KR20210100099A - B 세포 활성화 cd73 항체 - Google Patents

B 세포 활성화 cd73 항체 Download PDF

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KR20210100099A
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에밀리 피시오네 그리핀
조셉 버기
앤드류 핫선
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코버스 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

본원에는, 특히 B세포를 활성화시킬 수 있고, 림프조직에서 림프기관으로의 B세포의 재분배에 영향을 미칠 수 있는 항-CD73 항체를 사용하고 포함하는 방법 및 조성물이 제공된다. 항-CD73 항체의 이러한 이전에 알려지지 않은 고유한 효과는 다양한 적응증의 치료, 예를 들어 면역원성 암에 대한 면역 증강, 자가면역질환(예를 들어, 다발경화증), 염증성 질환 또는 감염성 질환의 치료에 유용할 수 있다.

Description

B세포 활성화용 CD73 항체
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2019년 5월 31일자 출원된 미국 가출원 제62/855,601호, 2019년 5월 15일자 출원된 미국 가출원 제62/848,524호 및 2018년 11월 5일자 출원된 미국 가출원 제62/756,065호를 우선권 주장하며, 상기 문헌들은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
ASCII 파일로 제출된 "서열목록", 표 또는 컴퓨터 프로그램 목록 부록에 대한 참조
기계 형식 IBM-PC, MS Windows 운영 체제로, 2019년 10월 31일자 생성된, 9,939 바이트의 048517-543001WO_SEQUENCE_LISTING_ST25.txt 파일에 기록된 서열목록은, 본원에 참조로서 인용된다.
글리코실-포스파티딜이노시톨-고정 CD73 항원은 세포외 아데노신의 생성에서 속도제한효소(rate-limiting enzyme)로 간주된다(문헌[Stagg J, Smyth MJ. Extracellular adenosine triphosphate and adenosine in cancer. Oncogene. 2010;29:5346-58]). CD73은 다양한 유형의 암세포에서 높은 수준으로 구성적으로 발현되는 것을 확인할 수 있다. CD73에 의해 생성된 아데노신은 적응성 항종양 면역반응을 억제하여 종양 성장과 전이를 촉진시키는 것으로 추정된다. CD73의 촉매 활성을 저해하여 아데노신 생성을 차단하고 아데노신 매개 면역억제를 경감시키는, 항체 기반 CD73 암치료에 대한 요구가 당업계에 존재한다. 본 개시내용은 당업계의 이러한 및 다른 요구를 다룬다.
일 양태에서, 대상의 면역을 자극시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함한다. 일 양태에서, 항-CD73 항체는 서열번호 7(중쇄)과 서열번호 8(경쇄)을 포함한다.
일 양태에서, 대상에서 B세포를 활성화시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함한다. 일 양태에서, 항-CD73 항체는 서열번호 7(중쇄)과 서열번호 8(경쇄)을 포함한다.
일 양태에서, 대상에서 표준 대조군에 비해 림프조직으로부터 B세포의 배출을 감소시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함한다. 일 양태에서, 항-CD73 항체는 서열번호 7(중쇄)과 서열번호 8(경쇄)을 포함한다.
일 양태에서, 대상에서 표준 대조군에 비해 림프기관 내 B세포의 체류를 증가시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함한다. 일 양태에서, 항-CD73 항체는 서열번호 7(중쇄)과 서열번호 8(경쇄)을 포함한다.
일 양태에서, 대상에서 표준 대조군에 비해 스핑고신-1-포스페이트 수용체 1(S1PR1)의 내재화를 증가시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함한다. 일 양태에서, 항-CD73 항체는 서열번호 7(중쇄)과 서열번호 8(경쇄)을 포함한다.
일 양태에서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 1(S1PR1) 관련 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 S1PR1 관련 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함한다. 일 양태에서, 항-CD73 항체는 서열번호 7(중쇄)과 서열번호 8(경쇄)을 포함한다.
일 양태에서, 감염성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 감염성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함한다. 일 양태에서, 항-CD73 항체는 서열번호 7(중쇄)과 서열번호 8(경쇄)을 포함한다.
일 양태에서, 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 감염성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함한다. 일 양태에서, 항-CD73 항체는 서열번호 7(중쇄)과 서열번호 8(경쇄)을 포함한다.
일 양태에서, 자가면역질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 자가면역질환을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함한다. 일 양태에서, 항-CD73 항체는 서열번호 7(중쇄)과 서열번호 8(경쇄)을 포함한다.
일 양태에서, 항암 면역원성 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 항암 면역원성 작용제와 항-CD73 항체를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함한다. 일 양태에서, 항-CD73 항체는 서열번호 7(중쇄)과 서열번호 8(경쇄)을 포함한다.
일 양태에서, 항바이러스성 면역원성 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 항바이러스성 면역원성 작용제와 항-CD73 항체를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함한다. 일 양태에서, 항-CD73 항체는 서열번호 7(중쇄)과 서열번호 8(경쇄)을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 항원제시세포를 효과적으로 활성화시키기 위한 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 방법을 제공한다. 일 양태에서, 상기 방법은 환자에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계; 및 항원제시세포의 수준을 모니터링하는 단계를 포함한다. 양태에서, 상기 방법은 환자에게 항원제시세포를 효과적으로 활성화시키기 위한 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계; 및 항원제시세포의 수준을 모니터링하는 단계를 포함한다. 양태에서, 항원제시세포의 수준을 모니터링하는 단계는 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계, 및 생물학적 샘플에서 항원제시세포의 수준을 검출하는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함한다. 일 양태에서, 항-CD73 항체는 서열번호 7(중쇄)과 서열번호 8(경쇄)을 포함한다.
도 1a 내지 도 1f는, CPI-006이 아데노신 생성을 차단하고 아데노신 매개 면역억제를 경감시킴을 보여준다. 도 1a는, CD73 구조의 개략도를 제공한다. 도 1b는, 표시된 항체 농도의 함수로서의 CD73 촉매 활성을 보여준다. 도 1c는, 표시된 항체에 기반한 T세포 증식을 보여준다. 도 1d는, 표시된 항체에 기반한 IFN-감마 분비를 보여준다. 각각의 기호는 독립적인 공여자를 나타낸다. 도 1e는, PBS, 아이소타입 대조군 및 10 mg/kg의 CPI-006이 매일 투여된 MDA-MB-231 이종이식편 모델에서 20일 처리에 걸친 종양 부피(mm3)를 보여준다. 도 1f는, CPI-006이 MDA-MB-231 인간 삼중음성유방암(TNBC) 이종이식편 모델에서 CD73 효소 활성을 차단함을 보여주며, 여기서 CD73 효소 활성을 결정하는 방법은 문헌[Silver et al, J. Clin Invest., 56(5):1324-1327 (1975)]에 기재되어 있다.
도 2a 내지 도 2j는, CPI-006이 인간 B 림프구를 직접 활성화시킴을 보여준다. 도 2a 내지 도 2c는, CPI-006이 B세포 활성화 마커인 CD69(도 2a), CD83(도 2b) 및 CD25(도 2c)의 발현을 유도함을 보여준다. 도 2d 및 도 2e는, CPI-006이 항원제시세포인 CD86(도 2d) 및 MHC-II(도 2e)를 활성화시킴을 보여준다. 도 2a 내지 도 2e를 참조로, 왼쪽에서 오른쪽으로 4개의 막대로 이루어진 각각의 그룹은 다음과 같은 데이터를 나타낸다: 치료받지 않은 공여자, 인간 IgG1 아이소타입 대조군으로 치료받은 공여자, BCR 자극으로 치료받은 공여자 및 CPI-006으로 치료받은 공여자. 도 2a 내지 도 2e에 대한 실험은 B세포(CD19POSCD3NEG)에 대한 표면 마커의 유세포분석으로 밤새 처리된 건강한 공여자의 PBMC를 기반으로 한다. 이러한 림프구 마커는 B세포뿐 아니라 다른 항원제시세포 집단의 활성화와 일치한다. 도 2f는, B세포 활성화의 유도가 CPI-006에 고유함을 보여준다. 도 2g는, CD69(왼쪽 패널) 및 CD83(오른쪽 패널)의 항체 염색에 의해 입증된 바와 같이, CPI-006이 BTK를 통해 B세포 활성화를 유도함을 보여준다. 위에서 아래로의 막대그래프의 범례는 왼쪽에서 오른쪽으로의 데이터 막대를 나타낸다. 도 2h 내지 도 2i는, CD69(왼쪽 패널) 및 CD83(오른쪽 패널)의 항체 염색에 의해 입증된 바와 같이, CPI-006이 아데노신과 독립적으로 B세포 활성화를 유도함을 보여준다. 도 2h의 경우, 위에서 아래로의 막대그래프의 범례는 왼쪽에서 오른쪽으로의 데이터 막대를 나타낸다. 도 2i의 경우, 위에서 아래로의 범례는 위에서 아래로의 데이터를 나타낸다. 도 2j는, CPI-006이 B세포에서 CD4+ T세포 또는 CD8+ T세포에서 보다 더 큰 정도로 phosph-ERK 신호전달을 유도함을 보여준다. 4개의 막대로 이루어진 각각의 그룹의 경우, 위에서 아래로의 범례는 왼쪽에서 오른쪽으로의 막대를 나타낸다.
도 3a 내지 도 3d는, 인간 환자에게의 최초 주입 후 CPI-006의 약동학/약력학 및 CD73 수용체 점유율을 보여준다. 도 3a는, 투여된 용량을 기준으로한 시간의 함수로서의 혈청 CPI-006 농도를 보여주며, 여기서 7일차에서 보이는 맨 위 2개 라인은 12 mg/kg 용량이고, 7일차에서 보이는 다음 하위 3개 라인은 6 mg/kg 용량이고, 7일차에서 보이는 그 다음 하위 3개 라인은 3 mg/kg 용량이고, 7일차의 데이터 지점이 없는 맨 아래 라인은 1 mg/kg 용량이다. 도 3b는, CPI-006의 용량 및 시간을 기준으로 한 CD73 수용체의 점유율을 보여주며, 여기서 21일차에서의 맨 위 라인은 12 mg/kg이고; 21일차에서의 다음 하위 라인은 6 mg/kg 용량이고; 21일차에서의 그 다음 하위 라인은 3 mg/kg 용량이고; 21일차에서의 맨 아래 라인은 1 mg/kg 용량이다. 점선은 CD73 수용체 점유의 100% 점유율을 표시한 것이다. 도 3c는, 기준선(왼쪽 패널) 및 24시간 후(오른쪽 패널)에서의 CD73 경쟁형 대 비(非)경쟁형 항체를 보여준다. 도 3d는, CPI-006 투여 전 및 CPI-66 투여 30분 후의 총 세포 표면 CD73 및 유리된(free) 세포 표면 CD73을 보여준다.
도 4a 내지 도 4d는, CPI-006이 말초 B세포를 일시적으로 재분배함을 보여준다. 도 4a는, CPI-006 용량 1 mg/kg(왼쪽 패널), 3 mg/kg(가운데 패널) 및 6 mg/kg(오른쪽 패널)을 기준으로 한, 총 림프구 백분율로서의 B세포(CD19+CD3-)의 수준을 보여준다. 도 4b는, B세포(왼쪽 2개 패널) 및 T세포(오른쪽 2개 패널)에 대해 보고된 비경쟁형 항-CD73 항체를 이용한 CD73 발현을 보여준다. 도 4c는, 다양한 용량의 CPI-006으로 처리된 B세포에서의 CD69(왼쪽 패널) 및 S1P1(오른쪽 패널)의 표면 수준을 보여준다. 위에서 아래로의 범례는 왼쪽에서 오른쪽으로 3개의 막대로 이루어진 각각의 그룹을 나타낸다. 본 발명의 이론에 구애됨 없이, 도 4d는, CPI-006으로 말초 B세포 수준을 감소시키는 메커니즘에 대한 모델을 제공한다.
도 5는, 12 mg/kg의 CPI-006으로 처리된 결장직장암 환자의 종양 생검에서 CD73의 점유 및 저해를 보여준다. 종양 생검은 3 투여 전 최저점에서 얻은 복막뒤 병변에 대한 것이었다.
도 6a 및 도 6b는, 다양한 용량의 CPI-006 단독(도 6a) 또는 CPI-006과 시포라데난트(ciforadenant)의 병용요법(도 6b)으로 치료를 받는 암 환자를 보여준다. 주기는 21일에 1회이다. 질환 평가는 3 내지 4 주기마다 이루어졌다. 점선은, 6 mg/kg 및 12 mg/kg 용량에서는 말초혈액에서 CD73 수용체 점유가 지속되었지만, 1 mg/kg 및 3 mg/kg 용량에서는 그렇지 않았음을 나타낸다. HDNCK는 두경부암을 나타낸다. mCRPC는 전이성 거세저항성 전립선암을 나타낸다. BLADD는 방광암을 나타낸다. PANC는 췌장암을 나타낸다. COLORECT는 결장직장암을 나타낸다. RCC는 신세포암종을 나타낸다. SD는 안정병변(stable disease)을 나타내고, PD는 진행병변(progressive disease)을 나타낸다.
도 7a 내지 도 7f는, CPI-006으로의 치료가 혈중 B세포 및 T세포의 신속한 변화를 유도함을 보여준다. 도 7a는, 치료 전, 및 1 mg/kg 내지 12 mg/kg의 투여량 범위로의 CPI-006의 투여 0.5시간 후에서의, CD73POS B세포를 포함하는 림프구의 백분율을 보여준다. 도 7b는, CPI-004의 투여 0.5시간 후에서의, CD73POS CD4 T세포, CD73NEG CD4 T세포, CD73POS CD8 T세포, CD73NEG CD8 T세포 및 단핵구의 세포 빈도의 변화 배수를 보여준다. 도 7c는, 4가지 CPI-006 용량에서의 시간 경과에 따른 CD73POS B세포의 변화를 보여준다. 10일차에서의 가장 높은 라인은 1 mg/kg을 나타내고, 10일차에서의 두 번째 높은 라인은 3 mg/kg을 나타내고, 10일차에서의 두 번째로 낮은 라인은 6 mg/kg을 나타내고, 10일차에서의 가장 낮은 라인은 12 mg/kg을 나타낸다. 도 7d는, 6 mg/kg의 CPI-006 단일요법을 투여받은 암 환자에서의 HLA-DR(인간 백혈구 항원, DR 아이소타입) 발현의 변화를 보여준다. 도 7e는, 전립선 종양 치료 전(왼쪽 패널), 및 2주기의 치료 후, 즉, 42일 후 전립선 종양의 크기 감소(오른쪽 패널)를 보여준다. 도 7f는, 도 7e에 도시된 72세 전이성 전립선암 환자에 대한 시간 경과에 따른 순환 CD73POS B세포(실선) 및 CD73NEG B세포(점선)의 변화를 보여주며, 여기서 이러한 암 환자는 이전에 류프롤리드(leuprolide)/비칼루타미드(bicalutamide), 아비라테론(abiraterone), 엔잘루타미드(enzalutamide) 및 도세탁셀(docetaxel)로 치료받은 적이 있다.
도 8a 및 도 8b는, CPI-006으로의 치료가 면역 활성화와 일치하는 사이토카인을 유도함을 보여준다. 특히, 염증성 사이토카인이 신속하게 유도되고(도 8a); 이어서 CRP(C-반응성 단백질) 및 SAA(혈청 아밀로이드 A)(도 8b)가 유도된다.
도 9는, CPI-006의 작용 메커니즘 이론에 구애됨 없이, CPI-006의 면역조절 활성에 대해 제안된 모델을 보여준다.
도 10은, CPI-006의 작용 메커니즘 이론에 구애됨 없이, 본 개시내용의 개략도를 제공한다.
도 11a 내지 도 11c는, CPI-006으로 치료받은 3명의 환자에 대한 T세포 클론의 클론 존재비 플롯을 보여준다. 치료 전, 및12 mg/kg의 CPI-006 + 시포라데난트(도 11a), 12 mg/kg의 CPI-006(도 11b) 또는 18 mg/kg의 CPI-006(도 11c)으로의 6주차 치료 중 수집된 말초혈액 샘플에서 고유한 T세포 클론의 빈도를 확인하기 위해 T세포 수용체의 Vb 영역의 시퀀싱을 수행하였다. CPI-006으로 치료받은 8명의 평가된 환자 중 3명에서 6주 후 새로운 T세포 클론의 확장이 관찰되었다.
도 12는, CPI-006 또는 시포라데난트(PCI-444)와 조합된 CPI-006으로의 치료 후 처음 24시간에서의 순환 림프구 동태(kinetics)를 보여준다. 치료 전, 및 CPI-006을 단일 작용제로서(왼쪽) 또는 CPI-444와 조합으로(오른쪽) 투여하고 0.5시간 또는 24시간 후에 전혈을 수집하였다. CD19+ B세포, CD3+ T세포, CD3+CD4+ T세포, CD3+CD8+ T세포 및 CD3-CD16+CD56+ NK세포의 절대 수를 정량화 비드를 이용하여 유세포분석으로 결정하였다. 순환 세포의 수는 모든 평가된 림프구 서브세트에 대해 치료 0.5시간 후에 감소했지만 치료 24시간 후에 되돌아왔으며; B세포의 경우에는 부분적으로 되돌아온 반면, 다른 모든 세포 유형은 24시간에 거의 기준선 수준으로 되돌아왔다.
도 13은, CPI-006으로의 치료 후 순환 CD73+ B세포 및 CD73- B세포의 수준을 보여준다. 치료 전 및 CPI-006의 투여 0.5시간 후에 전혈을 수집하였다. 유세포분석을 사용하여 CD19+ B세포의 절대 수와 CD73에 대해 양성인 B세포의 백분율을 결정하였다. 순환 CD73+ B세포의 수는 치료 0.5시간 후에 실질적으로 감소했지만, CD73- B세포는 환자 전체에 걸쳐 변하지 않거나 약간만 감소했다.
I. 정의
"CPI-006" 또는 "CPX-006"은 인간화 CD73 항체이며, 여기서 경쇄는 본원에 기재된 서열번호 8이고, 중쇄는 서열번호 7이다. CPI-006은 또한 WO 2017/100670(이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)에 기재되어 있으며, 여기서 중쇄는 서열번호 53이고, 경쇄는 서열번호 55이며, 이는, 각각, 서열번호 9 및 서열번호 10에 상응한다.
본 개시내용에서, "포함하다", "포함하는", "함유하는" 및 "갖는" 등은 미국 특허법에서 이들에 부여된 의미를 가질 수 있으며, "포함된다", "포함되는" 등을 의미할 수 있다. 마찬가지로 "본질적으로 ~로 이루어진" 또는 "본질적으로 ~로 이루어진다"는 미국 특허법에서 부여된 의미를 갖고, 이러한 용어는 제약을 두지 않으며, 인용된 것의 기본적인 또는 신규한 특징이 인용된 것 이상의 존재에 의해 변경되지 않는 한 인용된 것 이상의 존재를 허용하지만, 선행기술의 구현예는 배제한다.
"유전자"라는 용어는 단백질 생산에 관여하는 DNA 분절을 의미하며; 이는 코딩 영역의 앞뒤 영역(리더(leader) 및 트레일러(trailer))뿐 아니라, 개별 코딩 분절(엑손) 사이의 개재 서열(인트론)을 포함한다. 리더, 트레일러 및 인트론은 유전자의 전사 및 번역 동안 필요한 조절 요소를 포함한다. 나아가, "단백질 유전자 산물"은 특정 유전자에서 발현된 단백질이다.
본원에 기재된 특정 단백질(항체 또는 이의 단편)의 경우, 명명된 단백질은 단백질의 임의의 자연 발생 형태, 단백질 전사 인자 활성(예를 들어, 천연 단백질과 비교하여 적어도 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이내의 활성)을 보유하는 변이체 또는 동족체를 포함한다. 양태에서, 변이체 또는 동족체는 자연 발생 형태와 비교하여 전체 서열 또는 서열의 일부(예를 들어, 50개, 100개, 150개 또는 200개의 연속 아미노산 부분)에 걸쳐 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는다. 양태에서, 단백질은 NCBI 서열 참조에 따라 동정된 바와 같은 단백질이다. 양태에서, 단백질은 NCBI 서열 참조에 따라 동정된 바와 같은 단백질, 이의 동족체 또는 기능성 단편이다.
단백질의 아미노산 잔기는 주어진 잔기와 동일한 단백질 내 필수 구조적 위치를 점유하는 경우, 주어진 잔기에 "상응한다".
핵산 또는 단백질에 적용될 때 "단리된"이라는 용어는, 핵산 또는 단백질에 자연 상태와 관련이 있는 다른 세포 구성요소가 본질적으로 존재하지 않음을 나타낸다. 이는, 예를 들어, 균질한 상태일 수 있으며, 무수 또는 수성 용액 중에 존재할 수 있다. 순도 및 균질성은 전형적으로 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 또는 고성능 액체 크로마토그래피와 같은 분석화학 기술을 사용하여 결정된다. 제제에 존재하는 우세 종인 단백질은 실질적으로 정제되어 있다.
"아미노산"이라는 용어는, 자연 발생 및 합성 아미노산뿐 아니라, 자연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체를 나타낸다. 자연 발생 아미노산에는 유전자 코드에 의해 인코딩된 것들뿐 아니라, 이후에 변형되는 아미노산, 예를 들어 히드록시프롤린, γ-카르복시글루타메이트 및 O-포스포세린이 있다. 아미노산 유사체는 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 갖는 화합물, 즉, α 탄소가 수소, 카르복실기, 아미노기 및 R기, 예를 들어 호모세린, 노르류신, 메티오닌 설폭시드, 메티오닌 메틸 설포늄에 결합된 화합물을 나타낸다. 이러한 유사체는 변형된 R기(예를 들어, 노르류신) 또는 변형된 펩타이드 백본을 갖지만, 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 보유한다. 아미노산 모방체는 아미노산의 일반 화학 구조와 상이한 구조를 갖지만, 자연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 화학적 화합물을 나타낸다. "비(非)자연 발생 아미노산" 및 "비(非)천연 아미노산"이라는 용어는, 자연에서 발견되지 않는 아미노산 유사체, 합성 아미노산 및 아미노산 모방체를 나타낸다.
아미노산은 통상적으로 공지된 3문자 기호 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명 위원회(Biochemical Nomenclature Commission)에서 권장하는 1문자 기호로 지칭될 수 있다. 마찬가지로, 뉴클레오타이드는 통상적으로 허용되는 단일 문자 코드로 지칭될 수 있다.
"폴리펩타이드", "펩타이드" 및 "단백질"이라는 용어는, 아미노산 잔기의 중합체를 나타내기 위해 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 여기서 중합체는 아미노산으로 이루어지지 않은 모이어티에 접합될 수 있다. 상기 용어는 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 자연 발생 아미노산의 인공 화학 모방체인 아미노산 중합체뿐 아니라, 자연 발생 아미노산 중합체 및 비자연 발생 아미노산 중합체에도 적용된다. "융합 단백질"은, 단일 모이어티로 재조합적으로 발현되는 둘 이상의 별개의 단백질 서열을 인코딩하는 키메라 단백질을 나타낸다.
본원에 사용될 수 있는 "핵산", "핵산 분자", "핵산 올리고머", "올리고뉴클레오타이드", "핵산 서열", "핵산 단편" 및 "폴리뉴클레오타이드"라는 용어는 상호 교환적으로 사용되며, 비제한적으로, 다양한 길이를 가질 수 있는 함께 공유결합된 뉴클레오타이드의 중합체 형태인, 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드, 또는 이의 유사체, 유도체 또는 변형을 포함하는 것으로 의도된다. 상이한 폴리뉴클레오타이드는 상이한 3차원 구조를 가질 수 있으며, 공지되어 있거나 공지되어 있지 않은 다양한 기능을 수행할 수 있다. 폴리뉴클레오타이드의 비제한적인 예에는, 유전자, 유전자 단편, 엑손, 인트론, 유전자간 DNA(비제한적으로, 이염색질 DNA 포함), 메신저 RNA(mRNA), 전달 RNA, 리보솜 RNA, 리보자임, cDNA, 재조합 폴리뉴클레오타이드, 분지형 폴리뉴클레오타이드, 플라스미드, 벡터, 서열의 단리된 DNA, 서열의 단리된 RNA, 핵산 프로브 및 프라이머가 포함된다. 본 개시내용의 방법에 유용한 폴리뉴클레오타이드는 천연 핵산 서열 및 이의 변이체, 인공 핵산 서열, 또는 이러한 서열의 조합을 포함할 수 있다.
폴리뉴클레오타이드는 전형적으로 4가지 뉴클레오타이드 염기, 즉 아데닌(A); 시토신(C); 구아닌(G) 및 티민(T)(폴리뉴클레오타이드가 RNA인 경우 티민(T) 대신 우라실(U))의 특정 서열로 구성된다. 따라서, "폴리뉴클레오타이드 서열"이라는 용어는, 폴리뉴클레오타이드 분자의 알파벳 표현이며; 대안적으로, 이러한 용어는 폴리뉴클레오타이드 분자 자체에 적용될 수 있다. 이러한 알파벳 표현은 중앙처리장치를 갖는 컴퓨터의 데이터베이스에 입력될 수 있으며, 기능 유전체학(functional genomics) 및 상동성 검색과 같은 생물정보학 적용에 사용될 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 선택적으로 하나 이상의 비(非)표준 뉴클레오타이드(들), 뉴클레오타이드 유사체(들) 및/또는 변형된 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다.
"보존적으로 변형된 변이체"는 아미노산 및 핵산 서열에 모두 적용된다. 특정 핵산 서열에 관하여, "보존적으로 변형된 변이체"란, 동일하거나 본질적으로 동일한 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산을 나타낸다. 유전자 코드의 축퇴로 인해, 다수의 핵산 서열이 임의의 주어진 단백질을 인코딩하게 된다. 예를 들어, 코돈 GCA, GCC, GCG 및 GCU는 모두 아미노산 알라닌을 인코딩한다. 따라서, 알라닌이 코돈에 의해 특정되는 모든 위치에서, 코돈은 인코딩된 폴리펩타이드를 변경하지 않으면서 기재된 상응하는 코돈 중 임의의 것으로 변경될 수 있다. 이러한 핵산 변이는 보존적으로 변형된 변이 중 하나의 종류인 "침묵 변이(silent variations)"이다. 폴리펩타이드를 인코딩하는 본원의 모든 핵산 서열은 또한 모든 가능한 핵산의 침묵 변이를 형성한다. 당업자는, 핵산 내 각각의 코돈(일반적으로 메티오닌에 대한 유일한 코돈인 AUG 및 일반적으로 트립토판에 대한 유일한 코돈인 TGG는 제외)이 변형되어 기능적으로 동일한 분자를 생성할 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산의 각각의 침묵 변이는 각각의 기재된 서열에 내포되어 있다.
아미노산 서열에 관하여, 당업자는, 인코딩된 서열 내 단일 아미노산 또는 적은 비율의 아미노산을 변경, 부가 또는 결실시키는 핵산, 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질 서열에 대한 개별적인 치환, 결실 또는 부가가, 변경으로 인해 하나의 아미노산이 화학적으로 유사한 아미노산으로 치환된 "보존적으로 변형된 변이체"임을 인식할 것이다. 기능적으로 유사한 아미노산을 제공하는 보존적 치환 표가 당업계에 공지되어 있다. 이러한 보존적으로 변형된 변이체는 본 개시내용의 다형성 변이체, 종간 동족체 및 대립유전자에 추가되며, 이를 배제하지 않는다.
하기 8개 그룹은 각각 서로에 대해 보존적 치환인 아미노산을 함유한다: (1) 알라닌(A), 글리신(G); (2) 아스파르트산(D), 글루탐산(E); (3) 아스파라긴(N), 글루타민(Q); (4) 아르기닌(R), 리신(K); (5) 이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V); (6) 페닐알라닌(F), 티로신(Y), 트립토판(W); (7) 세린(S), 트레오닌(T); 및 (8) 시스테인(C), 메티오닌(M)(예를 들어, 문헌[Creighton, Proteins (1984)] 참조).
아미노산 또는 뉴클레오타이드 염기 "위치"는, N-말단(또는 5'-말단)에 대한 이의 위치를 기준으로 참조 서열에서 각각의 아미노산(또는 뉴클레오타이드 염기)을 순차적으로 식별하는 번호로 표시된다. 최적의 정렬을 결정할 때 고려되어야 하는 결실, 삽입, 절단, 융합 등으로 인해, 일반적으로 N-말단에서부터 간단히 계수하여 결정되는 시험 서열에서의 아미노산 잔기 번호는 참조 서열에서 이의 상응하는 위치의 번호와 반드시 동일한 것은 아니다. 예를 들어, 변이체가 정렬된 참조 서열과 비교하여 결실이 있는 경우, 결실 부위에서 참조 서열의 위치에 상응하는 변이체의 아미노산은 존재하지 않을 것이다. 정렬된 참조 서열에 삽입이 존재하는 경우, 해당 삽입은 참조 서열에서 넘버링된 아미노산 위치에 상응하지 않을 것이다. 절단 또는 융합의 경우, 상응하는 서열의 임의의 아미노산에 상응하지 않는 참조 서열 또는 정렬된 서열의 아미노산 스트레치가 존재할 수 있다.
주어진 아미노산 또는 폴리뉴클레오타이드 서열의 넘버링의 맥락에서 사용될 때 "~를 참조하여 넘버링된" 또는 "~에 상응하는"이라는 용어는, 주어진 아미노산 또는 폴리뉴클레오타이드 서열을 참조 서열과 비교할 때 지정된 참조 서열 잔기의 넘버링을 나타낸다.
"아미노산 측쇄"라는 용어는, 아미노산에 함유된 기능성 치환기를 나타낸다. 예를 들어, 아미노산 측쇄는 자연 발생 아미노산의 측쇄일 수 있다. 자연 발생 아미노산에는 유전자 코드에 의해 인코딩된 것들(예를 들어, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린)뿐 아니라, 이후에 변형되는 아미노산, 예를 들어 히드록시프롤린, γ-카르복시글루타메이트 및 O-포스포세린이 있다. 양태에서, 아미노산 측쇄는 비천연 아미노산 측쇄일 수 있다. 양태에서, 아미노산 측쇄는 H,
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이다.
"비천연 아미노산 측쇄"라는 용어는, 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 갖는 화합물의 기능성 치환기, 즉, 수소, 카르복실기, 아미노기 및 R기, 예를 들어 호모세린, 노르류신, 메티오닌 설폭시드, 메티오닌 메틸 설포늄, 알릴알라닌, 2-아미노부티르산에 결합된 α 탄소를 나타낸다. 비천연 아미노산은 자연적으로 발생하거나 화학적으로 합성되는 비(非)단백질생성 아미노산이다. 이러한 유사체는 변형된 R기(예를 들어, 노르류신) 또는 변형된 펩타이드 백본을 갖지만, 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 보유한다. 비제한적인 예에는, 엑소-시스-3-아미노바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복실산 히드로클로라이드, 시스-2-아미노시클로헵탄카르복실산 히드로클로라이드, 시스-6-아미노-3-시클로헥센-1-카르복실산 히드로클로라이드, 시스-2-아미노-2-메틸시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드, 시스-2-아미노-2-메틸시클로펜탄카르복실산 히드로클로라이드, 2-(Boc-아미노메틸)벤조산, 2-(Boc-아미노)옥탄디오산, Boc-4,5-데히드로-Leu-OH(디시클로헥실암모늄), Boc-4-(Fmoc-아미노)-L-페닐알라닌, Boc-β-Homopyr-OH, Boc-(2-인다닐)-Gly-OH, 4-Boc-3-모르폴린아세트산, 4-Boc-3-모르폴린아세트산, Boc-펜타플루오로-D-페닐알라닌, Boc-펜타플루오로-L-페닐알라닌, Boc-Phe(2-Br)-OH, Boc-Phe(4-Br)-OH, Boc-D-Phe(4-Br)-OH, Boc-D-Phe(3-Cl)-OH, Boc-Phe(4-NH2)-OH, Boc-Phe(3-NO2)-OH, Boc-Phe(3,5-F2)-OH, 2-(4-Boc-피페라지노)-2-(3,4-디메톡시페닐)아세트산 퓨럼(purum), 2-(4-Boc-피페라지노)-2-(2-플루오로페닐)아세트산 퓨럼, 2-(4-Boc-피페라지노)-2-(3-플루오로페닐)아세트산 퓨럼, 2-(4-Boc-피페라지노)-2-(4-플루오로페닐)아세트산 퓨럼, 2-(4-Boc-피페라지노)-2-(4-메톡시페닐)-아세트산 퓨럼, 2-(4-Boc-피페라지노)-2-페닐아세트산 퓨럼, 2-(4-Boc-피페라지노)-2-(3-피리딜)아세트산 퓨럼, 2-(4-Boc-피페라지노)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-아세트산 퓨럼, Boc-β-(2-퀴놀릴)-Ala-OH, N-Boc-1,2,3,6-테트라히드로-2-피리딘카르복실산, Boc-β-(4-티아졸릴)-Ala-OH, Boc-β-(2-티에닐)-D-Ala-OH, Fmoc-N-(4-Boc-아미노부틸)-Gly-OH, Fmoc-N-(2-Boc-아미노에틸)-Gly-OH, Fmoc-N-(2,4-디메톡시벤질)-Gly-OH, Fmoc-(2-인다닐)-Gly-OH, Fmoc-펜타플루오로-L-페닐알라닌, Fmoc-Pen(Trt)-OH, Fmoc-Phe(2-Br)-OH, Fmoc-Phe(4-Br)-OH, Fmoc-Phe(3,5-F2)-OH, Fmoc-β-(4-티아졸릴)-Ala-OH, Fmoc-β-(2-티에닐)-Ala-OH 및 4-(히드록시메틸)-D-페닐알라닌이 포함된다.
"핵산"은, 뉴클레오타이드(예를 들어, 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드) 및 이의 단일가닥, 이중가닥 또는 다중가닥 형태의 중합체, 또는 이의 보체를 나타낸다. "폴리뉴클레오타이드", "올리고뉴클레오타이드", "올리고" 등의 용어는, 일반적이고 통상적인 의미에서, 뉴클레오타이드의 선형 서열을 나타낸다. "뉴클레오타이드"라는 용어는, 일반적이고 통상적인 의미에서, 폴리뉴클레오타이드의 단일 단위, 즉, 단량체를 나타낸다. 뉴클레오타이드는 리보뉴클레오타이드, 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 이의 변형된 버전일 수 있다. 본원에서 고려되는 폴리뉴클레오타이드의 예에는, 단일가닥 및 이중가닥 DNA, 단일가닥 및 이중가닥 RNA, 및 단일가닥 및 이중가닥 DNA와 RNA의 혼합물을 갖는 하이브리드 분자가 포함된다. 본원에서 고려되는 핵산, 예를 들어 폴리뉴클레오타이드의 예에는, 임의의 유형의 RNA, 예를 들어 mRNA, siRNA, miRNA 및 가이드 RNA, 및 임의의 유형의 DNA, 게놈 DNA, 플라스미드 DNA 및 미니서클 DNA, 및 이들의 임의의 단편이 포함된다. 폴리뉴클레오타이드의 맥락에서 "이중체(duplex)"라는 용어는, 일반적이고 통상적인 의미에서, 이중가닥을 나타낸다. 핵산은 선형 또는 분지형일 수 있다. 예를 들어, 핵산은 뉴클레오타이드의 선형 사슬일 수 있거나, 예를 들어 뉴클레오타이드의 하나 이상의 아암 또는 분지를 포함하는 분지형일 수 있다. 선택적으로, 분지형 핵산은 반복적으로 분지되어 덴드리머 등과 같은 고차 구조를 형성한다.
예를 들어 포스포티오에이트 백본을 갖는 핵산을 포함하는 핵산은, 하나 이상의 반응성 모이어티를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 반응성 모이어티라는 용어는, 공유결합, 비공유결합 또는 다른 상호작용을 통해 또 다른 분자, 예를 들어 핵산 또는 폴리펩타이드와 반응할 수 있는 임의의 기를 포함한다. 예로서, 핵산은 공유결합, 비공유결합 또는 다른 상호작용을 통해 단백질 또는 폴리펩타이드 상의 아미노산과 반응하는 아미노산 반응성 모이어티를 포함할 수 있다.
상기 용어는 또한 합성, 자연 발생 및 비자연 발생이며, 참조 핵산과 유사한 결합 특성을 갖고, 참조 뉴클레오타이드와 유사한 방식으로 대사되는, 공지된 뉴클레오타이드 유사체 또는 변형된 백본 잔기 또는 연결을 함유하는 핵산을 포함한다. 이러한 유사체의 예에는, 비제한적으로, 예를 들어 포스포르아미데이트, 포스포로디아미데이트, 포스포로티오에이트(포스페이트에서 산소 대신 이중결합된 황을 갖는 포스포티오에이트로도 공지됨), 포스포로디티오에이트, 포스포노카르복실산, 포스포노카르복실레이트, 포스포노아세트산, 포스포노포름산, 메틸 포스포네이트, 보론 포스포네이트 또는 O-메틸포스포로아미다이트 연결을 포함하는 포스포디에스테르 유도체(문헌[Eckstein, Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, Oxford University Press] 참조)뿐 아니라, 5-메틸 시티딘 또는 슈도우리딘과 같은 뉴클레오타이드 염기에 대한 변형; 및 펩타이드 핵산 백본 및 연결이 포함된다. 다른 유사체 핵산에는, 미국 특허 제5,235,033호 및 제5,034,506호, 및 문헌[Chapters 6 and 7, ASC Symposium Series 580, Carbohydrate Modifications in Antisense Research, Sanghui & Cook, eds]에 기재된 것들을 포함하는, 양성 백본; 비이온성 백본, 변형된 당 및 비(非)리보오스 백본을 갖는 것들(예를 들어, 당업계에 공지된 포스포로디아미데이트 모르폴리노 올리고 또는 잠금 핵산(LNA))이 포함된다. 하나 이상의 카르보시클릭 당을 함유하는 핵산 또한 핵산의 하나의 정의 내에 포함된다. 리보오스-포스페이트 백본은 다양한 이유에서, 예를 들어 생리학적 환경에서 이러한 분자의 안정성 및 반감기를 증가시키기 위해, 또는 바이오칩 상의 프로브로 사용하기 위해 변형될 수 있다. 자연 발생 핵산과 유사체의 혼합물이 제조될 수 있으며; 대안적으로, 상이한 핵산 유사체의 혼합물, 및 자연 발생 핵산과 유사체의 혼합물이 제조될 수 있다. 양태에서, DNA에서 뉴클레오타이드간 연결은 포스포디에스테르, 포스포디에스테르 유도체 또는 이 둘의 조합이다.
핵산은 비특이적 서열을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 "비특이적 서열"이라는 용어는, 임의의 다른 핵산 서열에 부분적으로만 상보적이거나 상보적인 것으로 설계되지 않은 일련의 잔기를 함유하는 핵산 서열을 나타낸다. 예로서, 비특이적 핵산 서열은 세포 또는 유기체와 접촉할 때 저해 핵산으로서 기능하지 않는 핵산 잔기의 서열이다.
본원에 사용된 "보체"라는 용어는, 상보적 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드의 서열과 염기쌍을 형성할 수 있는 뉴클레오타이드(예를 들어, RNA 또는 DNA) 또는 뉴클레오타이드의 서열을 나타낸다. 본원에 기재되고 당업계에 통상적으로 공지된 바와 같이, 아데노신의 상보적(매칭되는(matching)) 뉴클레오타이드는 티미딘이고, 구아노신의 상보적(매칭되는) 뉴클레오타이드는 시토신이다. 따라서, 보체는 제2 핵산 서열의 상응하는 상보적 뉴클레오타이드와 염기쌍을 형성하는 뉴클레오타이드의 서열을 포함할 수 있다. 보체의 뉴클레오타이드는 제2 핵산 서열의 뉴클레오타이드와 부분적으로 또는 완전히 매칭될 수 있다. 보체의 뉴클레오타이드가 제2 핵산 서열의 각각의 뉴클레오타이드와 완전히 매칭되는 경우, 보체는 제2 핵산 서열의 각각의 뉴클레오타이드와 염기쌍을 형성한다. 보체의 뉴클레오타이드가 제2 핵산 서열의 뉴클레오타이드와 부분적으로 매칭되는 경우, 보체의 뉴클레오타이드 중 일부만 제2 핵산 서열의 뉴클레오타이드와 염기쌍을 형성한다. 상보적 서열의 예는 코딩 및 비(非)코딩 서열을 포함하며, 여기서 비코딩 서열은 코딩 서열에 상보적인 뉴클레오타이드를 함유하기 때문에 코딩 서열의 보체를 형성한다. 상보적 서열의 추가 예는 센스 및 안티센스 서열이며, 여기서 센스 서열은 안티센스 서열에 상보적인 뉴클레오타이드를 함유하기 때문에 안티센스 서열의 보체를 형성한다.
본원에 기재된 바와 같이, 서열의 상보성은 부분적이거나(핵산의 일부만 염기쌍 형성에 따라 매칭되는 경우), 완전할 수 있다(모든 핵산이 염기쌍 형성에 따라 매칭되는 경우). 따라서, 서로 상보적인 2개의 서열은 동일한 뉴클레오타이드의 특정 백분율(즉, 명시된 영역에 걸쳐 약 60% 동일성, 바람직하게는 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성)을 가질 수 있다.
"서열 동일성 백분율"은 비교 범위에 걸쳐 2개의 최적으로 정렬된 서열을 비교하는 방식으로 결정되며, 여기서 비교 범위 내 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드 서열의 부분은 2개의 서열의 최적의 정렬을 위한 참조 서열(이는 부가 또는 결실을 포함하지 않음)과 비교하여 부가 또는 결실(즉, 갭)을 포함할 수 있다. 상기 백분율은 양쪽 서열에 동일한 핵산 염기 또는 아미노산 잔기가 존재하는 위치의 수를 결정하여 매칭된 위치의 수를 산출하고, 매칭된 위치의 수를 비교 범위 내 위치의 총 수로 나누고, 100을 곱하여 서열 동일성 백분율을 산출하는 방식으로 계산된다.
둘 이상의 핵산 또는 폴리펩타이드 서열의 맥락에서 "동일한" 또는 "동일성" %라는 용어는, 하기 기재되는 디폴트 매개변수를 이용한 BLAST 또는 BLAST 2.0 서열 비교 알고리즘을 사용하거나, 수동 정렬 및 육안 검사(예를 들어, NCBI 웹사이트 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/ 등 참조)를 통해 측정 시, 동일하거나, 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드의 특정 백분율(즉, 비교 범위 또는 지정된 영역에 걸쳐 최대 대응율에 대해 비교되거나 정렬될 때, 명시된 영역에 걸쳐 약 60% 동일성, 바람직하게는 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성)을 갖는 둘 이상의 서열 또는 하위서열을 나타낸다. 따라서, 이러한 서열은 "실질적으로 동일한" 것이라고 일컬어진다. 이러한 정의는 또한 시험 서열의 보체를 나타내거나, 이에 적용될 수 있다. 이러한 정의는 또한 결실 및/또는 부가를 갖는 서열뿐 아니라, 치환을 갖는 서열을 포함한다. 하기 기재되는 바와 같이, 바람직한 알고리즘은 갭 등을 설명할 수 있다. 바람직하게는, 동일성은 적어도 약 25개 아미노산 또는 뉴클레오타이드 길이의 영역, 또는 더욱 바람직하게는 50개 내지 100개 아미노산 또는 뉴클레오타이드 길이의 영역에 걸쳐 존재한다.
"항체"라는 용어는, 항원에 특이적으로 결합하여 이를 인식하는 면역글로불린 유전자 또는 이의 기능성 단편에 의해 인코딩된 폴리펩타이드를 나타낸다. 인식된 면역글로불린 유전자에는, 카파, 람다, 알파, 감마, 델타, 엡실론 및 뮤 불변 영역 유전자뿐 아니라, 무수히 많은 면역글로불린 가변 영역 유전자가 포함된다. 경쇄는 카파 또는 람다로 분류된다. 중쇄는 감마, 뮤, 알파, 델타 또는 엡실론으로 분류되며, 이는 차례로, 각각, 면역글로불린 부류 IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE를 정의한다.
단백질 또는 펩타이드를 언급할 때 항체에 "특이적으로(또는 선택적으로) 결합한다" 또는 "~에 특이적으로(또는 선택적으로) 면역반응성인"이라는 구절은, 종종 단백질 및 다른 생물제제의 이종 집단에서 단백질의 존재를 결정하는 결합 반응을 나타낸다. 따라서, 지정된 면역검정 조건 하에서, 명시된 항체는 배경보다 적어도 2배, 및 보다 전형적으로는 배경보다 10배 내지 100배 더 많이 특정 단백질에 결합한다. 이러한 조건 하에서의 항체에 대한 특이적 결합은 특정 단백질에 대한 특이성에 대해 선택된 항체를 필요로 한다. 예를 들어, 선택된 항원에 특이적으로 면역반응성이며, 다른 단백질과는 면역반응성이 없는 항체의 서브세트만을 얻기 위해 다클론 항체가 선별될 수 있다. 이러한 선별은 다른 분자와 교차반응하는 항체를 제외시키는 방식으로 달성될 수 있다. 특정 단백질에 특이적으로 면역반응성인 항체를 선별하기 위해 다양한 면역검정 형식이 사용될 수 있다. 예를 들어, 고체상 ELISA 면역검정이 단백질에 특이적으로 면역반응성인 항체를 선별하는 데 통상적으로 사용된다(예를 들어, 문헌[Harlow & Lane, Using Antibodies, Laboratory Manual (1998) for description of immunoassay formats and conditions that can be used to determine specific immunoreactivity] 참조).
예시적인 면역글로불린(항체) 구조 단위는 사량체를 포함한다. 각각의 사량체는 폴리펩타이드 사슬의 2개의 동일한 쌍으로 구성되며, 여기서 각각의 쌍은 하나의 "경쇄"(약 25 kDa)와 하나의 "중쇄"(약 50 내지 70 kDa)를 갖는다. 각 사슬의 N-말단은 주로 항원 인식을 담당하는 약 100개 내지 110개 또는 그 이상의 아미노산의 가변 영역을 정의한다. "가변 중쇄", "VH", 또는 "VH"라는 용어는 Fv, scFv, dsFv 또는 Fab을 포함하는 면역글로불린 중쇄의 가변 영역을 나타내며; "가변 경쇄", "VL" 또는 "VL"이라는 용어는 Fv, scFv, dsFv 또는 Fab을 포함하는 면역글로불린 경쇄의 가변 영역을 나타낸다.
항체 기능성 단편의 예에는, 비제한적으로, 완전 항체 분자, 항체 단편, 예컨대 Fv, 단일 사슬 Fv(scFv), 상보성 결정 영역(CDR), VL(경쇄 가변 영역), VH(중쇄 가변 영역), Fab, F(ab)2' 및 이들의 임의의 조합, 또는 표적 항원에 결합할 수 있는 면역글로불린 펩타이드의 임의의 다른 기능성 부분이 포함된다(예를 들어, 문헌[Fundamental Immunology (Paul ed., 4th ed. 2001)] 참조). 당업자가 이해하는 바와 같이, 다양한 항체 단편은 다양한 방법, 예를 들어 펩신과 같은 효소를 이용한 온전한 항체의 소화; 또는 새로운(de novo) 합성을 통해 수득될 수 있다. 항체 단편은 종종 화학적으로 또는 재조합 DNA 방법을 사용하여 새롭게 합성된다. 따라서, 본원에 사용된 항체라는 용어는, 완전 항체의 변형에 의해 생성된 항체 단편 또는 재조합 DNA 방법을 사용하여 새롭게 합성된 것들(예를 들어, 단일 사슬 Fv) 또는 파지 디스플레이 라이브러리를 사용하여 식별된 것들(예를 들어, 문헌[McCafferty et al., (1990) Nature 348:552] 참조)을 포함한다. "항체"라는 용어는, 또한 2가 또는 이중특이적 분자, 디아바디, 트리아바디 및 테트라바디를 포함한다. 2가 또는 이중특이적 분자는, 예를 들어 문헌[Kostelny et al. (1992) J. Immunol. 148:1547], 문헌[Pack and Pluckthun (1992) Biochemistry 31:1579], 문헌[Hollinger et al.(1993), PNAS. USA 90:6444], 문헌[Gruber et al. (1994) J Immunol. 152:5368], 문헌[Zhu et al. (1997) Protein Sci. 6:781], 문헌[Hu et al. (1996) Cancer Res. 56:3055], 문헌[Adams et al. (1993) Cancer Res. 53:4026] 및 문헌[McCartney, et al. (1995) Protein Eng. 8:301]에 기재되어 있다.
키메라 항체는 마우스(또는 다른 설치류) 항체의 가변 영역이 인간 항체의 불변 영역과 조합된 항체이며; 유전자 조작에 의한 이의 구축은 널리 공지되어 있다. 이러한 항체는 마우스 항체의 결합 특이성을 보유하지만, 인간 항체의 결합 특이성의 약 2/3정도이다. 마우스, 키메라 및 인간화 항체에 존재하는 비인간 서열의 비율은, 키메라 항체의 면역원성이 마우스와 인간화 항체 사이의 중간임을 시사한다. 마우스 항체에 비해 면역원성이 감소될 수 있는 유전자 조작된 항체의 다른 유형에는, 파지 디스플레이 방법을 사용하거나(WO91/17271(Dower 등); WO92/001047(McCafferty 등); WO92/20791(Winter); 및 문헌[Winter, FEBS Lett. 23:92, 1998](이들은 각각 본원에 참조로서 인용됨)), 형질전환 동물을 사용하여(WO93/12227(Lonberg 등); WO91/10741(Kucherlapati)(이들은 각각 본원에 참조로서 인용됨)) 제조된 인간 항체가 포함된다.
상기 동일한 결과를 달성하기 위해 미국 특허 제5,530,101호 및 제5,585,089호에 기재된 방법, 예를 들어 "초인간화(superhumanization)"(문헌[Tan et al. J. Immunol. 169: 1119, 2002], 및 미국 특허 제6,881,557호 참조) 또는 문헌[Studnicak et al., Protein Eng. 7:805, 1994]의 방법과 같은 인간화 항체를 설계하는 다른 접근법이 또한 사용될 수 있다. 나아가, 유전자 조작되고 면역원성이 감소된 mAb를 생산하기 위한 다른 접근법에는, 예를 들어 문헌[Vaswami et al., Annals of Allergy, Asthma and Immunology 81:105, 1998]; 문헌[Roguska et al. Protein Eng. 9:895, 1996]; 및 미국 특허 제6,072,035호 및 제5,639,641호에 기재된 "재성형(reshaping)", "과키메라화(hyperchimerization)" 및 베니어링(veneering)/리서페이싱(resurfacing)이 포함된다.
인간화 항체는, 마우스 항체("공여체 항체", 이는 래트, 햄스터 또는 다른 비인간 종일 수 있음)에서 적어도 하나의 CDR(또는 이의 기능성 단편)이 인간 항체("수용체 항체")에 이식된 유전자 조작된 항체이다. 인간 항체는 인간에서 면역반응을 이끌어내지 않거나, 인간에서 유의한 면역반응을 이끌어내지 않거나, 또는 마우스에서 야기되는 면역반응보다 적은 면역반응을 이끌어내는 비천연(예를 들어, 자연 발생이 아니거나 인간에 의해 자연적으로 생산된 것이 아닌) 항체이다. 양태에서, 하나 초과의 마우스 CDR이 이식된다(예를 들어, 6개의 모든 마우스 CDR이 이식됨). 수용체 항체의 서열은, 예를 들어 성숙 인간 항체 서열(또는 이의 단편), 인간 항체 서열의 공통 서열(또는 이의 단편) 또는 생식계열 영역 서열(또는 이의 단편)일 수 있다. 따라서, 인간화 항체는 공여체 항체로부터의 하나 이상의 CDR과 가변 영역 프레임워크(FR)를 갖는 항체일 수 있다. FR은 인간 항체 내 불변 영역 및/또는 가변 영역의 일부를 형성할 수 있다. 또한, 높은 결합 친화성을 유지하기 위해, 인간 수용체 서열의 아미노산은, 예를 들어 (1) 아미노산이 CDR에 존재하고; (2) 아미노산이 인간 프레임워크 영역에 존재하는(예를 들어, 아미노산이 CDR 중 하나에 바로 인접함) 공여체 서열의 상응하는 아미노산으로 대체될 수 있다. 인간화 항체의 구축에 대한 상세한 설명이 제공되어 있는, 미국 특허 제5,530,101호 및 제5,585,089호(이들은 본원에 참조로서 인용됨)를 참조한다. 인간화 항체는 종종 마우스 항체의 6개의 모든 CDR(예를 들어, Kabat에 의해 정의된 바와 같이, 하지만 종종 Chothia에 의해 정의된 바와 같이 초가변 루프 H1을 포함함)을 포함하지만, 이는 또한 더 적은 수의 마우스 CDR 및/또는 완전한 것보다 적은 마우스 CDR 서열(예를 들어, CDR의 기능성 단편)로 제조될 수 있다(예를 들어, 문헌[Pascalis et al., J. Immunol. 169:3076, 2002]; 문헌[Vajdos et al., Journal of Molecular Biology, 320: 415-428, 2002]; 문헌[Iwahashi et al., Mol. Immunol. 36:1079-1091, 1999]; 문헌[Tamura et al, Journal of Immunology, 164:1432-1441, 2000]).
전형적으로, 본원에 제공된 인간화 항체는 (i) 마우스 항체(본원에서 종종 마우스 CDR로도 지칭됨)의 적어도 하나의 CDR(종종 3개의 CDR)과 인간 가변 영역 프레임워크를 포함하는 경쇄; 및 (ii) 마우스 항체의 적어도 하나의 CDR(종종 3개의 CDR)과 인간 가변 영역 프레임워크(FR)를 포함하는 중쇄를 포함할 수 있다. 경쇄 및 중쇄 가변 영역 프레임워크(FR)는 각각 성숙 인간 항체 가변 영역 프레임워크 서열(또는 이의 단편), (J 영역 서열과 조합된) 생식계열 가변 영역 프레임워크 서열(또는 이의 단편), 또는 인간 항체 가변 영역 프레임워크 서열의 공통 서열(또는 이의 단편)일 수 있다. 양태에서, 인간화 항체는 경쇄 인간 불변 영역 및 중쇄 불변 영역과 함께, (i)에 기재된 바와 같은 경쇄, (ii)에 기재된 바와 같은 중쇄를 포함한다.
본원에 언급된 "CD73 단백질" 또는 "CD73 항원"은, 5'-뉴클레오티다아제(5'-NT) 또는 엑토-5'-뉴클레오티다아제로도 공지된 분화 클러스터(Cluster of Differentiation) 73(CD73)의 임의의 재조합 또는 자연 발생 형태, 또는 CD73 뉴클레오티다아제 활성(예를 들어, CD73과 비교하여 적어도 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이내의 활성)을 보유하는 이의 변이체 또는 동족체를 포함한다. 일부 양태에서, 변이체 또는 동족체는 자연 발생 CD73 단백질과 비교하여, 전체 서열 또는 서열의 일부(예를 들어, 50개, 100개, 150개 또는 200개의 연속 아미노산 부분)에 걸쳐 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는다. 양태에서, CD73 단백질은 UniProt 참조 번호 21589로 식별된 단백질, 또는 이와 실질적 동일성을 갖는 변이체 또는 동족체와 실질적으로 동일하다. 양태에서, CD73 단백질은 UniProt 참조 번호 Q61503으로 식별된 단백질, 또는 이와 실질적 동일성을 갖는 변이체 또는 동족체와 실질적으로 동일하다.
본원에 제공된 "MEDI9447"은, 문헌[Hay CM et al., "Targeting CD73 in the tumor microenvironment with MEDI9447", Oncoimmunology. 2016 Jul 11;5(8)]에 기재된 항-CD73 항체를 나타내며, 상기 문헌은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
본원에 제공된 "AD2"는, 문헌[Borrione P et al., "CD38 stimulation lowers the activation threshold and enhances the alloreactivity of cord blood T cells by activating the phosphatidylinositol 3-kinase pathway and inducing CD73 expression." J Immunol 162:6238-46 (1999)]에 기재된 항-CD73 항체를 나타내며, 상기 문헌은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
본원에 사용된 "세포"는, 게놈 DNA를 보존하거나 복제하기에 충분한 대사 또는 다른 기능을 수행하는 세포를 나타낸다. 세포는, 예를 들어 온전한 막의 존재, 특정한 염료에 의한 염색, 생식세포의 경우 자손을 생산하는 능력, 다양한 자손을 생산하기 위해 제2 생식세포와 조합하는 능력을 포함하는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 식별될 수 있다. 세포는 원핵세포 및 진핵세포를 포함할 수 있다. 원핵세포에는, 비제한적으로, 박테리아가 포함된다. 진핵세포에는, 비제한적으로, 효모 세포, 및 식물 및 동물, 예를 들어 포유류, 곤충(예를 들어, 스포도프테라속(spodoptera)) 및 인간 세포에서 유도된 세포가 포함된다. 세포는 자연적으로 비(非)부착성이거나, 예를 들어 트립신화에 의해 표면에 부착되지 않도록 처리되는 경우 유용할 수 있다.
"림프계세포"는 이의 통상의 의미에 따라 사용되며, 면역을 담당하는 백혈구의 서브세트를 나타내고, 이에는 T세포, B세포 및 자연살해세포가 포함된다. T세포와 B세포는 항원의 인식 시 적응성 면역반응의 세포 구성요소를 형성한다. 자연살해세포는 선천적인 면역계의 일부이며, 예를 들어 MHC 클래스 I과 같은 세포 표면 수용체의 변화를 인식하여 암세포와 바이러스 감염된 세포로부터 숙주를 방어한다.
"수지상세포"는 이의 통상의 의미에 따라 사용되며, 면역계의 항원제시세포를 나타낸다. 수지상세포는 T세포가 인식하도록 이의 표면에서 항원을 처리하고 인식한다.
"형질세포양 수지상세포"(pDC)는 선천성 및 적응성 면역계를 연결하는 면역세포의 한 유형을 나타내며, 항바이러스 메커니즘에 참여할 수 있다. 예를 들어, pDC는 바이러스 감염에 반응하여 대량의 제1형 인터페론(IFN)을 분비한다. 전구체로 골수를 떠나는 통상적인 수지상세포와 대조적으로, pDC는 발달이 완료되면 골수를 떠나 림프기관 및 말초혈액으로 이동한다.
"대조군" 또는 "대조군 실험"은 이의 통상의 의미에 따라 사용되며, 실험의 대상 또는 시약이 실험의 절차, 시약 또는 변수의 생략을 제외하고는 병행 실험으로 처리되는 실험을 나타낸다. 일부 예에서, 대조군은 실험 효과를 평가할 때 비교 기준으로 사용된다. 양태에서, 대조군은 본원에 기재된(구현예 및 실시예 포함) 화합물 부재 하에서의 단백질 활성의 측정치이다.
"접촉시킴"은 이의 통상의 의미에 따라 사용되며, 2개의 별개의 종(예를 들어, 생체분자 또는 세포를 포함하는 화학적 화합물)이 반응, 상호작용 또는 물리적으로 접촉할 수 있도록 충분히 근접하게 만드는 과정을 나타낸다. 하지만, 생성되는 반응 생성물이 첨가된 시약들 사이의 반응, 또는 반응 혼합물에서 생성될 수 있는 하나 이상의 첨가된 시약의 중간체로부터 직접 생성될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
"접촉시킴"이라는 용어는, 2개의 종이 반응, 상호작용 또는 물리적으로 접촉할 수 있도록 하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 2개의 종은 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 및 단백질 또는 효소일 수 있다. 양태에서, 접촉시키는 것은 본원에 기재된 화합물이 신호전달 경로에 관여하는 단백질 또는 효소와 상호작용할 수 있도록 하는 것을 포함한다.
세포(예를 들어, B세포)-리간드 상호작용과 관련하여 본원에 정의된 "활성화", "활성화시키다", "활성화시킴", "활성화제" 등의 용어는, 리간드 부재 하에서의 세포의 활성 또는 기능에 비해 세포의 활성 또는 기능에 긍정적으로 영향을 미치는(예를 들어, 증가시키는) 것을 의미한다. 양태에서, 활성화는 활성화제 부재 하에서의 세포의 증식 속도 또는 생물학적 활성에 비해 증식 속도 또는 생물학적 활성에 긍정적으로 영향을 미치는(예를 들어, 증가시키는) 것을 의미한다. 상기 용어는 활성화, 또는 세포의 신호 전달 또는 효소 활성 또는 유전자 발현을 활성화, 감작화 또는 상향조절하는 것을 나타낼 수 있다. 따라서, 활성화는 적어도 부분적으로, 부분적으로 또는 전체적으로, 자극을 증가시키거나, 활성화를 증가시키거나 가능하게 하거나, 또는 활성화제의 부재에 비해 신호 전달 또는 효소 활성 또는 유전자 발현을 활성화, 감작화 또는 상향조절하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, 활성화는 적어도 부분적으로, 부분적으로 또는 전체적으로, 자극을 증가시키거나, 활성화를 증가시키거나 가능하게 하거나, 또는 신호 전달 또는 효소 활성 또는 유전자 발현을 활성화, 감작화 또는 상향조절하는 것을 포함할 수 있다.
"아고니스트", "활성화제", "상향조절제" 등의 용어는, 주어진 세포의 활성 또는 증식을 검출 가능하게 증가시킬 수 있는 물질을 나타낸다. 아고니스트는 아고니스트 부재 하에서의 대조군과 비교하여, 활성 또는 증식을 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상 증가시킬 수 있다. 양태에서, 증식 또는 활성은 아고니스트 부재 하에서의 증식 또는 활성보다 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 10배 또는 그 이상 더 높다.
"발현"이라는 용어는, 비제한적으로, 전사, 전사 후 변형, 번역, 번역 후 변형 및 분비를 포함하는 폴리펩타이드의 생성과 관련된 임의의 단계를 포함한다. 발현은 단백질의 검출을 위한 통상적인 기술(예를 들어, ELISA, 웨스턴 블롯팅(Western blotting), 유세포분석, 면역형광, 면역조직화학 등)을 사용하여 검출될 수 있다.
"조절제"라는 용어는, 조절제의 부재에 비해 표적 분자의 수준 또는 표적 분자의 기능 또는 분자 표적의 물리적 상태를 증가시키거나 감소시키는 작용제를 나타낸다. 양태에서, 조절제는 조절제의 부재에 비해 세포(예를 들어, B세포)의 증식 속도 또는 세포의 기능 또는 세포의 물리적 상태를 증가시키거나 감소시킨다.
"조절하다"라는 용어는, 이의 통상의 일반적 의미에 따라 사용되며, 하나 이상의 특성을 변화 또는 변경시키는 작용을 나타낸다. "조절"은, 하나 이상의 특성을 변화 또는 변경시키는 과정을 나타낸다. 예를 들어, 표적 단백질에 대한 조절제의 효과에 적용되는 바와 같이, 조절한다는 것은 표적 분자의 특성 또는 기능, 또는 표적 분자의 양을 증가시키거나 감소시키는 방식으로 변화시키는 것을 의미한다.
질환(예를 들어, 단백질 관련 질환, 암(예를 들어, 암, 염증성 질환, 자가면역질환 또는 감염성 질환))과 관련된 물질, 또는 물질 활성 또는 기능의 맥락에서 "관련" 또는 "~와 관련된"이라는 용어는, 질환(예를 들어, 암, 염증성 질환, 자가면역질환 또는 감염성 질환)이 물질, 또는 물질 활성 또는 기능에 의해 (전적으로 또는 부분적으로) 유발되거나, 또는 질환 증상이 물질, 또는 물질 활성 또는 기능에 의해 (전적으로 또는 부분적으로) 유발되는 것을 의미한다. 본원에 사용된 질환과 관련된 것으로 기재된 것은, 원인물질인 경우, 질환의 치료를 위한 표적이 될 수 있다.
본원에 사용된 "비정상"이라는 용어는, 정상과 다른 것을 나타낸다. 효소 활성 또는 단백질 기능을 기재하는 데 사용되는 경우, 비정상은 정상 대조군 또는 정상적인 질환에 걸리지 않은 대조군 샘플의 평균보다 크거나 작은 활성 또는 기능을 나타낸다. 비정상 활성은 질환을 초래하는 활성의 양을 나타낼 수 있으며, 여기서 비정상 활성을 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하거나 방법을 사용하여) 정상 또는 질환에 걸리지 않은 관련 양으로 되돌리면, 질환 또는 하나 이상의 질환 증상이 감소된다.
본원에 사용된 "신호전달 경로"라는 용어는, 하나의 구성요소에서의 변경을 하나 이상의 다른 구성요소로 전달하여, 차례로 추가의 구성요소로 변경을 전달할 수 있고, 선택적으로 다른 신호전달 경로 구성요소로 전파시키는, 세포 구성요소와 선택적으로 세포외 구성요소(예를 들어, 단백질, 핵산, 소분자, 이온, 지질) 사이의 일련의 상호작용을 나타낸다.
"질환" 또는 "병태"라는 용어는, 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 환자 또는 대상의 상태 또는 건강 상태를 나타낸다. 질환은 암일 수 있다. 질환은 자가면역질환일 수 있다. 질환은 염증성 질환일 수 있다. 질환은 감염성 질환일 수 있다. 일부 추가 예에서, "암"은, 고형 및 림프 암, 신장암, 유방암, 폐암, 방광암, 결장암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 위암, 뇌암, 두경부암, 피부암, 자궁암, 고환암, 신경교종, 식도암 및 간암(간암종 포함), 림프종(B-급성 림프모구림프종, 비호지킨림프종(non-Hodgkin's lymphoma)(예를 들어, 버킷(Burkitt), 소세포 및 대세포 림프종), 호지킨림프종 포함), 백혈병(AML, ALL 및 CML 포함) 또는 다발골수종을 포함하는, 인간 암 및 암종, 육종, 선암종, 림프종, 백혈병 등을 나타낸다.
본원에 사용된 "염증성 질환"이라는 용어는, 비정상 염증(예를 들어, 질환을 앓고 있지 않은 건강한 사람과 같은 대조군에 비해 증가된 염증 수준)을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 나타낸다. 염증성 질환의 예에는, 자가면역질환, 관절염, 류마티스관절염, 건선성 관절염, 소아 특발성 관절염, 다발경화증, 전신홍반루푸스(SLE), 중증근무력증, 소아 발병 당뇨병, 제1형 당뇨병, 길랭-바레증후군(Guillain-Barre syndrome), 하시모토뇌염(Hashimoto's encephalitis), 하시모토갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 강직척추염, 건선, 쇼그렌증후군(Sjogren's syndrome), 혈관염, 사구체신염, 자가면역성 갑상선염, 베체트병(Behcet's disease), 크론병(Crohn's disease), 궤양성대장염, 수포성 유사천포창, 사르코이드증, 비늘증, 그레이브스 안병증(Graves ophthalmopathy), 염증성장질환, 애디슨병(Addison's disease), 백반증, 천식, 알레르기천식, 보통여드름, 셀리악병, 만성전립선염, 염증성장질환, 골반염증성 질환, 재관류 손상, 허혈재관류 손상, 뇌졸중, 사르코이드증, 이식거부, 간질성방광염, 죽상동맥경화증, 피부경화증 및 아토피피부염이 포함된다.
본원에 사용된 "암"이라는 용어는, 백혈병, 림프종, 암종 및 육종을 포함하여, 포유류(예를 들어, 인간)에서 발견되는 모든 유형의 암, 신생물 또는 악성 종양을 나타낸다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암에는, 뇌암, 신경교종, 교모세포종, 신경모세포종, 전립선암, 결장직장암, 췌장암, 수모세포종, 흑색종, 자궁경부암, 위암, 난소암, 폐암, 머리의 암, 호지킨병 및 비호지킨림프종이 포함된다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암에는, 갑상선암, 내분비계암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 두경부암, 간암, 신장암, 폐암, 난소암, 췌장암, 직장암, 위암 및 자궁암이 포함된다. 부가적인 예에는, 갑상선암종, 담관암종, 췌장선암종, 피부흑색종, 결장선암종, 직장선암종, 위선암종, 식도암종, 두경부 편평세포암종, 유방 침습성 암종, 폐선암종, 폐 편평세포암종, 비소세포폐암종, 중피종, 다발골수종, 신경모세포종, 신경교종, 다형교모세포종, 난소암, 횡문근육종, 원발성 혈소판증가증, 원발성 마크로글로불린혈증, 원발성 뇌종양, 악성 췌장 인슐린종, 악성 카르시노이드, 요로방광암, 전암성 피부병변, 고환암, 갑상선암, 신경모세포종, 식도암, 비뇨생식기암, 악성 고칼슘혈증, 자궁내막암, 부신피질암, 내분비 또는 외분비 췌장의 신생물, 갑상선 수질암, 갑상선 수질암종, 흑색종, 결장직장암, 유두상 갑상선암, 간세포암종 또는 전립선암이 포함된다.
"백혈병"이라는 용어는, 광범위하게 혈액 형성 기관의 진행성 악성 질환을 나타내며, 일반적으로 혈액 및 골수에서의 백혈구 및 이의 전구체의 왜곡된 증식 및 발달을 특징으로 한다. 백혈병은 일반적으로, (1) 질환의 기간 및 특징: 급성 또는 만성; (2) 관여된 세포의 유형; 골수(골수성), 림프(림프성) 또는 단핵구; 및 (3) 혈액에서의 비정상 세포의 수의 증가 또는 비(非)증가: 백혈병성 또는 무백혈병성(aleukemic)(아백혈병성)을 기준으로 임상적으로 분류된다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 백혈병에는, 예를 들어 급성 비(非)림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 만성 과립구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 성인 T세포 백혈병, 무백혈병성 백혈병, 백혈구증가성 백혈병, 호염기성 백혈병, 모세포 백혈병, 소 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 피부 백혈병, 태아 백혈병, 호산구성 백혈병, 그로스 백혈병(Gross's leukemia), 모발상세포 백혈병, 조혈모세포성 백혈병, 혈구모세포성 백혈병, 조직구성 백혈병, 줄기세포 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 백혈구감소성 백혈병, 림프성 백혈병, 림프모구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 림프형성 백혈병, 림프 백혈병, 림프육종세포 백혈병, 비만세포 백혈병, 거핵구성 백혈병, 소골수모구성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 골수모구성 백혈병, 골수구성 백혈병, 골수 과립구성 백혈병, 골수 단핵구성 백혈병, 네겔리 백혈병(Naegeli leukemia), 형질세포 백혈병, 다발골수종, 형질구성 백혈병, 전골수성 백혈병, 리더세포(Rieder cell) 백혈병, 실링 백혈병(Schilling's leukemia), 줄기세포 백혈병, 아백혈병성 백혈병 또는 미분화세포 백혈병이 포함된다.
본원에 사용된" 림프종"이라는 용어는, 조혈 및 림프 조직에 영향을 미치는 암의 군을 나타낸다. 림프종은 림프절, 비장, 흉선 및 골수에서 주로 발견되는 혈액 세포인 림프구에서 시작된다. 림프종의 2가지 주요 형태는 호지킨림프종과 비호지킨림프종이다. 호지킨림프종은 모든 진단된 림프종의 대략 15%에 해당한다. 호지킨림프종은 리드-스텐버그(Reed-Sternberg) 악성 B림프구와 관련된 암이다. 비호지킨림프종(NHL)은 암이 성장하는 속도와 관여된 세포 유형을 기반으로 분류될 수 있다. 공격형(고급) 및 무활동형(저급) 유형의 NHL이 있다. 관여된 세포 유형을 기반으로 하면, B세포 NHL 및 T세포 NHL이 있다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 B세포 림프종에는, 비제한적으로, 소림프구성 림프종, 맨틀세포 림프종, 여포성 림프종, 변연부 림프종, 림프절외(MALT) 림프종, 결절성(단핵구 B세포) 림프종, 비장 림프종, 미만성 거대B세포 림프종, 버킷림프종, 림프모구성 림프종, 면역모세포성 거대세포 림프종 또는 전구B세포 림프모구성 림프종이 포함된다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 T세포 림프종에는, 비제한적으로, 피부 T세포 림프종, 말초 T세포 림프종, 역형성 거대세포 림프종, 균상식육종, 및 전구T세포 림프모구성 림프종이 포함된다.
"육종"이라는 용어는, 일반적으로 배아 결합조직과 같은 물질로 이루어지고, 일반적으로 섬유상 또는 균일한 물질에 포매된 조밀하게 패킹된 세포로 구성된 종양을 나타낸다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 육종에는, 연골육종, 섬유육종, 림프육종, 흑색육종, 점액육종, 골육종, 아베메티육종(Abemethy's sarcoma), 지방질육종, 지방육종, 포상연부육종, 법랑아육종, 포도상육종, 녹색종 육종, 융모막암종, 배아육종, 윌름종양(Wilms' tumor) 육종, 자궁내막육종, 간질육종, 유잉육종(Ewing's sarcoma), 안면육종, 섬유모세포육종, 거대세포육종, 과립구육종, 호지킨육종, 특발성 다색성 출혈성 육종, B세포의 면역모세포 육종, 림프종, T세포의 면역모세포 육종, 젠슨육종(Jensen's sarcoma), 카포시육종(Kaposi's sarcoma), 쿠퍼세포(Kupffer cell)육종, 혈관육종, 백혈육종, 악성 간엽세포종 육종, 방골성육종, 망상구육종, 라우스육종(Rous sarcoma), 장액낭종성 육종, 활액막육종 또는 모세혈관확장성 육종이 포함된다.
"흑색종"이라는 용어는, 피부 및 다른 기관의 멜라닌생성 시스템에서 발생하는 종양을 의미하는 것으로 여겨진다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 흑색종의 예에는, 예를 들어 말단 흑자성 흑색종, 멜라닌결핍성 흑색종, 양성 소아 흑색종, 클라우드만 흑색종(Cloudman's melanoma), S91 흑색종, 하딩-파세이 흑색종(Harding-Passey melanoma), 소아 흑색종, 악성 흑색점 흑색종, 악성 흑색종, 결절성 흑색종, 손발톱밑 흑색종 또는 표재 확산성 흑색종이 포함된다.
"암종"이라는 용어는, 주변 조직에 침투하여 전이를 일으키는 경향이 있는 상피세포로 이루어진 악성의 새로운 성장을 나타낸다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암종에는, 예를 들어 갑상선 수질 암종, 가족성 갑상선 수질 암종, 소엽 암종, 세엽세포 암종, 선양낭성 암종, 선낭 암종, 선암종, 부신피질 암종, 폐포 암종, 폐포세포 암종, 기저세포 암종, 바닥세포 암종, 기저세포상 암종, 바닥편평세포 암종, 세기관지폐포 암종, 세기관지 암종, 기관지성 암종, 대뇌상 암종, 담관세포 암종, 융모막 암종, 콜로이드성 암종, 면포 암종, 자궁체부 암종, 체모양 암종, 경결형 암종, 피부 암종, 원주형 암종, 원주세포 암종, 관 암종, 듀럼 암종, 배아 암종, 뇌질상 암종, 표피상 암종, 아데노이드 상피 암종, 외성장 암종, 궤양전 암종, 섬유성 암종, 젤라틴형 암종, 젤라틴성 암종, 거대세포 암종, 거대세포성 암종, 선상 암종, 과립막세포 암종, 모기질 암종, 혈액 암종, 간세포 암종, 허들세포(Hurthle cell) 암종, 유리질 암종, 부신유사 암종, 유아 배아 암종, 제자리 암종, 표피내 암종, 상피내 암종, 크롬페쳐 암종(Krompecher's calcinoma), 쿨키츠키세포(Kulchitzky cell) 암종, 대세포 암종, 수정체 암종, 수정체상 암종, 지방종성 암종, 림프상피성 암종, 수질 암종, 수질성 암종, 흑색종 암종, 무른 암종, 점액성 암종, 점막 암종, 점액세포성 암종, 점막표피성 암종, 점막성 암종, 점막 암종, 점액상 암종, 비인두 암종, 연맥세포 암종, 화골성 암종, 골암종, 유두상 암종, 문맥주위 암종, 침습전 암종, 가시세포 암종, 수질모양 암종, 신장의 신세포 암종, 저장세포 암종, 육종성 암종, 슈나이너 암종, 경성 암종, 음낭 암종, 인환세포 암종, 단순 암종, 소세포 암종, 솔라노이드 암종, 회전타원체세포 암종, 방추세포 암종, 해면상 암종, 편평 암종, 편평세포 암종, 스트링 암종, 혈관확장성 암종, 모세혈관확장성 암종, 전이세포 암종, 결절성 암종, 결절상 암종, 사마귀모양 암종 또는 융모기질 암종이 포함된다.
본원에 사용된 "전이", "전이성" 및 "전이암"이라는 용어는, 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 한 기관 또는 또 다른 비인접 기관 또는 신체 부위로부터의 증식성 질환 또는 장애, 예를 들어 암의 확산을 나타낸다. "전이암"은 "4기 암"으로도 불린다. 암은 유래 부위, 예를 들어 유방에서 발생하며, 이러한 부위는 원발성 종양, 예를 들어 원발성 유방암으로 지칭된다. 원발성 종양 또는 유래 부위의 일부 암세포는 국소 영역의 주변 정상 조직에 투과 및 침투하는 능력, 및/또는 림프계 또는 혈관계의 벽을 투과하여 이러한 계를 통해 체내 다른 부위 및 조직으로 순환하는 능력을 획득한다. 원발성 종양의 암세포에서 형성된 두 번째 임상적으로 검출 가능한 종양은 전이성 또는 속발성 종양으로 지칭된다. 암세포가 전이되는 경우, 전이성 종양 및 이의 세포는 본래 종양과 유사한 것으로 추정된다. 따라서, 폐암이 유방으로 전이되는 경우, 유방 부위의 속발성 종양은 비정상 유방세포가 아닌 비정상 폐세포로 이루어진다. 유방의 속발성 종양은 전이성 폐암으로 지칭된다. 따라서, 상 전이암(phrase metastatic cancer)은 원발성 종양이 있거나 있었으며, 하나 이상의 속발성 종양이 있는 대상의 질환을 나타낸다. 상 비(非)전이암 또는 전이성이 아닌 암을 앓고 있는 대상은, 대상에게 원발성 종양이 있지만, 하나 이상의 속발성 종양은 없는 질환을 나타낸다. 예를 들어, 전이성 폐암은 원발성 폐 종양 또는 원발성 폐 종양의 병력이 있고, 예를 들어 유방의 두 번째 위치 또는 다수의 위치에 하나 이상의 속발성 종양이 있는 질환을 나타낸다.
"피부 전이"라는 용어는, 피부에서의 속발성 악성세포 성장을 나타내며, 여기서 악성세포는 원발성 암 부위(예를 들어, 유방)에서 유래한 것이다. 피부 전이에서, 원발성 암 부위의 암성세포는 피부로 이동하며, 여기서 분할되어 병변을 야기할 수 있다. 피부 전이는 유방암 종양에서 피부로의 암세포 이동으로 인해 발생할 수 있다.
"내장 전이"라는 용어는, 내부기관(예를 들어, 심장, 폐, 간, 췌장, 장) 또는 체강(예를 들어, 흉막, 복막)에서의 속발성 악성세포 성장을 나타내며, 여기서 악성세포는 원발성 암 부위(예를 들어, 두경부, 간, 유방)에서 유래한 것이다. 내장 전이에서, 원발성 암 부위의 암성세포는 내부기관으로 이동하며, 여기서 분할되어 병변을 야기할 수 있다. 내장 전이는 간암 종양 또는 두경부 종양에서 내부기관으로의 암세포 이동으로 인해 발생할 수 있다.
본원에 사용된 "자가면역질환"이라는 용어는, 대상의 면역계가 건강한 대상에서는 정상적으로 면역반응을 이끌어내지 않는 물질에 대해 비정상인 면역반응을 나타내는 질환 또는 병태를 나타낸다. 본원에 기재된 화합물, 약학적 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 자가면역질환의 예에는, 급성 파종성 뇌척수염(ADEM), 급성 괴사성 출혈성 백질뇌염, 애디슨병, 무감마글로불린혈증, 원형탈모증, 아밀로이드증, 강직척추염, 항-GBM/항-TBM 신장염, 항인지질증후군(APS), 자가면역 혈관부종, 자가면역 재생불량빈혈, 자가면역 자율신경기능이상, 자가면역 간염, 자가면역 고지질혈증, 자가면역 면역결핍, 자가면역 내이질환(AIED), 자가면역 심근염, 자가면역 난소염, 자가면역 췌장염, 자가면역 망막병증, 자가면역 혈소판감소성자반증(ATP), 자가면역 갑상선질환, 자가면역 두드러기, 축삭 또는 뉴런 신경병증, 발로병(Balo disease), 베체트병, 수포성 유사천포창, 심근병증, 캐슬만병(Castleman disease), 셀리악병, 샤가스병(Chagas disease), 만성피로증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(CIDP), 만성 재발성 다초점 골수염(CRMO), 처그-스트라우스증후군(Churg-Strauss syndrome), 흉터유사천포창/양성점막유사천포창, 크론병, 코간증후군(Cogan's syndrome), 저온응집병, 선천성 심장차단, 콕사키심근염, CREST병, 원발성 혼합 한냉글로불린혈증, 탈수초성 신경병증, 헤르페스모양피부염, 피부근염, 데빅병(Devic's disease)(neuromyelitis optica), 원반모양루푸스, 드레슬러증후군(Dressler's syndrome), 자궁내막증, 호산구성 식도염, 호산구성 근막염, 결절홍반, 실험적 알레르기성 척수염, 에반스증후군(Evans syndrome), 섬유근육통, 섬유화폐포염, 거대세포동맥염(측두동맥염), 거대세포심근염, 사구체신염, 굿파스처증후군(Goodpasture's syndrome), 다발혈관염 동반 육아종증(GPA)(이전에는 베게너육아종증(Wegener's Granulomatosis)으로 불림), 그레이브스병, 길랭-바레증후군, 하시모토뇌염, 하시모토갑상선염, 용혈빈혈, 헤노흐-쇤라인자반병(Henoch-Schonlein purpura), 임신헤르페스, 저감마글로불린혈증, 특발성혈소판감소성자반증(ITP), IgA 신장병증, IgG4-관련 경화성 질환, 면역조절 지질단백질, 봉입체 근염, 간질성방광염, 소아 관절염, 소아 당뇨병(제1형 당뇨병), 소아 근육염, 카와사키증후군(Kawasaki syndrome), 람버트-이튼증후군(Lambert-Eaton syndrome), 백혈구파괴혈관염, 편평태선, 경화태선, 목질결막염, 선상 IgA병(LAD), 루푸스(SLE), 라임병(Lyme disease), 만성 메니에르병(Meniere's disease), 현미경적다발혈관염, 혼합결합조직병(MCTD), 무렌 각막궤양(Mooren's ulcer), 무카-하베르만병(Mucha-Habermann disease), 다발경화증, 중증근무력증, 근육염, 기면증, 시신경척수염(데빅(Devic)), 호중구감소증, 안반흔성 유사천포창, 시각신경염, 재발류마티즘, PANDAS(연쇄상구균 관련 소아 자가면역 신경정신장애), 신생물딸림 소뇌변성, 발작성야간혈색뇨(PNH), 패리-롬버그증후군(Parry Romberg syndrome), 파르소니지-터너증후군(Parsonnage-Turner syndrome), 주변포도막염(말초포도막염), 천포창, 말초신경병증, 정맥주위성 뇌척수막염, 악성빈혈, POEMS증후군, 결절다발동맥염, 제1형, 제2형 및 제3형 자가면역 다분비선증후군, 류마티스성 다발성 근육통, 다발근육염, 심근경색후증후군, 심막절개술후증후군, 프로게스테론피부염, 원발성 담즙성 간경변, 원발 경화성 담관염, 건선, 건선 관절염, 특발폐섬유증, 괴저농피증, 진성 적혈구계 무형성증, 레이노이드 현상(Raynauds phenomenon), 반응관절염, 반사교감신경이상증, 라이터증후군(Reiter's syndrome), 재발성 다발연골염, 하지불안증후군, 후복막섬유증, 류마티스열, 류마티스관절염, 사르코이드증, 슈미트증후군(Schmidt syndrome), 공막염, 공피증, 쇼그렌증후군, 정자 및 고환 자가면역, 강직인간증후군, 아급성세균심내막염(SBE), 수삭증후군(Susac's syndrome), 교감성안염, 타카야수동맥염, 측두동맥염/거대세포동맥염, 혈소판감소성자반병(TTP), 톨로사-헌트증후군(Tolosa-Hunt syndrome), 횡단척수염, 제1형 당뇨병, 궤양대장염, 미분화결합조직병(UCTD), 포도막염, 혈관염, 수포성 피부병, 백반증 또는 베게너육아종증(즉, 다발혈관염 동반 육아종증(GPA))이 포함된다.
본원에 사용된 "염증성 질환"이라는 용어는, 비정상 염증(예를 들어, 질환을 앓고 있지 않은 건강한 사람과 같은 대조군에 비해 증가된 염증 수준)을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 나타낸다. 염증성 질환의 예에는, 외상성 뇌손상, 관절염, 류마티스관절염, 건선성 관절염, 소아 특발성 관절염, 다발경화증, 전신홍반루푸스(SLE), 중증근무력증, 소아 발병 당뇨병, 제1형 당뇨병, 길랭-바레증후군, 하시모토뇌염, 하시모토갑상선염, 강직척추염, 건선, 쇼그렌증후군, 혈관염, 사구체신염, 자가면역성 갑상선염, 베체트병, 크론병, 궤양성대장염, 수포성 유사천포창, 사르코이드증, 비늘증, 그레이브스 안병증, 염증성장질환, 애디슨병, 백반증, 천식, 천식, 알레르기천식, 보통여드름, 셀리악병, 만성전립선염, 염증성장질환, 골반염증성 질환, 재관류 손상, 사르코이드증, 이식거부, 간질성방광염, 죽상동맥경화증 및 아토피피부염이 포함된다.
본원에 사용된 "면역결핍" 또는 "면역결핍증"이란, 면역계가 약하거나, 손상되어 있거나 전혀 존재하지 않는 상태를 나타낸다. 면역결핍은 외인성 요인으로 인해 발생할 수도 내인성일 수 있다. 면역결핍은 질환, 장애, 영양 또는 약물로 인해 발생할 수 있다. 면역결핍을 야기할 수 있는 약물에는, 스테로이드제, 화학요법 및 방사선이 포함된다. 면역결핍을 야기할 수 있는 속발성 질환에는, AIDS, 백혈병, 림프종 및 바이러스간염이 포함된다. 원발성 면역결핍 장애는 공통 가변성 면역결핍 및 X-연관성 무감마글로불린증을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "신경변성장애"라는 용어는, 대상의 신경계 기능이 손상되는 질환 또는 병태를 나타낸다. 본원에 기재된 화합물, 약학적 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 신경변성질환의 예에는, 알렉산더병(Alexander's disease), 알퍼병(Alper's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 근위축성 측삭경화증, 모세혈관확장성 운동실조증, 바텐병(Batten disease)(스필마이어-보그트-쇼그렌-바텐병(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease)으로도 공지됨), 광우병(BSE), 카나반병(Canavan disease), 만성피로증후군, 코케인증후군, 피질기저핵변성, 크로이펠츠-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 전두측두엽치매, 게르스트만-슈투로이슬러-샤잉커 증후군(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome), 헌팅턴병(Huntington's disease), HIV-관련 치매, 케네디병(Kennedy's disease), 크랩병(Krabbe's disease), 쿠루, 루이소체치매, 마카도-조셉병(Machado-Joseph disease)(척수소뇌성 실조증 제3형), 다발경화증, 다계통위축증, 근통성 뇌척수염, 기면증, 신경보렐리아증, 파킨슨병(Parkinson's disease), 펠리제우스-메르츠바하병(Pelizaeus-Merzbacher disease), 픽병(Pick's disease), 원발성 측삭 경화증, 프리온병(Prion disease), 레프숨병(Refsum's disease), 샌드호프병(Sandhoff's disease), 쉴더병(Schilder's disease), 악성빈혈에 이차적인 척수의 아급성 연합변성, 조현병, 척수소뇌실조증(다양한 특징을 갖는 여러 유형), 척수성 근위축증, 스틸-리차드슨-올스제위스키병(Steele-Richardson-Olszewski disease), 진행성 핵상마비 또는 척수매독이 포함된다.
"치료" 또는 "처치"라는 용어는, 완화; 차도; 증상을 감소시키거나 환자가 부상, 병리 또는 병태를 더 견딜 수 있게 만드는 것; 변성 또는 감쇠 속도를 느리게 하는 것; 변성의 최종 지점을 덜 쇠약하게 하는 것; 환자의 신체적 또는 정신적 안녕을 개선시키는 것과 같은 임의의 객관적 또는 주관적 매개변수를 포함하는, 부상, 질환, 병리 또는 병태의 치료 또는 개선에 있어서의 임의의 성공의 표시를 나타낸다. 증상의 치료 또는 개선은 신체 검사, 신경정신과 검사 및/또는 정신 감정의 결과를 포함하여 객관적 또는 주관적 매개변수를 기반으로 할 수 있다. "치료" 및 이의 활용형의 용어는, 부상, 병리, 병태 또는 질환의 예방을 포함할 수 있다. 양태에서, 치료는 예방이다. 양태에서, 치료는 예방을 포함하지 않는다.
본원에 사용된(및 당업계에서 널리 이해되는) "치료" 또는 "처치"는, 또한 광범위하게는, 임상 결과를 포함하여 대상의 병태에서 유익하거나 목적하는 결과를 수득하기 위한 임의의 접근법을 포함한다. 유익하거나 목적하는 임상 결과는, 비제한적으로, 부분적이든 전체적이든 및 검출 가능 여부에 관계없이, 하나 이상의 증상 또는 병태의 경감 또는 개선, 질환의 정도의 약화, 질환 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 질환의 전염 또는 확산의 예방, 질환 진행의 지연 또는 저속화, 질환 상태의 개선 또는 일시적 완화, 질환 재발의 감소, 및 차도를 포함할 수 있다. 즉, 본원에 사용된 "치료"에는, 질환의 임의의 치유, 개선 또는 예방이 포함된다. 치료는 질환이 발생하는 것을 예방하는 것; 질환의 확산을 저해하는 것; 질환의 증상(예를 들어, 눈 통증, 빛 주변에서 광륜(halo)이 보이는 것, 충혈된 눈, 매우 높은 안내압)을 경감시키는 것, 질환의 기저 원인을 완전히 또는 부분적으로 제거하는 것, 질환 기간을 단축시키는 것, 또는 이러한 것들의 조합을 수행하는 것일 수 있다.
본원에 사용된 "치료" 및 "처치"는 예방적 치료를 포함한다. 치료 방법은 치료적 유효량의 활성제를 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 투여 단계는 단일 투여로 이루어질 수 있거나, 일련의 투여를 포함할 수 있다. 치료 기간의 길이는 병태의 중증도, 환자의 연령, 활성제의 농도, 치료에 사용되는 조성물의 활성 또는 이들의 조합과 같은 다양한 인자에 따라 달라진다. 또한, 치료 또는 예방을 위해 사용되는 작용제의 유효 투여량은 특정 치료 또는 예방 요법의 과정에 걸쳐 증가 또는 감소될 수 있다고 이해될 것이다. 투여량의 변경은 당업계에 공지된 표준 진단 검정에 따라 이루어지며, 이에 의해 명백해질 수 있다. 일부 예에서, 만성 투여가 필요할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 환자를 치료하기에 충분한 양으로 충분한 지속기간 동안 대상에게 투여된다. 양태에서, 치료 또는 처치는 예방적 치료가 아니다.
"예방하다"라는 용어는, 환자에서 질환 증상의 발생을 감소시키는 것을 나타낸다. 상기 나타낸 바와 같이, 예방은 완전하거나(검출 가능한 증상이 없음), 치료의 부재에서 일어날 수 있는 것 보다 적은 증상이 관찰되는 바와 같이 부분적일 수 있다.
"환자" 또는 "이를 필요로 하는 대상"은, 본원에 제공된 약학적 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 병태를 앓고 있거나 이에 취약한 살아있는 유기체를 나타낸다. 이의 비제한적인 예에는, 인간, 다른 포유류, 소, 래트, 마우스, 개, 원숭이, 염소, 양, 젖소, 사슴 및 다른 비(非)포유류가 포함된다. 양태에서, 환자는 인간이다.
"유효량"은, 화합물의 부재에 비해 언급된 목적을 달성하기에(예를 들어, 질환을 치료하거나, 효소 활성을 감소시키거나, 효소 활성을 증가시키거나, 신호전달 경로를 감소시키거나, 또는 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 감소시키는 것과 같이, 화합물이 투여되는 효과를 달성하기에) 충분한 화합물의 양이다. "유효량"의 예는, 질환의 증상 또는 증상들의 치료, 예방 또는 감소에 기여하기에 충분한 양으로, 이는 "치료적 유효량"으로도 지칭될 수 있다. 증상 또는 증상들의 "감소"(및 이러한 구절의 문법적 등가 표현)는 증상(들)의 중증도 또는 빈도를 감소시키는 것, 또는 증상(들)을 제거하는 것을 의미한다. 약물의 "예방적 유효량"은, 대상에게 투여될 때, 의도된 예방적 효과, 예를 들어 부상, 질환, 병리 또는 병태의 발병(또는 재발)을 예방 또는 지연시키거나, 또는 부상, 질환, 병리 또는 병태, 또는 이의 증상의 발병(또는 재발)의 가능성을 감소시키는 약물의 양이다. 완전한 예방 효과는 반드시 1회 용량의 투여에 의해 일어나는 것이 아니며, 일련의 용량의 투여 후에만 일어날 수 있다. 따라서, 예방적 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 "활성 감소량"은, 안타고니스트의 부재에 비해 효소의 활성을 감소시키는 데 필요한 안타고니스트의 양을 나타낸다. 본원에 사용된 "기능 파괴량"은, 안타고니스트의 부재에 비해 효소 또는 단백질의 기능을 파괴하는 데 필요한 안타고니스트의 양을 나타낸다. 정확한 양은 치료의 목적에 따라 달라질 것이며, 공지된 기술을 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있을 것이다(예를 들어, 문헌[Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992)]; 문헌[Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999)]; 문헌[Pickar, Dosage Calculations (1999)]; 및 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins] 참조).
본원에 기재된 임의의 화합물(항체 또는 다른 작용제)의 경우, 치료적 유효량은 초기에 세포 배양 검정으로 결정될 수 있다. 목표 농도는 본원에 기재된 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 측정 시, 본원에 기재된 방법을 달성할 수 있는 활성 화합물(들)의 농도일 것이다.
당업계에 널리 공지된 바와 같이, 인간에서 사용하기 위한 치료적 유효량은 동물 모델에서도 결정될 수 있다. 예를 들어, 인간을 위한 용량은 동물에서 효과적인 것으로 확인된 농도를 달성하도록 제형화될 수 있다. 인간에서의 투여량은 화합물 효과를 모니터링하고, 투여량을 상기 기재된 바와 같이 상향 또는 하향 조정하는 방식으로 조정될 수 있다. 상기 기재된 방법 및 다른 방법에 기반하여 인간에서 최대 효능을 달성하기 위해 용량을 조정하는 것은, 당업자의 능력 내에 있다.
본원에 사용된 "치료적 유효량"이라는 용어는, 상기 기재된 바와 같이 장애를 개선시키기에 충분한 치료제의 양을 나타낸다. 예를 들어, 주어진 매개변수에 대해, 치료적 유효량은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90% 또는 적어도 100%의 증가 또는 감소를 나타낼 것이다. 치료적 효능은 또한, "배수" 증가 또는 감소로 표현될 수 있다. 예를 들어, 치료적 유효량은 대조군에 비해 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 5배 또는 그 이상의 효과가 있을 수 있다.
투여량은 환자의 요구사항 및 이용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 본 개시내용의 맥락에서, 환자에게 투여되는 용량은, 시간의 경과에 따라 환자에서 유익한 치료적 반응을 일으키기에 충분해야 한다. 용량의 크기는 또한, 임의의 부작용의 존재, 성질 또는 정도에 따라 결정될 것이다. 특정한 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 당업자의 기술 내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량보다 적은 투여량으로 개시된다. 이후, 투여량은 상황 하에서 최적 효과에 도달할 때까지 작은 증분으로 증가된다. 투여량 및 투여 간격은 투여되는 화합물을 치료되는 특정 임상 적응증에 효과적인 수준으로 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. 이는 개체의 질환 상태의 중증도에 상응하는 치료 요법을 제공할 것이다.
본원에 사용된 "투여함"이라는 용어는, 대상에게의, 경구 투여, 좌제, 국소 접촉, 정맥내, 비경구, 복강내, 근육내, 병변내, 척수강내, 비강내 또는 피하 투여로서의 투여, 또는 서방형 장치, 예를 들어 소형-삼투압 펌프의 이식을 의미한다. 투여는 비경구 및 경점막(예를 들어, 협측, 설하, 구개, 치은, 비강, 질, 직장 또는 경피)을 포함하는 임의의 경로를 통해 이루어진다. 비경구 투여에는, 예를 들어 정맥내, 근육내, 동맥내, 피내, 피하, 복강내, 심실내 및 두개내가 포함된다. 다른 전달 방식에는, 비제한적으로, 리포좀 제형의 사용, 정맥내 주입, 경피 패치 등이 포함된다. 양태에서, 투여는 언급된 활성제 이외의 임의의 활성제의 투여를 포함하지 않는다.
"병용투여"는, 본원에 기재된 조성물이 하나 이상의 부가적인 요법의 투여와 동시에, 직전에 또는 직후에 투여되는 것을 의미한다. 본원에 제공된 화합물은 환자에게 단독으로 투여되거나 병용투여될 수 있다. 병용투여는 화합물을 개별적으로 또는 (하나 초과의 화합물을) 조합으로 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 것으로 여겨진다. 따라서, 상기 제제는 또한, 목적하는 경우, (예를 들어, 대사 분해를 감소시키기 위해) 다른 활성 물질과 조합될 수 있다. 본 개시내용의 조성물은 국소 경로를 통해 경피로 전달되거나, 또는 도포용 스틱, 용액, 현탁액, 에멀젼, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말 및 에어로졸로 제형화될 수 있다.
본원에 사용된 암 모델 유기체는, 유기체 내에서, 암을 나타내는 표현형 또는 암 유발 요소의 활성을 나타내는 유기체이다. 암이라는 용어는 상기 정의되어 있다. 광범위한 유기체가 암 모델 유기체로 작용할 수 있으며, 이에는, 예를 들어 암세포, 및 설치류(예를 들어, 마우스 또는 래트) 및 영장류(예컨대, 인간)와 같은 포유류 유기체가 포함된다. 암세포주는 생체내 암과 유사한 표현형 또는 유전자형을 나타내는 세포로 당업자에게 널리 이해된다. 본원에 사용된 암세포주에는, 동물(예를 들어, 마우스) 및 인간의 세포주가 포함된다.
"감염" 또는 "감염성 질환"이라는 용어는, 박테리아, 바이러스, 진균 또는 임의의 다른 병원성 미생물 제제에 의해 유발될 수 있는 질환 또는 병태를 나타낸다. 양태에서, 감염성 질환은 병원성 박테리아에 의해 유발된다. 병원성 박테리아는 (예를 들어, 인간에서) 질환을 유발하는 박테리아이다. 양태에서, 감염성 질환은 박테리아 관련 질환(예를 들어, 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)에 의해 유발되는 결핵)이다. 비제한적인 박테리아 관련 질환에는, 스트렙토코커스(Streptococcus) 및 슈도모나스(Pseudomonas)와 같은 박테리아에 의해 유발될 수 있는 폐렴; 또는 시겔라(Shigella), 캄필로박터(Campylobacter) 및 살모넬라(Salmonella)와 같은 박테리아에 의해 유발될 수 있는 식중독이 포함된다. 박테리아 관련 질환에는 또한 파상풍, 장티푸스, 디프테리아, 매독 및 나병이 포함된다. 양태에서, 상기 질환은 세균성 질염(즉, 건강한 질 미생물 집단을 유지하는 락토바실러스 종을 몰아내는 박테리아의 과성장에 의해 유발되는 질 미생물총을 변화시키는 박테리아)(예를 들어, 효모 감염 또는 트리코모나스 바지날리스(Trichomonas vaginalis)); 세균성 뇌수막염(즉, 뇌막의 세균성 염증); 세균성 폐렴(즉, 폐의 세균성 감염); 요로감염; 세균성 위장염 또는 세균성 피부감염(예를 들어, 농가진 또는 봉와직염)이다. 양태에서, 감염성 질환은 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 헤모필루스 인풀루엔자(Haemophilus influenzae), 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori), 클레브시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 나이세리아 고노레아(Neisseria gonorrhoeae), 나이세리아 메닌지티디스(Neisseria meningitides), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia) 또는 비브리오 콜레라(Vibrio cholera) 감염이다.
"면역반응" 등의 용어는, 일반적이고 통상적인 의미에서, 질환으로부터 보호하는 유기체에 의한 반응을 나타낸다. 상기 반응은 당업계에 공지된 바와 같이, 선천성 면역계 또는 적응성 면역계에 의해 증가될 수 있다.
"면역반응 조절" 등의 용어는, 작용제, 예를 들어 본원에 개시된 화합물(이의 구현예 포함)의 투여 결과로서의 대상의 면역반응의 변화를 나타낸다. 따라서, 면역반응은 작용제, 예를 들어 본원에 개시된 화합물(이의 구현예 포함)의 투여 결과 활성화되거나 비활성화될 수 있다.
"B세포" 또는 "B 림프구"는, 당업계에서의 이의 표준 사용을 나타낸다. B세포는 항체를 생성하는 형질세포("성숙 B세포")로 발달하는 백혈구(leukocyte)의 한 유형인 림프구이다. "미성숙 B세포"는 성숙 B세포로 발달할 수 있는 세포이다. 일반적으로, pro-B세포는 면역글로불린 중쇄 재배열을 거쳐 pro B pre B세포가 되고, 추가로 면역글로불린 경쇄 재배열을 거쳐 미성숙 B세포가 된다. 미성숙 B세포에는, T1 B세포와 T2 B세포가 포함된다.
본원에 사용된 "T세포" 또는 "T림프구"는, 세포 매개 면역에서 중추적인 역할을 하는 림프구의 한 유형(백혈구의 서브타입)이다. 이는 세포 표면 상의 T세포 수용체의 존재로 인해 B세포 및 자연살해세포와 같은 다른 림프구와 구별될 수 있다. T세포에는, 예를 들어 자연살해T(NKT)세포, 세포독성T림프구(CTL), 조절T(Treg) 세포 및 헬퍼T세포가 포함된다. 상이한 유형의 T세포는 T세포 검출 작용제에 의해 구별될 수 있다.
본원에 언급된 "CD4"라는 용어는, 헬퍼T세포, 조절T세포, 단핵구, 대식세포 및 수지상세포의 표면에서 발현되는 당단백질이다. CD4는 원래 leu-3 및 T4(OKT4 단클론 항체 이후)로 공지되었었다. 본원에 언급된 CD4는 세포의 세포외 표면에 노출되는 4가지 면역글로불린 도메인(D1 내지 D4)을 갖는다(ENTREZ 번호 920, UNIPROT 번호 P01730 및 GENBANK® 수탁번호 NP―000607(이는 본원에 참조로서 인용됨) 참조).
본원에 언급된 "CD8"이라는 용어는, T세포 수용체(TCR)에 대한 보조수용체로서 작용하는 막전위 당단백질이다. TCR과 같이, CD8은 주조직적합복합체(MHC: major histocompatibility complex) 분자에 결합하지만, 클래스 I MHC 단백질에 대해 특이적이다(ENTREZ 번호 925 및 UNIPROT 번호 P01732(이는 본원에 참조로서 인용됨) 참조).
본원에 사용된 "CD19 단백질" 또는 "CD19"라는 용어는, CD19 분자(분화 클러스터 19), B림프구 표면 항원 B4, T세포 표면 항원 Leu-12 및 CVID3으로도 공지된 B-림프구 항원 CD19의 임의의 재조합 또는 자연 발생 형태, 또는 CD19 활성(예를 들어, CD19와 비교하여 적어도 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이내의 활성)을 보유하는 이의 변이체 또는 동족체를 포함한다. 일부 양태에서, 변이체 또는 동족체는 자연 발생 CD19 단백질과 비교하여, 전체 서열 또는 서열의 일부(예를 들어, 50개, 100개, 150개 또는 200개의 연속 아미노산 부분)에 걸쳐 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는다. 구현예에서, CD19 단백질은 UniProt 참조 번호 P15391로 식별된 단백질, 또는 이와 실질적 동일성을 갖는 변이체 또는 동족체와 실질적으로 동일하다.
본원에 언급된 "CD73 수준"은 종양에 의해 발현된 CD73의 수준이다.
"CD73의 상승된 수준"은, 대조군과 비교할 때, 대상에서 종양에 의해 발현된 CD73(예를 들어, mRNA, 단백질)의 상승된 수준이다. CD73 수준은 대상에서 얻은 종양 샘플(예를 들어, 절제된 생검) 또는 혈액 샘플(예를 들어, 말초혈액)과 같은 생물학적 샘플에서 측정될 수 있다. 종양은 원발성 종양 또는 전이일 수 있다. 본원에 제공된 종양은 암세포 및 비(非)암세포를 포함하는 세포 덩어리이다. 종양의 일부를 형성하는 비암세포는 기질세포 및 면역세포(예를 들어, T세포, 수지상세포, B세포, 대식세포)일 수 있다. 따라서, CD73의 상승된 수준은 비암세포(예를 들어, 기질세포) 또는 암세포(예를 들어, 악성 T세포)에 의해 발현될 수 있다. 상기 용어는 본원에 추가로 정의되어 있다.
"항-CD73 화합물"은 아데노신 경로에서 정상적인 기능을 수행하기 위해 CD73에 결합할 수 있거나 다르게는 CD73의 능력을 저해하는 임의의 화합물(예를 들어, 소분자, 펩타이드, 단백질, 항체)을 나타낸다. 양태에서, 항-CD73 화합물은 항-CD73 항체이다. 예시적인 항-CD73 항체에는, 1E9 항체, IgG1 항체, 인간화 1E9 항체, 인간화 IgG1 항체 등이 포함된다.
"생물학적 샘플"은 대상에서 취해진 임의의 생물학적 샘플을 나타낸다. 생물학적 샘플에는, 혈액, 혈장, 혈청, 종양, 조직, 세포 등이 포함된다. 양태에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플이다. 양태에서, 생물학적 샘플은 말초혈액 샘플이다. 양태에서, 생물학적 샘플은 종양 샘플이다. 양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양 샘플이다. 양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양 샘플이다. 양태에서, 생물학적 샘플은 절제된 종양 샘플이다. 양태에서, 생물학적 샘플은 종양 생검 샘플이다. 양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양에서 절제된 종양 샘플이다. 양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양에서 절제된 종양 샘플이다. 양태에서, 생물학적 샘플은 원발성 종양의 종양 생검 샘플이다. 양태에서, 생물학적 샘플은 전이성 종양의 종양 생검 샘플이다. 생물학적 샘플은 당업계에 공지된 방법에 따라 대상에서 취해질 수 있고, 당업계에 공지된 방법에 따라 분석될 수 있다.
본원에 사용된 "암의 치료" 및 "암 종양의 치료"는, 암 종양의 크기 또는 부피의 증가를 방지하는 것을 의미한다. 양태에서, 암 종양은 고형종양이다. 양태에서, 암 종양의 치료는 암 종양 부피의 크기를 감소시키는 것을 포함한다. 양태에서, 암 종양의 치료는 암 종양을 완전히 제거하는 것을 포함한다. 양태에서, 암 종양은 자기공명영상(MRI), 양전자방출단층촬영(PET) 스캔, X선 컴퓨터단층촬영(CT), 초음파 또는 단일광자방출 컴퓨터단층촬영(SPECT)과 같은 영상 검사에 의해 검출 가능하지 않은 경우 제거된 것이다. 양태에서, 암 종양의 치료는 암 종양의 전이를 감소시키거나 예방하는 것을 추가로 포함한다.
항-CD73 항체
본원에 제공된 조성물(이의 구현예 포함)에 포함되고 본원에 제공된 방법(이의 구현예 포함)에 사용되는 항-CD73 항체는, 특히, CD73 단백질에 결합하고 CD73 촉매 활성을 저해하여 전이를 방지할 수 있다. WO 2017/100670(이는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)에 기재된 임의의 항-CD73 항체(예를 들어, 1E9 항체)는, 본원에 제공된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 이하 기재되는 하기 구현예는 본원에 제공된 방법 및 조성물(이의 구현예 포함)에 적용 가능하다.
본원에 제공된 항체는 CD73 단백질에 결합할 수 있고, B세포를 활성화시키고 재분배하며, 이에는, 마우스 단클론 항체 1E9(본원에서 1E9 항체로도 지칭됨)의 CDR(CDR L1, CDR L2, CDR L3, CDR H1, CDR H2 및 CDR H3) 또는 이의 기능성 단편이 포함된다(문헌[Thomson LF et al. Tissue Antigens 2008, Volume 35, Issue 1: Production and characterization of monoclonal antibodies to the glycosyl phosphatidylinositol-anchored lymphocyte differentiation antigen ecto-5'-nucleotidase (CD73)]). 본원에 기재된 항체(이의 구현예 포함)는 여기 및 이하 기재되는 임의의 방법 또는 조성물에 사용될 수 있다.
본원에 제공된 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2 및 1E9 항체 CDR L3을 포함하는 인간화 경쇄 가변 영역과, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함하는 인간화 중쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 양태에서, CDR L1은 서열번호 1의 서열을 갖고, CDR L2는 서열번호 2의 서열을 갖고, CDR L3은 서열번호 3의 서열을 갖고; CDR H1은 서열번호 4의 서열을 갖고, CDR H2는 서열번호 5의 서열을 갖고, CDR H3은 서열번호 6의 서열을 갖는다. 양태에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 적어도 하나의 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 적어도 하나의 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 에피토프 결합(예를 들어, CD73 결합)에 관여하는(또는 이에 중요한) 프레임워크 영역 잔기는 본원에서 결합 프레임워크 영역 잔기로 지칭된다. 결합 프레임워크 영역 잔기는 인간화 경쇄 가변 영역의 프레임워크 영역(즉, FR L1, FR L2, FR L3, FR L4)에 존재하거나, 인간화 중쇄 가변 영역의 프레임워크(즉, FR H1, FR H2, FR H3, FR H4)에 존재할 수 있다. 인간화 경쇄의 FR L3 영역에 존재하는 결합 프레임워크 잔기는 본원에서 FR L3 결합 프레임워크 영역 잔기로 지칭된다. 따라서, 인간화 중쇄의 FR H3 영역에 존재하는 결합 프레임워크 영역 잔기는 본원에서 FR H3 결합 프레임워크 영역 잔기로 지칭된다.
본원에 제공된 항-CD73 항체는 인간화 경쇄 가변 영역과 인간화 중쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 인간화 경쇄 가변 영역은, (i) 서열번호 1에 제시된 CDR L1, 서열번호 2에 제시된 CDR L2, 서열번호 3에 제시된 CDR L3, 및 (ii) Kabat 위치 2에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 4에 상응하는 위치의 메티오닌, Kabat 위치 9에 상응하는 위치의 아스파르트산 또는 류신, Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 프롤린 또는 세린, Kabat 위치 18에 상응하는 위치의 리신 또는 프롤린, Kabat 위치 43에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 60에 상응하는 위치의 프롤린 또는 세린, Kabat 위치 74에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 76에 상응하는 위치의 아스파라긴 또는 세린, Kabat 위치 77에 상응하는 위치의 아스파라긴 또는 세린, Kabat 위치 78에 상응하는 위치의 이소류신 또는 류신, Kabat 위치 80에 상응하는 위치의 세린 또는 알라닌, Kabat 위치 100에 상응하는 위치의 글루타민, Kabat 위치 104에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 1에 상응하는 위치의 글루탐산 또는 알라닌, Kabat 위치 3에 상응하는 위치의 글루타민, Kabat 위치 10에 상응하는 위치의 페닐알라닌 또는 트레오닌, Kabat 위치 11에 상응하는 위치의 글루타민, Kabat 위치 13에 상응하는 위치의 알라닌 또는 류신, Kabat 위치 14에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 15에 상응하는 위치의 발린 또는 프롤린, Kabat 위치 16에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 17에 상응하는 위치의 글루탐산 또는 아스파르트산, Kabat 위치 22에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 42에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 45에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 58에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 67에 상응하는 위치의 티로신, Kabat 위치 73에 상응하는 위치의 페닐알라닌, Kabat 위치 85에 상응하는 위치의 티로신, 또는 Kabat 위치 87에 상응하는 위치의 페닐알라닌을 포함할 수 있다.
인간화 중쇄 가변 영역은, (i) 서열번호 4에 제시된 마우스 CDR H1, 서열번호 5에 제시된 마우스 CDR H2 및 서열번호 6에 제시된 마우스 CDR H3, 및 (ii) Kabat 위치 37에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 40에 상응하는 위치의 알라닌 또는 프롤린, Kabat 위치 43에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 70에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 75에 상응하는 위치의 이소류신 또는 트레오닌, Kabat 위치 82에 상응하는 위치의 트립토판, Kabat 위치 83에 상응하는 위치의 아르기닌 또는 리신, Kabat 위치 84에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 85에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 89에 상응하는 위치의 발린 또는 메티오닌, Kabat 위치 5에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 7에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 11에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 글루탐산 또는 리신, Kabat 위치 20에 상응하는 위치의 이소류신 또는 발린, Kabat 위치 38에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 66에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 67에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 69에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 71에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 73에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 87에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 1에 상응하는 위치의 글루탐산, Kabat 위치 24에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 44에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 48에 상응하는 위치의 메티오닌, Kabat 위치 80에 상응하는 위치의 류신, 또는 Kabat 위치 81에 상응하는 위치의 글루탐산을 포함할 수 있다.
구현예에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 2에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 4에 상응하는 위치의 메티오닌, Kabat 위치 9에 상응하는 위치의 아스파르트산 또는 류신, Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 프롤린 또는 세린, Kabat 위치 18에 상응하는 위치의 리신 또는 프롤린, Kabat 위치 43에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 60에 상응하는 위치의 프롤린 또는 세린, Kabat 위치 74에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 76에 상응하는 위치의 아스파라긴 또는 세린, Kabat 위치 77에 상응하는 위치의 아스파라긴 또는 세린, Kabat 위치 78에 상응하는 위치의 이소류신 또는 류신, Kabat 위치 80에 상응하는 위치의 세린 또는 알라닌, Kabat 위치 100에 상응하는 위치의 글루타민, Kabat 위치 104에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 1에 상응하는 위치의 글루탐산 또는 알라닌, Kabat 위치 3에 상응하는 위치의 글루타민, Kabat 위치 10에 상응하는 위치의 페닐알라닌 또는 트레오닌, Kabat 위치 11에 상응하는 위치의 글루타민, Kabat 위치 13에 상응하는 위치의 알라닌 또는 류신, Kabat 위치 14에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 15에 상응하는 위치의 발린 또는 프롤린, Kabat 위치 16에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 17에 상응하는 위치의 글루탐산 또는 아스파르트산, Kabat 위치 22에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 42에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 45에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 58에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 67에 상응하는 위치의 티로신, Kabat 위치 73에 상응하는 위치의 페닐알라닌, Kabat 위치 85에 상응하는 위치의 티로신, 또는 Kabat 위치 87에 상응하는 위치의 페닐알라닌인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다.
구현예에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 2에 상응하는 위치의 발린인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 4에 상응하는 위치의 메티오닌인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 9에 상응하는 위치의 아스파르트산 또는 류신인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 프롤린 또는 세린인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 18에 상응하는 위치의 리신 또는 프롤린인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 43에 상응하는 위치의 알라닌인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 60에 상응하는 위치의 프롤린 또는 세린인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다.
구현예에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 74에 상응하는 위치의 트레오닌인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 76에 상응하는 위치의 아스파라긴 또는 세린인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 77에 상응하는 위치의 아스파라긴 또는 세린인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 78에 상응하는 위치의 이소류신 또는 류신인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 80에 상응하는 위치의 세린 또는 알라닌인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 100에 상응하는 위치의 글루타민인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 104에 상응하는 위치의 발린인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 1에 상응하는 위치의 글루탐산 또는 알라닌인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 3에 상응하는 위치의 글루타민인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다.
구현예에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 10에 상응하는 위치의 페닐알라닌 또는 트레오닌인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 11에 상응하는 위치의 글루타민인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 13에 상응하는 위치의 알라닌 또는 류신인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 14에 상응하는 위치의 트레오닌인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 15에 상응하는 위치의 발린 또는 프롤린인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 16에 상응하는 위치의 리신인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 17에 상응하는 위치의 글루탐산 또는 아스파르트산인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 22에 상응하는 위치의 트레오닌인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다.
구현예에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 42에 상응하는 위치의 리신인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 45에 상응하는 위치의 아르기닌인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 58에 상응하는 위치의 이소류신인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 67에 상응하는 위치의 티로신인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 73에 상응하는 위치의 페닐알라닌인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 78에 상응하는 위치의 이소류신인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 85에 상응하는 위치의 티로신인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 87에 상응하는 위치의 페닐알라닌인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다.
본원에 제공된 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 37에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 40에 상응하는 위치의 알라닌 또는 프롤린, Kabat 위치 43에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 70에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 75에 상응하는 위치의 이소류신 또는 트레오닌, Kabat 위치 82에 상응하는 위치의 트립토판, Kabat 위치 83에 상응하는 위치의 아르기닌 또는 리신, Kabat 위치 84에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 85에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 89에 상응하는 위치의 발린 또는 메티오닌, Kabat 위치 5에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 7에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 11에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 글루탐산 또는 리신, Kabat 위치 20에 상응하는 위치의 이소류신 또는 발린, Kabat 위치 38에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 66에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 67에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 69에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 71에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 73에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 87에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 1에 상응하는 위치의 글루탐산, Kabat 위치 24에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 44에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 48에 상응하는 위치의 메티오닌, Kabat 위치 80에 상응하는 위치의 류신, 또는 Kabat 위치 81에 상응하는 위치의 글루탐산인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함할 수 있다.
구현예에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 37에 상응하는 위치의 이소류신인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 40에 상응하는 위치의 알라닌 또는 프롤린인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 43에 상응하는 위치의 리신인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 70에 상응하는 위치의 세린인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 75에 상응하는 위치의 이소류신 또는 트레오닌인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 82에 상응하는 위치의 트립토판인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 83에 상응하는 위치의 아르기닌 또는 리신인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 84에 상응하는 위치의 알라닌인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다.
구현예에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 85에 상응하는 위치의 세린인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 89에 상응하는 위치의 발린 또는 메티오닌인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 5에 상응하는 위치의 발린인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 7에 상응하는 위치의 세린인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 11에 상응하는 위치의 발린인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 글루탐산 또는 리신인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 20에 상응하는 위치의 이소류신 또는 발린인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 38에 상응하는 위치의 아르기닌인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 66에 상응하는 위치의 아르기닌인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 67에 상응하는 위치의 발린인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다.
구현예에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 69에 상응하는 위치의 이소류신인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 71에 상응하는 위치의 알라닌인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 73에 상응하는 위치의 리신인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 87에 상응하는 위치의 트레오닌인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 1에 상응하는 위치의 글루탐산인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 24에 상응하는 위치의 발린인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 44에 상응하는 위치의 아르기닌인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 48에 상응하는 위치의 메티오닌인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 80에 상응하는 위치의 류신인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다. 양태에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 81에 상응하는 위치의 글루탐산인 결합 프레임워크 영역 잔기를 포함한다.
구현예에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 2에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 4에 상응하는 위치의 메티오닌, Kabat 위치 9에 상응하는 위치의 류신, Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 프롤린 또는 Kabat 위치 18에 상응하는 위치의 프롤린을 포함하고; 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 37에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 40에 상응하는 위치의 프롤린, Kabat 위치 43에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 70에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 75에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 82에 상응하는 위치의 트립토판, Kabat 위치 83에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 84에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 85에 상응하는 위치의 세린 또는 Kabat 위치 89에 상응하는 위치의 메티오닌을 포함한다.
구현예에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 2에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 4에 상응하는 위치의 메티오닌, Kabat 위치 9에 상응하는 위치의 류신, Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 프롤린 및 Kabat 위치 18에 상응하는 위치의 프롤린을 포함하고; 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 37에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 40에 상응하는 위치의 프롤린, Kabat 위치 43에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 70에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 75에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 82에 상응하는 위치의 트립토판, Kabat 위치 83에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 84에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 85에 상응하는 위치의 세린 또는 Kabat 위치 89에 상응하는 위치의 메티오닌을 포함한다.
구현예에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 2에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 4에 상응하는 위치의 메티오닌, Kabat 위치 9에 상응하는 위치의 류신, Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 프롤린 또는 Kabat 위치 18에 상응하는 위치의 프롤린을 포함하고; 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 37에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 40에 상응하는 위치의 프롤린, Kabat 위치 43에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 70에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 75에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 82에 상응하는 위치의 트립토판, Kabat 위치 83에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 84에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 85에 상응하는 위치의 세린 및 Kabat 위치 89에 상응하는 위치의 메티오닌을 포함한다.
구현예에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 2에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 4에 상응하는 위치의 메티오닌, Kabat 위치 9에 상응하는 위치의 류신, Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 프롤린 및 Kabat 위치 18에 상응하는 위치의 프롤린을 포함하고; 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 37에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 40에 상응하는 위치의 프롤린, Kabat 위치 43에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 70에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 75에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 82에 상응하는 위치의 트립토판, Kabat 위치 83에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 84에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 85에 상응하는 위치의 세린 및 Kabat 위치 89에 상응하는 위치의 메티오닌을 포함한다.
구현예에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 프롤린 또는 세린, Kabat 위치 43에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 60에 상응하는 위치의 프롤린 또는 세린, Kabat 위치 74에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 76에 상응하는 위치의 아스파라긴 또는 세린, Kabat 위치 77에 상응하는 위치의 아스파라긴 또는 세린, Kabat 위치 78에 상응하는 위치의 이소류신 또는 류신, Kabat 위치 80에 상응하는 위치의 세린 또는 알라닌, Kabat 위치 100에 상응하는 위치의 글루타민, 또는 Kabat 위치 104에 상응하는 위치의 발린을 포함하고; 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 5에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 7에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 11에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 글루탐산 또는 리신, Kabat 위치 20에 상응하는 위치의 이소류신 또는 발린, Kabat 위치 38에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 40에 상응하는 위치의 알라닌 또는 프롤린, Kabat 위치 66에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 67에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 69에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 71에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 73에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 75에 상응하는 위치의 이소류신 또는 트레오닌, Kabat 위치 83에 상응하는 위치의 아르기닌 또는 리신, 또는 Kabat 위치 87에 상응하는 위치의 트레오닌을 포함한다.
구현예에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 프롤린 또는 세린, Kabat 위치 43에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 60에 상응하는 위치의 프롤린 또는 세린, Kabat 위치 74에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 76에 상응하는 위치의 아스파라긴 또는 세린, Kabat 위치 77에 상응하는 위치의 아스파라긴 또는 세린, Kabat 위치 78에 상응하는 위치의 이소류신 또는 류신, Kabat 위치 80에 상응하는 위치의 세린 또는 알라닌, Kabat 위치 100에 상응하는 위치의 글루타민, 및 Kabat 위치 104에 상응하는 위치의 발린을 포함하고; 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 5에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 7에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 11에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 글루탐산 또는 리신, Kabat 위치 20에 상응하는 위치의 이소류신 또는 발린, Kabat 위치 38에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 40에 상응하는 위치의 알라닌 또는 프롤린, Kabat 위치 66에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 67에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 69에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 71에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 73에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 75에 상응하는 위치의 이소류신 또는 트레오닌, Kabat 위치 83에 상응하는 위치의 아르기닌 또는 리신, 또는 Kabat 위치 87에 상응하는 위치의 트레오닌을 포함한다.
구현예에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 프롤린 또는 세린, Kabat 위치 43에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 60에 상응하는 위치의 프롤린 또는 세린, Kabat 위치 74에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 76에 상응하는 위치의 아스파라긴 또는 세린, Kabat 위치 77에 상응하는 위치의 아스파라긴 또는 세린, Kabat 위치 78에 상응하는 위치의 이소류신 또는 류신, Kabat 위치 80에 상응하는 위치의 세린 또는 알라닌, Kabat 위치 100에 상응하는 위치의 글루타민, 또는 Kabat 위치 104에 상응하는 위치의 발린을 포함하고; 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 5에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 7에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 11에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 글루탐산 또는 리신, Kabat 위치 20에 상응하는 위치의 이소류신 또는 발린, Kabat 위치 38에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 40에 상응하는 위치의 알라닌 또는 프롤린, Kabat 위치 66에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 67에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 69에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 71에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 73에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 75에 상응하는 위치의 이소류신 또는 트레오닌, Kabat 위치 83에 상응하는 위치의 아르기닌 또는 리신, 및 Kabat 위치 87에 상응하는 위치의 트레오닌을 포함한다.
구현예에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 프롤린 또는 세린, Kabat 위치 43에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 60에 상응하는 위치의 프롤린 또는 세린, Kabat 위치 74에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 76에 상응하는 위치의 아스파라긴 또는 세린, Kabat 위치 77에 상응하는 위치의 아스파라긴 또는 세린, Kabat 위치 78에 상응하는 위치의 이소류신 또는 류신, Kabat 위치 80에 상응하는 위치의 세린 또는 알라닌, Kabat 위치 100에 상응하는 위치의 글루타민, 및 Kabat 위치 104에 상응하는 위치의 발린을 포함하고; 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 5에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 7에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 11에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 글루탐산 또는 리신, Kabat 위치 20에 상응하는 위치의 이소류신 또는 발린, Kabat 위치 38에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 40에 상응하는 위치의 알라닌 또는 프롤린, Kabat 위치 66에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 67에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 69에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 71에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 73에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 75에 상응하는 위치의 이소류신 또는 트레오닌, Kabat 위치 83에 상응하는 위치의 아르기닌 또는 리신, 및 Kabat 위치 87에 상응하는 위치의 트레오닌을 포함한다.
구현예에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 1에 상응하는 위치의 글루탐산 또는 알라닌, Kabat 위치 2에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 3에 상응하는 위치의 글루타민, Kabat 위치 4에 상응하는 위치의 메티오닌, Kabat 위치 9에 상응하는 위치의 아스파르트산 또는 류신, Kabat 위치 10에 상응하는 위치의 페닐알라닌 또는 트레오닌, Kabat 위치 11에 상응하는 위치의 글루타민, Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 세린 또는 프롤린, Kabat 위치 13에 상응하는 위치의 알라닌 또는 류신, Kabat 위치 14에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 15에 상응하는 위치의 발린 또는 프롤린, Kabat 위치 16에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 17에 상응하는 위치의 글루탐산 또는 아스파르트산, Kabat 위치 18에 상응하는 위치의 리신 또는 프롤린, Kabat 위치 22에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 42에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 45에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 58에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 60에 상응하는 위치의 프롤린 또는 세린, Kabat 위치 67에 상응하는 위치의 티로신, Kabat 위치 73에 상응하는 위치의 페닐알라닌, Kabat 위치 78에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 80에 상응하는 위치의 세린 또는 알라닌, Kabat 위치 85에 상응하는 위치의 티로신, 또는 Kabat 위치 87에 상응하는 위치의 페닐알라닌을 포함하고; 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 1에 상응하는 위치의 글루탐산, Kabat 위치 24에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 37에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 43에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 44에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 48에 상응하는 위치의 메티오닌, Kabat 위치 70에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 80에 상응하는 위치의 류신, Kabat 위치 81에 상응하는 위치의 글루탐산, Kabat 위치 82에 상응하는 위치의 트립토판, Kabat 위치 84에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 85에 상응하는 위치의 세린, 또는 Kabat 위치 89에 상응하는 위치의 발린 또는 메티오닌을 포함한다.
구현예에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 1에 상응하는 위치의 글루탐산 또는 알라닌, Kabat 위치 2에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 3에 상응하는 위치의 글루타민, Kabat 위치 4에 상응하는 위치의 메티오닌, Kabat 위치 9에 상응하는 위치의 아스파르트산 또는 류신, Kabat 위치 10에 상응하는 위치의 페닐알라닌 또는 트레오닌, Kabat 위치 11에 상응하는 위치의 글루타민, Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 세린 또는 프롤린, Kabat 위치 13에 상응하는 위치의 알라닌 또는 류신, Kabat 위치 14에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 15에 상응하는 위치의 발린 또는 프롤린, Kabat 위치 16에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 17에 상응하는 위치의 글루탐산 또는 아스파르트산, Kabat 위치 18에 상응하는 위치의 리신 또는 프롤린, Kabat 위치 22에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 42에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 45에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 58에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 60에 상응하는 위치의 프롤린 또는 세린, Kabat 위치 67에 상응하는 위치의 티로신, Kabat 위치 73에 상응하는 위치의 페닐알라닌, Kabat 위치 78에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 80에 상응하는 위치의 세린 또는 알라닌, Kabat 위치 85에 상응하는 위치의 티로신, 및 Kabat 위치 87에 상응하는 위치의 페닐알라닌을 포함하고; 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 1에 상응하는 위치의 글루탐산, Kabat 위치 24에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 37에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 43에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 44에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 48에 상응하는 위치의 메티오닌, Kabat 위치 70에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 80에 상응하는 위치의 류신, Kabat 위치 81에 상응하는 위치의 글루탐산, Kabat 위치 82에 상응하는 위치의 트립토판, Kabat 위치 84에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 85에 상응하는 위치의 세린, 또는 Kabat 위치 89에 상응하는 위치의 발린 또는 메티오닌을 포함한다.
구현예에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 1에 상응하는 위치의 글루탐산 또는 알라닌, Kabat 위치 2에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 3에 상응하는 위치의 글루타민, Kabat 위치 4에 상응하는 위치의 메티오닌, Kabat 위치 9에 상응하는 위치의 아스파르트산 또는 류신, Kabat 위치 10에 상응하는 위치의 페닐알라닌 또는 트레오닌, Kabat 위치 11에 상응하는 위치의 글루타민, Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 세린 또는 프롤린, Kabat 위치 13에 상응하는 위치의 알라닌 또는 류신, Kabat 위치 14에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 15에 상응하는 위치의 발린 또는 프롤린, Kabat 위치 16에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 17에 상응하는 위치의 글루탐산 또는 아스파르트산, Kabat 위치 18에 상응하는 위치의 리신 또는 프롤린, Kabat 위치 22에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 42에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 45에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 58에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 60에 상응하는 위치의 프롤린 또는 세린, Kabat 위치 67에 상응하는 위치의 티로신, Kabat 위치 73에 상응하는 위치의 페닐알라닌, Kabat 위치 78에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 80에 상응하는 위치의 세린 또는 알라닌, Kabat 위치 85에 상응하는 위치의 티로신, 또는 Kabat 위치 87에 상응하는 위치의 페닐알라닌을 포함하고; 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 1에 상응하는 위치의 글루탐산, Kabat 위치 24에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 37에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 43에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 44에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 48에 상응하는 위치의 메티오닌, Kabat 위치 70에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 80에 상응하는 위치의 류신, Kabat 위치 81에 상응하는 위치의 글루탐산, Kabat 위치 82에 상응하는 위치의 트립토판, Kabat 위치 84에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 85에 상응하는 위치의 세린, 및 Kabat 위치 89에 상응하는 위치의 발린 또는 메티오닌을 포함한다.
구현예에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 1에 상응하는 위치의 글루탐산 또는 알라닌, Kabat 위치 2에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 3에 상응하는 위치의 글루타민, Kabat 위치 4에 상응하는 위치의 메티오닌, Kabat 위치 9에 상응하는 위치의 아스파르트산 또는 류신, Kabat 위치 10에 상응하는 위치의 페닐알라닌 또는 트레오닌, Kabat 위치 11에 상응하는 위치의 글루타민, Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 세린 또는 프롤린, Kabat 위치 13에 상응하는 위치의 알라닌 또는 류신, Kabat 위치 14에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 15에 상응하는 위치의 발린 또는 프롤린, Kabat 위치 16에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 17에 상응하는 위치의 글루탐산 또는 아스파르트산, Kabat 위치 18에 상응하는 위치의 리신 또는 프롤린, Kabat 위치 22에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 42에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 45에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 58에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 60에 상응하는 위치의 프롤린 또는 세린, Kabat 위치 67에 상응하는 위치의 티로신, Kabat 위치 73에 상응하는 위치의 페닐알라닌, Kabat 위치 78에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 80에 상응하는 위치의 세린 또는 알라닌, Kabat 위치 85에 상응하는 위치의 티로신, 및 Kabat 위치 87에 상응하는 위치의 페닐알라닌을 포함하고; 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 1에 상응하는 위치의 글루탐산, Kabat 위치 24에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 37에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 43에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 44에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 48에 상응하는 위치의 메티오닌, Kabat 위치 70에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 80에 상응하는 위치의 류신, Kabat 위치 81에 상응하는 위치의 글루탐산, Kabat 위치 82에 상응하는 위치의 트립토판, Kabat 위치 84에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 85에 상응하는 위치의 세린, 및 Kabat 위치 89에 상응하는 위치의 발린 또는 메티오닌을 포함한다.
구현예에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 5에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 7에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 11에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 글루탐산, Kabat 위치 20에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 38에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 40에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 48에 상응하는 위치의 메티오닌, Kabat 위치 66에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 67에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 69에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 71에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 73에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 75에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 81에 상응하는 위치의 글루탐산, Kabat 위치 83에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 87에 상응하는 위치의 트레오닌 또는 Kabat 위치 89에 상응하는 위치의 발린을 포함한다.
구현예에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 5에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 7에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 11에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 글루탐산, Kabat 위치 20에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 38에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 40에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 48에 상응하는 위치의 메티오닌, Kabat 위치 66에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 67에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 69에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 71에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 73에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 75에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 81에 상응하는 위치의 글루탐산, Kabat 위치 83에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 87에 상응하는 위치의 트레오닌 및 Kabat 위치 89에 상응하는 위치의 발린을 포함한다.
구현예에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 서열번호 7의 서열을 포함한다. 양태에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 서열번호 7이다. 양태에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 서열번호 8의 서열을 포함한다. 양태에서, 인간화 경쇄 가변 영역은 서열번호 8이다. 양태에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 서열번호 7의 서열을 포함하고, 인간화 경쇄 가변 영역은 서열번호 8의 서열을 포함한다. 양태에서, 인간화 중쇄 가변 영역은 서열번호 7이고, 인간화 경쇄 가변 영역은 서열번호 8이다.
본원에 제공된 항-CD73 항체는 Fab' 단편일 수 있다. 항-CD73 항체가 Fab' 단편인 경우, 항-CD73 항체는 인간화 중쇄(예를 들어, 불변 영역과 가변 영역을 포함함)와 인간화 경쇄(예를 들어, 불변 영역과 가변 영역을 포함함)를 포함한다. 양태에서, 항-CD73 항체는 Fab' 단편이다. 양태에서, 항-CD73 항체는 인간 불변 영역을 포함한다. 양태에서, 항-CD73 항체는 IgG이다. 양태에서, 항-CD73 항체는 IgG1이다. 양태에서, 항-CD73 항체는 IgG4이다. 양태에서, 항-CD73 항체는 IgA이다. 양태에서, 항-CD73 항체는 IgM이다.
구현예에서, 항-CD73 항체는 단일 사슬 항체이다. 단일 사슬 항체는 가변 경쇄와 가변 중쇄를 포함한다. 당업자는, 2개의 동일한 폴리펩타이드 사슬 쌍을 포함하고, 각각의 쌍이 하나의 경쇄와 하나의 중쇄를 갖는 면역글로불린 항체와 대조적으로, 단일 사슬 항체가 단일 경쇄와 단일 중쇄를 포함한다는 것을 즉시 인식할 것이다. 각각의 경쇄와 중쇄는 차례로 표적 항원에의 결합에 관여하는 가변("V") 영역(즉, 가변 경쇄와 가변 중쇄)과 면역계의 다른 구성요소와 상호작용하는 불변("C") 영역의 2개의 영역으로 이루어진다. 단일 사슬 항체의 가변 경쇄와 가변 중쇄는 링커 펩타이드를 통해 연결될 수 있다. 단일 사슬 항체의 링커 펩타이드의 예는, 문헌[Bird, R. E., Hardman, K. D., Jacobson, J. W., Johnson, S., Kaufman, B. M., Lee, S. M., Lee, T., Pope, S. H., Riordan, G. S. and Whitlow, M. (1988)]에 기재되어 있다. scFv 항체를 제조하는 방법은 기재되어 있다. 문헌[Huse et al., Science 246:1275-1281 (1989)]; 문헌[Ward et al., Nature 341:544-546 (1989)]; 및 문헌[Vaughan et al., Nature Biotech. 14:309-314 (1996)] 참조. 간략하게, 면역화된 동물의 B세포에서 mRNA를 단리하고, cDNA를 준비한다. 면역글로불린의 중쇄 및 경쇄 가변 영역에 특이적인 프라이머를 사용하여 cDNA를 증폭시킨다. PCR 산물을 정제하고, 핵산 서열을 결합한다. 링커 펩타이드가 요구되는 경우, 펩타이드를 인코딩하는 핵산 서열을 중쇄 핵산 서열과 경쇄 핵산 서열 사이에 삽입한다. scFv를 인코딩하는 핵산을 벡터에 삽입하고, 적절한 숙주세포에서 발현시킨다.
특정 에피토프(예를 들어, CD73)에 결합하는 항체의 능력은 평형해리상수(equilibrium dissociation constant)(KD)로 설명될 수 있다. 본원에 정의된 평형해리상수(KD)는 CD73 단백질에 대한 항-CD73 항체의 해리속도(K-off)와 회합속도(K-on)의 비이다. 이는 다음 식으로 설명된다: KD = K-off/K-on. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 0.5 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 1 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 1.5 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 2 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 2.5 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 3 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 3.5 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 4 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 7.5 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 7.5 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 7.0 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.5 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.0 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 5.5 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 5 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 4.5 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.0 내지 약 7.0의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.0의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.1의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.2의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.3의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.4의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.5의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.6의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.7의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.8의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.9의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 7.0의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다.
구현예에서, 항-CD73 항체는 약 4.5 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 5 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 5.5 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.5 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 7 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 7.5 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 8 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 7.5 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 7.5 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 7.0 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.5 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.0 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 5.5 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 5 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 4.5 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.0 내지 약 7.0의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.0의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.1의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.2의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.3의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.4의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.5의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.6의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.7의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.8의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.9의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 7.0의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다.
구현예에서, 항-CD73 항체는 약 8.5 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 9 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 9.5 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 10 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 11 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 12 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 13 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 14 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 15 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 16 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 7.5 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 7.5 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 7.0 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.5 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.0 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 5.5 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 5 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 4.5 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.0 내지 약 7.0의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.0의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.1의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.2의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.3의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.4의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.5의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.6의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.7의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.8의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.9의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 7.0의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다.
구현예에서, 항-CD73 항체는 약 17 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 18 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 19 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 20 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 21 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 22 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 23 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 24 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 0.5 nM, 1 nM, 2 nM, 3 nM, 4 nM, 5 nM, 6 nM, 7 nM, 8 nM, 9 nM, 10 nM, 11 nM, 12 nM, 13 nM, 14 nM, 15 nM, 16 nM, 17 nM, 18 nM, 19 nM, 20 nM, 21 nM, 22 nM, 23 nM, 24 nM 또는 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 7.5 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 7.5 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 7.0 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.5 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.0 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 5.5 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 5 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 4.5 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.0 내지 약 7.0의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.0의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.1의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.2의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.3의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.4의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.5의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.6의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.7의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.8의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.9의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 7.0의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다.
구현예에서, 항-CD73 항체는 약 7.1 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 구현예에서, 항-CD73 항체는 약 6.9 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 구현예에서, 항-CD73 항체는 약 9.4 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 구현예에서, 항-CD73 항체는 약 19.5 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 구현예에서, 항-CD73 항체는 약 17.8 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 구현예에서, 항-CD73 항체는 약 15.9 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 7.5 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 7.5 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 7.0 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.5 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.0 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 5.5 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 5 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 4.5 미만의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.0 내지 약 7.0의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.0의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.1의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.2의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.3의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.4의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.5의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.6의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.7의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.8의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 6.9의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 약 7.0의 pH에서 본 단락의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있다.
본원에 제공된 항-CD73 항체(이의 구현예 포함)는 Kabat 위치 297에 상응하는 위치의 글루타민을 포함할 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 CD73 항원에 결합되어 있다. 양태에서, CD73 항원은 세포의 일부를 형성한다. 양태에서, 세포는 림프계세포이다. 양태에서, 세포는 B세포이다.
면역자극 및 B세포 조절 방법
본원에 제공된 조성물(이의 구현예 포함)에 포함되고 본원에 제공된 방법(이의 구현예 포함)에 사용되는 항-CD73 항체는, 특히, CD73 단백질에 결합하고 CD73 촉매 활성을 저해하여 전이를 방지할 수 있다. 본원에는, 본원에 기재된 항-CD73 항체가 T세포의 면역억제를 되돌릴 뿐 아니라, B세포에 대한 이전에 알려지지 않은 놀라운 직접적인 효과가 있다는 출원인의 놀라운 발견을 기반으로 신규한 방법 및 조성물이 제공된다. 출원인은, 1E9 항-CD73 항체가, 다른 공지된 항-CD73 항체(예를 들어, MEDI9447, AD2)와 대조적으로, B세포를 활성화시키고, 말초에서 림프조직/림프기관으로의 B세포의 재분배에 영향을 미칠 수 있다는 점을 최초로 설명하고자 한다. 출원인은, 출원인의 항-CD73 항체를 이용한 경우 직접적인 B세포 활성화가 특이적으로 일어나며, 다른 항-CD73은 이러한 효과를 나타내지 않음을 보여준다. 항-CD73 항체의 이러한 이전에 알려지지 않은 고유한 특징은 다양한 적응증의 치료, 예를 들어 면역원성 암에 대한 면역 증강, 자가면역질환(예를 들어, 다발경화증), 염증성 질환 또는 감염성 질환의 치료에 유용할 수 있다.
항-CD73 항체에 대해 상기 기재된 임의의 구현예는 본원에 제공된 방법(이의 구현예 포함)에 적용될 수 있다. 따라서, 본원에 제공된 조성물에 사용되는 항-CD73 항체는, 예를 들어 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함할 수 있으며, 여기서 CDR L1은 서열번호 1의 서열을 갖고, CDR L2는 서열번호 2의 서열을 갖고, CDR L3은 서열번호 3의 서열을 갖고; CDR H1은 서열번호 4의 서열을 갖고, CDR H2는 서열번호 5의 서열을 갖고, CDR H3은 서열번호 6의 서열을 갖고; 서열번호 7의 서열을 포함하는 인간화 중쇄 가변 영역을 포함하고; IgG4이고; 약 0.3 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합하고; 선택적으로 Kabat 위치 297에 상응하는 위치의 글루타민을 추가로 포함하거나, 또는 선택적으로 세포의 일부를 형성한다(여기서 세포는 B세포임). 양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용되는 항-CD73 항체는 CPI-006이다.
일 양태에서, 대상의 면역을 자극시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함한다. 양태에서, 항-CD73 항체는 CPI-006이다. 양태에서, 항-CD73 항체는 CPI-006이다. 본원에 제공된 "면역을 자극시킴" 또는 "면역자극"이라는 용어는, 면역계를 활성화시키거나 이의 임의의 구성요소의 활성을 증가시키는 능력을 나타낸다. 양태에서, 대상의 면역을 자극시키는 방법은 대상에서 염증성 사이토카인을 증가시키는 단계를 포함한다. 양태에서, 대상의 면역을 자극시키는 방법은 대상에서 염증성 사이토카인을 증가시키는 단계를 포함하며, 여기서 염증성 사이토카인은 TNF-α, TNF-β, MIP-1α, MIP-1β, IL-6, IL-10, IL-8, IP-10, MCP-1, MCP-2, IL-1Ra, GRO-α, MIP-3α, TNF-RII, IL-7, MMP-9, CRP, SAA, MMP-3, MDC, YKL-40, IL-27 또는 이들의 둘 이상의 조합이다. 양태에서, 대상의 면역을 자극시키는 방법은 대상에서 염증성 사이토카인을 증가시키는 단계를 포함하며, 여기서 염증성 사이토카인은 TNF-α, TNF-β, MIP-1α, MIP-1β, IL-6, IL-10, IL-8, IP-10, MCP-1, MCP-2, IL-1Ra, GRO-α, MIP-3α, TNF-RII, IL-7, MMP-9 또는 이들의 둘 이상의 조합이다. 양태에서, 대상의 면역을 자극시키는 방법은 대상에서 염증성 사이토카인을 증가시키는 단계를 포함하며, 여기서 염증성 사이토카인은 TNF-α, TNF-β, MIP-1α, MIP-1β, IL-6, IL-10, IL-8, IP-10, MCP-1, MCP-2, IL-1Ra, GRO-α, MIP-3α 또는 이들의 둘 이상의 조합이고; 선택적으로 염증성 사이토카인은 항-CD73 항체의 투여 후 약 0.5시간 내지 약 2시간 후에 적어도 2배의 log2 배수 증가를 나타낸다. 양태에서, 대상의 면역을 자극시키는 방법은 대상에서 염증성 사이토카인을 증가시키는 단계를 포함하며, 여기서 염증성 사이토카인은 CRP, SAA, MMP-3, MDC, YKL-40, IL-27 또는 이들의 둘 이상의 조합이다. 양태에서, 대상의 면역을 자극시키는 방법은 대상에서 염증성 사이토카인을 증가시키는 단계를 포함하며, 여기서 염증성 사이토카인은 C-반응성 단백질(CRP), 혈청 아밀로이드 A(SAA) 또는 이들의 조합이고; 선택적으로 염증성 사이토카인은 항-CD73 항체의 투여 후 약 1일 내지 약 8일 후에 적어도 2배의 log2 배수 증가를 나타낸다. 양태에서, 대상의 면역을 자극시키는 방법은 대상에서 활성화 마커를 증가시키는 단계를 포함한다. 양태에서, 대상의 면역을 자극시키는 방법은 대상에서 항원제시세포를 증가시키는 단계를 포함한다. 양태에서, 대상의 면역을 자극시키는 방법은 대상에서 B세포를 증가시키는 단계를 포함한다. 양태에서, 대상의 면역을 자극시키는 방법은 대상에서 수지상세포를 증가시키는 단계를 포함한다. 양태에서, 대상의 면역을 자극시키는 방법은 대상에서 항원제시세포를 증가시키는 단계를 포함하며, 여기서 항원제시세포는 CD3, CD14, CD19, CD25, CD69, CD83, CD86, MHC 클래스 II(예를 들어, HLA-DR), BDCA-2, BDCA-4, CD11clow, CD45RA, CD123, ILT-7, TLR7, TLR9 또는 이들의 둘 이상의 조합을 발현한다(즉, 포함한다). 양태에서, 대상의 면역을 자극시키는 방법은 대상, 예를 들어 대상의 혈액에서 단핵구를 감소시키는 단계를 포함한다. 양태에서, 대상의 면역을 자극시키는 방법은 대상, 예를 들어 대상의 혈액에서 CD73NEG CD8 T세포를 감소시키는 단계를 포함한다. 양태에서, 대상의 면역을 자극시키는 방법은 대상, 예를 들어 대상의 혈액에서 CD73POS CD8 T세포를 감소시키는 단계를 포함한다. 양태에서, 대상의 면역을 자극시키는 방법은 대상, 예를 들어 대상의 혈액에서 CD73NEG CD4 T세포를 증가시키는 단계를 포함한다. 양태에서, 대상의 면역을 자극시키는 방법은 대상, 예를 들어 대상의 혈액에서 CD73POS CD4 T세포를 감소시키는 단계를 포함한다. 양태에서, 대상의 면역을 자극시키는 방법은 대상, 예를 들어 대상의 혈액에서 CD4/CD8 비를 증가시키는 단계를 포함한다. 양태에서, 대상의 면역을 자극시키는 방법은 대상, 예를 들어 대상의 혈액에서 CD73NEG CD4/CD73NEG CD8 비를 증가시키는 단계를 포함한다.
양태에서, 면역자극을 필요로 하는 대상의 면역을 자극시키는 방법은 대상에서 생물학적 샘플을 수득하는 단계, 및 생물학적 샘플에서 활성화 마커를 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다. 양태에서, 활성화 마커는 B세포, 수지상세포, CD69, CD83, CD25 또는 이들의 둘 이상의 조합이다. 양태에서, 활성화 마커는 B세포이다. 양태에서, 활성화 마커는 수지상세포이다. 양태에서, 활성화 마커는 CD69이다. 양태에서, 활성화 마커는 CD83이다. 양태에서, 활성화 마커는 CD25이다. 양태에서, 생물학적 샘플에서 활성화 마커는 대조군에 비해(예를 들어, 항-CD73 항체의 투여 전 취해진 생물학적 샘플의 활성화 마커에 비해) 증가된다. 양태에서, 상기 방법은 활성화 마커가 대조군에 비해 증가될 때 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
양태에서, 면역자극을 필요로 하는 대상의 면역을 자극시키는 방법은 대상에서 생물학적 샘플을 수득하는 단계, 및 생물학적 샘플에서 항원제시세포를 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다. 양태에서, 항원제시세포는 B세포이다. 양태에서, 항원제시세포는 수지상세포이다. 양태에서, 항원제시세포는 CD3, CD14, CD19, CD25, CD69, CD83, CD86, MHC 클래스 II(예를 들어, HLA-DR), BDCA-2, BDCA-4, CD11clow, CD45RA, CD123, ILT-7, TLR7, TLR9 또는 이들의 둘 이상의 조합을 포함한다. 양태에서, 항원제시세포는 CD3, CD14, CD19, CD86, MHC 클래스 II(예를 들어, HLA-DR), BDCA-2, BDCA-4, CD11clow, CD45RA, CD123, ILT-7, TLR7, TLR9 또는 이들의 둘 이상의 조합을 포함한다. 양태에서, 항원제시세포는 CD3, CD14, CD86, MHC 클래스 II(예를 들어, HLA-DR), BDCA-2, BDCA-4, CD11clow, CD45RA, CD123, ILT-7, TLR7, TLR9 또는 이들의 둘 이상의 조합을 포함한다. 양태에서, 항원제시세포는 CD86을 포함한다. 양태에서, 항원제시세포는 MHC 클래스 II를 포함한다. 양태에서, 항원제시세포는 HLA-DR을 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플에서 항원제시세포는 대조군에 비해(예를 들어, 항-CD73 항체의 투여 전 취해진 생물학적 샘플의 항원제시세포에 비해) 증가된다. 양태에서, 상기 방법은 항원제시세포가 대조군에 비해 증가될 때 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
양태에서, 면역자극을 필요로 하는 대상의 면역을 자극시키는 방법은 대상에서 생물학적 샘플(예를 들어, 혈액 샘플)을 수득하는 단계, 및 생물학적 샘플에서 단핵구, CD73POS CD4 T세포, CD73NEG CD4 T세포, CD73POS CD8 T세포, CD73NEG CD8 T세포 또는 이들의 둘 이상의 조합을 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플에서 단핵구, CD73POS CD8 T세포, CD73NEG CD8 T세포 또는 이들의 둘 이상의 조합은 대조군에 비해(예를 들어, 각각, 항-CD73 항체의 투여 전 취해진 생물학적 샘플의 단핵구, CD73POS CD8 T세포, CD73NEG CD8 T세포에 비해) 감소된다. 양태에서, 상기 방법은 단핵구, CD73POS CD8 T세포, CD73NEG CD8 T세포 또는 이들의 둘 이상의 조합이 대조군에 비해 감소될 때 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플에서 CD73POS CD4 T세포, CD73NEG CD4 T세포 또는 둘 모두는 대조군에 비해(예를 들어, 각각, 항-CD73 항체의 투여 전 취해진 생물학적 샘플의 CD73POS CD4 T세포 또는 CD73NEG CD4 T세포에 비해) 증가된다. 양태에서, 상기 방법은 CD73POS CD4 T세포, CD73NEG CD4 T세포 또는 둘 모두가 대조군에 비해 감소될 때 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일 양태에서, 대상에서 B세포를 활성화시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함한다. 양태에서, 항-CD73 항체는 CPI-006이다. 본원에 기재된 "B세포 활성화" 또는 "B세포를 활성화시킴"이라는 용어는, 당업계에 널리 공지된 용어이며, 당업계의 통상적인 의미에 따라 사용된다. 예를 들어, B세포 활성화는 B세포 수용체(BCR)를 항원에 결합하거나, 활성화 신호를 제공하는 T세포를 B세포에 결합하는 것(흉선 의존적 활성화)에 관여한다. 활성화 시, B세포는 활성화된 B세포의 특징인 특정 B세포 활성화 마커 단백질(예를 들어, CD69, CD83)의 발현을 상향조절한다.
일 양태에서, 대상에서 말초 B세포를 재분배하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함한다. 양태에서, 항-CD73 항체는 CPI-006이다. 본원에 제공된 "재분배함" 또는 "재분배"라는 용어는, 유기체 내 B세포의 위치에 미치는 화합물(예를 들어, 본원에 제공된 항-CD73 항체)의 영향을 나타낸다. 양태에서, 상기 화합물(예를 들어, 본원에 제공된 항-CD73 항체)은 B세포를 발현하는 CD73에 결합하고, 표준 대조군과 비교하여 유기체 내 B세포의 위치를 조절한다. 양태에서, 상기 화합물(예를 들어, 본원에 제공된 항-CD73 항체)이 유기체 내 B세포의 위치를 조절하는 경우, 화합물의 부재에 비해 유기체의 주변부(예를 들어, 말초혈액)에 B세포가 더 적다. 양태에서, 대상의 말초혈액에 존재하는 B세포의 양(B세포의 수)은 항-CD73 항체의 부재에 비해 더 적다. 양태에서, 대상의 1차 림프기관(예를 들어, 비장 또는 흉선)에 존재하는 B세포의 양(수)은 항-CD73 항체의 부재에 비해 더 크다.
일 양태에서, 대상에서 표준 대조군에 비해 림프조직으로부터 B세포의 배출을 감소시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함한다. 양태에서, 항-CD73 항체는 CPI-006이다. 본원에 제공된 "림프조직"은 임의의 확산되거나 캡슐화되지 않은 림프세포의 다발을 포함한다. 림프조직은 망상 섬유 네트워크와 관련된 대식세포와 림프구로 이루어지며, 이에는, 비제한적으로, 림프절, 페이어 패치(Peyer's patch) 및 편도가 포함된다.
본원에 제공된 "표준 대조군"은 시험 샘플과 비교하기 위한 기준, 통상적으로 공지된 기준으로 작용하는 샘플을 나타낸다. 예를 들어, 시험 샘플은 질환(예를 들어, 자가면역질환, 염증성 질환, 암)을 앓고 있는 것으로 의심되는 환자에서 취해질 수 있으며, 질환을 앓고 있는 것으로 알려진 환자 또는 알려진 정상적인(비(非)질환) 개체의 샘플과 비교할 수 있다. 대조군은 또한, 유사한 개체, 예를 들어 유사한 병력 배경, 동일한 연령, 체중 등을 갖는 건강한 개체 또는 질환 환자의 집단에서 수집된 평균값을 나타낼 수 있다. 대조군 값은 또한, 동일한 개체로부터, 예를 들어 질환 전 또는 치료 전에, 사전에 수득된 샘플에서 얻을 수 있다. 당업자는, 대조군이 임의의 수의 매개변수의 평가를 위해 설계될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 당업자는, 어떠한 대조군이 주어진 상황에서 유용하고, 대조군 값과의 비교를 기반으로 데이터를 분석할 수 있는 지를 이해할 것이다. 대조군은 또한 데이터의 유의성을 결정하는 데 유용하다. 예를 들어, 주어진 매개변수에 대한 값이 대조군에서 광범위하게 가변적인 경우, 시험 샘플에서의 변동은 유의한 것으로 간주되지 않을 것이다.
본원에 개시된 방법의 일부 예에서, 림프조직 또는 림프기관에 존재하는 B세포의 양(수) 또는 B세포 활성이 평가되거나, 또는 림프조직으로부터의 B세포의 배출이 결정되는 경우, 이러한 양(수)은 (예를 들어, 건강한 대상 또는 치료되지 않은 대상에서의) B세포의 대조군 양(수) 또는 B세포 활성과 비교된다. 대조군이란, 질환이 없는 샘플 또는 대상, 질환 또는 질환 상태의 선택된 병기에 있는 샘플 또는 대상, 또는 치료제와 같은 특정 변수의 부재 하의 샘플 또는 대상의 림프조직 또는 림프기관 내 B세포의 양(수), 또는 B세포 활성을 의미한다. 대안적으로, 대조군은 림프조직 또는 림프기관에 존재하는 B세포의 공지된 양(수), 또는 B세포 활성을 포함한다. 이러한 공지된 양은 질환을 앓고 있지 않거나, 질환 또는 질환 상태의 선택된 병기에 있거나, 또는 치료제와 같은 특정 변수의 부재 하에 있는 대상의 평균 수준과 상관관계가 있다. 대조군은 또한 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 선택된 샘플 또는 대상의 림프조직 또는 림프기관에 존재하는 B세포의 양(수), 또는 B세포 활성을 포함한다. 예를 들어, 대조군은 질환을 앓고 있지 않거나, 질환 또는 질환 상태의 선택된 병기에 있거나, 또는 질환에 대해 치료를 받은 적이 없는 대상의 샘플에서의 B세포의 양(수) 또는 B세포 활성의 평가를 포함한다. 또 다른 예시적인 대조군 수준은 질환을 앓고 있지 않거나, 질환 또는 질환 상태의 선택된 병기에 있거나, 또는 질환에 대해 치료를 받은 적이 없는 다수의 대상에서 취해진 샘플에서의 B세포의 양(수) 또는 B세포 활성의 평가를 포함한다.
B세포의 대조군 양(수) 또는 B세포 활성이 치료제 부재 하의 샘플 또는 대상에서의 B세포의 양 또는 B세포 활성을 포함하는 경우, 대조군 샘플 또는 대상은 선택적으로 치료제로의 치료 전 또는 후에 시험되는 동일한 샘플 또는 대상, 또는 치료제 부재 하의 선택된 샘플 또는 대상이다. 대안적으로, 표준 대조군은 특정 질환이 없는 다수의 대상에서 계산된 평균 발현 수준이다. 대조군 수준은 또한 당업계에 공지된 알려진 대조군 수준 또는 값을 포함한다.
일 양태에서, 대상에서 표준 대조군에 비해 림프기관 내 B세포의 체류를 증가시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함한다. 양태에서, 항-CD73 항체는 CPI-006이다. 본원에 제공된 "림프기관"은, 당업계에 널리 공지된 용어이며, 본원에서 당업계의 통상적인 의미에 따라 사용된다. 림프기관의 예에는, 흉선 및 비장이 포함된다. 양태에서, 화합물(예를 들어, 본원에 제공된 항-CD73 항체)은 표준 대조군과 비교하여 유기체 내 B세포의 위치를 조절한다. 양태에서, 화합물(예를 들어, 본원에 제공된 항-CD73 항체)이 유기체 내 B세포의 위치를 조절하는 경우, 화합물의 부재에 비해 유기체의 림프기관(예를 들어, 비장)에 B세포가 더 많다. 양태에서, 대상의 1차 림프기관(예를 들어, 비장 또는 흉선) 내 B세포의 양(수)은 항-CD73 항체의 부재에 비해 더 크다.
일 양태에서, 대상의 세포에서 표준 대조군에 비해 스핑고신-1-포스페이트 수용체 1(S1PR1)의 내재화를 증가시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함한다. 양태에서, 항-CD73 항체는 CPI-006이다.
구현예에서, 대상은 암을 앓고 있는 대상이다. 양태에서, 대상은 면역이 결핍되어 있다. 양태에서, 대상은 면역결핍질환 또는 자가면역질환을 앓고 있다.
치료 방법
본원에 제공된 방법은, 특히, S1PR1 기능과 연관된 또는 관련된 질환, 감염성 질환, 염증성 질환 및 자가면역질환의 치료에 유용하다.
항-CD73 항체에 대해 상기 기재된 임의의 구현예는 본원에 제공된 방법(이의 구현예 포함)에 적용될 수 있다. 따라서, 본원에 제공된 조성물에 사용되는 항-CD73 항체는, 예를 들어 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함할 수 있으며, 여기서 CDR L1은 서열번호 1의 서열을 갖고, CDR L2는 서열번호 2의 서열을 갖고, CDR L3은 서열번호 3의 서열을 갖고; CDR H1은 서열번호 4의 서열을 갖고, CDR H2는 서열번호 5의 서열을 갖고, CDR H3은 서열번호 6의 서열을 갖고; 서열번호 7의 서열을 포함하는 인간화 중쇄 가변 영역을 포함하고; IgG4일 수 있고; 약 0.3 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있고; Kabat 위치 297에 상응하는 위치의 글루타민을 추가로 포함하거나, 세포의 일부를 형성할 수 있다(여기서 세포는 B세포임).
본원에 제공된 "스핑고신-1-포스페이트 수용체 1", "S1P1" 또는 "S1PR1"이라는 용어는, 내피 분화 유전자 1(EDG1)로도 공지된 스핑고신-1-포스페이트 수용체 1(S1PR1)의 임의의 재조합 또는 자연 발생 형태, 또는 S1PR1 활성(예를 들어, S1PR1과 비교하여 적어도 50%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 이내의 활성)을 보유하는 이의 변이체 또는 동족체를 포함한다. 일부 양태에서, 변이체 또는 동족체는 자연 발생 S1PR1 단백질과 비교하여, 전체 서열 또는 서열의 일부(예를 들어, 50개, 100개, 150개 또는 200개의 연속 아미노산 부분)에 걸쳐 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는다. 양태에서, S1PR1 단백질은 UniProt 참조 번호 P21453으로 식별된 단백질, 또는 이와 실질적 동일성을 갖는 변이체 또는 동족체와 실질적으로 동일하다.
본원에 제공된 "스핑고신-1-포스페이트 수용체 1(S1PR1) 관련 질환"은, S1PR1 기능과 관련된 장애 또는 질환 증상을 광범위하게 나타내기 위해 사용된다. 양태에서, 상기 질환 또는 질환 증상은 비정상 S1PR1 기능에 의해 유발된다. 본원에 기재된 S1PR1 기능은 S1PR1에 의해 영향을 받는 임의의 세포 기능을 나타내며, 이에는, 비제한적으로, 내피세포 골격 구조의 조절, 이동, 모세관 유사 네트워크 형성, 혈관 성숙, 림프구 성숙 조절, 림프구 이동 및 림프구 트래피킹(trafficking)이 포함된다.
본원에 제공된 "내재화"라는 용어는, 세포내이입을 통한 분자(예를 들어, S1PR1)의 세포 흡수를 나타낸다. 본원에 제공된 세포내이입은, 원형질막 영역으로 둘러싸여 섭취된(ingested) 분자를 형성하는 분자의 세포 과정을 나타낸다. 이어서, 섭취된 분자를 포함하는 원형질막 영역은 세포 내부에서 분리되어 나와 섭취된 분자를 함유하는 소포를 형성한다.
따라서, 일 양태에서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체 1(S1PR1) 관련 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 S1PR1 관련 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함한다. 양태에서, S1PR1 관련 질환은 이식편대숙주병, 자가면역질환, 염증성 질환, 바이러스성 심근염, 바이러스성 심근염에 의해 유발된 바이러스질환, 탈수초질환, 또는 기관 또는 조직의 이식거부이다. 양태에서, S1PR1 관련 질환은 자가면역질환이다. 양태에서, S1PR1 관련 질환은 다발경화증, 류마티스관절염, 아토피습진(아토피피부염), 베체트병, 포도막 질환, 전신홍반루푸스, 쇼그렌증후군, 다발경화증, 중증근무력증, 제1형 당뇨병, 내분비 안질환, 원발성 담즙성 간경변, 크론병, 사구체신염, 사르코이드증, 건선, 천포창, 재생불량빈혈, 특발성 혈소판감소성자반병, 알레르기, 결절다발동맥염, 진행성 전신경화증, 혼합결합조직병, 대동맥염 증후군, 다발근육염, 피부근육염, 베게너육아종증, 궤양성대장염, 활동성만성간염, 자가면역용혈빈혈, 에반스증후군, 기관지천식, 간부전, 신부전 또는 꽃가루병이다.
일 양태에서, 감염성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 감염성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함한다. 양태에서, 항-CD73 항체는 CPI-006이다.
일 양태에서, 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 감염성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함한다. 양태에서, 항-CD73 항체는 CPI-006이다.
일 양태에서, 자가면역질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 자가면역질환을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함한다. 양태에서, 항-CD73 항체는 CPI-006이다.
암치료 방법
구현예에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 항원제시세포를 효과적으로 활성화시키기 위한 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계; 및 항원제시세포의 수준을 모니터링하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 항원제시세포를 효과적으로 활성화시키기 위한 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계; 및 항원제시세포의 수준을 모니터링하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 양태에서, 생물학적 샘플에서 항원제시세포의 수준은 유세포분석, 면역조직화학 또는 이들의 조합으로 모니터링된다. 양태에서, 항원제시세포는 암 종양 미세환경에 존재한다. 양태에서, 항원제시세포의 수준은 환자의 생물학적 샘플, 예컨대 말초혈액 샘플과 같은 혈액 샘플을 통해 모니터링된다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, B세포를 약 0.2 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, B세포를 약 0.3 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, B세포를 약 0.4 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, B세포를 약 0.5 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, B세포를 약 0.6 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, 수지상세포를 약 0.03 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, 수지상세포를 약 0.04 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, 수지상세포를 약 0.05 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, 수지상세포를 약 0.06 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, 수지상세포를 약 0.07 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 항원제시세포는 B세포이다. 양태에서, 항원제시세포는 CD19+인 B세포이다. 양태에서, 항원제시세포는 수지상세포이다. 양태에서, 항원제시세포는 전형적인 수지상세포이다. 양태에서, 항원제시세포는 형질세포양 수지상세포이다. 양태에서, 항원제시세포는 CD3, CD14, CD19, CD69, CD83, CD86, MHC 클래스 II(예를 들어, HLA-DR), BDCA-2, BDCA-4, CD11clow, CD45RA, CD123, ILT-7, TLR7, TLR9 또는 이들의 둘 이상의 조합에 대해 양성이다. 양태에서, 항-CD73 항체는 본원에 기재된 임의의 것이다. 양태에서, 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함한다. 양태에서, 항-CD73 항체는 CPI-006이다.
구현예에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 항원제시세포를 효과적으로 활성화시키기 위한 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계; 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 및 생물학적 샘플에서 항원제시세포의 수준을 검출하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계; 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 및 생물학적 샘플에서 항원제시세포의 수준을 검출하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 항원제시세포를 효과적으로 활성화시키기 위한 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계; 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 및 생물학적 샘플에서 항원제시세포의 수준을 검출하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 양태에서, 생물학적 샘플에서 항원제시세포의 수준은 유세포분석, 면역조직화학 또는 이들의 조합으로 모니터링된다. 양태에서, 항원제시세포는 암 종양 미세환경에 존재한다. 양태에서, 항원제시세포의 수준은 환자의 생물학적 샘플, 예컨대 말초혈액 샘플과 같은 혈액 샘플을 통해 모니터링된다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, B세포를 약 0.2 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, B세포를 약 0.3 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, B세포를 약 0.4 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, B세포를 약 0.5 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, B세포를 약 0.6 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, 수지상세포를 약 0.03 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, 수지상세포를 약 0.04 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, 수지상세포를 약 0.05 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, 수지상세포를 약 0.06 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, 수지상세포를 약 0.07 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 항원제시세포는 B세포이다. 양태에서, 항원제시세포는 CD19+인 B세포이다. 양태에서, 항원제시세포는 수지상세포이다. 양태에서, 항원제시세포는 전형적인 수지상세포이다. 양태에서, 항원제시세포는 형질세포양 수지상세포이다. 양태에서, 항원제시세포는 CD3, CD14, CD19, CD69, CD83, CD86, MHC 클래스 II(예를 들어, HLA-DR), BDCA-2, BDCA-4, CD11clow, CD45RA, CD123, ILT-7, TLR7, TLR9 또는 이들의 둘 이상의 조합에 대해 양성이다. 양태에서, 항-CD73 항체는 본원에 기재된 임의의 것이다. 양태에서, 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함한다. 양태에서, 항-CD73 항체는 CPI-006이다.
구현예에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 활성화 마커를 효과적으로 활성화시키기 위한 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계; 및 활성화 마커의 수준을 모니터링하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 활성화 마커를 효과적으로 활성화시키기 위한 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계; 및 활성화 마커의 수준을 모니터링하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 양태에서, 활성화 마커는 B세포이다. 양태에서, 활성화 마커는 수지상세포이다. 양태에서, 활성화 마커는 CD69이다. 양태에서, 활성화 마커는 CD83이다. 양태에서, 활성화 마커는 CD25이다. 양태에서, 생물학적 샘플에서 활성화 마커의 수준은 유세포분석, 면역조직화학 또는 이들의 조합으로 모니터링된다. 양태에서, 활성화 마커의 수준은 환자의 생물학적 샘플, 예컨대 말초혈액 샘플과 같은 혈액 샘플을 통해 모니터링된다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, B세포를 약 0.2 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, B세포를 약 0.3 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, B세포를 약 0.4 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, B세포를 약 0.5 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, B세포를 약 0.6 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, 수지상세포를 약 0.03 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, 수지상세포를 약 0.04 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, 수지상세포를 약 0.05 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, 수지상세포를 약 0.06 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, 수지상세포를 약 0.07 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다.
구현예에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 활성화 마커를 효과적으로 활성화시키기 위한 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계; 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 및 생물학적 샘플에서 활성화 마커의 수준을 검출하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계; 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 및 생물학적 샘플에서 활성화 마커의 수준을 검출하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 활성화 마커를 효과적으로 활성화시키기 위한 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계; 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계; 및 생물학적 샘플에서 활성화 마커의 수준을 검출하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 양태에서, 생물학적 샘플에서 활성화 마커의 수준은 유세포분석, 면역조직화학 또는 이들의 조합으로 모니터링된다. 양태에서, 활성화 마커는 B세포이다. 양태에서, 활성화 마커는 수지상세포이다. 양태에서, 활성화 마커는 CD69이다. 양태에서, 활성화 마커는 CD83이다. 양태에서, 활성화 마커는 CD25이다. 양태에서, 생물학적 샘플에서 활성화 마커의 수준은 유세포분석, 면역조직화학 또는 이들의 조합으로 모니터링된다. 양태에서, 활성화 마커의 수준은 환자의 생물학적 샘플, 예컨대 말초혈액 샘플과 같은 혈액 샘플을 통해 모니터링된다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, B세포를 약 0.2 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, B세포를 약 0.3 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, B세포를 약 0.4 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, B세포를 약 0.5 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, B세포를 약 0.6 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, 수지상세포를 약 0.03 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, 수지상세포를 약 0.04 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, 수지상세포를 약 0.05 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, 수지상세포를 약 0.06 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다. 양태에서, 생물학적 샘플은 유세포분석으로 측정 시, 수지상세포를 약 0.07 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 포함한다.
투여량
항-CD73 저해제는 대상의 질환을 치료하기 위한 유효량으로 대상에게 투여된다. 구현예에서, 유효량은 약 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg 또는 120 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg 또는 120 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 0.05 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 0.05 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 0.1 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 0.1 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 0.3 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 0.3 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 1 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 1 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 3 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 3 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 6 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 6 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 10 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 10 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 12 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 12 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 30 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 30 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 40 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 40 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 120 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 120 mg/kg이다. 양태에서, 투여된 유효량은 약 10 μg/ml의 항체의 혈청 수준으로 이어진다.
구현예에서, 항-CD73 항체는 적어도 1 mg/kg의 유효량으로 대상에게 투여된다. 양태에서, 유효량은 적어도 2 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 적어도 2 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 적어도 3 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 적어도 4 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 적어도 5 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 적어도 6 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 적어도 7 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 적어도 8 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 적어도 9 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 적어도 10 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 적어도 11 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 적어도 12 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 적어도 13 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 적어도 14 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 적어도 15 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 2 mg/kg 내지 약 90 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 3 mg/kg 내지 약 80 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 4 mg/kg 내지 약 70 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 5 mg/kg 내지 약 60 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 6 mg/kg 내지 약 50 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 4 mg/kg 내지 약 25 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 6 mg/kg 내지 약 25 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 7 mg/kg 내지 약 25 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 8 mg/kg 내지 약 25 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 9 mg/kg 내지 약 25 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 10 mg/kg 내지 약 25 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 6 mg/kg 내지 약 12 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 4 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 5 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 6 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 7 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 8 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 9 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 10 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 11 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 12 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 13 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 14 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 15 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 16 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 17 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 18 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 19 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 20 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 21 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 22 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 23 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 24 mg/kg이다. 양태에서, 유효량은 약 25 mg/kg이다.
양태에서, 항-CD73 항체는 비경구 주사로 투여된다. 양태에서, 주사는 볼루스 주사이다. 양태에서, 주사는 (예를 들어, 5분 내지 2시간; 또는 약 30분 내지 약 90분의 기간에 걸친) 주입이다. 양태에서, 항-CD73 항체는 주 1회(즉, 7일에 1회), 2주에 1회(예를 들어, 14일에 1회), 3주에 1회(예를 들어, 21일에 1회) 또는 월 1회(예를 들어, 28일에 1회) 투여된다.
구현예에서, 본원에 제공된 방법의 경우, 항-CD73 항체는 적어도 100 nM(예를 들어, 100 nM, 105 nM, 110 nM, 115 nM, 120 nM, 125 nM, 130 nM, 135 nM, 140 nM, 145 nM, 150 nM, 155 nM, 160 nM, 165 nM, 170 nM, 175 nM, 180 nM, 185 nM, 190 nM, 195 nM, 200 nM, 210 nM, 220 nM, 230 nM, 240 nM, 250 nM)의 50% 최대 유효농도(EC50)로 투여될 수 있다. 양태에서, 항-CD73 항체는 적어도 100 nM의 50% 최대 유효농도(EC50)로 투여된다. 양태에서, 상기 항체는 110 nM의 50% 최대 유효농도(EC50)로 투여된다. 양태에서, 상기 항체는 115 nM의 50% 최대 유효농도(EC50)로 투여된다. 양태에서, 상기 항체는 120 nM의 50% 최대 유효농도(EC50)로 투여된다. 양태에서, 상기 항체는 125 nM의 50% 최대 유효농도(EC50)로 투여된다. 양태에서, 상기 항체는 130 nM의 50% 최대 유효농도(EC50)로 투여된다. 양태에서, 상기 항체는 135 nM의 50% 최대 유효농도(EC50)로 투여된다. 양태에서, 상기 항체는 140 nM의 50% 최대 유효농도(EC50)로 투여된다. 양태에서, 상기 항체는 145 nM의 50% 최대 유효농도(EC50)로 투여된다. 양태에서, 상기 항체는 150 nM의 50% 최대 유효농도(EC50)로 투여된다. 양태에서, 상기 항체는 155 nM의 50% 최대 유효농도(EC50)로 투여된다. 양태에서, 상기 항체는 160 nM의 50% 최대 유효농도(EC50)로 투여된다. 양태에서, 상기 항체는 165 nM의 50% 최대 유효농도(EC50)로 투여된다. 양태에서, 상기 항체는 170 nM의 50% 최대 유효농도(EC50)로 투여된다. 양태에서, 상기 항체는 175 nM의 50% 최대 유효농도(EC50)로 투여된다. 양태에서, 상기 항체는 180 nM의 50% 최대 유효농도(EC50)로 투여된다. 양태에서, 상기 항체는 185 nM의 50% 최대 유효농도(EC50)로 투여된다. 양태에서, 상기 항체는 190 nM의 50% 최대 유효농도(EC50)로 투여된다. 양태에서, 상기 항체는 195 nM의 50% 최대 유효농도(EC50)로 투여된다. 양태에서, 상기 항체는 200 nM의 50% 최대 유효농도(EC50)로 투여된다. 양태에서, 상기 항체는 210 nM의 50% 최대 유효농도(EC50)로 투여된다. 양태에서, 상기 항체는 220 nM의 50% 최대 유효농도(EC50)로 투여된다. 양태에서, 상기 항체는 230 nM의 50% 최대 유효농도(EC50)로 투여된다. 양태에서, 상기 항체는 240 nM의 50% 최대 유효농도(EC50)로 투여된다. 양태에서, 상기 항체는 250 nM의 50% 최대 유효농도(EC50)로 투여된다.
구현예에서, 상기 항체는 약 137 nM의 EC50로 투여된다. 양태에서, 상기 항체는 137 nM의 EC50로 투여된다. 양태에서, 상기 항체는 약 189 nM의 EC50로 투여된다. 양태에서, 상기 항체는 189 nM의 EC50로 투여된다.
조성물
항-CD73 항체에 대하여 상기 기재된 임의의 구현예는 본원에 제공된 조성물(이의 구현예 포함)에 적용될 수 있다. 따라서, 본원에 제공된 조성물에 사용되는 항-CD73 항체는, 예를 들어 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함할 수 있으며, 여기서 CDR L1은 서열번호 1의 서열을 갖고, CDR L2는 서열번호 2의 서열을 갖고, CDR L3은 서열번호 3의 서열을 갖고; CDR H1은 서열번호 4의 서열을 갖고, CDR H2는 서열번호 5의 서열을 갖고, CDR H3은 서열번호 6의 서열을 갖고; 서열번호 7의 서열을 포함하는 인간화 중쇄 가변 영역을 포함하고; IgG4일 수 있고; 약 0.3 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있고; Kabat 위치 297에 상응하는 위치의 글루타민을 추가로 포함하거나, 세포의 일부를 형성할 수 있다(여기서 세포는 B세포임).
일 양태에서, 항암 면역원성 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 항암 면역원성 작용제와 항-CD73 항체를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함한다. 본원에 제공된 "항암 면역원성 작용제"는, 항암 능력과 면역원성 능력이 있는 작용제를 나타낸다. "면역원성"이라는 용어는, 당업계에 널리 공지된 용어이며, 본원에서 이의 통상적인 의미에 따라 사용된다. 면역원성 작용제는 인간 또는 다른 동물의 신체에서 면역반응을 유발하는 능력이 있는 작용제(예를 들어, 화합물 분자, 항원, 에피토프)이다. "면역원성"이라는 용어는, 체액성 및/또는 세포 매개 면역반응을 유도하는 능력을 나타낸다. 양태에서, 항암 면역원성 작용제는 종양세포붕괴성 바이러스 또는 암세포 구성요소이다.
또 다른 양태에서, 항바이러스성 면역원성 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 항바이러스성 면역원성 작용제와 항-CD73 항체를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함한다.
본원에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시의 목적으로, 이에 대한 다양한 변형 또는 변경이 당업자에게 시사될 것이며, 이러한 변형 또는 변경은 본 출원의 사상 및 범위, 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허출원은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
실시예
하기 실시예는 예시의 목적으로, 본 개시내용 또는 청구범위의 사상 또는 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1
MDA-MB-231 세포(예를 들어, ATCC®에서 HTB-26™로 입수 가능함)를 인간 IgG1 아이소타입 대조군, CPI-006, CPX-016 또는 아데노신 5'-(α,β-메틸렌)디포스페이트(APCP로도 공지됨, 이는 CD73 효소 활성의 소분자 저해제임)와 인큐베이션한 후, 250 μM의 아데노신 모노포스페이트(AMP)를 첨가하였다. CD73 촉매 활성은 도 1b에 제시되어 있다. 포스페이트 수준은 Sensolyte Malachite Green 검정 키트를 사용하여 세포 배양 상청액에서 측정하였다. 건강한 공여자로부터 말초혈액 단핵세포(PBMC)를 단리하고, CellTrace™ Violet(ThermoFisher Scientific)로 표지한 후, 1 μg/mL의 항-CD3 및 항-CD28, 200 유닛/mL의 IL-2, 3 mM의 AMP 및 표시된 치료제(500 nM의 CPI-006; 500 nM의 CPX-016; 890 nM의 인간 IgG1 아이소타입 대조군)와 함께 배양하였다. T세포 증식은 Cell Trace Violet 희석으로 측정하고, 자극되지 않은 PBMC에 대해 게이팅하는 방식으로 정의하였다(도 1c). IFN-감마 생성은 세포 배양 상청액에서 AlphaLISA로 측정하였다(도 1d). 도 1b 내지 도 1d에 제시된 결과는, CD73 활성의 저해가 면역조절 활성에 작용적(agonistic)효과를 나타냄을 보여준다.
실시예 2
건강한 공여자로부터 PBMC를 단리하고, 비드 결합된 항-IgM, CPI-006(10 μg/mL) 또는 인간 IgG1 아이소타입 대조군(10 μg/mL)과 함께 밤새 인큐베이션하였다. B세포(CD19+CD3-)에 대한 게이팅으로 유세포분석을 수행하고, 세포 표면 마커 CD69, CD83 및 CD25의 항체 염색에 대한 평균형광강도(MFI)를 보고하였다(도 2a 내지 도 2c에 제시되어 있음). 건강한 공여자로부터 PBMC를 단리하고, 약 0.1 μg/mL 내지 10 μg/mL 초과의 농도 범위에 걸친 CPI-006, CPI-016, 인간 IgG1 아이소타입 대조군 및 항-인간 CD73 항체인 클론 AD2(Bio-Rad Antibodies에서 입수 가능함)와 함께 인큐베이션하였다. B세포(CD19+CD3-)에 대한 게이팅으로 유세포분석을 수행하고, CD69의 항체 염색에 대한 평균형광강도(MFI)를 보고하였다(도 2f에 제시되어 있음). 건강한 공여자로부터 PBMC를 단리하고, 비드 결합된 항-IgM 또는 CPI-006(1 μg/mL) +/- BTK 저해제인 이브루티닙(ibrutinib)(100 nM)과 함께 밤새 인큐베이션하였다. B세포(CD19+CD3-)에 대한 게이팅으로 유세포분석을 수행하고, CD69 및 CD83의 항체 염색에 대한 평균형광강도(MFI)를 보고하였다(도 2g에 제시되어 있음). 건강한 공여자로부터 PBMC를 단리하고, APCP(1μM) 또는 CPI-006(1 μg/mL) +/- NECA(5'-N-에틸카르복스아미도아데노신)와 함께 밤새 인큐베이션하였다. B세포(CD19+CD3-)에 대한 게이팅으로 유세포분석을 수행하고, CD69의 항체 염색에 대한 평균형광강도(MFI)를 보고하였다(도 2h 및 도 2i에 제시되어 있음). 건강한 공여자로부터 PBMC를 단리하고, 표시된 치료제와 함께 15분 동안 인큐베이션하였다. 표시된 세포 집단에 대한 게이팅으로 유세포분석을 수행하고, 포스포 ERK의 염색을 평가하였다(도 2j에 제시되어 있음). 상기 기재된 연구 결과는, CPI-006이 직접 인간 B 림프구를 활성화시킴을 보여준다.
실시예 3
표 1에 제시된 프로토콜을 이용하여 임상 1/1b상 시험을 설계하였다. 본 연구의 주된 목적은 활성제의 안전성 및 내약성을 보여주는 것이었고, 부차적인 목적은 PK/PD 프로파일, 약물 효능 및 바이오마커를 식별하는 것이었다. 적격한 환자는 1회 내지 5회의 이전 요법이 진행되었었고, ECOG 상태가 0 또는 1(적절한 기관 기능)이었으며, CD73 발현이 있었던(용량 확장 연구에서는 필요하지만, 용량 증량 연구에서는 필요하지 않음) 고형종양이 있는 성인이었다. 아데노신 유전자 시그니처는 환자를 선별하는 데 사용하지 않았다. 용량 확장에는, 비소세포폐암, 신세포암종, 비호지킨림프종 및 다른 유형의 암(예를 들어, 방광암, 전립선암, 췌장암, 결장직장암, 두경부 편평세포암)의 치료가 포함된다. CPI-006을 3주에 1회 1시간 주입으로 제공하였으며, 병용치료를 위해 100 mg po BID의 시포라데난트를 투여하였다. 종양에서의 CD73 발현 효과, 말초혈액 림프구 서브세트, 표적의 항체 점유 및 혈청 사이토카인에 대해 바이오마커 평가를 수행하였다. 1단계 질환 코호트에서 하나 이상의 반응이 관찰된 경우, 연구를 2단계로 진행시켰다.
Figure pct00020
환자의 기준 인구통계는 하기 표 2에 제시되어 있으며, 유해사례는 표 3에 제시되어 있다(여기서 TEAE는 임의의 3등급 또는 4등급 사례, 또는 모든 등급의 2개 이상의 사례를 기반으로 한 치료 관련 유해사례를 나타냄).
Figure pct00021
Figure pct00022
표 1과 관련하여, CPI-006 단독(즉, 단일요법)으로 치료받은 환자에서 혈청 샘플을 채취하고, 유리된 CPI-006의 수준을 ELISA로 측정하였다(도 3a에 제시되어 있음). CPI-006 단독으로 치료받은 환자의 전혈 샘플을 고정시키고, CD73+ CD8 T세포에 대한 유세포분석 게이팅으로 수용체 점유율을 측정하였다(도 3b에 제시되어 있음). 도 3a 내지 도 3d에 예시된 바와 같이, CPI-006의 용량 증가에 따라 CPI-006에 대한 수용체 노출은 증가하고 제거율은 감소했으며, CIP-006은 6 mg/kg 이상의 단일 용량 투여 후 21일 동안 검출 가능했다. 나아가, 총 세포 표면 CD73은 변하지 않고 유지되었으며, CPI-006 결합 부위는 점유되었다. 본 연구의 다른 결과는 하기 및 표 4에 설명되어 있다. BLQ는 정량한계미만이다. TBD는 추후 결정(미정)이다. 등급 3/4의 유해사례는 보고되지 않았다.
Figure pct00023
CPI-006으로 치료받은 결장직장암 환자에서 취한 종양 생검을 CD73 효소 활성 저해에 대해 평가하였다. 도 5에 제시된 결과는, CD73이 종양세포에 존재하고, CPI-006이 CD73에 결합하여 포화시킴을 보여준다. 나아가, CPI-006 결합은 CD73 효소 활성을 저해하는 것으로 나타났으며, 이는 생체내에서 CPI-006이 기능함을 확인시켜 준다.
CPI-006 단일요법 또는 CPI-006과 시포라데난트의 병용요법으로 치료받은 암 환자를 질환 제어(disease control)에 대해 평가하였다. 도 6a에 제시된 바와 같이, 더 높은 용량의 CPI-006 단일요법은 더 장기적인 질환 제어를 제공한다. 나아가, 병용요법 또한 도 6b에 예시된 바와 같이 질환 제어를 개선시킨다.
CPI-006으로의 치료에 따른 B세포와 T세포의 변화를 평가하였다. CPI-006으로의 치료는, 혈액으로부터 CD73POSB세포의 트래피킹, T세포(CD73NEG) 및 단핵구의 재분배, 및 CD73NEG 서브세트를 포함하는 CD4/CD8 비의 증가와 일치하는 결과를 보여준다(도 7a 및 도 7b에 제시되어 있음). 나아가, 도 7c에 예시된 바와 같이, CD73POS B세포 수준은 CPI-006의 주입 시마다 감소한 후, 부분적으로 새로운 정상상태 수준으로 되돌아갔다. 이러한 결과는 B세포의 림프조직으로의 재분배와 일치한다. 치료 후 CD73NEG B세포에서는 유의한 변화가 일어나지 않았다. 도 7d의 결과는, HLA-DR 발현의 증가, 및 뒤이은 HLA-DR 수준의 점진적인 감소를 보여준다. 6 mg/kg의 CPI-006 단일요법을 투여받은 환자에서, 도 7e에 예시된 바와 같이 11주기에 걸쳐 진행된 치료에 따른 표적 영역의 감소가 관찰되었다. 도 7f는, 6 mg/kg의 CPI-006 단일요법을 투여받은 동일한 환자에서 치료 후 순환 CD73POS B세포가 감소되었음을 보여준다. 이러한 결과는, CPI-006이 환자에서 CD74POS B세포 수준을 저하시키며, CPI-006을 투여받은 환자는 표적 영역의 감소를 포함하여 유리한 반응 기준을 나타낸다.
CPI-006을 투여받은 환자에서 CPI-006의 면역조절 활성을 평가하였다. CPI-006 치료 후 환자에서 사이토카인 수준의 변화를 측정하였다(도 8a 및 도 8b에 제시되어 있음). TNF-α, TNF-β, MIP-1α, MIP-1β, IL-6, IL-10, IL-8, IP-10, MCP-1, MCP-2, IL-1Ra, GRO-α, MIP-3α, TNF-RII, IL-7, MMP-9를 포함하는 사이토카인의 신속한 유도, 및 이후 CRP 및 SAA의 수준 증가는 초기 염증성 반응과 일치한다. 이러한 결과는, CPI-006이 아데노신의 CD73 생성을 차단하여, 면역반응을 조절함을 나타낸다. 나아가, 다양한 투여량의 단일요법 CPI-006 또는 CPI-006과 시포라데난트의 병용요법으로의 치료에 따른 T세포 활성화를 평가하였다. T세포 클론이 활성화되면, 클론은 확장되어 본래 클론의 클론 카피를 생성할 수 있다. 도 11a 내지 도 11c에 제시된 바와 같이, 단일요법 및 병용요법으로의 치료 시 새로운 T세포 클론이 생성되었다. 나아가, 이러한 결과는, CPI-006이 CD73 양성 세포의 면역조절제임을 확인시켜준다.
과학적 이론에 구애됨 없이, 도 10은 CPI-006과 시포라데난트의 작용적 면역조절 효과의 개략도를 보여준다. 종양 미세환경에서 아데노신은 면역억제성이다. CD73은 T세포 및 B세포의 서브세트를 포함하여 다수의 조직에 존재하는 외부효소이며, 여기서 CD73은 AMP를 아데노신으로 전환시키며, 림프구 부착, 이동 및 활성화의 기능을 한다. CPI-006은 촉매 활성 차단 및 CD73 양성 세포에서의 작용적 면역조절 활성의 발휘와 같은 고유한 특성을 갖는 인간화 IgG1 Fcγ 수용체 결핍 항-CD73이다. 시포라데난트는 동물 및 인간 임상시험에서 항종양 활성을 갖는 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트이며, 여기서 종양 내 아데노신 시그니처는 아데노신 반응과 상관관계가 있다.
면역조절 효과를 추가로 평가하기 위해, 단일 용량(즉, 1 mg/kg, 3 mg/kg 또는 6 mg/kg)의 CPI-006 단일요법으로 치료받은 환자의 전혈 샘플을 유세포분석으로 분석하였다. B세포(CD19+CD3-)의 수준을 총 림프구 백분율(산란 특성을 기반으로 게이팅함)로 보고하였다(도 4a에 제시되어 있음). 비경쟁형 항-CD73 항체를 이용하여 CD73 발현을 평가하고, B세포(CD19+CD3-) 및 T세포(CD19-CD3+)에 대해 보고하였다(도 4b에 제시되어 있음). 건강한 인간 공여자의 정제된 B세포를 0.1 μg/mL, 1 μg/mL 및 10 μg/mL 농도의, CPI-006 또는 인간 IgG1 아이소타입 대조군과 함께 30분 동안 인큐베이션하였다. CD73+ B세포에 대한 게이팅을 이용한 유세포분석으로 CD69 및 S1P1의 표면 수준을 결정하였다(도 4c에 제시되어 있음).
본 발명의 임의의 이론에 구애됨 없이, 도 4d는, CPI-006으로 말초 B세포 수준을 감소시키는 메커니즘에 대한 모델을 제공한다. CD73+ B세포에의 CPI-006 결합은 S1P1의 내재화를 촉진시키는 CD69의 발현을 유도한다. S1P1의 내재화는 림프기관 내 림프구의 체류를 촉진시킨다. 문헌[Shiow et al, Nature (2006) Vol 440, 540-544]. S1P는 혈액에 풍부하며, 말초 림프구는 표면에서 수용체 S1P1의 수준이 낮다. S1P1은 림프기관으로의 이동 후 림프구에서 상향조절된다. S1P1 신호전달은 림프조직으로부터 림프구의 배출을 매개하며, S1P1의 표면 발현은 배출을 촉진시키는 신호전달을 필요로 한다. 대조적으로, S1P1의 하향조절은 림프기관으로부터의 배출을 차단한다.
결론. 본원에 제시된 데이터를 기반으로, CPI-006이, CD73 상의 신규한 에피토프를 표적으로 하고; 효소 활성 부위를 차단하는 방식으로 아데노신의 생성을 차단하고; B세포를 활성화시켜 CD69의 발현을 증가시킨다는 것을 확인할 수 있다. 임상 데이터는, CPI-006이 용량제한독성 없이 1 mg/kg, 3 mg/kg, 및 6 mg/kg의 용량에서 내약성이 우수했고, 용량 비례 PK 및 수용체 점유가 관찰되었으며; B세포의 일시적 재분배로 나타난 바와 같이 B 림프구 트래피킹에 영향을 미쳤음을 나타낸다.
본원에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시의 목적으로, 이에 대한 다양한 변형 또는 변경이 당업자에게 시사될 것이며, 이러한 변형 또는 변경은 본 출원의 사상 및 범위, 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허출원은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
비공식 서열목록
서열번호 1: RASKNVSTSGYSYMH
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서열번호 3: QHSRELPFT
서열번호 4: GYTFTSYWIT
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서열번호 6: EGGLTTEDYALDY
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서열번호 9:
MEWSWVFLFFLSVTTGVHS
QVQLVQSGAEVEKPGASVKVSCKASGYTFTSYWITWVRQAPGQGLEWMGDIYPGSGNTNYNEKFKTRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAKEGGLTTEDYALDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열번호 10:
MSVPTQVLGLLLLWLTDARC
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKNVSTSGYSYMHWYQQKPGQAPRLLIYLASNLESGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQHSRELPFTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
구현예
본 개시내용은 하기 구현예를 추가로 제공한다:
구현예 1. 대상의 면역을 자극시키는 방법으로서, 상기 대상에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함하는 방법.
구현예 2. 대상에서 B세포를 활성화시키는 방법으로서, 상기 대상에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함하는 방법.
구현예 3. 대상에서 표준 대조군에 비해 림프조직으로부터의 B세포의 배출을 감소시키는 방법으로서, 상기 대상에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함하는 방법.
구현예 4. 대상에서 표준 대조군에 비해 림프기관 내 B세포의 체류를 증가시키는 방법으로서, 상기 대상에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함하는 방법.
구현예 5. 대상의 세포에서 표준 대조군에 비해 스핑고신-1-포스페이트 수용체 1(S1PR1)의 내재화를 증가시키는 방법으로서, 상기 대상에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함하는 방법.
구현예 6. 구현예 1 내지 구현예 5 중 하나에 있어서, 상기 대상이 암을 앓고 있는 대상인, 방법.
구현예 7. 구현예 1 내지 구현예 5 중 하나에 있어서, 상기 대상이 면역이 결핍된 대상인, 방법.
구현예 8. 구현예 1 내지 구현예 5 중 하나에 있어서, 상기 대상이 면역결핍질환 또는 자가면역질환을 앓고 있는, 방법.
구현예 9. 스핑고신-1-포스페이트 수용체 1(S1PR1) 관련 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 S1PR1 관련 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 대상에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함하는 방법.
구현예 10. 구현예 9에 있어서, 상기 S1PR1 관련 질환이 이식편대숙주병, 자가면역질환, 염증성 질환, 바이러스성 심근염, 바이러스성 심근염에 의해 유발된 바이러스질환, 탈수초질환, 또는 기관 또는 조직의 이식거부인, 방법.
구현예 11. 구현예 9에 있어서, 상기 S1PR1 관련 질환이 자가면역질환인, 방법.
구현예 12. 구현예 10 또는 구현예 11에 있어서, 상기 S1PR1 관련 질환이 다발경화증, 류마티스관절염, 아토피습진(아토피피부염), 베체트병, 포도막 질환, 전신홍반루푸스, 쇼그렌증후군, 다발경화증, 중증근무력증, 제1형 당뇨병, 내분비 안질환, 원발성 담즙성 간경변, 크론병, 사구체신염, 사르코이드증, 건선, 천포창, 재생불량빈혈, 특발성 혈소판감소성자반병, 알레르기, 결절다발동맥염, 진행성 전신경화증, 혼합결합조직병, 대동맥염 증후군, 다발근육염, 피부근육염, 베게너육아종증, 궤양성대장염, 활동성만성간염, 자가면역용혈빈혈, 에반스증후군, 기관지천식, 간부전, 신부전 또는 꽃가루병인, 방법.
구현예 13. 감염성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 감염성 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 대상에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함하는 방법.
구현예 14. 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 염증성 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 대상에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함하는 방법.
구현예 15. 자가면역질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 자가면역질환을 치료하는 방법으로서, 상기 대상에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함하는 방법.
구현예 16. 구현예 1 내지 구현예 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 적어도 100 nM의 50% 최대 유효농도(EC50)로 투여되는, 방법.
구현예 17. 구현예 1 내지 구현예 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 137 nM의 EC50로 투여되는, 방법.
구현예 18. 구현예 1 내지 구현예 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 189 nM의 EC50로 투여되는, 방법.
구현예 19. 구현예 1 내지 구현예 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 유효량이 약 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg 또는 120 mg/kg인, 방법.
구현예 20. 구현예 1 내지 구현예 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 CDR L1이 서열번호 1의 서열을 갖고, 상기 CDR L2가 서열번호 2의 서열을 갖고, 상기 CDR L3이 서열번호 3의 서열을 갖고; 상기 CDR H1이 서열번호 4의 서열을 갖고, 상기 CDR H2가 서열번호 5의 서열을 갖고, 상기 CDR H3이 서열번호 6의 서열을 갖는, 방법.
구현예 21. 구현예 1 내지 구현예 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 인간화 경쇄 가변 영역과 인간화 중쇄 가변 영역을 포함하며,
여기서 상기 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 2에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 4에 상응하는 위치의 메티오닌, Kabat 위치 9에 상응하는 위치의 아스파르트산 또는 류신, Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 프롤린 또는 세린, Kabat 위치 18에 상응하는 위치의 리신 또는 프롤린, Kabat 위치 43에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 60에 상응하는 위치의 프롤린 또는 세린, Kabat 위치 74에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 76에 상응하는 위치의 아스파라긴 또는 세린, Kabat 위치 77에 상응하는 위치의 아스파라긴 또는 세린, Kabat 위치 78에 상응하는 위치의 이소류신 또는 류신, Kabat 위치 80에 상응하는 위치의 세린 또는 알라닌, Kabat 위치 100에 상응하는 위치의 글루타민, Kabat 위치 104에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 1에 상응하는 위치의 글루탐산 또는 알라닌, Kabat 위치 3에 상응하는 위치의 글루타민, Kabat 위치 10에 상응하는 위치의 페닐알라닌 또는 트레오닌, Kabat 위치 11에 상응하는 위치의 글루타민, Kabat 위치 13에 상응하는 위치의 알라닌 또는 류신, Kabat 위치 14에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 15에 상응하는 위치의 발린 또는 프롤린, Kabat 위치 16에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 17에 상응하는 위치의 글루탐산 또는 아스파르트산, Kabat 위치 22에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 42에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 45에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 58에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 67에 상응하는 위치의 티로신, Kabat 위치 73에 상응하는 위치의 페닐알라닌, Kabat 위치 85에 상응하는 위치의 티로신, 또는 Kabat 위치 87에 상응하는 위치의 페닐알라닌을 포함하고;
상기 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 37에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 40에 상응하는 위치의 알라닌 또는 프롤린, Kabat 위치 43에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 70에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 75에 상응하는 위치의 이소류신 또는 트레오닌, Kabat 위치 82에 상응하는 위치의 트립토판, Kabat 위치 83에 상응하는 위치의 아르기닌 또는 리신, Kabat 위치 84에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 85에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 89에 상응하는 위치의 발린 또는 메티오닌, Kabat 위치 5에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 7에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 11에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 글루탐산 또는 리신, Kabat 위치 20에 상응하는 위치의 이소류신 또는 발린, Kabat 위치 38에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 66에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 67에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 69에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 71에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 73에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 87에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 1에 상응하는 위치의 글루탐산, Kabat 위치 24에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 44에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 48에 상응하는 위치의 메티오닌, Kabat 위치 80에 상응하는 위치의 류신, 또는 Kabat 위치 81에 상응하는 위치의 글루탐산을 포함하는, 방법.
구현예 22. 구현예 21에 있어서, 상기 인간화 중쇄 가변 영역이 Kabat 위치 5에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 7에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 11에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 글루탐산, Kabat 위치 20에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 38에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 40에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 48에 상응하는 위치의 메티오닌, Kabat 위치 66에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 67에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 69에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 71에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 73에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 75에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 81에 상응하는 위치의 글루탐산, Kabat 위치 83에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 87에 상응하는 위치의 트레오닌 또는 Kabat 위치 89에 상응하는 위치의 발린을 포함하는, 방법.
구현예 23. 구현예 21 또는 구현예 22에 있어서, 상기 인간화 중쇄 가변 영역이 Kabat 위치 5에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 7에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 11에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 글루탐산, Kabat 위치 20에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 38에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 40에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 48에 상응하는 위치의 메티오닌, Kabat 위치 66에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 67에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 69에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 71에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 73에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 75에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 81에 상응하는 위치의 글루탐산, Kabat 위치 83에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 87에 상응하는 위치의 트레오닌 및 Kabat 위치 89에 상응하는 위치의 발린을 포함하는, 방법.
구현예 24. 구현예 21 내지 구현예 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 인간화 중쇄 가변 영역이 서열번호 7의 서열을 포함하는, 방법.
구현예 25. 구현예 21 내지 구현예 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 인간화 경쇄 가변 영역이 서열번호 8의 서열을 포함하는, 방법.
구현예 26. 구현예 1 내지 구현예 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 IgG인, 방법.
구현예 27. 구현예 1 내지 구현예 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 IgG1인, 방법.
구현예 28. 구현예 1 내지 구현예 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 IgG4인, 방법.
구현예 29. 구현예 1 내지 구현예 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 Fab' 단편인, 방법.
구현예 30. 구현예 1 내지 구현예 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 단일 사슬 항체(scFv)인, 방법.
구현예 31. 구현예 1 내지 구현예 30 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 0.3 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있는, 방법.
구현예 32. 구현예 1 내지 구현예 31 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 0.64 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있는, 방법.
구현예 33. 구현예 1 내지 구현예 32 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 7.5 미만의 pH에서 CD73 항원에 결합할 수 있는, 방법.
구현예 34. 구현예 1 내지 구현예 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 6.0 내지 약 7.0의 pH에서 CD73 항원에 결합할 수 있는, 방법.
구현예 35. 구현예 1 내지 구현예 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 6.3의 pH에서 CD73 항원에 결합할 수 있는, 방법.
구현예 36. 구현예 1 내지 구현예 35 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 Kabat 위치 297에 상응하는 위치의 글루타민을 추가로 포함하는, 방법.
구현예 37. 구현예 1 내지 구현예 35 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 CD73 항원에 결합되어 있는, 방법.
구현예 38. 구현예 37에 있어서, 상기 CD73 항원이 세포의 일부를 형성하는, 방법.
구현예 39. 구현예 38에 있어서, 상기 세포가 림프계세포인, 방법.
구현예 40. 구현예 38에 있어서, 상기 세포가 B세포인, 방법.
구현예 41. 항암 면역원성 작용제와 항-CD73 항체를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함하는 항암 면역원성 조성물.
구현예 42. 구현예 41에 있어서, 상기 항암 면역원성 작용제가 종양세포붕괴성 바이러스 또는 암세포 구성요소인, 항암 면역원성 조성물.
구현예 43. 항바이러스성 면역원성 작용제와 항-CD73 항체를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함하는 항바이러스성 면역원성 조성물.
구현예 44. 구현예 41 내지 구현예 43 중 어느 하나에 있어서, 상기 CDR L1이 서열번호 1의 서열을 갖고, 상기 CDR L2가 서열번호 2의 서열을 갖고, 상기 CDR L3이 서열번호 3의 서열을 갖고; 상기 CDR H1이 서열번호 4의 서열을 갖고, 상기 CDR H2가 서열번호 5의 서열을 갖고, 상기 CDR H3이 서열번호 6의 서열을 갖는, 조성물.
구현예 45. 구현예 41 내지 구현예 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 인간화 경쇄 가변 영역과 인간화 중쇄 가변 영역을 포함하며,
여기서 상기 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 2에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 4에 상응하는 위치의 메티오닌, Kabat 위치 9에 상응하는 위치의 아스파르트산 또는 류신, Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 프롤린 또는 세린, Kabat 위치 18에 상응하는 위치의 리신 또는 프롤린, Kabat 위치 43에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 60에 상응하는 위치의 프롤린 또는 세린, Kabat 위치 74에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 76에 상응하는 위치의 아스파라긴 또는 세린, Kabat 위치 77에 상응하는 위치의 아스파라긴 또는 세린, Kabat 위치 78에 상응하는 위치의 이소류신 또는 류신, Kabat 위치 80에 상응하는 위치의 세린 또는 알라닌, Kabat 위치 100에 상응하는 위치의 글루타민, Kabat 위치 104에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 1에 상응하는 위치의 글루탐산 또는 알라닌, Kabat 위치 3에 상응하는 위치의 글루타민, Kabat 위치 10에 상응하는 위치의 페닐알라닌 또는 트레오닌, Kabat 위치 11에 상응하는 위치의 글루타민, Kabat 위치 13에 상응하는 위치의 알라닌 또는 류신, Kabat 위치 14에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 15에 상응하는 위치의 발린 또는 프롤린, Kabat 위치 16에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 17에 상응하는 위치의 글루탐산 또는 아스파르트산, Kabat 위치 22에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 42에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 45에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 58에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 67에 상응하는 위치의 티로신, Kabat 위치 73에 상응하는 위치의 페닐알라닌, Kabat 위치 85에 상응하는 위치의 티로신, 또는 Kabat 위치 87에 상응하는 위치의 페닐알라닌을 포함하고;
상기 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 37에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 40에 상응하는 위치의 알라닌 또는 프롤린, Kabat 위치 43에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 70에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 75에 상응하는 위치의 이소류신 또는 트레오닌, Kabat 위치 82에 상응하는 위치의 트립토판, Kabat 위치 83에 상응하는 위치의 아르기닌 또는 리신, Kabat 위치 84에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 85에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 89에 상응하는 위치의 발린 또는 메티오닌, Kabat 위치 5에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 7에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 11에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 글루탐산 또는 리신, Kabat 위치 20에 상응하는 위치의 이소류신 또는 발린, Kabat 위치 38에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 66에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 67에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 69에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 71에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 73에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 87에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 1에 상응하는 위치의 글루탐산, Kabat 위치 24에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 44에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 48에 상응하는 위치의 메티오닌, Kabat 위치 80에 상응하는 위치의 류신, 또는 Kabat 위치 81에 상응하는 위치의 글루탐산을 포함하는, 조성물.
구현예 46. 구현예 45에 있어서, 상기 인간화 중쇄 가변 영역이 Kabat 위치 5에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 7에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 11에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 글루탐산, Kabat 위치 20에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 38에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 40에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 48에 상응하는 위치의 메티오닌, Kabat 위치 66에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 67에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 69에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 71에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 73에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 75에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 81에 상응하는 위치의 글루탐산, Kabat 위치 83에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 87에 상응하는 위치의 트레오닌 또는 Kabat 위치 89에 상응하는 위치의 발린을 포함하는, 조성물.
구현예 47. 구현예 45 또는 구현예 46에 있어서, 상기 인간화 중쇄 가변 영역이 Kabat 위치 5에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 7에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 11에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 글루탐산, Kabat 위치 20에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 38에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 40에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 48에 상응하는 위치의 메티오닌, Kabat 위치 66에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 67에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 69에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 71에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 73에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 75에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 81에 상응하는 위치의 글루탐산, Kabat 위치 83에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 87에 상응하는 위치의 트레오닌 및 Kabat 위치 89에 상응하는 위치의 발린을 포함하는, 조성물.
구현예 48. 구현예 45 내지 구현예 47 중 어느 하나에 있어서, 상기 인간화 중쇄 가변 영역이 서열번호 7의 서열을 포함하는, 조성물.
구현예 49. 구현예 45 내지 구현예 48 중 어느 하나에 있어서, 상기 인간화 경쇄 가변 영역이 서열번호 8의 서열을 포함하는, 조성물.
구현예 50. 구현예 41 내지 구현예 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 IgG인, 조성물.
구현예 51. 구현예 41 내지 구현예 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 IgG1인, 조성물.
구현예 52. 구현예 41 내지 구현예 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 IgG4인, 조성물.
구현예 53. 구현예 41 내지 구현예 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 Fab' 단편인, 조성물.
구현예 54. 구현예 41 내지 구현예 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 단일 사슬 항체(scFv)인, 조성물.
구현예 55. 구현예 41 내지 구현예 54 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 0.3 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있는, 조성물.
구현예 56. 구현예 41 내지 구현예 55 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 0.64 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있는, 조성물.
구현예 57. 구현예 41 내지 구현예 56 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 7.5 미만의 pH에서 CD73 항원에 결합할 수 있는, 조성물.
구현예 58. 구현예 41 내지 구현예 57 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 6.0 내지 약 7.0의 pH에서 CD73 항원에 결합할 수 있는, 조성물.
구현예 59. 구현예 41 내지 구현예 58 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 6.3의 pH에서 CD73 항원에 결합할 수 있는, 조성물.
구현예 60. 구현예 41 내지 구현예 59 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 Kabat 위치 297에 상응하는 위치의 글루타민을 추가로 포함하는, 조성물.
구현예 61. 구현예 41 내지 구현예 60 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 CD73 항원에 결합되어 있는, 조성물.
구현예 62. 구현예 61에 있어서, 상기 CD73 항원이 세포의 일부를 형성하는, 조성물.
구현예 63. 구현예 62에 있어서, 상기 세포가 림프계세포인, 조성물.
구현예 64. 구현예 62에 있어서, 상기 세포가 B세포인, 조성물.
구현예 65. 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 항원제시세포를 효과적으로 활성화시키기 위한 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 66. 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, (i) 상기 환자에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계; 및 (ii) 항원제시세포의 수준을 모니터링하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 67. 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, (i) 상기 환자에게 항원제시세포를 효과적으로 활성화시키기 위한 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계; 및 (ii) 항원제시세포의 수준을 모니터링하는 단계를 포함하는 방법.
구현예 68. 구현예 66 또는 구현예 67에 있어서, 상기 항원제시세포의 수준을 모니터링하는 단계가 (a) 상기 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계, 및 (b) 상기 생물학적 샘플에서 항원제시세포의 수준을 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 69. 구현예 68에 있어서, 상기 생물학적 샘플이 혈액 샘플인, 방법.
구현예 70. 구현예 68에 있어서, 상기 생물학적 샘플이 말초혈액 샘플인, 방법.
구현예 71. 구현예 68 내지 구현예 70 중 어느 하나에 있어서, 상기 생물학적 샘플에서 항원제시세포의 수준을 검출하는 단계가 유세포분석, 면역조직화학 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
구현예 72. 구현예 65 내지 구현예 71 중 어느 하나에 있어서, 상기 항원제시세포가 암 종양 미세환경에 존재하는, 방법.
구현예 73. 구현예 65 내지 구현예 72 중 어느 하나에 있어서, 상기 항원제시세포가 B세포인, 방법.
구현예 74. 구현예 73에 있어서, 상기 B세포가 CD19+인, 방법.
구현예 75. 구현예 73 또는 구현예 74에 있어서, 상기 B세포가 생물학적 샘플에 약 0.5 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 존재하는, 방법.
구현예 76. 구현예 65 내지 구현예 72 중 어느 하나에 있어서, 상기 항원제시세포가 수지상세포인, 방법.
구현예 77. 구현예 76에 있어서, 상기 수지상세포가 전형적인 수지상세포인, 방법.
구현예 78. 구현예 76에 있어서, 상기 수지상세포가 형질세포양 수지상세포인, 방법.
구현예 79. 구현예 76에 있어서, 상기 수지상세포가 CD3, CD14, CD19 또는 이들의 조합에 대해 양성인, 방법.
구현예 80. 구현예 76에 있어서, 상기 수지상세포가 CD86에 대해 양성인, 방법.
구현예 81. 구현예 76에 있어서, 상기 수지상세포가 MHC 클래스 II에 대해 양성인, 방법.
구현예 82. 구현예 76 내지 구현예 81 중 어느 하나에 있어서, 상기 수지상세포가 BDCA-2, BDCA-4, CD11clow, CD45RA, CD123, ILT-7, TLR7, TLR9 또는 이들의 둘 이상의 조합에 대해 양성인, 방법.
구현예 83. 구현예 76 내지 구현예 82 중 어느 하나에 있어서, 상기 수지상세포가 생물학적 샘플에 약 0.06 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 존재하는, 방법.
구현예 84. 구현예 65 내지 구현예 72 중 어느 하나에 있어서, 상기 항원제시세포가 CD69, CD83 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
구현예 85. 구현예 65 내지 구현예 84 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함하는, 방법.
구현예 86. 구현예 85에 있어서, 상기 CDR L1이 서열번호 1의 서열을 갖고, 상기 CDR L2가 서열번호 2의 서열을 갖고, 상기 CDR L3이 서열번호 3의 서열을 갖고; 상기 CDR H1이 서열번호 4의 서열을 갖고, 상기 CDR H2가 서열번호 5의 서열을 갖고, 상기 CDR H3이 서열번호 6의 서열을 갖는, 방법.
구현예 87. 구현예 65 내지 구현예 84 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 인간화 경쇄 가변 영역과 인간화 중쇄 가변 영역을 포함하며; 여기서 상기 인간화 경쇄 가변 영역은 Kabat 위치 2에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 4에 상응하는 위치의 메티오닌, Kabat 위치 9에 상응하는 위치의 아스파르트산 또는 류신, Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 프롤린 또는 세린, Kabat 위치 18에 상응하는 위치의 리신 또는 프롤린, Kabat 위치 43에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 60에 상응하는 위치의 프롤린 또는 세린, Kabat 위치 74에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 76에 상응하는 위치의 아스파라긴 또는 세린, Kabat 위치 77에 상응하는 위치의 아스파라긴 또는 세린, Kabat 위치 78에 상응하는 위치의 이소류신 또는 류신, Kabat 위치 80에 상응하는 위치의 세린 또는 알라닌, Kabat 위치 100에 상응하는 위치의 글루타민, Kabat 위치 104에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 1에 상응하는 위치의 글루탐산 또는 알라닌, Kabat 위치 3에 상응하는 위치의 글루타민, Kabat 위치 10에 상응하는 위치의 페닐알라닌 또는 트레오닌, Kabat 위치 11에 상응하는 위치의 글루타민, Kabat 위치 13에 상응하는 위치의 알라닌 또는 류신, Kabat 위치 14에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 15에 상응하는 위치의 발린 또는 프롤린, Kabat 위치 16에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 17에 상응하는 위치의 글루탐산 또는 아스파르트산, Kabat 위치 22에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 42에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 45에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 58에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 67에 상응하는 위치의 티로신, Kabat 위치 73에 상응하는 위치의 페닐알라닌, Kabat 위치 85에 상응하는 위치의 티로신 또는 Kabat 위치 87에 상응하는 위치의 페닐알라닌을 포함하고; 상기 인간화 중쇄 가변 영역은 Kabat 위치 37에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 40에 상응하는 위치의 알라닌 또는 프롤린, Kabat 위치 43에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 70에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 75에 상응하는 위치의 이소류신 또는 트레오닌, Kabat 위치 82에 상응하는 위치의 트립토판, Kabat 위치 83에 상응하는 위치의 아르기닌 또는 리신, Kabat 위치 84에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 85에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 89에 상응하는 위치의 발린 또는 메티오닌, Kabat 위치 5에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 7에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 11에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 글루탐산 또는 리신, Kabat 위치 20에 상응하는 위치의 이소류신 또는 발린, Kabat 위치 38에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 66에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 67에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 69에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 71에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 73에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 87에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 1에 상응하는 위치의 글루탐산, Kabat 위치 24에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 44에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 48에 상응하는 위치의 메티오닌, Kabat 위치 80에 상응하는 위치의 류신, 또는 Kabat 위치 81에 상응하는 위치의 글루탐산을 포함하는, 방법.
구현예 88. 구현예 87에 있어서, 상기 인간화 중쇄 가변 영역이 Kabat 위치 5에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 7에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 11에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 글루탐산, Kabat 위치 20에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 38에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 40에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 48에 상응하는 위치의 메티오닌, Kabat 위치 66에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 67에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 69에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 71에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 73에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 75에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 81에 상응하는 위치의 글루탐산, Kabat 위치 83에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 87에 상응하는 위치의 트레오닌 또는 Kabat 위치 89에 상응하는 위치의 발린을 포함하는, 방법.
구현예 89. 구현예 87 또는 구현예 88에 있어서, 상기 인간화 중쇄 가변 영역이 Kabat 위치 5에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 7에 상응하는 위치의 세린, Kabat 위치 11에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 12에 상응하는 위치의 글루탐산, Kabat 위치 20에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 38에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 40에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 48에 상응하는 위치의 메티오닌, Kabat 위치 66에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 67에 상응하는 위치의 발린, Kabat 위치 69에 상응하는 위치의 이소류신, Kabat 위치 71에 상응하는 위치의 알라닌, Kabat 위치 73에 상응하는 위치의 리신, Kabat 위치 75에 상응하는 위치의 트레오닌, Kabat 위치 81에 상응하는 위치의 글루탐산, Kabat 위치 83에 상응하는 위치의 아르기닌, Kabat 위치 87에 상응하는 위치의 트레오닌 및 Kabat 위치 89에 상응하는 위치의 발린을 포함하는, 방법.
구현예 90. 구현예 65 내지 구현예 84 중 어느 하나에 있어서, 상기 인간화 중쇄 가변 영역이 서열번호 7의 서열을 포함하는, 방법.
구현예 91. 구현예 65 내지 구현예 84 중 어느 하나에 있어서, 상기 인간화 경쇄 가변 영역이 서열번호 8의 서열을 포함하는, 방법.
구현예 92. 구현예 65 내지 구현예 84 중 어느 하나에 있어서, 상기 인간화 중쇄 가변 영역이 서열번호 7의 서열을 포함하고, 상기 인간화 경쇄 가변 영역이 서열번호 8의 서열을 포함하는, 방법.
구현예 93. 구현예 65 내지 구현예 84 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 IgG인, 방법.
구현예 94. 구현예 65 내지 구현예 84 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 IgG1인, 방법.
구현예 95. 구현예 65 내지 구현예 84 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 IgG4인, 방법.
구현예 96. 구현예 65 내지 구현예 84 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 Fab' 단편인, 방법.
구현예 97. 구현예 65 내지 구현예 84 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 단일 사슬 항체(scFv)인, 방법.
구현예 98. 구현예 65 내지 구현예 97 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 0.3 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있는, 방법.
구현예 99. 구현예 99에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 0.64 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있는, 방법.
구현예 100. 구현예 65 내지 구현예 99 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 7.5 미만의 pH에서 CD73 항원에 결합할 수 있는, 방법.
구현예 101. 구현예 100에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 6.0 내지 약 7.0의 pH에서 CD73 항원에 결합할 수 있는, 방법.
구현예 102. 구현예 101에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 6.3의 pH에서 CD73 항원에 결합할 수 있는, 방법.
구현예 103. 구현예 65 내지 구현예 102 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 Kabat 위치 297에 상응하는 위치의 글루타민을 추가로 포함하는, 방법.
구현예 104. 구현예 65 내지 구현예 103 중 어느 하나에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 CD73 항원에 결합되어 있는, 방법.
구현예 105. 구현예 104에 있어서, 상기 CD73 항원이 세포의 일부를 형성하는, 방법.
구현예 106. 구현예 105에 있어서, 상기 세포가 림프계세포인, 방법.
구현예 107. 구현예 105에 있어서, 상기 세포가 B세포인, 방법.
구현예 108. 구현예 65 내지 구현예 107 중 어느 하나에 있어서, 상기 암이 결장직장암, 비소세포폐암, 신세포암종, 삼중음성유방암, 자궁경부암, 난소암, 췌장암, 자궁내막암, 육종, 두경부 편평세포암종, 방광암, 전이성 거세저항성 전립선암 또는 비호지킨림프종인, 방법.
SEQUENCE LISTING <110> Corvus Pharmaceuticals, Inc. <120> B-Cell Activating CD73 Antibodies <130> 048517-543001WO <150> 62/855,601 <151> 2019-05-31 <150> 62/848,524 <151> 2019-05-15 <150> 62/756,065 <151> 2018-11-05 <160> 10 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1 Arg Ala Ser Lys Asn Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His 1 5 10 15 <210> 2 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 2 Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser 1 5 <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 3 Gln His Ser Arg Glu Leu Pro Phe Thr 1 5 <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 4 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Thr 1 5 10 <210> 5 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 5 Pro Gly Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Thr 1 5 10 <210> 6 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 6 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55 60 Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser 65 70 75 80 Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr 85 90 95 Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys 100 105 110 Gln His Ser Arg Glu Leu Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 115 120 125 Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro 130 135 140 Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu 145 150 155 160 Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn 165 170 175 Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser 180 185 190 Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala 195 200 205 Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly 210 215 220 Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235

Claims (120)

  1. 대상에서 B세포를 활성화시키는 방법으로서, 상기 대상에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함하는 B세포를 활성화시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 B세포가 표준 대조군에 비해 림프조직으로부터의 배출이 감소하는, B세포를 활성화시키는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 림프기관 내 상기 B세포의 체류가 표준 대조군에 비해 증가하는, B세포를 활성화시키는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 대상이 암을 앓고 있는 대상인, B세포를 활성화시키는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 대상이 면역이 결핍된 대상인, B세포를 활성화시키는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 대상이 면역결핍질환 또는 자가면역질환을 앓고 있는, B세포를 활성화시키는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 적어도 100 nM의 50% 최대 유효농도(EC50)로 투여되는, B세포를 활성화시키는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 137 nM의 EC50로 투여되는, B세포를 활성화시키는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 189 nM의 EC50로 투여되는, B세포를 활성화시키는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 유효량이 약 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg, 40 mg/kg 또는 120 mg/kg인, B세포를 활성화시키는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 CDR L1이 서열번호 1의 서열을 갖고, 상기 CDR L2가 서열번호 2의 서열을 갖고, 상기 CDR L3이 서열번호 3의 서열을 갖고; 상기 CDR H1이 서열번호 4의 서열을 갖고, 상기 CDR H2가 서열번호 5의 서열을 갖고, 상기 CDR H3이 서열번호 6의 서열을 갖는, B세포를 활성화시키는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 IgG인, B세포를 활성화시키는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 IgG1인, B세포를 활성화시키는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 IgG4인, B세포를 활성화시키는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 Fab' 단편인, B세포를 활성화시키는 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 단일 사슬 항체(scFv)인, B세포를 활성화시키는 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 0.3 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있는, B세포를 활성화시키는 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 0.64 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있는, B세포를 활성화시키는 방법.
  19. 제1항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 7.5 미만의 pH에서 CD73 항원에 결합할 수 있는, B세포를 활성화시키는 방법.
  20. 제1항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 6.0 내지 약 7.0의 pH에서 CD73 항원에 결합할 수 있는, B세포를 활성화시키는 방법.
  21. 제1항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 6.3의 pH에서 CD73 항원에 결합할 수 있는, B세포를 활성화시키는 방법.
  22. 제1항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 CD73 항원에 결합되어 있는, B세포를 활성화시키는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 CD73 항원이 세포의 일부를 형성하는, B세포를 활성화시키는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 세포가 림프계세포인, B세포를 활성화시키는 방법.
  25. 제23항에 있어서, 상기 세포가 B세포인, B세포를 활성화시키는 방법.
  26. 항바이러스성 면역원성 작용제와 항-CD73 항체를 포함하며, 여기서 항-CD73 항체는 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함하는 항바이러스성 면역원성 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 CDR L1이 서열번호 1의 서열을 갖고, 상기 CDR L2가 서열번호 2의 서열을 갖고, 상기 CDR L3이 서열번호 3의 서열을 갖고; 상기 CDR H1이 서열번호 4의 서열을 갖고, 상기 CDR H2가 서열번호 5의 서열을 갖고, 상기 CDR H3이 서열번호 6의 서열을 갖는, 항바이러스성 면역원성 조성물.
  28. 제26항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 IgG인, 항바이러스성 면역원성 조성물.
  29. 제26항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 IgG1인, 항바이러스성 면역원성 조성물.
  30. 제26항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 IgG4인, 항바이러스성 면역원성 조성물.
  31. 제26항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 Fab' 단편인, 항바이러스성 면역원성 조성물.
  32. 제26항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 단일 사슬 항체(scFv)인, 항바이러스성 면역원성 조성물.
  33. 제26항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 0.3 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있는, 항바이러스성 면역원성 조성물.
  34. 제26항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 0.64 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있는, 항바이러스성 면역원성 조성물.
  35. 제26항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 7.5 미만의 pH에서 CD73 항원에 결합할 수 있는, 항바이러스성 면역원성 조성물.
  36. 제26항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 6.0 내지 약 7.0의 pH에서 CD73 항원에 결합할 수 있는, 항바이러스성 면역원성 조성물.
  37. 제26항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 6.3의 pH에서 CD73 항원에 결합할 수 있는, 항바이러스성 면역원성 조성물.
  38. 제26항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 Kabat 위치 297에 상응하는 위치의 글루타민을 추가로 포함하는, 항바이러스성 면역원성 조성물.
  39. 제26항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 CD73 항원에 결합되어 있는, 항바이러스성 면역원성 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 상기 CD73 항원이 세포의 일부를 형성하는, 항바이러스성 면역원성 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 상기 세포가 림프계세포인, 항바이러스성 면역원성 조성물.
  42. 제40항에 있어서, 상기 세포가 B세포인, 항바이러스성 면역원성 조성물.
  43. 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, (i) 상기 환자에게 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계; 및 (ii) 항원제시세포의 수준을 모니터링하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 항원제시세포의 수준을 모니터링하는 단계가 (a) 상기 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계, 및 (b) 상기 생물학적 샘플에서 항원제시세포의 수준을 검출하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 생물학적 샘플이 혈액 샘플인, 암을 치료하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 생물학적 샘플이 말초혈액 샘플인, 암을 치료하는 방법.
  47. 제43항에 있어서, 상기 생물학적 샘플에서 항원제시세포의 수준을 검출하는 단계가 유세포분석, 면역조직화학 또는 이들의 조합을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  48. 제43항에 있어서, 상기 항원제시세포가 암 종양 미세환경에 존재하는, 암을 치료하는 방법.
  49. 제43항에 있어서, 상기 항원제시세포가 B세포인, 암을 치료하는 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 B세포가 CD19+인, 암을 치료하는 방법.
  51. 제49항에 있어서, 상기 B세포가 생물학적 샘플에 약 0.5 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 존재하는, 암을 치료하는 방법.
  52. 제43항에 있어서, 상기 항원제시세포가 수지상세포인, 암을 치료하는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 수지상세포가 전형적인 수지상세포인, 암을 치료하는 방법.
  54. 제52항에 있어서, 상기 수지상세포가 형질세포양 수지상세포인, 암을 치료하는 방법.
  55. 제52항에 있어서, 상기 수지상세포가 CD3, CD14, CD19 또는 이들의 조합에 대해 양성인, 암을 치료하는 방법.
  56. 제52항에 있어서, 상기 수지상세포가 CD86에 대해 양성인, 암을 치료하는 방법.
  57. 제52항에 있어서, 상기 수지상세포가 MHC 클래스 II에 대해 양성인, 암을 치료하는 방법.
  58. 제52항에 있어서, 상기 수지상세포가 BDCA-2, BDCA-4, CD11clow, CD45RA, CD123, ILT-7, TLR7, TLR9 또는 이들의 둘 이상의 조합에 대해 양성인, 암을 치료하는 방법.
  59. 제52항에 있어서, 상기 수지상세포가 생물학적 샘플에 약 0.06 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 존재하는, 암을 치료하는 방법.
  60. 제43항에 있어서, 상기 항원제시세포가 CD69, CD83 또는 이들의 조합을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  61. 제43항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 CDR L1이 서열번호 1의 서열을 갖고, 상기 CDR L2가 서열번호 2의 서열을 갖고, 상기 CDR L3이 서열번호 3의 서열을 갖고; 상기 CDR H1이 서열번호 4의 서열을 갖고, 상기 CDR H2가 서열번호 5의 서열을 갖고, 상기 CDR H3이 서열번호 6의 서열을 갖는, 암을 치료하는 방법.
  63. 제43항에 있어서, 상기 인간화 중쇄 가변 영역이 서열번호 7의 서열을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  64. 제43항에 있어서, 상기 인간화 경쇄 가변 영역이 서열번호 8의 서열을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  65. 제43항에 있어서, 상기 인간화 중쇄 가변 영역이 서열번호 7의 서열을 포함하고, 상기 인간화 경쇄 가변 영역이 서열번호 8의 서열을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  66. 제43항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 IgG인, 암을 치료하는 방법.
  67. 제43항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 IgG1인, 암을 치료하는 방법.
  68. 제43항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 IgG4인, 암을 치료하는 방법.
  69. 제43항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 Fab' 단편인, 암을 치료하는 방법.
  70. 제43항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 단일 사슬 항체(scFv)인, 암을 치료하는 방법.
  71. 제43항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 0.3 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있는, 암을 치료하는 방법.
  72. 제71항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 0.64 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있는, 암을 치료하는 방법.
  73. 제43항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 7.5 미만의 pH에서 CD73 항원에 결합할 수 있는, 암을 치료하는 방법.
  74. 제73항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 6.0 내지 약 7.0의 pH에서 CD73 항원에 결합할 수 있는, 암을 치료하는 방법.
  75. 제74항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 6.3의 pH에서 CD73 항원에 결합할 수 있는, 암을 치료하는 방법.
  76. 제43항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 Kabat 위치 297에 상응하는 위치의 글루타민을 추가로 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  77. 제43항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 CD73 항원에 결합되어 있는, 암을 치료하는 방법.
  78. 제77항에 있어서, 상기 CD73 항원이 세포의 일부를 형성하는, 암을 치료하는 방법.
  79. 제78항에 있어서, 상기 세포가 림프계세포인, 암을 치료하는 방법.
  80. 제78항에 있어서, 상기 세포가 B세포인, 암을 치료하는 방법.
  81. 제43항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 결장직장암, 비소세포폐암, 신세포암종, 삼중음성유방암, 자궁경부암, 난소암, 췌장암, 자궁내막암, 육종, 두경부 편평세포암종, 방광암, 전이성 거세저항성 전립선암 또는 비호지킨림프종인, 암을 치료하는 방법.
  82. 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, (i) 상기 환자에게 항원제시세포를 효과적으로 활성화시키기 위한 유효량의 항-CD73 항체를 투여하는 단계; 및 (ii) 항원제시세포의 수준을 모니터링하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법.
  83. 제82항에 있어서, 상기 항원제시세포의 수준을 모니터링하는 단계가 (a) 상기 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하는 단계, 및 (b) 상기 생물학적 샘플에서 항원제시세포의 수준을 검출하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  84. 제83항에 있어서, 상기 생물학적 샘플이 혈액 샘플인, 암을 치료하는 방법.
  85. 제84항에 있어서, 상기 생물학적 샘플이 말초혈액 샘플인, 암을 치료하는 방법.
  86. 제82항에 있어서, 상기 생물학적 샘플에서 항원제시세포의 수준을 검출하는 단계가 유세포분석, 면역조직화학 또는 이들의 조합을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  87. 제82항에 있어서, 상기 항원제시세포가 암 종양 미세환경에 존재하는, 암을 치료하는 방법.
  88. 제82항에 있어서, 상기 항원제시세포가 B세포인, 암을 치료하는 방법.
  89. 제88항에 있어서, 상기 B세포가 CD19+인, 암을 치료하는 방법.
  90. 제88항에 있어서, 상기 B세포가 생물학적 샘플에 약 0.5 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 존재하는, 암을 치료하는 방법.
  91. 제82항에 있어서, 상기 항원제시세포가 수지상세포인, 암을 치료하는 방법.
  92. 제91항에 있어서, 상기 수지상세포가 전형적인 수지상세포인, 암을 치료하는 방법.
  93. 제91항에 있어서, 상기 수지상세포가 형질세포양 수지상세포인, 암을 치료하는 방법.
  94. 제91항에 있어서, 상기 수지상세포가 CD3, CD14, CD19 또는 이들의 조합에 대해 양성인, 암을 치료하는 방법.
  95. 제91항에 있어서, 상기 수지상세포가 CD86에 대해 양성인, 암을 치료하는 방법.
  96. 제91항에 있어서, 상기 수지상세포가 MHC 클래스 II에 대해 양성인, 암을 치료하는 방법.
  97. 제91항에 있어서, 상기 수지상세포가 BDCA-2, BDCA-4, CD11clow, CD45RA, CD123, ILT-7, TLR7, TLR9 또는 이들의 둘 이상의 조합에 대해 양성인, 암을 치료하는 방법.
  98. 제91항에 있어서, 상기 수지상세포가 생물학적 샘플에 약 0.06 x 10e6개 세포/mL 이상의 양으로 존재하는, 암을 치료하는 방법.
  99. 제82항에 있어서, 상기 항원제시세포가 CD69, CD83 또는 이들의 조합을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  100. 제82항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 1E9 항체 CDR L1, 1E9 항체 CDR L2, 1E9 항체 CDR L3, 1E9 항체 CDR H1, 1E9 항체 CDR H2 및 1E9 항체 CDR H3을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  101. 제100항에 있어서, 상기 CDR L1이 서열번호 1의 서열을 갖고, 상기 CDR L2가 서열번호 2의 서열을 갖고, 상기 CDR L3이 서열번호 3의 서열을 갖고; 상기 CDR H1이 서열번호 4의 서열을 갖고, 상기 CDR H2가 서열번호 5의 서열을 갖고, 상기 CDR H3이 서열번호 6의 서열을 갖는, 암을 치료하는 방법.
  102. 제82항에 있어서, 상기 인간화 중쇄 가변 영역이 서열번호 7의 서열을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  103. 제82항에 있어서, 상기 인간화 경쇄 가변 영역이 서열번호 8의 서열을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  104. 제82항에 있어서, 상기 인간화 중쇄 가변 영역이 서열번호 7의 서열을 포함하고, 상기 인간화 경쇄 가변 영역이 서열번호 8의 서열을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  105. 제82항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 IgG인, 암을 치료하는 방법.
  106. 제82항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 IgG1인, 암을 치료하는 방법.
  107. 제82항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 IgG4인, 암을 치료하는 방법.
  108. 제82항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 Fab' 단편인, 암을 치료하는 방법.
  109. 제82항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 단일 사슬 항체(scFv)인, 암을 치료하는 방법.
  110. 제82항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 0.3 nM 내지 약 25 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있는, 암을 치료하는 방법.
  111. 제110항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 0.64 nM의 평형해리상수(KD)로 CD73 항원에 결합할 수 있는, 암을 치료하는 방법.
  112. 제82항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 7.5 미만의 pH에서 CD73 항원에 결합할 수 있는, 암을 치료하는 방법.
  113. 제112항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 6.0 내지 약 7.0의 pH에서 CD73 항원에 결합할 수 있는, 암을 치료하는 방법.
  114. 제113항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 약 6.3의 pH에서 CD73 항원에 결합할 수 있는, 암을 치료하는 방법.
  115. 제82항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 Kabat 위치 297에 상응하는 위치의 글루타민을 추가로 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  116. 제82항에 있어서, 상기 항-CD73 항체가 CD73 항원에 결합되어 있는, 암을 치료하는 방법.
  117. 제116항에 있어서, 상기 CD73 항원이 세포의 일부를 형성하는, 암을 치료하는 방법.
  118. 제117항에 있어서, 상기 세포가 림프계세포인, 암을 치료하는 방법.
  119. 제117항에 있어서, 상기 세포가 B세포인, 암을 치료하는 방법.
  120. 제82항에 있어서, 상기 암이 결장직장암, 비소세포폐암, 신세포암종, 삼중음성유방암, 자궁경부암, 난소암, 췌장암, 자궁내막암, 육종, 두경부 편평세포암종, 방광암, 전이성 거세저항성 전립선암 또는 비호지킨림프종인, 암을 치료하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CA3007646A1 (en) * 2015-12-09 2017-06-15 Bioatla, Llc Humanized anti-cd73 antibodies
EP3481869A4 (en) * 2016-07-11 2020-02-26 Corvus Pharmaceuticals, Inc. ANTI-CD73 ANTIBODY
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