KR20210086661A - Kv3 칼륨 채널 활성제로서의 아릴설포닐피롤카복사미드 유도체 - Google Patents

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아네테 그라벤 삼스
라르스 퀸 라스무센
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하. 룬드벡 아크티에셀스카브
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Abstract

본 발명은 Kv3 칼륨 채널을 활성화하는 신규의 화합물을 제공한다. 화합물은 구조(화학식 I)를 갖는다.
[화학식 I]
Figure pct00050

본 발명의 별개의 양태는 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 Kv3 칼륨 채널의 활성화에 반응하는 장애를 치료하기 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

Kv3 칼륨 채널 활성제로서의 아릴설포닐피롤카복사미드 유도체
본 발명은 Kv3 칼륨 채널을 활성화하는 신규의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 별개의 양태는 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제로서의 화합물의 용도에 관한 것이다.
전압 의존적 칼륨(Kv) 채널은 막 전위의 변화에 반응하여 세포막을 통하여 칼륨 이온(K+)을 전도하고, 이로써 세포의 전기 활성을 조절(증가 또는 감소)시킴으로써 세포 흥분성을 조절할 수 있다. 기능적 Kv 채널은 4개의 알파 아단위 및 4개의 베타 아단위의 회합에 의해 형성된 다합체 구조로서 존재한다. 알파 아단위는 6개의 막관통 도메인, 기공 형성 루프 및 전압-센서를 포함하고, 중앙 기공 주위에 대칭적으로 배열된다. 베타 또는 보조 아단위는 알파 아단위와 상호작용하고, 비제한적인 예로서 채널의 전기생리학적 또는 생물물리학적 특성, 발현 수준 또는 발현 패턴의 변경을 포함하도록 채널 복합체의 특성을 변경할 수 있다.
9개의 Kv 채널 알파 아단위 패밀리가 확인되었고, Kv1 내지 Kv9라 칭해진다. 그러므로, 하위패밀리의 다중성, 하위패밀리 내의 호모머 및 헤테로머 아단위 둘 다의 형성 및 베타 아단위와의 회합의 추가의 효과의 결과로서 생기는 Kv 채널 기능에서 많은 다양성이 있다(Christie, 25 Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, 1995, 22, 944-951).
Kv3 채널 패밀리는 Kv3.1(KCNC1 유전자에 의해 암호화됨) 및 Kv3.2(KCNC2 유전자에 의해 암호화됨), Kv3.3(KCNC3 유전자에 의해 암호화됨) 및 Kv3.4(KCNC4 유전자에 의해 암호화됨)로 이루어진다(Rudy and McBain, 2001). Kv3.1, Kv3.2 및 Kv3.3은 주로 중추 신경계(CNS)에서 발현되는 반면, Kv3.4 발현 패턴은 또한 말초 신경계(PNS) 및 골격근을 포함하였다(Weiser et al.1994). Kv3.1, Kv3.2 및 Kv3.3 채널이 뇌(소뇌, 담창구, 시상하핵, 시상, 청성 뇌간, 피질 및 해마)에 광범위하게 분포되지만, 이의 발현은 짧은 기간의 활동 전위(AP)를 발화시키고 높은 발화율, 예컨대 신속-스파이킹 억제성 개재뉴런을 유지시킬 수 있는 뉴런 집단으로 제한된다(Rudy and McBain, 2001). 결과적으로, Kv3 채널은 다른 전압 의존적 칼륨 채널로부터 이들을 구별하는 고유한 생물물리학적 특성을 나타낸다. Kv3 채널은 비교적 높은 막 전위(-20mV보다 더 양성)에서 개방하기 시작하고, 매우 신속한 활성화 및 탈활성화 동역학을 나타낸다(Kazmareck and Zhang; 2017). 이들 특징은 신속한 재분극을 보장하고, 후속하는 AP 개시 및 높이에 영향을 미치지 않으면서 고빈도 발화에 필요한 후-과분극의 기간을 최소화한다.
Kv3 채널 중에서, Kv3.1 및 Kv3.2에는 파브알부민(PV) 및 소마토스타틴 개재뉴런(somatostatin interneuron: SST)을 포함하는 가바성(gabaergic) 개재뉴런이 특히 풍부하다(Chow et al.,1999). Kv3.2의 유전적 절제는 AP를 넓히고 이 뉴런 집단에서 고빈도로 발화하는 능력을 변경하는 것으로 나타났다(Lau et al. 2000). 추가로, 이 유전적 조작은 발작에 대한 민감성을 증가시켰다. 유사한 표현형은 Kv3.1 및 Kv3.3이 결여된 마우스에서 관찰되어서 뇌전증에서 관찰된 흥분성/억제성 균형에서 이 채널의 중요한 역할을 확인시켜준다. KCNC1(Kv3.1) 유전자 내의 여러 돌연변이가 인간에서의 뇌전증의 드문 형태를 야기하는 것으로 나타났으므로, 이것은 임상 수준에서 확인되었다(Muona et al. 2015; Oliver et al. 2017). 그 결과, Kv3 채널 활성제의 양성 조절자는 억제성 개재뉴런의 활성의 증가를 통해 뇌전증과 연관된 흥분성/억제성 불균형을 회복할 것이다.
발작 감수성 이외에, 흥분성/억제성 불균형은 조현병 및 자폐 스펙트럼 장애(Foss-Feig et al., 2017), 및 양극성 장애, ADHD(Edden et al., 2012), 불안 관련 장애(Fuchs et al., 2017), 및 우울증(Klempan et al., 2009)을 포함하는 넓은 수의 정신의학적 장애에서 관찰된 인지 장애에 참여하는 것으로 상정된다. 사후 연구는 이 병리를 겪는 환자에서 소정의 가바성 분자 마커의 변경을 밝혀냈다(Straub et al., 2007; Lin and Sibille, 2013). 중요하게는, 피라미드 흥분성 뉴런으로 돌출하는 파브알부민 및 소마토스타틴 개재뉴런으로부터의 억제는 신경 네트워크의 동시화된 진동 활성, 예컨대 감마 진동에 필수적이다(Bartos et al., 2007; Veit et al., 2017). 이 마지막 유형 진동은 감각 통합, 주의력, 작업 기억 및 인지 가요성, 정신의학적 장애에 특히 영향을 받는 도메인으로부터의 다양한 인지 과정을 조절한다(Herrmann and Demiralp; 2005). 따라서, Kv3 채널 활성제는 개재뉴런 기능을 증가시킴으로써 인지 장애 및 감마 진동에서의 이의 연관된 변경을 구조할 것이다.
감마의 범위에서의 간질모양 활성 및 진동의 변경 둘 다는 알츠하이머병에서의 전임상 및 임상 수준에서 관찰되었다(Palop and Mucke, 2016). 알츠하이머병에서 Kv3 채널 변경의 현재의 증거가 없지만, 개재뉴런에 대한 이의 활성을 통한 Kv3 활성제는 네트워크 변경, 뿐만 아니라 이 병리학 및 다른 신경퇴행성 장애에서 관찰된 인지 비정상 둘 다를 완화할 수 있었다.
Kv3.1 채널은 청성 뇌간에 특히 풍부하다. 높은 증가된 600Hz까지에서 AP를 발화하도록 필요한 이 특정한 뉴런 집단 및 Kv3.1의 유전적 절제는 이 뉴런이 고주파수 자극을 따르는 능력을 변경한다(Macica et al., 2003). 이 구조에서의 Kv3.1 수준은 난청(Von Hehn et al. 2004), X 취약(Strumbos et al 2010) 또는 이명과 같은 청각 민감도에 영향을 미치는 다양한 조건에서 변경되는 것으로 나타나서, Kv3 활성제가 이들 장애에서 치료학적 잠재력을 갖는다는 것을 시사한다.
Kv3.4 채널 및 적은 정도로 Kv3.1은 등쪽뿌리신경절에서 발현된다(Tsantoulas and McMahon 2014). 만성 통증의 동물 모델에서의 유독한 자극에 대한 과민증은 AP 넓어짐과 연관된다(Chien et al. 2007). 이 현상은 부분적으로 Kv3.4 발현 및 기능의 변경으로 인한 것이며 소정의 만성 통증 병태의 치료에서 Kv3 채널 활성제를 사용할 논리를 지지한다.
Kv3.1 및 Kv3.2는 하루주기 리듬을 제어하는 것을 담당하는 구조인 시신경교차상 핵 내에 널리 분포된다. Kv3.1 및 Kv3.2 둘 다가 결여된 마우스는 단편화되고 변경된 하루주기 리듬을 나타낸다(Kudo et al. 2011). 결과적으로, Kv3.1 채널 활성제는 정신의학적 및 신경퇴행성 장애의 코어 증상으로서 수면 및 하루주기 장애, 및 수면 교란의 치료와 관련될 수 있다.
KV3.1 채널은 선조체에 위치한 파브알부민 양성 개재뉴런에서 고도로 발현된다(Munoz-Manchado et al. 2018). 선조체의 다른 뉴런 집단과 비교하여 숫자상 희귀하지만, 이들은 선조체 활성에 강하게 영향을 미치고 결과적으로 운동 기능에 강하게 영향을 미친다. 이 집단의 약물학적 억제는 운동이상 이동을 유발하여서 운동능력 조절 및 결국 운동 장애의 병태생리학에서 이의 중요한 역할을 확인시켜준다(Gittis et al. 2011). 실제로, 기능적 수준 및 밀도 수준 둘 다에서의 선조체 파브알부민 개재뉴런 변경은 헌팅턴병(Lallani et al 2019, Reiner et al., 2013), L-도파 유도된 운동이상증(Alberico et al. 2017), 강박성 장애(Burguiere et al. 2013), 뚜렛 증후군(Kalanithi et al., 2005, Kataoka et al., 2010)을 포함하는 많은 양의 운동 장애에서 보고되었다. 그 결과, KV3 채널의 양성 조절제는 선조체 파브알부민 개재뉴런의 조절을 통해 이 병리학에서 관찰된 비정상 이동을 약화시키게 할 수 있었다.
Autifony Therapeutics는 조현병 및 X 취약의 잠재적인 경구 치료를 위한 Kv3 하위패밀리 전압-게이팅된 칼륨 채널 조절제인 AUT-00206(AUT-6; AUT-002006)을 개발하고 있다. Autifony는 소음 유도된 난청을 포함하는 청각 장애의 잠재적인 치료를 위한 AUT-00063인 다른 Kv3 하위패밀리 전압-게이팅된 칼륨 채널 조절제를 또한 개발하고 있다. 화합물은 WO2017103604호 및 WO2018020263호에 개시되어 있다.
상기 언급된 장애를 겪는 환자가 이용 가능한 치료 옵션을 가질 수 있지만, 이들 옵션 중 많은 것은 원하는 효능이 결여되고, 원치 않는 부작용이 수반된다. 따라서, 상기 장애의 치료에 대해 신규의 치료에 대한 충족되지 않은 수요가 존재한다.
새로운 치료제를 확인하려는 시도에서, 본 발명자들은 Kv3 채널 활성제, 특히 Kv3.1 채널 활성제로서 작용하는 화학식 I로 표시되는 일련의 신규의 화합물을 확인하였다. 따라서, 본 발명은 칼륨 채널에 의해 조절되는 장애의 치료를 위한 약제로서의 신규의 화합물을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물(이하 또한 화합물 (I)이라 칭해짐), 또는 화합물 (I)의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식 중,
R1은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬 C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알콕시, C3-C8 사이클로알킬, C1-C4 티오알킬, C1-C4 티오플루오로알킬 및 할로겐, 예컨대 불소 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R6은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 할로겐, 예컨대 불소 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, 불소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 H 및 불소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, C1-C4 알킬, 할로겐, 예컨대 불소 및 염소, C1-C4 알콕시, 플루오로알킬, 플루오로알콕시 및 C1-C4 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
HetAr은 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 및 이환식 헤테로방향족 고리계로 이루어진 군으로부터 선택되고, HetAr은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R7 치환기로 치환될 수 있고;
R1이 C1-C4 알콕시, 특히 메톡시일 때, 이것은 R2 또는 R6과 이들 중 어느 하나가 C1-C4 알킬, 특히 메틸일 때 폐환을 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화합물 (I)에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 뇌전증, 조현병, 특히 조현병과 연관된 인지 장애(CIAS: cognitive impairment associated with schizophrenia), 자폐 스펙트럼 장애, 양극성 장애, ADHD, 불안 관련 장애, 우울증, 인지 기능장애, 알츠하이머병, X 취약 증후군, 만성 통증, 난청, 수면 및 하루주기 장애, 수면 교란 및 운동 장애, 예컨대 헌팅턴병, L-도파 유도된 운동이상증, 강박성 장애 및 뚜렛 증후군의 치료 또는 경감을 위한 화합물 (I)의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 소정의 양태는 Innovative Medicines Initiative(허가 계약 번호(Grant Agreement Number): 115489)로부터 재정 지원의 도움으로 이루어졌다.
도 1은 채널의 Kv3.x 패밀리에 대한 화합물 86(A) 및 화합물 90(B)의 효과. 상부 패널, 활성화 역치에서의 농도 의존적 과분극 이동. 하부 패널, IV 곡선의 -10 mV 단에서 측정된 전류 진폭에서의 농도 의존적 증가. 파선은 5 mV 또는 30% 증가 효력 측정 점을 나타낸다.
도 2는 전기생리학적 뇌 슬라이스 기록. 화합물 90은 FSI로부터 기록된 외향 K+ 전류를 증가시킨다. 도 2a: 0 mV로 전압을 스텝핑함으로써 유발된 외향 전류. 기록은 전에(대조군) 또는 10 μM 화합물 90의 존재 하에 수행되었다. 전류에서의 화합물 매개된 증가는 크게 가역적이었다(세척). 도 2b: 시간의 함수로서 0 mV에서 기록된 전류. 화합물 90(10 μM)은 막대에 의해 표시된 바대로 관류액에 적용되었다. 도 2c: 기준치에 대해 화합물 90(10 μM)의 존재 하의 외향 전류. 화합물 90은 50%에 가깝게 전류를 증가시켰다(144 ± 4%, n = 7, 기준치 100%). 도 2d: 기준치에 대해 화합물 86(10 μM)의 존재 하의 외향 전류. 데이터는 도 2a 내지 도 2c에 요약된 것과 유사한 실험으로부터 얻어졌다. 화합물 86(10 μM)은 기준치 수준의 121 ± 2%로 외향 전류를 증가시켰다(n = 6). 이 실험에서의 총 전류 수준에 대한 Kv3 채널의 상대 기여가 불명확함에 유의한다. 2개의 선택된 화합물 중 어느 것도 PYR 세포로부터 외향 전류에 대해 임의의 유의미한 효과를 갖지 않았다(도시되지 않음).
도 3은 전기생리학적 뇌 슬라이스 기록. 화합물 90은 낮은 농도(0.1 및 1 μM)에서 FSI 흥분성을 증가시키고, 더 높은 농도(10 μM)에서 흥분성을 감소시킨다. 빈 원: 낮은 입력 전류(화합물 적용 전 5 내지 10 AP), 채워진 원: 높은 입력 전류(화합물 적용 전 15 내지 20 AP).
도 3a: 증가하는(축적하는) 농도의 화합물 90의 부재(기준치) 또는 존재에서의 800 ms-길이 정사각형 전류 주입에 의해 유발된 AP. 보유 전위는 -70 mV에서 설정되었다. 전류 주입의 크기는 각각 기준치 하에 5 내지 10(낮은 입력 전류) 및 15 내지 20(높은 입력 전류) AP을 유발하도록 선택되었다. 도 3b: 각각 낮은(흰색 원) 또는 높은(회색 원) 입력 전류에 의해 유발된 시간의 함수로서의 AP의 수. 안정한 기준치 이후에, 화합물 90은 막대에 의해 표시된 바대로 증가하는 농도(각각의 농도에서 15분)에서 적용되었다. 0.3 및 1 μM에서 FSI 흥분성의 증가가 있는 반면, 10 μM에서 흥분성이 감소하여서 기준치 아래 수준에 도달하였다(n = 6). 도 3c: 증가하는 농도에서 적용된 화합물 86에 의한 것을 제외하고 패널 B에서 요약된 것과 유사한 데이터. 화합물 86은 0.3 및 1 μM에서 흥분성을 증가시키는 반면, 1 μM에서의 데이터와 비교할 때 약간의 흥분성 감소가 10 μM에서 관찰되었음(n = 7)에 유의한다.
도 4(도 4a 및 도 4b): 래트에서의 화합물 90의 생체내 약물동태학적 시간 프로필.
도 5(도 5a 및 도 5b): 마우스에서의 화합물 90의 생체내 약물동태학적 시간 프로필.
도 6: 래트에서의 화합물 86의 생체내 약물동태학적 시간 프로필.
도 7: 마우스에서의 화합물 86의 생체내 약물동태학적 시간 프로필.
본 발명은 처음에 일반적으로 하기에 더 자세히 그리고 이후 본 발명의 구현예 및 하기 실험 부문에 더 자세히 기재되어 있다.
본 발명은 칼륨 채널에 의해 조절되는 장애의 치료를 위한 약제로서 유용할 수 있는 신규의 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 화학식 I의 일반화된 구조를 갖는다:
Figure pct00002
상기 식에서, R1 내지 R7 및 HetAr은 하기 개시된 바대로 그리고 하기 보다 특정한 구현예에서 선택된다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면 화합물은 하기 기재된 바와 같은 화합물의 군으로부터 선택된다.
본 발명에 의해 포함된 화합물의 언급은 화합물의 라세미 및 키랄 혼합물, 이것이 관여된 화합물의 광학적으로 순수한 이성질체 및 이것이 관여된 화합물의 호변이성질체 형태를 포함한다. 더욱이, 본 발명은 하나 이상의 수소가 중수소에 의해 교환된 화합물을 포함한다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 다형성 및 무정 형태로서 및 비용매화 형태, 및 약제학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 물 및 에탄올과의 용매화 형태로 잠재적으로 존재할 수 있다. 화합물의 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 둘 다는 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 있을 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 치료에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 뇌전증, 조현병, 분열정동형 장애, 조현병과 연관된 인지 장애, 양극성 장애, ADHD, 불안, 우울증, 인지 기능장애, 알츠하이머병, 난청, 이명, X 취약 증후군, 통증, 수면 장애 및 일주기 장애, 수면 교란 및 운동 장애, 예컨대 헌팅턴병, L-도파 유도된 운동이상증, 강박성 장애 및 뚜렛 증후군을 겪는 이를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
구현예에 따르면 본 발명의 화합물은 약제로서 사용하기 위한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 뇌전증, 조현병, 분열정동형 장애, 조현병과 연관된 인지 장애, 양극성 장애, ADHD, 불안, 우울증, 인지 기능장애, 알츠하이머병, 난청, 이명, X 취약 증후군, 통증, 수면 장애 및 일주기 장애, 수면 교란 및 운동 장애, 예컨대 헌팅턴병, L-도파-유도된 운동이상증, 강박성 장애 및 뚜렛 증후군을 치료하거나 경감시키는 데 있어서의 용도를 위한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 뇌전증, 조현병, 분열정동형 장애, 조현병과 연관된 인지 장애, 양극성 장애, ADHD, 불안, 우울증, 인지 기능장애, 알츠하이머병, 난청, 이명, X 취약 증후군, 통증, 수면 장애, 일주기 장애, 수면 교란 및 운동 장애, 예컨대 헌팅턴병, L-도파 유도된 운동이상증, 강박성 장애 및 뚜렛 증후군의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 것이다.
치환기
본 맥락에서, "선택적으로 치환된"은 표시된 모이어티가 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있고, 치환될 때 단일치환 또는 이중치환된다는 것을 의미한다. 치환기가 "선택적으로 치환된" 모이어티에 대해 표시되지 않을 경우, 그 위치는 수소 원자에 의해 보유되는 것으로 이해된다.
표기법 R1, R2, R3, R5, R6 및 R7은 표기법 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7과 상호 교환되어 사용될 수 있다.
주어진 범위는 "-"(대시) 또는 "내지"로 상호 교환적으로 표시될 수 있고, 예를 들어 용어 "C1-4 알킬"은 "C1 내지 C4 알킬"과 동등하다.
용어 "C1-4 알킬"은 1개 내지 4개의 탄소 원자(한계값 포함)를 갖는 비분지된 또는 분지된 포화 탄화수소를 지칭한다. 이러한 기의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸 및 2-메틸-2-프로필을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로방향족"은 헤테로방향족 화합물의 호변이성질체 형태를 포함한다.
용어 "C1-C4 알콕시"는 화학식 -OR의 모이어티(여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 C1-C4 알킬을 나타냄)를 지칭한다. 특히, "C1-4 알콕시"는 알킬 부분이 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 이러한 모이어티를 지칭한다. "C1-4 알콕시"의 예는 메톡시, 에톡시, n-부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다.
용어 "C1-4 플루오로알킬"은 적어도 하나의 수소 원자가 불소 원자로 대체된 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 예컨대 모노-, 디-, 또는 트리-플루오르알킬을 지칭한다. 플루오로알킬의 예는 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 모노플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 모노플루오로프로필, 디플루오로프로필, 트리플루오로프로필, 모노플루오로부틸, 디플루오로부틸, 트리플루오로부틸을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 바람직하게는 불소 원자(들)는 말단 탄소 원자에 위치한다.
용어 "C1-4 플루오로알콕시"는 화학식 -ORA의 모이어티(여기서, RA는 상기 정의된 바와 같은 C1-C4 플루오로알킬을 나타냄)를 지칭한다. 플루오로알콕시의 예는 모노플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 모노플루오로에톡시, 디플루오로에톡시, 트리플루오로에톡시, 모노플루오로프로폭시, 디플루오로프로폭시, 트리플루오로프로폭시, 모노플루오로부톡시, 디플루오로부톡시, 트리플루오로부톡시를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "C3-C8 사이클로알킬"은 전형적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 지칭한다.
용어 "C1-4 티오알킬"은 화학식 -SR의 모이어티(여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 C1-C4 알킬을 나타냄)를 지칭한다. 티오알킬의 예는 티오메틸, 티오에틸, 1-티오프로필, 2-티오프로필, 1-티오부틸, 2-티오부틸 및 2-메틸-2-티오프로필을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "C1-4 티오플루오로알킬"은 화학식 -SRA의 모이어티(여기서, RA는 상기 정의된 바와 같은 C1-C4 플루오로알킬을 나타냄)를 지칭한다. 티오플루오로알킬의 예는 티오모노플루오로메틸, 티오디플루오로메틸, 티오트리플루오로메틸, 티오모노플루오로에틸, 티오디플루오로에틸, 티오트리플루오로에틸, 티오모노플루오로프로필, 티오디플루오로프로필, 티오트리플루오로프로필, 티오모노플루오로부틸, 티오디플루오로부틸, 티오트리플루오로부틸을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 고리 원자가 O, N 또는 S로부터 선택된 방향족 고리 또는 융합된 방향족 고리를 지칭한다. 헤테로아릴의 예는 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 및 이미다조피리미디닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
투여 경로
상기 정의된 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 구체적으로 임의의 적합한 경로, 예컨대 경구, 직장, 비강, 협측, 설하, 경피 및 비경구(예를 들어, 피하, 근육내 및 정맥내) 경로에 의한 투여를 위해 제제화될 수 있고; 경구 경로가 바람직하다.
경로가 치료되는 대상체의 일반 컨디션 및 나이, 치료되는 병태의 성질 및 활성 성분에 따라 달라질 것이라고 이해될 것이다.
약제학적 제형 및 부형제
하기에서, 용어, "부형제" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 비제한적인 예로서 충전제, 부착방지제, 결합제, 코팅, 칼라, 붕괴제, 항료, 유동화제, 활택제, 보존제, 흡수제, 감미료, 용매, 비히클 및 보조제를 포함하는 약제학적 부형제를 지칭한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물, 예컨대 본원에서 실험 부문에 개시된 화합물 중 하나를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 공정을 제공한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 문헌[Remington, "The Science and Practice of Pharmacy", 22th edition (2012), Edited by Allen, Loyd V., Jr]에 개시된 것과 같은 종래의 기법에 따라 약제학적으로 허용 가능한 부형제로 제제화될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 예컨대 본원에서 실험 부문에 개시된 화합물 중 하나를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 고체 경구 투여형, 예컨대 정제, 캡슐, 산제 및 과립; 및 액체 경구 투여형, 예컨대 용액, 에멀션, 현탁제 및 시럽, 및 적절한 액체에 용해되거나 현탁되는 산제 및 과립을 포함한다.
고체 경구 투여 형태는 별개의 단위(예를 들어, 정제 또는 경질 또는 연질 캡슐)로 존재할 수 있고, 각각은 미리 결정된 양의 활성 성분, 및 바람직하게는 하나 이상의 적합한 부형제를 함유한다. 적절한 경우, 고체 투여 형태는 코팅, 예컨대 장용 코팅으로 제조될 수 있거나, 이들은 당분야에 잘 공지된 방법에 따라 활성 성분의 변형된 방출, 예컨대 지연된 또는 연장된 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 적절한 경우, 고체 경구 형태는 예를 들어 구강분해 정제와 같은 타액에서 분해하는 투여 형태일 수 있다.
고체 경구 제형에 적합한 부형제의 예는 미정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 락토스, 만니톨, 포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 수크로스, 사이클로덱스트린, 활석, 젤라틴, 펙틴, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 셀룰로스의 저급 알킬 에테르를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 유사하게, 고체 제형은 당분야에 공지된 지연된 또는 연장된 방출 제형을 위한 부형제, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 하이프로멜로스를 포함할 수 있다.
고체 재료가 경구 투여에 사용되면, 그 제형은 예를 들어 활성 성분을 고체 부형제와 혼합하고 후속하여 종래의 타정기에서 혼합물을 압축하여 제조될 수 있거나; 그 제형은 예를 들어 경질 캡슐에, 예를 들어 산제, 펠릿 또는 미니 정제 형태로 위치할 수 있다. 고체 부형제의 양은 광범위하게 다를 수 것이지만, 전형적으로 용량 단위당 약 25 mg 내지 약 1 g의 범위일 것이다.
액체 경구 투여 형태는 예를 들어 엘릭시르, 시럽, 경구 드랍 또는 액체 충전 캡슐로 제시될 수 있다. 액체 경구 투여 형태는 또한 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액에 대한 분말로서 제시될 수 있다. 액체 경구 제형에 적합한 부형제의 예는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜, 폴록사머, 소르비톨, 폴리-소르베이트, 모노 및 디-글리세라이드, 사이클로덱스트린, 코코넛유, 팜유 및 물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 액체 경구 투여 형태는 예를 들어 수성 또는 비수성 액체 중에 활성 성분을 용해시키거나 현탁시킴으로써, 또는 활성 성분을 수중유 또는 유중수 액체 에멸선에 혼입함으로써 제조될 수 있다.
추가의 부형제는 고체 및 액체 경구 제형, 예컨대 색소, 향료 및 보존제 등에 사용될 수 있다.
비경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 주사 또는 주입을 위한 무균 수성 및 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션, 주사 또는 주입을 위한 농축액, 및 사용 전 주사 또는 주입을 위한 무균 용액 또는 분산액에서 재구성되는 무균 분말을 포함한다. 비경구 제형에 적합한 부형제의 예는 물, 코코넛유, 팜유 및 사이클로덱스트린의 용액을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 수성 제형은 필요한 경우 적합하게 완충되고, 충분한 식염수 또는 글루코스로 등장성이 되어야 한다.
약제학적 조성물의 다른 유형은 좌제, 흡입제, 크림, 겔, 진피 패치, 임플란트 및 협측 또는 설하 투여를 위한 제형을 포함한다.
임의의 약제학적 제형에 사용된 부형제가 의도된 투여 경로와 부합하고 활성 성분과 상용성인 것이 필요하다.
용량
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 매일 약 0.001 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중의 양으로 투여된다. 특히, 매일의 투여량은 매일 0.01 mg/kg 체중 내지 약 50 mg/kg 체중의 범위일 수 있다. 정확한 투여량은 투여 빈도 및 방식, 치료되는 대상체의 성별, 연령, 체중, 및 일반 컨디션, 치료되는 병태의 성질 및 중증도, 치료되는 임의의 동반 질환, 원하는 치료 효과 및 당업자에게 공지된 다른 인자에 따라 달라질 것이다.
성인에 대한 전형적인 경구 투여량은 본 발명의 화합물의 0.1 내지 1000 mg/일, 예컨대 1 내지 500 mg/일, 예컨대 1 내지 100 mg/일 또는 1 내지 50 mg/일의 범위일 것이다. 편리하게는, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 약 0.1 내지 500 mg, 예컨대 10 mg, 50 mg 100 mg, 150 mg, 200 mg 또는 250 mg의 양으로 상기 화합물을 함유하는 단위 투여 형태로 투여된다.
약제학적으로 허용 가능한 염
본 발명의 화합물은 유리 물질로서 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 일반적으로 사용된다. 화학식 I의 화합물이 유리 염기를 함유할 때, 이러한 염은 화학식 I의 유리 염기의 용액 또는 현탁액을 몰 당량의 약제학적으로 허용 가능한 산으로 처리하여 종래의 방식으로 제조될 수 있다. 적합한 유기 및 무기 산의 대표적인 예는 하기 기재되어 있다.
본 맥락에서 약제학적으로 허용 가능한 염은 비독성, 즉, 생리학적으로 허용 가능한 염을 나타내도록 의도된다. 용어 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기 및/또는 유기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 아질산, 황산, 벤조산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 글루탐산, 피로글루탐산, 살리실산, 살리실산 및 설폰산, 예컨대 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산 및 벤젠설폰산으로 형성된 염을 포함한다. 상기 기재된 산의 일부는 디-산 또는 트리-산, 즉 2개 또는 3개의 산성 수소를 함유하는 산, 예컨대 인산, 황산, 푸마르산 및 말레산이다. 디-산 또는 트리-산은 1:1, 1:2 또는 1:3(트리-산) 염, 즉 본 발명의 화합물의 2개 또는 3개의 분자와 산의 1개의 분자 사이에 형성된 염일 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 유용한 산 및 염기의 추가의 예는 예를 들어 문헌[Stahl and Wermuth (Eds) "Handbook of Pharmaceutical salts. Properties, selection, and use", Wiley-VCH, 2008]에서 발견될 수 있다.
이성질체 및 호변이성질체 형태
본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 때 임의의 화합물에 대한 언급은, 달리 언급되지 않는 한, 거울상이성질체상 또는 부분입체이성질체상 순수한 화합물, 및 임의의 비율의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 다룰 것이다.
더욱이, 본 발명의 화합물 중 일부가 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 화합물이 형성할 수 있는 임의의 호변이성질체 형태가 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
중수소화 화합물
하나 이상의 수소가 중수소에 의해 교환되는 본 발명의 화합물이 본 발명의 범위 내에 또한 포함된다.
치료학적 유효량
본 맥락에서, 화합물의 용어 "치료학적 유효량"은 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료학적 중재에서 주어진 질환 및 이의 합병증의 임상 표시를 완화하거나, 정지시키거나, 부분적으로 정지시키거나, 제거하거나, 지연시키기에 충분한 양을 의미한다. 이를 달성하기에 적절한 양은 "치료학적 유효량"으로 정의된다. 각각의 목적을 위한 유효량은 질환 또는 상해의 중증도, 및 대상체의 체중 및 일반 상태에 따라 달라질 것이다. 적절한 투여량의 결정은 값의 매트릭스를 구성하고 매트릭스에서 상이한 점을 시험함으로써 일상적인 실험을 사용하여 달성될 수 있다고 이해될 것이고, 이들은 모두 훈련된 의사의 보통의 기술 내에 있다.
치료 및 치료하는
본 맥락에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질환의 임상 표시의 진행을 완화하거나, 정지시키거나, 부분적으로 정지시키거나, 제거하거나, 지연시킬 목적을 위한 환자의 관리 및 보살핌을 표시하는 것으로 의도된다. 치료되는 환자는 바람직하게는 포유류, 특히 인간이다.
본원에 인용된 공보, 특허 출원 및 특허를 포함하는 모든 참고문헌은 각각의 참고문헌이 (법에 의해 허용되는 최대 정도로) 개별적으로 및 구체적으로 참고로 포함되는 것으로 표시되고 그 전체가 기재되는 것과 동일한 정도로 그리고 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.
제목 및 부제는 단지 편의를 위해 본원에 사용되고, 임의의 방식으로 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
본 명세서에서 임의의 및 모든 실시예, 또는 예시적인 언어("예로서", "예를 들어", "예를 들자면" 및 "예컨대"를 포함)의 사용이 단지 본 발명을 잘 예시하도록 의도되고, 달리 표시되지 않는 한 본 발명의 범위에 대한 제한을 부여하지 않는다.
본원에서 특허 문헌의 인용 및 포함은 단지 편의를 위해 이루어지고, 이러한 특허 문헌의 타당성, 특허성 및/또는 시행가능성의 임의의 검토를 반영하지 않는다.
본 발명은 허용 가능한 법에 의해 허용되는 것처럼 여기에 첨부된 청구항에 인용된 대상의 모든 변형 및 균등물을 포함한다.
본 발명의 추가의 구현예
하기 구현예는 본 발명을 더 자세히 기재한다. 구현예는 번호 1로 시작하여 연속하여 넘버링된다.
구현예
1. 화학식 I의 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00003
상기 식 중,
R1은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬 C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알콕시, C3-C8 사이클로알킬, C1-C4 티오알킬, C1-C4 티오플루오로알킬 및 할로겐, 예컨대 불소 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R6은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 할로겐, 예컨대 불소 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, 불소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 H 및 불소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 H, C1-C4 알킬, 할로겐, 예컨대 불소 및 염소, C1-C4 알콕시, 플루오로알킬, 플루오로알콕시 및 C1-C4 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
HetAr은 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 및 이환식 헤테로방향족 고리계로 이루어진 군으로부터 선택되고, HetAr은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R7 치환기로 치환될 수 있고;
R1이 C1-C4 알콕시, 특히 메톡시일 때, 이것은 R2 또는 R6과 이들 중 어느 하나가 C1-C4 알킬, 특히 메틸일 때 폐환을 형성할 수 있다.
2. 구현예 1에 있어서, R1은 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 불소, 염소 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
3. 구현예 1 및 2 중 어느 것에 있어서, R2 및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 브롬, 염소, 메톡시 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
4. 구현예 1 내지 3 중 어느 것에 있어서, R3은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
5. 구현예 1 내지 4 중 어느 것에 있어서, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 메틸 및 불소로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
6. 구현예 1 내지 5 중 어느 것에 있어서, R7은 수소, 염소, 불소, 메틸, 메톡시 및 메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
7. 구현예 1 내지 6 중 어느 것에 있어서, HetAr은 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 및 이미다조피리미디닐, 특히 이미다조[1,2-a]피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
8. 구현예 1 내지 7 중 어느 것에 있어서, Y는 산소인, 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
9. 구현예 1 내지 8 중 어느 것에 있어서,
N-[(5-메틸피리미딘-2-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
N-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
1-(2-플루오로페닐)설포닐-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤-3-카복사미드
1-(3-플루오로페닐)설포닐-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤-3-카복사미드
1-(4-플루오로페닐)설포닐-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤-3-카복사미드
1-(4-메톡시페닐)설포닐-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤-3-카복사미드
4-메틸-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
1-(p-톨릴설포닐)-N-(2-피리딜메틸)피롤-3-카복사미드
N-[(3-메톡시-2-피리딜)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
N-[(3-플루오로-2-피리딜)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
N-[(4-플루오로-2-피리딜)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
N-[(5-플루오로-2-피리딜)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
1-(p-톨릴설포닐)-N-(3-피리딜메틸)피롤-3-카복사미드
N-[(6-메틸-2-피리딜)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
N-[(4-메틸-2-피리딜)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
N-[(3-메틸-2-피리딜)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
N-[(5-메톡시-2-피리딜)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
N-[(4-메톡시-2-피리딜)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
N-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일메틸)-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
N-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
N-[(5-메틸-2-피리딜)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-(o-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
1-(p-톨릴설포닐)-N-(피라진-2-일메틸)피롤-3-카복사미드
N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-(m-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
N-[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
N-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
N-[(5-메틸옥사졸-2-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
N-[(4-메틸티아졸-2-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
N-[(1-메틸피라졸-3-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
N-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
N-[(2-메틸옥사졸-5-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
N-[(5-메틸티아졸-2-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
N-[(1-메틸이미다졸-4-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
N-[(1-메틸트리아졸-4-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
N-[(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
N-[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(벤젠설포닐)-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(1,3-티아졸-4-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(1,3-옥사졸-5-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(1,3-티아졸-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(1,2-옥사졸-5-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(1,3-옥사졸-4-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(1,2-티아졸-4-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(피리미딘-5-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(2-플루오로벤젠-1-설포닐)-N-[(피라진-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(3-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(3-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(3-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(5-메틸피리미딘-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(4-플루오로벤젠-1-설포닐)-N-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(4-플루오로벤젠-1-설포닐)-N-[(피라진-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(4-플루오로벤젠-1-설포닐)-N-[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(4-메톡시벤젠-1-설포닐)-N-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(4-메톡시벤젠-1-설포닐)-N-[(피라진-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(4-메톡시벤젠-1-설포닐)-N-[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(4-메톡시벤젠-1-설포닐)-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(4-메톡시벤젠-1-설포닐)-N-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(4-메톡시벤젠-1-설포닐)-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(4-메톡시벤젠-1-설포닐)-N-[(5-메틸피리미딘-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(4-메톡시벤젠-1-설포닐)-N-[(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(2-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(2-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(2-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(2-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(2-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(2-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(4-클로로벤젠-1-설포닐)-N-[(피라진-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(벤젠설포닐)-N-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(벤젠설포닐)-N-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(벤젠설포닐)-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(4-플루오로벤젠-1-설포닐)-N-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(1,3-옥사졸-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
5-플루오로-1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
2-플루오로-1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
N-[(5-클로로피라진-2-일)메틸]-1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-1H-피롤-3-카복사미드
1-(4-플루오로-2-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-[4-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(3-클로로-4-플루오로벤젠-1-설포닐)-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-[4-(디플루오로메틸)벤젠-1-설포닐]-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카보티오아미드
1-(2-플루오로-4-메틸-페닐)설포닐-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤-3-카복사미드
1-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)설포닐-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤-3-카복사미드
1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)설포닐-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤-3-카복사미드
1-(4-메톡시-2-메틸-페닐)설포닐-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤-3-카복사미드
1-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)설포닐-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤-3-카복사미드
1-(4-플루오로-3,5-디메틸-페닐)설포닐-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤-3-카복사미드
1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)설포닐-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤-3-카복사미드
1-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일설포닐)-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤-3-카복사미드
N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-(2,4,6-트리메틸페닐)설포닐-피롤-3-카복사미드
1-(2-클로로-4-메톡시-페닐)설포닐-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤-3-카복사미드
1-(2-브로모-4-메톡시-페닐)설포닐-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤-3-카복사미드
1-(2-플루오로-4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-{[5-(메틸아미노)피라진-2-일]메틸}-1H-피롤-3-카복사미드
1-[4-(디플루오로메톡시)벤젠-1-설포닐]-N-{[5-(메틸아미노)피라진-2-일]메틸}-1H-피롤-3-카복사미드
1-(2-플루오로-4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(2-플루오로-4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(2-메톡시피리미딘-5-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(벤젠설포닐)-N-[(3,5-디메틸피라진-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-[4-(디플루오로메톡시)벤젠-1-설포닐]-N-[(2-메톡시피리미딘-5-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(벤젠설포닐)-N-[(3-클로로-5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(3-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
1-(2-클로로-4-메톡시벤젠-1-설포닐)-N-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드; 및
1-(2-클로로-4-메톡시벤젠-1-설포닐)-N-[(5-메틸피리미딘-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
10. 구현예 1-9 중 어느 것의 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
11. 치료에 사용하기 위한, 구현예 1-9 중 어느 것의 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 10의 약제학적 조성물.
12. 신경학적 또는 정신의학적 장애의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한, 구현예 1-9 중 어느 것의 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 10의 약제학적 조성물.
13. 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 구현예 1-9 중 어느 것의 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 10의 약제학적 조성물의 투여를 포함하는, 신경학적 또는 정신의학적 장애의 치료를 위한 방법.
14. 신경학적 또는 정신의학적 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 구현예 1-9 중 어느 것의 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 10의 약제학적 조성물의 용도.
15. 구현예 12에 규정된 용도를 위한, 구현예 1-9 중 어느 것의 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 신경학적 또는 정신의학적 장애는 뇌전증, 예를 들어 편집형, 와해형, 긴장형, 미분화형 또는 잔류형의 조현병; 정신분열형 장애; 예를 들어 망상성 유형 또는 우울성 유형의 분열정동형 장애, 조현병과 연관된 인지 장애(CIAS), 자폐 스펙트럼 장애, 양극성 장애, ADHD, 불안 관련 장애, 우울증, 인지 기능장애, 알츠하이머병, X 취약 증후군, 만성 통증, 난청, 수면 및 하루주기 장애, 수면 교란 및 운동 장애, 예컨대 헌팅턴병, L-도파 유도된 운동이상증, 강박성 장애 및 뚜렛 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
16. 구현예 12에 규정된 용도를 위한, 구현예 10의 약제학적 조성물로서, 신경학적 또는 정신의학적 장애는 뇌전증, 예를 들어 편집형, 와해형, 긴장형, 미분화형 또는 잔류형의 조현병; 정신분열형 장애; 예를 들어 망상성 유형 또는 우울성 유형의 분열정동형 장애, 조현병과 연관된 인지 장애(CIAS), 자폐 스펙트럼 장애, 양극성 장애, ADHD, 불안 관련 장애, 우울증, 인지 기능장애, 알츠하이머병, X 취약 증후군, 만성 통증, 난청, 수면 및 하루주기 장애, 수면 교란 및 운동 장애, 예컨대 헌팅턴병, L-도파 유도된 운동이상증, 강박성 장애 및 뚜렛 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
17. 신경학적 또는 정신의학적 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 구현예 1-9 중 어느 것의 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도로서, 신경학적 또는 정신의학적 장애는 뇌전증, 예를 들어 편집형, 와해형, 긴장형, 미분화형 또는 잔류형의 조현병; 정신분열형 장애; 예를 들어 망상성 유형 또는 우울성 유형의 분열정동형 장애, 조현병과 연관된 인지 장애(CIAS), 자폐 스펙트럼 장애, 양극성 장애, ADHD, 불안 관련 장애, 우울증, 인지 기능장애, 알츠하이머병, X 취약 증후군, 만성 통증, 난청, 수면 및 하루주기 장애, 수면 교란 및 운동 장애, 예컨대 헌팅턴병, L-도파 유도된 운동이상증, 강박성 장애 및 뚜렛 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
18. 구현예 1-9 중 어느 것에 있어서, 단 화합물은 N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드가 아닌, 화합물 (I).
19. 구현예 10-11 중 어느 하나에 있어서, 단 화합물은 N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드가 아닌, 화합물 (I).
실험 부문
화학식 I의 화합물은 유기 화학의 분야에 공지된 합성 방법, 또는 당업자에게 친숙한 변형과 함께 하기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에 사용된 출발 재료는 상업적으로 이용 가능하거나 당분야에 공지된 일상적인 방법, 예컨대 표준 참고 도서, 예컨대 문헌["Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII"(Wiley-Interscience에 의해 공개됨)]에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
반응식은 본 발명의 화합물을 합성하는 데 유용한 방법의 대표이다. 이들은 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
분석 방법
화학 순도를 평가하기 위한 크로마토그래피 시스템 및 방법(LCMS 방법)은 하기 기재되어 있다:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
크로마토그래피에 의한 분리 후에 화합물은 1H NMR의 사용에 의해 분석되었다. 1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance III 400 장치에서 400.13 MHz에서, Bruker Avance 300 장치에서 300.13 MHz에서 또는 600 MHz Bruker Avance III HD에서 600.16 MHz에서 기록되었다. 중수소화된 디메틸 설폭사이드 또는 중수소화된 클로로포름은 용매로서 사용되었다. 테트라메틸실란은 내부 기준 표준품으로서 사용되었다.
화학 이동 값은 테트라메틸실란에 대한 ppm-값으로 표현된다. 하기 약어는 NMR 신호의 다중도에 사용된다: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, qui = 오중항, h = 칠중항, dd = 이중 이중항, dt = 이중 삼중항, dq = 이중 사중항, tt = 삼중항의 삼중항, m = 다중항 및 brs = 넓은 단일항.
본 발명의 화합물의 합성
일반 방법:
Figure pct00008
간단히, 본 발명의 화합물은 상업적으로 이용 가능한 피롤로 카복실산 에스테르(F), 예컨대 1H-메틸-1H-피롤-3-카복실산 메틸 에스테르(CAS 40318-15-8) 또는 1H-피롤-3-카복실산 메틸 에스테르(CAS 2703-17-5)로부터 출발하여 제조될 수 있다. 화학식 E의 화합물은 비제한적인 예로서 수소화나트륨에 의해 예시되는 염기의 존재 하에 F를 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서 비제한적인 예로서 아릴설포닐클로라이드(G)에 의해 예시되는 아릴설폰산 유도체와 반응시켜 제조될 수 있다. 중간체 D는 테트라하이드로푸란 중에서 비제한적인 예로서 수성 수산화리튬에 의해 예시되는 표준 가수분해 조건 하에 E로부터 제조될 수 있다. 화합물 C는 커플링제, 예컨대 HATU(헥사플루오로포스페이트 아자벤조트리아졸 테트라메틸 우로늄), 및 비제한적인 예로서 트리에틸아민에 의해 예시되는 염기를 사용하여, 표준 아미드 형성 조건 하에, 비제한적인 예로서 디클로로메탄에 의해 예시되는 용매 중에서 아민과 커플링하여 중간체 D로부터 형성된다. 화학식 B의 화합물은 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 비제한적인 예로서 N-플루오로-N-(클로로메틸)트리에틸렌디아민 비스(테트라플루오로보레이트)에 의해 예시되는 친전자성 플루오르화제를 사용하여 C로부터 제조될 수 있다. 화학식 A의 화합물은 비제한적인 예로서 톨루엔에 의해 예시된 용매 중에서 2,4-비스-(4-메톡시-페닐)-[1,3,2,4]디티아디포스페탄 2,4-디설파이드의 처리에 의해 C로부터 제조될 수 있다.
실시예 1
화합물 8의 합성:
메틸-4-메틸-1-( p -톨릴설포닐)피롤-3-카복실레이트의 제조:
Figure pct00009
THF(5 mL) 중의 메틸-4-메틸-1H-피롤-3-카복실레이트(300 mg, 2.2 mmol)의 용액에 N2 하에 -40℃에서 NaH(104 mg, 2.6 mmol, 광유 중 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(411 mg, 2.2 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃로 가온되게 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액(수성 10 ml)으로 켄칭하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(30 mLx2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mLx2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸-4-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복실레이트(464 mg, 73% 수율)를 제공하였다.
4-메틸-1-( p -톨릴설포닐)피롤-3-카복실산의 제조
Figure pct00010
THF(4 mL) 및 H2O(2 mL) 중의 메틸-4-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복실레이트(200 mg, 0.68 mmol)의 용액에 N2 하에 20℃에서 LiOH·H2O(588 mg, 1.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 HCl(aq, 2 mol/L)을 사용하여 pH=5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(20 mLx2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mLx2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 4-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복실산(210 mg, 미정제)을 제공하였고, 이것은 직접 다음 단계에 사용되었다.
4-메틸 -N- [(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-( p -톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드(화합물 8):
Figure pct00011
DCM(10 mL) 중의 (5-메틸피라진-2-일)메탄아민(168 mg, 1.36 mmol) 및 4-메틸-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복실산(383 mg, 1.36 mmol)의 혼합물에 N2 하에 20℃에서 HATU(517 mg, 1.63 mmol) 및 DIEA(527 mg, 4.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, 이후 농축시켜 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 4-메틸-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드(65 mg, 24% 수율)를 제공하였다.
1 H NMR (DMSO-d 6 400MHz): δ 8.68 (t, 1H), 8.47 (s, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.44 (d, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.09 (s, 3H). LC-MS: tR = 2.286 min (방법 A), m/z = 385.1 [M + H]+.
표 1에서의 화합물 1 내지 86 및 89-118은 유사한 방법에 의해 제조되었다.
화합물 111에 대해 (3,5-디메틸피라진-2-일)메탄아민은 시아니드의 팔라듐 촉매화 도입 후에 Raney Ni를 사용하여 아민으로의 환원을 통해 상업적으로 입수 가능한 2-클로로-3,5-디메틸-피라진으로부터 제조되었다.
실시예 2:
5-플루오로-1-(4-메틸벤젠-1-설포닐) -N- [(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1 H- 피롤-3-카복사미드(화합물 87), 및
2-플루오로-1-(4-메틸벤젠-1-설포닐) -N- [(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1 H- 피롤-3-카복사미드(화합물 88)의 제조:
N-플루오로-N-(클로로메틸)트리에틸렌디아민 비스(테트라플루오로보레이트)(247 mg, 0.668 mmol)를 아세토니트릴(10 mL) 중의 N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-1-토실-1H-피롤-3-카복사미드(200 mg, 0.535 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 70℃에서 44시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 재료를 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트(5% Et3N 함유)/헵탄)에 의해 정제하였다. 화합물 87 및 88의 혼합물을 얻었다. 추가의 정제는 질량 지시된 HPLC(하기 방법 참조)을 사용하여 수행되고 생성되었다:
제1 용리 피크 10 mg의 화합물 88(5%):
LC-MS: tR = 0.63분(방법 C), m/z = 389.2 [M + H]+.
1 H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.48 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.49 (t, 1H), 4.65 (d, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
제2 용리 피크 10 mg의 화합물 87(5%):
LC-MS: tR = 0.64분(방법 C), m/z = 389.2 [M + H]+.
1 H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.50 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 3H), 6.81 (t, 1H), 5.88 (dd, 1H), 4.66 (d, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
분취용 LC-MS
질량 지시된 분취용 LC-MS는 포지티브/네가티브 모드에서 작동하는 다이오드 어레이 검출기 및 QDa 질량 검출기가 구비된 Waters AutoPurifification 시스템에서 수행되었다. 칼럼은 Waters XSelect CSH Prep C18 , 5 ㎛ OBD, 30 x 100 mm이었다.
이동상 A: 물 + 0.1 % 포름산
이동상 B: 아세토니트릴 + 0.1 % 포름산
유동: 70 ml/분, 실온, 총 실행 길이 5.0분
구배:
T= 0.0분: 65% A
T= 0.2분: 65% A
T= 4.0분 55% A
T= 4.1분 10% A
T= 4.5분 65% A
실시예 3:
1-(4-메틸벤젠-1-설포닐) -N- [(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1 H- 피롤-3-카보티오아미드(화합물 94)의 제조:
2,4-비스-(4-메톡시-페닐)-[1,3,2,4]디티아디포스페탄 2,4-디설파이드(134 mg, 0.324 mmol)를 아르곤 하에 톨루엔(2.5 mL) 중의 N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-1-토실-1H-피롤-3-카복사미드(100 mg, 0.270 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 160℃에서 30분 동안 가열하였다.
혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 재료를 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트(5% Et3N 함유)/헵탄)에 의해 정제하여 30 mg (26%)의 1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카보티오아미드(화합물 94)를 제공하였다.
1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.70 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 3H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 5.03 (d, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
LC-MS: tR = 0.71분(방법 D), m/z = 387.1 [M + H]+.
본 발명의 화합물
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
생물학적 평가:
세포 배양
hKv3.1b를 안정하게 발현하는 HEK-293 세포를 실험에 사용하였다. 세포를 10% 소 태아 혈청, 100 ug/mL의 게네티신 및 100 u/mL의 페니실린/스트렙토마이신(모두 Gibco로부터)이 보충된 DMEM 배지에서 배양하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 80 내지 90% 포화상태까지 성장시켰다. 실험 일자에 세포를 Detachin에 의해 조직 배양 플라스크로부터 탈착시키고, 25 mM HEPES를 함유하는 무혈청 배지에 재현탁시키고, QPatch의 세포 호텔로 옮겼다. 세포를 탈착 후 0 내지 5시간에 실험에 사용하였다.
전기생리학
패치-클램프 기록은 자동화 기록 시스템 QPatch-16x(Sophion Bioscience, 덴마크)를 사용하여 수행되었다. 세포를 원심분리하고, SFM 제거하고, 세포를 (mM으로) 145 NaCl, 4 KCl, 1 MgCl2, 2 CaCl2, 10 HEPES 및 10 글루코스(실험 일자에 새로 첨가됨)를 함유하는 세포외 완충액(NaOH로 조정된 pH 7.4, 수크로스로 조정된 305 mOsm)에 재현탁시켰다.
단일 세포 전체-세포 기록은 (mM으로) 120 KCl, 32.25/10 KOH/EGTA, 5.374 CaCl2, 1.75 MgCl2, 10 HEPES, 4 Na2ATP(그 날에 새로 첨가됨)를 함유하는 세포내 용액(KOH로 조정된 pH 7.2, 수크로스로 조정된 395 mOsm)을 함유하는 세포내 용액을 사용하여 수행되었다. 세포막 전위는 -80 mV에서 유지되고, 전류는 -70 mV에서 +10 mV로(10 mV 증분으로) 전압 단(200 ms 기간)에 의해 유발되었다. 비히클(0.33% DMSO) 또는 증가하는 농도의 화합물 (I)이 적용되고, 전압 프로토콜은 3회 실행되었다(3분 cpd 항온처리 시간을 발생시킴). 5의 증가하는 농도의 화합물 (I)이 각각의 세포에 적용되었다.
유출 공제 프로토콜은 스위프 진폭의 -33%에서 적용하고, 직렬 저항 값은 계속해서 모니터링되었다.
직렬 저항이 25 MOhm을 초과하고, 막 저항이 200 MOhm 미만 또는 -10 mV에서의 전류 크기가 200 pA 미만인 임의의 세포는 후속하는 분석에서 제거되었다.
데이터 분석
데이터 분석은 Microsoft Excel™(Redmond, 미국 워싱턴주)과 조합하여 Sophion의 QPatch 검정 소프트웨어를 사용하여 수행되었다.
전류 전압 관계는 10 mV에서 비히클 첨가로 정규화된 개별 전압 단에서 피크 전류로부터 작도되었다. 채널 활성화에 대한 전압 역치는 비히클의 존재 하에 10 mV에서의 피크 전류의 5% 활성화로서 정의되었다. 화합물의 활성은 이러한 전류 전압 관계식을 보다 과분극된 전위로 이동시키는 능력으로서 기재되고, 시험된 농도(0.37, 1.11, 3.33, 10, 30 μM)에서 가능한 최대 절대 이동으로 주어진다. 농도 반응 곡선은 개별 농도에서 역치 이동으로부터 작도되고, 엑셀 피트 모델 205 시그모이드 용량-반응 모델(fit=A+((B-A)/1+((C/x)^D))))에 적합화되고, 여기서 A는 최소 값이고, B는 최대 값이고, C는 EC50 값이고, D는 곡선의 기울기이다. 역치 5 mV를 이동시키는 데 필요한 농도는 이 곡선으로부터 판독되었다(ECdelta5 mV).
화합물 효과
상기 기재된 검정에서, 본 발명의 화합물은 하기 생물학적 활성을 가졌다:
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
매뉴얼 패치 클램프 전기생리학적 평가, hKv3.1, hKv3.2, hKv3.3, hKv3.4:
세포 배양
인간 Kv3.1b, Kv3.2, Kv3.3 또는 Kv3.4를 안정하게 발현하는 HEK-293 세포는 실험에 사용되었다.
Kv3.1b, Kv3.2: 세포를 10% 소 태아 혈청, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 2 mM 글루타민 및 0.6 mg/mL 게네티신이 보충된 MEM 배지에서 배양하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 80 내지 90% 포화상태로 성장시켰다.
Kv3.3 또는 Kv3.4: 세포를 10% 소 태아 혈청, 500 ug/mL 게네티신 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 MEM 배지에서 배양하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 80 내지 90% 포화상태로 성장시켰다.
실험 일자에 세포를 TrypLE에 의해 탈착시키고, 배양 배지에 재현탁시켰다. 세포를 원심분리하고, 배지를 제거하고, 세포를 (mM으로) 130 Na-글루코네이트, 20 NaCl, 4 KCl, 1 MgCl2, 1.8 CaCl2, 10 HEPES 및 5 글루코스(NaOH로 pH 7.3 조정됨, 310 내지 320 mOsm)를 함유하는 세포외 완충액에 재현탁시켰다.
전기생리학
패치-클램프 기록은 빠른 관류 시스템(RSC-160 Rapid solution Changer, BioLogic)으로 매뉴얼 패치-클램프 시스템(Axon Multiclamp 700B, Digidata 1440, pCLAMP 10, Molecular Devices Corporation)을 사용하여 수행되었다. 전체 세포 기록을 (mM으로): 100 K-글루코네이트, 40 KCl, 10 HEPES, 1 EGTA, 1 MgCl2(KOH로 pH 7.2 조정됨, 290-300 mOsm)를 함유하는 세포내 용액을 사용하여 수행하였다. 세포막 전위는 -80 mV에서 유지되고, 전류 전압-관계식은 (10 mV 증분으로) -100 mV로부터 +10 mV로 그리고 이후 3초의 스위프간 간격으로 다시 50 ms 동안 -100 mV로 전압 단(50 ms 기간)에 의해 생성되었다. -10 mV의 피크 전류 진폭은 1 단계 전압 프로토콜을 사용하여 안정할 때까지(5% 미만 변화) 모니터링되었다. 1개의 IV 프로토콜은 기준치로서 실행되고, 이후 화합물 관류가 시작하고, 피크 전류 안정성은 IV 프로토콜 전에 단일 단계 프로토콜로 모니터링되었다. 단일 농도는 세포마다 측정되었다. 허용 가능한 세포는 500 MOhm 초과의 시일 저항, 10 MOhm 미만의 접근 저항 및 200 pA 미만의 누설 전류를 가졌다.
데이터 분석:
데이터 분석은 Microsoft Excel™(Redmond, 미국 워싱턴주)과 함께 Clampfit(V10.2)를 사용하여 수행되었다. 전류 전압 관계식은 10 mV에서 비히클 첨가로 정규화된 개별 전압 단에서 피크 전류로부터 작도되었다(기준치 공제됨). 채널 활성화에 대한 전압 역치는 비히클의 존재 하에 10 mV에서의 피크 전류의 5% 활성화로서 정의되었다. 화합물의 활성은 보다 과분극된 전위로 이 전류 전압 관계식을 이동시키는 능력으로서 기재되고, 시험된 농도(0.37, 1.11, 3.33, 10, 30 μM)에서 가능한 최대 절대 이동으로 주어진다. 농도 반응 곡선은 개별 농도에서의 역치 이동으로부터 작도되고, 엑셀 피트 모델 205 시그모이드 용량-반응 모델(fit=A+((B-A)/1+((C/x)^D))))에 적합화되고, 여기서 A는 최소 값이고, B는 최대 값이고, C는 EC50 값이고, D는 곡선의 기울기이다. 역치 5 mV를 이동시키는 데 필요한 농도(ECΔ5 mV), 및 -10 mV 단에서 피크 전류를 증가시키는 능력(EC30%증가)은 이 곡선으로부터 판독되었다. 강화하기 보다는 전류를 억제한 농도는 데이터 분석으로부터 배제되었다.
가장 높은 농도(30 μM)가 전류를 강화하기 보다는 이를 억제한다는 것이 일반적인 관찰로서, 이는 벨 형상의 농도 반응 곡선을 생성한다. 곡선 적합화를 위해, 오직 강화 데이터점이 포함되었다.
화합물 효과:
선택된 화합물 실시예(화합물 86 및 화합물 90)의 효과는 도 1 및 표 2에 예시되어 있다.
Figure pct00040
중요한 이온 채널 표적에 대한 오프-타깃 프로필:
3개의 중요한 이온 채널 오프 타깃에서의 선택된 화합물 실시예, 즉 Nav1.1, Kv1.1/1.2 및 Kv7.2/7.3의 활성이 측정되었다.
전압 게이팅된 나트륨 채널인, Nav1.1은 상태 의존적 약리학을 갖는 것으로 공지되어 있고, 따라서 화합물 실시예는 휴지 상태 채널에서의 억제 또는 활성화에 대한 효과, 용량 의존적 판독, 및 최대 30 μM의 농도에서의 전기생리학에 의한 불활성화된 상태 판독에 대해 시험되었다.
전압 게이팅된 헤테로머 칼륨 채널 Kv1.1/1.2의 억제에 대한 선택된 실시예의 효과는 최대 30 μM의 농도에서의 전기생리학에 의해 사용 의존적 방식으로 또한 시험되었다.
전압 게이팅된 헤테로머 칼륨 채널 Kv7.2/7.3의 활성화에 대한 선택된 실시예의 효과는 최대 30 μM의 농도에서 형광 기반 이온 유입 검정에서 시험되었다.
결과는 표 3에 요약되어 있다
Figure pct00041
생체외 평가
동물
Shanghai Laboratory 동물 센터(중국 상하이)로부터의 수컷 스프라그 다울리(Sprague Dawley) 래트(18~24일령)는 뇌 슬라이스 실험에 사용되었다. 이들은 제어 조건(23±3℃의 온도, 40 내지 70%의 습도, 및 5:00 am에서 광으로 12:12 광-암 주기)에서 5의 그룹에서 수용되고, 음식 및 물에 자유 접근하였다. 모든 절차를 ChemPartner에서의 동물 관리 및 사용 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)의 가이드라인에 따라서 수행하였다. 윤리적 승인은 덴마크 동물 실험 조사단(The Danish Animal Experimentation Inspectorate)에 의해 얻었다(저널 2014 15 0201 00339호).
해마 뇌 슬라이스 제조
동물을 절단기에 의해 목을 자르고, 이의 뇌를 재빨리 제거하고, 95% O2/5% CO2로 에어레이션화된 (mM으로): 110 수크로스, 60 NaCl, 3 KCl, 5 글루코스, 28 NaHCO3, 1.25 NaH2PO4, 0.5 CaCl2 및 7 MgCl2를 함유하는 아주 차가운 습윤 인공 뇌척수액(ACSF)에 위치시켰다. 뇌를 블록 트리밍하고, 바이브라툼(VT1200S, Leica Microsystems Inc., 미국 일리노이주 배녹번)의 스테이지에 붙였다. 주방시상 해마 슬라이스(300 μm)를 절단하고, 처음 60분 동안 35℃에서 (mM으로) 119 NaCl, 2.5 KCl, 1.2 Na2HPO4, 25 NaHCO3, 2.5 CaCl2, 1.3 MgCl2, 10 글루코스를 함유하는 정기적인 탄소화된 ACSF에서 항온처리하고, 이후 기록 전에 실온으로 옮겼다.
전기생리학적 뇌 슬라이스 기록
해마 CA1 피라미드 세포 층에서, 빠른 스파이킹 개재뉴런(FSI: fast-spiking interneuron) 또는 피라미드(PYR: pyramidal) 세포를 미분 간섭 콘트라스트 적외선(DIC-IR) 보조된 현미경검사를 사용하여 시각화하고, 전체 세포 패치 클램프 기록을 Axon Multiclamp 700B 증폭기(Molecular Devices, 캘리포니아주 유니온 시티)를 사용하여 수행하였다. FSI는 비피라미드 형상 및 다극성 가지돌기에 기초하여 선택되었다. 추정상 FSI는 이들이 하기 전기생리학적 기준을 충족하는 경우에만 실험에 승인되었다: 단기간 작용 전위(1 ms 미만의 AP), 큰 후과분극화 및 - 지속된 전류 주사에 반응하여 - 제한된 스파이크 주파수 채택으로 고주파수 AP 발화(100 Hz 초과). 두꺼운 벽의 보로실리케이트 유리 배관(O.D.: 1.5 mm, I.D.: 0.75 mm; Sutter Instrument, Novato, 미국 캘리포니아주)으로부터 패치 피펫(4 내지 5 MΩ)을 당겼다.
전류 클램프 모드에서의 전체 세포 패치 클램프 기록은 뉴런 흥분성을 연구하도록 사용되었다. AP 발화는 NMDA, AMPA 및 GABAA 수용체에 의해 매개된 모든 시냅스 전달을 차단하도록 50 μM APV, 10 μM DNQX 및 10 μM 가바진의 존재 하에 기록되었다. 패치 피펫은 (mM으로) 110 KMeSO4, 10 HEPES, 1 EGTA, 2 MgCl2, 4 Na2-ATP, 0.4 TRIS-GTP, 10 TRIS2-포스포크레아틴(KOH로 7.3으로 pH 조정됨)을 함유하는 세포내 용액으로 충전되었다. 삼투압농도는 수크로스로 290 mOsm으로 조정되었다. 보유 전위는 매뉴얼 DC 주사에 의해 -70 mV에서 계속적으로 유지되었다. 직렬 저항("브레이크-인(break-in)" 후 10 내지 20 MΩ)은 90% 보상되고, 각각의 탈분극 자극 전달 전에 과분극하는 전류 펄스에 대한 순간 전압 반응의 "브리지"-밸런싱에 의해 전체 실험 동안 끊임없이 모니터링되었다. 일련의 탈분극 전류 단(800 ms-long)은 3분마다 적용되었다. 안정한 활성의 적어도 15분 후, Kv3 채널 조절제는 증가하는 농도에서 ACSF에 적용되었다.
전압 클램프 모드에서의 전체 세포 패치 클램프 기록은 FSI 또는 PYR 세포로부터의 외향 K+ 전류를 연구하도록 사용되었다. 세포내 용액은 (mM으로) 130 K-글루코네이트, 10 HEPES, 10 BAPTA, 1 MgCl2, 0.2 Na2-ATP, 0.3 TRIS-GTP, 4 TRIS2-포스포크레아틴(KOH로 7.3으로 pH 조정됨)을 함유하였다. 삼투압농도는 수크로스로 295 mOsm으로 조정되었다. 외향 K+ 전류는 각각 전압-게이팅된 Na+ 채널 및 AMPA 채널을 저해하도록 ACSF 중의 1 μM TTX 및 10 μM DNQX의 존재 하에 기록되었다. 세포는 -70 mV에서 전압 클램핑되었다. 과도 전류를 불활성화하기 위해 외부 전류가 0 mV로 300 ms 단에 의해 활성화되기 전에 -50 mV로의 50 ms 펄스가 인가되었다. 프로토콜은 2분마다 반복되었다. 안정한 기준치 기록 이후에, Kv3 채널 조절제는 ACSF에 적용되었다. 모든 기록을 위해, 접근 저항은 실험에 걸쳐 모니터링되었다. 직렬 저항이 15% 초과만큼 변한 뉴런은 분석으로부터 배제되었다. 실험 온도는 26 내지 27℃였다. 결과는 도 2 및 도 3에 예시되어 있다.
생체내 약물동태학적 시간 프로필:
동물
SLAC Laboratory Animal Co. Ltd.(중국 상하이) 또는 SIPPR/BK Laboratory Animal Co. Ltd.(중국 상하이)로부터의 수컷 스프라그 다울리 래트 또는 수컷 C57 마우스는 약물동태학적 연구에 사용되었다. 동물을 순응 동안 그룹 감금하고, 생애 동안 개별적으로 하우징하였다. 동물 룸 환경은 제어되고(조건: 온도 20 내지 26℃, 상대 습도 30 내지 70%, 12시간 인공 광 및 12시간 암), 모든 동물은 임의적으로 Certified Rodent Diet(Beijing KEAO XIELI Feed Co., Ltd.(중화 인민 공화국 베이징)에 접근을 가졌다. 투약 전 동물로부터 밤새 음식을 빼앗고, 투약 후 대략 4시간 후에 음식을 공급하였다. 물을 동물에 임의 공급하기 전에 오토클레이빙하였다.
경구 투약을 위해, 용량 제형을 경구 위관영양을 통해 투여하였다.
혈액 샘플 수집 및 가공:
동물을 이소플루란을 통해 마취시켰다. 종결 시점에, 약 200 ㎕의 혈액을 심장 천자 또는 복부 정맥으로부터 수집하였다. 모든 혈액 샘플을 항응고제로서 5 ㎕의 K2EDTA(0.5M)를 함유하는 마이크로원심분리 관으로 옮기고, 수집의 30분 내에 원심분리(2 내지 8℃에서 5분 동안 3,000 rpm)에 의해 혈장에 대한 가공까지 웨트 아이스에 배치하고, LC/MSMS 분석까지 -70±10℃에서 유지시켰다.
뇌 샘플 수집 및 가공:
혈액 수집 후, 뇌를 수확하고, 차가운 탈이온수로 2회 세척하고, 필터 페이퍼에 블로팅하고, 칭량하고, 가공까지 동결시켰다. 뇌 샘플을 해동하고, Covaris(피크 파워 450.0, 충격 계수 20.0, 사이클/파열 200)를 사용하여 차가운 물의 4배로 균질화하였다. 3분 동안, 1분마다 10초 동안 와류시킨다. 샘플을 생분석까지 -79℃(희석 인자 = 5)에서 추가로 저장하였다.
결과:
래트 및 마우스에서의 선택된 화합물 실시예(화합물 86 및 화합물 90)의 생체내 약물동태학적 시간 프로필은 도 4 내지 7에 예시되어 있고, 표 4 내지 7에 요약되어 있다.
화합물 90
Figure pct00042
Figure pct00043
화합물 86
Figure pct00044
Figure pct00045
참고문헌
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048

Claims (17)

  1. 화학식 I의 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00049

    (상기 식 중,
    R1은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알콕시, C3-C8 사이클로알킬, C1-C4 티오알킬, C1-C4 티오플루오로알킬 및 할로겐, 특히 불소 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R6은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 할로겐, 특히 불소 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 H, 불소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 H 및 불소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 H, C1-C4 알킬, 할로겐, 예컨대 불소 및 염소, C1-C4 알콕시, 플루오로알킬, 플루오로알콕시 및 C1-C4 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    HetAr은 5원 헤테로아릴, 6원 헤테로아릴 및 이환식 헤테로방향족 고리계로 이루어진 군으로부터 선택되고, HetAr은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R7 치환기로 치환될 수 있고;
    R1이 C1-C4 알콕시일 때, 이것은 R2 또는 R6과 이들 중 어느 하나가 C1-C4 알킬일 때 폐환을 형성할 수 있음).
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 불소, 염소 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2 및 R6은 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메톡시 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나에 있어서, R3은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나에 있어서, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 메틸 및 불소로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나에 있어서, R7은 수소, 염소, 불소, 메틸, 메톡시 및 메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나에 있어서, HetAr은 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 및 이미다조피리미디닐, 특히 이미다조[1,2-a]피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나에 있어서, Y는 산소인, 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나에 있어서,
    N-[(5-메틸피리미딘-2-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    N-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    1-(2-플루오로페닐)설포닐-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤-3-카복사미드
    1-(3-플루오로페닐)설포닐-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤-3-카복사미드
    1-(4-플루오로페닐)설포닐-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤-3-카복사미드
    1-(4-메톡시페닐)설포닐-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤-3-카복사미드
    4-메틸-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    1-(p-톨릴설포닐)-N-(2-피리딜메틸)피롤-3-카복사미드
    N-[(3-메톡시-2-피리딜)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    N-[(3-플루오로-2-피리딜)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    N-[(4-플루오로-2-피리딜)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    N-[(5-플루오로-2-피리딜)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    1-(p-톨릴설포닐)-N-(3-피리딜메틸)피롤-3-카복사미드
    N-[(6-메틸-2-피리딜)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    N-[(4-메틸-2-피리딜)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    N-[(3-메틸-2-피리딜)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    N-[(5-메톡시-2-피리딜)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    N-[(4-메톡시-2-피리딜)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    N-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일메틸)-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    N-[(6-메틸-3-피리딜)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    N-[(5-메틸-2-피리딜)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-(o-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    1-(p-톨릴설포닐)-N-(피라진-2-일메틸)피롤-3-카복사미드
    N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-(m-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    N-[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    N-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    N-[(5-메틸옥사졸-2-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    N-[(4-메틸티아졸-2-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    N-[(3-메틸이속사졸-5-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    N-[(1-메틸피라졸-3-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    N-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    N-[(2-메틸옥사졸-5-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    N-[(5-메틸티아졸-2-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    N-[(1-메틸이미다졸-4-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    N-[(1-메틸트리아졸-4-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    N-[(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    N-[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-1-(p-톨릴설포닐)피롤-3-카복사미드
    1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(벤젠설포닐)-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(1,3-티아졸-4-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(1,3-옥사졸-5-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(1,3-티아졸-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(1,2-옥사졸-3-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(1,2-옥사졸-5-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(1,3-옥사졸-4-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(1,2-티아졸-4-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(피리미딘-5-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(2-플루오로벤젠-1-설포닐)-N-[(피라진-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(3-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(3-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(3-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(5-메틸피리미딘-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(4-플루오로벤젠-1-설포닐)-N-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(4-플루오로벤젠-1-설포닐)-N-[(피라진-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(4-플루오로벤젠-1-설포닐)-N-[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(4-메톡시벤젠-1-설포닐)-N-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(4-메톡시벤젠-1-설포닐)-N-[(피라진-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(4-메톡시벤젠-1-설포닐)-N-[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(4-메톡시벤젠-1-설포닐)-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(4-메톡시벤젠-1-설포닐)-N-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(4-메톡시벤젠-1-설포닐)-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(4-메톡시벤젠-1-설포닐)-N-[(5-메틸피리미딘-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(4-메톡시벤젠-1-설포닐)-N-[(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(2-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(2-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(2-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(2-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(2-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(2-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(4-클로로벤젠-1-설포닐)-N-[(피라진-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(벤젠설포닐)-N-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(벤젠설포닐)-N-[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(벤젠설포닐)-N-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(4-플루오로벤젠-1-설포닐)-N-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(1,3-옥사졸-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    5-플루오로-1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    2-플루오로-1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    N-[(5-클로로피라진-2-일)메틸]-1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(4-플루오로-2-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-[4-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(3-클로로-4-플루오로벤젠-1-설포닐)-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-[4-(디플루오로메틸)벤젠-1-설포닐]-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카보티오아미드
    1-(2-플루오로-4-메틸-페닐)설포닐-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤-3-카복사미드
    1-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)설포닐-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤-3-카복사미드
    1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)설포닐-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤-3-카복사미드
    1-(4-메톡시-2-메틸-페닐)설포닐-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤-3-카복사미드
    1-(4-플루오로-2,6-디메틸-페닐)설포닐-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤-3-카복사미드
    1-(4-플루오로-3,5-디메틸-페닐)설포닐-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤-3-카복사미드
    1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)설포닐-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤-3-카복사미드
    1-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일설포닐)-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤-3-카복사미드
    N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1-(2,4,6-트리메틸페닐)설포닐-피롤-3-카복사미드
    1-(2-클로로-4-메톡시-페닐)설포닐-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤-3-카복사미드, 및
    1-(2-브로모-4-메톡시-페닐)설포닐-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]피롤-3-카복사미드
    1-(2-플루오로-4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-{[5-(메틸아미노)피라진-2-일]메틸}-1H-피롤-3-카복사미드
    1-[4-(디플루오로메톡시)벤젠-1-설포닐]-N-{[5-(메틸아미노)피라진-2-일]메틸}-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(2-플루오로-4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(2-플루오로-4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(2-메톡시피리미딘-5-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(벤젠설포닐)-N-[(3,5-디메틸피라진-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-[4-(디플루오로메톡시)벤젠-1-설포닐]-N-[(2-메톡시피리미딘-5-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(벤젠설포닐)-N-[(3-클로로-5-메틸피라진-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(4-메틸벤젠-1-설포닐)-N-[(3-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드
    1-(2-클로로-4-메톡시벤젠-1-설포닐)-N-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드; 및
    1-(2-클로로-4-메톡시벤젠-1-설포닐)-N-[(5-메틸피리미딘-2-일)메틸]-1H-피롤-3-카복사미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  11. 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제10항의 약제학적 조성물.
  12. 신경학적 또는 정신의학적 장애의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제10항의 약제학적 조성물.
  13. 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제10항의 약제학적 조성물의 투여를 포함하는, 신경학적 또는 정신의학적 장애의 치료를 위한 방법.
  14. 신경학적 또는 정신의학적 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제10항의 약제학적 조성물의 용도.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제12항에 규정된 용도를 위한 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 신경학적 또는 정신의학적 장애는 뇌전증, 예를 들어 편집형, 와해형, 긴장형, 미분화형 또는 잔류형의 조현병; 정신분열형 장애; 예를 들어 망상성 유형 또는 우울성 유형의 분열정동형 장애, 조현병과 연관된 인지 장애(CIAS: cognitive impairment associated with schizophrenia), 자폐 스펙트럼 장애, 양극성 장애, ADHD, 불안 관련 장애, 우울증, 인지 기능장애, 알츠하이머병, X 취약 증후군, 만성 통증, 난청, 수면 및 하루주기 장애, 수면 교란 및 운동 장애, 예컨대 헌팅턴병, L-도파 유도된 운동이상증, 강박성 장애 및 뚜렛 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제10항에 있어서, 제12항에 규정된 용도를 위한 약제학적 조성물로서, 신경학적 또는 정신의학적 장애는 뇌전증, 예를 들어 편집형, 와해형, 긴장형, 미분화형 또는 잔류형의 조현병; 정신분열형 장애; 예를 들어 망상성 유형 또는 우울성 유형의 분열정동형 장애, 조현병과 연관된 인지 장애(CIAS), 자폐 스펙트럼 장애, 양극성 장애, ADHD, 불안 관련 장애, 우울증, 인지 기능장애, 알츠하이머병, X 취약 증후군, 만성 통증, 난청, 수면 및 하루주기 장애, 수면 교란 및 운동 장애, 예컨대 헌팅턴병, L-도파 유도된 운동이상증, 강박성 장애 및 뚜렛 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  17. 신경학적 또는 정신의학적 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도로서, 신경학적 또는 정신의학적 장애는 뇌전증, 예를 들어 편집형, 와해형, 긴장형, 미분화형 또는 잔류형의 조현병; 정신분열형 장애; 예를 들어 망상성 유형 또는 우울성 유형의 분열정동형 장애, 조현병과 연관된 인지 장애(CIAS), 자폐 스펙트럼 장애, 양극성 장애, ADHD, 불안 관련 장애, 우울증, 인지 기능장애, 알츠하이머병, X 취약 증후군, 만성 통증, 난청, 수면 및 하루주기 장애, 수면 교란 및 운동 장애, 예컨대 헌팅턴병, L-도파 유도된 운동이상증, 강박성 장애 및 뚜렛 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
KR1020217015490A 2018-10-30 2019-10-30 Kv3 칼륨 채널 활성제로서의 아릴설포닐피롤카복사미드 유도체 KR20210086661A (ko)

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