 수득하였다. 물질을 헵탄 (1.5 L)에 용해시킨 후, 20분에 걸쳐 80℃로 가열하고, 1시간 동안 22℃로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하여 화합물 144 g을 수득하였다. 여과물을 칼럼으로부터의 불순한 생성물을 함유하는 분획과 합하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물 25 g을 수득하였다. 모든 생성물 로트를 합하고, 헵탄 (1.5 L) 중에 슬러리화하고, 2시간에 걸쳐 80℃로 가열하였다. 열을 80℃에서 30분 동안 유지한 후, 14시간에 걸쳐 4℃/시간으로 천천히 25℃로 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 여과하여 19F NMR에 의해 표제 화합물 (133 g, 77%)을 부분입체이성질체의 98:2 비율로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 337 (M+H). 19F NMR (DMSO-d6) δ 73.1 (주요 부분입체이성질체), 73.6 (부차 부분입체이성질체).
제조예 10
(2S)-3,3,3-트리플루오로프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드
Figure pct00032
반응식 2, 단계 E: N-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-[[(1S)-1-페닐에틸]아미노]프로필]벤즈아미드 (110 g, 327 mmol), 1,4-디옥산 (200 mL), 및 물 (500 mL)을 2 L 플라스크에 첨가하였다. 진한 HCl (12 M, 250 mL)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 72시간 동안 95℃로 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 22℃로 냉각시키고, 톨루엔 (2 x 400 mL)으로 세척하였다. 수용액을 회전 증발기를 통해 n-부틸 알콜 (3 x 600 mL)과 공비 증류시켰다. 결정질 고체를 함유하는 나머지 투명한 황색 모액을 IPA (750 mL)로 희석하고 10℃에서 밤새 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하고, IPA (400 mL)로 헹구고, 50℃ 진공 오븐에서 1시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (63.5 g, 96.6%)을 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 129 (M+H-2HCl).
제조예 11
(1E)-2,2-디플루오로프로판알 옥심
Figure pct00033
반응식 3, 단계 A: 데스-마르틴 퍼아이오디난 (11.6 g, 27.3 mmol)을 DCM (130 mL) 중 2,2-디플루오로프로판-1-올 (2.5 g, 26.0 mmol)에 첨가하고, 22℃에서 30분 동안 격렬히 교반하였다. 히드록실아민 히드로클로라이드 (5.42 g, 78.1 mmol) 및 중탄산나트륨 (10.9 g, 130 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 22℃에서 2.5시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 중 티오황산나트륨 (12 g, 76 mmol)의 용액으로 켄칭하고, 5분 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (200 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (3 x 30 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (30 mL)으로 세척하였다. 유기부를 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (3.30 g, 77%)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 7.55 (t, 1H, J = 4.1 Hz), 1.82 (t, 3H, J = 18.5 Hz).
제조예 12
에틸 3-(1,1-디플루오로에틸)이속사졸-4-카르복실레이트
Figure pct00034
반응식 3, 단계 B: (1E)-2,2-디플루오로프로판알 옥심 (3.3 g, 67 질량%, 20.0 mmol)을 클로로포름 (40 mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, NBS (3.55 g, 20.0 mmol)를 첨가하고, 용액을 15시간 동안 22℃로 가온되도록 하였다. 이어서, 에틸 (E)-3-(디메틸아미노)프로프-2-에노에이트 (3.27 mL, 22 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 TEA (4.18 mL, 30 mmol)를 22℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 5시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 및 EtOAc로 용리시켜 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.21 g, 45%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 4.38 (q, 2 H, J= 7.1 Hz), 2.17 (t, 3H, J= 18.9 Hz), 1.39 (t, 3H, J= 7.1 Hz).
제조예 13
에틸 3-(플루오로메틸)이속사졸-4-카르복실레이트
Figure pct00035
반응식 3, 단계 A-B: 데스-마르틴 퍼아이오디난 (11.0 g, 25.9 mmol)을 DCM (100 mL) 중 2-플루오로에탄올 (1.5 g, 23 mmol)의 용액에 첨가하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 중탄산나트륨 (12.2 g, 145 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (4.7 g, 68 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 대략 20 mL의 DCM로 헹구면서 규조토를 통해 여과하였다. 생성된 용액을 중간체 옥심으로의 100% 전환율을 가정하여 사용하였다.
생성된 혼합물에 4 방울의 피리딘을 첨가하고, 이어서 NCS (2.9 g, 22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반한 후, 40℃에서 75분 넘게 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 다시 냉각시킨 후, 에틸 3-(디메틸아미노)프로프-2-에노에이트 (5.0 mL, 34 mmol)에 이어서 TEA (5.0 mL, 36 mmol) 단일 부분으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 45분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, MTBE 및 헥산으로 용리시켜 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(694 mg, 17% 수율)을 무색의 휘발성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 5.70 (d, 2H, J= 46 Hz), 4.38 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 1.39 (t, 3H, J= 7.1 Hz).
제조예 14
3-(1,1-디플루오로에틸)이속사졸-4-카르복실산
Figure pct00036
반응식 3, 단계 C: 에틸 3-(1,1-디플루오로에틸)이속사졸-4-카르복실레이트 (1.00 g, 4.09 mmol)를 THF (2 mL) 및 MeOH (2 mL)에 용해시킨 후, 0℃로 냉각시켰다. 5 N 수성 NaOH (1.3 mL, 6.55 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 5 N 수성 HCl (1.3 mL)로 산성화시키고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 오일을 물 (5 mL) 중에 현탁시키고 초음파 처리하여 물 중에 현탁된 농후한 백색 침전물을 수득하였다. 생성된 현탁액을 동결시킨 후, 동결건조시켜 표제 화합물(427 mg, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS (m/z) = 176 (M-H).
제조예 15
3-(플루오로메틸)이속사졸-4-카르복실산
Figure pct00037
반응식 3, 단계 C: MeOH (4 mL), THF (4 mL), 및 물 (3 mL) 중 에틸 3-(플루오로메틸)이속사졸-4-카르복실레이트 (694 mg, 4.0 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 5 M 수성 NaOH (0.96 mL, 4.8 mmol)로 처리하였다. 10분 후, 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반되도록 하고, 5 M 수성 HCl 1.2 mL를 첨가하여 산성화시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(506 mg, 87% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.39 (br s, 1H), 9.62 (s, 1H), 5.60 (d, 2H, J = 46 Hz).
제조예 16
2,2-디플루오로아세트알데히드 옥심
Figure pct00038
반응식 4, 단계 A 및 B: 오븐 건조된 1 L 플라스크에 에틸 2,2-디플루오로아세테이트 (25.4 mL, 242 mmol) 및 디에틸 에테르 (40 mL)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 혼합물에 수소화알루미늄리튬 (THF 중 1 M 용액, 61.0 mL, 61.0 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 25분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 깔때기를 추가로 디에틸 에테르 (5 mL)로 세척하고 적가하였다. 2시간 45분 후, 반응물을 EtOH (6 mL)를 천천히 첨가하여 켄칭하고, 실온에서 20분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 분쇄 얼음 (200 mL) 중 진한 황산의 혼합물 (15 mL)에 부었다. 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 디에틸 에테르 (150 mL)로 희석하고, 분리 깔때기에 붓고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디에틸 에테르 (200 mL)로 한 번 더 추출하고, 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 1-에톡시-2,2-디플루오로에탄올을 추정된 정량적 수율로 45 mL의 부피로 수득하였다.
분리형 500 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 히드록실아민 히드로클로라이드 (19.32 g, 278.0 mmol) 및 중탄산나트륨 (23.4 g, 279 mmol)을 물 (60 mL)에 용해시키고, 빙수조에서 냉각시켰다. 급속 교반된 용액에 상기 언급된 1-에톡시-2,2-디플루오로에탄올 (242 mmol)의 용액을 시린지를 통해 정상 스트림으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 50분 동안 교반되도록 하였으며, 그 시점에 수용액을 디에틸 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 이어서, 대부분의 휘발성 물질을 대기압에서 단경로 증류에 의해 제거하여 표제 화합물을 THF 및 에탄올로 오염된 액체(E/Z 이성질체의 12.5:1 혼합물, 17.35 g, 잔류 용매를 기준으로 근사치 40 질량%, 30%)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) 주요 이성질체 δ 8.52 (s, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 6.16 (dt, J = 54.1 Hz, 6.4 Hz, 1 H). 부차 이성질체 δ 8.68 (s, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 6.75 (dt, J = 53.8 Hz, 5.3 Hz, 1 H).
제조예 17
에틸 3-(디플루오로메틸)이속사졸-4-카르복실레이트
Figure pct00039
반응식 4, 단계 C: 제조예 12의 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 2,2-디플루오로아세트알데히드 옥심으로부터 표제 화합물(3.375 g, 32%)을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 9.01 (s, 1 H), 7.08 (t, J = 52.7 Hz, 1 H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
제조예 18
3-(디플루오로메틸)이속사졸-4-카르복실산
Figure pct00040
반응식 4, 단계 D 및 E: 디에틸 에테르 (50 mL) 중 에틸 3-디플루오로메틸)이속사졸-4-카르복실레이트 (1.98 g, 10.4 mmol)의 용액을 빙수조에서 냉각시켰다. 혼합물에 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (헥산 중 1.0 M 용액, 22.8 mL, 22.8 mmol)를 첨가하였다. 45분 후, 추가의 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (헥산 중 1.0 M 용액, 1.0 mL, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 15분 동안 교반한 후, 1 M 수성 HCl로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 대략 15분 동안 교반하고, 분리 깔때기로 옮기고, 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다.
생성된 조 [3-(디플루오로메틸)이속사졸-4-일]메탄올 (10.4 mmol로 추정됨)을 아세톤 (18 mL)에 용해시키고, 빙수조 내에서 냉각시켰다. 용액에 진한 황산 (1.4 mL) 및 물 (4.2 mL)의 혼합물 중 삼산화크로뮴 (1.53 g, 15.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 40분 동안 급속하게 교반하였다. 이 때, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 충분히 순수한 표제 화합물(1.426 g, 83%)을 저융점 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO) δ 13.67 (br s, 1 H), 9.76 (s, 1 H), 7.40 (t, J = 52.3 Hz, 1 H).
제조예 19
에틸 3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]이속사졸-4-카르복실레이트
Figure pct00041
반응식 5, 단계 A 및 B: DCM (130 mL) 중 3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로판-1-올 (5.0 g, 26.3 mmol)의 용액에 데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난 (12.33 g, 28.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 35분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물에 중탄산나트륨 (11.5 g, 137 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (5.5 g, 79 mmol)를 첨가하였다. 3.5시간 후, 반응물을 티오황산나트륨 (22 g) 및 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨에 이어서 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다.
생성된 조 옥심을 클로로포름 (80 mL)에 용해시키고, 4 방울의 피리딘을 첨가하고, 이어서 NCS (3.35 g, 25.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 1시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 클로로포름 (4 mL) 중 에틸 3-(디메틸아미노)프로프-2-에노에이트 (4.6 g, 32 mmol)의 용액에 이어서 트리에틸아민 (5.50 mL, 39.5 mmol)을 첨가하였다. 1시간 25분 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 및 MTBE로 용리시켜 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 300.0 (M+H).
제조예 20
에틸 3-(2,2-디플루오로에틸)이속사졸-4-카르복실레이트
Figure pct00042
반응식 5, 단계 C, D, 및 E: EtOH (40 mL) 중 에틸 3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]이속사졸-4-카르복실레이트 (2.72 g, 90% 순도, 8.18 mmol)의 용액에 MeOH 중 HCl 4 M 용액 (20 mL, 80 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc 및 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 한 번 더 추출하고, DCM으로 한 번 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 생성된 조 알콜을 수득하였다.
이어서, 조 알콜을 DCM (60 mL)에 용해시키고, 데스-마르틴 퍼아이오디난 (3.77 g, 8.62 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 35분 동안 교반하고, 티오황산나트륨 (6.0 g, 38 mmol) 및 물 50 mL로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 및 아세톤으로 용리시켜 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 물질을 DCM (50 mL)에 용해시키고 포화 수성 중탄산나트륨과 함께 격렬히 교반하였다. 혼합물을 상 분리기를 통해 여과하고, 유기 층을 진공 하에 불순한 알데히드 생성물을 함유하는 연황색 오일로 농축시켰다.
조 알데히드 중간체를 DCM (50 mL)에 용해시키고, -25℃에서 드라이 아이스/아세톤 조에서 냉각시켰다. DAST (2.50 mL, 18.9 mmol)를 적가하고, 냉각 조가 서서히 가온되도록 하면서 교반하였다. 30분 후, 조 온도를 약 -10℃로 하여 추가의 DAST (0.8 mL, 6 mmol)를 첨가하였다. 추가로 40분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 포화 수성 중탄산나트륨으로 한 번 더 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 및 MTBE로 용리시켜 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(479 mg, 28% 총 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.94 (s, 1 H), 6.28 (tt, 1 H, J = 56.2 Hz, 4.8 Hz), 4.37 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.57 (td, 2 H, J = 15.5 Hz, 4.8 Hz), 1.40 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
제조예 21
3-(2,2-디플루오로에틸)이속사졸-4-카르복실산
Figure pct00043
반응식 5, 단계 F: 표제 화합물을 제조예 15의 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 에틸 3-(2,2-디플루오로에틸)이속사졸-4-카르복실레이트로부터 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.40 (br s, 1 H), 9.58 (s, 1 H), 6.43 (tt, 1 H, J = 56.0 Hz, 4.5 Hz), 3.54 (td, 2 H, J = 16.8 Hz, 4.5 Hz).
제조예 22
에틸 3-(2-플루오로에틸)이속사졸-4-카르복실레이트
Figure pct00044
반응식 3, 단계 A 및 B: 표제 화합물을 제조예 13의 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 3-플루오로프로판-1-올로부터 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.91 (s, 1 H), 4.82 (dt, 2 H, J = 46.6 Hz, 6.3 Hz), 4.36 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 3.40 (dt, 2 H, J = 22.0 Hz, 6.3 Hz), 1.39 (t, 3 H, J = 7.1 Hz).
제조예 23
3-(2-플루오로에틸)이속사졸-4-카르복실산
Figure pct00045
반응식 3, 단계 C: 표제 화합물을 제조예 15의 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 에틸 3-(2-플루오로에틸)이속사졸-4-카르복실레이트로부터 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 9.01 (s, 1 H), 4.85 (dt, 2 H, J = 46.6 Hz, 6.3 Hz), 3.40 (dt, 2 H, J = 22.1 Hz, 6.3 Hz).
제조예 24
에틸 3-(1-플루오로-1-메틸-에틸)이속사졸-4-카르복실레이트
Figure pct00046
반응식 6, 단계 A, B, 및 C: 메틸 2-플루오로-2-메틸-프로파노에이트 (5.0 mL, 41.6 mmol)를 함유한 둥근 바닥 플라스크에 디에틸 에테르 (100 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 질소 하에 두고, 0℃ 빙조에서 냉각시켰다. 혼합물에 수소화알루미늄리튬 (THF 중 2.0 M, 25 mL, 50 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 물 (1.9 mL)에 이어서 5 M 수성 NaOH (1.9 mL)에 이어서 물 (5.7 mL)로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 25분 동안 교반하였다. 황산마그네슘을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 규조토 및 실리카 겔 상에서 DCM으로 용리시켜 여과하였다. 생성된 용액을 대략 50%로 농축시키고, 2-플루오로-2-메틸-프로판-1-올(41.6 mmol로 추정됨)의 정량적 수율을 가정하여 후속 단계에 직접 사용하였다.
이 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (18.54 g, 43.7 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 중탄산나트륨 (17.48 g, 208.2 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (8.68 g, 124.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 10% 수성 티오황산나트륨을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨에 이어서 포화 수성 염화나트륨으로 3회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 옥심의 황색 용액을 수득하였다. 이를 정량적 수율을 가정하여 후속 단계에 직접 사용하였다.
조 옥심을 함유한 둥근 바닥 플라스크에 클로로포름 (41 mL)을 첨가하고, 피리딘 20 방울에 이어서 NCS (5.56 g, 41.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 희미한 녹색 용액을 45℃에서 90분 동안 가열하였다. 혼합물에 클로로포름 (43 mL) 중 에틸 3-(디메틸아미노)프로프-2-에노에이트 (7.15 mL, 49.9 mmol)의 용액을 한번에 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물에 TEA (11.6 mL, 83.2 mmol)를 적가하여 오렌지색 용액을 생성하였다. 혼합물을 120분 동안 50℃로 가열한 후, 주위 온도에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 조 물질의 제2 로트 (8.33 mmol 2-플루오로-2-메틸-프로파노에이트로 시작하여 동일한 경로를 통해 합성함)와 합하였다. 조 물질을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기부를 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 및 MTBE로 용리시켜 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.27 g, 13% 총 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 202.0 (M+H).
제조예 25
3-(1-플루오로-1-메틸-에틸)이속사졸-4-카르복실산
Figure pct00047
반응식 6, 단계 D: 표제 화합물을 제조예 15의 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 에틸 3-(1-플루오로-1-메틸-에틸)이속사졸-4-카르복실레이트로부터 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.9 (br s, 1H), 9.57 (s, 1H), 1.80 (d, 6H, J = 22 Hz).
제조예 26
(2-시클로프로필-2-옥소-에틸) 벤조에이트
Figure pct00048
반응식 7, 단계 A: DMF (500 mL) 중 벤조산 (32.3 g, 262 mmol) 및 탄산칼륨 (74 g, 524.7 mmol)의 혼합물에 2-브로모-1-시클로프로필에타논 (45 g, 262.2 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한 후, 물로 희석하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (5 x 200 mL)로 추출한 후, 합한 유기 층을 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 디에틸 에테르 (20 mL)로 희석하고, 헥산 600 mL로 침전시키고, 여과하고, 헥산으로 추가로 헹구고, 건조시켰다. 생성된 여과물을 진공 하에 다시 농축시키고, 헥산으로 연화처리하고, 여과하였다. 수득된 고체를 합하여 표제 화합물(43.6 g, 81% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.13 (m, 2 H), 7.61 (m, 1 H), 7.50 (m, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 2.07 (m, 1 H), 1.20 (m, 2 H), 1.02 (m, 2 H).
제조예 27
(2-시클로프로필-2,2-디플루오로-에틸) 벤조에이트
Figure pct00049
반응식 7, 단계 B: DCE (250 mL) 중 (2-시클로프로필-2-옥소-에틸) 벤조에이트 (43 g, 210.6 mmol)의 용액에 DAST (104 g, 611 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 퍼징하고, 75℃로 가열하였다. 18시간 후, 반응을 주위 온도로 냉각시킨 후, 빙수조에서 10분 동안 냉각시켰다. 이어서, 교반하면서 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 500 mL에 0℃에서 천천히 부었다. 추가의 포화 수성 중탄산나트륨 (200 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨으로 3회 세척하고, 1 N 수성 HCl로 1회, 다시 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 최종적으로 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 DCM 및 헥산으로 용리시켜 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(7.3 g, 16% 수율)을 오렌지색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.12 (m, 2 H), 7.61 (m, 1 H), 7.50 (m, 2 H), 4.60 (t, 2 H, J = 12.2 Hz), 1.38 (m, 1 H), 0.77 (m, 2 H), 0.68 (m, 2 H).
제조예 28
에틸 3-[시클로프로필(디플루오로)메틸]이속사졸-4-카르복실레이트
Figure pct00050
반응식 7, 단계 C, D, 및 E: MeOH (20 mL) 중 (2-시클로프로필-2,2-디플루오로-에틸) 벤조에이트 (7.5 g, 33 mmol)의 용액에 5 N 수성 NaOH (13 mL, 65 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하고, 이 때 이를 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 0℃에서 농축시켜 조 2-시클로프로필-2,2-디플루오로-에탄올을 밝은 오렌지색 액체로서 수득하였다.
생성된 조 액체를 DCM (100 mL)에 용해시키고, 데스-마르틴 퍼아이오디난 (14.3 g, 32.7 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 중탄산나트륨 (15.8 g, 186 mmol)에 이어서 히드록실아민 히드로클로라이드 (6 g, 82.9 mmol) 및 물 (20 mL)을 첨가하였다. 반응물을 추가로 50분 동안 교반하고, 물로 희석하고, 포화 티오황산나트륨으로 2회 세척하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 0℃에서 농축시켜, 조 2-시클로프로필-2,2-디플루오로-아세트알데히드 옥심을 밝은 오렌지색 액체 (3.1 g, 질량 회수에 기초하여 88% 수율로 추정됨)로서 수득하였다.
생성된 물질을 DMF (100 mL)에 용해시키고, 혼합물에 NCS (3.2 g, 23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 두고, 50℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 10% 수성 LiCl로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 10% 수성 LiCl로 3회 세척하고, 포화 수성 염화나트륨으로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 조 2-시클로프로필-2,2-디플루오로-N-히드록시-아세트이미도일 클로라이드를 수득하였다. EtOAc (200 mL)를 첨가하고, 혼합물에 에틸 3-(N,N-디메틸아미노)아크릴레이트 (2.8 mL, 19 mmol)를 첨가하고, 이어서 중탄산나트륨 (2.8 g, 33 mmol)을 격렬히 교반하며 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1 N 수성 중황산칼륨으로 2회 세척하고, 0.05 M 수성 탄산나트륨으로 2회 세척하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 및 MTBE로 용리시켜 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.82 g, 24% 총 수율)을 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.99 (s, 1 H), 4.39 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.02 (m, 1H), 1.39 (t, 3 H, J = 7.1 Hz), 0.91 (m, 2 H), 0.75 (m, 2 H).
제조예 29
3-[시클로프로필(디플루오로)메틸]이속사졸-4-카르복실산
Figure pct00051
반응식 7, 단계 F: 표제 화합물을 제조예 15의 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 에틸 3-[시클로프로필(디플루오로)메틸]이속사졸-4-카르복실레이트로부터 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 9.11 (s, 1 H), 2.02 (m, 1H), 0.93 (m, 2 H), 0.76 (m, 2 H).
제조예 30
에틸 3-(1-메틸시클로프로필)이속사졸-4-카르복실레이트
Figure pct00052
반응식 3, 단계 A 및 B: DCM (88 mL) 중 PCC (19.35 g, 87.1 mmol)의 현탁액 에 DCM (33 mL) 중 (1-메틸시클로프로필)메탄올 (6.76 mL, 69.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 흑색 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 헹구면서 실리카 패드를 통해 여과하여, 1-메틸시클로프로판카르브알데히드의 용액을 수득하여, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
분리형 플라스크에 탄산칼륨 (5.8 g, 41.8 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (5.3 g, 76.5 mmol), 물 (100 mL), 및 MeOH (100 mL)를 첨가하였다. 버블링이 진정된 후, 상기 언급된 1-메틸시클로프로판카르브알데히드의 조 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 물로 희석하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 1-메틸시클로프로판카르브알데히드 옥심을 수득하였으며, 이를 정량적 수율로 가정하여 추가 정제 없이 사용하였다.
생성된 조 잔류물을 클로로포름 (70 mL)에 용해시키고, 혼합물에 NCS (9.31g, 69.7 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 2시간 동안 45℃로 가열하였다. 이어서, 이 반응물에 클로로포름 (69 mL) 중 에틸 3-(디메틸아미노)프로프-2-에노에이트 (12 mL, 83.8 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 TEA (19.5 mL, 140 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DCM에 용해시켰다. 이 조 물질을 11.6 mmol 규모의 동일한 경로를 통해 합성된 또 다른 로트와 합하였다. 합한 로트를 DCM과 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배한 후, 수성 층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 및 MTBE로 용리시켜 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(4.94 g, 31% 총 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 196.0 (M+H).
제조예 31
3-(1-메틸시클로프로필)이속사졸-4-카르복실산
Figure pct00053
반응식 3, 단계 C: 표제 화합물을 제조예 15의 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 에틸 3-(1-메틸시클로프로필)이속사졸-4-카르복실레이트로부터 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 1.40 (s, 3 H), 0.96 (m, 2 H), 0.73 (m, 2H).
제조예 32
에틸 3-(1-플루오로시클로프로필)이속사졸-4-카르복실레이트
Figure pct00054
반응식 8, 단계 A, B, 및 C: 둥근 바닥 플라스크에서, 1-플루오로시클로프로판카르복실산 (5.5 g, 53 mmol)을 THF (180 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 수소화알루미늄리튬 (THF 중 2 M, 27 mL, 54 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (2.2 mL)의 적가로 켄칭하고, 이어서 1 N 수성 NaOH (2.2 mL), 및 최종적으로 물 (7 mL)의 적가로 켄칭하였다. 황산마그네슘 (대략 5 g)을 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 세척하면서 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 조심스럽게 농축시켜 조 (1-플루오로시클로프로필)메탄올을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
생성된 조 물질을 실리카 겔 (11 g, 183 mmol)과 함께 DCM (100 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 PCC (14.3 g, 64.4 mmol)로 처리하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이 때, 추가의 PCC (5 g, 23.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 추가의 PCC (3 g, 13.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 규조토 패드 및 실리카 겔을 통해 여과하여 1-플루오로시클로프로판카르브알데히드의 DCM 용액을 수득하고, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
둥근 바닥 플라스크에서, 히드록실아민 히드로클로라이드 (3.6 g, 52 mmol) 및 탄산칼륨 (4.6 g, 33 mmol)을 물 (50 mL) 및 MeOH (50 mL)에 용해시켰다. 버블링이 진정된 후, 상기 언급된 1-플루오로시클로프로판카르브알데히드의 용액을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 4.80 mmol 1-플루오로시클로프로판카르복실산으로부터 시작하여 동일한 경로를 통해 제조된 조 옥심의 또 다른 로트와 합하였다. 합한 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 1-플루오로시클로프로판카르브알데히드 옥심을 연황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
조 옥심을 클로로포름 (50 mL)에 용해시키고, 피리딘 (0.3 mL, 4 mmol) 및 NCS (6.6 g, 49 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 질소 하에 교반하고, 1.5시간 동안 45℃로 가열하였다. 혼합물에 클로로포름 (20 mL) 중 에틸 3-(디메틸아미노)프로프-2-에노에이트 (7.9 mL, 55 mmol)의 용액을 첨가한 후, TEA (13 mL, 93.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 3일 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 포화 중탄산나트륨으로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 및 MTBE로 용리시켜 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(3.4 g, 35% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 200.0 (M+H).
제조예 33
3-(1-플루오로시클로프로필)이속사졸-4-카르복실산
Figure pct00055
반응식 8, 단계 D: 표제 화합물을 제조예 15의 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 에틸 3-(1-플루오로시클로프로필)이속사졸-4-카르복실레이트로부터 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.28 (br s, 1 H), 9.61 (s, 1 H), 1.45 (m, 2 H), 1.26 (m, 2 H).
제조예 34
3-(3,3-디플루오로시클로부틸)이속사졸-4-카르복실산
Figure pct00056
반응식 3, 단계 A-D: 표제 화합물을 제조예 30 및 15에서 확인된 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 (3,3-디플루오로시클로부틸)메탄올로부터 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.24 (br s, 1 H), 9.52 (s, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 2.83-3.08 (m, 4 H).
제조예 35
에틸 3-시클로프로필-2-히드록시이미노-3-옥소-프로파노에이트
Figure pct00057
반응식 9, 단계 A: 에틸 3-시클로프로필-3-옥소-프로파노에이트 (4.78 g, 30.6 mmol)를 아세트산 (30 mL)에 용해시키고, 용액을 8℃로 냉각시켰다. 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 물 (10 mL) 중 아질산나트륨 (3.17 g, 45.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시킨 후, 주위 온도로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 EtOAc 및 수성 포화 중탄산나트륨의 격렬히 교반된 혼합물에 부었다. 기체 발생이 멈춘 후, 혼합물을 분리하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨에 이어서 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(5.70 g, 100%)을 연황색 액체로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 186.0 (M+H).
제조예 36
에틸 2-히드록시이미노-4-메틸-3-옥소-펜타노에이트
Figure pct00058
반응식 9, 단계 A: 표제 화합물을 제조예 35에서 확인된 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 에틸 이소부티릴아세테이트로부터 제조하였다. ES/MS m/z 188.0 (M+H).
제조예 37
메틸 2-히드록시이미노-3-옥소-펜타노에이트
Figure pct00059
반응식 9, 단계 A: 표제 화합물을 제조예 35에서 확인된 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 메틸 3-옥소발레레이트로부터 제조하였다. ES/MS m/z 160.0 (M+H).
제조예 38
에틸 4,4-디플루오로-2-히드록시이미노-3-옥소-부타노에이트
Figure pct00060
반응식 9, 단계 A: 표제 화합물을 제조예 35의 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소-부타노에이트로부터 제조하였다. ES/MS m/z 196.0 (M+H).
제조예 39
에틸 3-시클로프로필-2,3-비스(히드록시이미노)프로파노에이트
Figure pct00061
반응식 9, 단계 B: 에틸 3-시클로프로필-2-히드록시이미노-3-옥소-프로파노에이트 (2.65 g, 14.3 mmol)를 EtOH (70 mL)에 용해시키고, 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.98 g, 42.9 mmol) 및 아세트산나트륨 (2.35 g, 28.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열한 후, 주위 온도로 냉각시키고, 진공 하에 ~10 mL 부피로 농축시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물로 4회 세척하고, 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(1.17 g, 41%)을 조 황색 오일로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 201.0 (M+H).
제조예 40
에틸 2,3-비스(히드록시이미노)-4-메틸-펜타노에이트
Figure pct00062
반응식 9, 단계 B: 표제 화합물을 제조예 39에서 확인된 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 에틸 2-히드록시이미노-4-메틸-3-옥소-펜타노에이트로부터 제조하였다. ES/MS m/z 203.0 (M+H).
제조예 41
메틸 2,3-비스(히드록시이미노)펜타노에이트
Figure pct00063
반응식 9, 단계 B: 표제 화합물을 제조예 39에서 확인된 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 메틸 2-히드록시이미노-3-옥소-펜타노에이트로부터 제조하였다. ES/MS m/z 175.0 (M+H).
제조예 42
에틸 4,4-디플루오로-2,3-비스(히드록시이미노)부타노에이트
Figure pct00064
반응식 9, 단계 B 대안적 절차: 압력 병에 에틸 4,4-디플루오로-2-히드록시이미노-3-옥소-부타노에이트 (43 g, 132 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (41 g, 584 mmol), EtOH (150 mL) 및 디옥산 중 4 M HCl (600 mmol, 150 mL)을 첨가하였다. 병을 밀봉하고, 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 히드록실아민 히드로클로라이드를 여과하고, 디에틸 에테르로 헹구었다. 여과물을 진공 하에 40℃에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 조심스럽게 중화시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 DCM으로 용리시켜 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(4.9 g, 18%)을 황색 액체로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 211.0 (M+H).
제조예 43
에틸 4,4,4-트리플루오로-2,3-비스(히드록시이미노)부타노에이트
Figure pct00065
반응식 9, 단계 A, B: 물 (27 mL) 중 아질산나트륨 (4.5 g, 64.6 mmol)의 용액을 아세트산 (36 mL) 중 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트 (10.0 g, 53.8 mmol)의 0℃ 용액에 적가하였다. 반응물을 주위 온도로 천천히 가온되도록 하고, 5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (4 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 (5 x 50 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 및 EtOAc로 용리시켜 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 불순한 생성물 (10.13 g)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
생성된 잔류물을 EtOH (240 mL)에 용해시키고 히드록실아민 히드로클로라이드 (9.75 g, 140 mmol) 및 아세트산나트륨 (7.85 g)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하였다. 5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (400 mL)에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (1 x 100 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 디에틸 에테르 (100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 (50 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 및 EtOAc로 용리시켜 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2종의 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물(2.58 g, 24% 총 수율)을 적색빛 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.46 (s, 1 H), 13.15 (s, 1 H), 4.25 (q, 2 H, J = 7.0), 4.0 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 1.24 (t, 3 H, J = 7.1 Hz), 1.18 (t, 3 H, J = 7.1 Hz).
제조예 44
에틸 4-시클로프로필-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실레이트
Figure pct00066
반응식 9, 단계 C: 에틸 3-시클로프로필-2,3-비스(히드록시이미노)프로파노에이트 (1.17 g, 5.84 mmol)를 THF (23 mL)에 용해시키고, CDI (1.42 g, 8.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, 헥산 및 EtOAc로 용리시켜 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(90 mg, 8%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 4.50 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.36-2.45 (m, 1H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14-1.19 (m, 2H), 1.08-1.13 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 158.8, 158.3, 147.1, 62.8, 14.1, 11.9, 10.2, 4.7.
제조예 45
에틸 4-이소프로필-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실레이트
Figure pct00067
반응식 9, 단계 C: 표제 화합물을 제조예 44에서 확인된 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 에틸 2,3-비스(히드록시이미노)-4-메틸-펜타노에이트로부터 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 4.50 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.47-3.54 (m, 1H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
제조예 46
메틸 4-에틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실레이트
Figure pct00068
반응식 9, 단계 C: 표제 화합물을 제조예 44에서 확인된 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 메틸 2,3-비스(히드록시이미노)펜타노에이트로부터 제조하였다. 1H NMR (d6-DMSO) δ 3.95 (s, 3H), 2.96 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.4Hz, 3H). 13C NMR (d6-DMSO) δ 159, 157, 148, 54, 18, 12.
제조예 47
에틸 4-(디플루오로메틸)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실레이트
Figure pct00069
반응식 9, 단계 C: 표제 화합물을 제조예 44에서 확인된 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 에틸 4,4-디플루오로-2,3-비스(히드록시이미노)부타노에이트로부터 제조하였다. 1H NMR (d6-DMSO) δ 7.47 (t, J = 51.71 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (d6-DMSO) δ 156, 151, 147, 110, 108, 105, 63, 14.
제조예 48
에틸 4-(트리플루오로메틸)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실레이트
Figure pct00070
반응식 9, 단계 C: 표제 화합물을 제조예 44에서 확인된 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 에틸 4,4,4-트리플루오로-2,3-비스(히드록시이미노)부타노에이트로부터 제조하였다. 1H NMR (d6-DMSO) δ 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (d6-DMSO) δ 60.46 (3 F).
제조예 49
4-에틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실산
Figure pct00071
반응식 9, 단계 D: THF (10 mL) 및 물(10 mL) 중 메틸 4-에틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실레이트 (438 mg, 2.81 mmol)의 혼합물에, 물 (3.5 mL, 3.5 mmol) 중 2 M LiOH를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성 층을 1 N 수성 HCl을 사용하여 산성화시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(382 mg, 96%)을 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 응고하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.96 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.27 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
제조예 50
4-(디플루오로메틸)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실산
Figure pct00072
반응식 9, 단계 D, 대안적 절차: 마이크로웨이브 바이알에서, 에틸 4-(디플루오로메틸)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실산 (400 mg, 2.08 mmol)을 물 (5 mL) 및 1,4-디옥산 (5 mL)에 용해시켰다. 혼합물에 진한 수성 HCl (12 M, 2 mL)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 대략 3.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 40% 1,4-디옥산을 함유한 표제 화합물(365 mg, 64%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.12 - 6.86 (t. J = 53 Hz, 1H).
제조예 51
4-아미노-N-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드
Figure pct00073
반응식 10, 단계 A: 에틸 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실레이트 (2.00 g, 12.5 mmol)에 메틸아민 (EtOH 중 33%, 30 mL, 241 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 10분 동안 가열한 후, 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 조 반응 혼합물을 300 mg 규모로 동일하게 수행된 개별 반응물과 합하고, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 암갈색 고체를 MeOH로 연화처리하여 착색 불순물을 제거하였다. 고체를 여과하고, 1:1 MeOH: 디에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 진공 오븐 중에서 건조시켜 표제 화합물 (2.01 g, 99% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (MeOD) δ 2.92 (s, 3H).
제조예 52
4-클로로-N-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드
Figure pct00074
반응식 10, 단계 B: 아세토니트릴 (25 mL) 중 4-아미노-N-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드 (1.00 g, 7.04 mmol)의 0℃ 용액에 아세트산 (25 mL, 436 mmol)에 이어서 진한 HCl (12 M, 18.1 mL) 중 LiCl (895 mg, 21.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물에 물 (1.2 mL) 중 아질산나트륨 (728 mg, 10.55 mmol)의 용액을 적가하였다. 2시간 후, 반응물을 포화 수성 염화암모늄 (100 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척하고, 포화 수성 염화나트륨으로 1회 더 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 오일을 DCM (60 mL)에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 1회 더 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(774 mg, 68% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.76 (br s, 1H), 3.07 (d, 3 H, J = 5.1 Hz).
제조예 53
4-메톡시-N-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드
Figure pct00075
반응식 10, 단계 C: MeOH (2 mL) 중 4-클로로-N-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드 (333 mg, 2.06 mmol)를 함유한 플라스크에 소듐 메톡시드 (MeOH 중 0.5 M, 10 mL, 5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM에 용해시키고, 포화 수성 염화암모늄으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(309 mg, 95% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS (m/z) 158.0 (M+H).
제조예 54
tert-부틸 N-(4-메톡시-1,2,5-옥사디아졸-3-카르보닐)-N-메틸-카르바메이트
Figure pct00076
반응식 10, 단계 D: DCM (5 mL) 중 4-메톡시-N-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드 (300 mg, 1.91 mmol)의 용액에 DMAP (25 mg, 0.21 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (630 mg, 2.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시키고, DCM 및 헥산으로 용리시켜 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(420 mg, 82% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. ES/MS (m/z) 280.0 (M+Na).
제조예 55
메틸 6-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리다진-4-카르복실레이트
Figure pct00077
반응식 11, 단계 A: 오븐-건조된 플라스크에 메틸 6-클로로피리다진-4-카르복실레이트 (25.0 g, 142 mmol), 탄산칼륨 (42.0 g, 303.8 mmol), tert-부틸 카르바메이트 (35.0 g, 292.7 mmol), Pd2(dba)3 (3.40 g, 3.71 mmol), 및 DTBPF (3.70 g, 7.72 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, 질소로 재충전한 후, 톨루엔 (270 mL)을 시린지를 통해 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 배기시키고, 질소로 3회 재충전 및 배기시키고, 최종적으로 배기시키고 아르곤으로 재충전하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 6시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 EtOAc로 용리시켜 규조토의 층으로 커버된 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (35.95 g, 100%)을 수득하였다. ES/MS (m/z): 254 (M+H).
제조예 56
6-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리다진-4-카르복실산
Figure pct00078
반응식 11, 단계 B: 수성 5 N NaOH (32.0 mL, 160 mmol)를 MeOH (300 mL) 및 물 (130 mL) 중 메틸 6-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리다진-4-카르복실레이트 (35.95 g, 142 mmol)를 함유한 플라스크에 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반하였다. 그 후, MeOH를 회전 증발을 통해 제거하였다. 생성된 혼합물을 물 (70 mL)로 희석하고, DCM (250 mL, 3 x 50 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 5 N 수성 HCl (33 mL, 165 mmol)을 교반하면서 2분에 걸쳐 첨가하고, 농후한 백색 침전물을 형성하였다. 침전물을 진공 여과하고, 빙냉수 (100 mL)로 세척하고, 흡인 하에 공기 건조시켰다. 생성된 고체를 플라스크로 옮기고, 아세톤 / MeOH (1:1)와 공증발시키고, 톨루엔으로 공증발시켰다. 생성된 담갈색 고체를 진공 오븐 중에서 40℃에서 20시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (28.48 g, 83%)을 수득하였다. ES/MS (m/z): 240.0 (M+H).
제조예 57
tert-부틸 N-[5-(히드록시메틸)피리다진-3-일]카르바메이트
Figure pct00079
반응식 11, 단계 C: 플라스크에서, 6-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리다진-4-카르복실산 (13.38 g, 55.9 mmol)을 THF (400 mL) 및 TEA (9.80 mL, 70 mmol)에 용해시켰다. 반응물을 배기시키고, 질소 하에 두고, 0℃로 냉각시켰다. 에틸 클로로포르메이트 (6.70 mL, 70 mmol)를 1.5분의 기간에 걸쳐 첨가한 후, 15분에 걸쳐 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -60℃로 냉각시키고 10분 동안 교반하였다. 그 후, 수소화붕소나트륨 (5.91 g, 156 mmol)을 첨가하고, 이어서 MeOH (400 mL, -78℃의 드라이 아이스 / 아세톤 조에서 20분 동안 냉각됨)를 첨가하였다. 혼합물을 30분의 기간에 걸쳐 -30℃로 가온하고, 그 시점에 반응물을 0℃로 만들었다. 80분 후, 생성된 혼합물을 아세톤 (50 mL)으로 켄칭하였다. 조 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 한 번 더 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 및 아세톤으로 용리시켜 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(7.90 g, 59%)을 허용되는 순도의 연황색 고체로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 226.0 (M+H).
제조예 58
tert-부틸 N-(5-포르밀피리다진-3-일)카르바메이트
Figure pct00080
반응식 11, 단계 D: DCM (165 mL) 중 tert-부틸 N-[5-(히드록시메틸)피리다진-3-일]카르바메이트 (7.90 g, 33.0 mmol)의 현탁액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (16.8 g, 39.6 mmol)에 이어서 추가의 DCM (70 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 50분 동안 교반하였으며, 그 시점에 추가의 데스-마르틴 퍼아이오디난 (1.80 g, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5분 동안 교반한 후, 포화 수성 중탄산나트륨 (150 mL) 및 티오황산나트륨 (29.0 g, 183.5 mmol)으로 켄칭하였다. 혼합물을 30분 동안 급속하게 교반한 후, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 한 번 더 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (7.36 g, 100%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS (m/z): 222.0 (M-H).
제조예 59
tert-부틸 N-[5-[[[(2S)-2-아미노-3,3,3-트리플루오로-프로필]아미노]메틸]피리다진-3-일]카르바메이트
Figure pct00081
반응식 11, 단계 E: tert-부틸 N-(5-포르밀피리다진-3-일)카르바메이트 (7.36 g, 33.0 mmol)를 DCM (245 mL)에 용해시켰다. (2S)-3,3,3-트리플루오로프로판-1,2-디아민;디히드로클로라이드 (6.63 g, 33.0 mmol)를 첨가하고, 이어서 TEA (10.1 mL, 72.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 40℃에서 40분 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 소듐 시아노보로히드라이드 (7.25 g, 115 mmol), MeOH (30 mL), 및 아세트산 (9.5 mL, 170 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM (100 mL)에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL)과 급속하게 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 DCM (2 x 100mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (11.1 g, 100%)을 오렌지색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다. ES/MS (m/z): 336.0 (M+H).
제조예 60
tert-부틸 N-[5-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]피리다진-3-일]카르바메이트
Figure pct00082
반응식 11, 단계 F: tert-부틸 N-[5-[[[(2S)-2-아미노-3,3,3-트리플루오로-프로필]아미노]메틸]피리다진-3-일]카르바메이트 (11.1 g, 33.0 mmol)를 THF (300 mL)에 용해시키고, 5분 동안 65℃로 가열하였다. 이어서, CDI (16.1 g, 99.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50분 동안 교반하였다. 그 후, 열을 제거하고, 반응물을 1 N NaOH (80 mL)로 조심스럽게 켄칭하였다. 용매의 대략 2/3을 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 한 번 더 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 및 아세톤으로 용리시켜 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(6.88 g, 58%)을 연황색 고체로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 362.0 (M+H)
제조예 61
(4S)-1-[(6-아미노피리다진-4-일)메틸]-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온; 히드로클로라이드
Figure pct00083
반응식 11, 단계 G: 디옥산 (200 mL, 800 mmol) 중 4 M HCl을 MeOH (70 mL) 중 tert-부틸 N-[5-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]피리다진-3-일]카르바메이트 (6.88 g, 19.0 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하였다. 80분 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, MeOH에 용해시키고, 진공 하에 다시 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH / 헵탄 (2:1)의 혼합물에 용해시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 발포체를 MeOH에 다시 용해시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(5.44 g, 96%)을 무색 흡습성 분말로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 262.0 (M+H).
제조예 62
벤질 N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]카르바메이트
Figure pct00084
반응식 12, 단계 A: 3개 반응을 병행하여 설정하였다: 바이알에 (4S)-1-[(6-아미노피리다진-4-일)메틸]-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온; 히드로클로라이드 (700 mg, 2.35 mmol) 및 벤질 (S)-(3-브로모-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-옥소프로필)카르바메이트 (1.25 g, 3.1 mmol)를 첨가하였다. THF (14 mL), 트리메틸 보레이트 (1.30 mL, 11.4 mmol), 및 DIEA (1.70 mL, 9.75 mmol)를 이어서 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 7.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 3개의 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 및 아세톤으로 용리시켜 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.70 g, 42%)을 밝은 오렌지색 고체로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 468.2 (M+H).
제조예 63
(4S)-1-[[2-[(S)-아미노-(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-7-일]메틸]-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온
Figure pct00085
반응식 12, 단계 B: 수소화 용기에 벤질 N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]카르바메이트 (580 mg, 1.0 mmol), EtOH (15 mL), 및 10% Pd/C (560 mg, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 감압 하에 배기시키고, 수소로 10 psi까지 충전하였다. 탈기 절차를 3회 반복한 후, 다시 10 psi의 수소를 충전하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 규조토 패드에 통과시키고, 용매를 진공 하에 농축시켜 충분한 순도 (377 mg, 81%)의 표제 화합물을 수득하였다. ES/MS (m/z): 433.2 (M+H).
제조예 64
에틸 5,5,5-트리플루오로-2-히드록시이미노-3-옥소-펜타노에이트
Figure pct00086
반응식 9, 단계 A: 표제 화합물을 제조예 35에서 확인된 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 에틸 5,5,5-트리플루오로-3-옥소-펜타노에이트로부터 제조하였다. ES/MS (m/z): 228.0 (M+H).
제조예 65
에틸 5,5,5-트리플루오로-2,3-비스(히드록시이미노)펜타노에이트
Figure pct00087
반응식 9, 단계 B: 표제 화합물을 제조예 39에서 확인된 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 에틸 5,5,5-트리플루오로-2-히드록시이미노-3-옥소-펜타노에이트로부터 제조하였다. ES/MS (m/z): 243.0 (M+H).
제조예 66
에틸 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실레이트
Figure pct00088
반응식 9, 단계 C: 표제 화합물을 제조예 44에서 확인된 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 에틸 5,5,5-트리플루오로-2,3-비스(히드록시이미노)펜타노에이트로부터 제조하였다. 1H NMR (d6-DMSO) δ 4.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (q, J = 9.7 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
제조예 67
N-(6-클로로-5-메틸-피리다진-3-일)-2,2-디메틸-프로판아미드
Figure pct00089
반응식 13, 단계 A: 오버헤드 교반기, 내부 온도 프로브, 및 질소 블랭킷이 구비된 4 L 재킷 고정 반응기에 6-클로로-5-메틸-피리다진-3-아민 (250 g, 1.74 mol)을 고체로서 첨가하였다. 반응기에 1-메틸-2-피롤리디논 (1.0 L)에 이어서 피리딘 (280 mL, 3.46 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃의 내부 온도로 냉각시키고, 피발로일 클로라이드 (280 mL, 2.29 mol)를 저속 스트림으로 첨가하여, 10-15분에 걸쳐 35℃에 도달하는 발열이 유발되었다. 1시간 후, 혼합물을 추가로 30분 동안 35℃로 가온한 후, 다시 15℃로 냉각되도록 하였다. 혼합물에 물 (1.5 L)을 적가한 후, 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 농후한 슬러리를 여과하여 고체를 수집하고, 이를 냉수 (1 L)로 세척하였다. 고체를 질소 압력 하에 24시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (365 g, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 228.0/230.0 [M+H]+.
제조예 68
N-[6-클로로-5-[(E)-2-(디메틸아미노)비닐]피리다진-3-일]-2,2-디메틸-프로판아미드
Figure pct00090
반응식 13, 단계 B: N-(6-클로로-5-메틸-피리다진-3-일)-2,2-디메틸-프로판아미드 (34.0 g, 149 mmol)를 함유한 플라스크에 1,1-디에톡시-N,N-디메틸-메탄아민 (100 mL, 583 mmol) 및 DMF (13 mL)를 첨가하였다. 이어서, 질소 분위기 하에 교반하면서 혼합물을 120℃로 가열하였다. 5시간 후, 교반을 멈추고, 혼합물을 실온에서 1시간 50분 동안 정치하였다. 이 시간 동안, 큰 황색 결정이 플라스크 바닥에 침착되었다. 생성된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르 (150 mL)로 헹구고, 45℃에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켜 표제 화합물(25.68 g, 61%)을 황색 결정질 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 283.0/285.0 [M+H]+.
제조예 69
N-(6-클로로-5-포르밀-피리다진-3-일)-2,2-디메틸-프로판아미드
Figure pct00091
반응식 13, 단계 C: THF (150 mL) 중 N-[6-클로로-5-[(E)-2-(디메틸아미노)비닐]피리다진-3-일]-2,2-디메틸-프로판아미드 (25.58 g, 90.45 mmol) 및 물 (150 mL)의 현탁액에 과아이오딘산나트륨 (67.5 g, 316 mmol)을 첨가하였고, 이는 수분 내에 농후한 백색 침전물을 형성하였다. 혼합물을 45분 동안 격렬히 교반하였다. 그 후, 고체를 여과하고, EtOAc로 헹구었다. 생성된 여과물을 분리 깔때기로 옮기고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 및 EtOAc로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (19.28 g, 82%)을 담황색 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 242.0/244.0 [M+H]+.
제조예 70
N-[6-클로로-5-(1-히드록시-2-메톡시-에틸)피리다진-3-일]-2,2-디메틸-프로판아미드
Figure pct00092
반응식 13, 단계 D: THF (200 mL) 중 마그네슘 터닝 (12.7 g, 522 mmol)의 현탁액을 질소 기체 하에 퍼징하였다. 터닝물에 1,2-디브로모에탄 (3 mL, 34.5 mmol)을 첨가하고, 버블링이 일어날 때까지 혼합물을 열선총으로 서서히 가온하였다. 개시시, 추가의 1,2-디브로모에탄 (1 mL, 2.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 대략 20분에 걸쳐 주위 온도에 도달하도록 하고, 추가로 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 염화제2수은 (700 mg, 2.57 mmol)을 첨가하여 탁한 현탁액을 생성하고, 이를 30분 동안 교반한 후, -15℃ 드라이 아이스/아세톤 조에서 냉각시켰다. THF (100 mL) 중 메틸 클로로메틸 에테르 (35 mL, 453 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하여 온도가 -8℃로 상승되었다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 -25℃로 냉각시키고, 온도가 -6℃로 상승하도록 2시간 동안 교반하였다. 분리형 플라스크에서, N-(6-클로로-5-포르밀-피리다진-3-일)-2,2-디메틸-프로판아미드 (21 g, 86.9 mmol)를 THF (100 mL)에 용해시키고, 질소 하에 두고, -78℃로 냉각시켰다. 상기 언급된 그리냐르(Grignard) 시약 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하여, 침전물이 형성되었다. 첨가한 후, 냉각 조를 제거하고, 반응물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl를 첨가하여 반응물을 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NH4Cl에 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc (150 mL) 및 헥산 (200 mL)으로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 여과물을 농축시키고, 헥산 및 EtOAc로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 물질 및 초기에 수집된 고체를 합하여 표제 화합물 (13.66 g, 55%)을 수득하였다. ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 288.0/290.0 [M+H]+.
제조예 71
N-[6-클로로-5-[(1S)-2-메톡시-1-[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]에틸]피리다진-3-일]-2,2-디메틸-프로판아미드
Figure pct00093
반응식 13, 단계 E-G: DCM (500 mL) 중 N-[6-클로로-5-(1-히드록시-2-메톡시-에틸)피리다진-3-일]-2,2-디메틸-프로판아미드 (13.66 g, 47.47 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (27.0 g, 61.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 주위 온도에서 교반하였다. 3시간 후, 반응물을 티오황산나트륨 (31 g, 193 mmol)에 이어서 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 1시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 수성 Na2S2O3, 포화 수성 NaHCO3에 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 케톤을 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS (m/z): 286.0 (M+H).
조 케톤 및 (2S)-3,3,3-트리플루오로프로판-1,2-디아민;디히드로클로라이드 (14.6 g, 72.6 mmol)를 이소프로필 알콜 (150 mL) 중에 현탁시켰다. 트리에틸아민 (21 mL, 149 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반한 후, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, MeOH (250 mL)에 용해시켰다. 소듐 시아노보로히드라이드 (17.8 g, 269 mmol)를 기체 발생과 함께 조금씩 첨가하였다. 생성된 현탁액을 5분 동안 교반한 후, 아세트산 (20 mL, 346 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하면서 40℃에서 가열하고, 그 시점에 이를 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (200 mL)으로 희석하고, 격렬히 교반하면서 포화 수성 NaHCO3로 중화시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 디아민을 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS (m/z): 398.0 (M+H).
조 디아민을 THF (150 mL)에 용해시키고, 60℃로 가열하였다. 혼합물에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (19.4 g, 116 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하고, 그 시점에 반응물을 주위 온도로 냉각시켰다. 5N 수산화나트륨 (25 mL, 125 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 3회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 및 아세톤으로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 제2 용리 부분입체이성질체를 수집하여 표제 화합물 (7.74 g, 38%)을 수득하였다. ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 424.0/426.0 [M+H]+.
제조예 72
벤질 N-[(S)-[6-클로로-7-[(1S)-2-메톡시-1-[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00094
반응식 13, 단계 H 및 I: 환류 응축기를 갖춘 2구 둥근 바닥 플라스크에서 MeOH (20 mL) 중 N-[6-클로로-5-[(1S)-2-메톡시-1-[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]에틸]피리다진-3-일]-2,2-디메틸-프로판아미드 (7.7 g, 18 mmol)의 용액에 5M 수성 염산 (70 mL, 350 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, MeOH로 1회 공증발시켰다. 이어서, 잔류물을 최소량의 MeOH에 용해시키고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 5N NaOH의 첨가로 염기성화시킨 후, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 아민을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 340.0/342.0 [M+H]+.
조 아민을 벤질 N-[(1S)-3-브로모-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-옥소-프로필]카르바메이트 (7.71 g, 19.1 mmol) 및 중탄산나트륨 (4.1 g, 48 mmol)과 함께 THF (100 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 70℃에서 가열하고, 질소 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 반응물로부터 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 DCM 및 MeOH로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (9.04 g, 77%)을 수득하였다. ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 645.2/647.2 [M+H]+.
제조예 73
(4S)-1-[(1S)-1-[2-[(S)-아미노-(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-7-일]-2-메톡시-에틸]-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온;히드로클로라이드
Figure pct00095
반응식 13, 단계 J: 압력 병에 탄소 상 5% 팔라듐 (2.1 g, 0.99 mmol)을 첨가하였다. 촉매에 냉각 MeOH (100 mL) 중 벤질 N-[(S)-[6-클로로-7-[(1S)-2-메톡시-1-[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]카르바메이트 (9.0 g, 13.12 mmol)를 질소 하에 용액으로서 첨가하였다. 병을 질소로 퍼징하고, 수소 기체 (20 psi)로 충전하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 이를 MeOH로 추가로 헹구었다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물에 2-프로판올 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 -78℃로 10분 동안 냉각시키고, 여과하고, 고체를 1:1 헥산/에테르 (200 mL)로 헹군 후, 헥산으로 추가로 세척하였다. 생성된 백색 고체를 질소 압력 하에 건조시켜 표제 화합물(5.86 g, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 477.2 (M+H).
제조예 74
[3-클로로-6-(2,2-디메틸프로파노일아미노)피리다진-4-일]메틸 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00096
반응식 14, 단계 A-B: N-(6-클로로피리다진-3-일)-2,2-디메틸-프로판아미드 (42.1 g, 197 mmol) 및 MeOH (0.50 L)를 3구 플라스크에 첨가하고, 용액을 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물에 물 (250 mL)을 25분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 개별적으로, 물 (250 mL) 중 과황산암모늄 (67 g, 293.6 mmol)의 용액을 제조하고, 주위 온도로 가온되도록 둔 후, 이를 대략 35분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 반응물에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 추가로 45분 동안 교반하고, 열로부터 제거하였다. 반응물에 물 (250 mL) 중 아황산나트륨 (50 g, 396.7 mmol)의 용액을 묽은 스트림으로 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 고체를 2:1 MeOH/물 (100 mL)에 이어서 물 (100 mL)로 세척하였다. 이어서, 여과물을 분리 깔때기로 옮기고, 이소프로필 아세테이트 (300 mL, 이어서 200 mL)로 추출하였다. 수성 층을 버리고, 합한 유기 추출물을 2M 수성 K2CO3 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (100 mL)의 1:1 용액으로 세척하였다. 합한 유기부를 여과한 후, 아세토니트릴 (2 x 250 mL)으로 공증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 생성된 조 오일을 주위 온도에서 교반하고, 물 (25 mL)을 적가하였다. 고체 생성물을 혼합물에 시딩하고, 추가로 물 100 mL를 첨가하였다. 추가로 10분 동안 교반한 후, 추가의 물 (100 mL)을 10분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 1회 더 여과하고, 생성된 고체를 초기에 수집된 고체의 로트와 합하고 진공 (10 mbar, 40℃) 하에 4일 동안 건조하였다. 생성된 조 고체 (12.53 g, 대략 80 질량% 순도)를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 244.0/246.0 [M+H]+.
생성된 고체 (12.45 g, 40.9 mmol, 80 질량% 순도)를 아세토니트릴 (60 mL) 중에서 슬러리화하고, 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물에 TEA (9 mL, 64.6 mmol) 및 DMAP (250 mg, 2.0 mmol)를 첨가하여 갈색 용액이 생성되었다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 파라-톨루엔술폰산 무수물 (15.2 g, 45.2 mmol)을 4개의 동일한 부분으로 첨가하였다. 대략 35분 후, 사전에 제조된 생성물의 소량을 시드 결정으로서 첨가하였다. 2M 수성 황산수소칼륨 (40 mL, 80 mmol)을 물 (120 mL)로 희석하고, 가는 스트림으로 첨가하였다. 생성된 슬러리를 주위 온도에서 2시간 20분 동안 교반하였다. 고체를 여과를 통해 수집하고, 25% 수성 아세토니트릴 (100 mL)에 이어서 물 (100 mL)로 헹구었다. 고체를 진공 오븐 (40℃, 10 mbar)에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (2 단계에 걸쳐 16.97 g, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 398.0/400.0 [M+H]+.
제조예 75
N-[6-클로로-5-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]피리다진-3-일]-2,2-디메틸-프로판아미드
Figure pct00097
반응식 14, 단계 C-D: 기계식 교반기, 온도 프로브, 및 질소 유입구가 구비된 1 L 플라스크에 (2S)-3,3,3-트리플루오로프로판-1,2-디아민;디히드로클로라이드 (26.3 g, 131 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (69 g, 325 mmol)을 첨가하였다. 고체에 DMSO (220 mL)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도의 수조에 두어 내부 온도를 24℃로 유지했다. 혼합물에 [3-클로로-6-(2,2-디메틸프로파노일아미노)피리다진-4-일]메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (43.9 g, 108 mmol)에 이어서 추가의 DMSO (25 mL)를 첨가하여 플라스크의 벽을 헹구었다. 반응물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수조에서 대략 10℃로 냉각시키고, CDI (45 g, 272 mmol)를 대략 10분 간격으로 4개의 동일한 부분으로 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 35분 동안 교반하고, 추가의 CDI (5 g, 30.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 추가로 5분 동안 교반한 후, 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용액에 수산화나트륨 (5N 수용액, 50 mL, 250 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액에 첨가 깔때기를 통해 10분에 걸쳐 물 (440 mL)을 첨가하여, 첨가하는 동안 백색 고체가 분산되도록 하였다. 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 25% 수성 DMSO (400 mL)에 이어서 물 (600 mL)로 세척하였다. 조 고체를 진공 하에 건조시켜 불순한 생성물을 수득하였다. 이어서, 고체를 1 L 플라스크에 첨가하고, 시클로펜틸 메틸 에테르 (650 mL) 중에 슬러리화하였다. 응축기를 부착하고, 혼합물을 110℃로 4.5시간 동안 가열하였다. 가열을 멈추고, 혼합물을 4시간 40분 동안 교반하면서 냉각되도록 하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 시클로펜틸 메틸 에테르 (100 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 오븐 (50℃, 10 mbar)에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (30.2 g, 71%)을 백색 분말로서 수득하였다. ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 380.1/382.1 [M+H]+.
제조예 76
(4S)-1-[(6-아미노-3-클로로-피리다진-4-일)메틸]-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온
Figure pct00098
반응식 14, 단계 E: MeOH (75 mL) 중 N-[6-클로로-5-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]피리다진-3-일]-2,2-디메틸-프로판아미드 (30.0 g, 77.4 mmol)의 현탁액을 물 (75 mL)로 희석된 진한 염산 (75 mL, 873.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 7시간 동안 70℃에서 가열한 후, 실온에서 추가로 9.5시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물에 10분에 걸쳐 수산화암모늄 (28% 수용액, 150 mL, 1100 mmol)을 첨가하여 침전물이 형성되었다. 혼합물을 5.5시간 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (150 mL)로 헹구었다. 고체를 공기 건조시키고, 진공 오븐 (10 mbar, 50℃)에서 추가로 건조시켜 표제 화합물 (20.2 g, 87%)을 수득하였다. ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 296.0/298.0 [M+H]+.
제조예 77
벤질 N-[(S)-[6-클로로-7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]카르바메이트
Figure pct00099
반응식 14, 단계 F: 플라스크에 (4S)-1-[(6-아미노-3-클로로-피리다진-4-일)메틸]-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 (23.88 g, 80.8 mmol), 벤질 N-[(1S)-3-브로모-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-옥소-프로필]카르바메이트 (38.0 g, 94.0 mmol), THF (400 mL), 및 중탄산나트륨 (23.0 g, 273.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 가열하였다. 6.25시간 후, 추가의 벤질 N-[(1S)-3-브로모-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-옥소-프로필]카르바메이트 (2.0 g, 4.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 16시간 동안 가열한 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하고, DCM으로 헹구었다. 이어서, 생성된 여과물을 93.6 mmol 규모로 수행된 제2 반응 혼합물과 합하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시키고, 2-5% MeOH 및 DCM으로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 물질을 n-헵탄과 공증발시켜 표제 화합물을 밝은 오렌지색 고체 (97 g, 91%)로서 수득하였다. ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 601.0/603.0 [M+H]+.
제조예 78
(4S)-1-[[2-[(S)-아미노-(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-7-일]메틸]-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온;히드로클로라이드
Figure pct00100
반응식 14, 단계 G: 벤질 N-[(S)-[6-클로로-7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]-(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]카르바메이트 (15.1 g, 23.4 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (6.49 g, 3.05 mmol)을 함유한 플라스크에 MeOH (140 mL)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 풍선으로부터의 수소 기체로 재충전하였다. 이어서, 수소를 풍선으로부터 용액을 통해 대략 10분 동안 버블링하고, 혼합물을 풍선 수소 압력 하에 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 필터 케이크를 통해 EtOH (300 mL)에 이어서 DCM (100 mL)으로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 오렌지색 발포체를 수득하였다. 잔류물에 2-프로판올 (400 mL)을 첨가하고, 물질을 거의 균일해질 때까지 환류 하에 가열하였다. 이어서, 생성된 용액을 주위 온도로 냉각시킨 후, -20℃ 동결기에 밤새 두었다. 생성된 슬러리를 여과하고, 고체를 1:1 디에틸 에테르:n-헵탄 (125 mL)으로 세척하였다. 고체를 공기 건조시킨 후, 용기로 옮기고, 진공 오븐에서 추가로 건조시켜 표제 화합물 (8.98 g, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (m/z): ES/MS (m/z): 433.0 (M+H).
제조예 79
N-[6-클로로-5-(트리메틸실릴메틸)피리다진-3-일]-2,2-디메틸-프로판아미드
Figure pct00101
반응식 15, 단계 A: 오버헤드 교반기, 내부 온도 프로브 및 질소 블랭킷이 구비된 4 L 재킷 고정 반응기에 DIEA (195 mL, 1.39 mol) 및 THF (500 mL)를 첨가하였다. 용액을 드라이 아이스/아세톤 조를 사용하여 -30℃로 냉각시키고, 내부 온도를 -20℃에서 -15℃ 사이로 유지하면서 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 500 mL, 1.30 mol)을 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, THF (500 mL) 중 N-(6-클로로-5-메틸-피리다진-3-일)-2,2-디메틸-프로판아미드 (125.0 g, 549 mmol)의 용액을 내부 온도를 -20℃에서 -15℃ 사이로 유지하면서 대략 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 암적색 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 클로로트리메틸실란 (80 mL, 629 mmol)을 내부 온도를 -20℃ 미만으로 유지하면서 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 30분에 걸쳐 0℃로 가온되도록 하고, 그 시점에 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (1 L)에 천천히 붓고, 빙조에서 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 냉각시켰다. 혼합물을 10분 동안 격렬히 교반하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 버리고, 유기 층을 포화 수성 NH4Cl (2 x 1 L)에 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액 (500 mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 최소량의 부피로 농축시켰다. 조 잔류물을 n-헵탄 (500 mL)으로 희석하고, 진공 하에 농축시켜 대부분의 헥산 및 THF을 제거하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 슬러리를 대략 1 vol 헵탄 (250 g 총 중량)으로 농축시키고, 빙조에 두고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 슬러리를 여과하고, 고체를 차가운 n-헵탄 (100 mL)으로 헹구고, 질소 압력 하에 진공 흡인으로 건조시켜 표제 화합물 (91.3 g, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 300.0/302.0 [M+H]+.
제조예 80
N-[6-클로로-5-(클로로메틸)피리다진-3-일]-2,2-디메틸-프로판아미드
Figure pct00102
반응식 15, 단계 B: 2-프로판올 (500 mL) 중 N-[6-클로로-5-(트리메틸실릴메틸)피리다진-3-일]-2,2-디메틸-프로판아미드 (37.1 g, 124 mmol)의 용액에 NCS (17.26 g, 129.3 mmol)에 이어서 DMF (100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하고, 그 동안 혼합물은 균질해졌다. 반응물을 빙수 (2 L) 및 포화 수성 NaHCO3 (500 mL)을 함유한 플라스크에 천천히 부어 백색 침전물을 형성하였다. 1 L 탈이온수를 추가로 첨가하면서 혼합물을 격렬히 교반하였다. 이어서, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (3 x 500 mL)로 세척하였다. 고체를 질소 압력 하에 건조시키고, 진공 오븐 (40℃, 10 mbar)에서 추가로 건조시켜 표제 화합물 (27.6 g, 85%)을 백색 분말로서 수득하였다. ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 262.0/264.0 [M+H]+.
제조예 81
N-[6-클로로-5-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]피리다진-3-일]-2,2-디메틸-프로판아미드
Figure pct00103
반응식 15, 단계 C-D: 아세토니트릴 (720 mL) 중 N-[6-클로로-5-(클로로메틸)피리다진-3-일]-2,2-디메틸-프로판아미드 (28.6 g, 109.1 mmol)의 용액에 (2S)-3,3,3-트리플루오로프로판-1,2-디아민;디히드로클로라이드 (24.1 g, 120.0 mmol)에 이어서 DIEA (76 mL, 436 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (16.4 g)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 2.25시간 동안 교반하였으며, 그 시점에 추가의 (2S)-3,3,3-트리플루오로프로판-1,2-디아민;디히드로클로라이드 (2.5 g, 12.4 mmol) 및 DIEA (5 mL, 28.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후, 진공 하에 대략 100 mL의 총 부피로 농축시켰다. 혼합물에 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 1:1 포화 수성 NaHCO3 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 오렌지색 고체를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
생성된 잔류물을 THF (400 mL) 중에 현탁시키고, 65℃로 가열하였다. 반응물에 CDI (45.0 g, 277.5 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 열로부터 제거하고, 물 (50 mL)을 서서히 조금씩 첨가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 기체 발생이 진정되면, 혼합물을 65℃로 가열하고, 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 대략 150 mL 용매를 제거한 후, 혼합물을 급속 교반하면서 빙수 (2 L)를 함유한 4 L 플라스크에 천천히 부어, 황갈색 침전물이 형성되도록 하였다. 혼합물을 물 (700 mL)로 추가로 희석하고, 10분 동안 교반하였다. 차가운 현탁액을 여과하고, 고체를 물 (대략 500 mL)로 세척하였다. 고체를 공기 건조시킨 후, 디에틸 에테르 (200 mL에 이어서 50 mL)로 세척하였다. 생성된 백색 분말을 질소 압력 하에 진공 흡인으로 건조시키고, 진공 오븐에서 추가로 건조시켜 표제 화합물 (34.26 g, 82%)을 수득하였다. ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 380.0/382.0 [M+H]+.
실시예 1
3-시클로프로필-N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00104
반응식 12, 단계 C: 바이알에 HATU (151 mg, 0.395 mmol), 3-시클로프로필이속사졸-4-카르복실산 (64 mg, 0.397 mmol), 및 THF (5 mL)를 첨가하였다. 슬러리를 5분 동안 교반하고, DIEA (172 μL, 0.99 mmol)를 첨가하였다. 추가 10분 후, (4S)-1-[[2-[(S)-아미노-(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-7-일]메틸]-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 (151 mg, 0.396 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 역상 정제 [칼럼: 86g C18; 용리액: 5% MeOH (pH 10.0)와 10mM 중탄산암모늄 용액 중 아세토니트릴의 35%에서 45% 구배]에 의해 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 70%)을 수득하였다. ES/MS (m/z): 568.2 (M+H).
실시예 2
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-에틸-이속사졸-4-카르복스아미드.
Figure pct00105
반응식 12, 단계 C: 표제 화합물을 실시예 1의 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 3-에틸이속사졸-4-카르복실산으로부터 제조하였다. ES/MS (m/z): 556.2 (M+H).
실시예 3
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-메틸-이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00106
반응식 12, 단계 C: 표제 화합물을 실시예 1의 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 3-메틸이속사졸-4-카르복실산으로부터 제조하였다. ES/MS (m/z): 542.2 (M+H).
실시예 4
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-(디플루오로메틸)이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00107
반응식 12, 단계 C: 표제 화합물을 실시예 1의 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 3-(디플루오로메틸)이속사졸-4-카르복실산 (이 산의 제조는 Eur. J. Org. Chem. 2017, 3935-3940에 기재되어 있음)으로부터 제조하였다. ES/MS (m/z): 578.0 (M+H).
실시예 5
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-(1,1-디플루오로에틸)이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00108
반응식 12, 단계 C: 표제 화합물을 실시예 1의 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 3-(1,1-디플루오로에틸)이속사졸-4-카르복실산으로부터 제조하였다. ES/MS (m/z): 592.0 (M+H).
실시예 6
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드
Figure pct00109
반응식 12, 단계 C: 바이알에서, 4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실산 (490 mg, 3.825 mmol) 및 HATU (1.30 g, 3.42 mmol)를 DMF (10 mL)에 용해시키고, -40℃ 드라이 아이스/아세톤 조에서 냉각시켰다. 혼합물에 TEA (850 uL, 6.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 이 때, 반응 내용물을 시린지를 통해 (4S)-1-[[2-[(S)-아미노-(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-7-일]메틸]-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 (988 mg, 2.28 mmol)을 함유한 플라스크로 옮기고, 반응물을 주위 온도에서 교반되도록 하였다. 대략 50분 후, 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석하고, 분리 깔때기로 옮기고, 포화 수성 염화나트륨 및 포화 수성 중탄산나트륨의 1:1 용액으로 세척하고, 이어서 포화 수성 염화나트륨으로 추가로 한 번 더 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 1회 역추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 역상 정제 [칼럼: 275 g C18; 용리액: 10mM 중탄산암모늄 용액 중 35%에서 60% 아세토니트릴의 구배]에 의해 정제하여 표제 화합물 (710 mg, 57%)을 수득하였다. ES/MS (m/z): 543.1 (M+H).
실시예 7
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-(플루오로메틸)이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00110
반응식 12, 단계 C: 표제 화합물을 실시예 1의 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 3-(플루오로메틸)이속사졸-4-카르복실산으로부터 제조하였다. ES/MS (m/z): 560.2 (M+H).
실시예 8
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-(2,2-디플루오로에틸)이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00111
반응식 12, 단계 C: 표제 화합물을 실시예 1의 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 3-(2,2-디플루오로에틸)이속사졸-4-카르복실산으로부터 제조하였다. ES/MS (m/z): 592.2 (M+H).
실시예 9
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-(2-플루오로에틸)이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00112
반응식 12, 단계 C: 표제 화합물을 실시예 1의 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 3-(2-플루오로에틸)이속사졸-4-카르복실산으로부터 제조하였다. ES/MS (m/z): 574.2 (M+H)
실시예 10
3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00113
반응식 12, 단계 C: 표제 화합물을 실시예 1의 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 3-(3,3-디플루오로시클로부틸)이속사졸-4-카르복실산으로부터 제조하였다. ES/MS (m/z): 618.1 (M+H).
실시예 11
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00114
반응식 12, 단계 C: 표제 화합물을 실시예 1의 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 3-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-카르복실산으로부터 제조하였다. ES/MS (m/z): 596.1 (M+H).
실시예 12
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-(1-플루오로시클로프로필)이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00115
반응식 12, 단계 C: 표제 화합물을 실시예 1의 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 3-(1-플루오로시클로프로필)이속사졸-4-카르복실산으로부터 제조하였다. ES/MS (m/z): 586.2 (M+H).
실시예 13
3-[시클로프로필(디플루오로)메틸]-N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00116
반응식 12, 단계 C: 표제 화합물을 실시예 1의 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 3-[시클로프로필(디플루오로)메틸]이속사졸-4-카르복실산으로부터 제조하였다. ES/MS (m/z): 618.3 (M+H).
실시예 14
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-(1-메틸시클로프로필)이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00117
반응식 12, 단계 C: 표제 화합물을 실시예 1의 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 3-(1-메틸시클로프로필)이속사졸-4-카르복실산으로부터 제조하였다. ES/MS (m/z): 582.2 (M+H).
실시예 15
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-(1-플루오로-1-메틸-에틸)이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00118
반응식 12, 단계 C: 표제 화합물을 실시예 1의 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 3-(1-플루오로-1-메틸-에틸)이속사졸-4-카르복실산으로부터 제조하였다. ES/MS (m/z): 588.2 (M+H).
실시예 16
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-이소프로필-이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00119
반응식 12, 단계 C: 표제 화합물을 실시예 1의 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 3-이소프로필이속사졸-4-카르복실산으로부터 제조하였다. ES/MS (m/z): 570.2 (M+H).
실시예 17
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-에틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드
Figure pct00120
반응식 12, 단계 C: 표제 화합물을 실시예 6의 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 표제 화합물을 4-에틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실산으로부터 제조하였다. ES/MS m/z 557.2 (M+H).
실시예 18
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-(디플루오로메틸)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드
Figure pct00121
반응식 12, 단계 C: 표제 화합물을 실시예 6의 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 4-(디플루오로메틸)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실산으로부터 제조하였다. ES/MS m/z 579.0 (M+H).
실시예 19
4-시클로프로필-N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드
Figure pct00122
반응식 12, 단계 C: 에틸 4-시클로프로필-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실레이트 (75 mg, 0.41 mmol)를 THF (4.0 mL) 및 물 (2.0 mL)에 용해시킨 후, 수성 LiOH (1.0 M, 0.45 mL, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 추가의 수성 LiOH (1.0 M, 0.25 mL, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMF (1.6 mL)에 용해시키고, 아세토니트릴/드라이 아이스 조에서 -30℃로 냉각시켰다. HATU (0.31 g, 0.84 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -30℃에서 5분 동안 교반한 후, 조를 제거하였다. 0℃에 도달하면, (4S)-1-[[2-[(S)-아미노-(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-7-일]메틸]-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 (175 mg, 0.41 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도로 가온되도록 하였다. 1시간 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 분리 깔때기로 옮기고, 1:1 물/포화 수성 중탄산나트륨에 이어서 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 아세톤 및 헥산으로 용리시켜 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (130 mg, 56%)을 수득하였다. ES/MS (m/z) 569.2(M+H).
실시예 19a
4-시클로프로필-N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드; 에탄술폰산의 제조
4-시클로프로필-N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드의 에실레이트 염을, EtOAc (10 mL) 중에 4-시클로프로필-N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드 (1.8 g, 3.166 mmol) (실시예 19)를 주위 온도에서 800 rpm으로 교반하면서 용해시켜 투명한 황색빛 용액으로 제조하였다. 이 용액을 0.45 μm 시린지 필터를 통해 새로운 깨끗한 바이알로 여과하였다. 이 용액에 95% 에탄술폰산 (300 μL, 3.473 mmol)을 첨가하고, 투명한 용액이 지속되었다. 용액이 수분 내에 흐려지기 시작하였다. 1 시간 후, 백색 고체의 농후한 슬러리가 형성되었고, 추가의 EtOAc 10 mL를 슬러리에 첨가하여 약간 묽게 하였다. 이 슬러리를 800 rpm에서 밤새 교반하였다. 밝은 백색 고체의 농후한 슬러리를 수득하였다. 백색 고체를 진공 하에 와트만 여과지 상에서 단리하였다. 밝은 백색 고체의 케이크를 질소 스트림 하에 15분 동안 제자리에서 건조시킨 후, 70℃ 진공 오븐에 밤새 두어 표제 화합물 (1.283 g, 59.7%)을 수득하였다.
결정 형태의 X선 분말 회절
결정질 고체의 XRPD 패턴을, 35 kV 및 50 mA에서 작동하는 CuKα 공급원 및 반텍(Vantec) 검출기가 구비된 브루커(Bruker) D4 엔데버(Endeavor) X선 분말 회절계 상에서 수득하였다. 샘플을 4 내지 40 2θ°에서, 0.008 2θ°의 스텝 크기 및 0.5 초/스텝의 스캔 속도로, 1.0 mm 발산, 6.6 mm 고정 산란 방지 및 11.3 mm 검출기 슬릿을 사용하여 스캔하였다. 건조 분말을 석영 샘플 홀더에 패킹하고, 유리 슬라이드를 사용하여 평활면을 수득하였다. 주위 온도 및 상대 습도에서 결정 형태 회절 패턴을 수집하였다. 결정 피크 위치를 8.853 및 26.774 2θ°에서의 피크를 갖는 내부 NIST 675 표준에 기초한 전체 패턴 이동 후에 MDI-제이드(Jade)에서 결정하였다. 임의의 주어진 결정 형태에 대해, 회절 피크의 상대 강도는 결정 형태 및 습성과 같은 인자로부터 생성된 바람직한 배향으로 인해 달라질 수 있다는 것이 결정학 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 바람직한 배향의 효과가 존재하는 경우, 피크 강도는 변경되지만, 다형체의 특징적인 피크 위치는 변하지 않는다 (예를 들어, 미국 약전 (The United States Pharmacopeia) #23, 국립 처방집 (National Formulary) #18, 페이지 1843-1844, 1995 참조). 게다가, 임의의 주어진 결정 형태에 대해, 각도 피크 위치가 약간 달라질 수 있다는 것이 결정학 기술분야의 통상의 기술자에게 또한 공지되어 있다. 예를 들어, 피크 위치는 샘플이 분석되는 온도의 변동, 샘플 변위, 또는 내부 표준의 존재 또는 부재로 인해 이동할 수 있다. 본 경우에, ±0.2 2θ°의 피크 위치 가변성은 지시된 결정 형태의 명백한 확인을 방해하지 않으면서 이들 잠재적 변동을 고려하는 것으로 추정된다. 결정 형태의 확인은 특징적인 피크의 임의의 독특한 조합에 기초하여 이루어질 수 있다.
결정질 4-시클로프로필-N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드; 에탄술폰산의 X선 분말 회절
결정질 실시예 19a의 제조된 샘플 (4-시클로프로필-N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드; 에탄술폰산)은 CuKα 방사선의 사용 시 하기 표 A에 기재된 바와 같은 회절 피크 (2-세타 값)를 갖는, 특히 19.7, 6.5 및 8.4로 이루어진 군으로부터 선택된 피크 중 1개 이상과 조합된 19.2에서의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하며, 회절각에 대한 허용오차는 0.2도이다.
표 A: 결정질 4-시클로프로필-N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드; 에탄술폰산의 X선 분말 회절 피크
Figure pct00123
실시예 20
4-이소프로필-N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드
Figure pct00124
반응식 12, 단계 C: 표제 화합물을 실시예 19의 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 에틸 4-이소프로필-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실레이트로부터 제조하였다. ES/MS (m/z) 571.2 (M+H).
실시예 21
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-(트리플루오로메틸)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드
Figure pct00125
반응식 12, 단계 C: 아세토니트릴 (0.17 mL) 중 에틸 4-(트리플루오로메틸)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실레이트 (61 mg, 0.29 mmol) 및 (4S)-1-[[2-[(S)-아미노-(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-7-일]메틸]-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 (55.7 mg, 0.129 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 90℃에서 가열하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 냉각시키고, 헥산 및 아세톤으로 용리시켜 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 불순한 생성물을 수득하였다. 이어서, 생성된 잔류물을 역상 HPLC [아세토니트릴/10 mM (NH4)2CO3 (pH 10)]에 의해 정제하여 표제 화합물(22 mg, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS (m/z) 597.2 (M+H).
실시예 22
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-메톡시-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드
Figure pct00126
반응식 12, 단계 C: tert-부틸 N-(4-메톡시-1,2,5-옥사디아졸-3-카르보닐)-N-메틸-카르바메이트 (65 mg, 0.25 mmol)에 아세토니트릴 (2 mL) 중 (4S)-1-[[2-[(S)-아미노-(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-7-일]메틸]-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온 (100 mg, 0.23 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 40분 동안 60℃로 가열한 후, 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, MeOH 및 DCM 중 7 N 암모니아로 용리시켜 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(94 mg, 73% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다. ES/MS (m/z) 559.2 (M+H).
실시예 23
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드
Figure pct00127
반응식 12, 단계 C: 표제 화합물을 실시예 19의 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 에틸 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실레이트로부터 제조하였다. ES/MS (m/z): 611.2 (M+H).
실시예 24
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[(1S)-2-메톡시-1-[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드
Figure pct00128
반응식 13, 단계 K: EtOAc (150 mL) 중 (4S)-1-[(1S)-1-[2-[(S)-아미노-(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-7-일]-2-메톡시-에틸]-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온;히드로클로라이드 (7.5 g, 15 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (8.2 mL, 58 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실산 (2.2 g, 17 mmol)을 첨가하고, 이어서 프로필포스폰산 무수물 (EtOAc 중 1.67 M 용액, 26 mL, 43.4 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 추가의 4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실산 (640 mg, 5 mmol), 트리에틸아민 (0.70 mL, 5 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물 (EtOAc 중 1.67 M 용액, 3 mL, 5 mmol)을 첨가하였다. 추가 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 물에 이어서 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 분리 깔때기 층으로 옮기고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 더 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3에 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 DCM 및 MeOH로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 불순한 생성물을 수득하고, 이를 DCM 및 EtOH로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피로 다시 정제하여 표제 화합물(6.61 g, 77% )을 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS (m/z): 587.2 (M+H).
실시예 24a
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[(1S)-2-메톡시-1-[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드; 헤미-에탄-1,2-디술폰산의 제조
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[(1S)-2-메톡시-1-[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드의 헤미-에디실레이트 염을, 아세토니트릴 (10 mL) 중에 N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[(1S)-2-메톡시-1-[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드 (2.92 g, 4.98 mmol) (실시예 24 참조)를 투명한 황색 용액으로 용해시킨 후, 0.45 μm 시린지 필터를 통해 새로운 깨끗한 바이알로 여과시켜 제조하였다. 1,2-에탄디술폰산 2수화물 (580 mg, 2.513 mmol)을 80℃에서 아세토니트릴 (20 mL)에 용해시켰다. 60℃에서 800 rpm으로 교반하면서, 이 투명한 무색 에탄디술폰산 용액을 신속하게 첨가한 후, 0.45 μm 시린지 필터를 통해 화합물의 투명한 황색 용액으로 고온 여과하였다. 투명한 황색 용액은 황색 상청액 하에 백색 고체의 흐린 슬러리로 급속하게 변하였다. 산의 완전한 첨가로, 황색 상청액 중 백색 고체의 농후한 슬러리를 수득하였다. 이 슬러리를 800 rpm/60℃에서 30분 동안 교반하였다. 열을 차단하고, 샘플을 실온으로 냉각하면서 300 rpm에서 교반하였다. 밝은 백색 고체의 두꺼운 층을 황색 상청액 하에 수득하였다. 백색 고체를 진공 하에 와트만 여과지 상에서 단리하였다. 밝은 백색 고체의 케이크를 질소 스트림 하에 15분 동안 건조시킨 후, 70℃ 진공 오븐에서 1시간 동안 제자리에서 건조시켜 화합물 (3.03 g, 89.3%)을 수득하였다.
결정질 N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[(1S)-2-메톡시-1-[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드; 헤미-에탄-1,2-디술폰산 (실시예 24a)의 X선 분말 회절
결정질 고체의 XRPD 패턴을 실시예 19a에 기재된 바와 같이 수득하였다. 결정질 실시예 24a의 제조된 샘플 (N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[(1S)-2-메톡시-1-[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드; 헤미-에탄-1,2-디술폰산)은 CuKα 방사선의 사용 시 하기 표 B에 기재된 바와 같은 회절 피크 (2-세타 값)를 갖는, 특히 7.6, 19.4, 및 10.7로 이루어진 군으로부터 선택된 피크 중 1개 이상과 조합된 17.1에서의 피크를 갖는 XRD 패턴을 특징으로 하며; 회절각에 대한 허용오차는 0.2도이다.
표 B: 결정질 N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[(1S)-2-메톡시-1-[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드; 헤미-에탄-1,2-디술폰산의 X선 분말 회절 피크
Figure pct00129
실시예 25
4-시클로프로필-N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[(1S)-2-메톡시-1-[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드
Figure pct00130
반응식 13, 단계 K: 표제 화합물을 4-시클로프로필-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실산으로부터 실시예 24의 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS (m/z): 613.2 (M+H)
실시예 26
3-시클로프로필-N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[(1S)-2-메톡시-1-[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]이속사졸-4-카르복스아미드
Figure pct00131
반응식 13, 단계 K: 표제 화합물을 3-시클로프로필이속사졸-4-카르복실산으로부터 실시예 24의 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 제조하였다. ES/MS (m/z): 612.2 (M+H)
실시예 27
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[(1S)-2-메톡시-1-[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-(디플루오로메틸)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드
Figure pct00132
반응식 13, 단계 K: 분리 깔때기에서, EtOAc 중 (4S)-1-[(1S)-1-[2-[(S)-아미노-(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-7-일]-2-메톡시-에틸]-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-2-온;히드로클로라이드 (80% 질량 순도, 1.0 g, 1.56 mmol)의 용액을 포화 수성 NaHCO3으로 2회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 상응하는 유리 염기를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS (m/z): 477.2 (M+H).
생성된 아민 및 에틸 4-(디플루오로메틸)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실레이트 (750 mg, 3.12 mmol)를 바이알에서 합하고, MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, 4-디메틸아미노피리딘 (400 mg, 3.24 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 70℃에서 9시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 밤새 계속 교반되도록 하였다. 조 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (360 g C18 칼럼; 용매 A: 0.1% 수성 HCO2H, 용매 B: 아세토니트릴; 39분에 걸쳐 30-100% 용매 B)를 통해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 진공 하에 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 생성된 수성 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (113 mg, 12%). ES/MS (m/z): 623.2 (M+H).
실시예 28
N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[(1S)-2-메톡시-1-[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-(트리플루오로메틸)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드
Figure pct00133
반응식 13, 단계 K: 표제 화합물을 에틸 4-(트리플루오로메틸)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실레이트로부터 실시예 27의 방법과 본질적으로 유사한 방식으로 제조하였다 (121 mg, 82%). ES/MS (m/z): 641.2 (M+H).
IL-17A: IL-17RA 알파리사
IL-17RA에 대한 IL-17A의 결합을 억제하는 화합물의 능력은 알파리사 검정으로 평가할 수 있다. 알파리사를 위한 단백질 시약 IL17A 및 IL17RA의 발현 및 정제는 본질적으로 하기와 같이 수행할 수 있다. C-말단 AVI-태그에 이어 His 태그를 갖는 시토카인 IL-17A (참조 서열 NP_002181) 잔기 1-155의 구축물을 생체내 비오티닐화를 위해 BirA와 함께 곤충 세포에서 발현시켰다. 돌연변이 N206D/N265D와 함께 C-말단 트롬빈 절단 부위에 이어서 FLAG-태그를 갖는 수용체 IL-17RA (NP_055154) 잔기 1-317을 곤충 세포에서 발현시켰다. IL-17A 및 IL-17RA를 각각 PCR 증폭시키고, 맞춤형 TOPO 적합화된 pFastBac 벡터 (써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific), 캘리포니아주 칼스배드) 내로 TOPO 클로닝하였다.
표 1: IL17A, BirA, 및 IL17RA 구축물 서열에 대한 서열식별번호
Figure pct00134
변형된 버전의 Bac - Bac 시스템 프로토콜 (써모 피셔 사이언티픽, 캘리포니아주 칼스배드)을 DH10EMBacY 바크미드 (제네바 바이오테크(Geneva Biotech), 스위스 제네바)와 조합하여 사용한 표준 바큘로바이러스 발현을 사용하여 바이러스를 생성하였다. Sf9 세포에서의 IL-17A 및 IL-17RA의 발효는 72시간 길이였다. 생성된 단백질을 원심분리에 의해 수거하고, 상청액을 정제를 위해 옮겼다. IL-17A를 니켈 친화성 크로마토그래피에 의해 상청액으로부터 단리하고, 크기 배제 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. IL-17RA를 FLAG 친화성 크로마토그래피에 의해 상청액으로부터 단리하고, 크기 배제 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다.
본 발명의 화합물을 검정하기 위해, 0.1 μL의 시험 화합물 원액을 384 웰 프록시플레이트 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))에서 에코 어쿠스틱 리퀴드 핸들러(Echo Acoustic Liquid Handler) (랩사이트(LabCyte), 캘리포니아주 서니데일)를 사용하여 100% DMSO 중에 연속 희석하였다. IL-17RA-FLAG의 5 μL 첨가물을 플레이트에 첨가한 후, Avi-태그부착된 IL-17A-His 5 μL를 첨가하여 각각 2 nM의 IL-17RA 및 IL-17A의 최종 농도를 수득하였다. 검정을 20 mM HEPES, 150 mM NaCl, 0.05% 트윈-20, 0.1% 인간 혈청 알부민, pH 7 및 1% DMSO 중에서 수행하였다. 검정 혼합물을 실온에서 2시간 동안 인큐베이션되도록 하였다. 2시간 인큐베이션 후에, 10 μL의 스트렙타비딘 공여자 비드 (20 μg/ml 최종) 및 항-FLAG 수용자 비드 (20 μg/ml 최종)를 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션되도록 한 다음, 엔비전 (퍼킨 엘머) 상에서 판독하였다. 상대 IC50 값을 방정식 1에 제시된 바와 같은 4 파라미터 피트를 사용하여 결정하였다. 이 방정식에서, 하단 및 상단은 곡선의 플래토로서 정의되고, H는 힐 기울기이다. 0.1% DMSO만 첨가한 것으로부터는 어떠한 억제 효과도 관찰되지 않았다.
방정식 1
Y = Y하단 + (Y상단 - Y하단/1 + 10(log IC50-x)*H))
표 2에서 실시예 1 - 28에 대해 제공된 IC50 값은 IL-17A에 반응한 IL-17 수용체 매개된 신호전달의 억제를 예시하고, IL-17RA에 대한 IL-17A의 결합의 억제제로서, 및 따라서 IL-17A-매개된 신호전달의 억제제로서 제1항의 화합물의 활성을 예시한다.
세포-기반 인간 IL-17A 중화 검정
IL-17A의 활성을 중화시키는 화합물의 능력은 본질적으로 하기와 같이 수행된 세포-기반 인간 IL-17A 중화 검정으로 평가할 수 있다. HT-29 세포 (#HTB-38; ATCC)를 96 웰 플레이트 (#3596; 코스타(Costar))에 웰당 20,000개 세포로 10% FBS로 보충된 맥코이(McCoy) 5A (변형된) 배지 (#16600-082; 깁코(Gibco)) 중에 플레이팅하였다. 세포를 표시된 농도의 억제제의 존재 하에 90 ng/mL 인간 IL-17A (#317-ILB; 알앤디 시스템즈(R&D Systems))로 처리하였다. 0.06 nM 내지 16,000 nM의 용량 범위를 평가하였다. 48시간 후에, 배양 배지 중의 CXCL1/GROα를 상업용 ELISA 키트 (#DY275; 알앤디 시스템즈)를 사용하여 측정하였다. CXCL1/GROα의 기저 수준을 평가하기 위해 배지 단독 처리를 모든 실험에 포함시켰다. 퍼센트 억제를 하기 방정식을 사용하여 계산하였다:
Figure pct00135
.
표 2에서 실시예 1 - 28에 대해 제공된 IC50 값은 HT-29 세포에서의 중화 인간 IL-17A 매개된 신호전달을 예시하고, IL-17A의 억제제로서의 제1항의 화합물의 활성을 예시한다.
표 2: 실시예 1 - 28에 제공된 IC50 값
Figure pct00136
Figure pct00137
마우스 경구 생체이용률
본 발명의 화합물에 대한 경구 생체이용률 (%F)은 마우스에서 본질적으로 하기와 같이 수행된 정맥내 및 경구 투여 후 8-시간 혈장 AUC (nM*hr)를 결정하는 것에 의해 결정될 수 있다. 수컷 마우스 (n = 3)에게 화합물을 정맥내 (IV) 볼루스를 통해 (1 mg/kg) 또는 경구로 (3 mg/kg) 투여하였다. 정맥내 투여를 위해, 5 mL/kg의 부피로 pH 2로 조정된 NaPO4 완충제 (25 mM) 중의 비히클 20% w/v 캡시톨을 사용하였다. 경구 투여를 위해, 10 mL/kg 부피의 비히클 HEC/P80/AF/PW (균질 현탁액을 수득하기 위해 프로브를 초음파처리함)를 사용하였다. 항응고제로서 K2 EDTA를 사용하여 복재 출혈에 의해 혈액을 샘플링하였다. 대략 20 μL의 혈액 (또는 1개의 스팟에 충분한 혈액)을 모세관을 통해 수집하고, 건조 혈액 스팟으로서 카드로 옮겼다. 카드를 적어도 2시간 동안 건조되도록 한 후 분석을 위해 수송하였다. 각각의 마우스에 대한 화합물의 혈액 농도를 0.08 (IV만), 0.25, 0.5, 0.75, 2, 4, 및 8시간의 시점에 액체 크로마토그래피/탠덤 질량 분광측정법에 의해 측정하였다. 경구 생체이용률 (%F)은 하기 방정식을 통해 결정된다: [%F = (AUC/용량) PO / (AUC/용량) IV ]. 실시예 화합물 1-7, 9, 11, 19, 24 및 25에 대한 경구 생체이용률 결과를 하기 표에 %F로서 제공한다. 이들 데이터는 본 발명의 다양한 화합물의 약리학상 유리한 경구 이용률을 예시한다.
Figure pct00138
본 발명의 화합물은 IL-17A 매개된 신호전달의 신규 억제제를 제공하며, 약리학적 특성의 유리한 조합, 예컨대 IL-17 수용체에 대한 IL-17A 결합 및 그를 통한 신호전달의 강력한 억제, 경구 생체이용률, 및 4일 래트 연구에서의 일반적으로 유리한 독성학적 프로파일을 입증한다. 따라서, 본 발명의 화합물, 특히 화학식 I의 화합물 및 본원에 제공된 예는 건선, 류마티스 관절염 및/또는 다발성 경화증, 건선성 관절염, 축성 척추관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 전신 홍반성 루푸스, 수장족저 농포증 (PPP), 아토피성 피부염, 천식, 및 COPD의 치료에 유용한 것으로 여겨진다.
아미노산 및 뉴클레오티드 서열의 목록
<서열식별번호(SEQ ID NO): 1; PRT1; 인공 서열> IL17A 잔기 1-155 + AVI-태그 + His-태그
MTPGKTSLVSLLLLLSLEAIVKAGITIPRNPGCPNSEDKNFPRTVMVNLNIHNRNTNTNPKRSSDYYNRSTSPWNLHRNEDPERYPSVIWEAKCRHLGCINADGNVDYHMNSVPIQQEILVLRREPPHCPNSFRLEKILVSVGCTCVTPIVHHVAGLNDIFEAQKIEWHEHHHHHH
<서열식별번호: 2; PRT1; 인공 서열> BirA
MALKDNTVPLKLIALLANGEFHSGEQLGETLGMSRAAINKHIQTLRDWGVDVFTVPGKGYSLPEPIQLLNAKQILGQLDGGSVAVLPVIDSTNQYLLDRIGELKSGDACIAEYQQAGRGRRGRKWFSPFGANLYLSMFWRLEQGPAAAIGLSLVIGIVMAEVLRKLGADKVRVKWPNDLYLQDRKLAGILVELTGKTGDAAQIVIGAGINMAMRRVEESVVNQGWITLQEAGINLDRNTLAAMLIRELRAALELFEQEGLAPYLSRWEKLDNFINRPVKLIIGDKEIFGISRGIDKQGALLLEQDGIIKPWMGGEISLRSAEK
<서열식별번호: 3; PRT1; 인공 서열> IL17RA 잔기 1-317, 돌연변이 N206D, N265D 존재 + 트롬빈 절단 부위 + FLAG-태그
MGAARSPPSAVPGPLLGLLLLLLGVLAPGGASLRLLDHRALVCSQPGLNCTVKNSTCLDDSWIHPRNLTPSSPKDLQIQLHFAHTQQGDLFPVAHIEWTLQTDASILYLEGAELSVLQLNTNERLCVRFEFLSKLRHHHRRWRFTFSHFVVDPDQEYEVTVHHLPKPIPDGDPNHQSKNFLVPDCEHARMKVTTPCMSSGSLWDPDITVETLEAHQLRVSFTLWNESTHYQILLTSFPHMENHSCFEHMHHIPAPRPEEFHQRSDVTLTLRNLKGCCRHQVQIQPFFSSCLNDCLRHSATVSCPEMPDTPEPIPDYMLVPRGSDYKDDDDK
SEQUENCE LISTING <110> Eli Lilly and Company <120> IL-17 RECEPTOR MODULATORS <130> X21903M <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 176 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic construct <400> 1 Met Thr Pro Gly Lys Thr Ser Leu Val Ser Leu Leu Leu Leu Leu Ser 1 5 10 15 Leu Glu Ala Ile Val Lys Ala Gly Ile Thr Ile Pro Arg Asn Pro Gly 20 25 30 Cys Pro Asn Ser Glu Asp Lys Asn Phe Pro Arg Thr Val Met Val Asn 35 40 45 Leu Asn Ile His Asn Arg Asn Thr Asn Thr Asn Pro Lys Arg Ser Ser 50 55 60 Asp Tyr Tyr Asn Arg Ser Thr Ser Pro Trp Asn Leu His Arg Asn Glu 65 70 75 80 Asp Pro Glu Arg Tyr Pro Ser Val Ile Trp Glu Ala Lys Cys Arg His 85 90 95 Leu Gly Cys Ile Asn Ala Asp Gly Asn Val Asp Tyr His Met Asn Ser 100 105 110 Val Pro Ile Gln Gln Glu Ile Leu Val Leu Arg Arg Glu Pro Pro His 115 120 125 Cys Pro Asn Ser Phe Arg Leu Glu Lys Ile Leu Val Ser Val Gly Cys 130 135 140 Thr Cys Val Thr Pro Ile Val His His Val Ala Gly Leu Asn Asp Ile 145 150 155 160 Phe Glu Ala Gln Lys Ile Glu Trp His Glu His His His His His His 165 170 175 <210> 2 <211> 323 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic construct <400> 2 Met Ala Leu Lys Asp Asn Thr Val Pro Leu Lys Leu Ile Ala Leu Leu 1 5 10 15 Ala Asn Gly Glu Phe His Ser Gly Glu Gln Leu Gly Glu Thr Leu Gly 20 25 30 Met Ser Arg Ala Ala Ile Asn Lys His Ile Gln Thr Leu Arg Asp Trp 35 40 45 Gly Val Asp Val Phe Thr Val Pro Gly Lys Gly Tyr Ser Leu Pro Glu 50 55 60 Pro Ile Gln Leu Leu Asn Ala Lys Gln Ile Leu Gly Gln Leu Asp Gly 65 70 75 80 Gly Ser Val Ala Val Leu Pro Val Ile Asp Ser Thr Asn Gln Tyr Leu 85 90 95 Leu Asp Arg Ile Gly Glu Leu Lys Ser Gly Asp Ala Cys Ile Ala Glu 100 105 110 Tyr Gln Gln Ala Gly Arg Gly Arg Arg Gly Arg Lys Trp Phe Ser Pro 115 120 125 Phe Gly Ala Asn Leu Tyr Leu Ser Met Phe Trp Arg Leu Glu Gln Gly 130 135 140 Pro Ala Ala Ala Ile Gly Leu Ser Leu Val Ile Gly Ile Val Met Ala 145 150 155 160 Glu Val Leu Arg Lys Leu Gly Ala Asp Lys Val Arg Val Lys Trp Pro 165 170 175 Asn Asp Leu Tyr Leu Gln Asp Arg Lys Leu Ala Gly Ile Leu Val Glu 180 185 190 Leu Thr Gly Lys Thr Gly Asp Ala Ala Gln Ile Val Ile Gly Ala Gly 195 200 205 Ile Asn Met Ala Met Arg Arg Val Glu Glu Ser Val Val Asn Gln Gly 210 215 220 Trp Ile Thr Leu Gln Glu Ala Gly Ile Asn Leu Asp Arg Asn Thr Leu 225 230 235 240 Ala Ala Met Leu Ile Arg Glu Leu Arg Ala Ala Leu Glu Leu Phe Glu 245 250 255 Gln Glu Gly Leu Ala Pro Tyr Leu Ser Arg Trp Glu Lys Leu Asp Asn 260 265 270 Phe Ile Asn Arg Pro Val Lys Leu Ile Ile Gly Asp Lys Glu Ile Phe 275 280 285 Gly Ile Ser Arg Gly Ile Asp Lys Gln Gly Ala Leu Leu Leu Glu Gln 290 295 300 Asp Gly Ile Ile Lys Pro Trp Met Gly Gly Glu Ile Ser Leu Arg Ser 305 310 315 320 Ala Glu Lys <210> 3 <211> 331 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic construct <400> 3 Met Gly Ala Ala Arg Ser Pro Pro Ser Ala Val Pro Gly Pro Leu Leu 1 5 10 15 Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Val Leu Ala Pro Gly Gly Ala Ser 20 25 30 Leu Arg Leu Leu Asp His Arg Ala Leu Val Cys Ser Gln Pro Gly Leu 35 40 45 Asn Cys Thr Val Lys Asn Ser Thr Cys Leu Asp Asp Ser Trp Ile His 50 55 60 Pro Arg Asn Leu Thr Pro Ser Ser Pro Lys Asp Leu Gln Ile Gln Leu 65 70 75 80 His Phe Ala His Thr Gln Gln Gly Asp Leu Phe Pro Val Ala His Ile 85 90 95 Glu Trp Thr Leu Gln Thr Asp Ala Ser Ile Leu Tyr Leu Glu Gly Ala 100 105 110 Glu Leu Ser Val Leu Gln Leu Asn Thr Asn Glu Arg Leu Cys Val Arg 115 120 125 Phe Glu Phe Leu Ser Lys Leu Arg His His His Arg Arg Trp Arg Phe 130 135 140 Thr Phe Ser His Phe Val Val Asp Pro Asp Gln Glu Tyr Glu Val Thr 145 150 155 160 Val His His Leu Pro Lys Pro Ile Pro Asp Gly Asp Pro Asn His Gln 165 170 175 Ser Lys Asn Phe Leu Val Pro Asp Cys Glu His Ala Arg Met Lys Val 180 185 190 Thr Thr Pro Cys Met Ser Ser Gly Ser Leu Trp Asp Pro Asp Ile Thr 195 200 205 Val Glu Thr Leu Glu Ala His Gln Leu Arg Val Ser Phe Thr Leu Trp 210 215 220 Asn Glu Ser Thr His Tyr Gln Ile Leu Leu Thr Ser Phe Pro His Met 225 230 235 240 Glu Asn His Ser Cys Phe Glu His Met His His Ile Pro Ala Pro Arg 245 250 255 Pro Glu Glu Phe His Gln Arg Ser Asp Val Thr Leu Thr Leu Arg Asn 260 265 270 Leu Lys Gly Cys Cys Arg His Gln Val Gln Ile Gln Pro Phe Phe Ser 275 280 285 Ser Cys Leu Asn Asp Cys Leu Arg His Ser Ala Thr Val Ser Cys Pro 290 295 300 Glu Met Pro Asp Thr Pro Glu Pro Ile Pro Asp Tyr Met Leu Val Pro 305 310 315 320 Arg Gly Ser Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys 325 330

Claims (18)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00139

    여기서:
    X는 CH 또는 N이고;
    R1은 -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -CH2CHF2,
    -CH2CH2F, -CF(CH3)2, -CF2CH3, -OCH3,
    Figure pct00140
    이고;
    R2는 -H 또는 -CH2OCH3이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 CH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, X가 N인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, R2가 -CH2OCH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제3항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00141
    .
  6. 제5항에 있어서, 결정질 4-시클로프로필-N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드; 에탄술폰산인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, CuKα 방사선의 사용 시 19.7, 6.5, 및 8.4로 이루어진 군으로부터 선택된 피크 중 1개 이상과 조합된 19.2의 회절각 2-세타에서의 회절 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하며; 회절각에 대한 허용오차는 0.2도인, 결정질 4-시클로프로필-N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드; 에탄술폰산인 화합물.
  8. 제4항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00142
    .
  9. 제8항에 있어서, 결정질 N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[(1S)-2-메톡시-1-[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드; 헤미-에탄-1,2-디술폰산인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, CuKα 방사선의 사용 시 7.6, 19.4, 및 10.7로 이루어진 군으로부터 선택된 피크 중 1개 이상과 조합된 17.1의 회절각 2-세타에서의 회절 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하며; 회절각에 대한 허용오차는 0.2도인, 결정질 N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[(1S)-2-메톡시-1-[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드; 헤미-에탄-1,2-디술폰산인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    3-시클로프로필-N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]이속사졸-4-카르복스아미드;
    N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-에틸-이속사졸-4-카르복스아미드;
    N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-메틸-이속사졸-4-카르복스아미드;
    N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-(디플루오로메틸)이속사졸-4-카르복스아미드;
    N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-(1,1-디플루오로에틸)이속사졸-4-카르복스아미드;
    N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-(플루오로메틸)이속사졸-4-카르복스아미드;
    N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-(2,2-디플루오로에틸)이속사졸-4-카르복스아미드;
    N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-(2-플루오로에틸)이속사졸-4-카르복스아미드;
    3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]이속사졸-4-카르복스아미드;
    N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-카르복스아미드;
    N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-(1-플루오로시클로프로필)이속사졸-4-카르복스아미드;
    3-[시클로프로필(디플루오로)메틸]-N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]이속사졸-4-카르복스아미드;
    N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-(1-메틸시클로프로필)이속사졸-4-카르복스아미드;
    N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-(1-플루오로-1-메틸-에틸)이속사졸-4-카르복스아미드;
    N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-3-이소프로필-이속사졸-4-카르복스아미드;
    N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-에틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드;
    4-이소프로필-N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드;
    N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-메톡시-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드;
    N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드;
    N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]메틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드;
    4-시클로프로필-N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[(1S)-2-메톡시-1-[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드;
    3-시클로프로필-N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[(1S)-2-메톡시-1-[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]이속사졸-4-카르복스아미드;
    N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[(1S)-2-메톡시-1-[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-(디플루오로메틸)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드; 및
    N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[(1S)-2-메톡시-1-[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-(트리플루오로메틸)-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드,
    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  13. 건선의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 건선을 치료하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 건선의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 N-[(S)-(4,4-디플루오로시클로헥실)-[7-[(1S)-2-메톡시-1-[(4S)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)이미다졸리딘-1-일]에틸]이미다조[1,2-b]피리다진-2-일]메틸]-4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 건선을 치료하는 방법.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 건선, 류마티스 관절염, 척추관절염, 다발성 경화증, 건선성 관절염, 축성 척추관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 전신 홍반성 루푸스, 수장족저 농포증(PPP), 아토피성 피부염, 천식, 및/또는 COPD로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 건선의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 건선을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020127685A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Leo Pharma A/S Amino-acid anilides as small molecule modulators of il-17
PE20230469A1 (es) 2020-04-30 2023-03-14 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazopiridazinas como moduladores de il-17
EP4168114A1 (en) 2020-06-12 2023-04-26 LEO Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
WO2021255085A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
WO2021255174A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
WO2021255086A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
EP3943495A1 (en) 2020-07-24 2022-01-26 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
CN113999234B (zh) * 2020-07-28 2023-03-07 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
WO2022096411A1 (en) 2020-11-09 2022-05-12 UCB Biopharma SRL Dicyclopropylmethyl derivatives as il-17 modulators
CA3199816A1 (en) 2020-11-09 2022-05-12 UCB Biopharma SRL Dicyclopropylmethyl derivatives as il-17 modulators
US20240140951A1 (en) 2020-12-14 2024-05-02 UCB Biopharma SRL Imidazopyridazine derivatives as il-17 modulators
AR126255A1 (es) 2021-07-01 2023-10-04 UCB Biopharma SRL Derivados de imidazotriazina como moduladores de il-17
WO2023025783A1 (en) 2021-08-23 2023-03-02 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
AU2022348938A1 (en) * 2021-09-27 2024-05-16 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazopyridazine il-17 inhibitor compounds
AU2022349687A1 (en) * 2021-09-27 2024-05-16 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazopyridazine il-17 inhibitor compounds
WO2023078319A1 (zh) * 2021-11-04 2023-05-11 海思科医药集团股份有限公司 一种可抑制il-17a的杂环化合物及其用途
WO2023111181A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
WO2023166172A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
CN114736104B (zh) * 2022-04-20 2024-04-19 上海恩氟佳科技有限公司 一种二氟乙醛缩半乙醇的合成方法
WO2023225664A1 (en) * 2022-05-19 2023-11-23 Dice Alpha, Inc. Lactam substituted imidazopyridazine il-17a modulators and uses thereof
GB202210731D0 (en) 2022-07-22 2022-09-07 UCB Biopharma SRL Therapeutic agents

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014039595A1 (en) * 2012-09-06 2014-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazine jak3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
KR20180081584A (ko) * 2015-11-18 2018-07-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Il-12, il-23 및/또는 ifn 알파 반응의 조정제로서 유용한 이미다조피리다진 화합물

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9702213D0 (en) * 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1910369A1 (en) 2005-07-29 2008-04-16 Astellas Pharma Inc. Fused heterocycles as lck inhibitors
WO2007104696A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Antimalarial agents having polyaromatic structure
WO2008064018A1 (en) * 2006-11-13 2008-05-29 Eli Lilly & Co. Thienopyrimidinones for treatment of inflammatory disorders and cancers
WO2014066726A2 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Ensemble Therapeutics Corporation Compounds for modulating il-17
UA112028C2 (uk) * 2012-12-14 2016-07-11 Пфайзер Лімітед Похідні імідазопіридазину як модулятори гамка-рецептора
JP6458038B2 (ja) * 2013-12-10 2019-01-23 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα応答のモジュレーターとして有用なイミダゾピリダジン化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014039595A1 (en) * 2012-09-06 2014-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazine jak3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
KR20180081584A (ko) * 2015-11-18 2018-07-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Il-12, il-23 및/또는 ifn 알파 반응의 조정제로서 유용한 이미다조피리다진 화합물

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