KR20210076077A - Radioligand for imaging the LPA1 receptor - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 (I)의 방사성표지된 LPA1 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같고, 이는 포유동물에서의 LPA1 수용체의 정량적 영상화에 유용하다.
The present invention relates to a radiolabeled LPA1 receptor antagonist of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein all variables are as defined herein, which are useful for quantitative imaging of the LPA1 receptor in mammals.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS
본 출원은 2018년 10월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 62/745,524의 우선권 이익을 주장하며; 그의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.This application claims the benefit of priority from U.S. Provisional Application No. 62/745,524, filed on October 15, 2018; The entire contents of which are incorporated herein by reference.
발명의 기술분야technical field of invention
본 발명은 신규 방사성표지된 리소포스파티드산 (LPA) 수용체 1 길항제, 및 포유동물 내 LPA1 수용체의 표지화 및 진단 영상화에서의 그의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to novel radiolabeled lysophosphatidic acid (LPA)
양전자 방출 단층촬영 (PET)은 살아있는 대상체에서 생물학적 과정에 대한 기능적 정보를 제공할 수 있는 비-침습적 영상화 기술이다. 생체내 분자 사건을 영상화하고 모니터링하는 능력은 살아있는 유기체에서 생화학적 및 생리학적 과정에 대한 이해를 수득하는데 매우 가치가 있다. 다음으로 이는 질환의 치료, 질환의 조기 검출 및 새로운 약물의 설계를 위한 신규 접근법의 개발을 위해 필수적이다. PET는 양전자-방출 방사성동위원소로 표지된 분자의 설계 및 합성에 의존한다. 이들 분자는 방사성트레이서 또는 방사성리간드로 공지되어 있다. PET 영상화를 위해, 가장 통상적으로 사용되는 양전자 방출 (PET) 방사성핵종은 11C, 18F, 15O 및 13N이며, 이들 모두는 사이클로트론 생성되고, 각각 20, 110, 2 및 10분의 반감기를 갖는다. 양전자 방출 방사성핵종으로 방사성표지된 후, 이들 PET 방사성리간드는 전형적으로 정맥내 (i.v.) 주사에 의해 포유동물에게 투여된다. 신체 내로 들어가면, 방사성리간드가 붕괴됨에 따라 양전자를 방출하고, 이는 전자와 조합될 때까지 짧은 거리를 이동한다. 이어서, 소멸 사건으로 공지된 사건이 일어나고, 이는 각각 511 keV의 에너지를 갖는 2개의 동일 선상 광자를 생성한다. 방사성리간드로부터 방출된 감마 방사선을 검출할 수 있는 PET 영상화 스캐너를 사용한, 평면의 단층촬영 영상은 방사성트레이서의 분포를 시간의 함수로서 나타낸다. PET 방사성리간드는 표적 결속 주위의 유용한 생체내 정보 및 인간 수용체에 대한 용량 의존성 수용체 점유를 제공한다.Positron emission tomography (PET) is a non-invasive imaging technique that can provide functional information about biological processes in living subjects. The ability to image and monitor molecular events in vivo is invaluable in gaining an understanding of biochemical and physiological processes in living organisms. Next, it is essential for the development of novel approaches for the treatment of diseases, early detection of diseases and the design of new drugs. PET relies on the design and synthesis of molecules labeled with positron-emitting radioisotopes. These molecules are known as radiotracers or radioligands. For PET imaging, the most commonly used positron emitting (PET) radionuclides are 11 C, 18 F, 15 O and 13 N, all of which are cyclotron-generated and have half-lives of 20, 110, 2 and 10 minutes, respectively. have After radiolabeling with a positron emitting radionuclide, these PET radioligands are administered to a mammal, typically by intravenous (iv) injection. Once inside the body, as the radioligand decays, it emits positrons, which travel a short distance until they combine with the electrons. An event known as an extinction event then occurs, which produces two collinear photons, each with an energy of 511 keV. Planar tomography images, using a PET imaging scanner capable of detecting gamma radiation emitted from radioligands, show the distribution of radiotracers as a function of time. PET radioligands provide useful in vivo information around target binding and dose dependent receptor occupancy for human receptors.
특발성 폐 섬유증 (IPF)은 폐 내 반흔 조직의 존재, 호흡곤란, 및 만성 건성 기침을 특징으로 하는 만성 질환이다. IPF는 간질성 폐 질환 (ILD)으로 공지된 폐 장애 부류에 속하고, 통상의 간질성 폐 섬유증 (UIP)으로 공지된 병리학적 패턴과 연관된다. 느린 진행성 질환 (가장 흔함), 간헐적 급성 악화가 주목되는 질환, 또는 빠른 진행성 질환을 포함한 IPF에 대한 여러 잠재적 임상 경과가 존재한다. 진단 시점으로부터 중앙 생존 시간은 2 내지 5년이다. 현재 IPF에 대한 치유법은 없으며, 이용가능한 치료 옵션은 매우 제한적이고, 바람직하지 않은 부작용을 갖는다. IPF의 발병기전은 공지되어 있지 않지만, 가설 중 하나는 상피 세포의 초기 손상이 리소포스파티드산 (LPA) 생산을 증가시킨다는 것이다. LPA는 세포 기능의 수많은 측면을 조절하는 생물활성 인지질이고, 상처 치유 및 조직 섬유증의 신규 매개자로서 인식되어 왔다. LPA는 LPA 수용체를 통해 그의 생물학적 효과를 매개하며, 그 중 적어도 6종의 이소형이 확인되었다. 최근의 연구는 최근에 LPA1 이소형을 폐 섬유증의 발병기전과 연관시켰고, LPA1 수용체는 IPF에 대한 잠재적 임상 표적으로서 확인되었다. 여러 발견은 LPA1 수용체를 활성화시켜 내피 장벽 파괴, 염증, 및 섬유모세포 동원/증식을 유발하는, IPF에서의 LPA/LPA1 경로의 역할을 지지한다. LPA는 IPF 환자의 기관지폐포 세척 (BAL)에서 상승된다. LPA 농도는 IPF를 갖는 사람의 BAL 액 (BALF)에서 증가되고, LPA1 길항작용은 IPF BALF에 의해 유도된 섬유모세포 이동을 억제한다. 또한, LPA1 수용체가 결여된 녹아웃 마우스는 섬유증의 블레오마이신 모델에서, 폐에서 감소된 혈관 누출 및 감소된 콜라겐 축적을 나타낸다. 이들 데이터에 기초하여, LPA1 신호전달은, 적어도 부분적으로, 혈관 누출의 유도 및 섬유모세포 이동의 자극을 통해 폐 섬유증의 발생에 기여하는 것으로 생각된다.Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a chronic disease characterized by the presence of scar tissue in the lungs, dyspnea, and a chronic dry cough. IPF belongs to a class of lung disorders known as interstitial lung disease (ILD) and is associated with a pathological pattern known as common interstitial pulmonary fibrosis (UIP). There are several potential clinical courses for IPF, including slowly progressive disease (the most common), disease in which intermittent acute exacerbations are noted, or rapidly progressive disease. Median survival time from diagnosis is 2 to 5 years. There is currently no cure for IPF, and the available treatment options are very limited and have undesirable side effects. The pathogenesis of IPF is unknown, but one hypothesis is that early damage to epithelial cells increases lysophosphatidic acid (LPA) production. LPA is a bioactive phospholipid that regulates numerous aspects of cellular function and has been recognized as a novel mediator of wound healing and tissue fibrosis. LPA mediates its biological effects through the LPA receptor, of which at least six isoforms have been identified. Recent studies have recently linked the LPA1 isoform to the pathogenesis of pulmonary fibrosis, and the LPA1 receptor has been identified as a potential clinical target for IPF. Several findings support a role for the LPA/LPA1 pathway in IPF, which activates the LPA1 receptor, leading to endothelial barrier disruption, inflammation, and fibroblast recruitment/proliferation. LPA is elevated in bronchoalveolar lavage (BAL) in patients with IPF. LPA concentrations are increased in BAL fluid (BALF) of humans with IPF, and LPA1 antagonism inhibits fibroblast migration induced by IPF BALF. In addition, knockout mice lacking the LPA1 receptor show reduced vascular leakage and reduced collagen accumulation in the lungs in a bleomycin model of fibrosis. Based on these data, LPA1 signaling is thought to contribute, at least in part, to the development of pulmonary fibrosis through induction of vascular leakage and stimulation of fibroblast migration.
지지하는 영상화 기술과 함께 LPA1 수용체에 대해 높은 친화도를 갖는 특이적 PET 방사성리간드를 사용하는 것은 인간 폐 LPA1 또는 신장, 간, 심장 또는 피부와 같은 다른 기관의 LPA1에서 LPA1 길항제의 표적 결속 및 용량/점유 관계 둘 다에 대한 임상적 진화를 위한 방법을 제공할 수 있다. 본원에 기재된 본 발명은 시험관내 및 생체내 둘 다에서 탐색 및 진단 영상화 용도에 유용하고 방사성표지된 및 비표지된 LPA1 길항제를 사용한 경쟁 연구에 유용할 방사성표지된 LPA1 길항제에 관한 것이다.The use of specific PET radioligands with high affinity for the LPA1 receptor in combination with supporting imaging techniques may lead to target binding and dose/dose of LPA1 antagonists in human lung LPA1 or LPA1 in other organs such as kidney, liver, heart or skin. It can provide a method for clinical evolution of both possession relationships. The invention described herein relates to radiolabeled LPA1 antagonists that will be useful in screening and diagnostic imaging applications both in vitro and in vivo and will be useful in competition studies with radiolabeled and unlabeled LPA1 antagonists.
미국 특허 출원 공개 번호 2017/0360759 (PCT 출원 공개 번호 WO2017/223016)는 LPA-의존성 또는 LPA-매개 상태 또는 질환 예컨대 폐를 포함한 다양한 기관의 섬유증을 치료하는데 사용하기 위한 리소포스파트산 수용체의 특정 길항제를 개시한다.US Patent Application Publication No. 2017/0360759 (PCT Application Publication No. WO2017/223016) discloses specific antagonists of the lysophosphatic acid receptor for use in treating LPA-dependent or LPA-mediated conditions or diseases such as fibrosis of various organs, including the lungs. to start
본 개시내용은, 부분적으로, 방사성표지된 리소포스파티드산 (이하 "LPA1") 수용체 길항제가 포유동물 종의 조직에서 LPA1 수용체 및/또는 LPA1 발현 및/또는 LPA1 수용체를 점유하는 화합물의 친화도의 검출 및/또는 정량화 및/또는 영상화에 유용하다는 인식에 기초한다. 방사성표지된 LPA1 수용체 길항제는, 포유동물 종에게 투여된 경우에, LPA1 수용체에 축적되거나 또는 이를 점유하며, 이는 영상화 기술을 통해 검출될 수 있으므로, 그에 의해 LPA1 수용체의 존재, LPA1 수용체를 점유하는 화합물의 친화도, 및 LPA1 수용체 길항제의 임상 평가 및 용량 선택에 대한 가치있는 진단 마커를 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 본원에 개시된 방사성표지된 LPA1 수용체 길항제는 수용체에의 결합에 대한 비표지된 약물과 방사성표지된 약물 사이의 경쟁을 통해 비표지된 LPA1 수용체 길항제와 LPA1 수용체의 생체내 상호작용을 연구하기 위한 연구 도구로서 사용될 수 있다. 이들 유형의 연구는 LPA1 수용체 점유와 비표지된 LPA1 수용체 길항제의 용량 사이의 관계를 결정하는데 유용할 뿐만 아니라, 비표지된 LPA1 수용체 길항제의 다양한 용량에 의한 수용체의 차단의 지속기간을 연구하는데 유용하다.The present disclosure relates, in part, to the affinity of a radiolabeled lysophosphatidic acid (hereinafter "LPA1") receptor antagonist of a compound that occupies the LPA1 receptor and/or LPA1 expression and/or LPA1 receptor in tissues of a mammalian species. It is based on the recognition that it is useful for detection and/or quantification and/or imaging. A radiolabeled LPA1 receptor antagonist, when administered to a mammalian species, accumulates or occupies the LPA1 receptor, which can be detected via imaging techniques, thereby resulting in the presence of the LPA1 receptor, a compound that occupies the LPA1 receptor has been found to provide valuable diagnostic markers for clinical evaluation and dose selection of LPA1 receptor antagonists. In addition, the radiolabeled LPA1 receptor antagonists disclosed herein are used to study the in vivo interaction of an unlabeled LPA1 receptor antagonist with an LPA1 receptor through competition between an unlabeled drug and a radiolabeled drug for binding to the receptor. It can be used as a research tool. These types of studies are useful not only for determining the relationship between LPA1 receptor occupancy and the dose of unlabeled LPA1 receptor antagonist, but also for studying the duration of blockade of the receptor by various doses of unlabeled LPA1 receptor antagonist. .
임상 도구로서, 방사성표지된 LPA1 수용체 길항제는 LPA1 수용체 길항제의 임상적으로 효과적인 용량을 규정하는 것을 돕는데 사용될 수 있다. 동물 실험에서, 방사성표지된 LPA1 수용체 길항제는 임상 개발을 위한 선택을 위해 잠재적 약물 후보 사이에서 선택하는데 유용한 정보를 제공하도록 사용될 수 있다. 방사성표지된 LPA1 수용체 길항제는 또한 인간 및 동물의 살아있는 폐 조직 및 다른 조직, 예컨대 신장, 심장, 간 및 피부에서 및 조직 샘플에서 LPA1 수용체의 영역적 분포 및 농도를 연구하는데 사용될 수 있다. 이는 LPA1 수용체 농도에서의 질환 또는 약리학적 관련 변화를 연구하는데 사용될 수 있다.As a clinical tool, radiolabeled LPA1 receptor antagonists can be used to help define clinically effective doses of LPA1 receptor antagonists. In animal studies, radiolabeled LPA1 receptor antagonists can be used to provide useful information to select between potential drug candidates for selection for clinical development. Radiolabeled LPA1 receptor antagonists can also be used to study the regional distribution and concentration of LPA1 receptors in living lung tissue and other tissues such as kidney, heart, liver and skin and in tissue samples of humans and animals. It can be used to study disease or pharmacologically related changes in LPA1 receptor concentrations.
본 발명은 화학식 (I)의 방사성표지된 화합물:The present invention relates to a radiolabeled compound of formula (I):
또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
R2 및 R3은 독립적으로 C1-4 알킬이고;R 2 and R 3 are independently C 1-4 alkyl;
R5는 독립적으로 F, Cl, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고;R 5 is independently F, Cl, C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl;
n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.n is independently 0, 1, 2 or 3.
본 발명의 한 실시양태에서, 하기 화학식 (Ia)의 방사성표지된 화합물:In one embodiment of the present invention, a radiolabeled compound of formula (Ia):
또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (IIa)의 방사성표지된 화합물:In another embodiment of the present invention, a radiolabeled compound of formula (IIa):
또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 제약 및 진단 조성물이 제공된다. 이러한 제약 또는 진단 조성물은 화학식 (I), (Ia) 또는 (IIa)의 방사성표지된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 그를 위한 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 한 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia) 또는 (IIa)의 방사성표지된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 각각 제약 및 진단 조성물 중에 치료 유효량 및 진단 유효량으로 존재한다.According to one embodiment of the present invention, pharmaceutical and diagnostic compositions are provided. Such pharmaceutical or diagnostic compositions may include a radiolabeled compound of formula (I), (Ia) or (IIa) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and pharmaceutically acceptable carriers therefor. In one embodiment, the radiolabeled compound of Formula (I), (Ia) or (IIa), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is present in a therapeutically effective amount and a diagnostically effective amount, respectively, in the pharmaceutical and diagnostic compositions.
한 실시양태에서, 본 발명은In one embodiment, the invention provides
(a) 화학식 (I), (Ia) 또는 (IIa)의 방사성표지된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유동물 종에게 투여하는 단계; 및(a) administering to a mammalian species a radiolabeled compound of Formula (I), (Ia) or (IIa), or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and
(b) 양전자 방출 단층촬영 (PET) 스캐닝에 의해 방사성표지된 화합물의 생체내 분포를 영상화하는 단계(b) imaging the biodistribution of the radiolabeled compound by positron emission tomography (PET) scanning.
를 포함하는, 포유동물 조직의 기지의 LPA1 발현을 생체내 영상화하는 방법을 제공한다.It provides a method for in vivo imaging of known LPA1 expression in mammalian tissue, comprising a.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은In another embodiment, the present invention provides
(a) 화학식 (I), (Ia) 또는 (IIa)의 방사성표지된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유동물 종에게 투여하는 단계;(a) administering to a mammalian species a radiolabeled compound of Formula (I), (Ia) or (IIa), or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
(b) 양전자 방출 단층촬영 (PET)에 의해 생체내 조직의 기지의 LPA1 발현을 영상화하여 방사성표지된 화합물의 기준선 흡수를 결정하는 단계;(b) imaging the known LPA1 expression of the tissue in vivo by positron emission tomography (PET) to determine the baseline uptake of the radiolabeled compound;
(c) 비-방사성표지된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유동물 종에게 투여하는 단계;(c) administering to the mammalian species the non-radiolabelled compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
(d) 화학식 (I), (Ia) 또는 (IIa)의 방사성표지된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제2 용량을 포유동물 종에게 투여하는 단계;(d) administering to the mammalian species a second dose of a radiolabeled compound of Formula (I), (Ia) or (IIa), or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
(e) LPA1 수용체를 발현하는 조직에서 화학식 (I), (Ia) 또는 (IIa)의 방사성표지된 화합물의 생체내 분포를 영상화하는 단계;(e) imaging the biodistribution of the radiolabeled compound of formula (I), (Ia) or (IIa) in a tissue expressing the LPA1 receptor;
(f) LPA1을 발현하는 조직 내 기준선에서의 PET 스캔 데이터로부터의 신호를 LPA1 수용체를 발현하는 조직 내 비-방사성표지된 화합물의 투여 후 회수된 PET 스캔 데이터와 비교하는 단계(f) comparing the signal from the PET scan data at baseline in the tissue expressing LPA1 with the PET scan data recovered after administration of the non-radiolabeled compound in the tissue expressing the LPA1 receptor.
를 포함하는, 비-방사성표지된 화합물을 스크리닝하여 포유동물 조직에서 LPA1 수용체의 결합 부위를 점유하는 그의 친화도를 결정하는 방법을 제공한다.It provides a method for screening a non-radiolabeled compound, comprising: determining its affinity to occupy the binding site of the LPA1 receptor in mammalian tissue.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은In another embodiment, the present invention provides
(a) 화학식 (I), (Ia) 또는 (IIa)의 방사성표지된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 LPA1 수용체 길항제로 치료 중인 포유동물 환자에게 투여하는 단계;(a) administering a radiolabeled compound of Formula (I), (Ia) or (IIa), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a mammalian patient being treated with an LPA1 receptor antagonist;
(b) 양전자 방출 단층촬영 (PET)에 의해 LPA1 수용체를 발현하는 환자에서 조직의 영상을 수득하는 단계; 및(b) obtaining an image of the tissue in the patient expressing the LPA1 receptor by positron emission tomography (PET); and
(c) 방사성표지된 화합물이 LPA1 수용체의 결합 부위를 점유하는 정도를 검출하는 단계(c) detecting the extent to which the radiolabeled compound occupies the binding site of the LPA1 receptor.
를 포함하는, LPA1 수용체 길항제로 치료 중인 포유동물 환자의 치료를 모니터링하는 방법을 제공한다.It provides a method of monitoring the treatment of a mammalian patient being treated with an LPA1 receptor antagonist, comprising:
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 LPA1 수용체를 함유하는 조직을 화학식 (I), (Ia) 또는 (IIa)의 방사성표지된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 단계; 및 양전자 방출 단층촬영 (PET) 영상화를 사용하여 방사성표지된 화합물을 검출하는 단계를 포함하는, 조직을 영상화하는 방법을 제공한다. 이러한 방법에서, 방사성표지된 화합물은 시험관내 또는 생체내에서 검출될 수 있다.In another embodiment, the present invention provides a method comprising the steps of contacting a tissue containing an LPA1 receptor with a radiolabeled compound of Formula (I), (Ia) or (IIa), or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and detecting the radiolabeled compound using positron emission tomography (PET) imaging. In this method, the radiolabelled compound can be detected in vitro or in vivo.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은In another embodiment, the present invention provides
(a) 섬유화 질환의 존재와 연관된 LPA1 수용체에 결합하는 화학식(I), (Ia) 또는 (IIa)의 방사성표지된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 섬유화 질환의 존재의 진단을 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 단계; 및(a) a radiolabeled compound of formula (I), (Ia) or (IIa) that binds to the LPA1 receptor associated with the presence of a fibrotic disease, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in a mammal in need of diagnosis of the presence of a fibrotic disease administering to an animal species; and
(b) 포유동물 종의 적어도 일부의 방사성-영상을 수득하여 방사성표지된 화합물의 존재 또는 부재를 검출하는 단계이며; 여기서 배경을 초과한 방사성표지된 화합물의 존재 및 위치는 섬유화 질환의 존재 또는 부재를 나타내는 것인 단계(b) obtaining a radio-image of at least a portion of the mammalian species to detect the presence or absence of the radiolabeled compound; wherein the presence and location of the radiolabeled compound above the background is indicative of the presence or absence of a fibrotic disease.
를 포함하는, 포유동물 종에서 섬유화 질환의 존재를 진단하는 방법을 제공한다.It provides a method for diagnosing the presence of a fibrotic disease in a mammalian species, comprising:
또 다른 실시양태에서, 본 발명은In another embodiment, the present invention provides
(a) 섬유화 질환의 존재와 연관된 LPA1 수용체에 결합하는 화학식(I), (Ia) 또는 (IIa)의 방사성표지된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 섬유화 질환, 예를 들어 특발성 폐 섬유증의 존재의 진단을 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 단계; 및(a) a radiolabeled compound of formula (I), (Ia) or (IIa) that binds to the LPA1 receptor associated with the presence of a fibrotic disease, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the presence of a fibrotic disease, e.g., idiopathic pulmonary fibrosis administering to a mammalian species in need thereof; and
(b) 포유동물 종에 대해 방사성표지된 화합물의 방사성 방출을 검출하는 단계;(b) detecting the radioactive release of the radiolabeled compound for the mammalian species;
(c) 포유동물 종에 대한 방사성표지된 화합물로부터의 방사성 방출을 표준 값과 비교하는 단계; 및(c) comparing the radioactive emission from the radiolabeled compound for the mammalian species to a standard value; and
(d) 표준 값과 비교하여 포유동물 종에 대해 검출된 방사성 방출 사이의 임의의 유의한 편차를 발견하고, 편차를 섬유화 질환으로 귀결시키는 단계(d) finding any significant deviation between the detected radioactive emission for the mammalian species compared to the standard value, and attributing the deviation to fibrotic disease.
를 포함하는, 포유동물 종에서 섬유화 질환, 예를 들어 특발성 폐 섬유증의 존재를 진단하는 방법을 제공한다.Provided is a method for diagnosing the presence of a fibrotic disease, eg, idiopathic pulmonary fibrosis, in a mammalian species, comprising:
또 다른 실시양태에서, 본 발명은In another embodiment, the present invention provides
(a) 이환 세포 또는 조직을 갖는 포유동물 종에게 이환 세포 또는 조직 내에 위치한 LPA1 수용체에 결합하는 화학식 (I), (Ia) 또는 (IIa)의 방사성표지된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계; 및(a) administering to a mammalian species having a diseased cell or tissue a radiolabeled compound of formula (I), (Ia) or (IIa) or a pharmaceutically acceptable salt thereof that binds to an LPA1 receptor located within the diseased cell or tissue to do; and
(b) 이환 세포 또는 조직에서 방사성표지된 화합물의 방사성 방출을 검출하는 단계이며, 여기서 이환 세포 또는 조직에서의 방사성 방출의 수준 및 분포는 이환 세포 또는 조직의 정량적 척도인 단계(b) detecting radioactive release of the radiolabeled compound in the diseased cell or tissue, wherein the level and distribution of the radioactive release in the diseased cell or tissue is a quantitative measure of the diseased cell or tissue.
를 포함하는, 포유동물 종에서 이환 세포 또는 조직을 정량화하는 방법을 제공한다.It provides a method for quantifying a diseased cell or tissue in a mammalian species, comprising:
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 탄산칼륨, 18F-플루오라이드 및 상 이동 촉매, 예를 들어, 키프토픽스 2.2.2.를 사용하여 화학식 (IIc)의 부분입체이성질체와의 혼합물로부터 화학식 (IIa)의 바람직한 부분입체이성질체를 분리하고, 이어서 수산화나트륨 중에서 비누화 반응시키는 방법을 제공한다.In another embodiment, the present invention relates to formula (IIa) from a mixture with a diastereomer of formula (IIc) using potassium carbonate, 18F-fluoride and a phase transfer catalyst such as Kyptofix 2.2.2. A method is provided for separation of preferred diastereomers of , followed by saponification in sodium hydroxide.
도 1은 18F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산의 반정제용 HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 2는 18F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산의 분석용 HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 3은 참조 표준물과 공동-주입된 18F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산의 분석용 키랄 HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 4는 인간 LPA1을 이종 발현하는 CHO 세포에 대한 18F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산의 전체 세포 결합을 도시한다.
도 5는 야생형 및 블레오마이신 처리된 래트에서의 18F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산의 주사 60-90분 후의 대표적인 PET 및 투과 스캔 공동-등록 합산 영상을 도시한다.
도 6은 LPA1 길항제의 투여전 다중 용량의 함수로서 래트 폐에서의 18F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산의 퍼센트 변위의 그래프 표현을 도시한다.
도 7은 기준선, 및 3, 10, 및 30 mg/kg으로의 비히클 또는 LPA1 길항제의 투여 후의 시노몰구스 원숭이에서의 18F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산의 대표적인 PET/MRI 영상을 도시한다.
도 8은 LPA1 길항제 또는 비히클로의 처리 후의 시노몰구스 원숭이 폐 조직에서의 18F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산의 퍼센트 변위의 그래프 표현을 도시한다.
도 9는 18F-(1R,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산의 반정제용 HPLC 크로마토그램을 도시한다.1 shows 18 F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(fluoro)butyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H The semi-preparative HPLC chromatogram of -1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid is shown.
Figure 2 shows 18 F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(fluoro)butyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H The analytical HPLC chromatogram of -1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid is shown.
3 is 18 F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(fluoro)butyl)(methyl)carbamoyl)oxy) co-injected with reference standard. Analytical chiral HPLC chromatogram of methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid show
Figure 4 shows 18 F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(fluoro)butyl)(methyl)carbamoyl) for CHO cells heterologous expressing human LPA1). Depicting whole cell binding of oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid do.
5 is 18 F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(fluoro)butyl)(methyl)carbamoyl)oxy in wild-type and bleomycin-treated rats. 60-90 minutes after injection of )methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid Representative PET and transmission scan co-registration summed images are shown.
6 is 18 F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(fluoro)butyl)(methyl) in rat lung) as a function of multiple doses prior to administration of an LPA1 antagonist. Percent of carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid A graphical representation of the displacement is shown.
7 shows 18 F-(1S,3S)-3-((6-(5-((6-(5-(()) in cynomolgus monkeys at baseline and after administration of vehicle or LPA1 antagonists at 3, 10, and 30 mg/kg. ((4-(fluoro)butyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl A representative PET/MRI image of )oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid is shown.
Figure 8 shows 18 F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(fluoro)butyl)(((4-(fluoro)butyl)) in cynomolgus monkey lung tissue after treatment with LPA1 antagonist or vehicle. methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid Shows a graphical representation of the percent displacement of .
Figure 9 shows 18 F-(1R,3S)-3-((6-(5-((((4-(fluoro)butyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H The semi-preparative HPLC chromatogram of -1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid is shown.
본 발명은 화학식 (I)의 방사성표지된 화합물:The present invention relates to a radiolabeled compound of formula (I):
또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
R2 및 R3은 독립적으로 C1-4 알킬이고;R 2 and R 3 are independently C 1-4 alkyl;
R5는 독립적으로 F, Cl, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고;R 5 is independently F, Cl, C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl;
n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.n is independently 0, 1, 2 or 3.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (Ia)의 방사성표지된 화합물:In one embodiment, the present disclosure provides a radiolabeled compound of Formula (Ia):
또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
화학식 (Ia)의 입체이성질체가 또한 본 발명의 범주에 포함되고, 예를 들어 하기를 포함한다:Stereoisomers of formula (Ia) are also included within the scope of the present invention and include, for example:
. .
화학식 (I), (Ia) 또는 (IIa)의 화합물은 LPA1 수용체 친화도를 갖는 양전자 방출 분자로서 유용한 방사성표지된 LPA1 수용체 길항제이다. 본원에 사용된 용어 "방사성표지된 LPA1 수용체 길항제"는 화학식 (I), (Ia) 또는 (IIa)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 지칭한다.The compounds of formula (I), (Ia) or (IIa) are radiolabeled LPA1 receptor antagonists useful as positron emitting molecules having LPA1 receptor affinity. As used herein, the term “radiolabeled LPA1 receptor antagonist” refers to a compound of Formula (I), (Ia) or (IIa), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 방사성표지된 LPA1 수용체 길항제, 즉 화학식 (I), (Ia) 또는 (IIa)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 그를 위한 제약상 허용되는 담체를 포함하는, LPA1 수용체를 영상화하기 위한 진단 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 방사성표지된 LPA1 수용체 길항제, 즉 화학식 (I), (Ia) 또는 (IIa)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 그를 위한 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 방사성표지된 LPA1 수용체 길항제를 포유동물 종에게 투여하는 단계, 양전자 방출 단층촬영에 의해 조직의 영상을 수득하는 단계, 및 조직에서 방사성표지된 화합물을 검출하여 LPA1 표적 결속 및 상기 조직의 LPA1 수용체 점유를 결정하는 단계를 포함하는, 포유동물 조직의 기지의 LPA1 발현의 자가방사선촬영 방법을 제공한다.In another embodiment, the present disclosure includes a radiolabeled LPA1 receptor antagonist, i.e. a compound of Formula (I), (Ia) or (IIa), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier therefor. which provides a diagnostic composition for imaging the LPA1 receptor. In another embodiment, the present disclosure includes a radiolabeled LPA1 receptor antagonist, i.e. a compound of Formula (I), (Ia) or (IIa), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier therefor. A pharmaceutical composition is provided. In another embodiment, the present disclosure provides a method comprising administering a radiolabeled LPA1 receptor antagonist to a mammalian species, obtaining an image of the tissue by positron emission tomography, and detecting the radiolabeled compound in the tissue for LPA1 Provided is a method for autoradiography of known LPA1 expression in a mammalian tissue, comprising determining target binding and LPA1 receptor occupancy in the tissue.
방사성표지된 LPA1 수용체 길항제는, 적절한 방사성핵종으로 표지된 경우에, 진단 영상화, 기본 연구, 및 방사선치료 용도를 포함한 다양한 시험관내 및/또는 생체내 영상화 용도에 잠재적으로 유용하다. 가능한 진단 영상화 및 방사선치료 용도의 구체적 예는 LPA1 수용체의 위치, 상대 활성 및/또는 정량화를 결정하는 것; LPA1 수용체 길항제의 방사선면역검정; 및 포유동물 또는 그의 기관 또는 조직 샘플에서 LPA1 효소의 분포를 결정하기 위한 자가방사선촬영을 포함한다.Radiolabeled LPA1 receptor antagonists, when labeled with an appropriate radionuclide, are potentially useful for a variety of in vitro and/or in vivo imaging applications, including diagnostic imaging, basic research, and radiotherapy applications. Specific examples of possible diagnostic imaging and radiotherapy applications include determining the localization, relative activity and/or quantification of the LPA1 receptor; radioimmunoassay of LPA1 receptor antagonists; and autoradiography to determine the distribution of the LPA1 enzyme in a mammal or its organ or tissue sample.
특히, 본 발명의 방사성표지된 LPA1 수용체 길항제는 살아있는 인간 및 실험 동물의 폐, 심장, 신장, 간 및 피부 및 다른 기관에서의 LPA1 수용체의 양전자 방출 단층촬영 (PET) 영상화에 유용하다. 이들 방사성표지된 LPA1 수용체 길항제는 수용체에의 결합에 대한 비표지된 약물과 방사성표지된 화합물 사이의 경쟁을 통해 생체내에서 비표지된 LPA1 수용체 길항제와 LPA1 수용체의 상호작용을 연구하기 위한 연구 도구로서 사용될 수 있다. 이들 유형의 연구는 LPA1 수용체 점유 및 비표지된 LPA1 수용체 길항제의 용량 사이의 관계를 결정하는데 유용할 뿐만 아니라, 비표지된 LPA1 수용체 길항제의 다양한 용량에 의한 수용체의 차단의 지속시간을 연구하는데 유용하다. 임상 도구로서, 방사성표지된 LPA1 수용체 길항제는 LPA1 수용체 길항제의 임상적으로 효과적인 용량을 규정하는 것을 돕는데 사용될 수 있다. 동물 실험에서, 방사성표지된 LPA1 수용체 길항제는 임상 개발을 위한 선택을 위해 잠재적 약물 후보 사이에서 선택하는데 유용한 정보를 제공하도록 사용될 수 있다. 방사성표지된 LPA1 수용체 길항제는 또한 인간 폐, 신장, 간, 피부, 심장, 및 살아있는 실험 동물의 다른 기관에서 및 조직 샘플에서 LPA1 수용체의 영역적 분포 및 농도를 연구하는데 사용될 수 있다. 방사성표지된 LPA1 수용체 길항제는 또한 LPA1 수용체 농도에서의 질환 또는 약리학적 관련 변화를 연구하는데 사용될 수 있다.In particular, the radiolabeled LPA1 receptor antagonists of the present invention are useful for positron emission tomography (PET) imaging of the LPA1 receptor in the lung, heart, kidney, liver and skin and other organs of live human and laboratory animals. These radiolabeled LPA1 receptor antagonists are used as research tools to study the interaction of unlabeled LPA1 receptor antagonists with the LPA1 receptor in vivo through competition between the unlabeled drug and the radiolabeled compound for binding to the receptor. can be used These types of studies are useful for determining the relationship between LPA1 receptor occupancy and the dose of unlabeled LPA1 receptor antagonist, as well as studying the duration of blockade of the receptor by various doses of unlabeled LPA1 receptor antagonist. . As a clinical tool, radiolabeled LPA1 receptor antagonists can be used to help define clinically effective doses of LPA1 receptor antagonists. In animal studies, radiolabeled LPA1 receptor antagonists can be used to provide useful information to select between potential drug candidates for selection for clinical development. Radiolabeled LPA1 receptor antagonists can also be used to study the regional distribution and concentration of LPA1 receptors in human lung, kidney, liver, skin, heart, and other organs of living laboratory animals and in tissue samples. Radiolabeled LPA1 receptor antagonists can also be used to study disease or pharmacologically related changes in LPA1 receptor concentrations.
예를 들어, 양전자 방출 단층촬영 (PET) 트레이서, 예컨대 본 발명의 방사성표지된 LPA1 수용체 길항제는 현재 이용가능한 PET 기술과 함께 하기 정보를 수득하는데 사용될 수 있다: 후보 LPA1 수용체 길항제에 의한 수용체 점유의 수준과 환자에서의 임상 효능 사이의 관계; 장기간 임상 연구의 개시 전 LPA1 수용체 길항제의 임상 시험을 위한 용량 선택; 구조적으로 신규한 LPA1 수용체 길항제의 비교 효력; LPA1 수용체 길항제를 사용한 임상 표적의 처리 동안 생체내 수송체 친화도 및 밀도에 대한 LPA1 수용체 길항제의 영향의 조사; 특발성 폐 섬유증, 심장 섬유증, 또는 다른 섬유화 질환의 유효 및 비유효 치료 동안 LPA1 수용체의 밀도 및 분포에서의 변화.For example, positron emission tomography (PET) tracers, such as radiolabeled LPA1 receptor antagonists of the present invention, in conjunction with currently available PET technology, can be used to obtain the following information: Level of receptor occupancy by candidate LPA1 receptor antagonists and the relationship between clinical efficacy in patients; Dose selection for clinical trials of LPA1 receptor antagonists prior to initiation of long-term clinical studies; comparative potency of structurally novel LPA1 receptor antagonists; investigation of the effect of LPA1 receptor antagonists on transporter affinity and density in vivo during treatment of clinical targets with LPA1 receptor antagonists; Changes in density and distribution of LPA1 receptors during effective and ineffective treatment of idiopathic pulmonary fibrosis, cardiac fibrosis, or other fibrotic diseases.
본 발명의 방사성표지된 LPA1 수용체 길항제는 LPA1 수용체를 영상화하는데, 또는 LPA1 수용체와 연관된 다양한 장애와 관련한 진단 영상화에 유용성을 갖는다.The radiolabeled LPA1 receptor antagonists of the present invention have utility in imaging the LPA1 receptor, or in diagnostic imaging associated with various disorders associated with the LPA1 receptor.
본원에 사용된 용어 "섬유증" 또는 "섬유화 질환"은 세포 및/또는 피브로넥틴 및/또는 콜라겐의 비정상적 축적 및/또는 증가된 섬유모세포 동원과 연관된 상태를 지칭하며, 개별 기관 또는 조직, 예컨대 심장, 신장, 간, 관절, 폐, 흉막 조직, 복막 조직, 피부, 각막, 망막, 근골격 및 소화관의 섬유증, 예컨대 특발성 폐 섬유증, 경피증 및 만성 신병증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.As used herein, the term “fibrosis” or “fibrotic disease” refers to a condition associated with an abnormal accumulation of cells and/or fibronectin and/or collagen and/or increased fibroblast recruitment, and refers to an individual organ or tissue such as the heart, kidney , liver, joint, lung, pleural tissue, peritoneal tissue, skin, cornea, retina, musculoskeletal, and fibrosis of the digestive tract, such as idiopathic pulmonary fibrosis, scleroderma, and chronic nephropathy.
섬유증을 수반하는 예시적인 질환, 장애 또는 상태는 섬유증과 연관된 폐 질환, 예를 들어, 특발성 폐 섬유증, 전신 염증성 질환 예컨대 류마티스 관절염, 경피증, 루푸스에 속발성인 폐 섬유증, 잠재성 섬유화 폐포염, 방사선 유발 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 천식, 규폐증, 석면 유발 폐 또는 흉막 섬유증, 급성 폐 손상 및 급성 호흡 곤란 (박테리아성 폐렴 유발, 외상 유발, 바이러스성 폐렴 유발, 인공호흡기 유발, 비-폐 패혈증 유발, 및 흡인 유발 포함); 손상/섬유증 (신장 섬유증)과 연관된 만성 신병증, 예를 들어, 전신 염증성 질환 예컨대 루푸스 및 경피증에 속발성인 사구체신염, 당뇨병, 사구체 신염, 초점성 분절성 사구체 경화증, IgA 신병증, 고혈압, 동종이식편 및 알포트; 장 섬유증, 예를 들어, 경피증, 및 방사선 유발 장 섬유증; 간 섬유증, 예를 들어, 간경변증, 알콜 유발 간 섬유증, 비알콜성 지방간염 (NASH), 담관 손상, 원발성 담즙성 간경변증, 감염 또는 바이러스 유발 간 섬유증 (예를 들어, 만성 HCV 감염), 및 자가면역 간염; 두경부 섬유증, 예를 들어, 방사선 유발; 각막 반흔형성, 예를 들어, 라식 (레이저-보조 계내 각막절삭가공성형술), 각막 이식, 및 섬유주절제술; 비대성 반흔형성 및 켈로이드, 예를 들어, 화상 유발 또는 외과적; 및 다른 섬유화 질환, 예를 들어, 사르코이드증, 경피증, 척수 손상/섬유증, 골수섬유증, 혈관 재협착, 아테롬성동맥경화증, 동맥경화증, 베게너 육아종증, 혼합 결합 조직 질환, 및 페이로니병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.Exemplary diseases, disorders or conditions involving fibrosis include lung diseases associated with fibrosis, e.g., idiopathic pulmonary fibrosis, systemic inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, scleroderma, pulmonary fibrosis secondary to lupus, latent fibrosing alveolitis, radiation induced Fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), chronic asthma, silicosis, asbestos-induced pulmonary or pleural fibrosis, acute lung injury and acute respiratory distress (causing bacterial pneumonia, causing trauma, causing viral pneumonia, ventilator-induced, non-pulmonary including sepsis, and aspiration); Chronic nephropathy associated with injury/fibrosis (renal fibrosis), including glomerulonephritis secondary to systemic inflammatory diseases such as lupus and scleroderma, diabetes, glomerulonephritis, focal segmental glomerulosclerosis, IgA nephropathy, hypertension, allograft and Alport; intestinal fibrosis such as scleroderma, and radiation-induced intestinal fibrosis; Liver fibrosis, such as cirrhosis, alcohol-induced liver fibrosis, nonalcoholic steatohepatitis (NASH), bile duct damage, primary biliary cirrhosis, infection or virus induced liver fibrosis (eg, chronic HCV infection), and autoimmune hepatitis; head and neck fibrosis, eg, radiation-induced; corneal scarring, such as LASIK (laser-assisted in situ keratoplasty), corneal transplantation, and trabeculectomy; hypertrophic scarring and keloids, eg, burn-induced or surgical; and other fibrotic diseases such as sarcoidosis, scleroderma, spinal cord injury/fibrosis, myelofibrosis, vascular restenosis, atherosclerosis, arteriosclerosis, Wegener's granulomatosis, mixed connective tissue disease, and Peyronie's disease. , but not limited thereto.
LPA1 수용체가 수반될 수 있는 다른 질환, 장애 또는 상태는 아테롬성동맥경화증, 혈전증, 심장 질환, 혈관염, 반흔 조직의 형성, 재협착, 정맥염, COPD (만성 폐쇄성 폐 질환), 폐고혈압, 폐 섬유증, 폐 염증, 장 유착, 방광 섬유증 및 방광염, 비도의 섬유증, 부비동염, 호중구에 의해 매개된 염증, 및 섬유모세포에 의해 매개된 섬유증, 피부과 장애, 예컨대 피부의 증식성 또는 염증성 장애, 예컨대 아토피성 피부염, 수포성 장애, 콜라겐증, 건선, 건선성 병변, 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 장미증, 상처 치유, 반흔형성, 비대성 반흔형성, 켈로이드, 가와사키병, 장미증, 쇼그렌-라손 증후군, 및 두드러기, 호흡기 질환, 예컨대 천식, 성인 호흡 곤란 증후군 및 알레르기성 (외인성) 천식, 비-알레르기성 (내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르겐-유발 천식, 아스피린-감수성 천식, 운동-유발 천식, 등탄산성 과다호흡, 소아-발병 천식, 성인-발병 천식, 기침형 천식, 직업성 천식, 스테로이드-내성 천식, 계절성 천식, 계절성 알레르기성 비염, 통년성 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 예컨대 만성 기관지염 또는 기종, 폐고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증 및 낭성 섬유증, 및 저산소증, 및 염증성/면역 장애, 예컨대 건선, 류마티스 관절염, 혈관염, 염증성 장 질환, 피부염, 골관절염, 천식, 염증성 근육 질환, 알레르기성 비염, 질염, 간질성 방광염, 경피증, 습진, 동종 또는 이종 이식 (기관, 골수, 줄기 세포 및 다른 세포 및 조직) 이식편 거부, 이식편-대-숙주 질환, 홍반성 루푸스, 염증성 질환, 제I형 당뇨병, 폐 섬유증, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 갑상선염 (예를 들어, 하시모토 및 자가면역 갑상선염), 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 다발성 경화증, 낭성 섬유증, 만성 재발성 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 알레르기성 결막염 및 아토피성 피부염을 포함한다.Other diseases, disorders or conditions in which the LPA1 receptor may be involved are atherosclerosis, thrombosis, heart disease, vasculitis, scar tissue formation, restenosis, phlebitis, COPD (chronic obstructive pulmonary disease), pulmonary hypertension, pulmonary fibrosis, pulmonary Inflammation, intestinal adhesions, bladder fibrosis and cystitis, fibrosis of the nasal passages, sinusitis, neutrophil-mediated inflammation, and fibroblast-mediated fibrosis, dermatological disorders, such as proliferative or inflammatory disorders of the skin, such as atopic dermatitis, water Psoriasis disorders, collagenosis, psoriasis, psoriatic lesions, dermatitis, contact dermatitis, eczema, rosacea, wound healing, scarring, hypertrophic scarring, keloids, Kawasaki disease, rosacea, Sjogren-Lason syndrome, and urticaria, respiratory diseases such as asthma, adult respiratory distress syndrome and allergic (exogenous) asthma, non-allergic (endogenous) asthma, acute severe asthma, chronic asthma, clinical asthma, nocturnal asthma, allergen-induced asthma, aspirin-sensitive asthma, exercise -induced asthma, isobaric hyperventilation, childhood-onset asthma, adult-onset asthma, cough-type asthma, occupational asthma, steroid-resistant asthma, seasonal asthma, seasonal allergic rhinitis, perennial allergic rhinitis, chronic obstructive pulmonary disease , such as chronic bronchitis or emphysema, pulmonary hypertension, interstitial pulmonary fibrosis and/or airway inflammation and cystic fibrosis, and hypoxia, and inflammatory/immune disorders such as psoriasis, rheumatoid arthritis, vasculitis, inflammatory bowel disease, dermatitis, osteoarthritis, asthma, Inflammatory muscle disease, allergic rhinitis, vaginitis, interstitial cystitis, scleroderma, eczema, allograft or xenograft (organ, bone marrow, stem cells and other cells and tissues) graft rejection, graft-versus-host disease, lupus erythematosus, inflammatory disease, type I diabetes, pulmonary fibrosis, dermatomyositis, Sjogren's syndrome, thyroiditis (eg Hashimoto and autoimmune thyroiditis), myasthenia gravis, autoimmune hemolytic anemia, multiple sclerosis, cystic fibrosis, chronic recurrent hepatitis, primary bile sexual cirrhosis, allergic conjunctivitis and atopic dermatitis.
탐색 또는 진단 영상화제로서의 본 발명의 화합물의 사용의 경우에, 방사성표지된 화합물은 표준 제약 실시에 따라 제약 조성물로서 단독으로, 또는 바람직하게는 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 조합되어, 임의로 제약 조성물 중 공지된 아주반트, 예컨대 명반과 함께, 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여 경로를 포함하여 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 투여는 정맥내로 이루어진다. LPA1 수용체 길항제는 짧은 반감기의 양전자 방출 방사성핵종으로 표지된 방사성트레이서이고, 따라서 일반적으로 그의 합성 1시간 미만 내에 정맥내 주사를 통해 투여된다. 이는 수반되는 방사성핵종의 짧은 반감기로 인해 필요하다.In the case of the use of a compound of the present invention as a screening or diagnostic imaging agent, the radiolabeled compound is used alone as a pharmaceutical composition according to standard pharmaceutical practice, or preferably in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent, optionally in a pharmaceutical composition In combination with a known adjuvant, such as alum, it can be administered to a mammal, preferably a human. Such compositions may be administered orally or parenterally, including intravenous, intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous, rectal and topical routes of administration. Preferably, administration is intravenous. LPA1 receptor antagonists are radiotracers labeled with short half-life positron emitting radionuclides and are therefore generally administered via intravenous injection within less than one hour of their synthesis. This is necessary due to the short half-life of the accompanying radionuclides.
비표지된 LPA1 수용체 길항제에 대한 적절한 투여량 수준은 1일에 1 mg 내지 5000 mg의 범위일 수 있고, 바람직하게는 1일에 20 mg 내지 1000 mg이다. 본 발명의 방사성표지된 LPA1 수용체 길항제가 인간 대상체에게 투여되는 경우에, 영상화에 필요한 양은 통상적으로 처방 의사에 의해 결정될 것이고, 투여량은 일반적으로 방사성핵종으로부터의 방출의 양에 따라 달라질 것이다. 그러나, 대부분의 경우에, 유효량은 약 1-10 mCi 범위에서 방출을 생성하는데 충분한 화합물의 양일 것이다. 하나의 예시적인 용도에서, 투여는 대상체 체중에 따라 포유동물에게 0.5-20 mCi의 총 방사능이 주사되는 양으로 일어난다. 상한치는 설치류 또는 비-인간 영장류에서 방사성표지된 분자의 선량측정에 의해 설정된다.Suitable dosage levels for unlabeled LPA1 receptor antagonists may range from 1 mg to 5000 mg per day, preferably from 20 mg to 1000 mg per day. When a radiolabeled LPA1 receptor antagonist of the present invention is administered to a human subject, the amount required for imaging will typically be determined by the prescribing physician, and the dosage will generally depend on the amount of release from the radionuclide. However, in most cases, an effective amount will be an amount of compound sufficient to produce a release in the range of about 1-10 mCi. In one exemplary use, administration occurs in an amount that injects a total radioactivity of 0.5-20 mCi into the mammal, depending on the subject's body weight. The upper limit is established by dosimetry of radiolabeled molecules in rodents or non-human primates.
하기 예시적인 절차는 임상에서 환자에 대해 PET 영상화 연구를 수행하는 경우에 사용될 수 있다. 실험일 몇 시간 전에 비표지된 LPA1 수용체 길항제를 환자에게 사전투약하고, 물은 자유롭게 섭취하게 하면서 적어도 12시간 동안 금식시킨다. 방사성트레이서 투여를 위해 20 G 2-인치 정맥 카테터를 반대측 척골 정맥에 삽입한다. PET 트레이서의 투여는 종종 혈액 중 LPA1 수용체 길항제 농도의 최대 (Tmax) 또는 최소 (Tmin) 시간과 동시에 일어나도록 맞춰진다.The following exemplary procedure may be used when performing PET imaging studies on patients in the clinic. The patient is pre-medicated with an unlabeled LPA1 receptor antagonist several hours prior to the experimental day, and is fasted for at least 12 hours with ad libitum water intake. A 20 G 2-inch venous catheter is inserted into the contralateral ulnar vein for radiotracer administration. Administration of the PET tracer is often tailored to coincide with the maximum (T max ) or minimum (T min ) time of LPA1 receptor antagonist concentration in the blood.
환자를 PET 카메라에 위치시키고, 방사성표지된 LPA1 수용체 길항제 예컨대 [18F] 실시예 1의 PET 트레이서의 트레이서 용량 (<20 mCi)을 i.v. 카테터를 통해 투여한다. 동맥 또는 정맥 혈액 샘플을 PET 스캔 동안 적절한 시간 간격으로 채취하여, 혈장 내의 [18F] 실시예 1의 비대사된 PET 트레이서의 분율을 분석하고 정량화한다. 영상을 최대 120분 동안 획득한다. 방사성트레이서의 주사 10분 이내 및 영상화 세션의 말미에, 1 ml 혈액 샘플을 수득하여 PET 트레이서 전에 투여되었을 수 있는 임의의 비표지된 LPA1 수용체 길항제의 혈장 농도를 결정한다.The patient is positioned on a PET camera and a tracer dose (<20 mCi) of a radiolabeled LPA1 receptor antagonist such as the PET tracer of [ 18 F] Example 1 is administered via an iv catheter. Arterial or venous blood samples are taken at appropriate time intervals during PET scans to analyze and quantify the fraction of the [ 18 F] non-metabolized PET tracer of Example 1 in plasma. Images are acquired for up to 120 minutes. Within 10 minutes of injection of the radiotracer and at the end of the imaging session, a 1 ml blood sample is obtained to determine the plasma concentration of any unlabeled LPA1 receptor antagonist that may have been administered prior to the PET tracer.
영상 재구성을 통해 단층촬영 영상을 수득한다. 방사성트레이서의 분포를 결정하기 위해, 관심 영역 (ROI)을 폐, 간, 심장, 신장, 피부 또는 다른 기관 및 조직을 포함하나 이에 제한되지는 않는 재구성된 영상 위에 도시한다. 이들 영역에서의 시간 경과에 따른 방사성트레이서 흡수를 사용하여, 검사된 다양한 투여 패러다임에서 임의의 개입의 부재 하에 또는 비표지된 LPA1 수용체 길항제의 존재 하에 수득된 시간 방사능 곡선 (TAC)을 생성한다. 데이터는 단위 부피당 단위 시간당 방사능으로 표현된다 (μCi/cc/mCi 주사된 용량). TAC 데이터를 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 방법으로 프로세싱하여, 비점유된 LPA1 수용체의 밀도에 비례하는 정량적 파라미터, 예컨대 결합 전위 (BP) 또는 분포 부피 (VT)를 수득한다. 이어서, 비투약된 상태에서의 BP 또는 VT와 비교하여 다양한 투여 패러다임에서의 LPA1 수용체 길항제의 존재 하의 평형 분석에 의한 BP 또는 VT의 변화에 기초하여 LPA1 수용체의 억제를 계산한다. 상기 데이터 vs LPA1 수용체 길항제의 용량 (농도)을 플롯팅하여 억제 곡선을 생성한다. 이어서, Emax, Tmax 또는 Tmin에서 차단 약물에 의해 달성될 수 있는 PET 방사성리간드의 VT 또는 BP의 최대 감소 및 비투약된 상태에서의 BP 또는 VT와 비교하여 다양한 투여 패러다임에서 LPA1 수용체 길항제의 존재 하의 그의 비-특이적 분포 부피 (VND) 및 BP의 변화에 기초하여 LPA1 수용체의 억제를 계산한다. ID50 값은 투여율/억제 곡선을 곡선 피팅시킴으로서 수득된다.A tomographic image is obtained through image reconstruction. To determine the distribution of the radiotracer, a region of interest (ROI) is plotted over the reconstructed image including, but not limited to, lung, liver, heart, kidney, skin or other organs and tissues. Time-lapse radiotracer uptake in these regions is used to generate temporal radioactivity curves (TACs) obtained in the absence of any intervention or in the presence of unlabeled LPA1 receptor antagonist in the various dosing paradigms tested. Data are expressed as radioactivity per unit time per unit volume (μCi/cc/mCi injected dose). TAC data are processed by various methods well known in the art to obtain quantitative parameters proportional to the density of unoccupied LPA1 receptors, such as binding potential (BP) or volume of distribution (V T ). Then, as compared to the BP or V T in the non-dosing state based on changes in BP or V T by equilibrium analysis in the presence of LPA1 receptor antagonist in various administration paradigm calculates the suppression of LPA1 receptor. Inhibition curves are generated by plotting the above data vs dose (concentration) of LPA1 receptor antagonist. Then, the maximal reduction in V T or BP of the PET radioligand achievable by blocking drugs at E max , T max or T min , and the LPA1 receptor in various dosing paradigms compared to BP or V T in the undosed state. Inhibition of the LPA1 receptor is calculated based on the change in BP and its non-specific volume of distribution (V ND ) in the presence of the antagonist. ID50 values are obtained by curve fitting the dose/inhibition curve.
본 개시내용은 추가로 방사성표지된 LPA1 수용체 길항제를 제약 담체 또는 부형제와 조합하는 단계를 포함하는, LPA1 수용체의 진단 영상화를 필요로 하는 포유동물에서 LPA1 수용체를 진단 영상화하는 방법에 관한 것이다.The present disclosure further relates to a method of diagnostic imaging of the LPA1 receptor in a mammal in need thereof comprising combining a radiolabeled LPA1 receptor antagonist with a pharmaceutical carrier or excipient.
정의Justice
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위를 포함한 본 출원에 사용된 하기 용어는 하기에 주어진 정의를 갖는다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다는 것을 주목해야 한다. 달리 나타내지 않는 한, 질량 분광분석법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법이 사용된다. 또한, 용어 "포함하는"뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대, "포함하다", "포함한다" 및 "포함한"의 사용은 제한하는 것이 아니다. 본원에 사용된 섹션 표제는 단지 조직화 목적을 위한 것이며, 기재된 대상을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.Unless otherwise stated, the following terms used in this application, including the specification and claims, have the definitions given below. It should be noted that the singular forms used in this specification and the appended claims include plural referents unless the context clearly dictates otherwise. Unless otherwise indicated, conventional methods of mass spectrometry, NMR, HPLC, protein chemistry, biochemistry, recombinant DNA techniques and pharmacology are used. Also, use of the term “comprising” as well as other forms such as “includes”, “comprises” and “including” is not limiting. Section headings used herein are for organizational purposes only and should not be construed as limiting the subject matter described.
본원에 사용된 제제, 조성물 또는 성분에 대한 용어 "허용되는"은 치료될 대상체의 전반적 건강에 대해 지속적인 유해한 효과를 갖지 않는 것을 의미한다.As used herein, the term “acceptable” for an agent, composition or ingredient means not having a lasting deleterious effect on the general health of the subject being treated.
본원에 사용된 용어 "조정하다"는, 단지 예로서, 표적의 활성을 증진시키거나, 표적의 활성을 억제하거나, 표적의 활성을 제한하거나, 또는 표적의 활성을 확장시키는 것을 포함하여, 표적의 활성을 변경시키도록 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 것을 의미한다.The term “modulate,” as used herein, includes, by way of example only, enhancing the activity of a target, inhibiting the activity of a target, limiting the activity of a target, or extending the activity of a target. It refers to interacting directly or indirectly with a target to alter its activity.
본원에 사용된 용어 "조정제"는 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 분자를 지칭한다. 상호작용은 효능제, 부분 효능제, 역 효능제 및 길항제의 상호작용을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 조정제는 길항제이다.As used herein, the term “modulator” refers to a molecule that interacts directly or indirectly with a target. Interactions include, but are not limited to, interactions of agonists, partial agonists, inverse agonists and antagonists. In one embodiment, the modulator is an antagonist.
본원에 사용된 용어 "효능제"는 특정 수용체에 결합하고 세포에서 반응을 촉발하는 분자, 예컨대 화합물, 약물, 효소 활성화제 또는 호르몬 조정제를 지칭한다. 효능제는 동일한 수용체에 결합하는 내인성 리간드 (예컨대 LPA, 프로스타글란딘, 호르몬 또는 신경전달물질)의 작용을 모방한다.As used herein, the term “agonist” refers to a molecule, such as a compound, drug, enzyme activator, or hormone modulator, that binds to a specific receptor and triggers a response in a cell. An agonist mimics the action of an endogenous ligand (such as LPA, prostaglandin, hormone or neurotransmitter) that binds to the same receptor.
본원에 사용된 용어 "길항제"는 또 다른 분자의 작용 또는 수용체 부위의 활성을 저하, 억제, 또는 방지하는 분자, 예컨대 화합물을 지칭한다. 길항제는 경쟁적 길항제, 비-경쟁적 길항제, 무경쟁적 길항제, 부분 효능제 및 역 효능제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.As used herein, the term “antagonist” refers to a molecule, such as a compound, that decreases, inhibits, or prevents the action of another molecule or the activity of a receptor site. Antagonists include, but are not limited to, competitive antagonists, non-competitive antagonists, uncompetitive antagonists, partial agonists, and inverse agonists.
본원에 사용된 용어 "LPA-의존성"은 LPA의 부재 하에서는 발생하지 않거나, 또는 동일한 정도로 발생하지 않는 상태 또는 장애를 지칭한다.As used herein, the term “LPA-dependent” refers to a condition or disorder that does not occur, or to the same extent, does not occur in the absence of LPA.
본원에 사용된 용어 "LPA-매개된"은 LPA의 부재 하에 발생할 수 있지만 LPA의 존재 하에 발생할 수 있는 상태 또는 장애를 지칭한다.As used herein, the term “LPA-mediated” refers to a condition or disorder that may occur in the absence of LPA but may occur in the presence of LPA.
본원에 사용된 용어 "공-투여" 등은 선택된 치료제를 단일 환자에게 투여하는 것을 포괄하는 것으로 의도되고, 작용제를 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 또는 동시에 또는 상이한 시간에 투여하는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.The terms “co-administration” and the like, as used herein, are intended to encompass administration of the selected therapeutic agent to a single patient, and are intended to include treatment regimens in which the agents are administered by the same or different routes of administration, or at the same time or at different times. It is intended
본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 성분을 명시된 양으로 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 성분의 명시된 양으로의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다. 제약 조성물에 관한 이러한 용어는 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 성분 중 임의의 2종 이상의 조합, 복합체화 또는 응집으로부터, 또는 성분 중 1종 이상의 해리로부터, 또는 성분 중 1종 이상의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포괄한다. "제약상 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 상용성이어야 하며 그의 수용자에 대해 유해하지 않아야 한다는 것을 의미한다. 용어 화합물"의 투여" 및 또는 화합물"을 투여하는 것"은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 전구약물을 환자에게 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해하여야 한다.As used herein, the term “composition” is intended to encompass products comprising the specified ingredients in the specified amounts, as well as any product that results, directly or indirectly, from combination of the specified ingredients in the specified amounts. This term in reference to pharmaceutical compositions refers to a product comprising the active ingredient(s) and the inactive ingredient(s) constituting the carrier, as well as from the combination, complexation or aggregation of any two or more of the ingredients, or from one of the ingredients. It is intended to encompass any product that results, directly or indirectly, from dissociation above, or from other types of reactions or interactions of one or more of the components. Accordingly, the pharmaceutical composition of the present invention encompasses any composition prepared by admixing a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier. "Pharmaceutically acceptable" means that the carrier, diluent or excipient must be compatible with the other ingredients of the formulation and not deleterious to the recipient thereof. The terms "administration of a compound" and or "administering a compound" should be understood to mean providing to a patient a compound of the invention or a prodrug of a compound of the invention.
본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료될 질환 또는 상태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감시킬, 투여되는 작용제 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상, 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물계의 임의의 다른 목적하는 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하기 위해 필요한, 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서의 적절한 "유효" 량은 용량 증량 연구와 같은 기술을 사용하여 결정할 수 있다.As used herein, the term “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to a sufficient amount of an agent or compound being administered that will alleviate to some extent one or more of the symptoms of the disease or condition being treated. The result may be reduction and/or alleviation of the signs, symptoms, or causes of a disease, or any other desired alteration of the biological system. For example, an “effective amount” for therapeutic use is the amount of a composition comprising a compound as disclosed herein required to provide a clinically significant reduction in disease symptoms. An appropriate "effective" amount in any individual case can be determined using techniques such as dose escalation studies.
본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은 1종 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 (I), (Ia) 또는 (IIa)의 화합물 및 공동-작용제가 둘 다 단일 개체 또는 투여 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 (I), (Ia) 또는 (IIa)의 화합물 및 공동-작용제가 개별 개체로서 환자에게 동시에, 공동으로, 또는 구체적 개재 시간 제한 없이 순차적으로 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체 내에 2종의 화합물의 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.As used herein, the term “pharmaceutical combination” means a product resulting from the mixing or combining of more than one active ingredient, and includes both fixed and non-fixed combinations of the active ingredients. The term "fixed combination" means that the active ingredients, eg a compound of formula (I), (Ia) or (IIa) and a co-agent, are both administered to a patient simultaneously in a single individual or dosage form. The term "non-fixed combination" means that the active ingredients, for example a compound of formula (I), (Ia) or (IIa) and a co-agent, are administered to the patient as separate individuals simultaneously, concurrently, or without specific intervening time restrictions. is meant to be administered sequentially, wherein such administration provides effective levels of the two compounds in the body of the patient. The latter also applies to cocktail therapy, for example the administration of three or more active ingredients.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물을 포괄한다. 포유동물의 예는 인간, 침팬지, 유인원, 원숭이, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 설치류, 래트, 마우스, 기니 피그 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.The term “subject” or “patient” encompasses mammals. Examples of mammals include, but are not limited to, humans, chimpanzees, apes, monkeys, cows, horses, sheep, goats, pigs, rabbits, dogs, cats, rodents, rats, mice, guinea pigs, and the like. In one embodiment, the mammal is a human.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 상태의 적어도 하나의 증상을 완화, 경감 또는 호전시키거나, 추가의 증상을 방지하거나, 질환 또는 상태를 억제하거나, 예를 들어 질환 또는 상태의 발생을 저지하거나, 질환 또는 상태를 완화시키거나, 질환 또는 상태의 퇴행을 유발하거나, 질환 또는 상태에 의해 유발된 상태를 완화시키거나, 또는 질환 또는 상태의 증상을 예방적 및/또는 치료적으로 정지시키는 것을 포함한다.As used herein, the terms “treat”, “treating” or “treatment” refer to alleviating, alleviating or ameliorating at least one symptom of a disease or condition, preventing further symptoms, inhibiting the disease or condition, or For example, arresting the occurrence of a disease or condition, alleviating the disease or condition, causing regression of the disease or condition, alleviating the condition caused by the disease or condition, or preventing symptoms of the disease or condition and/or therapeutic arrest.
본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭으로 치환된 원자를 함유하는 이러한 화합물을 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리할 수 있다. 예컨대 라세미 형태의 분할에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 광학 활성 형태를 제조하는 방법이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 명시되지 않는 한, 구조의 모든 키랄, 부분입체이성질체, 및 라세미 형태가 고려된다.The compounds described herein may have asymmetric centers. Such compounds containing an asymmetrically substituted atom can be isolated in optically active or racemic form. Methods for preparing optically active forms, for example by resolution of racemic forms or by synthesis from optically active starting materials, are well known in the art. All chiral, diastereomeric, and racemic forms of a structure are contemplated unless a particular stereochemical or isomeric form is specifically indicated.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는 것으로 본원에 사용된다.The phrase "pharmaceutically acceptable" means, within the scope of sound medical judgment, for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reaction, or other problems or complications, consistent with a reasonable benefit/risk ratio. It is used herein to refer to these suitable compounds, materials, compositions and/or dosage forms.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다."Pharmaceutically acceptable salt" as used herein refers to a derivative of a disclosed compound in which the parent compound has been modified by preparing an acid or base salt thereof.
용어 제약상 허용되는 "염" 및 "염들"은 무기 및 유기 염기로 형성되는 염기성 염을 지칭할 수 있다. 이러한 염은 암모늄 염; 알칼리 금속 염, 예컨대 리튬, 나트륨 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 유기 염기와의 염, 예컨대 아민 유사 염 (예를 들어, 디시클로헥실아민 염, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민 및 히드라바민 염); 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염; 및 쯔비터이온, 소위 "내부 염"을 포함한다. 예를 들어 생성물을 단리 또는 정제하는데 다른 염이 또한 유용하지만, 비독성 제약상 허용되는 염이 바람직하다.The terms pharmaceutically acceptable “salt” and “salts” may refer to basic salts formed with inorganic and organic bases. Such salts include ammonium salts; alkali metal salts such as lithium, sodium and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts; salts with organic bases, such as amine-like salts (eg, dicyclohexylamine salts, benzathine, N-methyl-D-glucamine and hydrabamine salts); and salts with amino acids such as arginine, lysine, and the like; and zwitterions, so-called “internal salts”. Nontoxic pharmaceutically acceptable salts are preferred, although other salts are also useful, for example, for isolating or purifying products.
또한, 용어 제약상 허용되는 "염" 및 "염들"은 산 부가염을 포함한다. 이들은, 예를 들어 강한 무기산, 예컨대 광산, 예를 들어 황산, 인산, 또는 할로겐화수소산, 예컨대 HCl 또는 HBr에 의해, 강한 유기 카르복실산, 예컨대, 예를 들어 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 1 내지 4개의 탄소 원자의 알칸카르복실산, 예를 들어 아세트산, 예컨대 포화 또는 불포화 디카르복실산, 예를 들어 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 프탈산 또는 테레프탈산, 예컨대 히드록시카르복실산, 예를 들어, 아스코르브산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산, 예컨대 아미노산 (예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산 또는 리신 또는 아르기닌), 또는 벤조산에 의해, 또는 유기 술폰산, 예컨대, 예를 들어 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 (C1-C4) 알킬 또는 아릴술폰산, 예를 들어 메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산에 의해 형성된다.Also, the terms pharmaceutically acceptable "salt" and "salts" include acid addition salts. These include, for example, 1 to unsubstituted or substituted with strong inorganic acids, such as mineral acids, for example sulfuric, phosphoric acid, or hydrohalic acids, such as HCl or HBr, and strong organic carboxylic acids, such as for example halogen. alkanecarboxylic acids of 4 carbon atoms, for example acetic acid, such as saturated or unsaturated dicarboxylic acids, for example oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, phthalic acid or terephthalic acid, such as hydroxycarboxylic acid, for example with ascorbic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid or citric acid such as amino acids (eg aspartic acid or glutamic acid or lysine or arginine), or benzoic acid, or with organic sulfonic acids such as for example halogen substituted or unsubstituted (C 1 -C 4 ) alkyl or arylsulfonic acid, for example methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid.
제약상 허용되는 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 하기 2종의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다; 일반적으로, 비수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 그의 개시내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, p. 1418, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)]에서 확인된다.Pharmaceutically acceptable salts can be synthesized by conventional chemical methods from the parent compound containing a basic or acidic moiety. In general, such salts can be prepared by reacting the free acid or base form of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or in an organic solvent, or in a mixture of the following two; In general, non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, or acetonitrile are preferred. A list of suitable salts can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, p. 1418, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985).
명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물 및 제약상 허용되는 화합물로서 유용한 화합물 및/또는 제약상 허용되는 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.Throughout the specification, groups and substituents thereof are used by those of ordinary skill in the art to provide stable moieties and compounds useful as compounds and pharmaceutically acceptable compounds and/or intermediate compounds useful for preparing pharmaceutically acceptable compounds. can be selected.
실시예Example
본 발명의 화합물의 합성은, 대표적으로 작업 실시예에 개시된 바와 같은 화합물을 사용하여 하기 반응식에 예시된다.The synthesis of compounds of the present invention is illustrated in the following schemes, typically using compounds as disclosed in the Working Examples.
화학식 (I)의 비표지된 화합물의 합성을 위한 절차를 하기에 요약한다. 반응식 1은 플루오로알킬 카르바모일옥시메틸트리아졸 시클로헥실 산 8의 합성을 기재한다. 출발 물질, 시클로헥실 에스테르 트리아졸 알콜 1의 합성은 US2017/0360759 (예를 들어 실시예 1E 및 10F)에 기재되어 있으며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 트리아졸 알콜 1을 적절한 염기의 존재 하에 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 상응하는 트리아졸 4-니트로페닐 카르보네이트 2를 수득한다. 이어서, 트리아졸 4-니트로페닐 카르보네이트 2를 적절한 염기의 존재 하에 적절한 N-히드록시알킬 아민 3 (n = 0-2)과 반응시켜 트리아졸 N-히드록실알킬 카르바메이트 4를 수득한다. N-히드록시알킬 카르바메이트 4를 적절한 술포닐 클로라이드 5 (예를 들어, p-톨루엔술포닐 클로라이드)와 반응시켜 상응하는 술포네이트 6을 수득한다. 술포네이트 6을 적절한 플루오라이드 음이온 공급원 (예를 들어, KF 또는 Bu4NF)과 반응시켜 시클로헥실 에스테르 트리아졸 N-플루오로알킬 카르바메이트 7을 수득한 다음, 이를 에스테르 탈보호하여 목적 플루오로알킬 카르바모일옥시메틸트리아졸 시클로헥실 산 8을 수득한다.The procedure for the synthesis of the unlabeled compound of formula (I) is summarized below.
반응식 1
반응식 2는 18F-플루오로알킬 카르바모일옥시메틸트리아졸 시클로헥실 산의 방사성합성을 기재한다. 술포네이트 전구체 6의 방사성합성을 적절한 플루오라이드-18 음이온 공급원 (예를 들어, K18F 또는 Bu4N18F), 적절한 상 이동 촉매 (예를 들어, 크립토픽스(Kryptofix)® 222) 및 적절한 이온성 액체 (예를 들어, 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트)와 반응시켜 18F-시클로헥실 에스테르 트리아졸 N-플루오로알킬 카르바메이트 9를 생성하고, 이어서 이를 에스테르 탈보호를 거쳐 목적하는 18F-플루오로알킬 카르바모일옥시메틸트리아졸 시클로헥실 산 10을 생성한다.
반응식 2
시약 및 조건:Reagents and Conditions:
a) K.2.2.2 K[18F], DMSO, 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트, 120℃, 5분;a) K.2.2.2 K[ 18 F], DMSO, 1-butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate, 120° C., 5 min;
b) 2N NaOH, 에탄올, 70℃, 10분b) 2N NaOH, ethanol, 70° C., 10 min.
HPLC 조건:HPLC conditions:
방법 A: 하기 방법을 사용한 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 HPLC 및 랩 로직 감마 램 라디오-HPLC(Lab logic gamma ram radio-HPLC) 검출기: 칼럼: 조르박스(Zorbax) SB C18, 4.6 x 250 mm, 3-μm 입자; 이동상: 수성 0.1% 트리플루오로아세트산 중 60% 아세토니트릴; 유량: 1.00 mL/분; 검출: 254 nm에서 UV.Method A: Agilent 1100 series HPLC and Lab logic gamma ram radio-HPLC using the following method: Column: Zorbax SB C18, 4.6 x 250 mm, 3- μm particles; Mobile phase: 60% acetonitrile in aqueous 0.1% trifluoroacetic acid; Flow rate: 1.00 mL/min; Detection: UV at 254 nm.
방법 B: 칼럼: 조르박스 SB C18, 4.6 x 250 mm, 3-μm 입자; 이동상: 29% 에탄올, 10% 아세토니트릴 및 61%의 100 mM 수성 KH2PO4; 유량: 1.00 mL/분; 검출: 254 nm에서 UV.Method B: Column: Zorvax SB C18, 4.6 x 250 mm, 3-μm particles; Mobile phase: 29% ethanol, 10% acetonitrile and 61% of 100 mM aqueous KH 2 PO 4 ; Flow rate: 1.00 mL/min; Detection: UV at 254 nm.
방법 C: 칼럼: 키랄팩 AD-H - 250 x 4.6 mm 5-μm 입자; 이동상: 헵탄 중 15% 이소프로필 알콜; 유량: 0.9 mL/분; 검출: 254 nm에서 UV.Method C: Column: Chiralpak AD-H - 250 x 4.6 mm 5-μm particles; Mobile phase: 15% isopropyl alcohol in heptane; flow rate: 0.9 mL/min; Detection: UV at 254 nm.
실시예 1. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트Example 1. Methyl (1S,3S)-3-((6-(5-(hydroxymethyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridine -3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate
표제 화합물을 특허 출원 US2017/0360759로부터의 상응하는 이소프로필 에스테르 (실시예 1E) 또는 에틸 에스테르 (실시예 10F)의 제조에 대해 기재된 합성 순서에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질은 (상응하는 시클로헥산 이소프로필 또는 에틸 에스테르보다) (1S,3R)-메틸 3-히드록시시클로헥산-1- 카르복실레이트였다.The title compound was prepared according to the synthetic sequence described for the preparation of the corresponding isopropyl ester (Example 1E) or ethyl ester (Example 10F) from patent application US2017/0360759. The starting material used to prepare the title compound was (1S,3R)-methyl 3-hydroxycyclohexane-1-carboxylate (rather than the corresponding cyclohexane isopropyl or ethyl ester).
실시예 2. 메틸 (1R,3S)-3-((6-(5-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트Example 2. Methyl (1R,3S)-3-((6-(5-(hydroxymethyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridine -3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate
MeOH (38.6 mL) 중 실시예 1 화합물 (1.95g, 5.41 mmol)의 투명한 용액을 NaOMe의 5.4 M 용액 (4.0 mL, 21.64 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 6시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 빙조에 두고, 1 N HCl로 중화시킨 다음, 부분적으로 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 생성된 탁한 혼합물을 1.0 M K2HPO4와 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (1x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체 1.66 g을 수득하였다. 키랄 SFC 정제용 (칼럼: 키랄팩 IA, 21 x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 20% MeOH / 80% CO2; 유량 조건: 85 mL/분, 150 Bar, 40℃; 검출기 파장: 254 nm)에 의해 정제하여 표제 화합물 (740 mg, 38% 수율)로서 제2 용리 부분입체이성질체를 백색 고체로서 수득하였다. 키랄 분석용 HPLC (칼럼: 키랄팩 IA, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터; 이동상: 25%MeOH / 80% CO2; 유량 조건: 2.0 mL/분, 150 Bar, 40℃; 검출기 파장: 254 nm)는 메틸 에스테르 입체중심에서 98.2% de [0.9:99.1 트랜스 (4.33분):시스 (5.48분)]를 나타내었다.A clear solution of Example 1 compound (1.95 g, 5.41 mmol) in MeOH (38.6 mL) was added to a 5.4 M solution of NaOMe (4.0 mL, 21.64 mmol). The reaction was heated at 60° C. for 6 h and then cooled to room temperature. The reaction was placed in an ice bath, neutralized with 1 N HCl and then partially concentrated to remove MeOH. The resulting cloudy mixture was partitioned between 1.0 MK 2 HPO 4 and EtOAc and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc (1x). The organic layers were combined, washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated to give 1.66 g of a white solid. For purification of chiral SFC (column: Chiralpak IA, 21 x 250 mm, 5 micrometers; mobile phase: 20% MeOH / 80% CO 2 ; flow conditions: 85 mL/min, 150 Bar, 40 °C; detector wavelength: 254 nm ) to give the second eluting diastereomer as the title compound (740 mg, 38% yield) as a white solid. HPLC for chiral analysis (column: Chiralpak IA, 4.6 x 250 mm, 5 microns; mobile phase: 25% MeOH / 80% CO 2 ; flow conditions: 2.0 mL/min, 150 Bar, 40° C.; detector wavelength: 254 nm ) represents 98.2% de [0.9:99.1 trans (4.33 min):cis (5.48 min)] at the methyl ester stereocenter.
LCMS, [M + H]+ = 361.1.LCMS, [M + H] + = 361.1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.45 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.33 - 4.21 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.53 - 2.45 (m, 4H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 1H), 1.56 - 1.39 (m, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.45 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H) , 4.33 - 4.21 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.53 - 2.45 (m, 4H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H) , 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 1H), 1.56 - 1.39 (m, 3H).
실시예 3. 메틸 (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-((((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트Example 3. Methyl (1S,3S)-3-((2-methyl-6-(1-methyl-5-((((4-nitrophenoxy)carbonyl)oxy)methyl)-1H-1, 2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate
DCM (17.9 mL) 중 실시예 1 화합물 (970 mg, 2.69 mmol) 및 피리딘 (1.09 mL, 13.5 mmol)의 0℃ 용액에 DCM (3 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (1.09 g, 5.38 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 최소량의 DCM을 첨가하여 현탁액을 수득하고, 고체 (피리딘 히드로클로라이드)를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (120 g SiO2 칼럼; 헥산 중 0-50% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (1.12 g, 79% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.To a 0 °C solution of Example 1 compound (970 mg, 2.69 mmol) and pyridine (1.09 mL, 13.5 mmol) in DCM (17.9 mL) 4-nitrophenyl chloroformate (1.09 g, 5.38 mmol) in DCM (3 mL) ) was added dropwise over 1 hour. The reaction was then allowed to warm to room temperature, stirred at room temperature for 20 h, and then concentrated in vacuo to give a solid. A minimum amount of DCM was added to give a suspension and the solid (pyridine hydrochloride) was removed by filtration. The filtrate was concentrated in vacuo. Chromatography of the residue (120 g SiO 2 column; continuous gradient 0-50% EtOAc in hexanes) gave the title compound (1.12 g, 79% yield) as a light yellow solid.
LCMS, [M + H]+ = 526.3.LCMS, [M + H] + = 526.3.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33 - 8.28 (m, 2H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.76 - 4.71 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 3H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 8.33 - 8.28 (m, 2H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.76 - 4.71 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 3H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 3H).
실시예 4. 메틸 (1R,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-((((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트Example 4. Methyl (1R,3S)-3-((2-methyl-6-(1-methyl-5-((((4-nitrophenoxy)carbonyl)oxy)methyl)-1H-1, 2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate
표제 화합물을 실시예 3 화합물의 합성에 대해 기재된 바와 같은 절차에 따라 4-니트로페닐 클로로포르메이트와의 반응을 위해 (실시예 1 화합물보다는) 실시예 2 화합물을 사용함으로써 제조하였다.The title compound was prepared according to the procedure as described for the synthesis of the Example 3 compound, using the Example 2 compound (rather than the Example 1 compound) for reaction with 4-nitrophenyl chloroformate.
LCMS, [M + H]+ = 526.1.LCMS, [M + H] + = 526.1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33 - 8.27 (m, 2H), 8.02 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.32 - 4.19 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 2.54 - 2.45 (m, 4H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 1H), 1.55 - 1.38 (m, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 8.33 - 8.27 (m, 2H), 8.02 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.32 - 4.19 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 2.54 - 2.45 (m, 4H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 1H), 1.55 - 1.38 (m, 3H).
실시예 5Example 5
메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-((((4-히드록시부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트methyl (1S,3S)-3-((6-(5-((((4-hydroxybutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3- triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate
THF (18.1 mL) 중 실시예 3 화합물 (1.90 g, 3.62 mmol)의 실온 용액에 4-(메틸아미노)부탄-1-올 (0.448 g, 4.34 mmol)에 이어서 DIEA (0.76 mL, 4.34 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (120 g SiO2 칼럼; 20분에 걸쳐 DCM 중 0-10% MeOH에 이어서 20분 동안 DCM 중 등용매 10% MeOH의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (2.1g, 119% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 반응으로부터의 부산물, 4-니트로페놀이 또한 존재하였다. 이 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.To a room temperature solution of the compound of Example 3 (1.90 g, 3.62 mmol) in THF (18.1 mL) was added 4-(methylamino)butan-1-ol (0.448 g, 4.34 mmol) followed by DIEA (0.76 mL, 4.34 mmol). added. After stirring at room temperature for 18 h, the reaction was concentrated in vacuo. The crude product was chromatographed (120 g SiO 2 column; continuous gradient 0-10% MeOH in DCM over 20 min followed by isocratic 10% MeOH in DCM for 20 min) to the title compound (2.1 g, 119% yield) ) as a yellow oil. A byproduct from the reaction, 4-nitrophenol, was also present. This material was used in the next step without further purification.
LCMS, [M + H]+ = 490.3.LCMS, [M + H] + = 490.3.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.84 - 5.71 (m, 2H), 4.74 - 4.69 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.77 - 3.65 (m, 4H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.99 - 2.80 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.71 - 1.36 (m, 8H). 일부 피크는 회전이성질체인 것으로 보인다. 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.84 - 5.71 (m, 2H), 4.74 - 4.69 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.77 - 3.65 (m, 4H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.99 - 2.80 ( m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.71 - 1.36 (m, 8H). Some peaks appear to be rotamers.
실시예 6. 메틸 (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-(((메틸(4-(토실옥시)부틸)카르바모일)옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트Example 6. Methyl (1S,3S)-3-((2-methyl-6-(1-methyl-5-(((methyl(4-(tosyloxy)butyl)carbamoyl)oxy)methyl)- 1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate
DCM (2.35 mL) 중 실시예 5 화합물 (115 mg, 0.24 mmol), DMAP (2.9 mg, 0.023 mmol), 및 TEA (72.0 μL, 0.52 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 p-TsCl (53.7 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (3 mL)과 Et2O (3 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 Et2O (1x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (24 g SiO2 칼럼; 25분에 걸쳐 헥산 중 0-60% EtOAc, 이어서 30분 동안 헥산 중 등용매 60% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (126 mg, 83% 수율)을 투명한 무색 잔류물로서 수득하였다.To a cooled (0 °C) solution of Example 5 compound (115 mg, 0.24 mmol), DMAP (2.9 mg, 0.023 mmol), and TEA (72.0 μL, 0.52 mmol) in DCM (2.35 mL) p-TsCl (53.7 mg, 0.28 mmol) was added. The resulting reaction was allowed to warm to room temperature and stirred at room temperature overnight. The reaction was partitioned between water (3 mL) and Et 2 O (3 mL) and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with Et 2 O (1×). The combined organic layers were dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo. The crude product was chromatographed (24 g SiO 2 column; continuous gradient 0-60% EtOAc in hexanes over 25 min followed by isocratic 60% EtOAc in hexanes over 30 min) to yield the title compound (126 mg, 83% yield) ) as a clear colorless residue.
LCMS, [M + H]+ = 644.2.LCMS, [M + H] + = 644.2.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.69 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.81 - 5.69 (m, 2H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.91 - 2.76 (m, 4H), 2.52 - 2.47 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 3H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 5H), 1.51 - 1.41 (m, 2H). 일부 피크는 회전이성질체인 것으로 보인다. 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.69 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.81 - 5.69 (m, 2H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.91 - 2.76 (m, 4H), 2.52 - 2.47 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.20 - 2.10 ( m, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 3H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 5H), 1.51 - 1.41 (m, 2H). Some peaks appear to be rotamers.
실시예 7. 메틸 (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-(((메틸(4-(((4-니트로-페닐)술포닐)옥시)부틸)카르바모일)옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트Example 7. Methyl (1S,3S)-3-((2-methyl-6-(1-methyl-5-(((methyl(4-(((4-nitro-phenyl)sulfonyl)oxy)butyl )carbamoyl)oxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate
DCM (1.8 mL) 중 실시예 5 화합물 (90 mg, 0.18 mmol), DMAP (2.2 mg, 0.018 mmol), 및 TEA (56 μL, 0.40 mmol)의 0℃ 용액에 NsCl (45 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (3 mL)과 Et2O (3 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 Et2O (1x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (12 g SiO2 칼럼; 헥산 중 0-60% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (25 mg, 19% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.To a 0 °C solution of Example 5 compound (90 mg, 0.18 mmol), DMAP (2.2 mg, 0.018 mmol), and TEA (56 μL, 0.40 mmol) in DCM (1.8 mL) was added NsCl (45 mg, 0.20 mmol) added. The resulting reaction was allowed to warm slowly to room temperature. After stirring at room temperature for 2 h, the reaction was partitioned between water (3 mL) and Et 2 O (3 mL) and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with Et 2 O (1×). The combined organic layers were dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. Chromatography of the crude product (12 g SiO 2 column; continuous gradient 0-60% EtOAc in hexanes) gave the title compound (25 mg, 19% yield) as a yellow solid.
LCMS, [M + H]+ = 675.2.LCMS, [M + H] + = 675.2.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 - 8.38 (m, 2H), 8.14 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 1H), 7.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.81 - 5.70 (m, 2H), 4.76 - 4.69 (m, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.96 - 2.78 (m, 4H), 2.53 - 2.46 (m, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 3H), 1.85 - 1.46 (m, 8H). 일부 피크는 회전이성질체인 것으로 보인다. 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 8.46 - 8.38 (m, 2H), 8.14 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 1H), 7.97 (d, J=8.5 Hz) , 1H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.81 - 5.70 (m, 2H), 4.76 - 4.69 (m, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.96 - 2.78 (m, 4H), 2.53 - 2.46 (m, 3H) ), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 3H), 1.85 - 1.46 (m, 8H). Some peaks appear to be rotamers.
실시예 8. 이소프로필 (1S,3S)-3-((6-(5-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트Example 8. Isopropyl (1S,3S)-3-((6-(5-(hydroxymethyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methyl pyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate
표제 화합물을 US2017/0360759, 실시예 1E에 기재된 실험 절차에 따라 제조하였다.The title compound was prepared according to the experimental procedure described in US2017/0360759, Example 1E.
실시예 9. 이소프로필 (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-((((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시) 메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트Example 9. Isopropyl (1S,3S)-3-((2-methyl-6-(1-methyl-5-((((4-nitrophenoxy)carbonyl)oxy)methyl)-1H-1 ,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate
표제 화합물을 US2017/0360759, 실시예 1F에 기재된 실험 절차에 따라 제조하였다.The title compound was prepared according to the experimental procedure described in US2017/0360759, Example 1F.
실시예 10. 이소프로필 (1S,3S)-3-((6-(5-((((4-히드록시부틸)(메틸)카르바모일) 옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트의 제조Example 10. Isopropyl (1S,3S)-3-((6-(5-((((4-hydroxybutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1 Preparation of ,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate
표제 화합물을 실시예 5 화합물의 합성에 대해 기재된 바와 같은 절차에 따라 4-(메틸아미노) 부탄-1-올과의 반응을 위해 (실시예 3 화합물보다는) 실시예 9 화합물을 사용함으로써 제조하였다.The title compound was prepared following the procedure as described for the synthesis of the Example 5 compound, using the Example 9 compound (rather than the Example 3 compound) for reaction with 4-(methylamino)butan-1-ol.
LCMS, [M + H]+ = 518.3.LCMS, [M + H] + = 518.3.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.85 - 5.71 (m, 2H), 5.10 - 4.99 (m, 1H), 4.76 - 4.61 (m, 1H), 4.15 (br s, 3H), 3.78 - 3.63 (m, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.41 - 3.30 (m, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.99 - 2.82 (m, 3H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 3H), 1.86 - 1.35 (m, 9H), 1.32 - 1.20 (m, 6H). 일부 피크는 회전이성질체인 것으로 보인다. 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.85 - 5.71 (m, 2H), 5.10 - 4.99 (m, 1H), 4.76 - 4.61 (m, 1H), 4.15 (br s, 3H), 3.78 - 3.63 (m, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.41 - 3.30 (m, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.99 - 2.82 (m, 3H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 3H), 1.86 - 1.35 (m, 9H), 1.32 - 1.20 (m, 6H). Some peaks appear to be rotamers.
실시예 11. 이소프로필 (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-(((메틸(4-(토실옥시)부틸) 카르바모일)옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트Example 11. Isopropyl (1S,3S)-3-((2-methyl-6-(1-methyl-5-(((methyl(4-(tosyloxy)butyl)carbamoyl)oxy)methyl) -1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate
피리딘 (5 mL) 중 실시예 10 화합물 (180 mg, 0.35 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 p-TsCl (80 mg, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (3 mL)과 Et2O (3 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 Et2O (1x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (24 g SiO2; 헥산 중 0-100% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (75 mg, 32% 수율)을 백색 점착성 잔류물로서 수득하였다.To a cooled (0° C.) solution of Example 10 compound (180 mg, 0.35 mmol) in pyridine (5 mL) was added p-TsCl (80 mg, 0.42 mmol). The resulting reaction was allowed to warm to room temperature and then stirred at room temperature for 23 hours. The reaction was partitioned between water (3 mL) and Et 2 O (3 mL) and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with Et 2 O (1×). The combined organic layers were dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo. Chromatography of the crude material (24 g SiO 2 ; continuous gradient 0-100% EtOAc in hexanes) gave the title compound (75 mg, 32% yield) as a white sticky residue.
LCMS, [M + H]+ = 672.3.LCMS, [M + H] + = 672.3.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.67 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.80 - 5.68 (m, 2H), 5.08 - 4.96 (m, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.91 - 2.72 (m, 4H), 2.52 - 2.46 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 3H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 5H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.27 - 1.22 (m, 6H). 일부 피크는 회전이성질체인 것으로 보인다. 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.67 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.80 - 5.68 (m, 2H), 5.08 - 4.96 (m, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.91 - 3.82 ( m, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.91 - 2.72 (m, 4H), 2.52 - 2.46 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 3H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 5H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.27 - 1.22 (m, 6H) ). Some peaks appear to be rotamers.
실시예 12. 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-((((4-플루오로부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트Example 12. Methyl (1S,3S)-3-((6-(5-((((4-fluorobutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1, 2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate
THF (2.70 mL) 및 DCM (2.70 mL) 중 실시예 3 화합물 (558 mg, 1.06 mmol) 및 4-플루오로-N-메틸부탄-1-아민-HCl 염 (226 mg, 1.59 mmol)의 현탁액에 TEA (0.59 mL, 4.25 mmol)를 적가하였다. 생성된 황색 현탁액을 실온에서 교반하였다. 추가의 THF (2.70 mL) 및 DCM (2.70 mL)을 첨가하여 혼합을 용이하게 하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1.0 M 수성 K2HPO4 (3x), 염수 (1x)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 투명한 황색 오일을 수득하였다. 이 물질을 크로마토그래피 (120 g SiO2 칼럼; 헥산 중 0-100% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (440 mg, 84% 수율)을 투명한 무색 점성 오일로서 수득하였다.To a suspension of Example 3 compound (558 mg, 1.06 mmol) and 4-fluoro-N-methylbutan-1-amine-HCl salt (226 mg, 1.59 mmol) in THF (2.70 mL) and DCM (2.70 mL) TEA (0.59 mL, 4.25 mmol) was added dropwise. The resulting yellow suspension was stirred at room temperature. Additional THF (2.70 mL) and DCM (2.70 mL) were added to facilitate mixing. After stirring at room temperature for 1 h, the reaction mixture is diluted with EtOAc, washed with 1.0 M aq. K 2 HPO 4 (3x), brine (1x), dried (Na 2 SO 4 ), filtered and under vacuum. Concentration gave a clear yellow oil. Chromatography of this material (120 g SiO 2 column; continuous gradient 0-100% EtOAc in hexanes) gave the title compound (440 mg, 84% yield) as a clear colorless viscous oil.
LCMS, [M + H]+ = 492.2.LCMS, [M + H] + = 492.2.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.78 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 1H), 4.38 - 4.21 (m, 1H), 4.16 (br s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 3H), 1.84 - 1.46 (m, 8H). 일부 피크는 회전이성질체로 보인다. 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -218.58. 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.78 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 1H), 4.38 - 4.21 (m, 1H), 4.16 (br s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 3H), 1.84 - 1.46 (m, 8H) . Some peaks appear to be rotamers. 19 F NMR (471 MHz, CDCl 3 ) δ -218.58.
실시예 12 (대안적 제조). 메틸 (1S,3S)-3-((6-(5-((((4-플루오로부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트Example 12 (alternative preparation). methyl (1S,3S)-3-((6-(5-((((4-fluorobutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3- triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate
TBAF (THF 중 1.0 M 용액, 2.45 mL, 2.45 mmol) 중 실시예 6 화합물 (79 mg, 0.12 mmol)의 투명한 연황색 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 물과 Et2O 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 투명한 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (12 g SiO2 칼럼; 헥산 중 0-60% EtOAc의 연속식 구배)하여 표제 화합물 (0.0354 g, 58% 수율)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.A clear pale yellow solution of the compound of Example 6 (79 mg, 0.12 mmol) in TBAF (1.0 M solution in THF, 2.45 mL, 2.45 mmol) was stirred at room temperature for 1.5 h, then partitioned between water and Et 2 O , the layers were separated. The organic layer was washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated in vacuo to give a clear residue. Chromatography of the crude product (12 g SiO 2 column; continuous gradient 0-60% EtOAc in hexanes) gave the title compound (0.0354 g, 58% yield) as a clear colorless oil.
LCMS, [M + H]+ = 492.4.LCMS, [M + H] + = 492.4.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.78 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 1H), 4.38 - 4.21 (m, 1H), 4.16 (br s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 3H), 1.84 - 1.46 (m, 8H). 일부 피크는 회전이성질체인 것으로 보인다. 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ -218.58. 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.78 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 1H), 4.38 - 4.21 (m, 1H), 4.16 (br s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 3H), 1.84 - 1.46 (m, 8H) . Some peaks appear to be rotamers. 19 F NMR (471 MHz, CDCl 3 ) δ -218.58.
실시예 13. 메틸 (1R,3S)-3-((6-(5-((((4-플루오로부틸)(메틸)카르바모일)옥시) 메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트Example 13. Methyl (1R,3S)-3-((6-(5-((((4-fluorobutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1, 2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate
표제 화합물을 실시예 12 화합물의 합성에 대해 기재된 바와 같은 절차에 따라 4-플루오로-N-메틸부탄-1-아민-HCl과의 반응을 위해 (실시예 3 화합물보다는) 실시예 4 화합물을 사용함으로써 제조하였다.Using the compound of Example 4 (rather than the compound of Example 3) for the reaction of the title compound with 4-fluoro-N-methylbutan-1-amine-HCl following the procedure as described for the synthesis of the compound of Example 12. It was prepared by
LCMS, [M + H]+ = 492.3.LCMS, [M + H] + = 492.3.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.78 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 4.58 - 4.40 (m, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.41 - 3.30 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.98 - 2.81 (m, 3H), 2.53 - 2.44 (m, 4H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 3H), 1.58 - 1.40 (m, 5H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.78 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 4.58 - 4.40 (m, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.41 - 3.30 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.98 - 2.81 (m, 3H), 2.53 - 2.44 (m, 4H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 3H) ), 1.58 - 1.40 (m, 5H).
실시예 14. (1S,3S)-3-((6-(5-((((4-플루오로부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산Example 14. (1S,3S)-3-((6-(5-((((4-fluorobutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2 ,3-Triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid
THF (4.1 mL) 중 실시예 12 화합물 (0.300 g, 0.610 mmol)의 용액에 실온에서 1.0 M 수성 LiOH (3.0 mL, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 19시간 동안 교반한 다음, 1N 수성 HCl을 사용하여 pH ~ 4 내지 5로 산성화시킨 다음, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 투명한 무색 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (80 g SiO2 칼럼, DCM 중 0-10% MeOH의 연속식 구배)하여 동결건조 후에 표제 화합물 (241 mg, 82% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.To a solution of Example 12 compound (0.300 g, 0.610 mmol) in THF (4.1 mL) at room temperature was added 1.0 M aqueous LiOH (3.0 mL, 3.0 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 19 h, then acidified to pH ~ 4-5 with 1N aqueous HCl, then extracted with EtOAc (2x). The combined organic layers were washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated in vacuo to give a clear colorless residue. The crude product was chromatographed (80 g SiO 2 column, continuous gradient 0-10% MeOH in DCM) to give the title compound (241 mg, 82% yield) as a white solid after lyophilization.
LCMS, [M + H]+ = 478.2.LCMS, [M + H] + = 478.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (br s, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.65 (br d, J=13.5 Hz, 2H), 4.82 - 4.76 (m, 1H), 4.53 - 4.36 (m, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 3H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 3H), 1.69 - 1.34 (m, 8H). 일부 피크는 회전이성질체인 것으로 보인다. 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -216.79, -216.84. 키랄 분석용 HPLC (키랄팩 OJ-H, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터. 이동상: 10% MeOH / 90% CO2. 유량 조건: 2 mL/분, 150 Bar, 40℃. 검출기 파장: 220 nm)는 카르복실산 입체중심에서 97% de [98.6:1.4 트랜스 (8.61분):시스 (11.58분)]를 나타내었다. (US2017/0360759 실시예 192 참조). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.21 (br s, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.65 (br d, J=13.5 Hz, 2H), 4.82 - 4.76 (m, 1H), 4.53 - 4.36 (m, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.27 - 3.20 (m, 1H) , 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 3H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 3H), 1.69 - 1.34 (m, 8H). Some peaks appear to be rotamers. 19 F NMR (471 MHz, DMSO-d 6 ) δ -216.79, -216.84. HPLC for chiral analysis (Chiralpak OJ-H, 4.6 x 250 mm, 5 microns. Mobile phase: 10% MeOH / 90% CO 2 . Flow conditions: 2 mL/min, 150 Bar, 40 °C. Detector wavelength: 220 nm ) shows 97% de [98.6:1.4 trans (8.61 min):cis (11.58 min)] at the carboxylic acid stereocenter. (See US2017/0360759 Example 192).
실시예 14 (대안적 제조). (1S,3S)-3-((6-(5-((((4-플루오로부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산, 트리플루오로아세트산 염Example 14 (alternative preparation). (1S,3S)-3-((6-(5-((((4-fluorobutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-tria zol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid, trifluoroacetic acid salt
THF (0.31 mL) 중 실시예 12 (대안적 제조; 0.023 g, 0.046 mmol)의 용액에 실온에서 1.0 M 수성 LiOH (0.23 mL, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 22시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 잔류물을 물 및 MeCN 중에 용해시키고, TFA로 산성화시켰다. 이 물질을 정제용 HPLC (칼럼: 선파이어(Sunfire) 정제용 C18 OBD 5 μm; 30 x 100 mm. 용매 A: 10:90:0.1 MeCN:H2O:TFA; 용매 B: 90:10:0.1 MeCN:H2O:TFA. 구배 용리 10-100% 용매 B를 사용하여 유량 40 mL/분, 한편 UV는 220 nm에서 모니터링함)에 의해 정제하여 동결건조 후에 TFA 염 (0.0195 g, 71% 수율)으로서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.To a solution of Example 12 (alternative preparation; 0.023 g, 0.046 mmol) in THF (0.31 mL) at room temperature was added 1.0 M aqueous LiOH (0.23 mL, 0.23 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 22 h and then concentrated in vacuo to remove THF. The residue was dissolved in water and MeCN and acidified with TFA. This material was purified by preparative HPLC (Column: Sunfire
LCMS, [M + H]+ = 478.4.LCMS, [M + H] + = 478.4.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 및 D2O) δ 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 5.64 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 4.81 - 4.77 (m, 1H), 4.53 - 4.36 (m, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 3H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.70 - 1.35 (m, 8H). 일부 피크는 회전이성질체인 것으로 보인다. 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6 및 D2O) δ -74.66, -216.78, -216.84. 키랄 분석용 HPLC (키랄팩 ID, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터. 이동상: 20% MeOH / 80% CO2. 유량 조건: 2 mL/분, 150 Bar, 40℃. 검출기 파장: 220 nm)는 카르복실산 입체중심에서 83% de [91.6:8.4 트랜스 (8.47분):시스 (9.56분)]를 나타내었다. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 and D 2 O) δ 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 5.64 (br d, J=12.4) Hz, 2H), 4.81 - 4.77 (m, 1H), 4.53 - 4.36 (m, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 3H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.70 - 1.35 (m, 8H). Some peaks appear to be rotamers. 19 F NMR (471 MHz, DMSO-d 6 and D 2 O) δ -74.66, -216.78, -216.84. HPLC for chiral analysis (Chiralpak ID, 4.6 x 250 mm, 5 microns. Mobile phase: 20% MeOH / 80% CO 2 . Flow conditions: 2 mL/min, 150 Bar, 40 °C. Detector wavelength: 220 nm) 83% de [91.6:8.4 trans (8.47 min):cis (9.56 min)] at the carboxylic acid stereocenter.
실시예 15. (1R,3S)-3-((6-(5-((((4-플루오로부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산Example 15. (1R,3S)-3-((6-(5-((((4-fluorobutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2 ,3-Triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid
표제 화합물을 실시예 14 화합물의 합성에 대해 기재된 바와 같은 절차에 따라 LiOH와의 반응을 위해 (실시예 12 화합물보다는) 실시예 13 화합물을 사용함으로써 제조하였다.The title compound was prepared using the compound of Example 13 (rather than the compound of Example 12) for reaction with LiOH following the procedure as described for the synthesis of the compound of Example 14.
LCMS, [M + H]+ = 478.2.LCMS, [M + H] + = 478.2.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 - 12.14 (m, 1H), 7.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.69 - 5.60 (m, 2H), 4.54 - 4.35 (m, 2H), 4.32 - 4.14 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.28 - 3.09 (m, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.36 - 2.19 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.23 (m, 6H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -216.80, -216.84. 일부 피크는 회전이성질체인 것으로 보인다. 키랄 분석용 HPLC (키랄팩 OJ-H, 4.6 x 250 mm, 5 마이크로미터. 이동상: 10% MeOH / 90% CO2. 유량 조건: 2 mL/분, 150 Bar, 40℃. 검출기 파장: 220 nm)는 카르복실산 입체중심에서 >98% de [0.7:99.3 트랜스 (8.61분):시스 (11.58분)]를 나타내었다. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.28 - 12.14 (m, 1H), 7.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.69 - 5.60 ( m, 2H), 4.54 - 4.35 (m, 2H), 4.32 - 4.14 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.28 - 3.09 (m, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.36 - 2.19 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.23 (m, 6H). 19 F NMR (377 MHz, DMSO-d 6 ) δ -216.80, -216.84. Some peaks appear to be rotamers. HPLC for chiral analysis (Chiralpak OJ-H, 4.6 x 250 mm, 5 microns. Mobile phase: 10% MeOH / 90% CO 2 . Flow conditions: 2 mL/min, 150 Bar, 40 °C. Detector wavelength: 220 nm ) showed >98% de [0.7:99.3 trans (8.61 min):cis (11.58 min)] at the carboxylic acid stereocenter.
실시예 16. 18F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산의 제조 (방법 A)Example 16. 18 F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(fluoro)butyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl- Preparation of 1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid (Method A)
수성 18F-플루오라이드 용액 (2.0 ml, 111 GBq (3000 mCi))을 QMA 경질 고체 상 추출 카트리지로 전달하였다 (카트리지는 사용 전에 5 ml의 0.5 M 중탄산칼륨, 5 ml의 탈이온수 및 5 ml의 아세토니트릴로 순차적으로 사전-컨디셔닝함). 이러한 이동이 완료되면, 탄산칼륨 (증류수 (DI) 중 2.0 mg, 0.1 ml), 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]헥사코산 (10 mg, 0.027 mmol) 및 1.5 ml의 아세토니트릴의 혼합물을 첨가하여 QMA로부터 수성 [18F]-플루오라이드를 방출시켰다. 용매를 온화한 질소 스트림 하에 90℃ 및 진공에서 증발시켜 K.2.2.2/K[18F]F 착물을 생성하였다. 이 과정이 완료되면, 실시예 6 화합물 (메틸 (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-(((메틸(4-(토실옥시)부틸)카르바모일)옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트) (2 mg, 3.11 μmol) 2 mg을 0.7 ml DMSO 중에 용해시키고, 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트 (300 μl, 1.441 mmol)를 건조된 키프탄드에 첨가하였다. 이 생성된 용액을 120℃에서 5분 동안 가열하였다. 이 가열 기간이 완료되면, 조 반응 혼합물을 45℃로 냉각시켰다. 다음에, 수성 0.1% 트리플루오로아세트산 중에 용해된 37.5% 아세토니트릴을 함유하는 용액 4.0 ml를 DI수 70 ml를 함유하는 희석 플라스크로 이동시켰다. 이러한 이동 후, 희석 플라스크의 내용물을 C18 플러스 (360 mg) 고체 상 추출 카트리지 상에 로딩하였다. 이 샘플을 완전히 이동시킨 후, 끝에서 두번째 것을 카트리지로부터 에탄올 2 ml를 사용하여 2 N NaOH 0.5 ml를 함유하는 합성 반응기 내로 방출시켰다. 이 생성된 반응물을 70℃에서 10분 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응물을 45℃로 냉각시키고, 이 반응 혼합물에 1 ml 1N HCl 및 1.5 ml 50 mM 일염기성 인산칼륨 완충제 (pH 5.0)를 첨가하였다. 이 조 반응 혼합물을 조르박스 C18 9.6 x 250 mm HPLC 칼럼 상에 로딩하고, 하기 HPLC 정제 방법을 사용하여 정제하였다: 100 mM 일염기성 인산칼륨 완충제 중 29% 에탄올 10% 아세토니트릴 @ pH 5.0, 3.5 ml/분. 254 nm & 압력: 1700 PSI. 18F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산이 크로마토그램의 38-41분 마크 사이에서 단리되었고, 이 샘플을 도 1에 제시된 바와 같이 50 ml 250 mM 트리스 완충제, pH 8.0을 함유하는 희석 플라스크 내로 수집하였다. 이 용액을 C18 경질 (130 mg) 고체 상 추출 카트리지로 이동시켰다. 이 카트리지를 합성 전에 에탄올 5 ml에 이어서 멸균수 10 ml로 사전-활성화시켰다. 이동시킨 후, 카트리지를 7 ml의 0.5 mg/ml 아스코르브산나트륨 pH 7.0에 이어서 7 ml 멸균수로 세척한 다음, 최종적으로 2.0 ml의 에탄올로 멸균 생성물 바이알 내로 용리시켰다. 18F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산 7.5 GBq (204 mCi)이 단리되었고, 역상 HPLC를 통해 도 2에 제시된 바와 같이 비-방사성 표준물의 공동-주입에 의해 화학적 동일성, 방사화학적 및 화학적 순도 및 비활성을 분석하였다. 단리된 생성물을 비-방사성 참조 표준물과 공동-용리시켰다. 샘플은 100% 방사화학적으로 순수하였고, 97% 화학적으로 순수하였고, 100% 부분입체이성질체 과잉이고, 비활성은 0.15 GBq (4 mCi)/nmol이었다. 분석용 역상 HPLC를 사용하여 하기 방법을 사용하여 구조적 동일성, 방사화학적 순도 및 화학적 순도를 결정하였다: 29% 에탄올, 10% 아세토니트릴 및 61%의 100 mM 수성 KH2PO4의 용액으로 이루어진 등용매 방법을 사용한 조르박스 SB-C18 - 250 x 4.6 mm - 5um 반정제용 HPLC 칼럼, UV를 254 nm에서 모니터링하면서 유량 1.0 ml/분을 사용함. 18F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산의 체류 시간은 26.5분이었다. 부분입체이성질체 과잉률을 분석용 키랄 HPLC를 사용하여 하기 파라미터를 사용하여 측정하였다. 헵탄 중 15% 이소프로필 알콜의 용액을 사용한 등용매 HPLC 방법을 사용한 키랄팩 AD-H - 250 x 4.6 mm 칼럼; UV를 254 nm에서 모니터링하면서, 유량 0.9 ml/분. 18F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산의 체류 시간은 30분이었다. 비활성을 4-포인트 표준 곡선 (분석용 HPLC 피크 면적 (Y) 대 표준 농도 (X: nmol 단위))을 사용하여 결정하였다. 피팅된 선 방정식을 역상 HPLC를 사용하여 하기 파라미터를 사용하여 결정하였다: 수성 0.1% TFA 중 60% 아세토니트릴의 이동상을 사용한 조르박스 C18 - 250 x 4.6 - 5um HPLC 칼럼, UV를 254 nm에서 모니터링하면서, 유량 1.0 ml/분.Aqueous 18 F-fluoride solution (2.0 ml, 111 GBq (3000 mCi)) was transferred to a QMA light solid phase extraction cartridge (cartridges were pre-used with 5 ml of 0.5 M potassium bicarbonate, 5 ml of deionized water and 5 ml of sequentially pre-conditioned with acetonitrile). When this shift is complete, potassium carbonate (2.0 mg, 0.1 ml in distilled water (DI)), 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabicyclo[8.8.8]hexacoic acid (10 mg, 0.027 mmol) and 1.5 ml of acetonitrile were added to release aqueous [ 18 F]-fluoride from the QMA. The solvent was evaporated at 90° C. and vacuum under a gentle stream of nitrogen to give the K.2.2.2/K[ 18 F]F complex. Upon completion of this process, the compound of Example 6 (methyl (1S,3S)-3-((2-methyl-6-(1-methyl-5-(((methyl(4-(tosyloxy)butyl)carba) Moyl)oxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate) (2 mg, 3.11 μmol) 2 mg 0.7 ml DMSO and 1-butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate (300 μl, 1.441 mmol) was added to the dried Kiftand. The resulting solution was heated at 120° C. for 5 minutes. Upon completion of this heating period, the crude reaction mixture was cooled to 45°C. Next, 4.0 ml of a solution containing 37.5% acetonitrile dissolved in aqueous 0.1% trifluoroacetic acid was transferred to a dilution flask containing 70 ml of DI water. After this transfer, the contents of the dilution flask were loaded onto a C18 plus (360 mg) solid phase extraction cartridge. After complete transfer of this sample, the second to last was discharged from the cartridge into a synthesis reactor containing 0.5 ml of 2 N NaOH with 2 ml of ethanol. The resulting reaction was heated at 70° C. for 10 minutes. After this time, the reaction was cooled to 45° C. and to the reaction mixture were added 1 ml 1N HCl and 1.5
도 1은 표제 화합물의 반정제용 HPLC 정제를 보여준다.1 shows semi-preparative HPLC purification of the title compound.
도 2는 분석용 역상 HPLC를 사용한, (1S,3S)-3-(6-(5-(((4-[18F]-플루오로부틸)(메틸)카르바모일옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일옥시)시클로헥산카르복실산, 및 참조 표준물 (1S,3S)-3-(6-(5-(((4-플루오로부틸)(메틸)카르바모일옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일옥시)시클로헥산카르복실산 및 (1R,3S)-3-(6-(5-(((4-플루오로부틸)(메틸)카르바모일옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일옥시)시클로헥산카르복실산의 혼합물의 공동-주입을 보여준다.2 is (1S,3S)-3-(6-(5-(((4-[ 18F]-fluorobutyl)(methyl)carbamoyloxy)methyl)-1- Methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yloxy)cyclohexanecarboxylic acid, and reference standard (1S,3S)-3-(6-( 5-(((4-fluorobutyl)(methyl)carbamoyloxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-ylox cy)cyclohexanecarboxylic acid and (1R,3S)-3-(6-(5-(((4-fluorobutyl)(methyl)carbamoyloxy)methyl)-1-methyl-1H-1, Co-injection of a mixture of 2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yloxy)cyclohexanecarboxylic acid is shown.
도 3은 분석용 키랄 HPLC를 사용한, (1S,3S)-3-(6-(5-(((4-[18F]-플루오로부틸)(메틸)카르바모일옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일옥시)시클로헥산카르복실산, 및 참조 표준물 (1S,3S)-3-(6-(5-(((4-플루오로부틸)(메틸)카르바모일옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일옥시)시클로헥산카르복실산 및 (1R,3S)-3-(6-(5-(((4-플루오로부틸)(메틸)카르바모일옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일옥시)시클로헥산카르복실산의 혼합물의 공동-용리를 보여준다.3 is (1S,3S)-3-(6-(5-(((4-[ 18F]-fluorobutyl)(methyl)carbamoyloxy)methyl)-1- Methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yloxy)cyclohexanecarboxylic acid, and reference standard (1S,3S)-3-(6-( 5-(((4-fluorobutyl)(methyl)carbamoyloxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-ylox cy)cyclohexanecarboxylic acid and (1R,3S)-3-(6-(5-(((4-fluorobutyl)(methyl)carbamoyloxy)methyl)-1-methyl-1H-1, Co-elution of a mixture of 2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yloxy)cyclohexanecarboxylic acid is shown.
실시예 16 (대안적 제조). 18F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산의 합성 (방법 B)Example 16 (Alternative Preparation). 18 F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(fluoro)butyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1, Synthesis of 2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid (Method B)
수성 18F-플루오라이드 용액 (2.0 ml, 111 GBq, 3000 mCi)을 QMA 경질 고체 상 추출 카트리지로 전달하였다 (카트리지는 사용 전에 5 ml의 0.5 M 중탄산칼륨, 5 ml의 탈이온수 및 5 ml의 아세토니트릴로 순차적으로 사전-컨디셔닝함). 이러한 이동이 완료되면, 탄산칼륨 (증류수 (DI) 중 2.0 mg, 0.1 ml), 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]헥사코산 (10 mg, 0.027 mmol) 및 1.5 ml의 아세토니트릴의 혼합물을 첨가하여 QMA로부터 수성 18F-플루오라이드를 방출시켰다. 용매를 온화한 질소 스트림 하에 90℃ 및 진공에서 증발시켜 K.2.2.2/K[18F]F 착물을 생성하였다. 이 과정이 완료되면, 메틸 (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-(((메틸(4-(토실옥시)부틸)카르바모일)옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트 (2 mg, 3.11 μmol) 2 mg을 0.7 ml DMSO 중에 용해시키고, 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트 (300 μl, 1.441 mmol)를 건조된 키프탄드에 첨가하였다. 이 생성된 용액을 120℃에서 5분 동안 가열하였다. 이 가열 기간이 완료되면, 조 반응 혼합물을 45℃로 냉각시켰다. 다음에, 수성 0.1% 트리플루오로아세트산 용액 4.0 ml를 조 반응물에 첨가하고, 이 용액을 조르박스 C18 9.6 x 250 mm HPLC 칼럼을 사용하여 하기 HPLC 방법을 사용하여 정제하였다: 수성 0.1% 트리플루오로아세트산 용액 중 50% 아세토니트릴, 5 ml/분. 끝에서 두번째 것이 크로마토그램의 7.5-8.5분 사이에서 단리되었고, 이 샘플을 DI수 중 수성 0.1% 트리플루오로아세트산의 추가의 70 ml를 함유하는 희석 플라스크 내로 수집하였다. 이어서, 이 용액을 C18 플러스 360 mg 고체 상 추출 카트리지로 이동시켰다. 이러한 이동 후, 희석 플라스크의 내용물을 C18 플러스 (360 mg) 고체 상 추출 카트리지 상에 로딩하였다. 로딩한 후, 끝에서 두번째 것을 DI수 5 ml로 세척하고, 이어서 아세토니트릴 1 ml로 2N NaOH 1 ml의 용액 내로 용리시키고, 생성된 용액을 70℃에서 25분 동안 가열하였다. 이 시간이 완료되면, 조 반응 혼합물을 2N NaOH 10 ml 및 DI수 40 ml를 함유하는 희석 플라스크로 이동시켰다. 이어서, 희석 플라스크의 내용물을 C18 경질 (130 mg) 고체 상 추출 카트리지에 첨가하였다. 이동이 완료되면, 카트리지를 추가로 0.5 mg/ml 아스코르브산 용액 10 ml에 이어서 주사용 멸균수 10 ml로 세척하였고, 최종적으로 정제된 18F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산을 에탄올 1 ml를 사용하여 카트리지로부터 멸균 바이알 내로 방출시켰다. 7.8 GBq (212 mCi)의 최종 생성물이 단리되었고, 생성된 용액을 0.2 마이크로미터 필터를 통해 여과하고, 염수 4 ml로 희석하였다. 비-방사성 표준물의 공동-주입에 의한 화학적 동일성, 방사화학적 순도 및 화학적 순도, 비활성을 이전에 기재된 바와 같이 분석용 HPLC 방법을 사용하여 측정하였다. 단리된 생성물을 비-방사성 참조 표준물과 공동-용리시켰다. 샘플은 100% 방사화학적으로 순수하고, 97% 화학적으로 순수하고, 비활성은 0.14 GBq (3.8 mCi) /nmol이었다.Aqueous 18 F-fluoride solution (2.0 ml, 111 GBq, 3000 mCi) was transferred to a QMA light solid phase extraction cartridge (cartridge prior to use 5 ml 0.5 M potassium bicarbonate, 5 ml deionized water and 5 ml aceto sequentially pre-conditioned with nitrile). When this shift is complete, potassium carbonate (2.0 mg, 0.1 ml in distilled water (DI)), 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabicyclo[8.8.8]hexacoic acid (10 mg, 0.027 mmol) and 1.5 ml of acetonitrile were added to release aqueous 18 F-fluoride from the QMA. The solvent was evaporated at 90° C. and vacuum under a gentle stream of nitrogen to give the K.2.2.2/K[ 18 F]F complex. When this process is complete, methyl (1S,3S)-3-((2-methyl-6-(1-methyl-5-(((methyl(4-(tosyloxy)butyl)carbamoyl)oxy)methyl )-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate (2 mg, 3.11 μmol) 2 mg is dissolved in 0.7 ml DMSO, 1-Butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate (300 μl, 1.441 mmol) was added to the dried Kiftand. The resulting solution was heated at 120° C. for 5 minutes. Upon completion of this heating period, the crude reaction mixture was cooled to 45°C. Next, 4.0 ml of an aqueous 0.1% trifluoroacetic acid solution was added to the crude reaction and the solution was purified using the following HPLC method using a Zorvax C18 9.6 x 250 mm HPLC column: aqueous 0.1% trifluoro 50% acetonitrile in acetic acid solution, 5 ml/min. The penultimate one was isolated between 7.5-8.5 minutes of the chromatogram and this sample was collected into a dilution flask containing an additional 70 ml of aqueous 0.1% trifluoroacetic acid in DI water. This solution was then transferred to a C18 plus 360 mg solid phase extraction cartridge. After this transfer, the contents of the dilution flask were loaded onto a C18 plus (360 mg) solid phase extraction cartridge. After loading, the last one was washed with 5 ml of DI water, then eluted with 1 ml of acetonitrile into a solution of 1 ml of 2N NaOH, and the resulting solution was heated at 70° C. for 25 minutes. At the end of this time, the crude reaction mixture was transferred to a dilution flask containing 10 ml of 2N NaOH and 40 ml of DI water. The contents of the dilution flask were then added to a C18 light (130 mg) solid phase extraction cartridge. Upon completion of the transfer, the cartridge was further washed with 10 ml of 0.5 mg/ml ascorbic acid solution followed by 10 ml of sterile water for injection, and finally purified 18 F-(1S,3S)-3-((6-( 5-((((4-(fluoro)butyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridine -3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid was released from the cartridge into a sterile vial using 1 ml of ethanol. 7.8 GBq (212 mCi) of the final product was isolated and the resulting solution was filtered through a 0.2 micron filter and diluted with 4 ml of brine. Chemical identity, radiochemical purity and chemical purity, specific activity by co-injection of non-radioactive standards were determined using analytical HPLC methods as previously described. The isolated product was co-eluted with a non-radioactive reference standard. The sample was 100% radiochemically pure, 97% chemically pure, and had a specific activity of 0.14 GBq (3.8 mCi)/nmol.
18F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산은 진단 영상화, 기본 연구, 및 방사선요법 적용을 포함한 다양한 시험관내 및/또는 생체내 영상화 적용에 사용될 수 있다. 가능한 진단 영상화 및 방사선요법 적용의 구체적 예는 LPA1 양성 조직의 위치, 상대 활성을 결정하고/거나 정량화하는 것, LPA1 양성 조직의 방사선면역검정, 및 포유동물 또는 그의 기관 또는 조직 샘플에서 LPA1 양성 조직의 분포를 결정하기 위한 자가방사선촬영을 포함한다. 특히, 18F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산은 인간 및 실험 동물의 폐, 심장, 신장, 간 및 피부 및 다른 기관에서의 LPA1 양성 종양의 양전자 방출 단층촬영 (PET) 영상화에 유용하다. [18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산을 사용한 PET 영상화는 하기 정보를 수득하는데 사용될 수 있다: 의약에서의 LPA1 길항제 후보에 의한 조직 점유율 수준과 환자에서의 임상 효능 사이의 관계; 장기간 임상 연구의 개시 전의 LPA1 치료 의약의 임상 시험을 위한 용량 선택; 구조적으로 신규한 LPA1 치료 의약의 비교 효력; LPA1 치료 의약을 사용한 임상 표적의 치료 동안 생체내 수송체 친화도 및 밀도에 대한 LPA1 치료 의약의 영향의 조사; 유효 및 비유효 치료 동안 LPA1 양성 조직의 밀도 및 분포에서의 변화. 18 F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(fluoro)butyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1, 2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid is used in a variety of in vitro and/or in vivo applications including diagnostic imaging, basic research, and radiotherapy applications. Can be used for my imaging applications. Specific examples of possible diagnostic imaging and radiotherapy applications include determining and/or quantifying the location, relative activity of LPA1-positive tissues, radioimmunoassays of LPA1-positive tissues, and the use of LPA1-positive tissues in mammalian or organ or tissue samples thereof. Includes autoradiography to determine distribution. In particular, 18 F-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(fluoro)butyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H- 1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid is used in the lungs, heart, kidneys, liver and skin and other organs of humans and laboratory animals. useful for positron emission tomography (PET) imaging of LPA1-positive tumors in [ 18 F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(fluoro)butyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H- PET imaging with 1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid can be used to obtain the following information: relationship between the level of tissue occupancy by LPA1 antagonist candidates and clinical efficacy in patients; Dose selection for clinical trials of LPA1 therapeutics prior to initiation of long-term clinical studies; comparative efficacy of structurally novel LPA1 therapeutic agents; investigation of the effect of LPA1 therapeutic agents on transporter affinity and density in vivo during treatment of clinical targets with LPA1 therapeutic agents; Changes in density and distribution of LPA1-positive tissues during effective and ineffective treatment.
실시예 17. [18F]-(1R,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산의 제조 (방법 A)Example 17. [ 18 F]-(1R,3S)-3-((6-(5-((((4-(fluoro)butyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1- Preparation of methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid (Method A)
수성 18F-플루오라이드 용액 (2.0 ml, 111 GBq (3000 mCi))을 QMA 경질 고체 상 추출 카트리지로 전달하였다 (카트리지는 사용 전에 5 ml의 0.5 M 중탄산칼륨, 5 ml의 탈이온수 및 5 ml의 아세토니트릴로 순차적으로 사전-컨디셔닝함). 이러한 이동이 완료되면, 탄산칼륨 (증류수 (DI) 중 2.0 mg, 0.1 ml), 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]헥사코산 (12 mg, 0.032 mmol) 및 1.5 ml의 아세토니트릴의 혼합물을 첨가하여 QMA로부터 수성 [18F]-플루오라이드를 방출시켰다. 용매를 온화한 질소 스트림 하에 90℃ 및 진공에서 증발시켜 K.2.2.2/K[18F]F 착물을 생성하였다. 이 과정이 완료되면, 메틸 (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-(((메틸(4-(토실옥시)부틸)카르바모일)옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트 (2 mg, 3.11 μmol) 2 mg을 0.7 ml DMSO 중에 용해시키고, 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트 (300 μl, 1.441 mmol)를 건조된 키프탄드에 첨가하였다. 이 생성된 용액을 120℃에서 15분 동안 가열하였다. 이 가열 기간이 완료되면, 조 반응 혼합물을 45℃로 냉각시켰다. 다음에, 수성 0.1% 트리플루오로아세트산 중에 용해된 37.5% 아세토니트릴을 함유하는 용액 4.0 ml를 DI수 70 ml를 함유하는 희석 플라스크로 이동시켰다. 이러한 이동 후, 희석 플라스크의 내용물을 C18 플러스 (360 mg) 고체 상 추출 카트리지 상에 로딩하였다. 이 샘플을 완전히 이동시킨 후, 끝에서 두번째 것을 카트리지로부터 에탄올 2 ml를 사용하여 2 N NaOH 0.5 ml를 함유하는 합성 반응기 내로 방출시켰다. 이 생성된 반응물을 70℃에서 10분 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응물을 45℃로 냉각시키고, 이 반응 혼합물에 1 ml 1N HCl 및 1.5 ml 50 mM 일염기성 인산칼륨 완충제 (pH 5.0)를 첨가하였다. 이 조 반응 혼합물을 조르박스 C18 9.6 x 250 mm HPLC 칼럼 상에 로딩하고, 하기 HPLC 정제 방법을 사용하여 정제하였다: 100 mM 일염기성 인산칼륨 완충제 중 29% 에탄올 10% 아세토니트릴 @ pH 5.0, 3.5 ml/분. 254 nm & 압력: 1700 PSI. [18F]-(1R,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산이 크로마토그램의 28-31분 마크 사이에서 단리되었고, 이 샘플을 50 ml 250 mM 트리스 완충제, pH 8.0을 함유하는 희석 플라스크 내로 수집하였다. 이 용액을 C18 경질 (130 mg) 고체 상 추출 카트리지로 이동시켰다. 이 카트리지를 합성 전에 에탄올 5 ml에 이어서 멸균수 10 ml로 사전-활성화시켰다. 이동시킨 후, 카트리지를 7 ml의 0.5 mg/ml 아스코르브산나트륨 pH 7.0에 이어서 7 ml 멸균수로 세척한 다음, 최종적으로 2.0 ml의 에탄올로 멸균 생성물 바이알 내로 용리시켰다. [18F]-(1R,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산 4.1 GBq (112 mCi)이 단리되었고, 역상 HPLC를 통해 비-방사성 표준물의 공동-주입에 의해 화학적 동일성, 방사화학적 및 화학적 순도 및 비활성을 분석하였다. 단리된 생성물을 비-방사성 참조 표준물과 공동-용리시켰다. 샘플은 100% 방사화학적으로 순수하였고, 97% 화학적으로 순수하였고, 100% 부분입체이성질체 과잉이고, 비활성은 0.15 GBq (4 mCi)/nmol이었다. 분석용 역상 HPLC를 사용하여 하기 방법을 사용하여 구조적 동일성, 방사화학적 순도 및 화학적 순도를 결정하였다: 29% 에탄올, 10% 아세토니트릴 및 61%의 100 mM 수성 KH2PO4의 용액으로 이루어진 등용매 방법을 사용한 조르박스 SB-C18 - 250 x 4.6 mm - 5um 반정제용 HPLC 칼럼, UV를 254 nm에서 모니터링하면서 유량 1.0 ml/분을 사용함. [18F]-(1R,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산의 체류 시간은 26.5분이었다. 부분입체이성질체 과잉률을 분석용 키랄 HPLC를 사용하여 하기 파라미터를 사용하여 측정하였다. 헵탄 중 15% 이소프로필 알콜의 용액을 사용한 등용매 HPLC 방법을 사용한 키랄팩 AD-H - 250 x 4.6 mm 칼럼; UV를 254 nm에서 모니터링하면서, 유량 0.9 ml/분. [18F]-(1R,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산의 체류 시간은 37.5분이었다. 비활성을 4-포인트 표준 곡선 (분석용 HPLC 피크 면적 (Y) 대 표준 농도 (X: nmol 단위))을 사용하여 결정하였다. 피팅된 선 방정식을 역상 HPLC를 사용하여 하기 파라미터를 사용하여 결정하였다: 수성 0.1% TFA 중 60% 아세토니트릴의 이동상을 사용한 조르박스 C18 - 250 x 4.6 - 5um HPLC 칼럼, UV를 254 nm에서 모니터링하면서, 유량 1.0 ml/분.Aqueous 18 F-fluoride solution (2.0 ml, 111 GBq (3000 mCi)) was transferred to a QMA light solid phase extraction cartridge (cartridges were pre-used with 5 ml of 0.5 M potassium bicarbonate, 5 ml of deionized water and 5 ml of sequentially pre-conditioned with acetonitrile). When this shift is complete, potassium carbonate (2.0 mg, 0.1 ml in distilled water (DI)), 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabicyclo[8.8.8]hexacoic acid (12 mg, 0.032 mmol) and 1.5 ml of acetonitrile were added to release aqueous [ 18 F]-fluoride from the QMA. The solvent was evaporated at 90° C. and vacuum under a gentle stream of nitrogen to give the K.2.2.2/K[ 18 F]F complex. When this process is complete, methyl (1S,3S)-3-((2-methyl-6-(1-methyl-5-(((methyl(4-(tosyloxy)butyl)carbamoyl)oxy)methyl )-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate (2 mg, 3.11 μmol) 2 mg is dissolved in 0.7 ml DMSO, 1-Butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate (300 μl, 1.441 mmol) was added to the dried Kiftand. The resulting solution was heated at 120° C. for 15 minutes. Upon completion of this heating period, the crude reaction mixture was cooled to 45°C. Next, 4.0 ml of a solution containing 37.5% acetonitrile dissolved in aqueous 0.1% trifluoroacetic acid was transferred to a dilution flask containing 70 ml of DI water. After this transfer, the contents of the dilution flask were loaded onto a C18 plus (360 mg) solid phase extraction cartridge. After complete transfer of this sample, the second to last was discharged from the cartridge into a synthesis reactor containing 0.5 ml of 2 N NaOH with 2 ml of ethanol. The resulting reaction was heated at 70° C. for 10 minutes. After this time, the reaction was cooled to 45° C. and to the reaction mixture were added 1 ml 1N HCl and 1.5
대안적으로, 수성 18F-플루오라이드 용액 (2.0 ml, 111 GBq (3000 mCi))을 QMA 경질 고체 상 추출 카트리지로 전달하였다 (카트리지는 사용 전에 5 ml의 0.5 M 중탄산칼륨, 5 ml의 탈이온수 및 5 ml의 아세토니트릴로 순차적으로 사전-컨디셔닝함). 이러한 이동이 완료되면, 탄산칼륨 (증류수 (DI) 중 1.0 mg, 0.1 ml), 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]헥사코산 (10 mg, 0.032 mmol) 및 0.9 ml의 아세토니트릴의 혼합물을 첨가하여 QMA로부터 수성 [18F]-플루오라이드를 방출시켰다. 용매를 온화한 질소 스트림 하에 120℃ 및 진공에서 증발시켜 K.2.2.2/K[18F]F 착물을 생성하였다. 이 과정이 완료되면, 메틸 (1S,3S)-3-((2-메틸-6-(1-메틸-5-(((메틸(4-(토실옥시)부틸)카르바모일)옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실레이트 (2 mg, 3.11 μmol) 2 mg을 0.7 ml DMSO 중에 용해시키고, 건조된 키프탄드에 첨가하였다. 이 생성된 용액을 120℃에서 5분 동안 가열하였다. 이 가열 기간이 완료되면, 조 반응 혼합물을 45℃로 냉각시켰다. 다음에, 수성 0.1% 트리플루오로아세트산 중에 용해된 37.5% 아세토니트릴을 함유하는 용액 4.0 ml를 DI수 70 ml를 함유하는 희석 플라스크로 이동시켰다. 이러한 이동 후, 희석 플라스크의 내용물을 C18 플러스 (360 mg) 고체 상 추출 카트리지 상에 로딩하였다. 이 샘플을 완전히 이동시킨 후, 끝에서 두번째 것을 카트리지로부터 에탄올 1.9 ml를 사용하여 2 N NaOH 0.5 ml를 함유하는 합성 반응기 내로 방출시켰다. 이 생성된 반응물을 70℃에서 10분 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응물을 45℃로 냉각시키고, 이 반응 혼합물에 1 ml 1N HCl 및 1.5 ml 50 mM 일염기성 인산칼륨 완충제 (pH 5.0)를 첨가하였다. 이 조 반응 혼합물을 조르박스 C18 9.6 x 250 mm HPLC 칼럼 상에 로딩하고, 하기 HPLC 정제 방법을 사용하여 정제하였다: 100 mM 일염기성 인산칼륨 완충제 중 29% 에탄올 10% 아세토니트릴 @ pH 5.0, 3.5 ml/분. 254 nm & 압력: 1700 PSI. [18F]-(1R,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산이 크로마토그램의 28-31분 마크 사이에서 단리되었고, 이 샘플을 50 ml 250 mM 트리스 완충제, pH 8.0 200 mg 아스코르브산나트륨을 함유하는 희석 플라스크 내로 수집하였다. 이 용액을 C18 경질 (130 mg) 고체 상 추출 카트리지로 이동시켰다. 이 카트리지를 합성 전에 에탄올 5 ml에 이어서 멸균수 10 ml로 사전-활성화시켰다. 이동시킨 후, 카트리지를 1 mg/ml 아스코르브산나트륨 pH 7.0 7 ml로 세척하고, 에탄올 1.0 ml에 이어서 아스코르브산나트륨 7 mg를 함유하는 염수 7 ml로 0.22 마이크로미터 필터를 통해 멸균 생성물 바이알 내로 용리시켰다. [18F]-(1R,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산 3.6 GBq (97 mCi)이 단리되었고, 역상 HPLC를 통해 비-방사성 표준물의 공동-주입에 의해 화학적 동일성, 방사화학적 및 화학적 순도 및 비활성을 분석하였다. 단리된 생성물을 비-방사성 참조 표준물과 공동-용리시켰다. 샘플은 100% 방사화학적으로 순수하였고, 97% 화학적으로 순수하였고, 100% 부분입체이성질체 과잉이고, 비활성은 0.15 GBq (4 mCi)/nmol이었다. 분석 역상 HPLC를 사용하여 하기 방법을 사용하여 구조적 동일성, 방사화학적 순도 및 화학적 순도를 결정하였다: 칼럼: 제미니(Gemini) NX C18, 5 μm, 4.6 x 250 mm; 이동상: 37% 아세토니트릴 및 63% 0.1 M 포름산암모늄, 0.5% 아세트산 함유, pH 4.2; 유량: 2 mL/분; 한편 UV를 251 nm에서 모니터링함.Alternatively, an aqueous 18 F-fluoride solution (2.0 ml, 111 GBq (3000 mCi)) was transferred to a QMA light solid phase extraction cartridge (cartridges were pre-used 5 ml 0.5 M potassium bicarbonate, 5 ml deionized water) and sequentially pre-conditioning with 5 ml of acetonitrile). When this shift is complete, potassium carbonate (1.0 mg in distilled water (DI), 0.1 ml), 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabicyclo[8.8.8]hexacoic acid (10 mg, 0.032 mmol) and 0.9 ml of acetonitrile were added to release aqueous [ 18 F]-fluoride from the QMA. The solvent was evaporated at 120° C. and vacuum under a gentle stream of nitrogen to give the K.2.2.2/K[ 18 F]F complex. When this process is complete, methyl (1S,3S)-3-((2-methyl-6-(1-methyl-5-(((methyl(4-(tosyloxy)butyl)carbamoyl)oxy)methyl )-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylate (2 mg, 3.11 μmol) 2 mg is dissolved in 0.7 ml DMSO, It was added to the dried Kiftand. The resulting solution was heated at 120° C. for 5 minutes. Upon completion of this heating period, the crude reaction mixture was cooled to 45°C. Next, 4.0 ml of a solution containing 37.5% acetonitrile dissolved in aqueous 0.1% trifluoroacetic acid was transferred to a dilution flask containing 70 ml of DI water. After this transfer, the contents of the dilution flask were loaded onto a C18 plus (360 mg) solid phase extraction cartridge. After complete transfer of this sample, the second-to-last one was discharged from the cartridge into a synthesis reactor containing 0.5 ml of 2 N NaOH with 1.9 ml of ethanol. The resulting reaction was heated at 70° C. for 10 minutes. After this time, the reaction was cooled to 45° C. and to the reaction mixture were added 1 ml 1N HCl and 1.5
실시예 18. [18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산의 시험관내 전체 세포 결합Example 18. [ 18 F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(fluoro)butyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1- In vitro whole cell binding of methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid
LPA1 억제제로서의 본 발명의 화합물의 유효성은 LPA1 결합 검정에서 하기와 같이 결정될 수 있다: 인간 LPA1을 과다발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포를 10% 태아 소 혈청 및 1 mg/ml 히그로마이신 (인비트로젠(Invitrogen) #10687-010)으로 보충된 F12 배지 (깁코(Gibco) #11765) 중에 유지시켰다. 검정일에, 150 cm2 플라스크의 준전면성장 세포를 TripLE 익스프레스 해리 시약 (깁코 #12605-010)으로 수거하고, 계수하고, 원심분리하고, 빙냉 결합 검정 완충제 (BAB: 50mM HEPES pH 7.2, 100mM NaCl, 2mM EDTA) 중에 ml당 2 x 106개 세포로 재현탁시켰다. 세포를 사용시까지 얼음 상에 유지시켰다. 시험 화합물 (100% DMSO 중 2mM 원액, 1:3.26 희석)을 DMSO 중에 연속 희석한 다음, BAB 중에 1:50으로 희석하여 4X 최종 농도로 12개의 반-로그 시험 농도를 생성함으로써 시험 화합물 희석 플레이트를 제조하였다. 결합 검정을 비-결합 표면 96-웰 플레이트 (코닝 #3605)에서 실온에서 1시간 동안 수행하였다. 검정을 하기와 같이 구축하였다: 50μl의 4X 화합물 및 75μl의 18F 트레이서 (4000 Ci/mmol, 최종 검정 농도 3.8nM)를 각 웰에 첨가하고, 이어서 75μl 세포 현탁액 (웰당 총 150000개 세포)을 첨가하여 검정을 개시하였다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 플레이트를 유니필터(Unifilter)-96 GF/B 필터 플레이트 (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) #6005177, 물 중 0.3% 폴리에틸렌이민으로 사전-습윤) 상에서 진공 여과에 의해 수거하였다. 필터 플레이트를 350μl의 PBS/0.01% 트리톤 X-100으로 3 x 세척하고, 20분 동안 공기 건조시켰다. 필터 플레이트로부터 개별 필터 디스크를 컷팅하고, 감마 계수기에서 계수하였다. 데이터를 4-파라미터 로지스틱 방정식 (그래프패드 프리즘(GraphPad Prism), 캘리포니아주 샌디에고)에 피팅함으로써 IC50 값을 결정하였다. 도 4는 19F-비표지된 PET 트레이서 화합물 (A)이 인간 LPA1 수용체를 과다발현하는 CHO 세포로부터 농도-의존성 방식으로 [18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산 결합의 결합을 억제할 수 있었음을 보여준다 (IC50 = 24.5 nM). 또한, 2종의 다른 공지된 LPA1-선택적 화합물 (B, C)은 또한 각각 13.9 및 35.2 nM의 IC50 값으로, 농도-의존성 방식으로 트레이서와 경쟁할 수 있었다. 이들 데이터는 F-18 표지된 트레이서가 LPA1에 결합한다는 것을 입증한다.The effectiveness of a compound of the present invention as an LPA1 inhibitor can be determined in an LPA1 binding assay as follows: Chinese hamster ovary cells overexpressing human LPA1 were treated with 10% fetal bovine serum and 1 mg/ml hygromycin (Invitrogen® Invitrogen) #10687-010) supplemented with F12 medium (Gibco #11765). On the day of the assay, semi-confluent cells in 150 cm 2 flasks were harvested with TripLE Express Dissociation Reagent (Gibco #12605-010), counted, centrifuged, and ice-cold binding assay buffer (BAB: 50 mM HEPES pH 7.2, 100 mM NaCl). , 2 mM EDTA) at 2×10 6 cells per ml. Cells were kept on ice until use. Test compound dilution plates were prepared by serial dilutions of test compounds (2 mM stock solution in 100% DMSO, 1:3.26 dilution) in DMSO followed by 1:50 dilutions in BAB to produce 12 semi-log test concentrations to a 4X final concentration. prepared. Binding assays were performed in non-binding surface 96-well plates (Corning #3605) at room temperature for 1 hour. Assays were constructed as follows: 50 μl of 4X compound and 75 μl of 18 F tracer (4000 Ci/mmol, final assay concentration of 3.8 nM) were added to each well followed by addition of 75 μl cell suspension (150000 cells total per well). Thus, the assay was initiated. After incubation at room temperature for 1 hour, the plates were subjected to vacuum filtration on a Unifilter-96 GF/B filter plate (Perkin-Elmer #6005177, pre-wetted with 0.3% polyethylenimine in water). was collected by The filter plate was washed 3× with 350 μl of PBS/0.01% Triton X-100 and air dried for 20 minutes. Individual filter discs were cut from the filter plate and counted in a gamma counter. IC 50 values were determined by fitting the data to a 4-parameter logistic equation (GraphPad Prism, San Diego, CA). 4 shows 19 F-unlabeled PET tracer compound (A) from CHO cells overexpressing the human LPA1 receptor in a concentration-dependent manner [ 18 F]-(1S,3S)-3-((6-(5). -((((4-(fluoro)butyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridine- It shows that the binding of 3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid bond could be inhibited (IC 50 = 24.5 nM). In addition, two other known LPA1-selective compounds (B, C) were also able to compete with the tracer in a concentration-dependent manner, with IC 50 values of 13.9 and 35.2 nM, respectively. These data demonstrate that the F-18 labeled tracer binds to LPA1.
실시예 19. 야생형 및 블레오마이신 처리된 래트 모델에서 표적 발현을 검증하기 위한 [18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산을 사용한 생체내 PET 영상화 Example 19. [ 18 F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(fluoro)butyl) for validation of target expression in wild-type and bleomycin-treated rat models )(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carb In Vivo PET Imaging Using Acids
[18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산을 연령-매칭 야생형 (스프라그 돌리 래트, 찰스 리버 래보러토리(Charles River Laboratory), 펜실베니아주) 및 블레오마이신-유발 폐 섬유증 래트 모델에서 그의 특성, 특이성 및 LPA1 수용체의 표적화를 확인하기 위해 시험하였다. 블레오마이신-유발 폐 섬유증 래트 모델은 블레오마이신 (2 μL/g)을 구인두 점적주입을 통해 투여한 마취된 래트에서 생성하였다. 구인두 점적주입을 위해, 마취된 래트 (이소플루란, 100% O2 중 4%)를 경사 보드/기울어진 워크스테이션 상에 놓고, 블레오마이신을 성대 상에 점적하여 흡인을 용이하게 하였다. 이어서, 래트를 마취로부터 완전히 회복될 때까지 그의 케이지로 복귀시키고, 실험 기간 동안 매일 모니터링하였다. 본 실험에서, 상기 실시예에 기재된 바와 같이 생산된 [18F]-표지된 LPA1 길항제를, 야생형 래트에서의 정상 폐와 블레오마이신 래트 질환 모델에서의 증가된 폐 LPA1 발현을 구별하는 그의 능력에 대해 시험하였다. 블레오마이신 처리된 래트를 블레오마이신 처리 14 및 15일 후에 사용하였다. PET 영상을 14일 (기준선) 및 15일째 (PET 스캔 30분 전에 투여된 10 mg/kg 경구 용량의 LPA1 길항제에 의해 차단함)에 획득하였다. 2개 군의 래트를 PET 영상화 연구에 사용하였다 - 연령 매칭 야생형 래트 (군 1, n=4) 및 블레오마이신 처리된 래트 (군 2, n=4). 모든 동물은 기준선 PET 영상화 스캔 및 LPA1 길항제의 단일 10 mg/kg 경구 용량 후 반복 PET 영상화 스캔을 받았다. PET 영상 획득을 위해, 래트를 마취 유도 챔버에 넣고, 3% 이소플루란 흡입 마취제를 100% O2 중에서 1-1.5 L/분의 속도로 전달하였다. 진정되면, 래트를 유도 챔버에서 꺼내어, PET 시스템 (마이크로PET® F220™, 지멘스 프리클리니칼 솔루션즈(Siemens Preclinical Solutions), 테네시주 녹스빌)의 갠트리 내의 플렉시글라스 2-챔버 홀더 (BMS-어플라이드 바이오테크놀로지 그룹(BMS-Applied Biotechnology group)에 의해 맞춤제작됨)에 넣고, 여기서 연구 기간 동안 유지시켰다. 노즈-콘을 통해 2 L/분의 속도로 100% O2 중에서 전달되는 1-1.5% 이소플루란 흡입제 마취에 의해 마취를 유지시켰다. 동물을 외부 독립형 온도 조절 유닛 (M2M 이미징 코포레이션(M2M Imaging Corp))을 사용하여 따뜻하게 유지시켜 영상화 동안 저체온을 방지하였다. 래트 호흡을 영상화 절차 동안 계속 모니터링하고, 마취 깊이에 따라 이소플루란을 조정하였다. 최종 PET 영상의 감쇠 보정 및 관심 영역 (ROI) 분석을 위한 폐 국재화의 확인을 목적으로, 57Co 포인트 공급원을 사용하여 10-분 투과 영상을 먼저 획득하였다. 폐를 7.6 cm 마이크로PET 시스템 축방향 영상 영역 (FOV) 내에 위치시키기 위해 스캐닝 영역을 목 구역에서 시작하여 각각의 동물의 뒷다리 쪽으로 확장시켜 위치시켰다. 투과 스캔이 완료되면, 각각의 래트에게 꼬리 정맥 카테터를 통해 19.5-29.7 MBq (542-803 μCi)의 [18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산 트레이서의 투여를 제공하고, 이어서 2시간 동적 PET 방출 스캔을 행하였다. 차단 연구를 위해, 10 mg/kg 경구 용량의 LPA1 길항제의 30분 후에 동일한 프로토콜을 유동시켰다. 수집된 투과 영상을 사용한 감쇠 보정에 의해 최대 사후 (MAP) 알고리즘을 사용하여 영상을 재구성하고, 방사성동위원소 붕괴에 대해 보정하였다. 이어서, PET 영상을 해부학적 랜드마크 (폐 내의 공기) 및 동물 홀더의 경계를 사용하여 상응하는 투과 영상과 공동-등록하였다. 영상을 인베온 리서치 워크스테이션(Inveon Research Workstation) (지멘스 메디칼 솔루션즈 유에스에이 인크.(Siemens Medical Solutions USA Inc.), 펜실베니아주)에 의해 분석하였다. 공동-등록된 투과 영상을 사용하여 각각의 전체 폐 및 간의 절편 상에 도시된 관심 영역 (ROI)으로 각각의 래트에 대한 분석을 행하였다. 각각의 폐 부피 (좌측 전체 폐 및 우측 전체 폐)에 대해 3-4개의 ROI를 도시하였고, 뿐만 아니라 간의 절편 상에도 3개의 ROI를 도시하였다. 심장 및 간으로부터의 스필오버 신호를 피하기 위해 ROI를 전체 폐 내부에 도시하였다. 동일한 방법을 사용하여 ROI를 간의 절편 상에 도시하였다. 이들 ROI로부터의 정량적 값 (nCi/cc)에 기초하여, % 주사 용량/cc (%ID/g)를 계산하였다. 방사성리간드 주사 후 60-90분 사이의 시간을 사용하여 이들 군에서 폐 조직에 걸쳐 방사성트레이서 흡수를 비교하였다. 이러한 방법론을 사용하여, 기준선에서의 폐 조직에서의 방사성트레이서 흡수의 평균 및 표준 오차 (SE)는 각각 야생형 래트 (군 1)에서 0.080 +/- 0.007% 주사 용량/그램 (%ID/g) 및 블레오마이신 처리된 래트 (군 2)에서 0.116 +/- 0.011% ID/g이었다. 질환 유발 모델에서의 [18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산의 폐 흡수는 표 1에 제시된 바와 같이 야생형 동물에서 관찰된 것보다 폐 방사성리간드 신호의 46% 증가를 나타낸다 (p<0.05, t-검정: 등분산을 가정한 2-샘플). 10 mg/kg의 LPA1 길항제의 경구 용량에 의한 처리 후 폐 조직에서의 평균 방사성리간드 흡수는 각각 야생형 래트 (군 1)에서 0.036+/- 0.003% ID/g 및 블레오마이신 처리된 래트 (군 2)에서 0.046 +/- 0.001% ID/g이었다. 블레오마이신 처리된 래트 및 야생형 래트 둘 다의 폐 조직에서의 PET 방사성리간드 결합을 비교할 때, 표 1 및 도 5에 제시된 바와 같이 동물을 10 mg/kg 경구 용량의 LPA1 길항제로 전처리한 경우, 폐 조직에서 방사성리간드 결합의 유의한 감소 (블레오마이신 처리된 동물에서 61%, p<0.05, 및 야생형 동물에서 55%, p<0.05, t-검정: 등분산을 가정한 2-샘플)가 관찰되었다. 이들 결과는 [18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산에 의한 LPA1의 특이성 및 표적화에 대한 생체내 증거를 제공한다.[ 18 F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(fluoro)butyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H- 1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid was age-matched wild-type (Sprag Dawley rat, Charles River Laboratories) Charles River Laboratory, PA) and bleomycin-induced lung fibrosis rat models were tested to confirm their properties, specificity and targeting of the LPA1 receptor. A bleomycin-induced pulmonary fibrosis rat model was generated in anesthetized rats administered bleomycin (2 μL/g) via oropharyngeal instillation. For oropharyngeal instillation, anesthetized rats (isoflurane, 4% in 100% O 2 ) were placed on an inclined board/tilted workstation and bleomycin was instilled onto the vocal cords to facilitate aspiration. The rats were then returned to their cages until fully recovered from anesthesia and monitored daily for the duration of the experiment. In this experiment, [ 18 F]-labeled LPA1 antagonists produced as described in the Examples above were tested for their ability to discriminate between normal lung in wild-type rats and increased lung LPA1 expression in a bleomycin rat disease model. tested. Bleomycin-treated rats were used 14 and 15 days after bleomycin treatment. PET images were acquired on days 14 (baseline) and 15 (blocked by LPA1 antagonist at 10 mg/kg oral dose administered 30 minutes prior to PET scan). Two groups of rats were used for PET imaging studies - age-matched wild-type rats (
표 1: 야생형 및 블레오마이신 처리된 래트에서의 획득 데이터 및 폐 흡수Table 1: Acquisition data and lung uptake in wild-type and bleomycin-treated rats
도 5는 A) 야생형 래트 B) 블레오마이신 처리된 래트에서의 [18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산의 주사 후 60-90분으로부터 합산된 대표적인 공동-등록된 PET 투과 및 방출 영상을 보여준다. C) PET 스캔 30분 전에 10 mg/kg의 LPA1 길항제로 처리된 야생형 래트. D) PET 스캔 30분 전에 10 mg/kg의 LPA1 길항제로 처리된 블레오마이신 처리된 래트.Figure 5 shows A) wild-type rat B) [ 18 F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(fluoro)butyl)(methyl) in bleomycin-treated rat) )carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid Representative co-registered PET transmission and release images summed from 60-90 minutes post injection are shown. C) Wild-type rats treated with LPA1 antagonist at 10 mg/
실시예 20: LPA1 길항제의 LPA1 표적 결속을 결정하기 위한 블레오마이신 처리된 래트 모델에서의 [18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산을 사용한 생체내 PET 영상화 Example 20: [ 18 F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(fluoro) in a bleomycin-treated rat model to determine LPA1 target binding of LPA1 antagonists) rho)butyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane- In Vivo PET Imaging Using 1-Carboxylic Acids
블레오마이신-유발 폐 섬유증 래트 모델에서 사용된 LPA1 길항제의 표적 결속을 검증하기 위해 [18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산을 시험하였다. 블레오마이신-유발 폐 섬유증 래트 모델의 생성, [18F]-표지된 LPA1 길항제의 생산, PET 영상화 시기, PET 영상화를 위한 동물 취급, PET 영상의 획득, 및 PET 영상의 후 가공은 실시예 14에 기재된 바와 같았다. 본 실험에서, [18F]-표지된 LPA1 길항제를 사용하여 블레오마이신 처리된 래트에서 다양한 경구 용량 투여 시 LPA1 길항제의 표적 결속 (또는 % 변위)을 측정하였다. 표적 결속 연구를 위해, 블레오마이신 처리된 래트를 5개의 군으로 나누었다: 군 1 (n=6)의 래트를 1 mg/kg의 LPA1 길항제로 전처리하고; 군 2 (n=6)의 래트를 3 mg/kg으로; 군 3 (n=6)의 래트를 10 mg/kg으로; 군 4 (n=7)의 래트를 30 mg/kg으로; 군 5 (n=6)의 래트를 100 mg/kg으로 전처리하였다. 각각의 동물은 블레오마이신 처리 후 제14일에 기준선 PET 스캔을 받았다. 다음날 (블레오마이신 처리 후 제15일), 각각의 군의 동물에게 이전에 기재된 바와 같이 [18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산 투여 및 PET 스캐닝의 개시 30분 전에 LPA1 길항제를 경구로 투여하였다. 실시예 14에 기재된 방법론을 사용하여, 블레오마이신 처리된 래트의 폐 조직에서의 방사성트레이서 흡수의 평균 및 표준 오차 (%ID/g)를 기준선 및 처리 (차단) 영상 둘 다에 대해 계산하였다. 기준선에서 측정된 트레이서 신호는 군 1 (1 mg/kg)에서 0.12 ± 0.01%ID/g; 군 2 (3 mg/kg)에서 0.10 ± 0.01%ID/g; 군 3 (10 mg/kg)에서 0.12 ± 0.02%ID/g; 군 4에서 0.09 ± 0.01%ID/g; 군 5에서 0.10 ± 0.01%ID/g이었다. 이들 값을 표 2에 제시된 바와 같이 LPA1 길항제의 경구 용량 30분 후에 각각의 래트의 폐 조직에 대해 계산된 %ID/g와 비교하였다. [18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산의 퍼센트 변위의 평균 및 표준 오차는 LPA1 길항제의 용량 의존성 변위를 보여주었다: 군 1 (1 mg/kg)에서 -37.9 ± 8.7%, 군 2 (3 mg/kg)에서 -48.8 ± 11.5%, 군 3 (10 mg/kg)에서 - 58.9 ± 7.7%, 군 4 (30 mg/kg)에서 -66.4 ± 2.3%, 및 군 5 (100 mg/kg)에서 -56.0 ± 2.8%. 이들 결과는 [18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산이 LPA1 길항제에 의한 LPA1 표적 결속 및 퍼센트 변위를 결정하는데 사용될 수 있다는 생체내 증거를 제공한다.[ 18 F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(fluoro) Butyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1- Carboxylic acids were tested. Generation of a bleomycin-induced pulmonary fibrosis rat model, production of [ 18 F]-labeled LPA1 antagonist, timing of PET imaging, animal handling for PET imaging, acquisition of PET images, and post-processing of PET images were described in Example 14. as described. In this experiment, [ 18 F]-labeled LPA1 antagonist was used to measure target binding (or % displacement) of LPA1 antagonist at various oral doses in bleomycin-treated rats. For the target binding study, bleomycin-treated rats were divided into 5 groups: rats in group 1 (n=6) were pretreated with 1 mg/kg of LPA1 antagonist; rats in group 2 (n=6) at 3 mg/kg; rats in group 3 (n=6) at 10 mg/kg; rats in group 4 (n=7) at 30 mg/kg; Rats in group 5 (n=6) were pretreated with 100 mg/kg. Each animal received a baseline PET scan on day 14 after bleomycin treatment. The next day (15 days after bleomycin treatment), animals in each group were given [ 18 F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(fluoro) rho)butyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane- LPA1 antagonist was administered orally 30 minutes prior to 1-carboxylic acid administration and the start of PET scanning. Using the methodology described in Example 14, the mean and standard error (% ID/g) of radiotracer uptake in lung tissue of bleomycin treated rats were calculated for both baseline and treated (block) images. The tracer signal measured at baseline was 0.12 ± 0.01% ID/g in group 1 (1 mg/kg); 0.10 ± 0.01% ID/g in group 2 (3 mg/kg); 0.12 ± 0.02% ID/g in group 3 (10 mg/kg); 0.09 ± 0.01% ID/g in
표 2는 기준선 및 LPA1 길항제 처리 후의 [18F]-표지된 길항제의 획득 데이터 및 폐 흡수를 요약한다.Table 2 summarizes the obtained data and lung uptake of [ 18 F]-labeled antagonists at baseline and after LPA1 antagonist treatment.
도 6은 LPA1 길항제의 투여전 다중 용량의 함수로서 래트 폐에서의 [18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산의 퍼센트 변위의 그래프 표현을 보여준다. 표시된 오차 막대는 LPA1 길항제로 전처리된 각각의 군의 표준 오차이다. 6 shows [ 18 F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(fluoro)butyl)(((4-(fluoro)butyl)) in rat lung as a function of multiple doses prior to administration of LPA1 antagonist. methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid Shows a graphical representation of the percent displacement of . Error bars indicated are the standard error of each group pretreated with LPA1 antagonist.
실시예 21. LPA1 길항제의 LPA1 표적 결속을 결정하기 위한 비-인간 영장류에서의 [18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산을 사용한 생체내 PET 영상화. Example 21. [ 18 F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(fluoro)) in non-human primates for determining LPA1 target binding of LPA1 antagonists Butyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1- In vivo PET imaging with carboxylic acids.
정상적인 건강한 시노몰구스 원숭이에서 사용된 LPA1 길항제의 표적 결속을 검증하고, PET 방사성리간드로서의 이러한 작용제의 향후 임상 용도를 지지하기 위해, [18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산을 LPA1 PET 방사성리간드로서 시험하였다. 이 실험에서, 정상적인 건강한 시노몰구스 원숭이 (n=3)에서 LPA1에 대한 특이적 결합, PET 영상화를 수행하였다. PET 영상은 기준선에서 및 LPA1 길항제 (3, 10, 및 30 mg/kg) 또는 비히클 용액 (0.5% 메토셀 A4M: 0.1% 트윈 80 (폴리소르베이트 80): 99.4% 물) 단독의 경구 투여 후에 다시 획득하였다. LPA1 길항제 또는 비히클의 경구 투여 시간은 [18F]-표지된 길항제 주사의 3시간 전이었다. 연구 중인 시노몰구스 원숭이를 영상화일 오전부터 금식시켰다. 수의학 과학자는 0.02mg/kg 아트로핀, 및 5mg/kg 텔라졸, 0.1 mg/kg 히드로모르폰 IM의 수술전 칵테일에 의해 초기 마취를 유도하였다. 진정 하에, 이소플루란을 사용한 유지 마취, 삽관, 2개의 카테터 (각각 [18F]-표지된 길항제의 주사를 위한 복재에의 하나의 카테터 및 염수 주입을 위한 요측피에의 다른 카테터)의 설치 및 영상화를 위한 동물 홀더 상에의 배치를 통해 원숭이를 영상화를 위해 준비하였다. 활력 징후를 영상화 연구 전반에 걸쳐 연속적으로 모니터링하였다. PET 영상으로부터의 기능적 정보를 MRI로부터의 해부학적 정보와 조합하기 위해 T2-가중 자기 공명 영상을 먼저 수득하였다. 본 연구에서의 모든 MR 영상은 PET 영상화 전에 호흡 동기가 존재하는 4.7-T MRI 기기 (브루커 바이오스핀(Bruker Biospin), 매사추세츠주 빌러리카) 상에서 수득하였다. 이어서, 원숭이를 복측 와위 위치로 위치시키고, 상용 MRI-호환 모니터를 부착하였다. 동물을 블랭킷으로 감싸고, 고주파 송신 및 수신을 위해 직교 21 cm 코일 내에 위치시켰다. 초기 스카우트 영상 후, 브루커 RARE 시퀀스(Bruker RARE sequence)를 사용하여 하기 파라미터: TR/TE=3100/40 ms, FOV=18 cm2, 매트릭스=2562, 슬라이스 두께 = 5 mm로 고해상도 관상 영상을 획득하였고, 33개의 축 슬라이스를 획득하였고, 뇌로부터 폐 구역까지 커버하기 위해 4개의 신호 평균 및 15분의 획득 시간을 사용하였다. MRI 영상화의 완료 시, 동일한 확장된 영상화 베드의 마취된 원숭이를 MRI 시스템으로부터 마이크로PET 시스템 (마이크로PET® F220™, 지멘스 프리클리니칼 솔루션즈, 테네시주 녹스빌)으로 즉시 수송하였다. 최종 PET 영상의 감쇠 보정 및 관심 영역 (ROI) 분석을 위한 폐 국재화의 확인을 목적으로, 57Co 포인트 공급원을 사용하여 폐 영역의 10분 투과 스캔을 먼저 획득하였다. 투과 스캔이 완료되면, 이어서 각각의 원숭이에게 복재 정맥을 통해 100.3-59.2 MBq ( 2.7-1.6 mCi)의 [18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산 트레이서를 주사하고, 이어서 2시간 동적 PET 방출 스캔을 획득하였다. 처리 (차단 연구) 영상화를 위해, 상기 기재된 바와 같이 경구 용량의 LPA1 길항제 또는 비히클의 3시간 후에 동일한 프로토콜을 따랐다. 영상화가 완료된 후, 원숭이를 블랭킷 가열 패드 상에서의 회복을 위해 홀더 밖으로 꺼내고, 보충 산소를 투여하였다. 의식있는 상태로 돌아온 후, 방사능이 배경 수준으로 붕괴될 때까지 원숭이를 먹이 및 물이 있는 격리실로 옮겼다.To validate the target binding of LPA1 antagonists used in normal healthy cynomolgus monkeys and to support future clinical use of these agents as PET radioligands, [ 18 F]-(1S,3S)-3-((6- (5-((((4-(fluoro)butyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methyl Pyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid was tested as LPA1 PET radioligand. In this experiment, PET imaging, specific binding to LPA1, was performed in normal healthy cynomolgus monkeys (n=3). PET images were retaken at baseline and after oral administration of either LPA1 antagonists (3, 10, and 30 mg/kg) or vehicle solution (0.5% Methocel A4M: 0.1% Tween 80 (Polysorbate 80): 99.4% water) alone. obtained. The time of oral administration of LPA1 antagonist or vehicle was 3 hours prior to injection of [ 18 F]-labeled antagonist. The cynomolgus monkey under study was fasted from the morning of the video file. The veterinary scientist induced initial anesthesia with a preoperative cocktail of 0.02 mg/kg atropine, and 5 mg/kg telazole, 0.1 mg/kg hydromorphone IM. Under sedation, maintenance anesthesia with isoflurane, intubation, installation of two catheters (one catheter each in the saphenous for injection of [ 18 F]-labeled antagonist and the other catheter in the lumbar epithelium for saline injection) and through placement on an animal holder for imaging the monkeys were prepared for imaging. Vital signs were continuously monitored throughout the imaging study. T2-weighted magnetic resonance images were first obtained to combine functional information from PET images with anatomical information from MRI. All MR images in this study were obtained on a 4.7-T MRI machine (Bruker Biospin, Billerica, MA) with respiratory synchronization prior to PET imaging. The monkeys were then placed in a ventral supine position and a commercial MRI-compatible monitor was attached. Animals were blanketed and placed in orthogonal 21 cm coils for high frequency transmission and reception. After the initial scout image, a Bruker RARE sequence was used to acquire high-resolution coronal images with the following parameters: TR/TE=3100/40 ms, FOV=18 cm2, matrix=2562, slice thickness=5 mm. , 33 axial slices were acquired, and an average of 4 signals and an acquisition time of 15 min were used to cover the brain to lung region. Upon completion of MRI imaging, anesthetized monkeys in the same extended imaging bed were immediately transported from the MRI system to the microPET system (MicroPET® F220™, Siemens Preclinical Solutions, Knoxville, TN). For the purpose of attenuation correction of the final PET image and confirmation of lung localization for region-of-interest (ROI) analysis, a 10-minute transmission scan of the lung region was first acquired using a 57 Co point source. Upon completion of the permeation scan, each monkey was then given 100.3-59.2 MBq ( 2.7-1.6 mCi) of [ 18 F]-(1S,3S)-3-((6-(5-(((((() 4-(fluoro)butyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy ) Cyclohexane-1-carboxylic acid tracer was injected followed by a 2-hour dynamic PET release scan. For treatment (blocking study) imaging, the same protocol was followed after 3 hours of oral dose of LPA1 antagonist or vehicle as described above. After imaging was complete, the monkeys were taken out of the holder for recovery on a blanket heating pad and supplemented oxygen was administered. After returning to a conscious state, the monkeys were transferred to a containment chamber with food and water until the radioactivity had decayed to background levels.
수집된 투과 영상을 사용한 감쇠 보정에 의해 최대 사후 (MAP) 알고리즘을 사용하여 PET 영상을 재구성하고, 방사성동위원소 붕괴에 대해 보정하였다. AMIDE 소프트웨어 시스템 (버전 0.9.1, amide.sourceforge.net)을 사용하여, PET 영상을 기준 및 해부학적 랜드마크에 의해 안내된 상응하는 MRI 영상과 함께 수동으로 공동-등록하였다. 양쪽 폐에서의 ROI를 축상 공동-등록된 PET/MRI에서 수동으로 도시하였다. 동물 체중 (kg) 및 주사된 방사성 용량 (mCi)에 의해 정규화된, 평균 표준화된 흡수 값 (SUV)을 계산하였다. 기준선에서, 개별 동물에 대한 평균 SUV는 0.398 (동물 B6203), 0.321 (동물 B7111), 및 0.391 (동물 B7112)이었다. 기준선 연구로부터 % 변위를 계산하기 위해, 트레이서 투여 60-90분 후의 평균 SUV를 사용하였고, 각각의 개별 동물에 대한 기준선 값과 비교하였다. 표 3은 획득 데이터, 투여 3시간 후의 혈장에서의 LPA1 길항제 노출, 및 각각의 영상화 스캔에 대한 각각의 원숭이에서의 60-90분의 평균 SUV를 보여준다. 도 7은 기준선, 및 3, 10, 및 30 mg/kg의 비히클 또는 LPA1 길항제의 투여 후의 대표적인 PET 영상을 보여준다. 기준선과 비교하여 각각의 처리군에 대해 계산된 퍼센트 변위 (평균 ± 표준 오차)는 하기와 같았다: 7.7 ± 1.1% (비히클), -30.8 ± 12.0% (3 mg/kg LPA1 길항제), -53.7 ± 3.7% (10 mg/kg LPA1 길항제), 및 -60.3 ± 7.4% (30 mg/kg LPA1 길항제) (도 6). 이들 결과는 [18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산이 LPA1 발현 및 표적 결속을 평가하기 위한 실행가능한 PET 영상화 방사성리간드일 수 있음을 입증한다.PET images were reconstructed using a maximal post hoc (MAP) algorithm by attenuation correction using the collected transmission images and corrected for radioisotope decay. Using the AMIDE software system (version 0.9.1, amide.sourceforge.net), PET images were manually co-registered with corresponding MRI images guided by baseline and anatomical landmarks. ROIs in both lungs were manually plotted on axial co-registered PET/MRI. The mean normalized absorption value (SUV), normalized by animal body weight (kg) and injected radioactive dose (mCi), was calculated. At baseline, the mean SUVs for individual animals were 0.398 (animal B6203), 0.321 (animal B7111), and 0.391 (animal B7112). To calculate % displacement from the baseline study, the mean SUV 60-90 min after tracer administration was used and compared to baseline values for each individual animal. Table 3 shows the acquired data, LPA1 antagonist exposure in
표 3은 기준선 및 LPA1 길항제의 전처리 하에서의 [18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산을 사용한 건강한 시노몰구스 원숭이에서의 PET 획득 데이터 및 폐 흡수 (60-90분으로부터의 평균 SUV)를 요약한다. Table 3 shows [ 18 F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(fluoro)butyl)(methyl)carbamoyl)oxy at baseline and pretreatment with LPA1 antagonists) Healthy cynomolgus monkeys using )methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid Summarize PET acquisition data and lung absorption (mean SUV from 60-90 min) in
도 7은 기준선, 및 3, 10, 및 30 mg/kg으로의 비히클 또는 LPA1 길항제의 투여 후의 시노몰구스 원숭이에서의 [18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산의 대표적인 PET/MRI 영상을 보여준다. 7 shows [ 18 F]-(1S,3S)-3-((6-(5-) in cynomolgus monkeys at baseline and after administration of vehicle or LPA1 antagonists at 3, 10, and 30 mg/kg. ((((4-(fluoro)butyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3 Representative PET/MRI images of -yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid are shown.
도 8은 LPA1 길항제 또는 비히클로의 처리 후의 시노몰구스 원숭이 폐 조직에서의 [18F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(플루오로)부틸)(메틸)카르바모일)옥시)메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로헥산-1-카르복실산의 퍼센트 변위의 그래프 표현을 보여준다. 오차 막대는 각각의 군에 대한 표준 오차로서 표시된다. 8 is [ 18 F]-(1S,3S)-3-((6-(5-((((4-(fluoro)butyl) in cynomolgus monkey lung tissue after treatment with LPA1 antagonist or vehicle. )(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)oxy)cyclohexane-1-carb A graphical representation of the percent displacement of the acid is shown. Error bars are expressed as standard error for each group.
본 발명의 화합물은 LPA1 표적 결속 및 용량 의존성 수용체 점유를 결정하는데 보다 유용한 PET 방사성리간드가 되게 하는 여러 이점 및 설계 특색을 제공하는 것으로 발견되었다. 예를 들어, 1) 본 발명의 PET 방사성리간드는 단백질 결합이 없는 5-11% 내의 유리 분획을 갖고, 이는 정량화를 위한 폐 조직 내에서의 보다 많은 방사성리간드 신호를 유도하며; 2) 그의 방사성-대사는, LPA1 수용체의 정량화를 위한 폐 조직 내에서의 보다 많은 방사성리간드 신호와 함께, 주사 90분 후에 80% 무손상이고; 3) 개선된 간 대 폐 비를 갖고 (간 대 폐 비는 야생형 래트에서 8:1, 블레오마이신 처리된 래트에서 5:1, 및 비-인간 영장류에서 7:1임), 이는 폐 조직 내에서 보다 정량화가능한 신호를 유도하며; 4) 증가된 단리된 방사화학적 수율 (370 mCi vs 25 mCi)을 갖고, 20분의 반감기를 갖는 탄소-11과 비교하여 110분의 반감기를 갖는 플루오린-18로 표지되며, 보다 높은 유효 비활성 (5.0 mCi/nmol vs. 2.2 mCi/nmol)을 갖는다. 모든 이들 인자는 조합되어 폐 조직 내에서 보다 정량화가능한 신호를 유도한다.The compounds of the present invention have been found to provide several advantages and design features that make them more useful PET radioligands for determining LPA1 target binding and dose dependent receptor occupancy. For example, 1) the PET radioligand of the present invention has a free fraction within 5-11% without protein binding, which induces more radioligand signal in lung tissue for quantification; 2) its radio-metabolism is 80% intact 90 min after injection, with more radioligand signal in lung tissue for quantification of LPA1 receptor; 3) has an improved liver to lung ratio (liver to lung ratio is 8:1 in wild-type rats, 5:1 in bleomycin treated rats, and 7:1 in non-human primates), which in lung tissue elicits a more quantifiable signal; 4) has increased isolated radiochemical yield (370 mCi vs 25 mCi), is labeled with fluorine-18 with a half-life of 110 minutes compared to carbon-11 with a half-life of 20 minutes, and has a higher effective specific activity ( 5.0 mCi/nmol vs. 2.2 mCi/nmol). All of these factors combine to induce a more quantifiable signal in lung tissue.
Claims (14)
여기서:
R2 및 R3은 독립적으로 C1-4 알킬이고;
R5는 독립적으로 F, Cl, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.A radiolabeled compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
here:
R 2 and R 3 are independently C 1-4 alkyl;
R 5 is independently F, Cl, C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl;
n is independently 0, 1, 2 or 3.
또는 그의 제약상 허용되는 염.A radiolabeled compound of formula (Ia):
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
또는 그의 제약상 허용되는 염.3. The radiolabeled compound of claim 2 having the structure:
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(b) 양전자 방출 단층촬영 (PET) 스캐닝에 의해 방사성표지된 화합물의 생체내 분포를 영상화하는 단계
를 포함하는, 포유동물 조직의 기지의 LPA1 발현을 생체내 영상화하는 방법.(a) administering the radiolabeled compound of any one of claims 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a mammalian species; and
(b) imaging the biodistribution of the radiolabeled compound by positron emission tomography (PET) scanning.
A method for in vivo imaging of known LPA1 expression in mammalian tissue, comprising:
(b) 양전자 방출 단층촬영 (PET)에 의해 생체내 조직의 기지의 LPA1 발현을 영상화하여 방사성표지된 화합물의 기준선 흡수를 결정하는 단계;
(c) 비-방사성표지된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유동물 종에게 투여하는 단계;
(d) 방사성표지된 화합물의 제2 용량을 포유동물 종에게 투여하는 단계;
(e) LPA1 수용체를 발현하는 조직에서 방사성표지된 화합물의 생체내 분포를 영상화하는 단계;
(f) LPA1을 발현하는 조직 내 기준선에서의 PET 스캔 데이터로부터의 신호를 LPA1 수용체를 발현하는 조직 내 비-방사성표지된 화합물의 투여 후 회수된 PET 스캔 데이터와 비교하는 단계
를 포함하는, 비-방사성표지된 화합물을 스크리닝하여 포유동물 조직에서 LPA1 수용체의 결합 부위를 점유하는 그의 친화도를 결정하는 방법.(a) administering the radiolabeled compound of any one of claims 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a mammalian species;
(b) imaging the known LPA1 expression of the tissue in vivo by positron emission tomography (PET) to determine the baseline uptake of the radiolabeled compound;
(c) administering to the mammalian species the non-radiolabelled compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
(d) administering to the mammalian species a second dose of the radiolabeled compound;
(e) imaging the biodistribution of the radiolabeled compound in a tissue expressing the LPA1 receptor;
(f) comparing the signal from the PET scan data at baseline in the tissue expressing LPA1 with the PET scan data recovered after administration of the non-radiolabeled compound in the tissue expressing the LPA1 receptor.
A method for screening a non-radiolabeled compound to determine its affinity to occupy the binding site of the LPA1 receptor in a mammalian tissue, comprising:
(b) 양전자 방출 단층촬영 (PET)에 의해 LPA1 수용체를 발현하는 환자에서 조직의 영상을 수득하는 단계; 및
(c) 방사성표지된 화합물이 LPA1 수용체의 결합 부위를 점유하는 정도를 검출하는 단계
를 포함하는, LPA1 수용체 길항제로 치료 중인 포유동물 환자의 치료를 모니터링하는 방법.(a) administering the radiolabeled compound of any one of claims 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a mammalian patient being treated with an LPA1 receptor antagonist;
(b) obtaining an image of the tissue in the patient expressing the LPA1 receptor by positron emission tomography (PET); and
(c) detecting the extent to which the radiolabeled compound occupies the binding site of the LPA1 receptor.
A method for monitoring treatment of a mammalian patient being treated with an LPA1 receptor antagonist, comprising:
양전자 방출 단층촬영 (PET) 영상화를 사용하여 방사성표지된 화합물을 검출하는 단계
를 포함하는, 조직을 영상화하는 방법.contacting the tissue containing the LPA1 receptor with the radiolabeled compound of any one of claims 1 to 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and
detecting the radiolabeled compound using positron emission tomography (PET) imaging.
A method of imaging tissue, comprising:
(b) 포유동물 종의 적어도 일부의 방사성-영상을 수득하여 방사성표지된 화합물의 존재 또는 부재를 검출하는 단계이며; 여기서 배경을 초과한 방사성표지된 화합물의 존재 및 위치는 섬유화 질환의 존재 또는 부재를 나타내는 것인 단계
를 포함하는, 포유동물 종에서 섬유화 질환의 존재를 진단하는 방법.(a) administering the radiolabeled compound of any one of claims 1 to 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof that binds to the LPA1 receptor associated with the presence of a fibrotic disease in a mammalian species in need of a diagnosis of the presence of a fibrotic disease administering to and
(b) obtaining a radio-image of at least a portion of the mammalian species to detect the presence or absence of the radiolabeled compound; wherein the presence and location of the radiolabeled compound above the background is indicative of the presence or absence of a fibrotic disease.
A method for diagnosing the presence of a fibrotic disease in a mammalian species, comprising:
(b) 포유동물 종에 대해 방사성표지된 화합물의 방사성 방출을 검출하는 단계;
(c) 포유동물 종에 대한 방사성표지된 화합물로부터의 방사성 방출을 표준 값과 비교하는 단계; 및
(d) 표준 값과 비교하여 포유동물 종에 대해 검출된 방사성 방출 사이의 임의의 유의한 편차를 발견하고, 편차를 섬유화 질환으로 귀결시키는 단계
를 포함하는, 포유동물 종에서 섬유화 질환의 존재를 진단하는 방법.(a) administering the radiolabeled compound of any one of claims 1 to 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof that binds to the LPA1 receptor associated with the presence of a fibrotic disease in a mammalian species in need of a diagnosis of the presence of a fibrotic disease administering to
(b) detecting the radioactive release of the radiolabeled compound for the mammalian species;
(c) comparing the radioactive emission from the radiolabeled compound for the mammalian species to a standard value; and
(d) finding any significant deviation between the detected radioactive emission for the mammalian species compared to the standard value, and attributing the deviation to fibrotic disease.
A method for diagnosing the presence of a fibrotic disease in a mammalian species, comprising:
(b) 이환 세포 또는 조직에서 방사성표지된 화합물의 방사성 방출을 검출하는 단계이며, 여기서 이환 세포 또는 조직에서의 방사성 방출의 수준 및 분포는 이환 세포 또는 조직의 정량적 척도인 단계
를 포함하는, 포유동물 종에서 이환 세포 또는 조직을 정량화하는 방법.(a) administering to a mammalian species having a diseased cell or tissue, the radiolabeled compound of any one of claims 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, that binds to an LPA1 receptor located within the diseased cell or tissue. ; and
(b) detecting radioactive release of the radiolabeled compound in the diseased cell or tissue, wherein the level and distribution of the radioactive release in the diseased cell or tissue is a quantitative measure of the diseased cell or tissue.
A method for quantifying a diseased cell or tissue in a mammalian species, comprising:
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