KR20210084537A - 피리디닐 설폰아미드 유도체, 약제학적 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

피리디닐 설폰아미드 유도체, 약제학적 조성물 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20210084537A
KR20210084537A KR1020217015606A KR20217015606A KR20210084537A KR 20210084537 A KR20210084537 A KR 20210084537A KR 1020217015606 A KR1020217015606 A KR 1020217015606A KR 20217015606 A KR20217015606 A KR 20217015606A KR 20210084537 A KR20210084537 A KR 20210084537A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
group
heterocyclyl
optionally substituted
mmol
Prior art date
Application number
KR1020217015606A
Other languages
English (en)
Inventor
외르크 피. 헨
안드레아스 블룸
올리버 후케
슈테판 페터스
Original Assignee
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 filed Critical 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Publication of KR20210084537A publication Critical patent/KR20210084537A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 신규한 피리디닐 설폰아미드 유도체, 이들의 의약으로서의 용도, 이들의 치료학적 사용을 위한 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
화학식 (I)
Figure pct00125

상기 화학식 (I)에서,
R1, A 및 n은 명세서 및 청구범위에 정의된 바와 같다.

Description

피리디닐 설폰아미드 유도체, 약제학적 조성물 및 이의 용도
발명의 분야
본 발명은 신규한 화합물, 특히 피리디닐 설폰아미드 유도체, 이러한 화합물의 제조 방법, AOC3의 억제제로서 이의 사용, 특히 AOC3의 억제에 의해 매개되는 질환 및 상태에서 이의 치료학적 사용을 위한 방법, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
발명의 배경
AOC3의 효소 활성(아민 옥시다아제, 구리 함유 3; 혈관 부착 단백질 1)은 만성 간 질환 환자의 혈장에서 모노아민 옥시다아제 활성으로서 1967년에 이미 기술되었다[참조: Gressner, A. M. et al., 1982, J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 20: 509-514; McEwen, C. M., Jr. et al.,1967, J. Lab Clin. Med. 70: 36-47]. AOC3은 사람 게놈에서 2개의 밀접한 상동 유전자를 갖는다: 디아민 옥시다아제에 상응하는 AOC1[참조: Chassande, O. et al., 1994, J. Biol. Chem. 269: 14484-14489] 및 망막에서 특이적 발현을 갖는 SSAO인, AOC2[참조: Imamura, Y. et al., 1997, Genomics 40: 277-283]. AOC4는 내부 정지-코돈으로 인해 사람에서 기능적 유전자 산물을 야기하지 않는 서열이다[참조: Schwelberger, H. G., 2007, J. Neural Transm. 114: 757-762].
상기 효소는 산화된 2,4,5-트리하이드록시-페닐알라닌퀴논(TPQ) 및 구리 이온을 활성 측에 함유한다. 이러한 특징적 촉매 중심은 세미-카바자이드-민감성 아민 옥시다아제(SSAO, 구리-함유 아민:산소 산화 환원 효소(탈아민화))를 분류하고: II형 막 단백질은 구리 함유 아민 옥시다아제 부류에 수개의 다른 디아민 및 리실 옥시다아제와 함께 속한다. 그러나, 후자의 효소는 디아민에 대한 이의 선호도 및 세미카바자이드 억제에 대한 낮은 민감도에서 AOC3과 구별될 수 있다[참조: Dunkel, P. et al., 2008, Curr. Med. Chem. 15: 1827-1839]. 반면에, 모노아민 옥시다아제는 플라빈 아데닌 디뉴클레오타이드(FAD) 보조인자를 모노아민 옥시다아제 A(MAO-A) 및 모노아민 옥시다아제 B(MAO-B)와 같은 이의 반응 중심에서 함유하고, 이에 따라 상이한 반응식을 따른다.
AOC3은 1급 지방족 및 방향족 아민의 산화적 탈아민화에 대한 2-단계 반응 메카니즘을 촉매한다. 첫번째 반응에서 1급 아민은 TPQ 카보닐 그룹과 함께 쉬프-염기(Schiff-base)를 형성한다. α-위치에서 탄소로부터 아미노 그룹으로 양성자의 추출 후, 가수분해가 일어나고, 알데히드 및 TPQ의 아미노퀴놀 형태는 활성 위치에서 형성된다. 산소의 존재하에, TPQ의 아미노퀴놀 형태는 산화되고 가수분해되어, 구리 이온의 도움으로 암모니아 및 퍼옥사이드의 형성하에 TPQ를 재-생성한다[참조: Mure, M. et al., 2002, Biochemistry 41: 9269-9278]. 생리학적 아민 메틸아민, 도파민, 또는 아미노아세톤과 같이 AOC3의 수개의 기질이 기술되어 왔고, 이의 산화 산물은 심혈관 병리학에 연관되었다[참조: Yu, P. H. et al.,1993, Diabetes 42: 594-603]. 합성 아민은 벤질아민 유도체[참조: Yraola, F. et al., 2006, J. Med. Chem. 49: 6197-6208], C-나프탈렌-1-메틸아민[참조: Marti, L. et al., 2004, J. Med. Chem. 47: 4865-4874] 또는 루시페린 유도체[참조: Valley, M. P. et al., 2006, Anal. Biochem. 359: 238-246]와 같이 AOC3에 의해 이의 전환(turnover)에 최적화되었다. 후자의 기질은 혈장, 조직에서 AOC3 활성의 민감성 검출을 위해 또는 효소의 생화학적 특성규명을 위해 사용될 수 있다.
높은 AOC3 활성의 병태생리학적 상태하에 알데히드 산물은 매우 반응성이고, 후기 당화 최종 산물을 야기하고[참조: Mathys, K. C. et al., 2002, Biochem. Biophys. Res. Commun. 297: 863-869], 당뇨병 관련 염증성 메카니즘의 마커 및 구동자로서 간주된다.
추가로, 부산물 과산화수소는 염증의 메신저로서 조직에 의해 감지된다. 이 반응 산물은 내피를 활성화시킬 수 있고, 백혈구의 활성화를 촉진한다.
막 경계 기질로서 Siglec-10의 결합 및 변형은 효소 반응이 활성화된 내피를 통해 백혈구 이행을 촉발시킬 수 있는 방법의 기계론적 이해를 제공한다. Siglec-10의 AOC3으로의 결합은 수개의 부착 검정에서 나타났고, 증가된 과산화수소 생성을 야기하였다[참조: Kivi, E. et al., 2009, Blood 114: 5385-5392]. 활성화된 백혈구의 이량체성, 세포외 AOC3으로의 Siglec-10를 통한 결합은 활성화된 내피에 일시적 연계(association)를 생성한다. 따라서, 백혈구의 회전 속도는 감소되고, 이는 백혈구의 염증이 있는 조직의 사이질 내로의 이행을 증가시킨다. 추가로, AOC3의 표면 상 보존된 RGD-모티프는 이의 접착 역할을 주장한다: 이러한 서열의 결실은 백혈구 동원을 감소시키고[참조: Salmi, M. et al., 2000, Circ. Res. 86: 1245-1251], 이는 아마도 인테그린 β1 결합 활성의 결핍을 거친다[참조: Aspinall, A. I. et al., 2010, Hepatology 51: 2030-2039].
이러한 발견은 AOC3 녹아웃 마우스의 표현형에 상호관련되고, 이는 감소된 백혈구 및 림프구 이행 능력[참조: Stolen, C. M. et al., 2005, Immunity. 22: 105-115]을 림프 기관 및 지방 조직 내로 발휘한다[참조: Bour, S. et al., 2009, Am. J. Pathol. 174: 1075-1083].
AOC3 활성은 대부분 조직에서 발견될 수 있고, 내피 세포, 평활근 세포 및 지방세포에서 주로 발현된다[참조: Boomsma, F. et al.,2000, Comp Biochem. Physiol C. Toxicol. Pharmacol. 126: 69-78; O'Sullivan, J. et al.,2004, Neurotoxicology 25: 303-315]. 사람에서, 마우스와 대조적으로, AOC3 활성은 간 굴모양(sinusoideal) 내피 세포에서 구성적(constitutive)이고[참조: McNab, G. et al., 1996, Gastroenterology 110: 522-528], mRNA 발현은 추가로 이러한 조직에서 염증성 상태하에 상향조절된다[참조: Lalor, P. F. et al., 2002, Immunol. Cell Biol. 80: 52-64); Bonder, C. S. et al., 2005, Immunity. 23: 153-163]. AOC3은 막 단백질로서 존재할 뿐만 아니라, 아마도 메탈로프로테아제 매개된 쉐딩(shedding) 프로세스로 인해 가용성 혈장 활성으로서 발견될 수 있다[참조: Abella, A. et al., 2004, Diabetologia 47: 429-438); Boomsma, F. et al., 2005, Diabetologia 48: 1002-1007; Stolen, C. M. et al., 2004, Circ. Res. 95: 50-57)]. 상승된 수준의 가용성 AOC3은 당뇨병[참조: Li, H. Y. et al., 2009, Clin. Chim. Acta 404: 149-153], 비만[참조: Meszaros, Z. et al., 1999, Metabolism 48: 113-117; Weiss, H. G. et al., 2003, Metabolism 52: 688-692], 울혈성 심부전[참조: Boomsma, F. et al., 1997, Cardiovasc. Res. 33: 387-391], 출혈 뇌졸중 [참조: Hernandez-Guillamon, M. et al, 2012, Cerebrovasc. Dis. 33, 55-63], 말기 신장 질환[참조: Kurkijarvi, R. et al., 2001, Eur. J. Immunol. 31: 2876-2884] 및 염증성 간 질환[참조: Kurkijarvi, R. et al., 1998, J. Immunol. 161: 1549-1557]에서 발견되었다. 후자의 경우, AOC3 혈장 활성의 수준은 간 섬유증에 상호관련되었고, NAFLD를 갖는 환자에서 예측자로서 역할을 한다[참조: Weston, C. J. et al., 2011, J. Neural Transm. 118: 1055-1064]. 경화 간의 이식 후, 높은 AOC3 혈장 수준은 정상 값으로 돌아오고, 이는 이러한 병리학적 상태하에 혈장 AOC3 활성의 주요 출처로서 간을 주장한다[참조: Boomsma, F. et al., 2003, Biochim. Biophys. Acta 1647: 48-54].
퍼옥사이드 생성 및 활성화된 내피에 백혈구의 동원을 통한 염증의 활성화에서 AOC3의 역할은 이를 수개 질환에서 염증성 구성요소의 치료를 위한 매력적인 표적으로 만든다. 따라서, 다양한 소분자 화합물 및 항체는 상이한 질환 동물 모델에서 시험되어 왔다. 이들 중에서, AOC3의 억제는 흑색종 및 림프종 암[참조: Marttila-Ichihara, F. et al., 2010, J. Immunol. 184: 3164-3173], 급성 및 만성 관절[참조: Tabi, T. et al., 2013, J. Neural Transm. 120: 963-967] 또는 폐[참조: Foot, J. S. et al., 2013, J. Pharmacol. Exp. Ther. 347: 365-374, Schilter, H. C. et al., 2015, Resp. Res. 16:42] 염증, 당뇨병 황반 부종[참조: Inoue, T. et al., 2013,Bioorg. Med. Chem. 21: 1219-1233], 신장 섬유증[참조: Wong, M. et al., 2014, Am. J. Physiol Renal Physiol 307: F908-F916], 간 동종이식 거부[참조: Martelius, T. et al., 2004, Am. J. Pathol. 165: 1993-2001] 및 비-알코올성 간 질환의 모델에서 유익한 효과를 나타내었다.
따라서, 강력하고 양호하게 허용되는(well tolerated) AOC3 억제제의 개발은 각각의 사람 질환의 치료를 위해 유익할 것이다.
아민 옥시다아제 구리 함유 2 (AOC2) 효소는 세미카바자이드의 억제에 민감한 단독이량체 아민 옥시다아제의 부류 구성원이다. 사람 효소는 이의 아미노산의 65%를 가장 근접한 동족체 AOC3와 공유한다[참조: Zhang et al., 2003, Gene 318: 45-53). 더 긴 버젼 sv1의 재조합 과발현은 세포 표면 발현 및 효소 활성의 증거를 제공하지만, 더 짧은 버젼 sv2는 시험관내 발현 시스템에서 HEK293에서 세포질(cytoplasmatic)에서 유지된다. AOC2 및 AOC3은 활성 부위에서 구조적 차이 때문에 상이한 기질 프로파일을 나타내고; AOC2는 AOC3 효소 활성과 비교하여 2-페닐에틸아민 및 트립타민에 대한 높은 우세 및 메틸아민 또는 벤질아민의 전환에 대한 낮은 활성을 발휘한다. 그럼에도 불구하고, 둘 다의 효소는 보유된 기질 선택성을 갖는 효소 활성 센터를 재구성하는 헤테로이량체를 형성할 수 있다. AOC2 mRNA의 발현 분석은 폐, 뇌, 심장, 간, 신장, 췌장 및 말초 혈액 림프구에서 AOC2 유전자의 2개의 스플라이스 변형 sv1 및 sv2의 광범위한 발현을 나타낸다[참조: Kaitaniemi et al., 2009, Cellular and Molecular Life 66: 2743-2757]. AOC2 효소 조직 활성에 따라서, 높은 AOC2-유사 활성을 갖는 유일한 사람 조직은 망막이고, 발현은 면역-조직학 연구에서 나타난 바와 같이 망막 모세혈관과 관련된다. 마우스에서, AOC2의 최고 mRNA 발현은 또한 마우스 망막에서 발견되지만, 그러나, mRNA 및 단백질 발현의 신호는 망막 신경절 세포 층에서 대부분 발견된다. 래트에서, AOC2 유전자의 게놈 서열은, 비-기능적 단백질을 상승시키는 펩타이드 길이가 마우스 및 사람 AOC2 단백질의 17%로 한정된 엑손 1 영역에서 정지 코돈을 포함한다[참조: Zhang et al., 2003, Gene 318: 45-53].
효소 기능 및 발현 국소화에 따라서, AOC2 생리학적 기능은, 예를 들면, 신경혈관, 망막 염증 및 면역 세포의 동원에 관련되는 것으로 기재된 AOC3 동족체를 연상시킬 수 있다[참조: Matsuda et al., 2017, Invest Ophthalmol Vis Sci. 58(7): 3254-3261, Noda et al., 2008, FASEB J. 4: 1094-103]. AOC2의 약리학적 억제 또는 유전적 고갈에 대한 데이터는 지금까지 이용가능하지 않고, 따라서, 망막-혈관 염증에 AOC2가 기여하는지에 대한 평가는 어렵다.
그럼에도 불구하고, AOC3 억제 단독과 비교하여, AOC2 및 AOC3의 결합된 억제는 특히 안 질환의 치료를 위한 사람에서 소염 효력을 증가시킬 수 있다.
AOC3 억제제는 당해 기술 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 상기 화합물이 WO 2013/163675, WO 2018/027892, WO 2018/148856 및 WO 2018/149226에서 개시된다. 본 발명의 피리디닐 설폰아미드 유도체는 수개의 이점, 예를 들면, 향상된 효력, 개선된 선택성, 감소된 혈장 단백질 결합, 개선된 CYP(시토크롬 P450) 효소 프로파일 및 높은 대사 안정성, 높은 화학적 안정성, 개선된 조직 분포, 예를 들면, 감소된 뇌 노출, 개선된 부작용 프로파일 및/또는 내약성(tolerability) 및 결과적으로 낮은 독성, 유해 사건 또는 목적하지 않는 부작용을 야기하는 위험성 감소, 및 향상된 용해도를 제공할 수 있다.
본 발명의 피리디닐 설폰아미드는 사람 AOC2의 증가된 억제를 나타낸다.
본 발명의 피리디닐 설폰아미드 유도체는 AOC1에 대한 증가된 선택성을 나타낸다. AOC1 발현 및 효소 활성은 주로 장, 태반 및 신장에서 발견된다. 효소는 영양분으로부터 유도된 1급 아민의 산화를 촉매하고, 히스타민, 푸트레신, 트립타민 및 카다베린의 심장대사 효과로부터 개체를 보호한다. AOC1의 억제는 섭취된 히스타민에 대한 내성 장애(impaired tolerance)를 야기하여, 증가된 혈장 및 조직 히스타민-수준을 야기할 수 있고, 이는 감소된 동맥혈압 및 증가된 심박수에 의한 보상, 빈맥, 두통, 홍조, 두드러기, 가려움증, 기관지연축 및 심장정지와 같은 유해 사건 또는 목적하지 않는 부작용을 일으킬 수 있다[참조: Maintz L. and Novak N. 2007. Am. J. Clin. Nutr. 85:1185-96]. 히스타민 섭취와 합한 AOC1 억제의 결과는 돼지를 사용한 실험에서 입증되었다: AOC1-억제제 아미노구아니딘(100 mg/kg) 및 히스타민 위관영양(2 mg/kg) 적용 후, 동물은 혈압 강하, 증가된 심박수, 홍조, 구토 및 사멸(15 동물 중 3)을 동반하여 증가된 히스타민 혈중 수준을 실험 조건하에 경험하였다[참조: Sattler J. 1988. Agents and Actions, 23: 361-365]. 사람에서 히스타민 불내성(intolerance)은 AOC1의 촉진자 영역에서 돌연변이에 관련되고, 감소된 mRNA 발현 및 혈장 AOC1 활성을 야기한다[참조: Maintz et al. 2011. Allergy 66: 893-902].
발명의 목적
본 발명의 목적은 AOC2 및 AOC3에 대해 활성인 신규한 화합물, 특히 신규한 피리디닐 설폰아미드 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 시험관내 및/또는 생체내 AOC2 및 AOC3 억제 효과가 있고 약제로서 이들을 사용하기 위해 적합한 약리학적 및 약동학적 성질을 갖는 신규한 화합물, 특히 신규한 피리디닐 설폰아미드 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 특히 다양한 질환, 예를 들면, 암, NASH(비-알코올성 지방간염), 폐섬유증, 망막병증, 신장병증 및 뇌졸중, 특히 출혈 뇌졸중의 치료를 위한 효과적인 이중 AOC2 및 AOC3 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 대사 장애, 예를 들면, 암, NASH(비-알코올성 지방간염), 폐섬유증, 망막병증, 신장병증 및 뇌졸중, 특히 출혈 뇌졸중의 치료를 위한 효과적인 이중 AOC2 및 AOC3 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 환자에서 AOC2 및 AOC3의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물과 하나 이상의 추가 치료학적 제제와의 병용물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 신규한 화합물, 특히 피리디닐 설폰아미드 유도체의 합성 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 신규한 화합물의 합성 방법에서 적합한 출발 화합물 및/또는 중간체 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 상기 및 하기 기재 및 실시예에 의해 당해 기술분야의 숙련가에게 명백해진다.
발명의 목적
본 발명의 범위 내에서 본 발명에 이르러 놀랍게도 하기한 신규 화학식 (I)의 화합물이 AOC2 및 AOC3에 대한 억제 활성을 나타낸다는 것을 밝혀내었다.
본 발명의 또다른 양상에 따라서 하기한 신규 화학식 (I)의 화합물이 AOC3에 대한 억제 활성을 나타낸다는 것을 밝혀내었다.
첫번째 양상에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변체 또는 입체이성체, 또는 이의 염, 또는 이의 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
화학식 (I)
Figure pct00001
상기 화학식 (I)에서,
환 A는 다음으로 이루어진 그룹 A-G1로부터 선택되고:
Figure pct00002
R1은 H, F, Cl, Br, CN, -OH, C1-4-알킬, -O-(C1-4-알킬), -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-C(=O)-O-(C1-4-알킬), -C(=O)-헤테로사이클릴, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-알킬), -(CH2)m-C(=O)-N(C1-4-알킬)2, -C(=O)-NH-C3-6-사이클로알킬, -C(=O)-NH-헤테로사이클릴, -(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-3-알킬), -N(C1-3-알킬)-C(=O)-(C1-4-알킬), -N(C1-3-알킬)-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-4-알킬), 헤테로사이클릴 및 페닐로 이루어진 그룹 R1-G1로부터 선택되고,
여기서, 각각의 알킬 그룹 또는 하위-그룹은 하나 이상의 F 원자 또는 하나의 OH 또는 -O-(C1-3-알킬) 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 옥소, C1-3-알킬, -C(=O)-CH3 및 -C(=O)-사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고;
n이 2인 경우, 다수의 R1은 동일하거나 상이할 수 있고;
n은 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
m은 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
상기 언급한 임의의 정의에서, 달리 명시되지 않는 한, 임의의 알킬 그룹 또는 하위-그룹은 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 하나 이상의 F 원자로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가 양상은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법 및 이의 제조에서 신규한 중간체 화합물에 관한 것이다.
추가 양상에서 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
추가 양상에서 본 발명은 본 발명에 따른 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염을 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가 양상에서 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 이를 필요로 하는 환자에서 AOC3의 활성 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양상에 따라서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 이를 필요로 하는 환자에서 암, NASH(비-알코올성 지방간염), 폐섬유증, 망막병증, 신장병증 또는 뇌졸중의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양상에 따라서, 상기 및 하기한 치료 방법을 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 양상에 따라서, 상기 및 하기한 치료 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
추가 양상에서 본 발명은, 이러한 치료가 필요한 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 하나 이상의 추가 치료학적 제제의 치료학적 유효량과 병용하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 AOC3의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 양상에서 본 발명은 AOC3의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 하나 이상의 추가 치료학적 제제와 병용한 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
추가 양상에서 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 추가 치료학적 제제를, 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양상은 상기한 및 하기한 명세서 및 실험 부분으로부터 당해 기술분야의 숙련가에게 명백해 진다.
상세한 설명
달리 나타내지 나타내지 않는 경우, 그룹, 잔기, 및 치환체, 특히 A, R1 및 R2는, 상기 및 하기에 정의되어 있다. 잔기, 치환체 또는 그룹이 화합물 내에 수회 발생하는 경우, 예를 들면, R2에서와 같이, 이들은 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 개별적인 그룹 및 치환체의 몇몇 바람직한 의미는 하기에 제공될 것이다. 이들 정의 모두 및 각각은 서로 조합될 수 있다.
A:
A-G1:
환 A는 바람직하게는 상기 정의된 그룹 A-G1로부터 선택된다.
A-G2:
또다른 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00003
로 이루어진 그룹 A-G2로부터 선택된다.
A-G3:
또다른 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00004
로 이루어진 그룹 A-G3으로부터 선택된다.
A-G4:
또다른 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00005
로 이루어진 그룹 A-G4로부터 선택된다.
A-G5:
또다른 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00006
로 이루어진 그룹 A-G5로부터 선택된다.
R 1 :
R 1 -G1:
그룹 R1은 바람직하게는 상기 정의된 그룹 R1-G1로부터 선택된다.
R 1 -G1a:
하나의 실시형태에서 그룹 R1은:
H, F, Cl, -OH, C1-4-알킬, -O-(C1-2-알킬), -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-C(=O)-O-(C1-2-알킬), -C(=O)-헤테로사이클릴, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-알킬), -(CH2)m-C(=O)-N(CH3)(C1-3-알킬), -C(=O)-NH-사이클로프로필, -C(=O)-NH-헤테로사이클릴, -(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-3-알킬), -N(C1-2-알킬)-C(=O)-(C1-2-알킬), -N(C1-2-알킬)-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-2-알킬), 헤테로사이클릴 및 페닐로 이루어진 그룹 R1-G1a로부터 선택되고,
여기서, 각각의 알킬 그룹 또는 하위-그룹은 1 내지 3개의 F 원자 또는 하나의 OH 또는 -O-(C1-2-알킬) 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 옥소, C1-2-알킬, -C(=O)-CH3 및 -C(=O)-사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고;
m은 0 또는 1이고;
n이 2인 경우, 다수의 R1은 동일하거나 상이할 수 있다.
R 1 -G1b:
또다른 실시형태에서 그룹 R1은:
H, F, -OH, -CH3, -CF3, -O-CH3, -COOH, -(CH2)m-C(=O)-O-CH3, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1-3-알킬), -(CH2)-C(=O)-N(CH3)2, -(CH2)-C(=O)-N(CH3)(CH2CH3), -C(=O)-NH-사이클로프로필, 1-(사이클로프로필카보닐)-피페리딘-4-일 및 3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일로 이루어진 그룹 R1-G1b로부터 선택되고,
여기서, 각각의 에틸 그룹 또는 하위-그룹은 위치 2에서 하나의 F 원자, 하나의 OH 또는 하나의 -O-CH3 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 프로필 그룹 또는 하위-그룹은 위치 2 또는 3에서 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환되고;
m은 0 또는 1이고;
n이 2인 경우, 다수의 R1은 동일하거나 상이할 수 있다.
n이 2인 경우, R1-G1, R1-G1a 또는 R1-G1b의 두번째 R1 그룹은 바람직하게는 F, CH3, CF3 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
R 1 -G2:
또다른 실시형태에서 그룹 R1은:
H, F, -OH, C1-4-알킬, -O-(C1-4-알킬), -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-C(=O)-O-(C1-4-알킬), -C(=O)-헤테로사이클릴, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-알킬), -(CH2)m-C(=O)-N(C1-4-알킬)2, -C(=O)-NH-C3-6-사이클로알킬, -C(=O)-NH-헤테로사이클릴, -(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-3-알킬), -N(C1-3-알킬)-C(=O)-(C1-4-알킬), -N(C1-3-알킬)-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-4-알킬), 헤테로사이클릴 및 페닐로 이루어진 그룹 R1-G2로부터 선택되고,
여기서, 각각의 알킬 그룹 또는 하위-그룹은 하나 이상의 F 원자 또는 하나의 OH 또는 -O-(C1-3-알킬) 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 옥소, C1-3-알킬, -C(=O)-CH3 및 -C(=O)-사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고;
n이 2인 경우, 다수의 R1은 동일하거나 상이할 수 있다.
R 1 -G2a:
또다른 실시형태에서 그룹 R1은:
H, -OH, C1-2-알킬, -O-(C1-2-알킬), -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-C(=O)-O-(C1-2-알킬), -C(=O)-헤테로사이클릴, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-알킬), -(CH2)m-C(=O)-N(C1-2-알킬)2, -C(=O)-NH-C3-6-사이클로프로필, -C(=O)-NH-헤테로사이클릴, -(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-3-알킬), -N(CH3)-C(=O)-(C1-2-알킬), -N(CH3)-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-3-알킬), 헤테로사이클릴 및 페닐로 이루어진 그룹 R1-G2a로부터 선택되고,
여기서, 각각의 알킬 그룹 또는 하위-그룹은 1 내지 3개의 F 원자 또는 하나의 OH 또는 -O-CH3 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 옥소, C1-3-알킬 및 -C(=O)-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고;
n이 2인 경우, 다수의 R1은 동일하거나 상이할 수 있다.
R 1 -G2b:
또다른 실시형태에서 그룹 R1은:
H, -OH, C1-2-알킬, -O-CH3, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-C(=O)-O-CH3, -C(=O)-헤테로사이클릴, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-알킬), -(CH2)m-C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-NH-C3-6-사이클로프로필, -C(=O)-NH-테트라하이드로피라닐, -(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-2-알킬), -N(CH3)-C(=O)-CH3, -N(CH3)-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-CH3, 이미다졸리디닐 및 페닐로 이루어진 그룹 R1-G2b로부터 선택되고,
여기서, 각각의 알킬 그룹 또는 하위-그룹은 1 내지 3개의 F 원자 또는 하나의 OH 그룹으로 임의로 치환되고;
이미다졸리디닐 그룹은 옥소 및 CH3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로사이클릴은 아제티디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나의 CH3으로 임의로 치환되고;
m은 0 또는 1이고;
n이 2인 경우, 다수의 R1은 동일하거나 상이할 수 있다.
그룹 R1-G2, R1-G2a 및 R1-G2b는 바람직하게는 그룹 A-G2와 결합된다.
n이 2인 경우, R1-G2, R1-G2a 또는 R1-G2b의 두번째 R1 그룹은 바람직하게는 CH3, CF3 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
R 1 -G3:
또다른 실시형태에서 그룹 R1은:
H, F, Cl, -OH, -O-(C1-4-알킬), -C(=O)-헤테로사이클릴, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-알킬), -(CH2)m-C(=O)-N(C1-4-알킬)2, -(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-3-알킬) 및 -N(C1-3-알킬)-C(=O)-(C1-4-알킬)로 이루어진 그룹 R1-G3으로부터 선택되고,
여기서, 각각의 알킬 그룹 또는 하위-그룹은 하나 이상의 F 원자 또는 하나의 OH 또는 -O-(C1-3-알킬) 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 1개의 옥소 또는 C1-3-알킬 그룹으로 임의로 치환되고;
n이 2인 경우, 다수의 R1은 동일하거나 상이할 수 있다.
R 1 -G3a:
또다른 실시형태에서 그룹 R1은:
H, F, -OH, -O-(C1-2-알킬), -C(=O)-모르폴리닐, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1-4-알킬), -C(=O)-N(C1-3-알킬)2, -NH-C(=O)-(C1-2-알킬) 및 -N(CH3)-C(=O)-(C1-2-알킬)로 이루어진 그룹 R1-G3a로부터 선택되고,
여기서, 각각의 알킬 그룹 또는 하위-그룹은 1 내지 3개의 F 원자 또는 하나의 OH 또는 -O-(C1-3-알킬) 그룹으로 임의로 치환되고;
n이 2인 경우, 다수의 R1은 동일하거나 상이할 수 있다.
R 1 -G3b:
또다른 실시형태에서 그룹 R1은:
H, F, -OH, -O-CH3, -C(=O)-모르폴리닐, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1-4-알킬), -C(=O)-N(CH3)2 및 -NH-C(=O)-(CH3)로 이루어진 그룹 R1-G3b로부터 선택되고,
여기서, 각각의 알킬 그룹 또는 하위-그룹은 하나의 OH 그룹으로 임의로 치환되고;
n이 2인 경우, 다수의 R1은 동일하거나 상이할 수 있다.
그룹 -R1-G3, R1-G3a 및 R1-G3b는 바람직하게는 그룹 A-G3와 결합된다.
n이 2인 경우, R1-G3, R1-G3a 또는 R1-G3b의 두번째 R1 그룹은 바람직하게는 F이다.
R 1 -G4:
또다른 실시형태에서 그룹 R1은:
H, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-C(=O)-O-(C1-4-알킬), -C(=O)-헤테로사이클릴, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-알킬) 및 -(CH2)m-C(=O)-N(C1-4-알킬)2로 이루어진 그룹 R1-G4로부터 선택되고,
여기서, 각각의 알킬 그룹 또는 하위-그룹은 하나 이상의 F 원자 또는 하나의 OH 또는 -O-(C1-3-알킬) 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 1개의 옥소 또는 C1-3-알킬 그룹으로 임의로 치환되고;
n이 2인 경우, 다수의 R1은 동일하거나 상이할 수 있다.
R 1 -G4a:
또다른 실시형태에서 그룹 R1은:
H, -COOH, -C(=O)-O-(C1-2-알킬), -C(=O)-모르폴리닐, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1-4-알킬) 및 -C(=O)-N(C1-4-알킬)2로 이루어진 그룹 R1-G4a로부터 선택되고,
여기서, 각각의 알킬 그룹 또는 하위-그룹은 1 내지 3개의 F 원자 또는 하나의 OH 또는 -O-(C1-3-알킬) 그룹으로 임의로 치환되고;
n이 2인 경우, 다수의 R1은 동일하거나 상이할 수 있다.
R 1 -G4b:
또다른 실시형태에서 그룹 R1은:
H, -COOH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-모르폴리닐, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1-4-알킬) 및 -C(=O)-N(CH3)(C1-4-알킬)로 이루어진 그룹 R1-G4b로부터 선택되고,
여기서, 각각의 알킬 그룹 또는 하위-그룹은 하나의 -O-CH3 그룹으로 임의로 치환된다.
그룹 -R1-G4, R1-G4a 및 R1-G4b는 바람직하게는 그룹 A-G4와 결합된다.
A가 A-G4로부터 선택되는 경우, n은 바람직하게는 1이다.
R 1 -G5:
하나의 실시형태에서 그룹 R1은:
H, F, Cl, Br, CN, -OH, C1-4-알킬, -O-(C1-4-알킬), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1-4-알킬), -C(=O)-N(C1-4-알킬)2 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹 R1-G5로부터 선택되고,
여기서, 각각의 알킬 그룹 또는 하위-그룹은 하나 이상의 F 원자 또는 하나의 OH 또는 -O-(C1-3-알킬) 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 헤테로사이클릴은 아제티디닐 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나의 C1-3-알킬, -C(=O)-CH3 또는 -C(=O)-사이클로프로필 그룹으로 임의로 치환되고;
n이 2인 경우, 다수의 R1은 동일하거나 상이할 수 있다.
R 1 -G5a:
또다른 실시형태에서 그룹 R1은:
H, F, -OH, C1-4-알킬, -O-(C1-2-알킬), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1-2-알킬), -C(=O)-N(C1-2-알킬)2 및 피페리디닐로 이루어진 그룹 R1-G5a로부터 선택되고,
여기서, 각각의 알킬 그룹 또는 하위-그룹은 1 내지 3개의 F 원자 또는 하나의 OH 그룹으로 임의로 치환되고;
피페리디닐 그룹은 하나의 -C(=O)-CH3 또는 -C(=O)-사이클로프로필 그룹으로 임의로 치환되고;
n이 2인 경우, 다수의 R1은 동일하거나 상이할 수 있다.
R 1 -G5b:
또다른 실시형태에서 그룹 R1은:
H, F, -OH, C1-4-알킬, -O-CH3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(CH3), -C(=O)-N(CH3)2 및 피페리디닐로 이루어진 그룹 R1-G5b로부터 선택되고,
여기서, 각각의 알킬 그룹 또는 하위-그룹은 하나의 OH 그룹으로 임의로 치환되고;
피페리디닐 그룹은 하나의 -C(=O)-사이클로프로필 그룹으로 임의로 치환되고;
n이 2인 경우, 다수의 R1은 동일하거나 상이할 수 있다.
그룹 -R1-G5, R1-G5a 및 R1-G5b는 바람직하게는 그룹 A-G5와 결합된다.
n이 2인 경우, R1-G5, R1-G5a 또는 R1-G5b의 두번째 R1 그룹은 바람직하게는 F 및 CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
n
하나의 실시형태에서, n은 1 및 2로부터 선택된 정수이다.
바람직하게는, n은 1이다.
또다른 실시형태에서, n은 2이다.
m
하나의 실시형태에서, m은 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이다.
바람직하게는, m은 0 또는 1이다.
또다른 실시형태에서, m은 0이다.
또한 또다른 실시형태에서, m은 1이다.
화학식 I의 화합물의 하기 바람직한 실시형태는 화학식 I.1 내지 I.4를 사용하여 기재되고, 이의 임의의 호변체, 용매화물, 수화물 및 염, 특히 이의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
Figure pct00007
Figure pct00008
상기 화학식 (I.1) 내지 (I.4)에서, n 및 그룹 R1은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 바람직한 하위부류(subgeneric) 실시형태 (E)의 예는 하기 표에 나타내고, 여기서, 각 실시형태의 각각의 치환체 그룹은 상기 나타낸 정의에 따라서 한정된다:
Figure pct00009
발명의 바람직한 화합물은 다음을 포함한다:
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
및 이의 염, 바람직하게는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
이의 호변체 및 입체이성체, 이의 염, 또는 임의의 이의 용매화물 또는 수화물을 포함하는 특히 바람직한 화합물은, 하기 실험 섹션에 기술된다.
본 발명에 따른 화합물을 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되고 유기 합성의 문헌에 기재된 합성 방법을 사용하여 수득할 수 있다. 바람직하게는, 화합물은 하기에 특히 실험 섹션에 기재된 바과 같이 보다 완전하게 설명되는 제조 방법과 유사하게 수득된다.
용어 및 정의
본원에 정의되지 않은 용어는 개시 및 상황에 비추어 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 제공될 수 있는 의미가 제공되어야 한다. 그러나, 명세서에 사용된 바와 같이, 달리 반대로 나타내지 않는 경우, 하기 용어는 지시된 의미를 갖고, 하기 관례에 따른다.
용어 "본 발명에 따른 화합물(들)", "화학식 (I)의 화합물(들)", "본 발명의 화합물(들)" 등은 이의 호변체, 입체이성체 및 이의 혼합물 및 이의 염, 특히 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이러한 호변체, 입체이성체 및 이의 염의 용매화물 및 수화물을 포함하는 이러한 화합물의 용매화물 및 수화물을 포함하는 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물을 나타낸다.
상기 사항에도 불구하고, 본 발명의 화합물은 항상 비닐 플루오라이드 모이어티(moiety)에서 E-배치된다.
용어 "치료" 및 "치료하는"은 예방적(preventative), 즉, 예방적(prophylactic), 또는 치료학적, 즉, 치유 및/또는 완화 치료 둘 다를 포함한다. 따라서, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 상기 상태가 이미 발병된 특히 명백한 형태로 발병된 환자의 치료학적 치료를 포함한다. 치료학적 치료는 특이적 징후의 증상을 완화시키기 위한 증상 치료 또는 징후의 상태를 역전시키거나 부분적으로 역전시키거나 질환의 진행을 멈추거나 느리게 하기 위한 원인 요법일 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은, 예를 들면, 소정 시간 동안 뿐만 아니라 만성 요법 동안 치료학적 치료로서 사용될 수 있다. 추가로 용어 "치료" 및 "치료하는"은 예방적 치료, 즉, 상기 언급된 상태가 발병할 위험이 있어서 이러한 위험을 감소시키는 환자의 치료를 포함한다.
본 발명에서 치료를 필요로 하는 환자를 언급하는 경우, 주로 포유동물, 특히 사람에서의 치료에 관한 것이다.
용어 "치료학적 유효량"은 (i) 특정 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 감쇠, 개선, 또는 제거하거나, (iii) 본원에 기재된 특정 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 개시를 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "조절된(modulated)" 또는 "조절하는(modulating)", 또는 "조절하다(modulate(s))"는, 달리 지시되지 않는 한, 하나 이상의 본 발명의 화합물로 AOC3을 억제함을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "매개된(mediated)" 또는 "매개하는(mediating)" 또는 "매개하다(mediate)"는, 달리 지시되지 않는 한, (i) 특정 질환 또는 상태의 예방을 포함하는 치료, (ii) 특정 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 감쇠, 개선, 또는 제거, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 개시의 예방 또는 지연을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정 원자, 라디칼 또는 모이어티 상 임의의 하나 이상의 수소가 지시된 그룹으로부터 선택된 것으로 대체됨을 의미하고, 단, 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고, 치환은 허용가능한 안정한 화합물을 야기한다.
하기 정의된 그룹, 라디칼, 또는 모이어티에서, 탄소 원자의 수는 종종 그룹 앞에 명시되고, 예를 들면, C1-6-알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로, 2개 이상의 하위그룹을 포함하는 그룹에 대해, 마지막 칭명된 하위그룹이 라디칼 부착점이고, 예를 들면, 치환체 "아릴-C1-3-알킬-"은 C1-3-알킬-그룹에 결합된 아릴 그룹을 의미하고, 후자는 치환체가 부착된 코어 또는 그룹에 결합된다.
본 발명의 화합물을 화학명의 형태로 그리고 화학식으로서 도시하는 경우 임의의 불일치가 있으면 화학식이 우선되어야 한다.
별표는 정의된 코어 분자에 연결된 결합을 나타내는 하위-화학식에 사용될 수 있다.
치환체의 원자의 번호매김은 치환체가 부착된 코어 또는 그룹에 가장 가까운 원자에서 시작한다.
예를 들면, 용어 "3-카복시프로필-그룹"은 하기 치환체를 나타낸다:
Figure pct00014
여기서, 카복시 그룹은 프로필 그룹의 세번째 탄소 원자에 부착된다. 용어 "1-메틸프로필-", "2,2-디메틸프로필-" 또는 "사이클로프로필메틸-" 그룹은 하기 그룹을 나타낸다:
Figure pct00015
별표는 정의된 코어 분자에 연결된 결합을 나타내는 하위-화학식에 사용될 수 있다.
그룹의 정의에서 용어 "여기서, X, Y 및 Z 그룹 각각은 ~로 임의로 치환된다" 등은 각각의 그룹 X, 각각의 그룹 Y 및 각각의 그룹 Z를 각각 개별적인 그룹으로서 또는 각각 구성된 그룹의 일부로서 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 예를 들면, 정의 "Rex는 H, C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O-를 나타내고, 여기서, 각각의 알킬 그룹은 하나 이상의 Lex로 임의로 치환된다." 등은 용어 알킬을 포함하는 하기 언급된 그룹 각각에서, 즉, 그룹 C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬 및 C1-3-알킬-O- 각각에서, 알킬 모이어티는 정의된 바와 같은 Lex로 치환될 수 있음을 의미한다.
하기 용어 바이사이클릭은 스피로사이클릭을 포함한다.
달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 명세서 및 청부된 청구범위에 걸쳐서, 제공된 화학식 또는 화학 명칭은 호변체 및 모든 입체, 광학 및 기하학적 이성체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체 등) 및 이의 라세미체 뿐만 아니라 개별적인 에난티오머의 상이한 비율의 혼합물, 부분입체이성체의 혼합물, 또는 상기 형태 어느 것의 혼합물을 포함하여야 하고, 여기서, 각각의 이성체 및 에난티오머는 뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 염 및, 예를 들면, 유리 화합물의 용매화물 또는 화합물의 염의 용매화물을 포함하는 수화물을 포함하는 이의 용매화물로 존재한다. 상기 사항에도 불구하고, 본 발명의 화합물은 항상 비닐 플루오라이드 모이어티에서 E-배치된다.
구절 "약제학적으로 허용되는"은 본원에서 이들 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여량 형태(dosage form)를 언급하는데 사용되고, 이는 건전한 의학적 판단의 범위 내에 있고, 사람 및 동물의 조직과 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비에 적합하다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체를 언급하고, 여기서, 모 화합물이 개질되어 이의 산 또는 염기 염을 제조한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 염기성 잔기의 무기 또는 유기 산 염, 예를 들면, 아민; 산성 잔기, 예를 들면, 카복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 종래 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태와 충분한 양의 적합한 염기 또는 산을, 물 중에서 또는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴, 또는 이의 혼합물과 같은 유기 희석제 중에서 반응시켜 제조할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물을 정제 또는 단리시키는데 유용한 상기 언급된 것 이외의 다른 산의 염은 또한 본 발명의 부분에 포함된다.
용어 할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
용어 "C1-n-알킬"(여기서, n은 1 내지 n의 정수이다)은, 단독으로 또는 또다른 라디칼과 조합되어 1 내지 n개의 C 원자를 갖는 아사이클릭, 포화, 분지형 또는 선형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C1-5-알킬은 라디칼 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-을 포함한다.
용어 "C3-n-사이클로알킬"(여기서, n은 4 내지 n의 정수이다)은, 단독으로 또는 또다른 라디칼과 조합되어 3 내지 n개의 C 원자를 갖는 사이클릭, 포화, 비분지형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 사이클릭 그룹은 모노-, 바이-, 트리- 또는 스피로사이클릭, 가장 바람직하게는 모노사이클릭일 수 있다. 이러한 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로도데실, 바이사이클로[3.2.1.]옥틸, 스피로[4.5]데실, 노르피닐, 노르보닐, 노르카릴, 아다만틸 등을 포함한다.
상기 제공된 다수의 용어는 화학식 또는 그룹의 정의에서 반복적으로 사용될 수 있고, 각각의 경우 서로 독립적으로 상기 제공된 의미 중 하나를 갖는다.
상기 및 하기 정의된 모든 잔기(rest) 및 치환체는 하나 이상의 F 원자로 치환될 수 있다.
약리학적 활성
본 발명의 화합물의 활성은 하기 AOC3 검정을 사용하여 입증할 수 있다:
AOC3 생화학적 검정
MAO-Glo™ 검정(제조원: PROMEGA, #V1402)은 다양한 조직, 생체유체 또는 재조합 발현 또는 정제된 효소로부터 모노아민 옥시다아제(MAO) 활성의 민감성 측정 방법을 제공한다[참조: Valley, M. P. et al., 2006, Anal. Biochem. 359: 238-246]. 기질로서 딱정벌레 루시페린((4S)-4,5-디하이드로-2-(6-하이드록시벤조티아졸릴)-4-티아졸-카복실산)의 유도체를 사용하고, 이는 1급 아민 모이어티에서 산화된다. 자발적 제거 및 촉매된 에스테라제 반응 후, 루시페라제에 의한 루시페린의 전환을 AOC3 활성의 신호로서 기록한다.
AOC3 활성 또는 화합물 억제 효력을 측정하기 위해, 화합물 억제제를 DMSO에 용해시키고, 각각의 검정 농도로 반응 완충액(50 mM HEPES, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1.4 mM MgCl2, 120 mM NaCl, 0.001% (v/v) Tween 20, 100 μM TCEP, pH 7.4)을 사용하여 조정한다. 화합물 희석물의 3 μL의 분취량을 384 웰 플레이트(Optiplate, PS, 평저, 백색, PERKIN ELMER, #6007290)에 6.6%의 최종 DMSO 농도로 첨가한다. 사람(1500 세포/웰), 마우스(1000 세포/웰) 또는 래트(500 세포/웰) AOC3 효소를 과발현하는 재조합 CHO 세포를, 반응 완충액에 희석시키고, 15 μL의 용적으로 웰에 첨가한다. 20분 동안 37℃에서 인큐베이션 후, 2 μL의 MAO 기질(DMSO 중에 16 mM로 용해시킴, 반응 완충액 중 검정 농도를 20 μM 최종 검정 농도로 조정함)을 첨가하고, 추가로 60분 동안 37℃에서 인큐베이팅하였다. 기질의 전환을 에스테라제(PROMEGA, #V1402)와 함께 재구성 완충액을 루시페린 검출 시약(PROMEGA, #V1402)에 첨가하여 생성된 20 μL의 검출-믹스를 첨가하여 측정한다. 20분 인큐베이션 기간 후, 발광 신호를 Envision 2104 Multilabel Reader(PERKIN ELMER)로 측정한다.
AOC3 효소 활성을 측정하기 위한 대안적인 검정은 14C-표지화된 벤질아민 반응 생성물의 추출 또는 문헌[참조: Gella, A. et al., 2013, J. Neural Transm. 120: 1015-1018]에 겔라(Gella)등에 의해 기재된 암플렉스 레드 모노아민 옥시다아제 반응 (Amplex Red Monoamine Oxidase reaction)(Molecular Probes, Netherlands)일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들면, 5000 nM 미만, 특히 1000 nM 미만, 바람직하게는 300 nM 미만, 가장 바람직하게는 100 nM 미만의 IC50 값을 갖는다.
AOC2 생화학적 검정
Amplex® Red 검정(제조원: Thermo Fisher Scientific)은 AOC2에 의해 촉매된 아민 산화와 같은 효소 반응 동안 생성된 H2O2의 검출을 위한 민감성 방법을 제공한다. 검정 시약은 과산화수소(H2O2)와 1:1 화학양론으로 반응하여 형광성 염료 레조루핀(7-하이드록시페녹사진-3-온, 여기/방출 최대=570/585 nm)을 생성하는, 무색 기질 (N-아세틸-3,7-디하이드록시페녹사진)이다.
AOC2 활성 또는 화합물 AOC2 억제 효력을 측정하기 위해, 화합물 억제제를 DMSO에 용해시키고, 반응 완충액(100 mM 나트륨포스페이트, 0.05% Pluronic F-127 (#P3000MP Sigma-Aldrich, pH 7.4)으로 각각의 20x 검정 농도로 조정한다. 화합물 희석물의 5 μL의 분취량을 96 웰 플레이트(평저 F, 흑색, GREINER bio-one, #655900)에 2%의 DMSO 농도로 첨가한다.
AOC2 효소 함유 세포 파쇄액을 9 μg pCMV-SPORT6-AOC2 (BC142641rc, #pCS6(BC142641)-seq-TCHS1003-GVO-TRI, BioCat)로 750 μL의 EMEM 배양 배지 (#BE12-611F, Lonza) 및 33,75 μl Attractene (#301005, Qiagen)에서 플라스크(T75)당 6x106 HEK293 세포의 일시적 형질감염으로 생성한다. 세포를 3일 동안 10% FCS 함유 EMEM 배양 배지 (#04-00-1A, Biological Industries)에서 배양한다. 빙냉 PBS로 2회 세척 후, 세포를 기계적 균질화에 의해 용해시키고, 맑은 상청액을 액체 질소에서 쇼크 냉동시키고, -80℃에서 보관한다.
AOC2 효소 활성의 측정을 위해 세포 용해물을 얼음에서 해동시키고, 반응 완충액으로 1:1 희석한다. 45 μL의 분취량을 화합물 희석물에 첨가하고, 30 min 동안 37℃에서 인큐베이팅한다. 효소 반응을 50 μL의 Amplex® Red 반응 믹스 (최종 검정 농도: 100 mM 나트륨포스페이트, 120 μM Amplex® Red 시약 (#A22177 Molecular Probes), 1.5 U/mL 양고추냉이 퍼옥시다아제 (#P8375 Sigma-Aldrich), 2 mM 페닐에틸아민 (#P6513-25G Sigma-Aldrich), 0.05% Pluronic F-127 (#P3000MP Sigma-Aldrich), pH 7.4, 37℃)를 첨가하여 시작한다.
기질의 시간당 전환을 Envision 2104 Multilabel Reader (PERKIN ELMER)와 같은 형광 판독기 (Ex 540nm/Em 590nm)로 60 min 동안 직접적으로 측정한다.
(참조: Anal Biochem (1997) 253:169-174; Anal Biochem (1997) 253:162-168)
AOC1 생화학적 검정
Amplex® Red 검정(제조원: Thermo Fisher Scientific)은 AOC1에 의해 촉매된 아민 산화와 같은 효소 반응 동안 생성된 H2O2의 검출을 위한 민감성 방법을 제공한다. 검정 시약은 과산화수소(H2O2)와 1:1 화학양론으로 반응하여 형광성 염료 레조루핀(7-하이드록시페녹사진-3-온, 여기/방출 최대=570/585 nm)을 생성하는, 무색 기질 (N-아세틸-3,7-디하이드록시페녹사진)이다.
AOC1 활성 또는 화합물 AOC1 억제 효력을 측정하기 위해, 화합물 억제제를 DMSO에 용해시키고, 반응 완충액(100 mM 나트륨포스페이트, 0.05% Pluronic F-127 (#P3000MP Sigma-Aldrich), pH 7.4)으로 각각의 검정 농도로 조정한다. 화합물 희석물의 3 μL의 분취량을 384 웰 플레이트(Optiplate, PS, 평저 F, 흑색, PERKIN ELMER, #6007270)에 6.6%의 DMSO 농도로 첨가한다.
AOC1 효소 분취량(#8297-AO-010, R&D Systems)을 얼음에서 해동하고, 반응 완충액을 희석하고, 7 μL의 용적으로 웰에 첨가하여 1 ng/웰의 최종 검정 농도를 수득한다. 억제제 및 효소를 30분 동안 37℃에서 인큐베이션 후, 효소 반응을 10 μL의 Amplex® Red 반응 믹스(최종 검정 농도: 100 mM 나트륨포스페이트, 120 μM Amplex® Red 시약 (#A22177 Molecular Probes), 1.5 U/mL 서양고추냉이 퍼옥시다아제(#P8375 Sigma-Aldrich), 200 μM 푸트레신(#P7505 Sigma-Alrdich), 0.05% Pluronic F-127(#P3000MP Sigma-Aldrich), pH 7.4, 37℃)를 첨가하여 개시한다.
30분 동안 37℃에서 인큐베이션한 후, 기질의 전환을 직접적으로 (또는 과량의 아민-옥시다아제 억제제 첨가 후) Envision 2104 Multilabel Reader (PERKIN ELMER)와 같은 형광성 판독기(Ex 540nm/Em 590nm)를 사용하여 측정한다.
하기 표에서, 본 발명에 따른 화합물의 IC50(nM)으로서 표현된 활성이 제시되고, 여기서, IC50 값을 상기한 AOC3, AOC2 및 AOC1 검정에서 측정한다. 용어 "실시예"는 하기 실험 섹션에 따른 실시예 번호를 언급한다.
AOC3, AOC2 및 AOC1 검정에서 수득된 본 발명의 화합물의 생물학적 데이터. nd = 측정되지 않음.
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
AOC2 효소 조직 활성에 따라서, 높은 AOC2-유사 활성을 갖는 유일한 사람 조직은 망막이고, 발현은 면역-조직학 연구에서 나타난 바와 같이 망막 모세혈관과 관련된다. 효소 기능 및 발현 국소화에 따라서, AOC2 생리학적 기능은, 예를 들면, 신경혈관, 망막 염증 및 면역 세포의 동원에 관련되는 것으로 기재된 AOC3 동족체를 연상시킬 수 있다[참조: Matsuda et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017, 58(7): 3254-3261, Noda et al FASEB J. 2008, 4: 1094-103]. AOC2의 약리학적 억제 또는 유전적 고갈에 대한 데이터는 지금까지 이용가능하지 않고, 따라서, 망막-혈관 염증에 AOC2가 기여하는지에 대한 평가는 어렵다.
그럼에도 불구하고, AOC3 억제 단독과 비교하여, AOC2 및 AOC3의 결합된 억제는 사람에서 특히 안과 질환의 치료를 위한 소염 효력을 증가시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 목적하는 약리학적 효과를 성취하기 위해 AOC3 및 AOC2에 대해 높은 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명에 이르러, 놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물이, 예를 들면, WO 2013/163675 및 WO 2018/027892에 기재된 상응하는 선행 기술 화합물보다 더 큰 AOC2의 활성 억제제인 것이 밝혀졌고, 즉, 페닐 모이어티의 피리디닐 모이어티에 의한 대체 및 아제티디닐-, 피롤리디닐- 또는 피페리디닐-설포닐아미드의 도입은 AOC3에 대한 활성에 영향을 주지 않고 AOC2에 대한 개선된 억제 활성을 갖는 화합물을 야기한다.
설폰아미드 그룹에 이차 아민 치환체를 갖기 때문에, WO 2013/163675의 화합물 14는 동일한 위치에서 본원에 주장된 사이클릭 아민과 비교하여 구조적으로 가장 근접한 비교 화합물을 나타낸다. WO 2013/163675의 화합물 14는 본 발명에 개시된 사이클릭 아제티디닐-, 피롤리디닐- 또는 피페리디닐 설폰아미드과 비교하여 디메틸아미노-설폰아미드 모이어티를 포함한다. 추가로, WO 2013/163675의 화합물 14는 페닐 그룹을 포함하는 반면, 본 발명에 개시된 화합물은 피리디닐 그룹을 포함한다. WO 2013/163675의 화합물 14는 AOC2의 약한 억제제 (IC50 = 1164 nM, AOC3에 대해 IC50보다 약 145-배 더 높음)이지만, 본 발명의 화합물은 하기 표에서 실시예 42, 35, 40 (각각 AOC3과 비교하여 AOC2에 대해 단지 약 5-배 더 적은 활성) 및 45 (AOC3과 비교하여 AOC2에 대해 약 30-배 더 적은 활성)에 예시된 바와 같이 AOC2에 대해 개선된 억제 활성을 나타낸다.
본 발명의 실시예 42 및 35과 페닐 대 피리디닐 그룹에서만 구조적으로 상이한 참조 화합물 A 및 B는 WO 2013/163675에 기재된 합성과 유사하게 수득할 수 있다. 이와 비교하여, 본 발명의 피리디닐 유도체는 AOC2에 대해 증가된 억제 효력을 나타낸다. 참조 화합물 A는 AOC3과 비교하여 AOC2에 대해 22-배 (비 IC50 AOC2 / IC50 AOC3) 더 적은 활성이지만, 피리디닐 유사체 실시예 42는 AOC2에 대해 단지 4-배 더 적은 활성이다. 참조 화합물 B는 AOC3과 비교하여 AOC2에 대해 92-배 더 적은 활성이지만, 피리디닐 유사체 실시예 42는 AOC2에 대해 단지 5-배 더 적은 활성이다.
AOC1 발현 및 효소 활성은 주로 장, 태반 및 신장에서 발견된다. 효소는 영양분으로부터 유도된 1급 아민의 산화를 촉매하고, 히스타민, 푸트레신, 트립타민 및 카다베린의 심장대사 효과로부터 개체를 보호한다. AOC1의 억제는 섭취된 히스타민에 대한 내성 장애(impaired tolerance)를 야기하여, 증가된 혈장 및 조직 히스타민-수준을 야기할 수 있고, 이는 감소된 동맥혈압 및 증가된 심박수에 의한 보상, 빈맥, 두통, 홍조, 두드러기, 가려움증, 기관지연축 및 심장정지와 같은 유해 사건 또는 목적하지 않는 부작용을 일으킬 수 있다[참조: Maintz L. and Novak N. 2007. Am. J. Clin. Nutr. 85:1185-96]. 히스타민 섭취와 병용한 AOC1 억제의 결과는 돼지를 사용한 실험에서 입증되었다: AOC1-억제제 아미노구아니딘 적용(100 mg/kg) 및 히스타민 위관영양(2 mg/kg) 후, 동물은 혈압 강하, 증가된 심박수, 홍조, 구토 및 사멸(15 동물 중 3)을 동반하여 증가된 히스타민 혈중 수준을 실험 조건하에 경험하였다[참조: Sattler J. 1988. Agents and Actions, 23: 361-365]. 사람에서 히스타민 불내성(intolerance)은 AOC1의 촉진자 영역에서 돌연변이에 관련되고, 감소된 mRNA 발현 및 혈장 AOC1 활성을 야기한다[참조: Maintz et al. 2011. Allergy 66: 893-902].
따라서, 본 발명의 목적은 이러한 목적하지 않는 부작용을 피하기 위해 AOC1에 대해 저 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명에 이르러, 놀랍게도, 본 발명의 화합물이, 선행 기술 화합물, 특히 WO 2018/027892에 개시된 화합물과 비교하여 AOC1에 대해 증가된 선택성을 나타낸 다는 것을 발견하였다. WO 2018/027892의 실시예 6, 5 및 2은 피리미디닐 대 피리디닐 그룹에서 및 설포닐 그룹의 결핍에서 실시예 35, 40 및 45 각각과 상이하다. WO 2018/027892의 실시예 6 및 본 발명의 실시예 355의 피리디닐 설포닐의 유사체는 AOC3에 대해 유사하게 효력이 있지만, 실시예 355는 AOC1에 대해 훨씬 더 높은 IC50을 나타낸다. WO 2018/027892의 실시예 5 및 본 발명의 실시예 40의 라세미 피리디닐 설포닐 유사체는 AOC3에 대해 유사하게 효력이 있지만, 그러나, 실시예 40은 AOC1에 대해 훨씬 더 높은 IC50을 나타낸다. 추가로, WO 2018/027892의 실시예 2 및 본 발명의 실시예 45의 피리디닐 설포닐 유사체는 AOC3에 대해 유사하게 효력이 있지만, 그러나, 실시예 45는 AOC1에 대해 훨씬 더 높은 IC50을 나타낸다.
상기한 AOC3, AOC2 및 AOC1 검정에서 수득된 특정 화합물의 생물학적 데이터의 비교.
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
AOC3 및 AOC2을 억제하는 이의 능력의 관점에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 이의 상응하는 염은 AOC3 및 AOC2 활성의 억제에 의해 발병될 수 있거나 이에 의해 매개된 이들 모든 질환 또는 상태의 예방적 치료를 포함하는 치료에 적합하다.
추가로, 본 발명의 화합물은 중간 내지 높은 실험관내 유출(efflux) 및/또는 MDCK p-GP 검정에서 낮은 고유한 침투성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 혈액에서보다 뇌에서 더 낮은 유리 농도를 나타내는 것이 예상된다[참조: Liu, H. et al., 2018, Drug Discovery Today 23 (7): 1357-1372].
따라서, 본 발명은 약제로서의 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 환자에서, 바람직하게는 사람에서 AOC3의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한 또다른 양상에서 본 발명은 이러한 치료를 필요로 하는 환자, 바람직하게는 사람에게 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 AOC3의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 예방을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
AOC3의 억제에 의해 매개되는 질환 및 상태는 암, NASH(비-알코올성 지방간염), 폐섬유증, 망막병증, 신장병증 및 뇌졸중을 포함한다.
하나의 양상에 따라서 본 발명의 화합물은, 염증 질환, 예를 들면, 혈관 염증 질환, 관절염, 급성 및 만성 관절 염증; 습진, 예를 들면, 아토피성 습진, 건선 궤양 및 류마티스 건선; 통증, 특히 근골격 또는 통각수용성 통증; 염증성 장 질환, 특히 비-전염성 염증성 장 질환; 다발성 경화증; 공피증, 폐 질환, 예를 들면, 호흡 곤란 증후군, 천식, 폐섬유증, 특발성 폐섬유증(IPF), 만성 폐색성 폐질환(COPD) 및 특발성 염증 질환; 신장병증, 당뇨병 단백뇨, 신장 섬유증; 당뇨병 망막병증 또는 당뇨병 부종, 예를 들면, 황반 당뇨병 부종; 암, 특히 흑색종 및 림프종; 간세포 암종, 불특정 대장염, 류마티스 크론병 대장염; 담관 질환, 원발성 담관염(primary biliary cholangitis), 원발성 경화성 담관염, 비-알코올성 지방간염 (NASH), 비-알코올성 지방 간 질환(NAFLD), 알코올성 간 질환, 간 섬유증, 간경화; 궤양성 재관류 손상, 대뇌허혈 및 이식 거부의 치료에 특히 적합하다.
또다른 양상에 따라서 본 발명의 화합물은 염증 질환, 예를 들면, 혈관 염증 질환, 관절염 및 염증성 장 질환, 특히 비-전염성 염증성 장 질환; 폐섬유증 및 특발성 폐섬유증; 당뇨병 망막병증 또는 당뇨병 부종, 예를 들면, 황반 당뇨병 부종; 불특정 대장염, 류마티스 크론병 대장염; 담관 질환, 원발성 담관염, 원발성 경화성 담관염, 비-알코올성 지방간염 (NASH), 비-알코올성 지방 간 질환(NAFLD), 알코올성 간 질환, 간 섬유증, 및 간경화를 치료하는데 특히 적합하다.
1일당 적용가능한 화학식 (I)의 화합물의 투약(dose) 범위는 보통 환자 체중 1kg당 0.001 내지 10 mg, 바람직하게는 환자 체중 1kg당 0.01 내지 8 mg이다. 각각의 투여량 단위(dosage unit)는 용이하게 0.1 내지 1000 mg의 활성 물질을 포함할 수 있고, 바람직하게는 0.5 내지 500 mg의 활성 물질을 포함한다.
실제 치료학적 유효량 또는 치료학적 투여량은 물론 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 인자, 예를 들면, 환자의 연령 및 체중, 투여 경로 및 질환의 중증도에 좌우될 것이다. 임의의 경우, 병용제가 투여량으로 환자의 고유한 상태를 기초로 하여 치료학적 유효량이 전달되는 방식으로 투여될 것이다.
약제학적 조성물
화학식 (I)의 화합물을 투여하기 위한 적합한 제제는 당해 기술 분야의 일반적인 숙련가에게 명백할 것이고, 예를 들면, 정제, 알약, 캡슐제, 좌제, 로젠지, 트로키, 용액제, 시럽제, 엘릭서제, 사쉐, 주사제, 흡입제 및 분말 등을 포함한다. 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 유리하게는 전체 조성물의 0.1 내지 90 wt.-%, 예를 들면, 1 내지 70 wt.-%의 범위로 존재한다.
적합한 정제는, 예를 들면, 화학식 (I)에 따른 하나 이상의 화합물을 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 담체, 붕해제, 보조제, 계면활성제, 결합제 및/또는 윤활제와 혼합하여 수득할 수 있다. 정제는 또한 수개의 층으로 이루어질 수 있다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 추가로 하나 이상의, 바람직하게는 하나의 추가 치료학적 제제와 병용될 수 있다. 하나의 실시형태에 따라서 추가 치료학적 제제는 대사 증후군, 당뇨병, 비만, 심혈관 질환, 암, NASH(비-알코올성 지방간염), 폐섬유증, 망막병증, 신장병증 및/또는 뇌졸중에 관련된 질환 또는 상태의 치료에 유용한 치료학적 제제의 그룹으로부터 선택된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 항-비만 제제(식욕 억제제 포함), 혈당을 낮추는 제제, 항-당뇨병 제제, 이상지질혈증 치료용 제제, 예를 들면, 지질 저하 제제, 항-고혈압 제제, 항아테롬성동맥경화증 제제, 항-염증성 활성 성분, 항-섬유증 제제, 악성 종양 치료용 제제, 항혈전 제제, 항-혈관신생 제제, 심부전 치료용 제제 및 당뇨병이 원인이 되거나 당뇨병에 관련된 합병증 치료용 제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료학적 제제와 병용될 수 있다.
바람직하게는, 임의로 하나 이상의 추가 치료학적 제제와 병용한 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 운동 및/또는 식이와 함께 투여한다.
따라서, 또다른 양상에서, 본 발명은 AOC3의 억제에 의해 발병 또는 매개될 수 있는 질환 또는 상태, 특히 상기한 및 하기한 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 상기한 및 하기한 하나 이상의 추가 치료학적 제제와 병용한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한 또다른 양상에서 본 발명은 이러한 치료를 필요로 하는 환자, 바람직하게는 사람에게 상기한 및 하기한 하나 이상의 추가 치료학적 제제의 치료학적 유효량과 병용하여 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 AOC3의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 예방을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
추가 치료학적 제제와 병용한 본 발명에 따른 화합물의 사용은 동시에 또는 시차를 둔 시간으로 일어날 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가 치료학적 제제는 둘 다 하나의 제형으로 함께, 예를 들면, 정제 또는 캡슐로 존재하거나, 개별적으로 2개의 동일하거나 상이한 제형으로, 예를 들면, 소위 키트-오브-파트(kit-of-parts)로 존재할 수 있다.
결과적으로, 또다른 양상에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 상기한 및 하기한 하나 이상의 추가 치료학적 제제를, 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
합성 반응식
본 발명의 화합물을 제조하는 전형적인 방법은 실험 섹션에 기재된다.
본 발명의 화합물의 강력한 억제 효과는 실험 섹션에 기술된 시험관내 효소 검정으로 측정할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 하기 기술된 것들 및 당해 기술분야의 기술 내에 변형을 포함하는 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 1:
Figure pct00022
화학식 I의 화합물 (여기서, A 및 R1은 상기 정의된 바와 같다)을, 반응식 1에 개요된 과정을 통해 화학식 1-1의 화합물을 사용하여 제조할 수 있다. 3급-부톡시카보닐 (= BOC) 그룹의 탈보호는 산, 예를 들면, 염산 또는 트리플루오로아세트산으로 적합한 용매, 예를 들면, 메탄올, 디옥산 또는 디클로로메탄 중에서 -20℃ 내지 100℃의 온도에서 처리될 수 있다. 1-1이 E/Z-이성체의 혼합물로서 사용되는 경우, 화학식 I의 화합물의 비닐플루오라이드 E/Z-이성체를 분취용 HPLC 또는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 화학식 I의 화합물을 이성체적으로 순수한 형태로 수득할 수 있다.
반응식 2:
Figure pct00023
화학식 1-1의 중간체 (여기서, A 및 R1은 상기 정의된 바와 같다)를, 반응식 2에 개요된 과정을 통해 화학식 2-1의 6-플루오로 또는 6-클로로 치환된 피리디닐 설폰아미드 화합물 (여기서, A 및 R1은 상기 정의된 바와 같다), 및 순수한 E-이성체 또는 E/Z-혼합물로서의 알콜 2-2, 및 염기, 예를 들면, 나트륨 3급-부톡사이드 또는 나트륨 하이드라이드를 사용하여 적합한 용매, 예를 들면, THF, DMSO 또는 톨루엔 중에서 -20℃ 내지 100℃의 온도에서 제조할 수 있다.
반응식 3:
Figure pct00024
화학식 2-1의 중간체 (여기서, A 및 R1은 상기 정의된 바와 같다)를, 반응식 3에 개요된 과정을 통해 화학식 3-1의 아민 화합물 (여기서, A 및 R1은 상기 정의된 바와 같다), 및 6-플루오로- 또는 6-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드, 및 염기, 예를 들면, 트리에틸아민을 사용하여 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, NMP, THF, DMSO 또는 이의 혼합물 중에서 -20℃ 내지 100℃의 온도에서 제조할 수 있다.
반응식 4:
Figure pct00025
화학식 3-1a의 중간체 (여기서, 아민 치환체 R은 치환체 R1 중에서 아미드에 대해 정의된 것으로부터 선택된다)를, 반응식 4에 개요된 과정을 통해, 화학식 4-1의 카복실산, 화학식 4-2의 일차 또는 이차 아민 (여기서, 아민 치환체 R은 치환체 R1 중에서 아미드에 대해 정의된 것으로부터 선택된다), 아미드 커플링 시약, 예를 들면, 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물 또는 HATU, 및 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 DIPEA를 사용하여 적합한 용매, 예를 들면, THF 또는 DMF 중에서 -20℃ 내지 100℃의 온도에서 제조할 수 있다.
반응식 5:
Figure pct00026
R1에 대한 정의에 따른 아미드 그룹을 나타내는 화학식 1의 화합물-아미드를, 또한 화학식 5-1의 카복실산, 화학식 4-2의 일차 또는 이차 아민 (여기서, 아민 치환체 R은 치환체 R1 중에서 아미드에 대해 정의된 것으로부터 선택된다), 아미드 커플링 시약, 예를 들면, 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물, TCFH 또는 HATU, 및 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 DIPEA으로부터 적합한 용매, 예를 들면, THF 또는 DMF 중에서 -20℃ 내지 100℃의 온도에서 제조할 수 있다. 화학식 5-1의 카복실산은 상응하는 알킬 에스테르로부터 용매, 예를 들면, 메탄올 또는 THF 중 에서 -20℃ 내지 100℃의 온도에서 나트륨 또는 리튬 하이드록사이드와의 비누화를 통해 이용가능하다.
제시된 합성 경로는 보호 그룹의 사용에 좌우될 수 있다. 예를 들면, 하이드록시, 카보닐, 카복시, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노와 같은 존재하는 반응성 그룹은, 종래의 보호 그룹으로 반응 동안 보호할 수 있고, 반응 후 다시 개열된다. 각각의 관능기에 대한 적합한 보호 그룹 및 이의 제거는 당해 기술분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있고, 유기 합성의 문헌에 기술된다.
화학식 I의 화합물은 상기 언급된 바와 같이 이의 에난티오머 및/또는 부분입체이성체로 분해될 수 있다.
라세미체로서 발생하는 화학식 I의 화합물은 자체 공지된 방법으로 이의 광학 거울상이성질체(antipode)로 분리될 수 있고, 화학식 I의 화합물의 부분입체이성체 혼합물은 자체 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정을 사용하여 이의 상이한 물리화학적 성질을 이용하여 이의 부분입체이성체로 분해될 수 있고; 이후에 수득된 화합물이 라세미체인 경우, 이들은 상기 언급된 바와 같이 에난티오머로 분해될 수 있다.
라세미체는 바람직하게는 키랄상 컬럼 크로마토그래피에 의해 또는 광학 활성 용매로부터의 결정화에 의해 또는 라세미 화합물과의 염 또는 유도체, 예를 들면, 에스테르 또는 아미드를 형성하는 광학 활성 물질과 반응함에 의해 분해된다. 염은 염기성 화합물에 대해 에난티오머적으로 순수한 산 및 산성 화합물에 대해 에난티오머적으로 순수한 염기를 사용하여 형성될 수 있다.
부분입체이성체성 유도체는 에난티오머적으로 순수한 보조 화합물, 예를 들면, 산, 이의 활성화된 유도체, 또는 알코올을 사용하여 형성된다. 이에 따라 수득되는 염 또는 유도체의 부분입체이성체성 혼합물의 분리는 이의 상이한 물리화학적 성질, 예를 들면, 용해도의 차이를 이용하여 성취할 수 있고; 유리 거울상이성질체는 적합한 제제의 작용에 의해 순수한 부분입체이성체성 염 또는 유도체로부터 이탈될 수 있다. 이러한 목적을 위해 통상 사용되는 광학 활성 산 뿐만 아니라 보조 잔기로서 이용가능한 광학 활성 알코올은 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
상기 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 염으로, 특히 약제학적 용도를 위해 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체를 언급하고, 여기서, 모 화합물을 이의 산 또는 염기 염을 제조하여 개질시킨다.
실험 부분
하기한 실시예는 이를 제한하는 것이 아니라 본 발명을 예시하는 것을 의도한다.
일반 정의
약어 목록
A 산
ACN 아세토니트릴
aq. 수성
B 염기
BOC 3급-부톡시카보닐
℃ 섭씨 온도
Cbz 벤질옥시카보닐
d 일
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
eq 당량
ESI-MS 전자분무 이온화 질량 분광계
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
exc. 과량
g 그램
h 시
HATU N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IBCF 이소부틸클로로포르메이트
iPrOH 이소-프로필알콜
L 리터
M 몰(Molar) (mol/L)
MeOH 메탄올
min 분
mg 밀리그램
mL 밀리리터
mmol 밀리몰
MS 질량 분광계
MTBE 2-메톡시-2-메틸프로판
N 노르말(Normal) = 1 molar = 1 mol/L
NMP N-메틸-2-피롤리디논
NMR 핵 자기 공명
Pd/C 탄소상 팔라듐
psi 제곱인치당 파운드 단위-힘
RP 역상
RT 실온 (약 22℃)
Rt 체류 시간
S 용매
Sat. 포화
T 온도
t 시간
TBTU 벤조트리아졸릴 테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TCFH 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트
TLC 박층 크로마토그래피
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
THP 테트라하이드로피란
Tol 톨루엔
일반적인 방법
달리 언급되지 않는 한, 모든 반응을 실온 (약 22℃)에서, 불활성 분위기 (예를 들면, 아르곤, N2)하에, 및 무수 조건하에 수행하였다. 모든 화합물은 하기 방법 중 적어도 하나로 특성화된다: 1H NMR, HPLC, HPLC-MS, 또는 융점.
전형적으로, 반응 과정을 박층 크로마토그래피 (TLC) 또는 HPLC-MS로 모니터링한다. 중간체 및 생성물을 하기 방법 중 적어도 하나를 사용하여 정제한다:
재결정화, 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 또는 하기 구배로 용리하는 C18 세미-분취용 컬럼을 사용하는 역상 HPLC:
ACN 및 H2O + 0.1% TFA
ACN 및 H2O + 0.1% NH4OH
분석 데이터
보고된 질량 분광계 (MS) 데이터는 관찰된 질량 신호 (예를 들면, [M+H]+)에 상응한다. 본 발명의 화합물을 특성화하는데 사용되는 HPLC 방법은 하기 표에 기재한다.
HPLC-방법
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
합성 중간체 / 실시예
하기 중간체 및 실시예는 예시적이고, 당해 기술 분야의 숙련가가 인식하는 바와 같이, 특정한 시약 또는 조건은 과도한 실험 없이 개별적인 화합물에 대해 필요한 경우 변형될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 제시된 일반적인 방법 및 실시예 및 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 최적 반응 조건 및 반응 시간은 사용되는 특정 반응물에 좌우되어 가변적일 수 있다. 달리 명세되지 않는 한, 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 당해 기술 분야의 숙련가가 용이하게 선택할 수 있다. 특정 절차가 합성 섹션에 제공된다. 하기 합성에 사용되는 기재되지 않은 중간체는 시판되거나 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 용이하게 제조한다. 반응 과정은 박층 크로마토그래피 (TLC) 또는 고압 액체 크로마토그래피-질량 분광계 (HPLC-MS)와 같은 종래 방법으로 모니터링할 수 있다. 중간체 및 생성물은 컬럼 크로마토그래피, HPLC, 분취용 TLC 또는 재결정화를 포함하는 당해 기술에 공지된 방법으로 정제할 수 있다.
중간체 I.1: 트랜스-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 메틸아미드 염화수소
Figure pct00030
단계 1 - 아미드-커플링: 트랜스-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-3,6-디카복실산 3-3급-부틸 에스테르 (1.00 g; 4.40 mmol) 및 TEA (4.94 mL; 35.20 mmol)의 THF (5 mL) 중 용액에 메틸아민 (THF 중 2 M; 4.40 mL; 8.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 5 min 동안 교반하고, 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물 (THF 중 50%; 5.14 mL; 8.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 45 min 동안 교반하고, 수성 4 N NaOH (25 mL)로 희석하고, MTBE (2 x 25 mL)로 추출하였다. 풀링된(pooled) 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켰다.
단계2 - BOC 탈보호: 단계 1의 조(crude) 물질을 EtOAc (20 mL) 및 MeOH (20 mL)에 흡수시키고, 염화수소 (1,4-디옥산 중 4 N; 5 mL; 20.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축시켜 중간체 I.1을 수득하였다.
수율: 882 mg (80%), ESI-MS: m/z = 141 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.12 min (HPLC-6)
중간체 I.2: 트랜스-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카복실산 메틸아미드 하이드로클로라이드
아미드-커플링:
Figure pct00031
트랜스-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-1,3-디카복실산 3-3급-부틸 에스테르 (1.00 g; 4.40 mmol) 및 HATU (1.90 g; 4.84 mmol)를 DMF (5 mL) 및 DIPEA (1.89 mL; 11.00 mmol)에 용해시키고, RT에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸아민 (THF 중 2 M; 4.40 mL; 8.80 mmol)을 첨가하고, RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 풀링된 유기 상을 수성 1 N NaOH로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (ACN/물 + TFA)로 정제하여 중간체 I.2a를 수득하였다.
수율: 0.95 g (90%), ESI-MS: m/z = 185 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.87 min (HPLC-6)
BOC 탈보호:
Figure pct00032
중간체 I.2a (0.94 mg; 3.89 mmol)를 MeOH (2 mL)에 용해시키고, 염화수소 (1,4-디옥산 중 4 N; 5.00 mL; 20.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1 h 40 min 동안 교반하고, 이어서, 진공하에 감압하고, MeOH로 공-증발시켜 중간체 I.2를 수득하였다.
수율: 0.65 g (95%), ESI-MS: m/z = 191 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.09 min (HPLC-10)
중간체 I.3: (S)-피롤리딘-3-카복실산 [2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-프로필]-아미드
아미드-커플링:
Figure pct00033
(S)-피롤리딘-1,3-디카복실산-1-벤질에스테르 (2.00 g; 8.02 mmol)를 THF (20.00 mL) 및 TEA (9.01 mL; 64.19 mmol)에 용해시키고, 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (0.83 g; 8.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물의 용액 (THF 중 50%; 7.03 ml; 12.04 mmol)을 첨가하였다. RT에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 4 N NaOH (20 mL)로 희석하고, MTBE (30 mL)로 2회 추출하였다. 풀링된 유기 상을 건조시키고, 증발시켜 조 중간체 I.3a를 수득하였다.
수율: 2.51 g (98%), ESI-MS: m/z = 321 [M+H]+, Rt(HPLC): 0.90 min (HPLC-6)
Cbz 탈보호:
Figure pct00034
중간체 I.3a (2.51 g; 7.83 mmol) 및 10% Pd/C (0.25 g)의 MeOH (50 mL) 중 혼합물을 수소 (50 psi)로 RT에서 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고, MeOH로 세척하고, 진공하에 농축시켜 조 중간체 I.3b를 수득하였다.
수율: 1.47 g (99%), ESI-MS: m/z = 187 [M+H]+, Rt(HPLC): 0.12 min (HPLC-6)
THP 보호:
Figure pct00035
중간체 I.3b (1.47 g; 7.89 mmol)를 3,4-디하이드로-2H-피란 (10.00 mL; 108.28 mmol)으로 희석하고, p-톨루엔설폰산 일수화물 (0.15 g; 0.79 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3일 동안 교반하고, 진공하에 농축시켜 조 중간체 I.3을 수득하였다.
수율: 2.54 g (99%), ESI-MS: m/z = 271 [M+H]+, Rt(HPLC): 0.75 min (HPLC-4)
중간체 I.4: (S)-N-피페리딘-3-일-아세트아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00036
(S)-3-아세틸아미노-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (3.00 g; 12.38 mmol), 트리플루오로아세트산 (9.54 mL; 123.80 mmol) 및 DCM (80 mL)을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, EtOH로 2회 공-증발시켜 중간체 I.4를 수득하였다.
수율: 4.20 g (quant.), ESI-MS: m/z = 143 [M+H]+
중간체 I.5: 모르폴린-4-일-(4-페닐-피페리딘-4-일)-메탄온
Figure pct00037
중간체 I.5를 WO 98/27086, pp. 38-40에 기재된 절차에 따라서 제조할 수 있다. 출발 물질은 모르폴린 및 4-페닐-피페리딘-1,4-디카복실산 모노-3급-부틸 에스테르였다.
중간체 I.6: 아제티딘-1-일-피페리딘-4-일-메탄온 트리플루오로아세테이트
아미드 - 커플링:
Figure pct00038
피페리딘-1,4-디카복실산 모노-3급-부틸 에스테르 (2.00 g; 8.72 mmol), TBTU (2.89 g; 9.00 mmol) 및 TEA (1.25 mL; 9.00 mmol)를 THF에 용해시키고, RT에서 1 h 동안 교반하였다. 아제티딘 (0.61 mL; 9.00 mmol) 및 TEA (1.25 mL; 9.00 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 풀링된 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 감압시켜 조 중간체 I.6a를 수득하였다.
수율: 2.00 g (85%), ESI-MS: m/z = 269 [M+H]+
BOC 탈보호:
Figure pct00039
중간체 I.6a (2.00 g; 7.45 mmol)를 DCM (20 mL)에 용해시키고, TFA (2.23 mL; 30.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 진공하에 감압시켰다. 잔류물을 DCM에 흡수시키고, HCO3-카트리지를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켜 중간체 I.6을 수득하였다. 수율: 2.80 g (quant.), ESI-MS: m/z = 169 [M+H]+
I.7: 1-(3-피페리딘-4-일-아제티딘-1-일)-에타논
Cbz 보호:
Figure pct00040
3-피페리딘-4-일-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (500 mg; 2.08 mmol)를 DCM (10 mg)에 용해시키고, TEA (348 μL; 2.50 mmol)로 처리하고, 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 벤질 클로로포메이트 (322 μL; 2.29 mmol)를 적가하고, 이후에 반응 혼합물을 RT로 가온시켰다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, DCM으로 희석하고, 물로 2회 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (사이클로헥산/EtOAC)로 정제하여 중간체 I.7a를 수득하였다.
수율: 220 mg (28%), ESI-MS: m/z = 375 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.81 min (HPLC-2)
BOC 탈보호:
Figure pct00041
중간체 I.7a (220 mg; 0.59 mmol)의 DCM (3 mL) 중 용액에 TFA (453 μL; 5.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물로 1회 세척하고, NaHCO3 수용액으로 1회 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조 중간체 I.7b를 수득하였다.
수율: 170 mg (100%), ESI-MS: m/z = 275 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.43 min (HPLC-2)
아세틸화:
Figure pct00042
중간체 I.7b (170 mg; 0.62 mmol)를 DCM (3.00 mL)에 용해시키고, TEA (258 μL; 1.86 mmol)로 처리하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (53 μL; 0.74 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10 min 동안 교반하고, RT로 가온시키고, RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조 중간체 I.7c를 수득하였다.
수율: 190 mg (97%), ESI-MS: m/z = 317 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.60 min (HPLC-2)
Cbz 탈보호:
Figure pct00043
중간체 I.7c (190 mg; 0.60 mmol) 및 10% Pd/C (50 mg)의 MeOH (5 mL) 중 혼합물을 수소 (50psi)로 RT에서 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축시켜 조 중간체 I.7를 수득하였다.
수율: 90 mg (82%), ESI-MS: m/z = 183 [M+H]+
중간체 I.8: N,N-디메틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00044
중간체 I.8을 WO 2008/071646, pp. 81-82에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
I.9: N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드 하이드로클로라이드
아미드 커플링:
Figure pct00045
4-카복시메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (3.00 g; 12.33 mmol), TBTU (3.96 g; 12.33 mmol) 및 TEA (5.19 mL; 36.99 mmol)를 DMF (10 mL)에 용해시켰다. 용액을 RT에서 10 min 동안 교반하였다. 에틸아민 하이드로클로라이드 (1.01 g; 12.33 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 TBTU를 첨가하고, RT에서 5 min 교반 후 에틸아민 하이드로클로라이드 (0.5 g; 6.15 mmol)를 첨가하였다. RT에서 4 h 교반 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 DCM에 용해시키고, 베이직 Alox-카트리지 상에 여과하고, 여액을 수성 0.1 N HCl로 세척하고, 감압하에 증발시켜 중간체 I.9a를 수득하였다.
수율: 3.3 g (99%), ESI-MS: m/z = 271 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.75 min (HPLC-4)
BOC 탈보호:
Figure pct00046
중간체 I.9a (3.30 g; 12.21 mmol)를 1.4-디옥산 (30 mL)에 용해시키고, 4 N 염화수소의 1,4-디옥산 중 용액 (6.10 mL; 24.41 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 4 N 염화수소의 1,4-디옥산 중 용액 (6.10 mL; 24.41 mmol)을 첨가하고, RT에서 밤새 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르로 희석하고, 침전물을 여과하여 중간체 I.9를 수득하였다.
수율: 2.52 g (100%), ESI-MS: m/z = 171 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.78 min (HPLC-6)
중간체 I.10: (R)-피롤리딘-3-카복실산 메틸아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00047
단계 1 - 아미드-커플링: (R)-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 (800 mg, 3.61 mmol)를 THF (5.00 mL) 및 TEA (4.05 mL; 28.84 mmol)에 용해시키고, 메틸아민의 THF 중 용액 (2 M; 3.61 mL; 7.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물의 용액 (THF 중 50%; 4.21 mL; 7.21 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하고, 4 N 수성 나트륨 하이드록사이드 (20 mL)로 희석하였다. 수성 상을 MTBE (2 x 20 mL)로 추출하고, 풀링된 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다.
단계 2 - BOC 탈보호: 단계 1의 조 물질을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 1,4-디옥산 중 4 N HCl (2 mL; 8.00 mmol)로 RT에서 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 중간체 I.10을 수득하였다.
수율: 755 mg (99%), ESI-MS: m/z = 129 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.12 min (HPLC-6)
중간체 I.11: 모르폴린-4-일-(S)-피롤리딘-3-일-메탄온 하이드로클로라이드
Figure pct00048
단계1 - 아미드-커플링: (S)-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 (500 mg; 2.32 mmol) 및 TEA (2.61 mL; 18.58 mmol)의 THF (4.5 mL) 중 용액에 모르폴린 (220 mg; 2.56 mmol)의 THF (0.8 mL) 중 용액을 첨가하고, 이후에 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물 (THF 중 50%; 2.71 mL; 4.65 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3 h 동안 교반하고, 수성 4 N NaOH (20 mL)로 희석하고, MTBE (2 x 20 mL)로 추출하였다. 풀링된 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발하여 건조시켰다.
단계2 - BOC 탈보호: 단계 1의 조 물질을 MeOH (20 mL)에 흡수시키고, 염화수소 (1,4-디옥산 중 4 N; 5 mL; 20.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축시키고, 톨루엔으로 공-증발시켜 중간체 I.11을 수득하였다.
수율: 527 mg (82%), ESI-MS: m/z = 185 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.12 min (HPLC-6)
하기 중간체를 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기한 절차와 유사하게 제조하였다. 이러한 절차 변화에 대해서는, "합성 코멘트"를 참조한다.
Figure pct00049
중간체 I.14: 라세미 시스-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-1-일-모르폴린-4-일-메탄온 하이드로클로라이드
아미드 - 커플링:
Figure pct00050
라세미 시스-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-1,3-디카복실산-3-3급-부틸 에스테르 (1.00 g; 4.40 mmol) 및 HATU (1.90 g; 4.84 mmol)를 DMF에 현탁시키고, DIPEA (1.89 mL; 11.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 모르폴린 (0.77 mL; 8.80 mmol)을 첨가하고, 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 풀링된 유기 상을 수성 1 N NaOH (20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 RP-HPLC (C18, 50℃, 아세토니트릴 + 0.1% 물 중 TFA)로 정제하여 중간체 I.14a를 수득하였다.
수율: 1.17 g (90%), ESI-MS: m/z = 241 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.90 min (HPLC-6)
BOC 탈보호:
Figure pct00051
중간체 I.14a (0.76 g; 2.56 mmol)를 MeOH (2.00 mL)에 용해시키고, 염화수소 (1,4-디옥산 중 4 N; 5.00 mL; 20.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MTBE로 희석하고, 침전물을 여과하고, MTBE로 세척하였다. 용매를 증발되게 하여 중간체 I.14를 무수 고체로서 수득하였다.
수율: 0.53 g (89%), ESI-MS: m/z = 197 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.20 min (HPLC-1)
I.15: (4-아제티딘-3-일-피페리딘-1-일)-사이클로프로필-메탄온
아실화:
Figure pct00052
3-피페리딘-4-일-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (530 mg; 2.21 mmol)를 DCM (20 mL)에 용해시키고, TEA (0.71 mL; 5.07 mmol)를 첨가하였다. 용액을 빙 욕으로 냉각하고, DCM (1 mL)에 용해시킨 사이클로프로판카보닐 클로라이드 (300 mg; 2.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하고, 15℃에서 3 d 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3-수용액으로 1회, 수성 0.5 N HCl-용액으로 2회 및 염수로 1회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 중간체 I.15a를 수득하였다.
수율: 690 mg (91%), ESI-MS: m/z = 309 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.64 min (HPLC-2)
BOC 탈보호:
Figure pct00053
중간체 I.15a (690 mg; 3.01 mmol), TFA (0.62 mL; 8.05mmol) 및 DCM (20 mL)을 RT에서 밤새 교반하고, 증발시켜 중간체 I.15를 수득하였다.
수율: 500 mg (77%), ESI-MS: m/z = 209 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.26 min (HPLC-2)
중간체 I.16: (R)-피롤리딘-3-카복실산 아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00054
단계 1 - 아미드-커플링: (R)-피롤리딘-1,3-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 (800 mg; 3.61 mmol)를 DCM (8 mL)으로 희석하고, N-메틸모르폴린 (0.45 mL; 3.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, IBCF (0.5 mL; 3.79 mmoL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5 min 동안 교반하고, RT로 가온시키고, 1 h 동안 RT에서 교반하였다. 수성 NH4OH (32%; 0.67 mL; 5.41 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 RT에서 80 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 풀링된 유기 상을 포화 NaHCO3-수용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다.
단계2 - BOC 탈보호: 단계 1의 조 물질을 DCM (5 mL)에 용해시키고, TFA (0.83 mL; 10.81 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 TFA (0.83 mL; 10.81 mmol)를 첨가하고, RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 중간체 I.16을 수득하였다.
수율: 1.19 g (100%), ESI-MS: m/z = 115 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.11 min (HPLC-6)
I.17: 모르폴린-4-일-(S)-피롤리딘-3-일-메탄온
Figure pct00055
단계 1 - 아미드-커플링: 4-메틸-피페리딘-1,4-디카복실산 모노-3급-부틸 에스테르 (500 mg, 1.99 mmol)를 THF (5 mL) 및 TEA (2.24 mL; 15.95 mmol)에 용해시키고, 에틸아민의 THF 중 용액 (2 M; 1.99 mL; 3.99 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물의 용액 (THF 중 50%; 2.33 mL; 3.99 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하고, 4 N 수성 나트륨 하이드록사이드 (20 mL)로 희석하였다. 수성 상을 MTBE (2 x 20 mL)로 추출하고, 풀링된 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다.
단계 2 - BOC 탈보호: 단계 1의 조 물질을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 1,4-디옥산 중 4 N HCl (1 mL; 4.00 mmol)로 RT에서 처리하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 중간체 I.17을 수득하였다.
수율: 236 mg (46%), ESI-MS: m/z = 171 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.13 min (HPLC-6)
중간체 II.1: 트랜스-3-(6-클로로-피리딘-3-설포닐-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 메틸아미드
Figure pct00056
중간체 I.1 (550 mg; 2.49 mmol) 및 TEA (1.91 mL; 13.58 mmol)의 DCM (15 mL) 중 혼합물을 0-5℃로 냉각하였다. 6-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (500 mg; 2.26 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 10 min 동안 0℃에서 교반하고, 이어서, RT로 가온시키고, RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 1 N 수성 HCl로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 감압시켰다. 조 물질을 디이소프로필 에테르로 분쇄하고, 고체를 여과하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 60℃에서 진공하에 건조시켜 중간체 II.1을 수득하였다.
수율: 507 mg (71%), ESI-MS: m/z = 316 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.83 min (HPLC-6)
하기 중간체를 6-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 및 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기한 절차와 유사하게 제조하였다. 이러한 절차 변화에 대해서는, "합성 코멘트"를 참조한다.
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
중간체 III.1: 1-(6-플루오로-피리딘-3-설포닐)-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르
Figure pct00065
피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (1.15 g; 6.39 mmol)를 DCM (40 mL)에 현탁시키고, TEA (3.56 mL; 25.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 6-플루오로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (1.25 g; 6.39 mmol)의 DCM (10 mL) 중 용액을 첨가하였다. RT에서 45 min 동안 교반하고, 이어서, DCM (50 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 40 mL)로 세척하였다. 풀링된 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 MTBE에 현탁시키고, 잔여 고체를 여과하여 중간체 III.1을 수득하였다.
수율: 1.4 g (73%), ESI-MS: m/z = 302 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.52 min (HPLC-1)
하기 중간체를 6-플루오로피리딘-3-설포닐 클로라이드 및 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기한 절차와 유사하게 제조하였다. 이러한 절차 변화에 대해서는, "합성 코멘트"를 참조한다.
Figure pct00066
중간체 IV.1: 3급-부틸-N-[2-(플루오로메틸리덴)-3-하이드록시프로필]-카바메이트 (E/Z-혼합물)
Figure pct00067
알콜의 E/Z-혼합물 (중간체 IV.1)을 WO 2013/163675, pp. 50-53에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
중간체 IV.2: ((E)-3-플루오로-2-하이드록시메틸-알릴)-카밤산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00068
중간체 IV.1 (4.00 g; 19.49 mmol)을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 3회 정제하여 단일 E-이성체 IV.2 (1.95 g; 9.50 mmol; 49%)를 수득하였다.
실시예 1: 트랜스-3-[6-((E)-2-아미노메틸-3-플루오로-알릴옥시)-피리딘-3-설포닐]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 메틸아미드 트리플루오로아세테이트
치환:
Figure pct00069
중간체 II.1 (326 mg; 85% 순도; 0.88 mmol) 및 중간체 IV.1 (216 mg; 1.05 mmol)을 THF (1 mL; S) 및 DMSO (1 mL; S)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 나트륨 3급-부톡사이드 (THF 중 2 M; 0.53 mL; 1.05 mmol; B)를 첨가하고, 0℃에서 5 min 후 혼합물을 RT (T)에서 35 min (t) 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RP-HPLC (ACN/물 + TFA)로 정제하여 BOC-보호된 실시예 1을 수득하였다.
수율: 410 mg (96%), ESI-MS: m/z = 385 [M+H-BOC]+, Rt (HPLC): 1.05 min (HPLC-6)
BOC 탈보호:
Figure pct00070
E/Z-혼합물로서 BOC-보호된 실시예 1 (410 mg; 0.85 mmol)을 DCM (15 mL; S)에 용해시키고, TFA (266 μL; 3.45 mmol; A)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT (T)에서 2.5 h (t) 동안 교반하고, 이어서, 감압하에 증발시키고, MeOH (5 mL)에 용해시키고, RP-HPLC (ACN/물 + TFA)로 정제하여 실시예 1을 수득하였다.
수율: 160 mg (38%), ESI-MS: m/z = 385 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.64 min (HPLC-5)
하기 실시예 (컬럼 #에 제공된 실시예 번호)를 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기한 절차와 유사하게 제조하였다. 2 단계에 대한 상세한 설명은 컬럼 합성 코멘트에 제공하고, HPLC-MS로 측정된 체류 시간 및 질량 (ESI-MS, m/z = [M+H]+)은 컬럼 Rt 및 MS에 제공한다.
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
실시예 35: (S)-1-[6-((E)-2-아미노메틸-3-플루오로-알릴옥시)-피리딘-3-설포닐]-피롤리딘-3-올
치환:
Figure pct00087
중간체 IV.2 (176 mg; 0.86 mmol)를 THF (6 mL; S)로 희석하고, 나트륨 하이드라이드 (55%; 75 mg; 1.72 mmol; B)를 RT에서 첨가하였다. RT (T)에서 10 min (t) 동안 교반 후, 중간체 II.35 (226 mg; 0.86 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT (T)에서 밤새 (t) 교반하고, RP-HPLC (ACN/물 + TFA)로 정제하여 BOC-보호된 실시예 35를 수득하였다.
수율: 139 mg (38%), ESI-MS: m/z = 432 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.63 min (HPLC-2)
BOC 탈보호:
Figure pct00088
BOC-보호된 실시예 35 (139 mg; 0.32 mmol)를 DCM (4 mL; S)으로 희석하고, TFA (1.5 mL; 195 mmol; A)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT (T)에서 3 h (t) 동안 교반하고, RP-HPLC (ACN/물 + TFA)로 정제하여 실시예 35를 수득하였다.
수율: 103 mg (27%), ESI-MS: m/z = 332 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.62 min (HPLC-6)
하기 실시예 (컬럼 #에 제공된 실시예 번호)를 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기한 절차와 유사하게 제조하였다. 2 단계에 대한 상세한 설명은 컬럼 합성 코멘트에 제공하고, HPLC-MS로 측정된 체류 시간 및 질량 (ESI-MS, m/z = [M+H]+)은 컬럼 Rt 및 MS에 제공한다.
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
실시예 44: 1-[6-((E)-2-아미노메틸-3-플루오로-알릴옥시)-피리딘-3-설포닐]-피페리딘-4-카복실산 메틸아미드 트리플루오로아세테이트
치환:
Figure pct00093
중간체 IV.1 (70 mg; 0.34 mmol)을 THF (1 ml; S)에 용해시키고, 나트륨 하이드라이드 (55%; 30 mg; 0.68 mmol; B)를 첨가하였다. RT (T)에서 10 min (t) 동안 교반 후, 중간체 II.43 (108 mg; 0.34 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT (T)에서 밤새 (t) 교반하였다. 반응 혼합물을 RP-HPLC (ACN/물 + TFA)로 정제하여 BOC-보호된 실시예 44를 수득하였다.
수율: 95 mg (57%), ESI-MS: m/z = 487 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.64 min (HPLC-2)
BOC 탈보호:
Figure pct00094
E/Z-혼합물로서 BOC-보호된 실시예 44 (95 mg; 0.20 mmol)를 DCM (4 mL; S)으로 희석하고, TFA (1.5 mL; 19.47 mmol; A)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT (T)에서 3.3 h (t) 동안 교반하고, RP-HPLC (ACN/물 + TFA)로 정제하여 실시예 44를 수득하였다.
수율: 44 mg (26%), ESI-MS: m/z = 387 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.66 min (HPLC-6)
하기 실시예 (컬럼 #에 제공된 실시예 번호)를 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기한 절차와 유사하게 제조하였다. 2 단계에 대한 상세한 설명은 컬럼 합성 코멘트에 제공하고, HPLC-MS로 측정된 체류 시간 및 질량 (ESI-MS, m/z = [M+H]+)은 컬럼 Rt 및 MS에 제공한다.
Figure pct00095
Figure pct00096
실시예 51: 1-[6-((E)-2-아미노메틸-3-플루오로-알릴옥시)-피리딘-3-설포닐]-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트
치환:
Figure pct00097
중간체 IV.1 (70 mg; 0.33 mmol)을 Tol (3 mL; S)에 용해시키고, 나트륨 3급-부톡사이드 (30 mg; 0.33 mmol; B)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 중간체 III.1 (100 mg; 0.33 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT (T)에서 35 min (t) 동안 교반하였다. 톨루엔을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 MeOH (3 mL)에 흡수시키고, RP-HPLC (ACN/물 + TFA)로 정제하여 BOC-보호된 실시예 51을 수득하였다.
수율: 97 mg (60%), ESI-MS: m/z = 488 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.69 min (HPLC-1)
BOC 탈보호:
Figure pct00098
BOC-보호된 실시예 51 (50 mg; 0.10 mmol)을 DCM (4 mL; S)으로 희석하고, TFA (30 μL; 0.41 mmol; A)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT (T)에서 주말 (t) 동안 교반하였다. 이어서, 진공하에 증발시키고, 잔류물을 MeOH (3 mL)에 흡수시키고, RP-HPLC (ACN/물 + TFA)로 정제하여 실시예 51을 수득하였다.
수율: 16 mg (31%), ESI-MS: m/z = 388 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.4 min (HPLC-1)
하기 실시예 (컬럼 #에 제공된 실시예 번호)를 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기한 절차와 유사하게 제조하였다. 2 단계에 대한 상세한 설명은 컬럼 합성 코멘트에 제공하고, HPLC-MS로 측정된 체류 시간 및 질량 (ESI-MS, m/z = [M+H]+)은 컬럼 Rt 및 MS에 제공한다.
Figure pct00099
Figure pct00100
중간체 V.1: {1-[6-(2-아미노메틸-3-플루오로-알릴옥시)-피리딘-3-설포닐]-피페리딘-4-일}-아세트산 메틸 에스테르 (E/Z-혼합물)
Figure pct00101
알콜 IV.1 (0.95 g; 4.62 mmol)을 톨루엔 (30 mL)에 용해시키고, 나트륨 3급-부톡사이드 (0.44 g; 4.62mmol) 및 중간체 III.4 (1.46 g; 4.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하고, 톨루엔 (30 mL)으로 희석하고, 물로 2회 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 V.1을 수득하였다.
수율: 1.85 g (80%), ESI-MS: m/z = 502 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.72 min (HPLC-1)
하기 중간체를 알콜 IV.1 및 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기한 절차와 유사하게 제조하였다. 이러한 절차 변화에 대해서는, "합성 코멘트"를 참조한다.
Figure pct00102
중간체 VI.1: {1-[6-(2-아미노메틸-3-플루오로-알릴옥시)-피리딘-3-설포닐]-피페리딘-4-일}-아세트산 (E/Z-혼합물)
Figure pct00103
중간체 V.1 (1.85 g; 3.69 mmol)을 MeOH (70 mL)에 용해시키고, 수성 NaOH (1 N; 22.13 mL; 22.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 10 min 동안 교반하고, 이어서, 시트르산 (10%)으로 산성화시키고, MeOH를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 5℃로 냉각하고, 침전물을 여과하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 40℃에서 건조시켜 중간체 VI.1을 수득하였다.
수율: 1.31 g (73%), ESI-MS: m/z = 488 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.62 min (HPLC-1)
하기 중간체를 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기한 절차와 유사하게 제조하였다. 이러한 절차 변화에 대해서는, "합성 코멘트"를 참조한다.
Figure pct00104
실시예 54 {1-[6-((E)-2-아미노메틸-3-플루오로-알릴옥시)-피페리딘-3-설포닐]피페리딘-4-일}-아세트산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00105
중간체 VI.1 (50 mg; 0.10 mmol)을 4 N 염화수소의 1,4-디옥산 중 용액 (1.5 mL; 6.00 mmol)에 용해시키고, RT에서 70 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH (3 mL)에 용해시키고, RP-HPLC (ACN/물 + TFA)로 정제하여 실시예 54를 수득하였다.
수율: 18 mg (35%), ESI-MS: m/z = 388 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.40 min (HPLC-1)
실시예 55 트랜스-3-[6-((E)-2-아미노메틸-3-플루오로-알릴옥시)-피리딘-3-설포닐]-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 트리플루오로아세테이트
Figure pct00106
중간체 VI.2 (50 mg; 0.11 mmol)의 DCM (10 mL) 중 용액에 TFA (50 mg; 0.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 50 min 동안 교반하고, 진공하에 증발시키고, 잔류물을 RP-HPLC (ACN/물 + TFA)로 정제하여 실시예 55를 수득하였다.
수율: 14 mg (27%), ESI-MS: m/z = 372 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.40 min (HPLC-1)
하기 실시예를 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기한 절차와 유사하게 제조하였다. 이러한 절차 변화에 대해서는, "합성 코멘트"를 참조한다.
Figure pct00107
중간체 VII.1: (3-플루오로-2-{5-[4-메틸-4-(테트라하이드로-피란-4-일카바모일)-피페리딘-1-설포닐]-피리딘-2-일옥시메틸}-알릴)-카밤산 3급-부틸 에스테르 (E/Z-혼합물)
Figure pct00108
중간체 VI.4 (40 mg; 0.08 mmol)를 DMF (2.00 mL)에 용해시키고, TEA (46 μL; 0.33 mmol) 및 TCFH (23 mg; 0.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 10 min 동안 교반하고, 4-아미노테트라하이드로피란 (20 mg; 0.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 이어서, TFA (aq.; 50%)로 산성화시키고, RP-HPLC (ACN/물 + TFA)로 정제하여 중간체 VII.1을 수득하였다.
수율: 22 mg (47%), ESI-MS: m/z = 471 [M+H]+, Rt (HPLC): 1.05 min (HPLC-6)
하기 중간체를 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기한 절차와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00109
중간체 VII.3: {2-[5-(4-카바모일메틸-피페리딘-1-설포닐)-피리딘-2-일옥시메틸]-3-플루오로-알릴}-카밤산 3급-부틸 에스테르 (E/Z-혼합물) 트리플루오로아세테이트
Figure pct00110
중간체 VI.1 (100 mg; 0.21 mmol)의 DMF (1 mL) 중 용액에 TEA (40 μL; 0.41 mmol) 및 HATU (90 mg; 0.23 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 암모니아 (1,4-디옥산 중 0.5 M; 2 mL; 1.00 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, RT에서 1 h 40 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 풀링된 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 조 물질을 MeOH (3 mL)에 흡수시키고, RP-HPLC (ACN/물 + TFA)로 정제하여 중간체 VII.3을 수득하였다.
수율: 70 mg (70%), ESI-MS: m/z = 486 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.58 min (HPLC-1)
하기 중간체를 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기한 절차와 유사하게 제조하였다. 이러한 절차 변화에 대해서는, "합성 코멘트"를 참조한다.
Figure pct00111
Figure pct00112
중간체 VII.9: (3-플루오로-2-{5-[6-(2-메톡시-에틸카바모일)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-설포닐]-피리딘-2-일옥시메틸}-알릴)-카밤산 3급-부틸 에스테르 (E/Z-혼합물)
Figure pct00113
중간체 VI.2 (40 mg; 0.08 mmol), 2-메톡시에틸아민 (15 mg: 0.20 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (47 μL; 0.42 mmol)의 DCM (2 mL) 중 용액에 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물 (EtOAc 중 50%; 100 μL; 0.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물 (EtOAc 중 50%; 50 μL; 0.09 mmol)로 다시 처리하고, RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 ACN/물에 용해시키고, RP-HPLC (ACN/물 + NH4OH)로 정제하여 중간체 VII.9를 수득하였다.
ESI-MS: m/z = 552 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.75 min (HPLC-8)
실시예 58:1-[6-((E)-2-아미노메틸-3-플루오로-알릴옥시)-피리딘-3-설포닐]-4-메틸-피페리딘-4-카복실산 (테트라하이드로피란-4-일)-아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00114
중간체 VII.1 (22 mg; 0.04 mmol) 및 TFA (1.00 mL; 12,96 mmol)의 DCM (1 mL) 중 용액을 RT에서 2 h 동안 교반하고, 이어서, 증발시켜 감압하에 건조시키고, TFA (50%)로 산성화시키고, RP-HPLC (ACN/물 + TFA)로 정제하여 실시예 58을 수득하였다.
수율: 13 mg (56%), ESI-MS: m/z = 471 [M+H]+, Rt (HPLC): 0.74 min (HPLC-6)
하기 실시예를 상응하는 출발 물질을 사용하여 상기한 절차와 유사하게 제조하였다. 이러한 절차 변화에 대해서는, "합성 코멘트"를 참조한다.
Figure pct00115

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염:
    화학식 (I)
    Figure pct00116

    상기 화학식 (I)에서,
    환 A는:
    Figure pct00117

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R1은 H, F, Cl, Br, CN, -OH, C1-4-알킬, -O-(C1-4-알킬), -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-C(=O)-O-(C1-4-알킬), -C(=O)-헤테로사이클릴, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-알킬), -(CH2)m-C(=O)-N(C1-4-알킬)2, -C(=O)-NH-C3-6-사이클로알킬, -C(=O)-NH-헤테로사이클릴, -(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-3-알킬), -N(C1-3-알킬)-C(=O)-(C1-4-알킬), -N(C1-3-알킬)-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-4-알킬), 헤테로사이클릴 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 각각의 알킬 그룹 또는 하위-그룹은 하나 이상의 F 원자 또는 하나의 OH 또는 -O-(C1-3-알킬) 그룹으로 임의로 치환되고;
    각각의 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 옥소, C1-3-알킬, -C(=O)-CH3 및 -C(=O)-사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고;
    n이 2인 경우, 다수의 R1은 동일하거나 상이할 수 있고;
    n은 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
    m은 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
    상기 본원에 언급된 임의의 정의에서, 달리 명시되지 않는 한, 임의의 알킬 그룹 또는 하위-그룹은 직쇄형 또는 분지형일 수 있고, 하나 이상의 F 원자로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이:
    H, F, Cl, -OH, C1-4-알킬, -O-(C1-2-알킬), -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-C(=O)-O-(C1-2-알킬), -C(=O)-헤테로사이클릴, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-알킬), -(CH2)m-C(=O)-N(CH3)(C1-3-알킬), -C(=O)-NH-사이클로프로필, -C(=O)-NH-헤테로사이클릴, -(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-3-알킬), -N(C1-2-알킬)-C(=O)-(C1-2-알킬), -N(C1-2-알킬)-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-2-알킬), 헤테로사이클릴 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 각각의 알킬 그룹 또는 하위-그룹은 1 내지 3개의 F 원자 또는 하나의 OH 또는 -O-(C1-2-알킬) 그룹으로 임의로 치환되고;
    각각의 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 옥소, C1-2-알킬, -C(=O)-CH3 및 -C(=O)-사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고;
    m은 0 또는 1이고;
    n이 2인 경우, 다수의 R1은 동일하거나 상이할 수 있는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이:
    H, F, -OH, -CH3, -CF3, -O-CH3, -COOH, -(CH2)m-C(=O)-O-CH3, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1-3-알킬), -(CH2)-C(=O)-N(CH3)2, -(CH2)-C(=O)-N(CH3)(CH2CH3), -C(=O)-NH-사이클로프로필, 1-(사이클로프로필카보닐)-피페리딘-4-일 및 3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 각각의 에틸 그룹 또는 하위-그룹은 위치 2에서 하나의 F 원자, 하나의 OH 또는 하나의 -O-CH3 그룹으로 임의로 치환되고;
    각각의 프로필 그룹 또는 하위-그룹은 위치 2 또는 3에서 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환되고;
    m은 0 또는 1이고;
    n이 2인 경우, 다수의 R1은 동일하거나 상이할 수 있고, 두번째 R1 그룹은 F, CH3, CF3 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    환 A가
    Figure pct00118

    이고;
    R1이 H, F, -OH, C1-4-알킬, -O-(C1-4-알킬), -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-C(=O)-O-(C1-4-알킬), -C(=O)-헤테로사이클릴, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-알킬), -(CH2)m-C(=O)-N(C1-4-알킬)2, -C(=O)-NH-C3-6-사이클로알킬, -C(=O)-NH-헤테로사이클릴, -(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-3-알킬), -N(C1-3-알킬)-C(=O)-(C1-4-알킬), -N(C1-3-알킬)-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-4-알킬), 헤테로사이클릴 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 각각의 알킬 그룹 또는 하위-그룹은 하나 이상의 F 원자 또는 하나의 OH 또는 -O-(C1-3-알킬) 그룹으로 임의로 치환되고;
    각각의 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 옥소, C1-3-알킬, -C(=O)-CH3 및 -C(=O)-사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고;
    n이 2인 경우, 다수의 R1은 동일하거나 상이할 수 있고;
    n이 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
    m이 0 및 1로부터 선택된 정수인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  5. 제4항에 있어서,
    R1이:
    H, -OH, C1-2-알킬, -O-(C1-2-알킬), -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-C(=O)-O-(C1-2-알킬), -C(=O)-헤테로사이클릴, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-알킬), -(CH2)m-C(=O)-N(C1-2-알킬)2, -C(=O)-NH-C3-6-사이클로프로필, -C(=O)-NH-헤테로사이클릴, -(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-3-알킬), -N(CH3)-C(=O)-(C1-2-알킬), -N(CH3)-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-NH-(C1-3-알킬), 헤테로사이클릴 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 각각의 알킬 그룹 또는 하위-그룹은 1 내지 3개의 F 원자 또는 하나의 OH 또는 -O-CH3 그룹으로 임의로 치환되고;
    각각의 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 옥소, C1-3-알킬 및 -C(=O)-CH3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고;
    n이 2인 경우, 다수의 R1은 동일하거나 상이할 수 있고, 두번째 R1 그룹은 CH3, CF3 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    환 A가
    Figure pct00119

    이고;
    R1이 H, F, Cl, -OH, -O-(C1-4-알킬), -C(=O)-헤테로사이클릴, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-알킬), -(CH2)m-C(=O)-N(C1-4-알킬)2, -(CH2)m-NH-C(=O)-(C1-3-알킬) 및 -N(C1-3-알킬)-C(=O)-(C1-4-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 각각의 알킬 그룹 또는 하위-그룹은 하나 이상의 F 원자 또는 하나의 OH 또는 -O-(C1-3-알킬) 그룹으로 임의로 치환되고;
    각각의 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 1개의 옥소 또는 C1-3-알킬 그룹으로 임의로 치환되고;
    n이 2인 경우, 다수의 R1은 동일하거나 상이할 수 있고, 두번째 R1 그룹은 F이고;
    n이 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
    m이 0 및 1로부터 선택된 정수인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    환 A이
    Figure pct00120

    이고;
    R1이 H, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-C(=O)-O-(C1-4-알킬), -C(=O)-헤테로사이클릴, -(CH2)m-C(=O)-NH2, -(CH2)m-C(=O)-NH-(C1-4-알킬) 및 -(CH2)m-C(=O)-N(C1-4-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 각각의 알킬 그룹 또는 하위-그룹은 하나 이상의 F 원자 또는 하나의 OH 또는 -O-(C1-3-알킬) 그룹으로 임의로 치환되고;
    각각의 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 1개의 옥소 또는 C1-3-알킬 그룹으로 임의로 치환되고;
    n이 2인 경우, 다수의 R1은 동일하거나 상이할 수 있고;
    n이 1이고;
    m이 0 및 1로부터 선택된 정수인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  8. 제1항에 있어서,
    환 A가
    Figure pct00121

    이고;
    R1이 H, F, Cl, Br, CN, -OH, C1-4-알킬, -O-(C1-4-알킬), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1-4-알킬), -C(=O)-N(C1-4-알킬)2 및 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, 각각의 알킬 그룹 또는 하위-그룹은 하나 이상의 F 원자 또는 하나의 OH 또는 -O-(C1-3-알킬) 그룹으로 임의로 치환되고;
    각각의 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나의 C1-3-알킬, -C(=O)-CH3 또는 -C(=O)-사이클로프로필 그룹으로 임의로 치환되고;
    n이 2인 경우, 다수의 R1은 동일하거나 상이할 수 있고, 두번째 R1 그룹은 F 및 CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    n이 1 및 2로부터 선택된 정수인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  9. 제1항에 있어서,
    Figure pct00122

    Figure pct00123

    Figure pct00124

    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 암, NASH (비-알코올성 지방간염), 폐섬유증, 망막병증, 신장병증 또는 뇌졸중의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을, 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, AOC3의 활성 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 하나 이상의 추가 치료학적 제제를, 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
KR1020217015606A 2018-10-29 2019-10-24 피리디닐 설폰아미드 유도체, 약제학적 조성물 및 이의 용도 KR20210084537A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18203196.3 2018-10-29
EP18203196 2018-10-29
PCT/EP2019/078992 WO2020089026A1 (en) 2018-10-29 2019-10-24 Pyridinyl sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210084537A true KR20210084537A (ko) 2021-07-07

Family

ID=64082994

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217015606A KR20210084537A (ko) 2018-10-29 2019-10-24 피리디닐 설폰아미드 유도체, 약제학적 조성물 및 이의 용도

Country Status (30)

Country Link
US (1) US20210361637A1 (ko)
EP (1) EP3873600B9 (ko)
JP (1) JP7317109B2 (ko)
KR (1) KR20210084537A (ko)
AU (1) AU2019373306A1 (ko)
BR (1) BR112021004635A2 (ko)
CA (1) CA3112510A1 (ko)
CL (1) CL2021000839A1 (ko)
CO (1) CO2021005509A2 (ko)
CR (1) CR20210216A (ko)
DK (1) DK3873600T5 (ko)
DO (1) DOP2021000068A (ko)
EA (1) EA202191114A1 (ko)
EC (1) ECSP21030482A (ko)
ES (1) ES2967359T3 (ko)
FI (1) FI3873600T3 (ko)
HR (1) HRP20231608T1 (ko)
HU (1) HUE064995T2 (ko)
IL (1) IL282428A (ko)
LT (1) LT3873600T (ko)
MA (1) MA54051A (ko)
MX (1) MX2021004940A (ko)
PE (1) PE20211467A1 (ko)
PL (1) PL3873600T3 (ko)
PT (1) PT3873600T (ko)
RS (1) RS64963B1 (ko)
SA (1) SA521421755B1 (ko)
SG (1) SG11202102440SA (ko)
SI (1) SI3873600T1 (ko)
WO (1) WO2020089026A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20210353608A1 (en) * 2018-10-29 2021-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinyl sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
KR20220105631A (ko) 2019-09-13 2022-07-27 님버스 새턴 인코포레이티드 Hpk1 길항제 및 이의 용도
CN114621189B (zh) * 2020-12-14 2024-01-02 上海拓界生物医药科技有限公司 一种内酰胺类衍生物及其用途
CN114621243B (zh) * 2020-12-14 2024-03-01 上海拓界生物医药科技有限公司 一种磺酰胺类衍生物及其用途
CN114621190B (zh) * 2020-12-14 2023-12-05 上海拓界生物医药科技有限公司 一种烯丙基胺类衍生物及其用途
JP2024509192A (ja) 2021-03-05 2024-02-29 ニンバス サターン， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１アンタゴニスト及びその使用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9714057A (pt) 1996-12-19 2000-05-09 Hoechst Marion Roussel Inc Derivados heterocìclicos de pirrolidina amida substituìda.
JP2010512366A (ja) 2006-12-11 2010-04-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｍｃｈ拮抗活性を有する新規ピリダジン誘導体及びこれらの化合物を含む薬物
US9192617B2 (en) * 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
ES2668300T3 (es) 2012-05-02 2018-05-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibidores de SSAO de 3-haloamidina sustituida y usos de los mismos
WO2018027892A1 (en) * 2016-08-12 2018-02-15 Eli Lilly And Company Amino pyrimidine ssao inhibitors
WO2018148856A1 (en) 2017-02-14 2018-08-23 Eli Lilly And Company Diazaspirodecanyl-pyrimidine compounds useful as ssao inhibitors
US20210353608A1 (en) * 2018-10-29 2021-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinyl sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20231608T1 (hr) 2024-03-15
SI3873600T1 (sl) 2024-02-29
DOP2021000068A (es) 2021-06-30
CO2021005509A2 (es) 2021-05-10
BR112021004635A2 (pt) 2021-05-25
CN112955215A (zh) 2021-06-11
DK3873600T3 (da) 2024-01-02
CA3112510A1 (en) 2020-05-07
PL3873600T3 (pl) 2024-03-11
DK3873600T5 (da) 2024-03-18
CL2021000839A1 (es) 2021-10-15
JP2022506198A (ja) 2022-01-17
RS64963B1 (sr) 2024-01-31
EA202191114A1 (ru) 2021-09-22
WO2020089026A1 (en) 2020-05-07
EP3873600B9 (en) 2024-02-14
PT3873600T (pt) 2023-12-15
SG11202102440SA (en) 2021-04-29
SA521421755B1 (ar) 2022-11-08
HUE064995T2 (hu) 2024-04-28
ES2967359T3 (es) 2024-04-29
CR20210216A (es) 2021-06-24
JP7317109B2 (ja) 2023-07-28
LT3873600T (lt) 2023-12-27
MA54051A (fr) 2022-02-09
IL282428A (en) 2021-06-30
FI3873600T3 (fi) 2023-12-07
AU2019373306A1 (en) 2021-04-08
EP3873600B1 (en) 2023-09-20
MX2021004940A (es) 2021-06-08
US20210361637A1 (en) 2021-11-25
PE20211467A1 (es) 2021-08-05
ECSP21030482A (es) 2021-05-31
EP3873600A1 (en) 2021-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20210084537A (ko) 피리디닐 설폰아미드 유도체, 약제학적 조성물 및 이의 용도
JP7425793B2 (ja) ピリジニルスルホンアミド誘導体、医薬組成物およびそれらの使用
EP3423436B1 (en) Pyridinylmethyl carbamimidoylcarbamate derivatives and their use as aoc3 inhibitors
JP6639702B2 (ja) ピリジニル誘導体、医薬組成物およびａｏｃ３阻害剤としてのそれらの使用
FR2963005A1 (fr) Derives d'oxadiazoles et de pyridazines, leur preparation et leur application en therapeutique
JP6695441B2 (ja) ４−シアノ−ベンジルカルバミミドイルカルバメート誘導体およびａｏｃ３阻害剤としてのそれらの使用
CN112955215B (zh) 吡啶基磺酰胺衍生物、药物组合物及其用途
EA043735B1 (ru) Производные пиридинилсульфонамида, фармацевтические композиции и их применение