KR20210091713A - 테세탁셀로 cns 종양을 치료하는 방법 - Google Patents

테세탁셀로 cns 종양을 치료하는 방법 Download PDF

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케빈 탕
스튜 크롤
존 지. 렘키
스티븐 파이퍼
제프 바썰카
토마스 웨이
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오더네이트 테라퓨틱스, 잉크.
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Abstract

본 출원은 환자에게 테세탁셀 및 카페시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 원발성 암의 전이인 암과 같은 중추 신경계 암을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

테세탁셀로 CNS 종양을 치료하는 방법
본 출원은 2018년 10월 17일에 출원된 미국 가출원(U.S. Provisional Patent Application) 62/746,926 및 2019년 2월 27일에 출원된 미국 가출원(U.S. Provisional Patent Application) 62/811,181에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각은 그 전문이 본 출원에 참고 문헌으로서 포함된다.
암성 중추 신경계(central nervous system, CNS) 종양을 갖는 사람에 대한 5년 생존율은 남성의 경우 34% 및 여성의 경우 36%이다. CNS 종양은, 신체 내의 다른 곳에서, 뇌에 확산 또는 전이하는 다른 암들의 전이에 의해 빈번하게 발생한다. 성인의 경우, 2차 (전이성) CNS 종양이 1차 CNS 종양(CNS 자체, 또는 그와 가까운 조직에서 유래하는 종양)보다 훨씬 더 흔하다. 모든 암이 뇌로 확산될 수 있지만, 가장 흔한 두 가지 유형은 유방암 및 폐암이다.
유방암은 전 세계 여성에게서 가장 흔한 암이며, 매년 약 210만 건의 새로운 사례들이 진단된다. 유럽에서는 약 523,000의 새로운 사례들이 진단되고 매년 약 138,000명의 여성이 이 질병으로 사망하여, 여성 암 사망의 주요 원인이 된다. 미국(U.S.)에서는 약 269,000의 새로운 사례들이 진단되고 매년 약 41,000명의 여성이 이 질병으로 사망하여, 여성 암 사망의 두 번째 주요 원인이 된다.
유방암은 여러 분자 아형(molecular subtype)들로 구성된 이종 질병(heterogeneous disease)으로, 이는 수용체 상태에 기초하여 임상 아형(clinical subtype)들로 일반적으로 그룹화된다. 표준 임상 실습에서 평가되는 수용체에는 에스트로겐 수용체(ER)와 프로게스테론 수용체(PR)가 포함되며, 이들을 총칭하여 호르몬 수용체(HR) 및 인간 표피성장인자 수용체 2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)라고 한다. 유방암은 일반적으로 이러한 수용체들의 유무에 따라 분류된다. 유방암의 가장 흔한 형태는 HER2 음성 및 HR 양성으로, 새로 진단된 사례들의 약 64%를 차지한다. 세 가지 수용체가 모두 결여된 HER2 양성 유방암 및 삼중음성 유방암(triple negative breast cancer, TNBC)은 덜 일반적인 것으로, 각각 유방암의 약 13% 및 11%를 차지한다.
유방암은 일반적으로 종양의 크기, 종양이 침습성인지 여부, 암이 림프절에 있는지 여부 및 암이 유방 외에 신체 다른 부분(가장 흔하게는 뼈, 간, 또는 뇌)에 확산(전이)되었는지 여부에 따라 단계화(단계 0-4)된다. 국소진행성 또는 전이성 유방암(LA/MBC) 여성의 예후는 여전히 좋지 않으며, 전이성 질병의 5년 생존율은 약 22%이고 이는 지속적으로 충족되지 않은 의학적 요구가 높은 분야이다. CNS 전이의 존재 및/또는 발달은 일반적으로 LA/MBC를 포함하는 암을 갖는 환자의 결과를 악화시킨다. CNS 전이를 치료하기 위한 새로운 방법이 요구된다.
테세탁셀(tesetaxel)은 신규하고 매우 강력한 경구 투여 탁산(taxane)이다. 탁산은 유방암을 포함한 다양한 암에서 광범위하게 사용되는 확립된 항암제의 부류(class)이다. 테세탁셀의 주요 약리학적 메커니즘은, 다른 탁산과 마찬가지로, 빠르게 분열하는 세포에서 미세관 형성을 안정화(튜블린 해중합(depolymerization) 억제)하여, 세포 주기의 G2/M 단계(phase)에서 예정되지 않은 세포 분열과 세포 사멸을 저지한다. 테세탁셀은 탁산 중에서 그것을 특별하게 만드는 몇 가지 약리학적 특성들을 가진다.
- 테세탁셀은 알약(pill) 부담이 적은 경구 투여용 캡슐이다;
- 테세탁셀은 인간에서 긴(~8일) 소실 혈장 반감기(terminal plasma half-life)(t1/2)를 가지고 있어, 상대적으로 빈번하지 않은 투여로 적절한 약물 수준의 유지를 가능하게 한다;
- 테세탁셀의 제형에는, 과민 반응을 일으키는 것으로 알려진 다른 탁산 제형에 함유된 가용화제인 폴리옥시 에틸화 캐스터유(polyoxyethylated castor oil) 또는 폴리소베이트 80(polysorbate 80)이 포함되어 있지 않다; 및
- 테세탁셀은 비임상 연구에서 탁산 내성 종양에 대한 활성을 보유하는 것으로 나타났다.
테세탁셀은 승인된 탁산과 동일한 탁산 코어(core)를 보유하지만, 두 개의 신규한 질소-함유 작용기들을 더 포함한다. 테세탁셀은: (1) 화학요법-내성 종양 세포에 대한 활성을 유지하려는 목적으로, p-당단백질(P-gp) 펌프에 의해 실질적으로 유출되지 않고; (2) 높은 경구 생체 이용률을 보유하고; (3) 높은 용해도를 가지며; 및 (4) 인간에서 긴 t1/2를 가지도록 화학적으로 설계된다.
일부 양태에서, 본 출원은 치료학적 유효량의 테세탁셀을 전신 투여하는(예를 들어, 21일 주기의 1일차에) 것을 포함하는, 인간 환자의 CNS에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시 예에서, 상기 방법은, 24시간 간격 연속 14회 동안 21일 주기의 1일에 시작하여 치료학적 유효량의 카페시타빈을 매일 투여하는(바람직하게는 1일 2회 용량으로 분할하여) 것을 더 포함할 수 있다.
테세탁셀(texetaxel)은 뇌-침투성(brain-penetrant); 즉, 혈액 뇌관문(blood-brain barrier)을 통과한다는 것이 발견되었다. 이 결과는 예상치 못한 것이다 왜냐하면 도세탁셀(docetaxel) 및 파클리탁셀(paclitaxel)과 같은 다른 탁산들이 CNS 전이에 대해 효과적인 것으로 밝혀지지 않았기 때문이다. 따라서, 도세탁셀 및 파클리탁셀과 달리, 테세탁셀은 뇌종양과 같은 CNS 종양의 치료에 편리하게 활용될 수 있다. 테세탁셀, 도세탁셀 및 파클리탁셀의 구조는 다음과 같다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
테세탁셀(Tesetaxel) 도세탁셀(Docetaxel) 파클리탁셀(Paclitaxel)
또한, 테세탁셀(texetaxel) 및 카페시타빈(capecitabine)은, 그 전문이 본 출원에 참고문헌으로서 포함되는 국제 특허 출원 PCT/US18/35653에 기재된 바와 같이, 병행 치료요법(conjoint therapy)에서 효과적으로 사용될 수 있다. 그렇게 사용될 때, 상기 조합은 카페시타빈 단독보다 더 큰 효능을 제공할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 방법은 더 긴 무진행 생존율(progression-free survival), 더 긴 생존율, 더 큰 치료 반응, 더 긴 반응 기간 및/또는 더 나은 질병 제어의 결과를 가져올 수 있다. 일부 실시 예에서, 상기 조합은 적어도 카페시타빈 단독 (예를 들어, 21일 간격의 연속 14일 동안 2,500 mg/m2 또는 2,000 mg/m2의 복용량으로) 투여만큼 효과적이지만, 보다 허용가능한 안전 프로파일을 갖는다. 본 명세서에서 개시된 것처럼, 보다 허용가능한 치료 요법은 환자에 의해 지속될 가능성이 더 높고, 따라서 더욱 효과적일 수 있다.
일 측면에서, 본 출원은 치료학적 유효량의 테세탁셀(tesetaxel)을 전신 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자의 CNS에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일 실시 예에서, 테세탁셀은 경구 투여된다.
일부 실시 예에서, 암은 전이성 종양을 포함하고, 즉, CNS 암은 환자의 신체 다른 곳에 위치한 원발성 암(primary cancer)으로부터 발생한다. 일부 실시 예에서, 상기 전이성 종양은 유방암 또는 폐암으로부터 선택된 원발성 암의 전이이다.
일부 실시 예에서, 전이성 종양은 원발성 유방암의 전이이다. 일부 실시 예에서, 유방암은 HR 양성이다. 일부 실시 예에서, 환자는 이전에 내분비 요법을 받은 적이 있다. 일부 실시 예에서, 유방암은 ER양성이다. 일부 실시 예에서, 유방암은 PR양성이다. 일부 실시 예에서, 유방암은 HER2 음성이다. 일부 실시 예에서, 유방암은 HR 양성이고 HER2 음성이다. 일부 실시 예에서, 유방암은 HR 음성이고 HER2 음성이다. 일부 실시 예에서, 유방암은 HER2 양성이다.
일부 실시 예에서, 전이성 종양은 비소세포성 폐암(NSCLC) 또는 소세포성 폐암과 같은 원발성 폐암의 전이이다. 일부 실시 예에서, 폐암은 NSCLC이다. 일부 실시 예에서, 폐암은 소세포성 폐암이다. 일부 실시 예에서, 폐암은 편평 조직구조(squamous histology)이다. 일부 실시 예에서, 폐암은 비편평 조직구조(non-squamous histology)이다.
일 실시 예에서 암은 원발성 CNS 종양을 포함한다. 일 실시 예에서, 원발성 CNS 종양은 청신경종(acoustic neuroma), 성상세포종(astrocytoma), 척색종(chordoma), CNS 림프종(CNS lymphoma), 두개인두종(craniopharyngioma), 신경교종(glioma), 수모세포종(medulloblastoma), 뇌수막종(meningioma), 희소돌기아교세포종(oligodendroglioma), 뇌하수체종양(pituitary tumor), 원시신경외배엽(primitive neuroectodermal) 또는 신경초종(schwannoma)이다.
테세탁셀은 임의의 적절한 복용량(투여량, dosage) 및 임의의 적절한 스케줄로 투여될 수 있다. 일부 실시 예에서, 상기 방법은 21일 주기의 1일차(day 1)에 테세탁셀을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 예에서, 치료학적 유효량의 테세탁셀을 투여하는 것은 21일 주기의 1일차에 18-31 mg/m2의 테세탁셀을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 예에서, 치료학적 유효량의 테세탁셀을 투여하는 것은 21일 주기의 1일차에 27 mg/m2의 테세탁셀을 투여하는 것을 포함한다.
필요에 따라 치료 주기가 반복될 수 있다. 일부 실시 예에서, 상기 방법은 21일 주기를 1회 이상 반복하는 것을 포함한다. 일부 실시 예에서, 상기 방법은 암이 진행될 때까지 또는 허용되지 않는 독성이 관찰될 때까지 21일 주기를 반복하는 것을 포함한다.
테세탁셀은 카페시타빈과 같은 다른 적합한 치료제와 함께 병행적으로 투여될 수도 있다. 일부 실시 예에서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 테세탁셀 및 치료학적 유효량의 카페시타빈을 병행적으로 투여하는 것을 포함한다. 이러한 일부 실시 예에서, 테세탁셀이 21일 주기의 1일차에 투여되는 경우, 상기 방법은 카페시타빈을 상기 21일 주기의 1일차에 시작하여 24시간 간격 연속 14회 매일 투여하는 것을 더 포함한다.
임의의 적절한 용량의 카페시타빈이 사용될 수 있다. 카페시타빈의 일일 복용량(daily dosage)이 결정되면, 일일 복용량은 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 분할된 복용량과 같이 여러 개의 더 작은 분할된 복용량으로 분할될 수 있다. 일부 바람직한 실시 예에서, 카페시타빈의 1일 복용량은 2회 분할된 복용량으로 분할된다. 분할된 복용량을 투여할 때, 1일 복용량 요법은 첫 날 부분 복용량(partial dose)으로 시작하여, 마지막날 부분 복용량으로 끝날 수 있어서 1일 복용량은 24시간 간격으로 전달될 수 있고, 이는 달력일(calendar days)과 일치하거나 일치하지 않을 수 있다. 따라서, 카페시타빈의 투여는 총 1일 복용량(즉, 하루 또는 24시간 주기로 투여되는 총량) 또는 분할 복용량(즉, 총 1일 복용량을 충족하는 하루 또는 24시간 주기의 과정에 걸쳐 투여되는 개별 용량)의 관점에서 선택적으로 논의된다.
일부 실시 예에서, 카페시타빈은, 예를 들어, 24시간 간격 14회 연속과 같이, 일정 기간 동안 1일 2회 간격(즉, 24시간 간격 당 2회)으로 투여된다. 아래에 추가로 설명되는, 일부 실시 예에서, 1차 복용량(first dose)의 카페시타빈이 1일차에 투여되고, 최종 복용량(final dose)이 15일차에 투여되도록 후속 복용량이 1일 2회 간격으로 투여된다. 아래에 추가로 설명되는, 다른 이러한 실시 예에서, 카페시타빈은 14회 연속 달력일 동안 1일 2회 투여된다(즉, 2회 복용량의 카페시타빈이 1-14일 각각에 투여됨). 따라서, 본 명세서에서 카페시타빈의 “일일 복용량(daily dosage)”의 숫자는 24시간 간격(24-hour periods)의 그 수 동안 카페시타빈을 투여하는 것을 의미하고, 달력 날짜(calendar days)의 그 수 동안 카페시타빈을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 예에서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 21일 주기의 1-14일에 1일 2회 카페시타빈을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 예에서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 카페시타빈을 21일 주기의 1일차에 시작하여 1일 2회 간격으로 28회 복용량(28 doses)으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 예에서, 상기 방법은 21일 주기의 1일차에 1차 복용량의 카페시타빈을 투여하고, 21일 주기의 15일차에 최종 28차 복용량을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 일부 실시 예에서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 21일 주기의 1일차의 정오 이후(예를 들어, 저녁)에 1차 복용량의 카페시타빈을 투여하고 21일 주기의 15일차의 정오 이전에(예를 들어, 아침)에 최종 28차 복용량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 예에서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 21일 주기의 1일차에 시작하여 300-2,000 mg/m2의 카페시타빈(예를 들어, 1,000-1,800mg/m2) 14일 일일 복용량(14 daily dosage)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 예에서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은, 21일 주기의 1일차에 시작하여, 1650 mg/m2의 카페시타빈 14일 일일 복용량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 예에서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 21일 주기의 1일차에 시작하여 24시간 주기의 14회 연속 1일 2회 간격으로 825 mg/m2의 카페시타빈을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 일부 실시 예에서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 21일 주기의 1-14일에 1일 2회 간격으로 825 mg/m2의 카페시타빈을 투여하는 것을 포함한다. 다른 이러한 실시 예에서, 카페시타빈의 투여는 1일차에 카페시타빈 825 mg/m2의 1차 복용량을 투여하고, 1일 2회 간격으로 카페시타빈 825 mg/m2의 후속 복용량을 투여하고, 15일차에 카페시타빈 825 mg/m2의 최종 복용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 예에서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 21일 주기의 1일차에 시작하여 24시간 간격 14회 연속 동안 1일 2회 간격으로 카페시타빈 825 mg/m2을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 예에서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 21일 주기의 1일차에 시작하여 카페시타빈 1,750 mg/m2의 14일 일일 복용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 예에서 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 21일 주기의 1일차에 시작하여 24시간 주기의 14회 연속 동안 1일 2회 간격으로 카페시타빈 875mg/m2을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 일부 실시 예에서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 21일 주기의 1-14일에 1일 2회 카페시타빈 875mg/m2을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 다른 실시 예에서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 1일차에 카페시타빈 875 mg/m2의 1차 복용량을 투여하고, 1일 2회 간격으로 카페시타빈 875 mg/m2의 후속 복용량을 투여하고, 15일차에 카페시타빈 875 mg/m2의 최종 복용량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 예에서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 150-1,000 mg/m2의 카페시타빈 28회 복용량(28 doses)을 1일 2회 간격으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 예에서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 24시간 간격 14회 연속 동안 1회 2일 간격으로 카페시타빈 150-1,000 mg/m2을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 일부 실시 예에서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 21일 주기의 1-14일에 1일 2회 카페시타빈 150-1,000 mg/m2을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 다른 실시 예에서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 1일차에 카페시타빈 150-1,000 mg/m2의 1차 복용량을 투여하고, 1일 2회 간격으로 카페시타빈 150-1,000 mg/m2의 후속 복용량을 투여하고, 15일차에 카페시타빈 150-1,000 mg/m2의 최종 복용량을 투여함으로써 종료하는 것을 포함한다.
일부 실시 예에서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 21일 주기의 1일차에 1차 복용량을 시작으로 21일 주기의 15일차에 28차 복용량으로 종료하는 카페시타빈 150-1,000 mg/m2의 28회 복용량을 1일 2회 간격으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 예에서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 825 mg/m2의 카페시타빈 28회 복용량을 1일 2회 간격으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 예에서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 21일 주기의 1일차에 1차 복용량을 시작으로 21일 주기의 15일차에 28차 복용량으로 종료하는 카페시타빈 825 mg/m2을 1일 2회 간격으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 예에서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 1일 2회 간격으로 875 mg/m2의 카페시타빈 28회 복용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 예에서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 21일 주기의 1일차에 1차 복용량으로 시작하여 21일 주기의 15일차에 28차 복용량으로 종료하는 카페시타빈 875 mg/m2을 1일 2회 간격으로 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시 예에서, 환자는 탁산으로 치료받은 적이 있다. 일부 실시 예에서, 환자는 이전에 수술 전 또는 수술 후 보조요법(neoadjuvant or adjuvant setting)으로 탁산으로 치료받은 적이 있다. 일부 실시 예에서, 탁산은 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel) 또는 알부민 결합 파클리탁셀(albumin-bound (nab) paclitaxel)이다. 일부 실시 예에서, 환자는 이전에 탁산으로 치료받은 적이 없다.
일부 양태에서, 본 출원은 21일 주기의 1일차에 테세탁셀(예를 들어, 18-31 mg/m2의 테세탁셀)을 투여하고; 및 21일 주기의 1일차에 시작하여 카페시타빈(예를 들어, 825 mg/m2의 카페시타빈)의 28회 복용량을 1일 2회 간격으로 투여하는 것; 을 포함하는 인간 환자의 CNS에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시 예에서, 27 mg/m2의 테세탁셀이 21일 주기의 1일차에 투여된다. 일부 실시 예에서, 1일 2회 간격으로 투여되는 카페시타빈의 각 용량은 875 mg/m2이다. 일부 실시 예에서, 1일 2회 간격으로 투여되는 카페시타빈의 각 용량은 150-1,000 mg/m2이다. 일부 실시 예에서 1일 2회 간격으로 투여되는 카페시타빈의 각 용량은 300-1,000 mg/m2, 450-1,000 mg/m2, 600-1,000 mg/m2, 750-1,000 mg/m2, 또는 750-900 mg/m2이다.
일부 양태에서, 본 출원은 21일 주기의 1일차에 테세탁셀(예를 들어, 18-31 mg/m2의 테세탁셀)을 투여하고; 및 21일 주기의 1-14일에 매일 카페시타빈(예를 들어, 1,650 mg/m2의 카페시타빈)을 투여하는 것; 을 포함하는 인간 환자의 CNS에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시 예에서, 27 mg/m2의 테세탁셀이 21일 주기의 1일차에 투여된다. 일부 실시 예에서, 1,750 mg/m2의 카페시타빈이 21일 주기의 1-14일에 투여된다. 일부 실시 예에서 300-2,000 mg/m2의 카페시타빈이 21일 주기의 1-14일에 투여된다. 이러한 일부 실시 예에서, 600-2,000 mg/m2, 900-2,000 mg/m2, 1,200-2,000 mg/m2, 1,500-2,000 mg/m2, 또는 1,500-1,800 mg/m2의 카페시타빈이 21일 주기의 1-14일에 투여된다.
일부 양태에서, 본 출원은 21일 주기의 1일차에 테세탁셀(예를 들어, 18-31 mg/m2의 테세탁셀)을 투여하고; 및 21일 주기의 1일차(예를 들어, 저녁)에 1차 복용량으로 시작하여 21일 주기의 15일차(예를 들어, 오전)에 28차 복용량으로 끝나도록 카페시타빈(예를 들어, 825 mg/m2의 카페시타빈)을 1일 2회 간격으로 투여하는 것; 을 포함하는 인간 환자의 CNS에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시 예에서 27 mg/m2의 테세탁셀이 21일 주기의 1일차에 투여된다. 일부 실시 예에서 21일 주기의 1일차에 1차 복용량으로 시작하여 21일 주기의 15일차에 28차 복용량으로 종료하는 825 mg/m2의 카페시타빈이 1일 2회 간격으로 투여된다. 일부 실시 예에서, 21일 주기의 1일차에 1차 복용량으로 시작하여 21일 주기의 15일차에 28차 복용량으로 종료하는 875 mg/m2의 카페시타빈이 1일 2회 간격으로 투여된다. 일 실시 예에서, 150-1,000 mg/m2의 카페시타빈이 21일 주기의 1일차에 1차 복용량으로 시작하여 21일 주기의 15일차에 28차 복용량으로 종료하는 1일 2회 간격으로 투여된다. 이러한 일부 실시 예에서, 300-1,000 mg/m2, 450-1,000 mg/m2, 600-1,000 mg/m2, 750-1,000 mg/m2, 또는 750-950 mg/m2의 카페시타빈이 21일 주기의 1일차에 1차 복용량으로 시작하여 21일 주기의 15일차에 28차 복용량으로 종료하는 1일 2회 간격으로 투여된다.
바람직한 실시 예에서, 카페시타빈의 일일 복용량(daily dosage)은 투여되는 날에 2회 용량으로 분할된다. 따라서, 일부 실시 예에서, 카페시타빈을 투여하는 것은 21일 주기의 1-14일에 카페시타빈을 1일 2회 투여하는 것 (예를 들어, 21일 주기의 1-14일에 카페시타빈 825 mg/m2를 1일 2회 투여하거나 21일 주기의 1-14일에 카페시타빈 875 mg/m2를 1일 2회 투여하는 것)을 포함한다. 특정 실시 예에서, 1일 2회 투여(dosing) (예를 들어, 달력일 내에서 2회), 또는 1일 2회 간격으로 투약(예를 들어, 24시간 간격 내에 2회) 요법은 달력일의 중간에서 시작 또는 종료될 수 있어 1회 복용량(one dose)만이 요법의 첫 번째 달력일 및/또는 요법의 마지막 달력일에 투여된다. 1일 2회 투약 또는 1일 2회 간격으로 투약이 사용되는 특정 실시 예에서, 1회 복용량만이 투약의 첫 번째 달력일(예를 들어, 저녁)에 투여된다. 이러한 특정 실시 예에서, 1회 복용량만이 투약의 마지막 달력일에 투여되는데, 이는 28회 복용량(28-dose) 요법에 있어서, 주기의 15번째 달력일(예를 들어, 오전)일 것이다.
일부 실시 예에서, 21일 주기는 1회 이상 반복되어, 21일 주기는 2, 3, 4, 5 또는 그 이상 투여된다. 이들 실시 예에 따르면, 21일 주기의 각 반복 내에서, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 테세탁셀은 1일에 투여되고 카페시타빈은 1-14일에 투여된다. 선택적으로, 21일 주기의 각 반복 내에서, 테세탁셀은 1일에 투여될 수 있고 카페시타빈은 21일 주기의 1일차에 시작하여 1일 2회 간격으로 카페시타빈(예를 들어, 825 mg/m2의 카페시타빈)의 28회 복용량으로서 투여될 수 있다. 일부 실시 예에서, 21일 주기는 암이 진행될 때까지 또는 허용할 수 없는 독성이 관찰될 때까지 반복된다.
일부 실시 예에서, 상기 방법은 프로그램된 세포 사멸 단백질 1(PD-1) 또는 프로그램된 사멸 리간드 1(PD-L1)의 억제제, 예컨대, 니볼루맙(nivolumab), 펨브로리주맙(pembrolizumab) 또는 아테졸리주맙(atezolizumab)의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 더 포함한다. 이러한 일부 실시 예에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제는 21일 주기의 1일차에 투여된다. 이러한 일부 실시 예에서 억제제는 정맥 내 주입에 의해 투여된다. 이러한 일부 실시 예에서, 정맥내 주입은 30분에 걸쳐 발생한다. 다른 이러한 실시 예에서, 정맥 내 주입은 60분에 걸쳐 발생한다.
PD-1 또는 PD-L1 억제제의 임의의 적합한 용량이 사용될 수 있다. 일부 실시 예에서, 360mg의 니볼루맙이, 예컨대 30분에 걸쳐, 정맥 내 주입에 의해 투여된다. 일부 실시 예에서, 200mg의 펨브로리주맙이, 예컨대 30분에 걸쳐쳐, 정맥 내 주입에 의해 투여된다. 일부 실시 예에서 1,200mg의 아테졸리주맙이, 예컨대 30분 또는 60분에 걸쳐, 정맥 내 주입에 의해 투여된다. 이러한 일부 실시 예에서, 아테졸리주맙의 1차 주입은 60분에 걸쳐 투여되고, 허용되는 경우, 모든 후속 주입(예를 들어, 후속 21일 주기의 1일차에 아테졸리주맙의 후속 주입)이 30분에 걸쳐 전달된다.
일부 실시 예에서, 본 명세서에 기술된 병행 요법(conjoint therapy)은 이전에 탁산(예를 들어, 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 nab-파클리탁셀)으로 치료받은 적이 있는 환자에게 투여된다. 특정 바람직한 실시 예에서, 본 명세서에서 기술된 병행 요법은 이전에 수술 전 또는 수술 후 보조요법으로 탁산으로 치료를 받은 적이 있는 환자에게 투여된다. 특정 실시 예에서, 환자의 암은 탁산-내성(예를 들어, 암은 적어도 하나의 탁산 치료에 대해 내성이다)이 있다. 특정 실시 예에서, 암은 이전 탁산 요법의 중단 후 6개월 이내에 재발했다. 특정 실시 예에서, 암은 이전 탁산 요법의 중단 후 6-12개월 후에 재발했다. 특정 실시 예에서, 암은 이전 탁산 요법의 중단 후 12개월 이상 후에 재발했다.
일부 실시 예에서, 원발성 암은 MBC 또는 LA/MBC와 같은 유방암이다. 일부 실시 예에서, 유방암은 국소진행성 유방암이다. 일부 실시 예에서, 유방암은 ER 양성 또는 PR 양성과 같은 HR 양성이다. 일부 실시 예에서, 환자는 이전에 내분비 요법을 받은 적이 있다. 일부 실시 예에서, 유방암은 HER2 음성이다. 일부 실시 예에서, 유방암은 HR양성 및 HER2 음성이다. 일부 실시 예에서, 유방암은 HER2 양성이다. 일부 실시 예에서, 유방암은 HR 음성(즉, ER 음성 및 PR 음성) 및 HER2 음성이다.
- 정의
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 장애(disorder) 또는 질환(condition)을 “예방(prevents)”하는 치료제(therapeutic)는, 통계적 샘플에서, 치료되지 않은 대조군 샘플에 비해 치료된 샘플에서 장애 또는 질환의 발생을 감소시키거나, 치료되지 않은 대조군 샘플에 비해 발병을 지연, 또는 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키는 화합물(compound)을 지칭한다. 따라서, 암의 예방은, 예를 들어, 치료되지 않은 대조군 모집단에 비해 예방적 치료를 받은 환자의 집단에서 검출 가능한 암성 성장(cancerous growths)의 수를 감소시키는 것, 및/또는 치료되지 않은 대조군 모집단(예를 들어, 통계적으로 및/또는 임상적으로 유의미한 양)에 대해 치료된 모집단에서 검출 가능한 암성 성장의 출현을 지연시키는 것을 포함한다.
용어 “치료(treating)”는 예방적 및/또는 치료적 치료를 포함한다. 용어 “예방적(prophylactic) 또는 치료적(therapeutic)” 치료는 당해 기술 분야에서 알려져 있으며, 하나 이상의 대상 조성물을 숙주(host)에 투여하는 것을 포함한다. 원치 않은 질환(예를 들어, 숙주 동물의 질병 또는 기타 원치 않는 상태)의 임상 증상이 나타나기 전에 투여되는 경우, 그 치료는 예방적이다(즉, 원치 않은 질병이 발생하지 않도록 숙주를 보호한다); 반면에 원치 않는 질환이 나타난 후 투여되는 경우, 그 치료는 치료적이다(즉, 존재하는 원치 않는 질환 또는 이의 부작용을 감소, 개선 또는 안정화하도록 의도된다.)
문구 “치료학적 유효량(therapeutically effective amount)”은 원하는 치료 효과를 도출하기에 충분한 화합물의 농도(concentration of a compound)를 의미한다.
문구 “병행 투여(conjoint administration)” 및 “병행적으로 투여(administered conjointly)”는, 2개 이상의 상이한 치료 화합물의 임의 형태의 투여를 지칭하며 이전에 투여된 치료 화합물이 체내에서 여전히 치료학적으로 유효한 동안 제2 화합물이 투여된다(예를 들어, 2개의 화합물이 환자에게 동시에 치료학적으로 효과적이며, 이는 2개의 화합물의 상승 효과를 포함할 수 있다). 예를 들어, 상이한 치료 화합물은 동일한 제형 또는 별개의 제형으로, 동시에 (즉, 실질적으로 동시에) 또는 순차적으로(즉, 하나의 화합물이 먼저 투여되고 다른 화합물이 나중에 투여)투여될 수 있다. 특정 실시 예에서, 상이한 치료 화합물은 서로 1시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간, 7일, 14일 또는 15일 이내에 투여될 수 있거나, 또는 상기 상이한 치료 화합물은 서로 동일한 치료 주기 내에서 투여된다. 따라서, 이러한 치료를 받는 개인은 상이한 치료 화합물의 조합된 효과로부터 이익을 얻을 수 있다.
용어 “프로드러그(prodrug)”는, 생리학적 조건 하에서, 본 발명의 치료적 활성제로 전환되는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 프로드러그를 만드는 통상적인 방법은 목적하는 분자를 나타내기 위해 생리학적 조건 하에서 가수분해되는 하나 이상의 선택된 모이어티(moieties)를 포함하는 것이다. 다른 실시 예에서, 프로드러그는 숙주 동물의 효소 활성에 의해 전환된다. 예를 들어, 에스테르 또는 카보네이트 (예를 들어, 알코올 또는 카르복실산의 에스테르 또는 카보네이트)는 본 발명의 바람직한 프로드러그이다. 특정 실시 예에서, 위에 표현된 제형에서 본 발명의 화합물의 일부 또는 전부는 대응하는 적합한 프로드러그로 대체될 수 있다(예를 들어, 모 화합물의 하이드록시기는 에스테르 또는 카보네이트로서 나타나거나 모화합물에 존재하는 카복실산은 에스테르로서 나타난다)
테세탁셀은 다음과 같은 구조를 갖는 탁산이다.
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테세탁셀 및 이의 제조는, 그 전체가 본원에 참고 문헌으로서 포함되는, 미국 특허 US6,677,456에 기재되어 있다. 테세탁셀의 다양한 결정 형태는, 그 전체가 본원에 참고 문헌으로서 포함되는, 미국 특허 US7,410,980에 기재되어 있다.
- 약학 조성물(Pharmaceutical Compositions)
본 발명의 조성물 및 방법은 이를 필요로 하는 개체(individual)를 치료하는데 활용될 수 있다. 특정 실시 예에서, 상기 개체는 인간이다. 투여될 때, 조성물 또는 화합물(compound)은 바람직하게는, 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체(carrier)를 포함하는 약학 조성물로서 투여된다. 약학적으로 허용되는 담체는 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 물 또는 생리학적으로 완충된 식염수와 같은 수용액 또는 기타 용매(solvent) 또는 글리콜, 글리세롤, 올리브 오일과 같은 오일 또는 주사 가능한 유기 에스테르와 같은 비히클(vehicle)을 포함한다. 바람직한 실시 예에서, 이러한 약학 조성물이 인간 투여를 위한 경우, 특히 침습적 투여 경로(즉, 주사 또는 이식과 같은, 상피 장벽을 통한 수송 또는 확산을 피하는 경로)를 위한 경우, 수용액은 파이로젠-프리(pyrogen-free) 또는 실질적으로 파이로젠-프리(pyrogen-free)이다. 부형제(excipients)는, 예를 들어, 제제(agent)의 지연 방출에 영향을 미치거나 또는 하나 이상의 세포, 조직 또는 장기를 선택적으로 타겟하도록 선택될 수 있다. 상기 약학 조성물은 정제(tablet), 캡슐(capsule)(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐을 포함), 과립(granule), 재구성용 동결 건조물(lyophile for reconstitution), 파우더(powder), 용액, 시럽, 좌약, 주사 등과 같은 투여 단위 형태일 수 있다. 상기 조성물은 경피 전달 시스템(예를 들어, 피부 패치)으로도 존재할 수 있다. 상기 조성물은 점안제와 같은 국소 투여에 적합한 용액으로 존재할 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체는 예를 들어, 안정화시키거나, 용해도를 증가시키거나 또는 본 발명의 화합물과 같은 화합물의 흡수를 증가시키는 작용을 하는 생리학적으로 허용되는 제제를 함유할 수 있다. 이러한 생리학적으로 허용되는 제제는, 탄수화물 (예컨대, 글루코오스, 수크로스 또는 덱스트란), 항산화제 (예컨대, 아스코르브산 또는 글루타티온), 킬레이트제, 저분자량 단백질 또는 기타 안정화제 또는 부형제를 포함한다. 생리학적으로 허용되는 제제를 포함하는 약학적으로 허용되는 담체의 선택은, 예를 들어, 조성물의 투여 경로에 따라 달라진다. 상기 조제용 물질(preparation) 또는 약학적 조성물은 자기-유화 약물 전달 시스템(self-emulsifying drug delivery system) 또는 자기-마이크로유화 약물 전달 시스템(self-microemulsifying drug delivery system)일 수 있다. 약학적 조성물(조제용 물질(preparation))은 리포좀 또는 다른 중합체 매트릭스일 수도 있으며, 이는 예를 들어, 본 발명의 화합물과 같이, 그 안에 혼입(incorporated)될 수 있다. 예를 들어, 인지질 또는 다른 지질을 포함하는, 리포좀(liposomes)은 비독성이고, 생리학적으로 허용되며 상대적으로 제조 및 투여가 간단한 대사가능한 담체다.
본 명세서에서 “약학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)”이라는 문구는 이러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 사용되며, 이들은 올바른 의학적 판단(sound medical judgement) 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물 조직과 접촉하는데 사용하기에 적합한, 합리적인 이익-위험 비율에 상응한다.
본 명세서에서 사용되는 “약학적으로 허용되는 담체”라는 용어는 액체, 고체 필러, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질(encapsulating material)과 같은 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각 담체는 제형의 다른 성분과 양립할 수 있고 환자에게 해를 끼치지 않는다는 의미에서 “허용가능”해야 한다. 약학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예들을 다음을 포함한다: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로오스 및 그 유도체, 예컨대 나트륨 카르복실메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; (4) 분말화된 트라가칸트(tragacanth); (5)맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크(talc); (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스(suppository wax); (9) 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨 오일(sesame oil), 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올(polyols), 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14)완충제, 예컨대 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; (15) 알긴산; (16)파이로젠-프리 물; (17) 등장 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충 용액; 및 (21) 제약 제제에 사용되는 기타 무독성 양립성 물질.
약학적 조성물(조제용 물질)은, 예를 들어, 경구(예컨대, 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액 내에 드렌칭(drenches), 정제, 캡슐 [스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐을 포함), 보러스(boluses), 파우더, 과립 또는 혀에 적용하기 위한 페이스트); 구강 점막을 통한 흡수(예를 들어, 설하); 항문, 직장 또는 질(예를 들어, 페서리, 크림 또는 폼); 비경구적으로(예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액으로서 근육내, 정맥내, 피하 또는 척수강내를 포함); 비강; 복강내; 피하; 경피로(예를 들어, 피부에 적용되는 패치로서); 및 국소성 (예를 들어, 크림, 연고 또는 스프레이로 피부에 도포하거나 또는 점안액으로)을 포함하는 임의의 다수의 투여 경로에 의해 대상체에 투여될 수 있다. 화합물은 또한 흡입용으로 제형화될 수 있다. 특정 실시 예에서, 화합물은 멸균수 내에 단순히 용해되거나 현탁될 수 있다. 적절한 투여 경로 및 이에 적합한 조성물에 대한 자세한 사항은, 예를 들어, 미국 특허 US6,110,973, US5,763,493, US5,731,000, US5,541,231, US5,427,798, US5,358,970, US4,172,896 및 여기에 인용된 특허들에서 확인할 수 있다.
제형(formulations)은 편리하게 단위 복용량(unit dosage) 형태로 제공될 수 있고 약학 분야에서 잘 알려진 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 단일 복용량 형태(single dosage form)를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분(active ingredient)의 양은 치료될 숙주 및 특정 투여 모드에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이 양은 활성 성분의 약 1% 내지 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약30% 범위일 것이다.
이러한 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 활성 화합물, 예컨대 본 발명의 화합물을, 담체 및, 선택적으로, 하나 이상의 보조 성분과 결합(association)시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두에 균일하고 친밀하게 결합시킨 다음, 필요한 경우 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은, 각각 소정량의 본 발명의 화합물을 유효 성분으로 함유하는, 캡슐 (스프링클 캡슐, 젤라틴 캡슐을 포함), 카세제(cachets), 알약(pill), 정제(tablet), 로젠지(lozenge)(보통 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가라스 향 베이스를 이용), 동결 건조물, 분말, 과립, 또는 수성 또는 비수성 액체의 용액 또는 현탁액으로, 또는 오일-인-워터(oil-in-water) 또는 워터-인-오일(water-in-oil) 액체 에멀젼, 또는 엘릭서 또는 시럽, 또는 페스틸(pastilles)(젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 또는 아카시아와 같은 불활성 베이스를 사용) 및/또는 구강 세정제 등의 형태일 수 있다. 조성물 또는 화합물은 또는 보러스, 연질약 또는 페이스트로 투여될 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 형태(캡슐[스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐을 포함], 정제, 알약, 당제(dragees), 파우더, 분말, 과립 등)를 제조하기 위해, 활성 성분이 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 구연산 나트륩 또는 인산 이칼슘, 및/또는 다음 중 하나와 혼합된다: (1)충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 바인더(binders), 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오소, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 습윤제(humectants), 예컨대 글리세롤; (4)붕해제(disintegrating agents), 예컨대, 한천, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산 나트륨; (5) 용액지연제, 예컨대, 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제(wetting agent), 예컨대, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8)흡수제, 예컨대, 카올린 및 벤토나이트 클레이; (9) 윤활제, 예컨대, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물; (10)착화제, 예컨대, 변형 및 비변형 시클로덱스트린; (11)착색제. 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제 및 알약의 경우, 약학적 조성물은 완충제 또한 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당(milk sugars)과 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질충전 젤라틴 캡슐의 충전제로서 사용될 수도 있다.
정제(tablet)는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형(molding)에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 바인더(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 전분 글리콜산 나트륨 또는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스) 또는 표면 활성 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조될 수 있다.
약학적 조성물의 정제, 및 기타 고체 투여 형태, 예컨대 당제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐을 포함), 알약 및 과립은 선택적으로는 코팅 및 쉘, 예컨대, 장용성 코팅, 제약-제제 분야에서 잘 알려진 기타 코팅으로 스코어링되거나 제조될 수 있다. 이들은 또한 예를 들어, 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위한 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 기타 중합체 매트릭스, 리포좀 및/또는 미소구(microsphere)를 이용하여 활성 성분의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사 가능한 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 선택적으로 진정 물질(pacifying agent)을 포함할 수 있고, 활성 성분(들)만, 또는 우선적으로 위장관의 특정 부분에서, 선택적으로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매입용 조성물(embedding composition)의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 적절한 경우 하나 이상의 전술된 부형제와 함께 마이크로 캡슐화된 형태일 수도 있다.
경구 투여에 유용한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 재구성용 동결 건조물, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분에 더하여, 액체 투여 형태는, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 사이클로덱스트린 및 이의 유도체, 가용화제 및 유화제(예컨대, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 캐스터 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸릴알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물)와 같은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다.
불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁액, 감미제(sweetening), 향미료(flavoring), 착색제(coloring), 방향제(perfuming) 및 보존제와 같은 보조제(adjuvants)를 포함할 수 있다.
현탁제는, 활성 화합물에 더하여, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴알코올(ethoxylated isostearyl alcohols), 폴리옥시에틸렌 소르비톨(polyoxyethylene sorbitol) 및 소르비탄 에스테르(sorbitan esters), 미세결정질 셀룰로스(microcrystalline cellulose), 알루미늄 메타하이드록사이드(aluminum metahydroxide), 벤토나이트(bentonite,), 한천 및 이들의 혼합물과 같은 현탁 물질(suspending agents)을 함유할 수 있다.
직장, 질 또는 요도 투여용 약학적 조성물의 제형은 좌약으로 제공될 수 있으며, 이는 하나 이상의 활성 화합물과 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체 (예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함) 혼합에 의해 제조될 수 있고, 이는 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이며, 따라서 직장이나 질강(virginal cavity)에서 녹아 활성 화합물을 방출한다.
입에 투여하기 위한 약학적 조성물의 제형은 세정제, 경구 스프레이 또는 경구 연고로 제공될 수 있다.
선택적으로 또는 추가적으로, 조성물은 카테터, 스텐트, 와이어, 또는 다른 관내 장치를 통한 전달을 위해 제형화될 수 있다. 이러한 장치를 통한 전달은 방광, 요도, 직장, 또는 장으로의 전달에 특히 유용할 수 있다.
질 투여에 적합한 제형은 당업계에서 적절한 것으로 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형을 포함한다.
국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태(dosage form)는 분말, 스프레이, 연고, 페이트스, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에서 약학적으로 허용되는 담체, 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제, 또는 분사제(propellant)와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림, 및 젤은 활성 화합물에 외에, 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 트라가칸스, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화 아연 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다.
파우더 및 스프레이는, 활성 화합물 외에, 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산 칼슘 및 폴리아미드 파우더 또는 이들 물질의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 스프레이는 추가적으로 통상적인 분사제, 예컨대, 클로로플루오로탄화수소(chlorofluorohydrocarbons) 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환된 탄화수소를 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물을 체내로 제어된 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 활성 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분산시켜 제조할 수 있다. 흡수 증진제(absorption enhancer)는 또한 피부를 통한 화합물의 플럭스(flux)을 증가시키는데 사용될 수 있다. 이러한 플럭스의 속도는 속도 제어막(rate controlling membrane)을 제공하거나 화합물을 폴리머 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로서 제어될 수 있다.
안과용 제제, 눈 연고, 파우더, 용액 등도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 예시적인 안과용 제형은, 그 내용이 본 명세서에 참고 문헌으로서 포함되는, 미국 공개번호 US 2005/0080056, US 2005/0059744, US 2005/0031697 및 US 2005/004074 그리고 미국 등록특허번호 US 6,583,124에 기재되어 있다. 원하는 경우, 액체 안과용 제형은 누액(lacrimal fluid), 방수(aqueous humor) 또는 유리체액(vitreous humor)과 유사한 특성을 갖거나 그러한 유체와 양립할 수 있다. 바람직한 투여 경로는 국소 투여 (예를 들어, 점안제, 또는 임플란트를 통한 투여와 같은 국소 투여)이다.
본 명세서에서 사용된 “비경구적 투여(parenteral administration)” 및 “비경구적으로 투여된(administered parenterally)”라는 문구는, 일반적으로 주사에 의한, 장 및 국소 투여 외의 투여 방식을 의미하고, 정맥내(intravenous), 근육내(intramuscular), 동맥내(intraarterial), 경막내(intrathecal), 피막내(intracapsular), 안와내(intraorbital), 심장내(intracardiac), 피내(intradermal), 복강내(intraperitoneal), 경기관(transtracheal), 피하(subcutaneous), 표피하(subcuticular), 관절내(intraarticular ), 피막하(subcapsular), 지주막하(subarachnoid), 척수내(intraspinal) 및 흉골내(intrasternal) 주사 및 주입을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 비경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 멸균 파우더와 조합된 하나 이상의 활성 화합물을 포함하며, 이는 사용 직전에 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있고, 이는 항산화제, 완충제, 정균제(bacteriostats), 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질 또는 현탁 또는 농화제(thickening agents)를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물, 올리브 오일 같은 식물성 오일, 및 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성(fluidity)은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 재료의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자의 크기 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은, 예컨대 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제 또한 함유할 수 있다. 다양한 향균 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르빈산 등을 포함함으로써 미생물의 작용을 방지할 수 있다. 당, 염화 나트륨과 같은 등장제를 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수도 있다. 또한, 주사가능한 제약 형태의 연장된 흡수는, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 포함시킴으로써 달성될 수 있다.
어떤 경우에는, 약물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육 내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 수용성이 떨어지는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 따라 달라지며, 이는, 결국, 결정 크기와 결정 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다.
주입가능한 데포 형태(injectable depot form)는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 폴리머에서 대상 화합물의 마이크로캡슐화된 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 폴리머의 비율, 및 사용되는 특정 폴리머의 특성에 따라, 약물 방출 속도를 제어할 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예에는 폴리(오르토에스테르(orthoesters)) 및 폴리(무수물(anhydrides))을 포함한다. 데포 주사가능한 제형(depot injectable formulation)은 또한 약물을 신체 조직과 양립가능한 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 포획함으로써 제조될 수도 있다.
본 발명의 방법에 사용하기 위해, 활성 화합물은 그 자체로 또는 약학적으로 허용되는 담체와 조합하여, 예를 들어, 활성 성분의 0.1 내지 99.5%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 90%를 함유하는 약학 조성물로서 제공될 수 있다.
도입 방법은 충전식 또는 생분해성 장치에 의해 제공될 수 있다. 단백질성 바이오 의약품(proteinaceous biopharmaceuticals)을 포함하는, 약물의 제어된 전달을 위해 최근 몇 년 동안 다양한 서방형 고분자 장치(slow-release polymeric device)가 개발되고 생체내(in vivo)에서 테스트되었다. 생분해성 및 비분해성 폴리머를 모두 포함하는 다양한 생체적합성 폴리머(하이드로겔 포함)는, 특정 타겟 부위에서 화합물의 지속적인 방출을 위한 임플란트를 형성하도록 사용될 수 있다.
약학적 조성물에서 활성 성분의 실제 투여량(dosage) 수준은, 환자에게 독성 없이, 특정 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 획득하도록 달라질 수 있다.
선택된 투여량 수준은 특정 화합물 또는 사용된 화합물들, 또는 이들의 에스테르, 염 또는 아미드(amide)의 조합의 활성(activity), 투여 경로(route of administration), 투여 기간(time of administration), 사용된 특정 화합물(들)의 배출률, 치료 기간(duration of the treatment), 사용된 특정 화합물들과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료 중인 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 그리고 이전 병력 및 의료 분야에서 잘 알려진 유사 요인들을 포함하는 다양한 요소들에 따라 달라질 것이다.
일반적으로, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 활성 화합물의 적합한 일일 투여량(daily dosage)은 치료 효과를 생성하는데 효과적인 최저 투여량(dose)인 화합물의 양이 될 것이다. 이러한 유효 투여량(effective dose)은 일반적으로 상술한 요인들에 따라 달라진다.
원하는 경우, 활성 화합물의 유효 일일 투여량은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 그 이상의 하위-투여량(또는 분할된 투여량)으로서, 선택적으로, 단위 투여량 형태로, 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 별도로 투여될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시 예에서, 활성 화합물은 투여되는 날에 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다.
특정 실시 예에서, 본 발명의 방법은 단독으로 사용될 수 있거나 투여되는 화합물은 다른 유형의 치료제와 병행적으로 사용될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 조성물 및 방법에 있어서 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다. 특정 실시 예에서, 본 발명의 고려되는 염은, 알킬, 디알킬, 트리알킬 또는 테트라 알킬 암모늄 염을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 특정 실시 예에서, 본 발명의 고려되는 염은, L-아르기닌, 베넨타민, 벤자틴, 베타인, 수산화칼슘, 콜린, 디놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디메틸아미노) 에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, 리튬, L-리신, 마그네슘, 4-(2-히드록시에틸)모르폴린, 피페라진, 칼륨, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘, 나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민, 아연 염을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 특정 실시 예에서, 본 발명의 고려되는 염은, Na, Ca, K, Ma, Zn 또는 기타 금속염을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 특정 실시 예에서, 본 발명의 고려되는 염은, 1-히드록시-2-나프토산, 2,2-디클로로 아세트산, 2-히드록시에탄술폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, L-아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, (+)-캄포산, (+)-캄포-10-설폰산, 카프르산(데칸산), 카프로산(헥사노산), 카프릴산(옥탄산), 탄산, 신남산, 구연산, 시클라믹산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 젠티산, D 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸산, 브롬화수소산, 염산, 이소부티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, L-말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 니콘틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, L-피로 글루탐산, 살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, L-타트타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오르아세트산, 및 운데실렌산 염(undecylenic acid salts)을 포함하여 이에 제한되지 않는다.
약학적으로 허용되는 산-부가 염(acid-addition salts)은 또한 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 등과 같은 다양한 용매화물(solvate)로서 존재할 수도 있다. 이러한 용매화물의 혼합물도 제조될 수 있다. 이러한 용매화물의 공급원은 결정화 용매로부터, 제조 또는 결정화 용매에 고유하거나, 또는 이러한 용매에 예상외(adventitious)일 수 있다.
소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은, 습윤제(wetting agents), 유화제(emulsifiers), 및 윤활제(lubricants) 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 방부제 및 항산화제가 조성물에 존재할 수도 있다.
약학적으로 허용되는 항산화제의 예는 다음을 포함한다: (1) 수용성 항산화제, 예컨대, 아스코르브산, 시스테인 염산염, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 황산 나트륨 등; (2) 유용성 항산화제, 예컨대, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 랄레이트, 알파-토코페롤 등; (3) 금속 킬레이트제, 예컨대, 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등
- 예시(EXEMPLIFICATION)
이제, 일반적으로 설명되는 본 발명은 다음의 예들을 참조하여 보다 쉽게 이해될 것이며, 이는 본 발명의 특정 양태들 및 실시 예들의 설명을 목적으로 포함될 뿐이고 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다.
- 실시 예 1: 임상 연구(Clinical Study)
이전에 수술 전 또는 수술 후 보조요법으로 탁산으로 치료받은 적이 있는 HER2 음성, HR 양성 LA/MBC 환자들을 모집하여 두 개의 치료 그룹(treatment arms) 중 하나로 임의 추출한다. CNS로의 알려진 전이는 허용되지만 필수는 아니다. CNS 종양 전이를 갖는 환자에 대한 CNS 종양 효능에 대한 추가 분석이 수행될 것이다.
그룹 1(arm 1)의 환자들은 21일 주기의 1일차(day 1)에 경구적으로 27 mg/m2의 테세탁셀과, 21일 주기의 1일차에 시작하여 15일차에 종료하는, 21일 주기의 1일차 저녁 복용으로 시작하여 15일차 아침 복용으로 종료하는 14일 복용량의 카페시타빈 1,650 mg/m2 (1일 2회 간격으로 825 mg/m2)으로 치료받는다. 치료는 질병이 진행되거나 환자에게 허용되지 않는 독성이 관찰될 때까지 21일 주기로 계속된다.
그룹 2(arm 2)의 환자들은 21일 주기의 1일차에 시작하여 15일차에 종료하는, 21일 주기의 1일차 저녁 복용으로 시작하여 15일차 아침 복용으로 종료하는 14일 복용량의 카페시타빈 2,500 mg/m2(1일 2회 간격으로 1,250 mg/m2)으로 치료받는다. 치료는 질병이 진행되거나 환자에게 허용되지 않는 독성이 관찰될 때까지 21일 주기로 계속된다.
상기 연구의 1차 평가변수(primary endpoint)는 독립적인 검토위원회에서 판정되는 무진행-생존이다. 2차 평가변수(secondary endpoint)는 전체 생존율, 객관적 반응율 및 질병 제어율이 포함된다. CNS 전이 효능 평가변수에는, CNS 객관적 반응율, CNS 반응 기간 및 CNS 독립 검토위원회에 의해 조절된 CNS 무 진행 생존 및 CNS 전체 생존이 포함된다.
- 실시 예 2: 임상 연구(Clinical Study)
이전에 LA/MBC에 대한 화학 요법으로 치료되지 않은 HER2 음성 LA/MBC를 갖는 노인 환자 (65세 이상)들을 랜덤화하지 않고 하나의 치료 그룹(treatment arm)으로 모집한다. 포함 기준에는 내분비 요법이 지시되지 않는 한 CDK 4/6 억제제를 갖거나 갖지 않는 사전 내분비 요법이 포함된다. 알려진 CNS 전이는 허용되지만 필수는 아니다.
환자들은 각 21일 주기의 1일차에 1회 경구적으로 27 mg/m2의 테세탁셀로 단독 요법으로 치료된다. 치료는 진행성 질환(PD), 환자에게서 허용될 수 없는 독성이 관찰되거나 또는 치료를 중단하기로 한 다른 결정이 문서화될 때까지 21일 주기로 계회속된다.
상기 연구의 1차 평가변수(endpoint)는 RECIST 1.1. 기준을 사용하여 조사자가 평가한 객관적 반응율(objective response rate)이다. 2차 평가변수는 RECIST 1.1 기준을 사용하여 조사자가 평가한 무진행 생존률 및 전체 생존률을 포함한다. CNS 전이에 대한 효능은 CNS 객관적 반응율와 CNS 반응 기간(duration of response)에 의해 측정된다.
- 실시 예 3: 임상 연구(Clinical Study)
LA 또는 전이성 질환에 대한 사전 화학 요법을 받지 않은 삼중 음성 LA/MBC를 가진 성인 환자(18세 이상)를 모집하여 세 개의 치료 그룹(treatment arm) 중 하나로 임의 추출한다. 환자의 가장 최근 생검은 HR 음성이어야 한다. CNS로의 알려진 전이는 허용되나 필수는 아니다.
환자들은 각 21일 주기의 1일차에 27 mg/m2의 테세탁셀과 다음 중 하나로 치료된다: (A1) 니볼루맙 (360mg), 각 21일 주기의 1일차에 30분 정맥 내 주입; (A2) 펨브로리주맙(200mg), 각 21일 주기의 1일차에 30분 정맥 내 주입; (A3) 아테졸리주맙 (1,200mg), 각 21일 주기의 1일차에 60분 정맥 내 주입(첫 번째 주입이 용인되는 경우, 후속 주입은 30분에 걸쳐 전달될 수 있음). 치료는 진행성 질환, 환자에게서 허용될 수 없는 독성이 관찰되거나 또는 치료를 중단하기로 한 다른 결정이 문서화될 때까지 21일 주기로 계속된다.
상기 연구의 1차 평가변수(endpoint)는 RECIST 1.1. 기준을 사용하여 조사자가 평가한 객관적 반응율(objective response rate)이다. 2차 평가변수는 RECIST 1.1 기준을 사용하여 조사자가 평가한 무진행 생존률 및 전체 생존률을 포함한다. CNS 전이에 대한 효능은 CNS 객관적 반응율과 CNS 응답 기간(duration of response)에 의해 측정된다.
- 실시 예 4: 임상 연구(Clinical Study)
수술 전, 수술 후 또는 전이성 보조요법(그리고, 표시된 경우, 내분비 요법에서 진행된)에서 탁산을 받은 적은 없는 HER 음성, HR 양성, LA/MBC를 갖는 환자들이 단일 그룹으로 모집된다. CNS로의 알려진 전이는 허용되나 필수는 아니다. 두 개의 코호트(cohorts)가 병렬적으로 등록된다.
제1 코호트
재1 코호트의 환자들에게 각 21일 주기의 1일차에 한번 27 mg/m2의 테세탁셀이 경구로 투여되고 21일 주기의 1일차에 저녁 복용량(evening dose)을 시작으로 15일차에 아침 복용량(morning dose)까지 1일 2회 간격으로 825 mg/m2의 카페시타빈이 경구로 투여된다.
제2 코호트
제2 코호트는 테세탁셀에 대한 조밀한 샘플링 스케줄 상에서 약동학 데이터(“PK”)를 수집하고, 카페시타빈 및 그 활성 대사 산물, 5-플루오르우라실(5-FU)에 대한 테세탁셀의 잠재적 PK 약물-약물 상호 작용을 연구하도록 설계되었다. 제2 코호트의 환자들은 1:1로 임의 추출되어 제1 주기(cycle 1), 1일차(Day-1)에 825 mg/m2의 감소된 복용량 수준(코호트 2A) 또는 1,250 mg/m2의 복용량 수준(코호트 2B)의 단일 복용의 카페시타빈이 투여된다. 구체적으로, 1일차에, 최소 8시간의 야간 금식 후, 환자들에게 표준 아침 식사 후 10분 이내에 클리닉에서 아침 복용량 카페시타빈이 단일로 투여된다. PK 샘플 수집은 카페시타빈 투여 전부터 카페시타빈 투여 후 4시간까지 발생한다. 환자들은 1일차에 저녁 복용량의 카페시타빈을 받지 않는다.
제1 주기, 1일차, 최소 8시간의 야간 단식 후, 코호트 2의 모든 환자들에게 아침 복용량의 단일의 테세탁셀(27 mg/m2)이 경구로 투여되고, 이어서 2시간 후 표준 아침 식사의 10분 이내 카페시타빈(825 mg/m2)이 투여된다. PK 샘플 수집은 테세탁셀 투여 전부터 테세탁셀 투여 후 6시간까지(즉, 카페시타빈 투여 후 4시간) 발생한다. 환자들은 식사와 함께 저녁 복용량의 카페시타빈(825 mg/m2)을 복용한다.
그 후 카페시타빈(825mg/m2)이 제1 주기의 2일차에 아침 복용량을 시작으로 제1 주기의 14일차 저녁 복용량까지 1일 2회(아침 및 저녁 식사 후, 총 1일 복용량 1,650 mg/m2) 경구적으로 투여된다. 환자들은 8시간의 야간 단식 후 표준 아침 식사 후 10분 이내에 아침 복용량의 카페시타빈을 투여하기 위해 제1 주기의 2일차, 7일차 및 14일차에 클리닉으로 돌아온다. 다른 모든 복용량에 대해서, 환자들은 가정에서 카페시타빈을 자가 투여한다. 제1 주기의 2일차, 7일차 및 14일차에 대한 PK 샘플 수집은 카페시타빈 투여 전부터 카페시타빈 투여 후 2시간까지 발생한다.
제2 주기부터 시작하여, 제2 코호트의 모든 환자들은 각 21일 주기의 1일차에 21일마다 한 번씩 27 mg/m2의 테세탁셀을 경구 투여하고, 825mg/m2의 카페시타빈은 각 21일 주기의 1일차의 저녁 복용량을 시작으로 15일차의 아침 복용량까지 1일 2회 간격으로 경구 투여한다.
1차 평가 변수는 독립적인 검토 위원회에서 판정되는 객관적 반응율이다. 2차 평가 변수는 독립적인 검토 위원회에서 평가한 반응 기간, 독립적인 검토 위원회에서 평가한 무진행 생존률, 독립적인 검토 위원회에서 평가한 질병 제어율 및 전체 생존율을 포함한다. CNS 전이에 대한 효능은 CNS 독립적인 검토 위원회에 의해 평가된 바와 같이 CNS 객관적 반응율 및 CNS 반응 기간에 의한 기준선에서 CNS 전이를 갖는 환자들에서 측정된다.
- 실시 예 5: 임상 연구(Clinical Study)
모든 조직학의 유방암에 대한 2차적인 CNS 전이를 갖는 환자들이 모집된다. 환자들은 각 21일 주기의 1일차에 테세탁셀 단일 요법으로 치료된다. 치료는 질병이 진행되거나, 환자에게 허용할 수 없는 독성이 관찰되거나 또는 치료를 중단하기로 하는 다른 결정이 있을 때까지 21일 주기로 계속된다.
CNS 전이에 대한 효능은 CNS 객관적 반응율 및 CNS 반응 기간에 의해 측정된다.
- 실시 예 6: 임상 연구(Clinical Study)
모든 조직학의 유방암에 대한 2차적인 CNS 전이를 갖는 환자들이 모집된다. 환자들은 각 21일 주기의 1일차에 테세탁셀과, 24시간 주기의 14일 연속 21일 주기의 1일차에 시작하여 14일 복용량의 1,650 mg/m2의 카페시타빈(1일 2회 간격으로 825 mg/m2). 치료는 질병이 진행되거나, 환자에게 허용할 수 없는 독성이 관찰되거나 또는 치료를 중단하기로 하는 다른 결정이 있을 때까지 21일 주기로 계속된다.
CNS 전이에 대한 효능은 CNS 객관적 반응율 및 CNS 반응 기간에 의해 측정된다.
- 실시 예 7: 임상 연구(Clinical Study)
모든 조직학의 폐암에 대한 2차적인 CNS 전이를 갖는 환자들이 모집된다. 환자들은 각 21일 주기의 1일차에 테세탁셀 단일 요법으로 치료된다. 치료는 질병이 진행되거나, 환자에게 허용할 수 없는 독성이 관찰되거나 또는 치료를 중단하기로 하는 다른 결정이 있을 때까지 21일 주기로 계속된다.
CNS 전이에 대한 효능은 CNS 객관적 반응율 및 CNS 반응 기간에 의해 측정된다.
- 실시 예 8: 임상 연구(Clinical Study)
모든 조직학의 폐암에 대한 2차적인 CNS 전이를 갖는 환자들이 모집된다.
환자들은 각 21일 주기의 1일차에 경구로 테세탁셀과 더불어, PD-1 또는 PD-L1 억제제로 치료받는다. 예컨대, 각 21일 주기의 1일 차에 30분 정맥 내 주입으로, 니볼루맙(360mg); 각 21일 주기의 1일 차에 30분 정맥 내 주입으로 펨브로리주맙(200mg); 또는 각 21일 주기의 1일차에 60분 정맥 내 주입으로 아테졸리주맙 (1,200mg)(첫 번째 주입이 용인되는 경우, 후속 주입은 30분에 걸쳐 전달될 수 있음). 치료는 질병이 진행되거나, 환자에게 허용할 수 없는 독성이 관찰되거나 또는 치료를 중단하기로 하는 다른 결정이 있을 때까지 21일 주기로 계속된다.
CNS 전이에 대한 효능은 CNS 객관적 반응율 및 CNS 반응 기간에 의해 측정된다.
- 실시 예 9: 전임상 연구( Preclinical Study)
테세탁셀의 생체 내(in vivo) 조직 분포는 이전에 14C-테세탁셀을 4mg/Kg로 처리하고 1-168시간 사이에 희생시킨 마우스(mice)에서 조사했다. 개와 원숭이에서 두가지 추가 연구가 수행되었다.
방법(methods):
개와 원숭이에게 각각 0.6mg/kg, 1mg/kg의 14C-테세탁셀을 각각 투여하고 투여 후 336시간(14일)에 조직 분포를 평가하였다. 이 용량은 진행 중인 3상 임상 연구에서 27 mg/m2 용량의 ~44%에 해당한다. 대뇌 및 소뇌의 생체 내 방사능 농도(In vivo radioactivity concentrations)를 혈장 농도 및 23개 종양 세포주에서 MTT 분석에 의해 결정된 평균 종양 GI50(50% 종양 성장 억제를 초래하는 농도)와 비교하였다.
결과(Results):
CNS 침투는 개와 원숭이에게 경구(PO) 또는 정맥 내(IV) 투여에 이어서 관찰되었으며, CNS-대-혈장 비율은 경구 및 IV 투여 후 대뇌와 소뇌 모두에서 높았다 (표 1). 특히, 14일차에는 두 개의 투여 경로를 따라 개와 원숭이에게 단일 투여 후에, 4-6 반감기를 나타내고 테세탁셀의 다중 투여 후 더 높은 CNS-대 혈장 비율에 대한 가능성을 시사한다. 이것은 혈장보다 CNS에서 더 느린 제거를 의미한다. 14일차에 개와 원숭이에게서 테세탁셀의 절대 CNS 농도는 2개의 CNS 종양 세포주 중 2개를 포함하여 23개의 종양 세포주 중 23개로 종양 GI50을 초과했다. (표 2) 별도의 연구에서, 인간 혈장 및 CNS 조직 결합은 빠른 평형 투석을 사용하여 연구되었으며, 각각 98.2%, 98.9%로 동등한 것으로 나타났다.
종 투여량 (mg/kg) 경로 t 1/2 (days) 혈장
(ng eq/mL) 		대뇌 (ng eq/g) 소뇌 (ng eq/g)
개 0.6 PO 4.0 0.9 ± 0.1 10.9 ± 4.0 6.1 ± 1.9
IV 3.0 0.5 ± 0.0 16.8 ± 2.9 7.8 ± 0.6
원숭이 1 PO 2.2 0.9 ± 0.2 6.5 ± 3.8 4.4 ± 1.7
IV 3.0 1.0 ± 0.0 21 ± 2.0 18 ± 1.0
표 1: 14C-테세탁셀 투여량 및 투여 후 14일차 개 및 원숭이 조직에서의 노출
14 C- 테세탁셀 방사능 농도
(ng eq./g or mL) 투여 후 14일차 (14 Days after Dosing) 		대뇌 농도/
종양 GI 50 b
N 대뇌
(Mean ± SD) 		혈장
(Mean ± SD) 		대뇌/혈장
개 c 3 10.9 ± 4.0 0.9 ± 0.1 12x 18x
원숭이 d 3 6.5 ± 3.8 0.9 ± 0.2 7x 11x
표 2: 경구 투여 후 개와 원숭이에서 종양 GI50 a를 초과하는 테세탁셀 CNS 수준
a 성장을 50% 억제하는 데 필요한 약물 농도
b 23개의 종양 세포주에서 테세탁셀에 대한 평균 GI50=0.6ng/mL
c 0.6mg/kg의 단일 복용량 (인간 복용량 27 mg/m2의 44%에 해당)
d 1mg/kg의 단일 복용량 (인간 복용량 27 mg/m2의 44%에 해당)
논의(Discussion):
14일차에 개와 원숭이에세 테세탁셀의 CNS 농도는 23개 종양 세포주 중 23개 및 2개의 CNS 종양 세포주 중 2개로 종양 GI50을 초과하여, CNS에서 효과적인 수준이 달성될 수 있음을 시사한다(표 2).
인간에서의 혈장 약동학 및 투여 요법에 대한 14일차에 양성 CNS-대-혈장 비율은 테세탁셀 CNS 수준이 다중 투여 후 훨씬 더 높을 수 있음을 시사한다.
참고문헌:
1. Ono et al, Biological and Pharmaceutical Bulletin 2004;27(3):345-351.
2. Shionoya et al, Cancer Science 2003;94(5):459-66.
- 참고문헌에 의한 통합(INCORPORATION BY REFERENCE)
본 명세서에 언급된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별 간행물 또는 특허가 구체적으로 그리고 개별적으로 참고 문헌으로서 포함되는 것으로 표시된 것과 같이 전체적으로 참고문헌으로 포함된다. 상충되는 경우, 본 명세서에서 모든 정의를 포함하여 본 출원서가 우선한다.
- 등가물(EQUIVALENTS)
당업자는 본 명세서에 기재된 화합물 및 이의 사용 방법에 대한 수많은 등가물들을 반복적인 실험만을 사용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물들은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되며 다음의 청구범위에 의해 커버된다. 당업자는 또한 본 명세서에 기재된 실시 예들의 모든 조합이 본 발명의 범위 내에 있음을 인식할 수 있을 것이다.

Claims (44)

  1. 인간 환자의 중추 신경계(CNS)에서 암을 치료하는 방법으로서,
    치료학적 유효량의 테세탁셀(tesetaxel)을 전신 투여하는 것을 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 테세탁셀이 경구로 투여되는
    방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 암은 전이성 종양을 포함하는
    방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 전이성 종양은 유방암에서 선택된 원발성 암의 전이인
    방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 유방암은 호르몬 수용체 양성인
    방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 환자는 이전에 내분비 요법을 받은 적이 있는
    방법.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암은 에스트로겐 수용체 양성인
    방법.
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암은 프로게스테론 수용체 양성인
    방법.
  9. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암은 인간 표피성장인자 수용체 2 (HER2) 음성인
    방법.
  10. 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암은 호르몬 수용체 양성이고 HER2-음성인
    방법.
  11. 제4항에 있어서, 상기 유방암은 호르몬 수용체(HR) 음성이고 HER2-음성인
    방법.
  12. 제3항에 있어서, 상기 전이성 종양은 비소세포성 폐암 또는 소세포성 폐암과 같은, 원발성 폐암의 전이인
    방법.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 암은 원발성 CNS 종양을 포함하는
    방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 원발성 CNS 종양은 청신경종(acoustic neuroma), 성상세포종(astrocytoma), 척색종(chordoma), CNS 림프종(CNS lymphoma), 두개인두종(craniopharyngioma), 신경교종(glioma), 수모세포종(medulloblastoma), 뇌수막종(meningioma), 희소돌기아교세포종(oligodendroglioma), 뇌하수체종양(pituitary tumor), 원시신경외배엽(primitive neuroectodermal) 또는 신경초종(schwannoma)인
    방법.
  15. 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서, 21일 주기의 1일차에 테세탁셀을 투여하는 것을 포함하는
    방법.
  16. 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 카페시타빈(capecitabine)을 투여하는 것을 더 포함하는
    방법.
  17. 제16항에 있어서, 21일 주기의 1일차에 시작하여 카페시타빈의 14일 일일 복용량(14 daily doses)을 투여하는
    방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 21일 주기를 적어도 한번 반복하는 것을 포함하는
    방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 암이 진행될 때까지 또는 허용할 수 없는 독성이 관찰될 때까지 상기 21일 주기를 반복하는 것을 포함하는
    방법.
  20. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 테세탁셀을 투여하는 것은 상기 21일 주기의 1일차에 18-31 mg/m2의 테세탁셀을 투여하는 것을 포함하는
    방법.
  21. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 테세탁셀을 투여하는 것은 상기 21일 주기의 1일차에 27mg/m2의 테세탁셀을 투여하는 것을 포함하는
    방법.
  22. 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서, 니볼루맙(nivolumab), 펨브로리주맙(pembrolizumab) 또는 아테졸리주맙(atezolizumab)과 같은 프로그램된 세포 사멸 단백질 1(PD-1) 또는 프로그램된 사멸 리간드 1(PD-L1)의 억제제, 의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 더 포함하는
    방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 PD-1 또는 PD-L1의 억제제는 21일 주기의 1일차에 투여되는
    방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 억제제는 정맥내주입에 의해 투여되는
    방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 정맥내주입은 30분에 걸쳐 발생하는
    방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 정맥내주입은 60분에 걸쳐 발생하는
    방법.
  27. 제16항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 1일 2회 간격으로 카페시타빈의 14일 일일 복용량을 투여하는 것을 포함하는
    방법.
  28. 제16항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 상기 21일 주기의 1일차에 시작하여 1일 2회 간격으로 28회 복용량(28 doses)의 카페시타빈을 투여하는 것을 포함하는
    방법.
  29. 제28항에 있어서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 상기 21일 주기의 1일차에 1차 복용량의 카페시타빈을 투여하고 상기 21일 주기의 15일차에 최종 28차 복용량을 투여하는 것을 포함하는
    방법.
  30. 제16항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 상기 21일 주기의 1일차에 시작하여 300-2,000 mg/m2의 카페시타빈 14일 복용량을 투여하는 것을 포함하는
    방법.
  31. 제16항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 상기 21일 주기의 1일차에 시작하여 1,650mg/m2의 카페시타빈 14일 복용량을 투여하는 것을 포함하는
    방법.
  32. 제31항에 있어서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 상기 21일 주기의 1일차에 시작하여 24시간 간격 14회 연속 카페시타빈 825 mg/m2을 1일 2회 간격으로 투여하는 것을 포함하는
    방법.
  33. 제16항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 상기 21일 주기의 1일차에 시작하여 1,750 mg/m2의 카페시타빈 14일 복용량을 투여하는 것을 포함하는
    방법.
  34. 제33항에 있어서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 상기 21일 주기의 1일차에 시작하여 24시간 간격 14회 연속 카페시타빈 875 mg/m2을 1일 2회 간격으로 투여하는 것을 포함하는
    방법.
  35. 제16항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 150-1,000 mg/m2의 카페시타빈 28회 복용량을 1일 2회 간격으로 투여하는 것을 포함하는
    방법.
  36. 제35항에 있어서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 상기 21일 주기의 1일차에 1차 복용량으로 시작하여 상기 21일 주기의 15일차에 28차 복용량으로 종료하는 150-1,000 mg/m2의 카페시타빈 28회 복용량을 1일 2회 간격으로 투여하는 것을 포함하는
    방법.
  37. 제35항에 있어서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 1일 2회 간격으로 825 mg/m2의 카페시타빈 28회 복용량을 투여하는 것을 포함하는
    방법.
  38. 제16항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 상기 21일 주기의 1일차에 1차 복용량으로 시작하여 상기 21일 주기의 15일차에 28차 복용량으로 종료하는 825 mg/m2의 카페시타빈 28회 복용량을 1일 2회 간격으로 투여하는 것을 포함하는
    방법.
  39. 제16항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 1일 2회 간격으로 875 mg/m2의 카페시타빈 28회 복용량을 투여하는 것을 포함하는
    방법.
  40. 제39항에 있어서, 치료학적 유효량의 카페시타빈을 투여하는 것은 상기 21일 주기의 1일차에 1차 복용량으로 시작하여 상기 21일 주기의 15일차에 28차 복용량으로 종료하는 875 mg/m2의 카페시타빈 28회 복용량을 1일 2회 간격으로 투여하는 것을 포함하는
    방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 이전에 탁산(taxane)으로 치료받은 적이 있는
    방법.
  42. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 이전에 탁산으로 치료받은 적이 없는
    방법.
  43. 제41항에 있어서, 상기 환자는 이전에 수술 전 또는 수술 후 보조요법(neoadjuvant or adjuvant setting)으로 탁산으로 치료를 받은 적이 있는
    방법.
  44. 제41항 또는 제43항에 있어서, 상기 탁산은 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel) 또는 알부민 결합 파클리탁셀(albumin-bound paclitaxel)인
    방법.
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