KR20210097124A

KR20210097124A - 화합물, 약제 조성물, 및 화합물 제조 방법 및 atr 키나제 억제제로서의 이것들의 사용 방법

Info

Publication number: KR20210097124A
Application number: KR1020217016338A
Authority: KR
Inventors: 셸던 엔. 크레인; 보위 린 트루옹; 아바스 아브도리; 장 프랑수아 트루콩; 카메론 블랙; 스테판 도리치; 리 페이더; 스테파니 라노이스; 폴 존스; 미구엘 생 옹게인; 오드리 피카르디; 키루스 엠. 락베이
Original assignee: 리페어 세라퓨틱스 인크.
Priority date: 2018-10-30
Filing date: 2019-10-30
Publication date: 2021-08-06
Also published as: US20210277002A1; CR20210281A; EP3873905A1; AU2019373416A1; ECSP21038390A; JP2022510501A; BR112021008336A2; CN113454080A; MX2021005012A; EP3873905A4; IL282801A; PH12021550992A1; WO2020087170A1; SG11202104460UA; CA3118218A1; MA54091A

Abstract

치료를 필요로 하는 대상체의 치료에 사용될 수 있는 화합물 및 이것의 약제학적으로 허용되는 염이 개시된다. 본 명세서에 개시된 화합물은 모세혈관확장성-운동실조증 및 RAD-3-관련 단백질 키나제 (ATR)의 억제제일 수 있다. 상기 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제 조성물, 및 이것들의 제조 및 사용 방법이 또한 개시된다.

Description

화합물, 약제 조성물, 및 화합물 제조 방법 및 ATR 키나제 억제제로서의 이것들의 사용 방법

본 발명은 화합물 및 약제 조성물, 이것들의 제법 및 질병 또는 병태, 예를 들면, 암, 그리고, 특히 모세혈관확장성-운동실조증 및 RAD-3-관련 단백질 (Ataxia-telangiectasia and RAD-3-related protein: ATR) 키나제의 활성에 의존하는 그러한 질병 또는 병태 (예를 들면, 암)의 치료에서 이것들의 사용에 관한 것이다.

DNA 손상은 자외선 방사선, X선 및 내인성 스트레스 인자, 예컨대 반응성 산소 및 염기의 가수분해를 포함하는 환경적 손상의 결과로 세포에서 끊임없이 일어난다. 암 세포에서는, 이러한 세포에서의 더욱 높은 DNA 복제 속도에 의해 본질적으로 유도된 더욱 높은 속도의 DNA 손상이 일어난다. 여러 DNA 손상 반응 (DDR) 경로는 DNA 손상을 복구시키는데 도움되며 손상된 DNA를 지닌 세포의 복제를 중단하는 세포 검문지점(checkpoint)으로 작용하는 매우 조화된 방식으로 진화되어 왔어서, 손상된 DNA가 딸 세포로 전달되기 전에 복구 기능이 나타날 수 있다. 확인된 DNA 복구 경로의 각각은 별개지만 중복되는 유형의 DNA 손상을 감지하고 복구시킨다.

중요한 세포 주기 검문지점으로 작용하는 하나의 주요한 DDR 단백질이, 포스포이노시티이드 3-키나제-관련 단백질 키나제 (PIKK) 과에 관련된 모세혈관확장성 운동실조증 돌연변이되고 rad3-관련된 (ATR) 키나제이다. ATR은 지연된 복제 포크(stalled replication fork)에 의해 또는 뉴클레오티드 절제 복구 동안 초래된 단일 가닥(ss) DNA 병변에 의해 활성화되지만, 상동 재조합 동안의 DNA 말단 절제 후 이중 가닥 파괴에 의해 또한 활성화된다. ATR은 ATR-상호작용 단백질 (ATRIP)로 불리는 보조 인자와 함께 ssDNA를 코팅하는 RPA 단백질에 결합함에 의해 DNA 손상 부위로 보충된다. 그 후, ATR/ATRIP 복합체는 9-1-1 복합체 (RAD 9, RAD1 및 HUS1) 내 추가 인자를 보충함에 의해 활성화되고, 상기 복합체는 차후 TOPBP1 단백질을 보충하고 세포 주기 정지를 초래하는 하류 포스포릴화 캐스캐이드를 활성화하기 위한 중요 단계를 대표한다. ATR 키나제에 대한 1차 표적은 CHK1이고, 이것이 포스포릴화되면 둘 모두의 표적 cdc25 단백질 및 Wee1이 사이클린-의존적 키나제 활성을 억제하고 S-단계에서 또는 G2/M에서 세포 주기 정지를 초래한다.

ATR은 이것이 세포를 분할시키는데 필수적이기 때문에 중요한 암 표적으로 확인되었다. ATR 결핍 마우스는 배아상태에서는 치명적이지만, 조건적 ATR 녹아웃(knock-out) 시킨 성인 마우스는 신속하게 증식되는 조직 및 줄기 세포 집단에 대한 효과를 가지면서 생존가능하다. ATR 결핍 마우스 배아 줄기 세포는 1-2 더블링(doubling)에 대해서만 분할된 다음 사멸될 것인데, 이것은 ATR이 분할하는 세포를 유지하는데 필요함을 시사한다. 흥미롭게도, ATR의 발현을 정상 수준의 10%까지 감소시키는 저형성 ATR 돌연변이를 지닌 마우스는 증식되는 정상 세포, 예를 들면, 골수 또는 장 상피 세포에 대하여 최소의 효과를 나타냄과 동시에 감소된 H-rasG12D-유도된 종양 성장을 보였다. 따라서, 종양발생 돌연변이로 인한 높은 수준의 복제 스트레스, 기능부전성 G1/S 검문지점 조절 (예를 들면, p53 기능의 손실), 다른 DNA 복구 경로 (예를 들면, ATM)에서의 결함을 갖거나, DNA 손상제, 예를 들면, 방사선 요법 또는 화학요법제의 효과가 나타난 암 세포는 DNA 복구 및 생존에 대하여 ATR에 더욱 의존적이다. 또한, 이러한 결과는 ATR 억제에 대한 증식되는 종양 세포의 선택적 감도 및 건강한 증식되는 세포에 대한 치료 범위 잠재력에 대한 이론적해석(rationale)을 강조한다.

새로운 항암 요법 및, 특히 ATR 억제제 기반의 항암 요법이 필요하다.

한 측면에서, 본 발명은 하기 식 (I)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:

(I),

상기 식에서,

는 이중 결합이고, 각각의 Y는 독립적으로 N 또는 CR⁴이거나;

는 단일 결합이고, 각각의 Y는 독립적으로 NR^Y, 카보닐, 또는 C(R^Y)₂이고; 여기서 각각의 R^Y는 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이고;

R¹은 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬 또는 H이고;

R²는 선택적으로 치환된 C_2-9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_3-8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C_2-9 헤테로사이클릴 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴 C_1-6 알킬, 할로겐, -N(R⁵)₂, -OR⁵, -CON(R⁶)₂, -SO₂N(R⁶)_{2, -}SO₂R^5A, 또는 -Q-R^5B이고;

R³은 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴 C_1-6 알킬이고;

각각의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_2-6 알케닐, 또는 선택적으로 치환된 C_2-6 알키닐이고;

각각의 R⁵는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴, 또는 -SO₂R^5A이거나; 둘 모두의 R⁵는 이것들이 부착되는 원자와 함께 조합되어, 선택적으로 치환된 C_2-9 헤테로사이클릴을 형성하고;

각각의 R^5A는 독립적으로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_3-8 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴이고;

R^5B는 히드록실, 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴, -N(R⁵)₂, -CON(R⁶)₂, -SO₂N(R⁶)₂, -SO₂R^5A, 또는 선택적으로 치환된 알콕시이고;

각각의 R⁶은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_2-6 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C_3-8 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴이거나; 둘 모두의 R⁶은 이것들이 부착되는 원자와 함께 조합되어, 선택적으로 치환된 C_2-9 헤테로사이클릴을 형성하고;

Q는 선택적으로 치환된 C_2-9 헤테로사이클릴렌, 선택적으로 치환된 C_3-8 사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴렌, 또는 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴렌이고;

X는 수소 또는 할로겐이다.

일부 실시양태에서,

는 이중 결합이다. 일부 실시양태에서,

는 단일 결합이다.

일부 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 식 (II)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염이다:

(II),

상기 식에서,

각각의 Y는 독립적으로 N 또는 CR⁴이고; 남아있는 변수는 식 (I)에 대하여 설명된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 식 (I) 또는 (II)의 화합물에서:

각각의 Y는 독립적으로 N 또는 CR⁴이고;

R¹은 H 또는 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이고;

R²는 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_3-8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C_2-9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴 C_1-6 알킬, -N(R⁵)₂, -CON(R⁶)₂, -SO₂N(R⁶)₂, 또는 -SO₂R^5A이고;

R³은 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴이고;

각각의 R⁴는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이고;

각각의 R⁵는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴, 또는 -SO₂R^5A이거나; 둘 모두의 R⁵는 이것들이 부착되는 원자와 함께 조합되어, 선택적으로 치환된 _C2-9 헤테로사이클릴을 형성하고;

각각의 R^5A는 독립적으로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬 또는 선택적으로 치환된 C_3-8 사이클로알킬이고;

각각의 R⁶은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴이거나; 둘 모두의 R⁶은 이것들이 부착되는 원자와 함께 조합되어, 선택적으로 치환된 C_2-9 헤테로사이클릴을 형성한다.

일부 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 식 (I-a)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염이다:

(I-a),

상기 식에서, 모든 변수는 본 명세서에서 설명된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 식 (I-b)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염이다:

(I-b),

상기 식에서, 모든 변수는 본 명세서에서 설명된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 식 (IA)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염이다:

(IA),

상기 식에서, 모든 변수는 본 명세서에서 설명된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 식 (IA-a)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염이다:

(IA-a),

상기 식에서, 모든 변수는 본 명세서에서 설명된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 식 (IB)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염이다:

(IB),

상기 식에서, 모든 변수는 본 명세서에서 설명된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 식 (IB-a)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염이다:

(IB-a),

상기 식에서, 모든 변수는 본 명세서에서 설명된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 식 (IC)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염이다:

(IC),

상기 식에서, 모든 변수는 본 명세서에서 설명된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 식 (IC-a)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염이다:

(IC-a),

상기 식에서, 모든 변수는 본 명세서에서 설명된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 식 (ID)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염이다:

(ID),

상기 식에서, 모든 변수는 본 명세서에서 설명된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 식 (ID-a)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염이다:

(ID-a),

상기 식에서, 모든 변수는 본 명세서에서 설명된 바와 같다.

식 (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), 및 (ID-a) 중 임의 것의 일부 실시양태에서, R¹은 메틸이다.

식 (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), 및 (ID-a)중 임의 것의 일부 실시양태에서, R²는 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_3-8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C_2-9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴 C_1-6 알킬, -N(R⁵)₂, -CON(R⁶)₂, -SO₂N(R⁶)₂, 또는 -SO₂R^5A이다.

식 (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), 및 (ID-a) 중 임의 것의 일부 실시양태에서, R²는 선택적으로 치환된 C_3-8 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R²는 하기 식 (A)의 기이다:

(A),

상기 식에서,

n은 0, 1, 2, 또는 3이고;

R⁷은 수소, 알킬설포닐, 시아노, -CON(R^A)₂, -SON(R^A)₂, 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴, 히드록시, 또는 알콕시이며, 여기서 각각의 R^A는 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 둘 모두의 R^A는 이것들이 부착되는 원자와 함께 조합되어 C_2-9 헤테로사이클릴을 형성한다.

식 (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), 및 (ID-a) 중 임의 것의 일부 실시양태에서, R²는 하기 식 (B)의 기이다:

(B),

상기 식에서, R⁷은 수소, 알킬설포닐, 시아노, -CON(R^A)₂, -SON(R^A)₂, 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴, 히드록시, 또는 알콕시이며, 여기서 각각의 R^A는 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 둘 모두의 R^A는 이것들이 부착되는 원자와 함께 조합되어 C_2-9 헤테로사이클릴을 형성한다.

식 (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), 및 (ID-a) 중 임의 것의 일부 실시양태에서, R²는 선택적으로 치환된 비-방향족 C_2-9 헤테로사이클릴이다. 식 (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), 및 (ID-a) 중 임의 것의 일부 실시양태에서, R²는 선택적으로 치환된 비-방향족의 가교된 C_2-9 헤테로사이클릴이다. 식 (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), 및 (ID-a) 중 임의 것의 일부 실시양태에서, R²는 선택적으로 치환된 비-방향족의 스피로 C_2-9 헤테로사이클릴이다.

식 (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), 및 (ID-a) 중 임의 것의 일부 실시양태에서, R²는 -Q-R^5B이다. 식 (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), 및 (ID-a) 중 임의 것의 일부 실시양태에서, Q는 선택적으로 치환된 C_2-9 헤테로사이클릴렌이다. 식 (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), 및 (ID-a) 중 임의 것의 일부 실시양태에서, R^5B는 히드록실이다.

식 (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), 및 (ID-a) 중 임의 것의 일부 실시양태에서, R²는

이다.

식 (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), 및 (ID-a) 중 임의 것의 일부 실시양태에서, R³은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 단환 C_1-9 헤테로아릴이다. 식 (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), 및 (ID-a) 중 임의 것의 일부 실시양태에서, R³은 2개의 질소 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 단환 C_1-9 헤테로아릴이다. 식 (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), 및 (ID-a) 중 임의 것의 일부 실시양태에서, R³은 하기 식 (C)의 기이다:

(C),

상기 식에서, A는 선택적으로 치환된 단환 C_1-9 헤테로아릴 고리이다.

식 (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), 및 (ID-a) 중 임의 것의 일부 실시양태에서, R³은 하기 식 (C1)의 기이다:

(C1),

상기 식에서, R⁸은 수소, 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다.

식 (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), 및 (ID-a) 중 임의 것의 일부 실시양태에서, A는 2개의 질소 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 단환 C_1-9 헤테로아릴 고리이다.

식 (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), 및 (ID-a) 중 임의 것의 일부 실시양태에서, R³은:

또는

이다.

식 (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), 및 (ID-a) 중 임의 것의 일부 실시양태에서, R³은

이다.

식 (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), 및 (ID-a) 중 임의 것의 일부 실시양태에서, R⁴는 수소이다.

식 (I), (II), (IA), (IA-a), (IB), (IB-a), (IC), (IC-a), (ID), 및 (ID-a) 중 임의 것의 일부 실시양태에서, X는 수소이다.

일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화합물 1-152 (예를 들면, 화합물 1-140) 및 이것들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된다 (예를 들면, 상기 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 43, 45, 47, 48, 49, 52, 53, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 73, 74, 77, 80, 81, 82, 84, 86, 87, 92, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 135, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 150, 151, 및 이것들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된다).

또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물에서는 중수소가 동위원소적으로 풍부하다.

추가 측면에서, 본 발명은 ATR 키나제 발현 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시킴에 의해 상기 세포에서 ATR 키나제를 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 세포는 시험관 내에 있다. 일부 실시양태에서, 상기 세포는 대상체 내에 있다.

더욱 추가의 측면에서, 본 발명은, 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 상기 대상체는 세포 과증식의 증상을 갖는 질병 또는 병태 (예를 들면, 상기 질병 또는 병태는 암 또는 전-악성 또는 전-암성 병태임)를 앓으며 이것에 대한 치료를 필요로 한다. 일부 실시양태에서, 상기 암은 암종, 육종, 선암종, 백혈병 또는 흑색종이다.

일부 실시양태에서, 상기 암은 수질 갑상선 암종, 가족성 수질 갑상선 암종, 선방 암종, 선방상 암종, 선낭성 암종, 선양 낭성 암종, 선종 암종, 부신 피질 암종, 폐포 암종, 폐포 세포 암종, 기저 세포 암종, 기저 세포 암종, 기저양 암종, 기저편평 세포 암종, 기관지폐포 암종, 기관지 암종, 기관지원성 암종, 대뇌모양 암종, 담관세포 암종, 융모막 암종, 콜로이드성 암종, 면포 암종, 자궁체부 암종, 체모양 암종, 경결형 암종, 피각(cutaneum) 암종, 원추상 암종, 원추 세포 암종, 관 암종, 경성 암종, 배아 암종, 뇌질모양 암종, 표피성 암종, 상피 아데노이드 암종, 외 생성 암종, 궤양 전 암종, 섬유종 암종, 젤라티니포르니(gelatiniforni) 암종, 젤라틴성 암종, 거대 세포 암종, 거대 세포 암종, 샘암종, 과립막 세포 암종, 털기질 암종, 혈종 암종, 간세포 암종, 휘틀 세포 암종, 유리질 암종, 신선암 암종, 유아 배아 암종, 상피내 암종, 표피 내 암종, 상피내 암종, 크롬페셔 암종, 크롬친화성 세포 암종, 대 세포 암종, 수정체 암종, 수정체 암종, 지방종성 암종, 림프상피 암종, 수질 암종, 수질 암종, 흑색증 암종, 연성 암종, 점액(mucinous) 암종, 점액분비(muciparum) 암종, 점막세포 암종, 점막표피모양 암종, 점막(mucosum) 암종, 점액성(mucous) 암종, 점액종 암종, 코인두 암종, 귀리세포 암종, 골화성 암종, 유골 암종, 유두 암종, 문맥주위 암종, 전침습성(preinvasive) 암종, 가시 세포 암종, 반액성 암종, 신장의 신장 세포 암종, 예비 세포 암종, 육종양 암종, 위턱굴 암종, 경성 암종, 음낭 암종, 반지 세포 암종, 단순 암종, 소세포 암종, 솔라노이드(solanoid) 암종, 구형 세포 암종, 방추 세포 암종, 해면체 암종, 편평 암종, 편평 세포 암종, 선상(string) 암종, 모세혈관확장성 암종, 모세혈관확장성 암종, 이행 세포 암종, 결절 암종, 결절 암종, 우상암 및 융모암으로 이루어지는 군으로부터 선택된 암종이다.

일부 실시양태에서, 상기 암은 연골육종, 섬유육종, 림프육종, 흑색육종, 점액육종, 골육종, 애버네티(Abernethy) 육종, 지방 육종(adipose sarcoma), 지방육종(liposarcoma), 폐포 연부 육종, 법랑아 육종, 포도모양 육종, 녹색종 육종, 융모막 암종, 배아 육종, 윌름즈 종양 육종, 자궁내막 육종, 간질 육종, 유잉 육종, 근막 육종, 섬유모세포 육종, 거대 세포 육종, 과립구 육종, 호지킨 육종, 특발성 다색성 출혈성 육종, B 세포의 면역모세포 육종, T-세포의 면역모세포 육종, 젠슨 육종, 카포시 육종, 쿠퍼 세포 육종, 혈관육종, 백혈육종, 악성 간엽종 육종, 방골 육종, 망상적혈구 육종, 라우스 육종, 장액낭종 육종, 윤활막 육종 및 모세혈관확장성 육종으로 이루어지는 군으로부터 선택된 육종이다.

일부 실시양태에서, 상기 암은 비-림프구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 급성 과립구 백혈병, 만성 과립구 백혈병, 급성 전골수구 백혈병, 성인 T 세포 백혈병, 무백혈성 백혈병, 백혈구 백혈병, 호염기 백혈병, 모세포 백혈병, 소(bovine) 백혈병, 만성 골수구 백혈병, 피부 백혈병, 배아 백혈병, 호산구 백혈병, 그로쓰 백혈병(Gross' leukemia), 모발상 세포 백혈병, 혈모세포 백혈병, 혈구모세포 백혈병, 조직구 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 급성 단핵구 백혈병, 백혈구감소 백혈병, 림프성 백혈병, 림프모구 백혈병, 림프구 백혈병, 림프형성 백혈병, 림프구모양 백혈병, 림프육종 세포 백혈병, 거대 세포 백혈병, 거대핵구 백혈병, 미세골수모세포 백혈병, 단핵구 백혈병, 골수모구 백혈병, 골수구 백혈병, 골수모양 과립구 백혈병, 골수단핵구 백혈병, 내겔리 백혈병, 형질 세포 백혈병, 다발성 골수종, 형질세포성 백혈병, 전골수구 백혈병, 리더(Reider) 세포 백혈병, 실링(Schilling) 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 아백혈성 백혈병, 및 미분화 세포 백혈병으로 이루어지는 군으로부터 선택된 백혈병이다.

일부 실시양태에서, 상기 암은 선단 흑자성 흑색종, 무색소성 흑색종, 양성 소아 흑색종, 클라우드만 흑색종, S91 흑색종, 하딩-퍼시(Harding-Passey) 흑색종, 소아 흑색종, 악성 흑자 흑색종, 악성 흑색종, 결절성 흑색종, 손발톱밑 흑색종 및 표재성 확산 흑색종으로 이루어지는 군으로부터 선택된 흑색종이다.

일부 실시양태에서, 상기 암은 전립선 암, 갑상선 암, 내분비계 암, 뇌 암, 유방 암, 자궁경부 암, 결장 암, 두경부 암, 간 암, 신장 암, 폐 암, 비-소세포 폐 암, 흑색종, 중피종, 난소 암, 육종, 위 암, 자궁 암, 수모세포종, 팽대 암, 결장직장 암, 또는 췌장 암이다.

일부 실시양태에서, 상기 암은 호지킨 병, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 신경아교종, 다형성 교모세포종, 난소 암, 횡문근육종, 원발성 혈소판증, 원발성 거대글로불린혈증, 원발성 뇌 종양, 암, 악성 췌장 인슐린종, 악성 유암종, 방광암, 전악성 피부 병변, 고환암, 림프종, 갑상선암, 신경모세포종, 식도암, 비뇨생식관 암, 악성 고칼슘혈증, 자궁내막 암, 부신 피질 암, 내분비 또는 외분비 췌장의 신생물, 수질 갑상선 암, 수질 갑상선 암종, 흑색종, 결장직장 암, 유두 갑상선 암, 간세포 암종 또는 전립선 암이다.

일부 실시양태에서, 상기 대상체는 전악성 병태를 앓으며 이것에 대한 치료를 필요로 한다.

본 발명은 또한 하기 열거된 항목에 의해 설명된다.

1. 하기 식 (I)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:

(I),

상기 식에서,

R¹은 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬 또는 H이고;

X는 수소 또는 할로겐이다.

2. 항목 1에 있어서,

가 이중 결합인 화합물.

3. 항목 1에 있어서,

가 단일 결합인 화합물.

4. 항목 1에 있어서, 상기 화합물이 하기 식 (II)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물:

(II),

상기 식에서,

각각의 Y는 독립적으로 N 또는 CR⁴이고;

R¹은 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬 또는 H이고;

X는 수소 또는 할로겐이다.

5. 항목 1에 있어서, 상기 화합물이 하기 식 (I-a)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물:

(I-a),

6. 항목 1에 있어서, 상기 화합물이 하기 식 (IA)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물:

(IA),

7. 항목 6에 있어서, 상기 화합물이 하기 식 (IA-a)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물:

(IA-a),

8. 항목 1에 있어서, 상기 화합물이 하기 식 (IB)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물:

(IB),

9. 항목 8에 있어서, 상기 화합물이 하기 식 (IB-a)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물:

(IB-a),

10. 항목 1에 있어서, 상기 화합물이 하기 식 (IC)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물:

(IC),

11. 항목 10에 있어서, 상기 화합물이 하기 식 (IC-a)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물:

(IC-a),

12. 항목 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, R¹이 메틸인 화합물.

13. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R²가 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_3-8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C_2-9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴 C_1-6 알킬, -N(R⁵)₂, -CON(R⁶)₂, -SO₂N(R⁶)₂, 또는 -SO₂R^5A인 화합물.

14. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R^5A가 독립적으로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬 또는 선택적으로 치환된 C_3-8 사이클로알킬인 화합물.

15. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R⁶이 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴, 또는 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴이거나; 둘 모두의 R⁶이 이것들이 부착되는 원자와 함께 조합되어, 선택적으로 치환된 C_2-9 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물.

16. 항목 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, R²가 선택적으로 치환된 C_3-8 사이클로알킬인 화합물.

17. 항목 16에 있어서, R²가 알킬설포닐, 시아노, -CON(R^A)₂, 히드록시, 또는 알콕시로 선택적으로 치환된 C_3-8 사이클로알킬이고, 여기서 각각의 R^A가 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 둘 모두의 R^A는 이것들이 부착되는 원자와 함께 조합되어 C_2-9 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물.

18. 항목 16에 있어서, R²가 하기 식 (A)의 기인 화합물:

(A),

상기 식에서,

n은 0, 1, 2, 또는 3이고;

19. 항목 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, R²가 하기 식 (B)의 기인 화합물:

(B),

20. 항목 18 또는 19에 있어서, R⁷이 알킬설포닐, 시아노, 또는 -CON(R^A)₂인 화합물.

21. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R²가 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬인 화합물.

22. 항목 21에 있어서, R²가 선택적으로 치환된 3차 C_3-6 알킬인 화합물.

23. 항목 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, R²가 선택적으로 치환된 비-방향족 C_2-9 헤테로사이클릴인 화합물.

24. 항목 23에 있어서, R²가 선택적으로 치환된 비-방향족의 가교된 C_2-9 헤테로사이클릴인 화합물.

25. 항목 23에 있어서, R²가 선택적으로 치환된 비-방향족의 스피로 C_2-9 헤테로사이클릴인 화합물.

26. 항목 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, R²가 선택적으로 치환된 C_3-8 사이클로알킬인 화합물.

27. 항목 26에 있어서, R²가 선택적으로 치환된 스피로 C_3-8 사이클로알킬인 화합물.

28. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, R²가 -Q-R^5B인 화합물.

29. 항목 28에 있어서, Q가 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴렌인 화합물.

30. 항목 28에 있어서, Q가 선택적으로 치환된 C_3-8 사이클로알킬렌인 화합물.

31. 항목 28에 있어서, Q가 선택적으로 치환된 C_2-9 헤테로사이클릴렌인 화합물.

32. 항목 28에 있어서, Q가 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴렌인 화합물.

33. 항목 28 내지 32 중 어느 하나에 있어서, R^5B가 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬인 화합물.

34. 항목 28 내지 32 중 어느 하나에 있어서, R^5B가 히드록실인 화합물.

35. 항목 28 내지 32 중 어느 하나에 있어서, R^5B가 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴인 화합물.

36. 항목 28 내지 32 중 어느 하나에 있어서, R^5B가 선택적으로 치환된 C_1-9헤테로아릴인 화합물.

37. 항목 28 내지 32 중 어느 하나에 있어서, R^5B가 -N(R⁵)₂인 화합물.

38. 항목 37에 있어서, 각각의 R⁵가 수소인 화합물.

39. 항목 28 내지 32 중 어느 하나에 있어서, R^5B가 선택적으로 치환된 알콕시인 화합물.

38. 항목 28 내지 32 중 어느 하나에 있어서, R^5B가 -SO₂N(R⁶)₂인 화합물.

39. 항목 38에 있어서, 각각의 R⁶이 수소인 화합물.

40. 항목 28 내지 32 중 어느 하나에 있어서, R^5B가 -SO₂R^5A인 화합물.

41. 항목 40에 있어서, R^5A가 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬인 화합물.

42. 항목 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, R²가

인 화합물.

43. 항목 42에 있어서, R²가

인 화합물.

44. 항목 42에 있어서, R²가

인 화합물.

45. 항목 42에 있어서, R²가

또는

인 화합물.

46. 항목 42에 있어서, R²가

인 화합물.

47. 항목 42에 있어서, R²가

인 화합물.

48. 항목 42에 있어서, R²가

인 화합물.

49. 항목 42에 있어서, R²가

인 화합물.

50. 항목 42에 있어서, R²가

인 화합물.

51. 항목 42에 있어서, R²가

인 화합물.

52. 항목 42에 있어서, R²가

인 화합물.

53. 항목 42에 있어서, R²가

인 화합물.

54. 항목 42에 있어서, R²가

인 화합물.

55. 항목 42에 있어서, R²가

인 화합물.

56. 항목 42에 있어서, R²가

인 화합물.

57. 항목 42에 있어서, R²가

인 화합물.

58. 항목 42에 있어서, R²가

인 화합물.

59. 항목 42에 있어서, R²가

인 화합물.

60. 항목 42에 있어서, R²가

인 화합물.

61. 항목 42에 있어서, R²가

인 화합물.

62. 항목 61에 있어서, R²가

인 화합물.

63. 항목 42에 있어서, R²가

인 화합물.

64. 항목 42에 있어서, R²가

인 화합물.

65. 항목 42에 있어서, R²가

인 화합물.

66. 항목 42에 있어서, R²가

인 화합물.

67. 항목 42에 있어서, R²가

인 화합물.

68. 항목 42에 있어서, R²가

인 화합물.

69. 항목 42에 있어서, R²가

인 화합물.

70. 항목 1 내지 69 중 어느 하나에 있어서, R³이 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 단환 C_1-9 헤테로아릴인 화합물.

71. 항목 70에 있어서, R³이 2개의 질소 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 단환 C_1-9 헤테로아릴인 화합물.

72. 항목 70에 있어서, R³이 하기 식 (C)의 기인 화합물:

(C),

73. 항목 70에 있어서, R³이 하기 식 (C1)의 기인 화합물:

(C1),

74. 항목 73에 있어서, R⁸이 수소 또는 할로겐인 화합물.

75. 항목 72 내지 74 중 어느 하나에 있어서, A가 2개의 질소 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 단환 C_1-9 헤테로아릴 고리인 화합물.

76. 항목 1 내지 75 중 어느 하나에 있어서, R³이

또는

인 화합물.

77. 항목 76에 있어서, R³이

인 화합물.

78. 항목 76에 있어서, R³이

인 화합물.

79. 항목 76에 있어서, R³이

인 화합물.

80. 항목 76에 있어서, R³이

인 화합물.

81. 항목 1 내지 80 중 어느 하나에 있어서, R⁴가 수소인 화합물.

82. 항목 1 내지 80 중 어느 하나에 있어서, R⁴가 할로겐인 화합물.

83. 항목 1 내지 80 중 어느 하나에 있어서, R⁴가 선택적으로 치환된 C_2-6 알케닐인 화합물.

84. 항목 1 내지 80 중 어느 하나에 있어서, X가 수소인 화합물.

85. 화합물 1-152 및 이것들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물.

87. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 24, 43, 45, 47, 48, 49, 52, 53, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 73, 74, 77, 80, 81, 82, 84, 86, 87, 92, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 135, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 150, 151, 및 이것들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.

88. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 6, 8, 43, 48, 92, 126, 128, 130, 131, 141, 142, 143, 145, 150, 및 이것들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.

89. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 2, 4, 7, 47, 49, 63, 86, 및 이것들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.

90. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 57, 62, 73, 74, 80, 81, 82, 84, 87, 93, 94, 95, 99, 100, 106, 107, 108, 109, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 135, 137, 138, 144, 146, 147, 148, 151, 및 이것들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.

91. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 57, 62, 87, 93, 94, 95, 99, 100, 106, 107, 108, 109, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 135, 147, 148, 및 이것들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.

92. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 61, 105, 107, 110, 112, 113, 및 이것들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.

93. 항목 56에 있어서, 상기 화합물이 화합물 121, 122, 및 이것들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.

94. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 125, 127, 129, 138, 139, 140, 144, 146, 151, 및 이것들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.

95. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 58, 123, 및 이것들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.

96. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 1, 3, 5, 59, 77, 97, 98, 101, 102, 103, 104, 106, 114, 115, 132, 133, 및 이것들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.

97. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 45, 52, 55, 및 이것들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.

98. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 1 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.

99. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 2 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.

100. 항목 85에 있어서, 상기 화합물 화합물 3 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.

101. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 4 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.

102. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 5 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.

103. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 6 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.

104. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 7 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.

105. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 8 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.

106. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 9 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.

107. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 86 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.

108. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 99 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.

109. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 100 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.

110. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 115 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.

111. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 120 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.

112. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 121 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.

113. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 125 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.

114. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 126 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.

115. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 138 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.

116. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 139 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.

117. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 140 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.

118. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 142 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.

119. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 144 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.

120. 항목 85에 있어서, 화합물이 화합물 147 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.

121. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 148 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.

122. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 150 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.

123. 항목 85에 있어서, 상기 화합물이 화합물 151 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.

124. 항목 1 내지 123 중 어느 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물.

125. 항목 124에 있어서, 상기 화합물에서 중수소가 동위원소적으로 풍부한 화합물.

126. ATR 키나제를 발현하는 세포에서 ATR 키나제 억제 방법으로서,

상기 방법이 상기 세포를 항목 1 내지 123 중 어느 하나의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.

127. 항목 126에 있어서, 상기 세포가 시험관 내에 있는 방법.

128. 항목 126에 있어서, 상기 세포가 대상체 내에 있는 방법.

129. 치료가 필요한 대상체 치료 방법으로서,

상기 대상체에게 항목 1 내지 123 중 어느 하나의 화합물 또는 항목 124 또는 125의 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.

130. 항목 128 또는 129에 있어서, 상기 대상체가 세포 과증식의 증상을 갖는 질병 또는 병태를 앓으며 상기 질병 또는 병태에 대한 치료를 필요로 하는 방법.

131. 항목 130에 있어서, 상기 질병 또는 병태가 암인 방법.

132. 항목 131에 있어서, 상기 암이 고형 종양인 방법.

133. 항목 131에 있어서, 상기 암이 암종, 육종, 선암종, 백혈병, 또는 흑색종인 방법.

134. 항목 131에 있어서, 상기 암이 수질 갑상선 암종, 가족성 수질 갑상선 암종, 선방 암종, 선방상 암종, 선낭성 암종, 선양 낭성 암종, 선종 암종, 부신 피질 암종, 폐포 암종, 폐포 세포 암종, 기저 세포 암종, 기저 세포 암종, 기저양 암종, 기저편평 세포 암종, 기관지폐포 암종, 기관지 암종, 기관지원성 암종, 대뇌모양 암종, 담관세포 암종, 융모막 암종, 콜로이드성 암종, 면포 암종, 자궁체부 암종, 체모양 암종, 경결형 암종, 피각 암종, 원추상 암종, 원추 세포 암종, 관 암종, 경성 암종, 배아 암종, 뇌질모양 암종, 표피성 암종, 상피 아데노이드 암종, 외 생성 암종, 궤양 전 암종, 섬유종 암종, 젤라티니포르니 암종, 젤라틴성 암종, 거대 세포 암종, 거대 세포 암종, 샘암종, 과립막 세포 암종, 털기질 암종, 혈종 암종, 간세포 암종, 휘틀 세포 암종, 유리질 암종, 신선암 암종, 유아 배아 암종, 상피내 암종, 표피 내 암종, 상피내 암종, 크롬페셔 암종, 크롬친화성 세포 암종, 대 세포 암종, 수정체 암종, 수정체 암종, 지방종성 암종, 림프상피 암종, 수질 암종, 수질 암종, 흑색증 암종, 연성 암종, 점액 암종, 점액분비 암종, 점막세포 암종, 점막표피모양 암종, 점막 암종, 점액성 암종, 점액종 암종, 코인두 암종, 귀리세포 암종, 골화성 암종, 유골 암종, 유두 암종, 문맥주위 암종, 전침습성 암종, 가시 세포 암종, 반액성 암종, 신장의 신장 세포 암종, 예비 세포 암종, 육종양 암종, 위턱굴 암종, 경성 암종, 음낭 암종, 반지 세포 암종, 단순 암종, 소세포 암종, 솔라노이드 암종, 구형 세포 암종, 방추 세포 암종, 해면체 암종, 편평 암종, 편평 세포 암종, 선상 암종, 모세혈관확장성 암종, 모세혈관확장성 암종, 이행 세포 암종, 결절 암종, 결절 암종, 우상암 및 융모암으로 이루어지는 군으로부터 선택된 암종인 방법.

135. 항목 131에 있어서, 상기 암이 연골육종, 섬유육종, 림프육종, 흑색육종, 점액육종, 골육종, 애버네티 육종, 지방 육종, 지방육종, 폐포 연부 육종, 법랑아 육종, 포도모양 육종, 녹색종 육종, 융모막 암종, 배아 육종, 윌름즈 종양 육종, 자궁내막 육종, 간질 육종, 유잉 육종, 근막 육종, 섬유모세포 육종, 거대 세포 육종, 과립구 육종, 호지킨 육종, 특발성 다색성 출혈성 육종, B 세포의 면역모세포 육종, T-세포의 면역모세포 육종, 젠슨 육종, 카포시 육종, 쿠퍼 세포 육종, 혈관육종, 백혈육종, 악성 간엽종 육종, 방골 육종, 망상적혈구 육종, 라우스 육종, 장액낭종 육종, 윤활막 육종 및 모세혈관확장성 육종으로 이루어지는 군으로부터 선택된 육종인 방법.

136. 항목 131에 있어서, 상기 암이 비-림프구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 급성 과립구 백혈병, 만성 과립구 백혈병, 급성 전골수구 백혈병, 성인 T 세포 백혈병, 무백혈성 백혈병, 백혈구 백혈병, 호염기 백혈병, 모세포 백혈병, 소 백혈병, 만성 골수구 백혈병, 피부 백혈병, 배아 백혈병, 호산구 백혈병, 그로쓰 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 혈모세포 백혈병, 혈구모세포 백혈병, 조직구 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 급성 단핵구 백혈병, 백혈구감소 백혈병, 림프성 백혈병, 림프모구 백혈병, 림프구 백혈병, 림프형성 백혈병, 림프구모양 백혈병, 림프육종 세포 백혈병, 거대 세포 백혈병, 거대핵구 백혈병, 미세골수모세포 백혈병, 단핵구 백혈병, 골수모구 백혈병, 골수구 백혈병, 골수모양 과립구 백혈병, 골수단핵구 백혈병, 내겔리 백혈병, 형질 세포 백혈병, 다발성 골수종, 형질세포성 백혈병, 전골수구 백혈병, 리더 세포 백혈병, 실링 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 아백혈성 백혈병, 및 미분화 세포 백혈병으로 이루어지는 군으로부터 선택된 백혈병인 방법.

137. 항목 136에 있어서, 상기 암이 만성 림프성 백혈병인 방법.

138. 항목 131에 있어서, 상기 암이 림프종인 방법.

139. 항목 138에 있어서, 상기 림프종이 비-호지킨 림프종, 호지킨 병, 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 점막 관련 림프 조직 (MALT) 림프종, 소세포 림프구 림프종-만성 림프구 백혈병, 대뇌피질 세포 림프종, 종격동 (흉선) 거대 B-세포 림프종, 림프질세포 림프종-발덴스트롬 거대글로불린혈증, 말초 T 세포 림프종 (PTCL), 혈관면역모세포 T 세포 림프종 (AITL)/난포성 T 세포 림프종 (FTCL), 역형성 거대 세포 림프종 (ALCL), 장병증 관련 T 세포 림프종 (EATL), 성인 T 세포 백혈병/림프종 (ATLL), 또는 림프절외 NK/T 세포 림프종, 비강 형인 방법.

140. 항목 139에 있어서, 상기 림프종이 대뇌피질 세포 림프종인 방법.

141. 항목 131에 있어서, 상기 암이 선단 흑자성 흑색종, 무색소성 흑색종, 양성 소아 흑색종, 클라우드만 흑색종, S91 흑색종, 하딩-퍼시 흑색종, 소아 흑색종, 악성 흑자 흑색종, 악성 흑색종, 결절성 흑색종, 손발톱밑 흑색종 및 표재성 확산 흑색종으로 이루어지는 군으로부터 선택된 흑색종인 방법.

142. 항목 131에 있어서, 상기 암이 전립선 암, 갑상선 암, 내분비계 암, 뇌 암, 유방 암, 자궁경부 암, 결장 암, 두경부 암, 간 암, 신장 암, 폐 암, 비-소세포 폐 암, 흑색종, 중피종, 난소 암, 육종, 위 암, 자궁 암, 수모세포종, 팽대 암, 결장직장 암, 또는 췌장 암인 방법.

143. 항목 131에 있어서, 상기 암이 전립선 암인 방법.

144. 항목 131에 있어서, 상기 암이 팽대 암.

145. 항목 131에 있어서, 상기 암이 결장직장 암인 방법.

146. 항목 131에 있어서, 상기 암이 폐 암인 방법.

147. 항목 131에 있어서, 상기 암이 비-소 세포 폐 암인 방법.

148. 항목 131에 있어서, 상기 암이 난소 암인 방법.

149. 항목 131에 있어서, 상기 암이 췌장 암인 방법.

150. 항목 131에 있어서, 암이 호지킨 병, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 신경아교종, 다형성 교모세포종, 난소 암, 횡문근육종, 원발성 혈소판증, 원발성 거대글로불린혈증, 원발성 뇌 종양, 암, 악성 췌장 인슐린종, 악성 유암종, 방광암, 전악성 피부 병변, 고환암, 림프종, 갑상선암, 신경모세포종, 식도암, 비뇨생식관 암, 악성 고칼슘혈증, 자궁내막 암, 부신 피질 암, 내분비 또는 외분비 췌장의 신생물, 수질 갑상선 암, 수질 갑상선 암종, 흑색종, 결장직장 암, 유두 갑상선 암, 간세포 암종 또는 전립선 암인 방법.

151. 항목 129에 있어서, 상기 대상체가 전암성 병태를 앓으며 전암성 병태에 대한 치료를 필요로 하는 방법.

약어

유기 화학, 의약 화학, 약리학, 및 의학 분야에 일반적으로 사용되며 이러한 분야의 종사자에게 잘 알려져 있는 약어 및 용어가 본 명세서에 사용된다. 대표적인 약어 및 정의가 아래에 제시되어 있다:

Ac는 아세틸 [CH₃C(O)-]이고, Ac₂O은 아세트산 무수물이고; AcOH은 아세트산이고; APC는 항원-제시 세포이고; aq.는 수성이고; 9-BBN은 9-보라비사이클로[3.3.1]노난이고; BINAP는 (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸)이고; Bn은 벤질이고; BOC는 tert-부틸옥시카보닐이고; CDI는 카보닐디이미다졸이고; DCM은 디클로로메탄이고; DIAD는 디이소프로필아조디카복실레이트이고; DIBAL은 수소화디이소부틸알루미늄이고; DIPEA는 디이소프로필에틸 아민이고; DMA는 디메틸 아세트아미드이고; DMAP는 4-디메틸아미노피리딘이고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고; DMSO는 디메틸 설폭사이드이고; dppf는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센이고; EDAC (또는 EDC)는 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 HCl이고; ESI는 전기분무 이온화 질량 분석법이고; Et₂O은 디에틸 에테르이고; Et₃N은 트리에틸아민이고; Et는 에틸이고; EtOAc는 에틸 아세테이트이고; EtOH는 에탄올이고; 3-F-Ph는 3-플루오로페닐이고, HATU는 (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트이고; HCl는 염산이고; HOBt는 1-히드록시벤조트리아졸이고; HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이고; LCMS는 질량 분광 검출이 행해지는 HPLC이고; LiHMDS는 비스(트리메틸실릴)아미드리튬이고; LG는 이탈 기이고; M은 몰농도(molar)이고; mCPBA는 메타클로로과벤조산이고; mmol은 밀리몰이고; Me는 메틸이고; MeCN은 아세토니트릴이고; MeOH는 메탄올이고; Ms는 메탄설포닐이고; MS는 질량 분석법이고; N은 노르말 농도이고; NaHMDS는 헥사메틸디실리아지드화나트륨이고; NaOAc는 아세트산나트륨이고; NaOtBu는 tert-부톡시화나트륨이고; NMO는 N-메틸몰폴린 N-옥사이드이고; NMP는 N-메틸 피롤리디논이고; NMR은 핵 자기 공명 분광법이고; Pd₂(dba)₃은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐이고; PdCl₂(PPh₃)₂는 디클로로비스-(트리페닐포스펜) 팔라듐이고; PG는 특정되지 않은 보호 기를 의미하고; Ph는 페닐이고; PhMe는 톨루엔이고; PPh₃은 트리페닐포스핀이고; PMB는 파라-메톡시벤질이고; rt는 실온이고; RBF는 둥근 바닥 플라스크이고; RuPhos Pd G1은 클로로-(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)이고; SEM은 [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸이고; SFC는 초임계 유체 크로마토그래피이고; S_NAr은 친핵성 방향족 치환이고; TBAB는 브롬화테트라부틸암모늄이고; TBAF는 플루오르화테트라부틸암모늄이고; TBS는 tert-부틸디메틸실릴이고; tBu는 tert-부틸이고; Tf는 트리플레이트이고; TFA는 트리플루오로아세트산이고; THF는 테트라히드로퓨란이고; THP는 테트라히드로피란이고; TLC는 박층 크로마토그래피이고; TMAD는 테트라메틸아조디카복스아미드이고; TMS는 트리메틸실릴이고; TPAP는 과루테늄산 테트라프로필암모늄이고; Ts는 p-톨루엔설포닐이고; UPLC는 초고성능 액체 크로마토그래피이다.

정의

본 명세서에 사용된 용어 "이상"은, 정상과 다름을 지칭한다. 효소 활성을 설명하기 위해 사용된 경우에 이상은, 정상 대조 또는 정상의 질병이 일어나지 않은 대조 샘플의 평균을 초과하거나 미만인 활성을 지칭한다. 이상 활성은 질병을 초래하는 활성의 양을 지칭할 수 있으며, 이 때 상기 이상 활성이 (예를 들면, 본 명세서에 설명된 바와 같이 화합물을 투여하거나 방법을 사용함에 의해) 정상 또는 비-질병-관련된 양으로 복귀되면 질병 또는 하나 이상의 질병 증상이 감소되게 된다. 이상 활성은 당해 효소의 기질 개질을 측정함에 의해 측정될 수 있고; 활성에서 2배 이상의 변화의 차이는 이상으로 간주될 수 있다. 이상 활성은 또한 별도의 보충 경로 결여의 결과로 특정한 신호전달 경로에 더 많이 의존하게 됨을 지칭할 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "아실"은 기 -C(=O)-R을 나타내며, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이다. 아실은 각각의 R 기에 대하여 본 명세서에 설명된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "선암종"은, 유기체 내부에서 기관을 라이닝(lining) 하는 선 세포로부터 비롯되는 암을 나타낸다. 선암종의 비제한적인 예는 비-소 세포 폐 암, 전립선 암, 췌장 암, 식도 암, 및 결장직장 암을 포함한다.

본 명세서에 사용된 용어 "알카노일"은, 카보닐 기를 통하여 모 분자 기에 부착되는 알킬 기 또는 수소를 나타내며, 포르밀 (즉, 카복시알데히드 기), 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 및 이소-부티릴로 예시된다. 치환되지 않은 알카노일 기는 1 내지 7개의 탄소를 함유한다. 알카노일 기는 치환되지 않거나, 알킬 기에 대하여 본 명세서에서 설명된 바와 같이 치환될 수 있다 (예를 들면, 선택적으로 치환된 C1-7 알카노일). 말단의 "-오일"은, 본 명세서에서 정의된 또 다른 기, 예를 들면, 아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴에 부가되어, "아릴오일," "사이클로알카노일," 및 "(헤테로사이클릴)오일"을 규정할 수 있다. 이러한 기들은 각각 아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴로 치환된 카보닐 기를 나타낸다. "아릴오일", "사이클로알카노일", 및 "(헤테로사이클릴)오일" 각각은, 각각 "아릴", "사이클로알킬," 또는 "헤테로사이클릴"에 대하여 정의된 대로 선택적으로 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "알케닐"은, 1개, 2개 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 비환상(acyclic)의 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 나타낸다. 알케닐 기의 비제한적인 예는 에테닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐, 1-메틸에테닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 1-메틸프로프-1-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, 및 1-메틸프로프-2-에닐을 포함한다. 알케닐 기는, 알킬에 대하여 본 명세서에서 정의된 대로 선택적으로 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "알콕시"는 식 -OR의 화학적 치환기를 나타내며, 여기서 R은 달리 명시되지 않는 한 C_1-6 알킬 기이다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 본 명세서에서 정의된 대로 추가로 치환될 수 있다. 용어 "알콕시"는 본 명세서에서 정의된 다른 용어, 예를 들면, 아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴과 조합되어, "아릴 알콕시," "사이클로알킬 알콕시," 및 "(헤테로사이클릴)알콕시" 기를 규정할 수 있다. 이러한 기는 각각 아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴에 의해 치환되는 알콕시를 나타낸다. "아릴 알콕시", "사이클로알킬 알콕시", 및 "(헤테로사이클릴)알콕시" 각각은, 각각의 개별 부분에 대하여 본 명세서에서 정의된 대로 선택적으로 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "알콕시알킬"은 식 -L-O-R의 화학적 치환기를 나타내며, 여기서 L은 C_1-6 알킬렌이고 R은 C_1-6 알킬이다. 선택적으로 치환된 알콕시알킬은 알킬에 대하여 본 명세서에 설명된 바와 같이 선택적으로 치환되는 알콕시알킬이다.

본 명세서에 사용된 용어 "알킬"은 달리 명시되지 않는 한, 치환되지 않는 경우에 1 내지 12개의 탄소를 갖는 비환상의 직쇄 또는 분지쇄 포화된 탄화수소 기를 지칭한다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 치환되지 않은 알킬은 1 내지 6개의 탄소를 갖는다. 알킬 기는 메틸; 에틸; n- 및 이소-프로필; n-, sec-, 이소- 및 tert-부틸; 네오펜틸 등으로 예시되며, 원자가를 허용하면서, 아미노; 아릴; 아릴옥시; 아지도; 사이클로알킬; 사이클로알콕시; 사이클로알케닐; 사이클로알키닐; 할로; 헤테로사이클릴; (헤테로사이클릴)옥시; 헤테로아릴; 히드록시; 니트로; 티올; 실릴; 시아노; 알킬설포닐; 알킬설피닐; 알킬설페닐; =O; =S; -SO₂R (여기서, R은 아미노 또는 사이클로알킬이다); =NR' (여기서, R'는 H, 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클릴이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 또는 2개 이상의 탄소로 된 알킬 기의 경우에 4개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 각각의 치환기는 자체적으로 치환되지 않을 수 있거나, 원자가를 허용하면서 각각의 기에 대하여 본 명세서에서 정의된 치환되지 않은 치환기(들)로 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "알킬렌"은 2가 알킬 기를 지칭한다. 선택적으로 치환된 알킬렌은, 알킬에 대하여 본 명세서에 설명된 바와 같이 선택적으로 치환되는 알킬렌이다.

본 명세서에 사용된 용어 "알킬아미노"는, 식 -N(R^N1)₂ 또는 -NHR^N1을 갖는 기를 지칭하며, 여기서 R^N1은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬이다. 알킬아미노의 알킬 부분은 알킬에 대하여 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 치환된 알킬아미노 위의 각각의 선택적인 치환기는 자체적으로 치환되지 않을 수 있거나, 원자가를 허용하면서 각각의 기에 대하여 본 명세서에서 정의된 치환되지 않은 치환기(들)로 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "알킬설페닐"은 식 -S-(알킬)의 기를 나타낸다. 알킬설페닐은 알킬에 대하여 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "알킬설피닐"은 식 -S(O)-(알킬)의 기를 나타낸다. 알킬설피닐은 알킬에 대하여 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "알킬설포닐"은 식 -S(O)2-(알킬)의 기를 나타낸다. 알킬설포닐은 알킬에 대하여 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "알키닐"은, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 2 내지 6개의 탄소 원자로 된 1가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 나타내며, 에티닐, 1-프로피닐 등으로 예시된다. 알키닐 기는 치환되지 않거나 알킬에 대하여 정의된 바와 같이 치환될 수 있다 (예를 들면, 선택적으로 치환된 알키닐).

본 명세서에 사용된 용어 "아미노"는 식 -N(R^N1)₂을 나타내며, 여기서 아미노가 치환되지 않으면 둘 모두의 R^N1이 H이거나; 아미노가 치환되면 각각의 R^N1은 독립적으로 H, -OH, -NO₂, -N(R^N2)₂, -SO₂OR^N2, -SO₂R^N2, -SOR^N2, -COOR^N2, N-보호 기, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로알킬, 또는 헤테로사이클릴이고, 단, 적어도 하나의 R^N1은 H가 아니며, 여기서 각각의 R^N2는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이다. 각각의 치환기는 자체적으로 치환되지 않을 수 있거나, 각각의 알킬기에 대하여 본 명세서에서 정의된 치환되지 않은 치환기(들)로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 아미노는 치환되지 않은 아미노 (즉, -NH₂) 또는 치환된 아미노 (예를 들면, NHR^N1)이며, 여기서 R^N1은 -OH, -SO₂OR^N2, -SO₂R^N2, -SOR^N2, -COOR^N2, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 아릴이고, 각각의 R^N2는 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치환된 아미노는 알킬아미노일 수 있고, 여기서 알킬 기는 알킬에 대하여 본 명세서에 설명된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 아미노 기는 -NHR^N1이며, 여기서 R^N1은 선택적으로 치환된 알킬이다.

본 명세서에 사용된 용어 "아릴"은, 1개 또는 2개의 방향족 고리를 갖는 단환, 이환, 또는 다중환의 탄소환식(carbocyclic) 고리 계를 나타낸다. 아릴 기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 치환되지 않은 탄소환식 아릴 기 내부의 모든 원자는 탄소 원자이다. 탄소환식 아릴 기의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 플루오레닐, 인다닐, 인데닐 등을 포함한다. 아릴 기는 치환되지 않을 수 있거나, 알킬; 알케닐; 알키닐; 알콕시; 알킬설피닐; 알킬설페닐; 알킬설포닐; 아미노; 아릴; 아릴옥시; 아지도; 사이클로알킬; 사이클로알콕시; 사이클로알케닐; 사이클로알키닐; 할로; 헤테로알킬; 헤테로사이클릴; (헤테로사이클릴)옥시; 히드록시; 니트로; 티올; 실릴; 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기 각각은 그 자체로 치환되지 않을 수 있거나, 각각의 기에 대하여 본 명세서에서 정의된 치환되지 않은 치환기(들)로 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "아릴 알킬"은, 아릴 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 아릴 및 알킬 부분은 본 명세서에 설명된 바와 같이 개별적인 기로 선택적으로 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "아릴렌"은 2가 아릴 기를 지칭한다. 선택적으로 치환된 아릴렌은, 아릴에 대하여 본 명세서에 설명된 바와 같이 개별적인 기로 선택적으로 치환되는 아릴렌이다.

본 명세서에 사용된 용어 "아릴옥시"는 식 -OR의 화학적 치환기를 나타내며, 여기서 R은 달리 명시되지 않는 한 아릴 기이다. 선택적으로 치환된 아릴옥시에서, 아릴 기는 아릴에 대하여 본 명세서에 설명된 바와 같이 선택적으로 치환된다.

본 명세서에 사용된 용어 "ATR 억제제"는, 시험관 내에 있든지, 세포 배양물 내에 있든지, 또는 동물 내에 있든지 간에, 효소 ATR 키나제와 접촉 시 ATR 키나제의 활성을 감소시켜서, 측정된 ATR 키나제 IC₅₀이 10 μM 또는 미만 (예를 들면, 5 μM 또는 미만 또는 1 μM 또는 미만)이게 되는 화합물을 나타낸다. 특정의 ATR 억제제에 대하여, ATR 키나제 IC₅₀은 100 nM 또는 미만 (예를 들면, 10 nM 또는 미만, 또는 1 nM 또는 미만)일 수 있고, 100 pM 또는 10 pM만큼 낮을 수 있다. 바람직하게는, ATR 키나제 IC₅₀은 1 nM 내지 1 μM (예를 들면, 1 nM 내지 750 nM, 1 nM 내지 500 nM, 또는 1 nM 내지 250 nM)이다.

본 명세서에 사용된 용어 "ATR 키나제"는 모세혈관확장성-운동실조증 및 RAD-3-관련 단백질 키나제를 지칭한다.

본 명세서에 사용된 용어 "아지도"는 -N₃ 기를 나타낸다.

본 명세서에 사용된 용어 "암"은, 백혈병, 암종 및 육종을 포함하는, 포유동물 (예를 들면, 인간)에서 확인된 모든 유형의 암, 신생물 또는 악성 종양을 지칭한다. 본 명세서에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 암의 비제한적인 예는 전립선 암, 갑상선 암, 내분비계 암, 뇌 암, 유방 암, 자궁경부 암, 결장 암, 두경부 암, 간 암, 신장 암, 폐 암, 비-소세포 폐 암, 흑색종, 중피종, 난소 암, 육종, 위 암, 자궁 암, 수모세포종, 팽대 암, 결장직장 암 및 췌장 암을 포함한다. 추가의 비제한적인 예는 호지킨 병, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 신경아교종, 다형성 교모세포종, 난소 암, 횡문근육종, 원발성 혈소판증, 원발성 거대글로불린혈증, 원발성 뇌 종양, 암, 악성 췌장 인슐린종, 악성 유암종, 방광암, 전악성 피부 병변, 고환암, 림프종, 갑상선암, 신경모세포종, 식도암, 비뇨생식관 암, 악성 고칼슘혈증, 자궁내막 암, 부신 피질 암, 내분비 또는 외분비 췌장의 신생물, 수질 갑상선 암, 수질 갑상선 암종, 흑색종, 결장직장 암, 유두 갑상선 암, 간세포 암종 및 전립선 암을 포함할 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "탄소환식"은, 방향족 또는 비-방향족일 수 있는 고리가 탄소 원자에 의해 형성되는, 선택적으로 치환된 C3-16 단환, 이환, 또는 삼환 구조를 나타낸다. 탄소환 구조는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 및 특정의 아릴 기를 포함한다.

본 명세서에 사용된 용어 "카보닐"은 -C(O)- 기를 나타낸다.

본 명세서에 사용된 용어 "암종"은, 둘러싸는 조직을 침윤하여 전이를 일으키는 경향이 있는, 상피 세포로 구성된 악성의 신규 생장물로 지칭된다. 본 명세서에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 암종의 비제한적인 예는 예를 들면, 수질 갑상선 암종, 가족성 수질 갑상선 암종, 선방 암종, 선방상 암종, 선낭성 암종, 선양 낭성 암종, 선종 암종, 부신 피질 암종, 폐포 암종, 폐포 세포 암종, 기저 세포 암종, 기저 세포 암종, 기저양 암종, 기저편평 세포 암종, 기관지폐포 암종, 기관지 암종, 기관지원성 암종, 대뇌모양 암종, 담관세포 암종, 융모막 암종, 콜로이드성 암종, 면포 암종, 자궁체부 암종, 체모양 암종, 경결형 암종, 피각 암종, 원추상 암종, 원추 세포 암종, 관 암종, 경성 암종, 배아 암종, 뇌질모양 암종, 표피성 암종, 상피 아데노이드 암종, 외 생성 암종, 궤양 전 암종, 섬유종 암종, 젤라티니포르니 암종, 젤라틴성 암종, 거대 세포 암종, 거대 세포 암종, 샘암종, 과립막 세포 암종, 털기질 암종, 혈종 암종, 간세포 암종, 휘틀 세포 암종, 유리질 암종, 신선암 암종, 유아 배아 암종, 상피내 암종, 표피 내 암종, 상피내 암종, 크롬페셔 암종, 크롬친화성 세포 암종, 대 세포 암종, 수정체 암종, 수정체 암종, 지방종성 암종, 림프상피 암종, 수질 암종, 수질 암종, 흑색증 암종, 연성 암종, 점액 암종, 점액분비 암종, 점막세포 암종, 점막표피모양 암종, 점막 암종, 점액성 암종, 점액종 암종, 코인두 암종, 귀리세포 암종, 골화성 암종, 유골 암종, 유두 암종, 문맥주위 암종, 전침습성 암종, 가시 세포 암종, 반액성 암종, 신장의 신장 세포 암종, 예비 세포 암종, 육종양 암종, 위턱굴 암종, 경성 암종, 음낭 암종, 반지 세포 암종, 단순 암종, 소세포 암종, 솔라노이드 암종, 구형 세포 암종, 방추 세포 암종, 해면체 암종, 편평 암종, 편평 세포 암종, 선상 암종, 모세혈관확장성 암종, 모세혈관확장성 암종, 이행 세포 암종, 결절 암종, 결절 암종, 우상암 및 융모암을 포함한다.

본 명세서에 사용된 용어 "시아노"는, -CN 기를 나타낸다.

본 명세서에 사용된 용어 "사이클로알케닐"은, 달리 명시되지 않는 한 고리 중에 적어도 하나의 이중 결합 및 3 내지 10개의 탄소를 갖는 비-방향족의 탄소환식 기 (예를 들면, C_3-10 사이클로알케닐)를 지칭한다. 사이클로알케닐의 비제한적인 예는 사이클로프로프-1-에닐, 사이클로프로프-2-에닐, 사이클로부트-1-에닐, 사이클로부트-1-에닐, 사이클로부트-2-에닐, 사이클로펜트-1-에닐, 사이클로펜트-2-에닐, 사이클로펜트-3-에닐, 노르보르넨-1-일, 노르보르넨-2-일, 노르보르넨-5-일, 및 노르보르넨-7-일을 포함한다. 사이클로알케닐 기는 치환되지 않을 수 있거나, 사이클로알킬에 대하여 설명된 바와 같이 치환될 수 있다 (예를 들면, 선택적으로 치환된 사이클로알케닐).

본 명세서에 사용된 용어 "사이클로알케닐 알킬"은, 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같은 사이클로알케닐 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알케닐 및 알킬 부분은 본 명세서에서 정의된 개별 기로 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "사이클로알콕시"는 식 -OR의 화학적 치환기를 나타내며, 여기서 R은 달리 명시되지 않는 한 사이클로알킬 기이다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 추가로 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "사이클로알킬"은, 달리 명시되지 않는 한 3 내지 10개의 탄소를 갖는 환상의 알킬 기 (예를 들면, C₃-C₁₀ 사이클로알킬)를 지칭한다. 사이클로알킬 기는 단환 또는 이환일 수 있다. 이환 사이클로알킬 기는 비사이클로[p.q.0]알킬 유형일 수 있으며, 여기서 각각의 p 및 q는 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고, 단, p와 q의 합은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다. 대안적으로, 이환 사이클로알킬 기는 가교된 사이클로알킬 구조, 예를 들면, 비사이클로[p.q.r]알킬을 포함할 수 있으며, 여기서 r은 1, 2, 또는 3이고, 각각의 p 및 q는 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고, 단, p, q, 및 r의 합은 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다. 사이클로알킬 기는 스피로환상(spirocyclic) 기, 예를 들면, 스피로[p.q]알킬일 수 있고, 여기서 각각의 p 및 q는 독립적으로, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고, 단, p와 q의 합은 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9이다. 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 1-비사이클로[2.2.1.]헵틸, 2-비사이클로[2.2.1.]헵틸, 5-비사이클로[2.2.1.]헵틸, 7-비사이클로[2.2.1.]헵틸, 및 데칼리닐을 포함한다. 사이클로알킬 기는 치환되지 않을 수 있거나, 알킬; 알케닐; 알키닐; 알콕시; 알킬설피닐; 알킬설페닐; 알킬설포닐; 아미노; 아릴; 아릴옥시; 아지도; 사이클로알킬; 사이클로알콕시; 사이클로알케닐; 사이클로알키닐; 할로; 헤테로알킬; 헤테로사이클릴; (헤테로사이클릴)옥시; 헤테로아릴; 히드록시; 니트로; 티올; 실릴; 시아노; =O; =S; -SO₂R (여기서, R은 아미노 또는 사이클로알킬이다); =NR' (여기서, R'는 H, 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클릴이다); 또는 -CON(R^A)₂ (여기서, 각각의 R^A는 독립적으로 H 또는 알킬이거나, 둘 모두의 R^A는 이것들이 부착되는 원자와 함께 조합되어 헤테로사이클릴을 형성한다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 치환될 수 있다 (예를 들면, 선택적으로 치환된 사이클로알킬). 각각의 치환기는 자체적으로 치환되지 않을 수 있거나, 각각의 기에 대하여 본 명세서에서 정의된 치환되지 않은 치환기(들)로 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "사이클로알킬 알킬"은, 각각이 본 명세서에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬 및 알킬 부분은 본 명세서에 설명된 개별 기로 선택적으로 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "사이클로알킬렌"은 2가의 사이클로알킬 기를 나타낸다. 선택적으로 치환된 사이클로알킬렌은, 사이클로알킬에 대하여 본 명세서에서 설명된 바와 같이 선택적으로 치환되는 사이클로알킬렌이다.

본 명세서에 사용된 용어 "사이클로알키닐"은, 달리 명시되지 않는 한 1개 또는 2개의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며 8 내지 12개의 탄소를 갖는 1가의 탄소환식 기를 지칭한다. 사이클로알키닐은 1개의 고리횡단(transannular) 결합 또는 가교를 포함할 수 있다. 사이클로알키닐의 비제한적인 예는 사이클로옥티닐, 사이클로노니닐, 사이클로데시닐, 및 사이클로데카디이닐을 포함한다. 사이클로알키닐 기는 치환되지 않을 수 있거나 사이클로알킬에 대하여 정의된 바 대로 치환될 수 있다 (예를 들면, 선택적으로 치환된 사이클로알키닐).

"질병" 또는 "병태"는, 본 명세서에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 환자 또는 대상체의 건강 상태 또는 상태를 지칭한다.

본 명세서에 사용된 용어 "할로"는, 브롬, 염소, 아이오딘, 및 플루오린으로부터 선택된 할로겐을 나타낸다.

본 명세서에 사용된 용어 "헤테로알킬"은, 1개 또는 2개의 헤테로원자로 1회; 매회 독립적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자로 2회; 매회 독립적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자로 3회; 또는 매회 독립적으로 1개 또는 2개의 헤테로원자로 4회 중단된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기를 지칭한다. 각각의 헤테로원자는 독립적으로, O, N, 또는 S이다. 일부 실시양태에서, 헤테로원자는 O 또는 N이다. 헤테로알킬 기 중 어느 것도 2개의 연속하는 산소 또는 황 원자를 포함하지 않는다. 헤테로알킬 기는 치환되지 않을 수 있거나 치환될 수 있다 (예를 들면, 선택적으로 치환된 헤테로알킬). 헤테로알킬이 치환되고 치환기가 헤테로원자에 결합되는 경우에, 상기 치환기는 헤테로원자의 특성 및 원자가에 따라 선택된다. 따라서, 원자가를 허용하면서 헤테로원자에 결합된 치환기는 =O, -N(R^N2)₂, -SO₂OR^N3, -SO₂R^N2, -SOR^N3, -COOR^N3, N 보호 기, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클릴, 또는 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 R^N2는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로사이클릴이고, 각각의 R^N3은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로사이클릴이다. 이러한 치환기의 각각은 자체적으로 치환되지 않을 수 있거나, 각각의 기에 대하여 본 명세서에서 정의된 치환되지 않은 치환기(들)로 치환될 수 있다. 헤테로알킬이 치환되고 치환기가 탄소에 결합되는 경우에, 상기 치환기는 알킬에 대하여 설명된 것들로부터 선택되며, 단, 헤테로원자에 결합된 탄소 원자 위 치환기는 Cl, Br, 또는 I가 아니다. 탄소 원자가 헤테로알킬 기의 말단에서 확인됨이 이해된다.

본 명세서에 사용된 용어 "헤테로아릴 알킬"은, 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 헤테로아릴 및 알킬 부분은 본 명세서에 설명된 개별 기로 선택적으로 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "헤테로아릴렌"은 2가의 헤테로아릴을 나타낸다. 선택적으로 치환된 헤테로아릴렌은, 헤테로아릴에 대하여 본 명세서에서 설명된 바와 같이 선택적으로 치환되는 헤테로아릴렌이다.

본 명세서에 사용된 용어 "헤테로아릴옥시"는 구조 -OR을 지칭하며, 여기서 R은 헤테로아릴이다. 헤테로아릴옥시는 헤테로사이클릴에 대하여 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "헤테로사이클릴"은, 질소, 산소, 및 황으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, 달리 명시되지 않는 한 융합된, 가교되는, 및/또는 스피로 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8원 고리를 갖는 단환, 이환, 삼환 또는 사환의 고리 계를 나타낸다. 일부 실시양태에서, "헤테로사이클릴"은 질소, 산소, 및 황으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, 달리 명시되지 않는 한 융합되거나 가교되는 5-, 6-, 7-, 또는 8원 고리를 갖는 단환, 이환, 삼환 또는 사환의 고리 계이다. 헤테로사이클릴은 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 비-방향족의 5원 헤테로사이클릴은 0 또는 1개의 이중 결합을 가지며, 비-방향족의 6- 및 7원 헤테로사이클릴 기는 0 내지 2개의 이중 결합을 가지며, 비-방향족 8원 헤테로사이클릴 기는 0 내지 2개의 이중 결합 및/또는 0 또는 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는다. 헤테로사이클릴 기는 달리 명시되지 않는 한 1 내지 16개의 탄소 원자를 포함한다. 특정의 헤테로사이클릴 기는 9개 이하의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 비-방향족 헤테로사이클릴 기는 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 몰폴리닐, 티오몰폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로퓨라닐, 디히드로퓨라닐, 테트라히드로티에닐, 디히드로티에닐, 디히드로인돌릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 피라닐, 디히드로피라닐, 디티아졸릴 등을 포함한다. 복소환식 고리 계가 적어도 하나의 방향족 공명 구조 또는 적어도 하나의 방향족 토토머(tautomer)를 갖는 경우에, 그와 같은 구조는 방향족 헤테로사이클릴 (즉, 헤테로아릴)이다. 헤테로아릴 기의 비제한적인 예는 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 퓨릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소인다졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 퓨리닐, 피롤릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 티아디아졸릴 (예를 들면, 1,3,4-티아디아졸), 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 등을 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴"은, 또한 하나 이상의 탄소 및/또는 헤테로원자가 단환 고리의 2개의 인접하지 않은 구성원을 가교시키는 가교된 다환 구조를 갖는 복소환식 화합물 (예를 들면, 퀴누클리딘, 트로판, 또는 디아자-비사이클로[2.2.2]옥탄)을 나타낸다. 용어 "헤테로사이클릴"은, 이상의 복소환식 고리 중 임의의 것이 1개, 2개, 또는 3개의 탄소환 고리, 예를 들면, 아릴 고리, 사이클로헥산 고리, 사이클로헥센 고리, 사이클로펜탄 고리, 사이클로펜텐 고리, 또는 또 다른 단환의 복소환식 고리에 융합되는 이환, 삼환 및 사환 기를 포함한다. 융합된 헤테로사이클릴의 예는 1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리진; 2,3-디히드로벤조퓨란; 2,3-디히드로인돌; 및 2,3-디히드로벤조티오펜을 포함한다. 헤테로사이클릴 기는 치환되지 않을 수 있거나, 알킬; 알케닐; 알키닐; 알콕시; 알킬설피닐; 알킬설페닐; 알킬설포닐; 아미노; 아릴; 아릴옥시; 아지도; 사이클로알킬; 사이클로알콕시; 사이클로알케닐; 사이클로알키닐; 할로; 헤테로알킬; 헤테로사이클릴; (헤테로사이클릴)옥시; 히드록시; 니트로; 티올; 실릴; 시아노; =O; =S; =NR' (여기서, R'는 H, 알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클릴이다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 치환될 수 있다. 각각의 치환기는 자체적으로 치환되지 않을 수 있거나, 각각의 기에 대하여 본 명세서에서 정의된 치환되지 않은 치환기(들)로 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "헤테로사이클릴 알킬"은, 각각이 본 명세서에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 헤테로사이클릴 및 알킬 부분은 본 명세서에 설명된 개별 기로 선택적으로 치환될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "헤테로사이클릴렌"은 2가의 헤테로사이클릴을 나타낸다. 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴렌은, 헤테로사이클릴에 대하여 본 명세서에 설명된 바와 같이 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴렌이다.

본 명세서에 사용된 용어 "(헤테로사이클릴)옥시"는 식 -OR의 화학적 치환기를 나타내며, 여기서 R은 달리 명시되지 않는 한 헤테로사이클릴 기이다. (헤테로사이클릴)옥시는 헤테로사이클릴에 대하여 설명된 방식으로 선택적으로 치환될 수 있다.

본 명세서에서 교환가능하게 사용된 용어 "히드록실" 및 "히드록시"는 -OH 기를 나타낸다.

본 명세서에 사용된 용어 "동위원소적으로 풍부한"은, 자연적으로 풍부한 이 동위원소보다 적어도 100배 더 많은, 분자 내부에서 미리 결정된 위치에 있는 하나의 동위원소에 대한 동위원소 함량을 갖는 약제학적 활성제를 지칭한다. 예를 들면, 중수소가 동위원소적으로 풍부한 조성물은 자연적으로 풍부한 중수소보다 적어도 100배 더 많은 풍부한 중수소를 갖는 적어도 하나의 수소 원자 위치를 지닌 활성제를 포함한다. 바람직하게는, 동위원소적으로 풍부한 중수소는 자연적으로 풍부한 중수소보다 적어도 1000배 더 많다. 더욱 바람직하게는, 동위원소적으로 풍부한 중수소는 자연적으로 풍부한 중수소보다 적어도 4000배 더 많다 (예를 들면, 적어도 4750배 더 많고, 예를 들면, 최대 5000배 더 많다).

본 명세서에 사용된 용어 "백혈병"은, 조혈 기관의 진행성, 악성 질병을 광범위하게 지칭하며, 혈액 및 골수에서 백혈구 및 이것의 전구물질의 왜곡된 증식 및 발달에 의해 일반적으로 특성규명된다. 백혈병은 (1) 질병-급성 또는 만성의 특성 및 지속기간; (2) 관련된 세포의 유형; 골수성 (골수형성), 림프성 (림프형성), 또는 단핵구성; 및 (3) 혈액-백혈성 또는 무백혈성 (아백혈성)에서 비정상 세포 수에서의 증가 또는 비-증가를 토대로 일반적으로 임상적으로 분류된다. 본 명세서에서 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 백혈병은 예를 들면, 급성 비-림프구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 급성 과립구 백혈병, 만성 과립구 백혈병, 급성 전골수구 백혈병, 성인 T 세포 백혈병, 무백혈성 백혈병, 백혈구 백혈병, 호염기 백혈병, 모세포 백혈병, 소 백혈병, 만성 골수구 백혈병, 피부 백혈병, 배아 백혈병, 호산구 백혈병, 그로쓰 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 혈모세포 백혈병, 혈구모세포 백혈병, 조직구 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 급성 단핵구 백혈병, 백혈구감소 백혈병, 림프성 백혈병, 림프모구 백혈병, 림프구 백혈병, 림프형성 백혈병, 림프구모양 백혈병, 림프육종 세포 백혈병, 거대 세포 백혈병, 거대핵구 백혈병, 미세골수모세포 백혈병, 단핵구 백혈병, 골수모구 백혈병, 골수구 백혈병, 골수모양 과립구 백혈병, 골수단핵구 백혈병, 내겔리 백혈병, 형질 세포 백혈병, 다발성 골수종, 형질세포성 백혈병, 전골수구 백혈병, 리더 세포 백혈병, 실링 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 아백혈성 백혈병, 및 미분화 세포 백혈병을 포함한다.

본 명세서에 사용된 용어 "림프종"은, 면역 기원의 세포로부터 비롯되는 암을 지칭한다. T 및 B 세포 림프종의 비제한적인 예는 비-호지킨 림프종, 호지킨 병, 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 점막 관련 림프 조직 (MALT) 림프종, 소세포 림프구 림프종-만성 림프구 백혈병, 대뇌피질 세포 림프종, 종격동 (흉선) 거대 B-세포 림프종, 림프질세포 림프종-발덴스트롬 거대글로불린혈증, 말초 T 세포 림프종 (PTCL), 혈관면역모세포 T 세포 림프종 (AITL)/난포성 T 세포 림프종 (FTCL), 역형성 거대 세포 림프종 (ALCL), 장병증 관련 T 세포 림프종 (EATL), 성인 T 세포 백혈병/림프종 (ATLL), 또는 림프절외 NK/T 세포 림프종, 비강 형을 포함한다.

본 명세서에 사용된 용어 "흑색종"은, 피부의 멜라닌세포 계 및 다른 기관으로부터 비롯되는 종양을 의미하는 것으로 간주된다. 본 명세서에서 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 흑색종은 예를 들면, 선단 흑자성 흑색종, 무색소성 흑색종, 양성 소아 흑색종, 클라우드만 흑색종, S91 흑색종, 하딩-퍼시 흑색종, 소아 흑색종, 악성 흑자 흑색종, 악성 흑색종, 결절성 흑색종, 손발톱밑 흑색종 및 표재성 확산 흑색종을 포함한다.

본 명세서에 사용된 용어 "니트로"는 -NO₂ 기를 나타낸다.

본 명세서에 사용된 용어 "옥소"는 2가의 산소 원자를 나타낸다 (예를 들면, 옥소의 구조는 =O로 표시될 수 있다).

본 명세서에 사용된 용어 "Ph"는 페닐을 나타낸다.

본 명세서에 사용된 용어 "약제 조성물"은, 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형화되고, 포유동물에서 질병의 치료를 위한 치료 계획의 일부로서 정부 규제 기관의 승인 하에서 제조되거나 판매된, 본 명세서에 설명된 화합물을 함유하는 조성물을 나타낸다. 약제 조성물은 예를 들면, 단위 투여형 (예를 들면, 정제, 캡슐, 캐플릿, 젤캡, 또는 시럽)으로의 경구 투여를 위해; 국소 투여를 위해 (예를 들면, 크림, 젤, 로션 또는 연고로); 정맥내 투여를 위해 (예를 들면, 미립자 색전(particulate emboli) 비함유의 멸균 용액으로 그리고 정맥내에서의 사용에 적합한 용매 계로); 또는 본 명세서에 설명된 임의의 다른 제형으로 제형화될 수 있다.

본 발명에서 교환가능하게 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 부형제" 또는 "약제학적으로 허용되는 담체"는, 본 명세서에 설명된 화합물 이외의 그리고 환자에서 비독성이고 비-염증성의 특성을 갖는 임의의 성분 (예를 들면, 활성 화합물을 현탁시키거나 용해시킬 수 있는 비히클)을 지칭한다. 부형제는 예를 들면: 유착방지제(antiadherent), 산화방지제, 결합제, 코팅, 압축 조제, 붕해제, 염료 (색소, 연화제, 유화제, 충전제 (희석제), 필름 형성제 또는 코팅, 향미제, 향료, 활택제 (흐름 증진제), 윤활제, 보존제, 인쇄 잉크, 흡수제(sorbent), 현탁제 또는 분산제, 감미제, 또는 수화용 물을 포함할 수 있다. 예시적인 부형제는 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 탄산칼슘, 인산칼슘 (이염기성), 스테아르산칼슘, 크로스카멜로스, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 스테아르산마그네슘, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로스, 메틸 파라벤, 미세결정성 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 전호화전분, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 쉘락, 이산화규소, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 시트르산나트륨, 글리콜산나트륨 전분, 소르비톨, 전분 (옥수수), 스테아르산, 스테아르산, 수크로스, 탤크, 이산화티타늄, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 및 자일리톨을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는다.

본 명세서에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 건전한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 염증, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜서 사용하기에 적합하며, 합리적인 유익성/위해성 비(benefit/risk ratio)로 균형이 잡힌 그러한 염을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 염은 문헌 [Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977] 및 [Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008]에 기재되어 있다. 상기 염은 본 명세서에 설명된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안, 또는 유리 염기 기를 적합한 유기 산과 반응시켜서 별도로 현장에서 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알긴산염, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캠퍼레이트, 캠퍼설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등 뿐만 아니라, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.

본 명세서에 사용된 용어 "전악성" 또는 "전암성"은, 악성은 아니지만 악성이 될 준비를 하는 병태를 지칭한다. 전악성 병태의 비제한적인 예는, 골수이형성 증후군, 결장 폴립, 피부 광선 각화증, 자궁경부 이형성증, 폐 화생증 및 백반증을 포함한다.

본 명세서에 사용된 용어 "보호 기"는, 히드록시, 아미노, 또는 카보닐이 화학적 합성 동안 하나 이상의 바람직하지 않은 반응에 참여하는 것으로부터 보호하도록 의도된 기를 나타낸다. 본 명세서에 사용된 용어 "O-보호 기"는, 히드록시 또는 카보닐 기가 화학적 합성 동안 하나 이상의 바람직하지 않은 반응에 참여하는 것으로부터 보호하도록 의도된 기를 나타낸다. 본 명세서에 사용된 용어 "N-보호 기"는, 질소 함유 (예를 들면, 아미노, 아미도, 복소환식 N-H, 또는 히드라진) 기가 화학적 합성 동안 하나 이상의 바람직하지 않은 반응에 참여하는 것으로부터 보호하도록 의도된 기를 나타낸다. 일반적으로 사용된 O- 및 N-보호 기가, 본 명세서에 참고로 편입되는 문헌 [Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999)]에 개시되어 있다. 예시적인 O- 및 N-보호 기는 알카노일, 아릴오일, 또는 카바밀 기, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈릴, o-니트로페녹시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, t-부틸디메틸실릴, 트리-이소-프로필실릴옥시메틸, 4,4'-디메톡시트리틸, 이소부티릴, 페녹시아세틸, 4-이소프로필페헤녹시아세틸, 디메틸포름아미디노, 및 4-니트로벤조일을 포함한다.

카보닐 함유 기를 보호하는 예시적인 O-보호 기는 아세탈, 아실알, 1,3-디티안, 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란, 및 1,3-디티올란을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는다.

다른 O-보호 기는 치환된 알킬, 아릴, 및 아릴-알킬 에테르 (예를 들면, 트리틸; 메틸티오메틸; 메톡시메틸; 벤질옥시메틸; 실릴옥시메틸; 2,2,2,-트리클로로에톡시메틸; 테트라히드로피라닐; 테트라히드로퓨라닐; 에톡시에틸; 1-[2-(트리메틸실릴)에톡시]에틸; 2-트리메틸실릴에틸; t-부틸 에테르; p-클로로페닐, p-메톡시페닐, p-니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 및 니트로벤질); 실릴 에테르 (예를 들면, 트리메틸실릴; 트리에틸실릴; 트리이소프로필실릴; 디메틸이소프로필실릴; t-부틸디메틸실릴; t-부틸디페닐실릴; 트리벤질실릴; 트리페닐실릴; 및 디페닐메틸실릴); 카보네이트 (예를 들면, 메틸, 메톡시메틸, 9-플루오레닐메틸; 에틸; 2,2,2-트리클로로에틸; 2-(트리메틸실릴)에틸; 비닐, 알릴, 니트로페닐; 벤질; 메톡시벤질; 3,4-디메톡시벤질; 및 니트로벤질)를 포함하지만 이것들로 제한되지 않는다.

다른 N-보호 기는 키랄 보조체(chiral auxiliary), 예컨대 보호되거나 보호되지 않은 D, L 또는 D, L-아미노산, 예컨대 알라닌, 류신, 페닐알라닌 등; 설포닐-함유 기, 예컨대 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐 등; 카바메이트 형성 기, 예컨대 벤질옥시카보닐, p-클로로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 2-니트로벤질옥시카보닐, p-브로모벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,5 디메톡시벤질 옥시카보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4 메톡시벤질옥시카보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,4,5 트리메톡시벤질옥시카보닐, 1-(p-비페닐일)-1-메틸에톡시카보닐, α,α-디메틸-3,5 디메톡시벤질옥시카보닐, 벤즈히드릴옥시 카보닐, t-부틸옥시카보닐, 디이소프로필메톡시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 2,2,2,-트리클로로에톡시카보닐, 페녹시카보닐, 4-니트로페녹시 카보닐, 플루오레닐-9-메톡시카보닐, 사이클로펜틸옥시카보닐, 아다만틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 페닐티오카보닐 등, 아릴-알킬 기, 예컨대 벤질, p-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 트리페닐메틸, 벤질옥시메틸 등, 실릴알킬아세탈 기, 예컨대 [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 및 실릴 기, 예컨대 트리메틸실릴 등을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는다. 유용한 N-보호 기는 포르밀, 아세틸, 벤조일, 피발로일, t-부틸아세틸, 알라닐, 페닐설포닐, 벤질, 디메톡시벤질, [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 (SEM), 테트라히드로피라닐 (THP), t-부틸옥시카보닐 (Boc), 및 벤질옥시카보닐 (Cbz)이다.

용어 "토토머"는, 종종 양성자의 재배치에 의해 용이하게 상호전환되는 구조적 이성질체를 지칭한다. 토토머는 분광 특징을 다르게 하여 확인될 수 있지만 일반적으로는 개별적으로 단리될 수 없는 별개의 화학 종이다. 토토머의 비제한적인 예는 케톤 - 엔올, 엔아민 - 이민, 아미드 - 이미드산, 니트로소 - 옥심, 케텐 -인올, 및 아미노산 - 카복실산암모늄을 포함한다.

용어 "육종"은, 배아 결합 조직과 같은 물질로 구성되며 일반적으로 원섬유 또는 균질 물질 중에 매몰된 조밀하게 패킹된 세포로 구성되는 종양을 일반적으로 지칭한다. 본 명세서에서 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 육종의 비제한적인 예는 예를 들면, 연골육종, 섬유육종, 림프육종, 흑색육종, 점액육종, 골육종, 애버네티 육종, 지방 육종, 지방육종, 폐포 연부 육종, 법랑아 육종, 포도모양 육종, 녹색종 육종, 융모막 암종, 배아 육종, 윌름즈 종양 육종, 자궁내막 육종, 간질 육종, 유잉 육종, 근막 육종, 섬유모세포 육종, 거대 세포 육종, 과립구 육종, 호지킨 육종, 특발성 다색성 출혈성 육종, B 세포의 면역모세포 육종, T-세포의 면역모세포 육종, 젠슨 육종, 카포시 육종, 쿠퍼 세포 육종, 혈관육종, 백혈육종, 악성 간엽종 육종, 방골 육종, 망상적혈구 육종, 라우스 육종, 장액낭종 육종, 윤활막 육종 및 모세혈관확장성 육종을 포함한다.

본 명세서에 사용된 용어 "대상체"는, 대상체로부터의 샘플(들)의 당해 분야에 공지된 실험실 시험(들)을 사용하거나 사용하지 않고 자격있는 전문가 (예를 들면, 의사 또는 전문 간호사)에 의해 확정된 질병 또는 병태를 앓고 있거나 상기 질병 또는 병태의 위험이 있는 인간 또는 비-인간 동물 (예를 들면, 포유동물)을 나타낸다. 바람직하게는, 상기 대상체는 인간이다. 질병 및 병태의 비제한적인 예는 세포 과증식의 증상을 갖는 질병, 예를 들면, 암을 포함한다.

본 명세서에 사용된 "치료" 및 "치료하는"은, 질병 또는 병태를 개선, 완화, 안정, 예방 또는 치유하는 의도를 갖는, 대상체의 의학적 관리를 지칭한다. 이 용어는 능동적 치료 (질병 또는 병태를 개선시키기 위한 치료); 인과적 치료 (관련된 질병 또는 병태의 원인에 대한 치료); 완화적 치료 (질병 또는 병태의 증상 완화를 위해 설계된 치료); 예방적 치료 (관련된 질병 또는 병태의 진행을 부분적으로 또는 완전히 억제하거나 최소화시키기 위한 치료); 및 협력적 치료 (또 다른 치료를 보충하도록 사용된 치료)를 포함한다.

일반적으로, 본 발명은 화합물, 상기 화합물을 함유하는 약제 조성물, 상기 화합물의 제조 방법, 및 사용 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 ATR 키나제 억제제일 수 있다. 이러한 화합물은 세포에서, 예를 들면, 대상체 내 세포에서 ATR 키나제를 억제하는데 사용될 수 있다. 상기 대상체는 질병 또는 병태, 예를 들면, 세포 과증식의 증상을 갖는 질병 또는 병태, 예를 들면, 암에 대한 치료를 필요로 할 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물의 ATR 키나제 억제 활성은 암에 대한 치료가 필요한 대상체를 치료하는데 유용하다. 본 명세서에 개시된 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 암의 비제한적인 예가 문헌[Foote et al., J. Med. Chem., 61:9889-9907, 2018; Wengner et al., Mol. Cancer Ther., doi:10.1158/1535-7163.MCT-19-0019]; 및 [Dillon and Harrington, "Targeting ATR for Cancer Therapy: ATR-Targeted Drug Candidates" in Targeting the DNA Damage Response for Anti-Cancer Therapy, Eds.: Pollard and Curtin; Humana Press, Cham (2018), pp. 99-127]에 제시되어 있다.

본 발명은 하기 식 (I)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:

(I),

상기 식에서,

R¹은 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬 또는 H이고;

X는 수소 또는 할로겐이다.

본 발명의 화합물은 예를 들면, 하기 식 (II)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:

(II),

상기 식에서,

각각의 Y는 독립적으로 N 또는 CR⁴이고;

R¹은 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬 또는 H이고;

X는 수소 또는 할로겐이다.

일부 실시양태에서, 식 (II), (I), 또는 (I-b)의 화합물에서:

각각의 Y는 독립적으로 N 또는 CR⁴이고;

R¹은 H 또는 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이고;

R³은 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴이고;

각각의 R⁴는 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이고;

각각의 R⁵는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴, 또는 -SO₂R^5A (여기서, 각각의 R^5A는 독립적으로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬 또는 선택적으로 치환된 C_3-8 사이클로알킬이거나; 둘 모두의 R⁵는 이것들이 부착되는 원자와 함께 조합되어, 선택적으로 치환된 C_2-9 헤테로사이클릴을 형성한다)이고;

각각의 R⁶은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴, 또는 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴이거나; 둘 모두의 R⁶은 이것들이 부착되는 원자와 함께 조합되어, 선택적으로 치환된 C_2-9 헤테로사이클릴을 형성한다.

본 발명의 화합물은 예를 들면, 하기 식 (I-a)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:

(I-a),

상기 식에서, Y, R¹, R², R³, 및 R⁴는 식 (I)에 대하여 설명된 바와 같다.

본 발명의 화합물은 예를 들면, 하기 식 (I-b)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:

(I-b),

본 발명의 화합물은 예를 들면, 하기 식 (IA)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:

(IA),

상기 식에서, R¹, R², R³, 및 R⁴는 식 (I)에 대하여 설명된 바와 같다.

상기 식 (IA)의 화합물은 하기 식 (IA-a)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:

(IA-a),

본 발명의 화합물은 예를 들면, 하기 식 (IB)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:

(IB),

상기 식 (IB)의 화합물은 예를 들면, 하기 식 (IB-a)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:

(IB-a),

본 발명의 화합물은 예를 들면, 하기 식 (IC)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:

(IC),

상기 식 (IC)의 화합물은 예를 들면, 하기 식 (IC-a)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:

(IC-a),

본 발명의 화합물은 예를 들면, 하기 식 (ID)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:

(ID),

상기 식 (ID)의 화합물은 예를 들면, 하기 식 (ID-a)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:

(ID-a),

바람직하게는, R¹은 메틸이다.

본 발명의 화합물에서, R²는 예를 들면, 선택적으로 치환된 C_3-8 사이클로알킬일 수 있다. 예를 들면, R²는 하기 식 (A)의 기일 수 있다:

(A),

상기 식에서,

n은 0, 1, 2, 또는 3이고;

본 발명의 화합물에서, R²는 예를 들면, 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬 (예를 들면, 선택적으로 치환된 3차 C_3-6 알킬)일 수 있다. 예를 들면, R²는 하기 식 (B)의 기일 수 있다:

(B),

본 발명의 화합물에서, R²는 예를 들면, 선택적으로 치환된 비-방향족 C_2-9 헤테로사이클릴일 수 있다.

본 발명의 화합물에서, R²는 예를 들면:

또는

이다.

본 발명의 화합물에서, R³은 예를 들면, 적어도 하나의 질소 원자 (예를 들면, 2개의 질소 원자)를 포함하는 선택적으로 치환된 단환 C_1-9 헤테로아릴일 수 있다. 예를 들면, R³은 하기 식 (C)의 기일 수 있다:

(C),

본 발명의 일부 화합물에서, A는 예를 들면, 하기 식 (C1)의 기일 수 있다:

(C1),

본 발명의 화합물에서, R³은 예를 들면:

또는

일 수 있다.

본 발명의 화합물에서, R³은, 예를 들면:

일 수 있다.

본 발명의 화합물에서, R⁴는 예를 들면, 수소일 수 있다.

본 발명의 화합물은 예를 들면, 아래 표 1에 나열된 화합물 또는 이것들의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.

표 1

본 발명은 (가능하다면) 본 명세서에 개시된 화합물의 개별적인 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 에피머, 및 회전장애이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 이것들의 부분입체이성질체 및/또는 거울상이성질체의 혼합물을 포함한다. 본 명세서에 개시된 특정한 입체화학성이 선호되긴 하지만, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 에피머, 회전장애이성질체, 및 이것들의 혼합물을 포함하는 다른 입체이성질체가 또한 ATR-매개된 질병을 치료하는데 유용성을 지닐 수 있다. 비활성 또는 더욱 적은 활성의 부분입체이성질체 및 거울상이성질체가 예를 들면, 활성화 메커니즘 및 수용체에 관련한 과학적 연구에 유용할 수 있다.

특정 분자가 다수의 토토머 형태로 존재할 수 있음이 이해된다. 단 하나의 토토머가 실시예에 나타나 있을 수 있지만, 본 발명은 모든 토토머를 포함한다.

본 발명은 또한 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 및 상기 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물을 포함한다. 상기 화합물은 예를 들면, 특정 종류의 암에, 그리고 일단 환자에서 발병되기만 하면 암의 진행을 늦추는데 특히 유용하다.

본 명세서에 개시된 화합물은 (a) 상기 화합물(들) 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염, 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 하나 이상의 다른 활성 약제학적 성분을 포함하는 약제 조성물에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 또한 본 명세서에 개시된 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염이 유일한 활성 성분인 약제 조성물에 사용될 수 있다.

광학 이성질체 - 부분입체이성질체 - 기하 이성질체 - 토토머

본 명세서에 개시된 화합물은 예를 들면, 하나 이상의 입체 중심을 함유할 수 있고, 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 개별 부분입체이성질체, 및 부분입체이성질체 및/또는 거울상이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 개시된 화합물의 모든 그와 같은 이성질체 형태를 포함한다. 혼합물로 그리고 순수하거나 부분적으로 정제된 화합물로서의 모든 가능한 입체이성질체 (예를 들면, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체)가 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 의도된다 (즉, 순수 화합물로서 또는 혼합물로 입체 중심의 모든 가능한 조합).

본 명세서에 설명된 화합물의 일부는, 2개의 별도의 로토머(rotomer) 또는 회전장애이성질체가 분리되고, 유리할 수 있는 상이한 생물학적 활성을 갖는 것으로 확인되도록, 장애 회전(hindered rotation)을 갖는 결합을 함유할 수 있다. 가능한 회전장애이성질체 전부가 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 의도된다. 본 명세서에 설명된 화합물의 일부는 올레핀계 이중 결합을 함유할 수 있고, 달리 명시되지 않는 한 E 및 Z 기하 이성질체 둘 모두를 포함하도록 의도된다.

본 명세서에 설명된 화합물의 일부는 토토머로 지칭된, 수소의 상이한 부착 지점을 지닌 채로 존재할 수 있다. 예는 케토-엔올 토토머로 공지된 케톤과 이것의 엔올 형태이다. 개별 토토머 뿐만 아니라 이것의 혼합물이 본 발명에 포함된다.

하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 본 명세서에 개시된 화합물은 당업계에 잘 공지된 방법에 의해 부분입체이성질체, 거울상이성질체 등으로 분리될 수 있다.

대안적으로, 키랄 중심을 갖는 다른 화합물 및 거울상이성질체는 공지된 배열(configuration)의 시약 및/또는 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용하여 입체특이적 합성에 의해 합성될 수 있다.

대사산물 - 전구약물

본 발명은 치료적으로 활성의 대사산물을 포함하며, 여기서 대사산물은 자체적으로 청구범위의 범주에 속한다. 본 발명은 또한 전구약물을 포함하며, 이 전구약물은 이것들이 환자에게 투여되거나 이것들이 환자에게 투여된 후에 청구된 화합물로 전환되는 화합물이다. 일부 경우에 이 출원의 청구된 화학적 구조는 자체적으로 전구약물일 수 있다.

동위원소적으로 풍부한 유도체

본 발명은 분자 내부의 하나 이상의 위치에 동위원소적으로 풍부한 분자를 포함한다. 따라서, 중수소가 풍부한 화합물이 청구범위의 범주에 속한다.

본 발명의 화합물의 제조 방법

본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 반응 및 기술, 그리고 본 명세서에 설명된 그러한 것들을 사용하여 제조될 수 있다.

방법 A

본 발명의 화합물은 반응식 A로 표시되고 본 명세서에 설명된 바 대로 제조될 수 있다. 상업적으로 입수가능한 4-시아노-7-아자인돌은 표준 조건 하에서 산으로 가수분해되고 에스테르화될 수 있다. 6-위치의 위치특이적 염소화는 산화제, 예를 들면, mCPBA를 사용한 7-아자 산화에 이어, 메실 클로라이드를 사용한 염소화에 의해 성취될 수 있다. 인돌 질소는 적합한 보호 기 (PG), 예를 들면, SEM 또는 THP로 보호될 수 있다. 6-클로로는, 팔라듐 (0) 또는 구리 (I)에 의해 선택적으로 촉매화될 수 있는 S_NAr 조건 하에서 적합하게 치환된 몰폴린을 사용하여 치환될 수 있다. 그 후, 에스테르는 적합한 환원제, 예를 들면, LiBH₄ 또는 DIBAL-H를 사용하여 알콜로의 환원에 의해 유도체화되고, 메실레이트 또는 아이오도 기를 형성시킴에 의해 활성화되고, 메탄설핀산나트륨을 사용하여 치환되어 메틸 설폰이 형성될 수 있다. 벤질 위치에서의 사이클로프로판화는, 염기 및 상 이동 촉매의 존재 하에 디브로모에탄을 사용하여 달성될 수 있다. 그 후, 아자인돌의 탈보호에 의해 주요 중간체가 얻어지며, 이것은 적절한 아이오딘화아릴 또는 아이오딘화헤테로아릴 (R³-I)과의 팔라듐- 또는 구리-촉매화 커플링에 의해 유도체화되어, 본 발명의 화합물이 생성된다. R³이 치환 반응을 촉진시키는 보호 기를 보유하는 경우에, 본 발명의 화합물이 얻어지도록 산, 염기 및/또는 플루오라이드 조건을 사용한 탈보호 단계가 필요할 수 있다.

반응식 A

방법 B

본 발명의 화합물은 또한 반응식 B에 표시되고 본 명세서에 설명된 대로 제조될 수 있다. 상업적으로 입수가능한 4-클로로-7-아자인돌은, 7-아자 기의 산화 및 디메틸설페이트를 사용한 메틸화에 의해 친핵성 치환으로 활성화될 수 있다. 적합하게 치환된 몰폴린의 첨가에 이어 메탄올의 제자리에서의 제거에 의해 6-몰폴리노 아자인돌이 제공된다. 그 후, 구리-매개된 아릴화 반응에 의해 아릴 기 또는 헤테로아릴 기 (R³)가 첨가될 수 있다. 헤테로아릴 기의 특성에 따라서, 이 커플링 반응에 앞서 보호 기가 그 자리에 필요할 수 있다. 4-클로로 기는 다수의 다양한 방식으로 유도체화되어 본 발명의 화합물이 제공될 수 있다. 예를 들면, 팔라듐- 또는 구리-매개된 커플링이, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 R² 위치에 배치시키는데 사용될 수 있다. 대안적으로, R²가 치환된 아민이면, S_NAr 조건 하에서 또는 부흐발트(Buchwald)-유형의 커플링 조건 하에서 염화물 치환이 일어날 수 있다. 4-클로로 기를 치환시키는데 황화물이 또한 사용될 수 있으며, 이 황화물은 선택적으로 산화되어 설폰이 생성될 수 있다. R³이 보호 기를 보유하는 경우에, 본 발명의 화합물이 얻어지도록 산, 염기 및/또는 플루오라이드 조건을 사용한 탈보호 단계가 필요할 수 있다.

반응식 B

방법 C

본 발명의 화합물은 주요 중간체 A로부터 제조될 수 있으며, 이 중간체 A는 반응식 C에 표시되고 본 명세서에 설명된 대로 제조될 수 있다. 보호된 5-아미노피라졸은, 적절한 알데히드를 히드라진 수화물 및 아크릴로니트릴로 축합시켜서 제조될 수 있다. 그 후, 환류되는 아세트산에서 디알킬 옥살로아세테이트 염으로 축합시키면 치환된 아자인다졸이 생성된다. 히드록실 기를 트리플산 무수물로 활성화시킨 다음 몰폴린 유도체로 친핵성 치환시키면 주요 중간체 A가 생성된다.

반응식 C

방법 D

중간체 A는 반응식 D에 표시되고 본 명세서에 설명된 대로 알킬 에스테르를 기로 전환시킴에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, 중간체 A를 환원 기, 예를 들면, DIBAL-H, LiBH₄, 또는 NaBH₄로 처리하면 1차 알콜이 생성되고, 이것은 시약, 예를 들면, MsCl 또는 TsCl을 사용하여 알킬화될 수 있다. 이탈 기를 알킬 설포네이트로 치환시키면 벤질 설폰이 제공되고, 이것은 염기성 조건 하에서 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화될 수 있다. 그 후, 방법 A에 설명된 대로 탈보호 및 아릴화시키면 본 발명의 화합물이 얻어진다.

반응식 D

방법 E

본 발명의 화합물은 반응식 E로 표시되고 본 명세서에 설명된 대로 중간체 A로부터 제조될 수 있다. 중간체 A는 알킬화제, 예컨대 브롬화메틸마그네슘으로 처리되어, 알킬 에스테르 기가 3차 알콜로 전환될 수 있다. 이 물질은 방법 A에 설명된 바와 같이 탈보호되고 아릴화되어 본 발명의 화합물이 얻어질 수 있다.

반응식 E

방법 F

본 발명의 화합물은 반응식 F에 표시되고 본 명세서에 설명된 대로 중간체 A로부터 제조될 수 있다. 중간체 A는 산성 조건 하에서 탈보호된 다음, 구리-촉매화 조건 하에서 아릴화될 수 있다. 그 후, 에스테르 기가 제제, 예를 들면, 메실 클로라이드 또는 토실 클로라이드를 사용하여, 선택적으로는 존재하는 요오드화리튬을 사용하여 환원되고 활성화될 수 있다. 그 후, 시안화나트륨을 사용한 치환에 의해 아릴 아세토니트릴 - 본 발명의 예시적인 화합물이 제공될 것이다. 이 유형의 화합물은 염기의 존재 하에서 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화되어, 본 발명의 화합물인 디알킬화 아릴 아세토니트릴이 제공될 수 있다. R-X가 디할로알칸이면, 3 내지 7원 고리에 대한 2개의 R 기인 상응하는 고리형 유도체가 형성될 것이다. 대안적으로, 1차 알콜은 미츠노부 조건 하에서 시아노히드린과 커플링되어 니트릴 유도체가 직접적으로 얻어질 수 있다. 니트릴은 또한 염기성 조건 하에서 또는 금속 촉매의 존재 하에서 1차 아미드로 가수분해되어 본 발명의 화합물이 제공될 수 있다.

반응식 F

방법 G

본 발명의 화합물은 반응식 G에 표시되고 본 명세서에 설명된 대로 제조될 수 있다. N-보호된 5,7-디클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘은 적절한 R² 기가 배치되도록 팔라듐 촉매작용 하에서 아릴 보론산으로 처리될 수 있다. 두 번째 클로로 치환기는, 팔라듐 (0) 또는 구리 (I)로 선택적으로 촉매화될 수 있는 S_NAr 조건 하에서 적합하게 치환된 몰폴린을 사용하여 치환될 수 있다. 방법 A에 설명된 바와 같이 보호 기가 제거되고 아릴화되어 본 발명의 화합물이 얻어진다.

반응식 G

방법 H

본 발명의 화합물은 반응식 H에 표시되고 본 명세서에 설명된 대로 제조될 수 있다. 방법 A에 설명된 보호된 아자인돌에 알킬 그리냐르 시약이 첨가되어, 3차 알콜이 생성된다. 방법 A에 설명된 바와 같이 아자인돌 위의 보호 기가 제거된 다음 아릴화되어, 본 발명의 화합물이 얻어진다.

반응식 H

방법 I

본 발명의 화합물은 반응식 I에 표시되고 본 명세서에 설명된 대로 중간체 A로부터 제조될 수 있다. 중간체 A의 에스테르는 상응하는 산으로 가수분해된 다음, 적합한 커플링 시약, 예를 들면, EDC 또는 HATU를 사용하여 아미드 형성 조건 하에서 아미드로 처리될 수 있다. 그 후, 아자인돌이 탈보호되어 주요 중간체가 얻어지며, 이것은 적절한 아이오딘화아릴 또는 아이오딘화헤테로아릴 (R³-I)를 사용한 팔라듐- 또는 구리-촉매화 커플링으로 유도체화되어, 본 발명의 화합물이 생성된다. R³이 치환 반응을 촉진시키는 보호 기를 보유하는 경우에, 본 발명의 화합물이 얻어지도록 산, 염기 및/또는 플루오라이드 조건을 사용한 탈보호 단계가 필요할 수 있다.

반응식 I

방법 J

본 발명의 화합물은 반응식 J에 표시되고 본 명세서에 설명된 대로 제조될 수 있다. 방법 F로부터의 에스테르 중간체는 표준 조건, 예를 들면, 수성 LiOH 또는 NaOH 하에서 상응하는 산으로 가수분해될 수 있다. 이 산은 활성화제, 예를 들면, CDI 또는 EDC를 사용하여 히드라진과 커플링되어, 히드라지드가 생성될 수 있다. 이것은 포르밀화되거나 (R=H) 아실화되어 (R=알킬, 아릴) 디아실히드라진이 얻어질 수 있고, 이것이 고리화되어 본 발명의 화합물이 얻어진다. 고리화가 POCl₃을 사용하여 수행되는 경우에, 옥사디아졸이 생성된다. 고리화가 라웨슨 시약(Lawesson reagent)을 사용하여 수행되면 티아디아졸이 생성된다. R³이 이러한 고리화를 촉진시키는 보호 기를 보유하는 경우에, 본 발명의 화합물이 얻어지도록 산, 염기 및/또는 플루오라이드 조건을 사용한 탈보호 단계가 필요할 수 있다.

반응식 J

방법 K

본 발명의 화합물은 반응식 K에 표시되고 본 명세서에 설명된 대로 제조될 수 있다. 5-클로로-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘은 팔라듐 (0) 또는 구리 (I)에 의해 선택적으로 촉매화될 수 있는 S_NAr 조건 하에서 적합하게 치환된 몰폴린으로 치환될 수 있다. 트리아졸릴 질소는, 적절한 R³ 기가 배치되도록 적절한 아릴 아이오다이드 또는 헤테로아릴 아이오다이드 (R³-I) 기를 사용한 팔라듐- 또는 구리-촉매화 커플링에 의해서 유도체화될 수 있다. 7-위치의 위치특이적 염소화는 산화제, 예를 들면, mCPBA를 사용한 3-아자 산화에 이어, 메실 클로라이드를 사용한 염소화에 의해 성취될 수 있다. 7-클로로 기는 본 발명의 화합물이 제공되도록 다수의 다양한 방식으로 유도체화될 수 있다. 예를 들면, R² 위치에 아릴 또는 헤테로아릴 기를 배치시키는데 팔라듐- 또는 구리-매개된 커플링이 사용될 수 있다. 대안적으로, R²가 치환된 아민이면, S_NAr 조건 하에서 또는 부흐발트-유형의 커플링 조건 하에서 클로라이드 치환이 일어날 수 있다. 4-클로로 기를 치환시키는데 설파이드가 또한 사용될 수 있으며, 상기 설파이드는 선택적으로 산화되어 설폰이 생성될 수 있다. R³이 이러한 고리화를 촉진시키는 보호 기를 보유하는 경우에, 본 발명의 화합물이 얻어지도록 산, 염기 및/또는 플루오라이드 조건을 사용한 탈보호 단계가 필요할 수 있다.

반응식 K

방법 L

2,6-디플루오로-4-아이오도 피리딘은, 강 염기를 사용하여 금속화되고 적합한 포르밀화제, 예컨대 에틸 포르메이트를 사용하여 포획함에 의해 포르밀될 수 있다. 생성되는 알데히드는 적합하게 치환된 피라졸 히드라진과 축합되어 상응하는 히드라진이 형성되고, 이것은 고온으로 가열함에 의해 아자인다졸로 고리화된다. 아자인다졸 위의 플루오린 치환기는 S_NAr 조건 하에 적합하게 치환된 몰폴린으로 치환되어, 주요 중간체 B가 제공된다. 피라졸 NH가 적합한 보호 기로 보호되어, 주요 중간체 C가 전형적으로 N-보호된 위치이성질체의 혼합물로 얻어진다.

반응식 L

방법 M

본 발명의 화합물은 반응식 M에 표시되고 본 명세서에 설명된 대로 제조될 수 있다. 주요 중간체 C는, 적절한 R² 기가 배치되도록 팔라듐 촉매작용 하에 아릴 보론 산으로 처리될 수 있다. 보호 기가 제거되어 본 발명의 화합물이 얻어진다.

반응식 M

방법 N

본 발명의 화합물은 반응식 N에 표시되고 본 명세서에 설명된 대로 제조될 수 있다. 주요 중간체 C는 알킬리튬 또는 알킬마그네슘 할라이드를 사용하여 금속화되어 아릴리튬 또는 아릴마그네슘 브로마이드가 생성될 수 있고, 이것이 적합한 케톤에 첨가되어 3차 알콜 유도체가 생성된다. 케톤이 중수소가 풍부한 하나 이상의 위치를 함유하는 경우에, 생성되는 생성물에는 또한 중수소가 동위원소적으로 풍부할 것이다. 보호 기가 제거되어 본 발명의 화합물이 얻어진다. 대안적으로, 이 화학작용은 존재하는 보호기 없이 주요 중간체 B를 사용하여 수행되어, 본 발명의 화합물이 직접적으로 제공될 수 있다.

반응식 N

방법 O

본 발명의 화합물은 반응식 O에 표시되고 본 명세서에 설명된 대로 제조될 수 있다. 주요 중간체 C는 아이오도 기가 치환되고 적합한 R² 기가 배치되도록 탄소, 질소 또는 황-기반 친핵체로 처리될 수 있다. 보호 기가 제거되어 본 발명의 화합물이 얻어진다.

반응식 O

방법 P

본 발명의 화합물은 반응식 P에 표시되고 본 명세서에 설명된 대로 제조될 수 있다. 브롬화제로의 처리로 브롬 원자가 아자인다졸 고리의 3-위치로 도입되어, 본 발명의 화합물이 제공될 수 있다. 알킬, 비닐 또는 아릴 스타난으로의 처리에 의해 본 발명의 화합물이 제공된다.

반응식 P

방법 Q

본 발명의 화합물은 반응식 Q에 표시되고 본 명세서에 설명된 대로 제조될 수 있다. 2,6-디플루오로-4-아이오도니코틴알데히드는 히드라진을 사용하여 고리화되어 6-플루오로-4-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘이 형성될 수 있고, 여기에는 그 후 치환된 몰폴린을 사용한 S_NAr 반응이 일어날 수 있다. 생성되는 중간체에서는 염기성 조건 하에서 제2 S_NAr 반응이 일어나서 이치환된 아자인다졸 고리 계가 얻어질 수 있다 (아자인다졸의 NH 위에서의 울만 커플링 후에 탈보호되어, 본 발명의 화합물이 제공된다).

반응식 Q

방법 R

본 발명의 화합물은 반응식 R에 표시되고 본 명세서에 설명된 대로 제조될 수 있다. 중간체 C는 비스(피나콜라토)디보론, 팔라듐 촉매 및 염기의 처리에 의해 보로네이트 시약으로 전환될 수 있다. 그 후, 이 보로네이트는 적절한 R² 기가 배치되도록 팔라듐 촉매작용 하에서 아릴 할라이드 또는 트리플레이트로 처리될 수 있다. 보호 기가 제거되어 본 발명의 화합물이 얻어진다.

반응식 R

방법 S

본 발명의 화합물은 반응식 R에 표시되고 본 명세서에 설명된 대로 제조될 수 있다. 중간체 C는 5-위치에서 염소화될 수 있다. 생성되는 중간체는 적절한 R² 기가 배치되도록 팔라듐 촉매작용 하에서 아릴 보론산 또는 아릴 보론산 에스테르로 처리될 수 있다. 보호 기가 제거되어 본 발명의 화합물이 얻어진다.

반응식 S

방법 T

본 발명의 화합물은 반응식 T에 표시되고 본 명세서에 설명된 대로 제조될 수 있다. 2,6-디플루오로-4-아이오도-피리딘-3-카복스알데히드는 6-플루오로 치환기를 선택적으로 치환시키도록 치환된 몰폴린으로 처리될 수 있다. 알데히드를 산화시킨 후에, 적절하게 보호된 복소환식 히드라진을 사용하여 히드라지드가 형성된다. 히드라지드는 염기성 조건 하에서 고리화되어 아이오도피라졸로피리디논 고리 계가 형성된다. 이 중간체에서는 탄소, 산소 또는 황 친핵체를 사용한 후속 S_NAr 반응이 일어날 수 있거나, 적절한 R² 기가 배치되도록 팔라듐 촉매작용 하에서 아릴 보론산으로 우선적으로 처리될 수 있다. 보호 기가 차후 제거되어 본 발명의 화합물이 제공된다.

반응식 T

치료 방법

본 발명의 화합물은 대상체에 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 상기 대상체에서 ATR 키나제에 의해 매개된 질병 또는 병태를 치료하는데 사용될 수 있다.

상기 질병 또는 병태는 세포 과증식의 증상을 가질 수 있다. 예를 들면, 상기 질병 또는 병태는 암일 수 있다. 상기 암은 예를 들면, 암종, 육종, 선암종, 림프종, 백혈병, 또는 흑색종일 수 있다. 상기 암은 예를 들면, 고형 종양일 수 있다.

암의 비제한적인 예는 전립선 암, 유방 암, 난소 암, 다발성 골수종, 뇌 암, 신경교종, 폐 암, 타액 암, 위 암, 흉선 상피 암, 갑상선 암, 백혈병, 흑색종, 림프종, 위 암, 췌장 암, 신장 암, 방광 암, 결장 암, 및 간 암을 포함한다.

암종의 비제한적인 예는 수질 갑상선 암종, 가족성 수질 갑상선 암종, 선방 암종, 선방상 암종, 선낭성 암종, 선양 낭성 암종, 선종 암종, 부신 피질 암종, 폐포 암종, 폐포 세포 암종, 기저 세포 암종, 기저 세포 암종, 기저양 암종, 기저편평 세포 암종, 기관지폐포 암종, 기관지 암종, 기관지원성 암종, 대뇌모양 암종, 담관세포 암종, 융모막 암종, 콜로이드성 암종, 면포 암종, 자궁체부 암종, 체모양 암종, 경결형 암종, 피각 암종, 원추상 암종, 원추 세포 암종, 관 암종, 경성 암종, 배아 암종, 뇌질모양 암종, 표피성 암종, 상피 아데노이드 암종, 외 생성 암종, 궤양 전 암종, 섬유종 암종, 젤라티니포르니 암종, 젤라틴성 암종, 거대 세포 암종, 거대 세포 암종, 샘암종, 과립막 세포 암종, 털기질 암종, 혈종 암종, 간세포 암종, 휘틀 세포 암종, 유리질 암종, 신선암 암종, 유아 배아 암종, 상피내 암종, 표피 내 암종, 상피내 암종, 크롬페셔 암종, 크롬친화성 세포 암종, 대 세포 암종, 수정체 암종, 수정체 암종, 지방종성 암종, 림프상피 암종, 수질 암종, 수질 암종, 흑색증 암종, 연성 암종, 점액 암종, 점액분비 암종, 점막세포 암종, 점막표피모양 암종, 점막 암종, 점액성 암종, 점액종 암종, 코인두 암종, 귀리세포 암종, 골화성 암종, 유골 암종, 유두 암종, 문맥주위 암종, 전침습성 암종, 가시 세포 암종, 반액성 암종, 신장의 신장 세포 암종, 예비 세포 암종, 육종양 암종, 위턱굴 암종, 경성 암종, 음낭 암종, 반지 세포 암종, 단순 암종, 소세포 암종, 솔라노이드 암종, 구형 세포 암종, 방추 세포 암종, 해면체 암종, 편평 암종, 편평 세포 암종, 선상 암종, 모세혈관확장성 암종, 모세혈관확장성 암종, 이행 세포 암종, 결절 암종, 결절 암종, 우상암 및 융모암 포함한다.

육종의 비제한적인 예는 연골육종, 섬유육종, 림프육종, 흑색육종, 점액육종, 골육종, 애버네티 육종, 지방 육종, 지방육종, 폐포 연부 육종, 법랑아 육종, 포도모양 육종, 녹색종 육종, 융모막 암종, 배아 육종, 윌름즈 종양 육종, 자궁 내막 육종, 간질 육종, 유잉 육종, 근막 육종, 섬유모세포 육종, 거대 세포 육종, 과립구 육종, 호지킨 육종, 특발성 다색성 출혈성 육종, B 세포의 면역모세포 육종, T-세포의 면역모세포 육종, 젠슨 육종, 카포시 육종, 쿠퍼 세포 육종, 혈관육종, 백혈육종, 악성 간엽종 육종, 방골 육종, 망상적혈구 육종, 라우스 육종, 장액낭종 육종, 윤활막 육종, 및 모세혈관확장성 육종을 포함한다.

백혈병의 비제한적인 예는 비-림프구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 급성 과립구 백혈병, 만성 과립구 백혈병, 급성 전골수구 백혈병, 성인 T 세포 백혈병, 무백혈성 백혈병, 백혈구 백혈병, 호염기 백혈병, 모세포 백혈병, 소 백혈병, 만성 골수구 백혈병, 피부 백혈병, 배아 백혈병, 호산구 백혈병, 그로쓰 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 혈모세포 백혈병, 혈구모세포 백혈병, 조직구 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 급성 단핵구 백혈병, 백혈구감소 백혈병, 림프성 백혈병, 림프모구 백혈병, 림프구 백혈병, 림프형성 백혈병, 림프구모양 백혈병, 림프육종 세포 백혈병, 거대 세포 백혈병, 거대핵구 백혈병, 미세골수모세포 백혈병, 단핵구 백혈병, 골수모구 백혈병, 골수구 백혈병, 골수모양 과립구 백혈병, 골수단핵구 백혈병, 내겔리 백혈병, 형질 세포 백혈병, 다발성 골수종, 형질세포성 백혈병, 전골수구 백혈병, 리더 세포 백혈병, 실링 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 아백혈성 백혈병, 및 미분화 세포 백혈병을 포함한다.

흑색종의 비제한적인 예는 선단 흑자성 흑색종, 무색소성 흑색종, 양성 소아 흑색종, 클라우드만 흑색종, S91 흑색종, 하딩-퍼시 흑색종, 소아 흑색종, 악성 흑자 흑색종, 악성 흑색종, 결절성 흑색종, 손발톱밑 흑색종 및 표재성 확산 흑색종을 포함한다.

본 발명의 화합물은 경구, 설하, 협측, 경피, 피내, 근육내, 비경구, 정맥내, 동맥내, 두개내, 피하, 안와내, 심실내, 척추내, 복막내, 비내, 흡입, 종양내, 및 국소 투여로 이루어지는 군으로부터 선택된 경로에 의해 투여될 수 있다.

본 발명의 방법은, 대상체를 ATR 억제제 요법에 대한 후보자인 것으로 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들면, 대상체는 (i) 대상체가 ATM 신호전달 캐스캐이드에서 결함을 지닌 암을 갖는 지를; (ii) 대상체가 암-유발 유전자 또는 종양유전자에서 유전자 이상을 발현하는 암, 암 세포, 또는 세포를 갖는 지를; (iii) 대상체가 염기 절단 복구와 관련된 단백질 또는 유전자에서 하나 이상의 결함(들)을 지닌 암, 암 세포, 또는 세포를 갖는 지를; (iv) 대상체가 상동 재조합과 관련된 단백질 또는 유전자에서의 결함을 지닌 암을 갖는 지를; (v) 대상체가 ATR 억제제에 대한 감도 또는 ATR의 유전자 섭동과 관련된 단백질 또는 유전자에서 결함을 지닌 암을 갖는 지를; 또는 (vi) 대상체가 ATR 억제제에 대한 감도에 관련된 유전자 또는 단백질 특성을 지닌 암을 갖는 지를 측정함에 의해 ATR 억제제 요법에 대한 후보자인 것으로 확인될 수 있다.

설명된 화합물, 조성물, 및 방법은 ATM 신호전달 캐스캐이드에서 이상을 지닌 암을 갖는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, ATM 신호전달 캐스캐이드에서의 상기 이상은 예를 들면, ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP, 및 SMC1을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는 단백질/유전자 중 하나 이상의 변경된 발현 또는 활성일 수 있다. ATM 신호전달에서의 이상은 다음과 같이 확인될 수 있다: CHK2의 포스포릴화에서 20% 또는 그 초과의 변화는 ATM 신호전달 캐스캐이드에서의 이상의 지표일 수 있거나, 이중가닥 DNA 파손(break)에 대한 응답으로 세포 주기의 G1 및 S 단계에서의 정지에 대한 세포의 불능은 ATM 신호전달 캐스캐이드에서의 이상의 지표일 수 있다.

설명된 화합물, 조성물, 및 방법은 암-유발 단백질 또는 종양유전자의 이상 발현을 지닌 암, 암 세포, 또는 세포를 갖는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 암 세포는 KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, MYC, MOS, E2F, CDC25A, CDC4, CDK2, CCNE1, CCNA1, DNAPK, APOBEC3, CDC6 및 RB1를 포함하지만 이것들로 제한되지 않는 단백질/유전자 중 하나 이상의 변경된 발현 또는 활성을 초래하는 유전자 이상을 가질 수 있다.

설명된 화합물, 조성물, 및 방법은 염기 절단 복구와 관련된 단백질 또는 유전자에서 하나 이상의 이상(들)을 지닌 암, 암 세포, 또는 세포를 갖는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 염기 절단 복구 단백질에서의 이상은 UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (DNA 글리코실라제); APE1, APEX2 (AP 엔도뉴클레아제); LIG1, LIG3 (DNA 리가제 I 및 III); XRCC1 (LIG3 부속물); PNK, PNKP (폴리뉴클레오티드 키나제 및 포스파타아제); PARP1, PARP2 (폴리(ADP-리보스) 폴리머라제); PolB, PolG (폴리머라제); FEN1 (엔도뉴클레아제) 또는 아프라탁신을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는 단백질/유전자 중 하나 이상의 변경된 발현 또는 활성일 수 있다.

설명된 화합물, 조성물, 및 방법은 상동 재조합과 관련된 단백질 또는 유전자에서 하나 이상의 이상(들)을 지닌 암, 암 세포 또는 세포를 갖는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 상동 재조합에서의 이상은 BRCA1, BRCA2, MRE11, RAD50, RAD51, RAD52, RAD54L, NBN, ATM, H2AX, PALB2, RPA, BRIP1, BARD1, ATR, ATRX, CHK1, CHK2, MDM2, MDM4, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, 및 FANCL을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는 단백질/유전자 중 하나 이상의 변경된 발현 또는 활성일 수 있다.

설명된 화합물, 조성물, 및 방법은 ATR 억제제에 대한 감도 또는 ATR 신호전달 경로의 유전자 섭동에 관련된 단백질 또는 유전자에서의 하나 이상의 이상(들)을 지닌 암, 암 세포 또는 세포를 갖는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, ATR 억제제에 대한 감도 또는 ATR의 유전자 섭동에 관련된 유전자에서의 상기 이상은 ATR, CHK1, ERCC1, ERCC2, RAD17, RAD1, RAD9A, ERCC4, ATM, FANCE, GCP3, IDH1, PALB2, PMS2, ARID1A, SLX4, MSH4, RRM2, POLA, POLD1, RRM1, WEE1, CLSPN, PGBD5, XRCC1, XRCC3, XRCC5, KDM5D, CDC6, SLFN11, TLK1, 및 TLK2를 포함하지만 이것들로 제한되지 않는 단백질/유전자 중 하나 이상의 변경된 발현 또는 활성일 수 있다.

종양이 단백질 또는 유전자에서 이상을 갖는 지를 측정하기 위한 당업계에 공지된 많은 방법이 있다. 예를 들면, 각각의 특정된 유전자 (예를 들면, UNG, PARP1, 또는 LIG1)의 게놈 DNA 또는 mRNA 생성물의 서열분석(sequencing)이 유전자 생성물의 기능 또는 발현을 조절할 것으로 예상된 돌연변이가 존재하는 지를 입증하도록 종양 샘플에 대하여 수행될 수 있다. 돌연변이 불활성화에 추가하여, 종양 세포는 이것의 프로모터 부위를 과메틸화시킴에 의해 유전자를 조절하여, 감소된 유전자 발현을 나타낼 수 있다. 이것은 관심있는 염기 절단 복구 유전자의 프로모터에 대한 메틸화 수준을 정량화하는 메틸화-특이적 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR)을 사용하여 가장 일반적으로 평가된다. DNA 복구 유전자 프로모터 메틸화의 분석은 상업적으로 입수가능하다.

유전자의 발현 수준은 표준 기술, 예를 들면, 정량적 역 전사효소-커플링된 폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR), 유전자 발현에 대해서는 RNA-Seq, 및 단백질 발현에 대해서는 면역조직화학 (IHC)을 사용하여 각각의 유전자의 mRNA 및 단백질 생성물의 수준을 직접적으로 정량화함으로써 평가될 수 있다. (각각) 이상적으로 과- 또는 저-발현된 단백질을 초래하는 유전자 증폭 또는 결실은 또한 관심있는 유전자에 대하여 특이적인 프로브를 사용한 FISH (형광 제자리 보합법) 분석에 의해 측정될 수 있다.

상술된 방법 (유전자 서열, 프로모터 메틸화, 및 mRNA 발현)은 또한 관심있는 다른 유전자 또는 단백질, 예를 들면, 종양에 의해 발현된 DNA-손상 종양유전자 또는 세포의 DNA 복구 경로에서의 결함의 상태 (예를 들면, 발현 또는 돌연변이)를 특성규명하는데 사용될 수 있다.

설명된 화합물, 조성물, 및 방법은 ATR 억제제에 대한 감도와 관련된 유전자 특징을 갖는 암을 앓는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 유전자 특징은 다음 중 하나 이상이다: HTERT 및/또는 ATRX mRNA 또는 단백질 발현의 부재 시 세포 변형에 의해 특성규명된 텔로미어의 대안적 연장 (ALT)을 갖는 세포, C-써클 또는 부분 이중 가닥 및 원형의 염색체외 텔로머 반복체 (ECTR)의 존재, 가변되는 길이의 텔로미어의 존재 및 ALT-관련된 전골수구 백혈병 (PML) 핵체 (APB)의 존재에 대한 양성 염색(positive staining).

세포에서 ALT 특징을 측정하는 여러 방법이 있다. 이러한 방법의 비제한적인 예는 다음의 것들을 포함한다: HTERT 및 ATRX 발현은 웨스턴 블롯, 면역조직화학 (IHC)에 의해 또는 mRNA 발현 (qRT-PCR) 검정에 의해 측정될 수 있고; C-써클의 존재는 PCR 검정에 의해 측정될 수 있고, 가변되는 길이의 텔로미어의 존재는 말단 제한 단편의 길이 분포를 사용하여 세포 집단에서 텔로미어 길이의 이종 범위를 측정하는 텔로미어 제한 단편 분석 (TRF)에 의해 측정될 수 있고; APB의 존재에 대한 염색은 텔로머 DNA 및 PML 단백질에 대한 프로브를 사용하는 공동-염색에 의한 IHC를 사용하여 달성될 수 있다.

약제 조성물

본 명세서에 설명된 방법에 사용된 화합물은, 생체 내 투여에 적합한 생물학적으로 적합한(compatible) 형태로 인간 대상체에게 투여하기 위한 약제 조성물로 바람직하게 제형화된다. 약제 조성물은 전형적으로 본 명세서에서 설명된 바와 같은 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 특정의 약제 조성물은 본 명세서에 설명된 하나 이상의 추가의 약제학적 활성제를 포함할 수 있다.

본 명세서에 설명된 화합물은 또한 유리 염기 형태로, 염, 쯔비터이온, 용매화합물 형태로, 또는 전구약물, 또는 이것의 약제 조성물로 사용될 수 있다. 모든 형태가 본 발명의 범주 내에 있다. 상기 화합물, 이것의 염, 쯔비터이온, 용매화합물, 전구약물, 또는 약제 조성물은 당업자에게 이해될 것이듯이, 선택된 투여 경로에 따라 다양한 형태로 환자에게 투여될 수 있다. 본 명세서에 설명된 방법에 사용된 화합물은 예를 들면, 경구, 비경구, 협측, 설하, 비내, 직장, 패치, 펌프 또는 경피 투여에 의해 투여될 수 있고, 약제 조성물은 그에 따라 제형화될 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 복막내, 피하, 근육내, 경상피, 비내, 폐내, 경막내, 직장, 및 국소 투여 방식을 포함한다. 비경구 투여는 선택된 시간 기간에 걸쳐 연속적인 주입에 의해 이루어질 수 있다.

인간에서의 사용을 위해, 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 의도된 투여 경로 및 표준의 약제 실무에 관해 선택된 약제용 담체와의 혼합물로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 약제 조성물은, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 사용될 수 있는 제조물로의 가공을 촉진시키는 보조제 및 부형제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다.

본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있는 약제 조성물을 포함한다. 본 발명의 약제 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분이 전형적으로 부형제와 혼합되고, 부형제에 의해 희석되거나, 예를 들면, 캡슐, 향낭(sachet), 종이, 또는 다른 용기 형태로 그와 같은 담체 내부에 담겨진다. 부형제가 희석제로 작용하는 경우에, 이것은 고체, 반고체, 또는 액체 물질 (예를 들면, 일반 식염수)일 수 있고, 이것은 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매체로 작용한다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 분말, 로젠지, 향낭, 카세제(cachet), 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 및 연질 및 경질 젤라틴 캡슐 형태일 수 있다. 당업계에 공지되어 있듯이, 희석제의 유형은 의도된 투여 경로에 따라 가변될 수 있다. 생성되는 조성물은 추가 제제, 예를 들면, 보존제를 포함할 수 있다.

부형제 또는 담체는 투여 방식 및 경로를 토대로 선택된다. 약제 제형에 사용하기에 적합한 약제용 담체 뿐만 아니라 약제용 필수품은, 이 분야에 잘 공지된 참고 문헌인 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)], 및 USP/NF (미국 약전 및 국립 처방집)에 기재되어 있다. 적합한 부형제의 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알긴산염, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 및 메틸 셀룰로스이다. 상기 제형은 추가로 윤활제, 예를 들면, 탤크, 스테아르산마그네슘, 및 광물유; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제, 예를 들면, 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 포함할 수 있다. 다른 예시적인 부형제는 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Exipients, 6th Edition, Rowe et al., Eds., Pharmaceutical Press (2009)]에 기재되어 있다.

이러한 약제 조성물은 통상적인 방식으로, 예를 들면, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 빻기(levigating), 유화, 캡슐화, 포착(entrapping) 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 당업계에 잘 공지된 제형의 제조 방법은 예를 들면, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005), and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York]에서 확인된다. 적절한 제형화는 선택된 투여 경로에 따른다. 그와 같은 조성물의 제형화 및 제조는 약제 제형의 당업자에게 잘 공지되어 있다. 제형을 제조함에 있어서, 활성 화합물은 다른 성분과의 조합 전에 적절한 입자 크기로 밀링(milling)될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성이면, 이것은 200 메시(mesh) 미만의 입자 크기로 밀링될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성이면, 입자 크기는 제형 내 실질적으로 균일한 분포, 예를 들면, 약 40 메시를 제공하도록 밀링에 의해 조정될 수 있다.

투여량

본 명세서에 설명된 방법에 사용된 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 또는 이것의 약제 조성물의 투여량은 다수의 인자, 예를 들면, 화합물의 약물동역학적 특성; 투여 방식; 수용자(recipient)의 나이, 건강, 및 무게; 증상의 특성 및 정도; 치료 빈도, 및 만일 있다면, 동시 치료의 유형; 및 치료할 동물에서 상기 화합물의 청소율(clearance rate)에 따라 가변될 수 있다. 당업자는 상기 인자를 토대로 적절한 투여량을 결정할 수 있다. 본 명세서에 설명된 방법에 사용된 화합물은 처음에는 임상 반응에 따라 필요에 따라 조정될 수 있는 적합한 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 일일 투여량은 치료 효과를 나타내기에 효과적인 최저 투여량인 그러한 화합물의 양일 것이다. 그와 같은 유효량은 일반적으로 상술된 인자에 따를 것이다.

본 발명의 화합물은 1회 투여량으로 또는 다회 투여량으로 환자에게 투여될 수 있다. 다회 투여량이 투여되는 경우에, 상기 투여량은 예를 들면, 1-24시간, 1-7일, 1-4주, 또는 1-12개월만큼 서로 분리될 수 있다. 상기 화합물은 스케쥴에 따라 투여될 수 있거나, 상기 화합물은 소정의 스케쥴 없이 투여될 수 있다. 활성 화합물은 예를 들면, 일 당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12회, 2일, 3일, 4일, 5일 또는 6일마다, 주 당 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7회, 월 당 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회, 년 당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12회로 투여될 수 있다. 임의의 특정한 대상체에 대하여, 특정한 투여 계획은 개인적 필요 및 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 개인의 전문적인 판단에 따라 시간 경과에 따라 조정되어야 함이 이해되어야 한다.

주치의가 적절한 양 및 투여 계획을 궁극적으로 결정한다 하더라도, 본 발명의 화합물의 유효량은 예를 들면, 0.05 mg 내지 3000 mg의, 임의의 본 명세서에 설명된 화합물의, 예를 들면, 총 일일 투여량일 수 있다. 대안적으로, 상기 투여량은 환자의 체중을 사용하여 계산될 수 있다. 그와 같은 투여량 범위는 예를 들면, 10-1000 mg (예를 들면, 50-800 mg)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 또는 1000 mg의 화합물이 투여된다.

본 발명의 방법에서, 다회 투여량의 본 발명의 화합물이 환자에게 투여되는 시간 기간은 가변될 수 있다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 투여량은 1-7일; 1-12주; 또는 1-3개월인 시간 기간에 걸쳐 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 예를 들면, 4-11개월 또는 1-30년인 시간 기간에 걸쳐 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 증상 개시 시에 환자에게 투여된다. 이러한 실시양태 중 임의의 것에서, 투여되는 화합물의 양은 투여의 시간 기간 동안 가변될 수 있다. 화합물이 매일 투여되면, 투여는 예를 들면, 일 당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12회로 일어날 수 있다.

제형

본 명세서에 설명된 방법 중 임의의 것을 사용하여 본 명세서에 설명된 병태 중 임의 것을 치료할 수 있는 것으로 확인된 화합물은, 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체, 또는 부형제와 함께 단위 투여형으로 환자 또는 동물에게 투여될 수 있다. 그와 같은 치료에 사용하기 위한 화학적 화합물은 의약 화학 분야의 당업자에게 공지된 임의의 표준 기술에 의해 생산되고 단리될 수 있다. 통상적인 약제 실무가, 확인된 화합물을 질병 또는 병태를 앓고 있는 환자에게 투여하기에 적합한 제형 또는 조성물을 제공하는데 사용될 수 있다. 투여는 환자가 징후를 나타내기 전에 시작될 수 있다.

본 발명에 사용된 화합물 (예를 들면, 본 발명의 화합물) 또는 이것의 약제 조성물의 예시적인 투여 경로는 경구, 설하, 협측, 경피, 피내, 근육내, 비경구, 정맥내, 동맥내, 두개내, 피하, 안와내, 심실내, 척추내, 복막내, 비내, 흡입, 및 국소 투여를 포함한다. 상기 화합물은 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 투여된다. 본 명세서에 설명된 질환을 치료하기 위해 제형화된 본 명세서에 설명된 화합물의 약제 제형이 또한 본 발명의 일부이다.

경구 투여를 위한 제형

본 발명에 의해 고찰된 약제 조성물은 경구 투여를 위해 제형화된 것들 ("경구 투여형")을 포함한다. 경구 투여형은, 비-독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물 중에 활성 성분(들)을 함유하는, 예를 들면, 정제, 캡슐, 액체 용액 또는 현탁액, 분말, 또는 액체 또는 고체 결정의 형태일 수 있다. 이러한 부형제는 예를 들면, 불활성 희석제 또는 충전제 (예를 들면, 수크로스, 소르비톨, 당, 만니톨, 미세결정성 셀룰로스, 감자 전분을 포함하는 전분, 탄산칼슘, 염화나트륨, 락토스, 인산칼슘, 황산칼슘, 또는 인산나트륨); 과립화제 및 붕해제 (예를 들면, 미세결정성 셀룰로스를 포함하는 셀룰로스 유도체, 감자 전분을 포함하는 전분, 크로스카멜로스 나트륨, 알긴산염 또는 알긴산); 결합제 (예를 들면, 수크로스, 글루코스, 소르비톨, 아카시아, 알긴산, 알긴산나트륨, 젤라틴, 전분, 전호화 전분, 미세결정성 셀룰로스, 규산마그네슘알루미늄, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리에틸렌 글리콜); 및 윤활제, 활택제, 및 유착방지제 (예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 스테아르산, 실리카, 수소첨가된 식물성 오일, 또는 탤크)일 수 있다. 다른 약제학적으로 허용되는 부형제는 착색제, 향미제, 가소제, 보습제, 완충제 등일 수 있다.

경구 투여용 제형은 또한 츄어블 정제로; 활성 성분이 불활성 고체 희석제 (예를 들면, 감자 전분, 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린)와 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로; 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매체, 예를 들면, 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다. 분말, 과립제, 및 펠릿(pellet)이 예를 들면, 혼합기, 유동층 장치 또는 분무 건조 장비를 사용하여 통상적인 방식으로 정제 및 캡슐로 위에 언급된 성분을 사용하여 제조될 수 있다.

경구 사용을 위한 제어 방출 조성물은, 활성 약물 물질의 용해 및/또는 확산을 제어함에 의해서 활성 약물을 방출하도록 구성될 수 있다. 제어 방출 및 시간 프로파일에 대한 목표 혈장 농도를 얻기 위해 다수의 전략 중 임의의 것이 추구될 수 있다. 한 예에서, 제어 방출은 예를 들면, 다양한 유형의 제어 방출 조성물 및 코팅을 포함하는 다양한 제형 파라미터 및 성분의 적절한 선택에 의해서 얻어진다. 예는 1회 또는 다회의 단위 정제 또는 캡슐 조성물, 오일 용액, 현탁액, 에멀젼, 미소캡슐, 미소구체, 나노입자, 패치, 및 리포좀을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 생분해가능한, pH, 및/또는 온도-민감한 폴리머 코팅을 포함한다.

용해 또는 확산-제어 방출은 화합물의 정제, 캡슐, 펠릿, 또는 과립화 제형의 적절한 코팅에 의해, 또는 상기 화합물을 적절한 매트릭스 내로 혼입시킴에 의해 성취될 수 있다. 제어 방출 코팅은 위에 언급된 코팅 물질 중 하나 이상 및/또는, 예를 들면, 셸락(shellac), 밀랍, 글리코왁스, 피마자 왁스, 카나우바 왁스, 스테아릴 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 에틸셀룰로스, 아크릴 수지, 디-폴리락트산, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌, 폴리메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 2-히드록시메타크릴레이트, 메타크릴레이트 히드로겔, 1,3 부틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 제어 방출 매트릭스 제형에서, 매트릭스 물질은 또한 예를 들면, 수화된 메틸셀룰로스, 카나우바 왁스 및 스테아릴 알콜, 카보폴 934, 실리콘, 글리세릴 트리스테아레이트, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 및/또는 할로겐화 플루오로탄소를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물 및 조성물이 경구 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체형은 수용액, 적합하게 향 첨가된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용 오일, 예를 들면, 목화씨 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일, 또는 땅콩 오일과의 향 첨가된 에멀젼 뿐만 아니라, 엘릭시르 및 유사한 약제용 비히클을 포함한다.

비경구 투여용 제형

본 발명의 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 설명된 화합물은, 본 명세서에 설명된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 비경구 (예를 들면, 정맥내 또는 근육내) 제형으로 투여될 수 있다. 상기 약제 제형은 또한 통상적인, 비-독성의 약제학적으로 허용되는 담체 및 보조제를 함유하는 투여형 또는 제형으로 비경구적으로 (정맥내, 근육내, 피하 등) 투여될 수 있다. 특히, 비경구 투여에 적합한 제형은 산화방지제, 완충제, 세균억제제, 및 상기 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성이게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성의 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성의 멸균 현탁액을 포함한다. 예를 들면, 그와 같은 조성물을 제조하기 위해서, 본 발명의 화합물은 비경구적으로 허용되는 액체 비히클에 용해되거나 현탁될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 적절한 양의 염산, 수산화나트륨 또는 적합한 완충제를 첨가하여 적합한 pH로 조정된 물, 1,3-부탄디올, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 수성 제형은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들면, 메틸, 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트를 함유할 수 있다. 비경구 제형에 관한 추가 정보는 예를 들면, 본 명세서에 참고로 편입된 미국 약전-국립 처방집 (USP-NF)에서 확인될 수 있다.

비경구 제형은, 비경구 투여에 적합한 것으로 USP-NF에 의해 확인된 5개의 일반적인 유형의 제조물 중 임의의 것일 수 있다:

(1) "약물 주사제": 약물 물질 (예를 들면, 본 발명의 화합물), 또는 이것의 용액인 액체 제조물;

(2) "주사용 약물": 약물 주사제로서의 비경구 투여에 적절한 멸균 비히클과 조합될, 건조 고형물로서의 약물 물질 (예를 들면, 본 발명의 화합물);

(3) "약물 주사가능한 에멀젼": 적합한 에멀젼 매체 중에 용해되거나 분산되는 약물 물질 (예를 들면, 본 발명의 화합물)의 액체 제조물;

(4) "약물 주사가능한 현탁액": 적합한 액체 매체 중에 현탁된 약물 물질 (예를 들면, 본 발명의 화합물)의 액체 제조물; 및

(5) "주사가능한 현탁액에 대한 약물": 약물 주사가능한 현탁액으로서의 비경구 투여에 적절한 멸균 비히클과 조합될, 건조 고형물로서의 약물 물질 (예를 들면, 본 발명의 화합물).

예시적인 비경구 투여용 제형은, 계면활성제, 예를 들면, 히드록시프로필셀룰로스와 적절하게 혼합된 물에서 제조된 화합물의 용액을 포함한다. 분산물은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, DMSO, 및 알콜과 또는 알콜없는 이것들과의 혼합물 중에서, 그리고 오일 중에서 제조될 수 있다. 일반적인 저장 및 사용 조건 하에서, 이러한 제조물은 미생물 성장을 방지하는 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 제형의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차 및 성분은 예를 들면, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)] 및 미국 약전: 2013년에 발행된 국립 처방집 (USP 36 NF31)에 기재되어 있다.

비경구 투여용 제형은 예를 들면, 부형제, 멸균수, 또는 식염수, 폴리알킬렌 글리콜, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 유래 오일, 또는 수소첨가된 나프탈렌을 함유할 수 있다. 생체적합한, 생분해가능한 락티드 폴리머, 락티드/글리콜리드 코폴리머, 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머가 상기 화합물의 방출을 제어하는데 사용될 수 있다. 화합물에 대한 다른 잠재적으로 유용한 비경구 전달 시스템은 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머 입자, 삼투압 펌프, 이식가능한 주입 시스템, 및 리포솜을 포함한다. 흡입용 제형은 부형제, 예를 들면, 락토스를 함유할 수 있거나, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 글리콜레이트 및 데옥시콜레이트를 함유하는 수용액일 수 있거나, 비점제(nasal drop) 형태의, 또는 젤로서의 투여를 위한 오일 용액일 수 있다.

비경구 제형은 화합물의 즉각 방출을 위해 또는 지속/연장 방출을 위해 제형화될 수 있다. 화합물의 비경구 방출을 위한 예시적인 제형은 수용액, 재구성용 분말, 공용매 용액, 오일/물 에멀젼, 현탁액, 유성(oil-based) 용액, 리포솜, 미소구체, 및 폴리머 젤을 포함한다.

병용(combination)

본 발명의 화합물은 하나 이상의 추가 제제, 예를 들면:

(a) 세포독성제;

(b) 항대사산물;

(c) 알킬화제;

(d) 안트라사이클린;

(e) 항생제;

(f) 유사분열억제제;

(g) 호르몬 요법;

(h) 신호 변환 억제제;

(i) 유전자 발현 조절제;

(j) 세포자멸사 유도제;

(k) 혈관생성 억제제;

(l) 면역요법제;

(m) DNA 손상 복구 억제제;

또는

이것들의 조합과 함께 대상체에게 투여될 수 있다.

상기 세포독성제는 예를 들면, 액티노마이신-D, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 알트레타민, 아미포스틴, 암포테리신, 암사크린, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 아자티오프린, 바실러스 칼메트-게랭 (BCG), 벤다무스틴, 벡사로텐, 베바쿠지맙, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 카페시타빈, 카보플라틴, 카필조밉, 카무스틴, 세툭시맙, 시스플라틴, 클로람부실, 클라드리빈, 클로파라빈, 콜히친, 크리산타스파제, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린, 시타라빈, 사이토칼라신 B, 다카바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다사티닙, 다우노루비신, 1-데히드로테스토스테론, 네니류킨, 덱사메타손, 덱스라조산, 디히드록시 안트라신 디온, 디설피람, 도세탁셀, 독소루비신, 에메틴, 에피루비신, 에를로티닙, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에포에틴 알파, 에스트라무스틴, 브롬화에티듐, 에토포시드, 에베롤리무스, 필그라스팀, 피나서네이트, 플록스우리딘, 플루다라빈, 플루오우라실 (5-FU), 풀베스트란트, 간시클로비르, 젤다나마이신, 젬시타빈, 글루코코르티코이드, 그라미시딘 D, 히스트렐린 아세테이트, 히드록시 우레아, 이브리투모맙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이리노테칸, 인터페론, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 익사베필론, 락테이트 데히드로게나제 A (LDH-A), 레날리도미드, 레트로졸, 류코보린, 레바미솔, 리도카인, 로무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 6-머캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메토프린, 메트로니다졸, 미트라마이신, 미토마이신-C, 미톡산트론, 난드롤론, 넬라라빈, 닐로티닙, 노페투모맙, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, 파크리탁셀, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 팔리페르민, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 이나트륨, 플리카마이신, 포피머 나트륨, 프로카인, 프로카바진, 프로프라놀롤, 퓨로마이신, 퀴나크린, 라디시콜, 방사성 동위원소, 랄티트렉세드, 라파마이신, 라스부리카제, 살리노스포르아미드 A, 사그래모스팀, 수니티닙, 테모졸로미드, 테니포시드, 테트라카인, 6-티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 트라스투주맙, 트레오술판, 트레티노인, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 졸레드로네이트, 또는 이것들의 조합일 수 있다.

상기 항대사산물은 예를 들면, 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 5-플루오로우라실 데카바진, 클라드리빈, 페메트렉세드, 젬시타빈, 카페시타빈, 히드록시우레아, 메르캅토퓨린, 플루다라빈, 프랄라트렉세이트, 클로파라빈, 시타라빈, 데시타빈, 플록스우리딘, 넬라라빈, 트리메트렉세이트, 티오구아닌, 펜토스타틴, 또는 이것들의 조합일 수 있다.

상기 알킬화제는 예를 들면, 메클로레타민, 티오테파, 클로람부실, 멜팔란, 카무스틴 (BSNU), 로무스틴 (CCNU), 사이클로토스파미드, 부설판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C, 시스-디클로로디아민 플래티늄 (II) (DDP) 시스플라틴, 알트레타민, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 헥사메틸멜라민, 알트레타민, 프로카바진, 다카바진, 테모졸로미드, 스트렙토조신, 카보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 우라무스틴, 벤다무스틴, 트라벡테딘, 세무스틴, 또는 이것들의 조합일 수 있다.

상기 안트라사이클린은 예를 들면, 다우노루비신, 독소루비신, 아클라루비신, 알독소루비신, 암루비신, 안나마이신, 카루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 발루비신, 또는 이것들의 조합일 수 있다.

상기 항생제는 예를 들면, 닥티노마이신, 블레오마이신, 미트라마이신, 안트라마이신 (AMC), 암피실린, 바캄피실린, 카베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 나프실린, 옥사실린, 피페라실린, 피밤피실린, 피브메실리남, 티카실린, 아즈트레오남, 이미페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 메로페넴, 세팔로스포린, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 록시트로마이신, 텔리트로마이신, 린코마이신, 프리스티나마이신, 퀴누프리스틴, 아미카신, 젠타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 파로모마이신, 토브라마이신, 스트렙토마이신, 설파메티졸, 설파메톡사졸, 설피속사졸, 데메클로사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 페니실린, 아목시실린, 세팔렉신, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 아지트로마이신, 시프로플록사신, 레보플록사신, 오플록사신, 독시사이클린, 클린다마이신, 메트로니다졸, 티게사이클린, 클로람페니콜, 메트로니다졸, 티니다졸, 니트로푸란토인, 반코마이신, 테이코플라닌, 텔라반신, 리네졸리드, 사이클로세린, 리파마이신, 폴리믹신 B,, 바시트라신, 비오마이신, 카프레오마이신, 퀴놀론, 다우 노루비신, 독소루비신, 4'-데옥시독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 플리카마이신, 미토마이신-c, 미톡산트론, 또는 이것들의 조합일 수 있다.

상기 유사분열억제제는 예를 들면, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 도세탁셀, 에스트라무스틴, 익사베필론, 파클리탁셀, 메이탄시노이드, 돌라스타틴, 크립토피신, 또는 이것들의 조합일 수 있다.

상기 신호전달 변환 억제제는 예를 들면, 이마티닙, 트라스투주맙, 에를로티닙, 소라페닙, 수니티닙, 템시롤리무스, 베무라페닙, 라파티닙, 보테조밉, 세툭시맙 파니투무맙, 마투주맙, 제피티닙, STI 571, 라파마이신, 플라보피리돌, 이마티닙 메실레이트, 바탈라닙, 세막시닙, 모테사닙, 악시티닙, 아파티닙, 보서티닙, 크리조티닙, 카보잔티닙, 다사티닙, 엔트렉티닙, 파조파닙, 라파티닙, 반데타닙, 또는 이것들의 조합일 수 있다.

상기 유전자 발현 조절제는 예를 들면, siRNA, shRNA, 안티센스(antisense) 올리고뉴클레오티드, HDAC 억제제, 또는 이것들의 조합일 수 있다. 상기 HDAC 억제제는 예를 들면, 트리코스타틴 A, 트라폭신 B, 발프로산, 보리노스타트, 벨리노스타트, LAQ824, 파노비노스타트, 엔티노스타트, 타세디날린, 모세티온스타트, 기비노스타트, 레스미노스타트, 아벡시노스타트, 키시노스타트, 로실리노스타트, 프락티노스타트, CHR-3996, 부티르산, 페닐부티르산, 4SC202, 로미뎁신, 서티놀, 캄비놀, EX-527, 니코틴아미드, 또는 이것들의 조합일 수 있다. 상기 안티센스 올리고뉴클레오티드는 예를 들면, 커스터센, 아파토센, AZD9150, 트라바더센, EZN-2968, LErafAON-ETU, 또는 이것들의 조합일 수 있다. 상기 siRNA는 예를 들면, ALN-VSP, CALAA-01, Atu-027, SPC2996, 또는 이것들의 조합일 수 있다.

상기 호르몬 요법은 예를 들면, 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LHRH) 길항제일 수 있다. 호르몬 요법은 예를 들면, 퍼마곤, 류프롤린, 고세렐린, 부세렐린, 플루타미드, 비칼루타미드, 케토코나졸, 아미노글루테티미드, 프레드니손, 히드록실-프로게스테론 카프로에이트, 메드록시-프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 디에틸스틸-베스트롤, 에티닐 에스트라디올, 타목시펜, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 랄록시펜, 드롤록시펜, 아이오독시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 토레미핀 시트레이트, 메게스트롤 아세테이트, 엑세메스탄, 파드로졸, 보로졸, 레트로졸, 아나스트로졸, 닐루트아미드, 트리프테렐린, 히스테렐린, 아르비라테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 디에틸스틸베스트롤, 프레마린, 플루옥시메스테론, 트레티노인, 펜레티니드, 트록사시타빈 또는 이것들의 조합일 수 있다.

상기 세포자멸사 유도제는 예를 들면, 재조합 인간 TNF-관련 세포자멸사-유도 리간드 (TRAIL), 캄프토테신, 보르테조밉, 에토포시드, 타목시펜, 또는 이것들의 조합일 수 있다.

상기 혈관형성 억제제는 예를 들면, 소라페닙, 서니티닙, 파조파닙, 에베롤리무스 또는 이것들의 조합일 수 있다.

상기 면역요법제는 예를 들면, 단클론 항체, 암 백신 (예를 들면, 수지상 세포 (DC) 백신), 암용해 바이러스, 사이토킨, 입양 T 세포 요법, 바실러스 칼메트-게랭 (BCG), GM-CSF, 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, 이미퀴모드, 또는 이것들의 조합일 수 있다. 상기 단클론 항체는 예를 들면, 항-CTLA4, 항-PD1, 항-PD-L1, 항-LAG3, 항-KIR, 또는 이것들의 조합일 수 있다. 단클론 항체는 예를 들면, 알렘투주맙, 트라스투주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 브렌툭시맙 베도틴, 트라스투주맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 블리나투모맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 페르투주맙, 파니투무맙, 라무시루맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 페르투주맙, 토시투모맙, 젬투주맙 오조감마이신, 토시투모맙, 또는 이것들의 조합일 수 있다. 상기 암 백신은 예를 들면, Sipuleucel-T, BioVaxID, NeuVax, DCVax, SuVaxM, CIMAvax®, Provenge,®, hsp110 샤페론 복합체 백신, CDX-1401, MIS416, CDX-110, GVAX Pancreas, HyperAcute™ Pancreas, GTOP-99 (MyVax^®), 또는 Imprime PGG®일 수 있다. 상기 암용해 바이러스는 예를 들면, 탈리모겐 라헤르파레프벡(talimogene laherparepvec)일 수 있다. 상기 사이토킨은 예를 들면, IL-2, IFNα, 또는 이것들의 조합일 수 있다. 상기 입양 T 세포 요법은 예를 들면, 티사겐렉류셀, 악시카브타겐 실로류셀, 또는 이것들의 조합일 수 있다.

상기 DNA 손상 복구 억제제는 예를 들면, PARP 억제제, 세포 검문지점 키나제 억제제, 또는 이것들의 조합일 수 있다. 상기 PARP 억제제는 예를 들면, 올라파립, 루카파립, 벨리파립 (ABT-888), 니라파립 (ZL-2306), 이니파립 (BSI-201), 탈라조파립 (BMN 673), 2X-121, CEP-9722, KU-0059436 (AZD2281), PF-01367338 또는 이것들의 조합일 수 있다. 상기 세포 검문지점 키나제 억제제는 예를 들면, MK-1775 또는 AZD1775, AZD7762, LY2606368, PF-0477736, AZD0156, GDC-0575, ARRY-575, CCT245737, PNT-737 또는 이것들의 조합일 수 있다.

실시예

다음의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이다. 이것들은 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하려는 것이 아니다.

실시예 1. 화합물의 제조

화합물 1

단계 1. DMA (140 mL) 중의 4-클로로-7-아자인돌 (25 g)의 현탁액을 진공/N₂ 기체 (3 순환)로 퍼지하였다. 그 후, 아연 분말 (1.07 g), 시안화아연 (11.26 g), dppf (2.72 g) 및 Pd₂(dba)₃ (2.39 g)을 첨가하였다. 혼합물을 진공/N₂ 기체 (3 순환)로 다시 퍼지시키고 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 100℃로 냉각시키고, 물 (428 mL)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 미정제 생성물을 여과하고, 물 (2 x 95 mL)로 세척한 다음, 3N HCl (150 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하였다. pH 12에 도달할 때까지 여과물에 50% 수성 NaOH를 첨가하였다. 여과 및 건조하여, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카보니트릴 (11.6 g)을 황갈색 고형물로 수득하였다.

단계 2. 물 (100 mL) 및 EtOH (100 mL) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카보니트릴 (10.4 g) 및 NaOH (29 g)의 혼합물을 18시간 동안 환류로 가열하였다. 실온으로 냉각되자 마자, 혼합물을 pH ~2가 되도록 진한 HCl으로 처리하였다. 고형물을 여과에 의해 수거하고, 고 진공 하에서 건조시켜, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복실산 (11.8 g)을 황갈색 고형물로 수득하였다.

단계 3. 0℃에서의 EtOH (120 mL)에 티오닐 클로라이드 (12.4 mL)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복실산 (12.0 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 8시간 동안 환류로 가열하였다. 실온으로 냉각되자 마자, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이렇게 얻은 잔여물을 물 (150 mL)에 현탁시키고, 수성 포화 K₂CO₃을 사용하여 pH를 pH 9로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜서, 에틸 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복실레이트 (10.5 g)를 황갈색 고형물로 수득하였다.

단계 4. 0℃에서의 EtOAc (95 mL) 중의 에틸 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복실레이트 (9.5 g)의 혼합물에 mCPBA (15.5 g)를 부분적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 세척하고, 잔여물을 고 진공 하에서 건조시켜서, 4-(에톡시카보닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥사이드 (8.8 g)를 연황색 고형물로 수득하였다.

단계 5. DMF (250 mL) 중의 4-(에톡시카보닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥사이드 (25.5 g)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (11.5 mL)를 적가하였다. 그 후, 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 추가의 메탄설포닐 클로라이드 (11.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 다시 가열하였다. 0℃로 냉각되자 마자, 반응 혼합물을 세게 교반시키면서 얼음물 (480 mL)에 부었다. 그 후, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과하고, 물 (3 x 200 mL)로 세척하였다. 잔여물을 고 진공 하에서 건조시켜서, 에틸 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복실레이트 (25.0 g)를 베이지색 고형물로 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.

단계 6. 0℃에서의 DMF (250 mL) 중의 에틸 6-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복실레이트 (25 g)의 용액에 45분에 걸쳐 NaH (6.68 g)를 첨가한 다음, 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. SEM-Cl (23.6 mL)을 20분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 물 (300 mL)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출한 다음, 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔 위에서의 플래쉬 크로마토그래피 (15-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 에틸 6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복실레이트 (32.4 g)를 주황색 오일로 수득하였다.

단계 7. 톨루엔 (150 mL) 중의 에틸 6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복실레이트 (32.3 g)의 용액에 (R)-3-메틸몰폴린 (12.4 mL), BINAP (3.4 g,) 및 탄산세슘 (89 g)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고 (3 순환의 진공/아르곤), 아세트산팔라듐 (1.0 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 탈기시킨 다음, 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 실온으로 냉각되자 마자, 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 희석시키고, 규조토 패드를 통해 여과하고, EtOAc (2 x 250 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에서 농축 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 에틸 (R)-6-(3-메틸몰폴리노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복실레이트 (26 g)를 황색 오일로 수득하였다.

단계 8. THF (80 mL) 중의 에틸 (R)-6-(3-메틸몰폴리노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복실레이트 (4.9 g)의 용액에 MeOH (0.048 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃로 가열한 다음, THF (9 mL) 중의 2M LiBH₄의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각되자 마자, 아세톤 (2 mL)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 1:1의 수성 포화 NH₄Cl/물 (100 mL)로 희석시키고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, (R)-(6-(3-메틸몰폴리노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-4-일)메탄올 (3.9 g)을 황색 검으로 수득하였다.

단계 9. 0℃에서의 디클로로메탄 (70 mL) 중의 (R)-(6-(3-메틸몰폴리노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄올 (7.5 g)의 용액에 트리에틸아민 (2.8 mL)에 이어 메탄설포닐 클로라이드 (1.55 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반시킨 다음, 디클로로메탄 (100 mL) 및 물 (100 mL)로 희석시켰다. 층이 분할되었고, 수성 층을 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜서, (R)-(6-(3-메틸몰폴리노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트 (9 g)를 황색 검으로 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.

단계 10. 디옥산 (80 mL) 중의 (R)-(6-(3-메틸몰폴리노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트 (9 g)의 용액에 LiI (5.3 g)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 2.5시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각되자 마자, 혼합물을 EtOAc (100 mL) 및 물 (100 mL)로 희석시켰다. 층이 분할되었고, 수성 층을 EtOAc (80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 2M 아황산수소나트륨 (80 mL), 물 (80 mL), 염수 (80 mL)로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 (R)-4-(4-(아이오도메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-3-메틸몰폴린 (9.6 g)을 짙은(dark) 오일로 수득하였고, 이것을 추가 정제없이 후속 단계에 그대로 사용하였다.

단계 11. DMF (80 mL) 중의 (R)-4-(4-(아이오도메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-3-메틸몰폴린 (9.6 g)의 용액에 메탄설핀산나트륨 (2.4 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 EtOAc (100 mL) 및 물 (100 mL)이었고, 층이 분할되었으며, 수성 층을 EtOAc (80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 티오황산나트륨 (80 mL), 물 (80 mL) 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-90% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, (R)-3-메틸-4-(4-((메틸설포닐)메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)몰폴린 (7.5 g)을 회녹색 검으로 수득하였다.

단계 12. 톨루엔 (80 mL) 중의 (R)-3-메틸-4-(4-((메틸설포닐)메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)몰폴린 (7.5 g)의 용액에 TBAB (1 g) 및 50% NaOH (36 mL)에 이어 1,2-디브로모에탄 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 65℃로 가열하였다. 그 후, 혼합물을 65℃에서 교반시키면서 추가의 1,2-디브로모에탄 (16 mL)을 18시간에 걸쳐 주사기 펌프로 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 18시간 동안 65℃에서 에이징시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc (200 mL) 및 물 (150 mL)로 희석시키고, 층이 분할되었고, 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, (R)-3-메틸-4-(4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)몰폴린 (5.4 g)을 황색 포말(foam)로 수득하였다.

단계 13. 0℃에서의 디클로로메탄 (50 mL) 중의 (R)-3-메틸-4-(4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)몰폴린 (5.4 g)의 용액에 TFA (18 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18시간 동안 교반시켰다. 톨루엔 (40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔여물을 디옥산 (40 mL)으로 희석시키고, 3N NaOH를 첨가하여 혼합물의 pH를 pH 10으로 조정하였다. 그 후, 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc (150 mL) 및 물 (150 mL)로 희석시켰다. 층이 분할되었고, 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (30-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, (R)-3-메틸-4-(4-(1- (메틸설포닐)사이클로프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)몰폴린 (1.65 g)을 연황색 포말로 수득하였다.

단계 14. 0℃에서의 DMF (25 mL) 중의 3-아이오도-1H-피라졸 (2.5 g)의 용액에 탄산세슘 (9.43 g)을 첨가하였다. SEM-Cl (2.8 mL)를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 물 (60 mL)을 천천히 첨가하고, 혼합물이 Et₂O (60 mL)를 사용하여 분할되었다. 수성 층을 Et₂O (30 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (3 x 50 mL), 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 3-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (3.3 g)을 무색 액체로 수득하였다. 1H-NMR은 1:1 비의 2개의 위치이성질체를 나타냈다.

단계 15. 마이크로파 용기 내 (R)-3-메틸-4-(4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)몰폴린 (100 mg), 3-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (145 mg), 탄산세슘 (244 mg) 및 L-프롤린 (21 mg)에 NMP (1 mL)에 이어 CuBr (20 mg)을 첨가하였다. 상기 용기를 마개 막고, 탈기시킨 (3 순환 진공/아르곤) 다음, 4시간 동안 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각되자 마자, 반응 혼합물을 20 mL의 NH₄Cl:H₂O:NH₄OH (4:3:1) 및 EtOAc (15 mL)로 켄칭시키고, 규조토를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, (R)-3-메틸-4-(4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)몰폴린 (25 mg)을 위치이성질체의 혼합물로 수득하였다.

단계 16. 디클로로메탄 (1 mL) 중의 (R)-3-메틸-4-(4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)몰폴린 (25 mg)의 용액에 TFA (0.2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 톨루엔 (10 mL)을 첨가하고, 휘발성물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 디옥산 (3 mL) 및 수성의 포화 NaHCO₃ (3 mL)에 용해시키고, 혼합물을 18시간 동안 65℃로 그 후, 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각되자 마자, 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. 잔여물을 CH₃CN (1 mL) 및 물 (1 mL)에 현탁시키고 동결건조시켜서, (R)-3-메틸-4-(4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-1-(1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)몰폴린 (15 mg)을 연황색 포말로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.66 (d; J = 3.74 Hz; 1 H); 7.62 (d; J = 2.36 Hz; 1 H); 6.98 (s; 1 H); 6.78 (s; 1 H); 6.59 (d; J = 3.76 Hz; 1 H); 4.32-4.37 (m; 1 H); 4.05-4.09 (m; 1 H); 3.87-3.91 (m; 1 H); 3.83-3.84 (m; 2 H); 3.64-3.71 (m; 1 H); 3.28-3.35 (m; 1 H); 2.83 (s; 3 H); 1.93-1.96 (m; 2 H); 1.39-1.42 (m; 2 H); 1.29 (d; J = 6.71 Hz; 3 H). MS: [M+1]: 402.2.

중간체 A

단계 1. THF (75 mL) 중의 아크릴로니트릴 (12.4 mL)의 냉 (0℃) 용액에 30분에 걸쳐 히드라진 일수화물 (8.7 mL)을 적가하여 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 생성되는 혼합물을 얼음 욕(bath)에서 30분 동안 교반시킨 다음, 3시간 동안 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 얼음 욕에서 다시 냉각시키고, 2,4-디메톡시벤즈알데히드 (31 g)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 얼음 욕에서 25분 동안 교반시키고, 1시간 동안 실온으로 가온시킨 다음, 진공에서 농축시키고, 교반시키면서 밤새 고 진공 하에 두어 물을 제거하였다.

생성되는 잔여물을 n-BuOH (70 mL)에 용해시키고 NaOMe (20.4 g)로 처리하여 어두운 색채 및 발열을 얻었다. 혼합물을 1시간 동안 환류로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 염수에 부었다. EtOAc를 첨가하고, 유기 층이 분할되었고, 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 규조토 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 물질을 고 진공 하에 두어 잔여 n-BuOH를 제거하였다. 절차를 동일한 규모에서 반복하고, 합한 물질을 1:1 EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카 겔 상에서 정제하여, 35 g의 1-(2,4-디메톡시벤질)-1H-피라졸-5-아민을 얻었다.

단계 2. AcOH (140 mL) 중의 1-(2,4-디메톡시벤질)-1H-피라졸-5-아민 (14 g)의 용액에 디에틸 옥살아세테이트 나트륨 염 (16.1 g)을 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 오일 욕에 놓고, 2시간 동안 환류로 가열하였다. 반응을 얼음 욕에서 냉각시킨 다음, 신속하게 교반시키면서 적하 깔대기를 통해 440 mL의 냉수에 천천히 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 2시간 동안 교반시키고, 여과하고, 물로 헹구고, 밤새 공기 건조시켜서, 19.2 g의 에틸 1-(2,4-디메톡시벤질)-6-히드록시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카복실레이트를 황색 고형물로 수득하였다.

단계 3. 0℃에서의 아세토니트릴 (100 mL) 중의 에틸 1-(2,4-디메톡시벤질)-6-히드록시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카복실레이트 (11.0 g)의 현탁액에 피리딘 (1.8 mL)을 첨가한 후에, 내부 온도가 5℃ 미만으로 유지되게 하는 속도에서 트리플산 무수물 (3.8 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 물 (100 mL)로 켄칭시키고, 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켜서, 10 g의 에틸 1-(2,4-디메톡시벤질)-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카복실레이트를 황색 고형물로 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.

단계 4. 0℃에서의 DMF (100 mL) 중의 미정제 에틸 1-(2,4-디메톡시벤질)-6-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카복실레이트 (10 g)의 용액에 (R)-3-메틸몰폴린 (6.8 g) 및 피리딘 (2.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반시킨 다음, 물 (100 mL) 및 EtOAc (120 mL)로 희석시켰다. 층이 분할되었고, 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축 건조시켰다. 잔여물을 10-100% EtOAc/헥산으로 용리시키는 ISCO CombiFlash (120 g 컬럼)에 의해 정제하여, 5.8 g의 에틸 (R)-6-(3-메틸몰폴리노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카복실레이트 (중간체 A)를 황색 검으로 수득하였다. LCMS (+ESI): m/z = 441.1 [M+H]+.

화합물 2

단계 1. -78℃에서의 THF (4 mL) 중의 중간체 A (400 mg)의 용액에 MeMgBr (3M/Et₂O, 1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 차가운 수성의 포화 NH₄Cl로 켄칭시키고, EtOAc (2 X 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔여물을 10-100% EtOAc/헥산으로 용리시키는 ISCO CombiFlash (40 g 컬럼)에 의해 정제하여, 380 mg의 (R)-2-(1-(2,4-디메톡시벤질)-6-(3-메틸몰폴리노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)프로판-2-올을 황색 오일로 수득하였다.

단계 2. 실온에서의 디클로로메탄 (4 mL) 중의 (R)-2-(1-(2,4-디메톡시벤질)-6-(3-메틸몰폴리노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)프로판-2-올 (380 mg)의 용액에 TFA (1.36 mL)를 첨가하고, 상기 용액을 18시간 동안 교반시켰다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 EtOAc (30 mL)에 현탁시키고, 포화된 수성의 NaHCO₃로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켜서, 160 mg의 (R)-2-(6-(3-메틸몰폴리노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)프로판-2-올을 수득하였다.

단계 3. 마이크로파 관에 (R)-2-(6-(3-메틸몰폴리노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)프로판-2-올 (160 mg), SEM-보호된 3-아이오도피라졸 (376 mg), Cs₂CO₃ (475 mg), L-프롤린 (13 mg), CuBr (13 mg) 및 NMP (3 mL)을 채웠다. 그 후, 상기 용기를 마개 덮고, 탈기시키고 (3 순환 진공/아르곤), 18시간 동안 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각되자 마자, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석시킨 다음, 10-100% EtOAc/헥산으로 용리시키는 ISCO CombiFlash (24 g 컬럼)에 의해 정제하여, 100 mg의 (R)-2-(6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)프로판-2-올을 황색 검으로 수득하였다. 1H-NMR 및 LCMS는 SEM N-보호된 피라졸의 2개의 위치이성질체를 나타냈다.

단계 4. 실온에서의 디클로로메탄 (1 mL) 중의 (R)-2-(6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)프로판-2-올 (100 mg)의 용액에 TFA (0.211 mL)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. 톨루엔 (10 mL)을 첨가하고, 휘발성물질을 감압 하에서 제거하였다. 플라스크를 고 진공 하에 두어서 잔여 TFA를 제거하였다. 잔여물을 디옥산 (3 mL)으로 희석시키고 1N NaOH (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석시켰다. 층이 분할되었고, 수성 층을 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔여물을, 40-100% EtOAc/헥산으로 용리시키는 ISCO CombiFlash (12 g 컬럼)에 의해 정제하도록 실리카 겔에 흡착시켰다. 원하는 생성물 분획을 합하고, 농축 건조시켰다. 잔여물을 동결건조를 위해 CH₃CN (1 mL) 및 물 (1 mL)로 희석시켜서, 22 mg의 원하는 생성물인 (R)-2-(6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)프로판-2-올을 무색 포말로 수득하였다. 254 nm에서의 HPLC에 의한 순도: 93.0%, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.12 (s; 1 H); 7.63 (d; J = 2.10 Hz; 1 H); 6.83 (s; 1 H); 6.72 (s; 1 H); 4.45-4.49 (m; 1 H); 4.02-4.09 (m; 2 H); 3.77-3.86 (m; 3 H); 3.66 (td; J = 11.90; 3.16 Hz; 1 H); 3.39 (td; J = 12.73; 3.87 Hz; 1 H); 1.73 (s; 6 H); 1.35 (d; J = 6.74 Hz; 3 H).

화합물 3

단계 1. THF (35 mL) 중의 중간체 A (3.4 g)의 용액에 MeOH (0.062 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃로 가열한 다음, 1시간에 걸쳐 THF (5.8 mL) 중의 2M LiBH₄의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 65℃에서 교반시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 아세톤 (1 mL)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 1:1의 수성 포화 NH₄Cl/물 (80 mL) 및 EtOAc (80 mL)로 희석시켰다. 층이 분할되었고, 수성 층을 EtOAc (40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔여물을, 30-100% EtOAc/헥산으로 용리시키는 ISCO CombiFlash (80 g 컬럼)에 의해 정제하여, (R)-(1-(2,4-디메톡시벤질)-6-(3-메틸몰폴리노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)메탄올 및 (R)-(1-(2,4-디메톡시벤질)-6-(3-메틸몰폴리노)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)메탄올을 무색 포말 (위치이성질체의 분리가능한 혼합물)로 수득하였다.

단계 2. 0℃에서의 디클로로메탄 (7 mL) 중의 (R)-(1-(2,4-디메톡시벤질)-6-(3-메틸몰폴리노)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)메탄올 (600 mg)의 용액에 트리에틸아민 (0.141 mL)에 이어 메탄설포닐 클로라이드 (0.254 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반시킨 다음, 디클로로메탄 (40 mL) 및 물 (40 mL)로 희석시켰다. 층이 분할되었고, 수성 층을 디클로로메탄 (30 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜서, 700 mg의 (R)-(1-(2,4-디메톡시벤질)-6-(3-메틸몰폴리노)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트를 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.

단계 3. 디옥산 (7 mL) 중의 (R)-(1-(2,4-디메톡시벤질)-6-(3-메틸몰폴리노)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트 (700 mg)의 용액에 LiI (393 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 2.5시간 동안 50℃로 가열하였다. 실온으로 냉각되자 마자, 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석시켰다. 층이 분할되었고, 수성 층을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 2M 설핀산수소나트륨 (50 mL), 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 다음, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켜서, 760 mg의 (R)-4-(2-(2,4-디메톡시벤질)-4-(아이오도메틸)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-3-메틸몰폴린을 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다.

단계 4. DMF (8 mL) 중의 (R)-4-(2-(2,4-디메톡시벤질)-4-(아이오도메틸)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-3-메틸몰폴린 (790 mg)의 용액에 메탄설핀산나트륨(190 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, EtOAc (40 mL) 및 물 (40 mL)로 희석시켰다. 층이 분할되었고, 수성 층을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 티오황산나트륨 (50 mL), 물 (50 mL) 및 염수로 세척한 다음, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔여물을, 30-100% EtOAc/헥산으로 용리시키는 Isco CombiFlash (40 g 컬럼)에 의해 정제하도록 실리카 겔 위에 흡착시켜서, 640 mg의 (R)-4-(2-(2,4-디메톡시벤질)-4-((메틸설포닐)메틸)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-3-메틸몰폴린을 무색 포말로 수득하였다.

단계 5.: 톨루엔 (3 mL) 중의 (R)-4-(1-(2,4-디메톡시벤질)-4-((메틸설포닐)메틸)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-3-메틸몰폴린 (640 mg)의 용액에 TBAB (45 mg) 및 1,2-디브로모에탄 (0.156 mL)에 이어 50% NaOH (2.9 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 추가의 1,2-디브로모에탄 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 다시 가열하였다. 실온으로 냉각되자 마자, 혼합물을 EtOAc (30 mL) 및 물 (25 mL)로 희석시키고, 층이 분할되었고, 수성 층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔여물을, 30-100% EtOAc/헥산으로 용리시키는 ISCO CombiFlash (24 g 컬럼)에 의해 정제하도록 실리카 겔로 흡착시켜서, 510 mg의 (R)-4-(1-(2,4-디메톡시벤질)-4-(1-메틸설포닐)사이클로프로필)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-3-메틸몰폴린을 연황색 포말로 수득하였다.

단계 6. (R)-3-메틸-4-(4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)몰폴린: 0℃에서의 디클로로메탄 (5 mL) 중의 (R)-4-(1-(2,4-디메톡시벤질)-4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-3-메틸몰폴린 (510 mg)의 용액에 TFA (1.6 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 5시간 동안 교반시켰다. 톨루엔 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 휘발성물질을 진공에서 제거한 다음, 톨루엔 (10 mL)과 함께 증발시켰다. 세게 교반시키면서 잔여물을 EtOAc (50 mL) 및 수성의 포화 NaHCO₃ (40 mL)에 용해시켰다. 층이 분할되었고, 수성 층을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축 건조시켜서, 350 mg의 (R)-3-메틸-4-(4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)몰폴린을 연황색 포말로 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 7. 마이크로파 관에 (R)-3-메틸-4-(4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)몰폴린 (160 mg), 피라졸 (310 mg), Cs₂CO₃ (390 mg), L-프롤린 (11 mg), CuBr (11 mg) 및 NMP (2 mL)를 채웠다. 상기 용기를 마개 덮고, 탈기시킨 (3 순환 진공/아르곤) 다음, 18시간 동안 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각되자 마자, 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 NH₄Cl:H₂O:NH₄OH (4:3:1, 20 mL)로 희석시킨 다음, 규조토를 통해 여과하였다. 층이 분할되었고, 수성 층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축 건조시켰다. 잔여물을, 20-100% EtOAc/헥산으로 용리시키는 ISCO Combiflash (24 g 컬럼)에 의해 정제하도록 실리카 겔 위에 흡착시켜서, (R)-3-메틸-4-(4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)몰폴린 및 상응하는 SEM-피라졸 위치이성질체를 얻었다.

단계 8. 디클로로메탄 (1 mL) 중의 (R)-3-메틸-4-(4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)몰폴린 (37 mg)의 용액에 TFA (0.319 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. 톨루엔 (10 mL)을 첨가하고, 휘발성물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 디옥산 (3 mL) 및 수성의 포화된 NaHCO₃ (3 mL)에 용해시키고, 혼합물을 4시간 동안 65℃에 이어 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각되자 마자, 혼합물을 디클로로메탄 (2 X 15 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔여물을, EtOAc 및 5% MeOH/EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 위에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성되는 잔여물을 CH₃CN (2 mL) 및 물 (2 mL)에 현탁시키고 동결건조시켜서, 23 mg의 (R)-3-메틸-4-(4-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-1-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)몰폴린을 연황색 포말로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.11 (s; 1 H); 7.70 (d; J = 2.26 Hz; 1 H); 6.93 (d; J = 2.26 Hz; 1 H); 6.84 (s; 1 H); 4.41-4.43 (m; 1 H); 4.06-4.09 (m; 2 H); 3.77-3.87 (m; 2 H); 3.61-3.68 (m; 1 H); 3.33-3.40 (m; 1 H); 2.85 (s; 3 H); 1.97-2.00 (m; 2 H); 1.41-1.44 (m; 2 H); 1.35 (d; J = 6.78 Hz; 3 H). [M+1]: m/z 403.1.

화합물 4

단계 1. 0℃에서의 디클로로메탄 (60 mL) 중의 중간체 A (5.8 g, 13.167 mmol)의 용액에 TFA (20 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18시간 동안 교반시켰다. 톨루엔 (60 mL)을 첨가하고, 휘발성물질을 진공에서 제거하고, 톨루엔 (20 mL)과 함께 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄 (300 mL)에 용해시킨 다음, 세게 교반시키면서 수성의 포화 NaHCO₃ (200 mL)로 처리하였다. 층이 분할되었고, 수성 층을 디클로로메탄 (150 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축 건조시켜서, 3.8 g의 에틸 (R)-6-(3-메틸몰폴리노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카복실레이트를 황색 고형물로 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 2. 에틸 (R)-6-(3-메틸몰폴리노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카복실레이트 (3.8 g), 피라졸 (6.37 g), Cs₂CO₃ (10.7 g), L-프롤린 (300 mg), CuBr (292 mg) 및 NMP (40 mL)의 혼합물을 탈기시키고 (3 순환 진공/아르곤), 18시간 동안 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각되자 마자, 반응 혼합물을 10% 시트르산으로 희석시켜서 pH를 ~6-7로 조정하고, EtOAc를 첨가하였다 (350 mL). 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 층이 분할되었고, 수성 층을 EtOAc (150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축 건조시켰다. 잔여물을, 0-10% MeOH/디클로로메탄으로 용리시키는 실리카 겔 위에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3.6 g의 (R)-6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카복실산 및 이것의 SEM 위치이성질체를 황색 오일로 수득하였다.

단계 3. DMF (36 mL) 중의 (R)-6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카복실산 (3.6 g)의 용액에 탄산칼륨 (2.7 g)에 이어 아이오도메탄 (0.6 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. EtOAc (50 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하고, 층이 분리되었고, 수성 층을 EtOAc (40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축 건조시켰다. 잔여물을, 0-70% EtOAc/헥산으로 용리시키는 ISCO CombiFlash (80 g 컬럼)에 의해 정제하여, 2.2 g의 메틸 (R)-6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카복실레이트를 황색 고형물로 수득하였다.

단계 4. 실온에서의 THF (20 mL) 및 MeOH (0.038 mL) 중의 메틸 (R)-6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카복실레이트 (2.2 g)의 용액에 수소화붕소리튬(3.4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 65℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 아세톤 (1 mL)을 첨가하고, 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 (1:1) NH₄Cl/물 (50 mL)로 희석시킨 다음, EtOAc (2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축 건조시켜서, 2 g의(R)-(6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)메탄올을 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 5. 0℃에서의 디클로로메탄 (20 mL) 중의 (R)-(6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)메탄올 (2 g)의 용액에 Et₃N (0.69 mL)에 이어 MsCl (0.38 mL)를 첨가하였다. 그 후, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (60 mL) 및 물 (60 mL)로 희석시켰다. 층이 분할되고, 수성 층을 디클로로메탄 (30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서, 2.3 g의 (R)-(6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트를 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.

단계 6. 실온에서의 DMF (18 mL) 중의 (R)-(6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트 (2.3 g)의 용액에 NaCN (325 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반시킨 다음, EtOAc (40 mL) 및 물 (40 mL)로 희석시켰다. 층이 분할되고, 수성 층을 EtOAc (35 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을, 20-100% EtOAc/헥산으로 용리시키는 ISCO CombiFlash (24 g 컬럼)에 의해 정제하여, 440 mg의 (R)-2-(6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)아세토니트릴을 수득하였다.

단계 7. 0℃에서의 THF (5 mL) 중의 (R)-2-(6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)아세토니트릴 (430 mg)의 용액에 아이오도메탄 (0.148 mL)을 첨가한 다음, 10분에 걸쳐 tert-부톡시화칼륨 (2.37 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 수성의 포화 NH₄Cl에 붓고, EtOAc (2 x 35 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축 건조시켰다. 잔여물을, 10-90% EtOAc/헥산으로 용리시키는 ISCO CombiFlash (24 g Gold SiO₂ 컬럼)에 의해 정제하도록 실리카 겔에 흡착시켜서, 140 mg의 (R)-2-메틸-2-(6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)프로판니트릴을 수득하였다.

단계 8. EtOH/H₂O (2 mL/0.4 mL) 중의 (R)-2-메틸-2-(6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)프로판니트릴 (90 mg)의 용액에 하이드리도(디메틸아포스핀산-kP)[수소 비스(디메틸포스피니토-kP)]플래티늄(II) (4 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열한 다음, 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 잔여물을, 30-100% EtOAc/헥산으로 용리시키는 ISCO CombiFlash (12 g Gold SiO₂ 컬럼)에 의해 정제하도록 실리카 겔에 흡착시켜서, 82 mg의 (R)-2-메틸-2-(6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)프로판아미드를 무색 고형물로 수득하였다.

단계 9. 디클로로메탄 (2 mL) 중의 (R)-2-메틸-2-(6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)프로판아미드 (81 mg)의 용액에 TFA (0.30 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 추가의 TFA (0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 교반시켰다. 톨루엔 (10 mL)을 첨가하고, 휘발성물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 5 mL의 MeOH/물 (85:15)로 희석시키고, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 EtOAc (25 mL)에 용해시키고, 수성의 포화 NaHCO₃ (20 mL)로 처리하였다. 층이 분할되었고, 수성 층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축 건조시켰다. 잔여물을, 80-100% EtOAc/헥산으로 용리시키는 ISCO CombiFlash (12 g Gold SiO₂ 컬럼)에 의해 정제하도록 실리카 겔에 흡착시켜서, 23mg의 (R)-2-메틸-2-(6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)프로판아미드를 무색 포말로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.80 (s; 1 H); 7.90 (s; 1 H); 7.83 (s; 1 H); 7.06 (s; 1 H); 7.02 (s; 1 H); 6.76-6.77 (m; 1 H); 6.65 (s; 1 H); 4.47-4.50 (m; 1 H); 4.06 (d; J = 13.56 Hz; 1 H); 3.99 (d; J = 11.46 Hz; 1 H); 3.78 (d; J = 11.34 Hz; 1 H); 3.63-3.66 (m; 1 H); 3.47-3.53 (m; 1 H); 3.17-3.23 (m; 1 H); 1.54 (s; 6 H); 1.22 (d; J = 6.68 Hz; 3 H). MS (+ESI): m/z 370.2.

화합물 5

단계 1. 무수 톨루엔 (10 mL) 중의 실시예 4 단계 5로부터의 (R)-(6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)메탄올 (115 mg) 및 2-히드록시이소부티로니트릴 (0.07 mL)의 용액에 트리부틸포스핀 (0.2 mL) 및 TMAD (133.6 mg)를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 농축 건조시킨 다음, 10-80% EtOAc/헥산으로 용리시키는 Combi-Flash (12 g 컬럼)에 의해 정제하여, 110 mg의 (R)-2-(6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)아세토니트릴을 연황색 오일로 수득하였다.

단계 2.: 톨루엔 (2 mL) 중의 (R)-2-(6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)아세토니트릴 (68 mg)의 용액에 브롬화테트라부틸암모늄 (9.66 mg) 및 50% NaOH (0.5 mL)에 이어 1,5-디브로모펜탄 (0.027 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 65℃로 가열한 다음, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NaSO₄ 위에서 건조시키고, 농축 건조시키고, 20-80% EtOAc/헥산으로 용리시키는 Combi-Flash (4 g 컬럼)에 의해 정제하여, 54 mg의 (R)-1-(6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)사이클로헥산-1-카보니트릴을 연황색 오일로 수득하였다.

단계 3. 디클로로메탄 (2 mL) 중의 (R)-1-(6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)사이클로헥산-1-카보니트릴 (54 mg)의 용액에 TFA (0.27 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 5 mL의 MeOH/H₂O (85:15)에 용해시키고, 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc (25 mL)에 용해시키고, 수성의 포화 NaHCO₃ (25 mL)을 첨가하였다. 층이 분할되었고, 수성 층을 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을, 30-100% EtOAc/헥산으로 용리시키는 ISCO CombiFlash (4 g 컬럼)에 의해 정제하도록 실리카 겔 위에 흡착시켜서, 11 mg의 (R)-1-(6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)사이클로헥산-1-카보니트릴을 회백색(off-white) 포말로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.37 (d; 3 H); 1.96 (d; 5 H); 2.09 (t; 2 H); 2.29 (d; 2 H); 3.39 (td; 1 H); 3.65 (td; 1 H); 3.87-3.77 (m; 2 H); 4.08 (d; 3 H); 4.49 (d; 1 H); 6.82 (s; 1 H); 6.99 (d; 1H); 7.80 (d; 1 H); 8.22 (s; 1 H).

화합물 6

단계 1. 0℃에서의 EtOAc (600 mL) 중의 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (35 g)의 기계적으로 교반시킨 현탁액에 30분에 걸쳐 mCPBA (51.41 g)를 부분적으로 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 고형물을 여과에 의해 수거하고, n-헵탄 (350 mL)으로 세척하였다. 잔여물을 고 진공 하에 건조시켜서, 62 g의 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥사이드 3-클로로벤조에이트를 회색 고형물로 수득하였다.

단계 2. 아세토니트릴 (300 mL) 중의 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥사이드 3-클로로벤조에이트 (30 g)의 혼합물에 디메틸 설페이트 (9.6 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 60℃로 가열하였다. 실온으로 냉각되자 마자, (R)-3-메틸프롤린 (14 g)에 이어 디이소프로필에틸아민 (48.2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 60℃로 가열하였다. 실온으로 냉각되자 마자, 휘발성물질을 진공에서 제거하고, 잔여물을, 10-40% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카 겔 위에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 12 g의 (R)-4-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-3-메틸몰폴린을 연회색 고형물로 수득하였다.

단계 3. 디옥산 (110 mL) 중의 (R)-4-(4-클로로-1H피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-3-메틸몰폴린 (11.64 g), 아이오도피라졸 (15.11 g), CuI (81 mg), 트랜스-N,N-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (0.66 mL) 및 K₃PO₄ (17.23 g)의 혼합물을 아르곤으로 3회 퍼지시키고, 18시간 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (700 mL)로 용리시키는 실리카 겔 패드를 통해 여과시켰다. 여과물을 진공에서 농축 건조시킨 다음, 10-25% EtOAc/헥산으로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고 농축시켜서, 19.3 g의 (R)-4-(4-클로로-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-3-메틸몰폴린을 SEM 위치이성질체의 혼합물로 수득하였다.

단계 4. 디옥산 (70 mL) 중의 (R)-4-(4-클로로-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-3-메틸몰폴린 (5.0 g), 비스(피나콜라토)디보론 (4.25 g), Pd₂(dba)₃ (510 mg) 및 트리사이클로헥실 포스핀 (780 mg)의 혼합물에 아세트산칼륨 (3.32 g)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고, 밤새 100℃로 가열한 다음 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축 건조시키고, 반응 조건으로 다시 보내었다. 하룻밤 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 규조토 패드를 통해 여과하고, 농축 건조시켰다. 0-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4.38 g의 (R)-3-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)몰폴린을 황색 분말로 얻었다.

단계 5. (R)-3-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)몰폴린 (106 mg), 2-브로모페닐 메틸 설폰 (93 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (10 mg)을 함유하는 1개의 댐 바이알(dam vial)에 디옥산 (1 mL) 및 2N Na₂CO₃ (250 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 비우고, 아르곤으로 퍼지하고 (3x), 120℃에서 24시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할되었다. 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 미정제 물질을, 0 내지 100%의 에틸 아세테이트 /헥산을 사용하는 Redisep Gold 컬럼 (12 g) 위에서 정제하여, 76 mg의 (R)-3-메틸-4-(4-(2-(메틸설포닐)페닐)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)몰폴린을 수득하였다.

단계 6. 디클로로메탄 (2 mL) 중의 (R)-3-메틸-4-(4-(2-(메틸설포닐)페닐)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)몰폴린 (76 mg)의 용액에 TFA (0.45 mL)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 농축시키고, 85/15 MeOH/H₂O에 재용해시키고, 추가 4시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할되었다. 유기 층이 분리되었고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 40 내지 60% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 Redisep 컬럼 (24g) 위에서 정제하여, 58 mg의 (R)-3-메틸-4-(4-(2-(메틸설포닐)페닐)-1-(1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)몰폴린을 수득하였다. ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 12.7 (s, 1H), 8.2 (d 1H), 7.8 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.6 (m 1H), 7.5 (m 1H), 7.0 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.9 (s, 3H), 1.2 (d 3H).

화합물 7

단계 1. 아세토니트릴 (10 mL) 중의 4-클로로-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥사이드 3-클로로벤조에이트 (508 mg)의 용액에 3-클로로벤조산 (275 mg) 및 디메틸 설페이트 (0.29 mL)를 첨가하고, 반응을 36시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각되자 마자, (R)-3-메틸몰폴린 (423 mg) 및 DIPEA (1.45 mL)를 첨가하고, 반응을 26시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 40 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 243 mg의 (R)-4-(4-클로로-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-3-메틸몰폴린을 수득하였다.

단계 2. (R)-4-(4-클로로-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-3-메틸몰폴린 (2.08 g)을 함유하는 100 mL 플라스크에 디옥산 (20 mL) 중의 3-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (2.79 g)을 첨가하였다. 아르곤을 혼합물 내로 기포발생시키고, 분쇄된 K₃PO4 (2.9 g)에 이어 트랜스-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (111 mg) 및 CuI ( 15 mg)를 첨가하였다. 반응을 100℃에서44시간 동안 가열시킨 다음, 규조토를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과물을 물로 세척하고, 유기 층을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 Redisep Gold 컬럼 (80 g) 위에서 정제하여, 2.53 g의(R)-3-메틸-4-(6-(1-(메틸설포닐)사이클로프로필)-2-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)티오)피리미딘-4-일)몰폴린을 위치이성질체의 혼합물로 얻었다.

단계 3. THF (1 mL) 중의 (R)-4-(4-클로로-3-메틸-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-3-메틸몰폴린 (138 mg)의 용액에 이소부티로니트릴 (350 μL)에 이어 LiHMDS (THF 중의 1M, 2.7 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 15분 동안 마이크로파로 가열한 다음, 냉각시키고, 포화된 수성의 NH₄Cl과 에틸 아세테이트 사이에서 분할되었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 0-100% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 Redisep Gold 컬럼 (24 g) 위에서 정제하여, 136 mg의 (R)-2-메틸-2-(3-메틸-6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)프로판니트릴을 오일로 얻었다.

단계 4. 디클로로메탄 (1 mL) 중의 (R)-2-메틸-2-(3-메틸-6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)프로판니트릴 (135 mg)의 용액에 TFA (250 μL)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 3일 동안 교반시킨 다음, 농축시키고, 에틸 아세테이트와 포화된 수성의 NaHCO₃ 사이에서 분할되었다. 유기 층이 분리되고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 30-100% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 Redisep Gold 컬럼 (12 g) 위에서 정제하여, 15 mg의 (R)-2-메틸-2-(3-메틸-6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)프로판니트릴을 얻었다. ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 12.7 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.6 (s, 1H), 5.7 (s, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 1.2 (d 3H).

화합물 8

단계 1. DMF (8 mL) 중의 5,7-디클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (457 mg) 및 2-(클로로메톡시)에틸-트리메틸-실란 (516 μL)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (509 μL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 Et₂O을 첨가하고, 상이 분리되었다. 수성 상을 Et₂O (2x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 혼합물을, 0 내지 70% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 473 mg의 2-[(5,7-디클로로이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메톡시]에틸트리메틸실란 (임시 할당) 및 120 mg의 2-[(5,7-디클로로이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메톡시]에틸트리메틸실란 (임시 할당)을 수득하였다. 주 이성질체: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.22 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.69 - 3.48 (m, 2H), 0.99 - 0.85 (m, 2H), -0.04 (s, 9H). LCMS: 318.12 (M + H). 부 이성질체: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.68 - 3.42 (m, 2H), 1.05 - 0.84 (m, 2H), -0.07 (s, 9H). LCMS: 319.97 (M + H). LCMS: 318.25 (M + H).

단계 2. 질소 하에 디옥산 (1 mL) 중의 2-[(5,7-디클로로이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란 (90 mg), K₃PO₄ (2 M, 424 μL) 및 (2-메틸설포닐페닐)보론산 (68 mg)의 용액에 Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (31 mg)를 첨가한 다음, 80℃에서 밤새 교반시켰다. EtOAc와 함께 물을 첨가하였고, 상이 분리되었다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 혼합물을, 0 내지 100% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 2-[[7-클로로-5-(2-메틸설포닐페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란을 위치이성질체의 1:1 혼합물로 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.22 (dd, J = 7.7, 1.6Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 7.3, 1.6Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.04 - 0.91 (m, 2H), -0.03 (s, 9H). LCMS: 437.94 (M + H).

단계 3. 무수 디옥산 (1 mL) 중의 2-[[7-클로로-5-(2-메틸설포닐페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (640 mg)의 용액에 탄산세슘 (952 mg), RuPhos Pd G1 메틸 t부틸 에테르 첨가생성물 (119 mg) 및 (3R)-3-메틸몰폴린 (332 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼지시킨 다음, 16시간 동안 밀봉시킨 바이알에서 100℃로 가열하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 상이 분리되었다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 다음, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 DMSO에 용해시키고, 역 상 크로마토그래피을 사용하여 정제하여, 490 mg의 트리메틸-[2-[[5-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]-7-(2-메틸설포닐페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]메톡시]에틸]실란을 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.21 (dd, J = 7.9, 1.4Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 7.59 (td, J = 7.7, 1.5Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.56 (d, J = 2.3Hz, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.33 (d, J = 13.2Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.4, 3.6Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.4, 3.1Hz, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.49 (td, J = 6.5, 5.5, 3.8Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.7Hz, 3H), 0.97 - 0.83 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). LCMS: 505.19 (M + H).

단계 4. 디클로로메탄 (1 mL) 중의 트리메틸-[2-[[5-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]-7-(2-메틸설포닐페닐) 이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]메톡시]에틸]실란 (55 mg)의 용액에 TFA (250 μL)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 추가의 TFA (250 μL)를 첨가하고, 혼합물을 주말 동안 교반시켰다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하고, 미정제 잔여물을 EtOAc에 용해시키고, NaHCO₃ 포화 용액으로 처리한 다음, 층이 분리되었다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 역 상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 31 mg의 (3R)-3-메틸-4-[7-(2-메틸설포닐페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]몰폴린을 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.23 (dd, J = 7.9, 1.4Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 7.63 (td, J = 7.7, 1.5Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.25 (q, J = 7.0Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.4, 3.6Hz, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.80 (d, J = 2.1Hz, 2H), 3.64 (td, J = 11.7, 3.0Hz, 1H), 3.27 (td, J = 12.5, 3.8Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.7Hz, 3H). LCMS: 374.08 (M + H).

단계 5. 질소 하에 NMP (3.5 mL) 중의 (3R)-3-메틸-4-[5-(2-메틸설포닐페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일]몰폴린 (290 mg), 2-[(3-아이오도피라졸-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란 (510 mg), 3-(1,1-디플루오로에틸)벤젠설핀산 (54 mg) 및 탄산세슘 (634 mg)의 용액에 브롬화구리 (45 mg)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화된 수성 NH₄Cl, 물, 및 수산화암모늄 (4:1:3)으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 역 상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 220 mg의 트리메틸-[2-[[3-[5-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]-7-(2-메틸설포닐페닐)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]피라졸-1-일]메톡시]에틸]실란을 위치이성질체의 혼합물로 수득하였다. LCMS: 569.38 (M + H).

단계 6. 디클로로메탄 (1 mL) 중의 트리메틸-[2-[[3-[5-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]-7-(2-메틸설포닐페닐) 이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]피라졸-1-일]메톡시]에틸]실란 (14 mg)의 용액에 TFA (56 μL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하고, 혼합물을 디옥산 (1 mL)에 용해시키고, 3N NaOH를 사용하여 pH ~10으로 염기성화하고, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물이 EtOAc과 물 사이에서 분할되었다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 DMSO에 용해시키고, 역 상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 3.7 mg의 (3R)-3-메틸-4-[7-(2-메틸설포닐페닐)-3-(1H-피라졸-3-일)이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]몰폴린을 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 13.03 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 7.8, 1.5Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.80 (dtd, J = 21.7, 7.5, 1.5Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 7.4, 1.5Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.2Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 3.99 (d, J = 11.8Hz, 2H), 3.82 - 3.65 (m, 2H), 3.54 (td, J = 11.7, 3.0Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.6Hz, 3H). LCMS: 438.94 (M + H).

중간체 C

단계 1. 6N HCl (181 mL) 중의 3-아미노피라졸 (24.7 g, 297 mmol)의 -5℃ 용액에 NaNO₂의 1M 수성 용액 (300 mL, 297 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 진한 HCl (510 mL) 중의 SnCl₂ (113 g, 595 mmol)의 용액을 적가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜서 3-히드라지닐리덴-3H-피라졸을 연갈색 고형물로 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 그대로 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ ppm): 9.90 (s, 3H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H).

단계 2. 500 mL 프레임 건조된 RBF에 2,6-디플루오로-4-아이오도피리딘 (17 g, 70.5 mmol) 및 무수 THF (255 mL)를 넣었다. 황색 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 상업적인 LDA (THF/헥산 중의 1.0M, 84.7 mL, 84.7 mmol)를 내부 온도가 -68℃ 아래로 유지되게 하는 그러한 속도에서 적가하였다. 연갈색 용액을 1시간 동안 -78℃에서 교반시킨 다음, 에틸 포르메이트 (8.5 mL, 105.678 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. TLC에 의해 반응을 모니터하였는데, 30분 후에 완료되었다. 포름산 (5.3 mL, 140.5 mmol)을 적가하고, 혼합물을 10분 동안 -78℃에서 교반시킨 다음, EtOAc (150 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 0℃로 가온시키고, 물 (100 mL)을 첨가하였다. 층이 분리되었고, 수성 층을 EtOAc (150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서, 19 g의 2,6-디플루오로-4-아이오도-피리딘-3-카브알데히드를 연갈색 고형물로 수득하였다. ¹H NMR: (400 MHz, CDCl₃), δ 10.11 (s, 1 H), 7.54 (d; J = 2.87 Hz; 1 H).

단계 3. 95% EtOH (70 mL) 중의 3-히드라지닐리덴-3H-피라졸 (12.5 g, 94.3 mmol)의 현탁액에 2,6-디플루오로-4-아이오도-피리딘-3-카브알데히드 (4.4 g, 16.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 그 후, 대부분의 휘발성물질을 감압 하에서 제거하였다. 주황색 혼합물을 EtOAc 및 NaHCO₃에 용해시키고 실온에서 15분 동안 교반시켰더니, 강력한 기체 방출이 일어났다. 상이 분리되었고, 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜서, (E)-3-((2-(1H-피라졸-3-일)히드라지닐리덴)메틸)-2,6-디플루오로-4-아이오도피리딘 (5.5 g, 15.9 mmol)을 황색/주황색 고형물로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 12.02 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.97 (s, 1H).

단계 4. NMP (115 mL) 중의 (E)-3-((2-(1H-피라졸-3-일)히드라지닐리덴)메틸)-2,6-디플루오로-4-아이오도피리딘 (8.6 g, 24.7 mmol)의 용액을, 20분 동안 마이크파 반응기 내 200℃에서 가열시킨 20 mL 배치(batch)로 분배하였다. 그 후, 합한 혼합물을 세게 교반시키면서 물에 적가하여 탁한(cloudy) 혼합물을 얻었고, 이것을 실온에서 5분간 교반시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 1시간 동안 부흐너 깔대기(Buchner funnel) 위에서 그리고 1시간 동안 감압 하에서 건조시켜서, 6-플루오로-4-아이오도-1-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (6.8 g, 20.7 mmol)을 연갈색 분말로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.13 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 6.67 (t, 1H).

단계 5. DMSO (35 mL) 중의 6-플루오로-4-아이오도-1-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (6.8 g, 20.7 mmol) 및 (R)-3-메틸몰폴린 (1.24 mL, 7.23 mmol)의 용액을 두꺼운 벽의 관 내에 밀봉시키고, 45분 동안 120℃로 가열하였다. 그 후, 혼합물을 세게 교반시키면서 물로 채워진 에를렌마이어 플라스크에 적가하였다. 탁한 혼합물을 실온에서 5분 동안에 이어 0℃에서 20분 동안 교반시켰다. 침전물을 부흐너 깔대기 위에서 여과하고, 침전물을 물로 세척하고, 부흐너 깔대기 위에서 밤새 건조시켜서, (R)-4-(4-아이오도-1-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-3-메틸몰폴린 (6.9 g, 16.8 mmol) - 중간체 B를 수득하였다.

단계 6. DMF (20 mL) 중의 중간체 B (2.00 g, 4.88 mmol)의 용액에 2-(클로로메톡시)에틸트리메틸실란 (1.04 mL, 5.8 mmol)에 이어 디이소프로필에틸아민 (1.28 mL, 7.3 mmol)을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 40분 동안 교반시켰다. 혼합물이 EtOAc와 물 사이에서 분할되었고, 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x) 및 염수로 세척한 다음, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 0 내지 80%의 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 2-[[3-[4-아이오도-6-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]피라졸-1-일]메톡시]에틸트리메틸실란 (0.67g, 1.25 mmol) 및 2-[[5-[4-아이오도-6-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]피라졸-1-일]메톡시]에틸트리메틸실란 (0.17 g, 0.31 mmol)을 얻었다.

화합물 86

단계 1. 둥근 바닥 플라스크에 DME (15 mL) 중의 2,6-디플루오로-4-아이오도-피리딘-3-카브알데히드 (1.76 g, 6.54 mmol)를 용해시키고, 히드라진 수화물 (535 μL, 65% 순도, 7.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 물을 불균질한 황색 용액에 첨가하고, 이것을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후, 생성되는 고형물을 여과에 의해 수거하고, 물로 헹구고, 밤새 진공 하에서 건조시켜서, 6-플루오로-4-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 수득하였다.

단계 2. RBF에, DMSO (30 mL) 중의 6-플루오로-4-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (2.18 g, 8.29 mmol)을 용해시켰다. 이 용액에 (3R)-3-메틸몰폴린 (3.43 g, 33.94 mmol, 3.85 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반시키고 나서, 반응을 실온 아래로 천천히 냉각시킨다. 물을 5 내지 10분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 플라스크를 얼음 욕에 두고, 용액을 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, 생성되는 고형물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고, 1시간 동안은 흡입을 사용하여 그 후에는 진공 하에서 밤새 공기 건조시켜서, (3R)-4-(4-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-3-메틸-몰폴린 (2.12 g, 6.16 mmol)을 얻었다.

단계 3. RBF에 DMF (40 mL) 중의 6-플루오로-4-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1.54 g, 5.86 mmol)을 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 수소화나트륨; 60중량% (281.0 mg, 7.03 mmol, 60% 순도)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후, SEM-Cl (1.46 g, 8.78 mmol, 1.55 mL)를 첨가하고, 용액을 0℃에서 5분 동안 교반시키고 나서 다시 실온이 되게 하고 1시간 더 교반시켰다. 포화된 NH₄Cl에 이어 물을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 생성되는 고형물을 여과에 의해 수거하고, 진공 하에서 밤새 건조시켜서, 2-[(6-플루오로-4-아이오도-피라졸로[3,4-b]피리딘-2-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란을 SEM 위치이성질체의 혼합물로 수득하였다.

단계 4. RBF에 THF (1 mL) 중의 2-[[4-아이오도-6-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (103 mg, 217.11 μmol)을 용해시켰다. 이 용액에 2-메틸프로판니트릴 (150.15 mg, 2.17 mmol, 195 μL)에 이어 LiHMDS (1 M, 1.09 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 15분 동안 교반시킨 다음, 마이크로파 조사 하에서 12분 동안 100℃로 가열하였다. EtOAc와 함께 물을 첨가하고, 상이 분리되었다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수의 포화 용액으로 세척하고 나서, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을, 15.5g Gold C18 Isco 컬럼 및 10 내지 100% 물/MeCN 용리를 사용하여 정제하여, 2-메틸-2-[6-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]프로판니트릴을 수득하였다.

단계 5. RBF에 DCM (30 mL) 중의 2-메틸-2-[6-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]프로판니트릴 (690 mg, 1.66 mmol)을 용해시키고, TFA (3.80 mL, 50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 휘발성물질을 진공에서 제거하였다. 미정제물을 1 mL의 DMSO에 용해시키고, 15.5g Gold C18 Isco 컬럼 및 5 내지 100% 물/MeCN의 용리를 사용하여 정제하여, 2-메틸-2-[6-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]프로판니트릴을 수득하였다.

단계 6. NMP (1.2 mL) 중의 2-메틸-2-[6-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]프로판니트릴 (100 mg, 0.35 mmol), 5-아이오도-3-메틸-1-테트라히드로피란-2-일-피라졸 (205 mg, 0.7 mmol), 탄산세슘 (285 mg, 0.87 mmol), (1S,2S)-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (100 mg, 0.70 mmol)의 용액에 5분 동안 질소를 플러쉬시키고 나서, 요오드화구리 (67 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 120℃로 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 생성되는 고형물을 여과에 의해 수거하고, 1시간 동안 진공 하에 건조시켰다. 그 후, 이 고형물을 1 mL의 DMSO에 용해시키고, 역 상 Combiflash (20 CV 중의 5 내지 100% 물/MeCN)에 의해 정제하여, 2-메틸-2-[6-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]-1-(5-메틸-2-테트라히드로피란-2-일-피라졸-3-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]프로판니트릴을 수득하였다.

단계 7. 둥근 바닥 플라스크에서, 2-메틸-2-[6-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]-1-(5-메틸-2-테트라히드로피란-2-일-피라졸-3-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]프로판니트릴 (42 mg, 93 μmol)을 MeOH (0.5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 MeOH 중의 HCl (1.25 M, 112 μL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 휘발성물질을 감압 하에서 증발시키고, 미정제물을 15.5g Gold C18 Isco 컬럼 및 5 내지 100% 물/MeCN의 용리를 사용하여 정제하여, 화합물 86을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.51 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 3.49 (td, J = 11.9, 3.1 Hz, 1H), 3.19 (td, J = 12.6, 3.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.85 (s, 6H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

화합물 99

단계 1. THF (8 mL) 중의 2-[[5-[4-아이오도-6-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]피라졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (500 mg, 0.92 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, nBuLi (2.5 M, 0.48 mL)로 천천히 처리하였다. 혼합물을 40분 동안 그대로 교반시켰다. 그 후, 1.5 mL THF 중의 테트라히드로피란-3-온 (27 μL, 2.78 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 플라스크를 드라이아이스 욕로부터 제거하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 그 후, 혼합물을 포화 NH₄Cl 용액으로 켄칭시키고, EtOAc를 첨가하고, 상이 분리되었다. 수성 상을 EtOAc로 2회 이상 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수의 포화 용액으로 세척하고 나서, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜서, 3-[6-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]-1-[2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-3-일]피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]테트라히드로피란-3-올을 얻었다.

단계 2. 실온에서의 3-[6-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]-1-[2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-3-일]피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]테트라히드로피란-3-올 (168 mg, 0.325 mmol), 트리에틸실란 (291 mg, 2.50 mmol, 0.4 mL), DCM (1 mL), TFA (5.96 g, 52.3 mmol, 4 mL)의 용액을 10분 동안 교반시켰다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 역 상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 화합물 99와 화합물 100의 혼합물을 수득하였고, 이것을 SFC에 의해 분리하였다.

화합물 121

단계 1. THF (4 mL) 중의 중간체 C (200 mg, 0.37 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, nBuLi (2.5 M, 0.19 mL)로 천천히 처리하였다. 혼합물을 40분 동안 교반시킨 다음, 0.4 mL THF 중의 8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 (27 μL, 1.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 후, 플라스크를 드라이아이스 욕로부터 제거하고, 1.5시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 그 후, 혼합물을 포화 NH₄Cl 용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 수성 상을 EtOAc로 2회 이상 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수의 포화 용액으로 세척하고 나서, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 2. DCM (1 mL) 중의 3-[6-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]-1-[2-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-3-일]피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올 (100 mg, 0.18 mmol) 및 트리에틸실란 (0.23 mL, 1.42 mmol)의 용액을 실온에서 TFA (2.3 mL, 30 mmol)로 처리하고, 10분 동안 교반시켰다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하고, 잔여물을, 0-10% MeOH로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 이어 0-100% MeCN/H₂O로 용리시키는 역 상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여, 화합물 121을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.79 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 3H), 4.05 - 3.91 (m, 2H), 3.77 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 3.49 (td, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 4H), 1.81 (dd, J = 20.9, 11.5 Hz, 4H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

화합물 125

단계 1. 실온에서의 DCM (10 mL) 중의 2-아미노-3-브로모피리딘 (1.0 g, 5.8 mmol)의 용액에 디-tert-부틸디카바메이트 (2.65 g, 12.1 mmol) 및 DMAP (35 mg, 0.29 mmol)를 첨가한 다음, Et₃N (1.8 mL, 12.9 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음, 물 (50 mL)과 DCM (40 mL) 사이에서 분할되었다. 수성 층을 DCM (40 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을, 100% 헥산 내지 35% EtOAc/헥산으로 용리시키는 Combi-Flash (80 g Gold SiO₂)에 의해 정제하도록 실리카 겔 위에 흡착시켜서, 1.8 g의 디-tert-부틸 (3-브로모피리딘-2-일)디카바메이트를 무색 고형물로 수득하였다. MS (+ESI) m/z 395.1/397.1 (M+Na)

단계 2. 디-tert-부틸 (3-브로모피리딘-2-일)디카바메이트 (150 mg, 0.40 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (204 mg, 0.80 mmol) 및 아세트산칼륨 (120 mg, 1.21 mmol)을 무수 DMF (1 mL)에 이어, Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ (33 mg, 0.04 mmol)에 용해시켰다. 반응을 아르곤으로 퍼지시킨 다음, 16시간 동안 85℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 휘발성물질을 증발시켜서, tert-부틸 (tert-부톡시카보닐)(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)카바메이트를 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용하였다.

단계 3. 2-[[3-[4-아이오도-6-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]피라졸-1-일]메톡시]에틸트리메틸실란 (120 mg, 0.22 mmol), K₃PO₄ (142 mg, 0.66 mmol), Pd(dppfCl₂).CH₂Cl₂ (9 mg, 0.011 mmol) 및 tert-부틸 (tert-부톡시카보닐)(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)카바메이트 (186 mg, 0.44 mmol)를 무수 DMF (2 mL)에 용해시켰다. 반응을 아르곤으로 퍼지시키고, 16시간 동안 85℃로 가열하였다. 생성물을, 20분 동안 H₂O (0.1% 포름산) 중의 5-100% MeCN을 사용하는 콤비플래쉬 (C18, 26 g)에 의해 정제하여, tert-부틸 (R)-(tert-부톡시카보닐)(3-(6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)카바메이트 (35 mg)를 얻었다.

단계 4. DCM (1.5 mL) 중의 tert-부틸 (R)-(tert-부톡시카보닐)(3-(6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)피리딘-2-일)카바메이트 (35 mg, 0.05 mmol)의 용액에 TFA (0.40 mL, 5.2 mmol) 및 Et₃SiH (0.03 mL, 0.17 mmol)를 첨가하고, 반응을 1.5시간 동안 교반시켰다. 휘발성물질을 증발시키고, 잔여물을 15분 동안 EtOAc 중의 0-100% 헥산을 사용하는 콤비-플래쉬 (SiO₂, 4 g)에 의해 정제하여, (R)-3-(6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)피리딘-2-아민 (18 mg)을 얻었다.

화합물 126

단계 1. 마이크로파 관에 (R)-4-(4-아이오도-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-3-메틸몰폴린 (중간체 C, 700 mg, 1.30 mmol), (2-(N-(tert-부틸)설파모일)페닐)보론산 (492 mg, 1.68 mmol), 2M K₂CO₃ (2 mL, 4 mmol), Pd(PPh₃)₄ (75 mg, 0.065 mmol) 및 디옥산 (7 mL)을 넣었다. 상기 관을 밀봉시키고, 여기에 N₂ (3 순환의 진공/N₂)를 플러쉬시켰다. 혼합물을 5시간 동안 100℃로 가열하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 실온으로 냉각되자 마자, 혼합물을 EtOAc (40 mL) 및 물 (40 mL)로 희석시켰다. 층이 분리되었고, 수성 층을 EtOAc (70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔여물을, 20-100% EtOAc/헥산으로 용리시키는 ISCO CombiFlash (40 g 컬럼, SiO₂ Gold)에 의해 정제하도록 실리카 겔 위에 흡착시켜서, 700 mg의 (R)-N-(tert-부틸)-2-(6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드를 수득하였다.

단계 2. 실온에서의 DCM (10 mL) 중의 (R)-N-(tert-부틸)-2-(6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드 (700 mg, 1.12 mmol) 및 트리에틸실란 (0.68 mL, 4.26 mmol)의 용액에 TFA (9 mL, 118 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 휘발성물질을 진공 하에서 제거하고, 잔여물을 TFA (10 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음, 1시간 동안 40℃로 그리고 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하고, DCM (3x)과 함께 증발시켰다. 잔여물을, 30-100% EtOAc/헥산으로 용리시키는 ISCO CombiFlash (24 g 컬럼 Gold SiO₂)에 의해 정제하도록 실리카 겔 위에 흡착시켰다. 원하는 생성물 분획을 합하고, 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔여물을 동결건조시키기 위해 CH₃CN (3 mL) 및 물 (5 mL)에 용해시켜서, 350 mg의 (R)-2-(6-(3-메틸몰폴리노)-1-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)벤젠설폰아미드를 연황색 포말로 수득하였다. +ESI [M+1]: 440.2. 254 nm에서 HPLC에 의한 순도: ＞99%, 20분에 걸쳐 10-90% CH₃CN/H₂O (+0.1% 포름산). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.83 (s; 1 H); 8.11-8.13 (m; 1 H); 7.86 (s; 1 H); 7.68-7.72 (m; 2 H); 7.61 (s; 1 H); 7.50-7.52 (m; 1 H); 7.42 (s; 2 H); 6.83 (s; 1 H); 6.80 (s; 1 H); 4.33-4.38 (m; 1 H); 4.08 (d; J = 13.32 Hz; 1 H); 3.97-4.00 (m; 1 H); 3.73-3.76 (m; 1 H); 3.64-3.68 (m; 1 H); 3.49-3.55 (m; 1 H); 3.15-3.21 (m; 1 H); 1.22 (d; J = 6.61 Hz; 3 H).

화합물 138

단계 1. (3R)-4-[4-아이오도-1-[2-[(4-메톡시페닐)메틸]피라졸-3-일]피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-3-메틸-몰폴린 (500 mg, 0.943 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (359 mg, 1.41 mmol) 및 아세트산칼륨 (324 mg, 3.30 mmol)을 DMF (5 mL) 중에서 합하고, 이 용액을 10분 동안 초음파처리하면서 N₂를 혼합물을 통해 기포발생시켜서 탈기시켰다. 그 후, Pd(dppf)Cl₂.DCM (69 mg, 0.0943 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 다시 탈기시켰다. 그 후, 반응을 2시간 동안 95℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 물 (각각 3 부피) 사이에서 분할되었다. 유기 층을 물 (2 x 3부피)로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 그 후, 생성물을 콤비플래시 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다.

단계 2. DMF (9mL) 중의 (3R)-4-[1-[2-[(4-메톡시페닐)메틸]피라졸-3-일]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[3,4-b]피리딘-6-일]-3-메틸-몰폴린 (220 mg, 0.415 mmol) 및 3-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (200 mg, 0.830 mmol)의 용액에 수성 K₂CO₃ (1.1 mL, 1.24 mmol)을 첨가하고 나서, Pd(dppf)Cl₂-DCM 착물 (68 mg, 0.083 mmol)을 첨가하였다. 반응을 10분 동안 마이크로 파로 110℃로 가열하였다. 혼합물이 실온으로 냉각되고, EtOAc와 물 (각각 3부피) 사이에서 분할되었다. 유기 층을 물 (2 x 3부피)로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 그 후, 생성물을 콤비플래시 (0-100%EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다.

단계 3. 3-[1-[2-[(4-메톡시페닐)메틸]피라졸-3-일]-6-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (120 mg, 0.213 mmol)을 트리플루오로아세트산 (3.0 mL, 0.21 mmol)에 용해시키고, 반응을 2시간 동안 교반시켰다. 반응을 증발 건조시키고, 잔여물을 DMSO (1 mL)에 용해시키고, 생성물을 역 상 콤비플래시 (5-95% MeCN/물)에 의해 정제하였다. +ESI [M+1]: 445.0. 254 nm에서 HPLC에 의한 순도: >99%, 20분에 걸쳐 10-90% CH₃CN/H₂O (+0.1% 포름산). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.81 (s, 1H), 7.84 (br m, 2H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 2H), 6.45 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.11 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 1H), 3.75 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

화합물 139

단계 1. DMF (9 mL) 중의 [1-[2-[(4-메톡시페닐)메틸]피라졸-3-일]-6-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]보론산 (250 mg, 0.558 mmol) 및 3-브로모-6-메틸-피리딘-2-아민 (0.33 mL, 1.12 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (1.1 mL, 1.67 mmol)을 첨가하고, 질소로 플러쉬시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂-DCM 착물 (91 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응을 10분 동안 100℃에서 마이크로파로 가열한 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 물 (각각 3부피) 사이에서 분할되었다. 유기 층을 물 (2 x 3부피)로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 그 후, 생성물을 콤비플래시 (0-100%EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다.

단계 2. 3-[1-[2-[(4-메톡시페닐)메틸]피라졸-3-일]-6-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-6-메틸-피리딘-2-아민 (250 mg, 0.490 mmol)을 트리플루오로아세트산 (4.0 mL, 0.49 mmol)에 용해시키고, 반응을 60℃로 가열하고, UPLC-MS에 의해 모니터하였다. 1시간 후에, 반응을 실온으로 냉각시키고, 다음날 증발 건조시켰다. 생성물을 역 상 크로마토그래피 (5-95% MeCN/물)에 의해 정제하였다. +ESI [M+1]: 391.0 254 nm에서 HPLC에 의한 순도: >99%, 20분에 걸쳐 10-90% CH₃CN/H₂O (+0.1% 포름산). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.81 (s, 1H), 7.84 (br, 2H), 7.59 (br, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.09 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.55 - 2.50 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

화합물 149

단계 1. 클로로포름 (10 mL) 중의 중간체 C (690 mg, 1.28 mmol)의 용액에 N-클로로석신이미드 (170 mg, 1.27 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 용액을 1시간 동안 최대 65℃로 가열한 다음, 추가량의 138 mg의 N-클로로석신이미드를 첨가하고, 2시간 동안 65℃에서 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 0-100% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-[[5-[5-클로로-4-아이오도-6-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]피라졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (240 mg)을 수득하였다.

단계 2. 1,4-디옥산 (1 mL) 중의 2-[[5-[5-클로로-4-아이오도-6-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]피라졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (107 mg, 0.187 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,2-디옥사보롤란 (0.33 mL, 0.382 mmol)의 용액에 K₃PO₄ (0.50 mL, 0.560 mmol)을 첨가하였다. 상기 바이알을 질소로 플러쉬시킨 다음, Pd(dppf)Cl₂ (30 mg, 0.0373 mmol)을 첨가하고, 마이크로파 하에서 3시간 동안 최대 110℃로 가열하였다. 용액을 물 및 DCM으로 희석시키고, 상 분리기 위에서 여과하였다. 수성 상을 DCM으로 2회 세척하고, 합한 유기 추출물을 감압 하에서 증발시켰다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

단계 3. DCM (1 mL) 중의 미정제 2-[[5-[5-클로로-6-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]피라졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸실란 (110 mg, 0.186 mmol)의 용액에 0.2 mL의 트리에틸실란 및 1 mL의 TFA를 첨가하였다. 생성되는 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 0-100% MeCN/H₂O로 용리시키는 역 상 크로마토그래피를 사용하여 정제한 다음, 0-10% MeOH/DCM으로 용리시키는 정상 상 크로마토그래피를 사용하여 추가 정제하여, 원하는 생성물을 회전장애이성질체의 1:1 혼합물로 수득하였고, 이것을 생물학적 시험을 위해 사용하였다. 키랄 SFC를 사용하여 추가로 정제하여, 2개의 분리된 회전장애이성질체를 수득하였다 (각각 4.0 mg, 6.8% 및 4.7 mg, 8.0%). 질량 분석법: m/z: 463.2.

화합물 150

단계 1. 2,6-디플루오로-4-아이오도-피리딘-3-카복스알데히드 (9.00 g, 33.5 mmol)를 DMSO (330 mL)에 용해시키고, (3R)-3-메틸몰폴린 (3.8 mL, 33.3 mmol)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 120℃에서 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 세게 교반시키면서 물 (1.5L)에 적가하였다. 그 후, 얼음을 첨가하고, 현탁액을 다른 2시간 동안 교반시켰다. 고형물을 여과하고, 15시간 동안 하우스 진공(house vacuum) 하에서 건조시켰다. 생성되는 베이지색 고형물 (10.9 g)을 최소량의 DCM에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 100% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여, 2-플루오로-4-아이오도-6-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]피리딘-3-카브알데히드 (6.36 g, 18.16 mmol)를 베이지색 고형물을 수득하였다.

단계 2. 실온에서의 tert-부탄올 (20 mL) 및 물 (6.5 mL) 중의 2-플루오로-4-아이오도-6-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]피리딘-3-카브알데히드 (5.86 g, 16.7 mmol)의 용액에 2-메틸-2-부텐 (82 mL, 164 mmol), 아염소산나트륨 (7.56 g, 83.6 mmol) 및 인산나트륨 일염기성-이수화물 (2.64 g, 16.9 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 아황산나트륨의 포화 수용액을 천천히 첨가한 다음, 산성 pH에 도달할 때까지 포름산을 첨가하였다. EtOAc을 첨가하고, 상이 분리되었다. 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜서 베이지색 고형물을 수득하였다. 이 물질을 30분 동안 Et₂O에서 분쇄시키고 나서 여과하여, 2.06 g의 회백색 고형물을 얻었다. 여과물을 농축시키고, 0 내지 100% MeCN/물 구배를 사용하는 100 g C18 컬럼 위에서 정제하여, 총 4.89 g의 2-플루오로-4-아이오도-6-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]피리딘-3-카복실산에 대하여 추가 2.83 g의 베이지색 고형물을 수득하였다.

단계 3. DMF (67 mL) 중의 2-플루오로-4-아이오도-6-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]피리딘-3-카복실산 (4.89 g, 13.4 mmol)에 아자니우밀-[2-[(4-메톡시페닐)메틸]피라졸-3-일]암모늄 디클로라이드 (4.65 g, 16.0 mmol)에 이어 2,6-루티딘 (12 mL, 100 mmol)을 첨가하였다. 그 후, HATU (6.17 g, 16.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, 상기 용액을 세게 교반시키면서 물 (400 mL)에 적가하여 현탁액을 얻었고, 이것을 여과 전에 1시간 동안 교반시켰다. 생성되는 고형물을 진공 하에서 15시간 동안 건조시켜서, 2-플루오로-4-아이오도-N'-[2-[(4-메톡시페닐)메틸]피라졸-3-일]-6-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]피리딘-3-카보히드라지드 (7.48 g, 13.2 mmol)를 베이지색 고형물로 수득하였다.

단계 4. 2-플루오로-4-아이오도-N'-[2-[(4-메톡시페닐)메틸]피라졸-3-일]-6-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]피리딘-3-카보히드라지드 (2.00 g, 3.53 mmol)를 DMF (70 mL)에 용해시키고, NaH (285 mg, 7.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시킨 다음, 30분에 걸쳐 60℃로 천천히 가열하였다. 물, 염수 및 EtOAc를 첨가하고, 상이 분리되었다. 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기물을 MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 생성되는 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 10% MeOH/DCM 구배)에 의해 정제하여, 4-아이오도-1-[2-[(4-메톡시페닐)메틸]피라졸-3-일]-6-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-온 (1.19 g,2.18 mmol)을 갈색 고형물로 수득하였다.

단계 5. 1,4-디옥산 (1.8 mL) 중의 4-아이오도-1-[2-[(4-메톡시페닐)메틸]피라졸-3-일]-6-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-온 (100 mg, 0.183 mmol) 및 2-트리플루오로메틸페닐보론산 (87 mg, 0.43 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (0.28 mL, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 5분 동안 질소를 플러쉬시키고 나서, Pd(dppf)Cl₂ (30 mg, 0.037 mmol)를 첨가한 다음, 마이크로파 조사 하에 15분 동안 110℃로 가열하였다. 물을 DCM과 함께 첨가하고, 상이 분리되었다. 수성 상을 DCM으로 3회 추출하고, 유기 추출물을 합하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜서, 1-[2-[(4-메톡시페닐)메틸]피라졸-3-일]-6-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-온 (103 mg, 0.182 mmol)을 검은색 고형물로 수득하였다. 이 물질을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 6. 단계 5로부터의 미정제 물질을 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)에 용해시키고, 60℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음, 진공에서 농축시켰다. 생성되는 물질을 DMSO (1 mL)에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 100% MeCN/물 구배)에 의해 정제하여, 6-[(3R)-3-메틸몰폴린-4-일]-1-(1H-피라졸-5-일)-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-온 (35 mg, 0.079 mmol)을 베이지색 고형물로 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 12.60 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.73 (t,J = 7.5Hz, 1H), 7.65 (t,J = 7.6Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.0Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.48 (d, J = 5.5Hz, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.73 (d, J = 11.4Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 11.4, 2.7Hz, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.17 (td, J = 12.7, 12.2, 3.5Hz, 1H), 1.20 (dd, J = 10.9, 6.6Hz, 3H).

실시예 2. ATR/ATRIP 효소 검정

ATR 키나제 활성의 검출에는 기질 단백질 p53의 포스포릴화를 측정하는 AlphaScreen 시스템을 사용하였다. 검정 완충제 (50 mM Hepes pH 7.4, 0.1 mM 바나데이트, 0.5 mM DTT, 0.1 mM EGTA, 5 mM MnCl₂, 0.01% Brij-30, 1% 글리세롤, 0.05% BSA) 중의 0.63 nM 최종 농도의 재조합의 정제된 ATR/ATRIP (Eurofins cat # 14-953)를 10% DMSO로 연속적으로 희석시킨 화합물과 혼합시켰다. 최종 DMSO 농도는 1.25%였다. 검정 완충제 내 GST-태그된 p53 (전장, Enzo Life Sciences cat # BML-FW9370) 및 아데노신 5'-트리포스페이트, ATP (Sigma-Aldrich cat # 10519979001, Roche Diagnostic)의 사전 혼합물을, 25 nM GST-p53 및 3 μM ATP의 최종 농도를 위해 효소:화합물 혼합물에 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 진행시킨 다음, 완충제 (50 mM Tris 중의 60 mM EDTA, pH 7.4 및 0.1% BSA) 내 1:3000 최종 희석 비의 포스포-p53 (Ser 15) 항체 (New England Biolabs cat # 9284S), 14.3 μg/mL 글루타티온 공여체 비드 (PerkinElmer Life Sciences cat #6765301) 및 14.3 μg/mL 단백질 A 수용체 비드 (PerkinElmer Life Sciences cat # 670137) 최종 비드 농도의 사전-혼합물을 첨가하여 중단시켰다. 플레이트를 4시간 동안 암소의 실온에서 인큐베이션하였고, AlphaScreen 전용 필터를 사용하여 BMG Polarstar 위에서 판독하였다. 검정을 흰색 폴리프로필렌 반-면적 플레이트 (Costar cat # 3693)를 사용하여 96-웰 형태에서 수행하였다. 4-파라미터 맞춤 알고리즘을 사용하여 IC₅₀ 값을 결정하였다.

실시예 3. Hela 세포에서 ATR 검정

HeLa S3 세포를 표준 배지 F-12K 10% FBS에서 25 μL 웰 당 16K 세포의 밀도에서 385-플레이트 형태로 플레이팅시키고, 37℃, 5% CO₂에서 밤새 인큐베이션시켰다. 그 후, 배지를 웰 당 페놀 레드 없는 20 μL Opti-MEM으로 교체하고, 5 μL의 연속 희석시킨 화합물을 0.5%의 최종 DMSO 농도를 위해 검정 플레이트에 첨가하였다. 세포 및 화합물을 실온에서 20분 동안 인큐베이션시킨 다음, 1.5 μM의 최종 농도로 5 μL의 젬시타빈을 첨가하였다. 플레이트를 3.5 내지 4시간 동안 37℃, 5% CO₂에서 인큐베이션시켰다. 배지를 제거하고, 세포를 10 내지 20분 동안 15 μL의 PerkinElmer 용해 완충제 중에 용해시켰다; 그 후, 4 μL의 용해물을 근접한(proxi) 흰색 플레이트 384-형태 ((PerkinElmer Life Sciences cat # 6008280)로 옮겼다. Ser345에서 CHK1 포스포릴화의 정량화를 Alphascreen SureFire CHK1 p-Ser345 (PerkinElmer Life Sciences cat # TGRCHK1S10K) 및 Alphascreen 단백질 A (PerkinElmer Life Sciences cat # 67060617C)를 사용하여 수행하였다. 플레이트를 AlphaScreen 전용 필터를 사용하여 Envision 위에서 판독하였다. 4-파라미터 맞춤 알고리즘을 사용하여 IC₅₀ 값을 결정하였다.

제조된 예시적인 화합물, 및 ATR/ATRIP 효소 검정에서의 이것들의 활성이 아래 표 2에 나타나 있다.

표 2

표 2에서, 방법 컬럼은 화합물의 제조에 사용된 상술된 제조 방법을 나타낸다.

제조된 예시적인 화합물, 및 HeLa S3 전체 세포 검정에서의 이것들의 ATR 억제 활성이 아래 표 3에 나타나 있다.

[표 3]

표 3에서, 방법 컬럼은 화합물의 제조에 사용된 상술된 제조 방법을 나타낸다.

다른 실시양태

설명된 방법의 다양한 변경 및 변형은 본 발명의 범주 및 사상을 벗어나지 않으면서 당업자에게 자명할 것이다. 본 발명을 특정한 실시양태와 관련하여 설명하였지만, 청구된 발명은 그러한 특정한 실시양태로 과도하게 제한되지 않아야 함이 이해되어야 한다. 참으로, 당업자에게 자명한, 본 발명을 실시하기 위한 설명된 방법의 다양한 변경은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.

다른 실시양태는 청구범위에 기재되어 있다.

Claims

하기 식 (I)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:

(I),
상기 식에서,

는 이중 결합이고, 각각의 Y는 독립적으로 N 또는 CR⁴이거나;
는 단일 결합이고, 각각의 Y는 독립적으로 NR^Y, 카보닐, 또는 C(R^Y)₂이고; 여기서 각각의 R^Y는 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이고;
R¹은 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬 또는 H이고;
R²는 선택적으로 치환된 C_2-9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_3-8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C_2-9 헤테로사이클릴 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴 C_1-6 알킬, 할로겐, -N(R⁵)₂, -OR⁵, -CON(R⁶)₂, -SO₂N(R⁶)₂, -SO₂R^5A, 또는 -Q-R^5B이고;
R³은 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴 C_1-6 알킬이고;
각각의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_2-6 알케닐, 또는 선택적으로 치환된 C_2-6 알키닐이고;
각각의 R⁵는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴, 또는 -SO₂R^5A이거나; 둘 모두의 R⁵는 이것들이 부착되는 원자와 함께 조합되어, 선택적으로 치환된 C_2-9 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R^5A는 독립적으로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_3-8 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴이고;
R^5B는 히드록실, 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴, -N(R⁵)₂, -CON(R⁶)₂, -SO₂N(R⁶)₂, -SO₂R^5A, 또는 선택적으로 치환된 알콕시이고;
각각의 R⁶은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_2-6 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C_3-8 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴이거나; 둘 모두의 R⁶은 이것들이 부착되는 원자와 함께 조합되어, 선택적으로 치환된 C_2-9 헤테로사이클릴을 형성하고;
Q는 선택적으로 치환된 C_2-9 헤테로사이클릴렌, 선택적으로 치환된 C_3-8 사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴렌, 또는 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴렌이고;
X는 수소 또는 할로겐이다.
청구항 1에 있어서, 상기 화합물이 하기 식 (II)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물:

(II),
상기 식에서,
각각의 Y는 독립적으로 N 또는 CR⁴이거나;
R¹은 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬 또는 H이고;
R²는 선택적으로 치환된 C_2-9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_3-8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C_2-9 헤테로사이클릴 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴 C_1-6 알킬, 할로겐, -N(R⁵)₂, -OR⁵, -CON(R⁶)₂, -SO₂N(R⁶)₂, -SO₂R^5A, 또는 -Q-R^5B이고;
R³은 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴 C_1-6 알킬이고;
각각의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_2-6 알케닐, 또는 선택적으로 치환된 C_2-6 알키닐이고;
각각의 R⁵는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴, 또는 -SO₂R^5A이거나; 둘 모두의 R⁵는 이것들이 부착되는 원자와 함께 조합되어, 선택적으로 치환된 C_2-9 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R^5A는 독립적으로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_3-8 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴이고;
R^5B는 히드록실, 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴, -N(R⁵)₂, -CON(R⁶)₂, -SO₂N(R⁶)₂, -SO₂R^5A, 또는 선택적으로 치환된 알콕시이고;
각각의 R⁶은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_2-6 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C_3-8 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴이거나; 둘 모두의 R⁶은 이것들이 부착되는 원자와 함께 조합되어, 선택적으로 치환된 C_2-9 헤테로사이클릴을 형성하고;
Q는 선택적으로 치환된 C_2-9 헤테로사이클릴렌, 선택적으로 치환된 C_3-8 사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴렌, 또는 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴렌이고;
X는 수소 또는 할로겐이다.
청구항 1에 있어서, 상기 화합물이 하기 식 (IB)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물:

(IB).
청구항 1에 있어서, 상기 화합물이 하기 식 (IB-a)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물:

(IB-a).
청구항 1에 있어서, 상기 화합물이 하기 식 (I-a)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물:

(I-a).
청구항 1에 있어서, 상기 화합물이 하기 식 (IA)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물:

(IA).
청구항 1에 있어서, 상기 화합물이 하기 식 (IA-a)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물:

(IA-a).
청구항 1에 있어서, 상기 화합물이 하기 식 (IC)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물:

(IC).
청구항 1에 있어서, 상기 화합물이 하기 식 (IC-a)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물:

(IC-a).
청구항 1에 있어서, R¹이 메틸인 화합물.
청구항 1에 있어서, R²가 선택적으로 치환된 C_2-9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_3-8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴, 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴 C_1-6 알킬, -N(R⁵)₂, -CON(R⁶)₂, -SO₂N(R⁶)₂, 또는 -SO₂R^5A인 화합물.
청구항 1에 있어서, 각각의 R^5A가 독립적으로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬 또는 선택적으로 치환된 C_3-8사이클로알킬인 화합물.
청구항 1에 있어서, 각각의 R⁶이 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴, 또는 선택적으로 치환된 C_1-9 헤테로아릴이거나; 둘 모두의 R⁶은 이것들이 부착되는 원자와 함께 조합되어, 선택적으로 치환된 C_2-9 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물.
청구항 1에 있어서, R²가

인 화합물.
청구항 1에 있어서, R³이 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 단환 C_1-9 헤테로아릴인 화합물.
청구항 1에 있어서, R³이

인 화합물.
청구항 1에 있어서, R⁴가 수소인 화합물.
청구항 1에 있어서, X가 수소인 화합물.
화합물 1 내지 152로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물 및 이것들의 약제학적으로 허용되는 염.
청구항 1 내지 19 중 어느 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물.
청구항 20에 있어서, 상기 조성물에 중수소가 동위원소적으로 풍부한 약제 조성물.
ATR 키나제를 발현하는 세포에서 ATR 키나제 억제 방법으로서,
상기 방법이 상기 세포를 청구항 1 내지 19 중 어느 하나의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
청구항 22에 있어서, 상기 세포가 대상체 내에 있는 방법.
치료가 필요한 대상체에서 치료하는 방법으로서,
상기 대상체에게 청구항 1 내지 19 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
청구항 24에 있어서, 상기 대상체가 세포 과증식의 증상을 갖는 질환 또는 병태를 앓으며 상기 질환 또는 병태에 대한 치료를 필요로 하는 방법.
청구항 25에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 암인 방법.
청구항 26에 있어서, 상기 암이 암종, 육종, 선암, 백혈병 또는 흑색종인 방법.
청구항 26에 있어서, 상기 암이 수질 갑상선 암종, 가족성 수질 갑상선 암종, 선방 암종, 선방상 암종, 선낭성 암종, 선양 낭성 암종, 선종 암종, 부신 피질 암종, 폐포 암종, 폐포 세포 암종, 기저 세포 암종, 기저 세포 암종, 기저양 암종, 기저편평 세포 암종, 기관지폐포 암종, 기관지 암종, 기관지원성 암종, 대뇌모양 암종, 담관세포 암종, 융모막 암종, 콜로이드성 암종, 면포 암종, 자궁체부 암종, 체모양 암종, 경결형 암종, 피각(cutaneum) 암종, 원추상 암종, 원추 세포 암종, 관 암종, 경성 암종, 배아 암종, 뇌질모양 암종, 표피성 암종, 상피 아데노이드 암종, 외 생성 암종, 궤양 전 암종, 섬유종 암종, 젤라티니포르니(gelatiniforni) 암종, 젤라틴성 암종, 거대 세포 암종, 거대 세포 암종, 샘암종, 과립막 세포 암종, 털기질 암종, 혈종 암종, 간세포 암종, 휘틀 세포 암종, 유리질 암종, 신선암 암종, 유아 배아 암종, 상피내 암종, 표피 내 암종, 상피내 암종, 크롬페셔 암종, 크롬친화성 세포 암종, 대 세포 암종, 수정체 암종, 수정체 암종, 지방종성 암종, 림프상피 암종, 수질 암종, 수질 암종, 흑색증 암종, 연성 암종, 점액(mucinous) 암종, 점액분비(muciparum) 암종, 점막세포 암종, 점막표피모양 암종, 점막(mucosum) 암종, 점액성(mucous) 암종, 점액종 암종, 코인두 암종, 귀리세포 암종, 골화성 암종, 유골 암종, 유두 암종, 문맥주위 암종, 전침습성(preinvasive) 암종, 가시 세포 암종, 반액성 암종, 신장의 신장 세포 암종, 예비 세포 암종, 육종양 암종, 위턱굴 암종, 경성 암종, 음낭 암종, 반지 세포 암종, 단순 암종, 소세포 암종, 솔라노이드(solanoid) 암종, 구형 세포 암종, 방추 세포 암종, 해면체 암종, 편평 암종, 편평 세포 암종, 선상(string) 암종, 모세혈관확장성 암종, 모세혈관확장성 암종, 이행 세포 암종, 결절 암종, 결절 암종, 우상암 및 융모암으로 이루어지는 군으로부터 선택된 암종인 방법.
청구항 26에 있어서, 상기 암이 연골육종, 섬유육종, 림프육종, 흑색육종, 점액육종, 골육종, 애버네티(Abernethy) 육종, 지방 육종(adipose sarcoma), 지방육종(liposarcoma), 폐포 연부 육종, 법랑아 육종, 포도모양 육종, 녹색종 육종, 융모막 암종, 배아 육종, 윌름즈 종양 육종, 자궁내막 육종, 간질 육종, 유잉 육종, 근막 육종, 섬유모세포 육종, 거대 세포 육종, 과립구 육종, 호지킨 육종, 특발성 다색성 출혈성 육종, B 세포의 면역모세포 육종, T-세포의 면역모세포 육종, 젠슨 육종, 카포시 육종, 쿠퍼 세포 육종, 혈관육종, 백혈육종, 악성 간엽종 육종, 방골 육종, 망상적혈구 육종, 라우스 육종, 장액낭종 육종, 윤활막 육종 및 모세혈관확장성 육종으로 이루어지는 군로부터 선택된 육종인 방법.
청구항 26에 있어서, 상기 암이 비-림프구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 급성 과립구 백혈병, 만성 과립구 백혈병, 급성 전골수구 백혈병, 성인 T 세포 백혈병, 무백혈성 백혈병, 백혈구 백혈병, 호염기 백혈병, 모세포 백혈병, 소 백혈병, 만성 골수구 백혈병, 피부 백혈병, 배아 백혈병, 호산구 백혈병, 그로쓰(Gross) 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 혈모세포 백혈병, 혈구모세포 백혈병, 조직구 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 급성 단핵구 백혈병, 백혈구감소 백혈병, 림프성 백혈병, 림프모구 백혈병, 림프구 백혈병, 림프형성 백혈병, 림프구모양 백혈병, 림프육종 세포 백혈병, 거대 세포 백혈병, 거대핵구 백혈병, 미세골수모세포 백혈병, 단핵구 백혈병, 골수모구 백혈병, 골수구 백혈병, 골수모양 과립구 백혈병, 골수단핵구 백혈병, 내겔리 백혈병, 형질 세포 백혈병, 다발성 골수종, 형질세포성 백혈병, 전골수구 백혈병, 리더 세포(Rieder cell) 백혈병, 실링(Schilling) 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 아백혈성 백혈병, 및 미분화 세포 백혈병으로 이루어지는 군으로부터 선택된 백혈병인 방법.
청구항 26에 있어서, 상기 암이 선단 흑자성 흑색종, 무색소성 흑색종, 양성 소아 흑색종, 클라우드만(Cloudman) 흑색종, S91 흑색종, 하딩-퍼시(Harding-Passey) 흑색종, 소아 흑색종, 악성 흑자 흑색종, 악성 흑색종, 결절성 흑색종, 손발톱밑 흑색종 및 표재성 확산 흑색종으로 이루어지는 군으로부터 선택된 흑색종인 방법.
청구항 26에 있어서, 상기 암이 전립선 암, 갑상선 암, 내분비계 암, 뇌 암, 유방 암, 자궁경부 암, 결장 암, 두경부 암, 간 암, 신장 암, 폐 암, 비-소세포 폐 암, 흑색종, 중피종, 난소 암, 육종, 위 암, 자궁 암, 수모세포종, 팽대 암, 결장직장 암, 또는 췌장 암인 방법.
청구항 26에 있어서, 상기 암이 호지킨 병, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 신경아교종, 다형성 교모세포종, 난소 암, 횡문근육종, 원발성 혈소판증, 원발성 거대글로불린혈증, 원발성 뇌 종양, 암, 악성 췌장 인슐린종, 악성 유암종, 방광암, 전악성 피부 병변, 고환암, 림프종, 갑상선암, 신경모세포종, 식도암, 비뇨생식관 암, 악성 고칼슘혈증, 자궁내막 암, 부신 피질 암, 내분비 또는 외분비 췌장의 신생물, 수질 갑상선 암, 수질 갑상선 암종, 흑색종, 결장직장 암, 유두 갑상선 암, 간세포 암종 또는 전립선 암인 방법.
청구항 25에 있어서, 상기 대상체가 전악성(pre-malignant) 병태를 앓으며 상기 병태에 대한 치료를 필요로 하는 방법.